RS57156B1 - Postupak za dobijanje 19-norpregn-4-en-3,20-dion-17.afha.-ola (gestonorona) i njegovi intermedijeri - Google Patents

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na novi stereoselektivni postupak sinteze 17(α)-17-acetil-17-hidroksiestr-4-en-3-ona formule (I) pomodu jedinjenja formule (IV) kao polaznog materijala, kao i novih intermedijera u postupku.

[0002] 17(α)-17-acetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-on (nadalje: gestonoron) je važan intermedijer u sintezi aktivnih sastojaka koji imaju progestogensku aktivnost ---kao što je gestonoron kapronat i nomegestrol acetat. Postoje razlčiti novi postupci u literaturi za njihove sinteze. Prvi je opisan u The 1953 (MXX762308, US 2,781,365; GB 762,308). U ovom postupku gestonoron je sintetisan polazedi od 17-acetil-3-hidroksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena preko derivata 17β-acetil-17α-hidroksi-3-metoksiestra-1,3,5(10)-triena zaštidenog u položaju 20 sa etilen ketalom.

[0003] U US patentu br. 3,381,003 gestonoron je sintetisan polazedi od estron-3-alkil etra (slika 1.). Pregnanski bočni lanac u položaju 17 je sintetisan u komplikovanom i dugotrajnom postupku od 7 koraka. Okso grupa u položaju 20 je zaštidena kao etilen ketal, a zatim su neophodne transformacije izvedene na A-prstenu.

[0004] Estron-3-alkil etar je etinilovan u položaju 17, 17 hidroksi grupa dobijenog jedinjenja je acetilovana i etinil grupa je bromovana sa N-bromo-acetamidom u organskom rastvaraču u prisustvu terc-butanola i vode. U slededoj reakciji debromovanja 17α-acetil-3-alkoksi-17β-hidroksi-gona-1,3,5(10)-trien-17βil-acetat je obrazovan u prisustvu cinka i sirdetne kiseline, koji je zatim redukovan sa metalnim kalcijumom u tečnom amonijaku. Izopregnanski bočni lanac dobijenog jedinjenja je izomerizovan u sirdetnoj kiselini u prisustvu cinka pri temepraturi refluksa u toku 24 h. Hidroksilna grupa u položaju 17 je uvedena na slededi način: okso grupa u položaju 20 je transformisana u enol acetat sa anhidridom sirdetne kiseline u prisustvu katalitičke količine p-toluensulfonske kiseline i obrazovana Δ<17(20)>-dvostruka veza je oksidovana sa perbenzoevom kiselinom. Na kraju okso grupa u položaju 20 je transformisana u etilen ketal sa etilen glikolom u prisustvu katalitičke količine ptoluensulfonske kiseline. Slededa dva reakciona koraka su izvedena kao što je opisano pod tačkom 1, derivat 17β-acetil-17α-hidroksi-3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien zaštiden u položaju 20 sa etilen ketalom je redukovan sa metalnim litijumom u tečnom amonijaku i dobijeno jedinjenje je transformisano u gestonoron sa kiselom hidrolizom .

Slika 1

[0005] Prema US patentu br. 3,423,435 17-cijano-17-hidroksi-3-metoksi-estra-2,5(10)-dien (smeša izomera/diastereomera) je sintetizovana polazedi od 3-metoksi-estra-2,5(10)-dien-17-ona sa aceton cijanohidrinom, koji je acetilovan sa anhidridom sirdetne kiseline u piridinu (slika 2.). Sinteza cijanohidrina je takođe opisana polazedi od 19-nor-androsten-diona.

Slika 2

[0006] U toku dva donja postupka 17α-hidroksi-pregnanski bočni lanac je sintetizovan polazedi od derivata estr-4-en3-ona ili estr-4-en-3-ona.

[0007] U US patentu br. 3,764,615 sinteza derivata 17α-hidroksi-pregnana je opisana (slika 3.). Pregnanski bočni lanac je sintetizovan pomodu derivata sulfitnog estra 17α-etinil-17β-hidroksi steroida na slededi način: etinil grupa je transformisana u pregnanski lanac pomodu hidratacije u prisustvu soli žive. Nedostatak postupka je upotreba soli žive koji je zagađivač životne sredine.

Slika 3

[0008] U kineskom članku objavljenom u Journal of Central South University of Technology (englesko izdanje) (2004), 1](3), 300-303 estr-4-en-3-on-17-cijanohidrin je sintetizovan iz estr-4-en-3,17-diona sa kalijum cijanidom u vodenom metanolu, zatim je okso grupa dobijenog proizvoda zaštidena sa ketalom pomodu etilen glikola i bor trifluorida kao katalizatora. Tercijarna hidroksilna grupa je zaštidena sa butil vinil etrom i pregnanski bočni lanac je obrazovan sa metil litijumom u dietil etru kao rastvaraču. Zaštitne grupe su uklonjene hidrolizom sa hlorovodoničnom kiselinom. Celokupni prinos postupka u šest koraka je 63% (slika 4.).

Slika 4

[0009] U toku naših eksperimenata ustanovljeno je, da pregnanski lanac može biti sintetisan u mnogo manje koraka i pod blažim reakcionim uslovima u poređenju sa gore opisanim postupcima. Cijanohidrinsko jedinjenje kao prekursor sa odgovarajudim prostornim rasporedom je potrebno za obrazovanje pregnanskog bočnog lanca. β-Cijanohidrin formule (III) je dobijen iz polaznog materijala sa visokom epimernom čistodom, zatim hidroksilna grupa u položaju 17 je zaštidena kao silil etar. Mada polazni materijal sadrži kiselinski osetljiv enol etarski deo, silil etarski tip zaštitne grupe u položaju 17 može biti sintetisan pod neutralnim kiselinskim uslovima koji se koriste u našem postupku.

[0010] Postupak može takođe biti primenjen u onim slučajevima kada jedinjenja sadrže kiselinski osetljive delove (na primer enol etar), dok alkoksi etarski tip zaštitnih grupa nije pogodan za ovu namenu.

[0011] Osnova našeg pronalaska je otkride, da silil etarski zaštideni cijanohidrini mogu reagovati sa metil litijumom u odgovarajudim reakcionim uslovima i jednostano pregnaski bočni lanac se može sintetizovati .

[0012] Polazni materijal, 3-metoksi-estra-2,5(10)-dien-17-on formule (IV), koji može biti sintetisan na primer prema postupku opisanom u US patentu br. 3,423,435 (iz estron-3-metiletra sa Birchovom redukcijom) ili iz drugog aromatičnog intermedijera pomodu Birhove redukcije i oksidacije može biti lako transformisan u 3-okso-4-en derivat, sa druge strane on ima odgovarajudu zaštitnu grupu, prema tome (17α)-17-acetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-on formule (I) može biti sintetisan u manje reakcionih koraka. Zbog blagih reakcionih uslova ne postoji potreba za korišdenjem selektivnih zaštitinih grupa kao što su zaštitne grupe tipa ketal ili enol etra nasuprat sintezi koja počinje iz intermedijera 3-okso-4-ena.

[0013] Takođe je prednost da je pod odgovarajude odabranim reakcionim uslovima dobijen 17αhidroksi-17β-nitril (β-cijanohidrin) formule (III) iz jedinjenja (IV) u odličnom prinosu i u visokoj epimernoj čistodi. Objašnjenje za ovo je da je u prvoj fazi reakcije količina polaznog materijala smanjena na manje od 1% odabirom pravih specijalnih reakcionih uslova, zatim u drugoj fazi reakcija kristalizacije β-cijanohidrina je inicirana iz obrazovane smeše izomera cijanohidrina ispravnim odabirom reakcionih uslova, pri čemu je na ovaj način ravnoteža reakcije izomerizacije pomerena ka β-cijanohidrinu.

[0014] Metilacija cijanohidrina formule (II) poželjno zaštidenog u položaju 17 sa silil etrom ne može biti izvedena sa metil litijumom, ustvari takođe se samo obrazuju sporedni proizvodi pod oštrim reakcionim uslovima. Ukoliko je korišdeno pogodno sredstvo za obrazovanje kompleksa, na primer tetraalkil etilendiamin, poželjno N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin, za transformisaje reagensa koji sadrži metil litijum oligomere u monomere, metilaciona reakcija cijanohidrina zaštidenog u položaju 17 sa silil etrom može biti izvedena u dobrom prinosu i dobrom kvalitetu.

[0015] Pronalazak se takođe odnosi na intermedijere formula (II) i (III) postupka.

[0016] Prema gore pomenutim činjenicama strategija naše sinteze je bila tako razrađena da su uzeti u obzir i potpuno ispunjeni zahtevi uputstava za planiranje modernih industrijskih sinteza steroida.

[0017] Postupak prema našem pronalasku je jednostavniji i kradi i dobijeni krajnji proizvod ispunjava zahteve visokog kvaliteta zbog ispravno odabranog polaznog materijala.

Slika 5

[0018] Postupak prema našem pronalasku (slika 5.) je opisan dole do detalja.

[0019] Sinteza jedinjenja (III) iz jedinjenja (IV) je izvedena na slededi način:

[0020] Alifatični alkoholi sa kratkim lacem, poželjno metanol ili etanol su korišdeni kao rastvarači.

[0021] Alkalni cijanidi, poželjno kalijum ili natrijum cijanidi su korišdeni kao reagensi, molarni odnos je izabran između 1.5-10, poželjno između 2-4 mol, i blaga organska kiselina, poželjno sirdetna kiselina je korišdena kao slededi reagens za oslobađanje cijanovodonika, molarni odnos je izabran između 1.3-8, poželjno između 1.5-3 mol.

[0022] Temperatura reakcije je održavana između 20-+63°C., poželjno zadžan je temperaturni program opisan u primeru 1.

[0023] Sinteza jedinjenja (II) iz jedinjenja (III) je izvedena na slededi način:

[0024] Etri, na primer dietil etar, tetrahidrofuran, metil terc-butil etar, diizopropil etar, poženo metil terc-butil etar ili tetrahidrofuran su korišdeni kao rastvarači.

[0025] Trimetil hlorosilan je korišden kao reagens u prisustvu imidazola, molarni višak reagensa je imeđu 2-10 mol, poželjno 2.5-4 mol.

[0026] Temperatura reakcije je održavana između 0-+40°C, poželjno između 0-+10°C.

[0027] Sinteza jedinjenja (I) iz jedinjenja (II) je izvedena na slededi način:

[0028] Etri ili formadehid dialkilacetali, na primer dietil etar, tetrahidrofuran, metiltetrahidrofuran, metil terc-butil etar, diizopropil etar, dietoksimetan, dimetoksimetan, poželjno metil terc-butil etar, tetrahidrofuran ili dietoksimetan, su korišdeni kao rastvarači.

[0029] Višak metil litijumskog reagensa može biti 1.5-10 mol ekvivalenata, poželjno 2.5-5 mol ekvivalenata.

[0030] Stabilnost metil litijumskih oligomera može biti redukovana sa supstituisanim 1,2-diaminoetanima, poželjno sa N,N,N’,N’-tetrametiletilendiaminom.

[0031] Temperatura reakcija je održavana između -78 i -10°C, poželjno između -40 i -20°C.

[0032] Zaštideni imin dobijen kao intermedijer je pretvoren u krajnji proizvod formule (I) sa mineralnim kiselinama ili jakim organskim kiselinama, na primer hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, kalijum hidrogensulfatom, natrijum hidrogensulfatom, p-toluensulfonskom kiselinom, perhlornom kiselinom, poželjno sa hlorovodoničnom kiselinom.

[0033] U toku hidrolize alkohola ili etara, poželjno metanol, etanol ili metil terc-butil etar, dietoksimetan, tetrahidrofuran, su korišdeni kao rastvarači.

[0034] Hidroliza je izvedena na temperaturi između 0°C i tačke ključanja korišdenog rastvarača, poželjno između 5 i 40°C.

[0035] Postupak prema pronalasku je prikazan kroz sledede neograničavajude primere.

Primer 1

Sinteza (17α)-17-hidroksi-3-metoksiestra-2,5(10)-dien-17-karbonitrila

[0036] U inertnoj atmosferi 50.0 g 3-metoksiestra-2,5(10)-dien-17-ona je suspendovano u 500 ml etanola i dodato je 34.25 g kalijum cijanida i 0.15 g 2,6-diterc-butil-4-metil-fenola uz mešanje. Posle 10 minuta mešanja dodato je u kapima 20.0 ml sirdetne kiseline u toku perioda od 10 minuta. Reakciona smeša je zagrejana od 30-35°C. do 58-63°C., mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h, zatim ohlađena na 20-25°C i mešana u toku 16 h. U reakcionu smešu dodato je 50 ml vode i suspenzija je mešana u toku 1 h. Staloženi kristali su proceđeni, suspendovani sa 5x150 ml vode, i isprani sa 2x100 ml vode. Vlažni kristali su bili mešani u inertnoj atmosferi sa 300 ml vode jonski izmenjenje u toku 15 minuta, proceđeni i isprani sa 2x100 ml vode. Vlažni kristali su isprani sa 75 ml hladnog etanola i 3x50 ml metil-butil etra.

Prinos: 53.0 g (96.9%)

Čistoda (HPLC): 97.49%

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 6.26 (s, 1H), 4.64 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.70-2.87 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 3H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.24-1.3cm (m, 2H), 1.11-1.25 (m, 2H), 0.83 (s, 3H)<13>C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 151.8, 127.3, 124.3, 121.8, 90.4, 76.5, 53.4, 48.9, 46.6, 44.3, 38.7, 37.4, 33.6, 29.8, 27.8, 26.9, 24.6, 22.9, 16.2

Primer 2

Sinteza (17α)-3-metoksi-17-[(trimetilsilil)-oksi]-estr-2,5(10)-dien-17-karbonitrila

[0037] U inertnoj atmosferi u smešu koja se meša 53.0 g (17α)-17-hidroksi-3-metoksiestra-2,5(10)-dien-17-karbonitrila, 0.15 g 2,6-diterc-butil-4-metil-fenola i 900 ml metil terc-butil etra kao rastvora dodato je 36.0 g imidazola u 100 ml tetrahidrofurana.Reakciona smeša je ohlađena na 0-5°C i dodato je u kapima 60.0 ml trimetilhlorosilana brzinom za održavanje temperature ispod 5°C. Posle mešanja u toku 2 h dodato je 50 ml vode i posle 10 minuta mešanja organska faza je odvojena i isprana sa 3x50 ml vode. Organska faza je osušena iznad 7.5 g MgSO4, proceđena i proceđeno sredstvo za sušenje je isprano sa 2x25 ml metil terc-butil etra. Filtrat je koncentrovan na polovinu zapremine, i predestilovano je 3x300 ml metil terc-butil etra na 30-35°C. Rastvor je razblažen do 600 ml i korišden u slededem koraku.

Sadržaj suve supstance: 58.9 g (90.4%)

Sadržaj vode: 0.09 g/100 ml

Čistoda (HPLC): 96.53%

<1>H NMR (CD2Cl2, 500 MHz) δ: 4.65 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.50-3.57 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 2.01 (ddd, J=14.8, 9.2, 5.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=13.3, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=6.4, 0.7 Hz, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 4H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.25 (s, 9H)<13>C NMR (CD2Cl2, 125 MHz) δ: 153.1, 128.1, 125.4, 121.6, 91.0, 79.4, 54.2, 51.0, 47.6, 45.3, 40.0, 39.5, 34.6, 31.0, 30.8, 28.8, 27.9, 25.8, 24.0, 16.7, 1.3

Primer 3

Sinteza (17α)-17-acetil-17-hidoksi-estr-4-en-3ona

[0038] Rastvor koji se meša (17α)-3-metoksi-17-[(trimetilsilil)-oksi]-estr-2,5(10)-dien-17-karbonitrila u 600 ml metil terc-butil etra je ohlađen na -40°C, i zatim je dodato 80 ml N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina i 180 ml rastvora metil litijuma (3M u dietoksimetan) takvom dinamikom da je temperatrura održavana ispod -30°C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h, zatim sipana u 1000 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline i ohlađena na -15-(-10)°C sa intenzivnim hlađenjem. Reakciona smeša je mešana na 20-25°C u toku 16 h, zatim je pH rastvora prilagođen na 4-5 dodavanjem na oko 800 ml 3M natrijum acetata. Isparljive organske komponente su destilovane i ostatak je mešan na 20-25°C. u toku 1 h. Staloženi sirovi proizvod je proceđen, suspendovan sa 5x500 ml vode, ispran sa 100 ml hladnog metanola, i osušen u vakuum sušnici.

Prinos: 32.42 g (67.1%)

Čistoda (HPLC): 89.66%

U inernoj atmosferi dodato je 32.42 g sirovog proizvoda u 97 ml metanola na 60°C, pošto je dobijen bistar rastvor, smeša je ohlađena na 20-25°C. Dodato je 16.2 ml vode u smešu koja se meša u toku perioda od 2-3 minuta, zatim je ohlađena na 0-5°C. Posle mešanja u toku 1 h, kristali su proceđeni, supsendovani sa smešom 11.2 ml vode i 67.1 ml metanola, i zatim osušeni u vakuum sušnici.

Prinos: 25.67 g (79.2%)

Čistoda (HPLC): 98.47%

<1>H NMR (CDCl3, 800 MHz) δ: 5.82-5.85 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (ddd, J=14.9, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 3H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.61 (ddd, J=15.2, 9.2, 6.3 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.35-1.44 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 0.90 (dtd, J=12.0, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 0.78 (s, 3H)<13>C NMR (CDCl3, 201 MHz) δ: 211.6, 199.9, 166.4, 124.6, 89.8, 49.2, 49.0, 48.4, 42.4, 40.2, 36.5, 35.5, 33.5, 31.1, 30.0, 27.9, 26.6, 25.9, 23.8, 15.5

Claims (20)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak sinteze (17α)-17-acetil-17-hidoksi-estr-4-en-3ona formule (I)

   naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (II)

   sa 1.5-10 mol ekvivalenta metil litijuma u prisustvu supstituisanog 1,2-diamino-etana u rastvaraču tipa etra ili formaldehid diacetala na temperaturi između -78° i -10°C, zatim reagovanjem zaštidenog iminskog derivata dobijenog kao intermedijera sa mineralnim kiselinama ili jakim organskim kiselinama na temepraturi između 0°C i tačke ključanja korišdenog organskog rastvarača.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se sintetiše jedinjenje formule (II) na slededi način: i) reagovanjem jedinjenja formule (IV)

   sa 1.5-10 mol ekvivalenata alkalnog cijanida u rastvarača tipa alifatičnog alkohola sa kratkim lancem u prisustvu blage organske kiseline, zatim ii) reagovanjem dobijenog jedinjenja formule (III)

   sa 2-10 mol ekvivalenata trimetilhlorosilana u prisustvu imidazola u rastvaraču tipa etara na temperturi između 0 i 40°C.
3. 3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što se korak i) reakcije izvodi u etanolu.
4. 4. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što se koristi kalijum cijanid ili natrijum cijanid kao regens u koraku i).
5. 5. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što se poželjno koristi 2-4 mol viška cijanidnog reagensa u koraku i).
6. 6. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je poželjno korišdenje sirdetne kiseline kao blage organske kiseline u koraku i).
7. 7. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je poželjno korišdenje 1.5-3 mola viška sirdetne kiseline u koraku i).
8. 8. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je izvođenje reakcionog koraka ii) poželjno na temperaturi između 0 i 10°C.
9. 9. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je izvođenje reakcije koraka ii) u metil tec-butil etru ili tetrahidrofuranu.
10. 10. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je poželjno korišdenje 2.5-4 mol viška reagensa u koraku ii).
11. 11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se koristi 2.5-5 mola viška metil litijuma.
12. 12. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se koristi N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamin kao supstituisani 1,2-diamino-etan.
13. 13. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija izvodi na temperaturi između -40 i -20°C.
14. 14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se koristi hlorovodonična kiselina za transformaciju zaštidenog imina dobijenog kao intermedijer u jedinjenje formule (I). 1
15. 15. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se izvodi transformacija zaštidenog imina dobijenog kao intermedijer u jedinjenje formule (I) u smeši vode i terc-butil metil etra, ili dietoksimetana kao rastvarača.
16. 16. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se hidroliza i kiselo premeštanje izvode na temperaturi između 5 i 40°C.
17. 17. (17α)-3-metoksi-17-[(trimetilsilil)-oksi]-estr-2,5(10)-dien-17-karbonitril formule (II)
18. 18. Postupak za sintezu (17α)-3-metoksi-17-[(trimetilsilil)-oksi]-estr-2,5(10)-dien-17-karbonitrila formule (II) naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (III)
19. sa 2-10 mol ekvivalenata trimetilhlorosilana u prisustvu imidazola u rastvaraču tipa etra na temeperaturi između 0 i 40°C. 19. (17α)-hidroksi-3-metoksiestra-2,5(10)-dien-17-karbonitril formule (III).
20. 20. Postupak sinteze (17α)-17-hidroksi-3-metoksiestra-2,5(10)-dien-17-karbonitrila formule (III) naznačen time, što reaguje jedinjenja formule (it)

    sa 1.5-10 mol ekvivalenata alkalnog cijanida u rastvaraču tipa alifatičnog alkohola sa kratkim lancem u prisustvu blage organske kiseline. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5