RS57097B1 - Inhibitori serinske/treoninske kinaze - Google Patents

Inhibitori serinske/treoninske kinaze

Info

Publication number
RS57097B1
RS57097B1 RS20180399A RSP20180399A RS57097B1 RS 57097 B1 RS57097 B1 RS 57097B1 RS 20180399 A RS20180399 A RS 20180399A RS P20180399 A RSP20180399 A RS P20180399A RS 57097 B1 RS57097 B1 RS 57097B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
chloro
pyrimidin
pyran
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20180399A
Other languages
English (en)
Inventor
James F Blake
Mark Joseph Chicarelli
Rustam Ferdinand Garrey
John Gaudino
Jonas Grina
David A Moreno
Peter J Mohr
Li Ren
Jacob Schwarz
Huifen Chen
Kirk Robarge
Aihe Zhou
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc, Genentech Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS57097B1 publication Critical patent/RS57097B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju serinske/treoninske kinaze i korisna su za lečenje hiperproliferativnih i neoplastičnih oboljenja inhibiranjem puteva prenosa signala, koji su obično previše aktivni ili prekomerno eksprimirani u kanceroznom tkivu. Predmetna jedinjenja su selektivni inhibitori ERK-a (ekstracelularnim signalom regulisana kinaza).
OPIS STANJA TENIKE
[0002] Procesi uključeni u rast tumora, progresiju i metastaze posreduju signalnim putevima koji se aktiviraju u ćelijama karcinoma. Put ERK-a igra centralnu ulogu u regulisanju rasta ćelija sisara prenošenjem ekstracelularnih signala iz receptora tirozinske kinaze („RTK-ovi“) receptora ćelijske površine, kao što su ErbB familija, PDGF, FGF i VEGF receptor tirozinske kinaze. Aktivacija RTK izaziva kaskadu fosforilacionih događaja koji počinju aktivacijom Ras. Aktivacija Ras dovodi do regrutovanja i aktivacije Raf-a, serin-treoninske kinaze. Aktivirani Raf zatim fosforiliše i aktivira MEK1/2, koji zatim fosforiliše i aktivira ERK1/2. Kada se aktivira, ERK1/2 fosforiliše nekoliko nizvodnih meta uključenih u mnoštvo ćelijskih događaja, uključujući i citoskeletne promene i transkripcionu aktivaciju. ERK/MAPK put je jedan od najvažnijih za proliferaciju ćelija, i veruje se da je put ERK/MAPK često aktiviran u mnogim tumorima. Ras geni, koji su uzvodno od ERK1/2, mutirani su u nekoliko karcinoma, uključujući kolorektalne, melanome, tumore dojke i pankreasa. Visoka Ras aktivnost prati povećana aktivnost ERK u mnogim tumorima čoveka. Pored toga, mutacije BRAF-a, serin-treonin-kinaze iz familije Raf, povezane su sa povećanom aktivnošću kinaze. Mutacije u BRAF-u su identifikovane kod melanoma (60%), karcinoma štitne žlezde (više od 40%) i kolorektalnih karcinoma. Ova zapažanja ukazuju da je put signalizacije ERK1/2 atraktivan put za terapije protiv karcinoma u širokom spektru tumora čoveka (Kohno, M. and J. Pouyssegur. „Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs.“ Prog. Cell Cycle Res. Vol.5 (2003): pp.219-224).
[0003] Put EKK se takođe navodi kao obećavajući terapijski cilj za lečenje bolova i upale (Ma, Weiya and Remi Quirion. „The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain.“ Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; and Sommer, Claudia and Frank Birklein. „Resolvins and inflammatory pain.“ F1000 Medicine Reports.3:19 (2011)).
[0004] Stoga, mali molekularni inhibitori aktivnosti ERK-a (tj., ERK1 i/ili ERK2) bi bili korisni za lečenje širokog spektra karcinoma, kao što su, na primer, melanom, karcinom pankreasa, karcinom tiroidne žlezde, kolorektalni karcinom, karcinom pluća, karcinom dojke i karcinom jajnika, kao i tretman za bol i upale, kao što su artritis, bol u leđima, upalna bolest creva i reumatizam. Takav doprinos je dat u ovom tekstu.
[0005] WO 03/099808, opisuje razna heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe u terapiji. WO 2005/123680, opisuje različita heterociklična jedinjenja koja imaju aktivnost kao inhibitori serinske proteaze i njihove upotrebe u terapijskim tretmanima. WO 01/42241 opisuje supstituisane piridazine koje imaju aktivnost inhibicije citokina i njihove upotrebe u terapiji. WO 2010/077275 opisuje jedinjenja cikloheksan-piridazina kao inhibitore prostaciklina (PGI2) i njihove upotrebe u terapijskim tretmanima. McIntyre et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002 (12), 689-692 opisuje inhibitore p38 MAPK na bazi piridazina.
SAŽETAK PRONALASKA
[0006] Postoji stalna potreba za novim i novijim terapeutskim agensima koji se mogu koristiti za rak i hiperproliferativna stanja. Raf/MEK/ERK put je važan put signalizacije, koji je često prekomerno eksprimiran i/ili prekomerno aktivan u mnogim kanceroznim tkivima. Dizajn i razvoj novih farmaceutskih jedinjenja je od suštinskog značaja. Preciznije, jedan aspekt pruža jedinjenje koje ima sledeću formulu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Drugi aspekt pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje koje ima sledeću formulu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U drugom aspektu farmaceutski sastav uključuje najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0007] Sada će se detaljno razmotriti određena otelotvorenja, primeri koji su ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Dok će navedena otelotvorenja biti opisana, razumeće se da ona nisu namenjena da ograniče pronalazak na ta otelotvorenja. Naprotiv, pronalazak je namenjen pokrivanju svih alternativa, modifikacija i ekvivalenata koji mogu biti obuhvaćeni u okviru ovog pronalaska, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Stručnjak u oblasti prepoznaće mnoge postupke i materijale slične ili ekvivalentne onima opisanim ovde, koje bi se mogli koristiti u praksi predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak ni na koji način nije ograničen na opisane postupke i materijale. U slučaju da se jedna ili više citiranih referenci i sličnih materijala razlikuju od ili su suprotni ovoj prijavi, uključujući, ali ne ograničavajući se na definisane izraze, upotrebu izraza, opisane tehnike ili slično, ova prijava ima prednost.
DEFINICIJE
[0008] Oblik jednine entiteta se koristi ovde da označi jedan ili više takav entitet; na primer, jedinjenje se odnosi na jedno ili više jedinjenja ili baren jedno jedinjenje. Stoga, oblik jednine i izrazi „jedan ili više“ ili „barem jedan“ mogu se koristiti međusobno zamenjivo.
[0009] Fraza „kao što je ovde definisano“ odnosi se na najširu definiciju za svaku grupu kao što je predviđeno u Detaljnom opisu pronalaska ili najširem patentnom zahtevu. U svim drugim otelotvorenjima datim niže, supstituenti koji mogu biti prisutni u svakom otelotvorenju i kad nisu eksplicitno definisani, zadržavaju najširu definiciju datu u Detaljnom opisu pronalaska.
[0010] Kao što se koristi u ovoj specifikaciji, bilo u prelaznoj frazi ili u telu patentnog zahteva, izraze „sadrži“ i „obuhvata“ treba tumačiti kao da imaju otvoreno značenje. To znači da izrazi moraju biti interpretirani sinonimno sa frazama „imaju najmanje“ ili „uključuje najmanje“. Kada se koristi u kontekstu procesa, izraz „sadrži“ znači da proces uključuje bar navedene korake, ali može uključivati i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu jedinjenja ili sastava, izraz „sadrži“ znači da jedinjenje ili sastav uključuje bar navedene osobine ili komponente, ali može uključiti i dodatne osobine ili komponente. Pored toga, reči „uključuje“, „uključujući“ i „uključuju“ kada se koriste u ovoj specifikaciji i u kasnijim patentnim zahtevima imaju za cilj da preciziraju prisustvo navedenih funkcija, celina, komponenti ili koraka, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenti, koraka ili njihovih grupa.
[0011] Izraz „nezavisno“ se ovde koristi kako bi se naznačilo da se promenljiva primenjuje u bilo kom slučaju, bez obzira na prisustvo ili odsustvo promenljive koja ima istu ili drugu definiciju unutar istog jedinjenja. Tako, u jedinjenju u kom se R" pojavljuje dva puta i definiše se kao „nezavisno ugljenik ili azot“ oba R" s mogu biti ugljenik, oba R" mogu biti azot ili jedan R" može biti ugljenik, a drugi azot.
[0012] Izraz „opcion“ ili „opciono“ kad se ovde koristi znači da se potom opisani događaj ili okolnost mogu, ali ne moraju desiti, i da opis uključuje slučajeve kada događaj ili okolnost dogode i slučajeve u kojima se to ne desi. Na primer, „opciono supstituisani“ znači da opciono supstituisani deo može da sadrži ugrađeni vodonik ili supstituent.
[0013] Izraz „oko“ se ovde koristi da znači otprilike, u rasponu, grubo, ili okolo. Kada se pojam „oko“ koristi u kombinaciji sa numeričkim opsegom, modifikuje taj opseg tako što proširuje granice iznad i ispod numeričkih vrednosti koje su navedene. Uopšteno govoreći, ovde se koristi pojam „oko“ za modifikaciju numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti uz varijansu od 20%.
[0014] Kad se ovde koristi, navođenje numeričkog opsega za promenljivu ima za cilj da prenese da se pronalazak može praktikovati sa promenljivom koja je jednaka bilo kojoj od vrednosti unutar tog opsega. Dakle, za promenljivu koja je inherentno diskretna, promenljiva može biti jednaka bilo kojoj celoj vrednosti numeričkog opsega, uključujući i krajnje tačke opsega. Slično tome, za promenljivu koja je inherentno kontinuirana, promenljiva može biti jednaka bilo kojoj stvarnoj vrednosti numeričkog opsega, uključujući i krajnje tačke opsega. Kao primer, promenljiva koja je opisana kao vrednost između 0 i 2, može biti 0, 1 ili 2 za promenljive koje su inherentno diskretne, a može biti 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 ili bilo koja druga stvarna vrednost za promenljive koja je inherentno kontinuirana.
[0015] Predmetna jedinjenja pokazuju tautomerizam. Tautomerna jedinjenja mogu postojati kao dve ili više međusobno konvertibilne vrsta. Prototropni tautomeri su rezultat migracije kovalentno vezanog vodonikovog atoma između dva atoma. Tautomeri obično postoje u ravnoteži i pokušaji izolacije pojedinačnih tautomera obično proizvode smešu čija su hemijska i fizička svojstva u skladu sa smešom jedinjenja. Položaj ravnoteže zavisi od hemijskih osobina unutar molekula. Na primer, kod mnogih alifatskih aldehida i ketona, kao što je acetaldehid, preovlađuje keto oblik; dok u fenolima preovlađuje enol oblik. Uobičajeni prototropni tautomeri uključuju keto/enol (-C(=O)-CH2- ↔ -C(-OH)=CH-), amid/imidna kiselina (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) i amidin (-C(=NR)-NH↔ -C(-NHR)=N-) tautomere. Poslednja dve su naročito česta u heteroarilnim i heterocikličnim prstenovima, i predmetni pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja.
[0016] Predmetna jedinjenja sadrže bazni centar i odgovarajuće kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri soli neorganskih kiselina uključuju hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat i vodonik-fosfat. Primeri soli organskih kiselina su acetat, fumarat, pamoat, aspartat, besilat, karbonat, bikarbonat, kamilat, D i L-laktat, D i L-tartrat, esilat, mesilat, malonat, orotat, gluceptat, metilsulfat, stearat, glukuronat , 2-napilazat, tozilat, hibenzat, nikotinat, izetionat, malat, maleat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, esilat i pamoatne soli. Za pregled odgovarajućih soli pogledajte Berge, Stephen M., et al. „Pharmaceutical salts.“ J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, and Paulekuhn, G. Steffen, et al. „Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database.“ J. Med. Chem. Vol.50, No.26 (2007): 6665-6672.
[0017] Tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju značenje koje se obično podrazumeva u struci na koju se ovaj pronalazak odnosi, osim ako nije drugačije definisano. Ovde se upućuje na različite metodologije i materijale poznate stručnjacima. Standardni referentni rad koji navodi opšte principe farmakologije uključuje Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Polazni materijali i reagensi koji se koriste za pripremu ovih jedinjenja generalno su dostupni od komercijalnih dobavljača, kao što je Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), ili su pripremljeni postupcima poznatim stručnjacima u skladu sa procedurama navedenim u referencama. Materijali, reagensi i slično na koje se poziva u sledećem opisu i primeri mogu se dobiti iz komercijalnih izvora, osim ako nije drugačije naznačeno. Opšte sintetičke procedure su opisane u tezama, kao što su Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (takođe dostupno preko vebsajta Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group sastavions. New York: Wiley- VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996; i Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v.1-40, New York: Wiley & Sons 1991; i biće poznati stručnjacima.
[0018] Izrazi „lečiti“ ili „lečenje“ odnose se na terapeutske, profilaktičke, paliativne ili preventivne mere. Pogodni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovanje (tj., ne pogoršavanje) stanje bolesti, kašnjenje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili palijaciju stanja bolesti, i remisija (bilo delimično ili ukupno), bez obzira da li se može detektovati ili ne detektovati. „Lečenje“ takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako ne primi lečenje. Oni kojima je potrebno lečenje uključuju one koji već imaju stanje ili poremećaje, kao i oni koji su skloni da imaju stanje ili poremećaje ili one kod kojih se sprečava stanje ili poremećaj.
[0019] Izrazi „terapeutski efikasna količina“ ili „efikasna količina“ označavaju količinu jedinjenja koja je ovde opisana koja je, kada se daje sisaru kom je potreban takav tretmana, dovoljna da (i) leči ili spreči određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) oslabiti, poboljšati ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) sprečiti ili odložiti pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani. Količina jedinjenja koja odgovara takvoj količini zavisiće od faktora kao što je određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova težina, identitet (npr., težine) sisara kom je potrebno lečenje, ali se ipak može rutinski odrediti od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
[0020] Izrazi „kancer“ i „kancerozni“ odnose se na fiziološku bolest sisara koja opisuje neregulisani ili abnormalni rast ćelija. „Tumor“ sadrži jednu ili više kanceroznih ćelija. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemiju ili maligne limfne bolesti. Pojedini primeri takvih karcinoma uključuju kancer skvamoznih ćelija (npr., kancer epitelnih skvamoznih ćelija), rak pluća, uključujući rak mali ćelija pluća, rak ne-malih ćelija pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, kancer stomaka ili želuca uključujući gastrointestinalni kancer, rak pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, rak jetre, rak mokraćne bešike, hepatom, karcinom dojke, kancer debelog creva, kancer rektuma, kolorektalni karcinom, endometrijum ili karcinom materice, karcinom pljuvačne žlezde, renalni ili rak bubrega, rak prostate, vulvalni karcinom, karcinom štitne žlezde, hepatični karcinom, analni karcinom, karcinom penisa, karcinom kože, uključujući melanom, kao i rak glave i vrata.
[0021] „Hemoterapeutski agens“ je hemijsko jedinjenje korisno za lečenje kancera. Primeri hemoterapeutskih agenasa uključuju erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis), finasunat (VATALANIB®, Novartis), oksaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorin, Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agense za alkilovanje kao što su tiotepa i CYTOXAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokun, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenefosforamid, trietilenetiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine (posebno bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analogni topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove adozelezin, carzelesin i bizelesin sintetičke analoge); kriptoficine (posebno kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KV-2189 i CB1-TM1); eleutherobin; pancratistatin; sarcodictiin; spongistatin; azotne iperite, kao što su hlorambucil, hloromafazin, hlorofosfamid, estramustin, ifosfamid, mechlorethamine, mehlorethamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil ipirit nitrozoureae kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike kao što su enediinski antibiotici (npr., kalikeamicin, posebno kalikeamicin γ1I i kalikeamicin ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dinemicin, uključujući dinemicin A; bisfosfonate, kao što je klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatinski hromofor i srodni hromoproteinski enediin antibiotski hromofori), aclacinomizini, aktinomicin, autoriciin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, kaminomicin, karzinofilin, hromomicinii, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (doksorubicin), morfolin-doksorubicin, cijanomorfolin-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, stretonigrin, streptozocin, tuberkidin, ubenimek, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analogi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analoge purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analogi pirimidina kao što su ankitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideokuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što su kalusteron, dromostanolonski propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenaline kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; popunjavanje folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamidni glikozid; aminolevulinična kiselina; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatrakate defofamin; demekolcin; diazikon; elfomitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; majtansinoide kao što su majtansin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidamnol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, Oreg .); razoksane; rizizoksin; sizofuran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikuon; 22,2’,2"-trihlorotrietilamin, trihoteceni (naročito T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin), uretan, vindezin, dakarbazin, mannomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, gacitozin, arabinosid („Ara-C“ ), ciklofosfamid, tiotepa, taksoide, npr. TAXOL (paclitaksel, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (bez kremopora), nanočestične formulacije paclitaksela dizajnirane sa albuminom (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL), i TAXOTERE® (docetaksel, docetaksel, Sanofi-Aventis), hloranmbucil, GEMZAR® (gemcitabin), 6-tioguanin, merkaptopurin, metotreksat, analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin, vinblastin, etopozid (VP-16), ifosfamid, mitoksantron; vincristin, NAVELBINE® (vinorelbin), novantron, tenipozid, edatreksat, daunomicin, aminopterin, kapecitabin (XELODA®), ibandronat, CPT-11, inhibitor topoizomeraze RFS 2000, difluorometilornitin (DMFO), retinoidi kao što je retinoinska kiselina i farmaceutski eptabilne soli, kiseline i derivati bilo kog od gore navedenih.
[0022] Takođe uključeni u definiciju „hemoterapeutskog sredstva“ su: (i) antihormonski agensi koji deluju da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumorima, kao što su antiestrogeni i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEX®, tamoksifen citrat), raloksifen, drooksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LI117018, onapriston i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitori aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® (megestrol acetat), AROMASIN® (eksemestan; Pfizer) formestani, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgeni, kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolan nukleozidni analog citozina); (iv) inhibitori proteinske kinaze; (v) inhibitori lipidne kinaze; (vi) antisens oligonukleotidi, posebno oni koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima impliciranim u aberantnoj ćelijskoj proliferaciji, kao što su, na primer, PKC-alfa, Raf i H-Ras; (vii) ribozimi kao što su inhibitori eksprimiranja VEGF (npr., ANGIOZIME®) i HER2 inhibitore eksprimiranja; (viii) vakcine kao što su vakcine genske terapije, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® i VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; inhibitor topoizomeraze 1, kao što je LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) anti-angiogeni agensi kao što su bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); i (x) farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo čega od gornjih.
[0023] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ označava da su supstanca ili sastav kompatibilani hemijski i/ili toksikološki, sa ostalim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili sisarom koji se tretira sa njom.
[0024] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“, kad se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja opisanog ovde.
[0025] Ovde opisana jedinjenja uključuju i druge soli takvih jedinjenja koja nisu nužno farmaceutski prihvatljive soli i koja mogu biti korisna kao međuproizvodi za pripremu i/ili prečišćavanje jedinjenja koja su ovde opisana i/ili za odvajanje enantiomera jedinjenja koja su ovde opisana.
[0026] Izraz „sisar“ označava toplokrvnu životinju koja ima ili je u opasnosti od razvoja bolesti opisanih ovde i uključuje, ali nije ograničen na, zamorčiće, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke i primate, uključujući ljude.
ERK INHIBITORI
[0027] Ovde su navedena jedinjenja i njihove farmaceutske formulacije, koje su potencijalno korisne u lečenju bolesti, stanja i/ili poremećaja modulisanih ERK-om.
[0028] Jedno otelotvorenje pruža jedinjenja sledeće formule:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0029] U strukturama prikazanim ovde, kada nije navedena stereohemija nekog određenog hiralnog atoma, tada su svi stereoizomeri razmatrani i uključeni kao jedinjenja koja su ovde opisana. Tamo gde je stereohemija specifikovana pomoću čvrstog klina ili isprekidane linije koja predstavlja određenu konfiguraciju, onda je taj stereoizomer tako određen i definisan.
[0030] Dodatno će se uvažiti da jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u nerastvorenim, ali i solvatnim formama sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slično, a namerava se da jedinjenja obuhvate i solvatne i nerolvate oblike.
SINTEZA JEDINJENJA
[0031] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se sintetizovati sintetičkim putevima koji uključuju procese analogne onima poznatim u hemijskoj struci, naročito u svetlu opisa sadržanog ovde i u primerima.
POSTUPCI ODVAJANJA
[0032] Može biti korisno da se reakcioni proizvodi odvajaju jedan od drugog i/ili od polaznih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili serije koraka su odvojeni i/ili prečišćeni (u daljem tekstu odvojeni) do željenog stepena homogenosti pomoću tehnika uobičajenih u struci. Tipično, takva razdvajanja uključuju višefaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može uključivati bilo koji broj postupaka uključujući, na primer, reverznu fazu i normalnu fazu; isključivanje veličine; jonsku razmenu; postupke i aparate za tečnu hromatografiju visokog, srednjeg i niskog pritiska; malu analitičku analizu; simulirani pokretni sloj („SMB“) i sastavnu tanku ili debeloslojnu hromatografiju, kao i tehnike malih tankih slojeva i fleš hromatografije. Stručnjak u oblasti će primeniti tehnike koje će najverovatnije postići željeno razdvajanje.
[0033] Dijastereomerne mešavine mogu se razdvojiti u svoje pojedinačne dijastereomere na bazi svojih fizičkih hemijskih razlika postupcima koji su dobro poznate stručnjacima u oblasti, kao što su hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralni pomoćnik, kao što je hiralni alkohol ili Mošerov kiselini hlorid), odvajajući dijastereomer i pretvarajući (npr., hidrolizovanjem) pojedinačne dijastereoizomera do odgovarajućih čistih enantiomera. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti upotrebom hiralne HPLC kolone.
[0034] Jedan stereoizomer, npr., enantiomer, suštinski slobodan od svog stereoizomera, može se dobiti rastvaranjem racemske smeše pomoću postupka kao što je formiranje dijastereomera pomoću optički aktivnih rastvornih agenasa (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. „Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.“ J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Racemske smeše hiralnih jedinjenja mogu se odvojiti i izolovati bilo kojim pogodnim postupkom, uključujući: (1) stvaranje jonskih, dijastereomernih soli sa hiralnim jedinjenjima i odvajanje frakcionom kristalizacijom ili drugim postupcima, (2) formiranje dijastereomernih jedinjenja sa hiralnim derivatizirajućim reagensima, razdvajanje dijastereomera i pretvaranje u čiste stereoizomere, i (3) odvajanje suštinski čistih ili obogaćenih stereoizomera direktno pod hiralnim uslovima. Pogledajte: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
[0035] Prema postupku (1), dijastereomerne soli se mogu formirati reakcijom enantiomerno čistih hiralnih baza kao što su brucin, kinin, efedrin, striknin, α-metil-β-feniletilamin (amfetamin) i slično sa asimetričnim jedinjenjima koja imaju kiselu funkcionalnost, kao što su karboksilna kiselina i sulfonska kiselina. Dijastereomerne soli mogu biti indukovane da se odvoje fekalnom kristalizacijom ili jonskom hromatografijom. Za odvajanje optičkih izomera amino jedinjenja, dodavanje hiralnih karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što je kamforsulfonska kiselina, vinska kiselina, mandelna kiselina ili mlečna kiselina, mogu rezultovati stvaranjem dijastereomernih soli.
[0036] Alternativno, prema postupku (2), supstrat koji se rastvara reaguje sa jednim enantiomrom hiralnog jedinjenja kako bi se formirao dijastereomerni par (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p.322). Dijastereomerna jedinjenja se mogu formirati reakcijom asimetričnih jedinjenja sa enantiomerno čistim hiralnim derivatizirajućim reagensima, kao što su mentilni derivati, praćeno odvajanjem dijastereomera i hidrolize kako bi se dobio čist ili obogaćen enantiomer. Postupak određivanja optičke čistoće podrazumeva stvaranje hiralnih estara, kao što je mentil estar, npr., (-) mentil hloroformat u prisustvu baze ili Mošer ester, α-metoksi-α-(trifluorometil) fenil acetata (Jacob III, Peyton. „Resolution of (6)-5-Bromonomicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.“ J. Org. Chem. Vol.47, No.21 (1982): pp.4165-4167), racemske smeše i analiziranjem<1>H NMR spektra za prisustvo dva atropizomera enantiomera ili dijastereomera. Stabilni dijastereomeri atropizomernih jedinjenja mogu se odvojiti i izolovati pomoću hromatografije normalne i reverzne faze nakon postupaka za odvajanje atropizomernih naftilizohinolina (WO 96/15111).
[0037] Prema postupku (3), racemska smeša dva enantiomera može se razdvojiti hromatografijom pomoću hiralne stacionarne faze (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. „Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by highperformance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.“ J. of Chromatogr. Vol.513 (1990): pp.375-378). Obogaćeni ili prečišćeni enantiomeri se mogu razlikovati postupcima koje se koriste za razlikovanje drugih hiralnih molekula sa asimetričnim atomi ugljenika, kao što su optička rotacija i kružni dihroizam.
BIOLOŠKA EVALUACIJA
[0038] Određivanje aktivnosti ERK aktivnosti jedinjenja predmetnog pronalaska je moguće putem nekoliko direktnih i indirektnih postupaka detekcije. Određena primerna jedinjenja opisana ovde su analizirana za svoj ERK inhibitorni test (Biološki primer 1). Raspon aktivnosti vezanih za ERK bio je manji od 1 nM (nanomolar) do oko 10 μM (mikromolarni). Analiza funkcionalnosti na bazi ćelije (Biološki primer 2) korišćena je za određivanje efekta ERK inhibitora na nizvodnoj signalizaciji pomoću ispitivanja fosforilacije P90RSK.
PRIMENA I FARMACEUTSKE FORMULACIJE
[0039] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati bilo kojim pogodnim putem na odgovarajuća stanja koja se tretiraju. Pogodni putevi uključuju oralne, parenteralne (uključujući potkožne, intramuskularne, intravenozne, intraarterijalne, intradermalne, intratekalne i epiduralne), transdermalne, rektalne, nazalne, topikalne (uključujući bukalne i sublingvalne), vaginalne, intraperitonealne, intrapulmonalne i intranazalne.
[0040] Jedinjenja se mogu davati u bilo kom pogodnom obliku primene, npr., tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorijumi, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takvi sastavi mogu sadržati komponente konvencionalne u farmaceutskim sastavima, npr., razređivači, nosači, pH modifikatori, zaslađivači, agensi za punjenje i drugi aktivni agensi. Ako se želi parenteralna primena, sastavi će biti sterilni i u obliku rastvora ili suspenzije pogodnog za injekciju ili infuziju.
[0041] Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja opisanog ovde i nosioca, razblaživača ili ekscipijenta. Pogodni nosači, razblaživači i ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima i detaljno su opisani u, npr., Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu takođe obuhvatiti jedan ili više pufera, agense za stabilizaciju, surfaktante, agense za vlaženje, agense za podmazivanje, emulgatore, agense za suspendovanje, konzervanse, antioksidante, agense za prozirnost, gildante, agense za preradu, agense za zaslađivanje, agense za aromatizaciju, druge poznate aditivi za pružanje elegantne prezentacije leka (tj., jedinjenja opisanog ovde ili njegovog farmaceutskog sastava) ili pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj., lekovi).
[0042] Jedno otelotvorenje uključuje farmaceutski sastav koja sadrži jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Sledeće otelotvorenje pruža farmaceutsku sastav koji sadrži jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
POSTUPCI LEČENJA SA JEDINJENJIMA PRONALASKA
[0043] Jedinjenja i sastavi pronalaska mogu biti korisni u postupcima lečenja ili prevencije bolesti ili stanja. Primeri takvih bolesti i poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, hiperproliferativne bolesti, kao što su rak, bol ili upalne bolesti.
[0044] U određenim slučajevima, hiperproliferativna bolest je rak. U određenim slučajevima, rak može biti izabran od raka dojke, jajnika, grlića materice, prostate, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, grla, glioblastoma, neuroblastoma, želuca, kože, keratoakantoma, pluća, epidermoidnog karcinoma, karcinoma velikih ćelija, NSCLC, karcinoma malih ćelija, adenocarcinoma pluća, kostiju, debelog creva, adenoma, pankreasa, adenocarcinoma, karcinoma štitne žlezde, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, paiplarnog karcinoma, seminoma, melanoma, sarkoma, karcinoma bešike, karcinoma jetre i bilijarnih prolaza, karcinoma bubrega, mijeloidnih poremećaja, limfnih poremećaja, dlakavić ćelija, bukalne šupljine i ždrela (oralno), usna, jezika, usta, grla, malih creva, debelog crevarektuma, velikih creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, Hodžkina i leukemija.
[0045] U određenim slučajevima upalni poremećaj može biti odabran od artritisa, bolova u leđima, upalne bolesti creva i reumatizma.
KOMBINACIONA TERAPIJA
[0046] Jedinjenja koja su ovde opisana i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima za tretman. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova, na primer anti-hiperproliferativnim (ili antikancer) agensom koji deluje kroz akciju na različitom ciljanom proteinu. Drugo jedinjenje formulacije farmaceutske kombinacije ili režima doziranja poželjno ima komplementarne aktivnosti prema jedinjenju opisanom ovde, tako da oni ne utiču negativno jedno na drugo. Takvi molekuli su odgovarajuće prisutni u kombinaciji u količinama koje su efikasne za svrhu primene. Jedinjenja se mogu davati zajedno u jedinstvenom farmaceutskom sastavu ili odvojeno, a kada se zasebno daju, mogu se davati istovremeno ili sekvencijalno u bilo kom redu. Ovakva sekvencijalna primena može biti bliska u vremenu ili udaljena u vremenu.
PRIMERI
[0047] Za ilustraciju, uključeni su sledeći primeri. Međutim, treba razumeti da ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i samo su namenjeni da predlože postupak primene pronalaska. Lica koja su stručna u oblasti će prepoznati da se opisane hemijske reakcije mogu lako prilagoditi kako bi se pripremio niz drugih jedinjenja opisanih ovde, i alternativni postupci za pripremu jedinjenja se smatraju predmetom ovog pronalaska. Alternativno, druge reakcije opisane ovde ili poznate u stanju tehnike biće priznate kao da imaju primenljivost za dobijanje jedinjenja koja su ovde opisana.
[0048] U primerima opisanim u nastavku, osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su postavljene u stepenima Celzijusa. Reagensi su nabavljeni od komercijalnih dobavljača kao što su Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ili TCI i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0049] Reakcije navedene u nastavku su uglavnom bile pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa suvim cevima (osim ako nije drugačije naznačeno) u nevodenim rastvaračima, a reakcione bočice su obično bile opremljene gumenim setom za uvođenje supstrata i reagensa preko šprica. Staklene posuđe je osušeno u rerni i/ili osušeno toplotom.
[0050] Kolonska hromatografija je izvršena na Biotage sistemu (proizvođač: Dyax Corporation) koji ima kolonu sa silika gelom ili na silika SepPak kertridžu (Waters) (osim ako nije drugačije naznačeno).
<1>H NMR spektri su zabeleženi na Varianovom instrumentu koji radi na 400 MHz.<1>H-NMR spektri dobijeni su kao CDCl3, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2CO, C6D6, CD3CN rastvori (prijavljeni u ppm), koristeći tetrametilsilan (0,00 ppm) ili rezidualni rastvarač (CDCl3: 7,26 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; (CD3)2SO: 2,50 ppm; (CD3)2CO: 2,05 ppm; C6D6: 7,16 ppm; CD3CN: 1,94 ppm) kao referentni standard. Kada su prijavljene maksimalne veličine, koriste se sledeće skraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), k (kvartet), m (multiplet), br (prošireno), dd (duplet dupleta) dt (duplet tripleta). Konstante spajanja, kada su date, prijavljene su u Hercima (Hz).
1
Biološki primer 1
ERK-2 enzimatski test
[0051] Jedinjenja su testirana u enzimskom testu koristeći ljudski ERK-2 (Mitogen aktivirana kinaza 1), rekombinantno eksprimiranu kao n-terminaln 6-His fuzioni protein kod E. coli i odgovarajuć za aa 8-360. Podloga koja je korišćena bila je fluorescentni Omnia peptid S/T17 (Invitrogen od Carlsbad, CA, Cat. KNZ1171C). Ispitivana jedinjenja su razblažena u dimetilsulfoksidu („DMSO“) sa 3-puta serijskim razblaženjima na 100x konačnih koncentracija. Pored jedinjenja, test sadrži 50 mM HEPES [pH 7,3], 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,005% Triton-X100, 5 nM ERK-2 enzima, 6,25 μM S/T17 peptidnog supstrata i 25 μM ATP (odgovara posmatranom Km) za ukupnu zapreminu reakcije od 25 μL. Uzorak je rađen na temperaturi okoline u beloj polipropilenskoj 384-komoričnoj ploči (Nunc, Inc od Naperville, IL, Cat 267462) prikupljajući podatke svakih 50 sekundi približno 30 minuta na čitaču ploča Envision (PerkinElmer, Inc od Waltham, MA); Eksitacija 340 nm/emisija 495 nm. Podaci prikupljeni iz svake komorice bili su u skladu sa pravom linijom, a rezultujuće stope su korišćene za izračunavanje procenta kontrole. Procenat kontrole je iscrtan u odnosu na koncentraciju i IC50vrednosti su određene pomoću četiri parametra. Tabela 1 sadrži reprezentativne podatke za jedinjenja koja su ovde prikazana. Prijavljeni IC50u tabeli 1 mogu biti iz jednog testa ili sredina višestrukih testova.
Biološki primer 2
Ćelijski test fosforilacije P90RSK(Ser380)
[0052] Inhibicija PMA-stimulisane P90RSK(Ser380) fosforilacije određena je sledećim in vitro ćelijskim mehaničkim testom, koji obuhvata inkubiranje ćelija sa jedinjenjem u trajanju od 1,5 sata i kvantifikovanje fluorescentnog pP90RSK(Ser380) signala na fiksne ćelije i normalizaciju do GAPDH signala.
[0053] HepG2 ćelije su dobijene od ATCC i gajene u DMEM-u dopunjene sa 10% fetalnog goveđeg seruma. Ćelije su pokrivene na 96-komoričnim pločama pri 35,000 ćelija/komorica i dozvoljeno je da se preko noći vežu na 37°C/5% CO2. Zatim se dodaju razblažena jedinjenja u konačnoj koncentraciji od 0,5% DMSO. Posle 1,5 časova inkubacije jedinjenja, ćelije su stimulisane dodatkom forbol 12-miristat 13-acetata („PMA“) u konačnoj koncentraciji od 100 ng/mL; stimulacija PMA je 30-minutna inkubacija na 37°C/5% CO2. Nakon 30-minutne stimulacije PMA, ćelije su isprane fosfatnim puferom („PBS“) i fiksirane u 3,7% formaldehida u PBS na sobnoj temperaturi 15-20 minuta. Prati ga još jedno pranje u PBS, a zatim permeabilizacija u 100% MeOH na sobnoj temperaturi 10-15 minuta. Prateći inkubaciju permeabilizacije, ćelije su isprane u PBS/0,05% Tween-20, a zatim blokirane Odyssey blokirajućim puferom (LI-COR Biosciences) najmanje 1 sat. Antitela za fosforilovan P90RSK (Ser380) (Cell Signaling # 9335, zečje monoklonsko) i GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, mišje monoklonalnsko) dodati su u ćelije i inkubirani preko noći na 4°C. Antitelo pP90RSK (Ser380) korišćeno je u razblaženju od 1:250; GAPDH je korišćen u razblaženju od 1:10,000. Nakon pranja sa PBS/0,05% Tween-20, ćelije su inkubirane pomoću sekundarnih antitela sa fluorescencijom (Anti-zečje-Aleka Flour680, Invitrogen Cat # A21109; Anti-mišje-IRDie800CV, Rockland Inc. Cat#610-131-121) tokom 1 sata. Oba sekundarna antitela su korišćena u razblaženju od 1:1000. Ćelije su zatim isprane i analizirane za fluorescenciju na obe talasne dužine pomoću Odyssey Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences) Fosforilovani P90RSK (Ser380) signal je normalizovan na GAPDH signal. Tabela 1 sadrži reprezentativne podatke za jedinjenja koja su ovde prikazana. Prijavljeni IC50u Tabeli 1 mogu biti iz jednog testa ili sredina višestrukih testova.
[0054] Tabela 1 sadrži primere i uporedne primere testirane u gornjim testovima. Primer 39 je primer pronalaska, preostali primeri u nastavku su uporedni primeri.
TABELA 1
Primer međuproizvoda A
[0055]
4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0056] Korak A: Suspenzija 4-bromo-2-(metiltio)pirimidina (7,00 g, 34,1 mmol), 2-fluoropiridin-4-ilboronske kiseline (5,05 g, 35,8 mmol), Na2CO3(10,9 g, 102 mmol) i Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1,40 g, 1,71 mmol) u dioksanu/H2O (100 mL; 1:1) je zagrejana do 85°C pod Ar balonom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrisana. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (200 mL) i vodom (100 mL). Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom (1X). Organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (3:1) kako bi se dobio 4-(2-fluoropiridin-4il)-2-(metiltio)pirimidin (6,83 g, 90%) kao čvrsta supstanca<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8,85 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 222,1.
[0057] Korak B: Suspenzija 4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(metiltio)pirimidina (6,83 g, 30,9 mmol) u 2N HCl (100 mL) je zagrejana do refluksa tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i smeštena u ledenu kadu. pH je prilagođen do oko 7 sa 2N NaOH (oko 100 mL). Rezultujuće čvrste supstance su prikupljene filtracijom, oprane sa vodom i osušene kako bi se dobio 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (5,07 g) kao čvrsta supstanca. Ovaj materijal je smešten u naprstak od Sokshlet aparature i prikačen za 1L bocu napunjenu sa etil acetatom (500 mL). Materijal je neprekidno ekstrakovan tokom 3 dana. Rezultujući beli talog od sloja etil acetata je prikupljen filtracijom (3,3 grama, 49% prinos).<1>H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 11,85 (br, s, 1H), 8,75 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 220,0.
Primer međuproizvoda B
[0058]
1
(R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonat
[0059] Korak A: Natrijum hidrid (8,549 g, 213,7 mmol, 60% suspenzija u mineralnom ulju) je dodat iz delova hladnom (0°C) rastvoru 4-hloro-3-fluorobenzaldehida (26,07 g, 164,4 mmol) i metiltrifenilfosfonijum bromida (70,48 g, 197,3 mmol) u THF (400 mL). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i filter kolač je opran sa eterom. Filtrat je koncentrisan (vodena kada oko 20°C), i ostatak je suspendovan u heksanima i mešan tokom 30 minuta. Čvrste supstance (uglavnom PPh3O) su uklonjene filtracijom, i filter kolač je opran sa heksanima. Filtrat je koncentrisan, i sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (25:1) kako bi se dobio 1-hloro-2-fluoro-4-vinilbenzen (12,1 g, 47%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J=10,8 Hz, 1H).
[0060] Korak B: 1-hloro-2-fluoro-4-vinilbenzen (12,1 g, 77,3 mmol) je dodat hladnom (0°C) rastvoru AD-mix-β (108 g, 139 mmol) u t-BuOH/H2O (600 mL; 1:1), i smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Sledećeg dana, reakcija je smeštena u ledenu kadu i ugašena sa čvrstim Na2SO3(114 g). Smeša je mešana tokom 1 sata i zatim ekstrakovana sa etil acetatom (3 X 500 mL). Kombinovana organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana kako bi se dobio (R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etan-1,2-diol kao ulje. Sirovi proizvod je korišćen u Koraku C bez pročišćavanja.
[0061] Korak C: Imidazol (13,1 g, 193 mmol) je dodat hladnom (0°C) rastvoru (R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etan-1,2-diola (14,7 g, 77,1 mmol) u DCM (100 mL), praćeno sa TBSC1 (12,8 g, 84,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i zatim ugašena sa vodom (50 mL). Slojevi su razdvojeni, i organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (100:1) kako bi se dobio (R)-2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanol (11,0 g, 47% tokom dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,96 (d, J=2,6 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
[0062] Korak D: Trietilamin (2,09 mL, 15,0 mmol) je dodat hladnom (0°C) rastvoru (R)-2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanola (3,05 g, 10,0 mmol) u DCM (100 mL), praćeno sa metansulfonil hloridom (0,929 mL, 12,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta i zatim ugašena sa vodom (50 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je opran sa zasićenim NaHCO3, osušen, filtriran i koncentrisan kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (25:1) kako bi se dobio (R)-2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonat (3,80 g, 99%) kao ulje. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Primer međuproizvoda C
[0063]
(S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on
[0064] Korak A: 1,0M KHMDS (5,09 mL, 5,09 mmol) kao rastvor u THF je dodat hladnoj (0°C) suspenziji 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,93 g, 4,24 mmol) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta pre nego što je (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonat (2,44 g, 6,36 mmol) dodat kao rastvor u THF (5 mL). Reakcija je zagrejana do refluksa tokom 30 sati i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrisana. Ostatak je uzet u etil acetat (200 mL) i opran sa vodom. Organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (4:1) kako bi se dobio (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (1,35 g, 63%) kao čvrsta supstanca<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,1, 508,1.
[0065] Korak B: mCPBA (7,1 g, 29 mmol) je dodat hladnom (0°C) rastvoru (S)-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,8 g, 11 mmol) u DCM (100 mL), i smeša je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je opran sa zasićenim Na2S2O3(1X), NaHCO3(1X), osušena, filtrirana, i isparena. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (1:1) kako bi se dobio (S)-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (5,5 g, 89%) kao čvrsta supstanca<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 538,1, 540,0.
Primer međuproizvoda D
[0066]
(3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin
[0067] Korak A: 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2,2,2]oktan bis-tetrafluoroborat (147 g, 414 mmol; Selectfluor®) je smešten u acetonitril/vodu (800 mL; 1:1) u 3L bocu sa okruglim dnom i ohlađen do 0°C. Dobro mešan acetonitril („ACN“) (120 mL) rastvor 4-metoksi-3,6-dihidro-2H-pirana (45,0 g, 394 mmol) je zatim dodat kapanjem. Reakcija je mešana tokom 30 minuta pod ledenom kadom, i zatim je kada uklonjena. Reakcija je mešana tokom dodatnog 1 sata. Čvrsti NaCl (200 g) je zatim dodat reakciji, zajedno sa DCM (300 mL). Zasićeni Na2CO3rastvor je zatim dodat dolako dok pH nije nio 10. Reakcija je zatim sipana u 4L levak za razdvajanje i ekstrakovana u DCM (3X). Vodeni sloj je zatim
1
smešten u neprekidni tečnost-tečnost ekstraktor sa DCM i zagrejan do 58°C tokom 18 sati. Kombinovana organska materija je zatim osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrisana na 20°C na rotovapu kako bi se dobio sirovi proizvod. Pročišćavanje kolonskom hromatografijom (500:3-500:5 DCM:MeOH) dalo je proizvod 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on (30 g, 64,4% prinos).
[0068] Korak B: 3-Fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on (30 g, 254 mmol) je smešten u 1,2-dihloroetan („DCE“) (800 mL) i ohlađen do 0°C. Fenilmetanamin (29,8 mL, 267 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 10 minuta. Sledilo je dodavanje NaBH(OAc)3(75,4 g, 356 mmol), i dodavanje kapanjem sirćetne kiseline (14,5 mL, 254 mmol; d 1,049). Reakcija je mešana tokom 2 sata, zatim sipana u 1M NaOH i ekstrakovana sa DCM. Kombinovani organski fragmenti su osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrisani kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom reverzne faze (0-40% ACN u vodi kako bi se dobio racemski cis proizvod (3S,4S)- i (3R,4R)-N-benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin (39 g, 73,4% prinos).
[0069] Korak C: enantiomeri su razdvojen hromatografijom na Chiralpak IC, 5x25cm koloni eluiranoj sa 10% IPA (0,1% NH4OH)/90% CO2pri stopi protoka od 300 mL/min i temperaturi od 40°C. Zadnji pritisak je 100 Bar.
[0070] Korak D: (3S,4S)-N-Benzil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin (3,7 g, 18 mmol) je smešten u MeOH (40 mL) na sobnoj temperaturi. Pd/C (3,8 g, 1,8 mmol) je dodat, mešan pod H2tokom 18 sati, filtriran, opran sa MeOH, i koncentrisana kako bi se dobio proizvod (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin (2,1 g, 100% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,58-4,44 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H).
Primer međuproizvoda E
[0071]
(3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin
[0072] Korak A: 3-Fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-on (34,58 g, 292,8 mmol) je smešten u THF (350 mL) i ohlađen do -78°C. L-Selectride® (307,4 mL, 307,4 mmol) je zatim dodat kapanjem, i reakcija je mešana tokom 30 minuta. MeOH (35,58 mL, 878,4 mmol) i 1N NaOH (878,4 mL, 878,4 mmol) su zatim dodati, i reakciji je omogućeno da se zagreje do 0°C. H2O2(99,59 mL, 1464 mmol) je zatim pažljivo dodat kapanjem, i reakcija je mešana tokom dodatnih 30 minuta. Zasićeni rasol (50 mL) rastvor je zatim dodat, i reakcija je koncentrisana kako bi se uklonio THF i zatim razređena sa DCM (500 mL). Reakcija je zatim premeštena do tečnost-tečnost neprekidnog ekstraktora, koji je zagrejan na 58°C tokom 24 sata. Organski fragment je zatim razdvojen, osušen (MgSO4), i koncentrisana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (5:1-3:1 DCM/etil acetat) kako bi se dobio racemski cis proizvod (3R,4S)- i (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (21 g, 60,2% prinos).
[0073] Korak B: Racemski (3R,4S)- i (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (15,0 g, 125 mmol), izoindolin-1,3dion (20,2 g, 137 mmol) i 2-(difenilfosfino)piridin (42,7 g, 162 mmol) su smešteni u THF (550 mL) na 0°C. (E)-Di-terc-butil diazen-1,2-dikarboksilat (37,4 g, 162 mmol) je dodat, i reakcija je zatim zagrejana do sobne temperature tokom 24 sata. HCl (156 mL, 624 mmol; 4M u dioksanu) je dodat, i reakcija je mešana tokom 2 sata i zatim koncentrisana do suvoće. Rezultujući ostatak je rastvoren u eteru i opran sa 4M HCl (6X). Čvrste supstance koje se nisu rastvorile u eteru su ostavljene sa strane za kasnije pročišćavanje (serija 1). Organska materija je zatim osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrisana.
1
Sirov materijal je suspendovan u THF i filtriran, dajući čvrst proizvod (serija 2). Filtrat je dalje koncentrisan, zatim suspendovan u DCM i filtriran. Čvrsta supstanca je odbačena. Filtrat je kombinovan sa prve dve serije čvrste supstance (serije 1 i 2), koncentrisan i pročišćen hromatografijom 500:2-500:5 DCM/MeOH kako bi se dobio racemski proizvod 2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)izoindolin-1,3-dion i 2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)izoindolin-1,3-dion (14 g, 45,0% prinos).
[0074] Korak C: Enantiomeri su razdvojeni hromatografijom na Chiralpak IA, 5x25cm koloni eluiranoj sa 10% MeOH/DCM(1:1)/90% CO2pri stopi protoka od 300 mL/min i temperaturi od 40°C. Zadnji pritisak je 100 Bar.
[0075] Korak D: 2-((3S,4R)-3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)izoindolin-1,3-dion (8,4 g, 34 mmol) je smešten u THF/MeOH (160 mL; 1:1). Hidrazin monohidrat (17 g, 337 mmol) je zatim dodat. Reakcija je mešana na 50°C tokom 6 sati, ohlađena do sobne temperature tokom 24 sata, filtrirana, oprana sa THF i koncentrisana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen kolonskom hromatografijom (500:20-500:25 DCM/MeOH) kako bi se dobio proizvod (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin (4,0 g, 100% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,28-4,04 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H).
Primer međuproizvoda F
[0076]
4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0077] Korak A: Natrijum karbonat (4,91 g, 46,3 mmol) je dodat 2-fluoropiridin-4-ilboronskoj kiselini (2,61 g, 18,5 mmol) i 2,4-dihloropirimidinu (77,2 mL, 15,4 mmol) u dioksanu/vodi (77 mL, 4:1), i suspenzija je pročišćena sa argonom. PdCl2(dppf)*DCM (0,630 g, 0,772 mmol) je dodat smeši, i smeša je zagrejana na 80°C pod argonom. Nakon 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom, i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom kako bi se dobio 2-hloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidin (3,12 g, 14,9 mmol, 96,4% prinos) sa manjim nečistoćama.
[0078] Korak B: N-etil-N-isopropilpropan-2-amin (0,496 mL, 2,86 mmol) je dodat tetrahidro-2H-piran-4-amini (0,265 g, 2,62 mmol) i 2-hloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidini (0,50 g, 2,39 mmol) u 2-butanolu (2 mL) u zapečaćenoj cevi (mikrotalasna bočica). Bočica je zapečaćena i zagrejana na 100°C u uljanoj kadi preko noći. Reakciona smeša je isparena, i tamni ostatak je tretiran sa etil acetatom („EtOAc“) i vodom, filtriran kroz Celite®, i slojevi su razdvojeni. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran i isparen kako bi se dobilo staklo (0,56 g). Ovo je hromatografirano na 50 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 28-82 su sadržali 4-(2-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,32 g, 1,17 mmol, 48,9% prinos).
[0079] Korak C: 1M HCl (35 mL) je dodat 4-(2-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-aminu (0,32 g, 1,2 mmol). Smeša je zagrejana na refluksu preko noći. Ohlađena reakciona smeša je neutralizovana sa čvrstim NaHCO3. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom, oprana u boci sa EtOAc/MeOH, isparena i osušena kako bi se dobio 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,30 g, 1,1 mmol, 94% prinos).<1>H NMR (400MHz, (CD3)2SO) δ 11,74 (br s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (br s, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 273,1.
1
Primer međuproizvoda G
[0080]
4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0081] Korak A: Natrijum karbonat (1,3 g, 13 mmol) do 2-fluoropiridin-4-ilboronske kiseline (0,71 g, 5,0 mmol) i 2,4dihloro-5-fluoropirimidina (0,70 g, 4,2 mmol) u dioksanu/vodi (17 mL, 4:1), i smeša je pročišćena sa azotom. PdCl2(dppf)*DCM (0,17 g, 0,21 mmol) je dodat smeši, i zapečaćena bočica je zagrejana na 80°C. Nakon 1,5 sata, ohlađena reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (1,7 g) kao ulje. Sirovi proizvod je apsorbovan na silika gelu i hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 heksan/EtOAc. Fragmenti 14-17 su sadržali 2hloro-5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidin (0,82 g, 3,6 mmol, 86% prinos).
[0082] Korak B: N-etil-N-isopropilpropan-2-amin (0,459 mL, 2,64 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amin (0,196 g, 1,93 mmol) su dodati 2-hloro-5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidinu (0,40 g, 1,76 mmol) u dimetilacetamidu („DMA“) (2 mL) u mikrotalasnoj bočici. Smeša je zagrejana na 120°C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj rerni. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i voda. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,52 g) kao ulje. Sirovi proizvod je hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 14-26 su sadržali 5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,26 g, 0,890 mmol, 50,6% prinos).
[0083] Korak C: 1M HCl (15 mL) je dodat 5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-aminu (0,26 g, 0,89 mmol). Suspenzija je zagrejana na refluksu. Nakon 2,5 sati, suspenzija je neutralizovana sa NaHCO3, i čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom. Ovo je suspendovano u MeOH i ispareno kako bi se dobio 4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,25 g, 0,86 mmol, 97% prinos).<1>H NMR (400MHz, (CD3)2SO) δ 11,80 (br s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,83 (br s, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 291,1.
Primer međuproizvoda H
[0084]
(R)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)etil metansulfonat
[0085] Korak A: 2M izopropilmagnezijum hlorid u THF (91,6 mL, 183 mmol) je dodat kapanjem etil 2-(terc-butild-imetilsililoksi)acetatu (10,0 g, 45,8 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridu (9,38 g, 96,2 mmol) u THF (500 mL) ohlađenom u ledu. Smeša je mešana tokom 4,5 sata što je omogućilo da se polako zagreje do temperature okoline. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim NH4Cl i koncentrisana do 1/3 zapremine. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrakovan sa EtOAc. EtOAc je opran
1
sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparena kako bi se dobio 2-(terc-butildimetilsililoksi)-N-metoksi-N-metilacetamid (8,51 g, 36,5 mmol, 79,6% prinos) kao ulje.
[0086] Korak B: 0,5M (3-hloro-4-fluorofenil)magnezijum bromid u THF (27,4 mL, 13,7 mmol) je dodat kapanjem 2-(terc-butildimetilsililoksi)-N-metoksi-N-metilacetamidu (2,00 g, 8,57 mmol) u THF (20 mL) ohlađenom u ledu. Smeša je postala mutna nakon što joj je dodato oko pola Grignardovog reagensa. Ovo je mešano u ledenoj kadi tokom 2 sata, ugašeno sa zasićenim vodenim NH4Cl, i koncentrisano kako bi se uklonio THF. Vodeni ostatak je ekstrakovan sa 2 dela DCM. Kombinovani DCM slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i ispareni kako bi se dobio sirovi proizvod (3,62 g) kao ulje. Ovo je uzeto u heksanu i pročišćeno na silika gelu čepu sa heksanom dok proizvod nije počeo da se eluira, zatim 15:1 heksan/EtOAc. Fragmenti koji sadrže proizvod su dali 2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)etanon (2,28 g, 7,53 mmol, 87,9% prinos) kao ulje.
[0087] Korak C: Dietilanilin-boran kompleks (1,34 mL, 7,53 mmol) je dodat 1,0M (R)-1-metil-3,3-difenilheksahidropirolo[1,2-c][1,3,2] oksazaborolu u toluenu (0,753 mL, 0,753 mmol) u MTBE (45 mL). Smeša je zagrejana na 40°C tokom 15 minuta (rastvor je postao maglovit), zatim je rastvor 2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-4fluorofenil)etanona (2,28 g, 7,53 mmol) u MTBE (25 mL) dodat kapanjem smeši na 40°C. Rezultujuća smeša je zagrejana na 40°C tokom 30 minuta, ohlađena, i tretirana sa MeOH (3 mL) koji je dodat kapanjem. Rezultujući rastvor je tretiran sa 1M HCl (10 mL), razređen sa vodom, i ekstrakovan sa 2 dela DCM. DCM je osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod kao ulje. Sirovi proizvod je hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 50:1 heksan/EtOAc za 48 fragmenta, zatim 15:1 heksan/EtOAc za 36 fragmenta. Fragmenti 40-68 su sadržali (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)etanol (2,60 g, 8,53 mmol, 113% prinos) kao ulje sa manjim nečistoćama.
[0088] Korak D: Trietilamin (0,480 mL, 3,44 mmol) je dodat do (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-4fluorofenil)etanolu (0,70 g, 2,30 mmol) u DCM (10 mL) ohlađenom u ledu, i zatim je metansulfonil hlorid (0,213 mL, 2,76 mmol) dodat. Nakon 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa DCM, oprana sa vodenim NaHCO3, osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)etil metansulfonat (0,87 g, 2,27 mmol, 98,9% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,47-7,44 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, 6H).
Primer međuproizvoda I
[0089]
2-((terc-bitildimetilsilil)oksi)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)etil metansulfonat
[0090] Korak A: Rastvor 2-(terc-butildimetilsililoksi)acetaldehida (2,00 g, 10,3 mmol)u suvom THF (40 mL) je smešten u ledenu kadu, i (4-hloro-3-fluorofenil)magnezijum bromid (24,8 mL, 12,4 mmol) je dodat kapanjem sa špricem. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i zatim pažljivo ugašena dodavanjem kapanjem vode. Reakciona smeša je koncentrisana, i ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog NH4Cl. Organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/EtOAc (20:1) kako bi se dobio 2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanol (2,92 g, 9,58 mmol, 92,8% prinos) kao ulje.
[0091] Korak B: Trietilamin („TEA“) (0,741 mL, 5,31 mmol; d.0,726) je dodat hladnom (0°C) rastvoru
1
2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanol (1,08 g, 3,54 mmol) u DCM (10 mL), praćeno sa dodavanjem metansulfonil hlorida (0,329 mL, 4,25 mmol). Nakon 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa DCM, i organski sloj je opran sa zasićenim vodenim NaHCO3, osušen, filtriran i koncentrisan kako bi se dobio 2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonat (1,30 g, 3,39 mmol, 95,8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,32 (d, 1H).
Primer međuproizvoda J
[0092]
(S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propil metansulfonat
[0093] Korak A: 4-hloro-3-fluorobenzaldehid (15,0 g, 94,6 mmol) je kombinovan sa malonskom kiselinaom (10,8 g, 104 mmol) i piridinom (11,5 mL, 142 mmol). Smeša je zagrejana do 50°C i uznemirena 1 sat. Zatim je zagrejana do 100°C i uznemirena 16 sati. Led (100 g) i 6M HCl (25 mL) su dodati, i smeša je uznemirena 1 sat. Talog je filtriran, opran sa vodom i osušen u vakuumu kako bi se dobio (E)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)akrilna kiselina (17,6 g, 87,7 mmol, 92,7% prinos) kao čvrsta supstanca
[0094] Korak B: (E)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)akrilna kiselina (17,3 g, 86,24 mmol) je suspendovana u etanolu (200 mL), i hlorotrimetilsilan (24,00 mL, 189,7 mmol) je dodat. Smeša je zatim uznemirena tokom 20 sati i isparena, kako bi se dobio (E)-etil 3-(4-hloro-3-fluorofenil)akrilat (19,65 g, 85,94 mmol, 99,65% prinos) kao ulje, koje je kasnije očvrsnulo.
[0095] Korak C: (E)-etil 3-(4-hloro-3-fluorofenil)akrilat (18,3 g, 80,0 mmol) je kombinovan sa toluenom (200 mL) i ohlađen do -78°C. Diizobutilaluminium hidrid („DIBAL-H“) (100 g, 176 mmol) (25% u toluenu) je zatim dodat tokom 1 sata. Reakciji je zatim omogućeno da se uznemiri i zagreje do temperature okoline tokom 2 sata. Nakon uznemiravanja tokom dodatnog sata, reakcija je ugašena sa ledom (200 g), i 6M HCl (100 mL) je dodat polako. Vodeni sloj je razdvojen i ekstrakovan jednom sa etil acetatom. Kombinovana organska materija je oprana sa rasolom, osušena i isparena kako bi se dobila voštana čvrsta supstanca, koji je zdrobljena sa heksanima kako bi se dobio (E)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1ol (14,0 g, 75,0 mmol, 93,7% prinos) kao čvrsta supstanca
[0096] Korak D: Diizopropil D-tartrat (1,690 mL, 8,038 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (500 mL) i ohlađen do -20°C. Aktivirani sa 4Å molekularnim sitima (3 g), titanijum(IV) izopropoksid (1,570 mL, 5,359 mmol) i terc-butil hidroperoksid (19,49 mL, 107,2 mmol; u dekanu) su dodati jedan za drugim, i smeša je uznemirena tokom 1 sata na -20°C. (E)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (10,0 g, 53,59 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (25 mL) i tretiran sa 4Å molekularnim sitima (1,0 g) tokom 1 sata. Ova smeša je dodata početnoj smeši tokom 20 minuta i uznemiravanje je nastavljeno još 3 sata na -20°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem smeše zasićenog NaCl rastvora (3 mL) i 50% w/v NaOH (3 mL). Eter je dodat (100 mL), i smeši je omogućeno da se zagreje do 10°C. Nakon uznemiravanja tokom 10 minuta na ovoj temperaturi, MsSO4(5 g) i Celite® (2 g) su dodati, i smeša je uznemirena tokom dodatnih 15 minuta. Smeši je zatim omogućeno da se smiri i filtrirana kroz podlogu od Celite®, uz pranje sa eterom. Rastvarači su zatim ispareni, i rezultujuća čvrsta supstanca je zdrobljena sa heksanom kako bi se dobio ((2R,3R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)oksiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmol, 97,17% prinos) kao čvrsta supstanca
2
[0097] Korak E: ((2R,3R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)oksiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmol) je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (150 mL) i ohlađen do 0°C. Natrijum bis (2-metohyetoksi) aluminijum hidrid („Red-Al“) (17,46 mL, 57,28 mmol) je dodat kapanjem. Smeša je uznemirena tokom 3 sata na sobnoj temperaturi, razređena sa eterom (250 mL) i ugašena sa HCl rastvorom (20 mL, 6M HCl 60 mL voda). Nakon uznemiravanja tokom 30 minuta, vodena faza je razdvojena i ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su oprane sa rasolom, osušene sa MgSO4, i isparene kako bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propan-1,3-diol (10,5 g, 51,31 mmol, 98,55% prinos) kao gusto ulje.
[0098] Korak F: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propan-1,3-diol (10,5 g, 51,3 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (200 mL), i imidazol (8,73 g, 128 mmol) je dodat. Smeša je zatim ohlađena do 0°C, i terc-butildimetilsilil hlorid (9,67 g, 64,1 mmol) je dodat. Smeša je uznemirena tokom 1 sata, razređena sa dihlorometanom do 250 mL i oprana sa vodom, natrijum bikarbonat rastvorom, osušena i isparena. Pročišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 5-10% etil acetatom/heksanima kako bi se dobio (S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propan-1ol (8,40 g, 26,3 mmol, 51,3% prinos) kao ulje.
[0099] Korak G: (S)-3-(terc-Butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propan-1-ol (0,600 g, 1,88 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i ohlađen do 0°C. TEA (0,393 mL, 2,82 mmol; d.0,726) je dodat, praćen sa metansulfonska kiselina hloroanhidrid (0,175 mL, 2,26 mmol), i smeša je uznemirena tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa dihlorometanom do 100 mL, oprana sa vodom, natrijum bikarbonat rastvorom, osušena i isparena kako bi se dobio (S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)propil metansulfonat (0,74 g, 1,86 mmol, 99,1% prinos) kao ulje.
Primer međuproizvoda K
[0100]
4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0101] Korak A: 4,6-Dihloropirimidin (3,06 g, 20,5 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu („DMF“) (20 mL) i Cs2CO3(10,0 g, 30,8 mmol) je dodat. Tetrahidro-2H-piran-4-amin (1,87 g, 18,5 mmol) kombinovan sa DMF (5 mL) je dodat kapanjem. Primećen je blagi egzoterm. Nakon uznemiravanja na temperaturi okoline tokom 2 sata, vrh proizvoda je primećen u LC/MS. Uznemiravanje je nastavljeno preko noći. Smeša je zatim razređena sa etil acetatom (250 mL) i oprana 4 puta sa vodom, rasolom, osušena i isparena kako bi se dobio 6-hloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amin (2,86 g, 13,4 mmol, 65,2% prinos) kao čvrsta supstanca
[0102] Korak B: Natrijum karbonat (4,24 g, 40,0 mmol) je dodat 2-fluoropiridin-4-ilboronskoj kiselini (2,26 g, 16,0 mmol) i 6-hloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-aminu (2,85 g, 13,3 mmol) u 4:1 dioksan/vodi (100 mL), i suspenzija je pročišćena sa argonom. PdCl2(dppf)*DCM (0,545 g, 0,667 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana na 80°C pod azotom. Nakon uznemiravanja tokom 6 sati, reakciona smeša je ohlađena, razređena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom dva puta. Ekstrakt je opran sa vodom, rasolom, osušen i isparen. Pročišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 50-70% etil acetat/heksanom kako bi se dobio 6-(2-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)pirimidin-4-amin (2,50 g, 9,11 mmol, 68,3% prinos) kao čvrsta supstanca
[0103] Korak C: 6-(2-Fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amin (2,50 g, 9,11 mmol) je rastvoren u 1M HCl (50 mL) i zagrejan do 90°C. Smeša je uznemirena preko noći, ohlađena i neutralizovana sa 1M NaOH (50 mL). Rezultujući mulj je ohlađen do 5°C, i čvrste supstance su filtrirane, oprane sa ledeno hladnom vodom i osušene u vakuumu kako bi se dobio 4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (2,46 g, 9,03 mmol, 99,1% prinos) kao čvrsta supstanca
Primer međuproizvoda L
[0104]
4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0105] Korak A: 4-Bromo-2-fluoropiridin (1,38 g, 7,84 mmol) je rastvoren u DMSO (20 mL), i (tetrahidro-piran4-il)amin (0,912 g, 9,02 mmol) je dodat, praćeno sa cezijum karbonatom (5,11 g, 15,7 mmol). Smeša je zagrejana do 90°C i uznemirena 3 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i oprana sa vodom (5 X), rasolom, osušena i isparena kako bi se dobio 4-bromo-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amin (1,12 g, 4,36 mmol, 55,5% prinos) kao ulje.
[0106] Korak B: Natrijum karbonat (0,989 g, 9,33 mmol) je dodat 2-fluoropiridin-4-ilboronskoj kiselini (0,570 g, 4,04 mmol) i 4-bromo-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-aminu (0,80 g, 3,11 mmol) u 4:1 dioksan/vodi (25 mL), i suspenzija je pročišćena sa azotom. PdCl2(dppf)*DCM (0,127 g, 0,156 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana na 80°C pod azotom. Nakon uznemiravanja tokom 6 sati, reakciona smeša je ohlađena, razređena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom (2 X). Ekstrakt je opran sa vodom, rasolom, osušen i isparena. Pročišćen hromatografijom na silika gelu, eluiran sa 50-70% etil acetat/heksan kako bi se dobio 2’-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,4’-bipiridin-2-amin (0,64 g, 2,34 mmol, 75,3% prinos) kao čvrsta supstanca
[0107] Korak C: 2’-Fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,4’-bipiridin-2-amin (0,64 g, 2,3 mmol) je kombinovan sa 1M HCl (25 mL, 25 mmol) i zagrejan do 95°C tokom 3 sata. Nakon hlađenja, smeša je neutralizovana (pH 7-8) sa 1M NaOH (25 mL). Rezultujući mulj je ohlađen do 0°C i filtriran. Čvrste supstance su oprane sa vodom i osušene kako bi se dobio 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,62 g, 2,3 mmol, 98% prinos) kao čvrsta supstanca.
Primer međuproizvoda M
[0108]
cis-(4-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
[0109] Korak A: A rastvor ZnCl (0,63 g, 4,6 mmol) u nevodenom THF (15 mL) je dodat rastvoru 1-metoksi3-(trimetilsililoksi)-1,3-butadiena (7,94 g, 46,0 mmol) i etil glioksalata (7,05 g, 69,0 mmol) u toluenu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 30 minuta, voda (30 mL) i TFA (2 mL) su dodati, i smeša je mešana energično tokom 20 minuta. Nakon koncentracije, ostatak je podeljen između EtOAc (200 mL) i vode (100 mL). Razdvojen organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrisan kako bi se dobio 4-okso-3,4-dihidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina etil ester (8,0 g, 100% prinos) kao ulje, koji je prenesen u sledeći korak bez daljeg pročišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz 3H); LCMS (ESI) m/z: 171 [M+H]<+>.
[0110] Korak B: Smeša 4-okso-3,4-dihidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina etil estera (8,0 g, 46 mmol) i Pd/C (10%, 0,20 g) u etil acetatu (70 mL) je mešana pod vodonikom (1 atm) tokom 4 sata. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite®. Filtrat je koncentrisan, i ostatak je pročišćen silika gel kolonom koristeći 30% EtOAc u petrolej eteru kako bi se dobio 4-okso-tetrahidro-piran-2-karboksilna kiselina etil ester (2,62 g, 33% prinos) kao ulje. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4,40 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 2,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0111] Korak C: Ti(Oi-Pr)4(4,26 g, 15,0 mol) je dodat mešanom rastvoru etil 4-okso-tetrahidro-2H-piran-2karboksilata (1,8 g, 10 mol) u THF i CH3OH (v/v = 3:1, 100 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, NaBH(CH3COO)3(4,22 g, 20,0 mol) je dodat na -20°C. Reakciona smeša je zatim čuvana u frižideru na -20°C preko noći. Etil acetat (100 mL) je dodat do reakcionoj smeši, praćen sa dodavanjem rasola (2 mL) polako. Nakon mešanja tokom 30 minuta, čvrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrisan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen silika gel kolonom koristeći 1% metanol u etil acetatu kako bi se dobio cis-etil 4-(benzilamino)-tetrahidro-2H-piran-2-karboksilat (1,4 g, 51% prinos) kao čvrsta supstanca<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,28 (m, 5H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,29 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 264,2 [M+H]<+>.
[0112] Korak D: LiAlH4(1,0 g, 26 mol) je dodat na 0°C mešanom rastvoru cis-etil 4-(benzilamino)-tetrahidro2H-piran-2-karboksilata (1,3 g, 5,0 mol) u nevodenom THF (50 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata, reakcija je ugašena sporim, sekvencijalnim dodavanjem vode (1 mL), 15% NaOH (1 mL), i voda (3 mL). Neorganska so je filtrirana, i filtrat je razblažen sa EtOAc (50 mL), osušen i koncentrisan kako bi se dobio cis-4-(benzilamino)-(tetrahidro2H-piran-2-il)metanol (1,1 g, 100% prinos). LCMS (ESI) m/z: 222,3 [M+H]<+>.
[0113] Korak E: Smeša cis-4-(benzilamino)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanola (1,1 g, 5,0 mol) i Pd/C (10%, 0,10 g) u metanolu (20 mL) je mešan pod vodonikom (1 atm) tokom 2 sata. Rezultujući smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite®. Filtrat je koncentrisan kako bi se dobio cis-(4-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (500 mg, 77% prinos). LCMS (ESI) m/z: 132,2 [M+H]<+>.
Primer 1
[0114]
(S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on
[0115] Korak A: Suspenzija (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,77 g, 10,7 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,17 g, 21,4 mmol) u sek-BuOH (30 mL) je zagrejana do 120°C tokom 4 sata u zapečaćenu cev. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrisana. Sirov (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on je korišćen
2
bez pročišćavanja u Koraku B. M/z (APCI-pos) M+1 = 559,2, 560,2.
[0116] Korak B: Rastvor (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (6,00 g, 10,7 mmol) u THF (20 mL) je tretiran sa tetrabutil amonijum fluoridom (12,9 mL, 12,9 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrisana, i ostatak je uzet sa etil acetatom i vodom. Organski sloj je opran sa vodom (1X). Kombinovana organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa etil acetatom kako bi se dobio (S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino))pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on kao čvrsta supstanca (4,14 g, 87%; 96% enantiomerni višak („e.v.“) hiralnom HPLC (Chiral Tech, kolona OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 30% etanol/70% heksani, 1 mL/minut)). H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,74 (br, s, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1, 447,0.
Primer 2
[0117]
1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4il)piridin-2(1H)-on
[0118] Korak A: Smeša (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (2,8 g, 24 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (2,9 g, 22 mmol) i (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (8,0 g, 15 mmol) u sek-BuOH (25 mL) je smeštena u zapečaćenu cev i zagrejana do 120°C tokom 68 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrisana. Sirov 1-((S)2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on je korišćen u Koraku B bez pročišćavanja. M/z (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.
[0119] Korak B: 4,0M rastvor hidrogen hlorida (18,6 mL, 74,5 mmol) u dioksanu je polako dodat hladnom (0°C) rastvoru 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro2H-piran-4-ilamino) pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (8,6 g, 14,9 mmol) u MeOH (40 mL), i smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrisana, i ostatak je uzet u zasićenom NaHCO3i ekstrakovan sa etil acetatom (2X). Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrisan. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (1:4) kako bi se dobio 1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on kao čvrsta supstanca (4,58 g, 66%; 97% e.v. hiralnog HPLC (Chiral Tech, kolona OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 30% etanol/70% heksani, 1 mL/minut)).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,0
Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J=50 Hz, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,12 (br, s, 1H), 2,08-1,84 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1, 465,0.
Primer 3
1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-(((3S, 4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4il)piridin-2(1H)-on
[0121] Korak A: 1-((S)-2-(terc-Butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on je pripremljen prema opštoj proceduri Primera 2, Korak A, supstituišući (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin za (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amin. M/z (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.
[0122] Korak B: 1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (56%, 2 koraka; 96% e.v. hiralnog HPLC (Chiral Tech, kolona OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 20% etanol/80% heksani, 1 mL/minut)) je pripremljen prema opštoj proceduri Primera 2, Korak B, supstituišući 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on za 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (br, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1, 465,1.
Primer 4
[0123]
1-((S)-1-(3,4-dihlorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0124] Korak A: 1-((S)-2-(terc-Butildimetilsililoksi)-1-(3,4-dihlorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on je pripremljen prema opštoj proceduri Primera 2, Korak A, supstituišući (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3,4-dihlorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4il)piridin-2(1H)-on za (S)-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on. M/z (APCI-pos) M+1 = 593,1, 595,2.
[0125] Korak B: 1-((S)-1-(3,4-Dihlorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (74%, 2 koraka; 98% e.v. hiralnog HPLC (Chiral Tech, kolona OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 30% etanol/70% heksani, 1 mL/minut)) je pripremljen prema opštoj proceduri Primera 2, Korak B, supstituišući 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(3,4-dihlorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
2
za 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J=49 Hz, 1H), 4,40-4,18 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2,65 (br, s, 1H), 2,08-01,88 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,0.
Primer 11
[0126]
(S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on
[0127] Korak A: 1,0M KOt-Bu (2,64 mL, 2,64 mmol) u THF i tetrabutilamonijum jodid (0,0749 g, 0,203 mmol) su dodati rastvoru 5-jodopiridazin-3(2H)-ona (0,45 g, 2,03 mmol) u THF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta pre nego što je (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonat (1,16 g, 3,04 mmol) dodat kao rastvor u THF (10 mL). Reakcija je zagrejana do refluksa tokom 90 sati, zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrisana. Ostatak je uzet u etil acetatu i opran sa vodom (2X). Organska materija je osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (25:1) kako bi se dobio (S)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-5-jodopiridazin-3(2H)-on (0,65 g, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
[0128] Korak B: Rastvor (S)-2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-5-jodopiridazin3(2H)-ona (0,402 g, 0,790 mmol), 2-(metiltio)-4-(tributilstannil)pirimidina (0,361 g, 0,869 mmol), bakar(I) jodida (0,0150 g, 0,0790 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0,0555 g, 0,0790 mmol) u NMP (4 mL) je zagrejan do 120°C pod Ar tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razređena sa etil acetatom (200 mL). Organska materija je oprana sa rasolom (3 X 50 mL), osušena, filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom, eluiran sa heksanima/etil acetatom (1:1) kako bi se dobio (S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on (0,25 g, 79%). M/z (APCI-pos) M+1 = 393,0,395,0.
[0129] Korak C: (S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on (58%) je pripremljen prema opštoj proceduri Primera međuproizvoda C, Korak B, supstituišući (S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on za (S)1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on. M/z (APCI-pos) M+1 = 425,0, 427,0.
[0130] Korak D: (S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on (78%) je pripremljen prema opštoj proceduri Primera 1, Korak A, supstituišući (S)-2-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-on za (S)1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J=5,4
2
Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 446,1, 448,1.
Primer 12
[0131]
1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on
[0132] Korak A: Natrijum karbonat (0,575 g, 5,43 mmol) je dodat 2-fluoropiridin-4-ilboronskoj kiselini (0,306 g, 2,17 mmol) i 2,4-dihloro-5-metilpirimidinu (0,212 mL, 1,81 mmol) u dioksanu/vodi (10 mL; 4:1), i suspenzija je pročišćena sa azotom. PdCl2(dppf)*DCM (0,0739 g, 0,0905 mmol) je dodat, i bočica je zapečaćena i zagrejana na 80°C. Nakon 3 sata, ohlađena reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,50 g) kao čvrsta supstanca Sirovi proizvod je apsorbovan na silika gelu i hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 1:1 heksan/EtOAc. Fragmenti 16-34 su sadržali 2-hloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpirimidin (0,22 g, 0,984 mmol, 54,4% prinos) sa manjim nečistoćama.
[0133] Korak B: Tetrahidro-2H-piran-4-amin (0,109 g, 1,08 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,258 mL, 1,48 mmol) su dodati 2-hloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpirimidinu (0,22 g, 0,984 mmol) u DMA (2 mL). Smeša je zagrejana u mikrotalasnoj rerni na 180°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa vodom, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,28 g) kao film. Sirovi proizvod je hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa EtOAc. Fragmenti 17-32 su sadržali 4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,158 g, 0,548 mmol, 55,7% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0134] Korak C: 1M HCl (10 mL) je dodat 4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-aminu (0,158 g, 0,548 mmol). Smeša je zagrejana na refluksu. Nakon 2 sata, ohlađena reakciona smeša je neutralizovana sa čvrstim NaHCO3. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom i osušena kako bi se dobio 4-(5-metil2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,126 g, 0,440 mmol, 80,3% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0135] Korak D: 0,55 g PS-trifenilfosfin 1,99 mmol/g (0,289 g, 1,10 mmol) je dodat 2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanolu (0,268 g, 0,880 mmol) u DCM (15 mL) ohlađenom u ledu. (E)-Diizopropil diazen-1,2-dikarboksilat (0,216 mL, 1,10 mmol) je dodat kapanjem smeši. Nakon 10 minuta omogućujući reakcionoj smeši da se zagreje do temperature okoline, suspenzija 4-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4il)piridin-2(1H)-ona (0,126 g, 0,440 mmol) u DCM (5 mL) je dodata. Smeša je mešana na temperaturi okoline. Nakon 4 sata, dodatni 1 ekvivalent DIAD je dodat, i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i isparena. Ostatak je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,64 g) kao ulje. Sirovi proizvod je hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 60-84 su sadržali 1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on (0,033 g, 0,0576 mmol, 13,1% prinos) kao staklo.
2
[0136] Korak E: 1M Tetrabutilamonijum fluorid u THF (0,173 mL, 0,173 mmol) je dodat 1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onu (0,033 g, 0,0576 mmol) u THF (3 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline. Nakon 1 sata, reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušene preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio sirovi proizvod (0,0394 g) kao čvrsta supstanca Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom na 10 g Biotage SNAP koloni sa 10:1 EtOAc/MeOH. Fragmenti 7-12 su sadržali 1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on (0,0206 g, 0,0449 mmol, 78,0% prinos) kao staklo.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 459,1.
Primer 14
[0137]
1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin2(1H)-on
[0138] Korak A: 1,1-Dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (9,87 mL, 74,3 mmol) je dodat 1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)etanonu (0,50 g, 2,97 mmol). Smeša je zagrejana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana do pola zapremine i tretirana sa Et2O. Rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljen vakuumskom filtracijom kako bi se dobio željeni (E)-3-(dimetilamino)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)prop-2-en-1-on (0,46 g, 2,06 mmol, 69,3% prinos).
[0139] Korak B: Dobro-mešana čvrsta smeša (E)-3-(dimetilamino)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)prop-2-en-1-ona (0,206 g, 0,923 mmol), uree (1,11 g, 18,5 mmol), i 60% natrijum hidrida (0,0922 g, 2,31 mmol) je zagrejana u peščanoj kadi unapred zagrejanoj do 140°C tokom 3 minuta do kompletiranja topljenja i zatim 2 dodatni minuta kao istopljena. Ohlađena reakciona smeša je tretirana sa vodom. Rastvor je acidifikovan do pH 3 sa 1M HCl, i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom kako bi se dobio sirovi proizvod (0,082 g). Sirov je hromatografiran na 50 g Biotage SNAP koloni sa 10:1 DCM/MeOH. Fragmenti 16-48 su sadržali željeni 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-on (0,04 g, 0,182 mmol, 19,7% prinos) kao čvrsta supstanca
[0140] Korak C: Kalijum 2-metilpropan-2-olat (0,026 g, 0,24 mmol) i tetrabutilamonijum jodid (0,0067 g, 0,018 mmol) su dodati 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-onu (0,040 g, 0,18 mmol) suspendovanom u THF (4 mL) ohlađenom u ledu. Nakon 10 minuta, rastvor 2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonata (0,10 g, 0,27 mmol) u THF (1 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim zagrejana na 90°C tokom 3 dana. Usled nezavršene reakcije, materijal je premešten do mikrotalasne bočice i zagrejan u mikrotalasnoj rerni na 130°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je isparena, i ostatak je hromatografiran na 10 g Biotage SNAP koloni sa 1:1 heksan/EtOAc. Fragmenti 8-13 su sadržali željeni 1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-on (0,030 g, 0,059 mmol, 33% prinos) kao film.
2
[0141] Korak D: 3-hlorobenzoperoksidna kiselina (0,0306 g, 0,177 mmol) je dodata 1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-onu (0,030 g, 0,0592 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, reakciona smeša je isparena. Ostatak je uzet u EtOAc, opran dvaput sa smešom zasićenog vodenog Na2S2O3i zasićenog vodenog NaHCO3, rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio 1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-on (0,0349 g, 0,0647 mmol, 109% prinos).
[0142] Korak E: Tetrahidro-2H-piran-4-amin (0,0327 g, 0,324 mmol) je dodat 1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-onu (0,0349 g, 0,0647 mmol) u THF (5 mL). Smeša je zagrejana u mikrotalasnoj rerni na 120°C tokom 1 sata i zatim na 130°C tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtrirana, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (30,2 mg) kao film. Sirovi proizvod je hromatografiran na 10 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 23-34 su sadržali željeni 1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4il)pirimidin-2(1H)-on (0,0048 g, 0,00857 mmol, 13,2% prinos) kao film.
[0143] Korak F: 1M Tetrabutilamonijum fluorid u THF (0,026 mL, 0,026 mmol) je dodat 1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-on (0,0048 g, 0,0086 mmol) u THF (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljen između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušene preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio sirovi proizvod (2,8 mg) kao film. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom na ploči preparativne hromatografije tankog sloja eluiran sa 10:1 DCM/MeOH. Glavne grupe su sadržale željeni 1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-on (0,0006 g, 0,0013 mmol, 16% prinos). M/z (APCI-pos) M+1 = 446,1.
Primer 20
[0144]
(S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0145] Korak A: Natrijum karbonat (1,6 g, 15 mmol) je dodat 5-fluoro-2-metoksipiridin-4-ilboronskoj kiselini (1,0 g, 6,0 mmol) i 2,4-dihloropirimidinu (0,75 g, 5,0 mmol) u 4:1 dioksan/vodi (25 mL), i suspenzija je pročišćena sa argonom. PdCl2(dppf)*DCM (0,21 g, 0,25 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana na 80°C pod argonom preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom, oprana sa vodom, i osušena kako bi se dobio željeni 2-hloro-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)pirimidin (1,2 g, 5,0 mmol, 99% prinos) kao čvrsta supstanca
[0146] Korak B: Tetrahidro-2H-piran-4-amin (0,101 g, 1,00 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,188 mL, 1,08 mmol) su dodati 2-hloro-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)pirimidinu (0,20 g, 0,835 mmol) rastvorenom u 2-butanolu (5 mL) u bočici. Bočica je zapečaćena i zagrejana na 100°C preko
2
noći. Smeša je isparena, i tamni ostatak je podeljen između EtOAc i vode. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,25 g) kao ulje. Ovo je hromatografirano na 50 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 22-48 su sadržali željeni 4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,0992 g, 0,326 mmol, 39,1% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0147] Korak C: Jodotrimetilsilan (0,186 mL, 1,30 mmol) je dodat kapanjem rastvoru 4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,0992 g, 0,3260 mmol) u acetonitrilu (6 mL) u bočici na sobnoj temperaturi. Zapečaćena bočica je zagrejana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je tretiran sa MeOH (oko 2 mL) i nešto zasićenog vodenog NaHCO3. Smeša je koncentrisana, i vodeni ostatak je tretiran kapanjem sa 1M HCl dok se nije formirao mrko žućkasti talog (pH 2). Ovo je ekstrakovano sa 2 dela 10% izopropil alkohola („IPA“) u DCM. Kombinovana organska materija je osušena preko MgSO4, filtrirana, i isparena kako bi se dobio 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,0293 g, 0,1009 mmol, 30,96% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0148] Korak D: Tetrabutilamonijum jodid (0,00186 g, 0,00505 mmol) i 1M kalijum 2-metilpropan-2-olat u THF (0,121 mL, 0,121 mmol) su dodati 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-onu (0,0293 g, 0,101 mmol) u THF (3 mL). Nakon 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor (R)2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonata (0,0541 g, 0,141 mmol) u THF (2 mL) je dodat. Smeša je zagrejana na refluksu tokom 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,12 g) kao film. Ovo je hromatografirano na 1 g Sep-pack koloni sa 1:1 heksan/EtOAc. Fragmenti 8-16 su sadržali željeni (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,0036 g, 0,00624 mmol, 6,18% prinos).
[0149] Korak E: 1M Tetrabutilamonijum fluorid u THF (0,019 mL, 0,019 mmol) je dodat (S)-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onu (0,0036 g, 0,0062 mmol) u THF (1 mL). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljena između EtOAc i razblaženom NaCl. EtOAc je opran sa rasolom, osušene preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,0092 g) kao film. Ovo je hromatografirano na 1 g silika Sep-pack sa 10:1 EtOAc/MeOH. Fragmenti 2-4 su sadržali željeni (S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-5-fluoro4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,0018 g, 0,0039 mmol, 62% prinos) kao film.
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.
Primer 21
[0150]
(S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on
[0151] Korak A: Natrijum karbonat (2,13 g, 20,1 mmol) je dodat 2-hloro-3-fluoropiridin-4-ilboronskoj kiselini (1,41 g, 8,05 mmol) i 2,4-dihloropirimidinu (1,0 g, 6,71 mmol) u 4:1 dioksan/vodi (50 mL), i smeša je poprskana sa argonom. PdCl2(dppf)*DCM (0,274 g, 0,336 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana na 80°C pod argonom. Nakon 4,5 sati, još boronske kiseline (otprilike 0,2 g) je dodato i zagrevanje je nastavljeno ukupno 8,5 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i rezultujuća čvrsta supstanca je prikupljena vakuumskom filtracijom kako bi se dobio željeni 2-hloro4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidin (1,18 g, 4,84 mmol, 72,0% prinos) sa manjim nečistoćama.
[0152] Korak B: N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,185 mL, 1,07 mmol) i tetrahidro-2H-piran-4-amin (0,0912 g, 0,901 mmol) su dodati 2-hloro-4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidinu (0,200 g, 0,819 mmol) u 2-butanolu (7 mL) u bočici.Bočica je zapečaćena i zagrejan na 80°C preko noći. Reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljen između EtOAc i voda. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,25 g) kao film. Ovo je hromatografirano na 10 g Biotage SNAP koloni sa EtOAc. Fragmenti 8-13 su sadržali željeni 4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,08 g, 0,259 mmol, 31,6% prinos) kao čvrsta supstanca
[0153] Korak C: 4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amin (0,08 g, 0,259 mmol) i 1M HCl (3,89 mL, 3,89 mmol) su dodati mikrotalasnoj bočici. Bočica je zagrejana u mikrotalasnoj rerni na 140°C ukupno 10 sati u segmentima od 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i željeni 3-fluoro-4-(2-((tet-rahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,0565 g, 0,195 mmol, 75,1% prinos) je prikupljen vakuumskom filtracijom.
[0154] Korak D: 1M KHMDS u THF (0,234 mL, 0,234 mmol) je dodat 3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onu (0,0565 g, 0,195 mmol) suspendovan u 2-metiltetrahidrofuranu (5 mL) ohlađenom u ledu. Smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim, je dodat rastvor (R)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil metansulfonata (0,112 g, 0,292 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (2 mL), i smeša je zagrejana na 80-90°C tokom 2 dana. Ohlađena reakciona smeša je isparena. Ostatak je tretiran sa razblaženim NaCl i EtOAc, filtriran kako bi se uklonile čvrste supstance, i slojevi su razdvojeni. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,09 g) kao film. Ovo je hromatografirano na 10 g Biotage SNAP koloni sa 2:1 EtOAc/heksanom. Fragmenti 12-16 su sadržali željeni (S)-1-(2-(terc-butildimetil-sililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on (0,02 g, 0,0347 mmol, 17,8% prinos) kao staklo.
[0155] Korak E: 1M Tetrabutilamonijum fluorid u THF (0,10 mL, 0,10 mmol) je dodat (S)-1-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onu (0,02 g, 0,035 mmol) u THF (5 mL). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je isparena, i ostatak je podeljen između EtOAc i razblaženog NaCl. EtOAc je opran sa rasolom, osušen preko MgSO4, filtriran, i isparen kako bi se dobio sirovi proizvod (0,02 g) kao film. Ovo je hromatografirano na Biotage 10 g SNAP koloni sa EtOAc. Fragmenti 23-33 su sadržali željeni (S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (0,0018 g, 0,0039 mmol, 11% prinos) kao film.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.
Primer 39
[0156]
1
(S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin2(1H)-on
[0157] Korak A: (S)-1-(2-(terc-Butildimetilsiloksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4il)piridin-2(1H)-on (47 mg, 0,087 mmol), 2-metil pirazole-3-amin (0,175 mmol, 2,0 ekvivalenti) i nevodeni DMF (3,0 mL) su dodati 25 mL boci sa okruglim dnom opremljenom sa šipkom za mešanje.Boca je zatvorena sa gumenom septom i isprana sa azotom. pod prekrivačem od azota, natrijum hidrid (8,5 mg, 60% disprezija u mineralnom ulju) je dodat iz jednog dela. Boca je isprana sa azotom, zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije praćeno je sa LCMS, i nakon 30 minuta, početni materijal je potrošen. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (0,5 mL) i etil acetata (15 mL). Sadržaj boci sa okruglim dnom je premešten u 125 mL razdvojni levak, i reakcijona boca je isprana nekoliko puta sa dodatnim etil acetatom. Sirov (S)-1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on je podeljen između etil acetat i vode (80 mL/30 mL). Etil acetat sloj je opran jednom sa rasolom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrisan kako bi se dobio sirov (S)-1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on. Sirova supstanca je uzeta direktno u korak uklanjanja zaštite.
[0158] Korak B: Sirov (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (48 mg) je rastvoren u etil acetatu (4 mL) i tretiran kapanjem polako (tokom 2 minuta) sa rastvorom etil acetat (1,0 mL, koji je zasićen sa HCl gasom). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, nakon čega je LCMS pokazao potpuni utrošak početnog materijal. Reakciona smeša je koncentrisana do uljanog ostatka i pročišćena preparativnom RP HPLC kako bi se dobio (S)-1-(1-(4hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (20,8 mg, 54,6% prinos) kao liofilizovan prašak. H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9,58 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H),7,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7,5,1 Hz 2H), 6,86 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,27(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 5,31(t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,10-3,95 (m,1H), 3,69 (s, 3H); LCMS m/z 441 (M+H)+.
Primer 42
[0159]
4-(2-((1S,4R,5R)-2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)piridin-2(1H)-on
[0160] Korak A: Difenilfosforil azid („DPPA“) (0,97 g, 3,5 mmol) i trietilamin (384 mg, 3,80 mmol) su dodati rastvoru 3-okso-2-oksa-biciklo[2,2,1]heptan-5-karboksilne kiseline (0,50 g, 3,2 mmol;
2
pripremljen prema WO 2008/092955) u suvom toluenu (5,0 mL). Rezultujući smeša je mešana na 100°C pod atmosferom azota. Nakon dodavanja fenilmetanola (354 mg, 3,50 mmol), smeša je mešana na 130°C još 2 sata. Nakon gašenja sa vodom (1 mL), smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL), oprana sa zasićenim rasolom (3 X 50 mL), osušena preko nevodenog natrijum sulfata, i zatim koncentrisana. Ostatak je pročišćen silika gej hromatografijom eluiranjem sa petrolej eter/etil acetatom (4:1) kako bi se dobio benzil 3-okso-2-oksa-biciklo[2,2,1]heptan-5-ilkarbamat (600 mg, 72% prinos) kao čvrsta supstanca H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,74 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 5H), 5,08-5,00 (m, 3H), 3,87 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 20,5 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H).
[0161] Korak B: NaBH4(0,580 g, 15,2 mmol) je dodat rastvoru benzil 3-okso-2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5ilkarbamata (1,0 g, 3,8 mmol) i CaCl2(0,85 g, 7,6 mmol) u etanolu (50 mL) na 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12 sati, reakciona smeša je tretiran sa koncentrisanim HCl. Isparljive materije su uklonjene, i ostatak je ekstrakovan sa CHCl3(3 X 100 mL), opran sa vodom (50 mL) i rasolom (50 mL), osušene preko nevodenog natrijum sulfat i koncentrisan. Ostatak je ponovo kristalizovan od petrolej etera kako bi se dobio benzil 4-hidroksi2-(hidroksimetil)ciklopentilkarbamat (750 mg, 75% prinos) kao čvrsta supstanca<1>H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 7,38-7,31 (m, 5H), 7,25 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 15,5 Hz, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 1,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,57 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 1,26 (s, 1H).
[0162] Korak C: Rastvor TsCl (290 mg, 1,52 mmol) u suvom toluenu (3,0 mL) je dodat kapanjem rastvoru benzil 4-hidroksi-2-(hidroksimetil)ciklopentilkarbamata (100 mg, 0,380 mmol) i suvog piridina (3,0 mL) u suvom toluenu (6,0 mL) na 0°C. Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 2 days. Reakciona smeša je zagrejana do 120°C i mešana još 16 sati. Nakon koncentracije, ostatak je pročišćen Combiflash reverznom fazom (0,3% NH4HCO3/CH3CN) kako bi se dobio benzil 2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5-ilkarbamat kao čvrsta supstanca (58 mg, 62% prinos).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,37-7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H).
[0163] Korak D: Smeša benzil 2-oksa-biciklo[2,2,1]heptan-5-ilkarbamat (0,50 g, 2,0 mmol) i Pd/C (10%, 50 mg) u metanol (20 mL) je mešan pod atmosferom vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je prilagođena do pH oko 4 sa 1M HCl u metanolu. Smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrisana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-oksa-biciklo[2,2,1]heptan-5-amin hidrohlorid (300 mg, 100% prinos) kao čvrsta supstanca H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4,43 (s, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
[0164] Korak E: Mikrotalasna bočica je napunjena sa (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorophe-nil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onom (100 mg, 0,190 mmol), 2-oksa-biciklo[2,2,1]heptan-5amin hidrohloridom (53 mg, 0,47 mmol), TEA (0,50 mmol, 50 mg) i sbutanolom (3,0 mL). Smeša je mešana na 130°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je koncentrisana kako bi se dobio 4-(2-(2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)piridin-2(1H)-on kao ulje, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. LCMS (ESI) m/z: 571,3 [M+H]+.
[0165] Korak F: Sirov 4-(2-(2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1-((S)-2-(tercbutildimetilsililoksi)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)etil)piridin-2(1H)-on je rastvoren u HCl rastvoru u metanolu (5 mL, 1M). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je zatim prilagođena do pH oko 8 sa zasićenim Na2CO3. Rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrisani. Ostatak je pročišćen preparativnom-HPLC kako bi se dobio 4-(2-(2-oksabiciklo[2,2,1]heptan-5ilamino)pirimidin-4-il)-1-((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil)piridin-2(1H)-on (23 mg, 29% prinos).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,35h7,33 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 571,3 [M+H]+.
[0166] Naredna jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena prema gore navedenim procedurama koristeći odgovarajuće početne materijale i međuproizvode.
TABELA 2
4
Primer α
[0167]
(S)-2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil dihidrogen fosfat
[0168] Korak A: 1-[(1S)-1-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-2-hidroksi-etil]-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilamino)pirimidin-4il]piridin-2-on (0,62 g, 1,39 mmol) je premešten u suvu 100 mL bocu sa okruglim dnom u THF (50 mL). Cezijum karbonat (2,26 g, 6,93 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta pre dodavanja dibenzilfosforil hlorida (0,91 g, 3,05 mmol) u toluenu. Smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (2 X 30 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (2 X 30 mL) i rasolom (2 X 30 mL), i zatim osušena preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen da ostane ulje. Ulje je pročišćeno sa CombiFlash (24g kolona; 0-5% metanol/DCM tokom 15 minuta). LCMS je potvrdio da je proizvod (S)-dibenzil (2-(4hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil) fosfat (978 mg). (M+1 = 705).
[0169] Korak B: 5% Pd/C (0,15 g) je dodat (S)-dibenzil (2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-(2-((tetrahidro2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil) fosfatu (978 mg) pod azotom. MeOH (8 mL) je dodat, i smeša je pročišćena sa hidrogen balonom. Smeša je ostavljena pod vodonikom preko noći. Smeša je filtrirana kroz Celite®, i rastvarač je uklonjen da ostane čvrsta susptanca. Čvrsta suptanca je pročišćena sa HPLC kako bi se dobio (S)-2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil dihidrogen fosfat (3,8 mg). MS = 525,0.
Primer β
[0170]
(S)-(2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-
1(2H)-il)etoksi)metil dihidrogenfosfate
[0171] Korak A: Natrijum hidrid (44 mg, 1,10 mmol) je dodat 1-[(1S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-hidroksietil]4-[2-(tetrahidropiran-4-ilamino)pirimidin-4-il]piridin-2-onu (0,49 g, 1,10 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C, koji je ostavljen da se meša na 0°C. U drugoj bočici, natrijum jodid (0,17 g, 1,10 mmol) i hlorodimetil sulfid (0,11 g, 1,10 mmol) su premešteni, i u nju je zatim dodata reakciona smeša. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena pažljivo sa vodom pre razrađivanja sa etil acetatom. Faze su razdvojene. Organska faza je oprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom, i praćeno sa rasolom. Smeša je osušena preko natrijum sulfat pre uklanjanaj rastvarača kako bi ostalo ulje. Ulje je pročišćeno sa CombiFlash (24g column, 0-10% MeOH/DCM tokom 20 minuta) kako bi se dobio (S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-((metiltio)metoksi)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-on (555 mg) kao čvrsta supstanca (M+1 = 506).
[0172] Korak B: Fosforna kiselina (0,40 g, 3,98 mmol), 4 Å molekularna sita (5 g) i N-jodosukcinimid (0,46 g, 1,99 mmol) su dodati (S)-1-(1-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-((metiltio)metoksi)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-onu (0,50 g, 1,00 mmol) u DMF (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je ugašena sa natrijum tiosulfatom. Natrijum karbonat je dodat kako bi doveo pH do 10, i rastvarač je uklonjen. Rezultat je pročišćen sa HPLC kako bi se dobio (S)-(2-(4-hloro-3-fluorofenil)-2-(2-okso4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etoksi)metil dihidrogen fosfat (13 mg). M+1 = 555,1.
4

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima sledeću formulu:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima sledeću formulu:
  3. 3. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje koje ima sledeću formulu:
  4. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 3 koji obuhvata jedinjenje koje ima sledeću formulu:
  5. 5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 3, uključujući barem jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  6. 6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 4, uključujući barem jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180399A 2012-03-01 2013-03-01 Inhibitori serinske/treoninske kinaze RS57097B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605523P 2012-03-01 2012-03-01
EP13710222.4A EP2820009B1 (en) 2012-03-01 2013-03-01 Serine/threonine kinase inhibitors
PCT/US2013/028622 WO2013130976A1 (en) 2012-03-01 2013-03-01 Serine/threonine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57097B1 true RS57097B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=47892024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210252A RS61500B1 (sr) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibitori serinske/treoninske kinaze
RS20180399A RS57097B1 (sr) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibitori serinske/treoninske kinaze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210252A RS61500B1 (sr) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibitori serinske/treoninske kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (4) US8697715B2 (sr)
EP (2) EP2820009B1 (sr)
JP (2) JP6068515B2 (sr)
KR (1) KR102093526B1 (sr)
CN (2) CN106349217B (sr)
AR (2) AR090220A1 (sr)
AU (1) AU2013225737B2 (sr)
BR (1) BR112014021634B1 (sr)
CA (1) CA2866086C (sr)
CL (1) CL2014002301A1 (sr)
CO (1) CO7081155A2 (sr)
CR (1) CR20140413A (sr)
CY (1) CY1120172T1 (sr)
DK (2) DK2820009T3 (sr)
ES (2) ES2857649T3 (sr)
HR (2) HRP20180591T1 (sr)
HU (2) HUE037423T2 (sr)
IL (2) IL234376A (sr)
LT (2) LT2820009T (sr)
MX (1) MX354675B (sr)
MY (1) MY191936A (sr)
NO (1) NO2945854T3 (sr)
NZ (1) NZ700314A (sr)
PE (1) PE20150666A1 (sr)
PH (3) PH12015501654A1 (sr)
PL (2) PL3321262T3 (sr)
PT (2) PT2820009T (sr)
RS (2) RS61500B1 (sr)
RU (1) RU2650501C2 (sr)
SG (1) SG11201405356QA (sr)
SI (2) SI2820009T1 (sr)
SM (1) SMT201800282T1 (sr)
TW (1) TWI589569B (sr)
UA (1) UA116774C2 (sr)
WO (1) WO2013130976A1 (sr)
ZA (2) ZA201406688B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
KR101979042B1 (ko) 2011-08-04 2019-05-15 어레이 바이오파마 인크. 세린/트레오닌 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 화합물
PT2820009T (pt) 2012-03-01 2018-04-12 Array Biopharma Inc Inibidores de serina/treonina quinases
CN104271569B (zh) * 2012-05-03 2016-08-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
CA2882750A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Jim Blake Serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative|diseases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN104755478B (zh) 2012-10-16 2017-10-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
SG11201601467SA (en) 2013-11-01 2016-05-30 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
CR20160309A (es) * 2013-12-06 2016-08-25 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
CN105980387B (zh) * 2013-12-30 2019-04-19 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2015103133A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
JP6525437B2 (ja) 2014-04-02 2019-06-05 インターミューン， インコーポレイテッド 抗線維性ピリジノン
RU2684102C2 (ru) * 2014-04-09 2019-04-04 Дженентек, Инк. Способ получения лекарственных средств
US9879029B2 (en) 2014-12-22 2018-01-30 Eli Lilly And Company ERK inhibitors
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
US10479791B2 (en) * 2015-06-03 2019-11-19 Changzhou Jiekai Pharmatech Co. Ltd Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
CA2987963C (en) 2015-06-03 2023-01-24 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
JP6931646B2 (ja) 2015-10-21 2021-09-08 大塚製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
EP3365335B1 (en) * 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN108349983B (zh) 2015-11-09 2021-02-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗癌症有用的二氢咪唑并吡嗪酮衍生物
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
IL299415B2 (en) 2016-06-16 2025-09-01 Denali Therapeutics Inc Pyrimidine-2-ylamino-1H-pyrazoles as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
EP3672973A4 (en) * 2017-08-22 2021-05-26 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
LT3672941T (lt) * 2017-08-23 2022-07-11 Sprint Bioscience Ab Piridilpiridono junginiai
MX2020002553A (es) 2017-09-08 2020-07-22 Hoffmann La Roche Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CA3081651A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Novartis Ag Pyridinone derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors
WO2019154364A1 (zh) * 2018-02-08 2019-08-15 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
KR102839394B1 (ko) * 2018-05-22 2025-07-29 제이에스 이노메드 홀딩스 엘티디. 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
EP3950693A4 (en) * 2019-03-28 2022-09-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. THIENOHETEROCYCLIC DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS MEDICAL USE
WO2020228817A1 (zh) * 2019-05-15 2020-11-19 南京明德新药研发有限公司 Erk抑制剂及其应用
KR20210015730A (ko) 2019-08-02 2021-02-10 웰마커바이오 주식회사 옥소-피리딘 융합고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2022100586A1 (zh) * 2020-11-11 2022-05-19 南京明德新药研发有限公司 一种含氧杂环丁烷的螺环类化合物的晶型、制备方法及其应用
CN115413669B (zh) * 2022-06-14 2024-03-15 湖南大学 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705502A (en) * 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
JP2002514196A (ja) 1996-12-05 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに使用方法
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
HRP20020673A2 (en) 2000-02-25 2004-12-31 Hoffmann La Roche Adenosine receptor modulators
US7189717B2 (en) 2000-04-26 2007-03-13 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
ATE279390T1 (de) 2000-05-02 2004-10-15 Tietze Lutz F Prof Dr Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h- indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2- e)indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e)indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro- benzo f)chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI330183B (sr) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
WO2003057689A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN100486576C (zh) * 2002-02-14 2009-05-13 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
AU2003234628B2 (en) * 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7208498B2 (en) 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
JP2007532669A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 イカジェン インコーポレイテッド カリウムイオンチャネル調節剤としての多環式ピリミジン
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CA2578122A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
CN101415674A (zh) 2006-02-16 2009-04-22 先灵公司 作为erk抑制剂的吡咯烷衍生物
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
DE102006035202A1 (de) 2006-07-29 2008-01-31 Lanxess Deutschland Gmbh Konservierungsmittel auf Basis von Carbonsäureanhydriden
US20100292205A1 (en) 2006-08-23 2010-11-18 Pfizer Inc. Pyrimidone Compounds As GSK-3 Inhibitors
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
AU2007336933A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as CDK inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
EP2121674B1 (en) 2007-02-01 2010-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
JP2010529959A (ja) 2007-06-08 2010-09-02 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー 殺菌剤ヘテロシクリル−ピリミジニル−アミノ誘導体
US8530480B2 (en) 2007-09-04 2013-09-10 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009061761A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
BRPI0908120A8 (pt) 2008-02-21 2017-10-24 Schering Corp Compostos que são inibidores de erk, composição faramacêutica e uso
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
AU2009262068C1 (en) 2008-06-27 2015-07-02 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
PE20110136A1 (es) 2008-06-27 2011-03-17 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2010077275A1 (en) * 2008-12-08 2010-07-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
DE102009051799B4 (de) 2009-11-03 2021-07-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs und Drugs
DE102009060175A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen
WO2012020786A1 (ja) * 2010-08-11 2012-02-16 日本新薬株式会社 医薬組成物
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
KR101979042B1 (ko) 2011-08-04 2019-05-15 어레이 바이오파마 인크. 세린/트레오닌 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 화합물
PT2820009T (pt) * 2012-03-01 2018-04-12 Array Biopharma Inc Inibidores de serina/treonina quinases
CA2882750A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Jim Blake Serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative|diseases
KR102244553B1 (ko) 2013-08-23 2021-04-23 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 용량 소자 및 반도체 장치
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
CN105980387B (zh) * 2013-12-30 2019-04-19 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
WO2015103133A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
RU2684102C2 (ru) * 2014-04-09 2019-04-04 Дженентек, Инк. Способ получения лекарственных средств

Also Published As

Publication number Publication date
SI3321262T1 (sl) 2021-04-30
RS61500B1 (sr) 2021-03-31
BR112014021634B1 (pt) 2022-09-27
HK1206011A1 (en) 2015-12-31
CL2014002301A1 (es) 2015-05-08
JP6068515B2 (ja) 2017-01-25
SI2820009T1 (en) 2018-05-31
IL244276B (en) 2020-01-30
NZ700314A (en) 2016-08-26
HRP20210482T1 (hr) 2021-05-14
US20140249127A1 (en) 2014-09-04
KR102093526B1 (ko) 2020-03-25
RU2014139601A (ru) 2016-04-20
EP3321262A1 (en) 2018-05-16
CN106349217A (zh) 2017-01-25
TWI589569B (zh) 2017-07-01
ES2665073T3 (es) 2018-04-24
SG11201405356QA (en) 2014-11-27
CY1120172T1 (el) 2018-12-12
CR20140413A (es) 2014-11-05
CN106349217B (zh) 2020-08-28
NO2945854T3 (sr) 2018-07-21
HUE037423T2 (hu) 2018-08-28
PH12015501654B1 (en) 2017-04-10
KR20140138820A (ko) 2014-12-04
CA2866086A1 (en) 2013-09-06
ZA201406688B (en) 2017-08-30
US8697715B2 (en) 2014-04-15
IL244276A0 (en) 2016-04-21
TW201339146A (zh) 2013-10-01
US20130252934A1 (en) 2013-09-26
HUE053994T2 (hu) 2021-08-30
US20180127393A1 (en) 2018-05-10
IL234376A (en) 2016-10-31
LT2820009T (lt) 2018-05-10
EP2820009B1 (en) 2018-01-31
PH12014501947A1 (en) 2014-11-24
PH12015501654A1 (en) 2017-04-10
ES2857649T3 (es) 2021-09-29
RU2650501C2 (ru) 2018-04-16
EP2820009A1 (en) 2015-01-07
PE20150666A1 (es) 2015-05-06
JP2015508828A (ja) 2015-03-23
CO7081155A2 (es) 2014-10-10
AR090220A1 (es) 2014-10-29
PT3321262T (pt) 2021-03-04
ZA201508847B (en) 2023-01-25
UA116774C2 (uk) 2018-05-10
PT2820009T (pt) 2018-04-12
PL3321262T3 (pl) 2021-06-28
CA2866086C (en) 2020-06-09
AR121879A2 (es) 2022-07-20
CN104507926A (zh) 2015-04-08
EP3321262B1 (en) 2021-01-13
PH12015501653B1 (en) 2018-01-17
DK3321262T3 (da) 2021-01-25
PL2820009T3 (pl) 2018-09-28
US9708290B2 (en) 2017-07-18
HRP20180591T1 (hr) 2018-05-18
US9259470B2 (en) 2016-02-16
AU2013225737B2 (en) 2018-03-01
US10519126B2 (en) 2019-12-31
BR112014021634A8 (pt) 2018-01-30
MX2014010432A (es) 2015-02-04
HK1254429A1 (en) 2019-07-19
MX354675B (es) 2018-03-15
CN104507926B (zh) 2016-08-31
PH12014501947B1 (en) 2014-11-24
PH12015501653A1 (en) 2017-04-10
WO2013130976A1 (en) 2013-09-06
JP2016027053A (ja) 2016-02-18
HK1204323A1 (zh) 2015-11-13
DK2820009T3 (en) 2018-04-16
US20160122316A1 (en) 2016-05-05
MY191936A (en) 2022-07-19
LT3321262T (lt) 2021-06-10
SMT201800282T1 (it) 2018-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10519126B2 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
EP3089980B1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
US10154995B2 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
AU2013225737A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1254429B (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1206011B (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1230999B (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1230999A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1230610A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1230610B (en) Serine/threonine kinase inhibitors
HK1223877B (zh) 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑