RS57162B1

RS57162B1 - Jedinjenja [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina supstituisana sa heterobiciklo pogodna za lečenje ili prevenciju poremećaja centralnog nervnog sistema

Info

Publication number: RS57162B1
Application number: RS20180410A
Authority: RS
Inventors: Amjad Ali; Michael Man-Chu Lo; Yeon-Hee Lim; Andrew Stamford; Rongze Kuang; Paul Tempest; Younong Yu; Xianhai Huang; Timothy J Henderson; Jae-Hun Kim; Christopher Boyce; Pauline Ting; Junying Zheng; Edward Metzger; Nicolas Zorn; Dong Xiao; Gioconda V Gallo; Walter Won; Heping Wu; Qiaolin Deng
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2018-07-31
Also published as: SI2945632T1; CA2896056C; BR112015015468B1; LT2945632T; RU2018136104A3; WO2014101373A1; US20170197991A1; RU2015131148A; CY1120258T1; EP2945632B1; US10011615B2; BR112015015468B8; RU2018136104A; JP2016504363A; KR102165113B1; RU2671628C2; ME03034B; WO2014101120A1; DK2945632T3; AU2013370977B2

Description

OSNOVA PRONALASKA

Adenozin je poznat kao endogeni modulator određenog broja fizioloških funkcija. Na nivou kardiovaskularnog sistema, adenozin je snažan vazodilatator i srčani depresor. Na centralni nervni sistem, adenozin indukuje sedativne, anksiolitičke i antiepileptičke efekte. Na respiratorni sistem, adenozin indukuje bronhokonstrikciju. Na nivou bubrega, on ispoljava dvofazno dejstvo, indukujući vazokonstrikciju na niskim koncentracijama i vazodilataciju na visokim dozama. Adenozin deluje kao inhibitor lipolize na masnim ćelijama i kao antiagregant na trombocite.

Aktivnost adenozina je posredovana preko interakcije sa različitim receptorima specifičnim za membranu koji pripadaju familiji receptora spojenih sa G proteinima. Biohemijske i farmakološke studije, zajedno sa napretkom u molekularnoj biologiji, omogućili su identifikaciju najmanje četiri podtipa receptora za adenozin: A1, A2A, A2bi A3. A1i A3su visoko afinitetni, inhibiraju aktivnosti enzima adenilat ciklaze i A2Ai A2bsu nisko afinitetni, stimuliraju aktivnost istog enzima.

Analozi adenozina sposobni da interaguju kao antagonisti sa A1, A2A, A2bi A3receptorima su takođe identifikovani. Selektivni antagonisti za A2Areceptor su od farmakološkog interesa zbog njihovog smanjenog nivoa sporednih efekata. U centralnom nervnom sitemu, A2Aantagonisti mogu da imaju osobine antidepresiva i da stimulišu kognitivne funkcije. Pored toga, podaci su pokazali da su A2Areceptori prisutni u visokoj gustini u bazalnoj gangliji, za koju je poznato da je važna u kontroli kretanja. Stoga, A2Aantagonisti mogu da poboljšaju motorno oštećenje kao posledicu neurodegenerativnih bolesti, na primer, Parkinson-ove bolesti, senilne demencije kao kod Alchajmerove bolesti i psihoza organskog porekla.

Nađeno je da su izvesna jedinjenja srodna sa ksantinom antagonisti selektivni za A1receptor, i nađeno je da jedinjenja ksantina i ne-ksantina imaju visok afinitet za A2Asa različitim stepenom selektivnosti za A2Anaspram A1. Antagonisti receptora za triazolo-pirimidin adenozin A2Asa različitom supstitucijom na položaju 7 opisani su prethodno, na primer u PCT objavama međunarodnih prijava br. WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; i WO 98/52568.

Parkinsonova bolest je okarakterisana progresivnom degeneracijom nigrostrijatalnog dopaminergičnog puta. Kasnija redukcija u strijatalnim nivoima dopamina je odgovorna za motorne simptome povezane sa Parkinson-ovom bolešću, npr., gubitkom fine motorne kontrole ili motornog oštećenja manifestovanog kod onih koji pate od bolesti. Trenutne metodologije za ublažavanje motornih simptoma povezanih sa Parkinsonovom bolešću traže način za zamenu dopamina bilo unutar presinaptičkog terminusa, na primer, primenom L-Dopa, direktno preko stimulacije postsinaptičkih D2receptora, ili inhibicijom metabolizma, na primer, primenom monoamin oksidaze tipa B (MAO-B) ili katehol-O-metiltransferaze (COMT). Dugotrajna upotreba takvih terapija je često povezana sa štetnim događajima. Na primer, dugotrajna terapija sa L-Dopa (trenutno standard nege) je često povezana sa štetnim događajima (npr. motornim komplikacijama), na primer, "gašenja“, "slučajne uključenosti/gašenja" oscilacija ili diskinezijom. Ove motorne komplikacije koje nastaju kao rezultat terapije primenjene za rešavanje Parkinsonove bolesti često postaju progresivno teže sa kontinuiranim tretmanom.

Kao što su navedeni u prethodnom tekstu, A2Areceptori su prisutni u visokoj gustini u bazalnim ganglijama i poznati su kao važni u kontroli finog motornog kretanja. Visoko selektivni A2Aantagonisti su pokazali svoju efikasnost u smanjenju motornih simptoma povezanih sa neurodegenerativnim bolestima. Prema tome, veruje se da su jedinjenja koja su antagonisti A2Areceptora korisna u ublažavanju motornih simptoma povezanih sa Parkinsonovom bolešću. Na primer, SAD patent br.6,630,475 za Neustadt et al. ('475 patent) opisuje pripremu jedinjenja formule PI:

U '475 patentu primeri Šema 1 do 5, zajedno sa preparativnim Šemama 1 do 4, pokazuju opšte postupke za pripremu jedinjenja formule PI. '475 patent opisuje takođe da jedinjenje formule I može biti pripremljeno kao farmaceutski prihvatljiva so koja može biti korisna za lečenje Parkinsonove bolesti.

Upotreba antagonista A2Areceptora u potencijalnom lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito Parkinsonove bolesti, i farmaceutskih kompozicija koje sadrže navedena jedinjenja povećala je potrebu za potentnim, umereno lipofilnim, inhibitorima prodiranja u mozak A2Areceptora. Takva jedinjenja bi obezbedila širenje arsenala jedinjenja za koja se veruje da imaju korist u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, naročito lečenju ili upravljanju napredovanjem takvih bolesti, na primer, Parkinsonove bolesti.

REZIME PRONALASKA

U jednom aspektu, pronalazak daje jedno ili više jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za koja se veruje da imaju korist kao antagonist A2A-receptora koji imaju strukturu formule GI:

gde:

W je azot ili ugljenik;

m je 1, 2, 3 ili 4; n je ceo broj od 0 do 4, pri čemu, zbir n m je najmanje 2 do 4, i pri čemu, kada je W jednako N, m je najmanje 2;

Gd1 do Gd4 su nezavisno vodonik ili C1-6-alkil, i kada je alkil poželjno metil;

p je 1 ili 2;

X, Y i Z zajedno sa W i ugljenik za koji su X i W vezani formiraju 5 do 6 –članu aromatičnu ili heteroaromatičnu grupu, i nezavisno su:

(A) -(RG1)C=, gde RG1 je:

i. vodonik;

ii. C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

iii. -C(O)-C1-8-alkil;

iv. -CN;

v. -S-C1-8-alkil;

vi. -O-C1-6-alkil;

vii. -(CH2)q1-(C=O)q2-N(R2)2, gde "q1" i "q2" su nezavisno 0 ili 1 i "R2" je nezavisno u svakom slučaju: (a) -H; (b) -C1-6-alkil; ili (c) heteroaril;

viii. -C(O)O-C1-8-alkil;

ix. halogen, pri čemu, u nekim primerima izvođenja halogen je F, Br ili Cl, i poželjno je F ili Cl;

x. mono- ili policiklična heterociklična grupa koja sadrži do 10 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma izabrana od N, S ili O, izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su, nezavisno: (a) C1-6-alkil; morfolino; (b) fenil (izborno supstituisan sa halogenom); (c) heteroaril; ili (d) halogen, i kada je supstituent monociklična heterociklična grupa, poželjno je nezavisno:

(1) morfolin, izborno supstituisan na bilo kom njegovom atomu ugljenika sa jednom ili više C1-6-alkil grupa;

(2) piperazin, gde je 4-N azot vezan za supstituent koji je: (ai) H; (aii) C1-6-alkil; (aiii) morfolino; (aiv) fenil, izborno supstituisan sa halogenom; (av) halogen; ili (avi) heteroaril; (3) piperidinil, izborno supstituisan sa C1-6-alkil ili morfolin grupom; ili

(4) pirolidin, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, i kada je supstituisan sa halogenom, poželjno halogen je F;

xi. aril, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: (a) halogen; ili (b) C1-6-alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, i kada je "RG1" izabran tako da je aril grupa supstituisana sa halogenom, poželjno halogen je F; xii. -NH-C(O)-R3, gde R3 je C1-6-alkil ili heteroaril; ili

xiii. heteroaril, koji je izborno supstituisan sa C1-6-alkilom, koja alkil grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno: (a) halogen; ili (b) amino; (B) >NRG2 , gde RG2 je: (i) H; (ii) C1-8-alkil; ili (iii) aromatična grupa od do 10 atoma ugljenika, poželjno aril;

(C) -N=;

(D) -O-; ili

(E) -S-; i,

RG3 je grupa strukture:

gde:

t je 0, 1 ili 2;

RG5 i RG6 su nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) C1-10-alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; ili (c) R<G5>i R<G6>uzeti zajedno da formiraju karbonil grupu (C=O) uz uslov da ako je t=2, RG5 i RG6 nisu izabrani tako da obezbede dve susedne karbonil grupe; i,

RGa1 je 1 do 3 supstituenta koji menjaju H na atomu ugljenika prstena koji su nezavisno u svakom slučajku: (a) C1-4-alkoksi, pri čemu je alkil deo alkoksi grupe izborno supstituisan sa jednim il više halogena, i kada je halogen-supstituisan, poželjno halogen je F; (b) C1-8-alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (c) halogen, poželjno F ili Cl; (d) -N(RG4)2, pri čemu najmanje jedan od RG4 je C1-6alkil i drugi je H ili C1-6-alkil; ili (e) -CN.

i. U nekim primerima izvođenja, poželjno R<G3>je grupa strukture:

gde:

t je 0, 1 ili 2;

RG5 i RG6 su nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) C1-10-alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; ili (c) R<G5>i R<G6>uzeti zajedno formiraju karbonil grupu (C=O) uz uslov da ako je t=2, RG5 i RG6 nisu izabrani tako da obezbede dve susedne karbonil grupe; RGa, RGb i RGc su nezavisno: (a) H; (b) C1-4-alkoksi, pri čemu je alkil deo alkoksi grupe izborno supstituisan sa jednim ili više halogena, i kada je halogen-supstituisan, poželjno halogen je F; (c) C1-8-alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (d) halogen, poželjno F ili Cl; (e) -N(R<G4>)2, gde je najmanje jedan od RG4 jednak C1-6-alkil i drugi je H ili C1-6-alkil; ili (f) -CN; uz uslov da je najmanje jedan od RGa, RGb ili RGc jednak H i najmanje jedan od RGa, RGb ili RGc nije H.

U sledećem aspektu, pronalazak je farmaceutska formulacija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule GI ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U sledećem aspektu pronalazak je usmeren na upotrebu jedinjenja, i njihovih farmaceutskih formulacija, u potencijalnom lečenju poremećaja kretanja u koje su uključeni A2Areceptori.

U nekim aspektima predmetni pronalazak je obezbeđenje najmanje jednog jedinjenja formule GI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema kod subjekta.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, u jednom aspektu pronalazak daje jedno ili više jedinjenja za koja se veruje da imaju korist kao antagonisti A2A-receptora koji imaju strukturu formule GI.

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su p, m, n, W, X, Y, Z, R<Gd1>do R<Gd4>, i R<G3>definisani u prethodnom tekstu.

U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule GI poželjno imaju strukturu formule GII:

ili njegova so, gde:

RGaa , RGba i RGca su nezavisno u svakom slučaju:

(a) H; (b) C1-6-alkil; (c) C1-4-alkoksi, koji jes izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; (d) F; (e) Cl; (f) Br; (g) CN; ili (h) -N(RG9)2, pri čemu RG9 je nezavisno u svakom slučaju: (i) C1-6-alkil; ili (ii) H; i pri čemu RGaa , RGba i RGca su izabrani tako da najmanje jedan od RGaa , RGba i RGca je H i najmanje jedan od RGaa, RGba i RGca nije H;

RGf je: (a) -CH2-; (b) etil, koji je izborno supstituisan C1-6-alkil (izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora); (c) propil; ili (d) -C(O)-CH2-; i,

RGe je heteroaril biciklična grupa koja sadrži do 12 atoma prstena strukture:

gde

W' je azot ili ugljenik;

m' je 1, 2, 3 ili 4;

n' je ceo broj od 0 do 4, pri čemu, zbir od n' m' je najmanje 2 do 4, i pri čemu, kada je W' jednako N, m' je najmanje 2;

p' je 1 ili 2;

Gd1' do Gd4' su nezavisno H ili C1-6-alkil;

X', Y' i Z' zajedno sa W' i ugljenik za koji su vezani X' i W' formiraju 5 do 6 –članu aromatičnu ili heteroaromatičnu grupu, i nezavisno su:

(a) -(RG1')C=, gde RG1' je:

i. vodonik;

ii. C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena (npr., CF3);

iii. -C(O)-C1-8-alkil;

iv. -CN;

v. -S-C1-8-alkil;

vi. -O-C1-6-alkil;

vii. -(CH2)q-C(O)-N(R2')2, pri čemu R2' je nezavisno u svakom slučaju H, C1-4-alkil ili piridil, i pri čemu q je 0 ili 1;

viii. -C(O)O-C1-8-alkil;

ix. halogen, pri čemu u nekim primerima izvođenja, halogen je F, Br ili Cl, i poželjno je F ili Cl;

x. morfolin, izborno supstituisan na bilo kom njegovom atomu ugljenika sa jednim ili više C1-

6-alkil grupa;

xi. piperazin, pri čemu je 4-N azot vezan za supstituent koji je: (ai) H; (aii) C1-6-alkil; (aiii) morfolino; (aiv) fenil, izborno supstituisan sa halogenom; (av) halogen; ili (avi) heteroaril; xii. piperidinil, izborno supstituisan sa C1-6-alkil ili morfolin grupom; ili

xiii. pirolidin, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, i kada je supstituisan sa halogenom, poželjno halogen je F;

xiv. fenil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili C1-6-alkil (koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena), i kada je aril supstituisan sa halogenom, poželjno halogen je F;

xv. -NH-C(O)-R3' , pri čemu R<3'>je C1-4-alkil ili piridinil;

xvi. heteroaril, koji je izborno supstituisan sa CF3, C1-6-alkil ili amino; ili

xvii. -N(R4)2, pri čemu R4' je nezavisno u svakom slučaju H ili C1-6-alkil;

(b) >NRG2' , pri čemu R<G2'>je: (i) H; (ii) C1-8-alkil; ili (iii) aromatična grupa od do 10 atoma ugljenika;

(c) -N=;

(d) -O-; ili

(e) -S-.

U nekim primerima izvođenja, R<Gaa>je poželjno metoksi i R<Gba>i R<Gca>su oba H.

U nekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno grupa formule RGeA:

gde X1 , Y1 i Z1 su definisani u Tabeli I u daljem tekstu:

Tabela I

U nekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno grupa formule RGeB:

gde A2 , X2 , Y2 i Z2 su definisani u Tabeli II u daljem tekstu:

Tabela II

Unekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno grupa formule RGeC:

1

gde X3, Y3, Z3 i A3 su definisani u Tabeli III u daljem tekstu:

Tabela III

U nekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno grupa formule RGeD:

gde su X4 , Y4 i Z4 definisani u Tabeli IV u daljem tekstu:

Tabela IV

U nekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno grupa formule RGeE:

gde X5, Y5 i Z5 su definisani u Tabeli V u daljem tekstu:

Tabela V

U nekim primerima izvođenja, u jedinjenjima formule GII, R<Ge>je poželjno sledeća grupa:

1

U nekim primerima izvođenja R<Gf>je poželjno -CH2-.

U nekim primerima izvođenja R<Gf>je poželjno -(CH2)2-.

U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenja prema pronalasku imaju strukturu GIIa:

gde:

RGaa je, nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) metil; ili (c) etil; i

RGe je:

ili

U nekim primerima izvođenja R<Gf>je poželjno -CH(CH3)-CH2-.

U nekim primerima izvođenja jedinjenje prema pronalasku je:

7-metoksi-2-(2-(3-(metiltio)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-N-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksamid;

2-(2-(3-bromo-5,6-dihidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

etil 7-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksilat;

2-(2-(2-hloro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(4-bromo-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(1-ciklopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-izopropil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidroizoksazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(7-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(ciklopropil)metanon;

7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-ciklopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-etil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

6-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-2-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonitril;

7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

1

2-(2-(5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(izoindolin-2-il)etil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-ciklopropil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-ciklopropil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-fenilpirolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6,7-dihidroizoksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

1

2-(2-(6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-ciklopropil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-fenilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(pirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-ciklopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

1

2-(2-(7,8-dihidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-7,8-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

5-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-karbonitril;

2-(2-(4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-morfolino-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(pirolidin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-(4-etilpiperazm-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]pyridm-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-(4-(ciklopropilmetil)piperazm-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

1

2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(4-(dietilamino)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etanon;

2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)etanon;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-hloro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-hloro-2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-[2-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)etil]-7-fluoro[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-fluoro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-fluoro-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-fluoro-2-(2-(4-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 8-fluoro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

8-fluoro-2-(2-(4-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,8-dimetoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

1

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-9-fluoro-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazo lin-5-amin;

(R)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(3-fluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2

2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoline-6-karbonitril;

2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-metoksi-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((8-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((7-hloro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((2-hloro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((3-(metiltio)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

etil 7-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksilat;

2-((3-bromo-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-N-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksamid;

7-metoksi-2-((3-metoksi-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5,5-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((8,8-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((4-bromo-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((7,8-dihidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5-bromo-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((2-hloro-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((2-(piridin-2-il)-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-9-fluoro-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

N-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)pikolinamid;

N-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetamid;

2-((7-(3,4-difluorofenil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2

2-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-N-(piridin-3-il)acetamid;

7-metoksi-2-((5-(pirimidin-5-il)izoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((8-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-((7-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((7-(2-amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-bromo-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 5-amino-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-karbonitril;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-5-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-karbonitril;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metoksi metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2-fluoroetoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-etoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-etoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(S)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2

(S)-7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(3-(4-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(3-(5-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(3-(5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2,4-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2,6-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-etil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

7-metoksi-2-(2-(1-metilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; ili

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)butil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin, ili so bilo kog od njih.

U nekim primerima izvođenja jedinjenje prema pronalasku je:

2

(R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin;

U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 2-(2-(2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 2-(2-(2-etil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje 7-metoksi-2-(2-(1-metilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so. U nekim primerima izvođenja, poželjno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)butil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin ili njegova so.

2

Kao što je ovde opisano, osim ukoliko je drugačije naznačeno, upotreba jedinjenja u lečenju znači da je količina jedinjenja, generalno predstavljenog kao komponenta formulacije koja sadrži druge ekscipijense, primenjena u alikvotama količine, i u vremenskim intervalima, koja obezbeđuje i održava najmanje terapeutski nivo u serumu najmanje jednog farmaceutski aktivnog oblika jedinjenja tokom vremenskog intervala između primene doze.

Apsolutna stereohemija je ilustrovana upotrebom isprekidanih i obojenih trouglastih veza. Kao što je prikazano na Illus-I i Illus-II. Prema tome, metil grupa Illus-I izlazi sa stranice i etil grupa u Illus-II se spušta u stranicu, pri čemu je cikloheksen prsten unutar ravni papira. Pretpostavljeno je da vodonik na istom ugljeniku kao metil grupa Illus-I spušta se u stranicu i vodonik na istom ugljeniku kao etil grupa Illus-II izlazi iz stranice. Konvencija je ista gde su isprekidani i obojeni trougao dodati istom ugljeniku kao u Illus-III, metil grupa izlazi sa ravni papira i etil grupa se spušta u ravan papira sa cikloheksen prstenom u ravni papira.

Kao što je konvencionalno, ubobičajene "ravne" veze ili "talasaste" veze su korišćene gde je prisutna smeša mogućih izomera, uključujući racemsku smešu mogućih izomera.

Kao što su ovde korišćeni, osim ukoliko su drugačije naznačeni, sledeći termini imaju sledeća značenja:

Izraz "najmanje jedan" korišćen u vezi sa brojem komponenti koje sadrže kompoziciju, na primer, "najmanje jedan farmaceutski ekscipijens" označava da je jedan član naznačene grupe prisutan u kompoziciji, i više od jednog može biti dodatno prisutno. Komponente kompozicije su tipično alikvote izolovanog čistog materijala dodatog kompoziciji, pri čemu je nivo čistoće izolovanog materijala dodatog u kompoziciju normalno prihvaćen nivo čistoće supstance odgovarajući za farmaceutsku upotrebu.

Izraz "najmanje jedan" korišćen u vezi sa supstituentima na jedinjenju ili grupi dodatnoj strukturi jezgra jedinjenja označava da je prisutan jedan supstituent iz naznačene grupe supstituenata, i više od jednog supstituenta može biti vezano za hemijski pristupačne tačke vezivanja jezgra.

Bez obzira na to da li je korišćen u vezi sa supstituentom na jedinjenju ili komponenti farmaceutske kompozicije izraz "jedan ili više", označava isto kao i "najmanje jedan";

"istovremeno" i "u isto vreme" oba obuhvataju u njihovom značenju (1) istovremeno u vremenu (npr., u isto vreme); i (2) u različita vremena, ali unutar toka zajedničkog režima lečenja;

"uzastopno" označava jedan posle drugog;

2

"sekvencijalno" označava seriju primena terapeutskih sredstava koja čeka period efikasnosti između primena svakog dodatnog sredstva; to jest, posle primene jedne komponente, sledeća komponenta se primenjuje posle efikasnog vremenskog perioda posle prve komponente; efikasan vremenski period je količina vremena obezbeđena za realizaciju koristi od primene prve komponente;

"efikasna količina " ili "terapeutski efikasna količina" je određena tako da opisuje obezbeđivanje količine najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku koje je efikasno u lečenju ili inhibiciji bolesti, poremećaja ili stanja koje je ovde opisano, i na taj način proizvodi željeni terapeutski, poboljšavajući, inhibitorni ili preventivni efekat. Na primer, u lečenju poremećaja kretanja sa jednim ili više jedinjenja opisanih ovde "efikasna količina" (ili "terapeutski efikasna količina") označava, na primer, obezbeđivanje količine najmanje jednog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli formule GI koja rezultuje u terapeutskom odgovoru kod pacijenta pogođenog poremećajem centralnog nervnog sistema, uključujući odgovor pogodan za upravljanje, ublažavanje, poboljšanje ili lečenje poremećaja ili ublažavanje, poboljšanje, smanjenje ili iskorenjivanje jednog ili više simptoma pripisanih poremećaju i/ili dugotrajnu stabilizaciju poremećaja, na primer, kao što može biti određeno analizom farmakodinamičkih markera ili kliničkom procenom pacijenata pogođenih poremećajem;

"pacijent" i "subjekat" označava životinju, kao što je sisar (npr., čovek) i poželjno čovek; "prolek" označava jedinjenja koja se brzo transformišu, na primer, hidrolizom u krvi, in vivo do ishodnog jedinjenja, npr., konverzijom proleka formule GI u jedinjenje fomule GI, ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu so; temeljna diskusija je data u T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;

"solvat" označava fizičku vezu jedinjenja prema ovom pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača; ova fizička veza obuhvata menjanje stepena jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vodoničnu vezu; u određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance; "solvat" obuhvata fazu rastvora i solvate koji se mogu izolovati; neograničavajući primeri pogodnih solvata obuhvataju etanolate, metanolate i slično; "hidrat" je solvat pri čemu, molekul solvata je H2O.

2

Termin "supstituisan" označava da jedan ili više nabrojanih supstituenata (ili, gde spisak supstituenata nije specifično nabrojan, uobičajene supstituente naznačene u ovom delu pod naslovom "Definicije" za određeni tip supstrata koji sadrži varijabilne supstiuente) mogu da zauzmu jedan ili više položaja za vezivanje na supstratu tipično zauzetih sa "-H", pod uslovom da takva supstitucija ne prelazi pravila normalne valence za atom u konfiguraciji veze prisutnoj u supstratu, i da supstitucija konačno obezbeđuje stabilno jedinjenje, npr., međusobno reaktivni supstituenti nisu prisutni geminalno ili vicinalno jedan u odnosu na drugi, i pri čemu je takvo jedinjenje dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše; kada tekst označava izbornu supstituciju grupe (npr. "izborno supstituisan") taj termin označava "ako je prisutan, jedan ili više nabrojanih (ili uobičajenih supstituenata za naznačeni supstrat) mogu biti prisutni na supstratu u položaju vezivanja koji je normalno zauzet atomom vodonika" u skladu sa definicijom za "supstituisani" koja je ovde predstavljena.

Kao što su ovde korišćeni, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni za opisivanje grupa, bilo onih koje sadrže celu definiciju varijabilnog dela strukturnog prikaza jedinjenja prema pronalasku ili supstituenta dodatog varijabilnom delu strukturnog prikaza grupe jedinjenja prema pronalasku imaju sledeća značenja, i osim ukoliko je drugačije naznačeno, definicije takvog termina (tj., grupe ili supstituenta) važe kada je taj termin korišćen pojedinačno ili kao komponenta drugog termina (npr., definicija za aril je ista kao za aril i za aril deo arilalkil, alkilaril, arilalkinil grupa, i slično); grupe su ekvivalentno ovde opisane preko strukture, tipografskog prikaza ili hemijske terminologije bez namere za bilo kakvom diferencijacijom u značenju, na primer, hemijski termin "acil", definisan u daljem tekstu, je ekvivalentno opisan ovde samim terminom, ili tipografskim prikazom "R'-(C=O)-" ili "R'-C(O)-", ili strukturnim prikazom:

"acil" označava R'-C(O)-, gde R' je linearni, granati ili cikličan alkil; linearan, granati ili cikličan alkenil; ili linearna, granata ili ciklična alkinil grupa, od kojih svaka grupa može biti supstituisana; pri čemu je acil supstituent vezan preko karbonil ugljenika za supstrat od koga je to supstituent, ili -NH-SO2-R', gde -R' je kao što je prethodno definisan; primeri pogodnih acil grupa obuhvataju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil i cikloheksanoil; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja nije aromatična, ali obuhvata u svojoj strukturi najmanje jedan sastavni deo strukture -(R'C=CR'2) ili -(R'C=CR')-, gde R' je definisani supstituent, na primer -H ili -alkil; alkenil grupa može biti ugrađena u linearni ugljovodonični lanac, ili ugrađena u ciklični ugljovodonični lanac (označen terminom "cikloalkenil") i može da sadrži dodatne, linearne, granate ili ciklične supstituente u zavisnosti od atoma ugljenika lanca, poželjno lanac sadrži oko 2 do oko 15 atoma ugljenika; poželjnije od oko 2 do oko 12 atoma ugljenika; i poželjnije lanci sadrže od oko 2 do oko 6 atoma ugljenika;

termin "supstituisani alkenil", osim ukoliko nije određen drugačije navođenjem specifičnih supstituenata koji definišu termin, označava da je alkenil grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno u svakom slučaju: C1-10alkil, C3-10cikloalkil i C1-10alkoksi; "-alkoksi" označava grupu strukture: alkil-O- (tj., veza za grupu supstrata je preko kiseonika etra), pri čemu je alkil deo grupe kao što je definisan u daljem tekstu za alkil; primeri pogodnih alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi , n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi i heptoksi;

"alkoksialkil" označava grupu strukture: alkoksi-alkil- (tj., veza za grupu supstrata je preko alkil grupe, koja je završena sa ili supstituisana sa, alkoksi supstituentom koji nije sam po sebi vezan za supstrat, primeri alkoksialkil grupa obuhvataju H3C-(CH2)y-O-CH2-(CH2)x- gde su "y" i "x" nezavisno ceo broj od 0 do 6;

"alkoksikarbonil" označava grupu strukture alkil-O-C(O)-, ekvivalentno predstavljene kao [alkil-O-(C=O)-] i takođe kao R-O(C=O)-, gde "R" je definisana alkil grupa, (tj., veza za matičnu grupu je preko karbonil ugljenika) pri čemu je alkoksi deo grupe kao što je prethodno definisano; primeri pogodnih alkoksikarbonil grupa obuhvataju metoksi karbonil i etoksi karbonil;

"-alkil" (uključujući alkil delove drugih grupa, kao što je trifluorometil-alkil- i (-alkoksi)) označava alifatičan ugljovodoničan lanac koji sadrži od oko 1 do oko 20 atoma ugljenika (to jest, "C1-20alkil"), poželjno 1 do oko 10 atoma ugljenika (ovde "C1-10alkil"), osim ukoliko je termin modifikovan naznakom da je uzet u obzir kraći lanac, na primer, alkil grupa od do 8 atoma ugljenika (ovde označena kao "C1-8-alkil"); termin "alkil", osim ukoliko je specifično ograničen drugim terminom, na primer, "linearan", "granat", ili "cikličan", obuhvata alkil grupe koje su linearne (ugljovodonični lanac bez alifatičnih ugljovodoničnih "grana" koje su mu dodate); granate (glavni ugljovodonični lanac koji sadrži do maksimalnog naznačenog broja atoma ugljenika sa lancem nižeg alkila dodatom jednom ili više atoma ugljenika koji sadrži, ali ne završava, glavni ugljovodonični lanac); i ciklične (glavni ugljovodonični lanac formira cikličnu alifatičnu grupu od 3 atoma ugljenika, minimalnog broja koji je neophodan da se obezbedi ciklična grupa, do maksimalnog broja naznačenih atoma ugljenika), shodno

1

tome kada je nemodifikovan, termin "C1-Xalkil" označava linearan, granati ili cikličan alkil i "C1-X" oznaka označava: za cikličnu grupu prsten koji sadrži minimalno 3 atoma ugljenika do "X" atoma ugljenika; za granatu grupu, glavni lanac od najmanje 3 atoma ugljenika do "X" atoma ugljenika sa najmanje jednom linearnom ili granatom alkil grupom vezanom za atom ugljenika koji ne završava lanac; za linearan alkil, grupu koja sadrži jedan atom ugljenika (tj., -metil), do "X" atoma ugljenika; kada je termin "alkil" modifikovan sa "supstituisan" ili "izborno supstituisan" on označava alkil grupu koja ima supstituente u skladu sa relevantnim definicijama koje se javljaju u daljem tekstu; tamo gde upotreba termina "supstituisan" ili "izborno supstituisan" modifikuje "alkil" i grupe supstituenti nisu specifično nabrojani, supstituenti vezani za alkil supstrat su nezavisno u svakom slučaju (u skladu sa definicijama koje se ovde javljaju): C1-20alkil; halogen; -alkoksi; -OH; -CN; alkiltio-; amino, -NH(alkil), -NH(cikloalkil), -N(alkil)2, -(C=O)-OH; -C(O)O-alkil; -S(alkil); ili -S(O2)-alkil; ili -aril; cikloalkil grupe mogu alternativno, ili dodatno, biti supstitusiane sa jednim ili više, "supstituenata sistema prstena" kao što je taj termin ovde definisan. Primeri pogodnih alkil grupa obuhvataju, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, heptil, nonil, decil, fluorometil, trifluorometil i ciklopropilmetil, gde je termin "alkil" naznačen sa dve crtice (tj., "-alkil-" označava da je alkil grupa vezana na način da alkil grupa povezuje supstrat sa drugom grupom, na primer "-alkil-OH" označava alkil grupu koja povezuje hidroksil grupu sa supstratom;

"niži alkil" označava grupu koja sadrži oko 1 do oko 6 atoma ugljenika u lancu (tj. C1-6); neograničavajući primeri pogodnih nižih alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil i heksil;

"alkilaril" (ili alkaril) označava alkil-aril- grupu (tj., veza za matičnu grupu je preko aril grupe), pri čemu je alkil grupa nesupstitusiana ili supstituisana kao što je definisano u prethodnom tekstu, i aril grupa je nesupstituisana ili supstituisana kao što definisano u daljem tekstu; poželjne alkilaril grupe sadrže nižu alkil grupu; neograničavajući primeri pogodnih alkilaril grupa obuhvataju o-tolil, p-tolil i ksilil;

uopšteno, kao što je ilustrovano terminom "alkil-aril" definisanim u prehodnom tekstu, supstituent koji je označen kombinacijom termina korišćenih za definisanje dva druga fragmenta supstituenta označava da je supstituent označen poslednjim korišćenim terminom vezan za supstrat dok je prethodni označeni termin vezan zauzvrat za fragment supstituenta kome prethodi, sa desne na levu stranu da bi se razmeo redosled po kome su različitii fragmenti vezani za supstrat;

2

"alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu (lanac) koji sadrži najmanje jednu grupu strukture:

ili strukture:

gde R' je definisani supstituent, alkinil grupa može biti ugrađena u linearni ili granati ugljovodonični lanac, ili ugrađena u cikličan ugljovodonični lanac (ne-aromatičan, označen terminom "cikloalkinil"); poželjno ugljovodonični lanci alkinil grupe sadrže oko 2 do oko 15 atoma ugljenika; poželjnije alkinil grupe sadrže oko 2 do oko 12 atoma ugljenika u lancu; i poželjnije oko 2 do oko 4 atoma ugljenika u lancu;

"amino" označava -NR2grupu gde R je izabran nezavidno zu svakom slučaju od -H ili alkila, alkilamino označava -NR'2, gde jedan R' je -alkil i drugi je -H ili -alkil izabran nezavisno u svakom slučaju, primeri alkilamino grupa su -NH-CH3(metilamino-) i -N(CH3)2(dimetilamino);

"amonijum jon" označava -N<+>R3' gde R je nezavisno -H, alkil, supstituisani alkil ili katjonski deo disocirane kisele sposobne da proizvede amonijum jon od amina; kada nije eksplicitno prikazan u prikazima ovde, prisustvo amonijum jona pretpostavlja da je anjon sa ravnotežnim naelektrisanjem povezan sa grupom amonijum jona, pri čemu je anjon poreklom od anjonskog dela kisele korišćene za obezbeđivanje navedenog amonijum jona, biće jasno da mnogi od atoma azota prisutni u jedinjenjima pronalaska mogu biti prevedeni u amonijum jon na taj način obezneđujući so matičnog jedinjenja, koja je unutar obima pronalaska;

"aril" (nekada skraćeno "ar") označava aromatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 6 do oko 14 atoma ugljenika (označen ovde kao "C6-14-aril"), poželjno oko 6 do oko 10 atoma ugljenika ("C6-10-aril"); aril grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više nezavisno izabranih "supstituenata sistema prstena" (definisani u daljem tekstu).

Primeri pogodnih aril grupa obuhvataju naftil

i fenil

koji je takođe ovde skraćen kao "Ph" radi prikladnosti, pri čemu vezivanje može biti preko bilo kog od ugljenika u aromatičnom prstenu, i pri čemu bilo koji atomi ugljenika prstena koji ne učestvuju u vezi za supstrat mogu imati vezan za sebe supstituent osim -H, nezavisno izabran u svakom slučaju sa spiska "supstituenata sistema prstena" koji je ovde definisan, ili kao što je definisan u svakom slučaju gde je termin korišćen u vezi sa nabrojanim spiskom supstituenata;

"ariloksi" označava aril-O- grupu (tj., grupa je vezana za supstrat preko kiseonika etra) gde je aril grupa nesupstituisana ili supstituisana kao što je definisano u prethodnom tekstu; neograničavajući primeri pogodnih alkoksi grupa obuhvataju fenoksi i naftoksi;

"ariloksikarbonil" označava aril-O-C(O)- grupu (tj., veza za supstrat je preko ugljenika karbonila), pri čemu je aril grupa nesupstituisana ili supstituisana kao što je prethodno definisano; Primeri pogodnih ariloksikarbonil grupa obuhvataju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil;

grupa "karboksilne kiseline" označava supstituent koji ima formulu "-C(O)-OH", gde je grupa vezana za supstrat preko ugljenika karbonila;

"cikloalkil" definisan u prethodnom tekstu sa definicijom za "alkil", označava nearomatičan mono- ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 20 atoma ugljenika koji mogu biti supstituisani kao što su ovde opisani; ovaj termin obuhvata multiciklične cikloalkile, na primer, 1-dekalin, norbornil, adamantil i slično;

"halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod; poželjni halogeni, osim ukoliko je naznačeno drugačije gde je termin korišćen, su fluor, hlor i brom, supstituent koji je atom halogena označava -F, -Cl, -Br ili -I, i "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo supstituente vezane za definisanu grupu, na primer, "haloalkil" označava alkil, kao što je definisano u prethodnom tekstu, gde su jedan ili više od vezujućih položaja na alkil grupi koji su tipično zauzeti atomima vodonika umesto toga zauzeti halo grupom, perhaloalkil označava da su svi vezujući položaji koji ne učestvuju u vezivanju alkil supstituenta za supstrat zauzeti halogenom, na primer, perfluoroalkil, gde alkil je metil, označava -CF3;

"heteroaril" označava aromatičan monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 5 do oko 14 atoma prstena, poželjno oko 5 do oko 10 atoma prstena, u kome su jedan ili više od atoma prstena element koji se razlikuje od ugljenika, na primer azot, kiseonik ili sumpor, pojedinačno ili u kombinaciji; poželjne heteroaril grupe sadrže 5 atoma prstena, na primer,

4

tiazol, tiadiazol, imidazol, izotiazol, oksazol, oksadiazol ili pirazol; "heteroaril" može biti izborno supstituisan na hemijski dostupnim atomima prstena sa jednim ili više nezavisno izabranih "supstituenata sistema prstena" (definisan u daljem tekstu); prefiks aza, azo, oksa, okso, tia ili tio pre korena naziva heteroaril označava da je najmanje atom azota, kiseonika ili sumpora, respektivno, prisutan kao atom prstena, i u nekim primerima izvođenja 2 ili više heteroatoma su prisutni u prstenu, na primer, pirazol ili tiazol grupa; atom azota heteroarila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida; primeri heteroaril grupa obuhvataju: piridil-

tiopenil-

furanil-

triazolil

oksazolil

pirazinil, tienil, pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, tiazolil, pirazolil, furazanil, pirolil, pirazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazinil, piridazinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofurazanil, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienil, hinolinil, imidazolil, tienopiridil, hinazolinil, tienopirimidil, pirolopiridil, imidazopiridil, izohinolinil, benzoazaindolil, 1,2,4-triazinil, benzotiazolil, furopiridin, na primer:

i slično (osim ukoliko je drugačije naznačeno, vezan za supstrat preko bilo kog dostupnog atoma koji rezultuje u uređenju stabilne veze);

"heterociklil" (ili heterocikloalkil) označava ne-aromatičan zasićeni monocikličan ili multicikličan sistem prstena koji sadrži oko 3 do oko 10 atoma prstena, poželjno oko 5 do oko 10 atoma prstena, u kojima su jedan ili više od atoma u sistemu prstena element osim ugljenika, na primer azot, kiseonik ili sumpor, pojedinačno ili u kombinaciji; u sistemu prstena nema prisutnih susednih atoma kiseonika i/ili sumpora; poželjne heterociklil grupe sadrže oko 5 do oko 6 atoma prstena; prefiks aza, oksa ili tia pre korena naziva heterociklil znači da je najmanje jedan atom azota, kiseonika ili sumpora, respektivno, prisutan kao atom prstena; heterociklil može biti izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih "supstituenata sistema prstena" (definisani u daljem tekstu); atom azota ili sumpora heterociklila može biti izborno oksidovan do odgovarajućeg N-oksida, S-oksida ili S,S-dioksida; primeri pogodnih monocikličnih heterocikličnih prstenova obuhvataju piperidil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil-

(gde osim ukoliko je drugačije naznačeno grupa je vezana za supstrat preko bilo kod od atoma ugljenika C2, C3, C5 ili C6), tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil i slično;

"tetrahidropiranil" grupa označava 6-člani cikličan etar formule:

gde, linija veze koja ima otvoreni kraj u centru strukture i završena je na drugom kraju sa talasastom linijom ukazuje na to da je supstituent vezan za supstrat za koji je vezan preko bilo kog od atoma ugljenika 1 do 5, i pri čemu bilo koji od vezujućih položaja na ugljenicima 1 do 5 koji su normalno zauzeti atomom vodonika, to jest, vezujući položaji na atomima ugljenika 1 do 5 koji nisu zauzeti vezom za supstrat mogu izborno biti zauzeti naznačenim ili izbornim supstituentima;

"piperidinil" označava:

gde, otvorena linija veze završena na jednom kraju sa talasastom linijom označava atom prstena preko koga je grupa vezana za supstrat (tj., bilo koji od atoma ugljenika 2 do 6 (leva struktura) ili atom azota prstena (desna struktura), i pri čemu bilo koji od položaja vezivanja na atomu azota ili atomima ugljenika 2 do 6 koji ne učestvuje u vezi sa supstratom i normalno je zauzet atomom vodonika može biti vezan za naznačeni ili izborni supstituent, i pri čemu R', ako je prisutan, je -H ili drugi naznačeni supstituent;

"piridinil" označava:

gde, veza-završena-sa-talasastom linijom označava da je piridinil grupa vezana za supstrat na bilo kom od atoma ugljenika 2 do 6, i pri čemu bilo koji od vezujućih položaja na ugljenicima 2 do 6 koji su normalno zauzeti atomom vodonika, to jest, bilo koji položaj na ugljeniku 2 do 6 koji nije veza za supstrat, mogu biti izborno zauzeti naznačenim supstituentom;

"hinolin" označava:

gde, veza-završena-sa-talasastom linijom označava da je grupa vezana za supstrat preko bilo kog od atoma ugljenika 2 do 8, i pri čemu bilo koji od vezujućih položaja na atomima ugljenika 2 do 8 koji su normalno zauzeti atomom vodonika, to jest, bilo koji vezujući položaji na atomima ugljenika 2 do 8 koji nisu vezani za supstrat, mogu izborno biti zauzeti jednim sa spiska nabrojanih supstituenata;

za bilo koji od gore navedenih grupa sistema prstena, vezivanje grupe preko specifičnog atoma ugljenika iz prstena (ili heteroatoma) je nekada opisano radi prikladnosti i "vezan preko C-X za C-Y atome ugljenika", gde su "X" i "Y" celi brojevi koji označavaju atome ugljenika, na primer, kao što su numerisani u primerima u prethodnom tekstu;

"hidroksil grupa" i "hidroksi" označava HO- grupu, "hidroksialkil" označava supstituent formule: "HO-alkil-", gde je alkil grupa vezana za supstrat i može biti supstituisana ili nesupstituisana kao što je definisano u prethodnom tekstu; poželjne hidroksialkil grupe sadrže niži alkil; Neograničavajući primeri pogodnih hidroksialkil grupa obuhvataju hidroksimetil i 2-hidroksietil; i

vezujuća sekvenca je naznačena crticama gde su grupe predstavljene u tekstu, na primer -alkil, označava jednogubu vezu između supstrata i alkil grupe, -alkil-X, označava da alkil grupa vezuje "X" supstituent za supstrat, i u strukturnom prikazu, vezujuća sekvenca je naznačena talasastom linijom koja završava prikaz veze, na primer:

označava da je metilfenil grupa vezana za supstrat preko atoma ugljenika orto prema metil supstituentu, dok je prikaz veze završene talasastom linijom i izveden na strukturi bez bilo kakve posebne indikacije atoma za koji je vezana ukazuje na to da grupa može biti vezana za supstrat preko bilo kojih atoma u grupi koji su dostupni za vezivanje, na primer:

označava da naftalen grupa može biti vezana za supstrat preko bilo kog od ugljenika 1 do 8. Tamo gde su supstituenti predstavljeni u tekstu, osim ukoliko je definisano drugačije na tački upotrebe, vezivanje je naznačeno crticama (označavajući jednogube veze), znakom za jednako (označavajući dvogube veze), zagradama (označavajući vezivanje za susedni atom, videti karbonil primer u daljem tekstu) i "veće ili manje" (tj. "<" ili ">") označaju dve jednogube veze.

Na taj način, na primer, karbonil grupa:

može biti predstavljena u tekstu kao >C=O ili alternativno kao -C(O)- i cijano-supstituent može biti predstavljen kao -C(N) ili -CN. U istom smislu, nezasićena azotna grupa, na primer:

može biti predstavljena u tekstu kao -N=CCH3)2, i zasićena azotna grupa, na primer, gde jedna definicija za "A" u strukturi:

je metil-supstituisani azot, na taj način obezbeđujući strukturu:

kada se definiše "A" azotna grupa može biti predstavljena ovde u tekstu kao: >N-CH3, ili alternativno -(N-CH3)-. Gore navedeni su ilustrativni za različite naznake u tekstu koje su ovde korišćene za definisanje strukturnih promenljivih i supstituenata upotrebom prikaza u vidu teksta.

Bilo koji ugljenik ili heteroatom sa nezadovoljenim valencama u tekstu, šemama, primerima, strukturnim formulama i bilo kojim Tabelama ovde pretpostavlja se da ima atom ili atome vodonika dovoljnog broja da zadovolje valence;

Termin "farmaceutska kompozicija" kao što je ovde korišćen obuhvata masovnu kompoziciju i pojedinačne jedinice doze sadržane od više od jednog (npr., dva) farmaceutski prihvatljivog sredstva kao što je, na primer, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i dodatno sredstvo kao što je ovde opisano, zajedno sa bilo kojim farmaceutski neaktivnim ekscipijensima. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, ekscipijensi su bilo koji gradivni sastojak koji prilagođavaju kompoziciju određenom putu primene ili pomažu u obradi kompozicije u oblik doze bez ispoljavanja aktivnog farmaceutskog efekta. Masovna kompozicija i svaka pojedinačna jedinica doze mogu da sadrže fiksirane količine gore navedenih "više od jednog farmaceutski aktivnog sredstva". Masivna kompozicija je materijal koji još uvek nije formiran u pojedinačne jedinice doze.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja prema ovom pronalasku u izolovanom i prečišćenom obliku dobijenom pomoću rutinskih tehnika. Polimorfni oblici jedinjenja formule GI, i njihovih soli, su određeni tako da budu uključeni u predmetni pronalazak. Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u različitim izomernim (npr., enantiomeri, diastereoizomeri, atropizomeri) oblicima. Pronalazak razmatra sve takve izomere kako u čistom obliku i u smeši, uključujući racemske smeše.

Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) prema predmetnim jedinjenjima (uključujući soli inventivnih jedinjenja), kao što su oni koji mogu da postoje kao posledica asimetričnih ugljenika prisutnih u jedinjenju prema pronalasku i uključujući enantiomerne oblike (koji mogu da postoje čak u odsustvu asimetričnih ugljenika), rotamerne oblike, atropizomere i diastereomerne oblike, su razmatrani unutar obima ovog pronalaska. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema pronalasku mogu biti izolovani u čistom obliku, na primer, značajno bez drugih izomera, ili mogu biti izolovani kao smeša dva ili više stereoizomera ili kao racemat. Hiralni centri prema predmetnom pronalasku mogu da imaju S ili R konfiguraciju kao što je definisana pomoću IUPAC 1974 Recommendations. Upotreba termina "soli" i slično, je namenjena da se jednako primenjuje na soli izolovanih enantiomera, stereoizomernih parova ili grupa, rotamera, tautomera ili racemata inventivnih jedinjenja.

Tamo gde diasteromerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičkih/hemijskih razlika pomoću postupaka dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, pomoću hiralne hromatografije i/ili frakcione kristalizacije.

Kao što je poznato, enantiomeri mogu takođe biti odvojeni prevođenjem enantiomerne smeše u diasteromernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralno pomoćno jedinjenje kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), odvajanjem diastereomera i prevođenjem (npr., hidrolizom) pojedinačno izolovanih diastereomera do odgovarajućih enantiomera.

Tamo gde jedinjenja prema pronalasku formiraju soli pomoću poznatih, uobičajenih postupaka, ove soli su takođe unutar obima ovog pronalaska. Pozivanje na jedinjenje prema pronalasku ovde se razume tako da obuhvata pozivanje na njegove soli, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Termin "so (soli)", kao što je ovde korišćen, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada jedinjenje prema pronalasku sadrži i baznu grupu, na primer, atom azota, na primer, amin, piridin ili imidazol, i kiselu grupu, na primer, karboksilnu kiselinu, cviter-joni ("unutrašnje soli") mogu biti formirani i uključeni su unutar termina "so (soli)" kao što su ovde korišćeni. Poželjne su farmaceutski prihvatljive (tj., ne-toksične, fiziološki prihvatljive soli). Soli jedinjenja prema pronalasku mogu biti formirane, na primer, reakcijom jedinjenja prema pronalasku sa količinom kiseline ili baze, na primer, iste količine, u medijumu u kome se so taloži ili u vodenom medijumu pri čemu je proizvod dobijen liofilizacijom. Kiseline (i baze) koje su generalno smatrane pogodnim za formiranje farmaceutski korisnih soli od baznih (ili kiselih) farmaceutskih jedinjenja, razmatrane su, na primer, od strane S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); i P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp.330-331.

Tamo gde je moguće obezbediti kiselu adicionu so sa jedinjenjem, uopšteno, kisele adicione soli obuhvataju, acetate, uključujući trifluoroacetatne soli, adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, ciklopentanpropionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, fumarate, glukoheptanoate, glicerofosfate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, 2-hidroksietansulfonate, laktate, maleate, metansulfonate, metil sulfate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oksalate, pamoate, pektinate, persulfate, 3-fenilpropionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate, sulfonate

4

(kao što su oni navedeni ovde), tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takođe poznati kao tozilati) undekanoate i slično.

Primeri baznih soli obuhvataju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su soli natrijuma, litijuma i kalijuma, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli aluminijuma, soli cinka, soli sa organskim bazama (na primer, organski amini) kao što su benzatini, dietilamin, dicikloheksilamini, hidrabamini (formirani sa N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamin), N-metil-D-glukamini, N-metil-D-glukamidi, t-butil amini, piperazin, fenilcikloheksil-amin, holin, trometamin i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Bazne grupe koje sadrže azot mogu biti prevedene u amonijum jon ili kvaternizovane sa sredstvima kao što su niži alkil halogenidi (npr. metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr. dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati), dugolančani halogenidi (npr. decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr. benzil i fenetil bromidi), i drugi.

Sve takve kisele i bazne soli su namenjene da budu farmaceutski prihvatljive soli unutar obima pronalaska i sve kisele i bazne soli smatraju se ekvivalentnim slobodnim oblicima odgovarajućih jedinjenja za svrhu pronalaska.

Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima. Svi takvi oblici su obuhvaćeni i uključeni unutar obima pronalaska. Primeri dobro poznatih tautomernih oblika obuhvataju, ali bez ograničenja na, keton/enol tautomerne oblike, imin-enamin tautomerne oblike i na primer heteroaromatične oblike kao što su sledeće grupe:

Tamo gde jedinjenje prema pronalasku može da postoji u više od jednog takvog oblika, prikaz ili prezentacija jednog tautomernog oblika takvog jedinjenja smatra se ovde ekvivalentnim prikazu svih tautomernih oblika u kojima postoji jedinjenje.

Termin "prečišćen", "u prečišćenom obliku" ili "u izolovanom i prečišćenom obliku" za jedinjenje označava fizičko stanje navedenog jedinjenja posle izolacije iz sintetičkog postupka ili prirodnog izvora ili njihove kombinacije. Na taj način, termin "prečišćen", "u prečišćenom obliku" ili "u izolovanom i prečišćenom obliku" za jedinjenje označava fizičko stanje navedenog jedinjenja posle dobijanja iz postupka prečišćavanja ili postupaka koji su ovde opisani ili dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike, i u dovoljnoj količini da se okarakteriše pomoću standardnih analitičkih tehnika koji su ovde opisani ili dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.

Funkcionalna grupa u jedinjenju označena terminom "zaštićena" označava da je grupa u modifikovanom obliku tako da spreči neželjene sporedne reakcije na zaštićenom mestu kada je jedinjenje podvrgnuto reakciji. Pogodne zaštitne grupe će biti prepoznate od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike kao i preko reference na standardne udžbenike kao što je, na primer, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Kada se promenljiva (npr., aril, heterociklil, R3, itd.) javlja više od jednom u bilo kojoj grupi ili u bilo kom jedinjenju prema pronalasku, izbor grupa koje definišu da je promenljiva u svakom slučaju nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju osim onoga što je naznačeno inače u definiciji promenljive.

Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određena tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, i bilo koji proizvod koji rezultuje, direktno ili indirektno, iz kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.

Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja su strukturno identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da je statistički značajan procenat jednog ili više atoma u tom obliku jedinjenja zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja najčešćeg izotopa koji se nalazi u prirodi, na taj način menjajući prirodnu zastupljenost tog izotopa prisutnog u jedinjenju prema pronalasku. Primeri izotopa pogodnih za uključenje u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika (kao što je<2>H i<3>H), ugljenika (kao što su<11>C, 13C i 14C), azota (kao što su<13>N i<15>N), kiseonika (kao što su<15>O,<17>O i<18>O), fosfora (kao što je 32P), sumpora (kao što je<35>S), fluora (kao što je<18>F), joda (kao što su<123>I i<125>I) i hlora (kao što je<36>Cl). Biće jasno da drugi izotopi takođe mogu biti ugrađeni pomoću poznatih sredstava. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku (npr., ona obeležena sa<3>H i<14>C) su korisna u analizama raspodele jedinjenja i/ili supstrata u tkivu. Tricijumski (tj., 3H) i ugljenik-14 (i.e., 14C) izotopi su naročito korisni zbog njihove lake pripreme i detekcije. Pored toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz veće metaboličke stabilnosti (npr., povećani in vivo polu-život ili smanjeni režimi doziranja) i stoga mogu biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu generalno biti pripremljena pomoću sledećih postupaka analognih onima navedenim u Šemama i/ili u Primerima ovde u daljem tekstu, supstitucijom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens. Takva jedinjenja su uključena takođe u predmetni pronalazak.

U jednom aspektu, kao što je navedeno u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak daje farmaceutske formulacije (farmaceutske kompozicije) za upotrebu u antagonizaciji A2Areceptora i za potencijalno lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), na primer, poremećaja kretanja povezanih sa Parkinsonovom bolešću ili njegovim lečenjem, pri čemu kompozicije sadrže najmanje jedno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, formule GI, kao što je ovde opisano.

Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, u jednom aspektu pronalazak daje farmaceutske formulacije (farmaceutske kompozicije) pogodne za upotrebu u blokiranju adenozin A2a receptora koji se nalaze u bazalnoj gangliji, koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule GI prisutno u prethodnom tekstu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač (opisan u daljem tekstu). Biće jasno da farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu da sadrže više od jednog jedinjenja prema pronalasku, na primer, kombinaciju dva ili tri jedinjenja prema pronalasku, od kojih je svako prisutno dodavanjem u formulaciju željene količine jedinjenja u farmaceutski prihvatljivom čistom obliku. Biće jasno da kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže, pored jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, jedno ili više drugih jedinjenja koja takođe imaju farmakološku aktivnost, na primer, kao što je opisano ovde u daljem tekstu.

Dok formulacije prema pronalasku mogu biti korišćene u rasutom obliku, biće jasno da za većinu primena inventivne formulacije će biti ugrađene u oblik doze pogodan za primenu na pacijenta, svaki oblik doze koji sadrži količinu izabrane formulacije koja sadrži efikasnu količinu navedenog jednog ili više jedinjenja prema pronalasku. Primeri pogodnih oblika doze obuhvataju, ali bez ograničenja na, oblike doza prilagođene za: (i) oralnu primenu, npr., tečnu, gel, u prahu, čvrstu ili polu-čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja je sipana u kapsulu ili presovana u tabletu i može da sadrži dodatno jedan ili više omotača koji modifikuju njegove osobine oslobađanja, na primer, omotači koji pružaju odloženo oslobađanje ili formulacije koje imaju osobine produženog oslobađanja; (ii) oblik doze prilagođen za intramuskularnu primenu (IM), na primer, injektabilni rastvor ili suspenzija, i koji može biti prilagođen tako da formira depo koji ima osobine produženog oslobađanja; (iii) oblik doze prilagođen za intravensku primenu (IV), na primer, rastvor ili suspenzija, na primer, kao IV rastvor ili koncentrat koji se injektira u IV kesu sa fiziološkim rastvorom; (iv) oblik doze prilagođen za primenu preko tkiva oralne šupljine, na primer, brzo rastvarajuća tableta, lozenga, rastvor, gel, kesica ili red igala pogodan za obezbeđivanje intramukozalne primene; (v) oblik doze

4

prilagođen za primenu preko mukoze nazalne ili gornje respiratorne šupljine, na primer rastvor, suspenzija ili emulzija, formulacija za disperziju u nos ili disajne puteve; (vi) oblik doze prilagođen za transdermalnu primenu, na primer, flaster, krema ili gel; (vii) oblik doze prilagođen za intradermalnu primenu, na primer, niz mikroigala; i (viii) oblik doze prilagođen za isporuku preko rektalne ili vaginalne mukoze, na primer, supozitorija.

Za pripremu farmaceutskih kompozicija od jedinjenja opisanih ovim pronalaskom, generalno farmaceutski aktivna jedinjenja se kombinuju sa jednim ili više farmaceutski neaktivnih ekscipijenasa. Ovi farmaceutski neaktivni ekscipijensi pružaju kompoziciji osobine koje olakšavaju rukovanje ili obradu, na primer, lubrikanti ili pomoćna sredstva za presovanje u lekovima u prahu namenjenim za tabletiranje, ili prilagođavanje formulacije željenom putu primene, na primer, ekscipijensi koji obezbeđuju formulaciju za oralnu primenu, na primer, preko apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, transdermalne ili transmukozalne primene, na primer, preko adhezivnog "flastera" za kožu ili bukalne primene, ili injekcije, na primer, intramuskularnih ili intravenskih, puteva primene. Ovi ekscipijensi su zajednički ovde označeni terminom "nosač".

Farmaceutske kompozicije mogu biti čvrste, polu-čvrste ili tečne. Preparati u čvrstom obliku mogu biti prilagođeni različitim načinima primene i obuhvataju prah, disperzibilne granule, mini-tablete, kuglice i slično na primer, za tabletiranje, inkapsulaciju ili direktnu primenu. Tipično formulacije mogu da sadrže do oko 95 procenata aktivnog sastojka, iako mogu biti pripremljene formulacije sa većim količinama.

Preparati u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Primeri tečnih oblika leka obuhvataju, vodu ili smeše vode/surfaktanta, na primer rastvor vode-propilen glikola, koji mogu biti korišćeni u pripremi nameravanih formulacija, na primer, za parenteralnu injekciju, na primer, kao rastvarač ili kao suspendujući medijum za pripremu suspenzija i emulzija gde lek sadrži gradivne elemente koji su nerastvorljivi u vodi ili smešama vode/surfaktanta. Preparati u tečnom obliku mogu takođe da obuhvataju rastvore ili suspenzije za intranazalnu primenu i takođe mogu da obuhvataju, na primer, modifikatore viskoznosti za prilagođavanje formulacije za primenu na određena tkiva mukoze dostupna preko nazalne primene.

Aerosol preparati, na primer, pogodni za primenu preko inhalacije ili preko nazalne mukoze, mogu takođe da obuhvataju rastvore i čvrste supstance u obliku praha, koji mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim propelantom, na primer, inertnim komprimovanim gasom, npr. azotom. Takođe su uključeni preparati u čvrstom obliku koji su namenjeni da budu prevedeni, kratko pre upotrebe, u suspenziju ili rastvor, na primer, za oralnu ili parenteralnu primenu. Primeri takvih čvrstih oblika obuhvataju formulacije osušene zamrzavanjem i tečne formulacije adsorbovane u čvrstom apsorbujućem medijumu.

Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti isporučena transdermalno ili transmukozalno, na primer, iz tečnosti, supozitorije, kreme, pene, gela ili brzo rastvarajućeg čvrstog oblika. Biće jasno da transdermalne kompozicije mogu takođe da imaju oblik krema, losiona, aerosolova i/ili emulzija i mogu biti obezbeđene u obliku jedinične doze koja obuhvata transdermalni flaster bilo kog od poznatih u stanju tehnike, na primer, flaster koji obuhvata matricu koja sadrži farmaceutski aktivno jedinjenje ili rezervoar koji sadrži čvrsti ili tečni oblik farmaceutski aktivnog jedinjenja.

Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i postupaka za proizvodnju različitih kompozicija navedeni u prethodnom tekstu mogu se naći u A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Poželjno, farmaceutski preparat je u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparati dalje podeljeni u jedinične doze pogodne veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr., efikasnu količinu da bi se postigla željena svrha.

Stvarna korišćena doza može biti varirana u zavisnosti od potreba pacijenta i težine stanja koje se leči. Određivanje podesnog režima doziranja za određenu situaciju je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike. Radi prikladnosti, ukupna dnevna doza može biti podeljena i primenjena u porcijama u toku dana prema potrebi.

U sledećem primeru izvođenja predmetni pronalazak obezbeđuje za upotrebu jedinjenja koja su ovde opisana za potencijalni tretman, upravljanje, ublažavanje ili poboljšanje stanja ili bolesti koja mogu biti, ili se veruje da su, lečena, upravljana, ublažavana ili poboljšavana pomoću specifičnog blokiranja adenozin A2a receptora, na primer, bolesti ili poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući lečenje poremećaja kretanja (npr., tremora, bradikinezija, hoda, distonija, diskinezija, tardivnih diskinezija, drugih ekstrapiramidalnih sindroma, Parkinsonove bolesti i poremećaja povezanih sa Parkinsonovom bolešću). Jedinjenja prema pronalasku takođe imaju potencijal za upotrebu u prevenciji ili smanjenju efekta lekova koji izazivaju poremećaje kretanja.

U skladu sa predmetnim pronalaskom, bokiranje adenozin A2a receptora je postignuto primenom na pacijenta efikasne količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U nekim primerima izvođenja poželjno je za jedinjenje da se primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač (opisan u daljem tekstu). Biće jasno da farmaceutske

4

formulacije prema pronalasku mogu da sadrže više od jednog jedinjenja prema pronalasku ili njegovu so, na primer, kombinaciju dva ili više jedinjenja prema pronalasku, pri čemu je svako predstavljeno dodavanjem u formulaciju željene količine jedinjenja ili njegove soli koje je izolovano u farmaceutski prihvatljivom čistom obliku.

Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, primena jedinjenja prema pronalasku za postizanje efekta antagonizma A2a receptornih mesta, za koje se veruje da je korisno u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema je poželjno postignuta ugradnjom jedinjenja u farmaceutsku formulaciju ugrađenu u oblik doze, na primer, jedan od gore opisanih oblika doze koji sadrže efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku (npr., 1, 2 ili 3, ili 1 ili 2, ili 1, i obično 1 jedinjenja prema pronalasku), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na primer. Postupci za određivanje bezbedne i efikasne primene jedinjenja koja su farmaceutski aktivna, na primer, jedinjenja prema pronalasku, poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer, kao što je opisano u standardnoj literaturi, na primer, kao što je opisano u "Physicians' Desk Reference" (PDR), npr., izdanje iz 1996. (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (objavljeno od strane Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), ili Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (objavljeno od strane Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742). Količina i učestalost primene jedinjenja prema pronalasku i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli biće regulisani prema proceni nadležnog lekara uzimajući u obzir takve faktore kao što su starost, stanje i veličina pacijenta kao i težina simptoma koji se leče. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjivana u ukupnoj dnevnoj dozi do 1,000 mg, koja se može primenjivati u jednoj dnevnoj dozi ili može biti podeljena u dve do četiri doze na dan.

Uopšteno, u bilo kom obliku da se primenjuje, primenjeni oblik doze će sadržati količinu najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, ili njegove soli, koji će obezbediti terapeutski efikasan nivo u serumu jedinjenja u nekom obliku tokom perioda od najmanje 2 časa, poželjno najmanje četiri časa, i poželjno duže. Uopšteno, kao što je poznato u stanju tehnike, doze farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju terapeutski efikasan nivo u serumu jedinjenja prema pronalasku, npr., jedinjenja formule GI ili GII, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti vremenski udaljene tako da se obezbedi nivo u serumu koji ispunjava ili prevazilazi minimalan terapeutski efikasan nivo u serumu na kontinuiranoj bazi tokom perioda u toku koga se tretman primenjuje. Kao što će biti jasno primenjeni oblik doze takođe može biti u obliku koji obezbeđuje produženo oslobađanje za farmaceutski aktivno jedinjenje koje će obezbediti terapeutski nivo u serumu tokom dužeg perioda, koji zahteva

4

ređe intervale doziranja. Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, kompozicija prema pronalasku može da obuhvata dodatne farmaceutski aktivne komponente ili može biti primenjivana istovremeno, u isto vreme ili uzastopno sa drugim farmaceutski aktivnim kompozicijama kao što može biti potrebno u toku obezbeđivanja tretmana. Takva dodatna terapeutska sredstva mogu da obuhvataju jedinjenja sa dopaminergičnom aktivnošću, na primer, i) L-DOPA; ii) inhibitore DOPA dekarboksilaze; i iii) inhibitore COMT.

Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da protokoli tretmana koji koriste najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku, na primer, jedinjenje formule GI ili GII, mogu biti varirani prema potrebama subjekta ili pacijenta. Na taj način, jedinjenja prema pronalasku korišćena u postupcima ovog pronalaska mogu biti primenjivana u varijacijama protokola koji su opisani u prethodnom tekstu. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjivana diskontinuirano pre nego kontinuirano u toku ciklusa tretmana.

Dalje slede sintetičke šeme pomoću kojih jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena i primeri za pripremu jedinjenja prema pronalasku.

PRIMERI

U sledećim primerima radi pogodnosti korišćene su sledeće uobičajene skraćenice: DMF (dimetilformamid); DCM (dihlorometan); DMB (dimetoksi benzen); EtOAc (etilacetat); Heks (heksani); RT (sobna temperatura, nominalno oko 25°C); THF (tetrahidrofuran); BSTA (N,O-Bis(trimetilsilil)acetamid); NMP (N-metil-2-pirolidon); TFA (trifluorosirćetna kiselina). Druge skraćenice korišćene u primerima i šemama su definisane proksimalno njihovoj tački upotrebe.

Ovde slede opšte sintetičke šeme koje su ovde korisne za pripremu intermedijera i reagenasa korišćenih u pripremi 8-etil-9-izopropil-7-metoksi-2-supstituisanog-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (7, 8 ili 9-supstituisanog) "desnih" prekursorskih reagenasa od kojih mogu biti pripremljena jedinjenja prema pronalasku.

Opšta šema pripreme 1: Priprema hidroksi-alkil-hidrazid reagensa

ŠEMA GP-1

4

Priprema 3-hidroksipropanhidrazida (Jedinjenja-4)

U mešani metanolski (125 mL) rastvor oksetan-2-ona (15 g, 167 mmol) dodat je hidrazin hidrat (20.2 mL, 333 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 2 časa u hermetički zatvorenoj epruveti, i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je prebačena u rotacioni isparivač, i rastvarač je uklonjen upotrebom 95°C vodenog kupatila u trajanju od 30 minuta. Ostatak je hlađen do sobne temperature. DCM je dodat u ostatak, taloženjem bele kristalne čvrste supstance koja je sakupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa DCM i sušena pod visokim vakuumom preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova.

Ovde slede primeri pripreme jedinjenja prema pronalasku.

PRIMER 1: Priprema dimetoksi benzen-zaštićenih 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil metansulfonata (jedinjenja) i priprema 7-metoksi -2-(2-(3-(metiltio)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-1)

ŠEMA 1

4

(Korak A) U suspenziju 1 (3 g, 17.95 mmol) u vodi (100 mL) i sirćetnoj kiselini (1.10 mL, 19.20 mmol) na 55-60°C dodat je vodeni rastvor (7 mL) kalijum cijanata (3.49 g, 43.1 mmol). Posle 5 časova na 55-60°C, reakcija je hlađena do sobne temperature. Čvrsti natrijum hidroksid (31.6 g, 790 mmol, 35-44 ekviv.) je brzo dodat kao jedna porcija u reakcionu smešu. On je hlađen do 0°C, i zatim je lagano dodavana koncentrovana HCl (oko 38 mL) da bi se snizila pH 4-5 na 0°C, taloženjem bele čvrste supstance. Čvsrta supstanca je izolovana filtracijom, isprana vodom (500 mL), i sušena pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod, 2. LC/MS = 193 [M+1].

(Korak B) Mešana suspenzija 2 (2.0 g, 10.41 mmol) u POCl3(9.70 mL, 104 mmol) zagrevana je do 105°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena i koncentrovana in vacuo da bi se dobila čvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod je suspendovan u etil acetatu (500 mL) i sipan je natrijum bikarbonat. Organski sloj je ispran sa još rastvora natrijum bikarbonata, fiziološkim rastvorom, sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod 3 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS = 230 [M+1].

4

(Korak C) U mešani THF (664 mL) rastvor 3 (15.2 g, 66.4 mmol) dodat je DIPEA/diizopropiletilamin (13.9 mL, 80 mmol) i hidrazid 4 (5.98 g, 66.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 16 časova. Hlađena je do sobne temperature i rastvarač je isparavan. Ostatak je rastvoren u DCM, i posle mešanja od 30 minuta, smeša je otfiltrirana da bi se dobio svetlo žuti talog. Ispran je sa DCM i sušen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod 5. LC/MS = 297 [M+1].

(Korak D) U mešanu suspenziju 5 (14.7 g, 52.0 mmol) u dioksanu (520 mL) dodat je DIPEA (22.7 mL, 130 mmol) i 2,4-dimetoksi benzilamin (10.2 mL, 67.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana. Talog je ispran dioksanom i heksanom, i sušen in vacuo da bi se dobio željeni proizvod 6 kao bela čvrsta supstanca. LC/MS = 428 [M+1].

(Korak E) U hermetički zatvorenu epruvetu 6 (20.3 g, 49.1 mmol) dodat je BSTA (144 mL, 589 mmol). Epruveta je hermetički zatvorena i reakciona smeša je zagrevana do 130°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, BSTA je uklonjen iz reakcione smeše pod rotacionim isparivačem u 70°C vodenom kupatilu u trajanju od 1 časa. Sirovi materijal je rastvoren u metanolu (170 mL) i napunjen koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (2.5 mL). Posle 10 minuta, reakciona smeša je filtrirana. Talog je ispran vodom (5 x 50 mL), DCM (2 x 50 mL), i vodom. Zatim je bio pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod 7 kao bledo žuti prah. LC/MS = 410 [M+1].

(Korak F) U mešani DCM (73 mL) rastvor 7 (3 g, 7.33 mmol) dodat je trietilamin (3.06 mL, 21.98 mmol) i metansulfonil hlorid (0.856 mL, 10.99 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksani) da bi se dobio željeni proizvod 8. LC/MS = 488 [M+1].

(Korak G) U bocu sa okruglim dnom sa 8 (3.5 g, 7.18 mmol) dodata je TFA (71.8 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 16 časova i hlađena do sobne temperature. Isparavana je TFA, i u ostatak je sipan DCM i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Talog je sakupljen filtracijom, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x5). Organski ekstrakti su spojeni sa talogom i koncentrovani in vacuo. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (100% etil acetat do 10% MeOH/DCM) da bi se dobio željeni proizvod 9 kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC/MS = 338 [M+1].

(Korak H) U mešani DMF (637 µL) rastvor jedinjenja 9 (100 mg, 0.318 mmol) dodat je 3-(metiltio)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (136 mg, 0.477 mmol), DIPEA (111 µL, 0.637 mmol) i kalijum jodid (106 mg, 0.637 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, u reakcionu smešu je sipan zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (1/1 EtOAc/Heks. do 10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje Pr-1, LC/MS = 412 [M+1] Dodatna jedinjenja formule AI:

pri čemu, R<Z>je objašnjen u Tabeli VI, pripremljena su upotrebom postupaka opisanih u Šemi I i primeru predstavljenom u prethodnom tekstu i okarakterisana pomoću LC/MS (podaci predstavljeni takođe u Tabeli VI). Videti takođe Primer 16, Šemu 16, za alternativnu sintetičku šemu za jedinjenje Pr-14.

Tabela VI

1

2

4

1

2

PRIMER 2: Priprema 7-metoksi -2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-63)

ŠEMA 2

U epruvetu za mikrotalasni reaktor dodat je 2-(2-(2-hloro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (jedinjenje Pr-5, pripremljeno u Primeru 1, (30 mg, 0.076 mmol), 1-metilpiperazin (1.5 mL, 13.53 mmol) i NMP (500 µL).

4

Reakciona smeša je zagrevana mikrotalasima na 200°C u trajanju od 1.5 časa. Sirova reakciona smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne kolone (Water 0.1% TFA/ACN 0.1% TFA) da bi se dobio željeni proizvod, Pr-63, LC/MS = 474 [M+1].

Jedinjenja predstavljena u Tabeli VII pripremljena su upotrebom postupaka opisanih u Šemi 2 i Primeru 2. Ova jedinjenja su okarakterisana pomoću LC/MS, pri čemu su ovi podaci takođe predstavljeni u Tabeli VII.

Tabela VII

PRIMER 3: Priprema dimetoksi benzen-zaštićenih 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil metansulfonata (jedinjenja "desni" prekursori) i priprema 2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H-il)etil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-73)

(Korak A) U mešanu suspenziju dimetilbenzenom (DMB)-zaštićenog jedinjenja Pr-6 (pripremljen u Primeru 1, 45 mg, 0.074 mmol), 1-etilpiperazina (19 µL, 0.15 mmol), kalijum terc-butoksida (21 mg, 0.19 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil (7.0 mg, 0.015 mmol) u dioksanu (573 µL) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (6.8 mg, 7.4 µmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Rastvarač je isparavan sirovi proizvod je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (MeOH: DCM = 1/1 do 50% MeOH) da bi se dobio N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-{2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,8-dihidro-1,7-naftiridin-7(6H)-il]etil}-7-metoksi [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin, LC/MS = 638 [M+1].

(Korak B) U posudu sa okruglim dnom sa N-(2,4-dimetoksi benzil)-2-{2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,8-dihidro-1,7-naftiridin-7(6H)-il]etil}-7-metoksi [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-aminom (25.1 mg, 0.039 mmol) dodata je TFA (400 µL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TFA je isparavana, razblažena sa MeOH, ponovo isparavana. Ponovo razblažena sa DCM i neutralizovana sa 7N NH3u MeOH, i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (10% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje Pr-73, koje je okarakterisano pomoću LC/MS = 488 [M+1].

Jedinjenja predstavljena u Tabeli VIII su pripremljena upotrebom postupaka opisanih u Šemi 3 i Primeru 3. Ova jedinjenja su okarakterisana pomoću LC/MS, pri čemu su ovi podaci takođe predstavljeni u Tabeli VIII.

Tabela VIII

PRIMER 4: Priprema 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ila) (Pr-77)

Korak A: etil 3-[2-(2-amino-8-metoksi hinazolin-4-il)hidrazinil]-3-oksopropanoat 2,4-dihloro-8-metoksi hinazolin je tretiran redom sa etil 3-hidrazino-3-oksopropionatom (DIPEA, THF, 60°C, preko noći) i NH3(2M u i-PrOH, 100°C preko noći u hermetički zatvorenoj epruveti) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i odgovarajući izopropil estar (∼3:1).

Korak B: (5-amino-7-metoksi [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)sirćetna kiselina Smeša etil i izopropil estara je redom reagovala sa BSTA (120°C, 3 časa) i LiOH (THF, voda, sobna temperatura, preko noći) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, LCMS (M+H) = 274. Korak C: 2-(5-amino-7-metoksi [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)etanon

Smeša (5-amino-7-metoksi [1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)sirćetne kiseline (0.050 g, 0.161 mmol), 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin dihidrohlorida (0.047g, 0.24 mmol), DIPEA (0.141 ml, 0.807 mmol) i cikličnog anhidrida 1-propanfosfonske kiseline (0.144 mL, 0.242 mmol) u DCM (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći i zatim razblažena vodom i DCM. Organski sloj je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno fazne HPLC (eluiranjem sa 10-95 % acetonitril/voda 0.1% TFA (20 mL/min) tokom 10 min.) da bi se dobilo jedinjenje, Pr-77 (kao žuta čvrsta supstanca), koja je okarakterisana pomoću LCMS (M+H) = 376.

Jedinjenje Pr-78 predstavljeno u Tabeli IX je pripremljeno upotrebom postupaka opisanih u Primeru 4 i Šemi 4:

Tabela IX

PRIMER 5: Priprema 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-79)

Korak A: 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-5-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-ol

U rastvor jedinjenja Pr-49 pripremljenog u Primeru 1, u prethodnom tekstu, (185 mg, 0.512 mmol) u DMF (4 mL) dodat je natrijum metiltiolat (71.8 mg, 1.024 mmol). Reakciona smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 100°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa H2O. Organski sloj je odvojen i sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC (DCM : MeOH (7N NH3) 1:20) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova, LC/MS = 348 [M+1].

Korak B: 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U rastvor 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-5-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-ola (20 mg, 0.058 mmol) u acetonu (2 mL) dodat je fluorometil metansulfonat (17.6 mg, 0.086 mmol) i Cs2CO3(56.3 mg, 0.173 mmol). Reakciona smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 40°C u trajanju od 48 časova, hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, ispiranjem sa DCM i MeOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC (DCM : MeOH (7N NH3) 1:20) proizvelo je jedinjenje, Pr-79 koje je okarakterisano pomoću LC/MS = 380 [M+1].

PRIMER 6: Priprema 2-(7-hloro-5-(2,4-dimetoksi benzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)acetaldehida kao "desnog" prekursora i priprema 7-hloro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-80) od njega

Korak A: 3,3-dimetoksi propanhidrazid

Smeša metil 3,3-dimetoksi propanoata (6 g, 83.3 mmol) i 80% hidrazin hidrata (52 mL, 833 mmol, 10 ekviv.) je zagrevana na 120°C u trajanju od 6 časova. Višak hidrazina je uklonjen na rotacionom isparivaču. Ostatak je rastvoren u DCM (30 mL). Preostali vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (30 mL). Organski slojevi su spojeni, i koncentrovani do zapremine od 30 mL. Jedinjenje iz naslova je taloženo dodavanjem petroletra da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Proizvod je okarakterisan pomoću protonske NMR:<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

Korak B: 8-hlorohinazolin-2,4-diol

Smeša 2-amino-3-hlorobenzoeve kiseline (13 g, 75.8 mmol) i uree (27.3 g, 454 mmol, 6 ekviv.) je mešana na 200°C u trajanju od 2 časa, hlađena do 120°C. Voda (500 mL) je dodavana u malim porcijama. Čvsrta supstanca je filtrirana, isprana vodom i EtOAc, i sušena u peći (100°C) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca, koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LC-MS: m/z (M+1) = 197.

Korak C: 2,4,8-trihlorohinazolin

8-Hlorohinazolin-2,4-diol (Korak B, 15 g, 75.8 mmol) je dodat u POCl3(70 mL, 763 mmol, 10 ekviv.) u malim porcijama. Dodat je dimetilanilin (3.7 g, 30.5 mmol, 0.4 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 140°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, i dodata ukapavanjem u led-vodu (500 mL). Talog je sakupljen i ispran ledomvodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (500 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silike (petroletar: EtOAc = 7:1) da bi se dobilo jedinjenje iznaslova kao žuta čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LC-MS: m/z (M+1) = 233.

Korak D: N'-(2,8-dihlorohinazolin-4-il)-3,3-dimetoksi propanhidrazid

Smeša 2,4,8-trihlorohinazolina (Korak C, 4.0 g, 17.2 mmol), DIPEA (15 mL, 86.1 mmol) i 3,3-dimetoksi propanhidrazida (Korak A, 3.1 g, 20.7 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) je

1

mešana na 40°C u trajanju od 2 časa, i zatim koncentrovana. Ostatak je podeljen između DCM (50 mL) i vodenog rastvora NaHCO3(50 mL). Organski sloj je ispran vodom i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LC-MS: m/z (M+1) = 345.

Korak E: N'-(8-hloro-2-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-4-il)-3,8-dimetoksi propanhidrazid

Smeša N'-(2,8-dihlorohinazolin-4-il)-3,3-dimetoksi propanhidrazida (Korak D, 5.9 g, 17.2 mmol), DIPEA (6 mL, 34.3 mmol) i (2,4-dimetoksi fenil)metanamina (3.1 mL, 20.6 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) je mešana na 80°C preko noći. Posle koncentrovanja, ostatak je podeljen između DCM (100 mL) i vodenog rastvora NaHCO3(100 mL). Organski sloj je ispran vodom i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LC-MS: m/z (M+1) = 476.

Korak F: 7-hloro-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(2,2-dimetoksietil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

Rastvor N'-(8-hloro-2-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-4-il)-3,3-dimetoksi propanhidrazida (Korak E, 7.8 g, 16.4 mmol) u BSA (30 mL) je mešan na 140°C preko noći. Smeša je zatim koncentrovana pomoću rotacionog isparivača na 70°C da bi se uklonio sav BSA. U ostatak je dodat metanol (50 mL), mešan u hladnom ledenom kupatilu neko vreme. Dobijena suspenzija je filtrirana, sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću protonske NMR i LC/MS.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.18 (d, J = 6 Hz, 2H), LC-MS: m/z (M+1) = 458.

Korak G: 2-(7-hloro-5-(2,4-dimetoksibenzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)acetaldehid

Smeša 7-hloro-N-(2,4-dimetoksi benzil)-2-(2,2-dimetoksi etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Korak F, 2.5 g, 5.5 mmol) i TsOH (470 mg, 2.7 mmol) u acetonu/H2O (20 mL/2 mL) je mešana na 60°C pod argonom preko noći. Smeša je zatim hlađena do sobne temperature, i koncentrovana pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi. Ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja, LC-MS: m/z (M+1) = 412.

Korak H: 7-hloro-5-(2,4-dimetoksifenil)-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin

2

U THF (5 mL) smešu 2-(7-hloro-5-(2,4-dimetoksibenzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)acetaldehida (Korak G, 250 mg, 0.6 mmol) i 5-fluoroizoindolina (167 mg, 1.2 mmol) dodat je tetraetoksi titanijum (0.1 mL). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 1 časa. Zatim je u reakcionu smešu dodat natrijum cijanoborohidrid (192 mg, 3.0 mmol), i reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 16 časova. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LCMS: m/z (M+1) = 530.

Korak I: 7-hloro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin Rastvor 7-hloro-5-(2,4-dimetoksi fenil)-2-(2-(5-fluoroizoindolin-1-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolina (Korak H, 320 mg, 0.6 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL) mešan je na 50°C u trajanju od 16 časova. Rastvor je isparavan do sušenja, zatim prečišćen pomoću hromatografije na siliki upotrebom MeOH/CH2Cl2(1: 10) eluenta da bi se proizvelo jedinjenje, Pr-80, kao bela čvrsta supstanca koja je okarakterisana pomoću LC/MS. LCMS: m/z (M+1) = 383.

Sinteza Primera 6 je korišćena sa odgovarajućim "levim" reagensima za pripremu jedinjenja predstavljenih u Tabeli X. Ova jedinjenja su okarakterisana pomoću LC/MS, pri čemu su ovi podaci takođe prikazani u Tabeli X.

Tabela X

Upotrebom postupka iz Šeme 6 i Primera 6, jedinjenje Pr-83, 2-[2-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)etil]-7-fluoro[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin:

je pripremljeno supstitucijom 2-amino-3-fluorobenzoeve kiseline za 2-amino-3-hlorobenzoevu kiselinu u Koraku B i 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina za 5-fluoroizoindolin u koraku H. Jedinjenje Pr-83 je okarakterisano pomoću LC/MS: m/z (M+1) = 350.

Dodatna jedinjenja pripremljena upotrebom ovog istog postupka su predstavljena u Tabeli XI, u daljem tekstu, zajedno sa karakterističnim LC/MS podacima.

Tabela XI

4

Jedinjenje Pr-90, 2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin:

je pripremljeno upotrebom postupka iz Primera 6, Šeme 6, u prethodnom tekstu, samo supstitucijom 2-amino-3-metilbenzoeve kiseline za 2-amino-3-hlorobenzoevu kiselinu u koraku B i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina za 5-fluoroizoindolin u koraku H. Jedinjenje Pr-90 je okarakterisano pomoću LC/MS: LCMS: m/z (M+1) = 359.

Jedinjenje Pr-91, 8-fluoro-2-[2-(5-fluoro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil][1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin:

je pripremljeno upotrebom postupka iz Primera 6, Šeme 6, u prethodnom tekstu, samo supstitucijom 2-amino-4-fluorobenzoeve kiseline za 2-amino-3-hlorobenzoevu kiselinu u koraku B. Jedinjenje Pr-91 je okarakterisano pomoću LC/MS: m/z (M+1) = 367.

Dodatna jedinjenja pripremljena upotrebom ovog istog postupka sa odgovarajućim supstitucijama reagensa predstavljena su u Tabeli XII, u daljem tekstu, zajedno sa karakterističnim LC/MS podacima.

Tabela XII

Jedinjenja Pr-97 do Pr-100, predstavljena zajedno sa karakterističnim LC/MS podacima u Tabeli XIII, u daljem tekstu, pripremljena su upotrebom postupka detaljno opisanog u Primeru 6, i u Pripremi jedinjenja Pr-83, u prethodnom tekstu, supstitucijom odgovarajuće aminobenzoeve kiseline za 2-amino-3-hlorobenzoevu kiselinu u njegovom koraku B.

Tabela XIII

PRIMER 7: Priprema racemskog (±)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-101)

Korak A: metil 4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-6]piridin-6(7H)-il)butanoat

U rastvor (E)-metil 4,4-difluorobut-2-enoata (600 mg, 4.99 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin (1.1 g, 7.49 mmol), a zatim DBU (0.373 mL, 2.497 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

Korak B: (±)-4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanhidrazid

U etanolski (50 mL) rastvor metil 4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanoata (Korak A, 1.35 g, 4.99 mmol) dodat je hidrazin hidrat (2.423 mL, 49.9 mmol). Reakciona smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 80°C u trajanju od 4 časa i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (CH2Cl2:MeOH 10:1 do CH2Cl2:MeOH 5:1) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano pomoću LC/MS. LC/MS = 257 [M+1].

Korak C: (±)-N'-(2-amino-8-metoksihinazolin-4-il)-4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanhidrazid

U THF (50 mL) suspenziju N-(8-metoksi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)hinazolin-2-il)acetamida (600 mg, 2.111 mmol) dodat je (±)-4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanhidrazid pripremljen u Koraku B (595 mg, 2.322 mmol) i DIPEA (0.441 mL, 2.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 časa, i zatim koncentrovana in vacuo. U MeOH (50 mL) i vodenu (50 mL) suspenziju ostatka dodat je kalijum karbonat (2.2 g, 15.9 mmol). Smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 80°C sve dok nije potrošen sav početni materijal. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i razblažena dihlorometanom i metanolom. Dobijeni talog je otfiltriran, i filtrat je zatim koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (dihlorometan:metanol 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano pomoću LC/MS. LC/MS = 430 [M+1].

Korak D: (±)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U (±)-N'-(2-amino-8-metoksihinazolin-4-il)-4,4-difluoro-3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butanhidrazid (Korak C, 1.1 g, 2.56 mmol) dodat je BSTA (6.35 mL, 25.6 mmol). Suspenzija je mešana na 120°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo uz zagrevanje. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (dihlorometan:metanol 20:1) da bi se dobilo jedinjenje Pr-101 koje je okarakterisano upotrebom, LC/MS = 412 [M+1].

Upotrebom postupka iz Primera 7 i Šeme 7, pripremljena su jedinjenja navedena u Tabeli XIV u racemskom obliku. Enantiomerni oblici su odvojeni preko hiralne HPLC.

Tabela XIV

1

2

PRIMER 8: Priprema 2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-117)

Korak A: Priprema 2-(hlorometil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]-hinazolin-5-amina (5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanol (4 g, 15.4 mmol, pripremljen u skladu sa Primerom 10) je suspendovan u DCM (50 mL) i SOCl2(50 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, koncentrovana in vacuo da bi se potpuno uklonio SOCl2. Ostatak je suspendovan u DCM/Heks. (1:2), hlađen do 0°C, filtriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS = 264 [M+1].

Korak B: 2-((5-fluoroizoindolin-2-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-hinazolin-5-amin

"Desni" prekursor 2-(hlorometil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (150 mg, 0.54 mmol), i "levi" prekursor 5-fluoroizoindolina (92 mg, 1.1 mmol) su postavljeni u reakcionu posudu sa DIPEA (105 mg, 0.81 mmol) i KI (269 mg, 1.62 mmol) u DMF (50 mL) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM, isprana sa H2O (3X), sušena i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom MeOH/DCM (1:30-1:20-1:10) dalo je jedinjenje Pr-117, koje je okarakterisano upotrebom LC/MS = 365 [M+1].

Postupak iz Šeme 8 je ponovljen sa odgovarajućim "levim" prekursorom da bi se dobila jedinjenja iz Tabele XV.

Tabela XV

4

1

2

4

PRIMER 9: Priprema 7-Bromo-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)il)metil))-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-194)

Diizopropiletil amin (17 mg; 0.13 mmol) je dodat u rastvor boje ćilibara 7-bromo-2-(hlorometil)-N-(2,4-dimetoksi benzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (20 mg; 0.043 mmol, pripremljen u skladu sa Šemom 1, u prethodnom tekstu, upotrebom 2-amino-3-bromobenzoeve kiseline umesto 2 amino-3-metoksi benzoeve kiseline) i 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]-naftiridina (20 mg; 0.095 mmol) u suvom DMF (1 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Posle potvrde odsustva tricikličnog hlorida pomoću MS, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom, zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom. Koncentrovanje i prečišćavanje pomoću preparativne TLC (5% CH3OH u CH2Cl2) služilo je za izolaciju jedinjenja Pr-194-DMB (DMB-zaštićeni analog jedinjenja Pr-194) kao bela čvrsta supstanca koja je okarakterisana upotrebom LC-MS: 560 (M+); Rt= 2.52.

DMB zaštićeni proizvod iz koraka-1 je rastvoren u CH2Cl2-TFA (po 0.5 mL), mešan i zagrevan na 55°C u trajanju od 4 časa. Posle potvrde odsustva SM i prisustva proizvoda (MH = 410 / 412)), CH2Cl2i TFA su uklonjeni na rotacionom isparivaču. Dodat je toluen (2 x 5 mL) i uklonjen in vacuo, a zatim 7% NH3u CH3OH koji je takođe uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je nanet na prep ploču i razvijen sa 7%NH3-metanola-CH2Cl2(5:95). Uvaktivna traka srednje polarnosti je izolovana i proizvod je ekstrahovan sa istim sistemom rastvarača. Koncentrovanje ekstrakta in vacuo dalo je jedinjenje Pr-194 kao belu čvrstu supstancu.

Postupak iz Šeme 9 je ponovljen sa odgovarajućim "levim" prekursorom da bi se dobilo jedinjenje iz Tabele XVI.

Tabela XVI

PRIMER 10: Priprema "desnih" prekursora koji imaju različite supstituente na 7-C od (7-bromo-5-(2,4-dimetoksibenzilamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanola i priprema jedinjenja prema pronalasku od njega.

"Desni" prekusor 2-Hlorometil-5-(2,4-dimetoksi benzil amino)-7-cijano-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]hinazolina (Intermedijer-12) je pripremljen u skladu sa Šemom 10:

Korak-1: Smeša 7-bromo-5-(2,4-dimetoksibenzilamino)-2-hidroksimetil-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]hinazolina (200 mg; 0.45 mmol, pripremljen u skladu sa Šemama 1 i 7, u prethodnom tekstu, upotrebom početnog materijala 2-amino-3-bromo-benzoeve kiseline umesto 2 amino-3-metoksi benzoeve kiseline), cink cijanida (31.7 mg; 0.27 mmol) i PdCl2(dppf)2:CH2Cl2su rastvoreni u DMF (1 mL) i vodi (0.1 mL). Dobijeni bistar crveni rastvor je degaziran azotom, mešan i zagrevan na 120°C u trajanju od 14 časova. MS analiza reakcione smeše pokazala je odsustvo početnog bromo tricikličnog alkohola i prisustvo proizvoda nitrila (MH<+>= 391). Reakciona smeša je ugašena vodom i organske materije su ekstrahovane sa EtOAc. Organski ekstrakt je dalje ispran vodom, fiziološkim rastvorom i sušen preko čvrstog anhidrovanog Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC, razvijanjem ploče sa EtOAc/CH2Cl2(1:1).7-cijano triciklični alkohol je izolovan kao bež čvrsta supstanca.

Korak-2: Rastvor jedinjenja (140 mg; 0.36 mmol) u CH2Cl2(2 mL) i CDCl3(2 mL) hlađen je u ledenom kupatilu i tretiran redom sa Et3N (40 mg; 55 uL; 0.395 mmol) i MsCl (49 mg; 0.43 mmol), vodeći računa da se ne koristi čak ni mali višak Et3N da bi se izbeglo formiranje kvaternarne soli. Ledeno kupatilo je uklonjeno posle 5 minuta i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta kada je analiza (TLC, MS) pokazala odsustvo alkohola. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena i koncentrovana da bi se dobio sirovi mezilat.

Korak-3: Sirovi mezilat je ponovo rastvoren u acetonu (3 mL), tretiran čvrstim LiCl (76 mg; 1.79 mmol) i mešan uz zagrevanje na 58°C u trajanju od 3 časa. Posle potvrđivanja potpunog formiranja tricikličnog hlorida (MH<+>= 408/410), reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i aceton je uklonjen pod kućnim vakuuumom. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2: CHCl3(4:1) i ispran vodom, fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobilo 140 mg bež čvrste supstance. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (30% EtOAc-CH2Cl2) da bi se dobio intermedijer-12 kao prljavo bela čvrsta supstanca.

1

Intermedijer-12, pripremljen u prethodnom tekstu, korišćen je za pripremu jedinjenja prema pronalasku u skladu sa Šemom 10a:

Korak-1: Bistar ćilibarni rastvor 7-cijano tricikličnog hlorida 12 koji je prethodno pripremljen (110 mg; 0.27 mmol), 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina (85 mg; 0.37 mmol) i Hunig-ove baze (0.14 mL; 104 mg; 0.807 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) mešan je i zagrevan na 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakt je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa CH2Cl2. Oba organska ekstrakta su spojena, sušena preko čvrstog anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo 140 mg bež čvrste supstance. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (5% CH3OH-CH2Cl2) i glavna fluorescentna traka, koja je bila 2,4-dimetoksi benzil zaštićeni oblik jedinjenja Pr-196, izolovana je kao prljavo bela čvrsta supstanca, MS = 507 (MH<+>).

Korak-2: DMB-zaštićeni oblik jedinjenja Pr-196, pripremljen u prethodnom tekstu, je rastvoren u CH2Cl2:TFA (po 1 mL) i mešan na 57°C u trajanju od 4 časa. Bistra reakciona smeša je postala tamno ljubičasta i MS je pokazala potpunu deprotekciju DMB grupe da bi se dobilo jedinjenje Pr-196, 5-amino-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-karbonitril. Rastvarači su uklonjeni na rotacionom isparivaču i rezidualna TFA je uklonjena azeotropnim formiranjem sa toluenom da bi se dobila žuta lepljiva polu-čvrsta supstanca. Ovaj materija je tretiran sa 7% NH3u metanolu, mešana u trajanju od 10 minuta i koncentrovana da bi se dobila bež čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (CH2Cl2sa 7% NH3u metanolu, 96:4) da bi se dobilo jedinjenje Pr-196 kao prljavo bela čvrsta supstanca (77 mg; 87%). LC-MS: 357 (MH<+>); Rt= 2.02.

Kao što je prikazano u Tabeli XVII, jedinjenje Pr-197 je pripremljeno upotrebom ovog istog postupka.

1 1

Tabela XVII

"Desni" prekursor 2-(hlorometil)-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (intermedijer-13) je pripremljen u skladu sa Šemom 10:

Korak A: Metil 3-(metoksi metil)-2-nitrobenzoat

Smeša metil 3-(bromometil)-2-nitrobenzoata (2.00 g, 7.30 mmol) i K2CO3(1.01 g, 7.30 mmol) u 100 mL MeOH zagrevana je na 80°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. U ostatak je dodato 150 mL EtOAc. Smeša je isprana sa 150 mL vode i organska faza je sušena preko anhidrovanog Na2SO4. Zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 40% EtOAc/heksanima da bi se dobilo

1 2

jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.92 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).

Korak B: Metil 2-amino-3-(metoksi metil)benzoat

Rastvor metil 3-(metoksi metil)-2-nitrobenzoata (850 mg, 3.77 mmol), diizopropiletilamina (0.125 ml, 0.755 mmol) i Pd/C (402 mg, 0.377 mmol) u 20 mL MeOH mešan je na sobnoj temperaturi pod balonom H2u trajanju od 50 min. Filtriran je kroz celit. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone sa 20% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 6.00-6.55 (brs, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).

Korak C: 2-Amino-8-(metoksi metil)hinazolin-4(3H)-on

U rastvor metil 2-amino-3-(metoksi metil)benzoata (388 mg, 1.99 mmol) u 7 mL etra, dodata je 4 N HCl u etru (1.49 ml, 5.96 mmol). To je mešano na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min i zatim tretirano sa 10 mL heksana. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo 420 mg njegovog oblika HCl soli kao bela čvrsta supstanca. smeša ovog materijala (382 mg, 1.649 mmol) i cijanamida (416 mg, 9.89 mmol) je mešana u 3 mL etra u trajanju od 5 min. Etar je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je mešan na 85°C u trajanju od 3 časa. Hlađen je do sobne temperature i razblažena sa 5 mL etra. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Sušena je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80-11.05 (brs, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.28-6.42 (brs, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).

Korak D: N-(8-(Metoksi metil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)acetamid

Smeša 2-amino-8-(metoksi metil)hinazolin-4(3H)-ona (680 mg, 3.31 mmol) u 7 mL Ac2O zagrevana je na 140°C u trajanju od 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. U ostatak je dodato 5 mL toluena. To je ponovo koncentrovano pod vakuumom da bi se uklonio rezidualni Ac2O. Čvrsti ostatak je spojen sa čvrstom supstancom iz filtracije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.20 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).

Korak E: N-(8-(Metoksi metil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)hinazolin-2-il)acetamid

U smešu N-(8-(metoksi metil)-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-2-il)acetamida (320 mg, 1.29 mmol), i 4H-1,2,4-triazola (894 mg, 12.94 mmol) u 11 mL acetonitrila, dodat je diizopropiletilamin (0.642 ml, 3.88 mmol), a zatim fosforil trihlorid (0.354 ml, 3.88 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana acetonitrilom i EtOH da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova

1

kontaminirano sa nešto 4H-1,2,4-triazola. Ovaj materijal je korišćen u budućim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja. MS = 299 [M+1].

Korak F: N-(4-(2-(2-Hidroksiacetil)hidrazinil)-8-(metoksi metil)hinazolin-2-il)acetamid U smešu sirovog N-(8-(metoksi metil)-4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)hinazolin-2-il)acetamida (306 mg, 1.026 mmol), 2-hidroksiacetohidrazida (110 mg, 1.22 mmol) u THF, dodat je diizopropiletilamin (0.203 ml, 1.231 mmol). Reakcija je mešana na 60°C preko noći. Čvrsta supstanca je otfiltriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS = 320 [M+1].

Korak G: (5-Amino-7-(metoksi metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanol

U rastvor N-(4-(2-(2-hidroksiacetil)hidrazinil)-8-(metoksimetil)hinazolin-2-il)acetamida (115 mg, 0.360 mmol) u MeOH, dodat je 2 N vodeni rastvor NaOH (0.6 ml, 1.200 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Neutralizovana je sa 2 N HCl. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. U ostatak je dodat trimetilsilil N-(trimetilsilil)acetimidat (1500 mg, 7.37 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 1.5 časa. Trimetilsilil N-(trimetilsilil)acetimidat je uklonjen pod vakuumom. U ostatak je dodato 2 mL MeOH i 1 kap 12 N HCl. To je koncentrovano i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS = 360 [M+1].

Korak H: 2-(Hlorometil)-7-(metoksi metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin Rastvor (5-amino-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanola (40 mg, 0.15 mmol) u 3 mL tionil hlorida je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 min. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 8% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.31 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 5.72-5.85 (brs, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).

Jedinjenje intermedijer-13 je korišćeno za pripremu jedinjenja Pr-198 u skladu sa Šemom 10d:

1 4

Priprema 2-((5H-Pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo [1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-198):

U rastvor 2-(hlorometil)-7-(metoksi metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (6 mg, 0.022 mmol) i 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina (8.34 mg, 0.043 mmol) u DMF, dodat je diizopropiletilamin (11.17 mg, 0.086 mmol). Reakcija je mešana na 80°C preko noći. Prečišćena je pomoću Gilson HPLC (eluant: H2O : CH3CN) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen pomoću prep-TLC ploče eluiranjem sa 8% MeOH/ CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. HPLC-MS tR= 1.76 min (UV254nm). Molekulska težina izračunata za formulu C19H19N7O: 361.4; zabeležena: MH+ (LCMS) 362.2.

Isti postupak je korišćen za pripremu sledećeg jedinjenja u Tabeli XVIII.

Tabela XVIII

Jedinjenje intermedijer-14 je korišćeno u sintezi jedinjenja Pr-200 u skladu sa Šemom 10e:

1

Korak A: N'-(2-Hloro-8-metilhinazolin-4-il)-2-hidroksiacetohidrazid

U smešu 2,4-dihloro-8-metilhinazolina (640 mg, 3.00 mmol) i 2-hidroksiacetohidrazida (284 mg, 3.15 mmol), dodato je 10 mL THF, a zatim diizopropiletilamin (0.745 ml, 4.51 mmol). Reakcija je zatim zagrevana na 65°C u trajanju od 3 časa. Hlađena je do sobne temperature i razblažena sa 10 mL CH2Cl2. dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (brs, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 2.50 (s, 3H).

Korak B: N'-(2-((2,4-Dimetoksibenzil)amino)-8-metilhinazolin-4-il)-2-hidroksiacetohidrazid

U rastvor N'-(2-hloro-8-metilhinazolin-4-il)-2-hidroksiacetohidrazida (720 mg, 2.70 mmol) u 7 mL DMSO, dodat je (2,4-dimetoksi fenil)metanamin (655 mg, 3.91 mmol) i diizopropiletilamin (0.892 ml, 5.40 mmol). Reakcija je mešana na 100°C u trajanju od 45 min. Hlađena je do sobne temperature. U reakcionu smešu je lagano dodavano 50 mL vode. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.11-7.30 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.38-6.51 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 4.35 (brs, 2H), 3.65-3.88 (m, 8H), 2.14 (s, 3H).

Korak C: 5-((2,4-Dimetoksibenzil)amino)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanol

Smeša N'-(2-((2,4-dimetoksi benzil)amino)-8-metilhinazolin-4-il)-2-hidroksiacetohidrazida (1.05 g, 2.64 mmol) u 10 mL trimetilsilil N-(trimetilsilil)acetimidata zagrevana je na 110°C u trajanju od 1.5 časa. Trimetilsilil N-(trimetilsilil)acetimidat je uklonjen pod vakuumom. U

1

ostatak je dodato 2 mL MeOH i 1 kap 12 N HCl. To je koncentrovano i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 10% MeOH/CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23-8.27 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.39-6.41 (m, 1H), 5.54-5.62 (m, 1H), 4.57-4.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).

Korak D: 2-(Hlorometil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U rastvor (5-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metanola (900 mg, 2.372 mmol) u 50 mL CH2Cl2dodat je trietilamin (1.091 ml, 7.83 mmol). To je hlađeno do 0°C i zatim je dodat metansulfonil hlorid (0.739 ml, 9.49 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 40 min. Razblažena je sa 50 mL CH2Cl2i isprana vodom. Organska faza je sušena preko Na2SO4. Zatim je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 50 mL acetona. Dodat je litijum hlorid (704 mg, 16.60 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u trajanju od 2 časa. Većina rastvarača je uklonjena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 100 mL CH2Cl2i 50 mL vode. Organska materija je izolovana i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 70% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS = 398 [M+1].

Korak E: 2-((5H-Pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U rastvor 2-(hlorometil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (20 mg, 0.050 mmol) i 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridina (19.41 mg, 0.101 mmol) u 1 mL DMF, dodat je diizopropiletilamin (26.0 mg, 0.201 mmol). Reakcija je mešana na 80°C preko noći. Prečišćena je pomoću Gilson HPLC (eluant: H2O : CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.58-6.69 (brs, 1H), 6.40-6.47 (m, 2H), 4.94 (s, 4H), 4.72-4.78 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).

Korak F: 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (Pr-200)

Rastvor 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (32 mg, 0.066 mmol) u 1 mL TFA je mešan na 45°C u trajanju od 5 časova u hermetički zatvorenoj bočici. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. U ostatak je dodato 0.5 mL MeOH. U smešu je dodato 15 mL Et2O/heksana (1:1). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je dodatno prečišćeno pomoću Gilson HPLC (eluant: H2O : CH3CN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. HPLC-

1

MS tR= 1.82 min (UV254nm). Molekulska težina izračuna za formulu C18H17N7: 331.2; zabeležena MH<+>(LCMS) 332.2.

Jedinjenje Pr-201 prikazano u Tabeli XIX je pripremljeno od intermedijera 14 i odgovarajućeg "levog" prekursora u skladu sa Šemom 10e.

Tabela XIX

PRIMER 11: 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2-fluoroetoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (Pr-202)

Jedinjenje Pr-202 je pripremljeno od prethodno ilustrovanog jedinjenja Pr-135 (videti u prethodnom tekstu).

Korak A: 5-amino-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-ol

1

U suspenziju jedinjenja Pr-135 (2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina, pripremljenog u prethodnom tekstu, 350 mg, 0.968 mmol) u DCE (4 ml) dodat je BBr3(4.84 ml, 9.68 mmol). Reakciona smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti na 90°C u trajanju od 18 časova. Smeša je hlađena i koncentrovana in vacuo da bi se proizveo odgovarajući 7-alkohol. LC/MS = 348 [M+1].

Korak B: 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2-fluoroetoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U rastvor 5-amino-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-ola (7-alkohol pripremljen u koraku A, 30 mg, 0.086 mmol) u DMF (2 ml) dodat je Cs2CO3(84 mg, 0.259 mmol) i 2-fluoroetil tozilat (22.62 mg, 0.104 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, razblažena sa DCM. Organski sloj je ispran sa H2O, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje pomoću preparativne TLC (DCM : MeOH (7N NH3) 1:20) da bi se proizvelo jedinjenje. Pr-202 LC/MS = 394 [M+1]. HPLC vreme zadržavanja 1.53 min.

Dodatna jedinjenja prema pronalasku su pripremljena u skladu sa Šemom 11 od odgovarajućeg 7-metoksi jedinjenja i predstavljena su u Tabeli XX.

Tabela XX

1

Br. Struktura LC-MS Vreme

PRIMER 12: Priprema jedinjenja prema pronalasku sa alkil-supstituisanim linkerom

Korak 1: (±)-3-hidroksibutanhidrazid

U mešani rastvor metil (±)-3-hidroksibutirata (13.21 ml, 119 mmol) u metanolu (74.1 ml) dodat je hidrazin hidrat (21.60 ml, 356 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 16 časova i zatim hlađena, MeOH i višak hidrazina su isparavani u 80°C vodenom kupatilu. Sirovi materijal je hlađen do -20°C i dodat je EtOH i

11

mešan u trajanju od 5 min. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana hladnim EtOH i sušena pod visokim vakuumom u trajanju od 16 časova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano pomoću H NMR.

Korak 2: (±)-N'-(2-hloro-8-metoksi hinazolin-4-il)-3-hidroksibutanhidrazid

U mešanu suspenziju 2,4-dihloro-8-metoksi hinazolina (25g, 109 mmol) u 1,4-dioksanu (404 ml) dodat je DIPEA (42.9 ml, 246 mmol) i (±)-3-hidroksibutan-hidrazid (14.18 g, 120 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je korišćena za sledeći korak bez obrade vodom i prečišćavanja. LC/MS = 311 [M+1].

Korak 3: (±)-N'-(2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-8-metoksihinazolin-4-il)-3-hidroksibutanhidrazid

U posudu sa rekcionom smešom iz koraka B (33.9 g, 109 mmol) dodat je DIPEA (32.4 ml, 185 mmol) i (2,4-dimetoksi fenil)metanamin (24.58 ml, 164 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 16 časova, hlađena do sobne temperature i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez obrade vodom i bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. LC/MS = 442 [M+1].

Korak 4: (±)-1-(5-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-ol

U epruvetu pod pritiskom sa reakcionom smešom iz koraka C (48.2 g, 109 mmol) dodat je (E)-trimetilsilil N-(trimetilsilil)acetimidat (BSTA, 320 ml, 1310 mmol) na sobnoj temperaturi. Epruveta pod pritiskom je poklopljena i zagrevana do 120°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo uz zagrevanje. Ostatak je rastvoren u MeOH (500 ml) i dodata je 4N HCl u dioksanu (40.9 ml, 164 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 min i dodat je hladan vodeni zasićeni rastvor NaHCO3(1L). Beli talozi su generisani, filtrirani, isprani vodom. Vlažna bela čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u 10% MeOH/DCM (2L). Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano upotrebom LC/MS = 424 [M+1] i H NMR.

Korak 5: (±)-1-(5-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-il4-metilbenzensulfonat

U mešanu suspenziju (±)-1-(5-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-ola (47.7 g, 113 mmol) u DCM (1126 ml) dodat je DMAP (20.64 g, 169 mmol), trietilamin (39.3 ml, 282 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i zatim je lagano dodavan p-toluensulfonil hlorid (32.2 g, 169 mmol).

Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je razblažena sa DCM. Organski sloj je ispran sa 1N HCl (vodeni, 2L), vodom (1L), zasićenim NaHCO3(1L) i fiziološkim rastvorom (1L), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (EtOAc:heksani 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano upotrebom, LC/MS = 578 [M+1].

Korak 6: (±)-1-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-il 4-metilbenzensulfonat

U (±)-1-(5-((2,4-dimetoksibenzil)amino)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-il 4-metilbenzensulfonat (57 g, 99 mmol) dodata je TFA (658 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 55°C u trajanju od 4 časa i hlađena do sobne temperature. TFA je isparavana i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Ljubičasti talozi su generisani i razblaženi sa 10%MeOH/DCM. Heterogena smeša je mešana u trajanju od 4 časa i filtrirana je nerastvorljiva ljubičasta čvrsta supstanca. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (iz EtOAc:heksana 1:1 do 10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je okarakterisano upotrebom, LC/MS = 428 [M+1].

Korak 7: (±)-7-metoksi -2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (Pr-210) [

U (±)-1-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-2-il4-metilbenzensulfonat (200 mg, 0.468 mmol) u 1,4-dioksanu (3200 µL) dodat je DIPEA (163 µL, 0.936 mmol) i 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[4,5-c]piridin (129 mg, 0.936 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (iz EtOAc:heksana 1:1 do 10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje Pr-210 koje je okarakterisano upotrebom, LC/MS = 394 [M+1] and H NMR.

Jedinjenja prikazana u Tabeli XXI su pripremljena upotrebom postupaka opisanih u Primerima 12. Enantiomerni oblici su dobijeni od racemata odvajanjem preko hiralne HPLC.

Tabela XXI

11

PRIMER 13: Priprema 2-(3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (PR-227)

Korak A: Priprema 2-(3-hloropropil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (intermedijera-15)

U SOCl2(25 ml) suspendovan je 3-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)propan-1-ol (240 mg, 0.878 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanu od 1

11

časa i koncentrovana in vacuo da bi se potpuno uklonio SOCl2da bi se dobilo jedinjenje intermedijer-15, LC/MS = 293 [M+1].

Korak B: Priprema 2-(3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-227)

2-(3-hloropropil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (80 mg, 0.286 mmol), 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin (75 mg, 0.86 mmol) i KI (142 mg, 0.858 mmol) u DMF (2 mL) mešani su na 80°C u trajanju od 18 časova. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM, isprana sa H2O (3X), sušena i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom MeOH/DCM (1:30-1:20-1:10) salo je jedinjenje Pr-227. LC/MS = 379 [M+1].

Dodatna jedinjenja prema pronalasku, predstavljena u Tabeli XXII, u daljem tekstu, pripremljena su upotrebom intermedijera-15 i odgovarajućeg levog intermedijera.

Tabela XXII

11

PRIMER 14: Priprema 7-Metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidro-oksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina, TFA (Pr-235)

Korak A: Benzil 3,3-dimetil-4-oksopiperidin-1-karboksilat

Benzil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (5g, 21 mmol) u THF (50 ml) je hlađen do 0°C. Lagano je dodat natrijum hidrid (1.1 g, 43 mmol), zatim jodometan (3.0 ml, 47 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, zatim je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i

11

koncentrovan. Tako dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni na koloniu silika gela veličine 100 grama, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana da bi se dobio proizvod iz naslova kao bezbojno ulje.

Korak B: Benzil 5-bromo-3,3-dimetil-4-oksopiperidin-1-karboksilat

Benzil 3,3-dimetil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (0.7 g, 2.7 mmol) u DCM (10 ml) je mešan sa feniltrimetilamonijum tribromidom (1.1 g, 3.0 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je razblažena sa DCM, i isprana vodom i sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirova smeša je koncentrovana, dodat je dietil etar, i dobijeni tralog je otfiltriran. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova i korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak C: Benzil 2,7,7-trimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat Benzil 5-bromo-3,3-dimetil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (0.85 g, 2.5 mmol) iz koraka B je mešan sa acetamidom (0.74 g, 12.5 mmol), i zagrevan do 120°C i mešan dodatnih 1.5 čas. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa DCM, isprana vodom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvor je koncentrova. Koncentrat je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom (1:2 etar/DCM - heksan). Talasna dužina UV za sakupljanje podešena je na 210 nm. Proizvod iz naslova je dobijen kao bezbojno ulje.

Korak D: 2,7,7-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin

Benzil 2,7,7-trimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat (0.17 g, 0.57 mmol) u MeOH (8 ml) je mešan sa 10% paladijumom na uglju (0.050 g) i mešan pod balonom vodonika u trajanju od 2 časa. Smeša je filtrirana, i rastvor je koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova kao ulje.

Korak E: 7-Metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin, TFA

2-(2-Hloroetil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (0.12 g, 0.43 mmol) je mešan sa 2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridinom (0.072 g, 0.43 mmol), KI (0.22 g, 1.3 mmol) i Hunig-ovom bazom (0.075 ml, 0.43 mmol) u DMF (1.5 ml), zatim zagrevan do 80°C u trajanju od 15 časova. Smeša je razblažena sa DMF, i filtrirana. Rastvor je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC (C-18), eluiranjem sa acetonitrilom/vodom 0.1% TFA, da bi se dobilo Pr-235 koje je okarakterisano pomoću LC/MS. LC/MS = 408 [M+1].

Šema 14a ilustruje varijaciju u pripremi prikazanoj u Šemi 14.

11

Korak A: 3,3-Dimetil-1-tozilpiperidin-4-on

3,3-Dimetilpiperidin-4-on hidrohlorid (4 g, 24.4 mmol) u DCM (50 ml) pod atmosferom azota je mešan i hlađen do 0°C. Dodati su tozil hlorid (4.7 g, 24.4 mmol), DMAP (3.0 g, 24.4 mmol) i TEA (6.82 ml, 49 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, i zatim sa kontinuiranim mešanjem, zagrevana do sobne temperature preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu (100 ml). Proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2(3 x 50 ml). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja

Korak B: 5-Bromo-3, 3-dimetil-1-tozilpiperidin-4-on

U mešani rastvor 3,3-dimetil-1-tozilpiperidin-4-ona (4.4 g, 16.0 mmol) u THF (32 ml) na sobnoj temperaturi, pod atmosferi azota, dodat je tetrabutilamonijum tribromid (8.3 g, 17.2 mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 ml) i isprana sa 1 N HCl (47 ml), vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml), zatim sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na siliki, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (0 - 100%, 30 min) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

Korak C: 2,7,7-Trimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin

12

U mešani rastvor 5-bromo-3, 3-dimetil-1-tozilpiperidin-4-ona (2.5 g, 7.0 mmol) u DMF (15 ml) pod atmosferom azota dodat je tioacetamid (0.63 g, 8.3 mmol). Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Rekciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (100 ml), isprana vodom (50 ml), fiziološkim rastvorom (50 ml), zatim sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je isparavan, i sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na siliki, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (0 - 100 %, 25 minuta) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

Korak D: 2,7,7-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin

U posudu sa okruglim dnom koja sadrži 2,7,7-trimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin (1.42 g, 4.22 mmol) dodat je HBr (25 ml, 244 mmol) i fenol (0.4 g, 4.22 mmol). Reakcijaje mešana na 90°C u trajanju od 1 časa i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 ml). Vodeni sloj je napravljen baznim (pH = 14) sa natrijum hidroksidom i proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2/MeOH(10%) (3 x 100 ml)). Posle sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je isparavan da bi se dobio proizvod iz naslova koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak E: Priprema 7-Metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-240)

U mešani rastvor 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil metansulfonata (1.39 g, 4.1 mmol) u dioksanu/vodi (4:1, 20 ml) dodat je 2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazo[5,4-c]piridin (0.50 g, 2.7 mmol), KI (0.46 g, 2.7 mmol) i Hunig-ova baza (0.50 ml, 2.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana na C18-reverzno-faznu Biotage kolonu od 100 grama eluiranjem sa vodom/acetonitrilom 0.1%TFA (0-30%, 30 min). Proizvod je sakupljen i acetonitril je isparavan. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml), i etil acetatni sloj je ispran zasićenim NaHCO3(50ml), vodom (50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Posle sušenja preko MgSO4, smeša je filtrirana i rastvarač je isparavan da bi se dobio Pr-240 kao bela čvrsta supstanca, koja je okarakterisana pomožu LC/MS. LC/MS = 424 [M+1].

PRIMER 15: Priprema 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-236) i priprema 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-237)

Korak A: 2-Metilpiperidin-4-on hidrohlorid

U posudu sa okruglim dnom koja sadrži terc-butil-2-metil-4-oksopiperidin-1-karboksilat (5 g, 23 mmol) pod atmosferom azota na 0°C dodata je hlorovodonična kiselina u dietil etru (24 ml, 47 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, i zatim lagano mešana do sobne temperature preko noći. Rastvarač je isparavan da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao proizvod iz naslova, koji je dalje sušen na visokom vakuumu u trajanju od 3 časa, pre upotrebe u sledećem koraku.

Korak B: 2-Metil-1-tozilpiperidin-4-on

2-Metilpiperidin-4-on hidrohlorid (3.51 g, 23 mmol) u DCM (50 ml) pod atmosferom azota je mešan i hlađen do 0°C. Dodati su tozil hlorid (5 g, 26 mmol) i TEA (11 ml, 77 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 časa, zatim uz kontinuirano mešanje, zagrevana do sobne temperature preko noći. 1 N HCl (94 ml) je dodata u treakcionu smešu. Proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2(3 x 50 ml). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 ml), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na siliki, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (0 - 100%) da bi se dobio proizvod iz naslova.

Korak C: 3-Bromo-2-metil-1-tozilpiperidin-4-on i 5-bromo-2-metil-1-tozilpiperidin-4-on U mešani rastvor 2-metil-1-tozilpiperidin-4-ona (6.0 g, 23.0 mmol) u THF (32 ml) na sobnoj temperaturi, pod atmosferom azota, dodat je tetrabutilamonijum tribromid (10.0 g, 23. mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 ml) i isprana sa 1 N HCl (47 ml), vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Proizvodi iz naslova su dobijeni kao smeša regioizomera koji su korišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja.

Korak D: 2,4,Dimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin i 2,6,dimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin

U posudu sa okruglim dnom koja sadrži jedinjenja 3-bromo-2-metil-1-tozilpiperidin-4-on i 5-bromo-2-metil-1-tozilpiperidin-4-on (3.2 g, 9.2 mmol) dodat je acetamid (2.73 g, 46.2 mmol) i smeša je mešana do 120°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (100 ml), zatim isprana vodom (50 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml). Posle sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na siliki, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (0 - 50 %) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

Korak E: 2,4-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin i 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin

U posudu sa okruglim dnom koja sadrži jedinjenja 2,4,dimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin i 2,6,dimetil-5-tozil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridin (0.60 g, 2.0 mmol) dodat je HBr (11.5 ml, 102 mmol) i fenol (0.2 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 1 časa i zatim je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 ml). Vodeni sloj je napravljen baznim (pH = 14) sa natrijum hidroksidom i proizvod je ekstrahovan u CH2Cl2/MeOH(10%) (3 x 100 ml)). Posle sušenja preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriranja, rastvarač je isparavan da bi se dobili proizvodi iz naslova, koji su korišćeni u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

Korak F: Priprema 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-236) i priprema 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-237)

12

U mešani rastvor 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil metansulfonata (0.435 g, 1.05 mmol) u dioksanu/vodi (4:1, 15 ml) dodata je smeša 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridina i 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooksazolo[5,4-c]piridina (0.16 g, 1.05 mmol), KI (0.175 g, 1.05 mmol) i Hunig-ova baza (0.2 ml, 2.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je sipana na na C18-reverzno-faznu Biotage kolonu od 100 grama eluiranjem sa vodom/acetonitrilom 0.1%TFA (0-30%, 30 min) da bi se dobila smeša proizvoda. Enantiomerni oblici proizvoda iz naslova Pr-236 i Pr-237 su odvojeni preko hiralne HPLC upotrebom AD-H kolone, koji su okarakterisani pomoću LC/MS. LC/MS = 394 [M+1].

PRIMER 16: Priprema 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-14)

(Korak A) 2-metil-5-tozil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirolo[3,4-d]tiazol-3a-ol

U mešani rastvor 4-bromo-1-tozilpirolidin-3-ona (1g, 3.14 mmol) u DMF (12.57 ml) dodat je etantioamid (0.236 g, 3.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 2 časa.

Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (250mL). Organski sloj je ispran with zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i zatim koncentrovan. Sirova svetlo braon čvrsta supstanca je korišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

(Korak B) 2-metil-5-tozil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol

U mešani rastvor 2-metil-5-tozil-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-pirolo[3,4-d]tiazol-3a-ola (982 mg, 3.14 mmol) u CH2Cl2 (13 mL) dodat je trietilamin (4381 µl, 31.4 mmol) i ukapavanjem Ms-Cl (490 µl, 6.29 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min i zagrevana do sobne temperature. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, reakciona smeša je razblažena sa DCM i dodata je voda. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (24g, 10% EtOAc/DCM) da bi se dobio željeni proizvod.

(Korak C) 2-metil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol

U mešani rastvor 2-metil-5-tozil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazola (835 mg, 2.84 mmol) u HBr (17 mL, 148 mmol) u vodi (48%) dodat je fenol (267 mg, 2.84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana na 90°C u trajanju od 1.2 časa. Posle hlađenja do sobne temp, dodato je 16 mL vode i izvršena je ekstrakcija sa Et2O (40mL x2). Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Vodeni sloj je bazifikovan sa čvrstim NaOH i ekstrahovan sa DCM. DCM sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (ulje).

Sirovo ulje je korišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

(Korak D) 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U mešanu suspenziju 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil metansulfonata (9) (500mg, 1.48 mmol) u dioksanu (9.5 mL) i vodi (2.5mL) dodat je 2-metil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]tiazol (393 mg, 2.223 mmol), KI (246 mg, 1.482 mmol) i DIPEA (0.518 mL, 2.96 mmol). Reakciona smeša je zatvorena poklopcem i mešana na 70°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, zasićeni vodeni rastvor NH4Cl je dodat u reakcionu smešu i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silka gela (10% MeOH/DCM) da bi se dobio željeni proizvod.

Dodatna jedinjenja prrema pronalasku, predstavljena u Tabeli XXIII, u daljem tekstu, su pripremljena upotrebom postupaka opisanih u Šemi 16 upotrebom odgovarajućeg amida u koraku A.

12

Tabela XXIII

PRIMER 17: Priprema 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amina (Pr-244)

12

(Korak A) terc-butil 3-acetamido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat

U mešani rastvor terc-butil 3-amino-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (5.6 g, 27.7 mmol) u DCM (277 ml) ukapavanjem je dodat TEA (3.86 ml, 27.7 mmol) i acetil hlorid (1.969 ml, 27.7 mmol) na -20°C. Reakciona smeša je mešana na -20°C u trajanju od 1.5 časa. Reakcija je ugašena dodavanjem 20 mL MeOH. Reakciona smeša je snažno mešana u trajanju od 10 min. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(400mL) i ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM (x3) i organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 3-acetamido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

(Korak B) terc-butil 3-acetamido-4-oksopirolidin-1-karboksilat

U mešani rastvor 3-acetamido-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (4.5 g, 18.42 mmol) u DCM (184 ml) dodat je Dess-Martin perjodinan (11.72 g, 27.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (x2), i vodenim rastvorom NaHCO3(x2) i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (100%DCM do 50%EtOAc/DCM) da bi se dobio terc-butil 3-acetamido-4-oksopirolidin-1-karboksilat.

(Korak C) terc-butil 2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-karboksilat

U mešani rastvor heksahloroetana (2.57 ml, 22.70 mmol) i trifenilfosfina (7.15 g, 27.2 mmol) u DCM (100mL) dodat je trietilamin (10.13 ml, 72.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil 3-acetamido-4-oksopirolidin-1-karboksilata (2.2 g, 9.08 mmol) u DCM (80 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od

12

2 dana. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (40g, 100% Heks. do 1/1 EtOAc/Heks. do 100%EtOAc) da bi se dobio terc-butil 2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-karboksilat.

(Korak D) 2-metil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]oksazol

U posudu sa okruglim dnom sa terc-butil 2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-karboksilatom (675 mg, 3.0 mmol) dodata je 4N HCl (13 mL, 45 mmol) u dioksanu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.

(Korak E) 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin

U mešanu suspenziju 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil 4-metilbenzensulfonata (450 mg, 1.1 mm), koja može biti pripremljena upotrebom sintetičke šeme slične Šemi 1, u dioksanu (7mL) i vodi (0.8mL) dodat je DIPEA (0.57 mL, 3.8 mmol) i 2-metil-5,6-dihidro-4H-pirolo[3,4-d]oksazol (262 mg, 1.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatvorena poklopcem i zagrevana do 75°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (40g, 10%MeOH/DCM) da bi se dobio 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin (Pr-244), koji je okarakterisan pomoću LC-MS = 366 [M+1].

Dodatna jedinjenja prema pronalasku, predstavljena u Tabeli XXIV, u daljem tekstu, su pripremljena upotrebom postupaka sličnih onima koji su opisani u Šemi 17.

Tabela XXIV

12

Aktivnost A2a jedinjenja prema pronalasku

Afiniteti vezivanja jedinjenja prema pronalasku za humani A2a receptor su određeni u analizi kompetitivnog vezivanja upotrebom Scintillation Proximity tehnologije. Na taj način, 0.3 µg membrana iz HEK293 ćelija koje eksprimiraju humani A2a receptor inkubirano je sa jedinjenjem prema pronalasku u koncentracijama u opsegu od 3000 nM do 0.15 nM u reakcionoj smeši koja sadrži takođe 0.5 nM tricijumskog oblika 5-amino-7-[2-fenetil]-2-(furan-2-il)-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (tricijumsko jedinjenje) i 100 µg itrijumskih silikatnih SPA kuglica obloženih aglutininom iz pšeničnih klica u trajanju od jednog časa na sobnoj temperaturi uz mešanje. Kuglice su zatim ostavljene da se stalože na dno komorica u trajanju od 1 ćasa, nakon čega je radioaktivnost vezana za membranu određena scintilacionim brojanjem u TopCount uređaju za očitavanje ploče. Ki vrednosti su određene upotrebom Cheng-Prusoff jednačine.

Rezime materijala i postupaka korišćenih u određivanju aktivnosti A2a:

Materijal

HEK293 ćelije koje eksprimiraju humani, pacovski, pseći ili majmunski adenozin 2a receptor (kupljen iz Perkin-Elmer # RBHA2AM400UA).

Tricijumsko jedinjenje je pripremljeno interno od strane MRL Radiochemistry prema objavljenim postupcima.

Itrijumske silikatne SPA kuglice obložene aglutininom iz pšeničnih klica (GE Healthcare #RPNQ0023). Razblažiti do 25 mg/ml u puferu za analizu.

Pufer za analizu je pripremljen interno: Dulbecco-ov fosfatni puferisani fiziološki rastvor bez kalcijuma i magnezijuma 10 mM MgCl2

Adenozin deaminaza iz telećih creva, 10 mg/2 ml (Roche # 10102 105 001).

DMSO

Standard antagonista A2a (9-hloro-1-(2-furanil)-[1,2,4]triazolo1,5-c]hinazolin-5-amin iz Tocris Bioscience)

12

Razblaženje jedinjenja

Pripremiti osam 1:3 serijskih razblaženja u 100% DMSO iz 3 mM stoka jedinjenja Prebaciti 50 nl jedinjenja u 384-komornu OptiPlate ploču (Perkin Elmer).

Tipično, krajnje koncentracije jedinjenja korišćene u analizi bile su u opsegu od 3000 nM do 0.152 nM.

Radioizotop

Razblažiti rastvor tricijumskog jedinjenja do 1.25 nM u puferu za analizu. Ovo je 2.5X rastvor. Krajnja koncentracija u analizi je 0.5 nM. Izračunati koncentraciju brojanjem dve 5 µl alikvote.

Preparat membrane

Upotrebiti 0.25 ug membrane/komorici. Razblažiti membrane do 9.7 µg/ml u puferu za analizu. Tretirati sa 20 ug/ml adenozin deaminaze (ADA) u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi da bi se endogeni adenozin razložio.

Smeša membrane-kuglica

Upotrebiti 100 µg/komorici itrijumskih silikatnih SPA kuglica obloženih aglutininom iz pšeničnih klica.

Mešati ADA-tretirane membrane i SPA kuglice zajedno u trajanju od 30 min pre analize.

Sklop za aanalizu

U Perkin-Elmer Optiplate-384 koja sadrži jedinjenje dodati titracijom 20 µl 2.5X rastvora tricijumskog jedinjenja i 30 µl smeše membrane-kuglica. Inkubirati jedan čas na sobnoj temperaturi uz mešanje.

Obuhvatiti komorice sa potpunim vezivanjem (pufer za analizu 1% DMSO) i nespecifičnim vezivanjem (CGS15943, 1 µM).

Brojanje

Ostaviti jedan čas da se kuglice stalože.

Brojati u TopCount.

Izračunavanja

1

Program za aproksimaciju krive (tj., Prism, Activity Base, Chemcart) je korišćen za određivanje EC50. Ki vrednost je izračunata upotrebom Cheng-Prusoff jednačine:

Ki = EC50 / (1 (koncentracija radioliganda / Kd))

Upotrebom gore navedenog postupka analize, sledeći rezultati su dobijeni upotrebom različitih jedinjenja prema pronalasku koji je ovde opisan. Svaki primer jedinjenja koje je testirano objavljeno je u sledećem formatu: Broj primera: EC50 A2a objavljena u nM. Na taj način, na primer, određeno je da jedinjenje Pr-1 ima EC50 upotrebom gore opisane analize, od 4.0 nM, i shodno je objavljeno kao "Pr-1: A2a= 4.0":

Pr-1: A2a = 4.0; Pr-2: A2a = 2.9; Pr-3: A2a = 3.4; Pr-4: A2a = 4.6; Pr-5: A2a = 4.7; Pr-6:

A2a = 5.9; Pr-7: A2a = 1.4; Pr-8: A2a = 2.2; Pr-9: A2a = 2.1; Pr-10: A2a = 1.2; Pr-11: A2a = 2.7; Pr-12: A2a = 2.0; Pr-13: A2a = 2.2; Pr-14: A2a = 1.5; Pr-15: A2a = 2.2; Pr-16: A2a = 2.3; Pr-17: A2a = 9.6; Pr-18: A2a = 13.3; Pr-19: A2a = 7.6; Pr-20: A2a = 12.8; Pr-21:

A2a = 31.2; Pr-22: A2a = 6.7; Pr-23: A2a = 4.4; Pr-23: A2a = 6.6; Pr-24: A2a = 11.1; Pr-25: A2a = 0.9; Pr-26: A2a = 0.5; Pr-27: A2a = 1.6; Pr-28: A2a = 2.2; Pr-29: A2a = 1.7; Pr-30: A2a = 1.1; Pr-31: A2a = 1.3; Pr-32: A2a = 1.4; Pr-33: A2a = 4.2; Pr-34: A2a = 1.7; Pr-35: A2a = 2.3; Pr-36: A2a = 6.7; Pr-37: A2a = 6.4; Pr-38: A2a = 2.0; Pr-39: A2a = 1.8; Pr-40: A2a = 1.1; Pr-41: A2a = 2.6; Pr-42: A2a = 1.4; Pr-43: A2a = 8.4; Pr-44: A2a = 4.2; Pr-45: A2a = 4.3; Pr-46: A2a = 18.0; Pr-48: A2a = 4.6; Pr-49: A2a = 5.4; Pr-50: A2a = 1.5;

Pr-51: A2a = 2.9; Pr-52: A2a = 8.8; Pr-53: A2a = 2.4; Pr-54: A2a = 4.0; Pr-55: A2a = 1.8;

Pr-56: A2a = 3.4; Pr-57: A2a = 1.7; Pr-58: A2a = 0.9; Pr-59: A2a = 9.6; Pr-60: A2a = 2.3;

Pr-61: A2a = 2.5; Pr-62: A2a = 6.2; Pr-63: A2a = 5.8; Pr-64: A2a = 6.9; Pr-65: A2a = 13.6;

Pr-66: A2a = 16.6; Pr-68: A2a = 7.0; Pr-69: A2a = 5.2; Pr-70: A2a = 6.8; Pr-71: A2a = 2.9;

Pr-72: A2a = 5.0; Pr-73: A2a = 3.0; Pr-74: A2a = 4.3; Pr-76: A2a = 3.7; Pr-77: A2a = 36.2;

Pr-78: A2a = 13.8; Pr-79: A2a = 22.3; Pr-80: A2a = 12.0; Pr-82: A2a = 24.7; Pr-83: A2a = 15.9; Pr-84: A2a = 6.3; Pr-85: A2a = 22.2; Pr-86: A2a = 6.7; Pr-87: A2a = 19.1; Pr-88:

A2a = 42.3; Pr-89: A2a = 47.7; Pr-90: A2a = 27.9; Pr-91: A2a = 26.1; Pr-92: A2a = 73.7;

Pr-93: A2a = 37.5; Pr-94: A2a = 27.3; Pr-95: A2a = 16.5; Pr-96: A2a = 56.2; Pr-97: A2a = 238.4; Pr-98: A2a = 19.0; Pr-99: A2a = 111.7; Pr-100: A2a = 31.2; Pr-102: A2a = 55.2; Pr-103: A2a = 8.3; Pr-104: A2a = 10.1; Pr-104: A2a = 14.3; Pr-106: A2a = 19.5; Pr-107: A2a = 6.9; Pr-108: A2a = 17.9; Pr-109: A2a = 12.2; Pr-110: A2a = 39.9; Pr-111: A2a = 11.9 ;Pr-112: A2a = 4.9; Pr-113: A2a = 22.8; Pr-114: A2a = 4.3; Pr-115: A2a = 21.6; Pr-117:

1 1

A2a = 5.9; Pr-118: A2a = 5.4; Pr-119: A2a = 2.1; Pr-120: A2a = 1.5; Pr-121: A2a = 0.8;

Pr-122: A2a = 6.0; Pr-123: A2a = 5.6; Pr-125: A2a = 27.3; Pr-126: A2a = 31.6; Pr-127:

A2a = 8.5; Pr-128: A2a = 2.0; Pr-129: A2a = 40.8; Pr-130: A2a = 20.5; Pr-131: A2a = 16.0;

Pr-132: A2a = 7.9; Pr-133: A2a = 27.8; Pr-134: A2a = 6.7; Pr-135: A2a = 11.8; Pr-136:

A2a = 191.4; Pr-137: A2a = 16.1; Pr-138: A2a = 145.6; Pr-139: A2a = 109.5; Pr-140: A2a = 103.8; Pr-141: A2a = 149.4; Pr-142: A2a = 350.5; Pr-143: A2a = 74.4; Pr-144: A2a = 149.0; Pr-145: A2a = 47.8; Pr-146: A2a = 29.9; Pr-148: A2a = 7.2; Pr-149: A2a = 17.5; Pr-150: A2a = 27.6; Pr-151: A2a = 48.2; Pr-152: A2a = 27.8; Pr-153: A2a = 283.6; Pr-154:

A2a = 2.3; Pr-155: A2a = 2.2; Pr-156: A2a = 6.0; Pr-157: A2a = 1.6; Pr-158: A2a = 11.0;

Pr-160: A2a = 1.5; Pr-161: A2a = 2.1; Pr-162: A2a = 2.7; Pr-163: A2a = 2.7; Pr-164: A2a = 8.6; Pr-165: A2a = 4.4; Pr-166: A2a = 4.5; Pr-167: A2a = 7.6; Pr-168: A2a = 4.3; Pr-172:

A2a = 6.1; Pr-173: A2a = 9.1; Pr-175: A2a = 4.6; Pr-177: A2a = 17.0; Pr-179: A2a = 6.1;

Pr-180: A2a = 1.9; Pr-182: A2a = 2.8; Pr-184: A2a = 2.9; Pr-185: A2a = 11.2; Pr-186: A2a = 3.9; Pr-187: A2a = 2.9; Pr-194: A2a = 8.8; Pr-195: A2a = 16.6; Pr-196: A2a = 274.0; Pr-197: A2a = 611.5; Pr-198: A2a = 207.3; Pr-199: A2a = 199.4; Pr-200: A2a = 35.5; Pr-201:

A2a = 21.7; Pr-202: A2a = 147.4; Pr-203: A2a = 88.3; Pr-204: A2a = 40.7; Pr-205: A2a = 10.9; Pr-211: A2a = 3.0; Pr-212: A2a = 6.1; Pr-214: A2a = 2.9; Pr-215: A2a = 5.7; Pr-216:

A2a = 3.0; Pr-221: A2a = 3.9; Pr-227: A2a = 7.7; Pr-228: A2a = 7.8; Pr-229: A2a = 14.8;

Pr-230: A2a = 5.7; Pr-235: A2a = 2.8; Pr-236: A2a = 1.4; Pr-237: A2a = 3.5; Pr-241: A2a = 7.3; Pr-242: A2a = 0.1; Pr-243: A2a = 1.3; Pr-244: A2a = 0.3; Pr-245: A2a = 1.0; Pr-246:

A2a = 5.4; Pr-247: A2a = 0.2; Pr-248: A2a = 1.0.

Aktivnost A2a jedinjenja prema pronalasku

Afiniteti vezivanja jedinjenja prema pronalasku za humani A2a receptor su određeni u analizi kompetitivnog vezivanja upotrebom Scintillation Proximity tehnologije. Na taj način, 0.3 µg membrana iz HEK293 ćelija koje eksprimiraju humani A2a receptor inkubirano je sa jedinjenjem prema pronalasku u koncentracijama u opsegu od 3000 nM do 0.15 nM u reakcionoj smeši koja sadrži takođe 0.5 nM tricijumskog oblika 5-amino-7-[2-fenetil]-2-

1 2

(furan-2-il)-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (tricijumsko jedinjenje) i 100 µg itrijumskih silikatnih SPA kuglica obloženih aglutininom iz pšeničnih klica u trajanju od jednog časa na sobnoj temperaturi uz mešanje. Kuglice su zatim ostavljene da se stalože na dno komorica u trajanju od 1 časa, nakon čega je radioaktivnost vezana za membranu određena scintilacionim brojanjem u TopCount uređaju za očitavanje ploče. Ki vrednosti su određene upotrebom Cheng-Prusoff jednačine.

Rezime materijala i postupaka korišćenih u određivanju aktivnosti A2a:

Materijal

Adenozin deaminaza iz telećih creva, 10 mg/2 ml (Roche # 10102 105 001).

DMSO

Razblaženje jedinjenja

Radioizotop

1

Preparat membrane

Smeša membrane-kuglica

Sklop za analizu

Brojanje

Ostaviti jedan čas da se kuglice stalože.

Brojati u TopCount.

Izračunavanja

Ki = EC50 / (1 (koncentracija radioliganda / Kd))

1 4

1

A2a = 5.4; Pr-247: A2a = 0.2; Pr-248: A2a = 1.0.

1

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule GI:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: W je azot ili ugljenik; m je 1, 2, 3 ili 4; n je ceo broj od 0 do 4, pri čemu je zbir n m najmanje 2 do 4, i pri čemu, kada je W jednako N, m je najmanje 2; Gd1 do Gd4 su nezavisno vodonik ili C1-6-alkil; p je 1 ili 2; X, Y i Z zajedno sa W i ugljenik za koji su vezani X i W formiraju 5 do 6-članu aromatičnu ili heteroaromatičnu grupu, i nezavisno su: (a) -(RG1)C=, pri čemu R<G1>je: (i) vodonik; (ii) C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (iii) -C(O)-C1-8-alkil; (iv) -CN; (v) -S-C1-8-alkil; (vi) -O-C1-6-alkil; (vii) -(CH2)q1-(C=O)q2-N(R2)2, gde R2 je nezavisno u svakom slučaju vodonik, C1-6-alkil ili heteroaril, i pri čemu q1 je 0 ili 1 i q2 je 0 ili 1; (viii) -C(O)O-C1-8-alkil; (ix) halogen; (x) mono- ili policiklična heterociklična grupa koja sadrži do 10 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma izabranih od N, S ili O, izborno supstituisanih sa jednim ili više od C1-6-alkila, morfolino, fenila (izborno supstituisan sa halogenom), heteroarila ili halogena; (xi) aril, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su: (1) halogen; ili (2) C1-6-alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (xii) -NH-C(O)-R3, pri čemu R<3>je C1-6-alkil ili heteroaril; ili, (xiii) heteroaril, koji je izborno supstituisan sa C1-6-alkilom (koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena) ili amino; ili (b)>NRG2 , pri čemu R<G2>je: (i) vodonik; (ii) C1-8-alkil; ili (iii) aromatična grupa od do 10 atoma ugljenika; (c) -N=; (d) -O-; ili, (e) -S-; i RG3 je grupa strukture:

pri čemu: t je 0, 1 ili 2; RG5 i RG6 su nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) C1-10-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; ili, (c) RG5 i RG6 uzeti zajedno formiraju karbonil grupu (C=O), uz uslov da ako je t=2, RG5 i RG6 nisu izabrani tako da obezbede dve susedne karbonil grupe; i RGa1 je 1 do 3 supstituenta koji menjaju H na atomu ugljenika prstena koji su nezavisno u svakom slučaju: (a) C1-4-alkoksi, pri čemu, alkil deo alkoksi grupe je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena; (b) C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (c) halogen; (d) -CN; ili (e) -N(RG4)2, pri čemu, najmanje jedan od RG4 je C1-6alkil i drugi je H ili C1-6-alkil.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<G3>je grupa strukture:

1 pri čemu: t je 0, 1 ili 2; RG5 i RG6 su nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) C1-10-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; ili (c) RG5 i RG6 uzeti zajedno formiraju karbonil grupu (C=O), uz uslov da ako je t=2, RG5 i RG6 nisu izabrani tako da obezbede dve susedne karbonil grupe; i, RGa, RGb i RGc su nezavisno: (a) H; (b) C1-4-alkoksi, pri čemu alkil deo alkoksi grupe je izborno supstituisan sa jednim ili više halogena; (c) C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (d) halogen koji je: F; ili Cl; (e) -N(RG4)2, pri čemu najmanje jedan od RG4 je C1-6-alkil i drugi je H ili C1-6-alkil; ili, (f) -CN; uz uslov da najmanje jedan od RGa, RGb, ili RGc je H, i najmanje jedan od RGa, RGb ili RGc nije H.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što, kada je X, Y ili Z jednako -C(R<G1>)=, i R<G1>je izabran tako da je halogenom supstituisana C1-6-alkil grupa, halogen je F ili Cl.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što najmanje jedan od X, Y ili Z je -N=, i najmanje jedan od X, Y ili Z je -O-ili -S-.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu formule GII:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: 1 RGaa , RGba i RGca su nezavisno u svakom slučaju: (a) H; (b) C1-6-alkil; (c) C1-4-alkoksi, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; (d) F; (e) Cl; (f) Br; (g) -CN; ili, (h) -N(RG9)2, pri čemu RG9 je nezavisno u svakom slučaju C1-6-alkil ili H; i pri čemu R<Gaa>, R<Gba>i R<Gca>su izabrani tako da najmanje jedan od R<Gaa>, R<Gba>i R<Gca>je H, i najmanje jedan od RGaa , RGba i RGca nije H; RGf je: (a) -CH2-; (b) -etil-, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više: C1-6-alkila, pri čemu je taj supstituent izborno supstituisan sa jednim ili više atoma fluora; (c) -propil-; ili, (d) -C(O)-CH2-; i, RGe je heteroaril biciklična grupa koja sadrži do 12 atoma u prstenu, strukture:

pri čemu: W' je azot ili ugljenik; m' je 1, 2, 3 ili 4; n' je ceo broj od 0 do 4, pri čemu zbir n' m' je najmanje 2 do 4, i pri čemu, kada je W' jednako N, m' je najmanje 2; p' je 1 ili 2; Gd1' do Gd4' su nezavisno H ili C1-6-alkil; X', Y' i Z' zajedno sa W' i ugljenikom za koji su X' i W' vezani formiraju 5 do 6 –članu aromatičnu ili heteroaromatičnu grupu, i nezavisno su: (a) -(RG1')C=, pri čemu R<G1'>je: (i) H; (ii) C1-8-alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (iii) -C(O)-C1-8-alkil; (iv) -CN; (v) -S-C1-8-alkil; (vi) -O-C1-6-alkil; (vii) -(CH2)q-C(O)-N(R2')2, pri čemu R2' je nezavisno u svakom slučaju H, C1-4-alkil ili piridil, i pri čemu q je 0 ili 1; (viii) -C(O)O-C1-8-alkil; (ix) halogen; (x) morfolin, izborno supstituisan na bilo kom njegovom atomu ugljenika sa jednom ili više C1-6-alkil grupa; (xi) piperazin, pri čemu 4-N azot je vezan za supstituent koji je: (ai) H; (aii) C1-6-alkil; (aiii) morfolino; (aiv) fenil, izborno supstituisan sa halogenom; (av) halogen; ili (avi) heteroaril; (xii) piperidinil, izborno supstituisan sa C1-6-alkilom ili morfolin grupom; (xiii) pirolidin, izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; (xiv) fenil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili C1-6-alkilom; ili (xv) -NH-C(O)-R3' , pri čemu R<3'>je C1-4-alkil ili piridinil; (xvi) heteroaril, koji je izborno supstituisan sa CF3, C1-6-alkilom ili amino; ili (xvii) -N(R4)2, pri čemu R4' je nezavsino u svakom slučaju H ili C1-6-alkil; (b) >NR<G2'>, pri čemu R<G2'>je: (i) H; (ii) C1-8-alkil; ili (iii) aromatična grupa od do 10 atoma ugljenika; (c) -N=; (d) -O-; ili (e) -S-.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je grupa formule RGeA:

i pri čemu jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja gde X<1>, Y<1>i Z<1>su kao što su definisani u Tabeli CA: TABELA CA
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je grupa formule RGeB:

i pri čemu jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja gde A<2>, X<2>, Y<2>i Z<2>su kao što su definisani u Tabeli CB: Tabela CB
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je grupa formule RGeC:

i pri čemu jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja gde X<3>, Y<3>, Z<3>i A<3>su kao što su definisani u Tabeli CC: 14 Tabela CC
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je grupa formule RGeD:

i pri čemu jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja gde X<4>, Y<4>i Z<4>su kao što su definisani u Tabeli CD: Tabela CD
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je grupa formule RGeE:

i pri čemu jedinjenje je izabrano iz grupe jedinjenja gde X<5>, Y<5>i Z<5>su kao što su definisani u Tabeli CE: 14 Tabela CE
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGe je sledeća grupa:

14
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 5 to 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome RGf je -CH(CH3)-CH2-; -CH2-CH2-; ili -CH2-.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 7-metoksi-2-(2-(3-(metiltio)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-N-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksamid; 2-(2-(3-bromo-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; etil 7-(2-(5-amino-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksilat; 2-(2-(2-hloro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(4-bromo-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(1-ciklopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-izopropil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidroizoksazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (7-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(ciklopropil)metanon; 7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 14 2-(2-(2-ciklopropil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-etil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 6-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-2-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonitril; 7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(izoindolin-2-il)etil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 14 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-ciklopropil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-ciklopropil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-fenilpirolo[3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidroizoksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-ciklopropil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(1-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 14 7-metoksi-2-(2-(5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(3-fenilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(pirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[l,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-ciklopropil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-4(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(7,8-dihidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-7,8-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 5-(2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-2-karbonitril; 2-(2-(4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-morfolino-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 7-metoksi-2-(2-(2-(pirolidin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(4-(dietilamino)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etanon; 2-(5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)-1-(4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)etanon; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-hloro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-hloro-2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-[2-(5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il)etil]-7-fluoro[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-fluoro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 1 2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-fluoro-2-(2-(2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-fluoro-2-(2-(4-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 8-fluoro-2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etil)-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 8-fluoro-2-(2-(4-fluoroizoindolin-2-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,8-dimetoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-9-fluoro-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-8,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)etil)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-2-(3,3-difluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(3-fluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 2 7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(3,3,3-trifluoro-2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)butil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5-fluoroisoindo lin-2-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metoksi -[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karbonitril; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi -2-((7-metoksi-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidro-2,7-naftiridin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((8-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 7-metoksi-2-((2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepin-3(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((7-hloro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2-hloro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((3-(metiltio)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; etil 7-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksilat; 2-((3-bromo-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3-etil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-N-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboksamid; 7-metoksi-2-((3-metoksi-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 4 2-((5,5-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((8,8-dimetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((4-bromo-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((7,8-dihidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((2-(trifluorometil)-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5-bromo-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((2-hloro-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((2-(piridin-2-il)-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((4,4-dimetil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-9-fluoro-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; N-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)picolinamid; N-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetamid; 2-((7-(3,4-difluorofenil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(7-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-((5-amino-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-N-(piridin-3-il)acetamid; 7-metoksi -2-((5-(pirimidin-5-il)izoindolin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((8-(pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-((7-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((7-(2-amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(7-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-bromo-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 5-amino-2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-karbonitril; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-5-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-7-karbonitril; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(metoksimetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(2-fluoroetoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)metil)-7-etoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-etoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-((5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)metil)-7-(fluorometoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrooksazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[l,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-2-(2-(2-(difluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (S)-7-metoksi-2-(2-(2-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(3-(5H-pirolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(3-(4-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(3-(5-fluoroizoindolin-2-il)propil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(3-(5-(trifluorometil)izoindolin-2-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2,4-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2,6-dimetil-6,7-dihidrooksazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2,7,7-trimetil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-etil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 1 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(1-metilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; ili (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)butil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin, ili bilo koje od gore navedenih u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-izopropil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-etil-4H-pirolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 2-(2-(2-ciklopropil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)etil)-7-metoksi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; 7-metoksi-2-(2-(1-metilpirolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin; (R)-7-metoksi-2-(2-(2-metil-4H-pirolo[3,4-d]oksazol-5(6H)-il)butil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]hinazolin-5-amin, ili bilo koje od gore navedenih u obliku farmaceutski prihvatljive soli. 1
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je

gde: svaki RGda je, nezavisno: (a) H; (b) metil; ili (c) etil; i RGe je:
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži inertni nosač i jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u medicini.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-15 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja centralnog nervnog sistema.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19 koje je: 1
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19 u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži inertni nosač i jedinjenje prema patentnom zahtevu 19 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 koje je:
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži inertni nosač i jedinjenje prema patentnom zahtevu 23 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu: 1 1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 27 koje je:
29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 27 u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
30. Farmaceutska kompozicija koja sadrži inertni nosač i jedinjenje prema patentnom zahtevu 27 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2