RS56982B1 - Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana - Google Patents
Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanaInfo
- Publication number
- RS56982B1 RS56982B1 RS20180312A RSP20180312A RS56982B1 RS 56982 B1 RS56982 B1 RS 56982B1 RS 20180312 A RS20180312 A RS 20180312A RS P20180312 A RSP20180312 A RS P20180312A RS 56982 B1 RS56982 B1 RS 56982B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrogen
- process according
- formula
- group
- oxidation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis
Predmetni opis opisuje određeni predmet pronalaska koji nije obuhvaćen obimom predmetnih patentnih zahteva. Pored toga, takav predmet pronalaska je od značaja u smislu da pomaže stručnjaku dalje ilustrujući tehničku oblast što mu ili joj može pomoći pri izvršavanju zahtevanih procesa. Stoga, iako ova oblast nije obuhvaćena okvirom trenutnih patentnih zahteva i ne čini deo pronalaska zaštićenog predmetnim patentnim zahtevima, bez obzira, ostavljena je u predmetnom opisu za svrhu boljeg omogućavanja stručnoj osobi da sprovede oblast predmetnih patentnih zahteva pronalaska.
Ovaj se pronalazak odnosi na procese za proizvodnju 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktona kao i 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona, određenije procese za proizvodnju 3-okso-17αpregnan-21,17-karbolaktona kao i 3-okso-17α-pregn-4-en-21,17-karbolaktona. Dodatno, pronalazak se odnosi na dihlorometan hemisolvate 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-okso-17αpregnan-5β-ol-21,17 karbolaktona.
Primeri farmakološki aktivnih steroid-21,17-karbolaktona su eplerevon (9α,11α-epoksi-7αmetoksikarbonil-3-okso-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton), drospirenon (6β,7β;15β,16βdimetilen-3-okso-17α-pregn-4-en-21,17-karbolakton), spironolakton (7α-aciltio-3-okso-17αpregn-4-en-21,17-karbolakton), kanrenon (3-okso-17α-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton) i prorenon (6β,7β-metilen-3-okso-17α-pregna-4,6-dien-21,17-karbolakton).
Stvaranje steroid-21,17-spirolaktona može da se izvede oksidacijom odgovarajućeg 17-hidroksi-17-(3-hidroksipropil) steroida
sa podesnim oksidacionim agensima poput hromne kiseline (Sam et al. J. Med. Chem.1995, 38, 4518-4528), piridinijum hlorohromata (EP 075189), piridinijum dihromata (Bittler et al; Angew. Chem. [Applied Chem.] 1982, 94, 718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584) ili kalijum bromata u prisustvu rutenijumskog katalizatora (EP 918791). Jasno izraženo formiranje nusprodukata brojnim sekundarnim reakcijama je nepovoljno u procesu oksidacije iz pređašnje struke sa hrom(VI) derivatima, sa kojima je izolovanje čistog produkta otežano i prinos je smanjen. Profil nusprodukata je uglavnom popravljen rutenijumom katalizovanom oksidacijom (EP 918791), te se prema tome također povećava prinos. Korišćenje prelaznih metala u proizvodnji farmaceutski aktivnih sastojaka je, međutim, uopšteno povezano sa nedostatkom da je uklanjanje tragova teškog metala već povezano sa povišenim troškom. Štaviše, velike količine otpadnih materija koje sadrže teški metal akumulišu se u proizvodnji, te pomenute otpadne materije mogu da se uklone samo na intenzivan i skup način.
Objekt ovog pronalaska se prema tome sastoji od činjenja dostupnim alternativnog procesa za proizvodnju 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktona kao i 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona iz odgovarajućih 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksi-androstana što čini mogućim proizvesti ciljna jedinjenja sa višim prinosom i čistoćom.
Ovaj objekt ostvaren je prema pronalasku gde je 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostani generalne formule I
u kojoj
R<5>
je vodonik, hidroksi;
R<6a>
je vodonik, zajedno sa R<5>dvostruka veza, ili zajedno sa R<7a>-CH2grupa;
R<6b>je vodonik, zajedno sa R<7b>-CH2grupa, ili dvostruka veza;
R<7a>je vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-tioacil ili zajedno sa R<6a>-CH2grupa;
R<7b>je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa,
R<9>je vodonik, zajedno sa R<11>dvostruka veza ili zajedno sa R<11>epoksi grupa -O-; R<10>je vodonik, metil, ili etil;
R<11>je vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R<9>epoksi grupa -0-;
R<13>
je vodonik, metil ili etil;
R<15>je vodonik, C1-C4-alkil, zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza;
R<16>je vodonik, zajedno sa R<15>-CH2grupa ili dvostruka veza,
reaguju sa organskim ili neorganskim hipohloritom kao agensom za oksidaciju u prisustvu katalitičkih količina derivata 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksida kako bi formirali 3-oksopregnan-21,17-karbolaktone Formule II
Ukoliko je R5 hidroksi grupa, jedinjenja formule II mogu biti konvertovana u prisustvu kiseline pri pH < 5 gde je voda eliminisana u jedinjenje formule III
Na oksidacije bez metala alkohola u odgovarajuće aldehide, ketone, karboksilne kiseline, laktole i laktone se kolektivno referira u preglednom članku od W. Adam et al., Chem. Rev.
2001, 101, 3499-3548. Oksidacije bez metala u prisustvu 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksida (TEMPO) su opisane od van Bekkum et al. u Synthesis 1996, 1153-1174.
Primarni alkoholi mogu da se oksiduju u aldehide sa natrijum bromitom (NaBrO2) ili kalcijum hipohloritom [Ca(OCl2)] u prisustvu TEMPO derivata [S. Torii et al. J. Org. Chem.
1990, 55, 462-466]. Natrijum hipohlorit (NaOCI) može takođe da se koristi kao oksidacioni agens (Org. Synth. 69, 212).
Oksidacija sekundarnih alkohola u ketone i naročito oksidacija primarnih alkohola u karboksilne kiseline (ili sa podesnim diolima u laktone) zahteva ko-katalizator (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem.1987, 52, 2559-2562). Kao ko-katalizator, koristi se bromid (uglavnom KBr ili NaBr). Dodavanje bromidnih jona može da bude korisno čak pri oksidaciji primarnih alkohola u aldehide (P. L. Anelli et al., J. Org. Chem.1987, 52, 2559-2562).
Opasnost formiranja nusprodukata koji sadrže bromin pod oksidativnim uslovima je nepovoljno pri korišćenju bromida kao ko-katalizatora. Ovaj postupak oksidacije je naročito podesan za oksidaciju primarnih alkohola u odgovarajuće aldehide.
Bez dodavanja bromida, TEMPO katalizovana oksidacija sekundarnih alkohola u odgovarajuće ketone zahteva veće viškove hipohlorita [3-4 molarna ekvivalenta Ca(OCl)2, prema tome 6-8 molarnih ekvivalenata OCl-; (S. Tori et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466)].
Oksidativna laktonizacija 1,4-diola odvija se u više stepeni putem aldehida, koji prvo formira laktol u intermedijernom stepenu; kvazi-sekundarna hidroksi grupa pomenutog laktola mora zatim da se dalje oksiduje. Oksidativna laktonizacija 1,4-diola prema tome zahteva još strože uslove (barem ekvimolarne količine TEMPO derivata (J. M. Bobbitt et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6110-6114) ili druge oksidacione agense u vezi sa povećanim količinama TEMPO katalizatora (J. Einhorn, J. Org. Chem. 1996, 69, 7452-7454; u prisustvu adicije bromida: S. D. Rychnovsky, J. Org. Chem.1999, 64, 310-312, u prisustvu bromidnih jona dobivenih in situ iz oksidacionog agensa natrijum bromita: S. Torii, J. Org. Chem.1990. 55, 462-466). Sa obzirom na pređašnju struku, iznenađujuće je prema tome kako oksidativna laktonizacija na D-prstenu i oksidacija sekundarne 3-hidroksi grupe 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana opšte formule I (sve zajedno tri stepena oksidacije) mogu da se izvedu uspešno u isto vreme pod blagim uslovima u prisustvu katalitičkih količina TEMPO derivata. Uz to, iznenađujuće je kako proces prema pronalasku može da se izvede sa samo 1,0 do 2,0 ekvivalenata hipohlorita po stepenu oksidacije, prema tome sve zajedno 3,0 do 6,0 molarnih ekvivalenata hipohlorita gotovo potpuno bez ko-katalitičkih adicija bromida. WO-A98/06738 obelodanjuje oksidativnu laktonizaciju koja stvara ista jedinjenja koja su stvorena u datom pronalasku, upotrebom NaBrO3kao oksidans i RuCl3kao katalizator.
Proces prema pronalasku se izvodi sa ukupno najmanje 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili barem 1,5 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom; poželjno sa 3-6 molarnih ekvivalenata hipohlorita alkalnog metala, ili 1,5-3 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala, naročito poželjno 3-4 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, 1,5-2 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala.
Koncentracija vodenog rastvora hipohlorita tokom oksidacije se poželjno podesi tako da je 0,8 do 1,1 mol hipohlorita/kg.
Natrijum hipohlorit, kalijum hipohlorit, kalcijum hipohlorit ili tert-butil hipohlorit se poželjno koriste kao oksidacioni agensi.
2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid derivati (TEMPO derivati) se koriste u katalitičkim količinama, pri čemu količina je poželjno 1-5 mol%, naročito poželjno 1-1,5 mol%.
Podesni TEMPO derivati su, i.a., 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid (TEMPO), 4-metoksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid (4-MeO-TEMPO) kao i 4-benziloksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid (4-BnO-TEMPO). Poželjno se prema ovom pronalasku koristi TEMPO, naročito poželjno u količini od 1-5 mol%, veoma naročito poželjno 1-1,5 mol%.
Oksidacija se izvodi u organskom rastvaraču ili u dvofaznoj rastvarač-voda smeši, u čemu se rastvarač odabere tako da oba i TEMPO derivat i jedinjenja formule I mogu da budu dobro rastvoreni u tome.
Reakcija poželjno se izvodi u dvofaznom sistemu. Proces prema pronalasku se veoma naročito izvodi u dihlorometan-voda smeši.
Oksidacija se i prema pronalasku izvodpri temperaturi od 0 do 20°C, poželjno pri 10-20°C.
Tokom oksidacije, pH reakcionog rastvora treba da bude barem 8,0; poželjno 8,5 do 10,0; naročito poželjno 9,0 do 9,5.
pH može prikladno da se podesi sa podesnom Brenstedovom kiselinom, poput organskih kiselina (npr. sirćetna kiselina) ili neorganskih kiselina (HCl, H2SO4, H3PO4) ili kiselih soli multivalentnih kiselina (bikarbonati, hidrogensulfati, hidrogenfosfati itd.). Bikarbonati alkalnih metala, naročito poželjno kalijum bikarbonat, se poželjno koriste.
Reakcija oksidacije se zaustavi dodavanjem redukcionog agensa da zagasi višak hipohloritnog reagensa. Za ovu svrhu, podesan je bilo koji redukcioni agens sa odgovarajućim redoks potencijalom koji je poznat stručnjaku. Vodeni rastvor hidrogensulfita alkalnog metala se poželjno koristi prema ovom pronalasku. Natrijum ili kalijum hidrogensulfit (NaHSO3ili KHSO3), vodeni rastvor natrijum ili kalijum disulfita (Na2SO2O5ili K2S2O5) se naročito poželjno koriste.
Ako se, u reakcionoj smeši, višak hipohloritnog reagensa pri pH < 5 zagasi prema tome bez dodavanja baze ili bazičnog pufera, ili u prisustvu daljnjih dodavanje kiseline, 3-oksopregnan-21,17-karbolaktoni formule II (ako R<5>= OH) prema tome eliminišu vodu, te se isto tako 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktoni formule III formiraju u reakcionoj smeši.
Završetak reakcije oksidacije pri pH manjem od 5 omogućava dobivanje jedinjenja formule III procesom u jednom sudu.
Ako se, u reakcionoj smeši, višak hipohloritnog reagensa zagasi sa dodavanjem baze ili bazičnog pufera pri pH > 5, mogu da se izoluju 3-okso-pregnan-21,17-karbolaktoni formule II. Završetak reakcije oksidacije pri pH većem od 5 omogućava specifično dobivanje jedinjenja formule II.
Budući je u slučaju R<5>= OH rastvorljivost jedinjenja formule II u poređenju sa jedinjenjima formule III u organskim rastvaračima manja, specifično izolovanje jedinjenja formule II kao intermedijera na putu do jedinjenja formule III nudi kao posebnu prednost mogućnost delotvornijeg prečišćavanja (npr. kristalizovanjem). Prečišćeni intermedijeri mogu da reaguju prema postupcima poznatima u literaturi sa podesnom kiselinom (poput, npr. sumporne kiseline, hlorovodonične kiseline, para-toluensulfonske kiseline itd.) da obrazuju jedinjenja formule III (EP 0918791).
Da se podesi pH, može da se koristi bilo koja podesna neorganska ili organska baza ili bilo koji podesni pufer ili bilo koji podesni puferski sistem. Baza ili pufer se poželjno dodaju pomešani ili paralelno u reakcionu smešu sa redukcionim agensom.
Prema ovom pronalasku, natrijum fosfat (Na3PO4) se poželjno koristi kao bazični pufer.
17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostani opšte formule I mogu da se dobiju, npr. počevši od odgovarajuće supstituisanih 3-hidroksi-17-ketoandrostana adicijom propargil alkohola na C-17 i naknadnim hidrogenisanjem trostruke veze (EP 918791, EP 51143, DE 3026783) ili kako je opisano od N. W. Atwater u J. Org. Chem.1961, 26, 3077 i u US 4,069,219 ili u dokumentima citiranima u tome.
Odgovarajući 3-hidroksi-17-ketoandrostani mogu da se dobiju s druge strane iz odgovarajuće supstituisanog 3-hidroksiandrost-5-en-17-ona (EP 51143, DE 3026783).
Proces prema pronalasku pogodan je naročito za proizvodnju 3-okso-17α-pregnan-21,17-karbolaktona formule IIa
kao i 3-okso-17α-pregn-4-en-21,17-karbolaktona formule IIIa,
u kojoj supstituenti R imaju sledeće značenje:
R<6a>
je vodonik ili zajedno sa R<7a>-CH<2>grupa;
R<6b>
je vodonik, zajedno sa R<7b>-CH<2>grupa, ili dvostruka veza;
R<7a>
je vodonik, C<1>-C<4>-alkoksikarbonil, ili C<1>-C<4>-tioacil;
R<7b>
je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa,
R<9>
je vodonik, zajedno sa R<11>dvostruka veza ili zajedno sa R<11>epoksi grupa -O-; R<10>
je vodonik, ili metil;
R<11>
je vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R<9>epoksi grupa -O-; R<15>
je vodonik, zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza;
R<16>
je vodonik, zajedno sa R<15>-CH2grupa ili dvostruka veza;
gde se kao početni materijali koriste 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostani generalne formule Ia
Proces prema pronalasku za produkciju jedinjenja formula IIa i IIIa,
u kojima
R<6a>, R<7a>, R<9>, R<11>
1
su vodonik;
R<6b>i R<7b>
zajedno su -CH2grupa;
R<10>
je metil;
R<15>i R<16>
zajedno su -CH2grupa;
stoga jedinjenja IIb kao i IIIb, gde se jedinjenja formule Ib koriste kao početni materijal su naročito pogodna.
Još jedan aspekt ovog pronalaska je slabo rastvoran dihlorometan-hemisolvat IV koji se obrazuje, iznenađujuće, iz jedinjenja IIb kada se proces prema pronalasku izvodi u dihlorometanu i uradi se, bazično pri pH > 5. Tokom oksidacije, ovaj se slabo rastvoran produkt istaloži, te su stoga uticaj oksidacionog agensa i prema tome moguće daljnje reakcije koje mogu da rezultuju formiranjem nusprodukata izbegnuti.
Dihlorometan-hemisolvat IV je karakterisan sa striktnom i konstantnom tačkom topljenja, koja je 121°C, dok se jedinjenje IIb topi pri 188°C. DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) merenja pokazala su kako je jedinjenje IV stabilno do tačke topljenja.
Nakon što se reakcija završi, taloženje jedinjenja IV iz reakcionog rastvora dodavanjem nepolarnog rastvarača, poželjno etra, naročito poželjno diizopropil etra, se završi. Nepolarni produkti oksidacije i eliminisanja koji se dobiju sa oksidacijom ostaju najvećim delom rastvoreni u etar-dihlorometan smeši, što omogućava ekstremno lagano izolovanje jedinjenja IV uz visoku čistoću.
Na ovaj način, dobije se jedinjenje IV sa prinosom od 82%. Tako dobiveni produkt sadrži ne više od 6% steroidnih kontaminanta i lako može da reaguje bez daljnjeg prečišćavanja prema poznatim postupcima sa podesnom kiselinom da formira drospirenon IIIb (EP 918791). Varijanta sinteze koja prolazi preko izolovanog jedinjenja IV nudi dodatnu prednost značajnog višeg ukupnog prinosa pri IIIb zbog jednostavnijeg i delotvornijeg prečišćavanja u završnom stepenu. Ukupni prinos pri IIIb je 77%, oko 7% viši od onog prema Rukatalizovanom procesu oksidacije i naknadnom eliminisanju vode te čak oko 21% viši od onog prema procesu u jednom sudu prema EP 075189 (Tab.1).
Kao alternativa, Ib može biti oksidovano do IIb i direktno konvertovano u IIIb u istom sudu pomoću reakcione smeše pod kiselim uslovima pri pH < 5.
Tab. 1: Poređenje prinosa procesa prema pronalasku u odnosu na proces pređašnje struke
Ovaj pronalazak je deztaljnije objašnjen na temelju primera ispod, bez da je na to ograničen.
Proizvodni proces
Opšti operacioni postupak 1 (GOP1): Sintetizovanje jedinjenja formule IIa
76,9 mmol jedinjenja formule I se rastvori ili suspenzuje u 135 ml dihlorometana. Prvo, 0,15 g (1 mmol) TEMPO se doda u smešu pri 15°C. Izvede se dodavanje rastvora koji se sastoji od 134 g 15,25% vodenig rastvora natrijum hipohlorita (230,7 mmol) i 8,20 g (82 mmol) kalijum bikarbonata u 114 ml vode, pri čemu se podesi pH-vrednost od 9,1. Nakon završetka reakcije, višak oksidacionog agensa se zagasi pri 15°C dodavanjem vodenog rastvora koji se sastoji od 12,5 g (76,5 mmol) natrijum fosfata, 10,6 g (55,8 mmol) natrijum disulfita (Na2S2O5) i 121 ml vode.
Produkt formule II se izoluje iz organske faze taloženjem iz reakcionog rastvora dodavanjem 240 ml diizopropil etra, uz nastavak mešanja tokom 3 časa pri 25°C, zatim se profiltruje i osuši. Kao alternativa, produkt koji se već delimično istaloži tokom reakcije zavisno od rastvorljivosti u dihlorometanu može ponovo da se rastvori dodavanjem dihlorometana, te se organska faza odvoji i redistiluje u diizopropil etru. Produkt koji se istaloži u ovom slučaju se odfiltruje sa 300 ml vode, ispere i osuši.
Generalna radna procedura 2 (GOP2): Sinteza jedinjenja Formule III u procesu sa jednom posudom
76,9 mmol jedinjenja formule I rastvoreno je ili suspendovano u 135 ml dihlorometana. Prvo, 0,15 g (1 mmol) TEMPO dodato je pri 15°C u smešu. Dodavanje rastvora koji sadrži 134 g 15,25% vodenog natrijum hipohlorit rastvora (230,7 mmol) i 8,20 g (82 mmol) kalijum bikarbonata u 114 ml vode je izvršeno, čime je podešena pH-vrednost od 9,1. Nakon završetka reakcije, višak agensa za oksidaciju ugašen je pri 15°C dodavanjem vodenog rastvora 10,6 g (55,8 mmol) natrijum disulfita (Na2S2O5u 121 ml vode.
1
pH reakcionog rastvora podešena je na pH < 5 dodavanjem razblaženja, vodene sumporne kiseline, i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi dok se reakcija nije završila.
Izolovanje proizvoda formule III izvršeno je analogno sa izolacijom jedinjenja formule II prema GOP1, gde je neutralna isprana organska faza ponovo destilovana na diizopropil etru. Proizvod koji je precipitiran u ovom slučaju je filtriran, ispran sa 300 ml vode i osušen.
Generalna radna procedura 3 (GOP3): Sinteza jedinjenja Formule III počevši od jedinjenja Formule II, u kojoj je R<5>= OH:
0,1 mmol jedinjenja formule II, u kojoj R<5>= OH, dobijeno u skladu sa GOP1, suspendovano je u 65 ml tetrahidrofurana ili dioksana i acidificirano do pH od 1 dodavanjem 5 ml 20% sumporne kiseline. Na sobnoj temperaturi, mešanje reakcione smeše nastavljeno je dok se dehidracija nije završila.
Izolacija proizvoda formule III izvršeno je precipitacijom u vidu dodavanja 90 ml vode. Precipitirani proizvod je filtriran sa vodom, ispran dok nije bio neutralan i osušen.
Primer 1 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-pregnan-5β-ol-21,17-karbolaktondihlorometan hemisolvat (IV):
Prema GOP1, reaguje 30 g (0,0769 mol) 17α-(3-hidroksipropil)-6β,7β;15β,16βdimetilen-androstan-3β,5β,17β-triola.
Tokom reakcije, produkt 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-pregnan-5β-ol-21,17-karbolakton nakuplja se u formi njegovog dihlorometan hemisolvata. Nakon što se višak oksidacionog agensa uništi i nakon izvođenja prema GOP1, izoluje se 27 g 6β,7β;15β,16βdimetilen-3-okso-17α-pregnan-5β-ol-21,17-karbolakton-dihlorometan hemisolvata (0,0630 mol) = 82% od teorijskog.
[α]D<20>= -61° (c = 1,0; CHCl3); tačka topljenja = 121 °C;
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.52 (q J = 5.5 Hz, 1H, 21 α-H (od 15,16-metilen mosta)), 0.68-0.78 (m, 2H, 20-H [od 6,7-metilen mosta]), 0,89-0.97 (m, 1H, 6-H), 0.93 (s, 3H, 19-H), 0.99 (s, 3H, 18-H), 1.19-1.52 (m, 7H), 1.54-1.85 (m, 6H), 1.92 (dd J = 3.8 and 11.8 Hz, 1H, 14-H), 2.06-2.16 (m, 1H, 22-H), 2.17-2.27 (m, 1H, 2α-H), 2.32-2.69 (m, 5H), 2.96 (d J = 15.6 Hz, 1H, 4α-H), 5.30 (s, 1H, CH2Cl2).
<13>C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.97 (CH2, C-21), 11.63 (CH2, C-20), 16.74 (CH, C-15), 16.79 (CH, C-7), 17.29 (CH3, C-19), 19.83 (CH3, C-18), 21.75 (CH2. C-11), 24.31 (CH, C-16), 24.76 (CH, C-6), 29.35 (CH2, C-23), 30.70 (CH2, C-22), 33.96 (CH, C-8), 34.47 (CH2, C-1), 36.26 (CH2, C-2), 37.31 (CH2, C-12), 40.25 (C, C-10), 41.81 (C, C-13), 47.59 (CH, C-9), 52.18 (CH, C-14), 53.44 (CH2Cl2), 53.48 (CH2, C-4), 75.57 (C, C-5), 96.24 (C, C-17), 176.63 (C, C-24), 210.56 (C, C-3).
MS (EI, 70eV) m/e = 384 (M<+>); m/e = 366 (M<+>-H2O); m/e = 314 (M<+>-C4H8O); m/e = 111 (C7C11O<+>); m/e = 91 (C6H11O<+>); m/e = 55 (C3H3O<+>); m/e = 43 (C2H3O<+>).
IR: ϑ = 3483 cm<-1>(OH); ϑ = 1757 cm<-1>(C=O, lakton); ϑ = 1708 cm<-1>(C=O); ϑ = 1200 cm<-1>(O-C=O); ϑ = 1011 cm<-1>(C-O)
Primer 2 6β,7β;15β,16β-Dimetilen-3-okso-17α-preg-4-en-21,17-karbolakton (IIIb):
U skladu sa GOP2, 30 g (0,0769 mol) 17α-(3-hidroksipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilenandrostan-3β,5β,17β-triola je reagovano. Nakon što je višak agensa za oksidaciju uništen u skladu sa GOP2, reakciona smeša je acidificirana sa 10% rastvorom sumporne kiseline do pH od 1 i mešana je 30 minuta na 25°C. Nakon izvršavanja u skladu sa GOP2, 21,5 g 6β,7β;15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-preg-4-en-21,17-karbolaktona prema teoriji je izolovano.
[α]D22 ≈ -182° (c = 0,5 CHCl3); tačka topljenja = 201,3°C; UV (MeOH): ε265 = 19.000; najznačajniji 1H-NMR podatak (CDCl3): δ = 0,40-0,67 (m, 1H, ciklopropil H), 1,01 (s, 3H, 18-H), 1,11 (s, 3H, 19-H), 6,04 (s, 1H, 4-H) (D. Bittler, H. Hofmeister, H. Laurent, K.
Nickisch, R. Nickolson, K. Petzoldt, R. Wiechert; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1982, 21, 696-697];
MS (EI, 70eV) m/e = 366 (M+); m/e = 338 (M+-CO); m/e = 351 (M+-CH3); značajni fragmenti: m/e = 111; m/e = 136; m/e = 199, m/e = 217; m/e = 242; m/e = 255; m/e = 268; m/e = 293 [Interpretacija: See W. Krause, G. Kuehne; Steroids 1982, 40, 81-90].
Primer 3 6β,7β:15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-preg-4-en-21,17-karbolakton (IIIb):
U skladu sa GOP3, 30 g (70,25 mmol) 6β,7β:15β,16β-dimetilen-3-okso-17α-pregnan-5β-ol-21,17-karbolakton dihlormetan hemisolvata (iz Primera 1) reagovano je do prinosa od 24,30 g drospirenona (prinos 94,5%).
1
Claims (18)
- Patentni zahtevi 1. Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4en-21,17-karbolaktona formule IIIau čemu R<6a>je vodonik ili zajedno sa R<7a>-CH2grupa; R<6b>je vodonik, ili zajedno sa R<7b>-CH2grupa; ili dvostruka veza; R<7a>je vodonik, C1-C4-alkoksikarbonil, ili C1-C4-tioacil, R<7b>je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa, R<9>je vodonik, zajedno sa R<11>dvostruka veza ili zajedno sa R<11>epoksi grupa -O-; R<10>je vodonik ili metil; R<11>je vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R<9>epoksi grupa -O-; R<15>je vodonik, zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza; R<16>je vodonik, zajedno sa R<19>-CH2grupa ili dvostruka veza; naznačen time što obuhvata: a) oksidaciju jedinjenja formule lau čemu R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<9>, R<10>, R<11>, R<15>, R<16>imaju isto značenje kao u formuli IIIa, kako bi se formiralo jedinjenje formule IIa:i uzastopno eliminisanje vode sa pogodnom kiselinom kako bi se formiralo jedinjenje formule IIa; naznačeno time da je izvršena oksidacija sa barem 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili 3 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom u prisustvu katalitičkih količina 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid derivata pri pH od barem 8,0, u dvofaznoj rastvarač-voda smeši, u čemu rastvarač je odabran tako da oba i TEMPO derivat i jedinjenja formule la mogu da budu dobro rastvoreni u tome.
- 2. Proces prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju jedinjenja formule IIIbkoji obuhvata oksidaciju jedinjenja formule Ib;kako bi se formiralo jedinjenje formule IIb, 1i naknadno eliminisala voda da bi se formiralo jedinjenjeformule IIIb
- 3. Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona formule IIagde R<6a>je vodonik, ili zajedno sa R<7a>-CH2grupa; R<6b>je vodonik, ili zajedno sa R<7b>-CH2grupa, ili dvostruka veza; R<7a>se koristi kao rastvarač i vodonik je, C1-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-tioacil, R<6b>je vodonik, ili zajedno sa R<6b>-CH2grupa; R<9>je vodonik, zajedno sa R<11>dvostruka veza ili zajedno sa R<11>epoksi grupa -O-; R<10>je vodonik, ili metil; R<11>je vodonik, zajedno sa R<9>dvostruka veza ili zajedno sa R<9>epoksi grupa -O-; R<15>je vodonik, zajedno sa R<16>-CH2grupa ili dvostruka veza; R<16>je vodonik, zajedno sa R<15>-CH2grupa ili dvostruka veza; obuhvata oksidaciju jedinjenja formule Iau kojoj R<6a>, R<6b>, R<7a>, R<7b>, R<9>, R<10>, R<11>, R<15>, R<16>imaju isto značenje kao u formuli IIa, 1 naznačeno time da se oksidacija vrši sa najmanje 3 molarna ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala, organskog hipohlorita ili barem 2-3 molarna ekvivalenta hipohlorita zemnoalkalnog metala kao oksidacionim agensom u prisustvu katalitičke količine derivata 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksida pri pH od najmanje 8,0, u dvofaznoj rastvarač-voda smeši, gde je rastvarač izabran tako da oba, TEMPO derivat i jedinjenja formule Ia takođe tu mogu biti rastvoreni.
- 4. Proces prema patentnom zahtevu 3 za proizvodnju jedinjenja formule IIbkoji obuhvata oksidaciju jedinjenja formule Ib:
- 5. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva od 1 do 4 u kojem se oksidacija vrši u dihlorometan-voda smeši.
- 6. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koristi 1-5 mol% 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksid derivata.
- 7. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koristi 1-1,5 mol% 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksida.
- 8. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koriste 3-6 molarnih ekvivalenta hipohlorita alkalnog metala.
- 9. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se koriste 3-4 molarna ekvivalenta natrijum hipohlorita. 1
- 10. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je pH reakcionog rastvora između 8,5 i 10,0.
- 11. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je pH reakcionog rastvora podešen sa kalijum bikarbonatom.
- 12. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je reakciona temperatura 0 do 15°C.
- 13. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se jedinjenje formule IIa ili IIb izoluje taloženjem uz pomoć dodavanja izopropiletra.
- 14. Proces prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se, nakon što se završi reakcija oksidacije, redukcioni agens za zagašenje viška hipohloritnog reagensa doda u reakcionu smešu.
- 15. Proces prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se redukcioni agens doda uz dodavanje baze ili bazičnog pufera pri pH od više od 5.
- 16. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 14 ili 15, naznačen time što se vodeni rastvor hidrogensulfita alkalnog metala koristi kao redukcioni agens.
- 17. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 14 do 16, naznačen time što se kao redukcioni agens koristi natrijum hidrogensulfit ili kalijum hidrogensulfit u formi vodenog rastvora natrijum disulfita ili kalijum disulfita.
- 18. Proces prema bilo kojem od patentnih zahteva 15 do 17, naznačen time što se natrijum fosfat (Na3PO4) koristi kao baza ili bazični pufer. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/185,984 US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| EP05090214.7A EP1746101B2 (de) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie Oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanen |
| EP12165450.3A EP2527356B1 (en) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Process for the Production of 3-Oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the Metal-Free Oxidation of 17-(3-Hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS56982B1 true RS56982B1 (sr) | 2018-05-31 |
Family
ID=37434272
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180312A RS56982B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
| RS20160541A RS54927B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160541A RS54927B1 (sr) | 2005-07-21 | 2006-07-20 | Proces za proizvodnju 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktona oksidacijom bez metala 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostana |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2527356B1 (sr) |
| KR (1) | KR101410583B1 (sr) |
| AU (1) | AU2006271885B8 (sr) |
| BR (1) | BRPI0613679A2 (sr) |
| CA (1) | CA2614804C (sr) |
| CR (1) | CR9669A (sr) |
| DK (2) | DK1910403T3 (sr) |
| EA (1) | EA016411B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP088124A (sr) |
| ES (2) | ES2663399T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20160853T1 (sr) |
| HU (2) | HUE038504T2 (sr) |
| IL (1) | IL188619A (sr) |
| LT (1) | LT2527356T (sr) |
| MX (1) | MX2008000936A (sr) |
| NO (1) | NO344680B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ565247A (sr) |
| PL (2) | PL2527356T3 (sr) |
| PT (2) | PT1910403T (sr) |
| RS (2) | RS56982B1 (sr) |
| SI (2) | SI1910403T1 (sr) |
| WO (1) | WO2007009821A1 (sr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090023914A1 (en) | 2007-05-01 | 2009-01-22 | Alessandro Pontiroli | Process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| CN102040650B (zh) * | 2010-10-26 | 2014-03-26 | 西安科技大学 | 串联反应构建甾体-6β,7β-亚甲基结构的方法 |
| ITMI20111383A1 (it) * | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069219A (en) | 1976-12-27 | 1978-01-17 | G. D. Searle & Co. | 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters |
| DE3026783C2 (de) | 1980-07-11 | 1982-07-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| EP0075189B1 (en) | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| JP2006507369A (ja) * | 2002-08-16 | 2006-03-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ５−アンドロステン−３β−オールステロイド中間体およびそれらの製法 |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| ITMI20042338A1 (it) | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
-
2006
- 2006-07-20 PL PL12165450T patent/PL2527356T3/pl unknown
- 2006-07-20 HU HUE12165450A patent/HUE038504T2/hu unknown
- 2006-07-20 ES ES12165450.3T patent/ES2663399T3/es active Active
- 2006-07-20 EA EA200800326A patent/EA016411B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-20 ES ES06762786.9T patent/ES2581735T3/es active Active
- 2006-07-20 MX MX2008000936A patent/MX2008000936A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 PT PT67627869T patent/PT1910403T/pt unknown
- 2006-07-20 WO PCT/EP2006/007287 patent/WO2007009821A1/en not_active Ceased
- 2006-07-20 RS RS20180312A patent/RS56982B1/sr unknown
- 2006-07-20 SI SI200632075A patent/SI1910403T1/sl unknown
- 2006-07-20 PT PT121654503T patent/PT2527356T/pt unknown
- 2006-07-20 RS RS20160541A patent/RS54927B1/sr unknown
- 2006-07-20 NZ NZ565247A patent/NZ565247A/en unknown
- 2006-07-20 SI SI200632250T patent/SI2527356T1/en unknown
- 2006-07-20 EP EP12165450.3A patent/EP2527356B1/en active Active
- 2006-07-20 HU HUE06762786A patent/HUE027858T2/en unknown
- 2006-07-20 PL PL06762786.9T patent/PL1910403T3/pl unknown
- 2006-07-20 DK DK06762786.9T patent/DK1910403T3/en active
- 2006-07-20 BR BRPI0613679-6A patent/BRPI0613679A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 EP EP06762786.9A patent/EP1910403B1/en active Active
- 2006-07-20 LT LTEP12165450.3T patent/LT2527356T/lt unknown
- 2006-07-20 CA CA2614804A patent/CA2614804C/en active Active
- 2006-07-20 HR HRP20160853TT patent/HRP20160853T1/hr unknown
- 2006-07-20 DK DK12165450.3T patent/DK2527356T3/en active
- 2006-07-20 AU AU2006271885A patent/AU2006271885B8/en active Active
- 2006-07-20 KR KR1020087003999A patent/KR101410583B1/ko active Active
-
2008
- 2008-01-07 IL IL188619A patent/IL188619A/en active IP Right Grant
- 2008-01-17 CR CR9669A patent/CR9669A/es unknown
- 2008-01-18 EC EC2008008124A patent/ECSP088124A/es unknown
- 2008-02-20 NO NO20080894A patent/NO344680B1/no unknown
-
2018
- 2018-03-16 HR HRP20180454TT patent/HRP20180454T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8658788B2 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| USRE44734E1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| CZ297255B6 (cs) | Zpusob výroby drospirenonu - 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-karbolaktonu, jakoz i 6ß,7ß;15ß,16ß-dimethylen-5ß-hydroxy-3-oxo-17alfa-androstan-21,17-karbolakton jako meziprodukttohoto zpusobu | |
| JP2008522962A (ja) | ドロスピレノンの調製方法 | |
| NO344680B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktoner ved metallfri oksidering av 17-(3-hydroksypropyl)-3,17-dihydroksyandrostaner | |
| HK1120520B (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes | |
| AU2012202868A1 (en) | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21,17-carbolactones by the metal-free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3,17-dihydroxyandrostanes |