RS57039B1 - Kristalni oblici inhibitora faktora xia - Google Patents

Kristalni oblici inhibitora faktora xia

Info

Publication number
RS57039B1
RS57039B1 RS20180328A RSP20180328A RS57039B1 RS 57039 B1 RS57039 B1 RS 57039B1 RS 20180328 A RS20180328 A RS 20180328A RS P20180328 A RSP20180328 A RS P20180328A RS 57039 B1 RS57039 B1 RS 57039B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystalline
oxopiperazin
carboxamido
tetrazol
methyl
Prior art date
Application number
RS20180328A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Dabros
Chenkou Wei
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS57039B1 publication Critical patent/RS57039B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PREDMETNI PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne oblike (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil))-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline i njenih solvata, procese za njihovu proizvodnju, njihove farmaceutske kompozicije, i njihovu primenu za lečenje tromboembolijskih poremećaja.
STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Faktor XIa je serinska proteaza plazme uključena u regulaciju koagulacije krvi, koja je inicirana in vivo vezivanjem tkivnog faktora (TF) za faktor VII (FVII) da se generiše faktor VIIa (FVIIa). Dobijeni TF:FVIIa kompleks aktivira faktor IX (FIX) i faktor X (FX) što vodi proizvodnji faktora Xa (FXa). Generisani FXa katalizuje transformaciju protrombina u male količine trombina pre nego što je ovaj put ugašen pomoću inhibitora puta tkivnog faktora (tissue factor pathway inhibitor - TFPI). Proces koagulacije se dalje propagira putem aktivacije povratne sprege Faktora V, VIII i XI pomoću katalitičkih količina trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) Rezultujući nalet trombina pretvara fibrinogen u fibrin koji polimerizuje kako bi se formirao strukturni okvir krvnog ugruška, i aktivira trombocite, koji su ključna ćelijska komponenta koagulacije (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Stoga, faktor XIa igra ključnu ulogu u propagaciji ove amplifikacione petlje i prema tome je atraktivna meta za anti-trombotičku terapiju.
[0003] WO 2013/056060, stavlja na uvid javnosti inhibitor faktora XIa, (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoevu kiselinu, (u daljem tekstu označenu kao "Jedinjenje (I)"):
koja je korisna u prevenciji ili lečenju tromboembolijskih poremećaja.
[0004] Lečenje ili prevencija gore navedenih poremećaja može se postići administriranjem terapijski efikasne količine Jedinjenja (I) humanom ili animalnom subjektu kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija. Lečenje sa jedinjenjem (I) može se postići upotrebom jednog jedinjenja, kao sastojka farmaceutske kompozicije, ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima. Jedinjenje (I) se može administrirati oralnom administracijom, kontinuiranom intravenskom infuzijom, administracijom bolusa intravenski ili bilo kojim drugim pogodnim putem, tako da poželjno postiže željeni efekat prevencije formiranja trombina izazvanog Faktorom XIa iz protrombina.
[0005] Nije poznato da su kristalni oblici Jedinjenja (I) postojali ranije. Tako, postoji potreba za kristalnim oblicima koji mogu pokazati poželjna i korisna hemijska i fizička svojstva. Takođe postoji potreba za pouzdanim i izvodljivim metodama za proizvodnju, prečišćavanje i formulaciju Jedinjenja (I) kako bi se omogućila njegova ostvarljiva komercijalizacija. Predmetni pronalazak je usmeren na ove, kao i druge važne aspekte.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak obezbeđuje kristalne oblike Jedinjenja (I), procese za proizvodnju takvih oblika; farmaceutske kompozicije koje sadrže takve oblike; i njihovu primenu za lečenje tromboembolijskih poremećaja sa takvim kristalnim oblicima, ili takvim farmaceutskim kompozicijama. Tehnička rešenja ovih kristalnih oblika obuhvataju ona koja se ovde karakterišu kao Oblici H.5-1, P13, i HCl:SA-1. Nazivi koji se ovde koriste da okarakterišu određeni oblik, npr. "P13" itd., ne bi se trebali smatrati ograničavajućim u odnosu na bilo koju drugu supstancu koja poseduje slične ili identične fizičke i hemijske karakteristike, već je potrebno shvatiti da su ove oznake samo identifikatori koje bi trebalo tumačiti prema karakterizacionim informacijama koje su ovde takođe predstavljene.
[0007] Ovi i drugi aspekti predmetnog pronalaska će postati očigledniji iz sledećeg detaljnog opisa.
KRATAK OPIS NACRTA
[0008] Pronalazak se ilustruje upućivanjem na prateće nacrte opisane ispod.
Slika 1 prikazuje opažene i izračunate (sobna temperatura) obrasce rendgenske difrakcije praha (CuKα λ=1.5418 Å) Oblika HCl:SA-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 2 prikazuje opažene i izračunate (sobna temperatura) obrasce rendgenske difrakcije praha (CuKα λ=1.5418 Å) Oblika H.5-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 3 prikazuje opažene obrasce rendgenske difrakcije praha (CuKα λ=1.5418 Å) Oblika P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 4 je termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Oblika HCl:SA-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 5 je termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Oblika P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 6 je termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije Oblika H.5-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 7 je termogram termogravimetrijske analize Oblika HCl:SA-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 8 je termogram termogravimetrijske analize Oblika P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 9 je termogram termogravimetrijske analize Oblika H.5-1 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline.
Slika 10 je dijagram spektra C-13 CPMASA Oblika P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline. Bočne grupe koje se spinuju su označene "ssb".
Slika 11 je dijagram F-19 CPMAS spektra (sa protonskim dekuplovanjem) Oblika P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline. Bočne grupe koje se spinuju su označene i bile su potvrđene variranjem brzine spinovanja.
DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak obezbeđuje, barem delimično, kristalne oblike Jedinjenja (I) definisane u predmetnim zahtevima kao novi materijal, naročito u farmaceutski prihvatljivom obliku. Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problematičnih komplikacija u skladu sa razumnim odnosom korist/rizik. U određenim poželjnim tehničkim rešenjima, Jedinjenje (I) je u suštinski čistom obliku. Termin "suštinski čist", kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje ima čistoću veću od oko 90% uključujući veću od 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 i 99 masenih % i takođe uključujući jednaku oko 100 masenih % Jedinjenja (I), na osnovu mase jedinjenja. Preostali materijal sadrži drugi oblik(e) jedinjenja i/ili reakcione nečistoće i/ili nečistoće nastale pri obradi koji proizilaze iz njegove pripreme. Na primer, kristalni oblik Jedinjenja (I) može se smatrati u suštini čistim zato što ima čistoću veću od 90 masenih %, mereno sredstvima koja su u ovom trenutku poznata i generalno prihvaćena u oblasti, pri čemu preostalih manje od 10 masenih % materijala sadrži drugi oblik(e) Jedinjenja (I) i/ili reakcione nečistoće i/ili nečistoće nastale pri obradi.
[0010] Kako je ovde korišćeno "polimorf" se odnosi na kristalne oblike koji imaju isti hemijski sastav, ali različite prostorne rasporede molekula i/ili jona koji formiraju kristal.
[0011] Kako je ovde korišćeno “solvat” se odnosi na kristalni oblik molekula i/ili jona koji dalje obuhvata molekule jednog ili više rastvarača ugrađenih u kristalnu strukturu. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u regularnom rasporedu i/ili neodređenom resporedu. Solvat može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. Na primer, solvat sa ne-stehiometrijskom količinom molekula rastvarača može biti rezultat delimičnog gubitka rastvarača iz solvata.
[0012] Kako je ovde korišćeno "amorfni" se odnosi na čvrst oblik molekula i/ili jona koji nije kristalan. Amorfna čvrsta supstanca ne pokazuje obrazac rendgenske difrakcije sa oštrim maksimumom.
[0013] Jedinjenje (I) može biti pripremljeno korišćenjem metoda naučenih u uobičajeno priznatom WO2013/056060. U shemi ispod, Jedinjenje (II) je dobijeno preko Ugi reakcije (Schuster, I. et al. (Letters in Organic Chemistry, 4(2):102-108 (2007)). Deprotekcija Jedinjenja (II) vodi ka Jedinjenju (I).
[0014] Uzorci kristalnog oblika mogu biti obezbeđeni sa suštinskom čistom faznom homogenošću, što ukazuje na prisustvo dominantne količine jednog kristalnog oblika i opciono malih količina jednog ili više drugih kristalnih oblika. Prisustvo više od jednog kristalnog oblika u uzorku može se odrediti tehnikama poput rendgenske difrakcije praha (powder X-ray diffraction - PXRD) ili nuklearne magnetno rezonantne spektroskopije čvrstog stanja (solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy - SSNMR). Na primer, prisustvo dodatnih pikova u poređenju eksperimentalno izmerenog PXRD obrasca sa simuliranim PXRD obrascem može ukazati na više od jednog kristalnog oblika u uzorku. Simulirani PXRD može biti izračunat iz podataka rendgenskih zraka za pojedinačni kristal. videti Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns, Lawrence Radiation Laboratory, Livermor, Kalifornija, UCRL-7196 (April 1963). Poželjno, kristalni oblik ima suštinski čistu faznu homogenost kao što je naznačeno za manje od 10%, poželjno manje od 5%, i poželjnije manje od 2% ukupne površine ispod pika u eksperimentalno izmerenom PXRD obrascu koji proizilazi iz dodatnih pikova koji su odsutni iz simuliranog XRPD obrazca. Najpoželjniji je kristalni oblik koji ima suštinski čistu faznu homogenost sa manje od 1% ukupne površine ispod pika u eksperimentalno izmerenom PXRD obrascu koji proizilazi iz ekstra pikova koji su odsutni u simuliranom PXRD obrascu.
[0015] Kristalni oblici se mogu pripremiti raznim metodama, uključujući na primer, kristalizaciju ili rekristalizaciju iz pogodnog rastvarača, sublimaciju, rast od otopljenog materijala, transformaciju čvrstog stanja iz druge faze, kristalizaciju iz superkritičnog fluida i mlaznog prskanja. Tehnike za kristalizaciju ili rekristalizaciju kristalnih oblika iz smeše rastvarača uključuju, na primer, isparavanje rastvarača, smanjenje temperature mešavine rastvarača, zasejavanje kristala u prezasićenu smešu rastvarača molekula i/ili soli, sušenje zamrzavanjem smeše rastvarača, i dodavanje antirastvarača (kontrarastvarača) u mešavinu rastvarača. Tehnike kristalizacije velikog protoka mogu se koristiti za pripremu kristalnih oblika uključujući polimorfe.
[0016] Kristali lekova, uključujući polimorfe, metode pripreme i karakterizacija kristala lekova su razmatrani u Byrn, S.R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs, drugo izdanje, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
[0017] Za tehnike kristalizacije koje upotrebljavaju rastvarač, izbor jednog rastvarača ili više rastvarača tipično zavisi od jednog ili više faktora, kao što je rastvorljivost jedinjenja, tehnika kristalizacije i pritisak isparenja rastvarača. Mogu se koristiti kombinacije rastvarača, na primer, jedinjenje može biti rastvoreno u prvom rastvaraču da bi se dobio rastvor, praćeno dodavanjem antirastvarača da se smanji rastvorljivost jedinjenja u rastvoru i da se dobije stvaranje kristala. Antirastvarač je rastvarač u kome jedinjenje ima nisku rastvorljivost. Pogodni rastvarači za pripremanje kristala uključuju polarne i nepolarne rastvarače.
[0018] U jednoj metodi za pripremanje kristala, Jedinjenje (I) je suspendovano i/ili mešano u pogodnom rastvaraču kako bi se dobila gusta smeša koja se može zagrevati da se pospeši rastvaranje. Izraz "gusta smeša", kako je ovde korišćen, označava zasićeni rastvor Jedinjenja (I) i rastvarača na datoj temperaturi. Pogodni rastvarači u vezi sa ovim uključuju, na primer, polarne aprotične rastvarače i polarne protične rastvarače i nepolarne rastvarače i smeše od dva ili više njih.
[0019] Pogodni polarni aprotični rastvarači uključuju, na primer dihlorometan (CH2Cl2ili DCM), tetrahidrofuran (THF), aceton, metil etil keton (MEK), dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), formamid, N-metilacetamid, N-metilformamid, acetonitril (ACN ili MeCN), dimetilsulfoksid (DMSO), propionitril, etil format, metil acetat (MeOAc), etil acetat (EtOAc), izopropil acetat (IpOAc), butil acetat (BuOAc), t-butil acetat, heksahloroaceton, dioksan, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, nitrometan, nitrobenzen i heksametilfosforamid.
[0020] Pogodni polarni protični rastvarači uključuju, na primer alkohole i glikole, kao što su H2O, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, izopropanol (IPA), 1-butanol (1-BuOH), 2-butanol (2-BuOH), i-butil alkohol, t-butil alkohol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2-, ili 3-pentanol, neo-pentil alkohol, t-pentil alkohol, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, cikloheksanol, benzil alkohol, fenol, glicerol i metil t-butil etar (MTBE).
[0021] Poželjni rastvarači uključuju, na primer, aceton, H2O, CH2Cl2, metanol, etanol, MEK, IPA, i EtOAc.
[0022] Ostali rastvarači koji su pogodni za pripremanje gustih smeša Jedinjenja (I), pored onih koji su predstavljeni kao primeri iznad, biće očigledni prosečnom poznavaocu oblasti, na osnovu predmetne objave.
[0023] Kristali klice mogu biti dodati u bilo koju kristalizacionu smešu da bi se promovisala kristalizacija. Kao što će biti jasno prosečnom stručnjaku, zasejavanje klica se koristi kao sredstvo za kontrolu rasta određenog kristalnog oblika ili kao sredstvo za kontrolu raspodele po veličini čestica kristalnog proizvoda. Shodno tome, izračunavanje količine potrebnih klica zavisi od veličine klice koja je dostupna i željene veličine prosečne čestice proizvoda kako je opisano, na primer u "Programmed cooling of batch crystallizers", Mullin, J.W. et al., Chemical Engineering Science, 26:369-377 (1971). Uopšteno, klice male veličine su potrebne da efikasno kontrolišu rast kristala u gomili. Klice male veličine mogu se generisati prosejavanjem, mlevenjem ili mikronizacijom većih kristala, ili mikrokristalizacijom rastvora. Treba uzeti u obzir da mlevenje ili mikronizacija kristala ne dovodi do promene u kristalinitetu željenog oblika kristala ili konverziji oblika (tj. promene u amorfni ili u drugi polimorf).
[0024] Ohlađena smeša može biti filtrirana pod vakuumom, i izolovane čvrste supstance mogu se oprati prikladnim rastvaračem, kao što je rastvarač za hladnu rekristalizaciju, i osušiti ispuštanjem azota da bi se dobio željeni kristalni oblik. Izolovane čvrste supstance mogu se analizirati podesnom spektroskopskom ili analitičkom tehnikom, kao što su SSNMR, DSC, PXRD ili slično, kako bi se osiguralo stvaranje željenog kristalnog oblika proizvoda. Dobijeni kristalni oblik se tipično proizvodi u količini od više od oko 70 masenih % izolovanog prinosa, ali poželjno više od 90 masenih % na osnovu mase Jedinjenja (I) koje je prvobitno korišćeno u postupku kristalizacije. Proizvod se može istovremeno samleti ili propustiti kroz sito da se uklone grudvice iz proizvoda, ako je potrebno.
[0025] Kristalni oblici mogu biti direktno pripremljeni iz reakcionog medijuma finalnog koraka postupka za pripremu Jedinjenja (I). Ovo se može postići, na primer, korišćenjem u finalnom koraku postupka rastvarača ili mešavine rastvarača iz kojih Jedinjenje (I) može kristalisati. Alternativno, kristalni oblici se mogu dobiti pomoću destilacije ili tehnike dodavanja rastvarača. Prikladni rastvarači za ovu svrhu uključuju bilo koji od onih rastvarača koji su ovde opisani, uključujući protične polarne rastvarače kao što su alkohol, i aprotične polarne rastvarače kao što su ketoni.
[0026] Kao generalno uputstvo, reakciona smeša može biti filtrirana da bi se uklonile neželjene nečistoće, neorganske soli i slično, nakon čega sledi pranje sa reakcionim ili rastvaračem za kristalizaciju. Dobijeni rastvor se može koncentrisati kako bi se uklonio višak rastvarača ili gasovitih sastojaka. Ako se koristi destilacija, konačna količina sakupljenog destilata može se razlikovati u zavisnosti od faktora procesa uključujući, na primer, veličinu posude, sposobnost mešanja, i slično, kao generalno uputstvo, reakcioni rastvor se može destilisati do oko {frakcija (1/10)} originalne zapremine pre nego što se izvede zamena rastvarača. Reakcija se može uzorkovati i analizirati kako bi se utvrdio stepen reakcije i maseni % proizvoda u skladu sa standardnim postupcima procesa. Po želji, dodatni reakcioni rastvarač se može dodati ili ukloniti da bi se optimizovala koncentracija reakcije. Poželjno, konačna koncentracija je podešena na oko 50 masenih %, kada tipična gusta smeša obično nastaje.
[0027] Može biti poželjno dodati rastvarače direktno u reakcionu posudu bez destilacije reakcione smeše. Poželjni rastvarači za ovu svrhu su oni koji mogu na kraju učestvovati u kristalnoj rešetki kao što je gore opisano u vezi sa razmenom rastvarača. Iako konačna koncentracija može da varira u zavisnosti od željene čistoće, oporavka i slično, krajnja koncentracija Jedinjenja (I) u rastvoru je poželjno oko 4% do oko 7%. Reakciona smeša se može mešati nakon dodavanja rastvarača i istovremeno zagrevati. Kao ilustracija, reakciona smeša se može mešati oko 1 sat uz zagrevanje do oko 70 ° C. Reakcija je poželjno filtrirana vruća i oprana bilo sa reakcionim rastvaračem, dodatim rastvaračem ili njihovom kombinacijom. Kristali klice mogu biti dodati u bilo koji rastvor koji kristališe da se inicira kristalizacija.
[0028] Razni oblici opisani ovde mogu se razlikovati jedan od drugog korišćenjem raznih analitičkih tehnika poznatih prosečnom poznavaocu oblasti. Takve tehnike uključuju, ali se ne ograničavaju na, nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju čvrstog stanja (SSNMR), rendgensku difkrakciju praha (PXRD), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC) i/ili termogravimetrijsku analizu (TGA).
[0029] Prosečan poznavalac oblasti će ceniti da obrazac rendgenske difrakcije može da se dobije sa greškom merenja koja zavisi od korišćenih uslova merenja. Konkretno, opšte je poznato da intenziteti u obrascu rendgenske difrakcije mogu varirati u zavisnosti od korišćenih uslova merenja. Treba dalje razumeti da relativni intenziteti mogu takođe da variraju u zavisnosti od eksperimentalnih uslova i, prema tome, ne treba uzimati u obzir tačan redosled intenziteta. Pored toga, greška pri merenju ugla difrakcije kod konvencionalnog obrasca rendgenske difrakcije je tipično oko 5% ili manje, i takav stepen greške u merenju treba uzeti u obzir u odnosu na gore pomenute uglove difrakcije. Shodno tome, treba razumeti da kristalni oblici predmetnog pronalaska nisu ograničeni na kristalne oblike koji obezbeđuju obrasce rendgenske difrakcije potpuno identične sa obrascima rendgenske difrakcije prikazanim u priloženim slikama koje su ovde stavljene na uvid javnosti. Bilo koji kristalni oblici koji obezbeđuju obrasce rendgenske difrakcije suštinski identične onima koji su stavljeni na uvid javnosti u priloženim slikama spadaju u okvir predmetnog pronalaska, Sposobnost utvrđivanja suštinskih identiteta obrazaca rendgenske difrakcije je u domenu prosečnog poznavaoca oblasti.
[0030] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, Oblik H.5-1 (hemi-hidrat) kristalnog jedinjenja (I) je okarakterisan pomoću obrasca rendgenske difrakcije koji sadrži četiri ili više od sledećih 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 5.9, 7.2, 12.0, 15.7, 17.2, 18.9, 20.3, 24.2, i 26.1, na sobnoj temperaturi.
[0031] U jednom tehničkom rešenju, Oblik H.5-1 (hemi-hidrat) je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim:
Dimenzije ćelije:
a = 13.6547(3) Å
b= 18.7590(3) Å
c = 24.7370(5) Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
Prostorna grupa: I2(1)2(1)2(1)
Molekuli/asimetrična jedinica: 1
Gustina (izračunato): 1.401 Mg/m<3>
pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od 23 °C.
[0032] U drugačijem tehničkom rešenju, oblik H.5-1 može biti okarakterisan frakcionim atomskim koordinatama kao što je navedeno u Tabeli 1.
[0033] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, oblik HCI:SA-1 (solvatna mono-HCl so) kristalnog jedinjenja (I) je okarakterisan pomoću obrasca rendgenske difrakcije koji sadrži četiri ili više od sledećih 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 6.0, 8.3, 8.7, 12.3, 16.2, 16.7, 17.5, 19.9, i 20.4, na sobnoj temperaturi.
[0034] U jednom tehničkom rešenju, oblik HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) kristalnog jedinjenja (I) je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim:
Dimenzije ćelije:
a = 8.3746(2) Å
b= 20.2236(5) Å
c = 21.3099(6) Å
α = 90°
β = 90°
γ = 90°
Prostorna grupa: P2(1)2(1)2(1)
Molekuli/asimetrična jedinica: 1
Gustina (izračunata): 1.368 Mg/m<3>
pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od 23 °C.
[0035] U još jednom tehničkom rešenju, Oblik HCI:SA-1 kristalnog jedinjenja (I) je okarakterisan frakcionim atomskim koordinatama kao što je navedeno u Tabeli 2.
[0036] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, Oblik P13 kristalnog jedinjenja (I) je okarakterisan pomoću obrasca rendgenske difrakcije koji sadrži četiri ili više od sledećih 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 8.4, 8.9, 12.7, i 17.9.
[0037] Kristalni oblici Jedinjenja (I) koji su ovde opisani mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije i/ili primeniti u terapijskim i/ili profilaktičnim metodama. Ove metode uključuju, ali se ne ograničavaju na, administriranje kristalnog jedinjenja (I), samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih sredstava, uključujući sredstva koja mogu biti korisna u lečenju poremećaja pomenutih ovde.
[0038] "Terapijski efikasna količina" bi trebalo da uključi količinu kristalnih oblika Jedinjenja (I) koja je efikasna kada se administrira samostalno ili u kombinaciji da inhibira faktor XIa. Ako se Jedinjenje (I) koristi u kombinaciji sa drugim lekom, kombinacija jedinjenja opisana ovde može dovesti do sinergijske kombinacije. Sinergija, kao što je opisano na primer od strane Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), se javlja kada je efekat jedinjenja kada se administrira u kombinaciji veći od aditivnog efekta jedinjenja kada se administrira samostalno kao pojedinačni agens. Generalno, sinergijski efekat je najočiglednije pokazan u suboptimalnim koncentracijama jedinjenja. Sinergija može biti u smislu niže citotoksičnosti, povećanog antitrombotičkog efekta, ili nekog drugog korisnog efekta kombinacije u poređenju sa pojedinačnim komponentama.
[0039] Kako je ovde korišćeno, "lečiti" ili "lečenje" obuhvataju lečenje stanja bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuju: (a) sprečavanje nastanka bolesti kod sisara, naročito kada je takav sisar predodređen za stanje bolesti, ali još nije dijagnostifikovano da je ima; (b) inhibiranje stanja bolesti, tj. zaustavljanje njenog razvoja; i/ili (c) ublažavanje stanja bolesti, tj. uzrokovanje regresije stanja bolesti.
[0040] Kristalni oblici Jedinjenja (I) i njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korisni u inhibiranju Faktora XIa. Prema tome, predmetni pronalazak ih obezbeđuje za lečenje i/ili sprečavanje tromboembolijskih poremećaja kod sisara (tj. poremećaja povezanih sa faktorom XIa). Generalno, tromboembolijski poremećaj je bolest cirkulacije uzrokovana krvnim ugrušcima (tj. bolesti koje uključuju formiranje fibrina, aktivaciju trombocita i/ili agregaciju trombocita). Termin "tromboembolijski poremećaji", kako je ovde korišćeno, uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, i tromboembolijske poremećaje u komorama srca. Termin "tromboembolijski poremećaji", kao što je ovde korišćeno takođe uključuje specifične poremećaje izabrane od, ali bez ograničenja na, nestabilnu anginu ili druge akutne koronarne sindrome, atrijalnu fibrilaciju, prvi ili rekurentni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, moždani udar, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, plućnu emboliju i trombozu nastale iz (a) prostetičkih zalizaka ili drugih implantata, (b) trajnih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonarnog bajpasa, (e) hemodijalize ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. Primećuje se da tromboza uključuje okluziju (npr., nakon bajpasa) i ponovno okluziju (npr. tokom ili posle perkutane transluminalne koronarne angioplastike). Tromboembolijski poremećaji mogu nastati iz stanja koja uključuju ali nisu ograničena na aterosklerozu, operaciju ili hirurške komplikacije, produženu imobilizaciju, arterijsku fibrilaciju, urođenu trombofiliju, kancer, dijabetes, efekte lekova ili hormona i komplikacije trudnoće. Smatra se da je antikoagulantni efekat jedinjenja predmetnog pronalaska posledica inhibicije faktora XIa ili trombina.
[0041] Primene poželjno obuhvataju administriranje pacijentu farmaceutski efikasne količine novih kristala predmetnog pronalaska, poželjno u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenasa. Relativne proporcije aktivnog sastojka i nosača i/ili ekscipijensa mogu se odrediti, na primer, pomoću rastvorljivosti i hemijske prirode materijala, odabranog načina administracije i standardne farmaceutske prakse.
[0042] Kristalni oblici Jedinjenja (I) mogu se administrirati pacijentu u takvim oralnim doznim oblicima kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka sadrži formulacije sa produženim oslobađanjem ili vremenskim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Mogu se takođe administrirati u intravenskom (bolus ili infuzija), intraperitonealnom, subkutanom ili intramuskularnom obliku, svi koristeći dozne oblike dobro poznate prosečnim poznavaocima farmaceutske oblasti. Oni se mogu administrirati samostalno, ali će se generalno administrirati sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse.
[0043] Režim doziranja za kristalne oblike Jedinjenja (I) će, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog agensa i njegov način i put administracije; vrsta, starost, pol, zdravlje, medicinsko stanje i masa primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog tretmana; učestalost tretmana; put administracije, renalna i hepatična funkcija pacijenta i željeni efekat. Lekar ili veterinar mogu odrediti i propisati efektivnu količinu leka neophodnog za sprečavanje, obustavljanje ili zaustavljanje napretka tromboembolijskog poremećaja. Očigledno, može se primenjivati nekoliko jedinačnih doznih oblika u isto vreme. Doziranje kristalnog oblika Jedinjenja (I) koje će biti najpogodnije za profilaksu ili lečenje može varirati sa oblikom administracije, posebnim kristalnim oblikom izabranog jedinjenja i sa fiziološkim karakteristikama određenog pacijenta koji se leči. U širem smislu, male doze se mogu koristiti na početku i, ako je potrebno, uvećavati se malim povećanjima dok se ne postigne željeni efekat pod tim okolnostima.
[0044] Kao opšte uputstvo, kod odraslog čoveka, pogodne doze mogu biti u opsegu od oko 0.001 do oko 1000 mg/Kg telesne mase, i sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih doza u njima. Poželjne doze mogu biti oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne mase po danu inhlacijom, poželjno 0.1 do 70, poželjnije 0.5 do 20 mg/Kg telesne mase po danu oralnom administracijom, i od oko 0.01 do oko 50, poželjno 0.01 do 10 mg/Kg telesne mase po danu intravenskom administracijom. U svakom posebnom slučaju, doze mogu biti određene u skladu sa faktorima koji su karakteristični za subjekat koji se tretira, kao što su uzrast, težina, opšte stanje zdravlja i druge karakteristike koje mogu uticati na efikasnost medicinskog proizvoda. Kristalni oblici Jedinjenja (I) se mogu administrirati u jednoj dnevnoj dozi ili se ukupna dnevna doza može primenjivati u podeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno.
[0045] Za oralnu administraciju u čvrstom obliku, kao što je tableta ili kapsula, kristalni oblici Jedinjenja (I) mogu se kombinovati sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što su laktoza, skrob, sukroza, glukoza, metilceluloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično.
[0046] Poželjno, pored aktivnog sastojka, čvrsti dozni oblici mogu sadržati nekoliko dodatnih sastojaka koji su ovde navedeni kao "ekscipijensi". Ovi ekscipijensi obuhvataju, između ostalog, razblaživače, veziva, lubrikante, glidante i dezintegrante. Sredstva za bojenje mogu takođe biti uključena. "Razblaživači", kako je ovde korišćeno, su agensi koji daju zapreminu formulaciji kako bi se napravila tableta praktične veličine za kompresiju. Primeri razblaživača su laktoza i celuloza. "Veziva", kako je ovde korišćeno, su agensi koji daju kohezivne kvalitete napojnom materijalu kako bi se osiguralo da tableta ostane netaknuta nakon kompresije, kao i poboljšanje kvaliteta praha koji se odnose na slobodno proticanje. Primeri tipičnih veziva su laktoza, skrob i razni šećeri. "Lubrikanti", kako je ovde korišćeno, imaju nekoliko funkcija uključujući sprečavanje adhezije tableta za kompresionu opremu i poboljšanje protoka granulacije pre kompresije ili inkapsulacije. Lubrikanti su u većini slučajeva hidrofobni materijali. Prekomerna upotreba je nepoželjna, međutim, može dovesti do formulacije sa smanjenom dezintegracijom i/ili odloženim rastvaranjem lekovite supstance. "Glidanti", kako je ovde korišćeno, odnose se na supstance koje mogu poboljšati karakteristike protoka granulacionog materijala. Primeri glidanata uključuju talk i koloidni silicijum dioksid. "Dezintegranti", kako je ovde korišćeno, su supstance ili smeša supstanci dodatih u formulaciju radi olakšanja raspada ili dezintegracije čvrstog doznog oblika nakon administracije. Materijali koji mogu poslužiti kao dezintegranti uključuju skrobove, gline, celuloze, algine, gume i unakrsno povezane polimere. Grupa dezintegranata koji se nazivaju "super-dezintegranti" obično se koriste na niskom nivou u čvrstom doznom obliku, obično od 1% do 10% po masi u odnosu na ukupnu masu dozne jedinice. Kroskarmeloza, krospovidon i natrijum skrobni glikolat predstavljaju primere unakrsno povezane celuloze, unakrsno povezanog polimera i unakrsno povezanog skroba, redom. Natrijum skrob glikolat otiče od sedam do dvanaest puta za manje od 30 sekundi efektivno dezintegrišući granulacije koje ga sadrže.
[0047] Dezintegrant koji je poželjno korišćen u predmetnom pronalasku odabran je iz grupe koja sadrži modifikovane skrobove, kroskarmelozu natrijum, karboksimetilcelulozu kalcijum i krospovidon. Poželjniji dezintegrant u predmetnom pronalasku je modifikovani skrob kao što je natrijum skrob glikolat.
[0048] Poželjni nosači uključuju kapsule ili kompresovane tablete koje sadrže čvrste farmaceutske dozne oblike opisane ovde. Poželjni oblici kapsula ili kompresovanih tableta uglavnom sadrže terapijski efikasnu količinu kristalnih oblika Jedinjenja (I) i jednog ili više dezintegranata u količini većoj od oko 10% po masi u odnosu na ukupnu masu sadržaja kapsule ili ukupne mase tablete.
[0049] Poželjne formulacije kapsule mogu sadržati kristalne oblike Jedinjenja (I) u količini od oko 5 do oko 1000 mg po kapsuli. Poželjne formulacije kopresovane tablete sadrže kristalne oblike Jedinjenja (I) u količini od oko 5 mg do oko 800 mg po tableti. Poželjnije formulacije sadrže oko 50 do oko 200 mg po kapsuli ili kompresovanoj tableti. Poželjno, farmaceutski dozni oblik kapsule ili kompresovane tablete sadrži terapijski efikasnu količinu oblika H.5-1, P13 i HCl:SA-1 Jedinjenja (I); surfaktant; dezintegrant; vezivo; lubrikant; i opciono dodatne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su razblaživači, glidanti i slično; gde je dezintegrant odabran od modifikovanih skrobova; kroskarmeloze natrijum, karboksimetilceluloze kalcijum i krospovidona.
[0050] Za oralnu primenu u tečnom obliku, kristalni oblici Jedinjenja (I) mogu se kombinovati sa bilo kojim oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol, glicerol, voda i slično. Tečna kompozicija može sadržati sredstvo za zaslađivanje koje čini kompoziciju ukusnijom. Sredstvo za zaslađivanje može se odabrati od šećera kao što je sukroza, manitol, sorbitol, ksilitol, laktoza itd. ili zamena za šećer kao što su ciklamat, sakaharin, aspartam i sl. Ako su zamene za šećer odabrane kao sredstvo za zaslađivanje, količina koja se koristi u kompozicijama predmetnog pronalaska biće znatno manja nego ukoliko se koriste šećeri. Uzimajući ovo u obzir, količina sredstva za zaslađivanje može se kretati od oko 0.1 do oko 50% po masi, i sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih količina unutar toga. Poželjne količine se kreću od oko 0.5 do oko 30% po masi.
[0051] Najpoželjnija sredstva za zaslađivanje su šećeri a naročito sukroza. Utvrđeno je da veličina čestica praškaste sukroze ima značajan uticaj na fizičku pojavu gotove kompozicije i njenu konačnu prihvatljivost za ukus. Poželjna veličina čestice komponente sukroze kada se koristi je u opsegu veličine mreže od 200 do manje od 325 po Američkom standardu za mrežu (US Standard Screen) i sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih veličina čestica u okviru njih.
[0052] Sterilni injektabilni rastvori mogu biti pripremljeni inkorporiranjem kristalnih oblika Jedinjenja (I) u potrebnim količinama, u odgovarajući rastvarač, sa raznim drugim sastojcima nabrojanim ovde, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije mogu biti pripremljene inkorporiranjem sterilisanog aktivnog sastojka u sterilni nosač koji sadrži disperzioni medijum i bilo koje druge potrebne sastojke. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjne metode pripreme mogu uključiti vakuumsko sušenje i tehniku sušenja zamrzavanjem koje mogu da daju prah aktivnog sastojka, plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno-filtriranog rastvora.
[0053] Kao što bi bilo očigledno prosečnom poznavaocu oblasti, kada se jednom naoruža učenjima iz predmetne objave, kada se rastvori, Jedinjenje (I) gubi svoju kristalnu strukturu i stoga se smatra rastvorom Jedinjenja (I). Svi oblici predmetnog pronalaska, međutim, mogu biti korišćeni za pripremanje tečnih formulacija u kojima Jedinjenje (I) može biti, na primer, rastvoreno ili suspendovano. Dodatno, kristalni oblici Jedinjenja (I) mogu biti uključeni u čvrste formulacije.
[0054] Tečne kompozicije mogu takođe sadržati druge komponente koje se rutinski koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija. Jedan primer takvih komponenti je lecitin. Njegova primena u kompozicijama predmetnog pronalaska kao emulgirajućeg agensa u opsegu od 0.05 do 1% po masi, i sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih količina u okviru njih. Poželjnije, agensi za emulzifikaciju mogu biti upotrebljeni u količini od oko 0.1 do oko 0.5% po masi. Drugi primeri komponenti koje se mogu koristiti su antimikrobni konzervansi, kao što su benzoeva kiselina ili parabeni; sredstva za suspendovanje, kao što su koloidni silicijum dioksid; antioksidansi; topikalni oralni anestetici; sredstva za ukus; i sredstva za bojenje.
[0055] Izbor takvih opcionih komponenata i njihov stepen primene u kompozicijama predmetnog pronalaska je u nivou poznavanja oblasti i biće još bolje cenjen iz radnih primera koji su ovde obezbeđeni u nastavku.
[0056] Kristalni oblici Jedinjenja (I) takođe mogu biti spojeni sa rastvorljivim polimerima kao ciljnim nosačima leka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidin piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamidfenol ili polietilen oksid-polilizin supstituisan sa palmitolil ostacima. Osim toga, kristalno Jedinjenje (I) može biti spojeno sa klasom biorazgradivih polimera korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimer polimlečne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestar, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i unakrsno vezani ili amfipatski blok kopolimeri hidrogelova.
[0057] Želatinske kapsule kristalnih oblika Jedinjenja (I) mogu sadržati kristalno Jedinjenje (I) i tečne ili čvrste kompozicije opisane ovde. Želatinske kapsule mogu takođe sadržati praškaste nosače kao što su laktoza, skrob, derivati celuloze, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Slični razblaživači se mogu koristiti za proizvodnju kompresovanih tableta. I tablete i kapsule mogu se proizvoditi kao proizvodi sa produženim oslobađanjem kako bi se obezbedilo kontinuirano oslobađanje lekova tokom perioda od nekoliko sati. Tablete mogu biti premazane šećerom ili filmom obložene kako bi se maskirao bilo koji neprijatan ukus i zaštitila tableta od atmosfere ili enterički obložene za selektivnu dezintegraciju u gastrointestinalnom traktu.
[0058] Generalno, pogodni nosači za parenteralne rastvore su voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodena dekstroza (glukoza) i slični rastvori šećera i glikoli, kao što su propilen-glikol ili polietilen-glikol. Rastvori za parenteralne rastvore se pripremaju rastvaranjem kristalnog Jedinjenja (I) u nosaču i, ako je potrebno, dodavanjem supstanci za puferisanje. Antioksidacioni agensi, kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit ili askorbinska kiselina ili samostalno ili kombinovani, su pogodna sredstva za stabilizaciju. Mogu se koristiti i limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Parenteralni rastvori takođe mogu sadržati konzervanse, kao što su benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben i hlorobutanol.
[0059] Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.. Korisni farmaceutski dozni-oblici za administraciju jedinjenja ovog pronalaska mogu biti ilustrovani kao što sledi:
Kapsule
[0060] Veliki broj jediničnih kapsula može se pripremiti punjenjem standardnih dvodelnih tvrdih želatinskih kapsula od kojih je svaka sa 100 mg praškastog aktivnog sastojka (tj., inhibitora faktora XIa), 150 mg laktoze, 50 mg celuloze, i 6 mg magnezijum stearata.
Meke želatinske kapsule
[0061] Smeša aktivnog sastojka u svarljivom ulju, kao što je sojino ulje, ulje semenki pamuka ili maslinovo ulje može se pripremiti i ubrizgati pomoću pumpe sa pozitivnim izduvavanjem u želatin kako bi se formirale meke želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule bi tada trebalo oprati i osušiti.
Tablete
[0062] Veliki broj tableta se može pripremiti konvencionalnim procedurama tako da je dozna jedinica 100 mg aktivnog sastojka, 0,.2 mg koloidnog silicijum dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg skroba i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući premazi mogu se primeniti da bi se poboljšao ukus ili odložila apsorpcija.
Suspenzija
[0063] Vodena suspenzija se može pripremiti za oralnu primenu tako da svakih 5 mL sadrži 25 mg fino podeljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrijum karboksimetil celuloze, 5 mg natrijum benzoata, 1.0 g rastvora sorbitola, U.S.P. i 0.025 mg vanilina.
Injekcija
[0064] Parenteralna kompozicija koja je pogodna za administriranje injekcijom može se pripremiti mešanjem 1.5% po masi aktivnog sastojka u 10% po zapremini propilen glikola i vode. Rastvor se steriliše uobičajeno korišćenim tehnikama.
Nazalni sprej
[0065] Vodeni rastvor je pripremljen tako da svakih 1 mL sadrži 10 mg aktivnog sastojka, 1.8 mg metilparabena, 0.2 mg propilparabena i 10 mg metilceluloze. Rastvor se raspodeljuje u bočice od 1 mL.
Plućni inhalator
[0066] Homogena smeša aktivnog sastojka u polisorbatu 80 se priprema tako da će konačna koncentracija aktivnog sastojka biti 10 mg po kontejneru i konačna koncentracija polisorbata 80 u kontejneru će biti 1% po masi. Smeša se raspršuje u svaku konzervu, ventili su nabrani na konzervi i potrebna količina dihlorotetrafluoroetana se dodaje pod pritiskom.
[0067] Poželjni kristalni oblik Jedinjenja (I) može poslužiti kao komponenta (a) ovog pronalaska i može nezavisno biti u bilo kom doznom obliku, kao što su oni opisani gore, a takođe se može administrirati u raznim kombinacijama, kako je gore opisano. U sledećem opisu komponentu (b) treba shvatiti tako da predstavlja jedan ili više agenasa kako je ovde opisano pogodnih za kombinovanu terapiju.
[0068] Tako, kristalni oblici Jedinjenja (I) se mogu koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim dijagnostičkim, antikoagulantnim, antitrombocitnim, fibrinolitičkim, antitrombotičkim i/ili profibrinolitičkim agensima. Na primer, dodatna primena inhibitora faktora XIa sa standardnim heparinom, heparinom niske molekulske mase, direktnim trombinskim inhibitorima (tj. hirudinom), aspirinom, antagonistima receptora fibrinogena, streptokinazom, urokinazom i/ili aktivatorom plazminogena u tkivu može rezultirati poboljšanom antitrombotičnom ili trombolitičkom produktivnošću ili efikasnošću. Kristali opisani ovde mogu se administrirati za lečenje trombotičkih komplikacija kod različitih životinja, kao što su primati, uključujući ljude, ovce, konje, stoku, svinje, pse, pacove i miševe. Inhibicija Faktora XIa može biti korisna ne samo u antikoagulantnoj terapiji kod pojedinaca koji imaju trombotička stanja, već i kada se može zahtevati inhibicija koagulacije krvi, kako bi se sprečila koagulacija sačuvane cele krvi i sprečila koagulacija u drugim biološkim uzorcima za testiranje ili skladištenje. Prema tome, bilo koji inhibitor faktora XIa, uključujući kristalne oblike Jedinjenja (I) kako je ovde opisano, može se dodati ili stupiti u vezu sa bilo kojim medijumom koji sadrži ili se sumnja da sadrži Faktor XIa i u kojem bi moglo biti poželjno inhibirati koagulaciju krvi.
[0069] Kristalni oblici Jedinjenja (I) mogu se koristiti u kombinaciji sa bilo kojim antihipertenzivnim sredstvom ili sredstvom za regulisanje holesterola ili lipida, ili istovremeno u lečenju restenoze, ateroskleroze ili visokog krvnog pritiska. Neki primeri agenasa koji mogu biti korisni u kombinaciji sa novim oblikom Jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku u lečenju visokog krvnog pritiska uključuju, na primer, jedinjenja sledećih klasa: beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti kalcijumskih kanala i antagonisti alfa-receptora. Neki primeri agenasa koji mogu biti korisni u kombinaciji sa jedinjenjem prema pronalasku u lečenju povišenih nivoa holesterola ili neregulisanih nivoa lipida uključuju jedinjenja poznata kao inhibitori HMGCoA reduktaze ili jedinjenja fibratne klase.
[0070] Shodno tome, komponente (a) i (b) predmetnog pronalaska mogu biti formulisane zajedno, u jedinstvenoj doznoj jedinici (koja je kombinovana zajedno u jednoj kapsuli, tableti, prahu ili tečnosti, itd.) kao kombinovani proizvod. Kada komponenta (a) i (b) nisu formulisane zajedno u jedinstvenoj doznoj jedinici, komponenta (a) može se administrirati istovremeno sa komponentom (b) ili bilo kojim redosledom; na primer, komponenta (a) ovog pronalaska se može prvo administrirati, nakon čega sledi administriranje komponente (b), ili se one mogu administrirati u obrnutom redosledu. Ako komponenta (b) sadrži više od jednog agensa, ova sredstva mogu se administrirati zajedno ili bilo kojim redosledom. Kada se ne administriraju istovremeno, poželjno se administracija komponente (a) i (b) odigrava u razmaku manjem od oko sat vremena. Poželjno, put administracije komponente (a) i (b) je oralni. Iako bi bilo poželjno da se komponenta (a) i komponenta (b) obe administriraju istim putem (to jest, na primer, obe oralno) ili doznim oblikom, ako je poželjno, mogu se administrirati različitim putevima (to jest, na primer, jedna komponenta kombinovanog proizvoda može se administrirati oralno, a druga komponenta može biti administrirana intravenski) ili doznim oblicima.
[0071] Farmaceutski kompleti koji mogu biti korisni za lečenje raznih poremećaja i koji sadrže terapijski efikasnu količinu farmaceutske kompozicije koja sadrži novi oblik Jedinjenja (I) u jednom ili više sterilnih kontejnera, takođe su u okviru obima predmetnog pronalaza. Kompleti mogu dalje da sadrže konvencionalne komponente farmaceutskih kitova koje će biti očigledne prosečnim poznavaocima oblasti, kada su upoznati sa predmetnom objavom. Sterilizacija kontejnera može biti izvedena korišćenjem konvencionalne metodologije sterilizacije dobro poznate prosečnim poznavaocima oblasti.
[0072] Predmetni pronalazak je dalje opisan u sledećim primerima. Svi primeri su stvarni primeri. Ovi primeri se ne mogu tumačiti kao da ograničavaju obim priloženih zahteva.
PRIMERI PRIMER 1
Pripremanje pojedinačnih kristalnih oblika H.5-1 i HCl:SA-1
Rendgensko merenje pojedinačnih kristala Oblika H.5-1 i HCl:SA-1
[0073] Podaci X-zračenja pojedinačnog kristala su sakupljeni na Bruker AXS APEX II difraktometru sa MicroStarH generatorom korišćenjem Cu Kα zračenja (λ = 1.5418 Å). Indeksiranje i obrađivanje podataka koji se odnose na izmerene intenzitete X-zraka su izvedeni pomoću APEX2 paketa softverskih programa (Bruker AXS, Inc., Madison, Viskonsin, SAD). Struktura je rešena direktnim metodama i obrađena na osnovu opaženih refleksija korišćenjem SHELXT kristalografskog paketa (Bruker AXS, Inc., Madison, Viskonsin, SAD). Izvedeni atomski parametri (koordinate i temperaturni faktori) su obrađeni metodom najmanjih kvadrata preko pune matrice. Funkcija minizovana u obrađivanjima je bila ∑w(|Fo| - |Fc|)<2>. R je definisano kao ∑ ∥Fo| - |Fc∥/∑|Fo|, dok Rw= [∑w(|Fo| - |Fc|)<2>/∑w|Fo|<2>]<1/2>, gde w je odgovarajuća ponderisana funkcija bazirana na greškama u opaženim intenzitetima. Furijeove mape razlika su ispitane u svim fazama prerade. Svi atomi koji nisu vodonik su obrađeni parametrima anizotropnog termičkog pomeranja. Atomi vodonika su izračunati iz idealizovane geometrije sa standardnim dužinama i uglovima veze i obrađeni korišćenjem „riding“ modela.
Pripremanje pojedinačnog kristalnog oblika H.5-1
[0074] Kristalni oblik H.5-1 (hemi-hidrat) je pripremljen dodavanjem 3 mg Jedinjenja (I) u 0.7 mL rastvora etil acetata i metanola (1:1). Žuti kristali u obliku prizme su dobijeni nakon jednog dana spore evaporacije rastvora na sobnoj temperaturi.
Podaci o kristalnoj strukturi:
[0075]
Dimenzije jedinične ćelije:
a = 13.6547(3) Å
b = 18.7590(3) Å
c = 24.7370(5) Å
α=90°
β=90°
γ = 90°
Volumen = 6336.3(2) Å<3>
Sistem kristala: Ortorombični
Prostorna grupa: I2(1)2(1)2(1)
Molekuli/asimetrična jedinica: 1
Gustina (izračunata) = 1.401 Mg/m<3>
pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od oko 23 °C.
Tabela 1
Pripremanje pojedinačnog kristalnog oblika HCl:SA-1
[0076] Kristalni oblik HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) je pripremljena dodavanjem 2 mg Jedinjenja (I) u 0.7 mL rastvora metanola, 2-butanona i butil acetata (2:1:1). Žuti kristali u obliku prizme su dobijeni nakon jednog dana spore evaporacije rastvora na sobnoj temperaturi.
Podaci o kristalnoj strukturi:
[0077]
Dimenzije jedinične ćelije:
a = 8.3746(2) Å
b = 20.2236(5) Å
c = 21.3099(6) Å
α=90°
β=90°
γ = 90°
Volumen = 3609.14(16) Å<3>
Sistem kristala: Ortorombični
Prostorna grupa: P2(1)2(1)2(1)
Molekuli/asimetrična jedinica: 1
Gustina (izračunata) = 1.368 Mg/m<3>
pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od oko 23 °C.
Tabela 2
PRIMER 2
Pripremanje Oblika HCl:SA-1
[0078] U reaktoru, 415 g suvog sirovog Jedinjenja (I) je rastvoreno u 9.0 kg rastvora 200 Proof etanola i prečišćene vode (70:30). Smeša je zagrejana do 66 °C i filtirana poliranjem u drugi reaktor.708 g rastvora etanol/voda je korišćeno da se ispere prvi reaktor i prebaci kroz filter u reaktor koji sadrži smešu rastvora. Temperatura smeše je snižena do 50 °C i 2.24 g Jedinjenja (I) je dodato u jednoj porciji. Nakon 30 minuta smeša je ohlađena do 0°C tokom 4 h i ostavljena da odstoji na toj tempearturi tokom 60 minuta. Temperatura smeše je zatim povećana do 50 °C tokom perioda od 2 h i održavana tokom dodatnih 30 minuta. Ponovo, temperatura smeše je zatim smanjena do 0 °C tokom 4 h i 2.9 L 200 Proof etanola je dodato u smešu. Gusta smeša je filtrirana na 0 °C i vlažan grumen je ispran dva puta sa 0.9 L 200 Proof etanola. Vlažan grumen je osušen u vakuumskoj rerni na 40 °C tokom minimum 12 h i dok sadržaj etanola nije bio <6.6 masenih procenata. Glavni deo materijala koji je dobijen je okarakterisan pomoću PXRD (GADDS-NB), DSC i TGA analiza i rezultati su prikazani na Slikama 1, 4, i 7.
[0079] PXRD podaci su dobijeni korišćenjem Bruker C2 GADDS. Zračenje je Cu Kα (40 KV, 40mA). Udaljenost detektora uzorka je bila 15 cm. Praškasti uzorci su postavljeni u zatvorene staklene kapilare od 1mm ili manje u prečniku; kapilar je rotiran tokom sakupljanja podataka. Podaci su sakupljeni približno za 2≤2θ≤35° sa vremenom izlaganja uzorka od najmanje 1000 sekundi. Dobijeni dvodimenzionalni difrakcijski lukovi su integrisani tako da kreiraju tradicionalni 1-dimenzionalni PXRD obrazac sa veličinom koraka od 0.05 stepeni 2θ u približnom opsegu od 2 do 35 stepeni 2θ.
[0080] Obrasci "hibrid" simuliranog rendgenskog zračenja praha su generisani kako je opisano u literaturi (Yin. S. et al., American Pharmaceutical Review, 6(2):80 (2003)). Parametri ćelije na sobnoj temperaturi su dobijeni izvođenjem prečišćavanja ćelije pomoću programa CellRefine.xls. Ulaz u program uključuje poziciju 2-teta od približno 10 refleksija, dobijenih iz eksperimentalnog obrasca praha na sobnoj temperaturi; odgovarajući Miller indeksi, hkl, dodeljeni su na osnovu podataka za pojedinalni kristal koji su prikupljeni za izostrukturni analog. Kristalna struktura za molekul od interesa nastala je u dva koraka: (1) zamenom analognog molekula u eksperimentalnoj analognoj kristalnoj strukturi sa molekulom od interesa. Ovaj korak određuje orijentaciju i poziciju molekula koji je od interesa u jediničnoj ćeliji analognog jedinjenja; (2) Ubacivanje molekula od interesa u ćeliju na sobnoj temperaturi dobijenog iz eksperimentalnog PXRD molekula od interesa, kao što je gore opisano. U ovom koraku, molekuli se ubacuju na način koji zadržava veličinu i oblik molekula i položaj molekula u odnosu na ćelijsko poreklo, ali omogućava međumolekularnim rastojanjima da se povećavaju/smanjuju sa ćelijom. Izračunata je nova (hibrid) PXRD (bilo kojim od softverskih programa, Alex ili LatticeView) na osnovu kristalne strukture generisane kao što je gore opisano.
DSC (otvoren sud)
[0081] DSC eksperimenti su izvedeni u TA INSTRUMENTS® modelu Q2000, Q1000 ili 2920. Uzorak (oko 2-10 mg) je izmeren u aluminijumskom sudu i zabeležen tačno do stotog dela miligrama, i prebačen u DSC. Instrument je pročišćen sa gasom azota pri 50mL/min. Podaci su prikupljeni između sobne temperature i 300 °C pri stopi zagrevanja od 10 °C/min. Nacrt je napravljen sa endotermnim pikovima usmerenim na dole.
TGA (otvoren sud)
[0082] TGA eksperimenti su izvedeni u TA INSTRUMENTS® modelu Q5000, Q500 ili 2950. Uzorak (oko 4-30 mg) je postavljen u platinski sud prethodno izmeren. Masa uzorka je tačno merena i zabeležena na hiljaditi deo miligrama pomoću instrumenta. Topionica je prečišćena gasom azota pri 100 mL/min. Podaci su prikupljeni između sobne temperature i 300 °C pri stopi zagrevanja od 10 °C/min.
PRIMER 3
PRIPREMANJE Oblika H.5-1
[0083] 60 g suvog sirovog Jedinjenja (I) je rastvoreno u 240 mL 200 Proof etanola (4 mL/g) na sobnoj temperaturi. U jednoj porciji, 13.25 mL trietilamina (1.1 ekviv) je dodato i reakciona smeša je odstojala tokom minimum 3 h. Rastvor je ohlađen do 0 °C i ostao je na toj temperaturi tokom minimum 30 min. Gusta smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa 30 mL 200 Proof etanola (0.5 mL/g). Vlažan grumen je rastvoren u 600 mL prečišćene vode (10 mL/g) i mešan tokom minimum 30 min na sobnoj temperaturi. Gusta smeša je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa 120 mL prečišćene vode (2 mL/g) i zatim 180 mL prečišćene vode (3 mL/g). Vlažan grumen je osušen na 45 °C pod vakuumom tokom minimum 12 h. Dobijeni kristal je podvrgnut daljim analizama i rezultati su prikazani na Slikama 2, 6, i 9. PRIMER 4
PRIPREMANJE Oblika P13
[0084] Gusta smeša 6.8 g iz Primera 1 u 33 mL metanola (4.9 mL/g) i 102 mL dihlormetana (15 mL/g) je zagrejana do 40 °C i postala je homogeni rastvor. Atmosferska destilacija sa dodavanjem konstantne zapremine dihlormetana (136 mL) je izvedena tokom sledećeg sata sa temperaturom smeše koja je održavana na 0 °C. Smeša je ohlađena do 15 °C, i zamena rastvarača iz rastvora dihlorometan/metanol u etil acetat u stalnoj zapremini započela je pod sniženim pritiskom (150 mmHg). Temperatura smeše je podignuta na 37 °C, 400 mL etil acetata je korišćeno da se dovrši zamena rastvarača sa ostatkom 136 ml etil acetata u reaktoru. Smeša je ohlađena na 20 °C i ostavljena da odstoji 12 sati. Gusta smeša je filtrirana i dobijeni vlažan grumen je osušen na 50 °C pod sniženim pritiskom tokom 6 sati. Osušeni materijal je podvrgnut PXRD, nuklearnoj magnetnoj rezonanci čvrstog stanja (SSNMR), i rezultati su prikazani na Slikama 3, 5, 8, 10 i 11.
[0085] NMR eksperimenti čvrstog stanja unakrsne polarizacije uz okretanje pri magičnom uglu ugljenika (Carbon cross polarization magic angle spinning - CPMAS) su izvedeni na Bruker AV III instrumentu koji radi pri frekvenciji protona od 400.1 MHz. Čvrsti uzorci se vrte na 13 KHz u 4 mm ZrO2rotoru. Vreme kontakta je bilo 3 milisekunde i zaustavljen je na protonskom kanalu od 50 do 100%.(Bennett, A.E. et al., J. Chem. Phys., 103:6951 (1995); Metz, G. et al., J. Magn. Reson. A, 110:219-227 (1994)). Kašnjenje relaksacije je održavano na 20 sekundi. Protonsko dekuplovanje je primenjeno korišćenjem TPPM sekvence sa pulsom od 4 mikrosekunde (nominalna širina trake 62.5 KHz). Širina spektralnog opsega je bila 300 ppm centrirana na 100 ppm. 4096 tačaka podataka su postignute i nula ispunjena na 8192 pre apodizacije sa 20 Hz širenjem linije. Tipično 2096 slobodnih indukcionih propadanja (free induction decays) su dodata istovremeno. Spektri su indirektno upućeni na TMS koristeći 3-metilglutarnu kiselinu (Barich, D. i sar., Solid State Nuc Mag. Res., 30: 125-129 (2006)). Za svaki eksperiment korišćeno je oko 70 mg uzorka.
[0086] NMR eksperimenti u čvrstom stanju koji se odnose na spinovanje fluora pod magičnim uglom (MAS) u čvrstom stanju i unakrsne polarizacije uz okretanje pri magičnom uglu (cross polarization magic angle spinning - CPMAS) u čvrstom stanju su izvedeni na Bruker AV III instrumentu koji funkcioniše pri frekvenciji protona od 400.1 MHz. Čvrsti uzorci su rotirani na 11, 12 i 13 KHz u 4 mm ZrO2rotoru. Prijavljeno je da su podaci sakupljeni na 13KHz. )). Kašnjenje relaksacije je održavano na 30 sekundi za MAS i 5 sekundi za CPMAS eksperimente. Protonsko dekuplovanje je primenjeno na CPMAS eksperimente korišćenjem TPPM sekvence sa pulsom od 4 mikrosekunde (62.5KHz nominalna širina trake). Širina spektralnog opsega je bila 500 ppm centrirana na -100 ppm.
4096 tačaka podataka su postignute i nula ispunjena na 8192 pre apodizacije sa 20 Hz širenjem linije. Tipično 256 slobodnih indukcionih propadanja su dodata istovremeno. Spektri su indirektno upućeni na TMS CCl3F korišćenjem PTFE (na -122 ppm).
[0087] Razni kristalni oblici Jedinjenja (I) i njegovi solvati su pripremljeni i njihovi karakteristični položaji pikova su sistematizovani u Tabeli 3. Podaci za jediničnu ćeliju i druga svojstva za ove primere su sistematizovani u Tabelama 4-6. Parametri jedinične ćelije su dobijeni iz rendgenske analize pojedinačnog kristala. Detaljan prikaz jediničnih ćelija se može naći u Poglavlju 3 od Stout et al., X-Ray Stricture Determination: A Practical Guide, MacMillian (1968).
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Oblik HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline, koji je okarakterisan pomoću obrasca rendgenske difrakcije praha koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 6.0, 8.3, 8.7, 12.3, 16.2, 16.7, 17.5, 19.9, i 20.4.
  2. 2. Oblik HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline u skladu sa patentnim zahtevom 1, koji je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim: Dimenzije ćelije: a = 8.3746(2) Å b= 20.2236(5) Å c = 21.3099(6) Å α = 90° β = 90° γ = 90° Prostorna grupa: P2(1)2(1)2(1) Molekuli/asimetrična jedinica: 1 pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od 23 °C.
  3. 3. Oblik HCl:SA-1 u skladu sa patentnim zahtevom 2, koji je okarakterisan pomoću frakcionih atomskih koordinata kao što je navedeno u nastavku gde U(ekv) je definisano kao jedna trećina praga ortogonalizovanog U<ij>tenzora:
  4. 4. Oblik HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolinl-karboksamido)benzoeve kiseline u skladu sa patentnim zahtevima 1 do 3, koji je okarakterisan pomoću parametara jedinične ćelije koji su navedeni kao što sledi:
  5. 5. Oblik H.5-1 (hemi-hidrat) kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline, koji je okarakterisan pomoću obrasca rendgenske difrakcije praha koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 5.9, 7.2, 12.0, 15.7, 17.2, 18.9, 20.3, 24.2, i 26.1.
  6. 6. Oblik H.5-1 (hemi-hidrat) kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline u skladu sa patentnim zahtevom 5, koji je okarakterisan parametrima jedinične ćelije koji su jednaki sledećim: Dimenzije ćelije: a = 13.6547(3) Å b= 18.7590(3) Å c = 24.7370(5) Å α = 90° β = 90° γ = 90° Prostorna grupa: I2(1)2(1)2(1) Molekuli/asimetrična jedinica: 1 Gustina (izračunata): 1.401 Mg/m<3> pri čemu je merenje kristalnog oblika na temperaturi od 23 °C.
  7. 7. Oblik H.5-1 u skladu sa patentnim zahtevom 6, koji je okarakterisan pomoću frakcionih atomskih koordinata koje su navedene kao što sledi gde U(ekv) je definisano kao jedna trećina praga ortogonalizovanog U<ij>tenzora.
  8. 8. Oblik P13 kristalne (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline, koji je okarakterisan pomoću obrazac rendgenske difrakcije praha koji sadrži četiri ili više 2θ vrednosti (CuKα λ= 1.5418 Å): 8.4, 8.9, 12.7, i 17.9.
  9. 9. Oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1, 5, i 8, koji ima čistoću veću od 90 procenata.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu kristalnog Oblika H.5-1 (hemi-hidrat) (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; ili koji sadrži terapijski efikasnu količinu kristalnog oblika P13 (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač; ili koji sadrži terapijski efikasnu količinu kristalnog oblika HCl:SA-1 (solvatna mono-HCl so) (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  11. 11. Kristalni Oblik u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-9 ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 10 za primenu u lečenju tromboembolijskog poremećaja.
  12. 12. Kristalni Oblik ili kompozicija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 11 gde tromboembolijski poremećaj je odabran iz grupe koja se sastoji od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja i tromboembolijskih poremećaja u komorama srca.
  13. 13. Kristalni Oblik ili kompozicija za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 11 gde tromboembolijski poremećaj je odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, prvog infarkta miokarda, rekurentnog infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, duboke venske tromboze, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, bubrežne embolije, plućne embolije i tromboze koja nastaje iz (a) prostetičkih zalizaka ili drugih implanata, (b) trajnih katetera, (c) stentova, (d) kardiopulmonarnog bajpasa, (e) hemodijalize, ili (f) drugih procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja pospešuje trombozu.
  14. 14. Proces za pripremanje kristalnih oblika (S,E)-4-(2-(3-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)akriloil)-5-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksamido)benzoeve kiseline (Jedinjenje (I)), koji sadrži korak razmućivanja Jedinjenja (I) u rastvaraču koji je odabran od: acetona, metanola, etanola, CH2Cl2, DMF, NMP, MEK, 2-BuOH, IPA, IpOAc, MTBE, EtOAc, i BuOAc.
RS20180328A 2012-10-12 2013-10-11 Kristalni oblici inhibitora faktora xia RS57039B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261712850P 2012-10-12 2012-10-12
PCT/US2013/064423 WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2013-10-11 Crystalline forms of a factor xia inhibitor
EP13780287.2A EP2906551B1 (en) 2012-10-12 2013-10-11 Crystalline forms of a factor xia inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57039B1 true RS57039B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=49474724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180328A RS57039B1 (sr) 2012-10-12 2013-10-11 Kristalni oblici inhibitora faktora xia

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9920034B2 (sr)
EP (1) EP2906551B1 (sr)
JP (1) JP6154473B2 (sr)
KR (1) KR102143257B1 (sr)
CN (1) CN104837833B (sr)
AU (1) AU2013329125B2 (sr)
BR (1) BR112015007937A2 (sr)
CA (1) CA2888100A1 (sr)
CL (1) CL2015000916A1 (sr)
CO (1) CO7350621A2 (sr)
CY (1) CY1120238T1 (sr)
DK (1) DK2906551T3 (sr)
EA (1) EA032092B1 (sr)
ES (1) ES2668318T3 (sr)
HR (1) HRP20180465T1 (sr)
HU (1) HUE038272T2 (sr)
IL (1) IL238089B (sr)
LT (1) LT2906551T (sr)
MA (1) MA38071B1 (sr)
MX (1) MX351848B (sr)
MY (1) MY173058A (sr)
NO (1) NO2819265T3 (sr)
NZ (1) NZ707990A (sr)
PE (1) PE20150639A1 (sr)
PH (1) PH12015500678A1 (sr)
PL (1) PL2906551T3 (sr)
PT (1) PT2906551T (sr)
RS (1) RS57039B1 (sr)
SG (1) SG11201502605PA (sr)
SI (1) SI2906551T1 (sr)
SM (1) SMT201800262T1 (sr)
TR (1) TR201807316T4 (sr)
WO (1) WO2014059203A1 (sr)
ZA (1) ZA201503238B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
EA023649B1 (ru) 2011-10-14 2016-06-30 Бристол-Майерс Сквибб Кампани ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
PE20210470A1 (es) 2014-01-31 2021-03-08 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos con grupos p2' heterociclicos como inhibidores del factor xia
NO2760821T3 (sr) 2014-01-31 2018-03-10
CN107074821B (zh) 2014-09-04 2020-05-22 百时美施贵宝公司 为fxia抑制剂的二酰胺大环化合物
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN107922393A (zh) 2015-07-29 2018-04-17 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
ES2803659T3 (es) 2015-07-29 2021-01-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor xia que contienen restos alquilo o cicloalquilo p2’
CN106496249B (zh) * 2015-09-07 2019-12-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁唑并吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3500556B1 (en) 2016-08-22 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors
CN109867660A (zh) * 2017-12-01 2019-06-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含季铵离子的四氢异喹啉酰胺化合物及其药物用途
EP3778597B1 (en) 2018-03-28 2025-05-28 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor and uses thereof

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7155E (fr) 1906-03-16 1907-05-23 Rene Gabriel Poncet Séchoir rotatif
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
ATA937274A (de) 1973-12-17 1978-02-15 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer araliphatischer ketone
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249617A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 S. Jane Desolms Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
JP4594520B2 (ja) 1998-03-19 2010-12-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
YU73300A (sh) 1998-05-26 2003-08-29 Warner-Lambert Company Biciklični pirimidini i biciklični 3,4-dihidropirimidini kao inhibitori ćelijske proliferacije
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
CZ20012379A3 (cs) 1999-01-02 2001-09-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Nové deriváty malonové kyseliny, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty (inhibitory aktivity faktoru Xa)
ATE281466T1 (de) 1999-04-09 2004-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
EP1280777B1 (en) 2000-05-11 2005-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002322802A1 (en) 2001-07-27 2003-02-17 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006017295A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2013-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
WO2006089005A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors
AU2006311101A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor Xa
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
EP1966141A1 (en) 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
AR058379A1 (es) 2005-12-14 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de arilpropionamida arilacrilamida arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
PE20071132A1 (es) 2005-12-23 2007-12-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
TW200848024A (en) 2007-06-13 2008-12-16 Bristol Myers Squibb Co Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors
EP2265601B1 (en) * 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
MX2012008874A (es) 2010-02-11 2012-08-31 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia).
WO2013009527A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EA023649B1 (ru) * 2011-10-14 2016-06-30 Бристол-Майерс Сквибб Кампани ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
WO2013093484A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
WO2013111107A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807157A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
SI2847228T1 (sl) 2012-05-10 2018-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Protitelesa zmožna vezave na faktor koagulacije XI in/ali njeno aktivirano obliko faktor XIa in njihove uporabe
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
CA2881566A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Yohei Ikuma 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
ES2605824T3 (es) 2012-08-03 2017-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
US9708308B2 (en) 2012-12-19 2017-07-18 Merck Sharp Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa

Also Published As

Publication number Publication date
PT2906551T (pt) 2018-05-10
MX351848B (es) 2017-10-31
BR112015007937A2 (pt) 2017-07-04
ES2668318T3 (es) 2018-05-17
US9920034B2 (en) 2018-03-20
ZA201503238B (en) 2017-11-29
EP2906551A1 (en) 2015-08-19
MA38071A1 (fr) 2016-06-30
MA38071B1 (fr) 2017-01-31
CO7350621A2 (es) 2015-08-10
HUE038272T2 (hu) 2018-10-29
LT2906551T (lt) 2018-04-25
PH12015500678A1 (en) 2015-05-18
NZ707990A (en) 2018-07-27
US20150266855A1 (en) 2015-09-24
CL2015000916A1 (es) 2015-08-14
AU2013329125A1 (en) 2015-05-28
EP2906551B1 (en) 2018-02-28
SMT201800262T1 (it) 2018-07-17
MY173058A (en) 2019-12-23
CY1120238T1 (el) 2019-07-10
EA201590548A1 (ru) 2015-07-30
PE20150639A1 (es) 2015-05-11
HK1212333A1 (en) 2016-06-10
TR201807316T4 (tr) 2018-06-21
SI2906551T1 (en) 2018-05-31
PL2906551T3 (pl) 2018-07-31
MX2015004328A (es) 2015-06-10
WO2014059203A1 (en) 2014-04-17
SG11201502605PA (en) 2015-05-28
JP2015533168A (ja) 2015-11-19
AU2013329125B2 (en) 2017-03-30
KR20150065189A (ko) 2015-06-12
EA032092B1 (ru) 2019-04-30
KR102143257B1 (ko) 2020-08-10
DK2906551T3 (en) 2018-05-22
NO2819265T3 (sr) 2018-07-28
CN104837833B (zh) 2017-07-14
JP6154473B2 (ja) 2017-06-28
IL238089B (en) 2019-03-31
CN104837833A (zh) 2015-08-12
CA2888100A1 (en) 2014-04-17
HRP20180465T1 (hr) 2018-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57039B1 (sr) Kristalni oblici inhibitora faktora xia
JP2019135258A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶形態
US20080188517A1 (en) Crystalline forms of a factor xa inhibitor
JP4177663B2 (ja) 新規な結晶形のＸａ因子阻害剤
JP5796872B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
WO2016206576A1 (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
US7388096B2 (en) Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
HK1212333B (en) Crystalline forms of a factor xia inhibitor