RS57103B1 - Supstituisani derivati piridina korisni kao inhibitori c-fms kinaze - Google Patents

Description

STABILIZOVANE FORMULACIJE BRIVUDINA ZA TOPIJSKU

PRIMENU

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na stabilizovane farmaceutske preparate koji sadrže antivirusni lek brivudin, kao i na njihovu upotrebu u topijskoj terapiji infekcija izazvanih herpes virusima. Infekcije herpes virusima kod ljudi mogu biti izazvane različitim vrstama herpes virusa, pri čemu je najčešća infekcija herpes simpleks virusom i varičela-zoster virusom. Takođe, postoji mnoštvo životinjskih herpes virusa.

Stanje tehnike

Herpes simpleks virus tip 1 je izazivač mukokutanih infekcija usne duplje, koje mogu dovesti do pojave latentne perzistencije virusa u organizmu i rekurentnih epizoda labijalnog herpesa (groznica). Iako je većina epizoda labijalnog herpesa blaga, one često izazivaju psihološki distres i fizičku nelagodnost, a u teškim slučajevima mogu značajno da naruše izgled obolelog. Postoje labijalni herpes prenosiv, postoji potreba za efikasnom antivirusnom terapijom ove bolesti.

Postoji mnoštvo antivirusnih lekova koji se koriste u lečenju infekcija izazvanih humanim herpes virusima i u ove lekove spadaju aciklovir, famciklovir, penciklovir, brivudin i dr. Kada se pojave lokalne manifestacije virusnih infekcija, poželjno je topijsko lečenje.

Najaktivniji antivirusni lekovi, tj. aciklovir, penciklovir, famciklovir, brivudin i dr. pokazuju imaju slične hemijske osobine; suštinski, njihove strukture su slične purinskim i pirimidinskim bazama, koje su sastavni delovi nukleinskih kiselina. Antivirusna aktivnost ovih analoga nukleozida se zasniva na inhibiciji sinteze virusne DNK. Pomenuti analozi bivaju fosforilisani u inficiranoj ćeliji od strane enzima koji su kodirani u virusnom genomu i bivaju ili ubačeni kao "lažni gradivni blokovi" u virusnu DNK ili je direktno inhibiraju.

Brivudin, (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridin, je moćno antivirusno sredstvo koje se koristi za lečenje infekcija izazvanih varičela-zoster virusom (VZV) i herpes simleks virusom tipa 1 (HSV-1). Njegovain vitroefikasnost protiv VZV je superiorna u odnosu na aktivnost aciklovira i penciklovira [srednja IC50kod 13 kliničkih VZV sojeva: 0,001 u.g/ml (brivudin), 0,2 p.g/ml (aciklovir) i 0,91 u g/ml (penciklovir)] (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 14:318-319; 1995).

Nadalje, brivudin je moćni inhibitor replikacije HSV-1, koji poseduje superiornuin vitroefikasnost u poređenju sa aciklovirom i penciklovirom: u panel ispitivanju 23 klinička soja HSV-1, brivudin se pokazao skoro dvostruko efikasniji od aciklovira [srednja IC50: 0,52 ug/ml (brivudin) u poređenju sa 0,92 u g/ml (aciklovir)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11:143-151: 1992). U dva slična testa u panel ispitivanju 20 kliničkih izolata penciklovir je pokazao srednju IC50od 0,6 ug/ml i 0,8 ug/ml (VVeinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36:2037-2038; 1992).

Ranija ispitivanja sprovođena pre svega na laboratorijskim sojevima HSV-1 su pokazala čak i manju IC50brivudina od 0,004-0,2 ug/ml (u zavisnosti od virusnog soja i ćlijskog sistema) (De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21:661-663; 1982).

Nekoliko patenata opisuje proces dobijanja farmaceutskog preparata koji sadrži antivirusni lek: • GB 1,523,865 opisuje nekoliko primera frmaceutskih preparata koji su korisni kao sredstva primene aciklovira različitim putevima primene: oralno, parenteralno, okularno ili topijski; • EP 44543 se posebno odnosi na kutani način primene i opisuje nekoliko formulacija aciklovira koje su pogodne za primenu preko kože u vidu vodenih krema ili posebno u vidu uljnih/vodenih emulzija; • EP 48332 opisuje farmaceutske preparate koji su pogodni topijsku primenu, koji sadrže ili sam aciklovir ili aciklovir zajedno sa vitaminom A i koji s koriste za lečenje labijalnog herpesa; • EP 809498 opisuje farmaceutske preparate koji sadrže antivirusni lek, koji može biti aciklovir ili brivudin, zajedno sa antiinflamatornim glukokortikoidom; • DE 3706421 opisuje farmaceutske preparate namenjene topijskom lečenju herpes virusnih infekcija koji sadrže 5-etil-2'-dezoksiuridin i ureu; • EP 72137 se specifično odnosi na derivate 3-metil-5-halovinil-doksiurin koji se koriste u lečenju infekcija izazvanih herpes simpleks ili varičela-zoster virusom; » EP 104066, EP 95292 i EP 95294 opisuju derivate 2'-deoksiuridina koji se koriste u topijskom i sistemskom lečenju virusnih infekcija; • GB 1601020 je prvi obimom zaštite obuhvatio brivudin, postupak njegove sinteze i primenu u lečenju infekcija izazvanih herpes simpleks virusom, korišćenjem različitih puteva primene.

Ni u jednom slučaju informacije koje su dostupne za poznate farmaceutske preparate nisu od pomoći kada je u pitanju dobijanje stabilnih farmaceutskih preparata koji sadrže brivudin za topijsku primenu.

U stvari, brivudin se pokazao kao veoma nestabilan u uslovima koji su normalni za topijske preparate. U pomenutim uslovima je otkriveno da brivudin podleže ekstenzivnoj fotodegradaciji, čime se smanjuje koncentracija aktivne supstance što negativno utiče na konačni ishod tečenja i dovodi do značajne lokalne iritacije koja može obeshrabriti pacijenta da dalje koristi farmaceutski preparat. Razgradnja brivudina je ispitivana shodno ICH

(Međunarodna konferencija o harmonizaciji - International Conference on Harmonization)

smernici CPMP/ICH/279/95. Nekomercijalni uzorci brivudina, koji ne sadrže stabilizator, su izlagani zračenju intenziteta 49,5 W/m" (doza od 475 Wh/m") tokom 9,6 časova. Količina brivudina je nakon ozračivanja smanjena od oko 100% do oko 70%.Istovremeno, u uzorcima se pojavio porast količine poznatih i nepoznatih nečistoća od oko 30%.

Suština pronalaska

Odgovarajući foto-stabilizator, pored osobine da sprečava razgradnju aktivne supstance, treba da poseduje i druge važne osobine, kao što su netoksičnost u opsegu primenjenih koncentracija, odsustvo neđželjenih bioloških dejstava, malu cenu, fizičko-hemijske osobine koje ga čine pogodnim za industrijsku proizvodnju i odsustvo hemijskih interakcija sa drugim sastojcima preparata.

Mnogi foto-stabilizatori su se pokazali kao neefikasni u stabilizovanju preparata brivudina za topijsku primenu. Nadalje, iskustvo dobij eno na osnovu ispitivanja formulacija antivirusnih lekova koji su slični brivudinu nije bilo od koristi u rešavanju problema fotodegradacije brivudina koji ulazi u sastav farmaceutskih preparata za topijsku primenu.

Neočekivano je otkriveno da se pomenuti problem može resili korišćenjem odgovarajućih količina pigmenata tipa oksida metala.

Sprovedene su studije fotostbilnosti na aktivnoj supstanci koja je inkapsulirana u cikodekstrinske komplekse (npr. a-, (3-, y-ciklodekstrin kompleksi) ili kojoj su dodati različiti stabilizatori. Korišćeni su poznati fotostabilizatori, kao što su antioksidantna sredstva (npr. propilgalat, alfa-liponska kiselina), hemijski UV filteri (npr. oktil triazon) i pigmenti (titanijum dioksid, cink oksid, žuti oksid gvožđa).

Efikasnost fotostabilizacije je ispitivana određivanjem količine brivudina 2 časa nakon ozračivanja UV lampom (primenjena je doza od 1 MED [Minimalna eritemska doza - Minimal Ervthimal Dose, 24,8 V/h/mr, UVA zračenje]). UVA zračenje je direktno primenjeno kremu, tj. bez prethodnog pakovanja kreme. Sto je bila veća količina neizmenjenog brivudina nakon ozračivanja, to je bila bolja njegova fotostabilnost.

Bez fotostabilizatora, količina brivudina se smanjuje do oko 40% u odnosu na početnu koncentraciju (100% odgovara koncentraciji od5%\v/w brivudina u testiranoj formulaciji). Enkapsulacijom brivudina u cikodekstrinske komplekse, uz dodatak antioksidantnih sredstava (propilgalat, 0,02% vv/vv) ili hemijskog UV filtera (oktil triazon, 5% \v/w) je dovelo do smanjenja količine brivudina nakon ozračivanja do 30-60%o početne koncentracije. Iznenađujuće, bolji rezultati se dobijaju sa pigmentima, kao što su titanijum oksid, gvožđe oksid ili cink oksid. Primenom titanijum dioksida u koncentraciji od 20%o vv/w je dovelo do postizanja količine od 85% brivudina nakon ozračivanja. Primenom pigmenta žuto gvožđe oksid u koncentraciji od 20% w/wje takođe postignuta koncentracija brivudina od 85% nakon ozračivanja.

Na osnovu pomenutih rezultata može se zaključiti da su fotostabilizatori tipa oksida metala značajno efikasniji u sprečavanju fotodegradacije brivudina.

Shodno tome. cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbede preparati brivudina za topijsku primenu koji su stabilizovani protiv fotodegradacije korišćenjem pigmenata tipa oksida metala. Primeri pogodnih metalnih oksida obuhvataju titanijum dioksid, gvožđe oksid i cink oksid. Poželjni su titanijum oksid i gvožđe oksid. Titanijum dioksid ima belu boju, dok gvožđe oksid ima žutu boju koja boji kremu u žuto. Gvožđe oksid se takođe može uspešno koristiti kao sredstvo za bojenje krema koje sadrže titanijum. Pomenuti pigmenti mogu da se koriste sami ili u kombinaciji jedni sa drugima.

Koncentracije pigmenata koje su sposobne da izazovu efekat fotostabilizacije variraju od 10 do 50% w/w preparata, poželjno od 15-35%, a još poželjnije od 20-30%o w/w. Količina brivudina se obično nalazi u opsegu od 0,3-8%, poželjno od 0,5-5%o.

Test na membrani horioalantoisa kokošijeg jajeta (tzv. HET/CAM test) se sprovodi kako bi se utvrdio potencijal za iritaciju neke formulacije koja sadrži titanijum dioksid (25%> w/w). Test se izvodi nakon 2 časa od ozračivanja UV lampom sa 5 MED (124 Wh/m~, UVA zračenje). UVA zračenje je direktno korišćeno, bez prethodnog pakovanja kreme. U ovim testovima tolerancije, krema bez pigmenta je ocenjena kao "umereno iritantna", dok je krema koja sadrži pigment ocenjena kao "blago iritantna". Iznenađujuće, rezultati testa pokazuju da titanijum dioksid ne samo što povećava fotostabilnost, već takođ i smanjuje potencijal za iritaciju preparata.

Perma predmetnom pronalasku, poželjni preparati za topijsku primenu su u obliku krema na bazi ulje/voda ili voda/ulje, u obliku lipogela, hidrogela ili stika za usne.

Generalno, farmaceutski preparat koji sadrži brivudin namenjen topijskoj upotrebi može biti pripremljen korišćenjem poznatih postupaka, na primer, potupkom koji je opisan u knjizi "remington Pharmaceutical Science", 17. izdanje, izdavač Mack Publishing Companv, Easton, PA (1985). U cilju navođenja primera, ulje/voda krema se može dobiti postupkom koji sadrži tri koraka: emulzifikaciju, dodavanje pigmenta i dodavanje aktivne supstance.

Primeri

Primer 1: Krema ulje/voda

Ekscipijenti koji čine uljnu fazu (parafinsko ulje, polioksietilenmonostearat, cetostearil alkohol, beli vazelin, polidimetilsiloksan, simelikon) se tope na temperaturi od 75-80 °C. Hidrofilna baza kreme (limunska kiselina 20%, destilovana voda, propilen glikol [delimična količina], benzalkonijum hlorid, 4-metilhidroksi benzoat) se odvojeno zagreva do temperature od 75-80 °C. Obe faze se pomešaju u prethodno zagrejanom kontejneru farmaceutskog homogenizatora. Smeša se polom meša i homogenizuje na temperaturi od 75-80 °C pri niskom pritisku. Zatim se u bazu kreme dodaju ekscipijenti titanijum dioksid, aluminijum oksid, glicerol i silicijum dioksid. Ova mešavina se meša i homogenizuje na temperaturi od 75-80 °C pri niskom pritisku. Nakon toga se krema ohladi do sobne temperature uz konstantno mešanje pri niskom pritisku. ~

Brivudin se disperguje u propilen glikolu (u onoj količini koja je preostala). Ova disperzija se dodaje u kremu. Dobijena mešavina se meša i homogenizuje na temperaturi od 20-30 °C pri niskom pritisku.

Krema se skladišti zaštićena od svetlosti u zatvorenim kontejnerima do sledeće prilike.

Primer 2: Formulacija u obliku stika za usne

Primer 3: Lipogel

Primer3: Lipogel

Primer 5: Hidrogel

Primer 6: Emulzija voda/ulje

Primer7: Hidrogel

Primer 8: Lipogel

Primer 9: Krema uije/voda Primer 10: Krema ulje/voda

Ekscipijenti koji čine uljnu fazu (polutečno parafinsko ulje, polioksietilenmonostearat, cetostearil alkohol, beli vazelin, polidimetilsiloksan) se tope na temperaturi od 75-80 °C. Hidrofilna baza kreme (limunska kiselina 20%, destilovana voda, propilen glikol [delimična količina]) se odvojeno zagreva do temperature od 75-80 °C. Obe faze se pomešaju u prethodno zagrejanom kontejneru farmaceutskog homogenizatora. Smeša se potom meša i homogenizuje na temperaturi od 75-80 °C pri niskom pritisku. Zatim se u bazu kreme dodaju ekscipijenti titanijum dioksid, žuti oksid gvožđa, crni oksid gvožđa, crveni oksid gvozda, aluminijum oksid, glicerol i silicij tim dioksid. Ova mešavina se meša i homogenizuje na temperaturi od 75-80 °C pri niskom pritisku. Nakon toga se krema ohladi do sobne temperature uz konstantno mešanje pri niskom pritisku.

Brivudin se disperguje u propilen glikolu (u onoj količini koja je preostala). Ova disperzija se dodaje u kremu. Dobijena mešavina se meša i homogenizuje na temperaturi od 20-30 °C pri niskom pritisku.

Krema se skladišti zaštićena od svetlosti u zatvorenim kontejnerima do sledeće prilike.

Claims (13)

1. Stabilizovani topijski farmaceutski preparat, naznačen time što kao aktivnu supstancu sadrži brivudin ((E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoksiuridin) i jedan ili više metal-oksidnih pigmenata u koncentracijama od 10% do 50%>\v/w, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

2. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 1, naznačen time što je koncentracija metal-oksida od 15%do35%w/w.

3. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 2, naznačen time što je pomenuta koncentracija od 20% do 30% w/w.

4. Farmaceutski preparat prema bilo kome od prethodnih zahteva, naznačen time što je pigment izabran iz grupe koju čine titanijum dioksid, gvožđe oksid, cink oksid.

5. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 4, naznačen time što gvožđe oksid je žute, crvene ili crne boje.

6. Farmaceutski preparat prema Zahtevima 4 i 5, naznačen time što je pigment titanijum dioksid ili žuti gvožđe oksid.

7. Farmaceutski preparat prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačen time što sadrži 0,3 - 8 % w/\v brivudina.

8. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 7, naznačen time što sadrži 0,5 - 5 % w/w brivudina.

9. Farmaceutski preparat prema bilo kome od prethodnih zahteva, naznačen time što je u obliku kreme ulje/voda ili voda/ulje, stika za usne, lipogela, hidrogela.

10. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 9, naznačen time što je izabran iz grupe koju čine: i) krema ulje/voda koja sadrži 1% brivudina, 25% titanijum dioksida, 1,6% aluminij um oksida, 0,1% silicijum dioksida, 0,"4% glicerola, 0,5% simetikona, 1,9% stearinske kiseline,

15% propilen glikola, 9% belog vazelina, 2% polioksietilenmonostearata, 1,5% cetostearil alkohola, 0,6% limunske kiseline (20%), 0,15% 4-metilhidroksibenzoata, 0,2% benzalkonijum hlorida, 0, 2% polidimetilsiloksana, vode do 100% ii) formulacija stika za usne koja sadrži 5% brivudina, 20% titanijum dioksida, 10% glicerol monostearata, 20% glicerol estra masnih kiselina C10-C18, 15% propilen glikola, triglicerid kaprilne kiseline, 15% triglicerida kaprinske kiseline. 4% belog voska, 11% estra diglicerola i kaprilne, kaprinske, izostearata, adipinske kiseline iii) lipogel koji sadrži 5% brivudina, 34% tečnog parafina, 25% izopropil minstata, 6,25% slicijum dioksida, 3%> sorbitan monoooleata, 16.25% titanijum dioksida, 5,125% aluminij um oksida, 2,1% žutog gvožđe oksida, 0,6% crvenog gvožđe oksida, 0,3% crnog gvožđe oksida, 2,375% glicerola iv) emulzija voda/ulje koja sadrži 0,5% brivudina, 10% cink oksida, 10%> titanijum dioksida,

15% polutečnog parafina, 8%o propilen glikola, 6% belog vazelina, 5% lanolina, 3% sorbitan monooleata, l,5%o belog voska, 1,0% cink stearata, 1,0% magnezij um stearata, 0.15% 4-metilhidroksibenzoata, 0,2%o benzalkonijum hlorida, 0,02% propil galata, 0, 6% limunske kiseline (20%), vode do 100% v) hidrogel koji sadrži 5% brivudina, 21,25% titanijum dioksida, 1,25% aluminijum oksida, 0,125% silicijum dioksida, 2,375% glicerola, 3.25% žutog gvožđe oksida, 1,25% crvenog gvožđe oksida, 0,5% crnog gvožđe oksida, 20% propilen glikola, 5%o polutečnog parafina, 5% izopropil miristata, 3% cetil alkohola, 0,8% polioksietilenmonostearata, 0,3%> hidroksietilceluloze, limunske kiseline q.s., vode do 100% vi) emulzija voda/ulje koja sadrži 5%> brivudina, 22,5%o titanijum dioksida, 15% polutečnog parafina, 10,5% propilen glikola, 6% belog vazelina, 5% lanolina, 3%o sorbitan monooleata,

1,5% belog voska, 1% cink stearata, 1% magnezij um stearata, 0,15% 4-nietilhidroksibenzoaia, 0,2% benzalkonijum hlorida, 0,02% propil galata, vode do 100% vii) hidrogel koji sadrži 1% brivudina, 27%o titanijum dioksida, 15% propilen glikola, 5% polutečnog parafina, 5% izopropil miristala. 3% cetil alkohola. 0,8% polioksietilenmonostearata, 0,3%) hidroksietilceluloze, 0,15% 4-metilhidroksibenzoata, 02% benzalkonijum hlorida, limunske kiseline q.s., vode do 100% viii) lipogel koji sadrži 2% brivudina, 0,75% žutog gvožđe oksida, 0,15% crvenog gvožđe oksida, 0,1% crnog gvožđe oksida, 24% izopropil miristata, \ 5% titanijum dioksida, 15% polutečnog parafina, 15% propilen glikola, 12% belog vazelina, 5%o cink oksida, 5% silicijum dioksida, 3% sorbitan trioleata, 3% belog voska ix) krema ulje/voda koja sadrži 5%> brivudina, 10% cink oksida, 10% titanijum dioksida, 0,6% aluminijum oksida, 0,032% silicijum dioksida, 0,1%) glicerola, 2,6%o žutog gvožđe oksida, 1% crvenog gvožđe oksida, 0,4% crnog gvožđe oksida, 20% propilen glikola, 10% belog vazelina, 6% polutečnog parafmskog ulja, 3%o polioksietilenmonostearata, 2%> cetostearil alkohola, 0,6% limunske kiselina (20%), 0,5% polidimetilsiloksana 0,5%, vode do 100% x) krema ulje/voda koja sadrži 2% brivudina, 21,27% titanijum dioksida, 1,38% aluminijum oksida, 0,07% silicijum dioksida, 0,28%o glicerola, 1,4%> žutog gvožđe oksida, 0,4% crvenog gvožđe oksida, 0,2% crnog gvožđe oksida, 20% propilen glikola, 9% belog vazelina, 5%> polutečnog parafmskog ulja, 3%o polioksietilenmonostearata, 2% cetostearil alkohola, 0,8%o limunske kiseline (20%), 0,3% polidimetilsiloksana, vode do 100%

11. Faramceutski preparat prema bilo kome od prethodnih zahteva, naznačen time što je namenjen topijskom lečenju infekcija izazvanih virusima varičele zoster i herpes simpleks tipa 1.

12. Upotreba metal-oksidnih pigmenata, naznačena time što se oni primenjuju kao foto-stabilizatori u formulacijama brivudina za topijsku primenu.

13. Upotreba jednog ili više pigmenata prema Zahtevu 12, naznačena time što su pigmenti izabrani iz grupe koju čine titanijum dioksid, gvožđe oksid i cink oksid.