RS57071B1 - Jedinjenja fluorofenil pirazola - Google Patents

Jedinjenja fluorofenil pirazola

Info

Publication number
RS57071B1
RS57071B1 RS20180398A RSP20180398A RS57071B1 RS 57071 B1 RS57071 B1 RS 57071B1 RS 20180398 A RS20180398 A RS 20180398A RS P20180398 A RSP20180398 A RS P20180398A RS 57071 B1 RS57071 B1 RS 57071B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
fluorophenyl
give
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20180398A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Kun-Chin Liu
Liang Wu
Yinong Xie
Guoqiang Zhou
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS57071B1 publication Critical patent/RS57071B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i na njihovu terapeutsku upotrebu. Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori metionin aminopeptidaze 2 (MetAP2).
[0002] Gojaznost je kompleksni medicinski poremećaj koji za rezultat ima povećano nagomilavanje mase adipoznog tkiva. Danas je gojaznost problem javnog zdravlja širom sveta jer je povezana sa kardiovaskularnom bolešću, dijabetesom, nekim kancerima, osteoartritisom i drugim neželjenim zdravstvenim ishodima. Tretman gojaznosti teži da smanji povećanu telesnu težinu, poboljša morbiditet povezan sa gojaznošću i duže vreme održi smanjenu telesnu težinu. Odobreni lekovi za lečenje gojaznosti su posebno nezadovoljavajuće efikasni za veoma gojazne osobe. Postoji potreba za opcijama alternativnog tretmana kako bi se indukovao željeni gubitak težine kod pacijenta.
[0003] Povećana ekspresija MetAP-2 gena je u prošlosti dovođena u vezu sa različitim oblicima kancera; međutim, WO 2010/065879 i WO02/078699 objavljuju molekule koje inhibiraju enzimatičku aktivnost MetAP-2 za upotrebu u lečenju gojaznosti. Postoji potreba za novim inhibitorima MetAP-2 za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa povećanom ekspresijom MetAP2.
[0004] Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja su MetAP2 inhibitori. Jedinjenja inhibitori MetAP2 su poželjna za obezbeđivanje tretmana stanja u kojima je posrednik MetAP2, kao što je gojaznost.
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje niže date Formule I:
pri čemu je X izabran iz grupe koja se sastoji od
R je izabran iz grupe koja se sastoji od H i CH3;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2i
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0006] U jednom otelotvorenju pronalaska, X je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0007] U jednom otelotvorenju pronalaska X je
U još jednom otelotvorenju pronalaska, X je
[0008] U jednom otelotvorenju pronalaska R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3. U jednom otelotvorenju R<1>je
U jednom otelotvorenju pronalaska R je CH3.
[0009] U preferiranom otelotvorenju, jedinjenje je [3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]fenil]metilurea, ili njena farmaceutski prihvatljiva so. U preferiranom otelotvorenju jedinjenje je [6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-metil-2-piridil]metilurea ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje Formule I, kako je prethodno opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili eksicipijenata.
[0011] Ovo otkriće takođe obezbeđuje postupak za lečenje gojaznosti kod sisara. Postupak uključuje primenu na sisaru kome je tretman potreban, jedinjenja kako je prethodno opisano za Formulu I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak obezbeđuje postupak za indukciju željenog gubitka težine kod sisara kome je to potrebno, uključujući primenu efektivne količine jedinjenja Formule I. Pronalazak obezbeđuje postupak za terapeutski gubitak težine kod sisara kojima je to potrebno, koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule I.
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa Formulom I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je prethodno opisano, za upotrebu u terapiji.
[0013] U još jednom obliku, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje kako je prethodno opisano u skladu sa Formulom I, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu gojaznosti kod sisara kojima je to potrebno. Preferirani sisar je čovek.
[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman gojaznosti. Ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za postizanje terapeutskog gubitka težine.
[0015] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se obezbede kao farmaceutski prihvatljiva so. "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli jedinjenja iz pronalaska za koje se smatra da su prihvatljiva za kliničku i/ili veterinarsku upotrebu. Farmaceutski prihvatljive soli i uobičajena metodologija za njihovu izradu su dobro poznati u tehnici. Videti, na primer, P. Stahl i saradnici, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge i saradnici, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.66, No.1, January 1977.
[0016] Ovde korišćene skraćenice su definisane u skladu sa Aldrichimica Acta, Vol.17, No.
1, 1984. Ostale skraćenice su definisane na sledeći način: "BSA" se odnosi na albumin seruma govečeta; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DIO" se odnosi na gojaznost indukovanu ishranom; "HEC" se odnosi na hidroksi etil celulozu; "HEPES" se odnosi na 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonsku kiselinu; "HFD" se odnosi na ishranu bogatu mastima; "IC50" se odnosi na konentraciju sredstva koja produkuje 50% od maksimalnog inhibitornog odgovara mogućeg za to sredstvo; i "THF" se odnosi na tetrahidrofuran.
[0017] Međuproizvodi opisani u narednim Šemama i izradama mogu da sadrže određen broj azota, hidroksi i kiselih zaštićenih grupa kao što su estri. Različite zaštitne grupe mogu da budu iste ili različite u svakoj situaciji u zavisnosti od uslova određene reakcije i određenih transformacija koje se vrše. Uslovi zaštite i oslobađanja su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom i opisani su u literaturi. Videti. na primer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene and P. Wuts, eds., 2d ed.1991).
[0018] U niže datim šemama, svi supstituenti su kako je prethodno definisano, izuzev ako nije drugačije navedeno. Reagensi i početni materijali su generalno lako raspoloživi za stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u praksi. Ostali mogu da se izrade standardnim tehnikama organske i heterociklične hemije koji su analogni sa sintezama poznatim za strukturno slična jedinjenja i procedurama opisanim u Izradama i Primerima koji slede, uključujući bilo koje nove procedure.
Šema 1
[0019] Jedinjenje Formule I može da se izradi u skladu sa reakcijama koje su opisane u Šemi 1. Šema 1 (Faza 1) opisuje alkilaciju 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (1) sa supstituisanim aril ili piridil hidroksi nitrilom (2) kako je označeno za X sa prethodno definisanim X. Bromo (1) reagens reaguje sa aril ili heteroaril hidroksi jedinjenjem (2) pod baznim uslovima dobro poznatim u tehnici koristeći neorgansku bazu kao što je kalijum karbonat, u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što su acetonitril ili aceton, na sobnoj temperaturi, ili pod uslovima refluksa da se dobije jedinjenje 3, Faza 1. Jedinjenje 3 se alkiluje sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom u ne-polarnom rastvaraču kao što je toluen, pod uslovima refluksa ili zračenjem mikrotalasima da se dobije jedinjenje 4, Faza 2, supstituisano dimetilamino prop-2-en-1-on jedinjenje (4). Jedinjenje 4 može da se izdvoji ili izvede in-situ u Fazi 3 da se dobije jedinjenje pirazola.
(5). Pirazol može da se formira sa hidrazin hidratom u ne-polarnom rastvaraču kao što je toluen zračenjem mikrotalasima ili alternativno sa hidrazin hidrohloridom koristeći organsku bazu kao što je trietilamin, u polarnom protičnom rastvaraču kao što je etanol i pod uslovima refluksa, da se dobije supstituisani ciklični pirazol (5). Za A = nitril, nitril na piridil ili fenil prstenu (5) može da se redukuje u amin (6) pod uslovima redukcije dobro poznatim u tehnici kao što je litijum aluminijum hidrid u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je THF ili pod uslovima vodonika, koristeći Raney nikl u rastvoru amonijaka u metanolu da se dobije amin (6, Faza 4). Jedinjenja metil uree Formule I mogu da se formiraju od amina (6) koristeći feniluretan u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je THF i organske baze kao što je diizopropiletilamin uz zagrevanje na približno 80 °C u uslovima zračenja mikrotalasima da se dobiju jedinjenja Formule I (Faza 5). Alternativno, neorganska baza kao što je kalijum cijanid i kiselina kao što je sirćetna kiselina u polarnom protičnom rastvaraču kao što je metanol uz zagrevanje do približno 80 °C u uslovima zračenja mikrotalasima, mogu da se koriste za konvertovanje amina (6) u jedinjenja metil uree Formule I (Faza 5). Za A = Br, bromid može da se konvertuje u nitril (7, Faza 6) pod paladijum uslovima dobro poznatim u tehnici, koristeći ZnCN i paladijum(0) katalizator kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum(II) sa cinkom i cink acetatom u dimetilacetamidu uz zagrevanje do približno 160 °C, da se dobije nitril jedinjenje (7, Faza 6) koje može da se prevede u jedinjenja Formule I kako je prethodno opisano za Faze 4 i 5. Alternativno, tnitril (7) može da se formira koristeći bakar cijanid i bazu kao što je N-metil pirolidin i zagrevanjem do približno 200 °C a nakon toga adicijom etilen diamina da se dobije jedinjenje (7, Faza 6).
[0020] Alternativno, u Šemi 2, za A = Br jedinjenja 2, bromid (2) može da se konvertuje u nitril koristeći bakar cijanid u polarnom rastvaraču kao što je N-metilpirolidon i zagrevanjem do približno 200 °C zračenjem mikrotalasima da se dobije nitril (8). Ovaj hidroksi nitril može nakon toga da reaguje sa jedinjenjem (1) u Šemi 1, Faza 1, kako je opisano u Šemi 1 i da se iskoristi za dobijanje jedinjenja Formule I, kako je prethodno opisano za Šemu 1, Faze 2-5.
[0021] Niže date izrade i primeri dalje ilustruju pronalazak i predstavljaju tipične sinteze jedinjenja Formule (I). Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde ilustrovana jedinjenja su imenovana i označena brojevima koristeći Accelrys Draw 4.0, IUPACNAME ACDLABS ili Symyx /Draw 4.0.
Izrada 1
4-Fluoro-3-hidroksi-benzonitril
[0022]
[0023] U izmešani rastvor 4-fluoro-3-metoksibenzonitrila (2.0 g, 13 mmol) u DMF (26 mL) se doda litijum hlorid (1.7 g, 40 mmol). Dobijena smeša se meša 5 sati na 160 °C a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje u toku 12 sati. Smeša se razblaži sa etil acetatom (50 mL) i ispere sa vodom (2 ± 40 mL). Izdvojena vodena faza se zakiseli sa 1 M rastvorom HCl i ekstrahuje sa etil acetatom (3 ± 60 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom (2 ± 100 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.68 g, 38%): ES/MS (m/z) 138 (M+H), koja se direktno koristi bez daljeg prečišćavanja.
Izrada 2
5-Hidroksi-2-metil-benzonitril
[0024]
[0025] Rastvor natrijum nitrila (2.1 g, 31 mmol) u vodi (15 mL) se u kapima na 5 °C doda u izmešani rastvor 5-amino-2-metilbenzonitrila (4.0 g, 31 mmol) u 33% rastvoru sumporne kiseline (45 mL) i temperatura održava ispod 5 °C. U posebnu bocu se u izmešani rastvor natrijum sulfata (21.7 g, 153 mmol) u vodi (15 mL) pažljivo doda koncentrovana sumporna kiselina (30 mL) i smeša zagreva pod refluksom. Dobijeni diazonijum rastvor se u porcijama doda u refluksujuću smešu i refluksovanje nastavi još 2 sata. Smeša se polako ohladi na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (23 100 mL) a kombinovani organski ekstrakti isperu sa vodom (2 ± 150 mL) i 10% vodenim rastvorom NaOH (3 ± 100 mL). Kombinovani NaOH ekstrakti se zakisele sa koncentrovanom HCl a nakon toga ekstrahuju sa etil acetatom (2 ± 200 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 60%): ES/MS (m/z) 134 (M+H), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja.
Izrada 3
3-Cijano-5-hidroksi-benzoeva kiselina
[0026]
[0027] U izmešani rastvor 3-bromo-5-hidroksibenzoeve kiseline (2.2 g, 10 mmol) u N-metilpirolidonu (12 mL) se doda bakar cijanid (0.90 g, 10 mmol). Smeša se zagreva 2 sata na 200 °C zračenjem mikrotalasima. Smeša se sipa u 1 M vodeni rastvor HCl (100 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 ± 50 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca (1.5 g, 92%). ES/MS (m/z) 164 (M+H), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja.
Izrada 4
Metil 3-cijano-5-hidroksi-benzoat
[0028]
[0029] U izmešani rastvor 3-cijano-5-hidroksi-benzoeve kiseline (3.2 g, 19.6 mmol) u metanolu (50 mL) se doda koncentrovana sumporna kiselina (0.42 mL, 7.9 mmol). Smeša se meša 20 sati na 70 °C a nakon toga meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i u ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor NHCO3(100 mL).
Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa hladnom vodom (20 mL). Čvrsta supstanca se rastvori u etil acetatu (100 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao siva čvrsta supstanca (2.9 g, 82%): ES/MS (m/z) 178 (M+H), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja.
Izrada 5
2-Cijano-5-metilpiridin 1-oksid
[0030]
[0031] U izmešani rastvor 5-metilpikolinonitrila (4.0 g, 34 mmol) u dihlormetanu (60 mL) se u serijama doda m-hlorperoksibenzoeva kiselina (8.0 g, 46 mmol). Smeša se meša 24 sata pod uslovima refluksa i ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3(3 ± 20 mL) i slanim rastvorom (3 ± 20 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 50∼100% etil acetata u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (4.2 g, 92%). ES/MS (m/z) 135 (M+H).
[0032] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 5.
1
Tabela 1
Izrada 7
(6-Cijano-3-metil-2-piridil) acetat
[0033]
[0034] Smeša 2-cijano-5-metilpiridin 1-oksida (3.7 g, 28 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (40 mL) se zagreva na 145 °C uz mešanje u toku 64 sata i ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak i ostatak prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 0∼50% etil acetata u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (4.0 g, 82%). ES/MS (m/z) 135 (M-C2H3O+H).
[0035] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 7.
Tabela 2
Izrada 9
6-Hidroksi-5-metil-piridin-2-karbonitril
[0036]
[0037] U izmešani rastvor (6-cijano-3-metil-2-piridil) acetata (3.4 g, 19 mmol) u metanolu (100 mL) i vodi (100 mL) se doda natrijum hidroksid (2.1 g, 53 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Doda se limunska kiselina (5.6 g, 29 mmol) i dobijena smeša podeli između etil acetata (150 mL) i vode (120 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (3 ± 50 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.5 g, 97%), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 135 (M+H).
[0038] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 9.
Tabela 3
Izrada 11
3-[2-(4-Fluorofenil)-2-okso-etoksi]benzonitril
[0039]
[0040] U izmešani rastvor 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (9.0 g, 41.5 mmol) i 3-hidroksibenzonitrila (5.0 g, 42.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) se doda kalijum karbonat (12.0 g, 86.8 mmol). Smeša se meša 2 sata pod uslovima refluksovanja. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (10.8 g, 103% sirov), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 256 (M+H).
[0041] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 11.
Tabela 4
Izrada 13
4-Fluoro-3-[2-(4-fluorofenil)-2-okso-etoksi]benzonitril
[0042]
[0043] U izmešani rastvor 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (1.1 g, 5.0 mmol) i 4-fluoro-3-hidroksibenzonitrila (0.68 g, 5.0 mmol) u acetonu (30 mL) se doda kalijum karbonat (1.0 g, 7.5 mmol). Smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil acetat: petrol etar (1:5)
1
da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.99 g, 73%). ES/MS (m/z) 274 (M+H).
[0044] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Izradu 13.
Tabela 5
(nastavlja se)
Izrada 20
2-[(6-Bromo-2-piridil)oksi]-1-(4-fluorofenil)etanon
[0045]
[0046] U izmešani rastvor 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (0.87 g, 4.0 mmol) i 6-bromopiridin-2-ola (0.70 g, 4.0 mmol) u toluenu (10 mL) se doda srebro(I) karbonat (1.7 g, 6.2 mmol). Smeša se zagreva 12 sati, uz mešanje, na 105 °C zračenjem mikrotalasima. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil
1
acetat: heksani (1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.74 g, 60%). ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 309.9/312.0 [M+H].
[0047] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 20.
Tabela 6
Izrada 22
2-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-1-(4-fluorofenil)etanon
[0048]
[0049] U izmešani rastvor 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (6.2 g, 29 mmol) i 3-bromo-5-hidroksipiridina (5.0 g, 29 mmol) u acetonu (100 mL) se doda kalijum karbonat (8.0 g, 57 mmol). Smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 10∼30% etil acetata u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (3.6 g, 40%). ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 309.8/311.8 [M+H].
[0050] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 22.
1
Tabela 7
Izrada 24
6-[2-(4-Fluorofenil)-2-okso-etoksi]-5-metil-piridin-2-karbonitril
[0051]
[0052] U izmešani rastvor 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (3.9 g, 18 mmol) i 6-hidroksi-5-metil-piridin-2-karbonitrila (2.4 g, 18 mmol) u acetonu (100 mL) se doda kalijum karbonat (5.0 g, 36 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i podeli između etil acetata (150 mL) i vode (70 mL). Organski sloj se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (3 x 60 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa dihlormetanom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4.0 g, 79%). ES/MS (m/z) 271 (M+H).
[0053] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 24.
1
Tabela 8
Izrada 26
(E)-2-[(6-Bromo-2-piridil)oksi]-3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-on [0054]
[0055] U izmešani rastvor 2-[(6-bromo-2-piridil)oksi]-1-(4-fluorofenil)etanona (0.70 g, 2.3 mmol) u toluenu (8 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (0.30 g, 2.5 mmol). Smeša se zagreva 3 h na 120 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil acetat: heksani (1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.54 g, 66% prinos). ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 365.0/367.0 [M+H].
[0056] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 26.
1
Tabela 9
Izrada 28
(E)-2-[(5-Bromo-3-piridil)oksi]-3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-on [0057]
[0058] U izmešani rastvor 2-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-1-(4-fluorofenil)etanona (3.6 g, 12 mmol) u toluenu (50 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (2.8 g, 23 mmol). Smeša se meša 18 sati pod uslovima refluksa i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje kao žuta gumasta čvrsta supstanca (4.2 g, 99%), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 364.9/366.8 [M+H].
[0059] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 28.
1
Tabela 10
Izrada 30
6-[(E)-2-(Dimetilamino)-1-(4-fluorobenzoil)viniloksi]-5-metil-piridin-2-karbonitril [0060]
[0061] U izmešani rastvor 6-[2-(4-fluorofenil)-2-okso-etoksi]-5-metil-piridin-2-karbonitrila (1.0 g, 3.7 mmol) u toluenu (70 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (4.4 g, 37 mmol). Smeša se meša 40 sati pod uslovima refluksa i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje kao braon ulje (1.2 g, 100%), koje se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 326 (M+H).
[0062] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 30.
2
Tabela 11
Izrada 32
3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]benzonitril
[0063]
[0064] U izmešani rastvor 3-[2-(4-fluorofenil)2-okso-etoksi]benzonitrila (2.55 g, 10.0 mmol) u toluenu (10 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (1.30 g, 10.9 mmol). Smeša se zagreva 1 sat na 120 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje da se dobije 3-[(E)-2-(dimetilamino)-1-(4-fluorobenzoil)viniloksi]benzonitril: maseni spektar (m/z):
311(M+H), koji se direktno koristi bez izdvajanja. U reakciju se doda hidrazin hidrat (0.80 mL, 12.6 mmol) i dobijena smeša zagreva 3 sata na 120 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Rastvarač se upari i ostatak prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil acetat: heksani (1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao svetlo žuto lepljivo ulje (1.82 g, 65% prinos iz dve faze). ES/MS (m/z) 280 (M+H).
[0065] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 32.
Tabela 12
Izrada 34
4-Fluoro-3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]benzonitril
[0066]
[0067] U izmešani rastvor 4-fluoro-3-[2-(4-fluorofenil)-2-okso-etoksi]benzonitrila (0.79 g, 2.9 mmol) u toluenu (30 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (0.86 g, 7.2 mmol). Smeša se meša 12 sati pod uslovima refluksovanja i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil acetat : petrol etar (1:2) da se dobije 3-[(E)-2-(dimetilamino)-1-(4-fluorobenzoil)viniloksi]-4-fluoro-benzonitril (0.72 g, 76% prinos): maseni spektar (m/z): 329(M+H). U izmešani rastvor 3-[(E)-2-(dimetilamino)-1-(4-fluorobenzoil)viniloksi]-4-fluoro-benzonitrila (0.63 g, 1.9 mmol) u etanolu (20 mL) se dodaju hidrazin monohidrohlorid (0.26 g, 3.8 mmol) i trietilamin (0.8 mL, 5.7 mmol) i smeša meša 12 sati pod uslovima refluksovanja. Rastvarač se upari i ostatak prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom etil acetat : petrol etar (1:2) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 3.7%). ES/MS (m/z) 298 (M+H).
[0068] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Izradu 34.
Tabela 13
2
Izrada 41
[3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]fenil]metanamin
[0069]
[0070] U izmešani rastvor 3-[[3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]benzonitrila (0.28 g, 0.80 mmol) u THF (5 mL) se u kapima, na 0 °C, doda 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (1.2 mL, 1.2 mmol). Polako se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Smeša se podeli između etil acetata (30 mL) i vode (10 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom metanol: dihlormetan: amonijum hidroksid (1:9:0.5) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.12 g, 53%). ES/MS (m/z) 284 (M+H).
Alternativna izrada 41
[0071] U izmešani rastvor 3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]benzonitrila (1.0 g, 3.6 mmol) u 7.0 M rastvoru amonijaka u metanolu (60 mL) se doda Raney nikl (50 mg, 0.57 mmol). Reaktivna posuda se tri puta degasira sa vodonikom i smeša meša 20 sati u atmosferi vodonika. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon ulje (1.0 g, 99%), koje se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 284 (M+H).
[0072] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za alternativnu izradu 41.
Tabela 14
2
(nastavlja se)
Izrada 49
5-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitril
2
[0074] Smeša N-metilpiperazina (40 mg, 0.40 mmol), 2-bromo-5-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]benzonitrila (120 mg, 0.34 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (37 mmol, 0.04 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (19 mg, 0.04 mmol) i natrijum t-butoksida (64 mg, 0.67 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) se meša 20 sati na 100 °C u atmosferi N2. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem kroz ploču diatomejske zemlje i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom metanol: dihlormetan (1:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (90 mg, 71%). ES/MS (m/z) 378 (M+H).
Izrada 50
2-Bromo-6-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridin
[0075]
[0076] U izmešani rastvor (E)-2-[(6-bromo-2-piridil)oksi]-3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (0.53 g, 1.5 mmol) u etanolu (6 mL) se doda hidrazin monohidrohlorid (0.11 g, 1.6 mmol). Dobijena smeša se zagreva 3 sata na 100 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od
2
8∼25% etil acetata u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.47 g, 97%). ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 334.0/335.9 [M+H].
[0077] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 50.
Tabela 15
Izrada 52
3-Bromo-5-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridin
[0078]
[0079] U izmešani rastvor (E)-2-[(5-bromo-3-piridil)oksi]-3-(dimetilamino)1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (4.2 g, 12 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) se doda hidrazin hidrat (2.9 g, 58 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i sipa u ledenu vodu (200mL). Ekstrahuje se sa etil acetatom (3 ± 50 mL) a kombinovani organski ekstrakti isperu sa slanim rastvorom (2 ± 50 mL). Suše se preko Na2SO4i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 0∼40% etil acetata u petrol etru da se dobije naslovljeno
2
jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 62%). ES/MS (m/z) (<79>Br/<81>Br): 333.9/335.8 [M+H].
[0080] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 52.
Tabela 16
Izrada 54
6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridin-2-karbonitril
[0081]
[0082] U izmešani rastvor 2-bromo-6-[[3-(4-fluorofenil)1H-pirazol-4-il]oksi]piridina (0.47 g, 1.4 mmol) u dimetilacetamidu (8 mL) se dodaju cink cijanid (0.22 g, 1.9 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihlorpaladijum(II) (0.11 g, 0.13 mmol), cink (50 mg, 0.76 mmol) i cink acetat (0.13 g, 0.71 mmol). Dobijena smeša se zagreva 2.5 sata na 160 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem i filtrat podeli između dietil etra (50 mL) i vode (20 mL). Organska faza se izdvoji i vodena faza ekstrahuje sa dietil etrom (23 20 mL). Svi organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti
2
brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 7∼35% etil acetata u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 14%). ES/MS (m/z) 281 (M+H).
[0083] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 54.
Tabela 17
Izrada 56
5-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridin-3-karbonitril
[0084]
[0085] U izmešani rastvor 3-bromo-5-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridina (2.3 g, 6.9 mmol) u N-metilpirolidonu (1 mL) se doda bakar cijanid (0.92 g, 10 mmol). Reaktivna posuda se prečisti sa azotom i smeša zagreva 30 minuta na 200 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Smeša se sipa u izmešani rastvor etilendiamina (40 mL) u vodi (160 mL) i meša 15 min. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 ± 100 mL) i sve organske faze se kombinuju. Isperu se sa slanim rastvorom (2 ± 100 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 0∼50% etil acetata u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.7 g, 86%). ES/MS (m/z) 281 (M+H).
[0086] Sledeće jedinjenje se u suštini izrađuje po postupku za Izradu 56.
Tabela 18
Izrada 58
6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-metil-piridin-2-karbonitril
[0087]
[0088] U izmešani rastvor 6-[(E)-2-(dimetilamino)-1-(4-fluorobenzoil)viniloksi]-5-metilpiridin-2-karbonitrila (1.2 g, 3.7 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) se doda hidrazin hidrat (0.74 g, 15 mmol). Smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i sipa u ledenu vodu (100 mL). Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa hladnom vodom (3 ± 10 mL). Čvrsta supstanca se rastvori u etil acetatu (50 mL), suši preko Na2SO4i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.80 g, 74%), koja se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 295 (M+H).
[0089] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Izradu 58.
1
Tabela 19
Izrada 60
[6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-2-piridil]metanamin
[0090]
[0091] U izmešani rastvor 6-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]piridin-2-karbonitrila (50 mg, 0.18 mmol) u 7.0 M rastvoru amonijaka u metanolu (7 mL) se doda Raney nikl (0.3 mL, 3.5 mmol). Reaktivna posuda se tri puta degasira sa vodonikom i smeša meša 18 sati u atmosferi vodonika. Čvrsta susptanca se izdvoji filtriranjem kroz ploču diatomejske zemlje i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao braon ulje (50 mg, 100%), koje se koristi direktno bez daljeg prečišćavanja. ES/MS (m/z) 285 (M+H).
[0092] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Izradu 60.
2
Tabela 20
Izrada 66
Metil 3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzoat
[0093]
[0094] Metil 3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzoat se u suštini izrađuje kako je opisano u Primeru 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. ES/MS (m/z) 341 (M+H).
Primer 1
[3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]fenil]metilurea
[0095]
[0096] U izmešani rastvor [3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]fenil]metanamina (0.12 g, 0.42 mmol) u THF (5 mL) se doda feniluretan (70 mg, 0.51 mmol) a nakon toga se doda diizopropiletilamin (0.16 mL, 0.92 mmol). Dobijena smeša se zagreva 6 sati na 80 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Smeša se podeli između etil acetata (30 mL) i vode (10 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti brzom hromatografijom na
4
silika gelu, eluira sa smešom metanol: dihlormetan (1:9) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.12 g, 87%). ES/MS (m/z) 327 (M+H).
Alternativni Primer 1
[0097] U izmešani rastvor [3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]fenil]metanamina (0.75 g, 2.5 mmol) u smeši metanola (5 mL) i sirćetne kiseline (0.1 mL) se doda kalijum cijanat (0.22 g, 2.7 mmol). Dobijena smeša se zagreva 1 sat na 80 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa smešom metanol: dihlorometan (1:9) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.68 g, 83%). ES/MS (m/z) 327 (M+H).
[0098] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Alternativni Primer 1.
Tabela 21
(nastavlja se)
Primer 9
3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzoeva kiselina
[0100] U izmešani rastvor metil 3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzoata (0.15 g, 0.44 mmol) u metanolu (15 mL) i vodi (4 mL) se doda litijum hidroksid (0.18 g, 4.4 mmol). Smeša se meša 20 sati na sobnoj temperaturi i rastvarač upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti reverzno faznom brzom hromatografijom, eluira sa gradijentom 0∼35% acetonitril i 0.05% NH4HCO3u vodi da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (95 mg, 58%). ES/MS (m/z 371 (M+H).
Primer 10
3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzamid
[0101]
[0102] U izmešani rastvor 3-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-(ureidometil)benzoeve kiseline (50 mg, 0.14 mmol) i amonijum hlorida (36 mg, 0.68 mmol) u DMF (1 mL) se dodaju 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (67 mg, 0.18 mmol) i diizopropiletilamin (0.12 mL, 0.68 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se prečisti reverzno faznom brzom hromatografijom, eluira sa gradijentom 0∼35% acetonitril i 0.05% NH4HCO3u vodi da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 70%). ES/MS (m/z) 370 (M+H).
Primer 11
[6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-2-piridil]metilurea
[0103]
[0104] U izmešani rastvor [6-[[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]2-piridil]metanamina (50 mg, 0.17 mmol) u smeši metanola (5 mL) i sirćetne kiseline (0.1 mL) se doda kalijum cijanat (16 mg, 0.20 mmol). Dobijena smeša se zagreva 1 sat na 80 °C zračenjem mikrotalasima uz mešanje. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti brzom hromatografijom na silika gelu, eluira sa gradijentom rastvarača od 0∼10% metanol u dihlorometanu da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 55%). ES/MS (m/z) 328 (M+H).
[0105] Sledeća jedinjenja se u suštini izrađuju po postupku za Primer 11.
Tabela 22
(nastavlja se)
Ispitivanja
Ispitivanje enzimatske aktivnosti MetAP2 i MetAP1
[0106] Jedinjenja koja su kao primeri ovde data se u osnovi testiraju kako je niže opisano i u analizama MetAP2 za ljude i miševe ispoljavaju IC50manju od 500 nM i smatraju se selektivnim za MetAP2 sa vrednošću MetAP1 većom od 30 µM.
[0107] MetAP2 (humani i mišji) i MetAP1 (humani) proteini ukupne dužine su generisani od Sf9 ćelija po proceduri sličnoj sa procedurom opisanom u Biochemistry 2003, 42, 5035-5042. MetAP2 i MetAP1 se prečiste u prisustvu 5 mM MnCl2i 2 mM CoCl2, tim redom i čuvaju na -78 °C do upotrebe.
[0108] LC/MS detekcijom se prati inhibicija katalitičke aktivnosti MetAP2 ljudi i miševa u prisustvu jedinjenja iz pronalaska formiranjem produkta peptida (Gly-Lys-Val-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly) iz substrata peptida (Met-Gly-LysVal-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly). Reakcija se obično izvodi inkubacijom enzima, testiranjog jedinjenja i substrata (150 µM) u 100 µl pufera za analizu (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 50 mg/mL BSA, 0.17 mM Triton X-100 na pH 7.5) u toku 40 min. Nakon što se reakcija prekida dodavanjem 200 µl acetonitrila, vrednosti produkta i preostalog substrata se kvantifikuju na masenom spektrometru. Aktivnost humanog MetAP1 se prati formiranjem fluorescentnog produkta rodmin-metionina iz substrata metionin-rodamin-metionin na spektrofotometru sa ekstinkcijom svetlosti na 460 nm i emisijom svetlosti na 535 nm. Reakcija se obično izvodi inkubacijom enzima, testiranog jedinjenja i substrata (50 µM) u 100 µl pufera za analizu (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.05% Tween-20, 50 µM CoCl2) u toku 60 min. IC50vrednost (koncentracije testiranog jedinjenja koje dovode do 50% inhibicije aktivnosti MetAP2) se obično izračunavaju sa krive titracije doza u 10 tačaka pomoću jednačine sa 4 parametra. Za Primer 1, IC50vrednost za hMetAP2 je 11 nM a za mMetAP2 je 36 nM. Primer 1 ima IC50>30 µM za MetAP1, pokazujući selektivnu inhibiciju MetAP2 u poređenju sa MetAP1. Koristeći jedinjenja iz primera, IC50u analizi MetAP2 ljudi i miševa je manja od 500 nM i IC50vrednosti za hMetAP1 je >30 µM, što pokazuje selektivnu inhibiciju MetAP2 u poređenju sa MetAP1.
Merenje terapeutskog efekta jedinjenja na gubitak težine.
[0109] Za određivanje terapeutskog efekta gubitka težine i poboljšanja metaboličkih parametara, jedinjenja iz pronalaska su testirana u na modelu miševa (DIO miševi) kod kojih je ishrana sa visokim sadržajem masti (HFD) indukovala gojaznost. U ovom modelu, C57/B16J mužjaci miševa su hranjeni sa 60% HFD (D12492i, Research Diets) 16 ∼ 28
4
nedelja da se utvrdi gojaznost uz povećanje telesne težine od približno 50 g. Miševima je postepeno rasla telesna težina do približno 50 g i ta težina održavana u ovom stanju gojaznosti. Test jedinjenje (u vehikulumu od 0.5% HEC plus 0.25% Tween-80 u količini od 5 mL/kg) je primenjeno oralno na gojaznim DIO miševima jedanput ili dva puta dnevno u toku trajanja studije. Gubitak težine gojaznih DIO miševa u zavisnosti od doze za Primer 1, pri oralnom tretmanu sa 30 mg/kg dva puta dnevno, je približno 6%, 10% i 14% gubitka težine u poređenju sa grupom koja je dobijala vehikulum na dan 7, dan 14 i dan 21, tim redom.
Rezultati potvrđuju da je jedinjenje iz Primera 1 povezano sa željenim gubitkom težine i da ima terapeutski efekat gubitka težine.
[0110] Jedinjenja iz primera ovog pronalaska mogu lako da se formulišu u farmaceutske kompozicije u skladu sa prihvaćenom praksom poznatom u tehnici kao što je dato u Remington’s "Pharmaceutical Sciences", Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa.1990 kao što su tablete, čvrsto ili gel punjene kapsule, praškovi, suspenzije ili rastvori.
Kompozicija može takođe da uključi jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenata i razblaživača.
[0111] Preferirane farmaceutske kompozicije su formulisane kao tablete ili kapsule za oralnu primenu. Tablete ili kapsule mogu da uključe jedinjenje iz ovog pronalaska u količini efikasnoj za tretiranje gojaznosti.
[0112] Farmaceutska kompozicija se primenjuje na pacijentu u količinama efikasnim za lečenje gojaznosti. Odgovarajuću količinu ili dozu efikasnu za lečenje pacijenta može da odredi lekar koji se brine o zdravlju.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je
    naznačeno time što je X izabran iz grupe koja se sastoji od
    R je izabran iz grupe koja se sastoji od H i CH3; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2i
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 2, naznačeno time što je X
  4. 4. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim Patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što je R<1>izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i CH3.
  5. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim Patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što je R<1>
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je jedinjenje [3-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol4-il]oksi]fenil]metilurea, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentih zahteva 1 do 2, naznačeno time što je X
  8. 8. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od Patentnih zahteva 1, 2, ili 7, naznačeno time što je R = CH3.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od Patentnih zahteva 1, 2, 7 ili 8, naznačeno time što je jedinjenje [6-[[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oksi]-5-metil-2-piridil]metilurea ili njena farmaceutski prihvatljiva so. 4
  10. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
  11. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu gojaznosti.
  12. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u skladu sa bilo kojim od Patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što je za upotrebu u terapeutskom gubitku gežine.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180398A 2013-12-19 2014-12-11 Jedinjenja fluorofenil pirazola RS57071B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/089987 WO2015089800A1 (en) 2013-12-19 2013-12-19 Fluorophenyl pyrazol compounds
PCT/US2014/069785 WO2015094913A1 (en) 2013-12-19 2014-12-11 Fluorophenyl pyrazol compounds
EP14827909.4A EP3083605B1 (en) 2013-12-19 2014-12-11 Fluorophenyl pyrazol compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57071B1 true RS57071B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=52355187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180398A RS57071B1 (sr) 2013-12-19 2014-12-11 Jedinjenja fluorofenil pirazola

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9499490B2 (sr)
EP (1) EP3083605B1 (sr)
JP (1) JP6190067B2 (sr)
KR (1) KR101827660B1 (sr)
CN (1) CN105814039B (sr)
AU (1) AU2014366436B2 (sr)
BR (1) BR112016011778A8 (sr)
CA (1) CA2929563C (sr)
DK (1) DK3083605T3 (sr)
EA (1) EA029058B1 (sr)
ES (1) ES2664418T3 (sr)
HR (1) HRP20180618T1 (sr)
HU (1) HUE039102T2 (sr)
LT (1) LT3083605T (sr)
MX (1) MX2016007985A (sr)
NO (1) NO3083605T3 (sr)
PL (1) PL3083605T3 (sr)
PT (1) PT3083605T (sr)
RS (1) RS57071B1 (sr)
SA (1) SA516371323B1 (sr)
SI (1) SI3083605T1 (sr)
TR (1) TR201802981T4 (sr)
WO (2) WO2015089800A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI582083B (zh) 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物
WO2016066664A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
WO2016131198A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Eli Lilly And Company Pyrazole compounds
WO2016201662A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Eli Lilly And Company Fluoropyridyl pyrazol compounds
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1223932A4 (en) * 1999-10-01 2003-01-15 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
EP1379241A1 (en) * 2001-03-29 2004-01-14 SmithKline Beecham Corporation Compounds and methods
EP1434772A4 (en) * 2001-10-12 2005-05-04 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND METHODS
AU2002359694A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
EP1601666A2 (en) 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102004049078A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
US20120010290A1 (en) * 2008-12-04 2012-01-12 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
TW201245155A (en) 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
WO2012090219A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Jubilant Biosys Ltd. Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors
WO2012149236A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
TWI582083B (zh) 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105814039A (zh) 2016-07-27
EP3083605B1 (en) 2018-02-21
WO2015089800A1 (en) 2015-06-25
JP2016540801A (ja) 2016-12-28
CA2929563C (en) 2018-05-15
BR112016011778A2 (pt) 2017-08-08
NO3083605T3 (sr) 2018-07-21
EA201690924A1 (ru) 2016-09-30
DK3083605T3 (en) 2018-03-12
AU2014366436A1 (en) 2016-05-19
MX2016007985A (es) 2016-09-09
EA029058B1 (ru) 2018-02-28
PT3083605T (pt) 2018-03-01
US20160289195A1 (en) 2016-10-06
AU2014366436B2 (en) 2017-08-24
KR20160075827A (ko) 2016-06-29
BR112016011778A8 (pt) 2018-01-30
CN105814039B (zh) 2018-07-17
TR201802981T4 (tr) 2018-03-21
HRP20180618T1 (hr) 2018-07-13
SA516371323B1 (ar) 2018-04-24
JP6190067B2 (ja) 2017-08-30
HUE039102T2 (hu) 2018-12-28
LT3083605T (lt) 2018-04-10
US9499490B2 (en) 2016-11-22
SI3083605T1 (en) 2018-04-30
WO2015094913A1 (en) 2015-06-25
KR101827660B1 (ko) 2018-02-08
EP3083605A1 (en) 2016-10-26
ES2664418T3 (es) 2018-04-19
PL3083605T3 (pl) 2018-07-31
CA2929563A1 (en) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113811300B (zh) Tead转录因子的新型小分子抑制剂
TWI458723B (zh) １，２－雙取代雜環化合物
US9133122B2 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
JP2010514689A (ja) 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
JP7068297B2 (ja) フェニル及びピリジニルヒドロキサム酸
MX2015002310A (es) Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer.
RS57071B1 (sr) Jedinjenja fluorofenil pirazola
JP2004528375A (ja) 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体
CN102260260B (zh) 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP3373931A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
CN105814018B (zh) 新型脲类化合物、制备方法及其用途
CN102532009B (zh) 一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
CN111808080B (zh) 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117126134A (zh) 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN121914087A (zh) 嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111533673A (zh) 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途
CN116963733A (zh) 作为enpp1抑制剂的咪唑化合物
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors