RS57201B1

RS57201B1 - Omnidirekcioni točak

Info

Publication number: RS57201B1
Application number: RS20180424A
Authority: RS
Inventors: Michel Ohruh
Original assignee: New Live Ingenierie
Priority date: 2012-06-12
Filing date: 2013-06-12
Publication date: 2018-07-31
Also published as: BR112014030902B1; HRP20180581T1; WO2013186489A1; EP2858830B1; FR2991629A1; CA2874300C; JP2015519259A; ES2665540T3; FR2991629B1; AU2013276339B2; AU2013276339A1; MX353939B; CN104395101A; HUE036613T2; SI2858830T1; PT2858830T; EP2858830A1; IN2014DN10655A; RU2014152890A; CN104395101B

Description

SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT

Miillerstrasse 178

D-13353

Ne mačka

16-hiđroksicstratrieni kao selektivno aktivni cstrogeni

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedi nj enj a kao farmaceutske aktivne materije, koja in vi tro imaju viši afinitet na pripremama estrogen receptora prostate pacova nego na pripremama estrogen receptora uterusa pacova i in vivo prvenstveno preferencijalno delovanje na kostima u poredjenju prema uterusa i/ili izraženo delovanje u pogledu stimulisanja ekspresije 5HT2a-receptora i -transportera, njihovu izradu, njihovu terapijsku primenu i farmaceutske oblike davanja, koji sadrže nova jedinjenja.

Istorijat pronalaska

Uvedene estrogenske terapije za lečenje tegoba uslovljenih nedostatkom hormona i zaštitno delovanje estrogena na kostima, mozgu, sudovima i drugim organskim sistemima .

Uspešnost estrogena u lečenju simptoma uslovljenih nedostatkom hormona kao obuzimanja toplotom, atrofija estrogen ciljnih organa i inkontinencija, kao i uspešna primena terapija estrogenom za sprečavanje gubitka koštane mase kod peri- i postmenopauzalnih žena, je dobro dokazana i opšte prihvaćena (Grady i sar. Ann Intern Med 117: 1016-1037). Isto tako je dobro dokumentovano, da terapija estrogenskom zamenom kod postmenopauzalnih žena ili kod žena sa drugačije uslovljenom ovarijalnom disfunkcijom, smanjuje rizik obolenja srčanog optoka u odnosu na žene koje nisu lečene estrogenom (Grady i sar., loc.cit.).

Novija istraživanja uz to dokazuju zaštitno delovanje estrogena protiv neurodegenerativnih obolenja, kao na pr. Alzheimerove bolesti (Henderson 1997, Neurologv 48 (Suppl.7): S27-S35: Birge 1997, Neurolog)'48 (Suppl 7): S36-S41), zaštitno delovanje na funkciju mozga, kao učinak na pamćenja i sposobnost učenja (McEvven i sar., Neurology 48 (Suppl 7):S8-S15: Shervvin 1997, Neurolog)'48 (Suppl 7): S21-S26), kao i protiv kolebanja raspoloženja uslovljenih nedostatkom hormona (Halbreich 1997, Neurolog)'48 (Suppl 7): S16-S20).

Osim toga se terapija zamenom estrogena pokazala kao delotvorna u pogledu smanjenja zadesa kolonrektalnog karcinoma (Calle EF i sar., 1995, J.Natl.Cancer Inst 87:51 7-523).

U uobičajenoj terapiji estrogenom ili hormonskom zamenom (Hormone Replacement Therapv = HRT) upotrebljavaju se prirodni estrogeni, kao estradiol i konjugovani estrogeni iz konjske mokraće ili sami ili u kombinaciji sa gestagenom. Umesto prirodnih estrogena mogu da se upotrebe takodje i derivati dobijeni esterifikovanjem, kao na pr, 17(3-estradiol valerat.

Zbog stimulišućeg delovanja primenjenih estrogena na endometrijum (materična sluzokoža) koje vodi do povišenja rizika karcinoma endometrijuma (Harlap S 1992, Am. J. Obstet.Gynecol 166: 1986-1992), upotrebljavaju se u terapiji zamene hormona prvenstveno estrogen/ gestagen kombinovani preparati. Gestagena komponenta u estrogen/ gestagen kombinaciji izbegava hipertrofiju endometrijuma, sa kombinacijom koja sadrži gestagen svakako je takodje povezano i nastajanje neželjenih medjukrvavlj<e>nja.

Noviju alternativu za kombinovane preparate estrogen/gestagen pretstavljaju selektivni estrogeni. Do sada se pod selektivnim estrogenima podrazumevaju takva jedinjenja, koja estrogeno deluju na mozak, kosti i sistem sudova, na osnovu njihovog antiuterotrofnog (t.j.antiestrogenog)

\

delimičnog delovanja ali ne proliferativnog na endometrijum.

Klasa supstanci, koje delimičnodelimično ispunjavaju željeni profil selektivnog estrogena, su takozvani ,Selective Estrogen Receptor modulators' (SERM) (R.F. Kauffman, H.U.Brvant 1995, DNAP 8 (9): 53 1-539). Pri tom se ovde radi o delimičnim agonistima stiblipa estrogenskog receptora ,ERa' . Ovaj tip supstancije svakako nedelotvoran u pogledu terapije akutnih postmenopauzlanih tegoba, kao na pr. obuzimanja toplotni. Kao primer za SERM treba navesti nedavno uvedeni Raloxifen za indikaciju osteoporoze.

Nedavno je otkriven (3-receptor etsrogena (ER(3) kao drugi subtip estrogenskog receptora (Kuiper i sar. (1996), Proc.Natl. Acad.Sci. 93:5925-5930: Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392:49-53; Tremblav i sar. (1997), Molecular Endocrinology 1 1: 353-365). Ekspresioni model ER(3 se razlikuje od ERa (Kuiper i sar. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Tako u prostati pacova preteže ER|3 u odnosu na ERa, dok u uterusu pacova preteže ERa u odnosu na ER(3. U mozgu se identifikuju područja, u kojima se uvek eksprimuje jedan od oba ER-subtipova (Shugrue i sar. (1996), Steroids 61: 678-681; Li i sar.

(1997), Neuroenclocrinology 66:63-67). ER[3 se izmedju ostalog eksprimuje u područjima, kojima se pripisuje značenje za (kognitivne) spoznajne procese i ,raspoloženje' (Shugrue i sar. 1997, J Comparrative Neurologv 388:507-525). Molekularni ciljevi za ER(3 u ovim moždanim područjima bi mogli da budu 5HT2a-receptor i serotonin transporter (G.Fink & B.E.H. Sumner Nature 383:306; B.E.H. Sumner i sar. 1999 Molecular Brain Research, u štampi). Neurotransmiter serotonina (5-hidroksitriptamin) učestvuje u regulisanju velikog broja procesa, koji bi mogli da budu škodljivi u menopauzi. Posebno se efekti menopauze na raspoloženje i saznanje dovode u vezu sa seratonergnim sistemom. Terapija zamenom estrogena se pokazala kao delotvorna u pogledu lečenja ovih tegoba uslovljenih nedostatkom estrogena, možda modulacijom ekspresije serotonin receptora i transportera.

Dalji sistemi organa sa uporecljujući višom ERfj ekspresijom obuhvataju koske (Onoe Y i sar. 1997, Endocrinology 138:4509-4512), sistem sudova (Register TC, Adams MR 1998, J. Steroid molec Biol 64: 187-191), urogenitalni trakt (Kuiper GJM i sar. 1997, Endocrinology 138: 863-870), gastrointestinalni trakt (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), kao i testis (Mosselmann S i sar. 1996 Febs Lett 392 49-53), uključujući spermatide (Shugfrue i sar. 1998, Steroids 63: 498-504). Raspodela tkiva predočava, da estrogeni regulišu organske funkcije preko ER|3. Daje u ovom pogledu ER(3 funkcionalan, proizlazi takodje i istraživanjima ERa- (ERKO) odn. ER(3-(PERICO)-knockout-miševima: ovariektomija utiče na gubitak koštane mase kod ERKO-miševa, koji može da se odstrani zamenom estrogena (Kimbro i sar. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Societv Meeting Nevv Orleans). Isto tako estradiol koči u krvnim sudovima ženskih ERKO-miševa proliferaciju krvne sredine i ćelija glatke muskulature. (Iafrati MD i sar. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Ova zaštitna delovanja estradiola se vrše kod ERKO-miša po svoj prilici preko ERp\

Zapažanja na (3ERKO miševima upućuju na funkciju ER(3 u prostati i bešici: kod starijih miševa mužjaka nastaju simptomi hiperplazijc prostate i bešike (Krege JH i sar. 1998, Proc. Natl Acad Sci 95: 15677-15682). Osim toga imaju ženski (Lubahn DB i sar. 1993 Proc. Natl Acad Sci 90: 1 1 162-1 1 166) i muški ERKO-miševi (Hess RA i sar. 1997, Nature 390: 509-5 12) kao i ženski pERKO-miševi (Krege JH, 1998) ometanja plodnosti. Time se dokazuje važna funkcija estrogena u pogledu održavanja funkcije testisa i jajnika kao i plodnosti.

Westerlind i sar., 1998, opisuju diferencijalno delovanje 1 6a-hiclroksi estrona na koske sjedne strane i na reprodukcione organe ženskih pacova s druge strane (\Vesteiiind i sar. 1998, J Bone and Mineral res 13: 1023-1031).

Sopstvena istraživanja su pokazala, da se 16a-hidroksiestron 3-struko bolje vezuje na humani (3 receptor estrogena (ERp), nego na humane a receptore estrogena (ERa). RBA vrednost supstance na receptom estrogena prostate miša je 5-struko bolja od RBA vrednosti supstance na receptom estrogena urterusa pacova. Disocijacija supstance koju je opisao Westerlind prema sopstvenim saznanjima treba svesti na pretpostavljanje za ER(3 u poredjenju prema ERa.

Selektivno delovanje estrogena na odredjene ciljne organe moglo bi da se postigne na osnovu različite raspodele tkiva odn. raspodele organa, oba podtipa ER-a specifičnim subtipom liganada. Supstance sa prvenstvom za ERf3 uporedjene sa ERa u in vitro testu vezivanja receptora opisane su od strane Kuiper i sar. (Kuiper i sar. (1996), Endocrinologv 138: 863-870). Selektivno delovanje specifičnih subtipova liganada receptora estrogena na in vivo estrogen senzitivne parametre do sada nije pokazano.

Zadatak ovog pronalaska je stoga, da stavi na raspoloženje jedinjenja, koja imaju in vitro disocijaciju u pogledu na vezivanja na pripravljanja receptora estrogena prostate pacova i uterusa pacova i koja in vivo imaju prvenstveno disocijaciju u pogledu na kosti u poredjenju prema delovanju na uterus. Jedinjenja treba da imaju in vitro viši afinitet na pripravljanja estrogen receptora prostate pacova nego na pripravljanja estrogen receptora uterusa pacova i in vivo prvernstveno viši stepen u pogledu na zaštitu protiv gubitka koštane mase uslovljenog nedostakom hormona u poredjenju prema delovanju koje stimuliše uterus i/ili izraženo delovanje u pogledu na stimulisanje ekspresije 5HTT2a-receptora i transportera.

U daljem smislu ovim pronalaskom treba da se stavi na raspoloženju odnos struktura-delovanje, koji dozvoljava pristup jedinjenjima, koja posedeju gore formulisani farmakološki profil, bolje estrogeno delovanje na kosti nego na uterusu.

Prema pronalasku se prethodni zadatak rešava pripravljanjem 16a- i 16(3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-triena opšte formuleI

u kojoj ostaci R<1>do R17 nezavisno jedan od drugog imaju sledeća značenja

R<1>halogeni atom, hidroksilnu grupu, metil grupu, tri fluormetil grupu,

metoksi grupu, etoksi grupu ili atom voclonika;

R<2>halogeni atom, hidroksilnu grupu, ravnolančastu ili račvastu,

zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma

ili atom voclonika;

R<4>halogeni atom, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom

voclonika;

R<7>u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani ari] ili heteroaril ostatak ili atom vodonika;

R<8>u položaju a- ili (3- atom vodonika, u položaju a- ili (3- ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih

atoma ili u položaju a- ili (3- cijano grupu;

R9 u položaju cx- ili (3- atom vodonika, u položaju a- ili [3- metil, etil,

tri fluormetil ili pentafluoretil grupu;

R11 u položaju a-ili (3-nitrooksi grupu, u položaju a-ili (3-hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- hlormetil grupu, u položaju a- ili (3- ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alki 11io grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani ari 1 ili heteroaril ostatak ili atom vodonika;

Rlj ti položaju a- ili [3- metil, etil, tri fluormetil ili pentafluoretil

grupu;

i ili

R<14>u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ili u položaju a- ili (3- atom

vodonika

i

R<l3>u položaju a- ili (3- halogeni artom, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma koja može da bude prekinuata sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili

imino grupa =NR,<:>>(R13 = atom vodonika, metil, etil, propil, /-propil) ili atom vodonika

ili

R<14>i R<13>zajedno, u datom slučaju sa jednim ili dva atoma supstituisanu

14a, 15a-metilen ili 14|3,15[3-metilen grupu;

R<16>u položaju a- ili (3-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil

grupu, cijanometil grupu ili u položaju a- ili (3- atom vodonika; R17 u položaju a- ili P~halogeni atom, u položaju a- ili (3- ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih

atoma, atom vodonika ili hidroksilnu grupu

kao i da isprekidane linije — u prstenovima B, C i D u datom slučaju jednu ili više dvogubih veza a talasaste linije —— raspored svakog supstituenta u položaju a ili (3,

za izradu leka za lečenje i profilaksu bolesti i stanja uslovljenih nedostatkom estrogena.

Prema jednoj varijanti pronalaska prvenstveno se primenjuju jedinjenja opšte formule I,

u kojoj ostaci R<1>do R17 imaju nezavisno jedan od drugog sledeća značenja

R<1>atom fluora, hidroksilnu grupu, metil grupu, trifluormetil grupu, metoksi grupu ili etoksi grupu ili atom vodonika;

R~atom fluora, hidroksilnu grupu, metoksi ili etoksi grupu ili atom vodonika;

R4 atom fluora, metil, etil, trifluormetil, metoksi ili etoksi grupu ili atom

vodonika;

R7 u položaju a-ili (3- atom fluora, u položaju a- ili (3- metil, etil, propil ili /-propil grupu, u položaju a- ili (3- trifluormetil grupu ili atom vodonika;

R<s>u položaju a- ili (3- atom vodonika, u položaju a- ili (3- metil ili etil

grupu;

R; u položaju a- ili (3- atom voclonika, u položaju a- ili (3- metil, etil,

trifluormetil ili pentafluoretil grupu;

R11 u položaju a- ili [3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili (3- hidroksilnu grupu, u položaju a- ili (3- atom fluora, u položajuo-ili (3- hlormetil grupu, u položaju a- ili (3- metil grupu, u položaju a- ili (3- metoksi grupu, u položaju a- ili (3- fenil ili 3-metiltien-2-il ostatak ili atom vodonika;

R<1>' u položaju a-ili p- metil ili etil grupu;

i ili znače

R14 u položaju a- ili p- atom vodonika ili u položaju a- ili P~ metil

grupu

i

R13 u položaju a-ili P- atom fluora, u položaju a- ili P~metil grupu ili atom vodonika

ili

Pv<14>i R13 zajedno 14a, 15a-metilen ili 140,150- metilen grupu;

R16 metil, etil, etinil, propinil ili trifluormetil grupu;

R<17>u položaju a- ili 0- atom fluora, metil grupu, atom vodonika ili

hidroksilnu grupu

kao i isprekidane linije —— u prstenovima B, C i D u datom slučaju dodatnu dvogubu vezu izmedju ugljenikovih atoma 9 i 1 1.

Pored prethodne primene jedinjenja opšte formule I pronalazak se šta više takodje odnosi i na jedinjenja opšte formule 1' . To su jedinjenja opšte formule 1 izuzev jedinjenja estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(10)-trien-3,160-diol, estra-1,3,5( 10),7-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5( 1 0),7-tetraen-3,1 60-diol, 16a-etinilestra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 60-diol kao i 160- etinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,160-diol. Ova poslednje navedena jedinjenja su već poznata; ali selektivno estrogeno delovanje i njihova primena u smislu ovog pronalaska nije do sada opisana.

16a-hidroksi-17-metilen estrogeni su opisani kao jedinjenja antiupalno aktivna i podesna za lečenje imunoloških obolenja, naročito autoimunih obolenja (WO 97/08188).

Diferencirano delovanje 16a-hidroksiestrona je već opisao Westerling i sar., vidi gore, ali ne diferencirano delovanje izmedju funkcija mozga i sistema sudova s jedne strane i na uterus s druge strane.

3,16a-dihidroksi-estratrien su već opisali Stack i Gorski kao "kratkotrajno delujući estrogen" (Stack, Gorski 1985).

0 primeni ovog poslednje navedenog jedinjenja kao selektivnog estrogena ništa do sada nije poznato .

3,16-dihiclroksi-estratrieni, koji su u položaju 16 dodatno supstituisani sa etinil grupom, opisuju se u Patentu FR 5099. 16(3-etinil jedinjenje može da se upotrebi kao sredstvo protiv povišenog nivoa holesterola.

Ujedinjenjima opštih formula J i I' kao i u sledećem opisanim dclimičnim strukturama II i II' za halogen atom mogu uvek da stoje fluor, hlor brom ili jod atom; fluor atom se svakad pretpostavlje.

Alkoksi grupe ujedinjenjima opštih formula I i 1' kao i u sledećem opisanim delimičnim strukturama II i II' uvek mogu da sadrže 1 do 6 ugljenikovih atoma, pri čemu se prertpostavljaju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i t-butiloksi grupe.

Kao pretstavnike za alkiltio grupe treba navesti na primer metiltio, etiltio 1 trifluormetiltio grupu.

Kod ari 1 ostatka radi se u smislu ovog pronalaska o fenil, 1- ili 2-naftil ostatku; fenil ostatak se pretpostavlja.

Ako nije izričito napomenuto, uključuje aril uvek takodje i heteroaril ostatak. Primeri za heteroariil ostatak su 2-, 3- ili 4-piridinil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4- ili 5-imidazolil, pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil ili 3- ili 4-piridazinil ostatak.

Kao supstituente za aril ili heteroaril ostatak treba pomenuti na primer metil, etil, trifluormetil, pentafluoretil, trifluormetiltio, metoksi, etoksi, nitro, cijano, halogen (fluor, hlor, brom, jod), hidroksi, amino, mono(C|-K-alkil) ili di(Ci_,s-alkil)amino, pri čemu su obe alkil grupe identične ili različite, di(aralkil)amino, pri čemu su obe alkil grupe identične ili različite.

Kao pretstavnike za ravnolančaste ili račvaste alkil grupe sa 1-10 ugljenikovih atoma treba navesti na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert.-butil, pentil, izopentil, neopentil, heptil, heksil, decil; pretpostavljaju su metil, etil, propil i izopropil.

Alkil grupe mogu da budu fluorovane delimično ili potpuno i supstituisane sa 1-5 halogenih atoma, hidroksi grupama ili Ci^-alkoksi grupama.

Kao perfluorovane alkil grupe treba navesti na primer trifluormetil, pentafluoretil i nonafluorbutil. Pretstavnici delimično fluorovanih alkil grupa su na primer 2.2,-trifluoretil, 5,5,5,4,4-pentafluorpcntil. 9,9.9,8,8, 7,7,6,6-nonafluorheksil itd.

Za halogen supstituisanu 14,1 5-metilen grupu može da stoji monohlormetilen, monofluormetilen ili difluormetilen.

Dalje varijante pronalaska predvidjaju jednu ili više konjugovanih dvogubih veza u prstenovima B, C i D estratrien skeleta: Dvoguba veza izmedju C-atoma 6 i 7 ili izmedju C-atoma 7 i 8 ili C-atoma 8 i 9 ili izmedju C-atoma 9 i 11 ili izmedju C-atoma 8 i 14 ili iznedju C-atoma 14 i 15 ili dvogube veze izmedju C-atoma 6 i 7 kao i C-atoma 8 i 9 ili izmedju C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 14 i 15 ili izmdju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 14 i 15 ili izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 11 i 12 ili izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 14 i 15 ili izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9, C-atoma 1 1 i 12 kao i C-atoma 14 i 15.

Jedna ili obe hidroksilne grupe na C-atomima 3 i 16 mogu da budu esterifikovane sa alifatskom. ravnolančastom ili račvastom, zasićenom ili nezasićenom Ci-Cu-mono ili polikarbonskom kiselinom ili aromatskom karbonskom kiselinom ili sa a- ili |3- amino kiselinom.

Kao takve karbonske kiseline za esterifikovanje dolaze u obzir na primer: monokarbonske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, izobuterna kiselina, valerijanska kiselina, izovalerijanska kiselina, pivalinska kiselina, laurinska kiselina, miristinska kiselina, akrilna kiselina, propiolna kiselina, metakrilna kisel ma, R rotonska kiselina, izokrotonska kiselina, ulj na R iselina, elaidinska kiselina. Dikarbonske kiseline: oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, glutarna kiselina, adipinska kiselina, pimelinska kiselina, plutna kiselina, azelainska kiselina, sebacinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mukonska kiselina, citrakonska kiselina, mezakonska kiselina.

Aromatske karbonske kiseline: benzoeva kiselina, ftalna kiselina, izo ftalna kiselina, tereftalna kiselina, naftoe kiselina, o-, m- i p-toluil kiselina, hidratropna kiselina, atropa kiselina, cimetna kiselina, nikotinska kiselina, izonikotinska kiselina.

Kao amino kiseline dolaze u obzir stručnjaku dovoljno poznati pretstavnici ove klase supsnatci, na primer alanin, (3-alanin, arginin, cistein, cistin, glicin, histidin, leucin, izoleucin, fenil alanin, prolin itd.

16-oksi funkcija ujedinjenjima prema pronalasku i u sledećem opisanim strukturnim delovima može da stoji kako u a- tako i u P-položaju.

Varijanta pronalaska predvidja, da ujedinjenjima opšte formule I i I' kao i u strukturnim delovima formule II' znače

R u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani ari 1 ili heteroaril ostatak kao i

R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R", R<14>, R<15>, R'6 i R<17>uvek atom vodonika.

Prema daljem obliku izvodjenja pronalaska znači ujedinjenjima opšte formule I i I' kao i strukturnim delovima formule II'

R<M>u položaju a- ili P-nitrooksi grupu, u položaju a- ili P-hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili [3- hlormetil grupu, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datonm slučaju supstituisani ari 1 ili heteroaril ostatak, kao i

R<1>, R<2>,R\R<7>, R,s , R<9>, R<14>, R<15>, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

Dalje uobličavanje za jedinjenja opšte formule I i I' kao i strukturne delove formule U' predvidja, da znače

R<13>u položaju a- iliB- halogeni atom ili u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koji mogu da budu prekinuti sa jednim ili više atoma R i s c o n i k a, artoma sumpora, sulfoksid ili su!fon grupa ili imino grupa =NR1:> (R<13>= atom voclonika, metil, etil, propil, /-propil), kao i

R1, R2, R<4>, R7, R8 , R<9>, R", R14, R16 i R17 uvek atom vodonika.

U drugoj varijanti jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i I' kao i strukturnih delova formule U' znače

R7 u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili [3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani

ari 1 ili heteroaril ostatak kao i

R11 u položaju a- ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili B-hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili |3- hlormetil grupu, položaju a- ili [3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani ari 1 ili heteroaril ostatak, kao i

R<1>,R?,R4,R8,R9,R14,R13, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

U drugoj varijanti jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i I' kao i struktrunih delova formule II' stoje za

R<7>u položajucx-ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani ari 1

ili heteroaril ostatak kao i za

R<l3>ti položaju a- ili [3- halogeni atom, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ih potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR<l3>(R13 = atom vodonika, metil, etil, propil, /-propil) i za

R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>, R", R14, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

Prema daljem obliku izvodjenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i I' kao i strukturnog dela formule II' stoje za

R<11>u položaju a- ili P- nitrooksi grupu, u položaju a- ili p-hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili P-hlormetil grupu, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril, kao i za

R<13>u položajua-ili (3- halogeni atom ili u položaju a- ili 3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR<l3>(Rl3 = atom vodonika, metil, etil, propil,/-propil) i za

R<1>, R<2>, R<4>, R<7>, Rs , R<9>, R<14>, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

Postoji takodje i oblik ostvarenja jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i I' kao i strukturnog dela foermule II', u kojoj znače

R<7>u položaju a- ili p1- halogeni atom, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak,

R11 u položaju a- ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili (3-hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3-hlormetil grupu, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak,

R<13>u položaju a- ili (3- halogeni atom ili u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma K i s c o n i k a, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino

grupa =NR<I:>>(Rl3 = atom vodonika, metil, etil, propil,/-propil) kao i za

R',R2, R\ R<s>,R<9>, R<14>, R16 i R17 uvek atom vodonika.

U prethodno navedenim varijantama jedinjenja prema pronalasku opšte formule 1 kao i delinmičnih struktura opšte formuler 11' prvenstveno stoje za

R' u položaj ti a- ili [3- fluor atom, u položaju a- ili (3- metil, etil,

propil ili /-propil grupa, u položaju a- ili |3- trifluormetil grupa ili atom vodonika;

R11 u položajti a- ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili (3-hidroksilnu grupu, u položaju a- ili (3- fluor atom, u položaju a-ili (3-hlormetil grupu, u položaju a- ili B-metil grupu, u položaju

a- ili (3-metoksi grupu, u položaju a- ili (3-fenil ili 3-metiltien-2-il ostatak ili atom vodonika i

R<l3>u položaju a- iliB- fluor atom, u položaju a- ili B- metil grupu ili

atom vodonika.

Prema ovom pronalsku se pretpostavljaju sledeća jedinjenja

14a, 1 5a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 143,15B-metilen-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 14(3,1 5p-metilen-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,

estra-1,3,5(10),8( 14)-tetraen-3,16a-diol,

estra-1,3,5(10), 6,8-pentaen-3,16a-diol,

7a-fluor-estra-l,3,5(l 0)-trien-3,l 6a-cliol,

1 1 |3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol,

7a-metoksi-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol,

1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

8a-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol.

estra-1,3,5(1 0)-trien-2.3,16a-triol,

1 7p-iluor-estra-l ,3,5(1 0)-trien-3,l 6a-diol,

1 8a-homo-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 1 8a-homo-estra-l ,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, 1 8a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 1 8a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,1 6a-diol, 1 8a-homo- 14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10),6,8-pentacn-3,1 6a-diol,

14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 14p, 1 5p-metilen-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 63-diol, 14(3,1 5p-metilen-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16p-diol, estra. 1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16p3-diol,

estra-1,3,5( 10),8( 14)-tetraen-3,16|3-diol,

estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,16p-diol, 7a-fluor-estra-l,3,5(l 0)-trien-3,16P-diol, 1 1 p-metoksi-estra-l,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol,

7a-metil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol,

1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 8a-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol, 1 7p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 1 8a-homo-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 1 8a-homo-estra-1,3,5(1 0),8(9)-tetraen-3,16p-cliol, 1 8a-homo-14a, 1 5a-metileivestra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 1 8a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16p-diol, 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,16 [3 - cl i o 1, 7a-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

7a-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 7a-/-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol, 7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-cliol, 7a-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol, 7a-tiometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-cijanometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 7p-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol, 7P-/-propenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-metoksi-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-tiometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

7(3-cijanometil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 7a-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 7a-pro<p>il-estra-l,3,5(10)-trien-3,l6B-diol, 7a-/-propil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6B-diol, 7a-/-propeni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6B-diol, 7a-fenil-cstra-1,3,5(10)-trien-3,l 6(3-diol, 7a-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 7a-tiometil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6B-diol, 7a-cijanometil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,1 6p-diol, 7p-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol, 7P-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6P-diol, 7P-/-propil-estra-l ,3,5(1 0)-trien-3,l 6p-diol, 7p-/-propenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 7B-fenil-eslra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 7P-metoksi-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6P-diol, 7P-tiometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6<p>~diol, 7P-cijanometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6p-diol, 1 5a-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 1 5a-eti l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 15a-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-alil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol, 1 5a-/-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 1 5a-/-propenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15a-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 1 5a-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 1 5a-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 15a-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 1 5 a-propi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6(3-diol, 15a-alil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16(3-diol, 15a-/-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 1 5a-/-propenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6B-diol, 15a-metoki-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16B-diol 15a-tiometil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6B-diol, 15 B-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16o-diol, 1 5 B-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 1 5B-propil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol,

1 5 B-al i l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol,

1 5B-/-propil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol, 15 (3-/-propeni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol,

1 5B-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

1 5|3-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 1 5(3-metil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16B-diol, 1 5 B-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol,

1 5B-propil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,1 6(3-diol,

1 5 [3-a li l-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6(3-diol, 1 5 (3-/-propi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol, 1 5 B-/-propeni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 15B-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 1 5[3-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 7a-trifluormetil-l 1 (3-fluor-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-pentafluoretil-1 1 B-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-etil-1 1 (3-11uor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-propil-1 1 (3-fltior-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 7a-/-propil-1 1 (3-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-/-propenil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-feni 1-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-tiometil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-cijanometil-l 1 B-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7B-etil-1 1 B-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7B-propil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propenil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol, 7P-fenil-1 I p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6a-diol, 7P-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-tiometil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-cijanometil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6a-diol, 7a-et.il-1 1 p-lfuor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 7a-propil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 7a-/-propil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3, l6P~diol, 7a-/-propenil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6 P - cl i o 1, 7a-fenil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16p-diol 7a-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16f3-diol 7a-tiometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7a-cijanometil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16(3-cliol 7<p->etil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 7p-propi 1-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16(3-dioI 7p-/-propii-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7P-/-propenil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 7p-fenil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 7P-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol

7p-tiometil-11 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7p-cijanometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15a-metil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 15a-etil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-propil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-alil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol 15a-/-propil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-/-propenil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-metoki-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-tiometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-metil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6p-cliol 1 5a-etil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16p-diol 1 5a-propil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6 f3 - cl i o 1 1 5a-alil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 1 5a-/-propil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6 [3-diol 1 5a-/-propenil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16 [3 - d i o 1 1 5a-metoksi-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6 [3 - d i o 1 1 5a-tiometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol 1 5p-mctil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol 1 5p-etil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5 pj-p ropi 1-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5p-alil-l 1 P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5P-/'-propil-l l p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 1 5p-/-propenil -1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 1 5p-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15 P-tiometi 1-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5p-metil-1 1<p->fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15 B-etil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 15 p-propil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol

1 5p-alil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,l 6P-diol

15p-/-propil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 1 5<p->/'-propenil-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15 p-metoki-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15p-tiometil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 14a, 1 5a-metilen-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 14P, 1 5P-metilen-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 14p,15p-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol 7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0),8(9)-tetraen-3,16a-cliol

7a-fenil-estra~l ,3,5(1 0),8(14)-tetraen-3,1 6a-clioi

7-fenil-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16a-diol

1 1 P-metoksi-7a-fenil-estra-l ,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol 1 1 P-fluor-7a.-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-fenil-8a-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-dioI 7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-2,3,16a-triol 1 7P-lluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol 1 8a-homo-7a-feni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 1 8a-homo-7a-feni l-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16a-diol 1 8a-homo-14a, 1 5a-metilen-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 8a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-l ,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol

I 8a-homo-14a, 15a-metilen-7-fenil-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,1 6a-diol

14a, 1 5a:metilen-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol 14P, 1 5p- metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol

146,15(3- metilen-7a-fenil-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,168-diol 7a-fenil-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16(3-diol

7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0),8(14)-tetraen-3,1 6B-diol

7-fenil-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3,16(3-diol

1 1 B-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 1 l(3-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16B-diol 7a-fenil-8a-estra-l,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 7a-feni l-estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol 17B-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16B-diol 1 8a-homo-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6(3-diol I 8a-homo-7a-feniI-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,1 6(3-diol 1 8a-homo-14a, 1 5a-metilen-7a-lenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 1 8a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16(3-diol 1 8a-homo-14a, 1 5a-metilen-7-fenil-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,1 6(3-diol

1 5a-metil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,l 6a-diol

1 5a-etil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-dioI 1 5a-propil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol 1 5a-alil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol

1 5a-/-propil-7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol

1 5a-/-propenil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol 1 5a-metoksi-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5a-tiometil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol

1 5a-metil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6(3-diol

1 5a-etil-.7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 1 5a-propil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6B-diol 1 5a-alil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15a-/-propil-7a-fenil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 1 5a-/-propenil-7a-fenil-estra-l ,3,5(1 0)-trien-3,1 6B-diol 15a-metoksi-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16p-diol 1 5a-tiometil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 66-diol 15P-metil-7a-fenil-estra-l,3,5(l 0)-trien-3,l 6a-diol 1 5P-etil-7a-fenil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-propil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5P-alil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5 P-/-propil-7a-feni l-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol 15p-/-propeniI-7a-teniI-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6a-diol 1 5P-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5P-tiometil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 1 5p-tiometil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16{3-diol 1 5p-etil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6p-diol 1 5p-propil-7a-fenil-estra-l .3,5(10)-trien-3,l 6p-diol 1 5p-alil-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,1 6[3-diol 1 5p-/-propil-7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16p-diol 1 5p-/-propenil-7a-fenil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16p-diol 1 5p-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6(3-diol 1 5P-tiometil-7a-l'enil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6P-diol 15a-metil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,J 6a-diol 1 5a-etil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 15a-propil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(l 0)-trien-3,1 6a-diol 15a-alil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 1 5a-/-propil-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(1 0)-trien-3,l 6a-diol 15a-/-propenil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-metoksi-11 B-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-tiometil-l 1 B-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-metil-1 1 B-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15a-etil-1 1 B-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15a-propil-1 1 B-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15a-alil-l 1 (3-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15a-/-propil-11 B-fluor-7a-fer)il-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15oc-/-propenil-11 B-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15a-metoksi-1 1 [3-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 15a-tiometil-l 1 B-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16 [3 - d i o 1 15B-metil-l 1 B-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol 1 5(3-eti 1-1 1 B-ifuor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol I 5B-propil-1 1 B-f]uor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol 15p-£iI i 1 -1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,1 6a-diol 15P-/-propil-l 1 P-lluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15p-/-propenil-1 1 p-lluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol 1 5P-metoksi-1 1 p-lluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15p-tiometil-1 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15p-metil-l ip-nuor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15(3-etiI-1 1 p-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6P-diol 15p-propil-1 1 p-fltior-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P~diol 15p-alil-l lp-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15 p-/-propil-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 15P-/'-propenil-1 1 P-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-dioI 15P-metoksi-l 1 p-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16f3-dio! 15<p->tiometil-l 1 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-tricn-3,16p-diol 1 lp-[2-(3-metiItien)-il]- estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol

I l(3-[2-(3-metiltien)-il]- estra-1,3,5(10)-trien-3,l6B-diol 13a-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 13a-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16B-diol 14B-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 14B-estra-1,3',5( 10)-trien-3,163-diol II P-metilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 11<p->metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol

1 1 p-metil -1 8a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol

1 1 P-metil-1 8a-homoestra-l,3,5(l 0)-trien-3,l 6p-diol

1 1 p-etilestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol

1 1 p-etilestra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol

1 1 P-etil-1 8a-homoestra-l ,3,5( 10)-trien-3,l 6a-diol

1 1 P-etil-1 8a-homoestra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6P-diol

I 1 P-vinilestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol II p-vinilestra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 1 1 P-vinil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 1 0)-trien-3,1 6a-diol 1 1 P-vinil-1 8a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol

1 1 p-etinilestra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol

1 1 P-etinilestra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol

1 1 P-etinil-1 8a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol

1 1 p-etinil-1 8a-homoestra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16 f3-dio] 9a-metilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 9a-metilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 9a-metil-l 8a-homoestra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-dioL 7a-metil-l 8a-homoestra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-metil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 7a-etil-l 8a-homoestra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 7a-metil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16B-diol 7a, 1 1 P-dimetilstra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 7a, 1 1 p-dimetilstra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 7a, 1 1<p->dimetilstra-1 8a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a, 1 1 P-dimetilstra-1 8a-homoestra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6f3-diol 16P-etinil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 16a-etinil-1 8a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6P-diol 7a-metil- 16[3-etinilestra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol 7a-metil-16a-etinilestra-l ,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 7a-metil-16p-etinil-l 8a-homoestra-] ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 7a-metil-16a-etinil-1 8a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16 P - d i o I 1 1 P-metil-16p-etinilestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol

1 1 p-metil-1 6a-etinilestra-l ,3,5(10)-trien-3,16p-diol

1 1 P-metil-1 6P-etinil-l 8a-homoestra-l ,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol i 1 p-metil-16a-eiinil-1 8a-homocstra-1,3,5(10)-trien-3,1 6 p - d i o 1

i od ovih opet naročito jvvedinjenja

7a-fluor-estra-1,3,5( 1 0)-tricn-3,16a-diol

7a-metil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16(3-diol

7a-meti l-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diol 1 8a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16p-diol

7<p->fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol

7P-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol

7a-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6p-diol

7p-etil-estra-1,3,5( 1 0)-lrien-3,16a-diol

7B-etil-estr.a-l ,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol

Dalji vid ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje dela strukture formule

II

kao sastavni deo ukupne strukture jedinjenja, koja imaju disocijaciju ti korist njihovog estrogenog delovanj a na k osti u poredjenju prema uterusu.

Mogući supstituenti na ugljenikovim atomima 7, 8, 9, 1 1, 13, 14, 1 5 i 1 7 mogu uvek da stoje u a- ili P-položajti. Crtkaste linije ----- ti prstenovima B, C i D stoje za jednu ili više dvogubih veza izmedju odgovarajućih ugljenikovih atoma.

Prvenstveno se ovaj pronalazak odnosi na takve strukturne delove opšte formule II' u kojoj ostaci R<1>do R<17>nezavisno jedan od drugog imaju sledeća značenja

R<1>atom halogena, hidroksilnu grupu, metilen grupu, trifluormetil

grupu, metoksi grupu, etoksi grupu ili atom vodonika;

R2 atom halogena, hidroksilnu grupu, ravnolančastu ili račvastu,

zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika;

R<4>atom halogena, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika;

R7 u položaju a- ili B- atom halogena, u položajua-ili B-,

ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroartil ostatak ili atom vodonika;

R,s u položaju a- ili (3- atom vodonika, u položaju a- ili P-,

ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ili u položaju a- ili P- cijano grupu;

R} u položaju a-ili (3- atom vodonika, u položaju a-ili [3-, metil,

etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu;

R11 u položaju a-ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a-ili P-hidroksilnu ili merkapto grupu;u položaju a- ili (3-

atom halogena, u položaju a- ili |3- hlormetil grupu, u položaju a- ili (3-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili

nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak ili atom vodonika;

R<L>' u položaju a- ili P- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu;

i ili znače

RN u položajua.-ili P- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma ili u položaju a- ili P-atom vodonika

i

Rl3 u položaju a- ili p- halogeni atom, u položaju a- ili p-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili i mi no grupa =NR<l3>(R<l3>= atom vodonika, metil, etil. propil,/-propil) ili atom vodonika

ili

RM i Rl3 zajedno, u datom slučaju sa jednim ili dva halogena atoma

supstituisanu 14a, I5a-metilen ili 14B,15B-metilen grupu;

R1<6>u položaju a-ili p- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, cijanometil grupu ili u položaju a- ili B- atom vodonika;

R<1>' ti položaju a- ili B- halogeni atom, u položaju a- ili B-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih

atoma, atom vodonika ili hidroksilnu grupu

kao i crtkaste linije —— u prstenovima B, C i D u datom slučaju jednu ili više dvogubih veza i talasaste linije — raspored svakog supstituenta u položaju a- ili B.

U ovom pronalasku se opisuju nove strukture za selektivne estrogene, koje imaju in vitro disocijaciju u pogledu vezivanja na pripravljanima receptora estrogena prostate pacova i uterusa pacova i prvenstveno in vivo disocijaciju u pogledu na delovanje na kosti u poredjenju prema derlovanju na uterus; u širokom dozažnom opsegu supstance deluju zaštitno na kosti a da ne stimulišu uterus. U istom dozažnom opsegu je njihovo delovanje na jetru malo. Supstance osim toga ispoljavaju delovanje poput estrogena na sistem sudova i funkcije mozga. Pronalazak se odnosi na farmaceutske pripravke, koji sadrže najmanje jedno jedinjenja opšte formule I (ili fiziološki podnošljive adicione soli toga sa organskim i neorganskim kiselinama) i primenu ovih jedinjenja za izradu lekova, naročito za indikacije koje slede.

Jedinjenja mogu da se upotrebe kako posle oralnog tako takodje i parenteralnog davanja, za sledeće indikacije.Novi selektivni estrogeni opisani u ovom patentu mogu u farmaceutskim pripravcima da se upotrebe u kombinaciji naročito sa antiestrogenima ili gestagenima. Posebno se pretpostavlja kombinacija selektivnih estrogena sa RRa-selektivnim antiestrogenima, ili sa antiestrogenima, koji su perifernoselektivno aktivni, t.j. koji ne prolaze eneefalo barijeru.

Supstance i lekovi koji ih sadrže su naročito podesne za lečenje peri- i postmenopauzalnih tegoba naročito toplotnih talasa, smetnji pri spavanju, razdražljivosti, kolebanja raspoloženja, inkontinencije, vaginalne atrofije, duševnih obolenja uslovljenih nedostatkom hormona. Isto tako su supstance podesne za supstituciju hormona i terapiju tegoba uslovljenih nedostatkom hormona kod kirurške, medikamentozno ili drugačije uslovljenje ovarijalne disfunkcije. Tu spada takodje i predupredjivanje protiv gubitka koštane mase kod postmenopauzalnih žena, kod žena kojima je izvadjena materica ili kod žena, koje sti lečene sa LHRH-agonistima ili -antagonistima.

Jedinjenja su podesna takodje i za ublažavanje simptoma andropauze i menopauze, t.j. za mušku i žensku terapiju zamene hormona (HRT), i to kako za prevencije tako i za lečenje, osim toga za lečenje tegoba koje dolaze sa menstrualnim tegobama kao i za lečenje akne.

Supstance osim toga mogu da se upotrebe za profilaksu protiv gubitka koštane mase uslovljene nedostakom hormona i osteoporoze, za predupredjivanje protiv obolenja srčanog krvotoka, naročito obolenja sudova kao ateroskleroze, za kočenje bujanja arterijskih ćelija glatke muskulature, za lečenje primarnog pulmonalnog visokog krvnog pritiska i za predupredjivanje protiv neurodegenerativnih obolenja uslovljenih nedostatkom hormona, kao Alzheimerove bolesti, kao i za škodljivost koja je uslovljena nedostatkom hormona na sposobnost pamćenja i učenja.

Osim toga supstance mogu da se upotrebe za lečenje upaljivih i obolenja imunosistema, naročito autoimunih obolenja, kao na pr. reumatoridnog artritisa.

Osim toga jedinjenja mogu da se primene za lečenje muških smetnji plodnosti i prostatskih obolenja.

Jedinjenja mogu da se upotrebe takodje i u kombinaciji sa prirodnim vitaminom D3 ili sa analozima kalcitriola za izgradnju kostiju ili kao pomoćna terapija za terapije, koje prouzrokuju gubitak koštane mase (na primer terapija sa glukokortikoidima, hemoterapija).

Najzad jedinjenja formule I mogu da se primene u vezi sa antagonistima receptora progesterona, i to naročito za primenu u terapiji hormonskom zamenom i za lečenje ginekoloških smetnji. Terapeutski proizvod, koji sadrži estrogen i čisti antiestrogen za jednovremenu, sekvencijelnu ili odvojenu primenu za selektivnu terapiju estgrogenom perimenopatizalnih i postmenopauzalnih stanja je već opisan u EP-A 0 346 014. Količina jedinjenja opšte formule I koja treba da se da kreće se unutar širokog područja i može da pokrije svaku delotvornu količinu. U zavisnosti od stanja koje treba da se leči i vrste davanja količina datog jedinjenja može da iznosi 0,01 pg/kg - 10 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,04 ug/kg - 1 mg/kg telesne mase, na dan.

Kod ljudi ovo odgovara dozi od 0,8 pg do 800 mg, prvenstveno 3,2 pg do 80 mg dnevno.

Jedinjenja prema pronalasku i adicione soli kiselina podesna su. za izradu farmaceutskih sastava i pripravaka. Farmaceutski sastavi odnosno lekovi sadrže kao aktivnu materiju jedno ili više od jedinjenja prema pronalasku ili njihove adicione soli kiselina, u datom slučaju u mešavini sa drugim farmakološki odnosno farmaceutski aktivnim materijama. Izrada lekova se vrši na poznat način, pri čemu mogu da se primene uobičajene farmaceutske pomoćne materije kao i druga u upotrebi noseća sredstva ili razredjivači.

Kao takve noseće i pomoćne materije dolaze u obzir na primer takve, koje se preporučuju odnosno koje su navedene u sledećim literarturnim izvorima kao pomoćne materije za farmaciju, kozmetiku i granične oblasti: Ullmans Encvklopadie der technischen Chemie, knjiga 4 (1953), strana 1 do 39, Journal of Pharmaceutical Sciences, knjiga 52 (1963), strana 91 8 i dalje, 11. v. Czetsch-Lindenvvald, Hilfsstoffe fiir Pharmazie tinel angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., sveska 2, 1961, strana 72 i dalje: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hillfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf u Wi'irttembergu-u 1971.

Jedinjenja mogu da se daju oralno ili parenteralno, na primer intra peritonealno, intramuskularno, potkožno ili perkutano. Jedinjenja mogu

takodje da se implantiraju u tkivo.

Za oralno davanje dolaze u obzir kapsule, pilule, tablete, dražeje itd. Jedinice doziranja mogu da sadrže pored aktivne materije farmaceutski podnošljiv nosač, kao na primer škrob, šećer, sorbit, želatin, sredstvo za klizanje, silicijumovu kiselinu, talk itd.

Za parenteralno davanje aktivne materije mogu da budu rastvorene ili strspendovane ti fiziološki podnošljivom razredjivaču. Kao razredjivači se primenjuju vrlo često ulja sa ili bez dodatka posrednika za rastvaranje, površinski aktivnog sredstva, sredstva za suspendovanje ili emulgovanje. Primeri za primenjena ulja su maslinovo ulje, ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka, ulje od soje, ricinusovo ulje i susamovo ulje. Jedinjenja mogu da se primene takodje i u obliku depo injekcije ili implantacionog preparata, koji mogu da budu tako formulisani, da se omogućava usporeno oslobadjanje aktivne materije.

Implantati mogu da sadrže kao inertne materijale na primer biološki razgradljive polimere ili sintetske silikone kao na primer silikonski kaučuk. Osim toga za perkutanu primenu aktivne materije mogu da se umetnti na primer u flaster.

Za izradu intravaginalnih (na pr. vaginalnih prstenova) ili intrauterinih sistema napunjenih sa aktivnim jedinjenjima opšte formule I (na pr. Pessare, spirale, ILJSs, Mirena®) za lokalno davanje podesni su različiti polimeri kao na primer silikonski polimeri, etilenvinil acetat, polietilen ili polipropilen.

Da bi se postigla bolja bioraspoloživost aktivne materije, mogu jedinjenja da se formulišu takodje i kao ciklodekstrinklatarati. Za ovo reaguju jedinjenja sa a-, (3- ili y-ciklodekstrinom ili derivatima ovoga (PCT/EP95/02656).

Prema pronalasku mogu jedinjenja opšte formule I takodje da budu ukapslovana sa lipozomima.

Metode

Proučavanja vezivanja estrogen receptora

Afunitet vezivanja novih selektivnih estrogena ispitivanje u kompetitivnim eksperimentima uz primenu 3H-estradiola kao liganda na pripremanjima estrogen receptora prostate pacova i uterusa pacova. Preparacija citosola prostate i ogled estrogen receptora sa citosolom prostate izveden je kako su opisali Testas i sar. (1981) (Testas J. i sar., 1981, Endocrvnologv 109: 1287-1289).

Preparacija citosola uterusa pacova, kao i test receptora sa citosolom koji sadrži ER principijelno je izvedena kako su opisali Stack i Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 1 17, 2024-2032) sa nekim modifikacijama kako su opisane kod Fuhrmann-a i sar. (1995) (Fuhrmann U. i sar. 1995, Contraception 51: 45-52).

U ovom patentu opisane supstance imaju viši afinitet vezivanja za receptor estrogena iz prostate pacova nego za receptor estrogena iz uterusa pacova. Pri tom se polazi od toga, da ERp preovladjuje nad ERa u prostati pacova, ti uterusu pacova ERa prema ERp. Tabela 1 pokazuje, da se odnos vezivanja na receptom prostate i receptom uterusa kvalitativno slaže sa količnikom relativnog afiniteta vezivanja (RBA) na humanom ER{3 i ERa pacova (prema Kuiper i sar. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabela 1).

Osim toga potvrdjena je ispitivanjima in vivo pretskazljivost 'prostata-ER versus utertis-ER-test sistema' u pogledu tkivnog selektivnog delovanja. Supstance sa preferncijom za ER prostate su disocirane in vivo u pogledu delovanja na kosti i uterus u korist delovanja na kosti (Tabela 2).

Ispitivanje na kostima

3 meseca starim ženkama pacova su izvadjeni jajnici i neposredno posle operacije 28 dana 1 puta dnevno se tretiraju sa probnim jedinjenjem.. Davanje je vršeno subkutano u kikirikijevom ulju/etanolu. Životinje su na dan posle poslednjeg davanja ubijene i izvadjeni tibia (golenjače) kao i uterusi. Uterusi su izmereni, fiksirani i obradjeni za histološka ispitivanja. Odredjivanje gustine kostiju se vrši ex vivo na prepariranim dugim kostima pomoću pQCT (Quantitative Computertomographie). Merenja su izvedena ti rastojanju od 4 - 6 mm od glave zgloba proksimalnih tibia. Ovarektomijom (odstranjivanjem jajnika) smanjuje se gustina trabekularne kosti u merenom području od pribl. 400 mg Ca"9-7-- cm1' na 300 mgC<a2>7cm'\ Lečenjem sa jedin jenjem opšte formule I prema ovom pronalasku sprečava se razgradnja gustine kostiju odn. koči. Gustina kostiju se meri na proksimalnim tibia.

Tabela 2 pokazuje rezultate za prema pronalasku primenjeno jedinjenje estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol kao i za jedinjenja primera 3, 4, 9, 10 i jedinjenja 7(3-etiI-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 7a-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6B-diol, 73-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6B-cliol, 7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16R-diol, 7R-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol i jedinjenja 7p-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol.

Ona pokazuju viši afinitet vezivanja na receptore estrogena iz prostate pacova nego na receptor estrogena iz uterusa pacova; za jedinjenje estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol ER(RBA) prostata pacova = 50 i ER(RBA) uterus pacova = 9. Ovo se in vivo ogleda u jako različtim količinama estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diola, koja izaziva 50%tnu zaštitu kostiju [3ug/životinji] odn.50%, netretiranih ženskih pacova, kojima su izvadjeni jajnici 28 dana posle ovarektomije koja može da se meri za razliku prema sham-operisanim, intaktnim životinjama.

Delovanje na sudove estrogena prema pronalasku se odredjuje u modelu ApoE-Knckout-Maus, kako su opisali R. Elhage i sar. 1997 (Elhage i sar., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2&84).

Za dokaz delovanja estrogena na funkciju mozga se primenjuje oksitocin receptor mRNA-ekspresija kao surogat parametar (Hrabovszky i sar. 1998, Enclocrinology 1339: 2600-2604). Pacovi, kojima su izvadjeni jajnici se u toku 7 dana tretiraju sa oglednom supstancom ili vehikulumom (davanje: subkutano ili oralno, 6-puta dnevno). 7 dmog dana posle prvog davanja se životinjama se otsecaju glave, odredjuje se masa uterusa i nivo oksitocin receptora mRNA se ispituje pomoću in situ hibridizovanja na pogodnim otsečcima mozga. Odredjuju se EDj0-vrednosti ti pogledu stimtilisanja rasta uterusa i indukcije oksitocin receptora mRNA.

Druga nogućnost, da se disocirano delovanje estrogena supstanci prema pronalaskti dokažu in vivo, sastoji se u tome, da se posle jednokratnog davanja supstanci kod pacova premere efekti na nivo ekspresije 5HT2a-receptor- i serotonin transporter- proteina i mRNA u ER[3 - bogatim delovima mozga. Uporedno prema efektu na serotonin receptor- i transporter ekspresiju meri se efekat na LH-sekreciju. Supstance sa višim vezivanjem na receptor estrogena prostate pacova uporedjene sa receptorom estrogena uterusa pacova su snažnije u pogledu povišenja ekspresije serotonin receptrora i transportera, u pordjenju prema njihovom pozitivnom efektu na LH-ispunjavanje. Gustina serotonin receptora i transportera se odredjuje na otsečcima mozga pomoću radioaktivnih liganada, odgovarajući mRNA pomoću in situ hibridizacije. Metoda je opisana u literaturi: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E. H. Sumner i sar. 1999 Molecular Brain Research.

Izraela jedinjenja prema pronalasku

Za izradu jedinjenja prema pronalasku, tj. modifikovanih/supstituisanih derivata estra-1,3,5(1 0)-trien-3,l6^-diola, primenjuju se pre svega dve opšte primenljive strategije sinteze.

S jedne strane za modifikacije na pojedinačnim položajima skeleta mogu da se upotrebe 3,16-zaštićeni derivati estra-l,3,5(10)-trien-3,16£,-dioli, ali u datom slučaju takodje i slobodni dioli.

Sinteza 1 1-nitratnih estara pretstavlja tipičan primer. Polaznu tačku sačinjava poznati diacetat estra-1,3,5( 1 0)-trien- 3,1 6(3-cliola (J.Biol.Chem. 1955,213, 343), koji se oksiduje po metodi Sykes i sar.

(Tetrahedron Letters 1971, 3393) najpre u položajima C(9), C(l 1). Reduktivno odstranjivanje benzilne C(9)-hidroksilne grupe daje već kao diacetat zaštićeni 1 1-nitratni estar estra-1,3,5(10)-trien- 3,1 1 (3,16(3-triola. Iz inverzije C( 16)-hidroksilne grupe tada nastaje posle saponifikovanja epimer 1 1-nitratni estar estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Upravo skicirana šema sinteze može takodje i obratno da protiče, ako se kao polazni materijal kao polazna tačka odabere diacetat estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Na ovaj način dobija se najpre 11-nitratni estar u 16a-hidroksi nizu. Dalja jedinjenja, koja nastaju iz medjuproizvoda. kao na pr.

11-nitratni estar estra-1,3,5( 10)-trien- 3,9,11 (3-16^-tetraola, takodje se dobijaju posle ocepljivanja zaštitnih grupa na C(3), C(l 6).

S druge strane pružaju odgovarajuće modi fi kovan i estron analozi, koji mogu da se dobiju u velikom broju na poznat način (karakteristični ali ne ograničavajući postupci sinteze), koji su korisni za stvaranje reprezentativnog supstitucionog modela na skeletu estrona, takodje i u kombinaciji do više supstituenata, nalaze se u : C(l) J. Chem. Soc. (C) 1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8a) Tetrahedron letters 1991, 743; C(8(3), Tetrahedron Letters 1964, 1763: Tetrahedron 1969, 25, 401 1; J.Org. Chem. 1970, 35, 468; C(l 1) J.Steroid Biochem 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 i J. Org. Chem. 60, 1995; 5316; C(9) DE-OS 2035879; J.Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C( 1 5) J.Chem.Soc.Perk. 1 1996, 1269.); C(13a) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14) Z. Chem. 23, 1983 ,410, transpozicijom funkcionaliteta kiseonika (Z. Chem. 1970, 221) od C( 1 7) prema C( 1 6) fleksibilni pristup do jedinjenja prema pronalasku. Ali su za to podesni takodje i novi derivati estrona.

Pri uvodjenju supstitenta u položaju 7 steroidnog skeleta nastaju većinom smeše 7a- i 7(3-položajnih izomera. Ovi mogu da se razdvoje po metodama poznatim stručnjaku, na primer hromatografski, u pojedinačne izomere.

Za slučaj C(3)-metiletra 8a-estra-l ,3,5(10)-trien-1 7-ona (Buli.Soc. Chim.Fr. 1967, 561) navodi se opširan opis kao primer. Posle prevodjenja ketona u sulfonilhidrazon, u najjednostavnijem slučaju reakcijom sa fenilsulfonil hidrazidom, vrši u reakciji razgradnje stvaranje C(16)-C(17) olefina(Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), na koji se na regio/stereokontrolisani način adira hipobromid. Reduktivno dehalogenovanje i odstranjivanje zaštitne grupe na C(3) daju 16(3-alkohol, koji može da se prevede po poznatim metodama u 1 6a-epimer.

Dalja varijanta za uvodjenje hidroksilne grupe na C-atomu 1 6 sastoji se u hidroborovanju 16(1 7)-dvogube veze pomoću borana koji sterno mnogo traže. O ovoj reakciji je poznato, da ona vodi do 16-oksigenovanih proizvoda (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Sledstveno tome daje reakcija 3-metoksiestra-1,3,5(1 0), 16-tetraena i 3-metoksi-1 8a-homoestra-1,3,5( 1 0), 1 6-tetraena sa 9-borabiciklo[3.3.1 jnonanom posle oksidacije sa alkalnim vodonik peroksidom 16a-hidroksiestratrien. U neznatnoj količini pri ovoj reakciji stvaraju se epimerni 16(3-hidroksisteroidi. Posle oceplivanja 3-metoksi grupe dobijaju se estra-1,3,5( 10)-3,16a-dioli. Inverzijom konfiguracije na C-atomu 16, na pr. iVlitsunobu-reakcijom (Svnthesis 1980. 1), dobijaju se ponova 16(3-hidroksiestratrieni.

Široka primenljivost upravo skiciranog puta sinteze se pokazuje na daljim primerima, tako za 3-metoksi-7a-metilestra-1,3,5( 1 0)-trien-1 7-on (Helv. Chim. Acta 1967, 281) ili 1,3-dimetoksi-1,3,5(1 0)-trien-l 7-on (J.Org. Chem. 1967, 32, 4078).

Izrada centralnih C(16)-C(17) olefmskih medjustupnjeva je ograničena na arilsulfonilhidrazon metodu. Za slučaj, da supstituenti na steroidnom skeletu nisu podnošljivi sa baznim reakcionim uslovima olefinovanja, dolaze u obzir kao alternativa drugi postupci, naročito prevodjenje C(17) ketona u.vinil jodide (Tetrahedron 1988, 147) ili enoltriflate (Tetrahedron Letters 1984, 4821) i njihova potonja redukcija.

Ako se odabere put sinteze preko C(l 6)-keto derivata, koji se potom prevode u C(16)b- odn. inverzijom u C(l 6)a-alkohole, tada stoje za izbor takodje i mogućnosti u C( 1 7)- —» C( 16)-ketotranspoziciju. Za konkretan primer upućuje se na J.Chem.Soc.Perk. 1.

Uvodjenje fluor atoma na atome ugljenika 15 i 17 16-hidroksiestratriena prema pronalasku je moguće hidroboriranjem 1 5-fluorestra-1,3,5( 1 0), 16 tetraena odn. 17-fluorestra-l ,3,5(10), 16-tetraena pomoću sterno zahtevnih borana i oksidovanjem sa alkalnim vodonik peroksidom.. Sinteza 15-fluorestra-1,3,5(10),16-tetraena može da se vrši na primer iz 15-hidroksi estra -1,3,5( 10)-trien-17-ona. Najpre mora da se se supstituiše sekundarna hidroksi Ina grupa na ugljenikovom atomu 1 5 fluor atomom. Za to se na primer prema US-PS 3375 1 74 pristupačan 15a-hidroksiestron pomoću poznatih postupaka prevodi u 15[3-fluorestron, pri čemu reaguje sa dietilaminosumportrilfuoriclom ili odgovarajući 15a-mezilat dovede do reakcije sa tetra-n-butilamonijum fluoridom (J. Chem. Res.(M) 1979, 4728-55).

Tako pristupačni 1 5(3-fluorestra-1,3,5( 10)-trien-1 7-oni se prevode.ulozilhidrazone. Bamford-Stevens reakcija 15-fluorovanih tozilhiclrazona daje za uvodjenje 16-hidroksi grupe potrebne 1 5-fluorestra-1,3,5( 10), 16-tetraene. Za sintezu 1 7-fluorovanih 16-hidroksiestratriena potrebni 17-fluoestra-1,3,5(19), 16-tetraeni su pristupačni prema uvedenim postupcima. Odgovarajući ketoni mogu reakcijom sa sumpor tetrafluoridom (J.Org. Chem. 1971,36, 818-20) ili dialkilamino sumportetrafluoridom, kao dietilaminosumportrifluoridom (US-PS 3976691), da se prevedu u geminalne difluoride. Iz ovih geminalnih difluorida može zagrevanjem sa aluminijum oksidom u inertnom rastvaraču prema US-PS 3413321 da se elimiše fluorvodonik, pri čemu se dobijaju fluorolcfini. Takvi fluorolefini mogu osim toga da se dobiju direktno iz ketona, ako se ovi dovedu do reakcije sa dietilamino sumportrifluoridom u polarnim rastvaračima uz dodatak jakih kiselina, na pr. pušljive sumporne kiseline (US-PS 4212815). U US-PS 3413321 opisani 1 7-fltiorestra-1,3,5.(10), 16-tetraen-3-ol može da se prevede posle reakcije sa sterno zahtevnim boranom i potonjom oksidacijom sa alkalnim vodonik peroksidom u 17P-fluorestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-ol.

Kao dalja modifikacija može da bude korisno uvodjenje dvogubih veza. Pored njihovog farmakološkog značenja kao selektivnih estrogena u smislu ovog pronalaska ovi nezasićeni derivati pretstavljaju vredne medjuproizvode za sintezu novih 1 6-hidroksiestra-l ,3,5(19)-triena. U sledećem je objašnjen način postupanja za uvodjenje 9(1 l)-clvogube veze.: A prsten-aromatskih steroida se dimetildioksiranom prevodi u 9a-hidroksi steroide, čije dehidratizovanje vodi do estra-1,3,5(1 0),9( 1 1 )-tetraena (Tetrahedron 1994, 50, 10709-20). Delovanjemin situproizvedenog dimetildioksirana na 1 8a-homoestra-1,3,5( 1 0)-trien-3,1 6a-diildiacetata može da se izradi odgovarajuće 9a-hidroksi jedinjenja. Dehidratizovanje ovog tercijernog alkohola vodi do 1 8a-homoestra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3,16a-diildiacetata. Posle saponifikovanja clobija se 1 8a-homoestra-1,3,5(10),9( 11 )-tetraen-3,16a-diol.

Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I se izradjuju kako je opisano u Primerima. Analognim načinom postupanja uz primenu homologih reagenasa uz opisane reagense u Primerima mogu da se dobiju dalja jedinjenja opšte formule I.

Eterifikovanje ili esterifikovanje slobodnih hidroksilnih grupa se vrši prema metodama poznatim stručnjaku.

Primer 1

8a - estra- l, 3, 5( l0)- trien- 3, l6( 3- diol

3- metoksi- 8a- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 17- on- 17- fenilsulfonilhidrazon

Suspenzija od 5,68 g (20 mmola) 3-metoksi-8a-estra-l,3,5(10)-trien-l 7-ona i 4,30 g (25 mmola) hidrazida benzolsulfonske kiseline u 70 ml etanola se pomeša sa 3 kapi koncentrovane sone kiseline i ostavi zatim da uz snažno mešanje reaguje tri sata na temperaturi kupatila od 80-90°C. Posle hladjenja reakcionog rastvora ispali proizvod se procedi, ispere sa malo hladnog etanola i hidrazon suši u vakuumu. Dobija se 8,10 g (92%) proizvoda, koji se topi na 173-185°C.

3-metoksi-8a-estra-l,3,5(10),16-tetraen

Suspenzija od 8,10 g (18,5 mmola) gore opisanog hidrazona u 140 ml suvog etra se ti ledenom kupatilu tiz isključenje vlage (atmosfera argona) ohladi na 0°C i pomeša dokapavajući sa 36 ml metil litijuma (57 mmola) u etru. Po izvršenom dodavanju odstrani se kupatilo za hladjenje i meša još 3 sata na sobnoj temperaturi. Za obradu se reakciona smeša ohladi na 0°C i pomeša pažljivo uz snažno mešanje sa zasićenim vodenim rastvrom amonijum hlorida (30 ml). Ova smeša se pomeša sa etil acetatom, organska faza se ispira sa vodom/solom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (heksan/etil acetat, 95:5). Dobija se 3,60 g (72%) proizvoda.

1 7a-brom-3-metoksi-8a-estra-l,3,5(10)-trien-16R-ol

3,40 g (12,67 mmola) olefina se rastvori u 75 ml dimetilsulfoksida, pomeša zatim sa 5 ml vode i uz snažno mešanje u jednoj porciji doda 2,80g N-bromsukcinimida (1 5,75 mmola). Za obradu posle 4,5 sata reakcije na sobnoj temperaturi reakcioni rastvor se izlije na vodu, ekstrahuje sa etil acetatom (300 ml), organska faza ispere najpre sa vodom, potom sa solom i suši iznad natrij um sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (toluol/aceton, 9:1 1). Prinos 3,50 g (75%) kao ulje.

3-metoksi-8a-estra-l,3,5(l 0)-trien-l 6(3-ol

Rastvor 3,50 g (9,60 mmola) 1 7a-brom-3-metoksi-8a-estra-L3,5( 1 0)-trien-16(3-ola, 3,50g( 12,03 mmola) tributilkalaj hidrida i 50 mg azobisizobutironitrila u 30 ml suvog tetrahidrofurana se uz mešanje ti atmosferi argona zagreva 2 sata tiz refluks. Za obradu se ostavi da se ohladi, upari u vakuumu na rotacionom uparivaču i ostatak se rastvara u etil acetatu (300 ml). Posle ispiranja organske faze sa vodenom sonom kiselinom, vodom i solom stiši se iznad natrijum sulfata. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (dihlormetan/etil acetat, 9:1); prinos 2,70g (98%) .

8a-esrra-l,3,5(10)-tricn-3,163-diol (1)

Rastvor 1,1 Og (3,80 mmola) metiletra u 35 ml diizobutil aluminijnm/tolulu (1,2 molarni rastvor) se pod atmosferom argona uz isključenje vlage zagreva uz refluks 4 sata.. Reakciona smeša se potom ohladi u ledenom kupatilu i pažljivo uz mešanje pomeša sa etil acetat/vodom. Nastali talog se odstrani filtrovanjem, ispira temeljno sa etil acetatom i organska faza se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prekristališe iz aceton/heksana, prinos 679 mg (65%), tačka topljenja 181-182°C, vrednost obrtanja [a]D+13,6°(c 0,52, CH3OH)..

Primer 2

8a- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3-metoksi-8a-estra-l,3,5(l 0)-trien-l 6a-ol

Smeši 1,50 g (5,24 mmola) 3-metoksi-8a-estra-l,3,5( 1 0)-trien-1 6[3-ola, 2,06 g (7,85 mmola) trifenilfosfma i 0,3 ml mravlje kiseline u 10 ml toluola dokapa se lagano uz mešanje 1,22 ml (7,85 mmola) dietil estra azodikarbonske kiseline rastvorenog u 2 ml toluola. Zatim se ostavi da reaguje 2 sata na sobnoj temperaturi. Za obradu rastvori se u etil acetatu (300 ml), organska faza se ispira sa vodom/solom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (heksan/aceton, gradijent do 4:1). Dobija se 1,40 g 16a-formijata, koji se za saponifikovanje rastvara u 50 ml 3% metanolne kalijumove lužine. Posle jednog sata na sobnoj temperaturi pomeša se vodenom sonom lc iselinm, rastvara ti etil acetatu (300 ml), organska faza ispira sa vodom/solom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (dihlormetan/etil acatat, gradijent do 7:3). Prinos 940 mg (63%).

8a-cstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (2)

Rastvor 740 mg (2,58 mmola) metil etra u 25 ml diizobutilaluminijum /tolula (1,2 molarni rastvor) se u atmosferi argona uz isključenje vlage zagreva 4 sata uz refluks (temperatura kupatila 130°C). Na kraju se reakciona smeša ohladi u ledenom kupatilu i pažljivo pomeša sa etilacetat/vodom. Talog se odvoji filtrovanjem, temeljno ispere sa etil acetatom i organska faza se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prekristališe iz aceton/heksana, prinos 323 mg (46%). Tačka topljenja 239-240T, vrednost obrtanja [a]D+19,8°(c 0,52, CH3OH)..

Primer 3

7a- mctilcstra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16[ 3- diol

3-metoksi-7a-metilestra-l,3,5(10)-trien-17-on-l 7-fenilsuIfoniIliid razon

Iz 4,70 g (1 5,75 mmola) 3-metoksi-7a-metilestra-l,3,5( 10)-trien-1 7-ona dobilo se 4,70 g (66%) odgovarajućeg fenilsulfonilhidrazona. koji je pri hladjenju reakcione smeše iskristalisao, tačka topljenja 167-1 70°C.

3-nietoksi-7a-inetilestra-I,3,5(l 0),16-tetraen

Iz olefinovanja 4.40 g (9,72 mmola) fenilsulfonilhidrazona dobija se 2,35 g (85%o) olefma, koji je iz etanola kristalisao u bele pahuljice posle hromatografije na silika gelu (heksan/etil estar, 9:1), taačka topljenja 1 14-1 16°C.

17a-brom-3-metoksi-7a-metilestra-l,3,5(l 0)-trien-16(3-ol

Stvaranje bromhidrina sa 2,00g (7,08 mmola) olefma dalo je 2,14 g (80%) adukta, tačka topljenja 145-146°C (etar/pentan), uz raspadanje.

3-metoksi-7a-metilestra-l,3,5(l 0)-trien-l 6B-ol

Iz 1,94 g (5,12 mmola) bromida dobijeno je reduktivnim dehalogenovanjem 1,40 g (91%) proizvoda, amorfnog.

7a-metilestra-I,3,5(10)-trien-3,16B-diol(3)

Cepanje 1,40 g (4,66 mmola) metiletra dalo je 1,25 g (92%o) diola, čija je tačka topljenja bila 209-210°C (aceton/heksan), [a]D+73,8°(c 0,52, CH3OH).

Primer 4

7a- metilestin- l, 3, 5( l0)- tiien- 3, 16a- diol ( 4)

Iz 0,74 g (2,58 mmola) 3,16(3-diola moglo je epimerizovanjem/ saponi likovanjem na C( 16) da se dobije 0,434 g (59%) 1 6a-derivata, tačka topljenja 217-21 9°C (aceton/heksan), [a]D+84,4°(c 0,52, CH3OH).

Primer 5

1- mctoksiestra- l , 3, 5( 10)- trien- 3, 16[ j- diol

1,3-climetoksiestra-I,3,5(10)-trien-17-on-17-fenilsuIfonil hidrazon

3,14 g (10 mmola) 1,3-dimetoksiestra-l,3,5(1 0)-trien-1 7-ona dalo je prema opštem propisu stvaranja hidrazona 4,0 g (85 %>) 1 7-hidrazon benzolsullbnske kiseline, koji je prekristalisan iz etanolnog reakcionog rastvora, tačka topljenja 200-202 °C.

l,3-dimetoksiestra-l,3,5(10),16-tctracn

Olefinovanje 4,0 g (8,54 mmola) hidrazona dalo je 1,96 g (76 %) tctracna, koji je posle hromatografije prekristalisan iz etanola, tačka topljenja 109-1 1 1°C.

l,3-dimetoksiestra-l,3,5(10)-trien-16P-ol

Iz 1,50 g (5,03 mmola) olefina dobijeno je stvaranjem bromhidrina i dehalogenovanjem 0.872 g (55 %) 16P-alkohola.

1,3-dimetoksiestra-l,3,5(10)-trien-l 6a-ol

Inverzija 0,50 g (1,58 mmola) 1 6B-alkohola dalo je 0,46 g (92 %) 16a-epimera.

1-metoksiestra-l,3,5(10)-tricn-3,16P-diol(5)

0,25 g (0,79 mmola) 1,3-dimetoksi derivata monodemetilovano je u 0,18 g (75 %) metoksidiola. Tačka topljenja posle maceriranja u toluolu 90-93

°C.

Primer 6

1 - metoksiestra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol ( 6)

Demetilovanje 0,35 g (1,1 1 mmola) dimetoksi derivata u 16a-niz dalo je 0,21 8 g (.65 %) monometiletra, tačka topljenja 240-242 °C (aceton/ hloroform).

Primer 7

3, 1 1 p, 166- trihidroksiestra- l, 3, 5( 10)- trien- l 1- nitrat estar

3,16P-diacetiloksiestra-l,3,5(10)-trien

Stavi se 8,00g (29,4 mmola) estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diola na sobnoj temperaturi u 50 ml piridina, uz mešanje pomeša sa 10 ml anhidrida sirćetne kiseline i zatim ostavi da reaguje preko noći. Za obradu reakciona smeša se unese u ledenu vodu (3 1), pri čemu reakcioni proizvod ispada kao talog. Ovaj se sakupi na staklenom sinterovanom levku, temeljno ispere sa dest. vodom, suši i na kraju rastvori u dihlormctanu (500 ml). Organska faza se ispira sa razblaženm rastvorom bikarbonata i vodom i suši iznad natrijum sulfata. Organski ostatak se prek.r istališe iz aceton/heksana, prinos 8,40 g (80 %).

3,1 6p-diacetiloksi-9,1 1 p-dihidroksiestra-1,3,5( 1 0)-trien-1 1 -nitrat estar

Suspenzija 7,85 g (22,0 mmola) 3,1 6P-diacetiloksiestra-1,3,5(1 0)-triena u 200 ml vodene sirćetne kiseline (90 %tne) se u toku 10 minuta u porcijama pomeša sa 60,3 1 g (1 10 mmola) ceramonnitrata. Steroidni adukt u toku reakcije prelazi u rastvor. Posle pet minuta reakcioni rastvor se izlije na ledenu vodu (6 1) i ocedi žutocrveno obojeni talog, koji se potom suši na vazduhu. Sirovi proizvod se rastvori u etil acetatu (600 ml), organska faza se ispira sa vodom/solom i suši iznad natrijum sulfata. Crvenomrk obojeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (dihlormetan/etil acetat, 9:1), prinos 5,10 g(53 5), tačka topljenja 173-1 75 °C (aceton/heksan).

3,16p-diacetiloksiestra-1,3,5( 10)-trien-11 B-ol-1 1 -nitrat estar

Rastvoru 2,42 g (5,58 mmola) 3,16B-diacctiloksiestra-l ,3,5(1 0)-trien-9,1 lp-diol-11 -nitrat estra koji je ohladjen na-15 °C i 2,90 ml (18,31 mmola) trietilamina u 60 ml suvog dihlonnetana dokapa se uz mešanje 5.0 ml bortrifluorid-eterata. Ostavi se najpre da reaguje 1 sat na-15 °C, potom još dalji sat na 0 °C pre nego što se reakciona smeša umeša u ledenu vodu koja sadrži bikarbonat. Smeša proizvoda se ekstrahuje sa dihlormetanom, organska faza se ispira sa vodom i suši iznad natrijum silfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (heksan/etill acetat, gradijent do 7:3). Prinos 1,58 g (68 %), tačka topljenja 188-190 °C (aceton/heksan).

3.1 lp,16p-trihiclroksiestra-l,3,5(10)-trien-l lnitrntestar (7)

1,31 g(3,14 mmola) gore opisanog diacetata se rastvori u 60 ml dihlonnetana, pomeša sa 20 ml metanolnog rastvora kalijeve lužine (3 %tne) i meša u zaštićenoj atmosferi (argon) četiri sata. Za obradu se pomeša sa 500 ul sirćetne kiseline, razblaži sa dihlormetanom,organska faza ispira sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se prekristališe iz dihlonnetana. Prinos 874 mg (83 %), tačka topljenja 1 70-1 71 °C, uz raspadanje. [a]D +68,9° (c 0,52, CH3OH).

Primer 8

3, 1 1 p, 16a- trihidroksiestra- l, 3, 5( 10)- trien- l ]- nitrat estar ( 8)

Rastvoru od 820 mg (2,46 mmola) 3,16p-diola u 25 ml suvog tetrahidrofurana doda se 2,26 g (8,62 mmola) trifenilfosfina i 325 pl mravlje kiseline. Zatim se u ovaj rasrtvor uz mešanje na sobnoj temperaturi lagano dokapa 1,34 ml (8,62 mmola) dietil estra azo dikarbonske kiseline. Po završenom dodavanju meša sejoš-30 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što se reakcioni rastvor izlije na vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispira sa vodom/solom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se rastvori u 20 ml dihlonnetana, pomeša sa 10 ml metanolne kalijeve lužine (3 %tne) i uz isključivanje kisconika iz vazduha meša 2,5 sata na sobnoj temperaturi . Za obradu zakiseli se sa razblaženom sonom kiselinom, ekstrahuje sa dihlormetanom (200 ml), ispira sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (dihlormetan/aceton, gradijent do 4:1), prinos 704 mg (85 %) kao pena.[ a] D+71,4° (c 0,52, CH3OH).

Primer 9

18a- honiocstrn- l , 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3-m eto ksi-18a-homoestra-l,3,5(10)-tricn-3,16a-diol

7,41 g 3-metoksi-18a-homoestra-1,3,5(10), 1 6-tetraena se pod zaštitnim gasom rastvori u 50 ml bezvodnog tetrahidrofurana i pomeša sa 6,4 g 9-borabiciklo[3.3.1]nonana. Meša se na sobnoj temperaturi do potpune reakcije. Zatim se pomeša sa 75 ml vode. Po završenom razvijanju gasa doda se 45 ml 3M rastvora natrijum hidroksida. U reakcionti smešu se potom uz hladjenje lagano dokapa 45 ml vodonik peroksida (30 %). Meša

se 1 sat na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom.

Hromatografija sirovog proizvoda na silikagelu (eluent cikloheksan/etil acetat3+l daje 6,03 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Posle prckristalizacije iz metanola dobijaju se bezbojni kristali; tt. 109...1 1 1 °C; [a]D+71°(hloroform, c=l,02)..

18a- homoestra- l , 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol( 9)

2 g 3-metoksi- 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-16a-ola se pod zaštitnim gasom suspencluje u 40 ml toluola. Ovoj suspenziji se dokapa 26 ml rastvora diizobutilaluminijum h i dri da (30 vol.-%) u toluolu i zagreva uz refluks do potpune reakcije (pribi. 10 sati). Ohladjenoj šarži se dodaju 10,6 ml etanola i uz hladjcnje pažljivo 32 ml polukoncentrovane sonc kiseline. Posle ekstrakcije sa etil acetatom dobija se 1,85 g sirovog 1 8a-homoestra-1,3,5(1 0)-trien-3,16a-diola. Prekristalizacija iz etil acetata daje 1,34 g bezbojnih kristala; tt. 194... 198 °C; [a]D+69°(dioksan, c=0,99).

Primer 10

18a- liomoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 163- diol ( 10)

0,5 g 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola rastvori se u 25 ml toluola uz dodatak 3,66 g trifenilfosfina i 3,42 g 4-nitrobenzoeve kiseline. U to se lagano dokapa 6,4 ml rastvora dietilazokarboksilata (40 % u toluolu). Posle 48-časovne reakcije na sobnoj temperaturi razblaži se sa etil acetatom i organska faza ispere sa rastvorom natrijum bi karbonata,

vodom i rastvorom natrijum hlorida. Suši se iznad magnezij um sulfata i upari.

Dobijeni proizvod se rastvori u 30 ml metanola i pomeša sa 4,52 g kalij um karbonata. Meša se na sobnoj temperaturi do potpune saponifikacije. Za obradu se glavna količina metanola predestiluje i ostatak se rastvori ti etil acetatu. Ispira se sa rastvorom natrijum hlorida i suši iznad magnezij um sulfata. Posle uparanja dobija se 0,48 g sirovog 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diola. Prekristalizacija iz etil acetata daje 0,26 g bezbojnih kristala; tt. 210...213 °C; [a]D+67° (clioksan, c=l,01).

Primer 11

18a- homoestra- l, 3, 5( 10). 9( ll)- tetraen- 3, 16a- diol

18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,l 6a-diildiacetat

1 g 1 8a-homoestra-1,3,5( 1 0)trien-3,16a-diola pomeša se sa 4 ml piridina i 4 ml anhidrida sirćetne kiseline kao i 1 0 mg 4-dimetilaminopiridina i ostavi da stoji preko noći. Za obradu se pomeša sa ledom i ekstrahuje etil acetatom. Spojeni ekstrakti se ispitaju sa rastvorom bakar sulfata (10 %) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida kao i stiše iznad magnezijum sulfata. Izoluje se 1,32 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diil diacetata u obliku bezbojne pene: [a]D+50°(hloroform, c=l,08).

18a-homoestra-1,3,5(10), 9(1 l)-tetraen-3,16a-diildiacetat

Smeši koja se sastoji od 12 ml metilen hlorida, 1 8 ml vode, 1 5 ml acetona, 5,4 g natrijum bikarbonata kao i 12 mg tetra-n-butilamonijum hidrogen sulfata se dodaje 1,32 g 18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,1 6a-diildiacetata. Posle temperiranja na 10 °C postupno se dodaje 1 1,1 g kalijum monopersulfata (Caroat®). Reakciona smeša se meša 4,5 sata na 1 0 °C. Posle toga se za obradu soli filtruje preko sinter levka i odvoji organska faza filtrata. Vodena faza se naknadno ekstrahuje i spojeni ekstrakti se suše iznad magnezijum sulfata. Posle otparavanja rastvarača dobija se 1,73 g sirovog 9a-hidroksi-18a-homoestra-l ,3,5(1 0)-trien-3,16a-diildiacetata. Ovaj se rastvori u 12 ml metilen hlorida. Rastvor se ohladi na -10<H>C i pomeša sa 0,16 ml sumporne kiseline (70 %). Po zavrčenoj reakciji pomeša se sa zasićenim natrijum bikarbonatom i odvoji organska faza. Posle sušenja i otparavanja rastvarača dobija se 1,33 g mrkog ulja. Prečišćavanje na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 3 + 1) daje 0,63 g 1 8a-homoestra-1,3,5(10),9(1 1 )-tetraen-3,1 6a-cliildiacetata kao bezbojnu penu; [a]D + 123°(hloroform, c=l,02).

18a- homoestra- 1, 3, 5( 10), 9( 11 )- tetraen- 3, l6a- diol ( 11)

0,63g 1 8a-homoestra-1,3,5(10),9(1 1 )-tetraen-3,1 6a-diilacetata se rastvori u 50 ml metanola i pomeša sa 4,72 g kalijum karbonata. Meša se na sobnoj temperaturi do potpune saponifikacije. Za obradu se predestiluje glavna količina metanola i ostatak se rastvori u etil acetatu. Ispira se sa rastvorm natrijum hlorida i suši iznad magnezijum sulfata. Posle uparavanja dobija se 0,49g kao žućkastog kristalizata 1 8a-homoestra-1,3,5(10),9( 11 )-tetraen-3,16a-diola; tt. 196...202 °C ; [a]D +163°(dioksan, c=l).

Primer 12

Estra- 1, 3, 5( 10), 9( 11 )- tetraen- 3, l 6a- diol

Estra-1,3,5(10), 9(11 )-tctraen-3,l 6a-diildiacetat

Slično Primeru 11 polazeći od 19,9 g (55,82 mmola) estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diildiacetata dobija se 12,69 g (35,8 mmola, 64 % od teor.) estra-1,3,5(10),9( 1 1 )-tetraen-3,16a-diilfdiacetata.

Estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-3,16a-diol (12)

Slično Primeru 1 saponifikuje se 12,5 g (35,26 mmola) estra-1,3,5(10),9(1 1 )-tetraen-3,16a-diileliacetata. Dobija se 9,53 g (35,26 mmola; 99 % od teor.) estra-1,3,5(10),9(11 )-tetraen-3,1 6a-cliola kao skoro bezbojni kristalizat. Prekristalizacija iz etil acetata daje bezbojne kristale; tt. 237... 244 °C; [a]D + l64°(dioksan, c=l,12).

Primci'13

13a- Estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3-metoksi-17-toziIhid razono-13a-estra-l,3,5(10)-trien

2,5 g (8,79 mmola) 3-metoksi-13a-estra-l ,3,5(10)-trien-l 7-ona i 1,96 g (10,55 mmola) tozilhidrazida se zagreva 6 h uz refluks u 15 ml smeše etanola i glacijalne sirćetne kiseline (4+1, v/v). Ohladjeni reakcioni rastvor se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida

kao i suši iznad magnezijum sulfata. Dobijeno tamnomrko ulje se hromatografiše na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 4 +1). Dobija se 2,49 g bezbojne, amorfne čvrste materije: [a]D= -.58°(dioksan, c=0,99).

3-metoksi-13oc-estra-l,3,5(10),16-teraen

2,43 g (5,37 mmola) 3-metoksi-17-tozilhidrazono-13a-estra-1,3,5(10)-triena se suspenduje u 20 ml bezvodnog metil-tert.-btitil etra. U ovu suspenziju se lagano dokapa 1,61 ml 10 M rastvor n-butil litijuma u heksanti. Meša se 1 h na sobnoj temperaturi. Uz hladjenje se dokapa 50 ml zasićenog rastvora amonijtim hlorida. Posle odvajanja organske faze ekstrahuje se sa etil acetatom. Spojene organske faze se ispiraju sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida i suše iznad (MgS04). Sirovi proizvod (2,1 g mrkog ulja) se hromatografiše na silikagelu pri čemu se dobija kao bezbojno ulje 0,81 g 3-metoksi-13a-estra-1,3,5( 1 0), 1 6-teraena; : [a]D= - 6°(hloroform, c=0,94).

3-metoksi-13a-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol

0.81 g (3 mmola) 3-metoksi-13a-estra-1,3,5(1 0),16-teraena se pod zaštitnim gasom rastvori u 10 ml bezvodnog tetrahidrofurana i pomeša sa 0,73 g 9-borabicilo[3.3.1 jnonana. Potom se pomeša sa 15 ml vode. Po završenom odvijanju gasa dodaje se 7,8 ml 3 M rastvora natrijum hidroksida. U reakcionu smešti se potom uz hladjenje lagano ukapa 7,8 ml rastvora vodonik peroksida (30 %). Meša se 1 h na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Hromatografija sirovog proizvoda na

silikagelu (eluent: cikloheksan/etul acetat 4+1) daje 604 mg u obliku bezbojnog ulja 3-metoksi- 13a-estra-l ,3,5(10)-trien-16a-ola.

13ct-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (13)

0,55 g 3-metoksi-13a-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ola na toplo se pod zaštitnim gasom rastvori u 10 ml toluola. Ovom rastvoru se dokapa smeša 2,3 ml diizobutilaluminijtim hidrida i 5,4 ml toluola i zagreva se do potpune reakcije uz refluk (pribl. 4 h). Ohladjenoj šarži se dodaju 2,1 ml etanola i tiz hladjenje pažljivo 6 ml polukoncentrovane sone kiseline. Posle ekstrakcije sa etil acetatom organska faza se ispera neutralno i suši iznad magnezijum sulfata. Dobija se 362 mg 1 3a-estra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6a-diola. Prekristalizacija iz metanola daje bezbojne kristale; tt. 224...231 °C; : [a]D=+61° (piridin, c=l,13).

Primer 14

9p- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol.

3-metoksi-17-tozilhidrazono-9P-estra-l,3,5(10)-trien.

Izradjen slično Primeru 13. Bezbojna pena.

3-metoksi-9B-estra-l ,3,5(10),16-tetraen

Izradjen slučno Primeru 13. Bezbojsno ulje.

3-mctoksi-9[3-estra-l,3,5(10)-trien-16a-ol

Izradjen slično Primeru 13. Bezbojno ulje.

9B-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-ol (14)

Izradjen slično Primeru 13. Bezbojni kristali; tt. 140... 145 °C; [a]D=-91°

(dioksan, c=0.98).

Primer 15

3, 16a- bis( beirziloksi)- l 8a- homoestra- l , 3, 5( 10)- tiien- l 1 - on

3,16a-bis(bcnziloksi)-18a-homoestra-l,3,5(10),9(l l)-tetrnen

4 g natrijum hidrida (80% u parafinskom ulju) se pod zaštitnim gasom doda u 32 ml bezvodnog N,N-dimetilformamida. U ovu smešu se ukapa rastvor od 7.67 g (26,97 mmola) 1 8a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3.1 6a-diola ti 40 ml tetrahidrofurana. Po završenom razvijanju gasa doda se 13,84 g (80,91 mmola) benzilbromida. Posle završene reakcije reakcioni rastvor se lagano dokapa u vodu (pribi. 1 1). Posle ekstrakcije sa etil acetatom dobija se 14 g mrkog ulja. Hromatografija na silikagelu daje 10,2 g (21,9 mmola: 81,3 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)-1 8a-homoestra-1,3,5(10),9(1 l)-tetraena kao bezbojno ulje; [a]o=+ 1 10"

(hloroform, c= 1,01).

3,16a-bis(benziloksi)-18a- homoestra-l,3,5(10)-trien-l la-ol

10 g (21 ,-5 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-1 8a- homoestra-1,3,5( 10),9( 1 1 )-tetraena se pod zaštitnim gasom rastvori u 60 ml bezvodnog tetra hidrofurana i doda 12,9 g (107,61 mmola) kateholborana kao i 0,99 g (43,1 mmola) litijum borhidrida. Po završenoj reakciji se pažljivo hidrolizuje sa 100 ml vode. Zatim se doda 95 ml 3N natrijumove lužine i ukapa uz hladjenje 95 ml vodonik peroksida (30 %). Meša se 1 h na sobnoj temperaturi i posle toga ekstrahuje sa etil acetatom. Hromatografija sirovog proizvoda na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 4+1) daje kao bezbojnu penu 8,73 g (18,08 mmola; 84 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)-l 8a- homoestra-1,3,5(10)-trien-1 la-ola; [cx]o= -48°

(hloroform, c=0,96).

3,16a-bis(benziloksi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-on (15)

0,89 g (1,84 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-1 la-ola se rastvori u 20 ml metilen hlorida i pomeša sa 0,98 g (4,6 mmola) piridiniumhlorohromata. Meša se 4 sata. Posle toga reakciona smeša se raazblaži sa telrahormetanom i fi I truje preko silikagela. Filtrat se upari i hromatografiše (eluent: cikloheksan/etil acetat 4+1). Dobija se kao bezbojna čvrsta materija 0,63 g (1,31 mmola; 71 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-1 1 -ona; [a]n= +1 77"

(hloroform, c=0,96); IR (v C= O) = 1 705 cm"<1.>

Primer 16

3, 16a- bis( benziloksi) estra- l, 3, 5( 10)- trien- lIon

3,16a- bis(benziloksi)estra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen

Slično Primeru 15 iz 8,7 g (32,17 mmola) estra-1,3,5(10),9(1 l)-tetraen-3,16a-diola dobija se 12,83 g (28,47 mmola; 88 % od teor.) 3,1 6a- bis

(benziloksi)estra-1,3,5(10),9(1 l)-tetraena kao bezbojno ulje; [a]D= +96°

(hloroform, c=l).

3,16a- bis(benziIoksi)cstra-1,3,5(10)-trien-l la-ol

Slično Primeru 15 iz 12,74 g (28,27 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)estra-1,3,5(10),9(1 l)-tetraena dobija se kao bezbojna čvrsta materija 9,43 g (20,2 mmola; 71 % od teor.) 3,16a- bis(benziloksi)estra-l ,3,5(1 0)-trien-1 la-ola; [a]D=-44° (hloroform, c=l,02).

3,16a-bis(benziloksi)estra-1,3,5(10)-tricu-11 -on (16)

Slično Primeru 15 iz 3 g (6,4 mmola) 3,16a- bis(benziloksi)estra-l,3,5(10)-trien-l la-ola se dobija 1,91 g (4,09mmola; 64 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)estra-1,3,5(1 0)-trien-1 1 -ona; [a]D=+1 97"

(hloroform, c=0,96); 111 (v C=0) = 1 709 cm"1.

Primer 17

9a- mctil- l 8a- homoestra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3,16a-bis(benziloksi)-9a-m etil-18a-h om oestra-1,3,5(10)-trien-l 1-on

Pod zaštitnim gasom se 0,8 g (7,13 mmola) kalijum-tert-butilata rastvori u 6,26 ml tert.-btitanola; u 1 5,57 ml metilen hlorida se rastvori 0,8 g (1,66 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-l 1-ona i dokapa u prvi rastvor. Posle 15 minuta doda se 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Ekstrakcija sa etil acetatom daje žutu penu, koja se hromatografiše na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 7+1). Dobija se kao bezbojna pena 0,6 g (1,21 mmola; 73 % od teor.) 3,16a-bis (benziloksi)-9a-metil-18a-homoestra-l,3,5( 10)-trien-1 1 -ona; [a]o= +216° (hloroform, c = 1,03);IR(v C=0) = 1705 cm"<1.>

3,16a- bis(benziloksi)- 9a-metil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien

0,76 g (1,54 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-9a-metil-18a-homoestra-1,3,5(1 0)-trien-1 1-ona se stavi u okrugli sud sa 5 ml trietilenglikola. Ovoj smeši se doda rastvor od 2,16 g (38,15 mmola) kalijum hidroksida u 15 ml trietilenglikola kao i 1,54 g (30,8 mmola) hidrazin hidrata. Ova smeša se zagreva 4 sata na 210 °C. Zatim se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se ispiraju sa razblaženom sonom k iselinom, vodom i rastvporom natrijum hlorida. Sitovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 14+1). Pri tom se kao bezbojno ulje dobija 0,66 g(l,37 mmola; 89 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metil-l 8a-homoestra-1,3,5(10)-triena; [a]D=+47° (hloroform, c = 0,93).

9a-metil- 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol (17)

0,65 g (1,37 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metil-l 8a-homoestra-1,3,5(10)-triena se rastvori u 20 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 0,65 g paladijuma na uglju (1 0 % Pd) i hidrogenuje Katalizator se odfiltruje i filtrat upari, pri čemu zaostaje 0,4 g (1,33 mmola; 97 % od teor.) 9a-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Prekristalizacija iz metanola daje bezbojne kristale; tt. 210...215 °C; ; [a]D=+72° (dioksan, c = 0,99).

Primer18

9a- metilcstra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3,16a-bis(benziloksi)-9a-mctilestra-l,3,5(10)-trien-l 1-on

Slično Primeru 17 iz 0.497 g (1,06 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-estra-1,3,5(10)-trien-l 1-ona dobuja se kao bezbojna pena 0,379 g (0,78 mmola: 73 % or teor.) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metilestra-1,3,5( 1 0)-trien-l 1 - ona; [a]n= +23 1° (hloroform, c = 1,03); IR (v (C=0) = 1 709 cm"<1.>

3,16a-bis(benziIoksi)- 9a-metilestra-l,3,5(10)-trien

Slično Primeru 17 iz 0,715 g (1,48 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metilcstra-1,3,5(10)-trien-l 1-ona dobija se kao bezbojno ulje 0,458 g (0,98 mmola; 66 % od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metilestra-1,3.5( 10)-triena; [a]D=+61° (hloroform, c = 1,16).

9a-metilesrra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (18)

Slično Primeru 17 iz 0,476 g (1,01 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)- 9a-metilestra-1,3,5(10)-triena dobija se 0,292 g (1 mmol; 99 % od teor.) 9a-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Prekristalizacija daje bezbojne kristale; tt. 182... 186 °C ; [a]D= +77° (dioksan; c = 0,99).

Primer 19

11 B- metil- 18a- homoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol3,16a-bis(bcnziloksi)-l la-mctil-18a-homocstra-l,3,5(10)-trien-l 1 p~ol

0,6 g (1,25 mmola) 3,16ot-bis(benziloksi)-l Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-1 1-on se rastvori pod zaštitnim gasom u 20 ml bezvodnog tetra hidrofurana. Ovaj rastvor se ohladi na -1 5 "C i pomeša se 4,1 7 ml 3M rastvira metilmegnezijum bromida. Posle potpune reakcije dodaje se zasićeni rastvor amoijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 6+1), pri čemu se kao bezbojno ulje dobija 0,59 g (1,18 mmola; 95% od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)-11 a-metil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-

I lp-ola;[ a] D=-1° (hloroform, c = 0,99).

3,16a-bis(benziloksi)-l 1 (3-metil- 18a-homoestra-1,3,5(10)-tricu

0,5 g (1 mmol) 3,16a-bis(benziloksi)-11 a-mctil-1 8a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-1 1 P-ola rastvori se pod zaštitnim gasom u metilen hloridu i pomeša sa 1,75 g (2,4 ml, 1 5,3 mmola) trietilamina. Ohladi se na -10 °C i pomeša sa 5,69 g (5 ml, 40 mmola) bortrifluorid etileterata . Po završenoj reakciji pomeša se sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje. Sirovi proizvod se prečišćava na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 9+1). Izoluje se kao bezbojno ulje 0,327 (0,68 mmola; 68% od teor.) 3,16a-bis(benziloksi)-1 1 p-metil-1 Sa-homoestra- 1,3,5( 1 OVtriena; [a]D=+l 19° (hloroform, c = 0,99).

II P-metil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (19)

0,45 g (0,93 mmola) 3,16a-bis(benziloksi)-1 1 P-metil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-triena se rastvori u 20 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 0,45 g

paladijuma na uglju (10% Pd) i hidrogenuje. Katalizator se odfiltruje i filtrat upari, pri čemu zaostaje 0,264 g (0,87 mmola; 94%> od teor.) 1 1 |3-metil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola. Prekristalizacija iz etil acetata daje bezbojne kristale; tt. 244...251 °C; [a]D= +197° (dioksan, c = 1,07).

Primer 20

1113- metil- 18a- homoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16B- diol ( 20)

0,1 g (0,33 mmola) 11(3- metil-1 Sa-homoestra-1,3,5(1 0)-trien-3,1 6a-diola se rastvori u toluolu tiz dodatak 0,35 g (1,33 mmola) trifenilfosfina i 0,22 g (1,33 mmola) 4-nitrobenzoeve kiseline. U to se lagano dokapa 0,6 ml (1,33 mmola) rastvora dietilazodikarboksilata (40%o u toluolu). Zagreva se na 50 °C do potpune reakcije. Potom se razblaži sa etil acetatom i organska faza ispira sa rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i rastvorom natrijum hlorida. Suši se iznad magnezijum sulfata i upari. Dobijeni proizvod se rastvara u metanolu i pomeša sa 0,81 g (5,85 mmola) kalijum karbonata. Meša se na sobnoj temperaturi do potpune saponifikacije. Za obradu se glavna količina metanola predestiluje a ostatak se rastvara u etil acetatu. Ispira se sa rastvorom natrijum hlorida i suši iznad magnezijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 2+1), pri čemu se dobija 0,79 g (0,26 mmola; 78% od teor.) 1 1 [3- metil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16 (3 - cl i o I a. Prekristalizacija iz etil acetata daje bezbojne kristale; tt. 1 75... 1 88 °C; [a]0=+148° (dioksan, c = 0,95).

Primer 21

113-metilestra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3,16a-bis(bcnziloksi)-l la-mcti les tra-1,3,5(10)-tricn-l 1 B-ol

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje; [a]o=+2° (hloroform, c = 0,95).

3,16a-bis(benziloksi)-l ip-nietilestra-l,3,5(10)-trien

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje; [a]D=+l 12° (hloroform, c =<!>)•

liP-metilestra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol(21)

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojni kristali iz metil-tert.-butiletra; u. 250 °C; [a]D= +172° (dioksan, c = 0,96).

Primer 22

11 [ 3- meti les tra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16[ 3- diol ( 22)

Slično Primeru 20 izradjen. Bezbojni kristali iz cikloheksan/etil acetata; tt. 194...199 °C ; [a]D=+177° (dioksan, c = 0,97).

Primer 23

11 3- etil- 18a- hoinoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3,16a-bis(benziloksi)-l la-etil-18a-homoestra-l,3,5(10)-trien-l 1(3-oI

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje.

3,16a-bis(benziloksi)-l lB-etil-l Sa-homoestra-1,3,5(10)-tricn Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje.

11 P-etil-18a-homocstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (23)

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojni kristali 242...255 °C; [a]D= +140°

(piridin, c = 0,99).

Primer 24

1 lp- etil- 18a- homoestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 163- diol ( 24)

Slično Primeru 20 izradjen. Bezbojni kristali 152... 156 °C: [a]D=+148°

(dioksan, c = 0,95).

Primer 25

116- etilostra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

3,16a~bis(benziloksi)-l la-etilestra-1,3,5(10)-trien-l 1 f3-ol Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje; [a]D= -3° (hloroform, c = 1).

3,16a—bis(benziloksi)-l 1 P-etilestra-l,3,5(10)-trien

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojno ulje; [a]D=+97° (hloroform, c = 1).

11 p-etilestra-l ,3,5(10)-tricn-3,16a-diol(25)

Slično Primeru 19 izradjen. Bezbojni kristali iz etil acetata; tt. 245...250 °C; [a]D=+104° (dioksan, c = 1).

Primer 26

H3- ctiIcstra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 163- diol ( 26)

Slično Primeru 20 izradjen. Amorfna čvrsta materija.

Primer 27

11 P-metoksi-17-tozilhidrazono-estra-I,3,5(l 0)-trien-3-ol

U smeši 6 ml etanola i 4 ml glacijalne sirćetne kiseline zagrevaju se do refluksa 1 g(3,3 mmola) 3-hidroksi-l 1 P-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-1 7-ona i 0,7 g (3,8 mmola) hidrazida toluol-4-sulfonske kiseline. Posle reakcionog vremena od pri bi. 5 sati na toploti ključanja reakciona smeša se ohladi i proizvod izoluje ukapavanjem u 100 ml vode. [Čuvanjem sirovog proizvoda u n-heksanu voda koja se sadrži odstranjuje se azeotropno.

Dobija se 1 ,14 g proizvoda (73% od teorije).

1 1 p-metoksi-estra-1,3,5( 10), 16-tetraen-3-ol

469 mg (1 mmol) 1 1 P-metoksi-17-tozilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ola se stavi u 15 ml tetrahidrofurana. Pod inertnim gasom i snažnim

mešanjem pomeša se rastvor na sobnoj temperaturi sa 1 ml (10 mmola) rastvora n-butil litijuma (10 M, n-heksan). Reakcioni rastvor se zagreva do refluksa. Posle pribl. 10 minuta reakcionog vremena i hladjenja vrši se obrada dokapavanjem 20 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida i 30 ml etil estra sirćetne kiseline. Organska faza se ispira sa vodom/rastvorom kuhinjske soli i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etil acetat, 1:1). Prinos 170 mg (60 % od teor.).

11 B-metoksi-3-trietiIsiIilpki-cstra-l ,3,5(10),16-tetraen

284 mg(l mmol) 1 1 p-metoksi-estra-1,3,5(1 0). 1 6-tetraen-3-ola ti 10 ml/e/7.-butilmetil etra i 1 ml piridina reaguje sa 0,6 ml trietilbromsilana. Posle 1 sata rekcionoj suspenziju se doda 30 ml vode. Organska faza se odvoji, ispira, suši i upari u vakuumu. Tako dobijem' uljasti proizvod se odmah upotrebljava u sledećem stupnju. Prinos 380 mg (95% od teor.)

1 1 p-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol (27)

380 mg (0,95 mmola) 11 p-metoksi-3-trietilsililoksi-estra-l ,3,5(1 0), 1 6-tetraena se pod inertnim gasom rastvori u 20 ml tetrahidrofurana. Posle dodavanja 464 mg (3,8 mmola) 9-borabiciklo[3.3.1 jnonana reakcioni rastvor se meša na sobnoj temperaturi do potpunog reagovanja. Zatim se dokapa 5 ml vode i po završenom razvijanju gasova 2 ml 5 N natrijumove lužine kao i 2 ml 30%> procentnog vodonikperoksida. Meša se 1 sat na sobnoj teemperaturi i nastali proizvod ekstrahuje sa etil estrom sirćetne kiseline. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu (n-heksan/hlorofom/metanol 45/45/10) i kristališe iz etil

acetata/n-heksana. Dobijaju se bezbojni kristali: 230 mg (80% od teor.). Tačka topljenja: 212-222 °C; [a]D= +101° (dioksan, c = 0,53).

Primer 28

ll3- metoksi- estra- l, 3, 5( 10)- tnen- 3J6B- diol ( 28)

229 mg (0,76 mmola) 1 1 (3-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola se rastvori u 30 ml zajedno sa 1,8 g (6,8 mmola) trifenilfosfina i 1,14 g 4-nitrobenzocve kiseline. Ovom rastvoru se doda dokapavajući 2,7 ml (6,8 mmola) dietil estra azodikarbonske kiseline (40%o u toluolu). Posle 24-easovne reakcije na sobnoj temperaturi reakcioni rastrvor se pomeša sa etil acetatom. Tako dobijena organska faza se ekstrahuje sa natrijum bikarbonatnim rastvorom, vodom i natrijum hloridnim rastvorom. Organska faza se upari i proizvod se zatim rastvara u metanolu. Posle dodavanja 2,5 g kalijum karbonata suspenzija se uz refluks kriva do potpune saponifikacije. Za obradu metanol se predstiluje i sirovi proizvod se rastvara u etil acetatu, ispira sa vodom kao i natrijum hloridnim rastvorom i rastvor se upari. Posle prekristalizacije iz hloroform/ciklo heksana dobijaju se gotovo bezbojni kristali.

195 mg (85% od teor.) ; tačka topljenja 195-200 °C: [ a] D= +86° (dioksan, c = 1,18).

Primer 29

11 fi- f' enil- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- diol

11 R-fenil-17-tozilhidrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-oI

590 mg (1,71 mmola) reaguje kako je opisano u Primeru 28 sa hidrazidom toluil-4-sulfonske kisline. Hladjenjem reakcionog rastvora u ovom slučaju ispada jedan deo proizvoda. Čvrsti proizvod se ocedi, ispere etanolom i suši. Dobija se 450 mg žućkastog kristalizata (51% od teor.) Proizvod koji se sadrži u matičnoj lužini može da se izoluje ekstrakcijom i odgovarajućom hromatografskom obradom (303 mg, 38%o od teor.)

11 (3-feniI-estra-l,3,5(10),16-teti-aen-3-ol

515 mg(l mmol) 1 1 (3-fenil-1 7-tozilhidrazono-estra-l,3,5(10)-trien-3-ola reaguje kako je opisano u Primeru 27 sa 1 ml (10 mmola) n-butil litijum rastvora. Dobija se 450 mg sirovog proizvoda, koji u sledećem stupnju reraguje u trietilsililetar.

1 l(3-renil-3-trietiIsiliI-estia-l,3,5(10),16-tetracn

Prema Primeru 28 reaguje 450 mg 1 1 (3-fenil-estra-l ,3,5(10), 1 6-tetraen-3-ola (sirovi proizvod) u trietilsililetar. Dobijeni proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etil estar, 6/1) i rastvor se upari u vakuumu. Dobija se uljasta supstanca. Prinos 320 mg (72% od teor. računato na 515 mg 11 (3-fenil-17-tozilhidrazono-estra-l ,3,5-trien-3-ola)

ll(3-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol(29)

Hidroborovanje se vrši prema Primeru 27, 320 mg 1 1 (3-fenil-3-trietilsilil-estra-1,3,5( 1 0), 16-tetraena dalo je posle obrade i prečišćavanja hromatografijom na silikagelu (toluol/etill acetat, 70/30) i kristalčizacije iz metanola 183 mg (73% od teor.).

Tačka topljenja 254-261 [a]D=-103° (dioksan, c = 0,09).

Primer 30

11 3- fenil- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, l 6p- diol ( 30)

Inverzija 16-hidroksi grupe je izvedena prema Primeru 28. 36 mg (0,1 mmol) 1 1 P-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16oc-diola dalo je posle hromatografije na silikagelu (toluol/etill acetat, 70/30) i kristalizacije iz toluola 25 mg (69% od teor.) bezbojnih kristala.

Tačka topljenja 241-247° C ; [a]D=-93° (dioksan, c = 0,3 1).

Primer 31

16a- e ti n il- 18a- homo- es tra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, l 6 3- tliol

3-hiđroksi-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-tricu -16-on:

2,4 g 1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diola se rastvori u 60 ml acetona uz dodatak 2,5 ml metilen hlorrida. Ovaj rastvor se ohladi na 10 °C i pomeša dokapavajući sa 4,2 ml hromsumporne kiseline (8 mol/l CrCO:,). Po završenoj reakciji pomeša se sa rastvorm natrijum bikarbonata i glavna količina acetona predestiluje. Ostatku koji zaostaje doda se pribl. 100 ml vode. Zatim se ocedi ispali steroid. Posle sušenja dobija se 2,02 g u obliku bezbojnih kristala 3-hidroksi-l 8a-homoestra-l,3,5(10)-trien-16-ona ; tt. 264...266 °C; [a]D= -1 15° (piridin, c = 0,743).

16a-ctinil-18a-homo-cstra-l,3,5(10)-trien-3,16B-diol(31)

Pri temperaturi od pri bi. 0<H>C se 30 ml tetrahidrofurana zasiti sa etinom. Zatim se dodaje rastvoru uz hladjenje i mešanje 3,4 ml (8,4 mmoila) rastvora n-butil litijuma (23,5 M, toluol). Temperatura bi trebalo da iznosi pri bi. 0 °C. Tako dobijenoj suspenziji litijum acetilida dodaje se restvor od 141 mg (0,5 mmola) 3-hidroksi-l 8a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-16-ona u 10 ml tetrahidrofurana. Posle 30 minuta reakcionog vremena na 0 °C reakcioni rastvor se pomeša sa razblaženom sonom kiselinom. Posle predestilivanja tetrahidrofurana, odvoje se faze, organska faza se ispira sa vodom i sirovi proizvod izoluje uparavanjem rastvarača u vakuumu. Prečišćavanje proizvoda se postiže hromatografijom na silikagelu (loluol/aceton, 7/1) i kristalizacijom iz toluola. Dobija se 13 1 mg (85 % od teor.) kristalne supstance.

Tačka toljenja 197-202 °C;[a] D= +100° (dioksan, c = 1,106.

Primer 32

16B- etinil- 18a- homo- estra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16a- cliol( 32)

Izrada 1 6(3-etinil-1 8a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola je izvedena slično Primeru 31. Povišenje reakcione temperature na sobnu temperaturu donelu je veći udeo 16|3-etinil proizvoda. Hromatografijom na silikagelu (cikloheksan/etilacetat, 3/1) moga je da se izoluje proizvod.

Prinos 20% od teor., 213-219 "C, [a]D=+48° (dioksan, c = 1,04)

Primer 33.

11P- fluor- 7a- nietilestra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 16B- diol

113- fl uor- 7a- metilcstra- l , 3, 5( 10)- trien- 3, l 6oc- điol

11 B-fluoi -7a-metiIestr-4-cn-3,17-dion

Suspenzija 15,2 g (79,8 mmola) bakar jodida u 70 ml suvog tetrahidrofurana se ohladi na 0 °C, pomeša sa 28,7 g (330 mmola) litijum bromida i 27,8 ml DMPU, meša najpre 30 minuna pri ovoj temperaturi i zatim se ohladi na -30 °C . Uz mešanje se dokapa potom 52 ml metilmagnezijum bromida u dietil etru (3 molarni rastvor), meša još 30 minuta i sivo obojena suspenzija pomeša sa rastvorm od 1 0 g (34,7 mmola) 1 1 p-fluorestra-4,6-dien-3,1 7-diona, 24,3 ml DMPU i 23 ml tri meti 1 s i 1 i 1 hlorida u 60 ml dihlormetana. Po završenom dodavanju meša se još 1,5 sat izmedju -30 —> -10 °C, odstrani kupatilo za hladjenje i pri sobnoj temperaturi se pažljivo uz snažno mešanje dodaje 35 ml etil acetata. Za obradu se reakcioni rastvor razblaži sa etil acetatom, ispira do odstranjivanja bakra sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i organska faza suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (heksan-etil acetat, gradijent do 1:1), prinos 3,1 g (30%).

11 p-fluor-3-hidi"oksi-7a-mctilestra-l ,3,5(10)-trien-l 7-on

Pomeša se 8,3 g (27,2 mmola) 1 1 P-fluor-7a-metilestr-4-en-3,17-diona u 250 ml acetonitrila sa 7,0 g (31,3 mmola) bakar(ll)bromida i reakciona smeša se međa 7 sali na sobnoj temperaturi. Za obradu rerakcioni rastvor se razblaži sa etil acetatom, organska faza ispira sa vodenim rastvorom amonijum hlorida. rastvorom natrijum bikarbonata, i na kraju sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (toluol-etilacetat, gradijent do 7:3), prinos 3,3 g (40 %), [a]D=+ 166,8° (c = 0,5 metanol).

3-acctiloksi-l 1 (3-fIuor-7a-metilestra-l,3,5(10)-trien-17-on

Ratvori se 3,0 g (9,9 mmola) 1 1 B-fluor-3-hidroksi-7a-metilestra-1,3,5(1 0)-trien-l 7-ona u 12 ml piridina i 6 ml anhidrida sirćetne kiseline i ostavi da preko noći reaguje na sobnoj temperaturi. Za obradu se reakciona smeša umeša u ledenu vodu, ocedi talog, na kraju rastvori u etil acetatu. Organska faza se ispira najpre sa razblaženom sonom k iselinom, potom sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Dobija se 3,4 g proizvoda, koji je dovoljno čist za dalju obradu.

3-acctiloksi-l 1 B-t'luor-7a-meti les tra-1,3,5(10),16-tetraen

U rastvor 2,7 g (7,9 mmola) 3-acetiIoksi-11 B-fluor-7a-metilestra-1,3,5( 1 0)-trien-1 7-ona u 40 ml suvog dihlormetana se doda 3,8 g (1 8,4 mmola) 2,6-đi-tert.-bulil-4-melilpiridina, ohladi pod atmosferom zaštitnog gasa (argon) na 0 °C i potom uz mešanje dokapa 2,64 ml (16 mmola) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline. Odstrani se kupatilo za hladjenje i meša još 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Za obradu se razblaži sa etil acetatom, organska faza ispere sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod (6,0 g) se potom rastvara u 15 ml dimetilformamida, na sobnoj temperaturi pomeša sa 5,72 ml tributilamina, 0,1 1 g (0,15 mmola) bis(acetato)-bis(trifenilfosfm) paladijuma, 0,61 ml (16 mmola) mravlje kiseline, i meša 30 minuta na temperaturi kupatila od 60 °C (atmosfera argona). Za obradu se izlije u ledenu vodu, ekstrahuje sa etil acetatom, organska faza se najpre ispira sa razblaženom sonom kiselinom, potom sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (heptan/aceton do 9:1), prinos 1,71 g (66 %).

11 p-fluor-7a-mctilestra-l,3,5(10)-trien-3,16R-diol(33a)

Rastvor od 1,67 g (5,22 mmola) 3-acetiloksi-l 1 R-fluor-7a-metilestra-1,3,5(10), 1 6-tetraena u 30 ml DMSO i 2,4 ml vode se zameni uz mešanje na 0 °C u porcijama sa 1,36 g N-bromsukcinimida, po potpunom dodavanju NBS odstrani kupatilo za hladjenje i meša još 45 minuta na sobnoj temperaturi. Za obradu reakciona smeša se izlije u ledenu vodu, ekstrahuje sa etil acetatom, organska faza ispira sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi brom hidrin (2,3 g) se potom rastvori u 25 ml suvog tetrahidrofurana, pomeša sa 5 ml (18,6 mmola) tributiil kalaj hidrida i meša pod atmosferom argona 10 sati na 80 °C temperature kupatila. Za obradu razblaži se sa etil acetatom, organska faza ispira sa razblaženom sonom k iselinom, vodom i suši iznad natrijum sulfata. U cilju saponifikovanja sirovi proizvod se rastvori u 50 ml metanola, 5 ml dihlonnetana i pomeša sa 2,0 g kalijum karbonata. Reakciona smeša se pod argonom meša 1,5 sat i za obradu se izlije u ledenu vodu. Pomoću razblažene sone k iseline se podesi sonokiselo i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispira sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu (hloroform-tert.-butilmetiletar, gradijent do 95:5), prinos 1,16 g (75 %), tačka topljenja 239-140 °C uz raspadanje, [oc]D= +96,8° (c = 0,5 metanol).

1 l(3-fluor-7a-metilcstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol(33b)

Rastvor od 0,60 g (2.0 mmola) 11 p-fluor-7a-metilestra-1,3,5(1 0)-trien-3,16[3-diola u 20 ml suvog tetrahidrofurana se pomeša sa 1,82 g (6,9

mmola) trifenilfosfina i 0,26 ml mravlje kiseline. Pod atmosferom argona se potopm u ovaj rastvor uz mešanje na sobnoj temperaturi dokapa 1,10 ml DEAD. Posle reakcionog vremena od 30 minuta pomeša se sa vodom, eksatrahuje sa etil acetatom, organska faza ispira sa vodom i suši iznad natrijum sulfata. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografski na silikagelu (dihlormetana-etil acetat, gradijent do 95:5), Tako dobijeni formijati se rastvore u 15 ml dihlonnetana, pomešaju sa 7,5 ml 3%tne kalijumove lužine i ostave 2 sata pod argonom na sobnoj temperatur. Za obradu pomeša se sa vodenom sirćetnom kiselinom, esktrahuje sa etil acetatom, organska faza ispere sa vodom i suši iznad natrijum sulfataa. Sirovi proizvod se prećiScava k ristalizacijom iz aceton/heksana. Prinos 0,45 g (75 %), tačka topljenja 221-222 °C uz raspadanje, [a]D=+104.2°

(c = 0,52 metanol).

I o ana logiji sa Primerima 3 i 4 izradjena su sledeća jedinjenja: 7a-fenil-estra-1,3,5(10)-tnen-3,16P-diol, tt. 239-241 °C (aceton/heksan); 7p-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, tt 171-173 °C (aceton/heksan); 7P-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, amorfan 7a-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, tt. 192-193 "C (aceton/heksan); 7a-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, amorfan 7P-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, tt. 187-189 "C (aceton/heksan); 7p-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol, tt 156-157 °C (dihlormetan/ heksan).

Claims

1. 3,16-dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien derivati opšte formule I u kojoj ostaci R<1>do R17 nezavisno jedan od drugog imaju slecleća značenja R1 halogeni atom, hidroksilnu grupu, metil grupu, trifluormetil grupu, metoksi grupu, etoksi grupu ili atom vodonika; R<2>halogeni atom, hidroksilnu grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika; R4 halogeni atom, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika; R<7>u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili B- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak ili atom vodonika; R,<s>u položaju a- ili (3- atom vodonika, u položaju a- ili (3- ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 .ugljenikovih atoma ili u položaju a- ili 3_ cijano grupu; R<9>u položaju a- ili B- atom vodonika, u položaju a- ili (3- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; R<11>u položaju a-ili p-nitrooksi grupu, u položaju a-ili 3- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili 3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- hlormetil grupu, u položaju a- ili 3"ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak ili atom vodonika; R<L>' u položaju 3- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; i ili R<14>u položaju a- ili 3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ili u položaju a- ili 3"atom vodonika i R<13>u položaju a- ili 3"halogeni artom, u položaju a- ili 3~ ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma , koja može da bude prekinuata sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupama ili imino grupama =NR1:! (R<13>= atom vodonika, metil, etil, propil,/-propil) ili atom vodonika ili R1<4>i R<13>zajedno, u datom slučaju sa jednim ili dva atoma supstituisanu 14a, 15a-metilen ili 14(3,15 B-metilen grupu; R<16>u položaju a- ili (3-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, cijanometil grupu ili u položaju a- ili (3- atom vodonika; R17 u položaju a- ili [3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- ravno lančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, atom vodonika ili hidroksilnu grupu kao i da isprekidane linije — u prstenovima B, C i D u datom slučaju jednu ili više dvogubih veza a talasaste linije —— raspored svakog supstituenta u položaju a ili (3, izuzev jedinjenja estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diola, estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16(3-diola, estra-1,3,5( 1 0),7-tetraen-3,l 6a-diola, estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,16(3-diola, 16a-etinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diola kao i 16(3-etmilestra-1,3,5( 1 0)-trien-3,1 6a-diola.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima ostaci R<1>do R<17>nezavisno jedan od drugog imaju sledeća značenja R<1>atom fluora, hidroksilnu grupu, metil grupu, trifluormetil grupu, metoksi grupu ili etoksi grupu ili atom vodonika; R" atom fluora, hidroksilnu grupu, metoksi ili etoksi grupu ili atom vodonika; R<4>atom fluora, metil, etil, trifluormetil, metoksi ili etoksi grupu ili atom vodonika; R<7>u položaju a-ili R- atom fluora, u položaju a- ili (3-metil, etil, propil ili/-propil grupu, u datom slučaju supstitisani aril ostatak, u položajua-ili (3- trifluormetil grupu ili atom vodonika; R<s>u položajua-ili R- atom vodonika, u položaju a- ili (3- metil ili etil grupu; R<9>u položaju a- ili (3- atom vodonika, u položajua-ili (3- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; R11 u položaju a- ili [3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili [3- hidroksilnu grupu, u položaju a- ili [3- atom fluora, u položaju a- ili P- hlormetil grupu, u položaju a- ili P- metil grupu, u položaju a- ili P- metoksi grupu, u položaju a- ili P- fenil ili 3-metiltien-2-il ostatak ili atom vodonika; Rlj u položaju a-ili p-metil ili etil grupu; i ili znače R<14>u položaju a- ili P- atom vodonika ili u položaju a- ili P- metil grupu i R<13>u položaju a- ili (3- atom fluora, u položaju a- ili [3- metil grupu ili atom vodonika ili R<N>i R<i3>zajedno 14a,1 5a-metilen ili 14p,15{3- metilen grupu; R16 metil, etil, etinil, propinil ili trifluormetil grupu; R<17>u položaju a- ili P- atom fluora, metil grupu, atom vodonika ili hidroksilnu grupu kao i isprekidane linije ——- u prstenovima B, C i D u datom slučaju dodatnu dvogubu vezu izmedju ugljenikovih atoma 9 i 1 1.

3. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj znače R<7>u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili P- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak kao i R<1>, R<2>, R<!>|, R<s>, R<9>, R", Rm, Rl\ R16 i R17 uvek atom vodonika.

4. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1 u kojoj znače R<11>u položaju a- ili p-nitrooksi grupu, u položaju a- ili P- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili (3- hlormetil grupu, u položaju a- ili (3-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datonm slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, kao i R1,R2,R4,R7,R8,R9,R14, R<15>, R16 i R<i7>uvek atom vodonika.

5. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj znače R<13>u položajua-ili (3- halogeni atom ili u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koji mogu da budu prekinuti sa jednim ili više atoma kiseonika, artoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR<L>'(R<l3>= atom vodonika, metil, etil, propil, /-propil), kao i R<1>, R<2>, R<4>, R<7>, Rs , R<9>, R", R<14>, Ri6 i R<17>uvek atom vodonika.

6. Jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj znače R7 u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili [3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak R1<1>u položaju a- ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili B- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- hlormetil grupu, položaju a- ili p-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, kao i R1,R2, R<4>,R8,R9,R<14>, Rl3~, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

7. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj znače R<7>u položaju a- ili p- halogeni atom, u položaju a- ili p- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, R<l3>u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- ili P- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupua sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NRl3 (Rl3 = atom vodonika, metil, etil, propil, /-propil) i R1,R2, R<4>, R8 , R9,R",R1<4>, R16 i R17 uvek atom vodonika.

8. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj znače R11 u položaju a- ili R- nitrooksi grupu, u položaju a- iliB- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili p- halogeni atom, u položaju a- ili B-hlormetil grupu, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, R<1:>>u položaju a- ili P- halogeni atom ili u položaju a- ili P- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR<1:!>(R13 = atom vodonika, metil, etil, propil,/-propil) i R<1>, R<2>, R<4>, \ V, R<s>, R<;>, R<N>, Ri0 i R<17>uvek atom vodonika.

9. jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj znače R7 u položaju a- ili p- halogeni atom, u položaju a- ili P~ ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril, R11 u položaju a- ili (3- nitrooksi grupu, u položaju a- ili (3- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili P- halogeni atom, u položaju a- iliP-hlormetil grupu, u položaju a- ili P-ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak, R<1>' u položaju a- ili p- halogeni atom ili u položaju a- ili p- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR<i:i>(Rl3 ~~ atom vodonika, metil, etil, propil,/-propil) kao kao i i R<1>, R<2>, R<4>, Rs , R<;>, R<M>, R16 i R<17>uvek atom vodonika.

10. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što isprekidane linije znače jednu ili više konjugovanih dvogubih veza.

1 1. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 6 i 7 nalazi dvoguba veza.

12. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time. što se izmedju C-atoma 7 i 8 nalazi dvoguba veza.

13. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 8 i 9 nalazi dvoguba veza.

14. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 9 i 1 1 nalazi dvoguba veza.

1 5. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 8 i 14 nalazi dvoguba veza.

16. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 1 1 i 12 nalazi dvoguba veza.

1 7. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se izmedju C-atoma 1 4 i 1 5 nalazi dvoguba veza.

1 8. Jedinjenja prema zahtevu 10, naznačena time, što se izmedju C-aloma 6 i 7 kao i C-atoma 8 i 9 nalaze dvoguba veze.

1 9. Jedinjenja prema zahtevu 1 0, naznačena time, što se izmedju C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 14 i 15 nalaze dvoguba veze.

20. Jedinjenja prema zahtevu 10, naznačena time, što se izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 11 i 12 nalaze dvoguba veze.

21. Jedinjenja prema zahtevu 1 0, naznačena time, što se izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9 kao i C-atoma 14 i 15 nalaze dvoguba veze.

21. Jedinjenja prema zahtevu 10, naznačena time, što se izmedju C-atoma 6 i 7, C-atoma 8 i 9, C-atoma 1 1 i 12 kao i C-atoma 14 i 15nalaze dvoguba veze.

23. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 22, naznačena time, što su jedna ili obe hidroksilne grupe na C-atomima 3 i 16 esterifikovane sa alifatskom ili aromatskom karbonskom kiselinom ili a- ili P-amino kiselinom.

24. Jedinmjenja prema zahtevu 1, naime 14a, 1 5a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,1 6a-diol, 14p, 1 5P-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

14(3,1 5p-metilen-estra-1,3,5( 1 0),8(9)-tetraen-3,1 6a-diol, estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,l 6a-diol, estra-1,3,5( 1 0),8(14)-tetraen-3,16a-diol, estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16a-diol, 7a-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

1 1 |3-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol, 7a-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

1 1 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,l 6a-diol, 8a-estra-1,3,5( 1 0)-trien-3,16a-diol, estra-1,3,5(1 0)-trien-2,3,1 6a-triol,

1 7P-lluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, I 8a-homo-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

1 8a-homo-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16a-diol,

1 8a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol,

1 8a-homo-14a, 1 5a-metilen-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16a-diol, 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16ot-diol, 14a, 15a-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 14B, 15p-metilen-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 14P, 15P-metilen-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16p-diol, estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,l 6P-diol, estra-1,3,5( 10),8( 14)-tetraen-3,16p-diol, estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16p-diol, 7a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol,

11 p-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 7a-meti l-estra-1,3,5( 10)-tnen-3,163-diol,

1 1 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16f3-diol3 8a-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, estra-1,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol, 17p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol, 18a-homo-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 18a-homo-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16(3-diol, 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16p-diol, 18a-homo-14a, 15a-metilen-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16P-diol, 7a-elil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-/'-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-cijanOmetil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-eti l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propenil-estra-l,3)5(10)-trien-3)]6a-diol, 7P-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7p-metoksi-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-tiometil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16oc-diol, 7P-cijanometil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-eti l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 7a-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol, 7a-/'-<p>ro<p>iI-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol,

7 a.-/-propeni l-estra-1,3,5( 10)-lrien-3,16(3-diol, 7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 7a-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol, 7a-tiometi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6P-diol, 7a-cijanometil-estra-l ,3,5(10)-lrien-3,16P-diol, 7p-etil-estra-1,3,5( 10)-tricn-3,16p-diol, 7p-propiI-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 7p-/-propi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 7P-/-propeni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 7P-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 7P-metol<.si-cstra-l,3,5(10)-tnen-3,16P-diol, 7p-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 7P-cijanometi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol, 15a-melil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15a-eti l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-alil-eslra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

15 a-/-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15 a-/'-propeni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15a-tiometi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15a-metil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 15a-eti l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol, 15a-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16|3-diol, 15a-al i l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 15a-/'-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 15a-/-propenil-estra-l,3,5(10)-tnen-3,16P-diol, 15a.-metoki-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-dioI 15a-tiometil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol,

15 P-meti l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15p-eti l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15P-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15P-alil-estra-1,3,5( 10)-tricn-3,16a-diol,

15 P-/'-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15P-/'-propenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol,

15 P-metoksi-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 15 P-tiometi l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 15P-metil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol,

15 p-eti l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 15p-propil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol,

15 p-a li l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 15 p-/'-propi l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 15P-/'-propenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol, 15 p-metoksi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol,. 15(3-tiometil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol, 7a-trifluormetil-l 1 P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-pentafluoretil-11 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16ot-diol, 7a-etil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-propil-l 1 P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-/-propil-11 P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-/-propenil-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-fenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-metoksi-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-tiometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7a-cijanoinetil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7p-etil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-propil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-/-propil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-/'-propenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-fenil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, 7P-metoksi-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7P-tiometil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7<p->cijanometil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol, 7a-elil-113-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol, 7a-propil-1 1 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol, 7a-/-propil-l lp-lluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol, 7ow'-propenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol, 7cx-fenil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 7oc-metoksi-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 7a-tiometil-l 1<p->fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 7a-cijanometil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7P-etil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-dioI 7p-propi 1-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 7p-/-propil-11P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7P-/-propenil-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7<p->fenil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 7P-metoksi-11<p->fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 7P-tiometiI-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 7<p->cijanometil-11<p->fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 15a-metil-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trieii-3,16oc-diol 15a-etil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-propil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-alil-l 1 P-fluor-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-/-propil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-/'-propenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-metoki-11 P-fluor-estra-1.3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-tiometil-l 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-metil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15a-etil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15a-propiI-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15a-alil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15ot-/-propil-l I P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 15a-/'-propenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15a-metoksi-1 1 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15a-tiometil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol 15p-metil-l 1 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15 P-etil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-propil-11 p-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15p-alil-11 B-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16cc-diol 15 p-/-propil-11 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16cc-diol 15P-/-propenil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15 P-metoksi-1 ip-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15P-tiometil-l 1P-fluor-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15 p-metil-1 1 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6p-diol 15 p-etil-11 P-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15p-propil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,163-diol 15<p->alil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15p-/-propil-11 p-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,l 6(3-diol 15P-/-propenil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P~diol 15 p-metoki-11<p->fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15p-iiometil-11 P-fluor-estra-1,3,5( 10)-trien-3.16(3-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 14p, 15p-melilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 14p, 15p-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16a-diol 7a-fenil-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16a-diol 7a-feni l-estra-1,3,5( 10),8( 14)-tetraen-3,16a-diol 7-feni l-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16a-diol 11 P-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 11 P-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-fenil-8a-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-2,3,16a-triol 17p-ttuor-7a-fenil-eslra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 18a-homo-7a-feni l-estra-1,3,5( 10),8(9)-tetraen-3,16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5(10),8(9)-tctraen-3,16a-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7-fenil-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16a-diol 14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,l 6P-diol 14p,15p-metilen-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 14p, 15P- metilen-7a-fenil-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16p-diol 7a-feni l-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,l 6P-diol 7a-fenil-cstra-1,3,5( 10),8( 14)-tetraen-3,16(3-diol 7-fenil-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16p-diol

11 p-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 1 ip-fluoi-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3}16P-diol 7a-fenil-8a-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-dioI 7a-renil-estra-l,3,5(10)-trien-2,3,16a-triol 17p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 18a-homo-7a-lenil-estra-l,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 18a-homo-7a-fenil-estra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16<p->diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16|3-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7a-<t>enil-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16P-diol 18a-homo-14a, 15a-metilen-7-fenil-estra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-3,16P-diol 15a-metil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-etil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-propil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-alil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-/'-propil-7a-lenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-/-propenil-7(x-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-tiometil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-metil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15a-etil-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16J3-dioI 15a-propil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16B-diol 15a-alil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15a-/-propil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16J3-diol 15a-/'-propenil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16B-diol 15a-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 15a-tiometil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15p-metil-7a-renil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-etil-7a-fenil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15 P-propil-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-lrien-3,16a-diol 15p-alil-7a-lenil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15p-/'-propil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15P-/-propenil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15P-metoksi-7a-renil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-tiometil-7a-fenil-eslra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15p-tiometil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15p-etil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-lrien-3,16p-diol 15 P-propil-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15 p-alil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15p-/'-propil-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15P-/-propenil-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15P-metoksi-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15p-tiometil-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15 a-meti 1-11 B-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-etil-11 B-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 15a-propil-l 1 B-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-alil-11 B-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-/-propil-l l|3-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15a-/-propenil-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a.-metoksi-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6a-diol 15a-tiometil-11 P-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15a-metil-l lp-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15a-etil-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15o.-propil-1 1 P-fluor-7a.-fenil-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 15a-alil-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15a-/-propil-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,16f3-diol 15a-/'-propenil-11 P-nuor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16(3-diol 15a-metoksi-l 1 p-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-lTien-3,16p-diol 15a-tioinetil-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l ,3,5(10)-trien-3,l 6P-diol 15(3-metil-11 P-fluor-7a-fenil-esira-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15P-etil-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15p-propil-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 15p-alil-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-/-propil-11 P-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-/'-propenil-l 1 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16ot-diol 15<p->metoksi-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15P-tiometil-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 15<p->metil-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16<p->diol 15<p->etil-ll<p->fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16P-diol 15p-propil-l 1 p-fluor-7a-feni l-estra-1,3,5(10)-trien-3,l 6(3-diol 15p-alil-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 15p-/-propil-l 1 p-fl uor-7a-fen i l-estra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 15p-/-propenil-11 P-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,163-diol 15p-metoksi-11 p-fluor-7a-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 15P-tiometil-l ip-fluor-7a-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol 11 P-[2-(3-metiltien)-il]- estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol I iP-[2-(3-metiltien)-il]- estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol 13a-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 13a-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol 14P-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 14P-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16<p->diol II P-metilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol

11<p->metilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16<p->diol

11 P-metil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 1 1 p-metil-18a-homoestra-1.3,5( 10)-trien-3,16(3-diol I 1 p-etilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol II p-etilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16f3-dioI

11 P-etil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol I 1 P-etil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16(3-diol II P-vinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol

11 p-vinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol

11 P-vinil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 11 P-vinil-1 Sa-homoestra-1.3,5( 10)-trien-3,16a-diol I 1 P-etinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol II p-etinilestra-1,3,5( 10)-trien-3,16f3-diol

11 P-etinil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 11 P-etinil-18a-homoestra-l ,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 9a-meti Iestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-meti lestra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 9a-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 9a-metil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16P-diol 7a-metil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16 B-diol 7a-etil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a-meli 1-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16B-diol 7a, 11 p-dimetilstra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a,l 1 P-dimetilstra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7a, 1 1 P-dimetilstra-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a, 11 P-dimetilstra-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol 16P-etinil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 16a-etinil-18a-homoestra-l .3,5(10)-trien-3,16p-diol 7a-meti 1-16P-etini lestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a-metil-16a-etinilestra-1.3,5( 10)-trien-3,16f3-diol 7a-metil-16|3-etinil-1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 7a-meti 1-16a-etinil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16f3-diol 11 P-metil-16p-etinilestra-1,3,5(10)-tricn-3,l 6a-dioI 11 p-metil-16a-etini lestra-1,3,5(10)-trien-3,16P-diol I 1 P-metil-16<p->etinil-18a-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol II P-metil-16a-etinil-1 Sa-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16p-diol

25. Jedinjenja prema zahtevu 24, naime 7a-fluor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7a-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16<p->diol 7a-meti l-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16a-diol 1 Sa-homoestra-1,3,5( 10)-trien-3,l 6a-diol 7a-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16B-diol 7(3-fenil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16p-diol 7P-fenil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,1 6a-diol 7a-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16<p->diol 7p-etil-estra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol 7p-etil-estra-1,3,5( 10)-trien-3,16p-diol.

26. Primena 3,16-dihodroksiestra-l ,3,5(10)-trien derivata opšte formule I' u kojoj ostaci R<1>do R<1>' nezavcisno jedan od drugog imaju sledeća značenja R<1>atom halogena, hidroksilnu grupu, metilen grupu, trifluormetil grupu, metoksi grupu, etoksi grupu ili atom vodonika; R_ atom halogena, hidroksilnu grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika; R<4>atom halogena, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika; R<7>u položaju a- ili (3- atom halogena, u položaju a- ili 3-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroartil ostatak ili atom vodonika; R's u položaju a- ili B- atom vodonika, u položaju a- ili B-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ili u položaju a-ili B- cijano grupu; R<9>u položaju a- ili 3- atom vodonika, u položaju a- ili fi-, metil, etil. trifluormetil ili pentafluoretil grupu; R" u položaju a-ili 3~nitrooksi grupu, u položaju a-ili 3" hidroksilnu ili merkapto grupu, u položajua-ili 3~atom halogena, u položaju a- ili 3~ hlormetil grupu, u položaju a- ili 3"jravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak ili atom vodonika; R<13>u položaju a- ili (3- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; i ili R<14>u položaju a- ili 6- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma ili u položaju a- ili (3-atom vodonika i R<13>u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NRl3 (Rl3 = atom vodonika, metil, etil, propil, /-propil) ili atom vodonika ili znače R14 i R13 zajedno, u datom slučaju sa jednim ili dva halogena atoma supstituisanu 14a, 1 5a-metilen ili 14(3,1 5B-metilen grupu; R16 u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, cijanometil grupu ili u položaju a- ili (3- atom vodonika; R<17>u položaju a- ili B- halogeni atom, u položaju a- ili B- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, atom vodonika ili hidroksilnu grupu kao i crtkaste linije -—— u prstenovima B, C i D u datom slučaju jednu ili više dvogubih veza i talasaste linije —~raspored svakog supstituenta u položaju a- ili [3, za izradu lekova za lečenje bolesti i stanja uslovljenih nedostatnošću estrogena kod žene i kod muškarca.

27. Primena prema zahtevu 20 za lečenje peri- i postmenopauzalnih tegoba.

28. Primena prema zahtevu 26 za lečenje peri- i postmenopauzalnih tegoba.

29. Primena prema zahtevu 27 predupredjivanje protiv i za lečenje toplotnih talasa, smetnji pri spavanju, razdražljivosti, kolebanja raspoloženja, inkontinencije, vaginalno lečenje i duševnih obolenja uslovljenih nedostatkom hormona.

30. Primena prema zahtevu 29 za perdupredjivanje i za lečenje obolenja u urogenitalnom traktu.

3 1. Primena prema zahtevu 26 za predupredjivanje i za terapiju želudačnih i crevnih obolenja

32. Primena prema zahtevu 3 1 za predupredjivanje i za terapiju ulccra i hemoragičnih diateza u želudačnom traktu.

33. Primena prema zahtevu 32 za predupredjivanje i za terapiju neoplazija (stvaranja novog tkiva).

34. Primena prema zahtevu 26 za in-vitro lečenje muške neplodnosti.

35. Primena prema zahtevu 26 za in-vivo lečenje muške neplodnopsti.

36. Primena prema zahtevu 26 za in-vitro lečenje ženske neplodnosti.

37. Primena prema zahtevu 26 za in-vivo lečenje ženske neplodnosti.

38. Primena prema zahtevu 26 za terapiju zamenom hormona (HRT).

39. Primena prema zahtevu 26 za terapiju tegoba uslovljenih nedostatkom hormona kod hirurški, medikaentozno ili drugačije uslovljene ovarijalne disfunkcije.

40. Primena prema zahtevu 26 za profilaksu i za terapiju gubitka koštane mase uslovljenog nedostatkom hormona.

41. Primena prema zahtevu 40 za profilaksu i za terapiju osteoporoze.

42. Primena prema zahtevu 26 za predupredjivanje protiv i za terapiju obolenja srčanog optoka.

43. Primena prema zahtevu 26 za predupredjivanje i za lečenje obolenja sudova.

44. Primena prema zahtevu 43 za predupredjivanje protiv i za lečenje ateroskleroze.

45. Primena prema zahtevu 43 za predupredjivanje i za lečenje neointima 1 nih h iperp 1 azij a.

46. Primena prema zahtevu 26 za predupredjivanje i za lečenju neuro degenerativnih obolenja uslovljenih nedostatkom hormona.

47. Primena prema zahtevu 36 za predupredjivanje i za lečenje Alzheimerove bolesti kao i škodjenja na sposobnost pamćenja i učenja uslovljenih nedostatkom hormona.

48. Primena prema zahtevu 26 za lečenje zapaljivih obolenja i obolenja imunog sistema.

49. Jedinjenja prema zahtevu 26 za predupredjivanje i za lečenje benignc hiperplazije prostate (BPH).

50. Primena struktrurnog dela formule II kao sastojka cclokupne strukture jedinjenja, koja imaju disocijaciju u korist njihovog estrogenog delovanja na kosti u poredjenju prema uterusu.

5 1. Primena strukturnog dela opšte formule II' prema zahtevu 50 em u kojoj ostaci R1' do R]/| nezavisno jedan od drugog imaju sledeća značenja R<1>atom halogena, hidroksilnu grupu, metilen grupu, trifluormetil grupu, metoksi grupu, etoksi grupu ili atom vodonika; R"atom halogena, hidroksilnu grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonil <ca; R4 atom halogena, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma ili atom vodonika; R<7>u položaju a- ili B- atom halogena, u položaju a- ili B-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroartil ostatak ili atom vodonika; R<8>u položaju a-ili B- atom vodonika, u položaju a-ili B-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ili u položaju a- ili B- cijano grupu; R9 u položaju a- ili B- atom vodonika, u položaju a- ili B-, metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; R11 u položaju a-ili B- nitrooksi grupu, u položaju a-ili p- hidroksilnu ili merkapto grupu, u položaju a- ili P-atom halogena, u položaju a- ili P- hlormetil grupu, u položaju a- ili P-, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu alkoksi ili alkiltio grupu sa do 6 ugljenikovih atoma, u datom slučaju supstituisani aril ili heteroaril ostatak ili atom vodonika; Rlj u položaju a- ili p- metil, etil, trifluormetil ili pentafluoretil grupu; i ili R<14>u položaju a-ili B- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma ili u položaju a- ili fi-atom vodonika i Rl3 u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, koja može da bude prekinuta sa jednim ili više atoma kiseonika, atoma sumpora, sulfoksid ili sulfon grupa ili imino grupa =NR13 (R<l3>= atom voclonika, metil, etil, propil, /-propil) ili atom voclonika ili znače R14 i R<l3>zajedno, u datom slučaju sa jednim ili dva halogena atoma supstituisanu 14a, 1 5a-metilen ili 14(3,1 5B-metilen grupu; R16 u položaju a- ili [3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, trifluormetil ili pentafluoretil grupu, cijanometil grupu ili u položaju a- ili (3- atom vodonika; R17 u položaju a- ili (3- halogeni atom, u položaju a- ili (3- ravnolančastu ili račvastu, zasićenu ili nezasićenu, u datom slučaju delimično ili potpuno fluorovanu alkil grupu sa do 10 ugljenikovih atoma, atom vodonika ili hidroksilnu grupu kao i crtkaste linije ——— u prstenovima B, C i D u datom slučaju jednu ili više dvogubih veza i talasaste linije —— raspored svakog supstituenta u položaju a- ili B.

52. Farmaceutski sastavi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 25 kao i farmaceutski podnošljiv nosač.