RS57150B1 - Lečenje menopauzalnih valunga ropinirolom i tizanidinom - Google Patents

Lečenje menopauzalnih valunga ropinirolom i tizanidinom

Info

Publication number
RS57150B1
RS57150B1 RS20180489A RSP20180489A RS57150B1 RS 57150 B1 RS57150 B1 RS 57150B1 RS 20180489 A RS20180489 A RS 20180489A RS P20180489 A RSP20180489 A RS P20180489A RS 57150 B1 RS57150 B1 RS 57150B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hot flashes
compound
ropinirole
tizanidine
treatment
Prior art date
Application number
RS20180489A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert L Knobler
Original Assignee
Robert L Knobler
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robert L Knobler filed Critical Robert L Knobler
Publication of RS57150B1 publication Critical patent/RS57150B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na lečenja i postupke lečenja menopauzalnih simptoma koji uključuju valunge i poremećaj spavanja povezani sa menopauzom. Menopauza i menopauzalni simptomi u telu kontrolišu se hormonima koji prenose informaciju za proizvodnju ili inhibiciji raznih molekula koji učestvuju u proizvodnji menopauzalnih simptoma. Ovaj pronalazak obezbeđuje novu kombinaciju lekova i novi postupak za upotrebu koji stimuliše efekat prirodno javljajućih neurotransmitera i tako pomažu u kontroli menopauzalnih simptoma.
Pozadina ovog pronalaska
[0002] Menopauza se odražava gubitkom funkcije jajnika koja pogađa sve žene u određenim dobima njihovih života. Ona obično prirodno započinje u srednjem dobu (kasne 40-te do ranih 50-tih) tokom nekog vremenskog perioda. Međutim, menopauza može započeti iznenada i ranije kod određenih medicinskih stanja ili kada je indukovana hirurškim uklanjanjem jajnika. Prirodni simptomi menopauze obično počinju polako, tokom faze opisane kao menopauzalna tranzicija ili perimenopauza, i mogu biti razarajući. Ovi menopauzalni simptomi uključuju neredovne menstrualne cikluse, valunge i noćno preznojavanje, poremećaj spavanja, atrofija reproduktivnih tkiva, povećan stres, preosetljivost grudi, vaginalna suvoća, promene raspoloženja, zaboravnost, a ponekad i osteoporozu i bolest srca.
[0003] Jedan od najpreovlađujućih simptoma jeste tipičan "valung" koji kod žene predstavlja osećaj iznenadnog povećanja telesne temperature. Valung je rezultat vaskularnih promena koje omgućavaju rapidno povećanje protoka krvi kroz sudove. Tokom valunga, telesna temperatura rapidno se povećava, a zatim se polako vraća do njene normalne telesne temperature.
[0004] Razni postupci korišćeni su za lečenje menopauzalnih simptoma, a određenije, valunga.
Hormonska zamenska terapija (HRT) predstavlja oblik lečenja koji dopunjuje prirodno javljajuće hormone u telu. Pri normalnim nivoima, estrogen i progestin suprotsavljaju se efektima drugih hormona, kao što je luteinizirajući hormon (LH) i hormon koji stimuliše folikule (FSH). Tokom menopauze, kako se nivoi estrogena i progestina snižavaju, nivoi LH i FSH nalaze se na višim nivoima, a menopauzalni simptomi postaju očigledniji. [http://en.wikipedia.org/wiki/Menopause (pristupljeno Februara 2, 2012)]. HRT lečenje za cilj ima da dopuni nivoe estrogena i progestina kako bi se snizili nivoi LH i FSH, a time i redukovali menopauzalni simptomi.
[0005] Međutim, povišeni nivoi estrogena, stvaraju rizik od brojnih drugih zdravstvenih rizika, kao što su kancer, srčani udar, i šlogovi. [Decline in use of hormone therapy among postmenopausal women in the United Kingdom, Menopause 14 (3 Pt 1): 462-7; Differences in menopausal hormone therapy use among women in Germany between 1998 and 2003, BMC Womens Health 7: 19; Prescribing of hormone therapy for menopause, tibolone, and bisphosphonates in women in the UK between 1991 and 2005, Eur. J. Clin. Pharmacol.63 (9): 843-9]. Shodno tome, HRT lečenje može da izazove potencijalno neželjene posledice koje su znatno više razarajuće od efekata menopauzalnih simptoma, kao što je stimulisanje rasta malignih ćelija.
[0006] Upotreba selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI-i) predstavlja još jedan postupak koji se koristi za lečenje menopauzalnih simptoma. SSRI-i obično se koriste kao antidepresanti. SSRI-i povećavaju nivoe serotonina inhibirajući njegovo preuzimanje u presinaptičkim ćelijama. U teoriji, povećavanjem nivoa serotonina u mozgu, pomenuti benefiti postignuti kao anti-depresanti, tj. poboljšavanje raspoloženja i promovisanje spavanja, takođe služe za ublažavanje menopauzalnih simptoma. Međutim, osporeran je efikasnost SSRI-a. [Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature, PLoS Medicine 2 (12): e392].
[0007] Selectivni modulatori receptora estrogena (SERM-i) predstavljaju još jednu katergoriju lekova koji se koriste za lečenje menopauzalnih simptoma. Ovi lekovi deluju kao agonisti ili antagonisti na receptore estrogena po celom telu. Međutim, prijavljeno je da većina SERM-a zapravo povećava valunge. [http://en.wikipedia.org/wiki/ Menopause (pristupljeno Februara 2, 2012). Takođe pogledati Menopausal Symptoms, Clin. Exp. Obstet. Gynecol.31 (2): 123-6]. Drugi lekovi kao što su lekovi protiv napada (tj., gabapentin), i lekovi za regulisanje krvnog pritiska (tj., klonidin), takođe su korišćeni u lečenju menopauzalnih simptoma. [http://en.wikipedia.org/wiki/Menopause (pristupljeno Februara 2, 2012)]. Mehanizam delovanja ovih agenasa slabo je razumljiv, a efikasnost ovih tretmana je sporna.[Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial, Lancet.366(9488):818-24; Positive efficacy data from a phase 2 trial of gabapentin extended-release in the treatment of menopausal hot flashes, Menopause, 15(6): 1225; Non hormonal Therapies for Menopausal Hot Flashes: Systematic Review and Meta-analysis, JAMA, 295(17):2057-71].
[0008] Prirodna regulacija menstrualnog ciklusa kontroliše se kompleksom interakcija između raznih hormona i žlezdi koje proizvode hormone unutar tela. Hipotalamus u mozgu je primarni regulator menstrualnog ciklusa. Hormoni koje proizvodi hipotalamus u regulaciji menstrualog ciklusa uključuju dopamin i prolaktin. Dopamin inhibira oslobađanje prolaktina, dok tireotropin oslobađajući hormon (TRH) promoviše oslobađanje prolaktina. Dopaminski receptori u telu mogu biti grupisani u kategorije koje proizvode različite efekte u zavisnosti od vrste receptora za koji se dopamin vezuje. Receptori grupa D2, D3, ili D4proizvode efekte suprotne onima od grupe D1i D5. [D2 Dopamine receptor subtype mediates the inhibitory effect of dopamine on TRH-induced prolactin release from the bullfrog pituitary, Gen. Comp. Endocrinology, 168(2):287-92; Dopamine D1 receptor analogues act centrally to stimulate prolactin secretion in ewes, J. Endocrinology, 137:457-64]. Dopamin koji se vezuje za receptore D2, D3, ili D4u hipotalamusu inhibira proizvodnju prolaktina, i takođe inhibira pulsirajuću proizvodnju gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) kod žena kojima nedostaje estrogen [Regulation of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)-Receptor Gene Expression in Tilapia: Effect of GnRH and Dopamine, Biology of Reproduction, 70:1545-51]. Taj efekat sa druge strane inhibira proizvodnju LH i FSH u hipofizi u estrogen deficijentnom stanju perimenopauze i menopauze. LH i FSH stimulišu različite funkcije u reproduktivnom i menstrualnom ciklusu. Nasuprot tome, dopamin koji se vezuje za D1i D5receptore stimulisaće proizvodnju prolaktina i povećaće proizvodnju GnRH što vodi ka povećanju valunga. [D2 Dopamine receptor subtype mediates the inhibitory effect of dopamine on TRH-induced prolactin release from the bullfrog pituitary, Gen. Comp, Endocrinology, 168(2):287-92].
[0009] LH i FSH su pronađeni u visokim nivoima tokom menopauze. Kada su nivoi estrogena viši, pre menopauze, estrogen obezbeđuje povratnu spregu koja služi da ograniči proizvodnju LH i FSH.
Međutim, tokom menopauze, kada nivoi estrogena opadaju, nivoi LH i FSH se povećavaju. Ispitivanja su pokazala da LH i FSH deluju kao vazodilatatori koji povećavaju protok krvi kroz sudove. Povećanje u protoku krvi izaziva simptome valunga.
[0010] Lekovi koji aktiviraju receptor koji proizvodi farmakološki odgovor nazivaju se agonisti. Ovi lekovi mogu da oponašaju efekat prirodno javljajuće supstance. Antagonist sprečavaju farmakološki efekat leka ili prirodno javljajuće supstance. U.S. Patent 7,645,750 opisuje upotrebu određenih lekova u lečenju menopauzalnih simptoma, određenije, valunga. Određenije, patent opisuje upotrebu risperidona, kvetijapina, klozapina, olanzapina, aripiprazola, ziprasidona, zotepina, ili 9-hidrozirisperidona kao antagonista receptora tipa 2A serotonina (5-HT2A) i tipa 2 dopamina (D2). Međutim, efikasnost davanja ovih lekova za lečenje menopauzalni simptomi je osporeno. (The Safety of Verlipride, Expert Opin. Drug Sof.5(5):695-71]. Kako je razmatrano, ovaj pronalazak opisuje lečenje dopaminskim agonistom kako bi se obezbedilo olakšavanje menopauzalnih simptoma. Shodno tome, sledi da dopaminski antagonist obezbeđuje suprotne efekte.
[0011] Ropinirol™ je dopaminski agonist proizveden od strane GlaxoSmithKline, Cipla, i Sun Pharmaceutical. Hemijska formula za Ropinirol je 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on je kako sledi:
Ropinirol se uobičajeno koristio u lečenju Parkinsonove bolesti. Takođe se koristio za lečenje sindroma nemirnih nogu. Ropinirol ima visok afinitet prema D2, D3, ili D4dopaminskim receptorima sa najvišim afinitetom prema D2. [Preclinical Pharmacology of Ropinirole (SK&F 101468-A) a Novel Dopamine D2 Agonist, Pharmacology Biochemistry & Behavior 38: 147-154]. Međutim, Ropinirol nije prethodno ispitivan ili korišćen u lečenju menopauzalnih simptoma osim od strane pronalazača kako je ovde razmatrano ili kako bi se ilustrovala sprovodljivost ovog pronalaska.
[0012] Drugi simptom posle valunga koji je jednako, ako ne i više, štetan u dnevnom funkcionisanju žena u menopauzi predstavlja nespavanje. Tizanidin je molekul koji može najefikasnije rešiti ovaj simptom. Tizanidin™ (takođe poznat i kao Zanaflex™), hemijske formule 5-hloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-amin, je lekovito jedinjenje koji se tradicionalno koristi kao mišićni relaksant. Molekulska struktura Tizanidina je kako sledi:
Kao takav, koristi se u lečenju poremećaja kao što su multipla skleroza, spastična diplegija, bol u predelu donjih leđa, i drugi problemi povezani sa kičmom i centralnim nervnim sistemom [A Practical Overview Of Tizanidine Use For Spasticity Secondary To Multiple Sclerosis, Stroke, And
Spinal Cord Injury, Curr Med Res Opin 24(2):425-39]. Tizanidin je takođe odličan sedativ [http://en.wikipedia.org/wiki/Tizanidine (pristupljeno Januara 8, 2012)]. Tizanidin prethodno nije razmatran za ili korišćen u lečenju menopauzalnih simptoma poremećaja spavanja osim od strane pronalazača kako je ovde razmatrano u cilju ilustrovanja dobrobiti ovog pronalaska.
[0013] Uzimajući u obzir rizik od nekih trenutnih postupaka lečenja, i neuspeh tih postupaka da adekvatno leče i kontrolišu menopauzalne simptome kao što su valunzi i nespavanje, ostaje potreba za poboljšanim sredstvima koja se tiču i leče te simptome. Ovaj pronalazak rešava te nedostatke i obezbeđuje novu kombinaciju lekova i postupaka za upotrebu koji prethodno nisu jasno pokazali da redukuju ozbiljnost valunga i menopauzalnih simptoma poremećaja spavanja.
Suština ovog pronalaska
[0014] Dva najneosposobljujuća simptoma menopauze su valunzi i prekidanje normalnog obrasca spavanja. Iako je bilo mnogo pokušaja da se reši svaki od ovih simptoma pojedinačno, ne postoji jedan proizvod koji rešava oba problema.
[0015] Ovaj pronalazak opisuje inovativnu i novu upotrebu Ropinirola u kombinaciji sa Tizanidinom kako bi se ublažili i kontrolisali menopauzalni simptomi kod žena, a određenije, valunzi. Ovaj pronalazak opisuje upotrebu Ropinirola kao dopaminskog agonista sa afinitetom prema dopaminskim D2, D3, ili D4receptorima. Sakupljena klinička ispitivanja pokazuju da lečenje ropinirolom značajno redukuje valunge i menopauzalne simptome. Smatra se da Ropinirol redukuje proizvodnju GnRH koji sa druge strane redukuje proizvodnju LH i FSH. Upotreba Ropinirola u lečenju menopauzalnih simptoma prevazilazi ograničenja stanja tehnike i ne nameće neke od značajnih zdravstvenih efekata i sporednih efekata povezanih sa HRT terapijom i upotrebu anti-depresanata kao što su SSRI-i. Dalje, sabrana klinička ispitivanja pokazala su da upotreba Ropinirola ima veću efikasnost od tradicionalnog lečenja menopauze iz ovde opisanog stanja tehnike.
[0016] Dodatno, Tizanidin, kada se primenjuje u kombinaciji sa Ropinirolom, dalje redukuje efekte menopauzalnih simptoma obezbeđujući efekat sedativa i mišićog relaksanta koji pomaže u spavanju. Efekat mišićnog relaksanta dalje utiče na vazodilataciju koja može da utiče na odgovor na valunge. Ova nova kombinacija lekova rešava probleme povezane sa menopauzalnim simptomima i gubitkom sna u jednom leku. Još kritičnije, bezbedan je za žene koje imaju bilo kakav medicinski problem povezan sa uzimanjem hormonske zamenske terapije, kao što su hormon osetljivi pacijenti oboleli od kancera dojke, pacijenti oboleli od kancera jajnika i pacijenti oboleli od kancera materice, oni koji imaju probleme koagulacije, žene sa istorijom hipertenzije i žene koje puše.
Detaljan opis pronalaska
[0017] Valunzi menopauze su vazomotorne pojave okarakterisane iznenadnim izlivima intenzivne toplote u grudima, koji mogu da se popnu do vrata i lica. Ova karakteristika često je praćena obilnim znojenjem, flekanjem kože, a moguće, i palpilacijama i anksioznošću. Procene ukazuju na prevalencu od 75% kod postmenopauzalnih žena, sa početkom jedne ili dve godine pre menopauze i trajanjem od šest meseci do pet godina.
[0018] Valunzi mogu biti pogotovo ometajući noću, prvenstveno izazivajući natapajuće znojenje praćeno osećajem hladnoće, prekidajući spavanje nevezano od menopauzapnog poremećaja spavanja.
[0019] Tokom dana, valunzi mogu da ometaju sposobnosti pogođenog pojedinca da funkcioniše efikasno sa negativnim posledicama na poslovni učinak, kvalitet života i samopouzdanje. Iako se generalno smatra kao stanje koje pogađa žene, valunzi takođe mogu da pogode čak i 75% muškaraca nakon hormonalne ablacione terapije u lečenju kancera prostate.
[0020] Iako precizan mehanizam koji izaziva valunge do danas ostaje nepoznat, njihovo započinjanje pojavljivanja povezano sa povlačenjem hormona krajnjih organa, kao što je estrogen kod žena i testosteron kod muškaraca, sugeriše uzrohčnu vezu. Ovo je podržano odgovorima na razrešavanje od ovih simptoma kod žena koje su tretirane hormonskom zamenskom terapijom (HRT).
[0021] Na žalost, smatra se da pokušaji da se leče valungi kod žena pomoću HRT, koji su uglavnom uspešni kod 80-90% žena, takođe stavljaju u povećan rizik žene sa ličnom i porodičnom istorijom od kancera dojke, kancera jajnika, kancera materice, venske tromboembolije, kardiovaskularne bolesti, šloga, ili istorije pozitivnog pušenja.
[0022] Žene koje prolaze kroz rapidno povlačenje hormona krajnjeg organa zbog medicinske/hirurške menopauze, kao što su one koje prolaze kroz potpunu abdominalnu histerektomiju, ili preživele bilo od raka dojke ili raka jajnika, a koje su podrvgnute hormonalnim blokirajućim terapijama (inhibitori aromataze za blokiranje sinteze ili tamoksifena za blokiranje hormonskih receptora), inherentno su osetljivije na razvijanje valunga.
[0023] Povlačenje steroidnih hormona krajnjeg organa praćeni su predvidljivim povećanjem u hipofiznim gonadotropinima. Kod žena postoji merljivo povećanje u luteinizirajućem hormonu (LH) i hormonu koji stimuliše folikule (FSH), pri čemu faktori koji doprinose ovom povećanju nisu samo smanjenje u steroidnim hormonima krajnjeg organa, već utiču na promene u drugim relevantnim molekulima kao što je inhibin.
[0024] Pokušaji da se kontrolišu valunzi inicijalno su pre svega fokusirani na HRT, sa ciljem vraćanja estrogena kako bi se suzbila hipotalamus-hipofiza-gonadalna osa putem koje se smatra da se posreduju valunzi. Zbog sporednih efekata HRT, alternative su tražene tokom nekoliko poslednjih dekada. Iako su zagovarani prirodni suplementi, oni teže da budu bogati fitoestrogenima, tako da im je nametnuta ista zabrinutost koja je odvratila redovnu upotrebu HRT.
[0025] Nasuprot tome, uz sposobnost dopaminergičnih agonista poslednje generacije, kao što je Ropinirol, postoji mogućnost da se utiče na pretpostavljenu hormonsku povratnu petlju bez upotrebe hormona. Kako dopamin može da utiče na oslobađanje hipofiznog hormona prolaktina, tako i dopaminski agonist može da nametne oslobađanje hipotalamičkog gonadotropnog hormona, GnRH. Ropinirol je dopaminski agonist sa punom unutrašnjom aktivnošću na D2i D3dopaminski receptorskim podtipovima, koji se vezuje sa većim afinitetom na D3od D2ili D4receptorskim podtipovima. On utiče na put biološkog povratka radi kontrole GnRH, i redukuje valunge. Dokazano je da ovaj mehanizam delovanja posreduje ulogu u smanjenoj regulaciji dopamina na hormon koji oslobađa prolaktin i gonadotropin, što može da utiče na pulsirajuće neograničeno oslobađanje LH i FSH menopauze.
Ropinirol je lek koji se veoma dobro toleriše, sa odličnim bezbednosnim profilom.
[0026] Tizanidin je mišićni relaksant koji dalje pomaže u redukovanju valunga. Tizanidin se takođe koristi kao odličan sedativ. U kombinaciji sa ropinirolom, ovi lekovi efikasno leče probleme povezane sa menopauzalnim simptomima i gubitkom sna u jednom leku. Dodatno, ovi lekovi su bezbedni za žene koje imaju bilo koje medicinsko stanje povezano sa uzimanjem hormonske zamenske terapije, kao što su hormon osetljivi pacijenti kancera dojke, pacijenti kancera jajnika i pacijenti kancera materice, oni sa problemom koagulacije, žene sa istorijom hipertenzije i one žene koje puše.
[0027] Ovaj pronalazak opisuje različite oblike u kojima se može davati ova kombinacija Ropinirola i Tizanidina. Na primer, ova jedinjenja mogu se davati u jednoj piluli u kojoj se odvojene komponente kombinuju u delovima pilule ili kombunuju unutar jedne pilule. Ova jedinjenja se takođe mogu davati u tečnom obliku za davanje oralno ili intravenozno. Jedinjenja se takođe mogu davati u obliku transdermalnih flastera koji se nose na koži. Još jedan postupak davanja leka može biti inhalacija jedinjenja leka. Ovaj pronalazak takođe podrazumeva da se ova jedinjenja mogu davati nekim drugim poznatim načinom davanja jedinjenja leka.
Klinička ispitivanja
[0028] Efikasnost samo Ropinirola u lečenju menopauzalnih simptoma pokazana je putem ispitivanja četiri pacijentkinje sa ovim simptomima. Olakšanje menopauzalnih simptoma dalje je ojačano lečenjem sa Tizanidinom. Ove pacijentkinje tretirane su povećavanjem doze Ropinirola do 4mg, čime se testirala hipoteza dopaminergički regulisane putanje unutar centralnog nervnog sistema koja utiče na valunge. Dopaminergični agonist Ropinirol eskalira od početne doze od 0.25mg do konačne doze od 4mg pred spavanje bez sporednih efekata i sa dramatičnim gašenjem prethodno netolerišućih valunga menopauze.
Slučaj #1
[0029] JK, 58 godina stara žena, počinje da oseća simptome insomnije i nedavno joj je određena niska doza hormonske zamenske terapije (HRT) bez koristi u njenom ciklusu spavanja. I pored dve promene u dozi i formulaciji HRT, nije realizovano poboljšanje u ciklusu spavanja. Niti su pokušajima lečenja njenih problema sa spavanjem standardnim sedativnim hipnoticima kao što je zolpidem, zaleplon, temazepam ili klonazepam. Valunzi su počeli, i postali i češći i intenzivniji. Bili su okarakterisani teškim crvenilom lica i gornjeg dela grudi sa obilnim znojenjem. Svaki valung obično bi trajao 30-90 sekundi i bio bi praćen intenzivnim osećajem toplote. Valung bi zatim rapidno opao uz osećaj zahlađivanja, što utiče na normalnu fiziološku funkciju isparavanja znoja. Prošao bi period od 10 do 90 minuta pre pojavljivanja sledećeg valunga, i tokom dana i tokom noći. Uobičajeno bi se javljalo od između 20 do 30, čak i do 40 valunga tokom dana u vrhuncu učestalosti, iako nisu svi bili istog intenziteta.
[0030] Lečenje je započeto sa Tizanidinom, neselektivnim alfa-2-adrenergičnim agonistom, u cilju obezbeđivanja pomoći u spavanju. Tizanidin je dostupan kao tableta od 4mg koja se lako može polomitik na četiri dela od po 1mg. Prema tome, početna obezbeđena doza bila je 1mg pred spavanje, a ta doza je povećavana ukoliko je potrebno, svaki četvrti dan, do maksimuma od 8mg, ukoliko je potrebno, obično pred spavanje. Međutim, ukoliko maksimun od 8mg nije uzet pred spavanje, pacijentu je dozvoljeno da iskoristi preostalu količinu Tizanidina, ali ne više od ukupno 8mg tokom noći i to ukoliko se probudi tokom noći i shvati da ne može ponovo da zaspi. Ovo nije bilo potrebno, i kada bi uspela da zaspi, uspevala je da prespava noć ne budeći se često, ali kada se budila brzo bi uspela da ponovo zaspi.
[0031] Kako je to postignuto, uključeno je bezbednosno praćenje kako bi se potvrdilo da nije postojalo problema sa funcijom jetre, niskim krvnim pritiskom ili neuobičajenim snovima. Tizanidin bi mogao, ukoliko je potrebno, dozirati ponovo tokom noći bez izazivanja jutarnjeg „mamurnog“ efekta uzimajući u obzir da je bio dostupan četvoročasovni prozor spavanja.
[0032] HRT nije bio opcija za kontrolu njenih valunga budući da je ovoj ženi dijagnostikovan kancer dojke pozitivan na hormonski receptor. Ona je predstavljala dodatne izazove u potencijalnom lečenju valunga zbog istorije kancera dojke. Ovo je bilo delimično zbog toga što je primala hemoterapiju koja je izazvala perifernu neuropatiju. Zbog toga, valunzi koje je doživljavala bili su primećeni sa većim intenzitetom zbog preovlađujućeg osećaja povećavanja telesne temperature u direktnoj suprotnosti sa osećajem smrzavanja neuropatija koje je osećala u oba stopala. Pored toga, primala je inhibitor aromataze (anastrozol, 1mg dnevno), lek koji blokira proizvodnju estrogena i progesterona,zapravo, anti-HRT. To je dodatno pogoršalo valunge u "super" valunge, što je poznat sporedni efekat ove vrste leka. Za nju, "super" valunzi bili su iznad intenziteta njenih prethodno doživljenih menopauzalnih valunga. Ovi valunzi bili su razarajući. Sprečavali su je u normalnom funkcionisanju, što je zahtevalo da uvede promene u donjem rublju i odeći za posao, prekidali su joj spavanje i mešali se sa sposobnošću da funkcioniše u njenim normalnim aktivnostima svakodnevnog življenja. Uticali su na njenu bezbednost kao i bezbednost ostalih, u pogledu sposobnosti da efikasno vozi i pravilno obavlja radne zadatke.
[0033] Ostale alternative lekova prijavljene u medicinskoj literaturi koje su imale delimičan uspeh u redukovanje učestalosti i jačini valungi za najviše 50% procenjene su titriranjem prijavljenih doza, i održavanjem na tim dozama tokom najmanje dvonedeljnog ispitivanja. One su uključivale klonidin pri dozi od 0.4mg, gabapentin pri dozi od 1800mg i venflaksamin pri dozi od 300mg. Međutim, oni nisu bili zadovoljavajući u redukovanju valunga za više od 25% kod ovog pojedinca. Tako, nakon neuspelih ispitivanja sa ovim agensima, fokus je prebačen na ispitivanje sa novim agensom, Ropinirolom, dopaminskim agonistom.
[0034] Sa Rkopinirolom, cilj je bio da se usmeri na regulisanje GnRH, i kontrolu nesuzbijene LH pulsirajuće karakteristike menopauze, putem aktivnosti na D2i D3receptora unutar hipotalamusa. Prethodni u ove svrhe upotrebljeni neefikasni dopaminski agonisti imali su suprtone efekete na ove molekule jer oni funkcionišu na D1i D5receptorima. Odgovori D1i D5receptora u odnosu na D2, D3i D4receptore dijametralno su suprotni.
[0035] Titracija Ropinirolom započeta je sa 0,25mg pred spavanje, i ukoliko se mogla tolerisati, povećavanjem doze za 0.25mg svaka četiri dana do maksimuma od 1mg (tj., 0.25mg, 0.50mg, 0.75mg, 1mg), sve dok nije došlo do redukovanja i učestalosti i jačine valunga. Ukoliko su bile potrebne veće doze, zatim su i 1mg, ili kasnije 2mg i obe 1 i 2mg Ropinirol tablete korišćene sa produženom titracijom
1
0.25mg koracima svaki četvrti dan dok nije dostignut maksimum od 4mg. Veće doze Ropinirola nisu bile potrebne za postizanje kliničkog suzbijanja valunga kod ove žene, ali nisu ni testirane zbog velike verovatnoće od štetnih efekata kao što je mučnina, halucinacije ili tremor.
[0036] Ovim protokolom omogućeno je obezbeđivanje pomoći koja je omogućila da ovaj pacijent zaspi unutar 15 do 20 minuta, u odnosu na kretanje i okretanje do dva sata pre nego što zaspi. Pored toga, ovaj pacijent je uspeo da prespava noć tokom sedam do osam sati na ovom tretmanu, dok se bez tretmana budila u bilo kom trenutku dva do tri puta na sat pošto bi zaspala.
[0037] Kombinacija Ropinirola i Tizanidina predstavlja novu kombinaciju koja obezbeđuje pomoć u uspavljivanju, ostajanje u stanju spavanja i obezbeđivanje značajnog dodatnog olakšanja potpunim eliminisanjem učestalosti i težine valunga koje je ovaj pacijent osećao pre lečenja. Ovo je bilo veoma značajno i dramatično zapaženo poboljšanje u poređenju sa bilo kojom prethodno dostupnom opcijom. Ropinirol je pokazao da redukuje valunge kao dopaminski agonist na D2, D3i D4receptore. Nova kombinacija Ropinirola i Tizanidina dodatno je bila efikasna u ukupnom eliminisanju najtežih oblika valunga, sa najintenzivnijim vazomotornim simptomima. U potpunosti je zaustavio učestalost i intenzitet ovih simptoma. Kada je doza Ropinirola ukinuta, simptomi su se vratili. Kada je Ropinirol ponovo davan pri 4mg, valunzi su ponovo nestali.
Slučaj #2
[0038] JM je 52 godina stara žena obolela od multipla skleroze (MS) tokom 26 godina. Imala je poteškoće sa vidom, nemogućnost hodanja zbog spinalnih simptoma, tešku neurogenu bešiku sa inkontinencijom, zamaranje i višestruke valunge tokom dana koji su izazvali jako znojenje i osećaj toplote koji obuzima njeno telo. Ironično, sa osećajem toplote, postojao je obuzimajući osećaj slabosti i zamaranja. Ovo je možda reflektovalo ono što je poznato kao fenomen "pseudoekerbacije" kod MS. Nervna vlakna centralnog nervnog sistema (CNS) koja su već fizički oštećena, ali nekako fiziološki nadomešćena, mogu izgubiti sposobnost da kompenzuju povećanja telesne temperature. Funkcija ovih nervnih vlakana može se poboljšati ponovo kada se temperatura tela spušta.
[0039] Pacijent JM veoma je osetljiva na temperaturu i nosi prsluk za hlađenje kako bi ostala na hladnoj strani iz baš tog razloga. Pre lečenja ropinirolom radi regulacije valunga, JM je doživljavala od 15-20 valunga na dan, sa teškim crvenjenjem lica i grudi i povezano sa slabošću. Pokušavala bi da se ohladi ručnim fenom na batrije i ispijanjem ledeno hladnih tečnosti. Dok je taj pokušaj obezbeđivao malo poboljšanje simptoma skraćivanjem trajanja njenih valunga povezanih sa slabošću, on nije sprečio povratne epizode. Hormonska zamenska terapija (HRT) nije bila prihvatljva opcija za nju zbog velikog rizika od razvijanja tromboze dubokih vena (DVT) zbog svoje nepokretnosti usled paralize od MS, i pušačke istorije.
[0040] Koristila je Tizanidin za lečenje spastičnost, a doza je podešena da obezbedi 8mg pred spavanje kako bi olakšala uspavljivanje, što je i uspela. Pored toga, titritana je sa dozom Ropinirola od 4mg dnevno pred spavanje što je u potpunosti eliminisalo vazomotorne simptome (valunge) bez sporednih efekata, Pored toga, došlo je do razrešenja fenomena pseudoekerbacije MS. Kombinacija ova dva agensa obezbedila su novi proizvod koji joj je pomogao da zaspi, ostane u stanju spavanja i potpuno je eliminisao valunge njene menopauze, u uslovima gde je HRT bila kontradiktorna zbog velikog rizika od komplikacija zbog nepokretnosti i pušenja (DVT).
Slučaj #3
[0041] DH je 53 godina stara žena sa povredama višestrukih perifernih nerva i dijabetesom. Ona je ušla u menopauzu pre dve godine i javili su joj se menopauzalni simptomi valunga sa učestalosti od 15-20 valunga na dan, od kojih svaki traje 15-30 sekundi. Javljalo joj se crvenilo i rumenilo lica i grudi povezano sa obilnim znojem, za vreme trajanja ovih valungi, a to se mešalo sa njenom sposobnošću da obezbedi celu noć normalnog spavanja. Uspevala je da zaspi pomoću sedativnog hipnotičkog leka, temazepama, čak i pre pojave valunga.
[0042] Nakon pojave valunga, primetila je da joj je teško da prespava celu noć zbog obilnog noćnog preznojavanja povezanog sa valunzima nakon čega bi joj postojalo jako hladno. HRT nije bila prihvatljiv oblik lečenja zbog metaboličkog problema sa kontrolisanjem njenog dijabetesa. Zatim je primila kombinaciju i Tizanidina, titriran do 8mg pred spavanje, i Ropinirola, koji je takođe titriran kao i kod drugih pacijenata. Spavanje joj se poboljšalo, a valunzi potpuno nestali pri dozi od 4mg pred spavanje bez neugodnih sporednih efekata.
[0043] Prestanak valunga, kombinovano sa neisprekidanim spavanjem ne samo da je doveo do produktivnijeg radnog dana, već i bezbednijeg dana, u pogledu aktivnosti kao što je upravljanje automobilom, gde je budnost neophodna. Njen dijabetes ostao je pod odličnom kontrolom.
Slučaj #4
[0044] PW je 48 godina stara žena sa hroničnim poremećajem neuropatskih bolova koja je ušla u menopauzu u mlađem dobu od većine, ali je poput većine počela da oseća valunge sa obilnim znojenjem kao značajne simptome. Valunzi su bili povezani sa crvenilom lica i crvenilom grudi. Ove epizode trajale su 15-30 sekundi i pojavljiale bi se 10-15 puta na dan. Već je bila pod tretmanom sa klonidinom, gabapentinom i venflaksaminom zbog neuropatskog bola i povezane depresije, i pored tih lekova javili su joj se simptomi valunga. Hormonska zamenska terapija (HRT) bila je kontradiktorna zbog potencijalnog pogoršavanja njene depresije. Tizanidin 4mg titriran je radi uspavljivanja do 8mg pred spavanje, a lečenje ropinirolom započeto je i titrirano do 4mg pred spavanje. Uspevala je da zaspi, a na Ropinirolu od 4mg pred spavanje potpuno je prestala učestalost i jačina valunga bez neprijatnih sporednih efekata. Prethodno je pokazivala razdražljivost i nemogućnost koncentrisanja što se izgleda popravilo čim su valunzi prestali i čim se poboljšalo spavanje.
[0045] Kombinacija ova dva agensa predstavlja novu kombinaciju koja obezbeđuje pomoć u uspavljivanju, održavanje spavanja tokom noći, obezbeđivanje značajnog olakšanja potpunim eliminisanjem učestalosti i teškoće valunga koji su bili otporni na drugi lek opisan kao potencijalno uspešan u medicinskoj literaturi. HRT ne bi bila prihvatljiva alternativa za ovog pacijenta zbog verovatnoće od postojanja negativnog uticaja na već izmenjeno stanje raspoloženja povezano sa njenim poremećajem bola. Ovaj novi proizvod bio je efikasan tako što je u potpunosti eliminisao njene intenzivne vazomotorne simptome (valunge), i poboljšao sposobnost spavanja.
[0046] Dva najneosposobljujuća simptoma menopauze su valunzi i isprekidan normalni obrazac spavanja. Iako je bilo dosta pokušaja da se ovi simptomi reše pojedinačno, takvi postupci lečenja do danas nisu adekvatno rešili ove simptome, a mnogi su takođe stvorili dodatne zdravstvene rizike. Dalje, ni jedan proizvod nije rešio oba pomenuta simptoma.
[0047] Ovaj pronalazak opisuje inovativnu i novu upotrebu Ropinirola u kombinaciji sa Tizanidinom za ublažavanje i kontrolu menopauzalnih simptoma kod žena, a određenije, valunga. Kao dopaminski agonist, smatra se da se Ropinirol vezuje za D2, D3, ili D4receptore, određenije na D3mestu. Ovaj afinitet inhibira proizvodnju GnRH koji redukuje proizvodnju LH i FSH u hipofizi. LH i FSH su vazodilatori, a sniženi nivoi LH i FSH rezultiraju u pojavljivanju valunga.
[0048] Klinička ispitivanja su pokazala da lečenje ropinirolom značajno redukuje valunge i menopauzalne simptome. Upotreba Ropinirola kao terapije menopauzalnih simptoma prevazilazi ograničenja stanja tehnike jer ne izaziva neke od značajnijih zdravstvenih efekata i sporednih efekata povezanih sa drugim postupcima lečenja. Dalje, klinička ispitivanja su pokazala da upotreba Ropinirola poseduje veću efikasnost u odnosu na tradicionalna lečenja menopauze.
[0049] Kombinacija ova dva agensa, Tizanidina i Ropinirola, predstavlja novi proizvod koji obezbeđuje
1
pomoć u uspavljivanju i održavnje u snu i obezbeđuje potpuno eliminisanje valunga u eksperimentalnim ispitivanjima.
[0050] Ovaj pronalazak opisan je u smislu poželjnih primera izvođenja koja ispunjavaju predmete ovog pronalaska i prevazilaze ograničenja stanja tehnike. Ovaj pronalazak ograničen je samo priloženim patentnim zahtevima.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora i hemijsko jedinjenje koje ima sedativne efekte za upotrebu u lečenju menopauzalnih valunga, pri čemu je to jedinjenje koje je agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora Ropinirol, a jedinjenje sa sedativnim efektima je Tizanidin.
  2. 2. Agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora i hemijsko jedinjenje koje ima sedativne efekte za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 1, gde je efektivna količina Ropinirola u opsegu od 0.25mg do 4mg na dan.
  3. 3. Agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora i hemijsko jedinjenje koje ima sedativne efekte za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 1, gde je efektivna količina Tizanidina u opsegu od 1mg do 8mg na dan.
  4. 4. Agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora i hemijsko jedinjenje koje ima sedativne efekte za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 1, gde se dopaminski agonist daje u piluli, oralno u tečnom obliku, intravenozno u tečnom obliku, upotrebom transdermalnih flastera, ili inhalacijom, a gde se hemijsko jedinjenje koje je sedativ daje u piluli, oralno u tečnom obliku, intravenozno u tečnom obliku, upotrebom transdermalnih flastera, ili inhalacijom.
  5. 5. Proizvod koji obuhvata: jedinjenje A formule:
    u kojem jedinjenje A predstavlja agonist D2, D3, ili D4dopaminskih receptora, i jedinjenje B formule:
    u kojem jedinjenje B ima sinergističke sedativne efekte, kao kombinovani preparat za upotrebu u lečenju menopauzalnih valunga.
  6. 6. Proizvod za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 5, koji obuhvata oblik koji može da se daje pojedincu kao pilula.
  7. 7. Proizvod za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 6, koji obuhvata oblik koji može da se daje pojedincu kao pilula i u kojem se jedinjenje A i jedinjenje B odvojeno smeštaju unutar te pilule.
  8. 8. Proizvod za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 6, koji obuhvata oblik koji može da se daje pojedincu kao pilula i u kojem se jedinjenje A i jedinjenje B kombinuju unutar te pilule.
  9. 9. Proizvod za upotrebu kako je navedeno u zahtevu 5, koji obuhvata oblik koji može da se daje pojedincu oralno kao tečnost, intravenozno kao tečnost, ili inhaliranjem. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180489A 2012-03-05 2013-03-02 Lečenje menopauzalnih valunga ropinirolom i tizanidinom RS57150B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/411,660 US9616123B1 (en) 2012-03-05 2012-03-05 Method and compound for treatment of menopausal symptoms
EP13757880.3A EP2822552B1 (en) 2012-03-05 2013-03-02 Treatment of menopausal hot flashes with ropinirole and tizanidine
PCT/US2013/028773 WO2013134080A2 (en) 2012-03-05 2013-03-02 Improved method and compound for treatment of menopausal symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57150B1 true RS57150B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=49117484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180489A RS57150B1 (sr) 2012-03-05 2013-03-02 Lečenje menopauzalnih valunga ropinirolom i tizanidinom

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9616123B1 (sr)
EP (1) EP2822552B1 (sr)
CY (1) CY1120178T1 (sr)
DK (1) DK2822552T3 (sr)
ES (1) ES2667057T3 (sr)
HR (1) HRP20180620T1 (sr)
HU (1) HUE037138T2 (sr)
IL (1) IL234494B (sr)
LT (1) LT2822552T (sr)
NO (1) NO2941251T3 (sr)
PL (1) PL2822552T3 (sr)
PT (1) PT2822552T (sr)
RS (1) RS57150B1 (sr)
SI (1) SI2822552T1 (sr)
SM (1) SMT201800209T1 (sr)
WO (1) WO2013134080A2 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11903926B1 (en) * 2012-03-05 2024-02-20 Iris International Pharma, LLC Non-hormonal treatment of hot flashes
US11537994B2 (en) * 2018-11-29 2022-12-27 International Business Machines Corporation Mitigating disruptive effects of detected diminished working capacity
CA3137710A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Robert L. Knobler Non-hormonal treatment of hot flashes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL53452A (en) * 1976-11-30 1980-12-31 Pierpaoli W Combination of drugs for the selective control of immune reactions
US20020172732A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-21 Wies Ter Laak Composition comprising cocoa
PL1691811T3 (pl) * 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
DK1742624T3 (da) * 2004-02-18 2010-03-08 Sepracor Inc Dopamin-agonist-kombinationsterapi med sedativer til forbedring af søvnkvalitet
CA2611216A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists
WO2007005940A2 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and didesmethylsibutramine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP2175840A2 (en) * 2007-08-14 2010-04-21 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ropinirole
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20100298305A1 (en) * 2008-11-26 2010-11-25 The United States Government, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Tizanidine for the treatment of post-traumatic stress disorder and nightmares
WO2011109367A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Royster Jr George E Methods and compositions for treating or preventing symptoms of hormonal variations

Also Published As

Publication number Publication date
DK2822552T3 (en) 2018-05-07
EP2822552A2 (en) 2015-01-14
NO2941251T3 (sr) 2018-08-04
SI2822552T1 (en) 2018-06-29
EP2822552B1 (en) 2018-01-31
CA2866494A1 (en) 2013-09-12
EP2822552A4 (en) 2015-06-17
LT2822552T (lt) 2018-05-25
PT2822552T (pt) 2018-05-07
US10806722B1 (en) 2020-10-20
PL2822552T3 (pl) 2018-10-31
HUE037138T2 (hu) 2018-08-28
SMT201800209T1 (it) 2018-07-17
HRP20180620T1 (hr) 2018-08-10
US9616123B1 (en) 2017-04-11
ES2667057T3 (es) 2018-05-09
US9468631B1 (en) 2016-10-18
CY1120178T1 (el) 2018-12-12
WO2013134080A3 (en) 2013-12-27
WO2013134080A2 (en) 2013-09-12
IL234494B (en) 2020-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4643742B2 (ja) ホルモン変化の症状を治療する又は予防するための方法
Gur et al. Review of erectile dysfunction in diabetic animal models
US11439624B2 (en) Promoting sleep using AT1 receptor blockers
Newman Trigeminal autonomic cephalalgias
JP5433581B2 (ja) 非定型抗精神病薬の使用に関連した体重増加を遅延させるための製薬組成物
US10806722B1 (en) Method and compound for treatment of menopausal symptoms
KR102793974B1 (ko) 우울증을 치료하기 위한 약제학적 조성물
Jackson et al. Intentional intrathecal opioid detoxification in 3 patients: characterization of the intrathecal opioid withdrawal syndrome
CA2866494C (en) Compounds, compositions, and uses thereof for treatment of menopausal symptoms and menopausal hot flashes
US9693993B1 (en) Method for treatment of menopausal symptoms
US20250302780A1 (en) Method of treating premature ejaculation in human males without symptoms of benign prostatic hypertrophy (bph) using tamsulosin 0.2mg qod which delays ejaculation by reducing the rate of secretion and transport by seminal vesicles and prostate in the genitourinary tract
Sharma et al. Untoward side effects of psychiatric drugs
Camelia Davtyan et al. Drug-induced weight gain
Henry et al. Perimenstrual headache: Treatment options
Fang Update on the medical management of Parkinson disease
JP2022507947A (ja) 勃起不全のための方法および処置
Haverkampf SEROTONIN, NOREPINEPHRIN, DOPAMINE–COMBINING MEDICATION AGAINST DEPRESSION
Carvalho Untoward side effects of psychiatric drugs
Chernoloz et al. P. 2. d. 026 Chronic administration of quetiapine increases norepinephrine and serotonin neurotransmission in the rat brain