RS57057B1 - Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora egfr tir-kinaze - Google Patents

Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora egfr tir-kinaze

Info

Publication number
RS57057B1
RS57057B1 RS20180362A RSP20180362A RS57057B1 RS 57057 B1 RS57057 B1 RS 57057B1 RS 20180362 A RS20180362 A RS 20180362A RS P20180362 A RSP20180362 A RS P20180362A RS 57057 B1 RS57057 B1 RS 57057B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrrol
indol
oxo
methylene
Prior art date
Application number
RS20180362A
Other languages
English (en)
Inventor
Michaël Frank Burbridge
Valérie Cattan
Anne Jacquet-Bescond
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55299545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57057(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS57057B1 publication Critical patent/RS57057B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na vezu između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona formule (I) :
ili jednog od njegovih izomera Z ili E i/ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i jednog inhibitora tirozin kinaze receptora humanog epidermalnog faktora rasta (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), kao i na njegovu primenu u lečenju nemikrocelularnog kancera pluća, a posebno kod pacijenata koji su razvili rezistenciju na inhibitor tirozin kinaze EGFR.
Ne-mikrocelularni kancer pluća je danas vodeći uzrok smrti od kancera u svetu (Goldstraw, P., D. Ball, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson, and F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung cancer: Lancet, v.378, no. 9804, p.1727-1740; Jemal, A., F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman, 2011, Global cancer statistics: CA Cancer J Clin, v. 61, no. 2, p. 69-90). U momentu dijagnostikovanja, većina pacijenata ima jednu uznapredovalu patologiju sa preživljavanjem od jedne godine 30% i preživljavanjem od 5 godina 10% (U.S. National Institutes of Health, National Cancer Institute http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/ results_merged/topic_delaygraphs_overview. pdf; http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/ cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics). Aktivirajuće mutacije gena EGFR prouzrokuju onkogenu zavisnost to jest, zavisnost kancerozne ćelije od te anomalije u pogledu rasta i preživljavanja. Ove mutacije su česte kod adenokarcinoma pluća sa 15% kod pacijenata evropske rase, 40-50% kod azijskih pacijenata (Shigematsu, H. et al., 2005, Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Cancer Inst, v. 97, no. 5, p.339-346). Kod pacijenata koji imaju mutaciju gena EGFR, inhibitori tirozin kinaze EGFR značajno usporavaju progresiju bolesti u poređenju sa hemoterapijom i smatraju se referentnim tretmanom. Aktuelni tretmani na tržištu obuhvataju, između ostalih, Gefitinib i Erlotinib kao inhibitore prve generacije, a Afatinib kao inhibitor druge generacije, svaka generacija usmerena na aktivne mutacije EGFR. Nažalost, većina pacijenata recidivira nakon nekoliko meseci lečenja zbog nakupljanja drugih genetskih i proteinskih izmena, koje mogu da prouzrokuju rezistenciju na inhibitore tirozin kinaze EGFR.
Identifikovano je nekoliko mehanizama rezistencije, uključujući novu mutaciju receptora EGFR (T790M:supstitucija treonina sa metioninom u položaju 790) pretežno se nalazi kod pacijenata rezistentnih na lečenje. Po nastupanju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze EGFR, prognoza postaje veoma loša i pacijentima se predlaže hemoterapija niskom efikasnošću. U tom kontekstu, još uvek ostaje aktuelno traženje novih terapeutskih alternativa za ne-mikrocelularni kancer pluća, a pre svega kod pacijenata koji su otporni na inhibitore tirozin kinaze EGFR, da bi se poboljšalo preživljavanje bez progresije. Preciznije, povratak osetljivosti pacijenata koji su rezistentni na inhibitore tirozin kinaze EGFR, predstavlja utvrđenu terapeutsku strategiju koju treba istražiti. Inhibitori tirozin kinaze EGFR treće generacije su u razvoju da deluju specifično kod pacijenata koji su stekli sekundarnu mutaciju, kao što je T790M na primer, i čini se da vraćaju aktivnost lečenja. Druge alternative, koje deluju na drugačije načine rezistencije u odnosu na mutaciju T790M i/ili uključuju druge ćelijske receptore, još uvek su neophodne i pacijenti ih nestrpljivo očekuju, i mogu biti posebno povezane sa inhibitorima treće generacije. X. Wu i sar. objavljuju u Oncotarget, 5(20), 9546, 2014, da se osetljivost kancera posle rezistencije može obnoviti ciljanjem AXL. SGI17079, inhibitor AXL, u kombinaciji sa Erlotinibom, obara rezistenciju na Erlotinib kod ne-mikrocelularnog kancera pluća. Rho i sar. objavili su u Cancer Research, 74(1), 253, 2013, da kombinacija Gefitiniba ili Erlotiniba sa NPS-1034 inhibira ćelijsku proliferaciju i indukuje ćelijsku smrt kanceroznih ćelija nemikrocelularnog kancera pluća otpornih na Gefitinib ili Erlotinib, sinergistički. NPS-1034 cilja u isto vreme MET i AXL. WO-A-2014/138364 obelodanjuje kombinaciju inhibitora FGFR i inhibitora tirozin kinaze EGFR za lečenje ne-mikrocelularnog kancera pluća kod pacijenata sa mutacijama EGFR. U svemu što je izneto i, kada ništa drugo nije precizirano, pod "3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin2,4-dionom" se podrazumeva "3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion, kao i njegovi izomeri Z ili E i/ili adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom».
3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion je snažan inhibitor migracije kanceroznih ćelija, posebno koristan za lečenje kancera uključujući i metastatske čvrste tumore. Opisan je u patentnim prijavama WO2011/015728 i WO2015/004395.
Prema pronalasku, pokazano je da efekti 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona omogućavaju podizanje rezistencije na inhibitore tirozin kinaze EGFR kod životinjskih modela koji su prethodno tretirani takvim inhibitorom.
Ovi efekti omogućavaju razmatranje primenjivanja kombinacije 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora tirozin kinaze EGFR u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća, a posebno kod pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti ili recidiv uprkos lečenju.
Posebno u kombinaciji prema pronalasku 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion je u obliku izomera Z.
Poželjno u kombinaciji prema pronalasku 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion je u obliku soli, a posebno hidrohlorida ili mesilata.
Još poželjnije, kombinacija prema pronalasku sadrži 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion mesilat.
Među inhibitorima tirozin kinaze EGFR prema pronalasku, mogu se navesti Erlotinib, Gefitinib i Afatinib za inhibitore prve i druge generacije, a AZD9291(Osimertinib) ili Rociletinib za inhibitore treće generacije.
Prema poželjnoj realizaciji, inhibitor tirozin kinaze EGFR u kombinaciji prema pronalasku je N-(3-etinilfenil)-6,7-di(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin ili Erlotinib formule (II):
ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, a posebno njegov hidrohlorid.
Prema drugoj poželjnoj realizaciji, inhibitor tirozin kinaze EGFR u kombinaciji prema pronalasku je N-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)hinazolin-4-amin ili Gefitinib formule (III):
ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Poželjno, kombinacija prema pronalasku se odnosi na Z izomer 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa Gefitinibom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Još poželjnije, pronalazak se odnosi na vezu između 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion mesilata sa Gefitinibom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže vezu između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora tirozin kinaze EGFR u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Pronalazak se, takođe, odnosi na pomenute farmaceutske kompozicije za njihovu upotrebu u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća, a posebno kod pacijenata koji su otporni na inhibitor tirozin kinaze EGFR.
Među farmaceutskim kompozicija prema pronalasku, napominjemo posebno one, koje su pogodne za administraciju oralnim putem, parenteralnim, intramuskularnim i intravenskim, per- ili transdermalnim, nazalnim, rektalnim, perlingvalnim, okularnim, respiratornim i, preciznije, jednostavne tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, želatinozne kapsule, glosete, kapsule, tablete, injekcije, aerosoli, kapi za oči ili nos, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, itd...
U poželjnoj realizaciji, 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion se primenjuje u oralnom obliku.
Pored 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora tirozin kinaze EGFR, farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže jednan ili više ekcipijenasa ili vehikuluma odabranih od razblaživača, lubrikanata, sredstava za vezivanje, sredstava za raspadanje, stabilizatora, konzervanasa, apsorbenata, boja, zaslađivača, aroma, itd...
Kao primer, mogu se navesti:
Ø za razblaživače: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin; Ø za lubrikante: silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol;
Ø za sredstva za vezivanje: aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon;
Ø za sredstva za raspadanje: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, šumeće smeše.
Jedinjenja kombinacije se mogu administrirati istovremeno ili sekvencijalno. Odgovarajuće farmaceutske kompozicije mogu omogućavati trenutno ili odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Pored toga, jedinjenja kombinacije se mogu administrirati u obliku dve zasebne farmaceutske kompozicije, od kojih svaka sadrži jedan od aktivnih sastojaka, ili u obliku jedinstvene farmaceutske kompozicije, u kojoj su aktivni sastojci pomešani.
Doziranje varira prema polu, starosti i težini pacijenta, načinu primene, prirodi kancera i eventualnog postojanja drugih tretmana, a kreće se između 300 i 1500 mg ekvivalenta baze 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona na dan, a poželjnije između 400 i 800 mg ekvivalenta baze na dan, a još poželjnije između 500 i 600 mg ekvivalenta baze na dan. Doza inhibitora tirozin kinaze EGFR biće jednaka onoj koja se koristi kada se primenjuje samostalno ili inferiorno. Kao primer, u slučaju Gefitiniba, doza koja se administrira je 250 mg na dan. Za Erlotinib je od 25 do 150 mg na dan.
FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA
1000 tableta doze 100 mg ekvivalenta baze 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion metansulfonata, izomera Z 121 g Skrobni glikolat natrijum 20 g Kukuruzni skrob 133 g Laktoza monohidrat 357 g Magnezijum stearat 6,7 g Silika 1,3 g Povidon 46,6 g
PRETKLINIČKA ISPITIVANJA
A) Test ćelijske viabilnosti na HCC827 ćelijskoj liniji otporne na Erlotinib
Primenjen je test viabilnosti ćelija za merenje antiproliferativnog dejstva antitumorskih jedinjenja. Odabrana ćelijska linija je linija HCC827, linija ne-mikrocelularnog kancera pluća koja je u preživljavanju zavisna od EGFR. Usvojeni parametar je IC50ili koncentracija proizvoda koja inhibira 50% ćelijske proliferacije u poređenju sa netretiranim kontrolnim ćelijama. Ćeliju su zasejane (150 µl) u odgovarajućoj gustini, 2 dana pre eksperimenta, u reakciona mesta na pločama sa 96 pozicija. Jedna kolona sadrži netretirane kontrolne ćelije koje, predstavljaju 100% proliferaciju. Ostale se inkubiraju sa proizvodima koji se testiraju tokom 4 puta dupliranja. Srednje inhibitorne koncentracije inhibitora tirozin kinaze EGFR Erlotiniba za ćelijsku viabilnost HCC827 linije je 10 nM. Stečena rezistencija na Erlotinib se generiše hroničnim izlaganjem linije HCC827 Erlotinibu: ćelije su izlažene Erlotinibu u dozi od 1 µM u medijumu kulture sve do stabilizacije vremena dupliranja, oko 2 meseca. Srednja inhibitorna koncentracija Erlotiniba za ćelijsku viabilnost rezistentne HCC827 linije je tada oko 1000 puta veća od 11,5 µM. Rezistentne ćelije se zatim izlažu 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohloridu u koncentraciji od 100 nM u kombinaciji sa povećanjem doza Erlotiniba.3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid, sam, nema uticaja na viabilnost. U kombinaciji, srednja inhibitorna koncentracija Erlotiniba za rezistentnu liniju HCC827 ponovo postaje reda veličine kao kod ćelijske linije HCC827 koja nije rezistentna, od 3,8 nM.
Ovaj rezultat pokazuje da se 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionom može obnoviti osetljivost na inhibitor tirozin kinaze EGFR u ćelijskoj liniji ne-mikrocelularnog kancera pluća, otpornih na takav inhibitor.
B) Inhibicija rasta tumora HCC827 otpornog na Erlotinib
Linija HCC827, linija ne-mikrocelularnog kancera pluća, načinjena in vitro rezistentnom na Erlotinib, nakalemljena je u subkutanoj regiji ženki miševa SCID po stopi od 5.10<6>ćelija po mišu. Tumori su randomizovani u grupe od osam miševa kada je zapremina tumora dostigla otprilike 200 mm<3>. Dnevni tretmani za jedinjenje A (3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid) u dozi od 50 mg/kg i za Erlotinib u dozi od 12,5 mg/kg, primenjivani su oralnim putem (vehikulumi = amonijum acetatni pufer/HEC i PEG300/etanol/voda, respektivno) tokom perioda od 19 dana, kako je naznačeno trouglovima na Slici 1. Zapremine tumora su merene dva do tri puta nedeljno. Srednje tumorske zapremine sa interkvartalnim rasponom su prikazane na grafiku.
Na kraju tretmana, 19 dan, inhibicija rasta nakon lečenja samim jedinjenjima je 65% za Erlotinib i 83 % za 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid (jedinjenje A). Kada se 2 jedinjenja koriste u kombinaciji, tumori regresiraju u potpunosti, a ta regresija i dalje traje nakon prekida tretmana do 30 dana. Zapažena sinergija između 2 proizvoda je statistički značajna tokom vremena ispitivanja (p<0,001).
Rezultati su prikazani na Slici 1.
KLINIČKO ISPITIVANJE
Pacijenti sa ne-mikrocelularnim kancerom pluća razvijaju otpornost na lečenje sa inhibitorom tirozin kinaze EGFR (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib ili Rociletinib), te više nisu osetljivi na tretman i bolest napreduje. Studija dokazivanja koncepta je u toku kako bi se potvrdili rezultati koji su zapaženi u pretkliničkim ispitivanjima i da pokaže da 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion može da obnovi osetljivost na inhibitor EGFR, u ovom slučaju Gefitinib kod pacijenata sa ne-mikrocelularnim kancerom pluća, koji su postali otporni. Pacijenti su uključeni prema njihovom molekularnom profilu. Ovo ispitivanje ima fazu I koja ima za cilj da proceni profil tolerancije i odredi preporučenu dozu za dalji razvoj. Biće uključeno oko 20 pacijenata. Tokom ove faze, pacijenti će biti tretirani u ciklusima od 28 dana sa dozom od 400, 500 ili 600 mg dnevno ekvivalenta baze 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona u kombinaciji sa 250 mg Gefitiniba dnevno. Lečenje će se održavati do progresije bolesti. Na kraju ove faze, započeće faza II sa ciljem procene aktivnosti kombinacije između 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i Gefitiniba. Ova faza II obuhvata oko 150 pacijenata. Procena tumora će biti izvedeno svaka 2 meseca. Pacijenti će biti tretirani u ciklusima od 28 dana sa preporučenom dozom 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, koja je definisana u fazi I u kombinaciji sa 250 mg Gefitiniba na dan.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona formule (I):
    i njegovog Z ili E izomera i/ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i inhibitora tirozin kinaze receptora humanog epidermalnog faktora rasta (EGFR).
  2. 2. Veza prema zahtevu 1, naznačena time što se 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion koristi u obliku Z izomera.
  3. 3. Veza prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačena time što se 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion koristi u obliku hidrohlorida.
  4. 4. Veza prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačena time što se 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion koristi u obliku mesilata.
  5. 5. Veza prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time što je inhibitor tirozin kinaze EGFR Gefitinib ili Erlotinib.
  6. 6. Veza prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća.
  7. 7. Veza prema bilo kom od zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća kod pacijenata koji su otporni na inhibitor tirozin kinaze EGFR.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivan sastojak 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion ili njegov izomer Z ili E i/ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, zajedno sa inhibitorom tirozin kinaze EGFR, prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8 za upotrebu u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 za upotrebu u lečenju ne-mikrocelularnog kancera pluća kod pacijenata koji su otporni na inhibitor tirozin kinaze EGFR.
RS20180362A 2015-07-31 2016-07-29 Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora egfr tir-kinaze RS57057B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1557412A FR3039401B1 (fr) 2015-07-31 2015-07-31 Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr
EP16181821.6A EP3124025B1 (fr) 2015-07-31 2016-07-29 Association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57057B1 true RS57057B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=55299545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180362A RS57057B1 (sr) 2015-07-31 2016-07-29 Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora egfr tir-kinaze

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20170027952A1 (sr)
EP (1) EP3124025B1 (sr)
JP (2) JP2017061445A (sr)
KR (1) KR101822492B1 (sr)
CN (1) CN106397427A (sr)
AR (1) AR105527A1 (sr)
AU (1) AU2016206300A1 (sr)
BR (1) BR102016017404A2 (sr)
CA (1) CA2936904C (sr)
CL (1) CL2018000256A1 (sr)
CO (1) CO2018000953A2 (sr)
CR (1) CR20180044A (sr)
CU (1) CU20180013A7 (sr)
CY (1) CY1120792T1 (sr)
DK (1) DK3124025T3 (sr)
EA (1) EA032217B1 (sr)
EC (1) ECSP18003671A (sr)
ES (1) ES2671133T3 (sr)
FR (1) FR3039401B1 (sr)
HR (1) HRP20180760T1 (sr)
HU (1) HUE037632T2 (sr)
IL (1) IL257232A (sr)
LT (1) LT3124025T (sr)
MA (1) MA39693B1 (sr)
MD (1) MD3124025T2 (sr)
ME (1) ME03052B (sr)
MX (1) MX366748B (sr)
NO (1) NO3124025T3 (sr)
PE (1) PE20190350A1 (sr)
PH (1) PH12016000248A1 (sr)
PL (1) PL3124025T3 (sr)
PT (1) PT3124025T (sr)
RS (1) RS57057B1 (sr)
RU (1) RU2695362C2 (sr)
SG (1) SG10201605664SA (sr)
SI (1) SI3124025T1 (sr)
SV (1) SV2018005615A (sr)
TN (1) TN2018000028A1 (sr)
TW (1) TWI623315B (sr)
WO (1) WO2017021634A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101956978B1 (ko) * 2015-05-18 2019-03-12 주식회사 케이티 시스템 정보 송수신 방법 및 그 장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007299080B2 (en) * 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
RS52351B (sr) * 2007-03-01 2012-12-31 Novartis Ag Etilamid mezilat 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline, njihovi hidrati i polimorfi, i formulacije koje obuhvataju ove oblike
JPWO2008108386A1 (ja) * 2007-03-05 2010-06-17 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
FR2948940B1 (fr) * 2009-08-04 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5945863B2 (ja) * 2012-01-06 2016-07-05 国立大学法人高知大学 腎細胞がん治療剤
MX2015011428A (es) * 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
FR3008411B1 (fr) * 2013-07-12 2015-07-03 Servier Lab Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
CA2935892C (en) * 2014-01-07 2022-08-02 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with gefitinib
US20170304313A1 (en) * 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2671133T3 (es) 2018-06-05
IL257232A (en) 2018-03-29
AR105527A1 (es) 2017-10-11
DK3124025T3 (en) 2018-06-06
EA201600507A3 (ru) 2017-03-31
EP3124025A1 (fr) 2017-02-01
TN2018000028A1 (fr) 2019-07-08
KR20170015218A (ko) 2017-02-08
FR3039401B1 (fr) 2018-07-13
KR101822492B1 (ko) 2018-01-29
SV2018005615A (es) 2018-05-14
TWI623315B (zh) 2018-05-11
CA2936904C (fr) 2018-12-04
SG10201605664SA (en) 2017-02-27
MX2016009743A (es) 2017-03-03
NO3124025T3 (sr) 2018-07-28
PH12016000248A1 (en) 2018-01-22
RU2695362C2 (ru) 2019-07-23
ME03052B (me) 2018-10-20
WO2017021634A1 (fr) 2017-02-09
HRP20180760T1 (hr) 2018-06-15
ECSP18003671A (es) 2018-03-31
MD3124025T2 (ro) 2018-06-30
CR20180044A (es) 2018-04-03
CU20180013A7 (es) 2018-05-08
JP2017061445A (ja) 2017-03-30
CN106397427A (zh) 2017-02-15
HUE037632T2 (hu) 2018-09-28
BR102016017404A2 (pt) 2017-02-07
CA2936904A1 (fr) 2017-01-31
RU2016131395A (ru) 2018-02-02
CO2018000953A2 (es) 2018-07-10
CL2018000256A1 (es) 2018-04-06
JP2019163306A (ja) 2019-09-26
LT3124025T (lt) 2018-03-26
MA39693A (fr) 2017-02-01
MA39693B1 (fr) 2018-07-31
EP3124025B1 (fr) 2018-02-28
PE20190350A1 (es) 2019-03-07
SI3124025T1 (en) 2018-04-30
MX366748B (es) 2019-07-23
AU2016206300A1 (en) 2017-02-16
US20170027952A1 (en) 2017-02-02
PT3124025T (pt) 2018-04-09
PL3124025T3 (pl) 2018-06-29
RU2016131395A3 (sr) 2018-06-08
EA201600507A2 (ru) 2017-02-28
TW201711686A (zh) 2017-04-01
FR3039401A1 (fr) 2017-02-03
EA032217B1 (ru) 2019-04-30
CY1120792T1 (el) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7463329B2 (ja) リポソーム型イリノテカン及びオキサリプラチンを含む組み合わせ療法を使用して転移性膵臓癌を治療するための方法
Zhao et al. The clinical development of MEK inhibitors
AU2009268469B2 (en) Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of Ras/Raf/Mek pathway
RU2496500C2 (ru) Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
CN110325191A (zh) 以较少的副作用治疗egfr-驱动的癌症
US9295676B2 (en) Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
TWI743019B (zh) 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法
JP2020533298A (ja) Ｈｅｒ誘発性薬剤耐性がんの治療又は予防のための化合物、組成物及び方法
CN105050623A (zh) Pi3k抑制剂和c-met抑制剂的组合
KR20230008719A (ko) Tno155 및 나자르티닙을 포함하는 약제학적 조합물
KR20260036611A (ko) 골수증식성 신생물 및 암과 연관된 섬유증의 치료를 위한 pim 키나제 억제제
RS57057B1 (sr) Veza između 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1h-pirol-2-il] metilen}-2-okso-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona i inhibitora egfr tir-kinaze
WO2012103282A2 (en) Methods and compositions for treating alzheimer&#39;s disease
EP1572208A2 (en) Method for counteracting a pathologic change in the beta-adrenergic pathway
US11957677B2 (en) Cancer treatment using FGFR inhibitors and PLK1 inhibitors
CN117479943A (zh) 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途
WO2015153866A1 (en) Cancer therapy with ganetespib and an egfr inhibitor
HK1232877A1 (en) Association between 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and an egfr tyr kinase inhibitor
Ali Overcoming Therapeutic Resistance by Targeting Oncogene-Driven and Targeted-Therapy Induced Cancer Dependencies
WO2024254298A1 (en) A 1,5-dihydro-4h-pyrrolo[3,2-c] pyridin-4-one for use in the treatment of cancer
US20120035183A1 (en) Cancer Treatment Method
Gajdosik Prexasertib. Checkpoint kinase 1 (Chk1) inhibitor, treatment of advanced or metastatic cancer
Neuwelt et al. Silmitasertib. Casein kinase 2 (CK2) inhibitor, Treatment of solid and hematologic malignancies
Navarro et al. NME Digest
Maneckjee et al. Effects of opioids and nicotine on apoptosis in human lung cancer cells