RS57082B1 - Piridazinoni kao inhibitori daao enzima - Google Patents

Piridazinoni kao inhibitori daao enzima

Info

Publication number
RS57082B1
RS57082B1 RS20180371A RSP20180371A RS57082B1 RS 57082 B1 RS57082 B1 RS 57082B1 RS 20180371 A RS20180371 A RS 20180371A RS P20180371 A RSP20180371 A RS P20180371A RS 57082 B1 RS57082 B1 RS 57082B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
group
pharmaceutically acceptable
hydroxypyridazin
Prior art date
Application number
RS20180371A
Other languages
English (en)
Inventor
William Farnaby
Charlotte Fieldhouse
Katherine Hazel
Catrina Kerr
Natasha Kinsella
David Livermore
Kevin Merchant
David Miller
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS57082B1 publication Critical patent/RS57082B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na derivate piridazinona, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske supstance koje ih sadrže i njihovu upotrebu za terapiju, posebno za lečenje ili sprečavanje stanja koja imaju vezu sa enzimom oksidaze D amino kiseline (DAAO).
[0002] Hiper dopaminergijska teorija je vodila pronalazak leka za šizofreniju decenijama i proizvela zapažene lekove kao što je klozapin i olanzapin. Iako ovi lekovi mogu da budu visoko efikasni protiv pozitivnih simptoma šizofrenije i imaju značajno poboljšanje kod velikog broja pacijenata oni nisu kompletan odgovor, sa manjim ili nikakvim efektima protiv negativnih i kognitivnih aspekata bolesti i sa neželjenim profilima pratećih dejstava kod nekih slučajeva. Među alternativnim hipotezama hiperglutamatergijska teorija ima popriličnu zaslugu za pravi stvarni dokaz koji dolazi iz upotrebe PCP (fenciklidin), MK801 ili ketamina, direktnih agonista N-metil-D-aspartat (NMDS)-receptora koji mogu da proizvedu simptomatologiju sličnu šizofreniji kod zdravih volontera ljudi ili da pogoršaju kliničke znake kod pacijenata bolesnih od šizofrenije. Međutim, direktna modulacija NMDA receptora koji koristi agoniste se nije pokazala uspešnom sa eksicitotoksičnošću (prekomerna stimulacija neurotransmitera) što vodi neželjenim pratećim efektima. Alternativni pristup je da se ciljaju ko-agonisti neophodni za aktivaciju NMDA receptora. To su glicin i serin (D-SER). Pokušaji da se pospeši aktivnost NMDA receptora kroz upotrebu inhibitora transportera glicina su proizveli klinička jedinjenja (ali do danas nema lekova na tržištu u slobodnoj prodaji). D-SER je ko-agonist sa čak većom jačinom od glicina i tako modulacija D-SER može da predstavlja alternativnu strategiju. Jedan način da se povećaju nivoi D-SER jeste da se smanji aktivnost DAAO, enzima koji ga uklanja iz sinaptičke pukotine.
[0003] Inhibitori DAAO enzima su poznati u ovoj oblasti. Na primer, Adage i saradnici, European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214 su opisali AS-057278, mali molekul inhibitor DAAO enzima. Slično, Sparey i saradnici, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391 su pokazali da molekuli sa malim heterocikličnim prstenovima koji imaju grupu karboksilne kiseline mogu da inhibiraju DAAO enzim. DAAO inhibitore koji izbegavaju grupu karboksilne kiseline su opisali Ferraris i saradnici , J. Med. Chem.2008, 51, 3357-3359 i by Duplantier i saradnici, i saradnici, J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585. Još jednu seriju inhibitora DAAO enzima koji sadrže karboksilnu kiselinu iz Sepracorea su opisali u WO 2008/089453. Upučuje se i na WO2013/027000, WO2013/073577 i WO2008/115381. Yakugaku Zasshi, vol.92(11), 1972 (Hieda i saradnici) opsuje jedinjenje 2,3-dihidro-4-hidroksi-6- morfolinopiridazin-3-on. Environmental Science & Technology, vol. 46(7), 2012 (Dirany i saradnici) opisuje jedinjenje 6-amino-4-hidroksi-piridazinon.
Sada smo otkrili novu klasu jedinjenja koja su inhibitori DAAO enzima koja imaju poželjne profile aktivnosti. Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju korisnu jačinu, selektivnost i/ili farmakokinetička svojstva.
[0004] U skladu sa ovim pronalaskom, postoji jedinjenje iz formule (I)
kod koga
R<1>predstavlja atom vodonika ili fluora ili trifluorometil grupu;
R<2>predstavlja C2-C8alkil, C3-C8cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, od kojih svaka može da bude opciono supstituisana jednim ili više supstituenata, ili R<2>predstavlja grupu -NR<3>R<4>; R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji se spajaju čine zasićeni ili nezasićeni 4- do 8-člani heterociklični prsten, pri čemu svaka alkil grupa ili heterociklični prsten mogu da budu opciono supstituisan jednim ili više supstituenata; i pri čemu su jedan ili vše opcionih supstituenata u R<2>, R<3>i R<4>nezavisno izabrani iz halogen, hidroksil,
cijano, karboksil, C1-C6alkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; ali ne obuhvata sledeća jedinjenja:
2,3-dihidro-4-hidroksi-6-morfolinopiridazin-3-on, i
6-amino-4-hidroksi-piridazinon;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0005] U kontekstu ovog spisa, osim ako nije drugačije precizirano, "alkil" grupa supstituenta ili alkil dela u grupi supstituenta može da bude linearna ili razgranata. Primeri C1-C8alkil grupa/delova obuhvataju metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2--metil-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2- dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil in-oktil.
[0006] Grupa/deo "cikloalkil" supstituenta je zasićeni hidrokarbil prsten koji sadrži, na primer, od 3 do 8 atoma ugljenika, čiji primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0007] Jasno je da ako R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji se spajaju formiraju zasićeni ili nezasićeni 4- do 8-člani heterociklični prsten, taj prsten može da bude delimično ili potpuno nezasićen i tako taj prsten može da ima aciklična ili aromatična svojstva. Pored toga, heterociklični prsten sadrži jedan ili više (npr. jedan ili dva) dodatna prstena heteroatoma (npr. azot, kiseonik ili atome sumpora) pored atoma azota na koji se spajaju R<3>i R<4>. Bez obzira na to, treba razumeti da ovaj pronalazak ne obuhvata bilo kakve nestabilne strukture prstena ili bilo koju od O-O, O-S ili S-S veza. Ako je supstituent prisutan, može da bude spojen na bilo koji pogodan atom prstena. Primeri takvih heterocikličnih prstena obuhvataju azetidinil, pirolil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolil, piperazinil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil i piridinil delove.
[0008] Kada je bilo koji hemijski deo ili grupa u formuli (I) opisan kao opciono supstituisan, jasno je da deo ili grupa mogu biti bilo nesupstituisani ili supstituisani jednim ili više specifiziranih supstituenata. Razume se da će se broj i priroda supstituenata izabrati tako da se izbegnu sterno nepoželjne kombinacije.
[0009] U jednom izvođenju ovaj pronalazak, R<1>predstavlja atom vodonika.
[0010] U jdnom izvođenju ovog pronalaska, R<2>predstavlja C2-C8, ili C2-C6, ili C2-C4alkil, C3-C8, ili C3-C7, ili C3-C6cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, od kojih svaka može da bude opciono supstituisana jednim ili više (npr. jednim, dva, tri, četiri ili pet) supstituenata nezavisno izabranih iz halogena (npr. fluor, hlor ili brom), hidroksil, cijano, karboksil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
[0011] Pri čemu R<2>predstavlja opciono supstituisanu alkil grupu koja sadrži 3 ili više atoma ugljenika, alkil grupa je poželjno razgranata, npr. izopropil, t-butil, 2-metilpropil ili 3-metilbutil.
[0012] U još jednom izvođenju ovog pronalaska, R<2>predstavlja C2-C6ili C2-C5alkil grupu koja može biti linearna ili razgranata.
[0013] U još jednom izvođenju, R<2>predstavlja C3-C6cikloalkil grupu.
[0014] U još jednom izvođenju, R<2>predstavlja tetrahidropiranil grupu.
[0015] Alternativno, R<2>može da predstavlja grupu -NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji se spajaju formiraju zasićeni ili nezasićeni 4- do 8-, preporučljivo 4- do 6-, člani heterociklični prsten, pri čemu svaka alkil grupa ili heterociklični prsten mogu da budu opciono supstituisani jednim ili više supstituenata (npr. jedan, dva, tri , četiri ili pet) supstituenata nezavisno izabranih iz halogena (npr. fluor, hlor ili brom), hidroksil, cijano, karboksil, C1-C6, ili C1-C4, or C1-C2alkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C6, ili C1-C4, ili C1-C2alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
[0016] U jednom izvođenju ovog pronalaska, R<2>predstavlja grupu - NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili preporučljivo, C1-C4 ili C1-C3 alkil grupu. Alkil grupa je preporučljivo linearna.
[0017] U još jednom izvođenju, R<2>predstavlja grupu - NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji se spajaju formiraju nezasićeni ili, poželjno, zasićeni 4- do 8-, preporučljivo 4- do 6-, člani heterociklični prsten. U jednom varijantnom rešenju, heterociklični prsten ne sadrži više heteroatoma pored atoma azota na koji se R<3>i R<4>spajaju (npr. azetidin, pirol ili piperidin).
[0018] U preporučenom izvođenju ovog pronalaska,
R<1>predstavlja atom vodonika; i
R predstavlja C2-C5alkil, C3-C6cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, ili
R<2>predstavlja grupu - NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavljaju C1-C3alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azotra na koji se spajaju formiraju zasićeni 4- do 6-člani heterociklični prsten.
[0019] Primeri jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju:
6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-(3-metilbutil)piridazin-3(2H)-on,
6-Ciklopropil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-(2-metilpropil)piridazin-3(2H)-on,
6-Ciklopentil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
6-cikloheksil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-izopropilpiridazin-3(2H)-on,
6-(azetidin-1-il)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
6-(dimetilamino)-4-hdroksipiridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-(metil(propil)amino)piridazin-3(2H)-on,
6-(etil(metil)amino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
4-hidroksi-6-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-on,
6-tert-butil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od njih.
[0020] Treba napomenuti da svako od hemijskih jedinjenja navedenih iznad predstavlja posebno i nezavistno varijantno rešenje pronalaska.
[0021] Ovaj pronalazak još obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je definisano gore koju obuhvata
(i) kada R<2>predstavlja opciono supstituisan C2-C8alkil, C3-C8cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, hidrogenisanje jedinjenja iz formule (II)
pri čemu R<2>predstavlja deo iz formule (III)
u kom R<10>i R<11>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili alkil grupu pri čemu ukupan broj atoma ugljenika u R<10>i R<11>uzetih zajedno jeste 0 ili celi broj u opsegu od 1 do 6, ili R<10>i R<11>zajedno sa atomima ugljenika na koje su spojeni čine bilo 3- do 8-člani cikloalkenil prsten, ili, prsten iz formule (IV)
deo iz formule (III) koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata kako je definisano za opcione supstituente u R<2>u formuli (I), i R<1>je kao što je definisano u formuli (I); ili
(ii) kada R<2>predstavlja grupu -NR<3>R<4>, reaguje jedinjenje iz formule (V)
u kom Hal predstavlja halogeni atom kao što je hlor i R<1>je kako je definisano u formuli (I), sa jedinjenjem iz formule (VI), HNR<3>R<4>, u kojoj R<3>i R<4>jesu kako je definisano u formuli (I); i opciono posle toga se izvodi jedna ili više sledećih procedura:
• pretvaranje jedinjenja iz formule (I) u drugo jedinjenje iz formule (I)
• uklanjanje svih zaštitnih grupa
• koje formiraju farmaceutski prihvatljivu so.
[0022] Postupak (i) može praktično da bude izveden prema tehnikama poznatim u ovoj oblasti, npr. u prisustvu organskog rastvarača kao što je etanol korišćenjem gasa vodonika i paladijuma na karbonskom katalizatoru, pod uslovima katalizovanim kiselinom kako je neophodno.
[0023] Postupak (ii), reakcije aminacije, može praktično da bude izveden u organskom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu (1) paladijumskog katalizatora kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(DBA)3), (2) baza kao što je natrijum tert-butoksid i (3) organofosforno jedinjenje kao što je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (Ksantfos).
[0024] Jedinjenja iz formula (II), (V) i (VI) su bilo komercijalno dostupna, su dobro poznata u literaturi ili mogu da budu pripremljena korišćenjem poznatih tehnika.
[0025] Stručnjaku u ovoj oblasti će bitij jasno da procesi iz ovog pronalaska osiguravaju da za funkcionalne grupe kao što je fenol, hidroksil ili amino grupe u reagensima može zatrebati da budu zaštićene pomoću zaštitnih grupa. Dakle, dobijanje jedinjenja iz formule (I) može obuhvatiti, u odgovarajućem stadijumu, uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.
[0026] Zaštita i uklanjanje zaštite funkcionalnih grupa je opisana u ’Protective Groups in Organic Chemistry’, koje je priredio J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i ’Protective Groups in Organic Synthesis’, 3. izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
[0027] Jedinjenja iz formule (I) gore mogu biti pretvorena u njihovu farmaceutski prihvatljivu so, preporučljivo so sa dodatkom kiseline kao što je hidrohlorid, hidrobromid, benzensulfonat (bezilat), saharin (npr. monosaharin), trifluoroacetat, sulfat, nitrat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, citrat, piruvat, sukcinat, valerat, propanoat, butanoat, malonat, oksalat, 1-hidroksi-2-nafoat (ksinafoat), metanesulfonat ili p-toluensulfonat so.
[0028] U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, jedinjenja iz formule (I) mogu da nose jednu ili više radioaktivnih obeležja. Takva radioaktivna obeležja mogu biti uvedena korišćenjem reagenasa koji sadrže radioaktivne oznake u sintezi sa jedinjenjima iz formule (I), ili mogu biti uvedena spajanjem jedinjenja iz formule (I) na delove helacije koji mogu da se vežu na atom radioaktivnog metala. Takve radioaktivno označene verzije jedinjenja moguće je koristiti, na primer, za proučavanje dijagnostičkih slika.
[0029] Jedinjenja iz formule (I) i njihove soli mogu da budu u obliku hidrata ili solvata koji formiraju varijantno rešenje ovog pronalaska. Takvi solvati mogu da budu formirani sa uobičajenim organskim rastvarčima, uključujući ali ne ograničavajući se na alkoholne rastvarače, npr. metanol, etanol ili izopropanol.
[0030] Tamo gde su jedinjenja iz formule (I) sposobna da postoje u stereoizomernim oblicima, jasno je da taj pronalazak obuhvata upotrebu svih geometrijskih i optičkih izomera (uključujući atropizomere) jedinjenja iz formule (I) i njihove mešavine uključujući racemate. Upotreba tautomera i njihovih mešavina takođe formira varijantno rešenje ovog pronalaska. Posebno su poželjni enantiomerno čisti oblici.
[0031] Jedinjenja iz formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli imaju aktivnost kao lekovi, posebno kao inhibitore enzima oksidaze D-amino kiseline (DAAO), i zato mogu da budu korišćeni za lečenje šizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja (npr., psihotični poremećaj, psihoza), demencija i drugi kognitivni poremećaji, poremećaji anksioznosti (npr., generalizovanog anskioznog poremećaja), poremećaji raspoloženja (npr., depresivni poremećaji, glavni depresivni poremećaj, bipolarni poremećaji uključujući bipolarni I i II, bipolarnu maniju, bipolarnu depresiju), poremećaje sna, poremećaje koji se obično prvo dijagnostikuju kod beba, u detinjstvu, ili adolescenciji (npr.., poremećaj nedovoljne pažnje i poremećaji sa neuropatskim ponašanjem), bol (npr.. neuropatski bol) i/ili neurodegenerativni poremećaji (npr.. Parkinsonova ili Alchajmerova bolest).
[0032] Zato, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski priihvatljivu so kako je ovde prethodno definisano, za upotrebu u terapiji, posebno za lečenje stanja čiji su razvoj ili simptomi povezani sa aktivnošću DAAO enzima.
[0033] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde prethodno definisana, za pripremu leka za lečenje stanja čiji razvoj ili simptomi povezani sa aktivnošću DAAO enzima.
[0034] U kontekstu ovog pronalaska, pojam "terapija" takođe obuhvata "profilaksu" osim ako nema specifičnih indikatora koji su suprotni. Pojmove "lek" i "terapijski" treba i tumačiti u skladu sa tim.
[0035] Očekuje se da je profilaksa posebno relevantna za lečenje lica koja su prebolela prethodnu epizodu, ili na drugi način se smatra da su pod povećanim rizikom od, poremećaja ili stanja o kome se govori. Lica kod kojih postoji opasnost od razvijanja specifičnog poremećaja ili stanja generalno obuhvataju ona koja imaju porodičnu istoriju poremećaja ili stanja, ili ona koja su identifikovana genetskim ispitivanjem ili skriningom kao posebno podložna za razvoj poremećaja ili stanja, ili one u početnoj patološkoj fazi poremećaja.
[0036] Preciznije, jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući farmaceutski prihvatljive soi) moguće je koristiti za lečenje pozitivnih simptoma šizofrenije, poremećaja šizofrenog oblika ili šizofrenoafektivnog poremećaja (npr. glasovi ili halucinacije), kognitivne poremećaje (kao što je demencija ili oštećen sluh) ili bol (kao što je neuropatski bol).
[0037] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja jednog simptoma ili stanja povezanog sa šizofrenijom, poremećaja šizofrenog oblika, šizoafektivnog poremećaja i drugih psihotičnih poremećaja (npr., psihotičnog poremećaja, psihoze), demencije i drugih kognitivnih poremećaja, poremećaja anksioznosti (npr. generalizovanog anskioznog poremećaja), poremećaja raspoloženja (npr., depresivnog poremećaja, glavnih depresivnih poremećaja, bipolarnih poremećaja uključujući I i II, bipolarnu maniju, bipolarnu depresiju), poremećaje spavanja, poremećaje koji se obično prvo dijagnostikuju kod beba, u detinjstvu, ili adolescenciji, (npr., poremećaj nedostatka pažnje, poremećaje iz spektra autizma i poremećaje sa nasilničkim ponašanjem (poznate i kao disruptivne bihejvioralne poremećaje)), bol (npr. neuropatski bol) i/ili neurodegenerativne poremećaje (npr. Parkinsovnovu ili Alchajmerovu bolest) koja obuhvata primenu pacijentu kom je potrebna terapijski delotvorne količine jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je gore prethodno definisano.
[0038] Takvi simptomi i stanja obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, anksioznost, agitaciju, neprijateljstvo, paničnost, poremećaj ishrane, afektivni simptom, simptom raspoloženja, negativni i pozitivni psihotični simptom koji se često se povezuje sa psihozom i neurodegenerativnim poremećajima.
[0039] Za gore pomenute terapijske upotrebe isporučena doza će, naravno biti različita zavisno od korišćenog jedinjenja režima primene, željenog lečenja i indikativnog poremećaja. Na primer, dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska, ako se udahne, može da bude u opsegu od 0,05 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg). Alternativno, ako je jedinjenje oralno isporučeno, onda dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska može biti u opsegu od 0,01 mikrograma po kilogramu telesne težine (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg).
[0040] Jedinjenja iz ove formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli moguće je koristiti samostalno ali će generalno biti isporučena u obliku farmaceutske supstance u kojoj je formula (I) jedinjenje/so (aktivni sastojak) u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0041] Samim tim ovaj pronalazak još obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde prethodno definisano, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0042] Ovaj pronalazak još obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutske supstance iz ovog pronalaska koja obuhvata mešanje jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljvie soli kako je ovde prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0043] Uobičajeni postupci za izbor i dobijanje pogodnih farmaceutskih formulacija kako je opisano u, na primer, priručniku o farmaciji o projektovanju oblika doziranja ("Pharmaceutics -The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988).
[0044] Farmaceutski prihvatljivi ađuvansi, razblaživači ili nosači koje je moguće koristiti u farmaceutskim supsstancama iz ovog pronalaska su oni koji se prikladno koriste u oblasti farmaceutskih formulacija, i obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, šećere, šećerne alkohole, skrobove, izmenjivače jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je ljudski serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicerin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što je protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polimeri polietilensko- polioksipropilenskog bloka, polietilen glikol i mast vune.
[0045] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska je moguće primeniti oralno, parenteralno, inhalacijom sprejom, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara. Oralnoj primeni se daje prednost. Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da sadrže bilo kakve uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive ađuvanse, razblaživače ili nosače. Pojam parenteralno kako se ovde koristi obuhvata tehnike potkožne, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne (u hrskavicu zgloba), intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijale injekcije ili infuzije.
[0046] Farmaceutske supstance mogu da budu u obliku sterilnog injektibilnog preparata, na primer, kao sterilna injektibilna vodena ili uljna suspenzija. Tu suspenziju je moguće formulisati pema tehnikama poznatim u ovoj oblasti korišćenjem pogodnih disperzionih ili ovlažavajućih agenasa (kao što je, na primer, Tween 80) i agensi suspenzije. Sterilni injektibilni preparat može da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim razblaživačima i rastvaračima koje je moguće koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja su praktično korišćena kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Iz ovog razloga, moguće je koristiti bilo kakvo bezukusno neisparljivo (fiksno) ulje uključujući mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska ksielina i njeni derivati glicerida su korisni u dobijanju preparata koji se ubrizgavaju, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što su maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihove polioksietilisane verzije. Ovi uljni rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani razblaživač alkohola ili disperzant kao što je disperzant opisan u Ph. Helv. ili neki sličan alkohol.
[0047] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da budu oralno isporučene u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, prahove, granule i vodene suspenzije i rastvore. Ovi oblici doze su dobijeni prema tehnikama poznatim u tehnici farmaceutske formulacije. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se često koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, su obično dodati. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su vodene suspenzije isporučene oralno, aktivi sastojak je kombinovan sa agensima emulzifikacije i agensima za suspenziju. Po želji, moguće je dodati izvense agense za zaslađivanje i/ili aromatiziranje i/ili bojenje.
[0048] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu takođe da budu isporučene u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove supstance je moguće primeniti mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali tečan na temperaturi rektuma i samim tim će se otopiti u rektumu da bi otpustio aktivni sastojak. Takvi materijali obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, kao puter, pčelinji vosak i glikole polietilena.
[0049] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska mogu da budu isporučene pomoću nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve supstance su dobijene prema tehnikama dobro poznatim u oblast farmaceutske formulacije i moguće ih je dobiti kao rastvore u fiziološkom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, pospešivača apsorpcije da se pospeši biodostupnost, fluorokarboni, i/ili drugi agensi rastvaranja ili raspršujući agensi poznati u ovoj oblasti.
[0050] Zavisno od režima primene, farmaceutska supstanca će poželjno obuhvatiti od 0,05 do 99 %w (procenta težine), poželjnije od 0,05 do 80 %w, i još poželjnije od 0,10 do 70 %w, i još poželjnije od 0,10 do 50 %w, aktivnog sastojka, svi procenti težine su zasnovani na ukupnom sastavu.
[0051] Jedinjenja iz ovog pronalaska (to znači jedinjenja iz formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli) mogu takođe da budu isporučena u vezi sa drugim jedinjenjima korišćenim za lečenje gornjih stanja i/ili sa serinom (D-SER). Kombinacija supstanci koja nastaje iz takvog pristupa takođe formira varijantno rešenje iz ovog pronalaska.
[0052] Ovaj pronalazak samim tim se odnosi i na kombinovane terapije kod kojih jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutska supstanca ili formulacija koja obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska jeste isporučena sa drugim terapijskim agensom ili agensima i/iili sa serinom, za lečenje jednog ili više stanja koja su prethodno naznačena. Takvi terapijski agensi mogu biti izabrani iz sledećeg:
(i) antidepresivi kao što je, na primer, amitriptilin, amoksapin, bupropion, citalopram, klomipramin, desipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, escitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin, protriptilin, reboksetin, robaizotan, sertralin, sibutramin, tionizoksetin, tranilcipromain, trazodon, trimipramin, venlafaksin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivan izomer(e) i/ili metabolit(e);
(ii) atipični antipsihotici uključujući, na primer, kvetijapin i njihov farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(i);
(iii) antipsihotici uključujući, na primer, amisulprid, aripiprazol, asenapin, benzizoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, hlorpromazin, debenzapin, divalproeks, duloksetin, eszopiklon, haloperidol, iloperidon, lamotrigin, loksapin, mezoridazin, olanzapin, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiazin, fenilbutlipiperidin, pimozid, prohlorperazin, risperidon, sertindol, sulpirid, suproklon, suriklon, tioridazin, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproinska kiselina, zopiklon, zotepin, ziprasidon, i njihovi ekvivalenti i farmaceutski aktivni izomer(i) i/ili metabolit(ci);
(iv) anksiolitici uključujući, na primer, alnespiron, azapirone, benzodiazepine, barbiturate, i ekvivalente i njihove farmaceutski aktivne isomer(e) i/ili metabolit(e). Primer anksiolitika obuhvata adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, ciprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, reklazepam, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, i zolazepam; i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(v) antikonvulzanti uključujući, na primer, karbamazepin, valproat, lamotrigin, i gabapentin, i ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(vi) terapije za Alchajmerovu bolest uključujući, na primer, donepezil, memantin, takrin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivan izomer(e) i/ili metabolit(e);
(vii) terapije za Parkinsonovu bolest uključujući, na primer, deprenil, levodop ( L-dopa), Rekvip, Mirapeks, tip B oksidaze monoamina (MAO-B) inhibitore kao što je selegilin i razagilin, katehol-O-metil transferaze (COMT) inhibitore kao što je Tasmar, A-2 inhibitori, inhibitore ponovne apsorpcije dopamina, NMDA antagoniste, nikotinske agoniste, i dopaminske agoniste i inhibitore neuronske sintaze azotnog oksida, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(viii) migrenske terapije uključujući, na primer, almotriptan, amantadin, bromokriptin, butalbital, kabergolin, dihloralfenazon, eletriptan, frovatriptan, lizurid, naratriptan, pergolid, pramipeksol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, i zomitriptan, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(ix) terapije za moždani udar uključujući, na primer, abciksimab, aktivaze, NXY-059, citikolin, krobenetin, dezmoteplaze, repinotan, traksoprodil, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(x) terapije urinarne inkontinencije uključujući, na primer, darafenacin, falvoksat, oksibutinin, propiverin, robalzotan, solifenacin, i tolterodin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xi) terapije neuropatskog bola uključujući, na primer, gabapentin, lidoderm, i pregablin, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xii) terapije nociceptivog bola kao što je, na primer, celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, rofekoksib, valdekoksib, diklofenak, loksoprofen, naproksen, i paracetamol, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xiii) terapije insomnije uključujući, na primer, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoktamin, butabarbital, kapurid, hloral, kloperidon, kloretat, deksklamol, etlorvinol, etomidat, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklohalon, melatonin, mefobarbital, metahalon, midaflur, nisobamat, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamid, trikofos, sekobarbital, zaleplon, i zolpidem, i njihove ekvivalente i farmaceutski aktivne izomere i/ili metabolit(e);
(xiv) stabilizatori raspoloženja uključujući, na primer, karbamazepin, divalproeks, gabapentin, lamotrigin, litijum, olanzapin, kvetijapin, valproat, valproinsku kiselinu, i verapamil, i ekvivalente i njihov farmaceutski aktivan izomer(e) i/ili metabolit(e);
(xv) 5HT1B ligande kao, na primer, jedinjenja opisana u WO 99/05134 i WO 02/08212;
(xvi) mGluR2 agoniste;
(xvii) alfa 7 nikotinski agonisti kao što su, na primer, jedinjenja opisana u WO
96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821,
WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO
2004/016617, WO 2004/016616, i WO 2004/019947;
(xviii) inhibitori CCR1 receptora hemokina; i
(xix) agonisti delta opioida kao što su, na primer, jedinjenja opisana u WO 97/23466 i WO 02/094794.
[0053] Takva kombinacija proizvoda koristi jedinjenja u ovom pronalasku unutar opsega doziranja opisanog ovde i drugi farmaceutski aktivan agens unutar odobrenih opsega doze i/ili dozu kao što je opisano u referentnoj publikaciji.
[0054] U još jednom varijantnom rešenju ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju (na primer za lečenje šizofrenije, kognitivnih poremećaja ili bola) jedinjenja iz formule (I) njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde prethodno definisano i jedan ili više agenasa izabranih iz karbamazepina, olanzapina, kvetijapina, verapamila, lamotrigina, okskarbazepina, risperidona, aripiprazola, ziprasidona i litijuma.
[0055] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski proizvod koji obuhvata, u kombinaciji, preparat prvog aktivnog sastojka koji je jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde prethodno definisano, i preparat drugog aktivnog sastojka koji je karbamazepin, olanzapin, kvetijapin, verapamil, lamotrigin, oksakarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprazidon ili litijum, za upotrebu u terapiji istovremeno, jedan za drugim ili odvojeno.
[0056] U drugom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji obuhvata dobijanje prvog aktivnog sastojka koji je jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kako što je ovde prethodno definisano, i preparat drugog aktivnog sastojka koji je karbamazepin, olanzapin, kvetijapin, verapamil, lamotrigin, okskarbazepin, risperidon, aripiprazol, ziprasidon ili litijum, i uputstva za primenu ovih preparata istovremeno, jedan za drugim, ili odvojeno pacijentu kom su potrebni.
[0057] Ovaj će pronalazak sada detaljnije biti objašnjen sa pozivom na sledeće ilustrativne primere.
[0058] Postupci korišćeni za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska su ilustrovani opštim šemama ispod i primerima dobijanja koji slede u nastavku. Početni materijali i reagensi korišćeni za pripremanje ovih jedinjenja su dostupni od komercijalnih dobavljača. Ove opšte šeme su samo ilustrativne za postupke prema kojima jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu sintetisana, i različite modifikacije prema ovim šemama mogu biti urađene i biće predložene stručnjaku u ovoj oblasti sa vezom sa ovim opisom.
[0059] Dole opisani novi međuproizvodi se takođe smatraju varijantnim rešenjem ovog pronalaska.
[0060] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su registrovani na 400 MHz; hemijske promene (δ) su prijavljene u delovima po milion. Spektri su registrovani korišćenjem Bruker 400 Avance instrumenta opremljenog sa 5 mm BBFO sondom ili DUL sondom. Kontrolni instrument je bio pomoću Bruker TopSpin 2.1 softvera, osim ako nije drugačije navedeno.
[0061] Čistoća je procenjena korišćenjem UPLC sa UV (fotodiodnim nizom) detekcijom nad širokim opsegom talasnih dužina, normalno 220-450 nm, korišćenjem sistema Waters Acquity UPLC opremljenog sa Acquity UPLC BEH ili HSS C 18 kolonama (2,1 mm id x 50 mm dug) je radio na 50 ili 60°C. Mobilne faze su obično sadržale acetonitril ili metanol pomešan sa vodom koja sadrži bilo 0,05% mravlju kiselinu ili 0,025% amonijak.
[0062] Maseni spektri su registrovani sa Waters SQD jednim četvoropolnim masenim spektrometrom korišćenjem jonizacije atmosferskog pritiska, osim ako nije drugačije navedeno.
[0063] Jedinjenja su prečišena korišćenjem normalne faze hromatografije na siliki ili aluminijumu, ili hromatografskim postupcima reverzne faze, korišćenjem Biotage ili Isolute KPNH patrone, SCX patrone i SCX-2 patrona za ekstrakciju čvrste faze.
[0064] Pripremna tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) je izvedena korišćenjem Agilent Technologies 1100 Series sistema obično upotrebom Waters 19 mm id x 100 mm dugih C18 kolona kao što je XBridge ili SunFire 5 µm materijali na 20 mL/min. Mobilne faze su obično obuhvatile acetonitril ili metanol pomešan sa vodom koja sadrži bilo 0,1 % mravlje kiseline ili 0,1 % amonijaka, osim ako nije drugačije navedeno.
[0065] U sledećim opisima "sobna temperatura" označava temperaturu u opsegu od 20°C do 25°C.
[0066] Skraćenice korišćene u specifčnim primerima imaju sledeća značenja:
DMSO Dimetil sulfoksid
DMSO-d6Deuterisani dimetil sulfoksid
DMF N,N-dimetilformamid
MS Maseni spektri
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
MgSO4Magnezijum sulfat
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin
CD2Cl2Deuterisani dihlorometan
1. Međuproizvodi
[0067]
Šema 1:
3,4,6-trihloropiridazin
CAS broj 6082-66-2
Međuproizvod 1: 3,4-bis(benziloksi)-6-(3-metilbut-1-inil)piridazin
[0068]
(i) 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin
[0069] Fenilmetanol (6,72 g, 62,2 mmol) je dodat ukapavanjem u suspenziju natrijum hidrida (60 % suspenzija u mineralnom ulju; 2,486 g, 62,2 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) na sobnoj temperaturi. Mešavina dobijena kao rezultat je mešana tokom 1 sat i zatim je ohlađena do 0 °C pre nego što je dodat 3,4,6-trihloropiridazin (5,7 g, 31,1 mmol) u delovima tokom 10 minuta. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 sati pre sipanja u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (dvaput). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4) i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografski silikom (eluacijom sa 5-20 % etil acetata u petrolu koji sadrži 5 % tetrahidrofurana) da bi se dobio prinos 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (4,0 g, 12,24 mmol, 39 % prinos) kao glavnog proizvoda.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 - 7.52 (m, 11 H) 5.51 (s, 2 H) and 5.31 (s, 2 H).
(ii) 3,4-bis(benziloksi)-6-(3-metilbut-1-inil)piridazin
[0070] Tikva (laboratorijska posuda okruglog dna) je napunjena bakar(I) jodidom (0,044 g, 0,230 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hloridom (0,322 g, 0,459 mmol) i 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (2,5 g, 7,65 mmol) i reakciona posuda je evakuisana i prečišćena azotom. DMF (25,5 ml) i DBU (6,92 ml, 45,9 mmol) su dodati pod vakuumom i reakcija je isprana azotom i zagrejana do 80 °C tokom 1 sat.
[0071] Posle hlađenja mešavina dobijena kao rezultat je oprana vodom i ekstrahovana u etil acetat. Kombinovane organske materije su zatim oprane fiziološkim rastvorom (poluzasićen, x 5), osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom eluiranjem sa 0-50 % etil acetatom / benzinom i odgovarajućim frakcijama kombinovanim i koncentrovanim da se dobije žuto ulje (2,43 g, 89 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.58 (m, 11 H), 5.53 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H) i 1.21 - 1.29 (m, 6H).
MS ES+: 359.
Šema 2:
Međuproizvod 2: 3,4-bis(benziloksi)-6-ciklopropilpiridazin
[0072]
[0073] U mešavinu 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazina (dobijenu kako je opisano u koraku (i) Međuproizvod 1; 500 mg, 1,53 mmol) u vodi (2 ml) i tetrahidrofuranu (4 ml) je dodata ciklopropilboronska kiselina (263 mg, 3,06 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (177 mg, 0,153 mmol) i kalijum fosfat (tribazik; 1 g, 4,7 mmol). Reakciona posuda je evakuisana i prečišćena azotom i zatim je zagrejana pod mikrotalasnim zračenjem na 100 °C tokom 1 sat. Zatim je podeljena između etil acetata i vode i organski ekstrakti su oprani sa još vode i fiziološkog rastvora i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobila svetlobraon čvrsta supstanca koja je prečišćena korišćenjem silika hromatografije eluacijom sa (0-100% etil acetata u benzinu).
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.43 - 7.73 (m, 10 H), 6.78 (s, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 2.02 - 2.32 (m, 1 H) i 0.65 - 0.88 (m, 4 H).
MS ES<+>: 333.
Međuproizvod 3: 3,4-bis(benziloksi)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridazin
[0074]
[0075] Pripremljena kako je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-ciklopropilpiridazin (Međuproizvod 2) iz 3,4-bis(benziloksi)- 6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan u 66 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.25 - 7.58 (m, 10 H), 6.97 (s, 1 H), 6.32 - 6.48 (m, 1 H), 5.54 - 5.64 (m, 2 H), 5.11 - 5.23 (m, 2 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H) and 2.61 - 2.76 (m, 2 H). MS ES<+>: 375.
Međuproizvod 4: 3,4-bis(benziloksi)-6-(2-metilprop-1-en-1-il)piridazin
[0076]
[0077] Pripremeljeno kako je opisano za 3,4-bis(benziloksi)-6-ciklopropilpiridazin (Međuproizvod 2) iz 3,4-bis(benziloksi)- 6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i 4,4,5,5tetrametil-2-(2-metilprop-1-enil)-1,3,2-dioksaborolan korišćenjem kalijum karbonata kao baze u 58 % prinosu.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 2 H) i 1.90 - 2.05 (m, 6 H).
MS ES<+>: 347.
Međuproizvod 5: 3,4-bis(benziloksi)-6-(ciklopent-1-en-1-il)piridazin
[0078]
[0079] Mikrotalasna bočica za lekove je napunjena mešavinom 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i); 1,0 g, 3,06 mmol), dioksan (6,8 ml) i voda (3,4 ml) i zatim je degazirana i u ovo je dodat mono(bis(di-tert-butil(4-(dimetilamino)fenil)-fosfonio)paladijum(IV)) dihlorid (65 mg, 0,092 mmol), kalijum karbonat (1,48 g, 10,71 mmol) i ciklopentenilboronska kiselina (685 mg, 6,12 mmol). Mešavina je zagrejana do 120 °C tokom 1 sat i posle hlađenja je podeljena između etil acetata i vode i organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen silika hromatografijom eluacijom sa 0-50 % etil acetata u benzinu da se dobije jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (99 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.56 (m, 11 H), 6.64 (br s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H) i 1.90 - 2.03 (m, 2 H).
MS ES<+>: 359.
Međuproizvod 6: 3,4-bis(benziloksi)-6-(cikloheks-1-en-1-il)piridazin
[0080]
[0081] Dobijen kako je opisano za Međuproizvod 5 iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i cikloheksenilboronska kiselina u 39 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.28 - 7.55 (m, 10 H), 6.97 (s, 1 H), 6.36 - 6.47 (m, 1 H), 5.51 -5.65 (m, 2 H), 5.06 - 5.23 (m, 2 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.17 - 2.32 (m, 2 H) i 1.59 - 1.90 (m, 4 H).
MS ES<+>: 373.
Međuproizvod 7: 3,4-bis(benziloksi)-6-(prop-1-en-2-il)piridazin
[0082]
[0083] Dobijeno kako je opisano za Međuproizvod 5 iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan u 73 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.34 - 7.51 (m, 8 H), 7.12 (s, 1 H), 5.71 (br. s., 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.45 (br s, 1 H), 5.26 (s, 2 H) i 2.30 (s, 3 H).
Šema 3:
Međuproizvod 8: 6-(azetidin-1-il)-3,4-bis(benziloksi)piridazin
[0084]
[0085] Mikrotalasna bočica za lekove je napunjena 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1, korak (i); 1 g, 3,06 mmol), natrijum tert-butoksidom (0,588 g, 6,12 mmol) i [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il](hloro)paladijum - prop-1-en (1:1) (0,150 g, 0,306 mmol) u suvom dimetoksietanu (10,20 ml). Reakcija je degazirana i prečišćena azotom. U ovo je zatim dodat azetidin (0,349 g, 6,12 mmol) pre nego što je celo zagrejano pod mikrotalasnim zračenjem na 80 °C tokom 1,5 sat. Mešavina dobijena kao rezultat je razblažena sa etil acetatom i vodom i organici su oprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrira i koncentrovani da se dobije žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen silika hromatografijom eluiranjem sa 0-100 % etil acetat benzinom da bi se dobio sirovi proizvod (ca.50% prinosa) sa kog je zaštita uklonjena bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>: 348.
Međuproizvod 9: 5,6-bis(benziloksi)-N,N-dimetilpiridazin-3-amin
[0086]
[0087] Dobijen kako je opisano za 6-(azetidin-1-il)-3,4-bis(benziloksi)piridazin (Međuproizvod 8) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i dimetilamin u 76 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.17 - 7.57 (m, 10 H), 6.28 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H) i 3.03 (s, 6 H).
MS ES<+>: 336.
Međuproizvod 10: 5,6-bis(benziloksi)-N-metil-N-propilpiridazin-3-amin
[0088]
[0089] Dobijen kako je opisano za 6-(azetidin-1-il)-3,4-bis(benziloksi)piridazin (Međuproizvod 8) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i N-metilpropan-1-amin u 13 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.25 - 7.52 (m, 10 H), 6.21 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.10-5.20 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H) i 0.82 - 0.93 (m, 3 H).
MS ES<+>: 364.
Međuproizvod 11: 5,6-bis(benziloksi)-N-etil-N-metilpiridazin-3-amin
[0091] Dobijen kako je opisano za 6-(azetidin-1-il)-3,4-bis(benziloksi)piridazin (Međuproizvod 8) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i N-metiletanamin u 9 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.53 (m, 10 H), 6.20 - 6.27 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 2.99 (s, 3 H) i 1.04 - 1.12 (m, 3H).
MS ES<+>: 350.
Međuproizvod 12: 3,4-bis(benziloksi)-6-(piperidin-1-il)piridazin
[0092]
[0093] Dobijen kako je opisano za 6-(azetidin-1-il)-3,4-bis(benziloksi)piridazin (Međuproizvod 8) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazin (Međuproizvod 1, korak (i)) i piperidin u 39 % prinosa.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.27 - 7.53 (m, 10 H), 6.41 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.43 (br s, 4 H) i 1.57- 1.73 (m, 6 H).
MS ES<+>: 376.
Šema 4:
Međuproizvod 13: 3-tert-butil-6-metoksipiridazin
[0094]
[0095] U rastvor 3-tert-butil-6-hloropiridazin (2,0 g, 11,72 mmol) u metanolu (30 ml) je dodat u rastvor natrijum metoksida (25 wt % u metanolu; 5,36 ml, 23,44 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je zagrejana do 50 °C tokom 2 sata. Naredna količina rastvora natrijum metoksida (25 wt % u metanolu; 5,36 ml, 23,44 mmol) je dodata i reakciona mešavina je zagrejana do 50 °C tokom 2 sata. Još jedna količina rastvora natrijum metoksida (25 wt % u metanolu; 5,36 ml, 23,44 mmol) je dodata i reakciona mešavina je zagrejana do 50 °C tokom 60 sati pre nego što je ostavljena da se hladi sa vodom i delom koncentrovana da se ukloni višak metanola. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata i organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, koje je kristalisalo pošto je odstajao (1,79 g, 92 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.397.47 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H), 4.03 - 4.14 (m, 3 H) i 1.38 (s, 9 H).
MS ES<+>167.
Međuproizvod 14: 6-tert-butil-4-jodo-3-metoksipiridazin
[0096]
[0097] U rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (1,051 ml, 6,38 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) na 0 °C je dodat n-butil litijum (1,6 M u heksanima; 3,62 ml, 5,80 mmol). Mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 0 °C tokom 45 minuta i ohlađena do -20 °C, posle čega je usledilo dodavanje 3-tert-butil-6-metoksipiridazina (Međuproizvod 13) (0,8 g, 4,81 mmol) u tetrahidrofuranu (24 ml). Crni rastvor je mešan na -20 °C tokom 30 minuta i dodat je u hladni rastvor joda (1,47 g, 5,80 mmol) u tetrahidrofuranu (32 ml) na -20 °C. Reakcona mešavina je zatim mešana na -20 °C tokom 30 minuta pre nego što je brzo ohlađena sa metanolom i zasićena vodenim rastvorom bikarbonata i zatim je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je oprana zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i fiziološkim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo u tamno braon gumu. Sirovi proizvod je prečišćen silika hromatografijom, eluacijom sa 0-10 % etil acetata u benzinu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (178 mg, 13 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.01 (s, 1 H), 4.17 (s, 3 H) i 1.43 (s, 9 H)
MS ES<+>293.
Međuproizvod 15: 4-(benziloksi)-6-tert-butil-3-metoksipiridazin
[0098]
[0099] U dvogrlu tikvu je dodat ceziju m karboat (0,40 g, 1,22 mmol), paladijum(II) acetat (14 mgs, 0,061 mmol), 1,1’-binaftil-2-il di-tert-butilfosfin (49 mgs, 0,122 mmol) i toluen (3 ml). Mešavina je degazirana tokom 15 minuta posle čega je usledilo dodavanje benzil alkohola (0,064 ml, 0,612 mmol) i rastvora 6-tert-butil-4-jodo-3- metoksipiridazina (Međuproizvod 14; 0,178 g, 0,61 mmol) u toluenu (3 ml). Mešavina dobijena kao rezultat je zagrejana do 90 °C tokom 60 sati pre nego što je reakcija brzo ohlađena vodom i ekstrahovana u etil acetat. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena (MgSO4) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen silika hromatografijom, eluacijom sa 0-30 % etil acetatom u benzinu da bi se dobilo jedinjenje kao žuta guma (68 mg, 41 %).<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7.22 - 7.50 (m, 5 H), 6.87 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 3 H) i 1.38 (s, 9 H)
MS ES<+>273.
Šema 5:
Međuproizvod 16: 3,4-bis(benziloksi)-6-[(trimetilsilil)etinil]piridazin
[0100]
[0101] Mikrotalasna bočica za lekove od 20 ml je napunjena 3,4-bis(benziloksi)-6-hloropiridazinom (Međuproizvod 1, korak (i), 1 g, 3,06 mmol) i etiniltrimetilsilanom (902 mg, 9,18 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) da bi se dobio narandžasti rastvor. Reakcija je prečišćena azotom pre DBU (2,77 ml, 18,36 mmol), dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum(II) (107 mg, 0,153 mmol) i bakar(I) jodid (58,3 mg, 0,306 mmol) su dodati i sve to je izloženo mikrotalasnom zračenju tokom 1 sat na 80 °C. Posle hlađenja, reakciona mešavina je razblažena etil acetatom i oprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je prečišćen silika hromatografijom (eluacijom sa 0-30 % etil acetatom u benzenu) da bi se dobio prinos 3,4-bis(benziloksi)-6-((trimetilsilil)etinil)piridazin (838 mg, 2,16 mmol, 70 % prinos)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 - 7.28 (m, 11 H), 5.32 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H) i 0.08 (s, 9 H) MS ES<+>: 389.
Međuproizvod 17: 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin
[0102]
[0103] Kalijum karbonat (295 mg, 2,136 mmol), 3,4-bis(benziloksi)-6-((trimetilsilil)etinil) piridazin (Međuproizvod 16; 830 mg, 2,14 mmol) i metanol (10 ml) su dodati u tetrahidrofuranu (5 ml) da bi se dobila narandžasta suspenzija. Mešavina je mešana tokom 1 sat i zatim je podeljena između fiziološkog rastvora i etil acetata. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom i isparavan pre nego što je ostatak prečišćen silika hromatografijom (eluacijom sa 10-50 % etil acetatom u benzenu) da bi se dobio prinos 3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazina (530 mg, 1,68 mmol, 78 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 - 7.53 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H) i 4.53 (s, 1 H). MS ES<+>: 317.
2. Primeri
Primer 1: 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0104]
3,4-bis(benziloksi)-6-etinilpiridazin (Međuproizvod 17; 650 mg 2,05 mmol) je rastvoren u etil acetatu (20 ml) i paladijumu na ugljeniku (219 mgs, 0,205 mmol) je dodat pre nego što je mešavina prečišćena i podvrgnuta dejstvu gasa vodonika. Reakcija je zatim filtrirana i isprana i ostatak je prečišćen reverznom fazom HPLC da bi se dobila kremasta čvrsta supstanca (150 mg, 52 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.52 (br s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 2.44 (s, 2 H) i 1.01 - 1.18 (m, 3 H).
MS ES<+>: 141.
Primer 2: 4-hidroksi-6-(3-metilbutil)piridazin-3(2H)-on
[0105]
[0106] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(3-metilbut-1-inil)piridazin (Međuproizvod 1) izuzev što je rastvarač korišćen za hidrogenaciju sa etanolom i krajnje jedinjenje je rekristalizovano iz mešavine etil acetata i heptana.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.38 - 1.57 (m, 3 H) i 0.88 (d, 6 H).
MS ES<+>: 183.
Primer 3: 6-cikclopropil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0107]
[0108] Dobijeno na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6- ciklopropilpiridazina (Međuproizvod 2) izuzev što je rastvarač korišćen za hidrogenaciju bio metanol i sirovi proizvod je prečišćen kiselom reverznom fazom pripremne HPLC pre nego što je rekristalizovao iz etil acetata da bi se dobila bela čvrsta supstanca (35% pinosa).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1 H), 10.51 - 10.84 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 1.70 -1.92 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 2 H) i 0.60 - 0.76 (m, 2 H).
MS ES<+>: 153.
Primer 4: 4-hidroksi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridazin-3(2H)-on
[0109]
[0110] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)piridazina (Međuproizvod 3) izuzev što je mešavina rastvarača korišćena za hidrogenaciju napravljena od vode i tetrahidrofurana (1:2) i finalno jedinjenje je rekristalizovano iz mešavine etil acetata i etanola.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.34 (s, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 2.55 -2.71 (m, 1 H) i 1.48 - 1.75 (m, 4 H).
MS ES<+>: 197.
Primer 5: 4-hidroksi-6-(2-metilpropil)piridazin-3(2H)-on
[0111]
[0112] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(2- metilprop-1-en-1-il)piridazin (Međuproizvod 4) izuzev što je proizvod rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 2 H), 1.81 - 2.03 (m, 1 H) i 0.79 - 0.95 (m, 6 H).
MS ES<+>: 169.
Primer 6: 6-Ciklopentil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0113]
[0114] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(ciklopent-1-en-1-il)piridazina (Međuproizvod 5) izuzev što je mešavina rastvarača korišćena za hidrogenaciju napravljena od etanola i tetrahidrofurana i proizvod je rekristalizovan iz mešavine heptana i etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.82 - 2.96
(m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H) i 1.49 - 1.76 (m, 6 H).
MS ES<+>: 181.
Primer 7: 6-cikloheksil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0115]
[0116] Dobijen je na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(cikloheks-1-en-1-il)piridazin (Međuproizvod 6) izuzev što je rastvarač korišćen za hidrogenaciju bio etanol i proizvod je rekristalizovan iz etil acetata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 1.51 - 1.91 (m, 5 H) i 1.04 - 1.45 (m, 5 H).
MS ES<+>: 195.
Primer 8: 4-hidroksi-6-izopropilpiridazin-3(2H)-on
[0117]
[0118] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(prop-1-en-2-il)piridazina (Međuproizvod 7) izuzev što je rastvarač korišćen za hdrogenaciju bio etanol i proizvod je rekristalizovan iz mešavine etil acetata i metil tert-butil etra.
<1>H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 6.67 (s, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H) i 1.16 - 1.28 (m, 6 H).
MS ES<+>: 155.
Primer 9: 6-(azetidin-1-il)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on [0119]
[0120] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 6-(azetidin-1-il)-3,4- bis(benziloksi)piridazina (Međuproizvod 8) izuzev što je proizvod prečišćen kiselom pripremnom HPLC (2 % prinos) normalne faze.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.12 (s, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 4 H) i 2.27 - 2.41 (m, 2 H).
MS ES<+>: 168.
Primer 10: 6-(dimetilamino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0121]
[0122] Dobijen je na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 5,6-bis(benziloksi)-N,N- dimetilpiridazin-3-amin (Međuproizvod 9) izuzev što je proizvod prečišćen rekristalizacijom iz etanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svtlobraon čvrsta supstanca (15 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br s, 1 H), 10.5 (br s, 1 H), 6.55 (s, 1 H) i 2.84 (s, 6 H). MS ES<+>: 156.
Primer 11: 4-hidroksi-6-(metil(propil)amino)piridazin-3(2H)-on
[0123]
[0124] Pripremljen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 5,6-bis(benziloksi)-N- metil-N-propilpiridazin-3-amin (Međuproizvod 10) izuzev što je sirovi materijal rekristalizovan iz mešavine etil acetata i etanola.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (br s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H) i 0.84 (t, 3 H)
MS ES<+>184.
Primer 12: 6-(etil(metil)amino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0125]
[0126] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 5,6-bis(benziloksi)-N-etil-N-metilpiridazin-3-amina (Međuproizvod 11) ali korišćenjem tetrahidrofurana kao rastvarača. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz 2-propanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlosivi prah (22 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CD<2>Cl<2>) δ ppm 6.61 (s, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H) i 1.06 - 1.19 (m, 3 H).
MS ES<+>170.
Primer 13: 4-hidroksi-6-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-on [0127]
[0128] Dobijen na isti način kao 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on (Primer 1) iz 3,4-bis(benziloksi)-6-(piperidin-1-il)piridazin (Međuproizvod 12) ali prečišćen reverznom fazom C18 hromatografije eluacijom sa 5-100 % vodenog rastvora metanola sa 0,1 % modifikatora mravlje kiseline i u vodi i u metanolu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlobraon čvrsta supstanca (31 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1 H),10.43 (br s,1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.05 -3.21 (m, 4 H) i 1.53 (br s, 6 H).
MS ES<+>196.
Primer 14: 6-tert-butil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on
[0129]
[0130] Sirćetna kiselina (0,086 ml, 1,498 mmol) i hidrobromna kiselina (0,149 ml, 2,75 mmol) su dodati u 4-(benziloksi)- 6-tert-butil-3-metoksipiridazin (Međuproizvod 15; 0,068 g, 0,25 mmol) i mešavina je zagrejana do 120 °C tokom 1 sat. Sledeći deo i sirćetne kiselne (0,086 ml, 1,498 mmol) i hidrobromne kiseline (0,149 ml, 2,75 mmol) su dodati i reakciona mešavina je zagrejana do 150 °C tokom noći. Posle hlađenja ubačena je u C18 patronu i sirovi proizvod je prečišćen hromatografski reverznom fazom, eluiranjem sa 0-100 % vodenim rastvorom acetonitrila sa 0,1 % aditiva mravlje kiseline u svaki da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo krem čvrsta supstanca (8,6 mg, 21 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H) i 1.20 (s, 9 H). MS ES<+>169.
3. Biološka efikasnost jedinjenja iz ovog pronalaska
Ogled In Vitro DAAO enzim
[0131] Funkcionalna aktivnost jedinjenja koja inhibiraju DAAO enzim je određena korišćenjem ko-proizvoda katalize D-serina, H2O2, što je moguće kvantitativno izmeriti korišćenjem ’Ampleks’ (robna marka) Red (Invitrogen) detekcije. ’Amplex’ Red reagens je bezbojni supstrat koji reaguje sa vodonik peroksidom (H2O2) sa 1:1 stoihiometrijom da bi se proizveo fluorescentni resorufin (ekscitacija/emisija maksima=570/585 nm). Promene u fluorescenciji su nadgledane fluorescentnim čitačem ploče, Envision (Perkin Elmer) i povećavanja DAAO aktivnosti su lako detektovana posle dodavanja D-serina i suspenzija ovog odgovora je primećena sa primenom testiranih jedinjenja.
[0132] Ljudski DAAO enzim je isporučila farmaceutska kompanija Takeda Pharmaceutical Company (Osaka) i svaka šarža je testirana i korišćena u koncentracijama koje daju uporedive nivoe aktivnosti. KmD-Serina je izmerena za svaku šaržu enzima da bi se zadržala konzistencija; ovaj Kmje korišćen u naknadnim ogledima.
[0133] Na dan ogleda jedinjenja su serijski razblažena u DMSO pre nego što su razblažena 1:20 sa oglednim puferskim sredstvom (20 mM Tris ph 7,4). Deo oglednog puferskog sredstva od 5 µl je dodat u 384 pregrade ploče sa providnom bazom i crnim zidovima (Corning), 5 µl razblaženog jedinjenja je zatim dodato preko automatizovanog prenosa ploča-na-ploču korišćenjem Bravo komore za tečnost (Agilent tehnologije) posle čega je usledilo dodavanje 5 µl ljudskog DAAO enzima, i zatim 5 µl D-Serine 50 mM je dodato u sve osim u pregrade sa negativnom kontrolom (finalna koncentracija od 10 mM). Najzad 5 µl ’Amplex’ red reagensa (Invitrogen) je dodat u sve pregrade u skladu sa protokolom proizvođača. Ploča je inkubirana tokom 60 minuta u mraku na 25 °C i fluorescencija u svakoj pregradi je izmerena u čitaču ploče Envision.
[0134] Vrednosti IC50za jedinjenja su određene iz studija odgovora na pola doze sa skalom evidencije od deset tačaka i predstavljaju koncentraciju jedinjenja neophodnog da bi se dobila 50% inhibicija DAAO aktivnosti u prisustvu 10 mM D-Serina. Krivulje odgovora na koncentraciju su generisane korišćenjem prosečnih udvostručenih pregrada za svaku tačku podataka i analizirani korišćenjem nelinearne regresije i postavkom krivulje sa četiri parametra.
Rezultati
[0135] Ovi rezultati ukazuju da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju jaku inhibitornu aktivnost protiv DAAO enzima. Gore testirana jedinjenja ispoljavaju IC50vrednosti značajno manje od 5 µM, sa najjačim jedinjenjima koja pokazuju aktivnost pri DAAO enzimu sa IC50vrednostima < 250 nM. S tim u skladu, očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju korisnost za sprečavanje ili lečenje stanja, kao što su ona koja su gore u tekstu razmatrana, kod kojih je obuhvaćena aktivnost DAAO enzima.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje iz formule (I)
    pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika ili fluora ili trifluorometil grupu; R<2>predstavlja C2-C8alkil, C3-C8cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, od kojih je svaku moguće opciono zameniti jednim ili više supstituenata, ili R<2>predtavlja grupu -NR<3>R<4>; R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili C1-C6alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju zasićeni ili nezasićeni 4- do 8-člani heterociklični prsten, pri čemu svaka alkil grupa ili heterociklični prsten može da bude opciono zamenjen jednim ili više supstituenata; i pri čemu su jedan ili više opcionih supstituenata u R<2>, R<3>i R<4>nezavisno izabrani iz halogena, hidroksil, cijano, karboksil, C1-C6alkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C6alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi; ali ne ukljčuju sledeća jedinjenja: 2,3-dihidro-4-hidroksi-6-morfolinopiridazin-3-on, i 6-amino-4-hidroksi-piridazinon; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu R<2>predstavlja C2-C6alkil ili C3-C6cikloalkil grupu, od kojih svaka može da bude opciono supstituisana kako je definisnao u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu R<2>predstavlja grupu -NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-C4alkil grupu, svaka alkil grupa je opciono supstituisana kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu R<2>predstavlja grupu- NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju zasićeni ili nezasićeni 4- do 6-člani heterociklični prsten, taj heterociklični prsten je opciono supstituisan kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je heterociklični prsten azetidinil, pirolil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolil, piperazinil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil ili piridinil deo.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se jedan ili više opcionih supstituenata bira iz cijano, fluor, hlor, difluorometil, difluorometoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, metil i metoksi.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja atom vodonika; i R predstavlja C2-C5alkil, C3-C6cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, ili R<2>predstavlja grupu -NR<3>R<4>u kojoj R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja C1-C3alkil grupu, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota na koji su spojeni čine zasićeni 4- do 6-člani heterociklični prsten.
  9. 9. Jedinjenje iz formule (I) kako je definisano u patentnom zahtevu 1 je izabrano iz grupe koja obuhvata: 6-etil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-(3-metilbutil)piridazin-3(2H)-on, 6-ciklopropil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-(2-metilpropil)piridazin-3(2H)-on, 6-ciklopentil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 6-cikloheksil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-izopropilpiridazin-3(2H)-on, 6-(azetidin-1-il)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 6-(dimetilamino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-(metil(propil)amino)piridazin-3(2H)-on, 6-(etil(metil)amino)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, 4-hidroksi-6-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-on, 6-tertbutil-4-hidroksipiridazin-3(2H)-on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je jedinjenje 4-hidroksi-6-izopropilpiridazin-3(2H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Postupak za dobijanje jedinjenja iz formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je definisano u patentnom zahtevu 1 koji obuhvata (i) gde R<2>predstavlja opciono supstituisan C2-C8alkil, C3-C8cikloalkil ili tetrahidropiranil grupu, hidrogenisanje jedinjenja iz formule (II)
    pri čemu R<2>predstavlja deo iz formule (III)
    u kojoj R<10>i R<11>svaki nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu pri čemu je ukupan broj atoma ugljenika u R<10>i R<11>uzetih zajedno 0 ili celi broj u opsegu od 1 do 6, ili R<10>i R<11>zajedno sa atomima ugljenika na koje se spajaju formiraju bilo 3- do 8-člani cikloalkenil prsten, ili prsten iz formule (IV)
    deo iz formule (III) koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata kako je definisano za opcione supstituente u R<2>u formuli (I), i R<1>je kao što je definisano u formuli (I); ili (ii) pri čemu R<2>predstavlja grupu -NR<3>R<4>, reagovanje jedinjenja iz formule (V)
    u kom Hal predstavlja atom halogena i R<1>je kao što je definisano u formuli (I), sa jedinjenjem iz formule (VI), HNR<3>R<4>, u kom R<3>i R<4>jesu kako je definisano u formuli (I); i opciono posle toga izvodi jedan ili više sledećih postupaka: • pretvaranje jedinjenja iz formule (I) u drugo jedinjenje iz formule (I) • uklanjanje svih zaštitnih grupa • koje formiraju farmaceutski prihvatljivu so.
  12. 12. Farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje iz formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
  13. 13. Jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju stanja čiji su razvoj ili simptomi povezani sa aktivnošću enzima oksidaze D-amino kiseline (DAAO).
  14. 14. Jedinjenje iz formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za koju se zaštita patentom traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu za lečenje šizofrenije, poremećaja šizofrenog oblika, šizoafektivnog poremećaja, kognitivnih poremećaja ili bola.
  15. 15. Kombinacija jedinjenja iz formule (I) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za koje se zaštita traži u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 i jedan ili više agenasa izabranih iz karbamazepina, olanzapina, kvetijapina, verapamila, lamotrigina, okskarbazepina, risperidona, aripiprazola, ziprasidona i litijuma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180371A 2012-12-17 2013-12-17 Piridazinoni kao inhibitori daao enzima RS57082B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1222711.2A GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2012-12-17 Novel compounds
EP13821700.5A EP2931710B1 (en) 2012-12-17 2013-12-17 Pyridazinones as daao enzyme inhibitors
PCT/GB2013/000552 WO2014096757A1 (en) 2012-12-17 2013-12-17 Pyridazinones as daao enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57082B1 true RS57082B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=47630852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180371A RS57082B1 (sr) 2012-12-17 2013-12-17 Piridazinoni kao inhibitori daao enzima

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9750748B2 (sr)
EP (1) EP2931710B1 (sr)
JP (1) JP6289496B2 (sr)
CY (1) CY1120133T1 (sr)
DK (1) DK2931710T3 (sr)
ES (1) ES2662577T3 (sr)
GB (1) GB201222711D0 (sr)
HR (1) HRP20180480T1 (sr)
HU (1) HUE038945T2 (sr)
LT (1) LT2931710T (sr)
NO (1) NO2931710T3 (sr)
PL (1) PL2931710T3 (sr)
PT (1) PT2931710T (sr)
RS (1) RS57082B1 (sr)
SI (1) SI2931710T1 (sr)
SM (1) SMT201800241T1 (sr)
WO (1) WO2014096757A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
AU2012337781B2 (en) 2011-11-15 2017-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
IL286481B2 (en) * 2019-03-20 2025-12-01 Goldfinch Bio Inc Pyridazinones and methods of use thereof
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
EP3960168A1 (en) 2020-08-28 2022-03-02 Université de Genève Compositions and methods comprising d-cysteine or a derivative thereof

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH636632A5 (de) 1976-10-08 1983-06-15 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von schwermetallkomplexen.
GB2025416A (en) 1978-07-14 1980-01-23 Pfizer Ltd Mercaptopyridazinethione antifungal agents
GB8421427D0 (en) 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4743685A (en) 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
EG18314A (en) 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
DK170088A (da) 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JPH01202875A (ja) 1988-02-09 1989-08-15 Fujitsu Ltd 超伝導材料構造の製造方法
US5244890A (en) 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
GB9219313D0 (en) 1992-09-11 1992-10-28 Kodak Ltd Method of forming a photographic colour image
WO1995011235A1 (en) 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
JPH0925234A (ja) * 1995-07-12 1997-01-28 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 脳疾患改善剤
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
JP2002028187A (ja) 2000-07-14 2002-01-29 Toto Ltd 車いす
KR100828982B1 (ko) 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
AU2002339696A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
JP4120586B2 (ja) 2002-01-18 2008-07-16 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
BRPI0409649A (pt) 2003-04-23 2006-04-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc pirimidinonas e pirimidinotionas substituìdas como antagonistas de crf
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
AU2004312530A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
JP2008543781A (ja) 2005-06-10 2008-12-04 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスフオジエステラーゼ４阻害剤
EP2057162A2 (en) * 2006-06-30 2009-05-13 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
KR100759826B1 (ko) 2006-12-07 2007-09-18 한국전자통신연구원 열제어 장치 및 열제어 장치의 제조 방법
AR064962A1 (es) 2007-01-22 2009-05-06 Syngenta Participations Ag Derivados de piridazina utiles como fungicidas
KR20100049500A (ko) 2007-03-15 2010-05-12 쉐링 코포레이션 글루칸 신타제 억제제로서 유용한 피리다지논 유도체
CN101679263B (zh) 2007-03-28 2014-01-15 阿普泰克斯科技公司 去铁酮的氟化衍生物
WO2008156607A1 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Neurogen Corporation Substituted pyrimidinones
JP2009025234A (ja) 2007-07-23 2009-02-05 Rigaku Corp 硬組織の評価方法
WO2010017418A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
WO2010058314A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Pfizer Inc. Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof
WO2011046920A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Baylor College Of Medicine Novel dxr inhibitors for antimicrobial therapy
EP2542076B1 (en) 2010-03-04 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
US8969364B2 (en) 2010-03-04 2015-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CN102933079B (zh) 2010-03-04 2016-02-17 默沙东公司 儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
CA2840060A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
AU2012337781B2 (en) * 2011-11-15 2017-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydroxy aromatic heterocyclic compound
GB201403944D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Takeda Pharmaceutical New use

Also Published As

Publication number Publication date
US20150329495A1 (en) 2015-11-19
DK2931710T3 (en) 2018-03-26
JP2016502998A (ja) 2016-02-01
NO2931710T3 (sr) 2018-06-30
ES2662577T3 (es) 2018-04-09
SMT201800241T1 (it) 2018-07-17
HUE038945T2 (hu) 2018-12-28
EP2931710B1 (en) 2018-01-31
PT2931710T (pt) 2018-03-08
JP6289496B2 (ja) 2018-03-07
EP2931710A1 (en) 2015-10-21
WO2014096757A1 (en) 2014-06-26
PL2931710T3 (pl) 2018-06-29
LT2931710T (lt) 2018-04-10
US9750748B2 (en) 2017-09-05
HRP20180480T1 (hr) 2018-05-04
GB201222711D0 (en) 2013-01-30
CY1120133T1 (el) 2018-12-12
SI2931710T1 (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12186313B2 (en) Pyridazinone compounds and their use as DAAO inhibitors
RS57082B1 (sr) Piridazinoni kao inhibitori daao enzima
WO2021041975A1 (en) Perk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
US20230312481A1 (en) Substituted (phthalazin-1-ylmethyl)ureas, substituted n-(phthalazin-1-ylmethyl)amides, and analogues thereof
HK1194072B (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors
NZ620239B2 (en) Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors