RS57096B1 - Antagonisti receptora 5-ht3 - Google Patents
Antagonisti receptora 5-ht3Info
- Publication number
- RS57096B1 RS57096B1 RS20180347A RSP20180347A RS57096B1 RS 57096 B1 RS57096 B1 RS 57096B1 RS 20180347 A RS20180347 A RS 20180347A RS P20180347 A RSP20180347 A RS P20180347A RS 57096 B1 RS57096 B1 RS 57096B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- disease
- pharmaceutically acceptable
- present
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/16—Halogenated acetic acids
- C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/40—Acetyl halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetno pronalazak daje jedinjenje koje je 5-HT3 receptor antagonist i stoga je od koristi pri lečenju bolesti koje se leče inhibiranjem 5-HT3 receptora kao što su povraćanje, bol, zavisnost od droge, neurodegenerativni i psihijatrijski poremećaju, i GI poremećaji. Takođe su dati farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje i postupak za pripremanje jedinjenja.
POZADINA
[0002] Serotonin tip 3 (5-HT3) receptori deo su serotonergičkog sistema. Za razliku od drugih receptora iz ovog sistema, koji su svi G-protein spojeni receptori, 5-HT3receptori su ligandom upravljani jonski kanali i pripadaju super porodici receptora sa Cys-petljom koja obuhvata nikotinski acetilholin, γ-aminobuternu kiselinu (GABA)A i glicin receptore i Zn+2 aktivisane katjonske kanale (videti Davies et al., 2003, .J. Biol. Chem., 278, 712-717;
Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534).5-HT3 receptori sačinjeni su od 5 podjedinica postavljenih oko centralne pore za sprovođenje jona, koja je propusna za natrijumove, kalijumove i kalcijumove jone (videti Boess et al., 1995, J. Neurochem. 64, 1401-1405; Connolly et al., 2004, Biochem Soc Trans 32, 529-534). Vezivanje serotonina za 5-HT3receptore otvara kanal, koji, za uzvrat, dovodi do ekscitatornog odgovora u neuronima. Funkcionalni podaci zabeleženi za 5HT3 receptore odnose se na 5-HT3A ili 5-HT3AB receptore kako svojstva ovi podtipova receptora nisu u najvećem obimu izučavana do danas.
[0003] Poznato je da se vrši ekspresija 5-HT3 receptora u centralnom nervnom sistemu u regionima koji su vezani za refleks povraćanja, procesiranje bola, kontrolu spoznavanja i anksioznosti i imaju glavnu ulogu u patogenezi bolesti kao što su povraćanje, migrena, zavisnost od droge, i neurodegenerativni i psihijatrijski poremećaji kao što su anksioznost i depresija (videti Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; i Faris et al., 2006 Jaffect Disorder 92, 79-90), poremećaji u ishrani (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, i Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), šizofrenija (videti Hermann et al.1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72), kognitivna disfunkcija povezana sa šizofrenijom (videti Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212), kognitivna disfunkcija povezana sa Parkinsonovom bolešću, Huntingtonovom horejom, presenilnom demencijom i Alchajmerovom bolešću (videti Costall and Naylor 2004 CNS Neurol Discord 3, 27-37) zavisnost i zloupotreba supstanci (videti Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drags 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263), poremećaji spektra autizma (videti Anderson et al Neurogenetics 10, 209-216) i bol (videti Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540). Dodatno, vrši se ekspresija 5-HT3 receptora u GI traktu i stoga mogu imati ulogu u GI poremećajima kao što su dispepsija, bolest gastroezofagealnog refluksa i sindrom iritabilnog creva (videti Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes et al.2009 Neuropharmacology 56, 273). Ekspresija 5-HT3A podjedinice takođe je pronađena ekstraneuronalno u imunim ćelijama kao što su monociti, hondrociti, T-ćelije, sinovijalno tkivo i trombociti (Fiebich et al., 2004 Scan JRheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784) i 5-HT3A, C-E u krznu epitelnog tkiva sluzokože stomaka (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371) što predlaže da može učestvovati u imunološkim i inflamatornim bolestima kao što su ateroskleroza, tendomiopatije i fibromijalgija.
[0004] 5-HT3 antagonisti koji su trenutno na tržištu dozvoljeni su jedino za lečenje povraćanja ili sindroma iritabilnog creva. Poželjno je otkriti 5-HT3 antagoniste koji mogu biti korišćeni za lečenje drugih bolesti odgovornih za ublažavanje 5-HT3 receptora kao što su šizofrenija i kognitivni poremećaj povezan sa šizofrenijom. Predmetno pronalazak može ovo potpuniti i povezane potrebe. Poželjno je otkriti 5-HT3 antagoniste koji imaju poželjna farmakokinetska i farmakodinamička svojstva, kao što je selektivnost nikotinskih-α7 receptora.
[0005] Određeni antagonisti 5-HT3 receptora koji sadrže azabicikličnu grupu opisani su u US 4,803,199; US 4,886,808; US 4,910,193; EP 0469 449; i EP 0491 664. Određeni inhibitori TGF-β koji sadrže azabicikličnu grupu opisani su u EP 1156 045 i određeno lečenje nefritisa koji sadrži azabicikličnu grupu opisano je u EP1243 268. Određeni antagonisti 5-HT4 koji sadrže azabicikličnu grupu opisani su u EP 0708 105. Određeni ligandi nikotinskih-α7 receptora opisani su u WO 2007/038367. Određeni P2X7 antagonisti obelodanjeni su u WO 2009/023623.
REZIME
[0006] U prvom aspektu, predmetni pronalazak usmeren je na jedinjenje 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R, 5S, 7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]-nonan-7-il)-1H-indol-3-karboksamid (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] U drugom aspektu predmetni pronalazak usmeren je na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0008] Ovde su dalje opisane kombinacije jedinjenja (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sa antipsihotičnim lekom. Kao što je ovde dalje opisano, antipsihotični lek može biti AMG 747, bitopertin (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, aripiprazol, risperidon, olanzapin, kvetiapin, ziprasidon, ili klozapin.
[0009] U trećem aspektu, pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja (1) (ili bilo kog ovde obelodanjenog otelotvorenja) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao medikamenta.
[0010] Ovde je dalje opisano jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu pri lečenju bolesti koja se leči davanjem 5-HT3 receptor antagonista, gde bolest koja se može lečiti davanjem 5-HT3 receptor antagonistom je povraćanje, migrena, zavisnost od droge, i neurodegenerativni i psihijatrijski poremećaji kao što su anksioznost i depresija, poremećaji u ishrani, šizofrenija, kognitivna disfunkcija povezana sa šizofrenijom, Parkinsonova bolest, Huntingtonova horeja, presenilne demencije i Alchajmerova bolest, i bol; GI poremećaji kao što su dispepsija, bolest gastroezofagealnog refluksa i sindrom iritabilnog creva; imunogeni poremećaji i inflamacija kao što je ateroskleroza, tendomiopatije i fibromijalgija. Dalje je ovde opisano jedinjenje (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu pri lečenju šizofrenije ili kognitivne disfunkcije povezane sa šizofrenijom takođe poznate kao kognitivni nesklad povezan sa šizofrenijom. Dalje je ovde opisano jedinjenje (I) sa antipsihotičnim lekom. Kao što je dalje ovde opisano, antipsihotični lek može biti AMG 747, bitopertin (RG1678), RG1578, AMG579, GSK1018921, aripiprazol, risperidon, olanzapin, olanzapin, kvetiapin, ziprasidon, ili klozapin.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0011] Ovde su dalje opisani zaštićeni derivati jedinjenja (I). Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži grupe kao što su hidroksi, karboksi, tiol ili bilo koja grupa koja sadrži atom(e) azota, ove grupe mogu biti zaštićene pogodnim zaštitnim grupama. Obimni spisak pogodnih zaštitnih grupa može biti pronađen u T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999). Zaštićeni derivati jedinjenja (I) mogu biti pripremljeni metodama koje su dobro poznate u struci.
[0012] „Farmaceutski prihvatljiva so“ jedinjenja označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli obuhvataju: kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorna kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina, ili formirane sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzenesulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glukoheptanska kiselina, 4,4'-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina ili mukoniska kiselina, ili soli formirane kada je kiseli proton prisutan u roditeljskom jedinjenju ili zamenjen sa metalnim jonom, npr., alkalnim metalnim jonom, zemnoalkalnim metalnim jonom ili jonom aluminijuma, ili je u koordinaciji sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin ili N-metilglukamin. Prihvata se da farmaceutski prihvatljive soli nisu toksične. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu biti pronađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
[0013] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu imati asimetrične centre. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže asimetrično supstituisani atom mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Dobro je poznato u struci kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je ponovnim rastvaranjem materijala. Svi hiralni, diasteromerni, mezo, racemski oblici su u okviru predmetnog pronalaska, ukoliko nije naročito naveden posebni stereohemijski ili izomerni oblik.
[0014] Štaviše, svi polimorfni oblici i hidrati jedinjenja (I) su u okviru predmetnog pronalaska.
[0015] Termini „jedinjenje“ i „jedinjenje prema pronalasku“ i „jedinjenje prema predmetnom pronalasku“ i njihovi oblici množine obuhvataju otelotvorenje jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ovog otelotvorenja. Sve reference na jedinjenja, obuhvataju sve izotope sadržanih atoma, uključujući izotopski-obeležena jedinjenja.
[0016] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku postoje kao tautomeri. Svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku sadržani su u okviru predmetnog pronalaska.
[0017] „Opcioni“ ili „opciono“ označava da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ili ne mora desiti, i da opis obuhvata instance gde se događaj ili okolnost dešava i instance u kojima se ne dešava.
[0018] „Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens“ označava nosač ili ekscipijens koji je od koristi pri pripremanju farmaceutskog sastava koji je uopšteno bezbedan, nije toksičan i biološki ili na bilo koji drugi način nepoželjan, i obuhvata nosač ili ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za farmaceutsku upotrebu kod ljudi. „Farmaceutski prihvatljiv nosač/ekscipijens“ kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima obuhvata oba, jedan ili više od jednog takvog ekscipijensa. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi dobro su poznati u struci, kao što su oni u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
[0019] Termini „stanje,“ „poremećaj,“ i „bolest“ odnose se na nezdravo i nenormalno stanje.
[0020] „Leči,“ „lečenje,“ ili „lečenje“ bolesti obuhvata:
(1) sprečavanje bolesti, tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ne razvijaju kod sisara koji može biti izložen ili predisponiran bolesti ali nije još uvek pokazao simptome bolesti;
(2) inhibiranje bolesti, tj., hvatanje, kontrolisanje, usporavanje, zaustavljanje, ili smanjenje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma; ili
(3) olakšavanje bolesti, tj., izazivanje regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma ili poboljšanje bolesti ili njenih kliničkih simptoma
[0021] Termini „leči,“ „lečenje,“ i „lečenje,“ ne ukazuju nužno na ukupnu eliminaciju bilo kog ili svih simptoma ili izlečenje od bolesti.
[0022] Kao što se ovde koristi, termini „pacijent“ i „subjekt“ označavaju ljude i životinje koje nisu ljudi, na primer, sisare, kao što su miševi, pacovi, zamorci, psi, mačke, zečevi, krave, konji, ovce, koze i svinje. Termin takođe obuhvata ptice, ribe, reptile i vodozemce. Prihvatiće se da je naročiti pacijent čovek. Takođe, naročiti pacijenti i subjekti su sisari koji nisu ljudi, kao što su miševi pacovi i psi.
[0023] „Terapeutski delotvorna količina“ označava količinu jedinjenja (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja, kada se da u jednoj ili više doza, sisaru za lečenje bolesti, je dovoljna da izazove lečenje bolesti. „Terapeutski delotvorna količina“ može biti različita u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene jačine, i starosti, težine, itd., sisara koji se leči, stepena zahvaćenosti i jačine stanja, poremećaja ili bolesti, odgovora pojedinačnog pacijenta; naročitog jedinjenja koje se koristi; načina davanja; biodostupnosti svojstava datog preparata; izabranog režima doziranja; upotrebe pratećih lekova; i drugih značajnih okolnosti.
[0024] Termin „bolest koja se može lečiti davanjem 5-HT3 receptor antagonistom“ obuhvata povraćanje, migrenu, zavisnost i zloupotrebu supstanci, neurodegenerativne i psihijatrijske poremećaje kao što su anksioznost i depresija, poremećaje u ishrani, šizofreniju, kognitivnu disfunkciju povezanu sa šizofrenijom, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu horeju, presenilne demencije i Alchajmerovu bolest i bol; GI poremećaje kao što su dispepsija, bolesti gastroezofagealnog refluksa i sindrom iritabilnog creva; i imunološke bolesti i inflamaciju kao što su ateroskleroza, tendomiopatije i fibromijalgija. U posebnim otelotvorenjima bolest je kognitivna disfunkcija povezana sa šizofrenijom takođe još poznata kao kognitivni nesklad povezan za šizofrenijom.
[0025] Jedinjenje prema pronalasku prikazano je u Tabeli I ispod:
Otelotvorenja
[0026] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R, 5S, 7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]-nonan-7-il)-1H-indol-3-karboksamid (I) ili njegova farmaceutska so.
Uopštena sintetička šema
[0027] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti napravljena metodama prikazanim u reakcionim šemama prikazanim ispod i drugim metodama poznatim u struci.
[0028] Početni materijali i reagensi korišćeni za pripremanje ovih jedinjenja ili su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ili Sigma (St. Louis, Mo.) ili su pripremljeni metodama poznatim onima koji su stručni u ovoj oblasti prateći postupke iznete u referencama kao što su Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Karbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) i Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ove šeme samo su ilustrativne za neke metode kojima se jedinjenje prema predmetnom pronalasku može sintetisati, i različite izmene ovih šema mogu biti izvršene i biće predložene onima koji su stručni u ovoj oblasti pozivanjem na ovo obelodanjivanje. Početni materijali i međuproizvodi, i krajnji proizvodi reakcije mogu biti izolovani i prečišćeni ukoliko se želi korišćenjem konvencionalnih tehnika, uključujući ali bez ograničenja filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju. Takvi materijali mogu biti okarakterisani upotrebom konvencionalnih mera, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
[0029] Ukoliko nije naznačeno suprotno, ovde opisane reakcije vrše se pri atmosferskom pritisku u temperaturnom opsegu od -78°C do 150°C, poželjnije od 0°C do 12°C i najpoželjnije na sobnoj (ili okoline) temperaturi, npr., 20°C.
[0030] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano i opisano na Šemi A ispod, gde Z je NRa, gde Raje vodonik, R je prsten formule
X1-X5su CR<6>, gde R<6>je vodonik, i R4je pirazolil.
[0031] Korak 1 obuhvata formiranje C-N veze između R4i N-1 azota jedinjenja formule 1 gde je R kisela zaštitna grupa kao što je C1-6alkil. Jedinjenja formule 1, R4LG, gde je LG napuštajuća grupa kao što je sulfonat ili halo, i R4B(OH)2, ili njegov ester, su ili komercijalno dostupne ili se mogu pripremiti metodama dobro poznatim u struci.
[0032] Hidroliza ester grupe pod osnovnim vodenim uslovima daje odgovarajuće jedinjenje formule 2. Jedinjenje 2 zatim se konvertuje u jedinjenje Formule (I) gde Z je NRa, formiranjem aktiviranog derivata kiseline jedinjenja 2, što je praćeno reakcijom sa R1RaNH gde je R1kao što je definisano iznad. Na primer, aktivirani derivat kiseline može biti pomešani anhidrid kao što je u smeši sa TFAA i TFA u toluenu ili CDI ili Boc2O; ili kiseli halid kao što je sa oksalil hloridom, tionil hloridom; ili pod standardom upotrebom standardnih reagenasa za vezivanje peptida kao što je HATU u prisustvu baze kao što je N,N-diizopropiletilamin, i rastvarača kao što je DMF i slično. Amini formule R1RaNH ili azotom zaštićeni njegov derivati su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti metodama poznatim u struci npr (1S,5R,6S)-4-oksa-1-azabiciklo[3.3.1]nonan-6-ol može biti pripremljen kao što je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 683-689.
[0033] Alternativno, jedinjenje Formule I može biti sintetisano prvo vezivanjem kiselog derivata jedinjenja 1 (R je H) sa R1RaNH kao što je opisano ispod, što je praćeno formiranjem N-C veze kao što je opisano u Koraku 1 Šeme A iznad.
[0034] Detaljni opis sinteze jedinjenja (I) dat je u Radnim primerima ispod.
Upotreba
[0035] Poznato je da se vrši ekspresija 5-HT3 receptora u centralnom nervom sistemu u oblastima koje obuhvataju refleks za povraćanje, procesiranje bola, kontrola kognicije i anksioznosti i ima ulogu u patogenim bolestima kao što su povraćanje, migrena, zavisnost od droge, i neurodegenerativni i psihijatrijski poremećaji kao što su anksioznost i depresija (videti Hewlett et al., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley et al., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus et al., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55-58; i Faris et al., 2006 J affect Disorder 92, 79-90), poremećaji u ishrani (Hammer et al., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636, i Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), šizofrenija (videti Hermann et al.1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota et al., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler et al., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike et al., Levkovitz et al, 2005 Schizophr Res 76, 67-72), kognitivna disfunkcija povezana sa šizofrenijom (videti Zhang et al., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh et al., 2009 Schizophr Res 107, 206-212), kognitivna disfunkcija povezana sa Parkinsonovom bolešću, Huntingtonova horeja, presenilne demencije i Alchajmerova bolest (videti Costall and Naylor
1
2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37) zavisnost i zloupotreba supstanci (videti Johnson et al., 2002 Psycho-pharmacology (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes et al., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263), i bol (videti Kayser et al, 2007 Pain 130, 235; Glaum et al., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540). Dodatno, vrši se ekspresija 5-HT3 receptora u GI traktu i stoga može imati ulogu u GI poremećajima kao što su dispepsija, bolest gastroezofagealnog refluksa i sindrom iritabilnog creva (videti Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540;
Barnes et al.2009 Neuropharmacology 56, 273). Ekspresija 5-HT3A podjedinice takođe je otkrivena ekstraneuronalno u imunim ćelijama kao što su monociti, hondrociti, T-ćelije sinovijalno tkivo i trombociti (Fiebich et al., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9-11, Stratz et al., 2008 Thromb Haemost 99, 784) i 5-HT3A, C-E u koži epitelnog tkiva sluzokože miševa (Kapeller et al., J Comp Neuro., 2008; 509: 356-371) što predlaže da mogu biti uključeni u imunološkim i inflamatornim bolestima kao što su ateroskleroza, tendomiopatije i fibromijalgija.
Testiranje
[0036] 5-HT3 inhibitorska aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može biti testirana upotrebom in vitro testa i in vivo testa opisanih u Biološkim Primerima 1, 2 i 3 ispod.
Davanje i farmaceutski sastav
[0037] Uopšteno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku biće data na terapeutski delotvoran način preko bilo kojeg od prihvaćenih načina davanja agenasa koji služe sličnim upotrebama. Terapeutski delotvorna količina jedinjenja (I) može biti u opsegu od 0,01 do 75 mg po kg telesne mase pacijenta na dan, što se može dati preko jedne ili više doza. Poželjno, nivoi doza će biti od 0,01 do 10 mg/kg na dan; poželjnije od 0,5, 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150 ili 200 miligrama aktivnog sastojka. Stvarna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku, tj., aktivnog sastojka, zavisiće od broja faktora kao što je težina bolesti koja se leči, starost i relativno zdravstveno stanje pacijenta, potencijal korišćenog jedinjenja, način i oblik davanja i drugi faktori. Iako su ove doze zasnovane na prosečnom ljudskom pacijentu koji ima masu od 60 kg do 70 kg, lekar će biti u stanju da odredi odgovarajuću dozu za pacijenta (npr., novorođenče) čija masa pada van ovo masenog opsega.
[0038] Uopšteno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku biće dato kao farmaceutski sastav putem bilo kog od sledećih načina: oralnim, sistemskim (npr., transdermalno, intranazalno ili preko supozitorije), ili parenteralnim (npr., intramuskularno, intravenozno ili subkutano) davanjem. Poželjni način davanja je oralno upotrebom pogodnog režima dnevnog davanja, koji se može prilagoditi u skladu sa stepenom bolesti. Sastavi mogu imati oblik tableta, pilula, kapsula, polu-čvrste supstance, prahova, formulacije sa odloženim ispuštanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosoli ili bilo kojih drugih odgovarajućih sastava.
[0039] Odabir formulacije zavisi od različitih faktora kao što je način davanja leka (npr., za oralno davanje, formulacije u obliku tableta, pilula ili kapsula su poželjne) i biodostupnosti supstance leka. Nedavno, farmaceutske formulacije bile su razvijene naročito za lekove koji pokazuju nisku biodostupnost na osnovu principa da se biodostupnost može povećati povećavanjem površinske oblasti tj., smanjivanjem veličine čestice. Na primer, pat. SAD br.
4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima čestice u opsegu veličina od 10 do 1.000 nm gde je aktivni materijal vezan na unakrsno povezanoj matrici makro molekula. Pat. SAD br.5,145,684 opisuje proizvodnju farmaceutske formulacije u kojoj je supstanca leka pretvorena u prah do nanočestica (prosečna veličina od 400 nm) u prisustvu površinskog modifikatora i zatim je rastvorena u tečnom medijumu kako bi se dobila farmaceutska formulacija koja pokazuje značajno visoku biodostupnost.
[0040] Sastavi su sačinjeno uopšteno od, jedinjenja (I) u kombinacija bar sa jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Prihvatljivim ekscipijensi su ne-toksični, pomažu davanje i ne utiču negativno na terapeutske koristi jedinjenja formule (I). Takav ekscipijens može biti bilo koja čvrsta, tečna ili polu-čvrsta supstanca, ili u slučaju aerosol sastava, gasoviti ekscipijens koji je generalno dostupan onome ko je stručan u ovoj oblasti.
[0041] Čvrsti farmaceutski ekscipijenti obuhvataju skrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, sukrozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silikagel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid ili osušeno mleko u prahu. Tečni i polu-čvrsti ekscipijenti mogu biti izabrani iz glicerola, propilen glikola, vode, etanola i različitih ulja, uključujući naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, npr., ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, itd. Poželjni tečni nosači, naročito za rastvore za ubrizgavanje, obuhvataju vodu, slani rastvor, vodenu dekstrozu i glikole.
[0042] Kompresovani gasovi mogu biti korišćeni da rasprše jedinjenje prema predmetnom pronalasku u obliku aerosoli. Inertni gasovi pogodni za ovu upotrebu su azot, ugljendioksid itd.
[0043] Drugi pogodni farmaceutski ekscipijensi i njihove formulacije opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).
[0044] Nivo jedinjenja u formulaciji može se razlikovati u punom opsegu koji koriste oni koji su stručni u ovoj oblasti. Obično, formulacija će sadržati, na bazi masenog procenta (wt %), od 0,01-99,99 wt % jedinjenja (I) na osnovu ukupne formulacije, gde je balans jedan ili više pogodnih farmaceutskih ekscipijenasa. Poželjno, jedinjenje je prisutno pri nivou od 1-80 wt %.
[0045] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova pri lečenju bolesti ili stanja za koja se jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili drugi lekovi mogu koristiti, gde je međusobna kombinacija lekova bezbednija ili delotvornija nego svaki lek zasebno. Takvi drugi lekovi mogu biti dati, na način i u količini koja se najčešće koristi, istovremeno ili nakon jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, farmaceutski sastav u jediničnom obliku doziranja sadrži takve druge lekove i jedinjenje prema predmetnom pronalasku se može koristiti. Međutim, kombinovana terapija može obuhvatati terapije u kojima se jedinjenje prema predmetnom pronalasku i jedan ili više drugih lekova mogu davati u različitim preklapajućim rasporedima. Takođe je razmatrano da kada se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugi aktivni sastojci mogu biti korišćeni pri manjim dozama nego kada se koriste pojedinačno.
[0046] Prema tome, farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku takođe obuhvataju one koji sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, dodatno jedinjenju prema predmetnom pronalasku.
1
[0047] Kombinacije od iznad obuhvataju kombinacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku ne samo sa jednim aktivnim jedinjenjem, nego takođe sa dva ili više drugih aktivnih jedinjenja. Slično tome, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste pri sprečavanju, lečenju, kontrolisanju, ublažavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili stanja za koje je jedinjenja prema predmetnom pronalasku od koristi. Takvi drugi lekovi mogu se davati, na način i u količini koja se najčešće koristi, istovremeno ili nakon jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Prema tome, farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku takođe obuhvataju one koji takođe sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, dodatno jedinjenju prema predmetnom pronalasku. Maseni odnos jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog aktivnog sastojka može biti različiti i zavisiće od delotvorne doze svakog sastojka. Uopšteno, efektivna doza svakog će biti korišćena.
[0048] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku biće dato u kombinaciji sa anti-Alchajmerovim agensima, beta-sekrataza inhibitorima, gama-sekrataza inhibitorima, HMG-CoA reduktaza inhibitorima, ibuprofenom koji sadrži NSAID, vitaminom E i anti-amiloidnim antitelima. U drugim otelotvorenjima, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti dato u kombinaciji sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, agensima protiv anksioznosti, ciklopirolonima, imidazopiridinima, pirazolopirimidinima, manjim trankvilizatorima, melatonin agonistima i antagonistima, melatonergijskim agensima, benzodiazepinima, barbituratima, mGlu2/3 agonistima, 5HT-2 antagonistima, PDE10 antagonistima, GlyT1 inhibitorima, kao što su: adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, buspiron, butabarbital, butalbital, kapurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksklamol, diazepam, dihloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazopam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazopam, nortriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptylin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperidon, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, temazopam, tioridazin, tiotiksen, trakazolat, kanilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam, zolpidem, [4-(3-fluoro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il][5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoksi)fenil]metanon (RG1678), glytl inhibitori obelodanjeni u patentu SAD 7538114, Table 1 u koloni 14, i njihove soli i kombinacije.
[0049] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku biće dato u kombinaciji sa levodopa (sa ili bez selektivnih ekstracerebralnih inhibitora dekarboksilaze kao što su karbidopa ili benserazid), antiholinergicima kao što su biperiden (opciono kao svoja hidrohlorid ili laktat so) i tiheksifenidil (benzheksol) hidrohlorid, COMT inhibitorima kao što je entakapon, MOA-B inhibitorima, antioksidansima, A2a adenozin receptor antagonistima holinergičnim antagonistima, NMDA receptor antagonistima, serotonin receptor antagonistima i dopamin receptor antagonistima kao što su elentemol, bromokriptin, fenoldopan, lizurid, naksagolid, pergolid i pramipeksol. Prihvatiće se da dopamin agonist može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, alentemol hidrobromid, bromokriptin mezilat, fenoldopam mezilat, maksagolid hidrohlorid i pregolid mezilat. Lizurid i pramipeksol najčešće se koriste u obliku koji nije so.
[0050] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku biće dato u kombinaciji sa jedinjenjem iz fenotiazina, tioksantena, heterocikličnog dibenzazepina, butirofenona, difenilbutilpiperidina i idolon klasa neuroleptičkih agenasa. Pogodni primeri fenotiazina obuhvataju hloropromazin, mezoridazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin i trifluoroperazin. Pogodni primeri tioksantena obuhvataju hloroprotiksen i tiotiksen. Primer dibenzazepina je klozapin. Primer butirofenona je haloperidol. Primer difenilbutilpiperidina je pimozid. Primer idolona je molindolon. Drugi neuroleptički agensi obuhvataju loksapin, sulpirid i risperidon. Biće prihvaćeno da neuroleptički agensi kada se koriste u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjem mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, na primer, hloropromazin hidrohlorid, mezoridazin besilat, tioridazin hidrohlorid, acetofenazin maleat, flufenazin hidrohlorid, flurfenazin enatat, flufenazin dekanoat, trifluoperazin hidrohlorid, tiotiksen hidrohlorid, haloperidol dekanoat, loksapin sukcinat i molindon hidrohlorid. Perfenazin, hlorprotiksen, klozapin, haloperidol, pimozid i risperodon najčešće se koriste u obliku koji nije so. Stoga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može biti dato u kombinaciji sa acetofenazinom, alentemolom, aripiprazolom,
1
amisulpridom, benzheksolom, bromokriptinom, biperidenom, hlorpromazinom, hlorprotiksenom, klozapinom, diazepamom, fenoldopamom, flufenazinom, haloperidolom, levodopa, levodopa sa benserazidom, levodopa sa karbidopa, lisuridom, loksapinom, mezoridazinom, molindolonom, naksagolidom, olanzapinom, pergolidom, perfenazinom, pimozidom, pramipeksolom, kvetiaponom, risperodonom, sulpiridom, tetrabenazinom, tiheksilfenidilom, tioridazinom, tiotiksenom, trifluoroperazinom ili ziprasidonom.
[0051] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema predmetnom pronalasku biće dato u kombinaciji sa anti-depresantima ili agensima protiv anksioznosti, uključujući inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina (uključujući tercijarne amin triciklike i sekundarne amin triciklike), inhibitore selektivnog ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitorima monoamin oksidaze (MAOI), reverznim inhibitorima monoamin oksidaze (RIMA), inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), antagonistima faktora preklapanja kortikotropina (CRF). Specifični agensi obuhvataju: amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin; amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i protriptilin; fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin; izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin; moklobemid, venlafaksin; duloksetin; aprepitant; bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin; alprazolam, hlordiazepoksid, klonazopam, hlorazepat, diazopam, halazepam, lorazepam, oksazopam i prazepam; buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
PRIMERI
[0052] Sledeće pripremanje jedinjenja (I) dato je kako bi se onom ko je stručan u ovoj oblasti omogućilo lakše razumevanje i primenjivanje predmetnog pronalaska.
Sintetički postupci
Referenca 7
Sinteza (1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-7-il 1H-indol-3-karboksilata
1
[0054] Rastvoru 1H-indol-3-karboksilne kiseline (250 mg, 1,551 mmol) u PhMe (5171 µl) dodat je TFAA (219 µl, 1,551 mmol) i zatim TFA (1293 µl). Smeša je mešana 30 min i zatim je komercijalno dostupni (1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-7-ol (203 mg, 1,293 mmol) dodat. Reakciona smeša mešana je na RT 1 h zatim je sipana u vod NaHCO3i mešana dok nije bilo pH=7 i dok se stvaranje mehurova nije zaustavilo. Reakciona smeša ekstrahovana je sa EtOAc i osušena preko MgSO4. Prečišćavanje sa ISCO (0-20% MeOH/DCM) doprinelo je jedinjenje iz naslova kao roze čvrstu supstancu.
Primer 5
Sinteza soli 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo|3.3.1]nonan-7-i1)-1H-indol-3-karboksamid,2,2,2-trifluorosirćetne kiseline
Korak 1: metil 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-karboksilat, TFA
[0056] U zatvorenu cev dodat je bakar(I) jod (65,2 mg, 0,342 mmol), metil 1H-indol-3-karboksilat (200 mg, 1,142 mmol) i kalijum fosfat (509 mg, 2,397 mmol), zatim je reakciona posuda uklonjena i ugašena sa azotom (3x). Zatim, 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (184 mg, 1,142 mmol) i (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (109 µl, 0,685 mmol) je dodat, što je praćeno sa toluenom (1142 µl). Reakciona cev je uklonjena i ugašena sa azotom, zatim zatvorena i zagrevana na 110 °C 24 h. HPLC prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.
Korak 2: hidrohlorid 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-karboksline kiseline [0057] Rastvoru metil 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-karboksilata, TFA (3.5 mg, 9,48 µmol) u MeOH (95 µl) dodat je rastvor vod. KOH (33.2 µl, 0,066 mmol, 2 M).
Reakciona smeša mešana je na RT preko noći, zatim je acidifikovana sa 1N HCl. Rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen u vakuumu preko noći. Jedinjenje iz naslova korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: so 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-karboksamid, 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline
1
[0058] Smeši hidrohlorida 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-karboksilne kiseline (2,6 mg, 9,36 µmol) u DMF (187 µl) dodati su HATU (4.27 mg, 0,011 mmol) i DIPEA (8,18 µl, 0,047 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na RT 15 min, (1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-7-amin, TFA (3,04 mg, 0,011 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno 2 sata. HPLC prečišćavanje dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI, pos. ion) m/z: 380.30 (M+1).
Biološki primeri
Biološki primer 1
In vitro test inhibiranja Ca aktivnosti fluksa za 5-HT3
[0059] Aktivnost 5-HT3 antagoniste jedinjenja prema pronalasku određeno je merenjem sposobnosti jedinjenja da inhibira aktivnost fluksa kalcijuma za 3HT3 receptor čija se ekspresija vrši u HEK-293T ćelijama. HEK-293T ćelije prenete su sa 5-HT3a ekspresionim konstruktom korišćenjem ploča sa Xtreme Gene 9 (Roche) u 150 mm kulturom tkiva i inkubirane su 24 sata na 37°C. Ćelije su zatim podeljene i postavljene pri gustini od 60K ćelija/otvoru na crne ploče sa 96 otvora obložene poli-lizinom sa čistim dnom (BD BioSciences) i inkubirane su preko noći na 37° C. Medijum za rast uklonjen je i ćelije su napunjene sa 200µL boje za indikaciju kalcijuma u HBSS koji sadrži 20 mM HEPES (Calcium 5 Assay kit, Molecular Devices) i inkubirane su na 37° C 1 sat. Dok su se ćelije inkubirale, 10X antagonist i agonist/antagonist dodatne ploče su napravljene. Za 10X antagonist ploču: polu log serijska razblaženja (krajnje koncentracije su u opsegu od 10<-7>do 10<-10>gde je donji otvor negativan, bez kontrole za ligand) su izvršena od test jedinjenja u DMSO pri 1000X koncentraciji i zatim su razblažena do 10X u HBSS/20mM HEPES. Za dodatnu ploču: 5HT razblaženo je u 100X u HBSS/20mM HEPES (krajnja koncentracija u testu - 216nM) i 15 µL je dodato u svaki otvor dodatne ploče, 15µL 10X jedinjenja takođe je dodato u dodatnu ploču, i na kraju 120 µL HBSS/20mM HEPES (za ukupno od 150 uL). Ćelije su zatim uklonjene iz inkubatora i uravnotežene do sobne temperature 10 minuta, zatim 22,5µL 10X test jedinjenja je dodato u triplikatu pločama i inkubirane su na sobnoj temperaturi 10 minuta (Tropisetron je korišćen kao pozitivna kontrola u svakom testu). Test ploča i dodatna ploča stavljene su u FlexStation III (Molecular Devices), i upotrebom fluidne logike, 22,5µL dodataka jedinjenju je napravljeno (pri t = ∼17 sekundi), i fluorescencija je merena 90 sekundi, očitavanjem na svakih 2,2 sekunde. Nizovi podataka analizirani su kao maksimalni minus minimalni upotrebom Software Max Pro (Molecular Devices). IC50krive stvorene su korišćenjem ne-linearne regresije u GraphPad Prism.
1
[0060] Približne IC50vrednosti reprezentativnog jedinjenja (I) u ovom testu date su u Tabeli 2 ispod.
Tabela 2
[0061] U ispitivanju međusobnog poređenja, Jedinjenje 15 sa Tabele 1, Primer 5, imao je IC50 od 3,48 nM u ovom testu, dok je jedinjenje Referentnog primera 7 iznad imalo IC50 u ovom testu od 89,1 nM.
Biološki primer 2
Test prepoznavanja novih objekata (NOR) kod pacova u kognitivnim deficitima uzrokovanim fenciklidinom koji modeliraju šizofreniju
[0062] Cilj ovo istraživanja je da ispita sposobnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku da poboljša podhroničnu PCP-uzrokovanu neusklađenost u kognitivnoj memoriji upotrebom NOR zadatka kod pacova, paradigma relevantna kogniciji kod šizofrenije. Odrasli mužjaci Sprague-Dawley pacova (250 – 350 g; Harlan, USA) korišćeni su za eksperimente. Životinje su aklimatizovane do objekta 7 dana pre eksperimenta. Sedam grupa od 14 životinja po grupi korišćeno je za eksperiment. Jedna grupa životinja primila je prenosilac (0,9% slani rastvor dva puta na dan) i ostalih šest grupa primilo je PCP (2,5 mg/kg, s.k. dva puta na dan) 7 dana, što je praćeno 5 dana bez lekova. Na dan testiranja, životinje su ostavljene da se aklimatizuju sobi za testiranje 30 minuta pre početka eksperimenata. Eksperimenti su izvršeni u beloj komori od pleksiglasa, označenoj kao eksperimentalna arena. Arena je postavljena u tamnu sobu za eksperimente koja je osvetljena halogenom lampom, dajući zagušeno svetlo areni.
[0063] Životinje su postavljene u arenu u periodu od 5 minuta da slobodno istraže komoru za testiranje u prisustvu objekata (navikavanje). Životinje su zatim vraćene u svoje kaveze odmah nakon završavanja navikavanja u periodu od 120 minuta. Test jedinjenje (0,1, 1, 10 mg/kg s.k.), ili prenosilac (veh, slani rastvor) dati su 120 min pre T1 i galantamin (5 mg/kg, i.p.) je dat 30 min pre T1. Životinje su vraćene u arenu koja je sadržala dva identična objekta (plastične lopte) stavljene na jednom kraju arene (akvizicija, T1), i dopušteno im je da istraže
1
u periodu od 5 minuta. Vreme provedeno istraživajući dva objekta je zabeleženo. Životinje su još jednom vraćene u kavezu u periodu od 120 min (ITI).
[0064] ITI je praćeno sa fazom zadržavanja (T2) gde je jedan od objekata predstavljen u prvom testu zamenjen sa novim objektom i životinje su ostavljene da istraže za period od dodatnih 5 minuta. Opet, vreme provedeno istražujući dva objekta je zabeleženo.
[0065] Za fazu zadržavanja, razlike između vremena provedenog istražujući poznati objekat i novi objekat su ispitivana. Sve sesije su zabeležene i slepo ocenjene za prve objekte istraživanja. Istraživanje je definisano kao dodirivanje objekta ili usmeravanje nosa prema objektu pri udaljenosti manjoj od 2 cm. Minimalni kriterijum istraživanja korišćen je tako da su životinje sa vremenom istraživanja većim od 5 sekundi po objektu obuhvaćene.
[0066] Poređenja svih grupa za lečenje sprovedena su upotrebom jednočlanog ANOVA što je praćeno sa Bonferroni's post hoc testom za više upoređivanja.
Biološki primer 3
Test vezivanja nikotinskog α-7 receptora
[0067] Procenjivanje vezivanja nikotinskog α-7 receptora izvršeno je u Eurofins Pharma Services. Jedinjenje 15 sa Table 1, Primer 5, imali su IC50 u ovom testu od >10 µM dok je jedinjenje sa Reference 7 iznad imalo IC50 u ovom testu od 1,66 µM.
Primeri formulacija
[0068] Slede reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje Formule (I).
Formulacija tablete
[0069] Sledeći sastojci dobro su pomešani i presovani u tabletu sa jednim zarezom.
2
Formulacija kapsule
[0070] Sledeći sastojci dobro su pomešani i stavljeni u želatinsku kapsulu sa tvrdom opnom.
Formulacija za ubrizgavanje
[0071] Jedinjenje prema pronalasku u 2% HPMC, 1% Tween 80 u DI vodi, pH 2,2 sa MSA, q.s. do bar 20 mg/mL.
Claims (3)
1. Jedinjenje 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]-nonan-7-il)-1H-indol-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu kao lek.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261672709P | 2012-07-17 | 2012-07-17 | |
| US201261708521P | 2012-10-01 | 2012-10-01 | |
| EP13742355.4A EP2875011B1 (en) | 2012-07-17 | 2013-07-16 | 5-ht3 receptor antagonists |
| PCT/US2013/050746 WO2014014951A1 (en) | 2012-07-17 | 2013-07-16 | 5-ht3 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS57096B1 true RS57096B1 (sr) | 2018-06-29 |
Family
ID=48877569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20180347A RS57096B1 (sr) | 2012-07-17 | 2013-07-16 | Antagonisti receptora 5-ht3 |
Country Status (43)
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20130213B1 (ar) * | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| SG11201607183PA (en) * | 2014-03-06 | 2016-10-28 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd | Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist |
| CA2962429C (en) * | 2014-09-29 | 2023-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide |
| EP3623371A1 (en) | 2014-12-16 | 2020-03-18 | Axovant Sciences GmbH | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors |
| CN107847494A (zh) | 2015-06-10 | 2018-03-27 | 阿考温特科学股份有限公司 | 作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物 |
| JP2018523707A (ja) | 2015-08-12 | 2018-08-23 | アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー | α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物 |
| IL269550B2 (en) * | 2017-03-27 | 2025-01-01 | Chase Therapeutics Corp | Combining a 5HT3 antagonist and pramipexole for the treatment of synucleinopathies |
| CN110719778B (zh) | 2017-04-24 | 2024-06-18 | 才思治疗公司 | 用于治疗抑郁的组合物和方法 |
| CA3104811C (en) | 2017-06-30 | 2024-05-28 | Chase Therapeutics Corporation | Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression |
| WO2019180176A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Spherium Biomed, S.L. | Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis |
| WO2020068913A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Chase Therapeutics Corporation | Anti-neurodegenerative combinations and use for treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2021026378A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Indole compounds for the treatment of pain |
| WO2021026380A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Alkermes, Inc. | Phenyltriazole compounds for the treatment of pain |
| CN119156388A (zh) * | 2022-04-15 | 2024-12-17 | 海南先声再明医药股份有限公司 | 膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂 |
| WO2025077825A1 (en) * | 2023-10-13 | 2025-04-17 | Fauna Bio Incorporated | Methods and compositions for treating cardio-pulmonary disorders |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| US4273963A (en) | 1979-05-25 | 1981-06-16 | Bell Telephone Laboratories, Incorporated | Automatic equalization for digital transmission systems |
| DE3033568A1 (de) | 1980-09-05 | 1982-05-06 | Marker, Hannes, 8100 Garmisch-Partenkirchen | Fersenhalter einer sicherheits-skibindung |
| JPS5816400A (ja) | 1981-07-21 | 1983-01-31 | 松下電器産業株式会社 | 交通信号制御機 |
| FR2531083B1 (fr) | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| JPS5936675A (ja) | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
| GB8525913D0 (en) | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3650772T2 (de) | 1985-04-27 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
| GB8510752D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JPS6275675A (ja) | 1985-09-30 | 1987-04-07 | Toshiba Corp | 画像形成装置 |
| US4910193A (en) | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
| DE3722069A1 (de) | 1986-08-21 | 1988-02-25 | Toyoda Gosei Kk | Signalhornschaltvorrichtung fuer ein steuerrad |
| US4948803A (en) | 1986-11-21 | 1990-08-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments for treatment on prevention of withdrawal syndrome |
| IT1226389B (it) | 1988-07-12 | 1991-01-15 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici e guanidinici |
| US5017573A (en) | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| GB8829079D0 (en) * | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH0421681A (ja) * | 1990-05-14 | 1992-01-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピロロピリジン誘導体 |
| JP3251954B2 (ja) * | 1990-07-31 | 2002-01-28 | 日清ファルマ株式会社 | アザビシクロ誘導体 |
| US5187166A (en) | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
| HU211081B (en) | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5149962A (en) | 1991-06-03 | 1992-09-22 | Simmonds Precision Products, Inc. | Proximity detector using faraday effect and bidirectional transmission |
| JP3407916B2 (ja) * | 1992-01-31 | 2003-05-19 | 日清ファルマ株式会社 | ジアザビシクロ誘導体 |
| US5344831A (en) | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
| GB9216154D0 (en) | 1992-07-30 | 1992-09-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9406857D0 (en) | 1994-04-07 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO1996012722A1 (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 5-ht4 receptor agonist |
| JP3904254B2 (ja) * | 1994-10-20 | 2007-04-11 | 株式会社日清製粉グループ本社 | ５−ｈｔ４受容体作動薬 |
| US5684003A (en) | 1994-10-20 | 1997-11-04 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 5-HT4 receptor agonists |
| AU2319100A (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Amide derivatives and drug compositions |
| EP1243268A4 (en) | 1999-12-14 | 2003-05-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | MEDICINAL COMPOSITION |
| BR0212613A (pt) | 2001-09-19 | 2004-08-31 | Pharmacia Corp | Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação |
| US20040038958A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
| MXPA05003317A (es) | 2002-09-25 | 2005-07-05 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos. |
| MXPA05007381A (es) | 2003-01-13 | 2006-02-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino. |
| ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
| EP1735306A2 (en) * | 2004-03-25 | 2006-12-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| CN101001856A (zh) * | 2004-03-25 | 2007-07-18 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途 |
| US20090042949A1 (en) | 2005-01-19 | 2009-02-12 | Benjamin Pelcman | Indoles Useful in the Treatment of Inflammation |
| CN101312968A (zh) | 2005-09-23 | 2008-11-26 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途 |
| AU2007214434B2 (en) | 2006-02-15 | 2012-06-14 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity |
| CN101460458A (zh) | 2006-02-15 | 2009-06-17 | 阿勒根公司 | 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 |
| AU2007265467C1 (en) | 2006-06-28 | 2013-11-07 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2008097930A1 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Reverse indoles as 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
| MX2009008439A (es) | 2007-02-12 | 2009-08-13 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| CA2691512A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
| FR2921342B1 (fr) * | 2007-09-20 | 2010-03-12 | Airbus France | Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef |
| WO2009108551A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
| KR101653707B1 (ko) | 2008-05-29 | 2016-09-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 5-ｈｔ3 수용체 조절제, 이의 제조 방법, 및 그의 용도 |
| WO2010054003A2 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Auspex Pharmaceutical, Inc. | Methylindazole modulators of 5-ht3 receptors |
| TWI429628B (zh) | 2010-03-29 | 2014-03-11 | Univ Taipei Medical | 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物 |
| WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
| JOP20130213B1 (ar) * | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| JP6299097B2 (ja) | 2013-07-22 | 2018-03-28 | 株式会社リコー | 情報処理システム、情報処理方法、プログラム、及び記録媒体 |
-
2013
- 2013-07-11 JO JOP/2013/0213A patent/JOP20130213B1/ar active
- 2013-07-15 TW TW102125291A patent/TWI602821B/zh active
- 2013-07-16 WO PCT/US2013/050762 patent/WO2014014962A1/en not_active Ceased
- 2013-07-16 NZ NZ704814A patent/NZ704814A/en unknown
- 2013-07-16 RS RS20180347A patent/RS57096B1/sr unknown
- 2013-07-16 PE PE2015000046A patent/PE20150671A1/es active IP Right Grant
- 2013-07-16 UY UY34912A patent/UY34912A/es active IP Right Grant
- 2013-07-16 JP JP2015523196A patent/JP6262729B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-16 HU HUE13742355A patent/HUE038757T2/hu unknown
- 2013-07-16 EP EP13742355.4A patent/EP2875011B1/en active Active
- 2013-07-16 SI SI201330981T patent/SI2875011T1/en unknown
- 2013-07-16 ES ES13742355.4T patent/ES2659758T3/es active Active
- 2013-07-16 MY MYPI2015000110A patent/MY182432A/en unknown
- 2013-07-16 KR KR1020157004158A patent/KR102148969B1/ko active Active
- 2013-07-16 PL PL13742355T patent/PL2875011T3/pl unknown
- 2013-07-16 HU HUE17198245A patent/HUE056710T2/hu unknown
- 2013-07-16 PL PL17198245T patent/PL3312169T3/pl unknown
- 2013-07-16 CA CA2879115A patent/CA2879115C/en active Active
- 2013-07-16 EA EA201590228A patent/EA025986B1/ru unknown
- 2013-07-16 GE GEAP201313732A patent/GEP201606526B/en unknown
- 2013-07-16 BR BR112015001028-8A patent/BR112015001028B1/pt active IP Right Grant
- 2013-07-16 AU AU2013290375A patent/AU2013290375B2/en active Active
- 2013-07-16 ME MEP-2018-89A patent/ME03005B/me unknown
- 2013-07-16 PT PT137423554T patent/PT2875011T/pt unknown
- 2013-07-16 SM SM20180177T patent/SMT201800177T1/it unknown
- 2013-07-16 HR HRP20180523TT patent/HRP20180523T1/hr unknown
- 2013-07-16 WO PCT/US2013/050746 patent/WO2014014951A1/en not_active Ceased
- 2013-07-16 DK DK17198245.7T patent/DK3312169T3/da active
- 2013-07-16 CN CN201380045326.XA patent/CN104768943B/zh active Active
- 2013-07-16 PT PT171982457T patent/PT3312169T/pt unknown
- 2013-07-16 US US14/415,712 patent/US9303045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-16 AP AP2015008240A patent/AP2015008240A0/xx unknown
- 2013-07-16 DK DK13742355.4T patent/DK2875011T3/en active
- 2013-07-16 EP EP17198245.7A patent/EP3312169B1/en active Active
- 2013-07-16 JP JP2015523192A patent/JP5816400B2/ja active Active
- 2013-07-16 EP EP13742568.2A patent/EP2875012B1/en active Active
- 2013-07-16 AR ARP130102531 patent/AR091781A1/es active IP Right Grant
- 2013-07-16 SG SG11201500302UA patent/SG11201500302UA/en unknown
- 2013-07-16 US US13/943,634 patent/US9012447B2/en active Active
- 2013-07-16 LT LTEP13742355.4T patent/LT2875011T/lt unknown
- 2013-07-16 IN IN957DEN2015 patent/IN2015DN00957A/en unknown
- 2013-07-16 MX MX2015000783A patent/MX359733B/es active IP Right Grant
- 2013-07-16 CN CN201610902465.5A patent/CN106478662B/zh active Active
- 2013-07-16 ES ES17198245T patent/ES2897881T3/es active Active
-
2015
- 2015-01-13 DO DO2015000009A patent/DOP2015000009A/es unknown
- 2015-01-13 PH PH12015500085A patent/PH12015500085B1/en unknown
- 2015-01-13 IL IL236702A patent/IL236702B/en active IP Right Grant
- 2015-01-15 TN TNP2015000018A patent/TN2015000018A1/fr unknown
- 2015-01-16 CL CL2015000121A patent/CL2015000121A1/es unknown
- 2015-02-03 ZA ZA2015/00781A patent/ZA201500781B/en unknown
- 2015-02-06 CR CR20150057A patent/CR20150057A/es unknown
- 2015-02-09 EC ECIEPI20154780A patent/ECSP15004780A/es unknown
- 2015-02-12 CO CO15029683A patent/CO7280468A2/es unknown
- 2015-03-12 US US14/645,639 patent/US9346829B2/en active Active
- 2015-04-21 JP JP2015086778A patent/JP5778877B1/ja active Active
- 2015-09-26 JP JP2015189035A patent/JP6275675B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-08 US US15/064,407 patent/US9695195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-05-09 US US15/150,013 patent/US9670229B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-18 US US15/599,239 patent/US10125145B2/en active Active
- 2017-05-31 US US15/610,382 patent/US20180072758A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-21 JP JP2017223856A patent/JP6479145B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-04 CY CY181100372T patent/CY1120881T1/el unknown
- 2018-07-23 US US16/041,875 patent/US10407443B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS57096B1 (sr) | Antagonisti receptora 5-ht3 | |
| HK1210772B (en) | 5-ht3 receptor antagonists | |
| CA2962429C (en) | Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide | |
| HK1252279B (en) | 5-ht3 receptor antagonists | |
| HK1241860B (en) | Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide |