RS57063B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor hdac i ciklopolisaharid - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor hdac i ciklopolisaharid

Info

Publication number
RS57063B1
RS57063B1 RS20180387A RSP20180387A RS57063B1 RS 57063 B1 RS57063 B1 RS 57063B1 RS 20180387 A RS20180387 A RS 20180387A RS P20180387 A RSP20180387 A RS P20180387A RS 57063 B1 RS57063 B1 RS 57063B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclodextrin
cancer
composition
composition according
salt
Prior art date
Application number
RS20180387A
Other languages
English (en)
Inventor
Yu Chen
Lan Yang
Feiyu Feng
Qiufu Ge
Dianwu Guo
Yi Chen
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of RS57063B1 publication Critical patent/RS57063B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava je međunarodna prijava sa prioritetom od U.S. privremene prijave br.61/536,038, koja je podneta 18 septembra, 2011 i U.S. privremene prijave br. 61/602,408, koja je podneta 23 februara, 2012.
PRETHODNO STANJE TEHNIKE
[0002] Kancer je jedna od bolesti koje najviše ugrožavaju ljudski život gde delije u telu prolaze kroz nekontrolisan rast. Prema najnovijim podacima Američkog društva za kancer, procenjeno je 1.6 miliona novih slučajeva kancera u SAD-u u 2011. Kancer je drugi vodedi uzročnik smrtnosti u Sjedinjenim državama (drugi u odnosu na bolesti srca) i uzima više od 570000 života u 2011. U stvari, procenjeno je da de 50% svih muškaraca i 33% svih žena koje žive u Sjedinjenim državama razviti neki oblik kancera tokom života. Prema tome kancer, predstavlja značajno javno zdravstveno opteredenje i predstavlja značajan trošak u Sjedinjenim državama. Decenijama su operacija, hemoterapija, i zračenje uspostavljeni tretmani za različite kancere. Pacijenti obično dobijaju kombinaciju ovih tretmana u zavisnosti od tipa i obima njihove bolesti. Ali, hemoterapija je najvažniji izbor za pacijenta koji ima kancer kada nije mogude lečenje operacijom.
[0003] Bendamustin, dobro poznati hemoterapeutik koji je prvobitno sintetisan 1963, se sastoji od alkilirajudeg ostatka azotnog iperita i benzimidazol ostatka sličnog purinu sa predloženim efektom analoga purina (Barman Balfour JA, et al, Drugs 2001; 61: 631-640). Pokazano je da bendamustin ima značajnu aktivnost prema limfomima koji se sporije razvijaju (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), multiplim mijelomima (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a), i nekoliko čvrstih tumora (Kollmannsberger C, et al., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539). Takođe je prijavljeno da bendamustin efektivno indukuje apoptozu u delijama limfoma (Chow KU, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). U martu 2008, FDA je odobrio upotrebu bendamustina za lečenje hronične limfocitne leukemije (CLL). U oktobru 2008, FDA je dalje odobrio upotrebu bendamustina za lečenje ne-Hočkinovog limfoma sa indolentnim B-delijama (NHL) koji je napredovao tokom ili unutar šest meseci lečenja sa rituksimabom ili režimom koji sadrži rituksimab.
[0004] Klinička aktivnost bendamustina kao jednog sredstva i u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim i imunoterapeutskim lekovima, zajedno sa njegovim potencijalnim odsustvom unakrsne otpornosti sa mnogim drugim hemoterapeutskim sredstvima, čine bendamustin atraktivnom terapijom za pacijente sa novo-dijagnostifikovanim i refraktornim hematološkim malignitetima. [Leoni LM, Semin Hematol. 2011 Apr; 48 Suppl 1:S4-11]. Trenutno, bendamustin ima oko 75 aktivnih kliničkih ispitivanja za različite indikancije kancera, kao što je leukemija, limfom, kancer pluda malih delija, multipli mijelom, MDS, kancer ovarijuma, kancer grudi, i tumor mozga. Bendamustin, na tržistu pod imenom Cephalon (TREANDA™), ima godišnju prodaju $393 miliona u US u 2010, i prodaju više od $500 miliona u SAD u 2011. Maksimum prodaje u 2015 može da dostigne 1 milijardu dolara. Ekskluzivno pravo bendamustina na tržistu u SAD prolazi 2015.
[0005] Pred toga što je bendamustin značajno doprineo lečenju kancera, toksičnosti koje ograničavaju doze i otpornost na lek predstavljaju značajne prepreke u njegovoj kliničkoj upotrebi.
[0006] U poslednjih nekoliko godina, histon deacetilaze (HDAC) su se pojavile kao važni ciljni molekuli za lečenje kancera [Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 38-51]. Humani HDAC enzimi imaju 18 izofomi koje su grupisani u Klasu I-IV na osnovu homologije njihovih sekvenci. Klase I, II i IV, se uobičajeno nazivaju klasični HDAC-i, sastoje se iz 11 članova familije. Klasa III HDAC se sastoji iz 7 enzima i oni se razlikuju od drugih HDAC članova familije, prema tome dobijaju jedinstveni izraz sirtuini. Inhibicija HDAC enzima dovodi do acetilacije histona koja je povezana sa remodelovanjem hromatina i ima značajnu ulogu u epigenetičkoj regulaciji ekspresije gena. Dodatno, pokazano je da HDAC inhibitori pokredu acetilaciju mnogih važnih ne-histonskh proteina HSP90, alfatubulina, Ku-70, Bcl-6, importina, kortaktina, p53, STAT1, E2F1, GATA-1 i NF-kB, koji mogu da menjaju mnoge važne mreže signalnih puteva koje su povezane sa lečenjem kancera. Osnovni mehanizam delovanja inhibitora HDAC uključuje diferencijaciju, zaustavljenje delijskog ciklusa, inhibiciju reparacije DNK, indukciju apoptoze, pojačanu regulaciju tumor supresora, smanjenu regulaciju faktora rasta, oksidativni stres i autofagiju. U poslednjoj deceniji, identifikovan je veliki broj strukturno različitih inhibitora HDAC i najmanje 12 inhibitora HDAC se trenutno nalazi u humanim kliničkim ispitivanjima za lečenje kancera, uključujudi masne kiseline sa kratkim lancem (valproinska kiselina), hidroksamate (SAHA, LBH589, PXD101, JNJ-26481585, ITF2357, CUDC-101), ciklični tetrapeptidi (FK-228),
[0007] benzamid (MS-275), i nekoliko drugih jedinjenja (CHR-3996, 4SC-201, SB939). Među njima, SAHA i FK-228 su odobreni od strane US FDA za lečenje uznapredovalog kutanog limfoma T-delija.
[0008] U WO/2010/085377, zabeležen je NL-101, prvi u klasi dvostruko funkcionalni derivat bendamustina koji jako inhibira HDAC put. Struktura roditeljskog leka bendamustina i NL-101 je prikazana ispod:
[0009] Biološki test je pokazao da NL-101 jako inhibira enzim HDAC (HDAC1 IC50od 9 nM). NL-101 je poslat u NCI (NSC# 751447) za panel skrining NCI-60 delijske linije. Podaci su pokazali da je NL-101 oko X 25-100 puta jači u odnosu na Bendamustin u NCI-60 delijskim linijama koje predstavljaju različite tipove humanog kancera. Šezdeset GI50vrednosti (jedna za svaku delijsku liniju) čine „otisak prsta“ (fingerprint) NL-101 i na osnovu ovog fingerprinta, se izvodi COMPARE analiza upotrebom COMPARE algoritma na NCI DTP internet stranici. Personov koeficijent korelacije (PCC) od >0,8 ukazuje na >65% slaganja u obrascima osetljivosti dva jedinjenja i veliku verovatnodu zajedničkog mehanizma delovanja. COMPARE rezultati pokazuju da fingerprint NL-101 nema jaku korelaciju sa bilo kojim od NSC sintetičkim jedinjenjima (>140,000). U stvari, jedinjenje koje se najviše poklapa je epidoksoform (derivat doksorubicina) sa PCC od 0,676. Direktna poređenja između NL-101, i konvencionalnog azotnog iperita (npr. bendamustina, melfalana, i hlorambucila) pokazuju slabe koeficijente korelacije (PCC < 0,483). Ovaj COMPARE rezultat ukazuje na to da NL-101 nije samo još jedan konvencionalni azotni iperit ali sadrži jedinstvene mehaničke karakteristike zbog kojih se razlikuje od konvencionalnih DNK alkilujudih sredstava. Drugim rečima, očekuje se da NL-101 nema ukrštenu otpornost sa konvencionalnim DNK alkilujudim sredstvima. Prema tome NL-101 može da ima široke potencijalne primene kod pacijenata koji imaju kancer koji su otporni, nalaze se u relapsu, ili su otporni na konvencionalna DNK alkilujuda sredstva kao što su bendamustin, melfalan, cisplatin, i temozolomid.
[0010] Razvili smo prvu generaciju formulacije NL-101 za in vivo ispitivanje, koja sadrži 6mg/ml NL-101 u sistemu pufera (1,5% sirdetna kiselina/0,2% NaOH) sa vrednosti pH oko 4. Ispitivanje na životinjama upotrebom prve generacije formulacije NL-101 pokazuje izvrsnu in vivo efikasnost kod životinjskih modela kao što je model akutne limfoblastne leukemije pozitivne na Filadelfija hromozom koja je otporna na imatinib (Ph+ ALL) i kancer pluda. Ph+ ALL je uobičajen za leukemiju kod odraslih (∼35% odrasle ALL) i nosi lošu prognozu. Vinkristin (VCR), doksorubicin (Dox), citarabin (AraC), i ciklofosfamd (CTX) su konvencijalna hemoterapija za lečenje Ph+ ALL. Naši podaci su pokazali da jedna doza NL-101 (60mpk) ima značajno bolju in vivo efikasnost nego bendamustin, SAHA, VCR, Dox, AraC, i CTX (svaka od njih je donesena na MTD) kod modela Ph+ ALL koja je otporna na imatinib. Nedeljno doziranje NL-101 na 60mg/kg ima sličnu efikasnost sa Sprycel, koji je 2. linija ciljanog leka odobrena od strane FDA za lečenje Ph+ ALL . Međutim, prva generacija formulacije NL-101 ima, nažalost, značajane nedostatke, kao što je niska vrednost pH, potencijalno nakupljanje nakon davanja injekcije, i brojne nepoželjne efekte (npr, oštedenje repa miša nakon iv injekcije i nekada iznenadna smrt miša nakon brze iv injekcije usled razvoja kardotoksičnosti). Prema tome, postoji jaka potreba za razvojem nove generacije formulacije NL-101 koja može da prevaziđe nedostatke prve generacije, posebno kardiotoksičnost, i može da se ubudude koristi u humanim kliničkim ispitivanjima.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži (a) ciklopolisaharid i (b) jedinjenje formule(II)
gde su R1i R2nezavisno H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halo, -C=NH, amin, cijano, hidroksi, ili alkoksi ili njihova farmaceutskih prihvatljiva so: gde m je 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili 16; i X1je halo ili OSO2Rcgde Rcje alkil, alkenil, ili alkinil.
[0012] Najpoželjnije jedinjenje od gore opisanih jedinjenja je predstavljeno formulom (III) (tj. NL-101):
[0013] U drugom aspektu, poželjna farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so, hidrobromidna so, metansulfonat, toluensulfonat, acetat, fumarat, sulfat, bisulfat, sukcinat, citrat, fosfat, maleat, nitrat, tartrat, benzoat, biokarbonat, karbonat, so natrijum hidroksida, so kalcijum hidroksida, so kalijum hidroksida, so trometamina, ili njihove smeše. Poželjnija farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so, metansulfonat, toluensulfonat, acetat, sukcinat, citrat, maleat, tartarat, ili njihove smeše. Najpoželjnija farmaceutski prihvatljiva so je acetatna so.
[0014] U drugom aspektu, poželjni ciklopolisaharid je α-ciklodekstrin ili njegov derivat, βciklodekstrin ili njegov derivat, i γ-ciklodekstrin ili
[0015] njegov derivat. Poželjniji ciklopolisaharid je β-ciklodekstrin ili njegov derivat. Najpoželjniji ciklopolisaharid je hidroksipropil β-ciklodekstrin, ili sulfobutiletar β-ciklodekstrin.
[0016] Kao što je prikazano u tekstu ispod u Primeru 6, mi smo sa iznenađenjem pronašli da kompozicija koja sadrži NL-101 i hidroksipropil β-ciklodekstrin može značajno da smanji kardiotoksičinost in vivo. Dalje, kao što je prikazano u tekstu ispod u Primeru 10, u NSCLC ksengoraftu A549 modela, životinje koje su tretirane sa kompozicijom koja sadrži NL-101 i hidroksipropil βciklodekstrin pokazuju značajno smanjenu veličinu tumora u poređenju sa životinjama koje su tretirane sa roditeljskim lekom Bendamustinom i grupom koja predstavlja nosač.
[0017] Kompozicije predmetnog pronalaska su korisne u lečenju pacijenta koji ima tumor. Jedinjenja pronalaska mogu takođe da budu korisna u prevenciji i lečenju autoimunske bolesti.
[0018] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju za lečenje neoplastičnog poremedaja (npr., kancera, mijelodisplastičnog sindroma, ili mijeloproliferativne bolesti) davanjem subjektu kome je potrebno efikasne količine kompozicija koje su prethodno u tekstu opisane.
[0019] Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju za lečenje imunske bolesti (npr., reumatoidnog artritisa i multiple skleroze) davanjem subjektu kome je to potrebno efektivne količine kompozicija koje su prethodno opisane u tekstu.
[0020] Detalji jednog ili više izvođenja pronalaska su predstavljeni u opisu tekstu koji sledi. Druge karakteristike, objekti, i ciljevi pronalaska de biti očigledni iz opisa i iz zahteva.
DETALJNI OPIS
[0021] U prvom izvođenju, pronalazak je kompozicija koja sadrži (a) ciklopolisaharid, i (b) jedinjenje Formule (II) koje je ilustrovano u tekstu iznad, ili njegove enantiomere, diastereoizomere, racemate, farmaceutski prihvatljive soli i njegove solvate.
[0022] U najpoželjnijem izvođenju, pronalazak je kompozicija koja sadrži (a) ciklopolisaharid, i (b) jedinjenje Formule (III) koje je ilustrovano u tekstu iznad, ili njegove enantiomere, diastereoizomere, racemate, farmaceutski prihvatljive soli i njegove solvate.
[0023] Primeri jedinjenja koji su ovde opisani uključuju sledede:
[0024] Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Prema tome, jedinjenja mogu da postoje kao diastereoizomeri, enantiomeri ili njihove smeše. Sinteza jedinjenja može da obuhvata racemate, diastereoizomere ili enantiomere kao početne matrijale ili kao intermedijere. Diastereoizomerna jedinjenja mogu da se razdvoje pomodu postupaka hromatografije ili kristalizacije. Slično, smeše enantiomera mogu da se razdvoje upotrebom istih tehnika ili drugih tehnika koje su poznate iz oblasti. Svaki od asimetričnih ugljenikovih atoma može da bude u R ili S konfiguraciji i obe ove konfiguracije se nalaze u okviru obima ovog pronalaska.
[0025] Treba prepoznati da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se nalaze i opciono daju u obliku soli, ili solvata. Na primer, u okviru predmetnog pronalaska je konverzija jedinjenja predmetnog pronalaska u i upotreba u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se dobijaju iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza u skladu sa postupcima koji su dobro poznati iz oblasti tehnike.
[0026] Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže bazu u slobodnom obliku, jedinjenja mogu da se dobiju kao farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli reagovanjem jedinjenja u obliku slobodne baze sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom, npr., hidrohalogenidima kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid; drugim mineralnim kiselinama kao što su sulfat, nitrat, fosfat, itd.; i alkil i monoarilsulfonatima kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat; i drugim organskim kiselinama i njihovim odgovarajudim solima kao što su acetati, tartrati, maleati, sukcinati, citrati, benzoati, salicilati i askorbati. Dalje kisele adicione soli predmetnog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja: adipate, alginate, arginate, aspartate, bisulfate, bisulfite, bromide, butirate, kamforate, kamforsulfonate, kaprilate, hloride, hlorobenzoate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dihidrogenfosfate, dinitrobenzoate, dodecilsulfate, fumarate, galakterate (iz galaktarinske kiseline), galakturonate, glukoheptaoate, glukonate, glutamate, glicerofosfate, hemisukcinate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hipurate, hidrohloride, hidrobromide, hidroiodide, 2-hidroksietansulfonate, jodide, izetionate, izo-butirate, laktate, laktobionate, malat, malonate, mandelate, metafosfate, metanesulfonat, metilbenzoate, monohidrogenfosfate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, oleat, pamoat, pektinat, persulfate, fenilacetate, 3-fenilpropionate, fosfate, fosfonate i ftalate. Treba prepoznati da se oblici slobodne baze obično razlikuju od njihovih odgovarajudih oblika soli donekle u fizičkim svojstvima kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali na drugi način soli su ekvivalentne sa njihovim odgovarajudim oblicima slobodnih baza za svrhu predmetnog pronalaska.
[0027] Kada jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže oblik slobodne kiseline, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se dobiju reagovanjem slobodnog oblika kiseline jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Primeri takvih baza su hidroksidi alkalnih metala uključujudi kalijum, natrijum i litijum hidrokside; hidrokside zemnoalkalnih metala kao što su barijum i kalcijum hidroksidi; alkoksidi alkalnih metala, npr., kalijum etanolat i natrijum propanolat; i različite organske baze kao što su amonijum hidroksid, piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Takođe su uključene soli aluminijuma jedinjenja predmetnog pronalaska. Dalje, bazne soli predmetnog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja: soli bakra, feri, fero, litijuma, magnezijuma, mangana, mangano, kalijuma, natrijuma i cinka. Organske bazne soli uključuju, ali bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijernih amina, supstituisanih amina uključujudi supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, ciklične amine i smole za izmenu baznih jona, npr., arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N’-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izo-propilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, smole poliamina, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris-(hidroksimetil)-metilamin (trometamin). Treba prepoznati da se oblici slobodnih kiselina obično razlikuju od njihovih oblika soli delom u fizičkim svojstvima kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali na drugi način soli su ekvivalentne sa njihovim oblicima slobodnih kiselina za svrhe predmetnog pronalaska.
[0028] Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu da budu kvaternizovane sa takvim sredstvima kao što su (C1-4) alkil halogeni, npr., metil, etil, izo-propil i tercbutil hloridi, bromidi i jodidi; di-(C1-4)alkil sulfati, npr., dimetil, dietil i diamil sulfati; alkil halogenidi, npr., decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi; i aril (C1-4) alkil halogenidi, npr., benzil hlorid i fenetil bromid. Takve soli omogudavaju dobijanje i jedinjenja predmetnog pronalaska koja su rastvorljiva u vodi i jedinjenja koja su rastvorljiva u ulju.
[0029] Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže tercijerne atome azota mogu da se oksiduju takvim sredstvima kao što je hidrogen peroksid (H2O2), Karojevom kiselinom ili perkiselinama kao što je meta-hloroperoksibenzoeva kiselina (mCPBA) da se dobije oksid amina. Oksidi amina od antikancerogenih sredstava su razvijeni kao prolekovi i mogu da budu rastvorljivi u vodi.
[0030] Ciklopolisaharidi: ciklopolisaharidi koji mogu da se koriste u praksi ovog pronalaska uključuju ciklodekstrine, ciklomanine, cikloaltrine, ciklofruktine i slično. Generalno, poželjni su ciklopolisaharidi koji sadrže između 6 i 8 jedinica šedera. Između poželjnih ciklopolisaharida koji mogu da se koriste su ciklodekstrini.
[0031] Ciklodekstrini su ciklični oligomeri dekstroze sa prekinutom kupastom strukturom koja se sastoji od hidrofilnog spoljašnjeg dela i hidrofobne unutrašnje šupljine. Ciklodekstrin može da obrazuje inkluzioni kompleks sa gostujudim molekulom obrazovanjem kompleksa sa ukupnim ili delom hidrofobnog gostujudeg molekula unutar unutrašnje šupljine. Veličina šupljine se određuje brojem jedinica glukopiranoze u ciklodekstrinu. Alfa-(α), beta-(β), i gama-(y) ciklodekstrini su najzastupljeniji ciklodekstrini i sadrže šest, sedam i osam jedinica glukopiranoze, redom. Zbog toga što prirodni ciklodekstrini imaju relativno nisku rastvorljivost u vodi i povezani su sa toksičnošdu, da bi se prevazišla ova ograničenja razvijeni su hemijski modifikovani derivati ciklodekstrina. Takvi derivati ciklodekstrina obično sadrže hemijsku modifikaciju na jednom ili više od 2, 3,ili 6 položaja hidroksilnih grupa. Derivati ciklodekstrina su, na primer, opisani u U. S. Pat. No.5,134,127; 5,376,645; 5,571,534; 5,874,418; 6,046,177 i 6,133,248. Kao što se ovde koristi, termini "ciklodekstrin," "αciklodekstrin," "β-ciklodekstrin i "γ-ciklodekstrin" su namenjeni da obuhvate nemodifikovane ciklodekstrine kao i njihove hemijski modifikovane derivate. Kompozicije pronalaska sadrže inkluzioni kompleks ciklodekstrina i jedinjenje Formule (II), ili (III).
[0032] U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (II), ili (III).
[0033] U jednom izvođenju pronalaska, kompozicija sadrži ciklodekstrin koji se bira od grupe koja se sastoji od α-ciklodekstna, β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina.
[0034] U jednom drugom izvođenju, ciklodekstrin je β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin.
[0035] U dodatnom izvođenju, ciklodekstrin je β-ciklodekstrin.
[0036] U daljem izvođenju, ciklodekstrin se bira iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil-βciklodekstrina (Pitha et al, J Pharm Sci, 84 (8), 927-32 (1995)) i sulfobutil derivata- β-ciklodekstrina (opisanog, na primer, u U.S. Pat. Nos.5,134,127; 5,376, 645; 5,874,418; 6,046,177 i 6,133,248)..
[0037] U drugom izvođenju, ciklodekstrin je hidroksipropil β-ciklodekstrin.
[0038] U još drugom izvođenju pronalaska, ciklodekstrin je sulfobutiletar-β-ciklodekstrin.
[0039] Drugi poželjni ciklopolisaharidi uključuju, ali bez ograničenja na, β-ciklodekstrin supstitiusane sa 2-hidroksi-N,N,N-trimetilpropanamonijum, karboksimetilovani-β-ciklodekstrin, O-fosfatni-βciklodekstrin, sukcinil-(2-hidroksi) propil-betaciklodekstrin, sulfopropilovani-β-ciklodekstrin, heptakis(6-amino-6-deoksi)-β-ciklodekstrin, O-sulfatni-β-ciklodekstrin, i 6-monodeoksi-6-mono(3-hidroksi) propilamino-β-ciklodekstrin;
[0040] Ciklodekstrin može da bude uključen u količini koja povedava rastvorljivost aktivnog jedinjenja u kompoziciji. U jednom izvođenju, količina ciklodekstrina koja je uključena u kompoziciju je minimalna količina koja je neophodna za rastvaranje leka u kompozicji. U daljem izođenju, kompozicija je parenteralna formulacija i količina ciklodekstrina koja se nalazi u formulaciji je minimalna količina ciklodekstrina koja je potrebna za rastvaranje leka.
[0041] Da bi se odredila minimalna količina ciklodekstrina koja je potrebna za rastvaranje jedinjenja koje je obuhvadeno Formulama II-III, može da se grafički predstavi rastvorljivost jedinjenja u odnosu na koncentraciju ciklodekstrina. Interpolacijom ili ekstrapolacijom sa grafika, može da se dobije kompozicija koja sadrži minimalnu količinu ciklodekstrina koja je neophodna za rastvaranje željene koncentracije aktivnog jedinjenja.
[0042] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 2,5% (mase/zapremini) ciklodekstrina. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 5% ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 10% ciklodekstrina. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži od 2,5 do 40% ciklodekstrina. U još drugom izođenju, kompozicija sadrži od 5% do 20% ciklodekstrina. U drugom izođenju, kompozicija sadrži 7,5% do 15% ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži oko 10% ciklodekstrina.
[0043] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 2,5% (mase/zapremini) β-ciklodekstrina. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 5% β-ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 10% β-ciklodekstrina. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži od 2,5 do 40% β-ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži 5% do 20% β-ciklodekstrina. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži 7,5% do 15% β-ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži 10% β-ciklodekstrina.
[0044] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 2,5% (mase/zapremini) hidroksipropil βciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 5% hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži najmanje 10% hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina. U daljem izvođenju, kompozija sadrži od 2,5 do 40% hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutiletar βciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži od 5% do 20% hidroksipropil βciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina. U drugom izvođenju, kompozicija sadrži 7,5% do 15% hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži 10% hidroksipropil β-ciklodekstrina ili sulfobutiletra β-ciklodekstrina.
[0045] U jednom izvođenju, kompozicija dalje sadrži sredstva koja podešavaju vrednost pH. U daljem izvođenju, sredstva koja podešavaju pH su jedna ili više od kiselina, baza ili soli. Primeri kiselina koje mogu da budu uključene u kompoziciju uključuju neorganske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, ili njihove smeše, i organske kiseline kao što su limunska kiselina, L(-)-bademova kiselina i L(+)vinska kiselina ili njihove smeše. Primeri baza koje mogu da budu uključene u kompoziciju uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, trometamin, ili njihove smeše. Primeri soli koje mogu da budu uključene u kompoziciju uključuju natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum citrat, ili njihove smeše. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži jedno ili više sredstava za podešavanje pH koja imaju opseg pH od 6,0-9,0, poželjno 7,0-8,0.
[0046] Drugo izvođenje pronalaska je farmaceutski dozni oblik koji uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 5 do oko 500 mg jedinjenja Formule (II), ili Formule (III).
[0047] U daljem izvođenju, kompozicija sadrži dekstran. U još drugom izvođenju, kompozicija sadrži dekstran u količini opsega od oko 1% do oko 5% mase/zapremini dekstrana. U daljem izvođenju, kompozicija sadrži od oko 2 do oko 4% mase/zapremini dekstrana.
[0048] Bilo koji inertni ekscipijent koji se obično koristi kao nosač ili rastvarač može da se koristi u kompozicijama predmetnog pronalaska, kao što su šederi, polialkoholi, rastvorljivi polimeri, soli i lipidi. Šederi i polialkoholi koji mogu da se koriste uključuju, bez ograničenja, laktozu, saharozu, manitol, i sorbitol. Primeri rastvorljivih polimera koji mogu da se koriste su polioksietilen, poloksameri, polivinilpirolidon, i dekstran. Korisne soli uključuju, bez ograničenja, natrijum hlorid, magnezijm hlorid, i kalcijum hlorid. Lipidi koji mogu da se koriste uključuju, masne kiseline, glicerol estre masnih kiselina, glikolipide, i fosfolipide.
[0049] Dodatno, kompozicije mogu dalje da sadrže sredstva za povezivanje (npr., akacija, kukuruzni skrob, želatin, karbomer, etil celulozu, guar gumu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, povidon), sredstva za dezintegraciju (npr., kukuruzni skrob, skrob krompira, alginsku kiselinu, silicijum dioksid, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, guar gumu, natrijum glikolat skrob, Primogel), pufere (npr., tris-HCL, acetat, fosfat) različitih vrednosti pH i jonske snage, aditive kao što je albumin ili želatin da se spreči apsorpcija na površinama, deterdžente (npr., Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, soli žučnih kiselina), inhibitore proteaza, surfaktante (npr., natrijum lauril sulfat), pojačivače prodiranja, sredstva za solubizaciju (npr., glicerol, polietilen glicerol, ciklodekstrini), glidant (npr., koloidalni silicijum dioksid), anti-oksidanse (npr., askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit, butiloani hidroksianizol), sredstva za stabilizaciju (npr., hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza), sredstva za povedavanje viskoziteta (npr., karbomer, koloidni silicijum dioksid, etil celuloza, guar guma) zaslađivače (npr., saharoza, aspartam, limunska kiselina), sredstva koja daju aromu (npr., pepermint, metil salicilat, ili aroma narandže), konzervanse (npr., Thimerosal, benzil alkohol, parabeni), lubrikante (npr., stearinska kiselina, magnezijum stearat, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat), sredstva za omogudavanje protoka (npr., koloidni silicijum dioksid), plastifikatori (npr., dietil ftalat, trietil citrat), emulgatore (npr., karbomer, hidroksipropil celuloza, natrijum lauril sulfat), polimerna sredstva za oblaganje (npr., poloksameri ili poloksamini), sredstva za oblaganje ili obazovanje filma (npr., etil celuloza, akrilati, polimetakrilati) i/ili adjuvansi.
[0050] U jednom izvođenju, kompozicije se dobijaju sa nosačima koji de štititi jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujudi implante i mikroinkapsulirane sisteme za isporuku. Mogu da se koriste biodegradabilni, biokompatibilni polimeri, kao što je etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri, i polimlečna kiselina. Postupci za dobijanje takvih formulacija su očigledni stručnjacima iz oblasti tehnike. Materijali takođe komercijalno mogu da se dobiju od Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc. Lipozomalne suspenzije (uključujudi lipozome koji su usmereni prema
1
inficiranim delijama sa monoklonskim antitelima koja su specifična za virusne antigene) mogu takođe da se koriste kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni mogu da se dobiju prema postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike, na primer, kao što se opisuje u U.S. Pat. No.4,522,811.
[0051] Kompozicija pronalaska može da se dobije mešanjem rastvora ciklopolisaharida sa koncentrovanim štok rastvorom jedinjenja Formule (II). Takva dobijena smeša se intenzivno meša i opciono izlaže delovanju ultrazvučnih talasa da se dobije homogeni i ravnotežni vodeni rastvor. Poželjno, konačna kompozicija se cedi pre upotrebe za davanje injekcijom. Kompozicija može opciono da se suši zamrzavanjem da se dobije materijal u čvrstom obliku koji je pogodan za rastvaranje u medijumu za injekcije pre njegove upotrebe.
DEFINICIJE :
[0052] "Acil" označava karbonil koji sadrži supstituent koji je predstavljen formulom - C(O)-R gde R je H, alkil, karbocikl, heterocikl, alkil supstituisan karbociklom ili alkil supstituisan heterociklom gde alkil, alkoksi, karbocikl i heterocikl su kao što se ovde definiše. Acil grupe uključuju alkanoil (npr. acetil), aroil (npr. benzoil), i heteroaril.
[0053] "Alifatični" označava ostatak koji se karakteriše pravim ili razgranatim uređenjem lanca ugljenikovih atoma i može da bude zasiden ili delom nezasiden sa jednom ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
[0054] Termin "alkil" se odnosi na pravi ili razgranati ugljeni hidrat koji sadrži 1-20 ugljenikovih atoma (npr., C1-C10). Primeri alkila uključuju, ali bez ograničenja, metil, metlen, etil, etilen, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, i t-butil. Termin "alkenil" se odnosi na pravi ili razgranati ugljeni hidrat koji sadrži 2-20 ugljenikovih atoma (npr., C2-C10) i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri alkenila uključuju, ali bez ograničenja, etenil, propenil, i alil. Termin "alkinil" se odnosi na pravi ili razgranati ugljeni hidrat koji sadrži 2-20 ugljenikovih atoma (npr., C2-C10) i jednu ili više trostrukih veza. Primeri alkinila uključuju, ali bez ograničenja, etinil, 1-propinil, 1-i 2-butinil, i 1-metil-2-butinil. Termin "alkilamino" se odnosi na -N(R)-alkil, gde R može da bude H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, ili heteroaril. "Alkoksi" označava ostatak kiseonika koji dalje ima alkil substituent. "Alkoksikarbonil" označava alkoksi grupu koja je vezana za karbonil grupu. "Oksoalkil" označava alkil, koji je dalje supstituisan sa karbonil grupom. Karbonil grupa može da bude aldehid, keton, estar, amid, kiselina, hlorid kiseline.
[0055] Termin "cikloalkil" se odnosi na sistem zasidenog prstena ugljenog hidrata koji ima 3 do 30 ugljenikovih atoma (npr., C3-C12). Primeri cikloalkila uključuju, ali bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Termin "cikloalkenil" se odnosi na nearomatični sistem prstena ugljenih hidrata koji ima 3 do 30 ugljenikovih atoma (npr., C3-C12) i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, i cikloheptenil. Termin "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatični 5-8 člani monociklični, 8-12 člani biciklični, ili 11-14 člani triciklični sistem prstena koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, i tetrahidrofuranil. Termin "heterocikloalkenil" se odnosi na ne-aromatični 5-8 člani monociklični, 8-12 člani biciklični, ili 11-14 člani triciklični sistem prstena koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se) i jedna ili više dvostrukih veza.
[0056] Termin "aril" se odnosi na 6-ugljenični monociklični, 10-ugljenični biciklični, 14-ugljenični triciklični aromatični sistem prstenova. Primeri aril grupa uključuju, ali bez ograničenja, fenil, naftil, i antracenil. Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični 5-8 člani monociklični, 8-12 člani biciklični, ili 11-14 člani triciklični sistem prstena koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se). Primeri heteroaril grupa uključuju piridil, furil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, tienil, hiinolinil, indolil, i tiazolil.
[0057] Alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, alkilamino, aril, i heteroaril koji su pomenuti gore u tekstu uključuju i supstituisane i nesupstituisane ostatke. Mogudi supstituenti na alkilamino, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, i heteroaril grupi uključuju, ali bez ograničenja, C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, C3-C20cikloalkil, C3-C20cikloalkenil, C1-C20heterocikloalkil, C1-C20heterocikloalkenil, C1-C10alkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, amino, C1-C10alkilamino, arilamino, hidroksi, halo, okso (O=), tiokso (S=), tio, silil, C1-C10alkiltio, ariltio, C1-C10alkilsulfonil, arilsulfonil, acilamino, aminoacil, aminotioacil, amidino, merkapto, amido, tioureido, tiocijanato, sulfonamido, guanidin, ureido, cijano, nitro, acil, tioacil, aciloksi, karbamido, karbamil, karboksil, i estar karboksilne kiseline. Sa druge strane, mogudi supstituenti na alkil, alkenil, ili alkinil uključuju sve od gore navedenih supstituenata izuzev C1-C10alkil. Cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, i heteroaril mogu takođe da budu spojeni jedni sa drugim.
[0058] "Amino" označava ostatak azota koji dalje ima dva supstituenta gde svaki supstituent ima atom vodonika ili ugljenika koji su u alfa položaju vezani za azot. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, jedinjenja pronalaska koja sadrže amino ostatke mogu da uključe njihove zaštidene derivate. Pogodne grupe koje štite amino ostatke uključuju acetil, tercbutoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično.
[0059] "Aromatično" označava ostatak u kome sastavni atomi obrazuju zasideni sistem prstena, svi atomi u sistemu prstena sa sp2 hibridizovani i ukupan broj pi elekrona je jednak 4n+2. Aromatični prsten može da bude takav da su atomi prstena samo ugljenikovi atomi ili može uključuje ugljenikove i ne-ugljenikove atome (vidi Heteroaril).
[0060] "Karbamoil" označava radikal -OC(O)NRaRb gde Ra i Rb su svaki dalje nezavisno dva supstituenta gde se atom vodonika ili ugljenika nalaze u alfa položaju u odnosu na azot. Primeduje se da karbamoil ostaci mogu da uključe njihove zaštidene derivate. Primeri pogodnih grupa koje štite karbamoil ostatke uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično. Primeduje se da su i zaštideni i nezaštideni derivati obuvadeni obimom pronalaska.
[0061] "Karbonil" označava radikal -C(O)-. Primeduje se da karbonil radikal može dalje da bude suspstituisan sa različitim supstituentima da se obrazuju različite karbonil grupe uključujudi kiseline, halogenide kiselina, amide, estre, i ketone.
[0062] "Karboksi" označava radikal -C(O)O-. Primeduje se da jedinjenja pronalaska koja sadrže karboksi ostatke mogu da uključe njihove zaštidene drivate, tj., gde je kiseonik supstituisan sa grupom koja štiti. Pogodne grupe koje štite karboksi ostakte uključuju benzil, terc-butil, i slično.
[0063] "Cijano" označava radikal -CN.
[0064] "Halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0065] "Halo-supstituisani alkil", kao izolovana grupa ili deo vede grupe, označava "alkil" supstituisan sa jednim ili više "halo" atoma, i takvi termini su definisani u ovoj prijavi. Halo-supstituisani alkil uključuje haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slične.
[0066] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0067] "Derivat imina" označva derivat koji sadrži ostatak --C(NR)--, gde R sadrži atom vodonika ili ugljenika koji se nalaze u položaju alfa u odnosu na azot.
[0068] "Izomeri" označavaju bilo koje jedinjenje koje ima identične molekulske formule ali se razlikuje u prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili u uređenju njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u uređenju njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stereoizomeri koji ne predstavljaju slike u ogledalu jedan drugog se nazvaju "diastereoizomeri" i stereoizomeri koji nisu slike u ogledalu koje se međusobno preklapaju se nazivaju "enantiomeri" ili nekada "optički izomeri". Atom ugljenika koji je vezan sa četiri supstituenta koji nisu identični se naziva "hiralni centar". Jedinjenje sa jednim hirlanim centrom ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti. Smeša dva enantiomerna oblika se naziva "racemska smeša".
[0069] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0070] "Zaštideni derivati" označavaju derivate inhibitora kod kojih je reaktivno mesto ili su reaktivna mesta blokirana sa grupama koje štite. Zaštideni derivati su korisni u dobijanju inhibitora ili oni sami mogu da budu aktivni kao inhibitori. Sveobuhvatan spisak pogodnih grupa koje štite mogu da se nađu u T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0071] "Supstituisani ili nesupstituisani" označava da dati ostatak može samo da se sastoji od supstituenata vodonika kroz dostupne valence (nesupstituisani) ili mogu dalje sa sadrže jedan ili više supstituenata koji nisu vodonik preko dostupne valence (supstituisani) koji nisu drugačije naznačeni imenom datog ostatka.
[0072] "Sulfid" označava -S-R gde R je H, alkil, karbocikl, heterocikl, karbocikloalkil ili heterocikloalkil. Posebne sulfidne grupe su merkapto, alkilsulfid, na primer metilsulfid (-S-Me); arilsulfid, na primer fenilsulfid; aralkilsulfid, na primer benzilsulfid.
[0073] "Sulfinil" označva radikal -S(O)-. Primeduje se da sulfinil radikal može dalje da bude supstituisan sa različitim supstituentima da se obrazuju različite sulfinil grupe uključujudi sulfinske kiseline, sulfinamide, sulfinil estre, i sulfokside.
[0074] "Sulfonil" označava radika -S(O)(O)-. Primeduje se da sulfonil radikal može dalje da bude supstituisan sa različitim supstituentima da se obrazuju sulfonil grupe uključujudi sulfonske kiseline, sulfonamide, sulfonat estre, i sulfone.
[0075] "Tiokarbonil" označava radikal -C(S)-. Primeduje se da tiokarbonil radikal može dalje da bude supstituisan sa različitim supstituentima da se obrazuju različite tiokarbonil grupe uključujudi tiokiseline, tioamide, tioestre, i tioketone.
[0076] "Životinja" uključuje ljude, ne-humane sisare (npr., pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinje, jelen, i slično) i ne-sisare (npr., ptice, i slično).
1
[0077] "Biodostupnost" kao što se ovde koristi je deo ili procenat doze leka koji se daje ili farmaceutske kompozicije koja dolazi do sistemske cirkulacije u netaknutom obliku. Generalno, kada se lek daje intravenozno, njegova biodostupnost je 100%. Međutim, kada se lek daje drugim načinima (npr., oralno), njegova biodostupnost opada (npr., zbog nekompletne apsorpcije i metabolizma prvog prolaza). Postupci za poboljšanje biodostupnosti uključuju pristup proleka, sintezu soli, smanjenje veličine čestica, stvaranje kompleksa, promenu u fizičkom obliku, disprezije čvrstog oblika, sušenje pomodu raspršivanja, i ekstruziju vrudim topljenjem.
[0078] "Bolest" specifično uključuje bilo koje nezdravo stanje životinje ili njegovog dela i uključuje nezdravo stanje koje može da bude prouzrokovano, ili da je incident za, medicinsku ili veterinarsku terapiju koja se daje životinjama, tj., "sporedni efekti" takve terapije.
[0079] "Farmaceutski prihvatljiv" označava da je koristan za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, nije toksična i nije nepoželjna na biološki način ili na bilo koji drugi način i uključuje da je prihvatljiva za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceutsku upotrebu.
[0080] "Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli jedinjenja predmetnog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kao što se definiše u tekstu iznad, i koje imaju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju kisele adicione soli koje se obrazuju sa neorganskim kiselinama, ili sa organskim kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju bazne adicione soli koje mogu da se obrazuju kada prisutni kiseli protoni mogu da reguju sa neorganskim ii organskim bazama.
[0081] "Prolek" označava jedinjenje koje može da se in vivo metabolički konvertuje u inhibitor prema predmetnom pronalasku. Na primer, inhibior koji sadrži hidroksil grupu može da se daje kao estar koji se hidrolizom in vivo konvertuje u hidroksil jedinjenje.
[0082] "Farmakofor", kao što se definiše od strane Internacionalne unije za čistu i primenjenu hemiju, je grupa steričnih i elektronskih karakteristika koju je neophodno osigurati za optimalne supramolekulske interakcije sa specifičnim biološkim ciljnim molekulom i da bi se pokrenuo (ili blokirao) njegov biološki odgovor. Na primer, Kamptotecin je farmakofora dobro poznatog leka topotekana i irinotekana. Kao drugi primer, farmakofora azotnog iperita ima tipičnu formulu -N(CH2CH2X)2ili njegove analoge N-oksida kod koga je X grupa koja odlazi kao što je halo. Antikancerogeni lekovi koji sadrže farmakoforu azotnog iperita uključuju ali bez ograničenja Melfalan, Bendamustin, Ciklofosfamid, PX-478, TH-302, PR-104, Ifofamid, i tako dalje.
[0083] "Farmaceutski prihvatljivi nosač" označava ne-toksični rastvarač, disperzant, ekscipijent, adjuvans, ili drugi materijal koji se meša sa jedinjenjem predmetnog pronalaska da se omogudi obrazovanje farmaceutske kompozicije, tj, doznog oblika koji može da se daje pacijentu. Primeri farmaceutski prihvatljivog nosača uključuju pogodni polietilen glikol (npr. PEG400), surfaktant (npr Cremophor), ili ciklopolisaharid (npr hidroksipropil-β-ciklodekstrin ili sulfobutil etar β-ciklodekstrini), polimer, lipozom, micele, nanosfere, i tako dalje.
[0084] "Stabilnost" se generalno odnosi na dužinu vremena u kome lek zadržava njegova svojstva bez gubitka jačine. Nekada se ovo odnosi na dužinu života tokom skladištenja. Faktori koji pogađaju stabilnost leka uključuju, među drugim stvarima, hemijsku strukturu leka, nečistodu u formulaciji, pH, sadržaj vlage, kao i faktore iz spoljašnje sredine kao što su temperatura, oksidacija, svetlost, i relativna vlažnost. Stabilnost može da se poboljša obezbeđivanjem pogodnih hemijskih i/ili kristalnih modifikacija (npr., površinske modifikacije koje mogu da promene kinetike hidracije različiti kristali koji mogu da imaju različita svojstva), ekscipijenti (npr., sve drugo osim aktivne supstance u doznom obliku), uslovi pakovanja, uslovi skladištenja, itd.
[0085] "Terapeutski efektivna količina" kompozicije koja se ovde opisuje označava količinu kompozicije koja daje terapeutski efekat na subjekta koji se tretira, na razumnom odnosu benefita/rizika koji može da se primeni na bilo koji medicinski tretman. Terapeutski efekat može da bude objektivan (tj., merljiv pomodu nekog testa ili markera) ili subjektivan (tj., subjekat daje indikaciju ili oseda efekat). Efikasna količina kompozicije koja se opisuje gore u tekstu može da ima opseg od oko 0,1 mg/kg do oko 500 mg/kg, poželjno od oko 0,2 do oko 50 mg/kg. Efikasne doze de se takođe razlikovati u zavisnosti od načina davanja, kao i mogudnosti istovremenog uzimanja sa drugim sredstvima. Treba razumeti, međutim, da ukupna dnevna upotreba kompozicija predmetnog pronalaska de biti određena od strane lekara tokom pouzdane medicinske procene. Specifični terapeutski efikasni nivo doze za bilo kog posebnog pacijenta de zavisitiod različitih faktora uključujdi poremedaj koji se leči i ozbiljnosti simptoma poremedaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; starosnog doba, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i ishrane pacijenta; vremena davanja, načina davanja, i brzine izbacivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje tretmana; lekova koji se koriste u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi; i sličnim faktorima koji su dobro poznati u oblasti medicine.
[0086] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" se odnosi na davanje jedinjenja subjektu koji ima neoplastični ili poremedaj imunskog sistema, ili ima simptom ili predispoziciju, sa svrhom leka, lečenja, ublažavanja, oslobađanja, menjanja, lekovitog sredstva, ublažavanja, poboljšanja, ii uticaja na događaj, simptoma ili predispozicije prema poremedaju. Termin "efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog sredstva koja je neophodna da se dobije željeni terapeutski efekat kod subjekta. Efikasne količine mogu da se razlikuju, kao što je poznato stručnjacima iz oblasti tehnike, u zavisnosti od načina davanja, upotrebe ekscipijenta, i mogudnosti istovremene upotrebe sa drugim sredstvima. "Subjekat" se odnosi na čoveka ili životinju koja nije čovek. Primeri životinje koja nije čovek uključuju sve kičmenjake, npr., sisare, kao što su ne-čovekoliki primati (posebno viši primati), pas, glodar (npr., miš ili pacov), zamorče, mačka, i ne-sisare, kao što su ptice, vodozemci, reptili, itd. U poželjnom izvođenju, subjekat je čovek. U drugom izvođenju, subjekat je eksperimentalna životinja ili životinja koja je pogodna kao model bolesti.
OPŠTE
[0087] "Kombinovana terapija" uključuje davanje subjektu kompozicije predmetnog pronalaska u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali bez ograničenja, drugo i različito antineoplastično sredstvo) i terapije koje nisu lek (kao što su, ali bez ograničenja, operacija ili tretman zračenjem). Na primer, kompozicije pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, ili terapijama koje nisu lek, poželjno jedinjenjima koja mogu da pojačaju efekat kompozicija pronalaska. Kompozicije pronalaska moguda se daju istovremeno (kao jedan preparat ili odvojeni preparat) ili uzastopno za drugim terapijama. Generalno, kombinovana terapija predviđa davanje dva ili više leka/tretmana tokom jednog ciklusa ili kursa terapije.
[0088] U jednom izvođenju, kompozicije pronalaska se daju u kombinaciji sa jednim ili više tradicionalnim hemoterapeutskim sredstvom. Tradicionalna hemoterapeutska sredstva obuhvataju širok opseg terapeutskih tretmana u oblasti onkologije. Ova sredstva se daju na različitim
1
stupnjevima bolesti za svrhe smanjivanja tumora, uništavanja preostalih delija kancera nakon operacije, indukcije remisije, održavanja remisije i/ili ublažavanja simptoma koji su povezani sa kancerom ili njegovim lečenjem. Primeri takvih sredstava uključuju, alkilujuda sredstva kao što su Nitrozuree (e.g., Karmustin, Lomustin i Streptozocin), etilenimin (e.g., tiotepa, heksametilmelanin), Alkilsulfonat (e.g., Busulfan), Hidrazin i Triazin (npr., Altretamin, Prokarbazin, Dakarbazin i Temozolomid), i sredstva koja se zasnivaju na platini (npr., Karboplatin, Cisplatin, i
[0089] Oksaliplatin); alkaloidi biljaka kao što su Podofilotoksini (npr., Etopozid i Tenizopid), Taksani (npr., Paklitaksel i Docetaksel), Vinka alkaloidi (npr., Vinkristin, Vinblastin i Vinorelbin); anti-tumor antibiotici kao što su hromomicini (npr., Daktinomicin i Plikamicin), Antraciklini (npr., Doksorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Mitoksantron, i Idarubicin), i različiti antibiotici kao što su Mitomicin i Bleomicin; anti-metaboliti kao što su antagonisti folne kiseline (npr., Metotreksat), antagonisti pirimidina (npr., 5-Fluorouracil, Foksuridin, Citarabin, Kapecitabin, i Gemcitabin), antagonisti purina (npr., 6-Merkaptopurin i 6-Tioguanin) i inhibitori adenozin deaminaze (npr., Kladribin, Fludarabin, Nelarabin i Pentostatin); inhibitori topoizomeraze kao što su inhibitori topoizomeraze I (Topotekan, Irinotekan), inhibitori topoizomeraze II (npr., Amsakrin, Etopozid, Etopozid fosfat, Tenipozid), i različite anti-neoplastike kao što su inhibitori ribonukleotidne reduktaze (Hidroksiurea), inhibitor adrenokortikalnog steroida (Mitotan), sredstva za blokiranje obrazovanja mikrotubula (Estramustin), i retinoidi (Beksaroten, Izotretinoin, Tretinoin (ATRA).
[0090] U jednom aspektu pronalaska, kompozicije mogu da se daju u kombinaciji sa jednim ili više ciljanim anti-kancerogenim sredstvima koji vrše modulaciju protein kinaza koje su uključene u različitim stupnjevima bolesti. Primeri takvih kinaza mogu da uključe, ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMKla , CAMK1b, CAMK1d, CAMKlg , CAMKIIa , CAMKIIb , CAMKIId , CAMKIIg , CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-ciklin A, CDK1-ciklin B, CDK1-ciklin E, CDK2-ciklin A, CDK2-ciklin A1, CDK2-ciklin E, CDK3-ciklin E, CDK4-ciklin D1, CDK4-ciklin D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciklin D1, CDK6-ciklin D3, CDK7-ciklin H, CDK9-ciklin K, CDK9-ciklin T1, CHK1, CHK2, CK1a1 , CK1d, CKlepsilon , CK1g1 , CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspin, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK , IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1 , JNK2 , JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1 , LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11,
1
NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13 , P38g/MAPK12 , P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2 , PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1 , PHKg2 , PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg , PKCa , PKCb1 , PKCb2 , PKCd , PKCepsilon, PKCeta, PKCg , PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCteta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKGla , PKGlb , PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINAZA, MUTANTI, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit (T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), CMET( D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), CMET( Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858R,T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S), i TIF2(Y1108F).
[0091] U drugom aspektu pronalaska, predmetna kompozicija može da se daje u kombinaciji sa jednim ili više ciljanih anti-kancerogenih sredstava koji vrše modulaciju bioloških ciljnih molekula koji nisu kinaze, puteva, ili postupaka. Takvi ciljani putevi, ili postupci uključuju proteine toplotnog šoka (npr. HSP90), poli-ADP (adenozin difosfat)-riboza polimeraza (PARP), faktori inducibilni hipoksijom (HIF), proteazom, Wnt/Hedgehog/Notch signalne proteine, TNF-alfa, matriksne metaloproteinaze, farnezil transferaze, puta apoptoze (npr. Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histon deacetilaze (HDAC), histon acetiltransferaze (HAT), i metil transferaze (npr. histon lizin metiltransferaze, histon arginin metiltransferaze, DNK metiltransferaze). U drugom aspektu pronalaska, kompozicije pronalaska se daju u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-kancerogenih sredstava koji uključuju, hormonske terapije (npr Tamoksifen, Fulvestrant, Klomifen, Anastrozol, Eksemestan, Formestan, Letrozol, npr), sredstva za vaskularno ometanje, genska terapija, RNAi terapiju kancera, hemoprotektivna sredstva (npr., amfostin, mesn, i deksrazoksan), konjugat antitela (npr brentuksimab vedotin, ibritumomab tioksetan), imunoterapija kancera kao što je Interleukin-2, vakcine za kancer (npr., sipuleucel-T) ili monoklonska antitela (npr., Bevacizumab, Alemtuzumab, Rituksimab, Trastuzumab). U drugom aspektu pronalaska, predmetna kompozicija se daje u kombinaciji sa terapijom zračenjem iil operacijama. Zračenje se obično isporučuje u unutrašnjost (ugrađivanje radioaktivnog materijala blizu mesta gde se nalazi kancer) ili u spoljašnost iz mašine koja koristi foton (x-zrak ili gama-zrak) ili
1
zračenje česticama. Gde kombinovana terapija dalje sadrži tretman zračenjem, tretman zračenjem može da se sprovede u bilo kom pogodnom vremenu u trajanju dok se ne postignu korisni efekti zajedničnog delovanja kombinacije terapeutskih sredstava i tretmana zračenjem. Na primer, u odgovarajudim slučajevima, koristan efekat se ipak postiže kada se tretman zračenjem privremeno ukloni iz davanja terapeutskih sredstava, možda danima ili čak nedeljama.
[0092] U određenim poželjnim izvođenjima, kompozicije pronalaska se daju u kombinaciji sa jednom ili više od terapija zračenjem, operacijom, ili anti-kancerogenim sredstvima koja uključuju, sredstva koja ošteduju DNK, anti-metabolite, inhibitore topoizomeraze, sredstva za blokiranje obrazovanja mikrotubula, EGFR inhibitore, HER2 inhibitore, VEGFR2 inhibitore, BRAF inhibitore, Bcr-Abl inhibitore, PDGFR inhibitore, ALK inhibitore, PLK inhibitore, MET inhibitore, epigenetička sredstva, HSP90 inhibitore, PARP inhibitore, CHK inhibitore, inhibitor aromataze, antagonist receptora za estrogen, i antitela koja ciljaju VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33. U određenim poželjnim izvođenjima, kompozicije pronalaska se daju u kombinaciji sa jednim ili više od abareliks, abirateron acetat, aldesleukin, alemtuzumab, altretamin, anastrozol, asparaginaza, bevacizumab, beksaroten, bikalutamid, bleomicin, bortezombi, brentuksimab vedotin, busulfan, kapecitabine, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, klomifen, krizotinib, ciklofosfamid, dazatinib, daunorubicin lipozomal, decitabin, degareliks, denileukin diftitoks, denileukin diftitoks, denozumab, docetaksel, doksorubicin, doksorubicin lipozomal, epirubicin, eribulin mezilat, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, everolimus, eksemestan, fludarabin, fluorouracil, fotemustin, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, hidroksiurea, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, ipilimumab, iksabepilon, lapatinib ditosilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mehloretamin, melfalan, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, nelarabin, nilotinib, oksaliplatin, paklitaksel, paklitaksel čestica vezana za protein, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, peginterferon alfa-2b, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, raloksifen, rituksimab, sorafenib, streptozocin, sunitinib maleat, tamoksifen, temsirolimus, tenipozid, talidomid, toremifen, tozitumomab, trastuzumab, tretinoin, uramustin, vandetanib, vemurafenib, vinorelbin, zoledronat, terapija zračenjem, ili operacija.
[0093] Mogu da se koriste različiti postupci davanja zajedno sa kompozicijama predmetnog pronalaska. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se daju ili istovremeno daju oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenozno, intraarterialno, transdermalno, sublingualno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, putem inhalacije, vaginalno, intraokularno, pomodu lokalnog davanja (na primer upotrebom katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intraartikularno, ili intratekalno. Kompozicije prema pronalasku mogu takođe da se daju ili zajedno daju u doznim oblicima sa sporim oslobađanjem. Kompozicije mogu da budu u gasovitom, tečnom, poli-tečnom ili čvrstom obliku, formulisane na način koji je pogodan za način davanja koji de se koristiti. Za oralno davanje, pogodne čvrste oralne formulacije uključuju tablete, kapsule, pilule, granule, pelete, kesice i šumede tablete, prahove, i slično. Pogodne oralne formulacije u tečnomobliku uključuju rastvore, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i slično. Za parenteralno davanje, obično se koristi rekonstitucija liofilizovanog praha.
[0094] Pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije za sprečavanje ili lečenje neoplastičene bolesti ili bolesti imunskog sistema. U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju za lečenje neoplastične bolesti ili bolesti imunskog sistema kod subjekta kome je tretman potreban koji
1
obuhvata davanje pomenutom subjektu terapeutski efikasne količine kompozicije pronalaska. U jednom izvođenju, pronalazak dalje obezbeđuje za upotrebu kompozicije pronalaska u dobijanju leka za zaustavljanje ili smanjenje neoplastične bolesti ili bolesti imunskog sistema.
[0095] Neoplastična bolest uključuje kancer pluda, glave i kancer vrata, kancer centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer testisa, kolorektalni kancer, pankreasni kancer, kancer jetre, kancer stomaka, kancer žučnih puteva, kancer ezofagusa, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer grudi, cervikalni kancer, kancer ovarijma, kancer uterusa, leukemija, limfomi, multipli mijelom, melanom, karcinom bazalnih delija, karcinom skvamoznih delija, kancer bešike, kancer bubrega, sarkom, mezoteliom, timom, mijelodisplastični sindrom i mijeloproliferativna bolest.
[0096] Dobro je poznato da je imunosupresija jedna od glavnih nepoželjnih efekata mnogih konvencionalnih hemioterapija. Na primer, na niskoj dozi, ciklofosfamid može da se koristi za lečenje imunskih bolesti kao što je multiple skleroza, reumatoidni artritis i reakcije supresije transplanta (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol.2009 Nov; 6(11):638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 Sep; 29 Suppl 2:S233-4.) i takođe se široko koristi u „kondicioniranju“ i režimima „mobilizacije“ kod transplantacije koštane srži, i za lečenje refraktornih autoimunskih stanja sa ozbiljnim simptomima, kao što je sistemski lupus eritematozus (SLE), bolest sa minimalnom promenom, reumatoidni artritis sa ozbiljnim simptomima, Vegenerove granulomatoze (pod komercijalnim imenom Citoksan), skleroderme, i multiple skleroze (pod komercijalnim imenom Revimmune). Dodatno, HDAC se nadavno pojavio kao obedavajudi ciljani molekul za lečenje bolesti posredovane imunskim sistemom [Szyf M.Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Aug;39(1):62-77]. Prema tome, nije teško zamisliti da kompozicija predmetnog pronalaska može da se koristi za lečenje bolesti imunskog sistema.
[0097] U poželjnom izvođenju, bolest imunskog sistema se bira od grupe koja se sastoji od odbacivanja transplantiranih organa i tkiva, bolesti grafta protiv domadina, ne-autoimunske inflamatorne bolesti, i autoimunske bolesti, kada se pomenuta autoimunska bolest bira iz grupe koja se sastoji od akutnog diseminovanog encefalomijelitisa, adisonove bolesti, ankilozirajudeg spondilitisa, sindroma antifosfolipidnog antitela, autoimunske hemolitičke anemije, autoimunskog hepatitisa, autoimunska bolesti unutrašnjeg uha, buloznog pemfigoida, celijačne bolesti, Čagasove bolesti, hronične opstruktivne bolesti pluda, Čarg-Štrausovog sindroma, dermatomiozitisa, Kronove bolesti, dijabetes melitus tipa 1, endometrioze, Godpasterovog sindroma, Gravesove bolesti, Žilijen-Bar sindroma, Hašimoto bolesti, hidradenitis suppurativa, idiopatske trombocitopenijske purpure, intersticijelnog cistitisa, lupus eritematozusa, morfea, multiple skleroze, mijastenije gravis, narkolepsije, neuromiotonije, pemfigus vulgarisa, perniciozne anemije, polimiozitisa, primarne ciroze žučnih puteva, psorijaze, psorijaznog artritisa, reumatoidnog artritisa, šizofrenije, skleroderme, temporalnog arteritisa, vaskulitisa, vitiliga, i Vegenerove granulomatoze.
SINTETIČKI POSTUPCI
[0098] Jedinjenja pronalaska mogu da se dobiju bilo kojim postupkom koji je poznat iz oblasti tehnike. Neophodni početni materijali mogu da se dobiju standardnim postupcima organske hemije. Jedinjenja i postupci predmetnog pronalaska de se jasnije razumeti u vezi sa slededim primerima šema sinteze, koje su namenjene samo kao ilustracija.
[0099] Generalno, jedinjenja
1
mogu da se dobiju prema opštoj Šemi 1 ispod. X1, X2, Q, Z, i m u opštoj Šemi 1 su isti kao oni koji se opisuju u delu suštine pronalaska u tekstu iznad.
Šema 1
[0100] Početni materijal (1), nitro-supstituisani 5-10 člani prsten, može da se poveže sa odgovarajudim estrom karboksila da se dobije intermedijer (2), koji naknadno može da se redukuje, na primer sa H2, Pd/C, do amino-supstituisanog intermedijera (3). Dobijeni intermedijer (3) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (4), koji može da se konvertuje u intermedijer (5) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili fosfor pentahlorid. Konačno, hidroksilaminacijom intermedijera (5) u NH2OH može da se dobije ciljno jedinjenje (6).
[0101] Jedinjenja
mogu da se dobiju prema opštoj Šemi 2 ispod. X1, R1, R2, Z, i m u opštoj Šemi 2 su isti kao oni koji se opisuju u delu suštine pronalaska u tekstu iznad.
2
[0102] Početni materijal (1), supstituisani 2,4-dinitroanilin može da se poveže sa odgovarajudim acil hloridom da se dobije N-acilovani intermedijer (2). Alkilacija N-acilovanog intermedijera (2) sa sredstvom za alkilovanje kao što je jodometan, metiltozilat, dimetilsulfat dovodi do dinitroaromatičnog intermedijera (3). Redukcijom intermedijera (3), na primer sa H2, Pd/C, nakon čega sledi dehidracija sa kiselinom obrazuje intermedijer benzimidazola (4). Intermedijer (4) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (5), koji može da se konvertuje u intermedijer (6) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili fosfor pentahlorid. Konačno, hidroksilaminacijom intermedijera (6) u NH2OH u NH2OH može da se dobije ciljno jedinjenje predstavljeno formulom (II).
[0103] Jedinjenje
može da se dobije prema opštoj Šemi 3 ispod.
[0104] Početni materijal (1), 2,4-dinitroanilin može da se poveže sa odgovarajudim acil hloridom da se dobije N-acilovani intermedijer (2). Alkilacija N-acilovanog intermedijera (2) sa sredstvom za alkilovanje kao što je dimetilsulfat dovodi do dinitroaromatičnog intermedijera (3). Redukcijom dinitroaromatičnog intermedijera (3), na primer sa H2, Pd/C, nakon čega sledi dehidracija sa kiselinom obrazuje intermedijer benzimidazola (4). Intermedijer (4) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (5), koji može da se konvertuje u intermedijer (6) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid. Konačno, hidroksilaminacijom intermedijera (6) u NH2OH može da se dobije ciljno jedinjenje predstavljeno formulom (III).
[0105] Alternativno, jedinjenje
može da se dobije prema opštoj Šemi 4 ispod.
Šema 4
[0106] Početni materijal (1), 2,4-dinitroanilin može da se poveže sa odgovarajudim acil hloridom da se dobije N-acilovani intermedijer (2). Alkilacija N-acilovanog intermedijera (2) sa sredstvom za alkilovanje kao što je dimetilsulfat dovodi do dinitroaromatičnog intermedijera (3). Redukcijom dinitroaromatičnog intermedijera (3), na primer sa H2, Pd/C, nakon čega sledi dehidracija sa kiselinom da se obrazuje intermedijer benzimidazola (4). Intermedijer (4) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (5), koji može da se konvertuje u intermedijer (6) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid. Hidroliza intermedijera (6) u koncentrovanom HCl dovodi do intermedijera karboksilne kiseline (7), koji može da se poveže sa O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom da se dobije intermedijer (8). Konačno, hidrolizom intermedijera (8) u kiselini dobija se ciljno jedinjenje koje ima formulu (III).
[0107] Alternativno, jedinjenje
može da se dobije prema opštoj Šemi 5 ispod.
2
Šema 5
[0108] Početni materijal (1), 1-hloro-2,4-dinitrobenzen može da se poveže sa alkilaminom da se dobije intermedijer (2), koji može da se redukuje do intermedijera (3) sa prinosom. Intermedijer (3) može da se aciluje da se obrazuje intermedijer (4), koji ulazi u rekaciju a dehidratacije sa kiselinom da se dobije intermedijer benzimidazola (5). Intermedijer (5) može naknadno da se redukuje, na primer sa H2, Pd/C, do amino supstituisanog intermedijera (6). Dobijeni intermedijer (6) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (7), koji može da se konvertuje u intermedijer (8) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili fosfor pentahlorid. Konačno hidroksilaminacijom intermedijera (8) u NH2OH se dobija ciljno jedinjenje koje ima formulu (III).
[0109] Alternativno, jedinjenje
može da se dobije prema opštoj Šemi 6 ispod.
Šema 6
[0110] Početni materijal (1), 1-hloro-2,4-dinitrobenzen može da se poveže sa alkilaminom da se dobije intermedijer (2), koji može da se redukuje do intermedijera (3) sa prinosom. Intermedijer (3) može da se aciluje da se obrazuje intermedijer (4), koji ulazi u rekaciju dehidratacije sa kiselinom da se dobije intermedijer benzimidazola (5). Intermedijer (5) može naknadno da se redukuje, na primer sa H2, Pd/C, do amino supstituisanog intermedijera (6). Dobijeni intermedijer (6) može da reaguje sa oksiranom da se lako dobije intermedijer (7), koji može da se konvertuje u intermedijer (8) sa visokim prinosom reagovanjem sa reagensom za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili fosfor pentahlorid. Hidroliza intermedijera (8) u koncentrovanoj HCl dovodi do intermediijera karboksilne kiseline (9), koji može da se poveže sa O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom da se dobije intermedijer (10). Konačno, hidroliza intermedijera (10) u kiselini dovodi do ciljnog jedinjenja formule (III).
PRIMERI
Primer 1: Dobijanje formulacije jedinjenja Formule (III) (koja se takođe zove NL-101 formulacija prve generacije):
[0111]
(1) Rastvor 1: pripremiti 50% (v/v) rastvor kiseline u DI vodi, skladištiti na sobnoj temperaturi;
(2) Rastvor 2: pripremiti 0,20% (mas/v) NaOH rastvor u DI vodi, skladištiti na sobnoj temperaturi;
(3) Rastvor 3: pripremiti 200mg/ml jedinjenja Formule (III) u Rastvoru 1 (tj. 50% sirdetna kiselina): sonifikacija 10-30 sekundi je veoma korisna za rastvaranje jedinjenja;
(4) Konačno, dodati 970µL Rastvora 2 u 30µL Rastvora 3, što se dobija 6mg/ml rastvora jedinjenja Formule (III).
Primer 2: Dobijanje formulacije jedinjenja Formule (III) sa hidroksipropil β-ciklodekstrinom (koja se takođe zove HPβCD-zasnovana NL-101 formulacija):
[0112]
2
(1) Rastvor 1: pripremiti 50% (v/v) rastvor sirdetne kiseline u DI vodi, čuvati na sobnoj temperaturi;
(2) Rastvor 2: pripremiti 20% (mas/v) hidroksipropil β-ciklodekstrin dodavanjem svakih 80mL DI vode u svakih 20 grama hidroksipropil β-ciklodekstrina, zatim vorteksovati 5 minuta, čuvati na sobnoj temperaturi;
(3) Rastvor 3: pripremiti 5% (mas/v) rastvor NaHCO3u DI vodi, čuvati na sobnoj temperaturi; NaHCO3se koristi kao sredstvo za podešavanje pH;
(4) Rastvor 4: pripremiti 200mg/ml jedinjenja Formule(III) u Rastvoru 1 (tj. 50% Sirdetna kiselina): sonikacija 10-30 sekundi je veoma korisna za rastvaranje jedinjenja;
(5) Rastvor 5: 1:1 smeša Rastvora 2 i Rastvora 3;
(6) Dodati 30µl Rastvora 4 u 970µL Rastvora 5 i dobro promešati, što se dobija 6mg/ml rastvora jedinjenja Formule (III), sa 10% hidroksipropil β-ciklodekstrinom, 1,5% sirdetnom kiselinom, 2,5% NaHCO3, i pH od 6-7;
(7) Ceđenje rastvora: formulacije jedinjenja formule (III) iz koraka (6) se cede kroz filter veličina pora 0,2µm koji je prethodno sterilizovan sa >98% oporavkom;
(8) Dobijanje liofilizata: Formulacije iz koraka (7) se liofilizuju da se dobije liofilizat u obliku praha. Dobijena formulacija liofilizata je hemijski stabilna na slededim temperaturama, -20° C, 4° C i sobnoj temperaturi najmanje 2 nedelje. Može da se skladišti na 4° C. Više od 2 nedelje bez dekompozicije;
(9) Ispitivanje rastvaranja: Formulacije iz Koraka (7) se rastvaraju sa DI vodom (x 10 puta) i hemijski su stabilne i ostaju u rastvoru bez nakupljanja (>12 sati).
Primer 3: Dobijanje kompozicije jedinjenja Formule (III) sa sulfobutiletar β-ciklodekstrinom (koji takođe ima ime Captisol™-zasnovana NL-101 formulacija):
[0113]
(1) Rastvor 1: pripremiti 50% (v/v) rastvor sirdetne kiseline u DI vodi, čuvati na sobnoj temperaturi;
(2) Rastvor 2: pripremiti 20% (mas/v) sulfobutiletar β-ciklodekstrina dodavanjem svakih 80mL DI vode u svakih 20 grama sulfobutiletar β-ciklodekstrina, vorteksovati 5 minuta, čuvati na sobnoj temperaturi;
(3) Rastvor 3: pripremiti 5% (mas/v) rastvor NaHCO3u DI vodi, čuvati na sobnoj temperaturi; NaHCO3se ovde koristi kao sredstvo za podešavanje pH;
(4) Rastvor 4: pripremiti 200mg/ml jedinjenja Formule(III) u rastvoru 1 (tj. 50% Sirdetna kiselina): sonikacija 10-30 sekundi je veoma korisna za rastvaranje jedinjenja;
(5) Rastvor 5: 1:1 smeša Rastvora 2 i Rastvora 3;
2
(6) Dodati 30µl Rastvora 4 u 970µL Rastvora 5 i dobro promešati, što se dobija 6mg/ml rastvora jedinjenja Formule(III), sa 10% sulfobutiletar-β-ciklodekstrinom, 1,5% sirdetnom kiselinom, 2,5% NaHCO3, i pH 6-7;
(7) Ceđenje rastvora: formulacije jedinjenja formule (III) iz koraka (6) se cede kroz filter veličina pora 0,2µm koji je prethodno sterilizovan sa >98% oporavkom;
(8) Dobijanje liofilizata: Formulacije iz koraka (7) se liofilizuju da se dobije liofilizat u obliku praha. Dobijena formulacija liofilizata je hemijski stabilna na slededim temperaturama, -20° C, 4° C i sobnoj temperaturi najmanje 2 nedelje. Može da se skladišti na 4° C više od 2 nedelje bez dekompozicije.
(9) Ispitivanje rastvaranja: Formulacije iz Koraka (7) se rastvaraju sa DI vodom (x 10 puta) i hemijski su stabilne i ostaju u rastvoru bez nakupljanja (>12 sati).
Primer 4: Tris kao alternativno sredstvo za podešavanje pH:
[0114] Tris (CAS #: 77-86-1) se široko koristi kao komponenta pH rastvora pufera. Tris se koristi kao ekscipijent u nekim lekovima koji su odobreni od strane FDA. Ima pKa od 8,30. Tris-Sirdetna kiselina sistem pufera ima pH opseg od 7-8, prema tome, Tris može da bude idealno sredstvo za podešavanje pH kod NL-101 formulacije.
[0115] Mi smo uspešno razvili HPBCD koji sadrži Tris koji se zasniva na NL-101 formulaciji sa 6mg/ml NL-101, 15% HPBCD, 250mM Sirdetna kiselina, 333mM Tris, pH=7.4+/- 0.2. Formulacija se dobija prema slededem:
• Rastvor 1: pripremiti 200mg/ml NL-101 u 50% Sirdetnoj kiselini;
• Rastvor 2: pripremiti 1M Tris, zatim rastvoriti do 0,6666M: (Tris baza, F.W.121.14 g/mol).
• Rastvor 3: pripremiti 30% (mas/v) HPBCD u 100mM natrijum acetatnom puferu (pH=5,4);
• Rastvor 4: 1:1 smeša Rastvora 2 i Rastvora 3.
• Konačan rastvor: dodati 970µL rastvora 4 u 30µl rastvora 1, dobro promešati, što se dobija 6mg/ml NL-101, 15% HPBCD, 250mM Sirdetne kiseline, 333mM Tris, pH=7.4+/- 0.2.
[0116] U poređenju sa NaHCO3kao sredstvom za podešavanje pH, lakše je kontrolisati pH vrednost NL-101 formulacije sa osnovom HPBCD koja sadrži Tris u okviru pH opsega 7-8, s obzirom da je formulacija koja sadrži Tris ključna za puferski sistem koji sadrži Tris-Sirdetnu kiselinu sa teorijskim opsegom pufera od 7-8. Neutralna vrednost pH NL-101 formulacije sa osnovom HPBCD koja sadrži Tris predstavlja jasnu prednost za bududi klinički razvoj.
Primer 5: Ispitivanje toksičnosti IV jedne doze kod miševa sa NL-101 formulacijom prve generacije:
[0117] Jedna doza NL-1011 formulacije prve generacije (20, 40, 60, 80 or 100 mg/kg) se polako daje (iv, vreme davanja injekcije>30 sekundi), miševima i tokom 14 dana se meri promena u masi tela da bi se procenila toksičnost različitih doza NL-101. Pronađeno je da 60mg/kg NL-101 ne dovodi do značajne promene u masi tela.
2
[0118] Međutim, pronašli smo da generacija prve formulacije ima mnogo nedostataka kao što su niska vrednost pH, mogude nakupljanje nakon i.v. injekcije, i serijske neželjene efekte kao što je oštedenje repa miša nakon iv injekcije. Ozbiljnije, nekada smo uočii da brza iv injekcija (npr. vreme davanja injekcije <5 sekundi) NL-101 može da dovede do iznenadne smrti miša.
Primer 5: Ispitivanje toksičnosti IV jedne doze kod miševa sa NL-101 formulacijom sa osnovom HPβCD:
[0119] Jedna doza NL-101 formulacije sa osnovom HPβCD (20, 40, 60, 80, 100, or 150 mg/kg) u 10% HPβCD se daje (iv) miševima i tokom 14 dana se meri promena u masi tela da bi se procenila toksičnost različitih doza NL-101. Pronađeno je da 60mg/kg NL-101 ne dovodi do značajne promene u masi tela.
[0120] Mi smo sa iznenađenjem pronašli da NL-101 formulacija sa osnovom HPβCD može značajno da dovede do smanjenja kardiotoksičnosti in vivo. Miševi mogu čak i da prežive u uslovima kada se injekcija daje brzo (t<5 sekundi) do čak 150mg/kg NL-101. Važnije, nismo uočili kardiorespiratorni stres kod miševa na terapeutski efikasnoj dozi od 60mg/kg. Dodatno, ova formulacija takođe ima mnoge druge prednosti, kao što je neutralna pH, bistar i stabilan rastvor koji se daje injekcijom, bez problema sa nakupljanjem nakon iv injekcije, i bez oštedenja repa miša nakon iv injekcije. Prema tome, NL-101 formulacija sa osnovom HPβCD može da bude idealna formulacija za upotrebu u NL-101 MTD, PK, in vivo studiji efikasnosti, i studiji koja omogudava IND. Mi aktivno razvijamo NL-101 formulaciju sa osnovom HPβCD za dalje humano kliničko ispitivanje.
Primer 7: Ispitivanje toksičnosti IV jedne doze kod miševa sa NL-101 formulacijom sa osnovom Captisol™:
[0121] Jedna doza NL-101 formulacije sa osnovom Captisol™ (20, 40, 60, 80, 100, ili 150 mg/kg) u 10% Captisol™ se daje (iv) miševima i tokom 14 dana se meri promena u masi tela da bi se procenila toksičnost različitih doza NL-101. Pronađeno je da 60mg/kg NL-101 ne dovodi do značajne promene u masi tela.
[0122] Drago nam je da smo pronašli da NL-101 formulacija sa osnovom Captisol™ može takođe značajno da smanji kardiotoksičnost in vivo. Miševi mogu čak i da prežive u uslovima kada se injekcija daje brzo (t<5 sekundi) do čak 150mg/kg NL-101. Važnije, nismo uočili kardiorespiratorni stres kod miševa na terapeutski efikasnoj dozi od 60mg/kg. Dodatno, ova formulacija takođe ima mnoge druge prednosti, kao što je neutralna pH, bistar i stabilan rastvor koji se daje injekcijom, bez problema sa nakupljanjem nakon iv injekcije, i bez oštedenja repa miša nakon iv injekcije. Prema tome, NL-101 formulacija sa osnovom Captisol™ može da bude idealna formulacija za upotrebu u NL-101 MTD, PK, in vivo studiji efikasnosti, i studiji koja omogudava IND, kao i u daljim humanim kliničkim ispitivanjima.
Primer 8: Primer 5: Ispitivanje toksičnosti IV višestrukih doza kod miševa sa NL-101 formulacijom sa osnovom HPβCD:
[0123] Višestruke doze NL-101 formulacije sa osnovom HPβCD (60 mg/kg) u 10% HPβCD se daju (iv) miševima i meri se promena u masi tela za ispitivanje toksičnosti različitih doza NL-101. Pronašli smo da miševi mogu dobro da podnose višestruke doze 60mg/kg NL-101 bez značajne promene u masi
2
tela. Na primer, miševi mogu da dobijaju doze od 60mg/kg u danu 1, 4, 8, 11, 18, 25. Druga moguda šema doziranja je 60mg/kg u danu 1, 2, 8, 15, 22, 29.
Primer 9: Primer 5: Ispitivanje toksičnosti IV višestrukih doza kod miševa sa NL-101 formulacijom sa osnovom Captisol™:
[0124] Višestruke doze NL-101 formulacije sa osnovom Captisol™(60 mg/kg) u 10% Captisol™ se daju (iv) miševima i meri se promena u masi tela za ispitivanje toksičnosti različitih doza NL-101. Pronašli smo da miševi mogu dobro da podnose višestruke doze 60mg/kg NL-101 bez značajne promene u masi tela. Na primer, miševi mogu da dobijaju doze od 60mg/kg u danu 1, 4, 8, 11, 18, 25. Druga moguda šema doziranja je 60mg/kg u danu 1, 2, 8, 15, 22, 29.
Primer 10: Efikasnost NL-101 formulacije sa osnovom HPβCD na A549 Ksenograft Modelu humanog kancera pluda bez malih delija
[0125] Životinja: balb/c miševi starosti 5 do 6 nedelja se drže u kavezu u grupi od 5 koji je pokriven sa filterom za vazduh ispod svetlosti (12 svetlost/mrak ciklus, svetlost na 6H00) i temperaturi (2261°C)-kontrolisanog okruženja. Sva rukovanja životinjama se izvode u sterilizovanom laminatoru. Životinje imaju slobodan pristup Purina hrani za miševe (Pro Lab PMH 4018, Trademark of Agway, Syracuse, N.Y.) i vodi. Ova ispitivanja na životinjama se izvode u skladu sa "Vodičima za brigu i upotrebu eksperimentalnih životinja ".
[0126] Kultura tumorskih delija: Humane NSCLC A549 delije se postavljaju u kulture u odgovarajudem medijumu za kulture. Delije se pokupe u fazi njihovog logaritamskog rasta za pripremu implantacije tumora.
[0127] Implantacija tumora: humane tumorske delije (2,5 do 5,0x10<6>delija) se subkutano implantiraju u 0,2 mL medijuma koji sadrži 30% Matrigel na dve strane boka balb/c nu/nu miševa kroz iglu šprica dužine 1 do 2 cm.
[0128] Tretmani: 2 do 3 nedelje nakon implantacije tumorskih delija, životinje koje su razvile s.c. čvrste tumore se biraju i dele u nekoliko homogenih grupa (n=6 životinja po grupi ili dozi) u odnosu na veličinu tumora (100-200mm<3>). Životinje su i.v. dozirane sa 60mg/kg sledede formulacija u danu 1, 4, 8, 11, 18, 25.
1. Nosač grupa: 10% HPβCD, 1,5% sirdetna kiselina, 2,5% NaHCO3;
2. NL-101 grupa: 6mg/ml, 10% HPβCD, 1,5% sirdetna kiselina, 2,5% NaHCO3;
3. Bendamustin grupa: 6mg/ml, 10% HPβCD, 1,5% sirdetna kiselina, 2,5% NaHCO3;
[0129] Evaluacija efikasnosti: merenja subkutanog čvrstog tumora se izvode u danu davanja dve injekcije i 4-dnevnim intervalima nakon toga. Dva najveda normalna dijametra svakog tumora se mere šublerom i veličine tumora se procenjuju upotrebom formule:
gde TV: zapremina tumora; L: dužina; W: širina. Takođe se beleže mase tela životinja. Rezultati su predstavljeni u Tabeli ispod.
2
[0130] Navedeni podaci pokazuju da NL-101 kompozicija sa osnovom HPβCD ima odličnu vivo efikasnost u modelu A549 ksenografta bez dokaza o značajnoj opštoj citotoksičnosti i kardiotoksičnosti.
[0131] Nakon intenzivne evaluacije, NL-101 formulacija sa osnovom HPβCD je odabrana za ispitivanje koje omogudava IND.

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) ciklopolisaharid, i (b) jedinjenje Formule (II)
    gde je R1i R2nezavisno, H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, halo, -C=NH, amin, cijano, hidroksi, ili alkoksi, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so: gde m je 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili 16; i X1je halo ili OSO2Rc, gde Rcje alkil, alkenil, ili alkinil.
  2. 2. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je X1halo i m je 5, 6, 7 ili 8.
  3. 3. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno Formulom (III)
  4. 4. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je pomenuta farmaceutska so hidrohloridna so, hidrobromidna so, metansulfonat, toluensulfonat, acetat, fumarat, sulfat, bisulfat, sukcinat, citrat, fosfat, maleat, nitrat, tartrat, benzoat, bikarbonat, karbonat, so natrijum hidroksida, so kalcijum hidroksida, so kalijum hidroksida, trometamin(Tris) so, ili njihove smeše, poželjno hidrohloridna so, metansulfonat, toluensulfonat, acetat, sukcinat, citrat, maleat, tartrat, ili njihove smeše, i najpoželjnije acetatna so.
  5. 5. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je ciklopolisaharid ciklodekstrin.
  6. 6. Kompozicija prema zahtevu 5, gde se pomenuti ciklodekstrin bira iz grupe koja se sastoji od α-ciklodekstrina ili njegovog derivata, 3-ciklodekstrina ili njegovog derivata, i γ- ciklodekstrina ili njegovog derivata.
  7. 7. Kompozicija prema zahtevu 6, gde je pomenuti ciklodekstrin 3-ciklodekstrin ili njegov derivat.
  8. 8. Kompozicija prema zahtevu 7, gde je pomenuti 3-ciklodekstrin hidroksipropil β-ciklodekstrin, ili sulfobutiletar 3-ciklodekstrin.
  9. 9. Kompozicija prema zahtevu 1, gde kompozicija dalje sadrži sredstvo za podešavanje pH.
  10. 10. Kompozicija prema zahtevu 9, gde sredstvo za podešavanje pH je natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, trometamin (Tris), ili njihove smeše, poželjno natrijum bikarbonat, trometamin (Tris), ili njihove smeše.
  11. 11. Kompozicija koja sadrži (a) ciklodekstrin, (b) jedinjenje Formule (III)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (c) sredstvo za podešavanje pH.
  12. 12. Kompozicija prema zahtevu 11, gde je pomenuti ciklodekstrin 3-ciklodekstrin ili njegov derivat, poželjno hidroksipropil β-ciklodekstrin, ili sulfobutiletar 3-ciklodekstrin.
  13. 13. Kompozicija prema zahtevu 11, gde je pomenuta farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so, metansulfonat, toluensulfonat, acetat, sukcinat, citrat, maleat, tartrat, ili njihove smeše, poželjno acetatna so.
  14. 14. Kompozicija prema zahtevu 11, gde je pomenuto sredstvo za podešavanje pH bikarbonat, karbonat, natrijum hidroksid, kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, trometamin, ili njihove smeše, poželjno natrijum bikarbonat.
  15. 15. Kompozicija prema zahtevu 11, gde je pomenuti ciklodekstrin hidroksipropil β-ciklodekstrin ili sulfobutiletar3-ciklodekstrin, pomenuta farmaceutski prihvatljiva so je acetatna so, i pomenuto sredstvo za podešavanje pH je natrijum bikarbonat.
  16. 16. Kompozicija prema zahtevu 11, gde kompozicija ima opseg pH od 6,0 do 9,0, poželjno od 7,0 do 8,0.
  17. 17. Kompozicija prema zahtevu 11, gde se ciklodekstrin nalazi u koncentraciji od 0,5% do 40% mase/zapremini, poželjno u koncentraciji od 2,5% do 20% mase/zapremini.
  18. 18. Farmaceutski dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 11, gde farmaceutski dozni oblik sadrži 5 mg do 500 mg jedinjenja koje je predstavljeno Formulom (III).
  19. 19. Liofilizovani preparat kompozicije prema zahtevu 11, gde se preparat pakuje u bočicu ili drugi farmaceutski prihvatljivi kontejner.
  20. 20. Kompozicija prema zahtevu 11, za upotrebu u postupku lečenja neoplastične bolesti ili bolesti imunskog sistema koja obuhvata davanje efikasne količine pomenute kompozicije, ili zasebno ili u kombinaciji sa drugim terapijama subjektu kome je to potrebno.
  21. 21. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 20, gde je pomenuta neoplastična bolest kancer pluda, kancer glave i vrata, kancer centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer testisa, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer stomaka, kancer žučnog puta, kancer ezofagusa, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer grudi, kancer cerviksa, kancer ovarijuma, kancer uterusa, leukemija, limfomi, multiple mijelomi, melanom, karcinom bazalnih delija, karcinom skvamoznih delija, kancer bešike, kancer bubrega, sarkom, mezoteliom, timom, mijelodisplastični sindrom, ili mijeloproliferativna bolest.
  22. 22. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 20, gde je pomenuta neoplastična bolest leukemija, limfomi, multiple mijelomi, kancer pluda, kancer grudi, mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativna bolest, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer stomaka, kancer ezofagusa, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer cerviksa, kancer ovarijuma, kancer uterusa, ili melanom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180387A 2011-09-18 2012-09-14 Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor hdac i ciklopolisaharid RS57063B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161536038P 2011-09-18 2011-09-18
US201261602408P 2012-02-23 2012-02-23
PCT/US2012/055277 WO2013040286A2 (en) 2011-09-18 2012-09-14 Pharmaceutical compositions
EP12831417.6A EP2758052B9 (en) 2011-09-18 2012-09-14 Pharmaceutical composition comprising an HDAC inhibitor and a cyclopolysaccharide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57063B1 true RS57063B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=47883974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180387A RS57063B1 (sr) 2011-09-18 2012-09-14 Farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor hdac i ciklopolisaharid

Country Status (41)

Country Link
US (1) US9376395B2 (sr)
EP (2) EP2758052B9 (sr)
JP (2) JP2014526512A (sr)
KR (2) KR102048079B1 (sr)
CN (1) CN103826630B (sr)
AP (1) AP3656A (sr)
AR (1) AR087909A1 (sr)
AU (1) AU2012308453B2 (sr)
BR (1) BR112014006271B1 (sr)
CA (1) CA2847842C (sr)
CL (1) CL2014000645A1 (sr)
CO (1) CO6930367A2 (sr)
CR (1) CR20140134A (sr)
CY (1) CY1120080T1 (sr)
DK (1) DK2758052T3 (sr)
DO (1) DOP2014000048A (sr)
EA (1) EA028413B1 (sr)
EC (1) ECSP14013239A (sr)
ES (2) ES2911427T3 (sr)
GT (1) GT201400069A (sr)
HR (1) HRP20180690T1 (sr)
HU (1) HUE037575T2 (sr)
IL (1) IL230838A (sr)
LT (1) LT2758052T (sr)
ME (1) ME03088B (sr)
MX (1) MX346432B (sr)
MY (1) MY169495A (sr)
NI (1) NI201400022A (sr)
NZ (1) NZ621386A (sr)
PE (1) PE20141552A1 (sr)
PH (1) PH12014500614A1 (sr)
PL (1) PL2758052T3 (sr)
PT (1) PT2758052T (sr)
RS (1) RS57063B1 (sr)
SI (1) SI2758052T1 (sr)
SM (1) SMT201800233T1 (sr)
TN (1) TN2014000095A1 (sr)
TW (1) TWI583382B (sr)
UA (1) UA116333C2 (sr)
WO (1) WO2013040286A2 (sr)
ZA (1) ZA201401676B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
CA2868302A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
WO2014070769A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treating mucosal tissue disorders
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) * 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US9937174B2 (en) 2014-12-05 2018-04-10 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
CN106580971B (zh) * 2015-10-20 2019-11-12 杭州梯诺医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709405D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
MA50655B1 (fr) 2017-09-27 2021-11-30 Incyte Corp Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam
JP6770986B2 (ja) 2018-03-06 2020-10-21 日本電産モビリティ株式会社 誘導性負荷制御装置
AR117600A1 (es) 2018-06-29 2021-08-18 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de axl / mer
KR20210105380A (ko) * 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2025072384A1 (en) * 2023-09-28 2025-04-03 Purdue Research Foundation 5/6-5/6-bisaryl compounds as tak1 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
US5376A (en) 1847-11-20 Improvement in bog-cutters
US645A (en) 1838-03-17 Back for poeges and fetrnages
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6133248A (en) 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
JP4790594B2 (ja) * 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
ATE542527T1 (de) * 2005-05-13 2012-02-15 Topotarget Uk Ltd Pharmazeutische formulierungen von hdac-hemmern
WO2008067027A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Icos Corporation Compositions of chkl inhibitors and cyclodextrin
US8987468B2 (en) * 2008-02-04 2015-03-24 The Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
CA2735899A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
HRP20150778T1 (hr) * 2009-01-23 2015-08-28 Euro-Celtique S.A. Derivati hidroksamske kiseline
ES2525257T3 (es) * 2009-02-25 2014-12-19 Supratek Pharma, Inc. Composiciones de ciclopolisacárido y de bendamustina
CN101928234B (zh) * 2010-01-15 2012-12-12 北京欧凯纳斯科技有限公司 6/7-（杂）芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
CN102993102B (zh) * 2011-09-16 2016-08-24 杭州民生药业有限公司 [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n，n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
GT201400069A (es) 2015-07-13
MX346432B (es) 2017-03-21
JP6557318B2 (ja) 2019-08-07
PT2758052T (pt) 2018-03-29
WO2013040286A2 (en) 2013-03-21
HUE037575T2 (hu) 2018-09-28
CN103826630B (zh) 2016-12-07
CR20140134A (es) 2014-05-15
DOP2014000048A (es) 2014-06-30
HK1199824A1 (en) 2015-07-24
EP2758052B1 (en) 2018-02-14
HRP20180690T1 (hr) 2018-06-29
DK2758052T3 (en) 2018-05-28
PL2758052T3 (pl) 2018-10-31
LT2758052T (lt) 2018-04-10
JP2014526512A (ja) 2014-10-06
SI2758052T1 (en) 2018-05-31
CA2847842C (en) 2019-12-31
EP3318284A1 (en) 2018-05-09
EP2758052B9 (en) 2019-03-27
ZA201401676B (en) 2017-01-25
BR112014006271B1 (pt) 2022-03-22
EA028413B1 (ru) 2017-11-30
CY1120080T1 (el) 2018-12-12
IL230838A (en) 2017-02-28
AP3656A (en) 2016-04-04
IL230838A0 (en) 2014-03-31
ME03088B (me) 2019-01-20
TN2014000095A1 (en) 2015-07-01
AU2012308453A1 (en) 2014-03-06
CA2847842A1 (en) 2013-03-21
US9376395B2 (en) 2016-06-28
TW201316986A (zh) 2013-05-01
ECSP14013239A (es) 2014-07-31
ES2911427T3 (es) 2022-05-19
KR102048079B1 (ko) 2019-11-22
BR112014006271A2 (pt) 2017-04-11
CL2014000645A1 (es) 2014-10-03
CO6930367A2 (es) 2014-04-28
AU2012308453B2 (en) 2016-11-10
WO2013040286A3 (en) 2013-05-10
HK1253692A1 (en) 2019-06-28
ES2662775T3 (es) 2018-04-09
EP3318284B1 (en) 2022-01-26
UA116333C2 (uk) 2018-03-12
MX2014003283A (es) 2014-05-21
PE20141552A1 (es) 2014-11-08
TWI583382B (zh) 2017-05-21
AR087909A1 (es) 2014-04-23
US20150183747A1 (en) 2015-07-02
CN103826630A (zh) 2014-05-28
ES2662775T9 (es) 2019-05-16
EP2758052A4 (en) 2015-05-27
KR20190110148A (ko) 2019-09-27
NZ621386A (en) 2015-05-29
KR20140078619A (ko) 2014-06-25
NI201400022A (es) 2014-04-23
PH12014500614A1 (en) 2014-05-12
EP2758052A2 (en) 2014-07-30
EA201490650A1 (ru) 2014-06-30
MY169495A (en) 2019-04-15
AP2014007498A0 (en) 2014-03-31
SMT201800233T1 (it) 2018-07-17
JP2018039848A (ja) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6557318B2 (ja) 医薬組成物
WO2013113841A1 (en) Novel therapeutic agents
EP3883947A1 (en) Orally active prodrug of gemcitabine
US20250177429A1 (en) Orally active prodrug of gemcitabine
HK1253692B (en) Pharmaceutical composition comprising an hdac inhibitor and a cyclopolysaccharide
HK1199824B (en) Pharmaceutical composition comprising an hdac inhibitor and a cyclopolysaccharide
OA16752A (en) armaceutical compositions.