RS57359B1 - Aromatično jedinjenje - Google Patents

Aromatično jedinjenje

Info

Publication number
RS57359B1
RS57359B1 RS20180697A RSP20180697A RS57359B1 RS 57359 B1 RS57359 B1 RS 57359B1 RS 20180697 A RS20180697 A RS 20180697A RS P20180697 A RSP20180697 A RS P20180697A RS 57359 B1 RS57359 B1 RS 57359B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
ring
compound
Prior art date
Application number
RS20180697A
Other languages
English (en)
Inventor
Jumpei Aida
Yayoi Yoshitomi
Yuko Hitomi
Naoyoshi Noguchi
Yasuhiro Hirata
Hideki Furukawa
Akito Shibuya
Koji Watanabe
Yasufumi Miyamoto
Tomohiro Okawa
Nobuyuki Takakura
Seiji Miwatashi
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS57359B1 publication Critical patent/RS57359B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[Polje tehnike]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novo jedinjenje aromatičnog prstena koje ima aktivnost agonista GPR40 i delovanje kao sekretagog GLP-1.
(Poreklo pronalaska)
[0002] Patentni dokument 1 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 1.
[0003] Patentni dokument 2 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 2.
[0004] Patentni dokument 3 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 3.
[0005] Patentni dokument 4 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 4.
[0006] Patentni dokument 5 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 5.
[0007] Patentni dokument 6 opisuje sledeće jedinjenje.
gde je svaki simbol kako je opisano u patentnom dokumentu 6.
[0008] Međutim, ni jedan dokument posebno ne otkriva jedinjenje iz ove prijave.
[Lista dokumenata]
[Patentna dokumenta]
[0009]
[patentni dokument 1] WO 2009/048527
[patentni dokument 2] US2009-0012093
[patentni dokument 3] US2006-0258722
[patentni dokument 4] US2007-0149608
[patentni dokument 5] US2010-0144806
[patentni dokument 6] WO 2013/122029
[Kratak sadržaj pronalaska]
[Problemi koji se rešavaju pronalaskom]
[0010] Ovaj pronalazak ima za cilj da obezbedi novo jedinjenje sa aromatičnim prstenom koje ima aktivnost GPR40 agonista i deluje kao sekretagog GLP-1 i korisno je kao sredstvo za profilaksu i tretman dijabetesa i slično.
Način za rešavanje problema
[Način za rešavanje problema]
[0011] Naši pronalazači su izveli različite intenzivne studije i našli da jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) neočekivano ima superiornu aktivnost GPR40 agonista i delovanje kao GLP-1 sekretagog i obezbeđuje bezbedan i koristan medikament kao sredstvo za profilaksu ili tretman patologije ili bolesti sisara povezanih sa GPR40 receptorom. Na osnovu ovih otkrića, oni su kompletirali ovaj pronalazak.
[0012] To jest, ovaj pronalazak se odnosi na
[1] jedinjenje predstavljeno formulom (I):
pri čemu
prsten A je dalje opciono supstituisani aromatični prsten;
prsten B je dalje opciono supstituisani 4-6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot; X je -N= ili -CH=;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika ili supstituent;
R<1>i R<2>su opciono međusobno vezani da formiraju, zajedno sa susednim atomom azota, opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili C1-6alkil grupa;
R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa ili C1-6alkoksi grupa;
R<6>je atom halogena, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa ili opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa; i
R<6>i R<7>su opciono međusobno vezani da formiraju, zajedno sa susednim atomom ugljenika, opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten,
ili njegovu so (u daljem tekstu ponekad označeno kao jedinjenje (I));
[2] jedinjenje prethodno pomenutog [1], gde je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe;
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena;
(5) C1-6alkiltio grupe;
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena; i
(8) C1-6alkil grupe,
ili njegova so;
[3] jedinjenje prethodno pomenutog [1] ili [2], gde je prsten B
(1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, ili njegova so;
[4] jedinjenje od bilo kog od prethodno pomenutih [1]-[3], gde je X -N=, ili njegova so;
[5] jedinjenje od bilo kog od prethodno pomenutih [1]-[4], gde su R<1>i R<2>svaki nezavisno
(i) C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od
(1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (6) aromatične heterociklične grupe, (7) alifatične heterociklične grupe, (8) C1-6alkilsulfonil grupe, (9) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (10) atoma halogena, ili
(ii) aromatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od
(1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C3-10cikloalkil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe, (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot i (7) mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, ili njegova so;
[6] jedinjenje od bilo kog od prethodno pomenutih [1]-[5], gde su R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>i R<9>atomi vodonika, ili njegova so;
[7] jedinjenje od bilo kog od prethodno pomenutih [1]-[6], gde je R<6>C3-10cikloalkil grupa, ili njegova so;
[8] jedinjenje od prethodno pomenutog [1], gde je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe;
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena;
(5) C1-6alkiltio grupe;
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena; i
(8) C1-6alkil grupe,
prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe,
X je -N=,
R<1>i R<2>su svaki nezavisno
(i) C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od
(1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (6) aromatične heterociklične grupe, (7) alifatične heterociklične grupe, (8) C1-6alkilsulfonil grupe, (9) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (10) atoma halogena, ili
(ii) aromatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) atoma halogena, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C3-10cikloalkil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe, (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe,
R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su atomi vodonika i
R<6>je C3-10cikloalkil grupa,
ili njegova so;
[9] (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so;
[10] (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so;
[11] (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so;
[12] medikament koji uključuje jedinjenje [1] ili njegova so;
[13] medikament iz gore navedenog [12], koji je regulator funkcije GPR40 receptora;
[14] medikament iz gore navedenog [12], koji je profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za dijabetes;
[15] jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja dijabetesa kod sisara, uključujući primenu efektivne količine jedinjenja iz gore pomenutog [1] ili njegove soli na sisaru;
[16] jedinjenje iz pronalaska za upotrebu u postupku regulacije funkcije GPR40 receptora kod sisara, uključujući primenu efektivne količine jedinjenja iz gore pomenutog [1] ili njegove soli na sisaru;
[17] upotreba jedinjenja iz prethodno pomenutog [1] ili njegove soli za izradu sredstva za profilaksu ili tretman dijabetesa;
[18] jedinjenje iz prethodno pomenutog [1] ili njegova so za upotrebu u profilaksi ili tretmanu dijabetesa;
i slično.
[Efekat pronalaska]
[0013] Kako jedinjenje (I) ima superiornu aktivnost GPR40 agonista i delovanje kao sekretagoga GLP-1, kako ima superiorne osobine kao farmaceutski produkt, kao što su stabilnost i slično a posebno ispoljava visoku rastvorljivost, malu toksičnost, dobru kinetiku kao što je održivost u krvi i slično, može da obezbedi bezbedno i korisno sredstvo za profilaksu ili tretman patologije ili bolesti povezanih sa GPR40 receptorom kod sisara.
(Detaljan opis pronalaska)
[0014] Ovaj pronalazak je detaljno objašnjen u daljem tekstu.
[0015] Definicija svakog supstituenta korišćenog u datoj specifikaciji je detaljno opisana kako sledi. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki supstituent ima niže datu definiciju.
[0016] U ovoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0017] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0018] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil grupe" uključuju C1-6alkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju metil, hlormetil, difluorometil, trihlormetil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.
[0019] U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkenil grupe" uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0020] U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkinil grupe" uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.
[0021] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkil grupe" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0022] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C3-10cikloalkil grupe" uključuju C3-10cikloalkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0023] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkenil grupe" uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
[0024] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aril grupe" uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0025] U ovoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil grupe" uključuju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.
[0026] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi grupe" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0027] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe" uključuju C1-6alkoksi grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sec-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0028] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkiloksi grupe" uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0029] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkiltio grupe" uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.
[0030] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkiltio grupe" uključuju C1-6alkiltio grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.
[0031] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, heksanoil i heptanoil.
[0032] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju C1-6alkil-karbonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju acetil, hloracetil, trifluoroacetil, trihloracetil, propanoil, butanoil, pentanoil i heksanoil.
[0033] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupe" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0034] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aril-karbonil grupe" uključuju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0035] U ovoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil-karbonil grupe" uključuju fenilacetil i fenilpropionil.
[0036] U ovoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.
[0037] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.
[0038] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" uključuju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0039] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" uključuju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.
[0040] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sec-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0041] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju C1-6alkilsulfonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. U njihove specifične primere spadaju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.
[0042] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14arilsulfonil grupe" uključuju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0043] U ovoj specifikaciji, primeri "supstituenta" uključuju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu, opciono supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, opciono supstituisanu amino grupu, opciono supstituisanu karbamoil grupu, opciono supstituisanu tiokarbamoil grupu, opciono supstituisanu sulfamoil grupu, opciono supstituisanu hidroksi grupu, opciono supstituisanu sulfanil (SH) grupu i opciono supstituisanu silil grupu.
[0044] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodonične grupe" (uključujući "ugljovodoničnu grupu" "opciono supstituisane ugljovodonične grupe") uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-
16aralkil grupu.
[0045] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane ugljovodonične grupe" uključuju ugljovodoničnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od niže datih supstituenata grupe A.
[Supstituenti grupe A]
[0046]
(1) atom halogena,
(2) nitro grupa,
(3) cijano grupa,
(4) okso grupa,
(5) hidroksi grupa,
(6) opciono halogenizovana C1-6alkoksi grupa,
(7) C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi, naftoksi),
(8) C7-16aralkiloksi grupa (na primer, benziloksi),
(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (na primer, piridiloksi),
(10) 3- do 14-člana alifatična heterocikliloksi grupa (na primer, morfoliniloksi, piperidiniloksi),
(11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (na primer, acetoksi, propanoiloksi),
(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (na primer, benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi), (13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (na primer, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),
(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (na primer, metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),
(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (na primer, fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi), (16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, nikotinoiloksi),
(17) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),
(18) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (na primer, metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),
(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),
(20) opciono halogenizovana C1-6alkiltio grupa,
(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,
(22) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa,
(23) formil grupa,
(24) karboksi grupa,
(25) opciono halogenizovana C1-6alkil-karbonil grupa,
(26) C6-14aril-karbonil grupa,
(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,
(28) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbonil grupa,
(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,
(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),
(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil),
(32) karbamoil grupa,
(33) tiokarbamoil grupa,
(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa,
(35) C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenilkarbamoil),
(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),
(37) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),
(38) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfonil grupa,
(39) C6-14arilsulfonil grupa,
(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (na primer, piridilsulfonil, tienilsulfonil),
(41) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfinil grupa,
(42) C6-14arilsulfinil grupa (na primer, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil), (43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (na primer, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) amino grupa,
(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (na primer, fenilamino),
(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (na primer, piridilamino), (48) C7-16aralkilamino grupa (na primer, benzilamino),
(49) formilamino grupa,
(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) (C1-6alkil)(C1-6alkil-karbonil) amino grupa (na primer, N-acetil-N-metilamino), (52) C6-14aril-karbonilamino grupa (na primer, fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino),
(53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (na primer, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, tercbutoksikarbonilamino),
(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (na primer, benziloksikarbonilamino), (55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (na primer, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) C6-14arilsulfonilamino grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) opciono halogenizovana C1-6alkil grupa,
(58) C2-6alkenil grupa,
(59) C2-6alkinil grupa,
(60) C3-10cikloalkil grupa,
(61) C3-10cikloalkenil grupa i
(62) C6-14aril grupa.
[0047] Broj prethodno navedenih supstituenata u "opciono supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi" je, na primer, 1 do 5, preferirano 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0048] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" (uključujući "heterocikličnu grupu" "opciono supstituisane heterociklične grupe") uključuju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) alifatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7- do 10-članu premoštenu heterocikličnu grupu, od kojih svaka sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0049] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" (uključujući "5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 5- do 14-članu (preferirano 5-do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu, koja sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0050] Preferirani primeri "aromatične heterociklične grupe" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i slično; i
8- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatinil, indolil, izoindolil,<1>H-indazolil, puranil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i slično.
[0051] U ovoj specifikaciji, primeri "alifatične heterociklične grupe" (uključujući "3- do 14-članu alifatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 3- do 14-članu (preferirano 4- do 10-članu) alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0052] Preferirani primeri "alifatične heterociklične grupe" uključuju 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiranil, azetidinil, oksetanil, thietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil, diazokanil i slično; i 9- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi ili triciklične) alifatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzoizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrokvinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrokvinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro-β-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidroizohinolil i slično.
[0053] U ovoj specifikaciji, preferirani primeri "7- do 10-člane premoštene heterociklične grupe" uključuju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.
[0054] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe koja sadrži azot" uključuju "heterocikličnu grupu" koja sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji je sastavni deo prstena.
[0055] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane heterociklične grupe" uključuju heterocikličnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od supstituenta prethodno pomenute grupe A.
[0056] Broj supstituenata u "opciono supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0057] U ovoj specifikaciji, primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od kojih svaka opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".
[0058] Primeri "acil grupe" takođe uključuju ugljovodonik-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodonik-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.
[0059] U tekstu, ugljovodonik-sulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu, heterociklilsulfonil grupa označava sulfonil grupu vezanu za heterocikličnu grupu, ugljovodonik-sulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za ugljovodoničnu grupu i heterociklilsulfinil grupa označava sulfinil grupu vezanu za heterocikličnu grupu.
[0060] Preferirani primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkilkarbonil grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (na primer, krotonoil), C3-10cikloalkilkarbonil grupu (na primer, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-10cikloalkenil-karbonil grupu (na primer, 2-cikloheksen-karbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-16aralkil-karbonil grupu, 5-do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, C6-14ariloksikarbonil grupu (na primer, feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenilkarbamoil grupu (na primer, dialkilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (na primer, piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (na primer, metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkeniltiokarbamoil grupu (na primer, dialkiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkiltiokarbamoil grupu (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkiltiokarbamoil grupu (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (na primer, piridiltiokarbamoil), sulfino grupu, C1-6alkilsulfinil grupu (na primer, metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupu i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (na primer, dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0061] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane amino grupe" uključuju amino grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta iz grupe A".
[0062] Preferirani primeri opciono supstituisane amino grupe uključuju amino grupu, monoili di-(opciono halogenizovanu C1-6alkil)amino grupu (na primer, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), monoili di-C2-6alkenilamino grupu (na primer, dialkilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (na primer, ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (na primer, fenilamino), mono ili di-C7-16aralkilamino grupu (na primer, benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(opciono halogenizovanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (na primer, acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (na primer, benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkil-karbonilamino grupu (na primer, benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (na primer, nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (na primer, piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6alkoksi-karbonilamino grupu (na primer, terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (na primer, piridilamino), karbamoilamino grupu, (monoili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (na primer, metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil) amino grupu (na primer, benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (na primer, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (na primer, fenilsulfonilamino), (C1-6alkil) (C1-6alkilkarbonil)amino grupu (na primer, N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-14aril-karbonil) amino grupu (na primer, N-benzoil-N-metilamino).
[0063] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisanu karbamoil grupu" uključuju karbamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkilkarbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0064] Preferirani primeri opciono supstituisane karbamoil grupe uključuju karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (na primer, dialkilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu
(na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkilkarbonil-karbamoil grupu (na primer, acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (na primer, benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (na primer, piridilkarbamoil).
[0065] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane tiokarbamoil grupe" uključuju tiokarbamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0066] Preferirani primeri opciono supstituisane tiokarbamoil grupe uključuju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (na primer, metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), monoili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupu (na primer, dialkiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (na primer, acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupu (na primer, benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (na primer, piridiltiokarbamoil).
[0067] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane sulfamoil grupe" uključuju sulfamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5-do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatična heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0068] Preferirani primeri opciono supstituisane sulfamoil grupe uključuju sulfamoil grupu, mono- ili di- C1-6alkil-sulfamoil grupu (na primer, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (na primer, dialkilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (na primer, ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupu (na primer, fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (na primer, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonilsulfamoil grupa (na primer, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-sulfamoil grupu (na primer, benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (na primer, piridilsulfamoil).
[0069] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane hidroksi grupe" uključuju hidroksil grupu koja opciono ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenata iz grupe A".
[0070] Preferirani primeri opciono supstituisane hidroksi grupe uključuju hidroksi grupu, C1-6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (na primer, alkiloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (na primer, cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (na primer, fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (na primer, benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkil-karboniloksi grupu (na primer, acetiloksi, propioniloksi, buturiloksi, izobuturiloksi, pivaloiloksi), C6-14arilkarboniloksi grupu (na primer, benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (na primer, benzilkarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (na primer, nikotinoiloksi), 3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (na primer, piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (na primer, tercbutoksikarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (na primer, piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkil-karbamoiloksi grupu (na primer, metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupu (na primer, benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (na primer, metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupu (na primer, fenilsulfoniloksi).
[0071] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane sulfanil grupe" uključuju sulfanil grupu koja opciono ima " supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenata iz grupe A" i halogenizovane sulfanil grupe.
[0072] Preferirani primeri opciono supstituisane sulfanil grupe uključuju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (na primer, alkiltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (na primer, cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (na primer, feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupu (na primer, benziltio, fenetiltio), C1-6alkilkarboniltio grupu (na primer, acetiltio, propioniltio, buturiltio, izobuturiltio, pivaloiltio), C6-14aril-karboniltio grupu (na primer, benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (na primer, piridiltio) i halogenizovanu tio grupu (na primer, pentafluorotio).
[0073] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane silil grupe" uključuju silil grupu koja opciono ima "1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, koja svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenata iz grupe A".
[0074] Preferirani primeri opciono supstituisane silil grupe uključuju tri-C1-6alkilsilil grupu (na primer, trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).
[0075] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodoničnog prstena" uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.
[0076] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aromatičnog ugljovodonog prstena" uključuju benzen i naftalen.
[0077] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkan" uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.
[0078] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalken" uključuju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.
[0079 ]U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa" uključuju aromatični heterociklus i alifatični heterociklus, od kojih svaki sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0080] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- do 14-člani (preferirano 5 do 10-člani) aromatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Preferirani primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterocikluse kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i slično; i 8- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi- ili triciklične) aromatične heterocikluse kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzoizoksazol, benzotiazol, benzoizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, pirazolopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksantin, indol, izoindol,<1>H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksantin i slično.
[0081] U ovoj specifikaciji, primeri "alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 14-člani (preferirano 4- do 10-člani) alifatični heterociklus koji sadrži, kao atom koji sačinjava prsten pored atoma ugljenika, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Preferirani primeri " alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 8-člane monociklične alifatične heterocikluse kao što su aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol, tetrahidroizoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepanin, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i slično; i
9- do 14-člane spojene policiklične formule (preferirano 2- ili triciklične) alifatičnh heterociklusa kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzooksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzoazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin, tetrahidroftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i slično.
[0082] U ovoj specifikaciji, primeri " heterociklusa koji sadrže azot" uključuju "heterociklus" koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji saćinjava prsten.
[0083] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatičnog prstena" (uključujući "aromatični prsten" u "opciono dalje supstituisanom aromatičnom prstenu") uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten i aromatični heterociklus.
[0084] U ovoj specifikaciji, "aromatični prsten" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" opciono ima 1 do 5, preferirano 1 do 3, supstituenta na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija. Kada broj supstituenata nije manji od 2, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0085] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane C1-6alkil grupe" uključuju "opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu" gde je ugljovodonična grupa "C1-6alkil grupa".
[0086] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe" uključuju "opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu" gde je ugljovodonična grupa "C3-10cikloalkil grupa".
[0087] U ovoj specifikaciji, "C1-6alkoksi grupa" "opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe" opciono ima 1 do 5, preferirano 1 do 3, supstituenta, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija. Kada broj supstituenata nije manji od 2, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0088] U ovoj specifikaciji, primeri "4-6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot" (uključujući "4-6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 4-6-članog zasićenog prstena koji sadrži azot") uključuju prethodno pomenuti " heterociklus koji sadrži azot" koji je je 4- do 6-člani i zasićen.
[0089] U ovoj specifikaciji, "4-6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži azot" preferirano opciono ima 1 do 5, preferirano 1 do 3 supstituenta na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija. Kada broj supstituenata nije manji od 2, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0090] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 10-članog prstena" (uključujući "3- do 10-člani prsten" "opciono supstituisanog 3- do 10-članog prstena") uključuju prethodno pomenuti "ugljovodonični prsten" i "heterociklus" koji su 3- do 10-člani.
[0091] U ovoj specifikaciji, "3- do 10-člani prsten" "opciono supstituisanog 3- do 10-članog prstena" opciono ima 1 do 5, preferirano 1 do 3, supstituenta, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija. Kada broj supstituenata nije manji od 2, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0092] Definicija svakog simbola u formuli (I) je detaljno opisana u daljem tekstu.
[0093] Prsten A je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični prsten.
[0094] Preferirano kao "aromatični prsten" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten), još poželjnije benzen prsten ili piridin prsten, posebno preferirano benzen prsten.
[0095] "Aromatični prsten" je opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta koji nisu R<1>R<2>N-C(=O)- grupa i -O-CR<3>R<4>-prsten B- grupa, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0096] Ovakav supstituent je preferirano
(1) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, metilsulfonil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena;
(2) karbamoil grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena;
(3) hidroksi grupa;
(4) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena (na primer, atom fluora),
(b) karboksi grupe,
(c) C1-6alkoksi grupe,
(d) C1-6alkoksi-karbonil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C6-14aril grupe, (e) amino grupe opciono mono- ili di- supstituisana sa supstituentom izabranim od C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi-karbonil grupe i
(f) C3-10cikloalkil grupe;
(5) C1-6alkiltio grupa (na primer, metiltio) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena i
(b) C1-6alkoksi-karbonil grupe;
(6) cijano grupa;
(7) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); ili
(8) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od
(a) atoma halogena,
(b) karboksi grupe,
(c) hidroksi grupe,
(d) C1-6alkoksi-karbonil grupe,
(e) C1-6alkoksi grupe i
(f) amino grupe opciono mono- ili di- supstituisane sa C1-6alkil grupom,
još poželjnije,
(1) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupa;
(3) hidroksi grupa;
(4) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupa (na primer, metiltio);
(6) cijano grupa;
(7) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); ili
(8) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil).
[0097] Prsten A je preferirano opciono dalje supstituisani benzen prsten ili opciono dalje supstituisani piridin prsten, još poželjnije, benzen prsten ili piridin prsten, od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil),
još poželjnije benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), ili
piridin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi);
(2) atoma halogena (na primer, atom hlora); i
(3) C1-6alkil grupe (na primer, etil).
[0098] Prsten A je posebno preferirano benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil).
[0099] Prsten B je dalje opciono supstituisani 4- do 6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot.
[0100] "4- do 6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot " "opciono dalje supstituisanog 4- do 6-članog zasićenog prstena koji sadrži azot" za prsten B je preferirano monociklični i, na primer, mogu da se pomenu azetidin prsten, pirolidin prsten i piperidin prsten.
[0101] "4- do 6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot " je opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta koji nisu R<1>R<2>N-C(=O)-prsten A- grupa i -O- R<3>R<4>- grupa, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0102] Ovakav supstituent je preferirano atom halogena (na primer, atom fluora) ili C1-6alkil grupa (na primer, metil).
[0103] Prsten B je preferirano opciono dalje supstituisani azetidin prsten, opciono dalje supstituisani pirolidin prsten ili opciono dalje supstituisani piperidin prsten, još poželjnije azetidin prsten, pirolidin prsten ili piperidin prsten, od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), dalje preferirano (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 14 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil).
Prsten B je posebno preferirano piperidin prsten.
[0104] X je -N= ili -CH=.
[0105] X je preferirano -N=.
[0106] R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika ili supstituent.
[0107] "Supstituent" za R<1>ili R<2>je preferirano opciono supstituisana C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil), opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil), opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), opciono supstituisana aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil), opciono supstituisana alifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, dihidroindenil), opciono supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, neopentilsulfonil) ili opciono supstituisana C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, terc-butilkarbonilamino).
[0108] "C1-8alkil grupa" "opciono supstituisane C1-8alkil grupe" je opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0109] Supstituent je preferirano (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi)
opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupa (na primer, fenil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatična heterociklična grupa (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alaifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupa (na primer, etilamino) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) ili (10) atom halogena (na primer, atom fluora).
[0110] "C3-10cikloalkil grupa" "opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe" je opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0111] Primeri ovakvog supstituenta uključuju prethodno pomenuti "supstituent". Kada broj supstituenata nije manji od 2, prisutni supstituenti mogu da budu isti ili različiti. supstituent je preferirano atom halogena (na primer, atom fluora).
[0112] "C6-14aril grupa" "opciono supstituisane C6-14aril grupe" je opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0113] Supstituent je preferirano (1) cijano, (2) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora) ili (3) C1-6alkil grupa (na primer, metil).
[0114] "Aromatična heterociklična grupa" "opciono supstituisane aromatične heterociklične grupe" je opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0115] Supstituent je preferirano (1) cijano, (2) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi), (6) heterociklična karbonil grupa koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) ili (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupa (na primer, neopentilkarbamoil).
[0116] "Alaifatična heterociklična grupa" "opciono supstituisane alifatične heterociklične grupe" je opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0117] Supstituent je preferirano (1) C1-6alkil grupa (na primer, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (2) C7-16aralkil grupa (na primer, benzil) ili (3) okso.
[0118] R<1>i R<2>su preferirano i svaki nezavisno
(A) atom vodonika,
(B) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora),
(C) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) atoma halogena (na primer, atom fluora),
(D) C6-14aril grupa (na primer, fenil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora) i (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil),
(E) aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil),
(F) alifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, dihidroindenil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (2) C7-16aralkil grupe (na primer, benzil) i (3) okso,
(G) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, neopentilsulfonil) ili
(H) C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, terc-butilkarbonilamino).
[0119] R<1>i R<2>su još poželjnije
(i) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora), ili
(ii) aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili diC1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil).
[0120] R<1>i R<2>su posebno preferirano
(i) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od
(1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-
14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) monoili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora), ili
(ii) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil).
[0121] R<1>i R<2>su opciono međusobno vezani da formiraju opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten zajedno sa susednim atomom azota.
[0122] Primeri "3- do 10-članog prstena" "opciono supstituisanog 3- do 10-članog prstena" koji formiraju R<1>i R<2>uključuju 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, pirolidin prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, morfolin prsten) i 3- do 10-člani spojeni biciklični alifatični heterociklus (na primer, dihidroindol prsten, dihidrobenzoksazin prsten).
[0123] "3- do 10-člani prsten" je opciono supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
Supstituent je preferirano (1) cijano, (2) atom halogena (na primer, atom fluora), (3) C1-6alkil grupa (na primer, metil, propil, izobutil, terc-butil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (4) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) ili (5) C6-14aril grupa (na primer, fenil).
[0124] Opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten koji su formirali R<1>i R<2>, koji su međusobno vezani, zajedno sa susednim atomom azota, je preferirano (A) 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, pirolidin prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, morfolin prsten) opciono supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil, propil, izobutil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (B) 3- do 10-člani spojeni biciklični alifatični heterociklus (na primer, dihidroindol prsten, dihidrobenzoksazin prsten).
[0125] R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili C1-6alkil grupa.
[0126] R<3>i R<4>su preferirano svaki nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil), još poželjnije, svaki nezavisno atom vodonika ili metil.
[0127] R<3>i R<4>su posebno preferirano atomi vodonika.
[0128] R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa ili C1-6alkoksi grupa.
[0129] R<5>je preferirano atom vodonika ili atom halogena (na primer, atom fluora), još poželjnije atom vodonika ili atom fluora.
[0130] R<5>je dalje preferirano atom vodonika.
[0131] R<7>je preferirano atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil), još poželjnije atom vodonika ili metil.
[0132] R<7>je dalje preferirano atom vodonika.
[0133] R<8>i R<9>su preferirano atomi vodonika.
[0134] U jednom otelotvorenju ovog pronalaska, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su preferirano atomi vodonika.
[0135] R<6>je atom halogena, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa ili opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa.
[0136] "C1-6alkil grupa", "C1-6alkoksi grupa" i "C3-10cikloalkil grupa" su opciono supstituisane sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0137] Supstituent je preferirano C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi).
[0138] R<6>je preferirano C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa C1-6alkoksi grupom (na primer, metoksi), C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi) ili C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil). R<6>je još poželjnije C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil).
[0139] R<6>i R<7>su opciono međusobno vezani da formiraju, zajedno sa susednim atomom azota, opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten.
[0140] Ovde, kao "3- do 10-člani prsten", preferirani je 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, oksetan prsten).
[0141] "3- do 10-člani prsten" je opciono supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata, na položaju(ima) na kojima je moguća supstitucija.
[0142] Opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten, koji formiraju međusobno vezani R<6>i R<7>zajedno sa susednim atomom ugljenika je preferirano 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, oksetan prsten).
[0143] preferirani primeri jedinjenja (I) uključuju sledeća jedinjenja.
[Jedinjenje I-1]
[0144] Jedinjenje (I) u kome je prsten A opciono dalje supstituisani benzen prsten ili opciono dalje supstituisani piridin prsten;
Prsten B je opciono dalje supstituisani azetidin prsten, opciono dalje supstituisani pirolidin prsten ili opciono dalje supstituisani piperidin prsten;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika, opciono supstituisana C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil), opciono supstituisana
C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil), opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), opciono supstituisana aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil), opciono supstituisana alifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, dihidroindenil), opciono supstituisana C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, neopentilsulfonil) ili opciono supstituisana C1-6alkilkarbonilamino grupa (na primer, terc-butilkarbonilamino);
ili su R<1>i R<2>međusobno vezani da formiraju opciono supstituisani 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, pirolidin prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, morfolin prsten) ili opciono supstituisani 3- do 10-člani spojeni biciklični alifatični heterociklus (na primer, dihidroindol prsten, dihidrobenzoksazin prsten) zajedno sa susednim atomom azota;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil);
R<5>je atom vodonika ili atom halogena (na primer, atom fluora);
R<6>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa (na primer, metil), opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi) ili opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil);
ili su R<6>i R<7>međusobno vezani da formiraju opciono supstituisani 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, oksetan prsten) zajedno sa susednim atomom ugljenika; i
R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-2]
[0145] Jedinjenje (I) u kome je prsten A benzen prsten ili piridin prsten svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil);
prsten B je azetidin prsten, pirolidin prsten ili piperidin prsten svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil);
R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika, opciono supstituisana C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil), opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil), opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), opciono supstituisana aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil), opciono supstituisana alifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, dihidroindenil), C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, neopentilsulfonil) ili C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, terc-butilkarbonilamino); ili su R<1>i R<2>međusobno vezani da formiraju opciono supstituisani 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, pirolidin prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, morfolin prsten), ili 3- do 10-člani spojeni biciklični alifatični heterociklus (na primer, dihidroindol prsten, dihidrobenzoksazin prsten), zajedno sa susednim atomom azota;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil);
R<5>je atom vodonika ili atom halogena (na primer, atom fluora);
R<6>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa (na primer, metil), opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi) ili opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil);
ili su R<6>i R<7>međusobno vezani da formiraju opciono supstituisani 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, oksetan prsten) zajedno sa susednim atomom ugljenika; i
R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-3]
[0146] Jedinjenje (I) u kome je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) ;
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), ili
piridin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od
(1) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi);
(2) atoma halogena (na primer, atom hlora); i
(3) C1-6alkil grupe (na primer, etil);
prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil);
R<1>i R<2>su svaki nezavisno
(A) atom vodonika,
(B) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2- trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora),
(C) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) atoma halogena (na primer, atom fluora),
(D) C6-14aril grupa (na primer, fenil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora) i (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil),
(E) aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 -3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil),
(F) alifatična heterociklična grupa (na primer, piperidinil, tetrahidrofuranil, dihidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, dihidroindenil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) C1-6alkil grupe (na primer, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (2) C7-16aralkil grupe (na primer, benzil) i (3) okso,
(G) C1-6alkilsulfonil grupa (na primer, neopentilsulfonil) ili
(H) C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, terc-butilkarbonilamino);
ili su R<1>i R<2>međusobno vezani da formiraju (A) 3-do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, pirolidin prsten, piperidin prsten, piperazin prsten, morfolin prsten) opciono supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil, propil, izobutil, terc-butil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C6-14aril grupe (na primer, fenil),
(4) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) i (5) C6-14aril grupa (na primer, fenil) ili (B) 3- do 10-člani spojeni biciklični alifatični heterociklus (na primer, dihidroindol prsten, dihidrobenzoksazin prsten), zajedno sa susednim atomom azota;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili metil;
R<5>je atom vodonika ili atom fluora;
R<6>je C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa C1-6alkoksi grupom (na primer, metoksi), C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi) ili C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika ili metil;
ili su R<6>i R<7>međusobno vezani da formiraju 3- do 10-člani monociklični alifatični heterociklus (na primer, oksetan prsten) zajedno sa susednim atomom ugljenika; i R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-4]
[0147] Jedinjenje (I) u kome je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, more preferirano 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) ;
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), ili
piridin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi);
(2) atoma halogena (na primer, atom hlora); i
(3) C1-6alkil grupe (na primer, etil);
prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil);
R<1>i R<2>su svaki nezavisno
(i) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2- trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 13, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora), ili (ii) aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil);
R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika ili metil;
R<5>je atom vodonika ili atom fluora;
R<6>je C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika ili metil; i
R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-5]
[0148] Jedinjenje (I) u kome je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) ;
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil);
prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil);
X je -N=;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno
(i) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora) ili
(ii) aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil);
R<3>i R<4>su atomi vodonika;
R<5>je atom vodonika;
R<6>je C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika; i
R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-6]
[0149] Jedinjenje (I) u kome je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od
(1) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil);
(2) karbamoil grupe;
(3) hidroksi grupe;
(4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora);
(5) C1-6alkiltio grupe (na primer, metiltio);
(6) cijano grupe;
(7) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma); i
(8) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil);
prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 4 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i
C1-6alkil grupe (na primer, metil);
X je -N=;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno
(i) C1-8alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, 1-metilpropil, izopentil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, heksil, neoheksil, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilbutil, 1-etil-1-metilbutil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od
(1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.1]heptil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi, izopropoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (atom fluora), (5) C6-
14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (6) 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil, pirimidinil), (7) 3- do 8-člane monociklične alifatične heterociklične grupe (na primer, piperidinil, tetrahidropiranil), (8) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (9) monoili di-C1-6alkil-amino grupe (na primer, etilamino) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (10) atoma halogena (na primer, atom fluora), ili
(ii) 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil) opciono supstituisana sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 ili 2) supstituenata izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot (na primer, pirolidinilkarbonil) i (7) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe (na primer, neopentilkarbamoil);
R<3>i R<4>su atomi vodonika;
R<5>je atom vodonika;
R<6>je C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil);
R<7>je atom vodonika; i
R<8>i R<9>su atomi vodonika.
[Jedinjenje I-7]
[0150] Gore pomenuto [jedinjenje I-6] u kome je prsten B piperidin prsten.
[0151] Specifični primeri jedinjenja (I) uključuju jedinjenja iz Primera 1 - 287. Od ovih, preferirani su
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so (Primer 245);
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so (Primer 246); i
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so (Primer 247)
[0152] Primeri soli jedinjenja predstavljenih formulom (I) obuhvataju so metala, so amonijuma, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom amino kiselinom i slično.
[0153] Preferirani primeri soli metala uključuju soli alkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalijuma i slično; soli zemno alkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma i slično; so aluminijuma i slično.
[0154] Preferirani primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom i slično.
[0155] Preferirani primeri soli sa sa neorganskom kiselinom uključuju so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i slično.
[0156] Preferirani primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, fatlnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom i slično.
[0157] Preferirani primeri soli sa baznom amino kiselinom uključuju soli sa argininom, lizinom, ornitinom i slično a preferirani primeri soli sa kiselom amino kiselinom uključuju soli sa aspartanskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slično.
[0158] Između prethodno pomenutih soli, preferirana je farmaceutski prihvatljiva so.
[0159] Jedinjenje (I) može da bude prolek.
[0160] Prolek jedinjenja (I) označava jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) reakcijom enzima, želudačne kiseline, itd., pod fiziološkim uslovima u živom organizmu, to jest, jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) oksidacijom, redukcijom, hirolizom, na primer delovanjem enzima; jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) hidrolizom, na primer delovanjem želudačne kiseline, itd.
[0161] Primeri proleka jedinjenja (I) uključuju jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eikosanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofuranilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji ili terc-butilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) procesu acilacije, alkilacije, fosforilacije ili boracije (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoillaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumacilaciji, alanilaciji ili dimetilaminometilkarbonilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) procesu esterifikacije ili amidacije (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksi grupe u jedinjenju (I) C1-6alkil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterification, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metil amidaciji itd) i slično. Između ovih, preferirano se koristi jedinjenje (I) u kome je karboksi grupa esterifikovana sa C1-6alkil grupom kao što su metil, etil, terc-butil i slično. Ova jedinjenja mogu da se dobiju od jedinjenja (I) u skladu sa postupkom koji je poznat kao takav.
[0162] Prolek za jedinjenje (I) može takođe da bude onaj koji se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovom, kao što je opisano u IYAKUHIN no KAIHATSU, Development Pharmaceuticals, Vol. 7, Design Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN, 1990.
[0163] U ovoj specifikaciji, prolek može da bude u obliku soli. Primeri soli uključuju one navedene kao so jedinjenja predstavljenog prethodno pomenutom formulom (I).
[0164] Postupak izrade jedinjenja (I) je objašnjen u daljem tekstu.
[0165] Korišćeni početni materijali i reagensi i jedinjenja dobijena u svakoj fazi nakon postupaka izrade mogu da formiraju svaku so. Primeri ovakve soli uključuju soli slične sa solima prethodno pomenutog jedinjenja (I) i slično.
[0166] Kada je jedinjenje dobijeno u svakoj fazi slobodno jedinjenje, ono može da se konvertuje u željenu so postupkom koji je poznat kao takav. Nasuprot tome, kada je jedinjenje dobijeno u svakoj fazi so, ono može da se konvertuje u slobodan oblik ili drugu željenu vrstu soli postupkom koji je poznat kao takav.
[0167] Jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može takođe da se koristi za narednu reakciju u obliku reaktivne smeše ili kao sirovi produkt nakon dobijanja. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može da se izoluje i/ili prečisti iz reaktivne smeše postupcima razdvajanja kao što su koncentracija, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakcionacija, hromatografija i slično u skladu sa uobičajenim postupcima.
[0168] Kada su početni materijali i reagensi jedinjenja u svakoj fazi komercijalno raspoloživi, kao komercijalno raspoloživi produkti, mogu direktno da se koriste.
[0169] U reakciji svake faze, vreme reakcije može da varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste. Ukoliko nije posebno naznačeno, to je generalno 1 min - 48 h, preferirano 10 min - 8 h.
[0170] U reakciji svake faze, temepratura reakcije može da varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste. Ukoliko nije drugačije posebno označeno, to je generalno -78°C -300°C, preferirano -78°C - 150°C.
[0171] U reakciji svake faze, pritisak može da varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste. Ukoliko nije drugačije posebno označeno to je generalno 1 atm - 20 atm, preferirano 1 atm - 3 atm.
[0172] U reakciji svake faze, na primer, može da se koristi aparatura za sintezu pod mikrotalasima kao što je Initiator proizvođača Biotage i slično. Temperatura reakcije može da varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste. Ukoliko nije drugačije posebno označeno, to je generalno sobna temperatura - 300°C, preferirano 50°C - 250°C. Mada vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije posebno označeno, to je generalno 1 min - 48 h, preferirano 1 min - 8 h.
[0173] U reakciji svake faze, ukoliko nije drugačije posebno označeno, reagens se koristi u količini od 0.5 ekvivalenata - 20 ekvivalenata, preferirano 0.8 ekvivalenata - 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada se reagens koristi kao katalizator, reagens se koristi u količini od 0.001 ekvivalent - 1 ekvivalent, preferirano 0.01 ekvivalent - 0.2 ekvivalent, u odnosu na supstrat. Kada reagens takođe deluje kao rastvarač reakcije, reagens se koristi u količini rastvarača.
[0174] U reakciji svake faze, ukoliko nije posebno drugačije opisano, reakcija se izvodi bez rastvarača, ili rastvaranjem ili suspendovanjem u pogodnom rastvaraču. Specifični primeri rastvarača uključuju rastvarače opisane u Primerima i niže date.
alkoholi: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i slično;
etri: dietil etar, difenil etar, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan i slično;
aromatični ugljovodonici: hlorbenzen, toluen, ksilen i slično;
zasićen ugljovodonici: cikloheksan, heksan i slično;
amidi: N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon i slično;
halogenizovani ugljovodonici: dihlormetan, ugljenik tetrahlorid i slično;
nitrili: acetonitril i slično;
sulfoksidi: dimetil sulfoksid i slično;
aromatične organske baze: piridin i slično;
kiseli anhidridi: acetatni anhidrid i slično;
organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično; neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično;
estri: etil acetat i slično;
ketoni: aceton, metil etil keton i slično;
voda.
[0175] Dve ili više vrsta prethodno pomenutih rastvarača može da se meša u odgovarajućem odnosu i koristi.
[0176] Kada se, na primer, u svakoj reakciji korsti baza, koriste se niže navedene baze ili baze opisane u Primerima.
neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid i slično;
bazne soli: natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat i slično; organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undekan, imidazol, piperidin i slično;
alkoksidi metala: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i slično;
hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i slično;
amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid i slično;
organski litijumi; n-butillitijum i slično.
[0177] Kada se, na primer, u svakoj fazi reakcije koristi kiselina ili kiseli katalizator, koriste se, na primer, niže navedene kiseline i kiseli katalizatori ili kiseline i kiseli katalizatori opisani u Primerima.
neorganske kiseline: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično;
organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i slično;
Lewis-ova kiselina: bor trifluorid dietil etar kompleks, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovano gvožđe hlorid i slično.
[0178] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcija svake faze se izvodi po postupku koji je poznat kao takav, na primer, po postupcima opisanim u Fifth Series Experimental Chemistry, vol. 13 - vol.19 (The Chemical Society Japan ed.); Experimental Chemistry, vol.14 - vol.15 (The Chemical Society Japan ed.); Fine Organic Chemistry, rev.2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reaction (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & SonsInc); Modern Organic Synthesis in Laboratory A Collection Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka, supervizor translation, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) 1989 i slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
[0179] Kada se u svakoj fazi izvodi reakcija redukcije, u primere redukcionog sredstva koje se koristi spadaju hidridi metala kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borhidrid, tetrametilamonijum triacetoksiborhidrid i slično;
borani kao što su bor tetrahidrofuran kompleks i slično; Raney-nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina i slično. Kada se redukuje ugljenik-ugljenik dvostruka veza ili trostruka veza, raspoloživ je postupak koji koristi katalizator kao što su paladijum-ugljenik, Lindlar katalizator i slično.
[0180] Kada se u svakoj fazi vrši reakcija oksidacije, primeri oksidanta koji se koriste uključuju peracide kao što su m-hlorperbenzoeva kiselina (MCPBA), vodonik peroksid, tbutil hidroperoksid i slično; perhlorate kao što su tetrabutilamonijum perhlorat i slično; hlorate kao što su natrijum hlorat i slično; hlorite kao što su natrijum hlorit i slično; perjodatne kiseline kao što su natrijum perjodat i slično; visoko valentne reagense joda kao što je jodsilbenzen i slično; reagense koji imaju mangan kao što su mangan dioksid, kalijum permanganat i slično; olovo kao što je olovo tetraacetat i slično; reagense koji imaju hrom kao što su piridin hlorhromat (PCC), piridin dihromat (PDC), Jones-ov reagens i slično; jedinjenja halogena kao što su N-bromosukcinimid (NBS) i slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksidpiridin kompleks; osmijum tetraoksid; selen dioksid; 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) i slično.
[0181] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija ciklizacije radikala, primeri incijatora radikala koji se koriste uključuju azo jedinjenja kao što je azobisizobutirnitril (AIBN) i slično; inicijatore radikala rastvorljive u vodi, kao što je 4-4’-azobis-4-cijanopentanoatna kiselina (ACPA) i slično; trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid i slično. Primeri radikal reagenasa koji se koriste uključuju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i slično.
[0182] Kada se u svakoj fazi sprovodi Wittig reakcija, primeri Wittig reagensa koji se koriste uključuju alkilidenfosforane i slično. Alkilidenfosforani mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav, na primer reakcijom soli fosfora i jake baze.
[0183] Kada se u svakoj fazi sprovodi Horner-Emmons reakcija, primeri reagensa koji se koriste uključuju estre fosfonosirćetne kiseline kao što su metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i slično; baze kao što su hidridi alkalnog metala, organski litijum i slično.
[0184] Kada se u svakoj fazi sprovodi Friedel-Crafts reakcija, primeri reagensa koji se koriste uključuju Lewis-ovu kiselinu, kiseli hlorid ili sredstvo za alkilaciju (na primer, alkil halide, alkohol, olefine i slično). Alternativno, umesto Lewis-ove kiseline takođe mogu da se koriste organska kiselina i neorganska kiselina a kiseli anhidridi kao što je acetatni anhidrid mogu da se koriste umesto kiselih hlorida.
[0185] Kada se izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije u svakoj fazi, reagens uključuje nukleofilno sredstvo (na primer, amine, imidazol i slično) i baze (na primer, bazne soli, organske baze i slično).
[0186] Kada se reakcija nukleofilne adicije karbanjonom izvodi u svakoj fazi, reakcija nukleofilne 1,4-adicije karbanjonom (Michael reakcija adicije), ili reakcija nukleofilne supstitucije, primeri baze koja se koristi za razvijanje karbanjona uključuju organski litijum, alkoksid metala, neorgansku bazu, organsku bazu i slično.
[0187] Kada se u svakoj fazi sprovodi Grignard-ova reakcija, primeri Grignard reagensa uključuju arilmagnezijum halide kao što je fenil magnezijum bromid i slično; i alkilmagnezijum halide kao što je metil magnezijum bromid i slično. Grignard-ov reagens može da se izradi postupkom poznatim kao takav, na primer, reakcijom alkil halida ili aril halida sa magnezijum metalom koristeći kao rastvarač etar ili tetrahidrofuran.
[0188] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija Knoevenagel kondenzacije, reagens uključuje aktivno metilen jedinjenje (na primer, malonatnu kiselinu, dietil malonat, malononitril i slično) smeštenu između dve grupe koje oslobađaju elektron i bazu (na primer, organske baze, alkokside metala, neorganske baze).
[0189] Kada se u svakoj fazi sprovodi Vilsmeier-Haack reakcija, reagens uključuje fosforil hlorid i derivat amida (na primer, N,N-dimetilformamid i slično).
[0190] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija azidacije alkohola, alkil halida, estra sulfonske kiseline, primeri sredstva za azidaciju koje se koristi uključuju difenilfosforil azid (DPPA), trimetilsililazid, natrijum azid i slično. Na primer, kada se azidiraju alkoholi, koristi se postupak sa difenilfosforil azidom i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-enom (DBU), postupak sa trimetilsililazidom i Lewis-ovom kiselinom i slično.
[0191] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija reduktivne aminacije, primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid, vodonik, mravlju kiselinu i slično. Kada je supstrat jedinjenje amina, korišćeno karbonil jedinjenje je para-formaldehid, aldehidi kao što su acetaldehid i slično, ili ketoni kao što je cikloheksanon i slično. Kada je supstrat karbonil jedinjenje, korišćeni amin je primarni amin kao što su amonijak, metilamin i slično; sekundarni amin kao što je dimetilamin i slično, ili slično.
[0192] Kada se u svakoj fazi sprovodi Mitsunobu reakcija, primeri reagensa uključuju azodikarboksilate (na primer, dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) i slično) i trifenilfosfin.
[0193] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureatacije, primeri reagensa koji se koriste uključuju halogenizovane acil oblike kao što su kiseli hlorid, kiseli bromid i slično; aktivirane karboksilne kiseline kao što su kiseli anhidrid, oblik aktivnog estra, oblik estra sumporne kiseline i slično. Kao aktivator karboksilne kiseline, mogu da se pomenu karbodiimid kondenzujuća sredstva kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i slično; triazin kondenzujuća sredstva kao što su 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i slično; karbonat kondenzujuća sredstva kao što su 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hlor-1-metil-piridin jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformati kao što je etil hlorformat i slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; ili njihova kombinacija. Kada se koristi karbodiimid kondenzujuće sredstvo, u reakciju mogu dalje da se dodaju aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i slično.
[0194] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija udvajanja, primeri metala katalizatora koji se koriste uključuju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorbis(trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, paladijum(II) acetat i slično; jedinjenja nikla kao što je tetrakis(trifenilfosfin)nikl (0) i slično; jedinjenja rodijuma kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(III) hlorid i slično; jedinjenje kobalta; jedinjenja bakra kao što su bakar oksid, bakar(I) jodid i slično; jedinjenje platine i slično. U reakciju može dalje da se doda baza a primeri takve baze uključuju neorganske baze, bazne soli i slično.
[0195] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija tiokarbonilacije, reprezentativni primer sredstva za tiokarbonilaciju je difosfor pentasulfid. Pored difosfor pentasulfida, takođe može da se koristi reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid strukturu kao što je 2,4-bis(4-metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lowesson-ov reagens) i slično.
[0196] Kada se u svakoj fazi sprovodi Wohl-Ziegler reakcija, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju N-sukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), Nhlorsukcinimid (NCS), brom, sumporil hlorid i slično. Reakcija može da se ubrza dodavanjem toplote, svetla, inicijatora radikala kao što su benzoil peroksid, azobisizobutirnitril i slično.
[0197] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija halogenacije hidroksi grupe, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju kiseli halid hidrohalidne kiseline i neorgansku kiselinu, posebno hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i slično za hlorinaciju, a 48% bromovodoničnu kiselinu i slično za brominaciju. Pored toga, postupak za dobijanje halogenizovanog alkil oblika od alkohola reakcijom trifenilfosfina sa ugljen tetrahloridom ili ugljen tetrabromidom i slično takođe može da se koristi. Alternativno, takođe može da se koristi postupak sinteze halogenizovanog alkil oblika dvo-faznim reakcijama uključujući konverziju alkohola u estar sulfonske kiseline i njegovu reakciju sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.
[0198] Kada se u svakoj fazi sprovodi Arbuzov reakcija, primeri reagensa koji se koriste uključuje alkil halide kao što je etil bromoacetat i slično; fosfite kao što su trietilfosfit, tri(izopropil)fosfit i slično.
[0199] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija sulfonacije, primeri sredstva za sulfonaciju koje se koristi uključuju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid i slično.
[0200] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija hidrolize, primeri reagensa uključuju kiselinu ili bazu. Kada se sprovodi kisela hidroliza t-butil estra, u reduktivnu masu može da se doda mravlja kiselina, trietilsilan i slično, stvarajući kao sporedni produkt t-butil katjon.
[0201] Kada se u svakoj fazi sprovodi reakcija dehidratacije, primeri sredstva za dehidrataciju koje se koristi uključuju sumpornu kiselinu, fosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, glinicu, polifosfornu kiselinu i slično.
[0202] U ovoj specifikaciji, zaštitne grupe uključuju zaštitnu grupu hidroksilne grupe alkohola i slično i fenolisane hidroksilne grupe, zaštitnu grupu karbonilne grupe aldehida, zaštitnu grupu karbonilne grupe ketona, zaštitnu grupu karboksilne grupe, tiol-zaštitnu grupu, zaštitnu grupu amino grupe, zaštitnu grupu aromatičnog hetero prstena kao što su imidazol, pirol, indol i slično i slično.
[0203] U tekstu su prsten A, prsten B, R<1>R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i X u formulama u niže datim šemama reakcija kako je prethodno definisano.
[0204] U bilo kojoj fazi niže datih postupaka izrade, supstituent na prstenu A može da se konvertuje u željenu funkcionalnu grupu kombinacijom hemijskih reakcija koje su poznate kao takve u svakom postupku izrade. Supstituent na prstenu A nije ograničen sve dok ne utiče na reakciju. Primeri hemijske reakcije uključuju reakciju oksidacije, reakciju redukcije, reakciju alkilacije, reakciju acilacije, reakciju ureatiacije, reakciju hidrolize, reakciju aminacije, reakciju esterifikacije, reakciju udvajanja, reakciju kondenzacije, reakciju deprotekcije i slično. Ove reakcije se izvode u skladu sa postupkom koji je poznat kao takav. Primeri ovakvog postupka uključuju postupke opisane u ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, Academic Press (Academic Press Inc.), 1989, ili Comprehensive Organic Transformations: A Guide do Functional Group Preparations, 2nd edition, Wiley-VCH, 1999 i slično i slično.
[0205] Jedinjenje (I) može da se dobije od jedinjenja (IV) postupkom pokazanim u šemi reakcije 1.
[Šema reakcije 1]
gde je R<10>opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana C7-16aralkil grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0206] U ovoj specifikaciji, "opciono supstituisana C7-16aralkil grupa" je "opciono supstituisana ugljovodonična grupa" gde je ugljovodonična grupa "C7-16aralkil grupa".
[0207] Jedinjenje (II) može da se dobije od jedinjenja (IV) postupkom pokazanim u šemi reakcije 2.
Šema reakcije 2
gde je Y<1>odlazeća grupa (na primer, atom halogena ili -OSO2Me, -OSO2(4-tolil), -OSO2CF3i slično) a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0208] Jedinjenje (V) i jedinjenje (VI) mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav.
[0209] Jedinjenje (II) može da se izradi, na primer, reakcijom alkilacije jedinjenja (II-1) sa jedinjenjem (VI). Ova reakcija se izvodi u prisustvu baze u inertnom rastvaraču. U primere baze spadaju hidrid alkalnog metala, neorganska baza, bazna so, alkoksid alkalnog metala, organska baza, organski litijum, amid metala i slično.
[0210] Jedinjenje (II) može da se izradi od jedinjenja (XI) postupkom pokazanim u šemi reakcije 3.
Šema reakcije 3
gde je Y<2>opciono zaštićena hidroksilna grupa ili odlazeća grupa (na primer, atom halogena ili -OSO2Me, -OSO2(4-tolil), -OSO2CF3i slično) a drugi simboli su kako je prethodno definisano. U ovoj specifikaciji, opciono zaštićena hidroksilna grupa je, na primer, hidroksilna grupa opciono zaštićena sa niže pomenutom hidroksi-zaštitnom grupom.
[0211] Jedinjenje (X) i jedinjenje (XII) mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav.
[0212] Jedinjenje (II) gde je Y<2>odlazeća grupa može da se izradi, na primer, reakcijom alkilacije jedinjenja (IX) sa jedinjenjem (VII). Reakcija alkilacije može da se izvede u skladu sa postupkom pokazanim u šemi reakcije 2, ili u skladu sa njom.
[0213] Jedinjenje (IV) može da se dobije od jedinjenja (XIV) postupkom pokazanim u šemi reakcije 4.
Šema reakcije 4
gde su simboli kako je prethodno definisano.
[0214] Reakcija alkilacije može da se izvede u skladu sa potupkom pokazanim u šemi reakcije 2, ili u skladu sa njim.
[0215] Jedinjenje (XIV) može da se izradi postupkom koji je poznat kao takav.
[0216] Jedinjenje (IV) može da se dobije od jedinjenja (XVII) postupkom pokazanim u šemi reakcije 5.
Šema reakcije 5
gde je R<11>opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana C7-16aralkil grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0217] Reakcija alkilacije može da se izvede po potupku pokazanom u šemi reakcije 2, ili u skladu sa njim.
[0218] Jedinjenje (XVII) može da se izradi postupkom koji je poznat kao takav.
[0219] Jedinjenje (IX) može da se dobije od jedinjenja (XIII) ili jedinjenja (XVI) postupkom pokazanim u šemi reakcije 6.
Šema reakcije 6
gde su simboli kako je prethodno definisano.
[0220] Jedinjenje (IX-1) i jedinjenje (IX-2) može da se dobije od jedinjenja (IX-6) ili jedinjenja (IX-8) postupkom pokazanim u šemi reakcije 7. Jedinjenje (IX-1) je jedinjenje (IX) gde je Y<2>hidroksilna grupa.
[Šema reakcije 7]
supst tuc e
reakcija
udvajanja
gde je Y<3>vodonik, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa ili hidroksilna grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0221] Jedinjenje (IX-1) može takođe da se dobije reakcijom jedinjenja (IX-2) sa alkilitijum reagensom i slično. Primeri alkilitijum reagensa uključuju metillitijum i slično.
[0222] Jedinjenje (IX-6), jedinjenje (IX-8) i jedinjenje (XIX) mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav.
[0223] Jedinjenje (VII), jedinjenje (VIII) i jedinjenje (XX) mogu da se izrade postupkom pokazanim u šemi reakcije 8 ili postupkom analognim sa njim ili postupkom navedenim u WO 2009/048527 ili postupkom analognim sa njim.
[Šema reakcije 8]
gde je Y<4>atom halogena (na primer, fluor, hlor, brom, jod), opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, ili opciono zaštićena hidroksilna grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0224] Jedinjenje (XXI) može da se izradi, na primer, konverzijom dela meldrumske kiseline jedinjenja (XXI-6) i jedinjenja (XXI-12) u estar. Ova reakcija se izvdi reakcijom metanola ili etanola u inertnom rastvaraču kao što je DMF i slično.
[0225] Jedinjenje (XXI) može da se izradi, na primer, alkilacijom hidroksilne grupe jedinjenja (XXI-8). Ova reakcija se izvodi reakcijom alkil halida u inertnom rastvaraču kao što je toluen i slično u prisustvu srebro oksida i slično.
[0226] Jedinjenje (XXI-1), jedinjenje (XXI-4), jedinjenje (XXI-7) i jedinjenje (XXI-9) mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav.
[0227] Jedinjenje (III), jedinjenje (III-1) i jedinjenje (III-2) mogu da se dobiju od jedinjenja (V) postupkom pokazanim u šemi reakcije 9.
[Šema reakcije 9]
gde je Y<5>zaštitna grupa, R<12>, R<13>i R<14>su svaki atom vodonika, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C7-16aralkil grupa ili opciono supstituisana C6-14aril grupa.
[0228] Reakcija alkilacije može da se izvede u skladu sa postupkom pokazanim u šemi reakcije 2, ili u skladu sa njim.
[0229] Jedinjenje (XXII) može da se izradi postupkom koji je poznat kao takav.
[0230] Jedinjenje (III-3) može da se dobije od jedinjenja (III-5) postupkom pokazanim u šemi reakcije 10, na primer, postupkom opisanim u Organic Letters, 2010, 22 (vol.12), strane 5254-5257, ili u skladu sa njim. Jedinjenje (III-3) je jedinjenje (III) gde je R<2>opciono dalje supstituisana 2-piridil grupa.
[Šema reakcije 10]
gde je R<15>supstituent a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0231] Jedinjenje (III-3) može da se izradi reakcijom jedinjenja (III-4) sa jedinjenjem (V). Reakcija se izvodi u prisustvu fosfata predstavljenog sa bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfatom (PyBrop) i baze. U primere baze spadaju hidrid alkalnog metala, neorganska baza, bazna so, alkoksid alkalnog metala, organska baza, organski litijum, amid metala i slično.
[0232] Jedinjenje (III-5) može da se izradi postupkom koji je poznat kao takav.
[0233] Jedinjenje (XIX-1) može da se dobije od jedinjenja (XIX-2) postupkom pokazanim u šemi reakcije 11, ili u skladu sa njim. Jedinjenje (XIX-1) je jedinjenje (XIX) u kome je prsten B opciono dalje supstituisani piperidin prsten.
[Šema reakcije 11]
gde je R<16>supstituent a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0234] Jedinjenje (XIX-2) može da se izradi postupkom koji je poznat kao takav.
[0235] Jedinjenje (XXIV) može da se dobije od jedinjenja (XXIV-3) postupkom pokazanim u šemi reakcije 12, ili postupkom opisanim u J. Org. Chem., 2010, vol.75, strane 929-932 ili postupkom analognim sa njim.
[Šema reakcije 12]
gde je R<18>opciono supstituisana C1-6alkil grupa ili opciono supstituisana C7-16aralkil grupa, R<17>, R<19>i R<20>su svaki atom halogena (na primer, fluor, hlor, brom, jod), opciono supstituisana alkil grupa, opciono supstituisana alkoksi grupa, ili opciono zaštićena hidroksilna grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0236] Jedinjenje (XXIV-2) može da se izradi postupkom u kome se koristi reakcija udvajanja jedinjenja (XXIV-3) i jedinjenja (XXV), ili postupkom analognim sa njim.
Reakcija udvajanja može da se izvrši, na primer, u skladu sa postupkom koji uključuje reakciju jedinjenja (XXIV-3) sa jedinjenjem (XXV) generalno u prisustvu baze i katalizatora (na primer, paladijum katalizator, bakar katalizator, nikl katalizator i slično) i odgovarajućeg liganda (na primer, tetrametiletilendiamin (TMEDA)).
[0237] Jedinjenje (XXIV-3) i jedinjenje (XXV) mogu da se izrade postupkom koji je poznat kao takav.
[0238] U svakoj od gore pomenutih reakcija, kada početno jedinjenje ima amino grupu, karboksi grupu, hidroksi grupu, karbonil grupu ili merkapto grupu kao supstituent, u ove grupe može da se uvede zaštitna grupa koja se generalno koristi u hemiji peptida i slično a ciljano jedinjenje može da se dobije eliminacijom zaštitne grupe po potrebi nakon reakcije.
[0239] U primere amino-zaštitnih grupa spadaju formil grupa; C1-6alkil-karbonil grupa, C1-6alkoksi-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-13aralkil-karbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), fluorenil grupa, ftaloil grupa, N,N-dimetilaminometilen grupa, supstituisana silil grupa (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupa (na primer, 1-alkil) i slično. Ove grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0240] Primeri karboksil-zaštitne grupe uključuju C1-6alkil grupu, C7-11aralkil grupu (na primer, benzil), fenil grupu, tricil, supstituisanu silil grupu (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupu (na primer, 1-alkil) i slično. Ove grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0241] U pimere hidroksi-zaštitne grupe spadaju C1-6alkil grupa, fenil grupa, tricil grupa, C7-
10aralkil grupa (na primer, benzil), formil grupa, C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-
10aralkil-karbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, 2-tetrahidrofuranil grupa, supstituisana silil grupa (na primer, trimetilsilil, trietilsilil, dimetilfenilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildietilsilil), C2-6alkenil grupa (na primer, 1-alkil) i slično. Ove grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0242] U pimere karbonil-zaštitne grupe spadaju ciklični acetal (na primer, 1,3-dioksan), neciklični acetal (na primer, di-C1-6alkilacetal) i slično.
[0243] U pimere merkapto-zaštitne grupe spadaju C1-6alkil grupa, fenil grupa, tricil grupa, C7-
10aralkil grupa (na primer, benzil), C1-6alkil-karbonil grupa, benzoil grupa, C7-10aralkilkarbonil grupa (na primer, benzilkarbonil), C1-6alkoksi-karbonil grupa, C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil), C7-14aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), 2-tetrahidropiranil grupa, C1-6alkilaminokarbonil grupa (na primer, metilaminokarbonil, etilaminokarbonil) i slično. Ove grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i nitro grupe.
[0244] Prethodno pomenute zaštitne grupe mogu da se uklone postupkom koji je poznat kao takav, na primer, postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) i slično. Posebno, može da se pomene postupak koji koristi kiselinu, bazu, ultravioletne zrake, hidrazin, fenilhidrazin, natrijum N-metilditiokarbamat, tetrabutilamonijum fluorid, paladijum acetat, trialkilsilil halid (na primer, trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid) i slično, redukcioni postupak i slično.
[0245] U jedinjenju (I) dobijenom svakim od prethodno pomenutih postupaka izrade, funkcionalna grupa u molekuli može takođe da se konvertuje u željenu funkcionalnu grupu kombinacijom hemijskih reakcija koje su poznate kao takve. U primere hemijske reakcije spadaju reakcija oksidacije, reakcija redukcije, reakcija alkilacije, reakcija acilacije, reakcija ureatiacije, reakcija hidrolize, reakcija aminacije, reakcija esterifikacije, reakcija aril udvajanja, reakcija deprotekcije i slično.
[0246] Jedinjenje (I) dobijeno svakim od prethodno pomenutih postupaka izrade može da se izoluje i prečisti poznatim načinima kao što su koncentracija, koncentracija pod sniženim pritiskom, ekstrakcija rastvarača, kristalizacija, rekristalizacija, transfer faze, hromatografija i slično. Pored toga, početna jedinjenja korišćena u svakom od prethodno pomenutih postupaka izrade mogu da se izoluju i prečiste poznatim načinima sličnim prethodno pomenutim postupcima. Ova početna jedinjenja mogu da se koriste kao početni materijal u narednoj fazi u obliku reaktivne smeše bez izolovanja.
[0247] Kada jedinjenje (I) sadrži izomer kao što je optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, bilo koji od njih i njihove smeše su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I). Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, optički izomer izdvojen od racemata je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I). Svaki od ovih izomera može da se dobije kao pojedinačni produkt postupcima sinteze, postupcima razdvajanja (na primer, koncentracijom, ekstrakcijom rastvarača, hromatografijom na koloni, rekristalizacijom, itd.), postupkom optičke rezolucije (na primer, postupkom frakcione rekristalizacije, postupkom asimetrične kolone, postupkom diastereomera, itd.) i slično, koji su poznati kao takvi.
[0248] Jedinjenje (I) može da bude kristal a kristalni oblik može da bude pojedinačan ili smeša kristalnih oblika, od kojih su oba obuhvaćena jedinjenjem (I). Kristal može da se izradi postupkom kristalizacije koji je poznat kao takav.
[0249] Jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. U tekstu, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke osobine (na primer, strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost, itd.). Kokristal i kokristalna so mogu da se izrade postupkom kokristalizacije koji je poznat kao takav.
[0250] U ovoj specifikaciji, tačka topljenja znači da je merena na primer aparatom za određivanje tačke mikrotpljenja (Yanako, MP-500D ili Buchi, B-545), DSC (diferencijalna skenirajuća kalorimetrija) uređajem (SEIKO, EXSTAR6000) ili slično.
[0251] Generalno, tačke topljenja variraju u zavisnosti od mernog instrumenta, uslova merenja i slično. Kristal iz ove specifikacije može da pokaže različite vrednosti u odnosu na tačku topljenja opisanu u ovoj specifikaciji sve dok je svaka od njih u okviru opšteg raspona za grešku.
[0252] Kristal iz ovog pronalaska je superioran u fizikohemijskim osobinama (na primer, tačka topljenja, rastvorljivost, stabilnost) i biološkim osobinama (na primer, farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje), ispoljavanje efikasnosti) i zbog toga je izuzetno koristan kao medikament.
[0253] Jedinjenje (I) može da bude solvat (na primer, hidrat itd), ili ne-solvat (na primer, nehidrat itd) i oba su obuhvaćena jedinjenjem (I).
[0254] Jedinjenje obeleženo sa izotopom (na primer,<3>H,<13>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I itd) i slično je takođe obuhvaćeno jedinjenjem (I).
[0255] Jedinjenje (I) takođe obuhvata deuterijum oblik konverzije, pri čemu je<1>H konvertovan u 2H(D).
[0256] Jedinjenje (I) obeleženo ili supstituisano sa izotopom može da se koristi, na primer, kao uzorak (PET uzorak) korišćen za pozitron emisionu tomografiju (PET) i koristan je u oblasti medicinskih dijagnoza i slično.
[0257] Jedinjenje (I) (u daljem tekstu su svi zajedno označeni skraćenicom kao jedinjenja iz ovog pronalaska) i njegov prolek imaju delovanje modulacije funkcije GPR40 receptora, posebno aktivnost agonista GPR40. Agonist GPR40 aktivira GPR40 ekspresovan u pankreatnim β ćelijama da izazove sekreciju insulina i aktivira GPR40 ekspresovan u tankom crevu da izazove sekreciju glukagonu sličnog peptida-1 (glukagonu sličan peptid-1; GLP-1). To jest, jedinjenje iz ovog pronalaska ima hipoglikemično delovanje, delovanje sekretagoga insulina, delovanje sekretagoga GLP-1 i zaštitno delovanje na pankreatične β ćelije.
Delovanje jedinjenja iz ovog pronalaska kao sekretagoga GLP-1 može da se izmeri koristeći, na primer, ELISA kit koji sadrži GLP-1 antitelo. Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da ima delovanje sekretagoga na glukoza-zavisni insulinotropni polipeptid (GIP), supresivno delovanje na unošenje hrane i supresivno delovanje na sekreciju glukagona.
[0258] Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje malu toksičnost (na primer, akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetička toksičnost, reproduktivna toksičnost, kardiotoksičnost, karcinogeničnost, citotoksičnost) i može bezbedno da se primeni na sisarima (na primer, miševi, pacovi, zečevi, hrčci, mačke, psi, goveda, ovce, majmuni, ljudi) direktno ili kao farmaceutska kompozicija mešanjem jedinjenja sa farmakološki prihvatljivim nosačem i slično.
[0259] Jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao modulator fizioloških funkcija u kojima je uključen GPR40 receptor ili kao sredstvo za profilaksu ili tretman patologije ili bolesti u kojima je uključen GPR40 receptor.
[0260] Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao sredstvo za profilaksu ili tretman dijabetesa (na primer, tip 1 dijabetes, tip 2 dijabetes, gestacionalni dijabetes, dijabetes gojaznih), kao sekretagog insulina, protektor pankreatičnih β ćelija, promoter sekrecije GLP-1, promoter sekrecije GIP, sredstvo za profilaksu ili tretman poremećene tolerancije na gluzkozu (IGT) i sredstvo za prevenciju progresije poremećene tolerancije na glukozu u dijabetes.
[0261] Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao sekretagog insulina zavisnog od nivoa glukoze u krvi na bazi njegove aktivnosti kao GPR40 agonista. Za razliku od sulfonilurea, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno kao sekretagog insulina koji ne dovodi do hipoglikemija.
[0262] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi kao sredstvo za profilaksu ili tretman gojaznosti, hiperlipidemije (na primer, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, visoka LDL-holesterolemija, hipo HDL-holesterolemija, postprandijalna hiperlipidemija), hipertenzije, kardijačne insuficijencije, dijabetičnih komplikacija [na primer, neuropatija, nefropatija, dijabetična retinopatija, dijabetična kardiomiopatija, katarakta, makroangiopatija, osteopenija, hiperosmolarna dijabetična koma, infekcije (na primer, respiratorna infekcija, infekcija urinarnog trakta, gastrointestinalna infekcija, infekcije mekog tkiva kože, infekcije donjih udova), dijabetična gangrena, kserostomija, oštećenje sluha, cerebrovaskularni poremećaj, poremećaj cirkulacije periferne krvi], metaboličkog sindroma (u skladu sa dijagnostičkim kriterijumom za narod Japana kako je objavljeno 2005. od strane Japan Society za studiju gojaznost i slično, metabolički sindrom se odnosi na muškarce koji imaju obim struka od 85 cm ili veći i žene koje imaju obim struka od 90 cm ili veći i zadovoljavaju dva kriterijuma od tri moguća: sistolni krvni pritisak ne manji od 130 ili dijastolni krvni pritisak ne manji od 85 mmHg, neutralne trigliceride ne manje od 150 mg/dl ili HDLc manji od 40 mg/dl i nivo šećera u krvi našte (koncentracija glukoze u plazmi venske krvi) ne manji od 110 mg/dl) i slično.
[0263] Za dijagnostičke kriterijume dijabetesa, Japan Diabetes Society je 1999. godine objavilo dijagnostički kriterijum.
[0264] U skladu sa ovim izveštajem, dijabetes je stanje koje pokazuje bilo koji nivo glukoze u krvi našte (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 126 mg/dl, nivo glukoze 2 h nakon 75 g oralnog glukoza testa tolerancije na glukozu (75 g OGTT) (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) ne manji od 200 mg/dl i nivo glukoze u krvi nakon jela (koncentracija glukoze u intravenoznoj plazmi) ne manji od 200 mg/dl. Uslovi koji ne potpadaju pod prethodno pomenuti dijabetes i razlika od "stanje koje pokazuje nivo glukoze u krvi našte (koncentracija glukoze intravenozne plazme) manji od 110 mg/dl ili nivo glukoze 2 h nakon 75 g oralnog glukoza testa tolerancije na glukozu (75 g OGTT) (koncentracija glukoze intravenozne plazme) manji od 140 mg/dl" (normalan tip) se naziva "granični tip".
[0265] Pored toga, ADA (American Diabetes Association) i WHO su objavili dijagnostički kriterijum za dijabetes.
[0266] U skladu sa ovim kriterijumima, dijabetes je stanje koje pokazuje nivo glukoze u krvi našte (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 126 mg/dl, ili nivo glukoze 2 h nakon 75 g oralnog glukoza testa tolerancije na glukozu (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 200 mg/dl.
[0267] U skladu sa prethodno pomenutim izveštajima od strane ADA i WHO, pogoršana tolerancija na glukozu je stanje koje pokazuje nivo glukoze 2 h nakon 75 g oralnog testa na toleranciju glukoze (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 140 mg/dl i manji od 200 mg/dl. U skladu sa izveštajem ADA, stanje koje pokazuje nivo glukoze u krvi našte (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 110 mg/dl i manji od 126 mg/dl se naziva IFG (smanjena tolerancija na glukozu našte). U skladu sa izveštajem WHO, pored IFG (smanjena tolerancija na glukozu našte), stanje koje pokazuje nivo glukoze u krvi našte (koncentracija glukoze intravenozne plazme) ne manji od 110 mg/dl i manji od 126 mg/dl se naziva IFG (poremećena glikemija našte).
[0268] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se koristi kao sredstvo za profilaksu ili tretman dijabetesa, graničnog tipa, smanjene tolerancije na glukozu, IFG (smanjena tolerancija na glukozu našte i IFG (poremećena glikemija našte), kako je određeno u skladu sa prethodno navedenim dijagnostičkim kriterijumima. Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da spreči progres graničnog tipa, smanjene tolerancije na glukozu, IFG (smanjena tolerancija na glukozu našte) ili IFG (poremećena glukemija našte) u dijabetes.
[0269] Jedinjenje iz ovog pronalaska je takođe korisno kao terapeutsko sredstvo za dijabetes sa sekundarnom insuficijencijom sulfoniluree i dovodi do superiornog efekta sekrecije insulina i hipoglikemičnog efekta za pacijente sa dijabetesom kod kojih jedinjenja sulfoniluree i brzo-delujući sekretagogi insulina ne mogu da obezbede efekat sekrecije insulina i zbog toga ne mogu da obezbede dovoljan hipoglikemički efekat.
[0270] Kao jedinjenje sulfonilurea, ovde može da se naveden jedinjenje koje ima osnovnu strukturu sulfoniluree ili njegov derivat (na primer, tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glikopiramid, glimperid, glipizid, glibuzol i slično).
[0271] Kao brzo-delujući sekretagog insulina, može da se pomene jedinjenje koje potpomaže sekreciju insulina iz pankreatičnih B ćelija na isti način kao jedinjenje sulfonilurea, mada nema osnovnu strukturu sulfoniluree, kao što su glinid jedinjenja (na primer, repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegova hidratna kalcijumova so itd) i slično.
[0272] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se koristi kao sredstvo za prfilaksu ili tretman, na primer, kognitivnog oštećenja, osteoporoze, kaheksije (na primer, kancerogena kaheksija, tuberkulozna kaheksija, dijabetična kaheksija, hemopatična kaheksija, endokrinopatična kaheksija, infektivna kaheksija ili kaheksija izazvana stečenim imunodeficijentnim sindromom), masne jetre, sindroma policističnog jajnika, bubrežnih bolesti (na primer, dijabetična nefropatija, glomerulonefritis, glomeruloskleroza, nefrotični sindrom, hipertenzivna nefroskleroza, poslednji stadijum renalnog poremećaja), mišićne distrofije, infakrta miokarda, angine pektoris, cerebrovaskularnog poremećaja (na primer, cerebralni infakrt, cerebralna apopleksija), sindroma rezistencije na insulin, sindroma X, hiperinsulinemije, poremećaja percepcije u hiperinsulinemiji, tumora (na primer, leukemija, kancer dojke, kancer prostate, kancer kože), sindroma nadraženih creva, akutne ili hronične dijareje, inflamatorne bolesti (na primer, arterioskleroza (na primer, ateroskleroza), reumatoidnog artritisa, deformišućeg spondilitisa, osteoartritisa, lumbaga, gihta, postoperativne ili post-traumatične inflamacije, otoka, neuralgije, faringolaringitisa, upale mokraćne bešike, hepatitisa (uključujući nealkoholni steatohepatitis), pneumonije, pankreatitisa, inflamatornog kolitisa, ulcerativnog kolitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD)), sindroma visceralne masti, ulcera stopala, sepse, psorijaze i slično.
[0273] Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se koristi za poboljšanje simptoma abdominalnog bola, mučnine, povraćanja, neprijatnog osećaja u gornjem delu stomaka i slično, koji su povezani sa peptičnim ulcerom, akutnim ili hroničnim gastritisom, diskinezijom žučne kese, holecistitisom i slično i slično.
[0274] Kako jedinjenje iz ovog pronalaska deluje kao zaštita pankreatičnih β ćelija, može da se koristi za predviđeno poboljšanje u transplantaciji pankreatičnih telašaca.
[0275] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se koristi za smanjenje visceralne masti, sprečavajući akumulaciju visceralne masti, poboljšavajući metabolizam šećera, poboljšavajući metabolizam lipida, poboljšavajući osetljivost insulina, sprečavajući produkciju oksidovanog LDL, poboljšavajući metabolizam lipoproteina, poboljšavajući koronarni metabolizam, sprečavajući ili lečeći kardiovaskularne komplikacije, sprečavajući ili lečeći komplikacije srčane insuficijencije, smanjujući zadržavanje krvi, sprečavajući ili lečeći anovulaciju, sprečavajući ili lečeći maljavost, sprečavajući ili lečeći hiperandrogenizam i slično.
[0276] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe da se koristi za sekundarnu prevenciju i supresiju progresije prethodno navedenih različitih bolesti (na primer, kardiovaskularni slučajevi kao što je infarkt miokarda i slično).
[0277] Medikament koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska može bezbedno da se primeni na sisaru samo ili mešanjem sa farmakološki prihvatljivim nosačem u skladu sa postupkom koji je poznat kao takav (na primer, postupkom opisanim u Japanese Pharmacopoeia itd) kao postupak izrade farmaceutskog preparata i u obliku, na primer, tableta (uključujući tablete obložene šećerom, tablete obložene filmom, sublingvalne tablete, tablete za oralno raspadanje, bukalne tablete i slično), pilula, praškova, granula, kapsula (uključujući meke kapsule, mikrokapsule), troheja, sirupa, tečnosti, emulzija, suspenzija, preparata sa kontrolisanim oslobađanjem (na primer, preparat sa trenutnim oslobađanjem, preparat sa kontinuiranim oslobađanjem, mikrokapsule sa kontinuiranim oslobađanjem), aerosola, filma (na primer, film za oralno raspadanje, oralni mukoza-adhezivni film), injekcija (na primer, subkutana injekcija, intravenozna injekcija, intramuskularna injekcija, intraperitonealna injekcija), kontinuirane infuzije, transdermalnog preparata apsorpcionog tipa, masti, losiona, adhezivnih preparata, supozitorija (na primer, rektalne supozitorije, vaginalne supozitorije), peleta, nazalnih preparata, plućnih preparata (inhalanti), kapi za oči i slično, oralno ili parenteralno (na primer, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intraorganski, intranazalno, intradermalno, instilaciono, intracerebralno, intrarektalno, intravaginalno, intraperitonealno i intratumorna primena, primena u blizini tumora i direktna primena u leziju).
[0278] U toku izrade oralnog preparata, ukoliko je potrebno može da se nanese omotač u cilju maskiranja ukusa, enteričke osobine ili postojanosti.
[0279] Primeri podloge za oblaganje koja se koristi za oblaganje uključuju šećernu podlogu za oblaganje, vodeni film kao bazu za oblaganje, enterički film kao bazu za oblaganje i film za kontinuirano oslobađanje kao bazu za oblaganje.
[0280] Kao šećerna baza za oblaganje, koristi se saharoza. Osim toga, u kombinaciji može da se koristi jedna ili više vrsta izabrana od talka, precipitiranog kalcijum karbonata, želatine, arapske gume, pululana, karnauba voska i slično.
[0281] Primeri baze za oblaganje u obliku vodenog filma uključuju polimere celuloze kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietil celuloza, metilhidroksietil celuloza, itd; sintetičke polimere kao što su polivinilacetal dietilaminoacetat, aminoalkil metakrilat kopolimer E [Eudragit E (trgovački naziv)], polivinilpirolidon itd; i polisaharide kao što je pululan, itd.
[0282] Primeri baze za oblaganje u obliku enteričkog filma uključuju polimere celuloze kao što su hidroksipropilmetil celuloza ftalat, hidroksipropilmetil celuloza acetat sukcinat, karboksimetiletil celuloza, celuloza acetat ftalat, itd; akrilne polimere kao što su metakrilni kiseli kopolimer L [Eudragit L (trgovački naziv)], metakrilni kiseli kopolimer LD [Eudragit L-30D55 (trgovački naziv)], metakrilni kiseli kopolimer S [Eudragit S (trgovački naziv)] itd; i prirodno dobijene supstance kao što je šelak itd
[0283] Primeri baze za oblaganje u obliku filma za kontinuirano oslobađanje uključuju polimere celuloze kao što je etil celuloza itd; i akrilne polimere kao što su aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (trgovački naziv)], suspenzija etil akrilat-metil metakrilat kopolimera [Eudragit NE (trgovački naziv)] itd.
[0284] Prethodno pomenute baze za oblaganje mogu da se upotrebe nakon mešanja sa dve ili više njihovih vrsta u odgovarajućem odnosu. Za oblaganje, mogu da se koriste, na primer, sredstvo za zaštitu od svetlosti kao što su titan oksid, crveni feri oksid i slično.
[0285] Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskom preparatu je od približno 0.01 do približno 100% težinski u odnosu na ukupni preparat. Iako doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, bolesti, stanja i slično, na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska (kao aktivni sastojak) može oralno da se primeni na pacijentu sa dijabetesom (telesna težina približno 60 kg) u količini od približno 0.01 do približno 30 mg/kg telesne težine po danu, preferirano približno 0.1 do približno 20 mg/kg telesne težine po danu, još poželjnije približno 1 do približno 20 mg/kg telesne težine po danu, koja može da se da jedanput ili nekoliko puta (na primer, 1-3 puta) dnevno.
[0286] Kako je prethodno naveden farmakološki prihvatljiv nosač, mogu da se pomenu različite organske ili neorganske noseće supstance koje se uobičajeno koriste kao materijal za izradu. Na primer, mogu da se pomenu, ekscipijent, lubrikans, vezivno sredstvo i sredstvo za raspadanaje za čvrste preparate; rastvarač, solubilizator, sredstvo za raspadanje, izotonično sredstvo, pufer i stabilizator za tečne preparate i slično. Kada je potrebno, mogu da se koriste uobičajeni aditivi kao što su konzervansi, antioksidansi, boje, zaslađivači, adsorbensi, sredstva za vlaženje i slično.
[0287] Kao ekscipijent, mogu da se pomenu na primer, laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, lagana anhidrovani silicijumova kiselina i slično.
[0288] Kao lubrikans, mogu da se pomenu na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidalni silicijum i slično.
[0289] Kao vezivno sredstvo, mogu da se pomenu na primer, kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstrin, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, saharoza, želatin, metilceluloza, karboksimetilceluloza natrijum i slično.
[0290] Kao sredstvo za raspadanje, mogu da se pomenu na primer, skrob, karboksimetilceluloza, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilskrob natrijum, L-hidroksipropilceluloza i slično.
[0291] Kao rastvarač, mogu da se pomenu na primer, voda za injekcije, alkohol, propilen glikol, makrogol, sezamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.
[0292] Kao sredstvo za solubilizaciju, mogu da se pomenu na primer, polietilen glikol, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trisaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.
[0293] Kao sredstvo za suspendovanje, mogu da se pomenu na primer, surfaktanti kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerol monostearat i slično; hidrofilni polimeri kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično i slično.
[0294] Kao sredstvo za izotonizaciju, mogu da se pomenu na primer, glukoza, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol i slično.
[0295] Kao pufer, mogu da se pomenu na primer, puferi kao što su fosfati, acetati, karbonati, citrati i slično i slično.
[0296] Kao sredstvo za stabilizaciju, mogu da se pomenu na primer, benzil alkohol i slično.
[0297] Kao konzervans, mogu da se pomenu na primer, p-hidroksibenzoati, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbatna kiselina i slično.
[0298]Kao antioksidans, mogu da se pomenu na primer, sulfiti, askorbinska kiselina, αtokoferol i slično.
[0299] Kao boje, mogu da se pomenu na primer, jestivi pigmenti za premazivanje rastvorljivi u vodi (na primer, boje za hranu kao što su Crvena boja za hranu brojevi 2 i 3, Žuta boja za hranu brojevi 4 i 5, Plava boja za hranu brojevi 1 i 2 i slično), lak pigmenti nerastvorni u vodi (na primer, aluminijumova so prethodno pomenutog jestivog pigmenta za premazivanje rastvorljivog u vodi i slično), prirodni pigmenti (na primer, β-karoten, hlorofil, crveni gvožđe oksid itd) i slično.
[0300] Kao zaslađivači, mogu da se pomenu na primer, saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam, stevia i slično.
[0301] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa lekovima različitim od jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0302] Kao lekovi koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska (u daljem tekstu ponekad može da se skraćeno označi kao prateći lek), mogu da se pomenu na primer, terapeutska sredstva za dijabetes, terapeutska sredstva za dijabetične komplikacije, terapeutska sredstva za hiperlipidemiju, antihipertenzivna sredstva, sredstva protiv gojaznosti, diuretici, hemoteraputska sredstva, imunoteraputska sredstva, antiinflamatorna sredstva, antitrombotična sredstva, terapeutska sredstva za osteoporozu, vitamini, antidementna sredstva, lekovi za poboljšanje erektivne disfunkcije, teraputska sredstva za polakiuriju ili urinarnu inkontinenciju, terapeutska sredstva za disuriju i slično. Posebno, mogu da se pomenu sledeća sredstva
[0303] Primeri terapeutskih sredstva za dijabetes uključuju preparate insulina (na primer, životinjski preparati insulina ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinje; humani preparati insulina genetički sintetizovani koristeći Escherichia coli ili kvasac; cink insulin; protamin cink insulin; fragment ili derivati insulina (na primer, INS-1), oralni preparati insulina), senzitizeri insulina (na primer, pioglitazon ili njegova so (preferirano hidrohlorid), rosiglitazon ili njegova so (preferirano maleat), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Rivoglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, jedinjenje opisano u WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 i WO 2008/099794), inhibitori α-glukozidaze (na primer, vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitate, bigvanidi (na primer, metformin, buformin ili njegova so (na primer, hidrohlorid, fumarat, sukcinat)), sekretagogi insulina [sulfonilurea (na primer, tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, glikopiramid, glimperid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegova kalcijum hidratna so], inhibitori dipeptidil-peptidaze IV (na primer, Alogliptin ili njegova so (preferirano benzoat), Vildagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, Trelagliptin ili njegova so (preferirano, sukcinat)), β3 agonist (na primer, N-5984), GPR40 agonist (na primer, Fasiglifam ili njegov hidrat (preferirano, 0.5 hidrat), jedinjenje opisano u WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 i WO 2008/001931), agonisti GLP-1 receptora (na primer, GLP-1, GLP1MR sredstvo, Liraglutide, Exenatide, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, Albiglutide), agonisti amilina (na primer, pramlintid), inhibitori fosfotirozin fosfataze (na primer, natrijum vanadat), inhibitori glukoneogeneze (na primer, inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori glukoza-6-fosfataze, antagonisti glukagona, inhibitori FBPaze), inhibitori SGLT2 (natrijum-glukoza kotransporter 2) (na primer, Depagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Tofogliflozin, PF-04971729, TS-071), inhibitor SGLT1, inhibitori 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze (na primer, BVT-3498, INCB-13739), adiponektin ili njegov agonist, IKK inhibitori (na primer, AS-2868), lekovi za poboljšanje rezistencije leptina, agonisti somatostatin receptora, aktivatori glukokinaze (na primer, Piragliatin, AZD1656, AZD6370, TTP-355, jedinjenje opisano u WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 i WO 2008/156757), GIP (Glukoza-zavisni insulinotropni peptid), GPR<1>19 agonisti (na primer, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, FGF analog i slično.
[0304] Primeri terapeutskih sredstava za dijabetične komplikacije uključuju inhibitore aldoza reduktaze (na primer, Tolrestat, Epalrestat, Zopolrestat, Fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), Lidorestat), neurotrofični faktori i lekovi za njihovo povećanje (na primer, NGF, NT-3, BDNF, promoteri sekrecije produkcije neurotrofina opisani u WO01/14372 (na primer, 4-(4-hlorfenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol), jedinjenje opisano u WO 2004/039365), PKC inhibitori (na primer, ruboksistaurin mesilat), AGE inhibitori (na primer, ALT-946, N-fenaciltiazolijum bromid (ALT-766), EXO-226, Pyridorin, Pyridoksamin), agonisti GABA receptora (na primer, gabapentin, Pregabalin), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonin-noradrenalina (na primer, duloksaetin), inhibitori natrijumovih kanala (na primer, Lacosamid), sredstva za vezivanje aktivnog kiseonika (na primer, tiocitna kiselina), cerebralni vazodilatatori (na primer, tiapurid, meksiletin), agonisti somatostatin receptora (BIM23190), inhibitori kinaze-1 (ASK-1) koja reguliše signal apoptoze i slično.
[0305] Primeri terapeutskog sredstva za hiperlipidemiju uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze (na primer, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin ili njihovu so (na primer, natrijumovu so, kalcijumovu so)), inhibitore skvalen sintaze (na primer, jedinjenje opisano u WO97/10224, na primer, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksi-2,2-dimetilpropil)-7-hlor-5-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoksazepin-3-il]acetil]piperidin-4-sirćetna kiselina), jedinjenja fibrata (na primer, bezafibrat, clofibrat, simfibrat, clinofibrat), smole jonskih izmenjivača (na primer, kolestiramin), probukol, lekove nikotinske kiseline (na primer, nikomol, niceritrol, niaspan), etil ikosapentat, fitosterol (na primer, soisterol, gama orizanol), inhibitore apsorpcije holesterola (na primer, Zetia), CETP inhibitore (na primer, dalcetrapib, anacetrapib), preparate ω-3 masnih kiselina (na primer, 90 etil estri ω-3-kiselina) i slično.
[0306] Primeri antihipertenzivnog sredstva uključuju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (na primer, kaptopril, enalapril, delapril i slično), angiotenzin II antagoniste (na primer, kandesartan cileksetil, kandesartan, losartan, losartan kalijum, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoksomil, azilsartan, azilsartan medoksomil i slično), antagoniste kalcijuma (na primer, manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin, cilnidipin i slično), β blokere (na primer, metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol i slično), klonidin i slično.
[0307] Primeri sredstva protiv gojaznosti uključuju inhibitore preuzimanja monoamina (na primer, fentermin, sibutramin, mazindol, fluoksetin, tezofensin), agoniste serotonin 2C receptora (na primer, lorkaserin), antagoniste serotonin 6 receptora, modulator histamin H3 receptora, modulator GABA (na primer, topiramat), antagoniste neuropeptida Y (na primer, velneperit), antagoniste kanabinoidnog receptora (na primer, rimonabant, taranabant), antagoniste grelina, antagoniste grelin receptora, inhibitore enzima acilacije grelina, antagoniste opioidnog receptora (na primer, GSK-1521498), antagoniste oreksin receptora, agoniste melanokortin 4 receptora, inhibitore 11β-hidroksisteroidne dehidrogenaze (na primer, AZD-4017), inhibitore pankreatične lipaze (na primer, orlistat, cetilistat), β3 agoniste (na primer, N-5984), inhibitore diacilglicerol aciltransferaze 1 (DGAT1), inhibitore acetilCoA karboksilaze (ACC), inhibitore stearoil-CoA nezasićenog enzima, inhibitore mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (na primer, R-256918), inhibitore Na-glukoza kotransportera (na primer, JNJ-28431754, remogliflozin), NFκ inhibitore (na primer, HE-3286),
PPAR agoniste (na primer, GFT-505, DRF-11605), inhibitore fosfotirozin fosfataze (na primer, natrijum vanadat, Trodusquemin), GPR119 agoniste (na primer, PSN821, MBX-2982, APD597), aktivatore glukokinaze (na primer, AZD-1656), leptin, derivate leptina (na primer, metreleptin), CNTF (cilijarni neurotrofični faktor), BDNF (neurotrofični faktor oslobođen iz mozga), agoniste holecistokinina, preparate glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) (na primer, životinjski GLP-1 preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; humani GLP-1 preparati genetički sintetizovani koristeći Escherichia coli ili kvasac; fragmenti ili derivati GLP-1 (na primer, eksenatid, liraglutid)), preparate amilina (na primer, pramlintid, AC-2307), agoniste neuropeptida Y (na primer, PYY<3>-36, derivati PYY<3>-36, obineptid, TM-30339, TM30335), preparate oksintomodulina: FGF21 preparate (na primer, životinjski FGF21 preparati ekstrahovani iz pankreasa goveda ili svinja; humani FGF21 genetički sintetizovani koristeći Escherichia coli ili kvasac; fragmenti ili derivati FGF21), anoreksigenična sredstva (na primer, P-57) i slično.
[0308] Primeri diuretika uključuju derivate ksantina (na primer, natrijum salicilat i teobromin, kalcijum salicilat i teobromin), tiazid preparate (na primer, etiazid, ciklopentiazid, trihlormetiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, benzilhidrohlortiazid, penflutizid, politiazid, metilklotiazid), preparate antialdosterona (na primer, spironolakton, triamteren), inhibitore karbonat dehidrataze (na primer, acetazolamid), preparate hlorbenzensulfonamida (na primer, hlortalidon, mefrusid, indapamid), azosemid, izosorbid, etakrinsku kiselinu, piretanid, bumetanid, furosemid i slično.
[0309] Primeri hemoterapeutskih sredstava uključuju sredstva za alkilaciju (na primer, ciklofosfamid, ifosfamid), metaboličke antagoniste (na primer, metotreksat, 5-fluorouracil), antitumorne antibiotike (na primer, mitomicin, adriamicin), antitumorna sredstva dobijena od biljaka (na primer, vinkristin, vindesin, Taxol), cisplatin, karboplatin, etopozsid i slično. Od ovih, preferirani su Furtulon ili NeoFurtulon, koji su derivati 5-fluorouracila i slično.
[0310] Primeri imunoterapeutskih sredstava uključuju komponente mikroorganizama ili bakterija (na primer, derivate muramil dipeptida, Picibanil), polisaharide koji imaju aktivnost potencijatora imuniteta (na primer, lentinan, šizofilan, krestin), citokine dobijene tehnikama genetičkog inžinjeringa (na primer, interferon, interleukin (IL)), faktore stimulacije kolona (na primer, faktor stimulacije granulocita kolona, ertropoietin) i slično, uz preferancu datu interleukinima kao što su IL1, IL-2, IL-12 i slično.
[0311] Primeri antiinflamatornih sredstava uključuju ne-steroidna antiinflamatorna sredstva kao što su aspirin, acetaminofen, indometacin i slično.
[0312] Primeri antitrombotičnih sredstava uključuju heparin (na primer, heparin natrijum, heparin kalcijum, enoksaparin natrijum, dalteparin natrijum), varfarine (na primer, varfarin kalijum), anti-trombin lekove (na primer, argatroban, dabigatran)), FXa inhibitore (na primer, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, YM150, jedinjenja opisana u WO02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 i WO 2005/113504), trombolitička sredstva (na primer, urokinaza, tizokinaza, alteplaza, nateplaza, monteplaza, pamiteplaza), inhibitore agregacije trombocita (na primer, tiklopidin hidrohlorid, klopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, etil ikosapentat, beraprost natrijum, sarpogrelat hidrohlorid) i slično.
[0313] Primeri terapeutskih sredstava za osteoporozu uključuju alfakalcidol, kalcititriol, elkatonin, kalcitonin salmon, estriol, ipriflavon, pamidronat dinatrijum, alendronat natrijum hidrat, inkadronat dinatrijum, risedronat dinatrijum i slično.
[0314] Primeri vitamina uključuju vitamin B1, vitamin B12i slično.
[0315] Primeri lekova protiv demencije uključuju takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin i slično.
[0316] Primeri leka koji poboljšava erektivnu disfunkciju uključuju apomorfin, sildenafil citrat i slično.
[0317] Primeri terapeutskih sredstava za polakiuriju ili urinarnu inkontinenciju ukljčuju flavoksat hidrohlorid, oksibutinin hidrohlorid, propiverin hidrohlorid i slično.
[0318] Primeri terapeutskih sredstava za disuriju uključuju inhibitore acetilholin esteraze (na primer, distigmin) i slično.
[0319] Osim toga, lekovi koji imaju delovanje na poboljšanje kaheksije utvrđeno na životinjskim modelima i kliničkim situacijama kao što su inhibitori ciklooksigenaze (na primer, indometacin), derivati progesterona (na primer, megestrol acetat), glukosteroidi (na primer, deksametazon), metoklopramid sredstva, tetrahidrokanabinol sredstva, sredstva za poboljšanje metabolizma masti (na primer, eikosapentanoatna kiselina), hormoni rasta, IGF-1, ili antitela za kaheksija-indukovani faktor kao što su TNF-α, LIF, IL-6, onkostatin M i slično, mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
[0320] Osim toga, inhibitori glikozilacije (na primer, ALT-711), lekovi koji promovišu regeneraciju nerava (na primer, Y-128, VX853, prosaptid), antidepresanti (na primer, desipramin, amitriptilin, imipramin), antiepileptici (na primer, lamotrigin, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Harkoseride, karbamazepin), antiaritmička sredstva (na primer, meksiletin), ligandi acetilholin receptora (na primer, ABT-594), antagonisti endotelin receptora (na primer, ABT-627), inhibitori ponovnog preuzimana monoamina (na primer, tramadol), narkotični analgetici (na primer, morfin), agonisti GABA receptora (na primer, gabapentin, gabapentin MR sredstva), agonisti α2receptora (na primer, klonidin), lokalni analgetici (na primer, kapsaicin), antianksiozni lekovi (na primer, benzotiazepini), inhibitori fosfodiesteraze (na primer, sildenafil), agonisti dopamin receptora (na primer, apomorfin), midazolam, Ketoconazol i slično mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
[0321] Prateći lek je preferirano preparat insulina, senzitizer am insulina (preferirano pioglitazon ili njegov hidrohlorid), inhibitor α-glukozidaze (preferirano vogliboza), bigvanid (preferirano metformin ili njegov hidrohlorid), sulfonilurea (preferirano glibenklamid, glimperid), mitiglinid ili njegova hidratna kalcijumova so, nateglinid, inhibitor dipeptidil peptidaze IV (preferirano alogliptin ili njegov benzoat, trelagliptin ili njegov sukcinat), SGLT2 inhibitor, agonist GLP-1 receptora i slično. Za pojačavanje supresivnog delovanja unete hrane preferirana je kombinovana upotreba sa inhibitorom dipeptidil peptidaze IV (preferirano, alogliptin ili njegova so). Dve ili više vrsta od prethodno pomenutih pratećih lekova mogu da se koriste u kombinaciji u odgovarajućem odnosu.
[0322] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska koristi u kombinaciji sa pratećim lekom, njihove količine mogu da budu veće ili manje u okviru bezbednog opsega imajući u vidu njihov kontra efekat. Posebno, doze sensitizera insulina, inhibitora dipeptidil peptidaze IV, inhibitora α-glukozidaze, bigvanida, sekretagoga insulina, SGLT2 inhibitora i agonista GLP-1 receptora mogu da budu smanjene u odnosu na opšte doze. Prema tome, kontra efekti koje mogu da izazovu ova sredstva mogu bezbedno da se spreče. Pored toga, doze terapeutskih sredstava za dijabetične komplikacije terapeutskih sredstava za hiperlipidemiju i antihipertenzivnih sredstava mogu da budu samnjene a kao rezultat toga, kontra efekti koji bi bili izazvani ovim sredstvima mogu efikasno da se spreče.
[0323] Kombinacijom jedinjenja iz ovog pronalaska sa pratećim lekom mogu da se postignu superiorni efekti, kao što su
(1) smanjenje doze jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka u poređenju sa pojedinačnom primenom jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka,
(2) mogućnost ustanovljenja dugotrajnog perioda lečenja izborom pratećeg leka koji ima različito delovanje i mehanizam od onih koje ima jedinjenja iz ovog pronalaska,
(3) mogućnost stvaranja efekta kontinuiranog tretmana izborom pratećeg leka koji ima različito delovanje i mehanizam od onih koje ima jedinjenja iz ovog pronalaska,
(4) sinergistički efekat ostvaren kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka i slično.
[0324] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek koriste u kombinaciji, vreme primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije ograničeno i jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek mogu da se primene istovremeno, ili mogu da se primene u različita vremena na subjektu na kome se primenjuju. Doza pratećeg leka može da se odredi u skladu sa dozom koja se klinički koristi i može da se na odgovarajući način izabere u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, bolesti, kombinacije i slično.
[0325] Kao način primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka, mnogu da se pomenu sledeći postupci: (1) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se formulišu istovremeno da se dobije pojedinačni preparat koji se primenjuje. (2) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se formulišu odvojeno da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno istim načinom primene. (3) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se formulišu odvojeno da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istim načinom primene u različito vreme. (4) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se formulišu odvojeno da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno ali različitim načinima primene. (5) Jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se formulišu odvojeno da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju različitim načinima primene u različito vreme (na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek se primenjuju ovim redosledom, ili obrnutim redosledom) i slično. [Primeri]
[0326] Ovaj pronalazak je detaljno opisan u daljem tekstu preko Primera, Eksperimentalnih Primera i Primera formulacija. Međutim, primeri ne ograničavaju ovaj pronalazak i ovaj pronalazak može da se modifikuje u okviru ovog pronalaska.
[0327] "Sobna temperatura" u narednim Primerima je generalno približno 10°C do približno 35°C. Odnos za smešu rastvarača je, ukoliko nije drugačije naznačeno, zapreminski odnos a % označava mt% ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0328] U hromatografiji na koloni silika gela, oznaka NH označava upotrebu aminopropilsilan-vezanog silika gela. U HPLC (visoko efikasnoj tečnoj hromatografiji), oznaka C18 označava upotrebu oktadecil- vezanog silika gela. Odnos rastvarača za eluaciju je, ukoliko nije drugačije naznačeno, zapreminski odnos mešavine. U mobilnoj fazi, opis "voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)" i slično označava da su voda i acetonitril koji sadrži 0.1% zapreminski TFA izmešani u odgovarajućem odnosu i upotrebljeni. Obezbeđen je opis kolona korišćenih za SFC (superkritična tečna hromatografija). Odnosi rastvarača za eluaciju su zapreminski odnosi mešanja, ukoliko nije drugačije naznačeno. U mobilnoj fazi, opis "ugljen dioksid/metanol/dietilamin" i slično označava da su ugljen dioksid, metanol i dietilamin izmešani u odgovarajućem odnosu i upotrebljeni.
[0329] U narednim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.
THF: tetrahidrofuran
DMF: dimetilformamid
DME: 1,2-dimetoksietan
DMSO: dimetil sulfoksid
[0330]<1>H NMR protonska nuklearna magnetna rezonanca (spektar) je merena na Fouriertransformisanom tipu NMR. Hemijska promena<1>H NMR spektra je opisana u δ jedinici (ppm) koristeći TMS (tetrametilsilan) kao unutrašnji standard supstance i uzimajući pik unutrašnjeg standarda supstance kao 0 ppm a konstanta udvajanja je opisana u hercima (Hz). Za analize, korišćeni su ACD/SpecManager (trgovački naziv) i slično. Pikovi sa vrlo slabim protonima kao što su karboksi grupa, hidroksi grupa, amino grupa i slično u nekim slučajevima nisu opisani.
[0331] Druge skraćenice korišćene u specifikaciji imaju sledeće značenje.
s: singlet d: dablet t: triplet
q: kvartet
quin: kvintet
m: višestruko
br: široko
J: konstanta udvajanja
Hz: Herc
CDCl3: deuterisani hloroform
DMSO-d6: dimetil sulfoksid-d6
CD3OD: deuterisani metanol
<1>H-NMR: protonska nuklearna magnetna rezonanca
TFA: trifluorosirćetna kiselina
[0332] MS (maseni spektar) je meren pomoću LC/MS (spektrometar tečno masene hromatografije). Kao postupak jonizacije, korišćen je postupak ESI (elektrosprej jonizacija), ili APCI (hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom). Kao način jonizacije, oba ili samo jedan od pozitivnog načina (ESI+) i negativnog načina (ESI-) su/je korišćen i oba rezultata su opisana. Rezultat pokazuje nađene vrednosti. Generalno, uočen je pik jona molekula; međutim, ponekad se uočava pik dobijen od izotopa (na primer, jedinjenje koje ima atom broma). Osim toga, kada jedinjenje ima terc-butoksikarbonil grupu (-Boc), pik nakon eliminacije terc-butoksikarbonil grupe ili terc-butil grupe može da bude uočen kao jon fragmenta. Kada jedinjenje ima hidroksilnu grupu (-OH), pik nakon eliminacije H2O može da bude uočen kao jon fragmenta. U slučaju soli, pik jona molekula ili pik jona fragmenta slobodnog oblika je generalno uočen.
Primer 1
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 2-fluoro-4-metoksi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamid
[0333] U rastvor 2-fluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (3.0 g) u THF (50 mL) se doda oksalil hlorid (1.7 mL) na sobnoj temperaturi, jedna kap DMF se doda i smeša se meša 10 min. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak se rastvori u THF (5 mL) i doda u rastvor N,2-dimetilpropan-1-amina (1.69 g) i trietilamina (4.9 mL) u THF (50 mL). Smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (4.26 g) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>240.3.
faza 2) 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamid
[0334] Smeša 2-fluoro-4-metoksi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida (4.26 g), piperidin-4-ilmetanola (1.37 g), cezijum karbonata (7.7 g), tetrabutilamonijum jodida (438 mg) i DMF (100 mL) se meša 3 dana na 110°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>335.4.
faza 3) metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0335] U rastvor 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida (180 mg) i trietilamina (113 µL) u THF (5 mL) se doda metansulfonil hlorid (50 µL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak. U rastvor metil 3- ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (119 mg) u DMF (5 mL) se doda natrijum hidrid (uljani) (22 mg) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. U smešu se doda dobijeni ostatak i smeša se meša 1 h na 100°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom nakoloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (158 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>537.7.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0336] U rastvor metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(2-metilpropil)karbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (150 mg) u THF (2 mL) i metanolu (2 mL) se doda 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i smeša se meša 15 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline (1 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (92 mg) kao beli amorfni prašak.
MS (ESI+): [M+H]<+>523.3.
Primer 2
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) benzil 2-fluoro-4-metoksibenzoat
[0337] U atmosferi azota, u rastvor 2-fluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (15.1 g) u DMF (356 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju kalijum karbonat (18.4 g) i benzil bromid (11.6 mL) i smeša se meša 8 h. Voda sa ledom se sipa u reaktivnu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.7 g) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>260.9.
faza 2) benzil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat
[0338] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (4.26 g) se dobija kao bledo žuto ulje od piperidin-4-ilmetanola (6.17 g) i benzil 2-fluoro-4-metoksibenzoata (20.9 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>356.3.
faza 3) benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat (1) i benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat (2)
[0339] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 3, naslovljeno jedinjenje (1) (4.32 g) se dobija kao bezbojno ulje i naslovljeno jedinjenje (2) (0.75 g) se dobija kao bezbojno ulje od benzil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il) 4-metoksibenzoata (4.26 g) i metil 3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (3.14 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>572.3. (1), 558.3. (2)
faza 4) 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0340] Benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat (751 mg) se rastvori u smeši rastvora etanola (17.5 mL) i THF (8.76 mL) i reakcija se izvodi u H-kocki opremljenoj sa kartridžom u kome se nalazi 10% paladijum/ugljenik (70 mm), pri brzini protoka od 1 mL/min na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (492 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>482.5.
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0341] U rastvor 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (62.4 mg) u DMF (1.30 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju 2,2-dimetilpropanamin (30.5 µl), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) (76.9 mg) i N-etildiizopropilamin (33.9 µl) i smeša se meša 20 h. U reaktivnu smešu se sipa voda sa ledom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (59.4 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>551.7.
faza 6) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0342] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (46.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (59.4 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>523.4.
Primer 3
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0343] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primer 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (46.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (62.4 mg) i morfolina (22.5 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>523.3.
Primer 4
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilkarbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0344] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primer 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (43.8 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (50.4 mg) i indolina (23.4 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>555.3.
Primer 5
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0345] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primer 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (43.4 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselinea (55.4 mg) i cis-2,6-dimetilmorfolina (28.5 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>551.3.
Primer 6
3-(3-((1-(2-((2-cijanoetil)(fenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0346] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (38 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 3-anilinopropannitrila (34.4 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>582.3.
Primer 7
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0347] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (68 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 4-fluoro-N-metilanilina (29.4 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>561.3.
Primer 8
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0348] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (86 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 3-fluoro-N-metilanilina (71 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>561.3.
Primer 9
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0349] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (44 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-fluoro-N-metilanilina (53.5 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>561.3.
Primer 10
3-(3-((1-(2-((4-hlorfenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0350] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (36 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 4-hlor-N-metilanilina (60.6 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>577.2.
Primer 11
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(etil(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0351] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (10 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-etilpiridin-2-amina (52.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>558.3.
Primer 12
3-(3-((1-(2-((2-hlorfenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0352] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (13.6 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2-hlor-N-metilanilina (53 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>577.2.
Primer 13
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(piridin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0353] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (72.9 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-metilpiridin-4-amina (46.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>544.2.
Primer 14
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) terc-butil 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-karboksilat
[0354] Smeša terc-butil piperazin-1-karboksilata (1.48 g), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometansulfonata (3.36 g), trietilamina (2.22 mL) i acetonitrila (5 mL) se meša 18 h na 70°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.45 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.55-2.64 (4H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.40-3.47 (4H, m).
faza 2) 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin di-hidrohlorid
[0355] U rastvor terc-butil 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-karboksilata (2.45 g) u etil acetatu (15 mL) i metanolu (15 mL) se doda 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (20 mL) i smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa heksanom i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa etil acetatom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.00 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77-2.91 (4H, m), 2.97-3.11 (4H, m), 3.34 (2H, td,J = 16.3, 1.1 Hz), 7.21-9.58 (3H, m).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin-1-karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0356] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (74 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piperazin dihidrohlorida (125 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>654.3.
Primer 15
3-(3-((1-(2-((4-terc-butilpiperazin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0357] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (55 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 1-terc-butilpiperazina (61 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) .
MS (ESI+): [M+H]<+>578.3.
Primer 16
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiperazin-1-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0358] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (42 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 1-metilpiperazina (43 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>536.3.
Primer 17
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(piridin-3-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0359] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (12.3 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-metilpiridin-3-amina (44 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>544.2.
Primer 18
3-(3-((1-(2-((3-hlorfenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0360] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (27.6 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 3-hlor-N-metilanilina (52 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>577.2.
Primer 19
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluorobenzil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0361] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (112 mg) se dobija kao crveni amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (109.3 mg) i 2-fluoro-N-metilbenzilamina (60.3 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>575.3.
Primer 20
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((3-fluorobenzil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0362] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (92 mg) se dobija kao crveni amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (109.3 mg) i 3-fluoro-N-metilbenzilamina (61.5 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>575.3.
Primer 21
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(4-fluorobenzil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0363] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (3.74 g) se dobija kao bezbojno ulje od benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoata (5.29 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>468.4.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((4-fluorobenzil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0364] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (94 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (102.1 mg) i 4-fluoro-N-metilbenzilamina (57.9 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>575.3.
Primer 22
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(piridin-2-ilmetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0365] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (45.3 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (105.3 mg) i metil(piridin-2-ilmetil)amina (53.7 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>558.3.
Primer 23
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(piridin-3-ilmetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0366] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (74.2 mg) se dobija kao beli prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (112.0 mg) i N-metil(piridin-3-il)metanamina (56.8 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>558.3.
Primer 24
3-(3-((1-(2-((3-hlorbenzil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0367] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (109 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (116.3 mg) i 3-hlor-N-metil-benzenmetanamina (70.1 µl).
MS (ESI+): [M+H]<+>591.2.
Primer 25
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0368] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (82.5 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 6-metilpiridin-2-amina (112 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.38 (1H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.97-1.05 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-2.04 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64-2.80 (4H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.90-4.01 (3H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, t, J = 7.9 Hz), 13.14 (1H, s).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0369] U atmosferi azota, u rastvor etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (82.5 mg) i jodmetana (45.0 mL) u DMF (1.5 mL) se doda 60% rastvor natrijum hidrida (uljani) (17.3 mg) na 0°C i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se na 0°C sipa u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (77.5 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (1H, m), 0.18-0.26 (1H, m), 0.27-0.37 (1H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.98-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70 (3H, d, J = 9.7 Hz), 2.24 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.46-2.62 (5H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 6.28 (1H, brs), 6.60 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0370] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (70.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (77.5 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>558.3
Primer 26
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0371]Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (74.5 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 4-metilpiridin-2-amina (112 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.40 (1H, m), 0.45-0.58 (1H, m), 1.00-1.06 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.98 (5H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86-2.98 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.94-4.01 (2H, m), 6.73-6.87 (3H, m), 6.89-7.00 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.86 (1H, s).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0372] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2, naslovljeno jedinjenje (69.7 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (74.5 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.17 (1H, m), 0.17-0.26 (1H, m), 0.27-0.38 (1H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.97-1.06 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (3H, brs), 2.08 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.45-2.63 (5H, m), 2.64-2.80 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.90-4.02 (2H, m), 6.30 (1H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.66-6.79 (2H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 6.90(1H, d, J = 4.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.1 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0373] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (61.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(metil(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (69.7 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>558.3.
Primer 27
3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoat
[0374] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 3-aminobenzonitrila (123 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 (1H, dt, J = 9.2, 4.7 Hz), 0.17-0.26 (1H, m), 0.27-0.38 (1H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.96-1.06 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.21 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.80-6.90 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.62 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d,J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, s), 11.91 (1H, s).
faza 2) etil 3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoat
[0375] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata (102 mg). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) 3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0376] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (85.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od sirovi produkt etil 3-(3-((1-(2-((3-cijanofenil)(metil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata (cela količina).
MS (ESI+): [M+H]<+>568.3.
Primer 28
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2-metilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0377] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (77.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (104.2 mg) i 2,2-dimetil-N-(2-metilpropil)propan-1-amina (62.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>579.3.
Primer 29
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilmorfolin-4-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0378] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (71.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (104.2 mg) i 2,2-dimetilmorfolina (49.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>551.3.
Primer 30
3-(3-((1-(2-((2-terc-butilpirolidin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0379] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (104.2 mg) i 2-(tercbutil)pirolidina (55.1 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>563.3.
Primer 31
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(((3R)-3-(2-metilpropil)morfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0380] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (103 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (106.1 mg) i (R)-3-(2-metilpropil)morfolin hidrohlorida (79 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>579.3.
Primer 32
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amin
[0381] U atmosferi azota, 2,2-dimetilpropanoil hlorid (8.53 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 6-metilpiridin-2-amina (5.00 g) u DMA (25 mL) i smeša se meša 48 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U atmosferi azota, dobijeni ostatak se na 0°C doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida (8.78 g) u THF (100 mL) i smeša se zagreva 1 h pod refluksom. U reaktivnu smešu se dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida i dobijeni beli precipitat se izdvoji filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.24 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.15 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz). faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil) propanoat
[0382] U atmosferi azota, u rastvor 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (112.7 mg) u THF (2.34 mL) se na 0°C doda 1-hlor-N,N-2-trimetilpropilamin (37.2 ml). Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, na 0°C se dodaju N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amin (83 mg) i trietilamin (42.4 ml) i smeša se meša 20 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (54.3 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>642.6.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0383] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (27.5 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin 4-il)metoksi)fenil)propanoata (54.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.4.
Primer 33
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0384] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (118 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (110.0 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (81 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.4.
Primer 34
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0385] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (129 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (114.4 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (78 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>600.3.
Primer 35
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 2-(piridin-2-ilamino)acetat
[0386] U atmosferi azota, 40% vodeni rastvor glioksala (10.7 mL) i etanola (80 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju u smeša 2-aminopiridina (8.00 g) i 70% vodenog rastvora perhlorne kiseline (19.0 mL) i smeša se zagreva 16 h pod refluksom. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.01 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz).
faza 2) 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ol
[0387] U atmosferi azota, 1.0 M rastvor metilmagnezijum bromida (44.4 mL) se na 0°C doda u rastvor etil 2-(piridin-2-ilamino)acetata (2.0 g) u THF (30 mL) i smeša se meša 20 min na 0°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) a dobijena bledo narandžasta čvrsta supstanca se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (508 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 6.6, 5.6 Hz), 7.39 (1H, td, J = 7.8, 1.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.1 Hz).
faza 3) N-(2-metoksi-2-metilpropil)piridin-2-amin
[0388] U atmosferi azota, u rastvor 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ola (250 mg) u DMF (5 mL) se na 0°C doda 60% rastvor natrijum hidrida (uljani) (66.2 mg) i smeša se meša 5 min. U reaktivnu smešu se na 0°C doda jodmetan (188 mL) i smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se na 0°C doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.33 (2H, d, J = 5.4 Hz),4.72 (1H, brs), 6.40 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.9 Hz), 7.97-8.15 (1H, m).
faza 4) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0389] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (85.0 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (100 mg) i N-(2-metoksi-2-metilpropil)piridin-2-amina (55.1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.64 (1H, m), 0.97-1.08 (1H, m), 1.12-1.23 (9H, m), 1.71-1.91 (3H, m), 2.27-2.79 (4H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.73 (3H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 2.83 (3H, s), 3.40 (1H, brs), 3.75 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.98-4.12 (2H, m), 4.22-4.63 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.57 (1H, brs),6.73-6.92 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz).
faza 5) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0390] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (77.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (85.0 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>616.3.
Primer 36
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amin
[0391] U rastvor (20 mL) 4-metilpiridin-2-amina (2.89 g) i ciklopropankarbaldehida (1 mL) u sirćetnoj kiselini se na 0°C doda natrijum triacetoksiborhidrid (7.09 g) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida (8 N) i smeša energično meša i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.11 g) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>163.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0392] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (133 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i N-(ciklopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina (101 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>598.3.
Primer 37
3-(3-((1-(2-((4-cijano-4-metilpiperidin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 4-metilpiperidin-4-karbonitril hidrohlorid
[0393] Rastvor (1 M, 2.85 mL) litijum heksametildisilazana u THF se doda u rastvor (5 mL) terc-butil 4-cijanopiperidin-1-karboksilata (300 mg) u THF na -78°C i smeša se meša 20 min na -78°C. U kapima se u reaktivnu smešu na -78°C doda jodmetan (5 mL). Smeša se ostavi da se postepeno zagreje od -78°C do sobne temperature i meša 21 h. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. U ostatak se doda rastvor (4 N, 5 mL) hlorovodonične kiseline u etil acetatu i smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (195 mg) kao narandžasta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 2) 3-(3-((1-(2-((4-cijano-4-metilpiperidin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0394] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (153 mg) se dobija kao žuti amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i 4-metilpiperidin-4-karbonitril hidrohlorida (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>560.3.
Primer 38
3-(3-((1-(2-((4-cijano-4-(2-metilpropil)piperidin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 4-(2-metilpropil)piperidin-4-karbonitril hidrohlorid
[0395] Na isti način kao u Primeru 37, faza 1, naslovljeno jedinjenje (153 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od terc-butil 4-cijanopiperidin-1-karboksilata (300 mg) i 1-bromo-2-metilpropana (156 µl). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. faza 2) 3-(3-((1-(2-((4-cijano-4-(2-metilpropil)piperidin-1-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0396] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (134 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i 4-(2-metilpropil)piperidin-4-karbonitril hidrohlorida (126 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>602.3.
Primer 39
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amin
[0397] U rastvor 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ola (390 mg) dobijenog u Primeru 35, faza 2, u toluenu (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda N,N-dietilaminosumpor trifluorid (0.78 mL) i smeša se meša 1.5 h. Reaktivna smeša se u kapima doda u ledeno hladnu smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i etil acetata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (160 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, d, J = 21.6 Hz), 3.56 (2H, dd, J = 21.2, 5.9 Hz), 4.67 (1H, brs), 6.40-6.46 (1H, m), 6.56 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.03-8.11 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0398] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (189 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amina (140 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>604.4.
Primer 40
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amin
[0399] Na isti način kao u Primeru 36, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.46 g) se dobija kao bezbojna tečnost od ciklopropankarbaldehida (1.21 mL) i 2-aminopiridina (3.03 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.27 (2H, m), 0.33-0.53 (2H, m), 0.91-1.11 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.26-6.59 (3H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 2.0 Hz), 7.83-8.00 (1H, m).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0400] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (116 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amina (77 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.23 (3H, m), 0.24-0.32 (1H, m), 0.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.40-0.48 (1H, m), 0.53-0.64 (1H, m), 0.94-1.09 (1H, m), 1.10-1.21 (1H, m), 1.18 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.67-1.89 (3H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.64-2.83 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.99-4.11 (4H, m), 6.21 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.67 (1H, brs), 6.73-6.76 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32-8.44 (1H, m).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0401] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (94.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (116 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>584.3.
Primer 41
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0402] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (98 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (111.8 mg) i 6-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (76 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>600.3.
Primer 42
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0403] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (86 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (120 mg) i 4-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (82.0 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>628.5.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0404] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (41.0 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (86 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>600.3.
Primer 43
3-(3-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) metil 3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0405] U atmosferi azota, 2.2 M rastvor dietil azodikarboksilata u toluenu (12.4 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor ftalamida (4.01 g), metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata (3.00 g) i trifenilfosfina (7.14 g) u THF (30 mL) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.3 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.72 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz).
faza 2) metil 3-amino-2,2-dimetilpropanoat
[0406] U atmosferi azota, hidrazin monohidrat (4.92 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor metil 3-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (5.3 g) u metanolu (100 mL) i smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se razblaži sa dietil etrom i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (2.42 g) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 1.06 (6H, s), 1.35 (2H, brs), 2.59 (2H, s), 3.58 (3H, s).
faza 3) metil 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanoat
[0407] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (744 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od metil 3-amino-2,2-dimetilpropanoata (1.00 g) i piridin N-oksida (1.81 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (3H, s),4.78 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 6.6, 5.6 Hz), 7.32-7.44 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 4.8 Hz).
faza 4) 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanamid
[0408] 28% Rastvor natrijum metoksida u metanolu (3.62 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor metil 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanoata (744 mg) i formamida (1.42 mL) u DMF (10 mL) i smeša se meša 30 min na 70°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 5) 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propannitril
[0409] Trifluorosirćetni anhidrid (1.51 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propanamida (cela količina) u piridinu (10 mL) i smeša se meša 5 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u metanolu (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda kalijum karbonat (1.48 g) i smeša se meša 5 min na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (203 mg) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, s), 3.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.32-7.48 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.1 Hz).
faza 6) etil 3-(3-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoat
[0410] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao beli amorfniprašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propannitrila (91.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.23-0.32 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.53-0.64 (1H, m), 0.96-1.10 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, brs), 1.38-1.68 (2H, m), 1.69-1.92 (3H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.35-2.71 (3H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.14-3.42 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.33-4.86 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.54 (2H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.70-6.88 (3H, m), 6.90-7.01 (1H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 3.6 Hz) .
faza 7) 3-(3-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0411] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (98.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(3-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata (108 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>611.2.
Primer 44
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-metoksipiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0412] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (153 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i 6-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (140 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.64 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 5.5 Hz), 0.98-1.07 (1H, m), 1.18 (3H, t,J = 7.1 Hz), 1.22-1.52 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.42-2.84 (5H, m), 3.20-3.46 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-4.12 (4H, m), 6.25 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0413] U atmosferi azota, smeša etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-metoksipiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (153 mg), piridin hlorida (274 mg) i DMF (0.2 mL) se meša 16 h na 130°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda 1N rastvor hidrohloridne kiseline i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (32.0 g) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.22-0.32 (1H, m), 0.37-0.48 (1H, m), 0.53-0.63 (1H, m), 0.88-1.08 (7H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.93 (4H, dd, J = 13.4, 6.5 Hz), 2.34 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.49-3.01 (4H,m), 3.17-3.81 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 5.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.48-6.58 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 10.51 (1H, br. s).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0414] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (7.70 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (32.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>602.2.
Primer 45
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 4-bromo-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)benzaldehid
[0415] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (8.33 g) se dobija kao žuto ulje od 4-bromo-2-fluorobenzaldehida (10 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.43 (2H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.87 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.20-3.45 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.06 (1H, s).
faza 2) 4-bromo-2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-1-il)benzaldehid
[0416] U rastvor 4-bromo-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)benzaldehida (8.33 g) i imidazola (5.71 g) u DMF (50 mL) se doda terc-butildifenilhlorsilan (8.72 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao žuta gumasta supstanca. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) 4-bromo-2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoeva kiselina
[0417] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje (13.1 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od sirovog produkta 4-bromo-2-(4-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-1-il)benzaldehida (cela količina).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (9H, s), 1.36-1.56 (2H, m), 1.74-1.95 (3H, m),2.97-3.19 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.40-7.51 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J= 8.5, 1.6 Hz), 7.60-7.68 (4H, m), 7.84-7.93 (2H, m).
faza 4) benzil 4-bromo-2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoat
[0418] U atmosferi azota, u rastvor 4-bromo-2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoeve kiseline (13.0 g) i DMF (180 mL) u THF (130 mL) se na 0°C doda oksalil hlorid (3.10 mL) i smeša se meša 20 min na 0°C. U reaktivni rastvor se na 0°C doda benzilalkohol (4.88 mL) i smeša se meša 15 min na 0°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (14.9 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.55-1.70 (3H, m), 2.68 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.19 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.26-3.31 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.24-7.37 (3H, m), 7.40-7.56 (9H, m), 7.58-7.70 (4H, m). faza 5) benzil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoat
[0419] U atmosferi azota, smeša benzil 4-bromo-2-(4-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)piperidin1-il)benzoata (14.7 g), viniltrimetilsilana (9.95 mL), paladijum acetata (256 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (1.04 g) i trietilamina (9.55 mL) se meša 1 h u DMF (50 mL) rastvaraču na 130°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak se rastvori u THF (50 mL), doda se 1 M tetrabutilamonijum fluorid THF rastvor (45.7 mL) i smeša se meša 30 min na 70°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.1 g) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.25 (2H, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.67 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.17-3.27 (4H, m), 4.43 (1H, t, J = 5.2Hz), 5.29 (2H, s), 5.35 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.43-7.51 (2H,m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
faza 6) benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoat
[0420] U atmosferi azota, u rastvor benzil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoata (3.1 g) i etil 3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (2.50 g) u toluenu (15 mL) se na sobnoj temperaturi doda 0.7 M rastvor (20 mL) 2-(tributilfosforaniliden)acetonitril u toluenu i smeša se meša 30 min na 100°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.39 g) kao žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.40 (1H, m), 0.43-0.59 (1H, m), 0.97-1.07 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.43 (2H, m), 1.68-1.84 (3H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.65-2.81 (4H, m), 3.21-3.29 (2H,m), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.92-4.01 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.36 (1H, d, J =11.7 Hz), 5.92 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.66-6.79 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.31-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
faza 7) 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeva kiselina
[0421] Na isti način kao u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (2.76 g) se dobija kao bezbojno ulje od benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-vinilbenzoata (3.39 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.28-0.38 (1H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.97-1.07 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42-1.64 (2H, m), 1.95-2.13 (3H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.62-2.79 (4H, m), 3.11 (4H, brs), 3.90-4.01 (4H, m), 6.75-6.89 (3H, m), 7.20 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
faza 8) N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amin
[0422] U atmosferi azota, u rastvor 2-hlorpirimidina (3.00 g) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (4.62 mL) u DMF (30 mL) se na sobnoj temperaturi doda diizopropiletilamin (13.7 mL) i smeša se meša 2 h na 130°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.91 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (9H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.01 (1H, brs), 8.22 (2H, d, J = 4.6 Hz).
faza 9) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0423] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (20.3 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (86 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.23-0.33 (1H, m), 0.38-0.48 (1H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.87 (9H, s), 0.98-1.09 (1H, m), 1.15-1.22 (6H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 1.671.88 (3H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.65 (4H, m), 2.56 (2H,q, J = 7.6 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.72-6.90 (5H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 10) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0424] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (9.2 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (20.3 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>599.4.
Primer 46
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amin
[0425] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.25 g) se dobija u obliku belih kristala od 2-aminopiridina (1.0 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (2 H, qd, J=9.9, 6.7 Hz), 6.56 - 6.65 (2 H, m),7.08 (1 H, t, J=6.3 Hz), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 7.98 - 8.04 (1 H, m).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0426] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (97.8 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (92.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.17-0.26 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 1.00-1.09 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.84 (3H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.42-2.62 (8H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.91-4.01 (2H, m), 4.97 (2H, brs), 6.65 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.75-6.91 (4H, m), 7.04-7.13 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.8 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0427] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (82.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (97.8 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>610.3.
Primer 47
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0428] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (108.7 mg) i 4-metil-N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (81 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>612.4.
Primer 48
3-(3-((1-(2-((3-hlorfenil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 3-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)anilin
[0429] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.38 g) se dobija kao bledo žuto ulje od 3-hloranilina (4.00 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 2.87 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, brs), 6.47 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 8.0Hz).
faza 2) 3-(3-((1-(2-((3-hlorfenil)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0430] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (101 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 3-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)anilina (103 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) .
MS (ESI+): [M+H]<+>631.3.
Primer 49
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidro-2H-piran-4-amin
[0431] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.43 g) se dobija kao bezbojno ulje od tetrahidro-2H-piran-4-amina (800 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (1H, brs), 1.32-1.48 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.25 (2H, t, J = 15.4 Hz), 3.40 (2H, td, J = 11.5, 2.3 Hz), 3.98 (2H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0432] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (140 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (122 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) .
MS (ESI+): [M+H]<+>667.4.
Primer 50
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidrofuran-3-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidrofuran-3-amin
[0433] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.16 g) se dobija kao bezbojno ulje od tetrahidrofuran-3-amina (730 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.39 (1H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 15.2 Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(tetrahidrofuran-3-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0434] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (91 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)tetrahidrofuran-3-amina (114 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) .
MS (ESI+): [M+H]<+>653.4.
Primer 51
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piridin-2-amin
[0435] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (530 mg) se dobija kao bezbojna čvrsta supstanca od piridin-2-amina (300 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.27 (2H, m), 4.52 (1H, brs), 6.49 (1H, dt, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.8 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 8.12 (1H, ddd, J = 5.0, 1.8, 0.8 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0436] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (150 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)piridin-2-amina (130 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (110 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>660.3.
Primer 52
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(3-((1-(2-((1H-pirazol-4-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoat
[0437] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (81.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) i 1H-pirazol-4-amina (87 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.18-0.26 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 1.00-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (3H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.61-2.79 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.15 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.88-4.01 (4H,m), 6.77-6.86 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14-7.25 (2H, m), 7.73 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, brs), 12.03 (1H, s), 12.65 (1H, brs).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0438] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2, naslovljeno jedinjenje (73.2 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-(3-((1-(2-((1H-pirazol-4-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata (81.7 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>573.5.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0439] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (59.3 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1-metil-1H-pirazol-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (73.2 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>545.3.
Primer 53
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0440] U rastvor (3 mL) 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (176 mg) u acetonitrilu se dodaju 2,2-dimetilpropan-1-sulfonamid (83 mg), trietilamin (153 mL), 2-metil-6-nitrobenzoev anhidrid (190 mg) i dimetilaminopiridin (67.2 mg) i smeša se meša 17.5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (173 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>613.3.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)phenil)propanoatna kiselina
[0441] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (170 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (173 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>585.3.
Primer 54
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) N-benzil-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amin
[0442] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, naslovljeno jedinjenje (2.10 g) se dobija kao bezbojno ulje od N-benzilpropan-2-amina (2.00 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.93 (1H, dt, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.07 (2H, td, J = 15.4, 1.1 Hz), 3.77 (2H, s), 7.19-7.38 (5H, m).
faza 2) 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amin hidrohlorid
[0443] U atmosferi vodonika, rastvor N-benzil-2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amina (2.10 g) i 20% rastvor paladijum hidroksida (sadrži vodu (50%), 315 mg) u metanolu (20 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite, u dobijeni filtrat se doda 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (3.73 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etil acetatu i heksanu i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa etil acetatom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.33 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J = 6.5 Hz), 3.58-4.19 (3H, m), 9.92 (2H, brs).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0444] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (97 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amin hidrohlorida (100 mg) i 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (105 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>625.3.
Primer 55
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0445] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (68.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (113.4 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (84 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>612.3.
Primer 56
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0446] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (105 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (116.3 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (80 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>598.4.
Primer 57
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oksazol-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(1,3-oksazol-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0447] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (27.7 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-etilbenzoeve kiseline (100 mg) i 1,3-oksazol-2-amina (88 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.23-0.33 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.54-0.64 (1H, m), 0.96-1.10 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.32 (3H, m), 1.71-1.89 (2H, m), 1.97-2.14 (3H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.66-2.82 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.24 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.93 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.01-4.12 (2H, m), 6.72-6.89 (3H, m), 7.04 (1H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 14.34 (1H, s).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oksazol-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0448] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2, naslovljeno jedinjenje (14.8 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(1,3-oksazol-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (27.7 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.23-0.32 (1H, m), 0.38-0.49 (1H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.96-1.09 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (2H, d, J = 18.2 Hz), 1.73-1.89 (3H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.63 (4H, q, J = 7.5 Hz), 2.69-2.81 (2H, m), 2.86-3.10 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.97-4.14 (2H, m), 6.68 (1H, s), 6.73-6.80 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oksazol-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0449] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (59.3 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-etil-2-(metil(1,3-oksazol-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (14.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>532.3.
Primer 58
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)(metil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0450] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (68.3 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-(((2,2-dimetilpropil)sulfonil)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (175 mg) dobijenog u Primeru 53, faza 1.
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 59
3-(3-((1-(6-hlor-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) terc-butil 4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0451] U rastvor etil 3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (543 mg) u toluenu (23.2 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (499 mg) i cijanometilentri-n-butilfosforan (1823 ml) i smeša se meša 1 h na 100°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (811 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+), nađeno: 376.3.
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-(piperidin-4-ilmetoksi)fenil)propanoat hidrohlorid
[0452] U rastvor terc-butil 4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-karboksilata (811 mg) u etil acetatu (0.2 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4N rastvor hlorovodonične kiseline-etil acetat rastvor (4.7 mL) i smeša se meša 4 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (691 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>332.3.
faza 3) N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amin
[0453] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (3.13 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od piridin-2-amina (5.00 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>165.1.
faza 4) benzil 2,6-dihlornikotinat
[0454] U rastvor (50 mL) 2,6-dihlornikotinatne kiseline (5.00 g) u DMF se na sobnoj temperaturi dodaju (bromometil)benzen (4 mL) i kalijum karbonat (5.04 g) i smeša se meša 3.5 h. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.14 g) kao žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>282.0.
faza 5) benzil 6-hlor-2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)nikotinat
[0455] U rastvor (20 mL) benzil 2,6-dihlornikotinata (1.00 g) u THF se na sobnoj temperaturi dodaju etil 3-ciklopropil-3-(3-(piperidin-4-ilmetoksi)fenil)propanoat (1.41 g) i trietilamin (988 µl) i smeša se meša 8 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.56 g) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>577.2.
faza 6) 6-hlor-2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)nikotinatna kiselina
[0456] U atmosferi vodonika, u rastvor (30 mL) benzil 6-hlor-2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)nikotinata (1.56 g) u THF se doda 10% rastvor paladijuma na ugljeniku (100 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (1.37 g) kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>487.2.
faza 7) etil 3-(3-((1-(6-hlor-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoat
[0457] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje se dobija kao bledo žuto ulje (152 mg) od 6-hlor-2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)nikotinatne kiseline (150 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (152 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
faza 8) 3-(3-((1-(6-hlor-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
0458] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (149 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(3-((1-(6-hlor-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata (152 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>605.3.
Primer 60
3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0459] U atmosferi azota, u rastvor (2 mL) etil 3-(3-((1-(6-hlor-3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoata dobijenog u Primeru 59, faza 7, u DME se dodaju tetrakistrifenilfosfinpaladijum (38.1 mg), vodeni rastvor natrijum karbonata (2 M, 495 mL) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (153 mg) i smeša se meša 7.5 h na 80°C. Doda se tetrakistrifenilfosfinpaladijum (38.1 mg) i smeša se meša još 16 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (181 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>625.4.
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0460] U atmosferi vodonika (1 atmosfera), u rastvor (4 mL) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-vinilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (181 mg) u etil acetatu se doda 10% paladijum na ugljeniku (20 mg) i smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite, rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (173 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>627.4.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0461] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (163 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-etilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (173 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.4.
Primer 61
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazin)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) metil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat
[0462] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje se dobija kao bledo žuto ulje (3.77 g) od metil 2-fluoro-4-metoksibenzoata.
MS (ESI+): [M+H]<+>280.2.
faza 2) metil 4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzoat
[0463] Rastvor hlormetil metil etra (0.84 mL), metil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoata (1.03 g) i diizopropilamina (2.58 mL) u THF (10 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>324.1.
faza 3) 4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazid
[0464] Rastvor metil 4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzoata (cela količina) i hidrazin monohidrata (1.84 g) u etanolu (9.2 mL) se meša u toku noći na toploti refluksa. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.04 g) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI+): [M+H]<+>324.1.
faza 4) N’-(2,2-dimetilpropanoil)-4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazid
[0465] U rastvor 4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida (400 mg) i trietilamina (0.517 mL) u THF (4 mL) se doda 2,2-dimetilpropanoil hlorid (0.305 mL) na 0°C i smeša se meša 30 min. Reaktivna smeša se doda u vodu i smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (499.5 mg) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+) : [M+H]<+>408.2.
faza 5) 1-(2-(5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-metoksifenil)-4-((metoksimetoksi)metil)piperidin
[0466] Rastvor N’-(2,2-dimetilpropanoil)-4-metoksi-2-(4-((metoksimetoksi)metil)piperidin-1-il)benzohidrazida (250 mg) dobijen u fazi 4 i 3,3,3-trietil-1-(metoksikarbonil)diazatian-3-ium-1-ide 2,2-dioksid (292 mg) u THF (4 mL) se meša 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (119.6 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>390.2.
faza 6) etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazin)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0467] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.256 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 1-(2-(5-terc-butil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-metoksifenil)-4-((metoksimetoksi)metil)piperidina (119.6 mg) u metanolu (2 mL) i smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. U rastvor ostatka u toluenu (2 mL) dodaju se (tributilfosforaniliden)acetonitril (0.161 mL) i etil 3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoat (94 mg) i smeša se meša 2 h na 100°C u atmosferi azota. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.9 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>580.4.
faza 7) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazin)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0468] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (18.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-(2,2-dimetilpropanoil)hidrazin)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (20.9 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>552.3.
Primer 62
3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0469] Na isti način kao u Primeru 2, faza 5, naslovljeno jedinjenje (520 mg) se dobija u obliku belih kristala od 2-aminopiridina (403 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>544.5.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0470] Na isti način kao u Primeru 25, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (50 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>586.4.
Primer 63
3-(3-((1-(2-((cikloheptilmetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0471] U rastvor 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-metoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (37.4 mg) u DMF (500 uL) se dodaju cikloheptilmetanamin (20.36 mg), N-etildiizopropilamin (27.9 ul) i 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (60.8 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivni rastvor se dodaju vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (1 mL) i etil acetat (3 mL) i smeša se meša. Organski sloj se ekstrahuje i rastvarač se upari višestrukim sistemom za ekstrakciju rastvarača uz povratak rastvarača (Soltrapper, Institute Creative Chemistry Co., Ltd.). Ostatak se prečisti pomoću HPLC (kolona: YMC Triart C18, mobilna faza: acetonitril/10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonata) i rastvarač se upari višestrukim sistemom za ekstrakciju rastvarača uz povratak rastvarača. U ostatak se dodaju metanol (500 µl), tetrahidrofuran (500 µl) i 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (500 µl) i smeša se meša na 60°C u toku noći. Rastvarač se upari višestrukim sistemom za ekstrakciju rastvarača uz povratak rastvarača. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (kolona: YMC Triart C18, mobilna faza: acetonitril/10 mM vodeni rastvor amonijum hidrogen karbonata) i rastvarač se upari višestrukim sistemom za ekstrakciju rastvarača uz povratak rastvarača da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.3 mg).
Primeri 64-108
[0472] Jedinjenja pokazana u narednim Tabelama su dobijena postupcima sličnim onima u Primeru 63.
[Tabela 1-1]
[Tabela 1-2]
(nastavlja se)
[Tabela 1-3]
[Tabela 1-4]
[Tabela 1-5]
(nastavlja se)
[Tabela 1-6]
(nastavlja se)
[Tabela 1-7]
Primer 109
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4-bromo-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0473] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (464 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 4-bromo-2-fluorobenzoeve kiseline (593 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (241.2 mg).
MS (ESI+), nađeno: 379.1, 381.2.
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0474] U atmosferi azota, u rastvor 4-bromo-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (459.5 mg) u DMF (8 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju kalijum karbonat (419 mg), dietil cink (1817 ml) i [1,1’bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (22.0 mg) i smeša se meša 1.5 h na 80°C. Reaktivna smeša se ohladi do 0°C, doda se voda sa ledom i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (379 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>329.3.
faza 3) N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0475] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (107 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-etil-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida (375.6 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>424.3.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-etilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0476] Po postupku sličnom onom u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (93 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-4-etil-2-(4(hidroksimetil)piperidin-1-il)-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (106.4 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (65.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>613.4.
Primer 110
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)-benzamid
[0477] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.65 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-fluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (2.16 g) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (1.13 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>331.3.
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0478] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (1.08 g) se dobija kao beli prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (1.65 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>426.4.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0479] Po postupku sličnom onom u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (167 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (212.3 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (129 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 111
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) benzil 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat
[0480] Po postupku sličnom onom u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (153 mg) se dobija kao bezbojno ulje od benzil 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoata (164.1 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (119 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>573.5.
faza 2) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline
[0481]Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (845 mg) se dobija kao bezbojno ulje od benzil 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoata (1.06 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>483.4.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0482] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (95 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (109.4 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (74.5 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 112
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0483] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (101.0 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (74.6 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 113
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0484] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (99 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (101.0 mg) i N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (62.9 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>587.3.
Primer 114
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(((1-metilciklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-((1-metilciklopropil)metil)piridin-2-amin
[0485] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (2.88 g) se dobija kao bezbojna čvrsta supstanca od piridin-2-amina (4.20 g) i 1-metilciklopropankarboksilne kiseline (4.11 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.39 (2H, m), 0.43-0.50 (2H, m), 1.16 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.54 (1H, brs), 6.36 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.9 Hz), 8.02-8.10 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(((1-metilciklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0486] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (59 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-((1-metilciklopropil)metil)piridin-2-amina (101 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 115
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(5-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 5-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amin
[0487] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (386 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2-metilpiridin-2-amina (500 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>165.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(5-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0488] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (171 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (167 mg) i 5-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (114 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 116
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0489] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (111 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (91.0 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>641.2.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0490] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (96.4 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (111 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>613.2.
Primer 117
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0491] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (120 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amina (77.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.24 (3H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 0.42-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.98 (1H, tt, J = 12.8, 4.8 Hz), 1.09-1.22 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (4H, s), 1.67-1.91 (3H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.64-2.80 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.11 (4H, m), 4.14 (3H, d, J = 6.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.62 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.86-6.93 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.4 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0492] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (120 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>585.3.
Primer 118
3-(2-((1-(2-((ciklobutilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklobutilmetil)piridin-2-amin
[0493] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.82 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-aminopiridina (1.50 g) i ciklobutankarboksilnog hlorida (2.73 mL).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.74 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 6.27-6.50 (3H, m), 7.20-7.38 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 4.3 Hz).
faza 2) etil 3-(2-((1-(2-((ciklobutilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0494] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(ciklobutilmetil)piridin-2-amina (84.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.24 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.37-0.53 (1H, m), 0.55-0.68 (1H, m), 0.90-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.96 (13H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.47-2.73 (4H, m), 2.65-2.82 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.20 (1H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.62 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.83-6.93 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 4.5 Hz).
faza 3) 3-(2-((1-(2-((ciklobutilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0495] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (94.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(2-((ciklobutilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (106 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 119
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0496]Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (262 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg) i 2-metil-1-(piridin-2-ilamino)propan-2-ola (172 mg) dobijenog u Primeru 35, faza 2.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.22-0.30 (1H, m), 0.30-0.40 (1H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 1.01 (6H, brs), 1.05-1.14 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.59-1.86 (3H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35-2.68 (6H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.69 (3H, s), 3.89-4.01 (2H, m), 4.02-4.40 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.48-6.59 (1H, m), 6.72 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.5 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0497] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (13.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-hidroksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (31 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>603.3.
Primer 120
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0498] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (151 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2-fluoro-2-metilpropil)piridin-2-amina (105 mg) dobijenog u Primeru 39, faza 1 i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>605.3.
Primer 121
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amin
[0499] Rastvor piridin-2-amina (2.00 g) i 3-metilbutan-2-ona (3.66 g) u sirćetnoj kiselini (10 mL) se meša 10 min na 70°C, doda se natrijum triacetoksiborhidrid (6.76 g) i smeša se meša još 2 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u metanolu (15 mL), doda se natrijum borhidrid (0.804 g) i smeša se meša 1 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (180 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.01 (6H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.69-1.91 (1H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 4.23-4.53 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 7.99-8.10 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0500] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (157 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(3-metilbutan-2-il)piridin-2-amin (112 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 122
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0501] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (82 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (106.7 mg) i 6-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (72.6 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 123
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0502] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (117 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (132 mg) i 4-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (90 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 124
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)-6-metilpiridin-2-amin
[0503] Na isti način kao u Primeru 36, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.16 g) se dobija kao bledo žuto ulje od 6-metilpiridin-2-amina (2.89 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>163.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0504] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (167 mg) i N-(ciklopropilmetil)-6-metilpiridin-2-amina (112 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 125
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amin
[0505] Na isti način kao u Primeru 36, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.11 g) se dobija kao bledo žuto ulje od 4-metilpiridin-2-amina (2.89 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>163.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0506] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (125 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (168 mg) i N-(ciklopropilmetil)-4-metilpiridin-2-amina (113 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 1266
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2,2-difluoropropil metansulfonat
[0507] 2,2-Difluoropropan-1-ol (297 mg) i metansulfonil hlorid (0.263 mL) se rastvore u THF (15 mL) i na sobnoj temperaturi se doda trietilamin (0.646 mL). Nakon 20 min mešanja, u reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (540 mg) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (3H, t, J = 18.6 Hz), 3.10 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 11.4 Hz).
faza 2) terc-butil (2,2-difluoropropil)piridin-2-ilkarbamat
[0508] U rastvor terc-butil piridin-2-ilkarbamata (300 mg) u DMF (4 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (60% u ulju, 124 mg) i smeša se meša 10 min. U ovo se doda rastvor 2,2-difluoropropil metansulfonata (540 mg) dobijen u fazi 1 u DMF (1.5 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša se ostavi da se zagreje na 60°C i meša još 16 h. Nakon toga, se na 60°C doda cezijum karbonat (1006 mg) i smeša se meša 16 h na 110°C. U reaktivnu smešu se doda voda na sobnoj temperaturi i smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (71 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (9H, s), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 5.8, 4.9, 2.5 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 8.34-8.41 (1H, m).
faza 3) N-(2,2-difluoropropil)piridin-2-amin hidrohlorid
[0509] U rastvor terc-butil (2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)karbamata (71 mg) u etil acetatu (2 mL) se doda 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (2 mL) i smeša se meša 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bezbojni amorfni prašak. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>173.0.
faza 4) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0510] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (8 mg) se dobija kao bezbojno ulje od N-(2,2-difluoropropil)piridin-2-amin hidrohlorida (0.26mmol) dobijenog u fazi 3 i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (151 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>637.3.
faza 5) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0511] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (35 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (90 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>609.2.
Primer 127
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksipiridin-4-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-4-amin
[0512] Na isti način kao u Primeru 36, faza 1, naslovljeno jedinjenje (227 mg) se dobija kao bezbojna tečnost od 2-metilpropanala (366 mL) i 2-metoksipiridin-4-amina (1.00 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.75-1.97 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.01-4.27 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksipiridin-4-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0513] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (22.2 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-4-amina (93.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.7 Hz), 0.92-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (2H, brs), 1.77-1.95 (4H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.39-2.70 (3H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.23-3.68 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.99-4.13 (3H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.41 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.72-6.83 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz). faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksipiridin-4-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0514] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (18.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksipiridin-4-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (22.2 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 128
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metoksipiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 6-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amin
[0515] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.28 g) se dobija kao bezbojno ulje od 6-metoksipiridin-2-amina (1.00 g) i 2-metilpropionil hlorida (2.16 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.89 (1H, dt, J = 13.4, 6.7Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 (3H, s), 4.44 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metoksipiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0516] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (107 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 6-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (93.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.40-0.50 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 5.5 Hz), 0.93-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.58 (2H, m), 1.68-1.99 (4H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 2.42-2.68 (3H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.03-3.53 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.20 (6H, m), 6.25 (2H, brs), 6.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metoksipiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0517] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (97.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metoksipiridin-4-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (107 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 129
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0518] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (238 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropan-1-amina (201 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (260 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.92-2.10 (3H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.64-2.88 (4H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.13-4.28 (4H, m), 6.59-6.65 (1H, m), 6.74-6.87 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz),
8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.90 (1H, t, J= 5.9 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0519] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (135 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (140 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>586.2.
Primer 130
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0520] Etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat (105 mg) dobijen u Primeru 129, faza 1, se rastvori u DMF (3 mL) i na sobnoj temperaturi se doda natrijum hidrid (60% u ulju, 34.2 mg). Smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi, doda se jodmetan (0.107 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi voda doda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (125 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>628.5.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0521] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (89 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (125 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>600.2.
Primer 131
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0522] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (90.0 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2-metoksi-2-metilpropil)piridin-2-amina (93.0 mg) dobijenog u Primeru 35, faza 3.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.40-0.53 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.91-1.06 (1H, m), 1.13-1.22 (3H, m), 1.19 (6H, s), 1.27-1.94 (5H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.36-2.75 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.28-3.54 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.24-4.59 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.58 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 3.9 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0523] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (82.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (90.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 132
3-(2-((1-(2-((3-cijanofenil)(2-metilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 3-((2-metilpropil)amino)benzonitril
[0524] Na isti način kao u Primeru 36, faza 1, naslovljeno jedinjenje (386 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 3-aminobenzonitrila (1.29 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>163.0.
faza 2) 3-(2-((1-(2-((3-cijanofenil)(2-metilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0525] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (165 mg) i 3-((2-metilpropil)amino)benzonitrila (119 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>611.2.
Primer 133
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2-metilpropil)anilin
[0526] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.51 g) se dobija kao bledo žuto ulje od anilin (1 mL).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.89 (1H, dquin, J = 13.4, 6.7 Hz), 2.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.68 (1H, brs), 6.50-6.63 (2H, m), 6.63-6.71 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0527] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (182 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (171 mg) i N-(2-metilpropil)anilina (106 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>586.3.
Primer 134
3-(2-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(2-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0528] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (115 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2,2-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)propannitrila (91.0 mg) dobijenog u Primeru 43, faza 5.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.54-0.65 (1H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.43 (2H, m), 1.38 (6H, brs), 1.62-1.92 (4H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.37-2.66 (3H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.19-3.40 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.30-4.79 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.1, 5.0Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.5 Hz).
faza 2) 3-(2-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0529] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (100 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(2-((2-cijano-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (115 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>612.3.
Primer 135
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metoksipiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amin
[0530] U rastvor 2-metilpropanamina (207 ml) u THF (6.65 mL) dodaju se na sobnoj temperaturi N-etildiizopropilamin (1.09 mL), 4-metoksipiridin 1-oksid (208.1 mg) i bromotris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (1.01 g) i smeša se meša 3.5 h. U reaktivnu smešu se na 0°C doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (215 mg) kao svetlo braon ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>181.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metoksipiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0531] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (132.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (133.9 mg) i 4-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 136
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksipiridin-3-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0532] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (94 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (119 mg) i 2-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-3-amina (89 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 137
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-difluoroetil)piridin-2-amin
[0533] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (210 mg) se dobija kao bezbojno ulje od piridin 1-oksida (200 mg) i 2,2-difluoroetanamina (213 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (2H, tdd, J = 14.6, 6.5, 4.3 Hz), 4.56 (1H, brs), 6.46 (1H, dt, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.64 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 8.06-8.14 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0534] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (88 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-difluoroetil)piridin-2-amina (105 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (146 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>595.2.
Primer 138
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-benzil-2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amin
[0535] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, naslovljeno jedinjenje (6.3 g) se dobija kao bezbojno ulje od 1-fenilmetanamina (3.0 g) i 2,2,3,3-tetrafluoropropil trifluorometansulfonata (7.39 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.58 (1H, m), 3.14 (2H, tt, J = 14.3, 1.7 Hz), 3.87 (2H, s), 5.79-6.21 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m).
faza 2) 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amin hidrohlorid
[0536] U atmosferi vodonika, rastvor N-benzil-2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-amina (6.3 g) i 20% rastvor paladijum hidroksida (sadrži vodu (50%), 800 mg) u etanolu (50 mL) se mešaju na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite, a u dobijeni filtrat se doda 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (14.2 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etil acetatu i heksanu i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa etil acetatom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.74 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0538] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (69 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)piridin-2-amina (100 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (142 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>645.3.
Primer 139
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2,2-difluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-((2,2-difluorociklopropil)metil)piridin-2-amin
[0539] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (129 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od piridin-2-amina (514 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>185.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2,2-difluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0540] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (18.5 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (162 mg) i N-((2,2-difluorociklopropil)metil)piridin-2-amina (129 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>621.4.
Primer 140
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metoksipiridin-3-il)(2-metilpropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0541] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (101 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4 metoksibenzoeve kiseline (115 mg) i 6-metoksi-N-(2-metilpropil)piridin-3-amina (86 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
Primer 141
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0542] Racemat (500 mg) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline se frakciono podeli sa SFC (kolona: CHIRALPAK AS-H, 20 mmID3250 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: CO2/etanol = 740/260) da se dobije naslovljeno jedinjenje (176 mg) koje ima kraće vreme retencije.
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0543] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (12.0 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (176 mg) koje ima kraće vreme retencije i N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amina (135 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.23 (3H, m), 0.29 (1H, dt, J = 9.5, 4.8 Hz), 0.33-0.40 (2H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.53-0.67 (1H, m), 0.79-0.93 (1H, m), 0.93-1.08 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (4H, s), 1.66-1.84 (3H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.55 (2H, brs), 2.64-2.82 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.99-4.11 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.43-6.58 (1H, m), 6.60-6.68 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 6.6, 4.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0544] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (6.00 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (12.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>585.3.
Primer 142
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0545] Racemat (500 mg) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4- metoksibenzoeve kiseline se frakciono podeli sa SFC (kolona: CHIRALPAK AS-H, 20 mmID3250 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: CO2/etanol = 740/260) da se dobije naslovljeno jedinjenje (197 mg) koje ima duže vreme retencije
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0546] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (31.3 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (195 mg) koje ima duže vreme retencije i N-(ciklopropilmetil)piridin-2-amina (150 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-0.22 (3H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.37 (2H, brs), 0.42-0.53 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.88-1.06 (1H, m), 1.12-1.19 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.64 (2H, m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.58-2.81 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.98-4.11 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.21 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.58-6.74 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.84-6.97 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.6 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0547] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (26.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (31.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>585.3.
Primer 143
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amin
[0548] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.34 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 6-metilpiridin-2-amina (1.00 g) i trifluorosirćetnog anhidrida (1.57 mL).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 9.2, 6.9 Hz), 4.53 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0549] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (93.5 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (99.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.61 (2H, m), 1.64-1.90 (3H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.41-2.63 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 2.95-3.59 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.08 (2H, brs), 6.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.33 (1H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0550] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (81.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (93.5 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>627.2.
Primer 144
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 1-((dibenzilamino)metil)ciklopropanol
[0551] U atmosferi azota, 3.0 M rastvor etilmagnezijum bromida u THF (9.41 mL) se u kapima doda u rastvor etil 2-(dibenzilamino)acetata (4.0 g) i tetraizopropil titinata (827 mL) u THF (50 mL) na 0°C i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.05 g) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 2.53 (2H, s), 3.67 (4H, s), 5.01 (1H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31 (4H, t, J = 7.5 Hz), 7.35-7.46 (4H, m).
faza 2) N,N-dibenzil-1-(1-fluorociklopropil)metanamin
[0552] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.05 g) se dobija kao bezbojno ulje od 1-((dibenzilamino)metil)ciklopropanola (2.05 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.45-0.59 (4H, m), 3.88 (4H, s), 4.52 (2H, d, J = 49.6 Hz), 7.09-7.48 (10H, m).
faza 3) (1-fluorociklopropil)metanamin hidrohlorid
[0553] N,N-dibenzil-1-(1-fluorociklopropil)metanamin (974 mg) i paladijum hidroksid (500 mg) se mešaju 2 h u metanolu (30 mL) u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira, u filtrat se doda 4N rastvor vodonik hlorid etil acetat (2.71 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (409 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-1.19 (4H, m), 4.35-4.70 (2H, m), 8.65 (3H, brs).
faza 4) N-((1-fluorociklopropil)metil)piridin-2-amin
[0554] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (91 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od (1-fluorociklopropil)metanamin hidrohlorida (204 mg) i piridin N-oksida (386 mg).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0555] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (77 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (125 mg) i N-((1-fluorociklopropil)metil)piridin-2-amina (91.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.24 (1H, m), 0.30 (1H, dq, J = 9.7, 4.8 Hz), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.88-1.18 (4H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (4H, s), 1.73-1.96 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.65-2.80 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.35-5.37 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.81 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 7.0, 5.2 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.7, 2.0 Hz), 8.07 (2H, d, J = 5.1 Hz).
faza 6) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0556] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (73.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (77.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>603.3.
Primer 145
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(terc-pentil)piridin-2-amin
[0557] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (79 mg) se dobija kao bledo narandžasto ulje od terc-amilamina (344 ml) i piridin 1-oksida (224.2 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>165.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0558] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (110.1 mg) i N-(terc-pentil)piridin-2-amina (52.2 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 146
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(propan-2-il(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0559] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (39.0 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (111.3 mg) i N-(propan-2-il)piridin-2-amina (62.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>573.4.
Primer 147
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-difluoropropil)-4-metilpiridin-2-amin
[0560] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (145 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2,2-difluoropropilamin hidrohlorida (306 mg) i 4-metilpiridin 1-oksida (202.8 mg).
MS (ESI+), nađeno: 186.92.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoropropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0561] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (109.2 mg) i N-(2,2-difluoropropil)-4-metilpiridin-2-amina (63.2 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>623.3.
Primer 148
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0562] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (128 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (145 mg) i 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (114 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>627.2.
Primer 149
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilbutil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilbutil)piridin-2-amin
[0563] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, bledo žuto ulje (540 mg) se dobija od 2,2-dimetilbutanoatne kiseline (1.0 g) i piridin-2-amina (737 mg) i rastvori u THF (10 mL). U atmosferi azota, rastvor se na 0°C doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida (208 mg) u THF (5.4 mL) i smeša se zagreva 1 h pod refluksom. U reaktivni rastvor se dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (388 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>179.2.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilbutil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0564] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (128 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (133 mg) i N-(2,2-dimetilbutil)piridin-2-amina (98 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 150
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpropil)(3-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0565] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (17 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (131 mg) i 3-metil-N-(2-metilpropil)piridin-2-amina (89 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 151
3-(2-((1-(2-(ciklobutil(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) N-ciklobutilpiridin-2-amin
[0566] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (308 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od piridin 1-oksida (250 mg) i ciklobutanamina (234 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>149.1.
faza 2) 3-(2-((1-(2-(ciklobutil(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0567] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (167 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i N-ciklobutilpiridin-2-amina (92 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>585.3.
Primer 152
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol
[0568] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (211 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2-metilpiridin 1-oksida (500 mg) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (531 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>181.1.
faza 2) N-(3-fluoro-3-metilbutan-2-il)-6-metilpiridin-2-amin
[0569] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (81 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ola (211 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>183.1.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0570] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (85 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (214 mg) i N-(3-fluoro-3-metilbutan-2-il)-6-metilpiridin-2-amina (81 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.4.
Primer 153
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metil-1-((4-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ol
[0571] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (850 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 4-metilpiridin 1-oksida (600 mg) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (539 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, s), 2.22 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75 (1H, brs), 6.24-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz).
faza 2) N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amin
[0572] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (313 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2-metil-1-((4-metilpiridin-2-il)amino)propan-2-ola (850 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 21.4 Hz), 2.22 (3H, s), 3.54 (2H, dd, J = 21.2, 6.6 Hz), 4.60 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.2 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0573] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (214 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (151 mg) i 2-(4-(((4-(1 ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 154
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 1-((trimetilsilil)oksi)ciklobutankarbonitril
[0574] U atmosferi azota, trimetilsilil cijanid (6.00 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor ciklobutanona (2.10 g) i cink jodida (479 mg) u THF (30 mL) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se filtrira preko silika gela i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao crveno ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 2) 1-(aminometil)ciklobutanol
[0575] Sirovi produkt (cela količina) 1-((trimetilsilil)oksi)ciklobutankarbonitrila se na 0°C doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida (1.14 g) u dietil etru (30 mL) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na 0°C dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
faza 3) 1-((piridin-2-ilamino)metil)ciklobutanol
[0576] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (583 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od sirovog produkta (cela količina) 1-(aminometil)ciklobutanola i piridin N-oksida (1.48 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54 (1H, m), 1.55-1.71 (1H, m), 1.81-2.06 (4H, m), 3.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 7.0, 5.1, 1.0 Hz), 6.57 (1H, dt, J = 8.5, 0.9 Hz), 7.34 (1H, ddd, J =8.6,06. 9, 2.0 Hz), 7.78-8.05 (1H, m).
faza 4) N-((1-fluorociklobutil)metil)piridin-2-amin
[0577] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (212 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 1-((piridin-2-ilamino)metil)ciklobutanola (583 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.69 (1H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 2.10-2.45 (4H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 4.61 (1H, brs), 6.43 (1H, dt, J = 8.4, 0.8 Hz), 6.58 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.33-7.47 (1H, m), 7.98-8.14 (1H, m).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0578] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (125 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-l-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-((1-fluorociklobutil)metil)piridin-2-amina (93.0 mg).
7.19-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 4.8, 1.3 Hz).
faza 6) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0579] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat a(125 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>617.2.
Primer 155
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 3-metoksi-2,2-dimetil-N-(piridin-2-il)propanamid
[0580] U atmosferi azota, 1 M rastvor trietilaluminijuma u toluenu (22.5 mL) se doda u rastvor 2-aminopiridina (1.41 g) i metil 3-metoksi-2,2-dimetilpropanoata (2.12 mL) u toluenu (30 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 2 h na 100°C i zagreva 16 h pod refluksom. U reaktivni rastvor se doda metanol i smeša se razblaži sa etil acetatom. Dobijeni precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (803 mg) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, s), 3.44 (2H, s), 3.50 (3H, s), 7.00 (1H, ddd, J = 7.3, 5.0, 0.9 Hz), 7.62-7.71 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26-8.31 (1H, m), 9.25 (1H, brs).
faza 2) N-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)piridin-2-amin
[0581] U atmosferi azota, 3-metoksi-2,2-dimetil-N-(piridin-2-il)propanamid (803 mg) se na sobnoj temperaturi doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida (439 mg) u THF (15 mL) i smeša se zagreva 30 min pod refluksom. U reaktivni rastvor se dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida na 0°C i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (734 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, s), 3.17-3.21 (2H, m), 3.19 (2H, s), 3.33 (3H, s), 5.02 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46-6.56 (1H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5, 7.0, 1.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0582] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (80.6 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-l-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(3-metoksi-2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (101 mg).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0583] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (69.8 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metoksi-2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (80.6 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>631.3.
Primer 156
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0584] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (86.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.95-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.89 (5H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.64 (3H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.24 (1H, brs), 3.78 (3H, s), 3.99-4.12 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.27 (2H, d, J = 16.3 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.86 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0585] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (106 mg) .
MS (ESI+) : [M+H]<+>602.3.
Primer 157
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpiridin-2-amin
[0586] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (490 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-metilpiridin 1-oksida (420 mg) i 2,2-difluoroetanamina (343 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 3.77 (2H, tdd, J = 14.5, 6.5, 4.3 Hz), 4.48 (1H, brs), 5.73-6.18 (1H, m), 6.28 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.2 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0587] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (145 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpiridin-2-amina (128 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (180 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>609.2.
Primer 158
3-(2-((1-(2-((4-cijanopiridin-2-il)(2-metilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0588] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija kao žuta čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (126.7 mg) i 2-((2-metilpropil)amino)piridin-4-karbonitrila (69.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>612.3.
Primer 159
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-metilbutil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0589] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (83 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (107.2 mg) i N-izopentilpiridin-2-amina (54.7 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 160
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-izopropoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid
[0590] 2-Amino-2-metil-1-propanol (4.46 g) i benzoil hlorid (8.71 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju u smeša kalijum karbonat (104 g), vode (333 mL) i etil acetata (100 mL) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Reaktivni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.08 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, s), 3.50 (2H, s), 7.38-7.46 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz).
faza 2) 2-(benzilamino)-2-metilpropan-1-ol
[0591] U atmosferi azota, rastvor N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamida (6.08 g) u THF (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida u THF (50 mL) i smeša se zagreva 1 h pod refluksom. U reaktivni rastvor se dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, s), 3.18-3.34 (3H, m), 3.62 (2H, s), 4.55 (1H, brs), 7.10-7.40 (5H, m).
faza 3) 1-benzil-2,2-dimetilaziridin
[0592] U atmosferi azota, metansulfonil hlorid (3.24 mL) se u kapima na 0°C doda u rastvor 2-(benzilamino)-2-metilpropan-1-ola (5.0 g) i trietilamina (11.7 mL) u THF (80 mL) i smeša se meša 30 min na 0°C. U reaktivni rastvor se na 0°C doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.30 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.29 (7H, m), 1.81 (1H, s), 3.65 (2H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (4H, m).
faza 4) N-benzil-2-izopropoksi-2-metilpropan-1-amin
[0593] U atmosferi azota, bor trifluorid dietil etar kompleks (432 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 1-benzil-2,2-dimetilaziridin (500 mg) u izopropilalkoholu (20 mL) i smeša se zagreva 30 min pod refluksom. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (442 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.20 (6H, s), 2.53 (2H, s), 3.73-3.80 (1H, m), 3.81 (2H, s), 7.19-7.41 (5H, m).
faza 5) 2-izopropoksi-2-metilpropan-1-amin
[0594] N-Benzil-2-izopropoksi-2-metilpropan-1-amin (400 mg) i paladijum hidroksid (200 mg) se 1 h mešaju u metanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 atm). Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 6) N-(2-izopropoksi-2-metilpropil)piridin-2-amin
[0595] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (95.4 mg) se dobija kao bledo narandžasto ulje od sirovog produkta (cela količina) 2-izopropoksi-2-metilpropan-1-amina i piridin N-oksida (286 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.25 (6H, s), 3.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.83 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.49-6.56 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.5 Hz).
faza 7) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-izopropoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0596] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (111 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-l-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2-izopropoksi-2-metilpropil)piridin-2-amina (95.4 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.78 (6H, brs), 0.92-1.05 (2H, m), 1.05-1.30 (6H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.91 (4H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.70 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.41 (1H, brs), 3.69 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.36 (2H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.52-6.66 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.81-6.88 (1H, m), 7.20 (1H, brs), 7.24-7.33 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 3.3 Hz).
faza 8) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-izopropoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0597] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (99.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-izopropoksi-2-metilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (111 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>645.4.
Primer 161
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-benzil-2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-1-amin
[0598] Na isti način kao u Primeru 160, faza 4, naslovljeno jedinjenje (446 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 1-benzil-2,2-dimetilaziridina (500 mg) dobijenog u Primeru 160, faza 3 i trifluoroetanola (20 mL).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 2.59 (2H, s), 3.70 (2H, q, J = 8.7 Hz), 3.82 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m).
faza 2) 2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-1-amin
[0599] Na isti način kao u Primeru 160, faza 5, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bledo žuto ulje od N-benzil-2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-1-amina (446 mg). Ovo jedinjenje se koristi za sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) N-(2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil)piridin-2-amin
[0600] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (55.6 mg) se dobija kao bledo narandžasto ulje od sirovog produkta (cela količina) 2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propan-1-amina i piridin N-oksida (231 mg).
faza 4) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0601] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (72.0 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-l-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2-izopropoksi-2-metilpropil)piridin-2-amina (55.6 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.22 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, s), 1.58-1.96 (3H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.36-2.76 (3H, m), 2.66-2.81 (2H, m), 3.18-3.63 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.00-4.17 (4H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.27-4.57 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.53 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 6.83-6.90 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 3.4 Hz).
faza 5) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0602] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (62.8 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (72 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>685.4.
Primer 162
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((3,3-difluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-((3,3-difluorociklobutil)metil)piridin-2-amin
[0603] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (215 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od piridin 1-oksida (150 mg) i 1-(3,3-difluorociklobutil)metanamin hidrohlorida (311 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>199.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((3,3-difluorociklobutil)metil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0604] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (73 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (134 mg) i N-((3,3-difluorociklobutil)metil)piridin-2-amina (110 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>635.3.
Primer 163
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpiridin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-amin
[0605] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1.43 g) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 2-metilpiridin-4-amina (1.00 g) i trifluorosirćetnog anhidrida (1.57 mL).
MS (ESI+): [M+H]<+>191.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpiridin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0606] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (69 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-amina (79 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>627.2.
Primer 164
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2-metoksi-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amin
[0607] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (130 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-metoksi-2-metilpropan-1-amin hidrohlorida (130 mg) i 4-metilpiridin 1-oksida (92 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>195.2.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0608] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (117 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (140 mg) i N-(2-metoksi-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (113 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>631.4.
Primer 165
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((3,3-difluorociklobutil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(3,3-difluorociklobutil)piridin-2-amin
[0609] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (85 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od piridin 1-oksida (66.2 mg) i 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>185.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((3,3-difluorociklobutil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0610] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (124 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (150 mg) i N-(3,3-difluorociklobutil)piridin-2-amina (85 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>621.3.
Primer 166
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amin
[0611] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, naslovljeno jedinjenje (513 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2,2,2-trifluoroetilamin (834 mL).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (2H, qd, J = 9.0, 6.9 Hz), 5.32 (1H, brs), 6.67 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0612] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (75.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (112 mg) i N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (168 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.26-0.36 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.55-0.68 (1H, m), 0.88-1.06 (1H, m), 1.13-1.42 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-1.86 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.51 (2H, brs), 2.63-2.82 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.07 (2H, qd, J = 7.2, 3.9 Hz), 4.13 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.90-5.17 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58
(1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0613] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (71.4 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(pirimidin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (75.5 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.2.
Primer 167
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-difluoroetil)pirimidin-2-amin
[0614] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, naslovljeno jedinjenje (574 mg) se dobija kao žuta čvrsta supstanca od 2,2-difluoroetilamina (849 mL).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (2H, tdd, J = 14.4, 6.5, 4.3 Hz), 5.36 (1H, brs), 5.71-6.18 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0615] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (112 mg) i N-(2,2-difluoroetil)pirimidin-2-amina (135 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.92-1.06 (1H, m), 1.15-1.44 (2H, m), 1.16-1.22 (3H, m), 1.62-1.84 (3H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.61-3.18 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.38-4.93 (2H, m), 6.09-6.44 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.35 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0616] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (101 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (108 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>596.2.
Primer 168
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amin
[0617] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (1.44 g) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-hlor-4,6-dimetilpirimidina (1.00 g). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>206.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0618] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (68 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 4,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (145 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>642.3.
Primer 169
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amin
[0619] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (494 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2-hlor-4-metilpirimidina (500 mg). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>192.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0620] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (75.4 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg) i 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2-amina (135 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>628.3.
Primer 170
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amin
[0621] U zatvorenoj epruveti, smeša 2-hlorpirimidina (120 mg), 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina (234 mg) i diizopropiletilamina (0.2 mL) se meša 4 h na 120°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg) kao smeša sa 2-hlorpirimidina. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.32 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.67 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.33 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0622] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (10 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od sirovog prečišćenog produkta (100 mg) N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amina i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (130 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>664.2.
Primer 171
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amin
[0623] Na isti način kao u Primeru 170, faza 1, naslovljeno jedinjenje (80 mg) se dobija kao smeša sa 2-hlor-4-metilpirimidina od 2-hlor-4-metilpirimidina (750 mg) i 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina (870 mg). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 4.24 (2H, tdd, J = 14.9, 6.7, 0.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpirimidin-2-il)(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0624] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (58 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od sirovog prečišćenog produkta (80 mg) 4-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)pirimidin-2-amina i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksi benzoeve kiseline (135 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>678.3.
Primer 172
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpirimidin-2-amin
[0625] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, naslovljeno jedinjenje (227 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-hlor-4-metilpirimidina i 2,2-difluoroetanamina.
MS (ESI+) : [M+H]<+>174.0.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-difluoroetil)(4-metilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0626] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (73 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (115 mg) i N-(2,2-difluoroetil)-4-metilpirimidin-2-amina (83 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>610.2.
Primer 173
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-metilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0627] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (15.1 mg) se dobija kao bledo narandžasti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-4-metilpirimidin-2-amina (74.3 mg). S (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 174
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amin
[0628] Na isti način kao u Primeru 45, faza 1, naslovljeno jedinjenje (737 mg) se dobija kao žuta čvrsta supstanca od 2-hlor-4,6-dimetilpirimidina (600 mg) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (990 mL).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil) (4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0629] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (274 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (355 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina (284 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>630.4.
Primer 175
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((5-metilpiridin-3-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amin
[0630] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (798 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 5-metilpiridin-3-amina (500 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>191.0.
[0631] faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((5-metilpiridin-3-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0632] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (59.2 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (350 mg) i 5-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-amina (69 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>625.3.
Primer 176
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,2-trifluoroetil) (4-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0633] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (45 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (101 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>681.2.
Primer 177
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metil-N1-(piridin-2-il)propan-1,2-diamin
[0634] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (547 mg) se dobija kao žuto ulje od 2-metilpropan-1,2-diamina (300 mg) i piridin N-oksida (417 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.86 (1H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 6.6, 5.5 Hz), 7.33-7.44 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.0 Hz).
faza 2) 2-metil-N1-(piridin-2-il)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,2-diamin
[0635] 2,2,2-trifluoroetil estar trifluorometansulfonske kiseline (196 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu 2-metil-N1-(piridin-2-il)propan-1,2-diamina (500 mg), cezijum karbonata (532 mg) i DMF (3 mL) i smeša se meša 64 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (225 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, s), 3.12 (2H, q, J = 9.3 Hz), 3.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.0 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0636] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 2-metil-N1-(piridin-2-il)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)propan-1,2-diamina (77 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.42-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.91-1.15 (7H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.46 (2H, m), 1.66-1.91 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.35-2.69 (3H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 2.86-3.21 (2H, m), 3.23-3.46 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.33 (2H, brs), 6.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46-6.58 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 3.3 Hz).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0637] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (24.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metil-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (30 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>684.3.
Primer 178
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 6-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amin
[0638] U atmosferi azota, 2,2-dimetilpropan-1-amin (869 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu 2,6-dihlorpirazina (1.0 g), kalijum karbonata (1.86 g) i DMA (10 mL) i smeša se meša 2 h na 80°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (845 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.74 (1H, brs), 7.77 (2H, s).
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amin
[0639] 6-Hlor-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amin (250 mg), 10% paladijum na ugljeniku (100 mg) i trietilamin (837 mL) se 1 h mešaju u metanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 atm). Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (138 mg) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.7, 1.5 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0640] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (47.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (115 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina (59.1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.26-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.95-1.04 (1H, m), 1.15-1.35 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67-1.91 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.35-2.65 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, dtt, J = 10.8, 7.2, 3.5 Hz), 4.14-4.24 (4H, m), 6.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, brs), 8.01-8.11 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0641] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (43.9 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirazin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (47 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>602.3.
Primer 179
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 6-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amin
[0642] Na isti način kao u Primeru 177, faza 1, naslovljeno jedinjenje (308 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 3,6-dihlorpiridazin (1.0 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.18 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.3 Hz).
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amin
[0643] 6-Hlor-N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amin (300 mg) i 10% paladijum na ugljeniku (30 mg) se mešaju 10 h u smeši rastvarač metanol (15 mL) i THF (5 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 atm). Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (186 mg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 3.19 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.81 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.0, 4.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0644] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (74.8 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(l-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridazin-3-amina (51.4 mg) dobijenog u Primeru 179, faza 2.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.89 (5H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.58-2.79 (3H, m), 3.28 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.97-4.13 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.28-4.59 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.61 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.3 Hz).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0645] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (70.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (74.8 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>602.3.
Primer 180
3-(2-((1-(2-((6-hlorpirazin-2-il)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(2-((1-(2-((6-hlorpirazin-2-il)((2,2-dimetilpropil))karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0646] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (39.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 6-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)pirazin-2-amina (62.1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.42-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.85 (9H, s), 0.93-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.66 (2H, m), 1.73-1.86 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.26 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.03-4.12 (2H, m), 4.14-4.25 (4H, m), 6.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.64 (1H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s), 8.04-8.10 (2H, m).
faza 2) 3-(2-((1-(2-((6-hlorpirazin-2-il)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0647] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (31.1 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(2-((6-hlorpirazin-2-il)((2,2-dimetilpropil))karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (39.0 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>636.4.
Primer 181
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-ilmetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0648] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (73.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148 mg) i 2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)propan-1-amina (109 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 182
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((piridin-2-ilmetil)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0649] Po postupku sličnom onom u Primeru 2, faza 5 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (115 mg) se dobija kao bledo narandžasti amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148 mg) i 2,2,2-trifluoro-N-(piridin-2-ilmetil)etanamina (117 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>627.2.
Primer 183
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0650] U atmosferi azota, (trifluorometil)oksiran (1.29 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu dibenzilamina (1.92 mL), iterbijum trifluorometansulfonat hidrata (319 mg) i acetonitrila (4 mL) i smeša se meša 20 min na 50°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.07 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.62 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.11-4.27 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.29-7.42 (8H, m).
faza 2) N,N-dibenzil-3,3,3-trifluoro-2-metoksipropan-1-amin
[0651] U atmosferi azota, 60% natrijum hidrid (uljani) (259 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (1.0 g) i jodmetan (1.01 mL) u DMF (5 mL) i smeša se meša 10 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) 3,3,3-trifluoro-2-metoksipropan-1-amin hidrohlorid
[0652] Na isti način kao u Primeru 144, faza 3, naslovljeno jedinjenje (532 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od sirovog produkta (cela količina) N,N-dibenzil-3,3,3-trifluoro-2-metoksipropan-1-amina.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (1H, brs), 3.12-3.25 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.26 (1H, ddd, J = 9.6, 6.6, 3.1 Hz), 8.27 (2H, brs).
faza 4) N-(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)piridin-2-amin
[0653] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (119 mg) se dobija kao žuto ulje od 3,3,3-trifluoro-2-metoksipropan-1-amin hidrohlorida (300 mg) i piridin N-oksida (238 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32-3.44 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.78-3.96 (2H, m), 4.66 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.0, 5.1 Hz), 7.36-7.52 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.9 Hz).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0654] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (205 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-l-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (192 mg) i N-(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)piridin-2-amina (119 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.34 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.55-0.65 (1H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.92 (4H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.39-2.70 (3H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.41 (3H, brs), 3.78 (3H, s), 4.02-4.75 (5H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.21 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.62 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18-7.33 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 3.5 Hz) .
faza 6) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0655] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (25.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (28.0 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>657.4.
Primer 184
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0656] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (115 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (236 mg) koja ima duže vreme retencije i N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (202 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.42-0.51 (1H, m), 0.57-0.67 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.94-1.04 (1H, m), 1.08-1.36 (2H, m, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.88 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.34-2.65 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.13-3.35 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.17-4.38 (2H, m), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.86 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0657] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (83.2 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (115 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>602.3.
Primer 185
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2-fluoro-2-metilpropil)(4-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0658] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (236 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-metilpiridin-2-amina (199 mg) dobijenog u Primeru 153, faza 2 i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (264 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 186
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) metil N-piridin-2-il-D-alaninat
[0659] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (215 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od piridin 1-oksida (300 mg) i metil D-alaninat hidrohlorida (528 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 4.61 (1H, quin, J = 7.3 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.43 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.60 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 8.05-8.12 (1H, m).
faza 2) (3R)-2-metil-3-(piridin-2-ilamino)butan-2-ol
[0660] U rastvor metil N-piridin-2-il-D-alaninata (415 mg) u THF (15 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1M THF rastvor metilmagnezijum bromida (8.06 mL). Smeša se meša 20 min na sobnoj temperaturi, doda se 1M THF rastvor metilmagnezijum bromida (4.00 mL) i smeša se meša još 30 min. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (130 mg) kao braon ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.29 (10H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.39 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.45 (1H, dt, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.55 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.99-8.07 (1H, m).
[0661] faza 3) N-((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amin
[0662] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (83 mg) se dobija kao bezbojna čvrsta supstanca od (3R)-2-metil-3-(piridin-2-ilamino)butan-2-ola (130 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 21.7 Hz), 3.96-4.18 (1H, m), 4.50 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.8 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0663] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (123 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-((2R)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amina (83 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (153 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 187
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2-amin
[0664] Na isti način kao u Primeru 186, faze 1, 2 i 3, naslovljeno jedinjenje (116 mg) se dobija kao bezbojna čvrsta supstanca od metil L-alaninat hidrohlorida (1409 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (6H, d, J = 21.7 Hz), 3.97-4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.9 Hz), 8.06 (1H, dt, J = 5.1, 0.9 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0665] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (128 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-((2S)-3-fluoro-3-metilbutan-2-il)piridin-2amina (116 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (160 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 188
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 2-(fenilamino)acetat
[0666] U atmosferi azota, etil bromoacetat (3.33 mL) se na 60°C doda u rastvor anilina (2.73 mL) i diizopropiletilamina (10.48 mL) u acetonitrilu (25 mL) i smeša se meša 3 h na 60°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i preostala čvrsta supstanca se ispere sa vodom da se dobije žuta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u toluenu i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja (5.09 g) kao žuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, dd, J= 8.4, 7.5 Hz).
faza 2) etil 2-(benzil(fenil)amino)acetat
[0667] Benzil bromid (3.26 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu sirovog produkta (4.09 g) etil 2-(fenilamino)acetata, kalijum karbonata (6.31 g) i DMF (25 mL) i smeša se meša 3 h na 80°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.41 g) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.07 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8.7, 7.4 Hz), 7.27-7.44 (5H, m).
faza 3) 1-(benzil(fenil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0668] U atmosferi azota, 1 M rastvor metilmagnezijum bromida u THF (9.28 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor etil 2-(benzil(fenil)amino)acetata (1.0 g) u THF (10 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (720 mg) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.41 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.51 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.22-7.34 (2H, m).
faza 4) N-benzil-N-(2-metoksi-2-metilpropil)anilin
[0669] U atmosferi azota, 60% natrijum hidrid (uljani) (564 mg) se na 0°C doda u rastvor 1-(benzil(fenil)amino)-2-metilpropan-2-ola (720 mg) i jodmetana (1.76 mL) u DMF (10 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (631 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, s), 3.20 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.22 (5H, m), 7.24-7.33 (2H, m).
faza 5) N-(2-metoksi-2-metilpropil)anilin
[0670] N-Benzil-N-(2-metoksi-2-metilpropil)anilin (631 mg) i 10% paladijum hidroksid (300 mg) se 1 h mešaju u metanolu (30 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (1 atm). Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (410 mg) kao bledo narandžasto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, s), 3.07 (2H, d, J = 3.5 Hz), 3.21 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 6.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.22 (2H, m).
faza 6) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0671] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (27.3 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2-metoksi-2-metilpropil)anilina (93.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.21 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.43-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.40 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1.45-1.61 (2H, m), 1.81-1.99 (3H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.41-2.75 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.97-4.20 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.20 (2H, d, J =
6.1 Hz), 6.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.64 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.4, 1.1 Hz), 6.91-7.08 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz).
faza 7) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0672] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (21.3 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metoksi-2-metilpropil)(fenil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (27.3 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 189
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(fenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 1-((benzil(fenil)amino)metil)ciklopropanol
[0673] U atmosferi azota, 3 M rastvor etilmagnezijum bromida (7.43 mL) se na 0°C doda u rastvor etil 2-(benzil(fenil)amino)acetata (2.0 g) dobijenog u Primeru 188, faza 2 i tetraizopropil titinata (653 mL) u THF (30 mL) i smeša se meša 1 h na 0°C i 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na 0°C i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.54 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.53 (2H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.41 (1H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (2H, dd, J = 8.8, 0.9 Hz), 6.97-7.11 (2H, m), 7.14-7.23 (3H, m), 7.24-7.35 (2H, m).
faza 2) N-benzil-N-((1-fluorociklopropil)metil)anilin
[0674] Na isti način kao u Primeru 39, faza 1, naslovljeno jedinjenje (518 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 1-((benzil(fenil)amino)metil)ciklopropanol (1.0 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.21 (4H, m), 4.41-4.73 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.59-6.83 (3H, m), 7.06-7.38 (7H, m).
faza 3) N-((1-fluorociklopropil)metil)anilin
[0675] Na isti način kao u Primeru 188, faza 5, naslovljeno jedinjenje (212 mg) se dobija kao bezbojno ulje od N-benzil-N-((1-fluorociklopropil)metil)anilina (518 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.99 (4H, m), 4.41 (2H, d, J = 48.1 Hz), 4.39 (1H, brs), 6.65-6.79 (3H, m), 7.18 (2H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz).
faza 4) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(fenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0676] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (38.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (118 mg) i N-((1-fluorociklopropil)metil)anilina (101 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.22 (1H, m), 0.24-0.37 (1H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.72-1.14 (5H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.70 (4H, m), 1.76-1.94 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.43-2.65 (2H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.98-4.14 (2H, m), 4.06-5.73 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 6.91-7.09 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.4 Hz).
faza 5) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(fenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0677] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (34.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(((1-fluorociklopropil)metil)(fenil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (38.1 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>602.3.
Primer 190
3-(2-((1-(2-((1-benzilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) N-(1-benzilpiperidin-4-il)piridin-2-amin
[0678] Na isti način kao u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (540 mg) se dobija kao braon čvrsta supstanca od piridin 1-oksida (300 mg) i 1-benzilpiperidin-4-amina (720 mg).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, td, J= 11.4, 2.4 Hz), 2.76-2.91 (2H, m), 3.45-3.71 (3H, m), 4.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 7.1, 5.0, 0.9 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 8.02-8.10 (1H, m).
faza 2) etil 3-(2-((1-(2-((1-benzilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0679] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (690 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od N-(1-benzilpiperidin-4-il)piridin-2-amina (396 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (550 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>732.4.
faza 3) 3-(2-((1-(2-((1-benzilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0680] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(2-((1-benzilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (120 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>704.4.
Primer 191
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piperidin-4-il(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0681] U atmosferi vodonika, rastvor etil 3-(2-((1-(2-((1-benzilpiperidin-4-il)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (570 mg) dobijenog u Primeru 190, faza 2 i 10% paladijum na ugljeniku (55% sadržaj vode, 184 mg) u etanolu (15 mL) se mešaju 5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (475 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>642.4.
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0682] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, naslovljeno jedinjenje (112 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piperidin-4-il(piridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (157 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (114 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>724.4.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0683] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (78 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (110 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>696.3.
Primer 192
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(ciklopropil(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)ciklopropanamin hidrohlorid
[0684] U rastvor pivalaldehid (1.0 g), ciklopropanamina (1.21 mL) i sirćetne kiseline (0.665 mL) u THF (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum triacetoksiborhidrid (3.69 g) i smeša se meša u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i ispere sa etil acetatom. Vodeni sloj se podesi na približno pH 10 sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, doda se 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (5 mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etil acetatu i heksanu i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.14 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.83 (2H, m), 0.91-1.02 (1<1>H, m), 2.60-2.78 (1H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 8.56 (2H, brs).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(ciklopropil(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0685] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (204 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)ciklopropanamin hidrohlorida (136 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>564.3.
Primer 193
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amin dihidrohlorid
[0686] Rastvor terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (1.0 g), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (1.51 g) i trietilamina (1.39 mL) u THF (10 mL) se meša 11 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijena bledo-žuta čvrsta supstanca se rastvori u etanolu (35 mL) i metanolu (15 mL), doda se 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (15 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda heksan i dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa heksanom i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (964 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (2H, m), 1.89-2.06 (2H, m), 2.59-2.82 (2H, m), 2.97-3.28 (3H, m), 3.40-3.72 (1H, m), 8.13-8.52 (3H, m).
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0687] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (348 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amin dihidrohlorida (238 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil 3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (300 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>647.3.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0688] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (67 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (99 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 194
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0689] Na isti način kao u Primeru 130, faza 1, naslovljeno jedinjenje (116 mg) se dobija kao braon ulje od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (130 mg) dobijenog u Primeru 193, faza 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.54-0.67 (1H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.13-1.48 (4H, m), 1.65-2.23 (7H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.44-3.32 (15H, m), 3.62 (2H, s), 3.78-3.85 (3H, m), 4.01-4.70 (4H, m), 6.50-6.64 (3H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 7.07-7.20 (1H, m), 7.98-8.09 (1H, m).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0690] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (70 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(metil(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (116 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 195
3-(2-((1-(2-((cikloheksilmetil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0691] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (155 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148.7 mg) i N-(cikloheksilmetil)piridin-2-amina (117 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>627.2.
Primer 196
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-il(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0692] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (91 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148.7 mg) i N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2-amina (118 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>629.4.
Primer 197
3-(2-((1-(2-(benzil(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0693] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (158 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148.7 mg) i N-benzilpiridin-2-amina (114 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>621.4.
Primer 198
3-(2-((1-(2-(ciklopentil(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0694] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (12.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (118 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)ciklopentanamina (379 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>592.3.
Primer 199
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-ilkarbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0695] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (146 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (148.7 mg) i 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (83 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>572.2.
Primer 200
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((3-fenilmorfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0696] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (95 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (116.6 mg) i 3-fenilmorfolin hidrohlorida (96 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>600.2.
Primer 201
3-(2-((1-(2-((3-benzilmorfolin-4-il)karbonil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0697] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (108 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (116.6 mg) i 3-benzilmorfolin hidrohlorida (103 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.3.
Primer 202
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,6,6-tetrafluoromorfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0698] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (114 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (116.6 mg) i 2,2,6,6-tetrafluoromorfolina (77 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>596.1.
Primer 203
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(((3S)-3-(2-metilpropil)morfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0699] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (71.4 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (116.6 mg) i (S)-3-(2-metilpropil)morfolin hidrohlorida (261 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>580.3.
Primer 204
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-fenilmorfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0700] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (105 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (114.7 mg) i 2-fenilmorfolin hidrohlorida (95 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>600.2.
Primer 205
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-(2-metilpropil)morfolin-4-il)karbonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0701] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (114.7 mg) i 2-(2-metilpropil)morfolina (68.1 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>580.3.
Primer 206
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(ciklopropil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0702] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (126 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od ciklopropilamina (81 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>608.2.
Primer 207
3-(2-((1-(2-(ciklobutil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0703] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (186 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od ciklobutilamina (101 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>622.3.
Primer 208
3-(2-((1-(2-(ciklopentil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0704] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (89 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od ciklopentilamina (121 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>636.3.
Primer 209
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-etil-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amin
[0705] U zatvorenoj epruveti, smeša 2M etanamin THF rastvor (0.71 mL), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometan sulfonata (400 mg), trietilamina (0.20 mL) i THF (0.3 mL) se meša 2.5 h na 60°C. Ovo jedinjenje se u obliku reaktivne smeše koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0706] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (183 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od reaktivne smeše dobijene u fazi 1 i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.3.
Primer 210
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)(propan-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0707] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (172 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(propan-2-il)propan-1-amin hidrohlorida (189 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>628.2.
Primer 211
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(ciklopropil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0708] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (113 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od ciklopropanamina (81 mg), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometansulfonata (400 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>626.2.
Primer 212
3-(2-((1-(2-(ciklobutil(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0709] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (138 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od ciklobutanamina (101 mg), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil trifluorometansulfonata (400 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>640.3.
Primer 213
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0710] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (193 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2M etanamina THF rastvor (0.75 mL), 2,2,3,3-tetrafluoropropil trifluorometansulfonata (400 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>596.2.
Primer 214
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(propan-2-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0711] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (59 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od propan-2-amina (89 mg), 2,2,3,3-tetrafluoropropil trifluorometansulfonata (400 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>610.2.
Primer 215
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(propan-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0712] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (114 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od propan-2-amina (89 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (350 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>578.2.
Primer 216
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(etil(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0713] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (149 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (159.6 mg) i N-etil-2,2,2-trifluoroetanamin hidrohlorida (108 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>564.3.
Primer 217
3-(2-((1-(2-(bis(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0714] Po postupku sličnom onom u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (77 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (159.6 mg) i bis(2,2,2-trifluoroetil)amina (109 ml).
MS (ESI+): [M+H]<+>618.2.
Primer 218
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0715] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (161 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od ciklopropanamina (100 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (407 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (211 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>576.2.
Primer 219
3-(2-((1-(2-(ciklobutil(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0716] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (101 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od ciklobutanamina (100 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (326 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (204 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>590.3.
Primer 220
3-(2-((1-(2-(ciklopentil(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0717] Na isti način kao u Primeru 209, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (30 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od ciklopentanamina (100 mg), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (273 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (198 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>604.4.
Primer 221
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il(2,2,3,3-tetrafluoropropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0718] Na isti način kao u Primeru 14, faza 1, Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (120 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-amina (266 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (449 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>686.3.
Primer 222
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0719] U zatvorenoj epruveti, smeša 2-hlor-6-(trifluorometil)piridina (310 mg) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (744 mg) se meša 18 h na 100°C. Smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg) kao smeša sa 2-hlor-6-(trifluorometil)piridinom. Ovo jedinjenje u obliku reaktivne smeše se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, s), 3.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0720] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (87 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od sirovog prečišćenog produkta (193 mg) N-(2,2-dimetilpropil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>669.3.
Primer 223
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amin
[0721] U zatvorenoj epruveti, smeša 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina (300 mg) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (358 mg) se meša 18 h na 100°C. Smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (364 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (9H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, brs).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0722] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (161 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (193 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>670.3.
Primer 224
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-hlor-4-ciklopropilpirimidin
[0723] U rastvor 2,4-dihlorpirimidina (5.0 g) i acetilaceton gvožđa (III) u THF (30 mL) i N-metil-2-pirolidona (NMP) (5 mL) se u kapima doda 1 M ciklopropilmagnezijum bromid (67 mL) uz hlađenje ledom. Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.1 g) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.32 (4 H, m), 1.92 - 2.07 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.35 (1 H, d, J=5.1 Hz).
faza 2) 4-ciklopropil-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amin
[0724] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, naslovljeno jedinjenje (1.79 g) se dobija kao bledo-žuti kristali od 2-hlor-4-ciklopropilpirimidina (1.5 g).
MS (ESI+) : [M+H]<+>206.2.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((4-ciklopropilpirimidin-2-il)(2,2-dimetilpropil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0725] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (58 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 4-ciklopropil-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amina (145 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>642.3.
Primer 225
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilizonikotinamid
[0726] U zatvorenoj epruveti, smeša metil 2-hlor-6-metilizonikotinata (300 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (423 mg), paladijum acetata (36 mg), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (94 mg), natrijum tertbutoksida (233 mg) i toluena (1.5 mL) se meša 20 min na 100°C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (110 mg) kao bezbojni amorfni prašak.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.07 (18H, m, J = 2.5 Hz), 2.41 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.98-6.18 (1H, m), 6.58 (2H, s).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4-((2,2-dimetilpropil)karbamoil)-6-metilpiridin-2-il)krbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0727] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (27 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilizonikotinamida (110 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>728.5.
Primer 226
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metil-4-(pirolidin-1-ilkarbonil)piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) (2-hlor-6-metilpiridin-4-il)(pirolidin-1-il)metanon
[0728] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (580 mg) se dobija kao bezbojna čvrsta supstanca od pirolidina (228 mg) i 2-hlor-6-metilizonikotinatne kiseline (500 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.05 (4H, m), 2.57 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.19-7.24 (1H, m).
faza 2) (2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilpiridin-4-il)(pirolidin-1-il)metanon
[0729] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (105 mg) se dobija kao braon čvrsta supstanca od (2-hlor-6-metilpiridin-4-il)(pirolidin-1-il)metanona (100 mg).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 1.80-2.02 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.25 (1H, s), 6.45 (1H, s).
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metil-4-(pirolidin-1-ilkarbonil)piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0730] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (28 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od (2-((2,2-dimetilpropil)amino)-6-metilpiridin-4-il)(pirolidin-1-il)metanona (105 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>712.4.
Primer 227
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 3-((2,2-dimetilpropil)amino)piridin-2(1H)-on
[0731] U atmosferi azota, 2,2-dimetilpropanoil hlorid (1.29 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor 2-metoksipiridin-3-amina (1.0 g) u DMA (10 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U atmosferi azota, dobijeni ostatak se rastvori u THF. Rastvor se na sobnoj temperaturi doda u suspenziju litijum aluminijum hidrida u THF (20 mL) i smeša se zagreva 2 h pod refluksom. U reaktivni rastvor se dodaju voda i vodeni rastvor natrijum hidroksida i dobijeni precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (882 mg) kao bledo zelena čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (9H, s), 2.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.03 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.06 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 6.5 Hz), 11.39 (1H, brs).
faza 2) 3-((2,2-dimetilpropil)amino)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0732] U atmosferi azota, 1,1’-(azodikarbonil)dipiperidin (336 mg) i tributilfosfin (329 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju u rastvor 3-((2,2-dimetilpropil)amino)piridin-2(1H)-ona (150 mg) i metanola (51 mL) u toluenu (10 mL) i smeša se meša 16 h. Reaktivni rastvor se razblaži sa smešom etil acetatom/heksan (1:1) i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem.
Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (144 mg) kao zeleno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 2.84 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.56 (3H, s), 5.13 (1H, brs), 6.07-6.14 (1H, m), 6.14-6.19 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 5.6 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)((2,2-dimetilpropil))karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0733] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (111 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i 3-((2,2-dimetilpropil)amino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (55.4 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>659.6.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)karbamoil)-5-metoksi-fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0734] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (97.4 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)((2,2-dimetilpropil))karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (111 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>631.3.
Primer 228
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amin
[0735] U zatvorenoj epruveti, smeša 4-hlor-2,6-dimetilpirimidina (360 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (440 mg), trietilamina (511 mg) i NMP (0.3 mL) se meša 12 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (405 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.02 (1H, s).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0736] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (10 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amina (190 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>630.3.
Primer 229
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(2-metilpirimidin-4-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0737] Na isti način kao u Primeru 228, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (8 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 4-hlor-2-metilpirimidina (200 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 230
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0738] Na isti način kao u Primeru 228, faza 1 i faza 2, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 4-hlor-6-metilpirimidina (200 mg), 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 231
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridin-3-amin
[0739] Na isti način kao u Primeru 32, faza 1, naslovljeno jedinjenje (529 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 5-metilpiridin-3-amina (500 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>179.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0740] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (72.3 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (379 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridin-3-amina (70 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 232
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridazin-3-amin
[0741] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 3-hlor-5-metilpiridazina (200 mg) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (271 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (9H, s), 2.23 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-metilpiridazin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0742] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (64 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina (80 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 233
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) benzil 3-oksopiperidin-1-karboksilat
[0743] Smeša piperidin-3-on hidrohlorida (500 mg), benzil karbonohloridata (1.58 mL), trietilamina (2.57 mL), THF (15 mL) i piridina (5 mL) se meša 30 min na 60°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (770 mg) kao smeša sa benzil alkoholom.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-2.07 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.72 (2H, m), 4.08 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.27-7.44 (5H, m).
faza 2) benzil 3-((terc-butoksikarbonil)(2,2-dimetilpropil)amino)piperidin-1-karboksilat
[0744] Sirovog prečišćeni produkt (770 mg) benzil 3-oksopiperidin-1-karboksilata, 2,2-dimetilpropan-1-amin (643 mg) i sirćetna kiselina (0.5 mL) se rastvore u THF (10 mL) i na sobnoj temperaturi se doda natrijum triacetoksiborhidrid (1563 mg). Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, u reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u THF (10 mL), na sobnoj temperaturi se dodaju di-terc-butil dikarbonat (1610 mg) i trietilamin (2.57 mL) i smeša se meša 6 h na 60°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (690 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (9H, brs), 1.31-1.53 (10H, m), 1.66-1.95 (2H, m), 2.10-3.82 (6H, m), 3.99-4.27 (2H, m), 4.99-5.22 (2H, m), 7.28-7.41 (5H, m).
faza 3) N-(2,2-dimetilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-amin dihidrohlorid
[0745] U atmosferi vodonika, rastvor benzil 3-((terc-butoksikarbonil)(2,2-dimetilpropil)amino)piperidin-1-karboksilata (690 mg) i 10% rastvor paladijuma na ugljeniku (55% sadržaja vode, 403 mg) u metanolu (10 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak se rastvori u THF (5 mL), dodaju se 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (594 mg) i trietilamin (0.475 mL) i smeša se meša 3 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u metanolu (5 mL), doda se 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (2.56 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ostatak se suspenduje u metanolu, etil acetat i heksan i dobijeni precipitat se sakupe filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (474 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.38-1.62 (2H, m), 1.66-1.84 (1H, m), 2.01-2.19 (1H, m), 2.31-2.47 (1H, m), 2.59-2.96 (4H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.27-3.46 (3H, m), 8.28-9.90 (3H, m).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0746] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (120 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-amin dihidrohlorida (150 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>689.3.
Primer 234
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amin
[0747] U zatvorenoj epruveti, smeša 2-hlor-3-fluoro-6-metilpiridina (225 mg) i 2,2-dimetilpropan-1-amina (0.5 mL) se meša 40 h na 130°C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.32 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.51 (1H, brs), 6.27 (1H, dd, J = 7.8, 3.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 11.3, 7.8 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0748] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (102 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina (90 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 235
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amin
[0749] Na isti način kao u Primeru 45, faza 8, naslovljeno jedinjenje (7 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2,2-dimetilpropan-1-amina (272 mL) i 3-hlor-5-(trifluorometil)piridina (84 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>233.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0750] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (6 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (22 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (7 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>669.3.
Primer 236
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,2-trifluoroetil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amin
[0751] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (89 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2,2,2-trifluoroetanamina (98 mL) i 3-hlor-5-(trifluorometil)piridina (114 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>245.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2,2,2-trifluoroetil)(5-(trifluorometil)piridin-3-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0752] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (28 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (103 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (52 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>681.2.
Primer 237
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amin
[0753] U rastvor 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina (300 mg) u THF (2 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1-ciklopropilmetanamin (351 mg). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 dana i reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (330 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.32 (2H, m), 0.49-0.60 (2H, m), 1.00-1.17 (1H, m), 3.31 (2H, dd, J = 7.1, 5.5 Hz), 5.51 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.6 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0754] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (25 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(ciklopropilmetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (180 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>654.3.
Primer 238
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amin
[0755] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (75 mg) se dobija kao bledo narandžasta čvrsta supstanca od 4-hlor-2,6-dimetilpirimidina (200 mg) i 2,2,2-trifluoroetanamina (417 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.11 (2H, qd, J = 9.0, 6.9 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.13 (1H, s).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0756] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (47 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2,6-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4amina (75 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>640.3.
Primer 239
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amin
[0757] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (40 mg) se dobija kao bledo narandžasta čvrsta supstanca od 4-hlor-2-metilpirimidina (200 mg) i 2,2,2-trifluoroetanamina (462 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.14 (2H, qd, J = 8.9, 6.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((2-metilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0758] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (16 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amina (40 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>626.1.
Primer 240
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpirimidin-4-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-amin
[0759] Na isti način kao u Primeru 225, faza 1, naslovljeno jedinjenje (145 mg) se dobija kao bledo narandžasta čvrsta supstanca od 4-hlor-6-metilpirimidina (200 mg) i 2,2,2-trifluoroetanamina (462 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.14 (2H, qd, J = 8.9, 6.8 Hz), 4.89 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.9 Hz).
faza 2) 3)-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpirimidin-4-il)(2.2.2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0760] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (70 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 6-metil-N-(2.2.2-trifluoroetil)pirimidin-4-amin (75 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (200 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>626.1.
Primer 241
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0761] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (132 mg) se dobija u obliku belih kristala od 2-amino-6-metilpiridina (76 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>545.2.
Primer 242
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0762] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija u obliku belih kristala od 2-aminopiridina (66 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>531.2.
Primer 243
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpiridin-2-amin
[0763] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (160 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2,2-dimetilpropan-1-amina (313 ml) i 2,4-dimetilpiridin 1-oksida (262.4 mg) .
MS (ESI+): [M+H]<+>193.1.
faza 2) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0764] U atmosferi azota, u rastvor 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (158.6 mg) u toluenu (657 ml) se na 0°C doda 1-hlor-N,N-2-trimetilpropilamin (47.8 ml). Smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi, na sobnoj temperaturi se dodaju rastvor 4,6-dimetil-N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (76 mg) u toluenu (657 ml) i trietilamin (55.0 ml) i smeša se meša 2 h na 100°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (184 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>657.6.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0765] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (167 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (183.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>629.4.
Primer 244
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(ciklopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amin
[0766] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1, naslovljeno jedinjenje (1 mg) se dobija kao žuto ulje od aminometilciklopropana (241 ml) i 2,4-dimetilpiridin 1-oksida (273.7 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>177.1.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((ciklopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0767] Po postupku sličnom onom u Primeru 243, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (153 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (159.7 mg) i N-(ciklopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina (70.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>613.3.
Primer 245
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) terc-butil 4-(((4-cijanopiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0768] U rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (4.27 kg) u DMF (14 L) se na 0°C doda 60% natrijum hidrid (uljani) (936 g) i smeša se meša 40 min na 0°C. U reaktivni rastvor se doda rastvor 2-hlorizoanitril (2.50 kg) u DMF (6.0 L) i smeša se meša 2 h na 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena bela čvrsta supstanca se ispere sa petrol etrom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.20 kg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.26 (2H, qd, J = 12.3, 4.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.79 (2H, d, J = 12.6 Hz), 1.85-2.09 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.13 (2H, brs.), 4.19 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz).
faza 2) terc-butil 4-(((4-(ciklopropilkarbonil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0769] Rastvor terc-butil 4-(((4-cijanopiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (4.00 kg) u THF (15 L) se u kapima na sobnoj temperaturi doda u 1 M rastvor ciklopropilmagnezijum bromida u THF (22.7 L) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se pažljivo doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline na 10°C ili nižoj i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (4.50 kg) naslovljenog jedinjenja kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) terc-butil 4-(((4-((1E)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0770] Etil dietilfosfonoacetat (4.95 kg) se na 0°C doda u suspenziju 60% natrijum hidrida (uljani) (888 g) u THF (15 L) i smeša se meša 30 min. U reaktivni rastvor se doda rastvor sirovog produkta (4.00 kg) terc-butil 4-(((4-(ciklopropilkarbonil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata u THF (15 L) i smeša se meša 3 h na 80°C. Reaktivni rastvor se sipa u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (15 L) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (4.50 kg) naslovljenog jedinjenja kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 4) terc-butil 4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0771] Cink prašak (3.97 kg) se u nekoliko porcija na sobnoj temperaturi doda u rastvor tercbutil 4-(((4-((1E)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-il)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (4.40 kg) u sirćetnoj kiselini (20 L) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se zaalkališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.60 kg) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.17 (1H, dt, J = 9.6, 4.8 Hz), 0.28 (1H, dt, J = 9.6, 4.8 Hz), 0.39-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.94-1.08 (1H, m), 1.15-1.22 (3H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.88-2.01 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 9.6, 7.5 Hz), 2.58-2.84 (4H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.10-4.23 (4H, m), 6.58-6.62 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.86-8.16 (1H, m).
faza 5) 3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0772] U rastvor terc-butil 4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (2.50 kg) u metanolu (12 L) se na sobnoj temperaturi doda 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida (5.8 L) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak rastvori u vodi i ekstrahuje sa dietil etrom. Vodeni sloj se zakiseli (pH =4-5) sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa petrol etrom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.10 kg) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.30-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.56-0.65 (1H, m), 0.95-1.01 (1H, m), 1.18-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.77-1.82 (2H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.28 (1H, dd, J = 17.1, 7.5 Hz), 2.69-2.84 (4H, m), 4.10-4.13 (4H, m), 6.61 (1H, 2), 6.75 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz).
faza 6) (1R)-1-(4-metilfenil)etanaminijum (3S)-3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0773] U rastvor 3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatne kiseline (870 g) u etanolu (5.4 L) se u kapima na sobnoj temperaturi doda rastvor (S)-1-(p-tolil)etanamina (291 g) u etil acetatu (11 L) i smeša se meša 17 h na suvom vazduhu na sobnoj temperaturi. Dobijeni beli precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom etil acetat/etanol (2:1, 2.4 L) i suši da se dobiju sirovi kristali (477 g) naslovljenog jedinjenja. Dobijeni sirovi kristali (237 g) se rastvore u etanolu (3.1 L) na 70°C i u kapima se doda heptan (4.7 L) na 60-65°C. Zrnca kristala se dodaju i smeša se meša 1.5 h na 50°C i 12 h na sobnoj temperaturi. Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom etanol/heptan (1:2) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi kristali (182 g). Sirovi kristali (372 g) naslovljenog jedinjenja se dobijaju na isti način i rastvore u etanolu (4.8 L) na 70°C. U kapima se doda heptan (7.4 L) na 60-65°C, zrna kristala se dodaju i smeša se meša 1.5 h na 50°C, 12 h na sobnoj temperaturi i 1 h uz hlađenje ledom. Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa smešom etanol/heptan (1:2) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (340 g).
faza 7) (3S)-3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0774] U suspenziju (1R)-1-(4-metilfenil)etanaminijum (3S)-3-(2-((1-(tercbutoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (190 g) u etil acetatu (1.9 L) se u kapima na 0°C doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline (1.9 L) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se etil acetat/THF (1:1, 1.0 L), etil acetat/THF (1:1, 1.0 L) i natrijum hlorid (500 g) i smeša se ekstrahuje. U zasićeni slani rastvor se dodaju ekstrakt (1.0 L) i natrijum hlorid (30 g) i smeša se ispere sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (162 g) naslovljenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 8) etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoat
[0775] U rastvor sirovog produkta (162 g) (3S)-3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatne kiseline u etanolu (1.6 L) se na sobnoj temperaturi doda conc. sumporna kiselina (39.0 mL) i smeša se meša 1 h na 80°C. Reaktivni rastvor se neutrališe sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (293 mL) uz hlađenje ledom i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u smeši etil acetat/THF (1:1, 1.0 L) i vodi (250 mL) i zaalkališe sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (147 mL). Doda se natrijum hlorid (300 g), smeša se ekstrahuje dva puta sa smešom etil acetat/THF (1:1, 1.0 L) i ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (145 g) naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 9) 2,2-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)propanamid
[0776] U atmosferi azota, u rastvor 6-metilpiridin-2-amina (50.0 g) u DMA (240 mL) se u kapima na 20°C doda 2,2-dimetilpropanoil hlorid (83.6 g) i smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na 20°C i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa petrol etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (47.0 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.21 (9H, s), 2.39 (3H, s), 6.92-6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.60-7.64 (1H, m), 7.82-7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.59 (1H, s).
faza 10) N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amin
[0777] U atmosferi azota, u suspenziju litijum aluminijum hidrida (65.0 g) u THF (1.5 L) se na 0°C doda rastvor 2,2-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)propanamida (110 g) u THF (1.5 L) i smeša se meša 2 h na 60°C. U reaktivni rastvor se po redu na 0°C dodaju voda (65 mL), 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida (65 mL) i voda (195 mL) i dobijeni beli precipitat se ukloni filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (107 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 0.89 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.05-3.07 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.14 (1H, s), 6.24-6.26 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.29-6.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.20 (1H, m).
faza 11) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0778] U atmosferi azota, u rastvor 2-fluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (76.0 g) u DMF (2.0 mL) i THF (300 mL) se u kapima na 20°C dodaje oksalil hlorid (62.4 g) u toku 1 h. Rastvarač u reaktivnom rastvoru se upari pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hlorid međuproizvod kao žuto ulje. U atmosferi azota, u rastvor N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (72.4 g) i trietilamina (123g) u THF (500 mL) se na 0°C doda rastvor dobijenog međuproizvod u obliku kiselog hlorida u THF (500 mL) i smeša se meša 10 h na 20°C. U reaktivni rastvor se na 20°C doda voda (500 mL) i smeša se ekstrahuje 3 puta sa etil acetatom (500 mL). Ekstrakt se ispere sa vodom (500 mL), 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 mL) i zasićenim slanim rastvorom (300 mL) i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/petroleum etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (67.5 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.39-6.41 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.53-6.56 (1H, m), 6.59-6.61 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.84-6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m).
faza 12) etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0779] U atmosferi azota, smeša sirovi produkta (12.1 g) etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata, N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (12.0 g) i cezijum karbonata (17.8 g) se meša 19 h na 130°C. Reaktivna smeša se razblaži sa toluenom (330 mL) i filtrira kroz NH silika gel. Filtrat se rastvori u etil acetatu i ekstrahuje sa 2N hidrohloridnom kiselinom. Ekstrakt se zaalkališe sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.7 g) kao bledo narandžasti amorfni prašak.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.53-0.67 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.91-1.07 (1H, m), 1.15-1.37 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.89 (4H, m), 2.19-2.84 (5H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.31-3.45 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.97-4.39 (6H, m), 6.19 (1H, d, J =1.9 Hz), 6.33 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 13) (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0780] U rastvor etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (16.7 g) u THF (170 mL) i metanolu (85 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (170 mL) i smeša se meša 30 min na 60°C. U reaktivni rastvor se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline (170 mL) i smeša se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom (150 mL). Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (150 mL), suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u izopropil acetatu (107 mL) na 60°C, u kapima se doda heptan (123 mL) na 60°C i smeša se meša 30 min. U kapima se doda još heptana (65 mL) na 60°C i smeša se meša 30 min. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i meša 1 h. Dobijeni kristali se sakupe filtriranjem i isperu sa smešom izopropil acetat/heptan (1:3) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (13.4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.23-0.39 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.77 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.61-1.86 (3H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.30-2.66 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 3.93-4.27 (4H, m), 6.21 (1H, brs), 6.45 (1H, brs), 6.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.09 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]<+>615.3.
Primer 246
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) alkil 2-fluoro-4-metoksibenzoat
[0781] U suspenziju 2-fluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (176 g) i kalijum karbonata (186 g) u DMF (900 mL) se na sobnoj temperaturi doda 3-bromoprop-1-en (107 mL) i smeša se meša 2 h na 50°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (220.7 g) naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>211.2.
faza 2) alkil 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoat
[0782] U smešu alkil 2-fluoro-4-metoksibenzoata (77 g) i etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (130 g) se na sobnoj temperaturi doda cezijum karbonat (179 g) i smeša se meša 2 h na 100°C. U reaktivnu smešu se doda DMSO (50 ml) i smeša se meša na 100°C u toku noći. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (1250 mL) a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. Filtrat se ispere sa smešom zasićenog slanog rastvora i vode, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i tretira sa NH-silika gel pad.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se tretira sa NH-silika gel pad. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (141 g) kao bezbojno ulje. MS (ESI+): [M+H]<+>523.4.
faza 3) 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline
[0783] U rastvor alkil 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)4-metoksibenzoata (146 g) i morfolina (47.3 mL) u THF (1500 mL) se na sobnoj temperaturi doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (6.26 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći u atmosferi azota. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (750 mL), ispere dva puta sa smešom zasićenog slanog rastvora i vode i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (116 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>483.3.
faza 4) etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0784] U rastvor 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (110.5 g) u dietilen glikol dimetil etru (442 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1-hlor-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (34.9 mL) i smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, na sobnoj temperaturi se dodaju N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amin (51.0 g) i trietilamin (36.8 mL) i smeša se meša 3 h na 100°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (1100 mL) i ispere sa vodom (750 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (500 mL) i kombinovani organski sloj se ispere po redu sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni NH-silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (33 g) kao narandžasto ulje i smeša naslovljenog jedinjenja i N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina. Ova smeša se rastvori u etil acetatu i ispere po redu sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (75015 mL), 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (750 mL) i zasićenim slanim rastvorom (750 mL) i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (114 g) kao narandžasto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>658.6.
faza 5) (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0785] U smešu etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (140 g) u THF (966 mL) i MeOH (483 mL) se doda 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (966 mL) na 30°C ili nižoj. Smeša se meša 1 h na 60°C, doda se 2 M rastvor hlorovodonične kiseline (483 mL) na 20°C ili nižoj i smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (1000 mL) a vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (500 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (500 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i tretira na ploči silika gela. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se kristališe iz IPE da se dobije sirovi produkt. Suspenzija sirovog produkta u izopropil acetatu (900 mL) se meša 1 h na 70°C a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. U filtrat se doda heptan (500 mL) na 70°C i smeša se meša 1 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i dobijena čvrsta supstanca sakupi filtriranjem i ispere sa smešom izopropil acetat/heptan (100 mL/200 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (108.3 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.17 (1H, dt, J = 8.9, 4.2 Hz), 0.22-0.42 (2H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 0.72-0.84 (9H, m), 0.87-1.10 (2H, m), 1.32-1.82 (4H, m), 2.02-2.13 (6H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.31 (2H, brs), 2.54 (1H, brs), 2.60-2.76 (2H, m), 3.09 (1H, brs), 3.64-3.74 (3H, m), 3.94-4.41 (4H, m), 6.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.71 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J= 5.5, 1.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.08 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]<+>630.3.
Primer 247
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0786] U rastvor 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (119 g) u THF (480 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1-hlor-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (37.6 g) i smeša se meša 1 h na 50°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, na sobnoj temperaturi se dodaju N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amin (46.7 g) i trietilamin (39.6 mL) i smeša se meša 3 h na 60°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (1200 mL) i doda se voda (800 mL).
Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (600 mL) a kombinovani organski sloj se ispere po redu sa smešom vode i zasićenog slanog rastvora i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni NH-silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (63.8 g) kao žuto ulje i smeša naslovljenog jedinjenja i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina. Ova smeša se rastvori u etil acetatu, ispere po redu sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (250 mL) i zasićenim slanim rastvorom (250 mL) i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (84.2 g) kao žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>629.6.
faza 2) (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0787] U smešu etil (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (142 g) u THF (1028 mL) i MeOH (514 mL) se doda 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1028 mL) na 30°C ili nižoj. Smeša se meša 1 h na 60°C, neutrališe sa 2 M rastvorom hlorovodonične kiseline na 20°C ili nižoj i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (1000 mL) i vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (500 mL). Kombinovani organski sloj se ispere po redu sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (500 mL) i zasićenim slanim rastvorom (500 mL), suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i tretira na ploči silika gela. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se kristališe iz IPE i TBME da se dobije sirovi produkt. Suspenzija sirovog produkta u izopropil acetatu (900 mL) se meša 1 h na 70°C a nerastvorni materijal se ukloni filtriranjem. U filtrat se dodaju heptan (900 mL) i zrna kristala na 70°C i smeša se meša 1 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa smešom izopropil acetat/heptan (100 mL/200 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (93.5 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.22-0.40 (2H, m), 0.45-0.59 (1H, m), 0.77 (9H, s), 0.92-1.08 (1H, m), 1.15-1.39 (1H, m), 1.53 (1H, brs), 1.60-1.87 (3H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.38 (1H, brs), 2.55-2.75 (3H, m), 3.33 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.94-4.25 (4H, m), 6.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.63-6.77 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J =7.0, 5.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.46 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.3Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 12.08 (1H, brs). MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 248
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0788] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija u obliku belih kristala od 2-amino-6-metilpiridina (76 mg) i 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin 2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>545.2.
Primer 249
(3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-metoksi-2-(piridin-2-ilkarbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0789] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (106 mg) se dobija u obliku belih kristala od 2-aminopiridina (66 mg) i 2-(4-(((4-((1S)-1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (170mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>531.1.
Primer 250
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoat
[0790] U rastvor 3-(2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatne kiseline (20.0 g) u etanolu (200 mL) se na sobnoj temperaturi doda sumporna kiselina (6.59 mL) i smeša se meša 30 min na 80°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak razblaži sa etil acetatom (100 mL) i THF (100 mL) i neutrališe sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (99 mL). Doda se natrijum hlorid i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL) i THF (50 mL). Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom (50 mL) i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (17.1 g) naslovljenog jedinjenja kao narandžasto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 2) 2,5-difluoro-4-hidroksibenzoeva kiselina
[0791] 2,4,5-Trifluorobenzoeva kiselina (5.00 g), natrijum hidroksid (4.54 g) i voda (25 mL) se zagrevaju 10 min na 160°C zračenjem mikrotalasima. U reaktivni rastvor se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.50 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 7.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 11.4, 7.0 Hz), 11.25 (1H, brs), 12.99 (1H, brs).
faza 3) metil 2,5-difluoro-4-metoksibenzoat
[0792] U atmosferi azota, jodmetan (4.04 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu 2,5-difluoro-4-hidroksibenzoeve kiseline (4.50 g), kalijum karbonata (10.7 g) i DMF (25 mL) i smeša se meša 20 min na 60°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i dobijeni precipitati se sakupe filtriranjem, isperu sa vodom i suše da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.27 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz).
faza 4) 2,5-difluoro-4-metoksibenzoeve kiseline
[0793] 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor metil 2,5-difluoro-4-metoksibenzoata (5.27 g) u THF (50 mL) i metanola (25 mL) i smeša se meša 20 min na 60°C. Reaktivni rastvor se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline na sobnoj temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.53 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 12.1, 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 11.6, 7.0 Hz), 13.16 (1H, brs).
faza 5) N-(2,2-dimetilpropil)-2,5-difluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0794] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (354 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,5-difluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (300 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (292 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 10.8, 6.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz).
faza 6) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0795] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (37.0 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2,5-difluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (69.7 mg) i etil 3 ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (73.1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.25-0.36 (1H, m), 0.43-0.52 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.44 (1H, m), 1.49-1.70 (1H, m), 1.71-1.90 (3H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.33-2.82 (5H, m), 2.43 (3H, s), 3.37 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 3.99-4.12 (2H, m), 4.00-4.39 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.63 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.03-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 7) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0796] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (28.3 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-4-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (37.0 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 251
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2,6-difluoro-4-metoksibenzoeve kiseline
[0797] U atmosferi azota, 1.6 M rastvor n-butillitijum u heksanu (31.2 mL) se na -78°C doda u rastvor 1,3-difluoro-5-metoksibenzena (5.54 g) u THF (120 mL) i smeša se meša 30 min na -78°C. U reaktivni rastvor se preko kolone silika gela na -78°C doda sublimisan suvi led (8.46 g) i smeša se meša 5 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline na 0°C i smeša se ekstrahuje sa smešom etil acetat/THF. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa heksanom i diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.00 g) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 11.0 Hz), 13.43 (1H, brs).
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-4-metoksi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamid
[0798] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (682 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,6-difluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (500 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (711 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (9H, brs), 2.44 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.26 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30-7.42 (1H, m).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0799] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (191 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-4-metoksi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (143 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10-0.21 (1H, m), 0.26-0.34 (1H, m), 0.42-0.53 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.47 (1H, m), 1.49-1.66 (1H, m), 1.73-1.91 (3H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.36-2.55 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.57-2.82 (3H, m), 3.54 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.71 (3H, s), 4.01-4.29 (6H, m), 5.98 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0800] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (173 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluoro-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (191 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 252
3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-fluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2,3-difluoro-4-hidroksibenzoeva kiselina
[0801] Na isti način kao u Primeru 250, faza 1, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,3,4-trifluorobenzoeve kiseline (1.00 g). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 2) metil 2,3-difluoro-4-metoksibenzoat
[0802] Na isti način kao u Primeru 250, faza 2, naslovljeno jedinjenje (422 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od sirovog produkta (cela količina) 2,3-difluoro-4-hidroksibenzoeve kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.94 (3H, m), 3.96 (3H, s), 6.78 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.62-7.86 (1H, m).
faza 3) 2,3-difluoro-4-metoksibenzoeva kiselina
[0803] Na isti način kao u Primeru 250, faza 3, naslovljeno jedinjenje (387 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od metil 2,3-difluoro-4-metoksibenzoata (422 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 13.22 (1H, brs).
faza 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2,3-difluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0804] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (455 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,3-difluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (387 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (376 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-fluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0805] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (188 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2,3-difluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (157 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.23-0.35 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.53-0.66 (1H, m), 0.85 (9H, brs), 0.94-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38-1.55 (2H, m), 1.70-1.98 (3H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.59-2.85 (4H, m), 3.06-3.41 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.38 (4H, m), 4.15 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.48 (1H, brs), 6.52-6.59 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, brs), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz).
faza 6) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-fluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0806] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (141 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-fluoro-3-metoksi fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoats (188 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 253
3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2,4-difluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 2,3,5-trifluoro-4-hidroksibenzoeva kiselina
[0807] Na isti način kao u Primeru 250, faza 1, naslovljeno jedinjenje (4.67 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,3,4,5-tetrafluorobenzoeve kiseline (5.00 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (1H, dd, J = 10.9, 6.6 Hz), 11.79 (1H, brs), 13.35 (1H, brs).
faza 2) metil 2,3,5-trifluoro-4-metoksibenzoat
[0808] Na isti način kao u Primeru 250, faza 2, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 2,3,5-trifluoro-4-hidroksibenzoeve kiseline (4.67g). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) 2,3,5-trifluoro-4-metoksibenzoeva kiselina
[0809] Na isti način kao u Primeru 250, faza 3, naslovljeno jedinjenje (3.66 g) se dobija kao bela čvrsta supstanca od sirovog produkta (cela količina) metil 2,3,5-trifluoro-4-metoksibenzoata.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (3H, s), 7.56 (1H, dd, J = 11.0, 5.8 Hz), 13.65 (1H, brs).
faza 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2,3,5-trifluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0810] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (317 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2,3,5-trifluoro-4-metoksibenzoeve kiseline (300 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (266 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.1, 5.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2,4-difluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0811] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (24.0 mg) se dobija kao bezbojno ulje od N-(2,2-dimetilpropil)-2,3,5-trifluoro-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (136 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.40-0.51 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.86 (9H, br. s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.79 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.88 (1H, brs), 2.25-2.35 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.56 (1H, brs), 2.64-2.87 (3H, m), 3.04-3.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.01-4.30 (6H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 6) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2,4-difluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0812] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (12.6 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(6-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2il)karbamoil)-2,4-difluoro-3-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (24.0 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>651.4.
Primer 254
3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 2-hlor-6-metoksinikotinatna kiselina
[0813] U rastvor (250 mL) 2,6-dihlornikotinatne kiseline (5.00 g) u metanolu se doda kalijum terc-butoksid (8.77 g) i smeša se zagreva 10 h pod refluksom. Rastvarač u reaktivnoj smeši se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se suspenduje u vodi i neutrališe sa 1N rastvorom HCl. Precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.15 g) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>188.0.
faza 2) benzil 2-hlor-6-metoksinikotinat
[0814] Na isti način kao u Primeru 59, faza 2, naslovljeno jedinjenje (2.05 g) se dobija kao bezbojno ulje od 2-hlor-6-metoksinikotinatne kiseline (1.5 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>278.0.
faza 3) benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinat
[0815] U rastvor (8 mL) benzil 2-hlor-6-metoksinikotinata (500 mg) u DMF se dodaju etil 3-ciklopropil-3-(3-(piperidin-4-ilmetoksi)fenil)propanoat (656 mg) i kalijum karbonat (747 mg) i smeša se meša 2.5 h na 100°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (920 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>573.3.
faza 4) 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatna kiselina
[0816] Na isti način kao u Primeru 59, faza 4, naslovljeno jedinjenje (781 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od benzil 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinata (920 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>483.2.
faza 5) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(3-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-6-metoksipiridin-2-il)piperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0817] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (140 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od 2-(4-((3-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)fenoksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatne kiseline (150 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (102 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 255
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4,6-dihlornikotinatna kiselina
[0818] Litijum hidroksid monohidrat (665 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor metil 4,6-dihlornikotinata (2.97 g) u THF (60 mL) i vode (15 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda 6N rastvor hlorovodonične kiseline i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca se ispere sa vodom da se dobije bela čvrsta supstanca. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, kombinuje sa rastvorom etil acetata čvrste supstance ranije dobijene i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.60 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, s), 8.81 (1H, s), 13.63-14.30 (1H, m).
faza 2) benzil 4,6-dihlornikotinat
[0819] U atmosferi azota, benzil bromid (1.36 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu 4,6-dihlornikotinatne kiseline (2.0 g), kalijum karbonata (2.88 g) i DMF (20 mL) i smeša se meša 10 min na 60°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (3.06 g) naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (2H, s), 7.32-7.50 (6H, m), 8.87 (1H, s).
faza 3) benzil 6-hlor-4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)nikotinat
[0820] Smeša sirovi produkta benzil 4,6-dihlornikotinata (3.06 g), piperidin-4-ilmetanola (1.29 g), kalijum karbonata (2.11 g) i DMF (30 mL) se meša 1 h na 60°C. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (3.94 g) naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 4) benzil 6-hlor-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)nikotinat
[0821] p-Toluensulfonska kiselina monohidrat (208 mg) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor sirovog produkta (3.94 g) benzil 6-hlor-4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)nikotinata i 3,4-dihidro-2H-pirana (2.00 mL) u THF (20 mL) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.50 g) kao bezbojno ulje.
faza 5) benzil 6-metoksi-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)nikotinat
[0822] U atmosferi azota, rastvor benzil 6-hlor-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)nikotinata (3.37 g) u DMF (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda u 28% rastvor natrijum metoksida u metanolu (14.4 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i 1 h na 50°C. Smeša se razblaži sa etil acetatom, u reaktivni rastvor se na 0°C doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u THF (30 mL) i metanolu (15 mL), doda se 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (30 mL) i smeša se meša 24 h na 60°C. Smeša se razblaži sa etil acetatom i ekstrahuje sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (25 mL). Ekstrakt se neutrališe sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (55 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U smešu dobijenog ostatka se na sobnoj temperaturi dodaju benzil bromid (1.02 mL), kalijum karbonat (2.46 g) i DMF (30 mL) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.70 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.48 (2H, m), 1.48-1.66 (4H, m), 1.66-1.92 (5H, m), 2.77 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.2, 6.5 Hz), 3.43 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.47-3.56 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.84 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.57 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.29-7.40 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 8.54 (1H, s).
faza 6) benzil 4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinat
[0823] 2N rastvor hidrohloridne kiseline (12.3 mL) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor benzil 6-metoksi-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)nikotinata (2.70 g) u THF (30 mL) i smeša se meša 4 h na 40°C i 1 h na 50°C. U reaktivni rastvor se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.67 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.19 (2H, m), 1.42-1.57 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.73 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.22 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.35 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.26-7.52 (5H, m), 8.32 (1H, s).
faza 7) benzil 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatoil)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinat
[0824] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (522 mg) se dobija kao bledo narandžasto ulje od benzil 4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinata (576 mg) i metil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (329 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.22 (1H, m), 0.24-0.36 (1H, m), 0.39-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.91-1.07 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 11.8 Hz), 1.96 (1H, brs), 2.25-2.36 (1H, m), 2.62-2.87 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.93 (3H, s), 4.01-4.19 (4H, m), 5.33 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.29-7.49 (5H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, s).
faza 8) 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatna kiselina
[0825] Benzil 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatoil)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksipiridin-3-karboksilat (522 mg) i 10% paladijum na ugljeniku (300 mg) se mešaju 20 min u THF (15 mL) u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (407 mg) kao bezbojni amorfni prašak.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.20 (1H, m), 0.22-0.29 (1H, m), 0.31-0.40 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.49 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 1.88-2.04 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.83 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.45 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.33 (1H, s), 12.87 (1H, brs).
faza 9) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0826] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (14.5 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatne kiseline (73 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (67.3 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-0.21 (1H, m), 0.24-0.35 (1H, m), 0.42-0.53 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.90-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-2.01 (6H, m), 2.30 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.45 (3H, s), 2.47-2.91 (4H, m), 3.43 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 4.00-4.29 (6H, m), 5.79 (1H, s), 6.43 (1H, brs), 6.62 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).
faza 10) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0827] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (13.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoaty (14.5 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>616.3.
Primer 256
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-metoksi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-metoksi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0828] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (30.8 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatne kiseline (58.7 mg) i N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (53.5 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.26-0.33 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.66 (1H, m), 0.92-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.52 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.83-1.98 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.58-2.81 (4H, m), 3.17 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.83-5.05 (2H, m), 5.84 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.2, 5.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03-8.08 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 4.4 Hz).
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-metoksi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0829] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (18.6 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-metoksi-5-(piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)piridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (30.8 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>614.2.
Primer 257
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpirimidin-4-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0830] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (21 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpirimidin-4-amina (68 mg) i 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatne kiseline (115 mg) dobijene u Primeru 255, faza 8.
MS (ESI+) : [M+H]<+>617.2.
Primer 258
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0831] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (718 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od 2-fluoro-4-metilbenzoeve kiseline (865 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (500 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>315.2.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0832] Na isti način kao u Primeru 245, faza 12 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (70 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (155 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (113 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>599.3.
Primer 259
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) 4-(benziloksi)-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0833] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (478 mg) se dobija kao sivo bela čvrsta supstanca od 4-(benziloksi)-2-fluorobenzoeve kiseline (2.0 g) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (724 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>407.2.
faza 2) etil 3-(2-((1-(5-(benziloksi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0834] Na isti način kao u Primeru 245, faza 12, naslovljeno jedinjenje (200 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (176 mg) i 4-(benziloksi)-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (215 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>719.5.
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0835] Na isti način kao u Primeru 199, faza 1, naslovljeno jedinjenje (155 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-(2-((1-(5-(benziloksi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (180 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>629.4.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0836] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (6.3 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (15 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>601.3.
Primer 260
3-(2-((1-(5-cijano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 4-cijano-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0837] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (503 mg) se dobija kao bledo narandžasta čvrsta supstanca od 4-cijano-2-fluorobenzoeve kiseline (500 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (360 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (9H, s), 2.36 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz).
faza 2) etil 3-(2-((1-(5-cijano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0838] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (235 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-cijano-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (153 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.55-0.67 (1H, m), 0.85 (9H, s), 0.93-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.39 (1H, m), 1.53-1.68 (1H, m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.04 (1H, s), 2.26-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.65 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 3.46 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.02-4.12 (2H, m), 4.12-4.27 (4H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz).
faza 3) 3-(2-((1-(5-cijano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0839] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (44.8 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od etil 3-(2-((1-(5-cijano-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (50.0 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>610.3.
Primer 261
3-(2-((1-(5-karbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) N1-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N1-(6-metilpiridin-2-il)benzen-1,4-dikarboksamid
[0840] 30% vodeni rastvor vodonik peroksida (235 mL) se na sobnoj temperaturi doda u smešu 4-cijano-N-(2,2-dimetilpropil)2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (150 mg), kalijum karbonata (96 mg) i DMSO (2 mL) i smeša se meša 5 min na sobnoj temperaturi. U reaktivni rastvor se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (134 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (9H, s), 2.27 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 8.00 (1H, brs).
faza 2) etil 3-(2-((1-(5-karbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0841] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (50.4 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od N1-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N1-(6-metilpiridin-2-il)benzen-1,4-dikarboksamida (134 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (130 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.23 (1H, m), 0.25-0.34 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.67 (1H, m), 0.85 (9H, brs), 0.95-1.04 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.41 (1H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 1.74-1.93 (3H, m), 2.31 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.43-2.87 (5H, m), 3.47 (1H, brs), 3.97-4.31 (6H, m), 5.50 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.40 (1H, d, J =
7.9 Hz), 6.64 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
faza 3) 3-(2-((1-(5-karbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0842] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (20.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(5-karbamoil-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (50.4 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>628.3.
Primer 262
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-(metilsulfanil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0843] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (960 mg) se dobija kao braon ulje od etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (730 mg) dobijenog u Primeru 250, faza 1 i 4-bromo-2-fluorobenzaldehida (580 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11-0.22 (1H, m), 0.25-0.35 (1H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.54-0.67 (1H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.72 (2H, m), 1.89-2.03 (3H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 2.93 (2H, td, J = 12.0, 1.9 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.62-6.65 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 10.21 (1H, d, J = 0.6 Hz).
faza 2) 4-bromo-2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoeva kiselina
[0844] U rastvor etil 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (750 mg), natrijum dihidrogen fosfata (873 mg) i 2-metilbut-2-ena (1.55 mL) u terc-butanolu (12 mL), acetonu (4 mL) i vodi (4 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum hlorit (395 mg) i smeša se meša u toku noći. Doda se natrijum tiosulfat i smeša se razblaži sa zasićenim slanim rastvorom i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (715 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>531.2.
faza 3) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfanil)benzoeva kiselina
[0845] U atmosferi azota, u rastvor 4-bromo-2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoeve kiseline (230 mg) u DMSO (2 mL) se dodaju bakar (I) jodid (82 mg) i cink (II) fluorid (36 mg) i smeša se meša 18 h na 140°C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (48 mg) kao braon ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>499.3.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-(metilsulfanil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0846] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (32 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (69 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfanil)benzoeve kiseline (48 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>631.3.
Primer 263
3-(2-((1-(5-bromo-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0847] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (85 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (242 mg) i 4-bromo2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)benzoeve kiseline (360 mg) dobijene u Primeru 262, faza 2.
MS (ESI+) : [M+H]<+>663.2.
Primer 264
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-formil-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0848] U atmosferi azota, u rastvor etil 3-(2-((1-(5-bromo-2-formilfenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (210 mg) dobijenog u Primeru 262, faza 1, u DMSO (3 mL) se dodaju natrijum metansulfinat (208 mg) i bakar (I) jodid (82 mg) i smeša se meša 15 h na 100°C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (165 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>515.2.
faza 2) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfonil)benzoeva kiselina
[0849] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje (135 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-formil-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (165 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>531.2.
faza 3) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-(metilsulfonil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0850] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (71 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (91 mg) i 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-(metilsulfonil)benzoeve kiseline (153 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>663.2.
Primer 265
3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 4-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0851] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (200 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (370 mg) i 4-hlor-2,6-difluorobenzoeve kiseline (200 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.06 (2H, s), 6.69-6.86 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz).
faza 2) etil 3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoat
[0852] U atmosferi azota, smeša 4-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-difluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (200 mg), etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (188 mg) dobijenog u Primeru 250, faza 1 i cezijum karbonata (185 mg) se meša 1 h na 120°C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi 80°C, razblaži sa etil acetatom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (285 mg) kao bezbojni amorfni prašak.
MS (ESI+): [M+H]<+>665.3.
faza 3) 3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0853] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (143 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-3-fluorofenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoata (150 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>637.3.
Primer 266
3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
faza 1) 4-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0854] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (258 mg) se dobija kao bledo žuta čvrsta supstanca od 4-hlor-2-fluorobenzoeve kiseline (587 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (300 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>335.1.
faza 2) 3-(2-((1-(5-hlor-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-ciklopropilpropanoatna kiselina
[0855] Na isti način kao u Primeru 245, faza 12 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (113 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoata (99 mg) i 4-hlor-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluoro-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 267
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-(difluorometoksi)-2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0856] U rastvor (2 mL) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-hidroksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (100 mg) dobijenog u Primeru 259, faza 3 i metil hlor(difluoro)acetata (101 mL) u DMA se doda cezijum karbonat (155 mg) i smeša se meša 3 h na 100°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan).
Dobijeni ostatak se podeli na frakcije pomoću HPLC (C18, mobilna faza: voda/acetonitril (sistem koji sadrži 0.1% TFA)). U dobijene frakcije se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (55 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od dobijena bledo žuto ulje (57 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>651.3.
Primer 268
3-ciklopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)etoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-formilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0857] U rastvor N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (210 mg) dobijenog u Primeru 110, faza 2 i trietilamina (0.69 mL) u DMSO (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda sumpor trioksid piridin kompleks (314 mg) i smeša se meša 1 h. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom i vodom, doda se natrijum tiosulfat i smeša se meša 30 min i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (230 mg) kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (9H, s), 1.42-1.96 (4H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.32-2.80 (6H, m), 3.20-3.49 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.04-4.38 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 9.69 (1H, d, J = 1.0 Hz).
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(1-hidroksietil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamid
[0858] U rastvor N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-formilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (230 mg) u THF (10 mL) se na 0°C doda 1 M THF rastvor metilmagnezijum bromida (1.97 mL) i smeša se meša 1 h na 0°C. U reaktivnu smešu se na 0°C doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (164 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (9H, s), 1.04-1.65 (8H, m), 1.66-1.81 (1H, m), 2.29-2.73 (6H, m), 3.26-3.70 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.05-4.41 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.34 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.4 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)etoksi)piridin-4-il)propanoat
[0859] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (95 mg) se dobija kao braon amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(1-hidroksietil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (164 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (176 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>657.4.
faza 4) 3-ciklopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)etoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0860] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (86 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-(1-(1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)etoksi)piridin-4-il)propanoata (95 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>629.3.
Primer 269
3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-metoksipropanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(3-(benziloksi)fenil)-3-metoksipropanoat
[0861] Smeša etil 3-(3-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipropanoata (2.5 g), jodmetana (4.73 g), silver (1) oksida (3.86 g) i toluena (50 mL) se meša 15 h u atmosferi azota na 100°C.
Nerastvorni materijal se ukloni i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.81 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 - 1.27 (3 H, m), 2.56 (1 H, dd, J=15.3, 4.6 Hz), 2.77 (1 H, dd, J=15.3, 9.2 Hz), 3.22 (3 H, s), 4.09 - 4.25 (2 H, m), 4.611 (1 H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.86 - 6.95 (2 H, m), 6.95 - 7.01 (1 H, m), 7.18 - 7.49 (6 H, m).
faza 2) etil 3-(3-hidroksifenil)-3-metoksipropanoat
[0862] Na isti način kao u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (900 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-(3-(benziloksi)fenil)-3-metoksipropanoata (1.8 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10 - 1.17 (3 H, m), 2.53 - 2.71 (2 H, m), 3.09 (3 H, s), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 4.46 (1 H, dd, J=8.7, 5.2 Hz), 6.63 - 6.77 (3 H, m), 7.14 (1 H, td, J=7.5, 0.8 Hz), 9.40 (1 H, s).
faza 3) 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-metoksipropanoatna kiselina
[0863] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (98 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksiN-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (110.1 mg) i etil 3-(3-hidroksifenil)-3-metoksipropanoata (63.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>604.4.
Primer 270
3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3etoksipropanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(3-hidroksifenil)-3-etoksipropanoat
[0864] Na isti način kao u Primeru 269, faza 1 i Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (660 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-(3-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipropanoata (2.5 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.10 - 1.19 (3 H, m), 2.53 - 2.68 (2 H, m), 3.19 - 3.34 (2 H, m), 3.95 - 4.13 (2 H, m), 4.57 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 6.62 - 6.76 (3 H, m), 7.08 - 7.17 (1 H, m), 9.38 (1 H, s).
faza 2) 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-etoksipropanoatna kiselina
[0865] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (99.8 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (103.6 mg) i etil 3-etoksi-3-(3-hidroksifenil)propanoata (63.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>618.3.
Primer 271
3-metoksi-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) terc-butil 4-(((4-formilpiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0866] U rastvor terc-butil 4-(((4-cijanopiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (6.30 g) dobijenog u Primeru 245, faza 1, u toluenu (25 mL) se na -78°C doda 1.5 M rastvor (14.6 mL) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu. Smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, na 0°C se doda 1.5 M rastvor (6.6 mL) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi dodaju zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i kalijum natrijum tartarata i smeša se meša 1 h i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.00 g) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.74-1.88 (2H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 4.04-4.27 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 1.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.01 (1H, s).
faza 2) terc-butil 4-(((4-(3-etoksi-1-hidroksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0867] U atmosferi azota, u rastvor diizopropilamina (0.96 mL) u THF (10 mL) se na -78°C doda 1.6 M rastvor n-butillitijum heksana (2.93 mL) i smeša se meša 10 min. Na -78°C se doda etil acetat (6.11 mL) i smeša se meša 30 min. U smešu se na -78°C doda rastvor tercbutil 4-(((4-formilpiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.00 g) u THF (8 mL) i smeša se meša 1 h na -78°C. Smeša se postepeno zagreje do sobne temperature u toku 1 h. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (307 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>409.2.
faza 3) terc-butil 4-(((4-(3-etoksi-1-metoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0868] U rastvor terc-butil 4-(((4-(3-etoksi-1-hidroksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (307 mg) u toluenu (5 mL) se dodaju jodmetan (0.231 mL) i silver (I) oksid (343 mg) i smeša se meša 15 h na 100°C. Doda se još jodmetana (0.462 mL) i silver (I) oksida (172 mg) i smeša se meša 5 h na 100°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (128 mg) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>423.2.
faza 4) etil 3-(2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-metoksipropanoat
[0869] U rastvor terc-butil 4-(((4-(3-etoksi-1-metoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (128 mg) u acetonitrilu (2 mL) se na 0°C doda trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i smeša se meša 2.5 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dva puta se vrši azeotropna destilacija sa toluenom.
U dobijeni ostatak se dodaju DMSO (3 mL), 2-fluoro-4-metoksibenzaldehid (92 mg) i kalijum karbonat (166 mg) i smeša se meša 3.5 h na 100°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (89 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>457.2.
faza 5) 2-(4-(((4-(3-etoksi-1-metoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0870] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje (86 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-(2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-metoksipropanoata (89 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>473.2.
faza 6) 3-metoksi-3-(2-((1-(5-metoksi-2-((4-metilpiridin-2-il)(2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)fenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0871] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (31 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (104 mg) i 2-(4-(((4-(3-etoksi1-metoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (86 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>617.2.
Primer 272
3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-etoksipropanoatna kiselina
faza 1) terc-butil 4-(((4-(1,3-dietoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0872] Na isti način kao u Primeru 271, faza 3, naslovljeno jedinjenje (720 mg) se dobija kao bledo žuta supstanca lepljiva smeša od terc-butil 4-(((4-(3-etoksi-1-hidroksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.31 g) dobijenog u Primeru 271, faza 2 i jodetana (3.6 mL).
MS (ESI+): [M+H]<+>437.3.
faza 2) etil 3-etoksi-3-(2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0873] Na isti način kao u Primeru 271, faza 4, naslovljeno jedinjenje (136 mg) se dobija kao bezbojna lepljiva supstanca od terc-butil 4-(((4-(1,3-dietoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (720 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>471.3.
faza 3) 2-(4-(((4-(1,3-dietoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0874] Na isti način kao u Primeru 271, faza 5, naslovljeno jedinjenje (129 mg) se dobija kao bezbojna lepljiva supstanca od etil 3-etoksi-3-(2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (135 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>487.3.
faza 4) 3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)-3-etoksipropanoatna kiselina
[0875] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (28 mg) se dobija kao sivo beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1,3-dietoksi-3-oksopropil)piridin-2il)oksi)metil)piperidin-1-il)4-metoksibenzoeve kiseline (128 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (70.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>619.3.
Primer 273
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoropiridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) ciklopropil(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)metanol
[0876] U atmosferi azota, rastvor (1.6 M, 29.5 mL) n-butillitijuma u heksanu se na -15°C doda u rastvor diizopropilamina (6.60 mL) u THF (80 mL) i smeša se meša 5 min na -15°C. U kapima se u toku 15 min u reaktivnu smešu na -78°C dodaje rastvor 5-fluoro-2-metoksipiridina (5.00 g) u THF (30 mL) i smeša se meša 1.5 h na -78°C. U kapima se u reaktivnu smešu u toku 20 min na -78°C dodaje rastvor ciklopropankarbaldehida (3.53 mL) u THF (15 mL) i smeša se meša 30 min na -78°C. U reaktivnu smešu se na 0°C doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (8.87 g) naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.52 (4H, m), 0.94-1.14 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, dd, J = 6.9, 5.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
faza 2) ciklopropil(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)metanon
[0877] U rastvor ciklopropil(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)metanola (cela količina) dobijenog u Primeru 273, faza 1 i trietilamina (55.2 mL) u DMSO (200 mL) se doda sumpor trioksid piridin kompleks (31.5 g) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (7.49 g) naslovljenog jedinjenja kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.22 (4H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).
faza 3) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)akrilat
[0878] U atmosferi azota, u suspenziju 60% natrijum hidrida (uljasta) (2.76 g) u THF (100 mL) se na 0°C doda etil dietilfosfonoacetat (15.2 mL) i smeša se meša 5 min na 0°C. U dobijeni bezbojni rastvor se na 0°C doda ciklopropil(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)metanon (cela količina) dobijen u Primeru 273, faza 2, i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 4) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)propanoat
[0879] U rastvor etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)akrilata (cela količina) dobijenog u Primeru 273, faza 3, u sirćetnoj kiselini (100 mL) se doda cink u prahu (50.2 g) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.72 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.23-0.41 (2H, m), 0.47-0.58 (1H, m), 0.99-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (1H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.90-4.07 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.05 (1H, s).
faza 5) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-4-il)propanoat
[0880] U atmosferi azota, u rastvor etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)propanoata (5.72 g) u DMF (10 mL) se doda piridin hlorid (24.7 g) i smeša se meša 1 h na 130°C. U reaktivnu smešu se na 0°C doda etil acetat i dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem. Rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (meta nol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.29 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.21-0.31 (1H, m), 0.35-0.44 (1H, m), 0.47-0.60 (1H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.46 (1H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.14 (1H, brs).
faza 6) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)propanoat
[0881] Racemat (3.09 g) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)propanoata se podeli na frakcije pomoću HPLC (kolona: CHIRALPAK AS (CC001), 50 mm ID3500 mmL, proizvođača Daicel Corporation, mobilna faza: heksan/2-propanol = 950/50) da se dobije naslovljeno jedinjenje (tR1: 1.36 g) koje ima kraće vreme retencije i naslovljeno jedinjenje (tR2: 1.38 g) koje ima duže vreme retencije.
faza 7) terc-butil 4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat
[0882] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (1.09 g) se dobija kao bezbojno ulje od etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)propanoata (1.08 g) koji ima duže vreme retencije i terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (895 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.24 (1H, m), 0.26-0.37 (1H, m), 0.39-0.52 (1H, m), 0.54-0.68 (1H, m), 0.97-1.12 (1H, m), 1.13-1.35 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.79 (2H, d, J = 13.1 Hz), 1.86-2.01 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.64-2.82 (4H, m), 4.00-4.16 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
faza 8) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoat hidrohlorid
[0883] U atmosferi azota, u rastvor terc-butil 4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata (1.09 g) u etil acetatu (3.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4N rastvor vodonik hlorida u etil acetatu (3.02 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač u reaktivnom rastvoru se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bezbojni amorfni prašak. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 9) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0884] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (724 mg) se dobija kao bledo žuto ulje od sirovog produkta (cela količina) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetoksi)piridin-4-il)propanoat hidrohlorida i 2-fluoro-4-metoksibenzaldehida (448 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.24 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.42-0.50 (1H, m), 0.58-0.68 (1H, m), 1.01-1.14 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.72 (2H, m), 1.87-2.02 (3H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.37 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.14 (1H, s).
faza 10) 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0885] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje (552 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-formil-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (724 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.34-0.43 (1H, m), 0.48-0.59 (1H, m), 1.00-1.26 (1H, m), 1.08 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.61 (2H, m), 1.90-2.16 (3H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.02-3.20 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (2H, ddquin, J = 10.6, 7.1, 3.7 Hz), 4.18 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.4 Hz).
faza 11) etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0886] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (93.1 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)-5-fluoropiridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (100 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2-amins (83.0 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.14-0.25 (1H, m), 0.26-0.37 (1H, m), 0.41-0.51 (1H, m), 0.57-0.67 (1H, m), 0.86 (9H, s),1.00-1.11 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.86 (5H, m), 2.29-2.68 (3H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.10-3.34 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.01-4.15 (4H, m), 4.27 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.80 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.8 Hz).
faza 12) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoropiridin-4-il)propanoatna kiselina
[0887] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (89.4 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(pirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (93.1 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>620.3.
Primer 274
3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)-5-fluoropiridin-4-il)propanoatna kiselina
[0888] Po postupku sličnom onom u Primeru 135, faza 1 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (83 mg) se dobija kao beličasti amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-metoksi-N-(6-metilpiridin-2-il)benzamida (106.6 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (69.8 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>633.3.
Primer 275
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)-2-fluorofenil)propanoatna kiselina
[0889] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (180 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od metil 3-ciklopropil-3-(2-fluoro-3-hidroksifenil)propanoata (103 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>632.3.
Primer 276
3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-4-metoksibutanoatna kiselina
faza 1) 2-metoksi-1-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil)etanon
[0890] U rastvor metil metoksiacetata (3.79 g) u THF (50 mL) se na -78°C u kapima doda 0.5 M (3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil)magnezijum bromid (80 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na -78°C i na sobnoj temperaturi 3 h. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda, nerastvorni materijal se ukloni i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.0 g) kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 2) etil (2Z)-4-metoksi-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil)but-2-enoat
[0891] U suspenziju natrijum hidrida (uljani) (2.88 g) u THF (100 mL) se doda 2-metoksi-l-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil)etanon (9.0 g) uz hlađenje ledom i smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se doda etil (dietoksifosforil)acetat (16.1 g) i smeša se meša 15 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.0 g) kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) etil (2Z)-3-(3-hidroksifenil)-4-metoksibut-2-enoat
[0892] U rastvor etil (2Z)-4-metoksi-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil)but-2-enoata (11.0 g) u sirćetnoj kiselini (50 mL) se polako na sobnoj temperaturi dodaje cink u prahu (22.5 g) i smeša se meša 3 h na 50°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline (20 mL) i smeša se ispere sa etil acetatom. Vodeni sloj se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (390 mg) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (2 H, s), 3.72 (3 H, s), 4.12 (2 H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (1 H, br.s.), 6.52 (1 H, s), 6.66 (1 H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.75 (1 H, t, J=1.9 Hz), 6.84 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.9 Hz).
faza 4) etil 3-(3-hidroksifenil)-4-metoksibutanoat
[0893] Na isti način kao u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (380 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil (2Z)-3-(3-hidroksifenil)-4-metoksibut-2-enoata (390 mg).
MS (ESI-): [M-H]-237.1.
faza 5) 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-4-metoksibutanoatna kiselina
[0894] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (235 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(3-hidroksifenil)-4-metoksibutanoata (109 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>618.3.
Primer 277
3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-metilbutanoatna kiselina
faza 1) etil 3-(3-metoksifenil)-3-metilbutanoat
[0895] Rastvor 5-(2-(3-metoksifenil)propan-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (5.4 g) u DMF (20 mL) i etanolu (10 mL) se meša 15 h na 100°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a u ostatak se doda etil acetat i smeša se ispere sa vodom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.2 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (6 H, s), 2.59 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.00 (2 H, q, J=7.1 Hz), 6.74 (1 H, ddd,J=8.2, 2.5, 0.8 Hz), 6.92 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=7.8, 1.8, 0.8 Hz), 7.18 - 7.28 (1 H, m).
faza 2) etil 3-(3-hidroksifenil)-3-metilbutanoat
[0896] U rastvor etil 3-(3-metoksifenil)-3-metilbutanoata (3.2 g) i dodekan-1-tiola (13.7 g) u toluenu (100 mL) se uz hlađenje ledom doda aluminijum hlorid (5.42 g) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 1N rastvor hlorovodonične kiseline na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (6 H, s), 2.59 (2 H, s), 4.00 (2 H, q, J=7. Hz), 4.98 (1 H, s), 6.66 (1 H, ddd, J=8.0, 2.5, 0.8 Hz), 6.85 (1 H, t, J=2.1 Hz), 6.90 -6.96 (1 H, m), 7.11 - 7.22 (1 H, m).
faza 3) 3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)-3-metilbutanoatna kiselina
[0897] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (241 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-(3-hidroksifenil)-3-metilbutanoata (100 mg). MS (ESI+): [M+H]<+>602.4.
Primer 278
(3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)oksetan-3-il)sirćetna kiselina
faza 1) etil (3-(3-(benziloksi)fenil)oksetan-3-il)acetat
[0898] U rastvor di-m-hlor-bis[η<2>,η<2>-(ciklookta-1,5-dien)rodijum] (73.5 mg) u 1,4-dioksanu (5 mL) se doda 1.5 M vodeni rastvor kalijum hidroksida (3.73 mL) i smeša se meša 15 min na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se u kapima doda rastvor etil oksetan-3-ilidenacetata (530 mg) i 3-benziloksifenilborne kiseline (1.7 g) u 1,4-dioksanu (5 mL) i smeša se meša 30 min. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni slani rastvor i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.32 g) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2 H, s), 3.97 - 4.05 (2 H, m), 4.81 - 4.87 (2 H, m), 4.99 (2 H, d, J=6.3 Hz), 5.05 (2 H, s), 6.72 - 6.77 (1 H, m), 6.78 - 6.81 (1 H, m), 6.86 (1 H, ddd, J=8.3, 2.5, 0.7 Hz), 7.22 - 7.28 (1 H, m), 7.29 - 7.47 (5 H, m).
faza 2) etil (3-(3-hidroksifenil)oksetan-3-il)acetat
[0899] Na isti način kao u Primeru 2, faza 4, naslovljeno jedinjenje (818 mg) se dobija kao bezbojno ulje od etil (3-(3-(benziloksi)fenil)oksetan-3-il)acetata (1.32 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.13 (3 H, t, J=7.1 Hz), 3.10 (2 H, s), 4.02 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.86 (2 H, d, J=6.3 Hz), 5.00 (2 H, d, J=6.2 Hz), 5.42 (1 H, s), 6.63 - 6.70 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.20 (1 H, t, J=7.9 Hz).
[0900] faza 3) (3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)fenil)oksetan-3-il)sirćetna kiselina
[0901] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (114 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil (3-(3-hidroksifenil)oksetan-3-il)acetata (80 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>616.3.
Primer 279
(3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) metil-1-(2-formil-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat
[0902] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (7.2 g) se dobija kao bezbojno ulje od metil-3-metilpiperidin-4-karboksilata (8.42 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>292.2.
faza 2) trans-4-metoksi-2-((3SR,4RS)-4-(metoksikarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoeva kiselina
[0903] U rastvor metil-1-(2-formil-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (4.3 g) dobijenog u fazi 1 u acetonitrilu (120 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju perjodatna kiselina (7.4 g) i piridin hloroformat (64 mg). Reaktivnu smešu se meša 48 h i razblaži sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobiju naslovljeno jedinjenje (1.1 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca i 4-metoksi-2-((3RS,4RS)-4-(metoksikarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoeva kiselina (1.2 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>308.2.
faza 3) trans-metil (3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat
[0904] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje se dobija kao sirovi produkt od 4 metoksi-2-((3SR,4RS)-4-(metoksikarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoeve kiseline (150 mg) dobijene u fazi 2.
MS (ESI+): [M+H]<+>454.3.
faza 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4SR)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0905] Rastvor metil (3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilata dobijen u fazi 3 i litijum borhidrida (32.0 mg) u THF (4 mL) se meša 4 h na 60°C, doda se litijum borhidrid (10.7 mg) i reaktivna smeša se meša 4 h na 60°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda 1 M rastvor hlorovodonične kiseline i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (205.2 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ESI+): [M+H]<+>426.3.
faza 5) etil (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0906] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (199.2 mg) se dobija kao bezbojno ulje od N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4SR)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida (205.2 mg) dobijenog u fazi 4.
MS (ESI+): [M+H]<+>628.4.
faza 6) (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2, 2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0907] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (38.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4SR)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (49.0 mg) dobijenog u fazi 5.
MS (ESI+): [M+H]<+>614.3.
Primer 280
(3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) metil (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilat
[0908] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (538.3 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 4-metoksi-2-((3RS,4RS)-4-(metoksikarbonil)-3-metilpiperidin-1-il)benzoeve kiseline (400 mg) dobijene u Primeru 279, faza 2.
MS (ESI+) : [M+H]<+>454.7.
faza 2) N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4RS)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0909] Na isti način kao u Primeru 279, faza 4, naslovljeno jedinjenje (472.9 mg) se dobija kao bela čvrsta supstanca od metil (3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-karboksilata (538.3 mg) dobijenog u fazi 1. MS (ESI+): [M+H]<+>426.3.
faza 3) etil (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoat
[0910] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (51.2 mg) se dobija kao bezbojno ulje od N-(2,2-dimetilpropil)-2-((3RS,4RS)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida (150 mg) dobijenog u fazi 2.
MS (ESI+): [M+H]<+>628.6.
faza 4) (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0911] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (34.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil (3S)-ciklopropil-3-(3-(((3RS,4RS)-1-(2-((2,2dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3-metilpiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoata (51.2 mg) dobijenog u fazi 3.
MS (ESI+): [M+H]<+>614.3.
Primer 281
(3S)-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 2-(4-((benziloksi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksibenzaldehid
[0912] Na isti način kao u Primeru 1, faza 1, naslovljeno jedinjenje (50.5 mg) se dobija kao žuto ulje od 4-((benziloksi)metil)-3,3-difluoropiperidina (0.376 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>376.1.
faza 2) 2-(4-((benziloksi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0913] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje se dobija kao sirovi produkt od 2-(4-((benziloksi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksibenzaldehida (50.5 mg) dobijenog u fazi 1. MS (ESI+): [M+H]<+>392.2.
faza 3) 2-(3,3-difluoro-4-(fenoksimetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0914] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (44.7 mg) se dobija kao bezbojno ulje od 2-(4-((benziloksi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline dobijene u fazi 2.
MS (ESI+): [M+H]<+>538.3.
faza 4) 2-(3,3-difluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0915] Rastvor 2-(3,3-difluoro-4-(fenoksimetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida (44.7 mg) dobijen u fazi 3 i paladijuma na ugljeniku (20 mg) u metanolu (2 mL) se meša u atmosferi vodonika 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se filtrira kroz celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt.
MS (ESI+): [M+H]<+>448.2.
faza 5) (3S)-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0916] Na isti način kao u Primeru 279, faza 5 do faze 6, naslovljeno jedinjenje (8.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 2-(3,3-difluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida dobijenog u fazi 4.
MS (ESI+): [M+H]<+>636.4.
Primer 282
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-il)metoksi)fneil)propanoatna kiselina
faza 1) metil 1-(2-formil-5-metoksifenil)azetidin-3-karboksilat
[0917] Smeša metil azetidin-3-karboksilat hidrohlorida (1.48 g), 2-fluoro-4-metoksibenzaldehida (1.65 g), cezijum karbonat (7.95 g), tetrabutilamonijum jodida (360 mg) i DMSO (30 mL) se meša na 120°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša dobijenog ostatka, kalijum karbonata (2.70 g), jodmetana (1.22 mL) i DMF (30 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.00 g) kao žuto ulje.
MS (ESI+) : [M+H]<+>250.1.
faza 2) 4-metoksi-2-(3-(metoksikarbonil)azetidin-1-il)benzoeva kiselina
[0918] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao braon čvrsta supstanca od metil 1-(2-formil-5-metoksifenil)azetidin-3-karboksilata (1.00 g). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
faza 3) metil 1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-karboksilat
[0919] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bledo žuto ulje od N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (302 mg) i sirovi produkt (cela količina) 4-metoksi 2-(3-(metoksikarbonil)azetidin-1-il)benzoeve kiseline. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>412.3.
faza 4) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0920] U rastvor sirovog produkta (cela količina) metil 1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-karboksilata u THF (5 mL) se na 0°C doda litijum tetrahidroborat (36.0 mg) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida na 0°C i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (146 mg) kao beli amorfni prašak.
MS (ESI+): [M+H]<+>384.3.
faza 5) etil-3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-il)metoksi)fenil)propanoat
[0921] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (71.2 mg) se dobija kao žuto ulje od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2il)benzamida (73.2 mg) i etil (3RS)-3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (45.0 mg). MS (ESI+) : [M+H]<+>600.6.
faza 6) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0922] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (55.9 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)azetidin-3-il)metoksi)fenil)propanoata (71.2 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>572.3.
Primer 283
3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)pirolidin-3-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
faza 1) 2-(3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-metoksibenzaldehid
[0923] Na isti način kao u Primeru 1, faza 2, naslovljeno jedinjenje (1.86 g) se dobija kao žuto ulje od 2 fluoro-4-metoksibenzaldehida (1.78 g) i pirolidin-3-ilmetanola (1.06 g).
MS (ESI+): [M+H]<+>236.2.
faza 2) 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin-1-il)-4-metoksibenzaldehid
[0924] U rastvor 2-(3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-metoksibenzaldehida (1.86 g) i imidazola (1.08 g) u DMF (20 mL) se doda terc-butil(hlor)dimetilsilan (1.79 g) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografiom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.53 g) kao bledo žuto ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>350.2.
[0925] faza 3) 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin-1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline
[0926] Na isti način kao u Primeru 262, faza 2, naslovljeno jedinjenje (619 mg) se dobija kao braon ulje od 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin-1-il)-4-metoksibenzaldehida (2.41 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.79 - 1.92 (1H, m), 2.12 - 2.25 (1H, m), 2.60 - 2.71 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 10.1, 6.5 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 7.0 Hz), 3.25 - 3.33 (1H, m), 3.60 - 3.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.876.92 (2H, m), 8.21 - 8.25 (1H, m).
faza 4) 2-(3-(((terc-butil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0927] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, sirovi produkt naslovljenog jedinjenja se dobija kao bledo žuto ulje od N-(2,2-dimetilpropil)piridin-2-amina (557 mg) i 2-(3-(((tercbutil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin1-il)-4-metoksibenzoeve kiseline (619 mg). Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI+): [M+H]<+>512.3.
faza 5) N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamid
[0928] U rastvor sirovog produkta (cela količina) 2-(3-(((tercbutil(dimetil)silil)oksi)metil)pirolidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida u THF (8 mL) se doda 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorid u THF (3.39 mL) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (337 mg) kao beli amorfni prašak. MS (ESI+): [M+H]<+>398.4.
faza 6) metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)pirolidin-3-il)metoksi)fenil)propanoat
[0929] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (110 mg) se dobija kao žuti amorfni prašak od N-(2,2-dimetilpropil)-2-(3-(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-4-metoksi-N-(piridin-2-il)benzamida (81.2 mg) i metil 3-ciklopropil-3-(3-hidroksifenil)propanoata (45.0 mg).
MS (ESI+) : [M+H]<+>600.6.
faza 7) 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)pirolidin-3-il)metoksi)fenil)propanoatna kiselina
[0930] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (78.9 mg) se dobija kao bezbojno ulje od metil 3-ciklopropil-3-(3-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)pirolidin-3-il)metoksi)fenil)propanoata (110 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>586.3.
Primer 284
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0931] U 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatnu kiselinu (105.4 mg) u THF (872 ml) se na 0°C doda 1-hlor-N,N-2-trimetilpropilamin (33.4 ml). Reaktivna smeša se meša 5 h na sobnoj temperaturi i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u toluenu (2.18 mL), na sobnoj temperaturi se dodaju N-(2,2-dimetilpropil)-4,6-dimetilpiridin-2-amin (50.3 mg) i trietilamin (36.5 ml) i smeša se meša 17 h na 100°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg) kao bezbojno ulje. MS (ESI+): [M+H]<+>658.6.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0932] Po postupku sličnom onom u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (63.7 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (72.5 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>630.3.
Primer 285
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((ciklopropilmetil)(4,6-dimetilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0933] Po postupku sličnom onom u Primeru 284, faza 1 i Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (61.5 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatne kiseline (102.7 mg) i N-(ciklopropilmetil)-4,6-dimetilpiridin-2-amina (44.9 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>614.3.
Primer 286
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0934] U atmosferi azota, 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-6-metoksinikotinatna kiselina (200 mg) dobijena u Primeru 255, faza 8, se rastvori u toluenu (5 mL) i na sobnoj temperaturi se doda 1-hlor-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (83 mg). Smeša se meša 1 h na 60°C, dodaju se N-(2,2-dimetilpropil)-2,6-dimetilpirimidin-4-amin (120 mg) dobijen u Primeru 228, faza 1 i trietilamin (0.2 mL) i smeša se meša 10 h na 100°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (165 mg) kao bezbojno ulje.
MS (ESI+): [M+H]<+>659.4.
faza 2) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0935] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (90 mg) se dobija kao bezbojni amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(2,6-dimetilpirimidin-4-il)karbamoil)-2-metoksipiridin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (165 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>631.3.
Primer 287
3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
faza 1) (1-(5-bromo-2-hlorpirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol
[0936] U rastvor 5-bromo-2,4-dihlorpirimidina (5.00 g) i trietilamina (4.59 mL) u THF (50 mL) se na 0°C doda rastvor piperidin-4-ilmetanola (2.53 g) u THF (20 mL). U atmosferi azota, smeša se meša 1 h na 0°C i u reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao bledo žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31-1.46 (3H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.56 (2H, brs), 4.54 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.71 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.22 (1H, s).
faza 2) (1-(5-bromo-2-metoksipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol
[0937] 28% Rastvor natrijum metoksid u metanolu (44.5 mL) se na 0°C doda u rastvor sirovog produkta (cela količina) (1-(5-bromo-2-hlorpirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanola dobijenog u Primeru 287, faza 1, u THF (50 mL). U atmosferi azota, smeša se meša 1 h na 0°C, U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.43 g) kao bezbojno ulje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.70 g) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.49-1.99 (8H, m), 2.92 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, brs), 8.17 (1H, s).
faza 4) metil 2-metoksi-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[0939] (1-(5-Bromo-2-metoksipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metanol (530 mg), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (112 mg), trietilamin (956 mL), metanol (2.00 mL) i DMF (8 mL) se mešaju 7 h u atmosferi ugljen monoksida (0.5 MPa) na 120°C.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt naslovljenog jedinjenja kao braon ulje. Ovo jedinjenje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.45 (2H, m), 1.47-1.60 (4H, m), 1.65-2.00 (5H, m), 3.02 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.80-3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.06-4.20 (2H, m), 4.57 (1H, brs), 8.60 (1H, s).
faza 5) benzil 4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilat
[0940] U rastvor sirovog produkta (cela količina) metil 2-metoksi-4-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilata u THF (10 mL) i metanola (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) i smeša se zagreva 16 h pod refluksom. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i u ostatak se na sobnoj temperaturi dodaju DMF (15 mL), kalijum karbonat (379 mg) i benzil bromid (244 mL) i smeša meša 30 min na 80°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i u ostatak se dodaju metanol (5 mL) i p-toluensulfonska kiselina•monohidrat (26.1 mg) i smeša meša 30 min na 60°C. U reaktivnu smešu se doda zasićen vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.24 (2H, m), 1.55-1.77 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.31-7.49 (5H, m), 8.48 (1H, s).
faza 6) benzil 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilat
[0941] Na isti način kao u Primeru 45, faza 6, naslovljeno jedinjenje (198 mg) se dobija kao bledo narandžasto ulje od benzil 4-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilata (200 mg) i etil 3-ciklopropil-3-(2-hidroksipiridin-4-il)propanoata (158 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.22 (1H, m), 0.24-0.37 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.86 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.01-2.15 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.61-2.81 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 12.9 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02-4.20 (6H, m), 5.30 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H, brs), 7.30-7.47 (5H, m), 8.04 (1H, brs), 8.65 (1H, s).
faza 7) 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilna kiselina
[0942] Benzil 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilat (198 mg) i 10% paladijum na ugljeniku (100 mg) se mešaju 20 min u etil acetatu (5.0 mL) u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se filtrira i rastvarač u filtratu se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (149 mg) kao beli amorfni prašak.
faza 8) etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoat
[0943] Na isti način kao u Primeru 32, faza 2, naslovljeno jedinjenje (32.9 mg) se dobija kao bledo žuti amorfni prašak od 4-(4-(((4-(1-ciklopropil-3-etoksi-3-oksopropil)piridin-2-il)oksi)metil)piperidin-1-il)-2-metoksipirimidin-5-karboksilne kiseline (50.0 mg) i N-(2,2-dimetilpropil)-6-metilpiridin-2-amina (27.6 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.24-0.33 (1H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.56-0.67 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.97-2.13 (1H, m), 2.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.63-2.82 (2H, m), 2.72-3.14 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.11 (4H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.17-4.31 (2H, m), 6.61 (2H, brs), 6.77 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, brs).
faza 9) 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipirimidin-4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina
[0944] Na isti način kao u Primeru 1, faza 4, naslovljeno jedinjenje (31.3 mg) se dobija kao beli amorfni prašak od etil 3-ciklopropil-3-(2-((1-(5-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-2-metoksipirimidin4-il)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoata (32.9 mg).
MS (ESI+): [M+H]<+>617.3.
[0945] IUPAC nazivi, strukturne formule i MS (nađena) jedinjenja Primera 1 - 287 su niže pokazana.
[Tabela 2-1]
[Tabela 2-2]
[Tabela 2-3]
[Tabela 2-4]
[Tabela 2-5]
[Tabela 2-6]
[Tabela 2-7]
[Tabela 2-8]
[Tabela 2-9]
[Tabela 2-10]
[Tabela 2-11]
[Tabela 2-12]
[Tabela 2-13]
[Tabela 2-14]
[Tabela 2-15]
[Tabela 2-16]
[Tabela 2-17]
[Tabela 2-18]
[Tabela 2-19]
[Tabela 2-20]
[Tabela 2-21]
[Tabela 2-22]
[Tabela 2-23]
[Tabela 2-24]
[Tabela 2-25]
[Tabela 2-26]
[Tabela 2-27]
[Tabela 2-28]
[Tabela 2-29]
[Tabela 2-30]
[Tabela 2-31]
[Tabela 2-32]
[Tabela 2-33]
[Tabela 2-34]
[Tabela 2-35]
[Tabela 2-36]
[Tabela 2-37]
[Tabela 2-38]
(nastavlja se)
[Tabela 2-39]
(nastavlja se)
[Tabela 2-40]
(nastavlja se)
[Tabela 2-41]
[Tabela 2-42]
(nastavlja se)
[Tabela 2-43]
(nastavlja se)
[Tabela 2-44]
(nastavlja se)
[Tabela 2-45]
[Tabela 2-46]
[Tabela 2-47]
[Tabela 2-48]
Eksperimentalni Primer 1
Konstrukcija humanih GPR40 koji se ekspresuju u CHO ćelijama
[0946] Plazmid za ekspresiju hGPR40/ pAKKO-1.11H ćelija sisara, gde je cDNK fragment (SEQ ID NO: 1) koji enkodira celu dužinu humanog GPR40 inkorporiran u vektor ekspresije pAKKO-1.11H (Biochimica et Bio-physica Acta vol.1219 pp.251-259 (1994)), je transfektovan u CHO-dhfr(-) ćelije (ATCC,CRL-9096) upotrebom Lipofectamin-a 2000 (Invitrogen:11668-019). Nakon transfektovanja, sprovodi se postupak ograničenog razblaživanja kulture da se selektuje klon u medijumu za selekciju (α-MEM bez nukleinske kiseline (Invitrogen:12561-056)) koji sadrži 10% dijalizirani serum govečeta (Invitrogen:26400-044)). Nivo ekspresije humane GPR40 mRNK je potvrđen pomoću TaqMan PCR (Life Technologies) a aktivnost GPR40 liganda (γ-linoleinska kiselina) u mobilizaciji intracelularnog kalcijuma je potvrđena pomoću FLIPR (Molecular Devices) i selektuje se klon humanog GPR40 koji se ekspresuje u CHO ćelijama.
Eksperimentalni Primer 2
Procena aktivnosti agonista humanog GPR40 sa povećanjem koncentracije intracelularnog Ca<2+>kao indeksa
[0947] CHO(dhfr-) ćelije u kojima se stabilno ekspresuje humani GPR40 se suspenduju u MEMα (Nikken Bio Medical Laboratory) koji sadrži 10% dijalizirani serum govečeta (JR Scientific), 10 mM HEPES (Life Technologies), 100 U/mL penicilin, 100 mg/mL streptomicin (Life Technologies) i nanesu na ploče za kulture ćelija sa 384 crnih/providnih otvora u količini od 10,000 ćelija/otvor. Nakon inkubiranja u toku noći na 37°C u inkubatoru sa CO2, supernatant kulture se ukloni a pufer za dopunjavanje [Ca<2+>proba vezana za Kalcijum kit II-iCellux (DOJINDO) je rastvorena u puferu za analizu (20 mM HEPES, 0.1% BSA bez masne kiseline (Sigma-Aldrich), 2.5 mM probenecid (DOJINDO)- koji sadrži HBSS (Life Technologies))] se doda u količini od 30 mL/otvor. Nakon stajanja 1 h na sobnoj temperaturi zaštićeno od svetlosti, pufer za analizu koji sadrži test jedinjenje u finalnoj koncentraciji od 1 mM se doda u količini od 10 mL/otvor u FLIPR Tetra (Molecular Devices) i sukcesivno se meri količina fluorescencije. Aktivnost agonista humanog GPR40 se izračunava koristeći kao indeks porast koncentracije intracelularnog Ca<2+>, pri čemu je aktivnost 10 mM jedinjenja iz Primera 153100% a aktivnost kada se umesto test jedinjenja doda DMSO je 0%.
[Tabela 3-1]
(nastavlja se)
[Tabela 3-2]
(nastavlja se)
[Tabela 3-3]
(nastavlja se)
[Tabela 3-4]
(nastavlja se)
[Tabela 3-5]
[0948] Kako je jasno iz Tabele 3, jedinjenje iz ovog pronalaska ispoljava superiornu aktivnost agonista GPR40.
Eksperimentalni Primer 3
[0949] Efekti snižavanja glukoze i insulinotropno delovanje jedinjenja iz ovog pronalaska su procenjeni oralnim testom tolerancije na glukozu koristeći N-STZ-1.5 pacove.
(1) Korišćene životinje
[0950] Streptozotocin (120 mg/kg) je subkutano primenjen na mužjake Wistar Kyoto pacova stare 1 ili 2 dana kako bi se pripremio model N-STZ-1.5 pacova na dijabetes tip 2. Pacovima je omogućen slobodan pristup standardnim laboratorijskim uslovima ishrane (CE2, CLEA Japan, Inc.).
(2) Eksperimentalni postupak i rezultati
[0951] Mužjacima N-STZ-1.5 pacova (starih 25 nedelja) je uskraćena hrana 15-17 h i izmerena im je telesna težina. Dodaju se heparin (Ajinomoto Co., Inc.) kao antigoagulant i aprotinin (SIGMA) kao inhibitor proteaze, a uzorci krvi su uzeti iz vene repa. Krv se centrifugira, izmere se koncentracije glukoze i triglicerida u plazmi i pacovi se podele u grupe (n=6) na osnovu izmerenih parametara.0.5% metilceluloza (kontrolna grupa) ili suspenzija 0.5% metilceluloze koja sadrži test jedinjenje (3 mg/kg telesne težine) se oralno primene na pacovima u količini od 5 ml/kg a, 1 h nakon primene, oralno se primeni rastvor glukoze (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) u količini od 1.5 g/7.5 ml/kg. Neposredno pre (vrednost 0 min) i 10, 30 i 60 min nakon davanja glukoze, uzima se krv iz vene repa, centrifugira i mere se koncentracije glukoze i insulina. Koncentracije glukoze i triglicerida se mere aparaturom 7180 (Hitachi, Ltd.) za automatsku analizu a koncentracija insulina se meri kitom za radioimunoanalizu insulina kod pacova (MIllipore). Oblast ispod krive glukoze (AUC) i AUC insulina se izračunava po datim formulama a brzina smanjenja glukoze u krvi (%) i brzina povećanja insulina (puta) su izračunate po datim formulama iz dobijenih AUCa. Statistički značajna razlika od kontrolne grupe je analizirana Dunnett-ovim testom ili Steel-ovim testom. Rezultati su pokazani u Tabeli 4.
[0952]
AUC glukoze (0-60 min):
{(0 min glukoze u plazmi) (10 min glukoze u plazmi)} x 10/2 {( 10 min glukoze u plazmi) (30 min glukoze u plazmi)} x 20/2 {( 30 min glukoze u plazmi) ( 60 min glukoze u plazmi)} x 30/2
AUC insulina (0-60 min):
{(0 min insulina u plazmi) (10 min insulina u plazmi)} x 10/2 {( 10 min insulina u plazmi) (30 min insulina u plazmi)} x 20/2 {( 30 min insulina u plazmi) ( 60 min insulina u plazmi)} x 30/2
Brzina smanjenja glukoze u krvi (%):
[(AUC glukoze u grupi u kojoj je primenjeno test jedinjenje/AUC glukoze kontrolne grupe)-1] x 100
Brzina povećanja insulina (puta):
AUC insulina grupe u kojoj je primenjeno test jedinjenje/AUC insulina kontrolne grupe
[Tabela 4]
[0953] Kako je jasno iz Tabele 4, jedinjenje iz ovog pronalaska ispoljava superiorne efekte u snižavanju glukoze i u insulinotropnom delovanju.
Primer 1 formulacije (izrada kapsule)
1) jedinjenje iz Primera 1 30 mg
2) fino usitnjena celuloza u prahu 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
ukupno 60 mg
1), 2), 3) i 4) se izmešaju i napune u želatinsku kapsulu
Primer 2 formulacije (izrada tableta)
1) jedinjenje iz Primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
1000 tableta ukupno 140 g
[0954] Ukupna količina 1), 2) i 3) i 4) (30 g) se izmeša sa vodom, osuši pod vakuumom i proseje. Prosejani prašak se izmeša sa 4) (14 g) i 5) (1 g) i smeša se prenese u mašinu za tabletiranje, pri čemu se dobija 1000 tableta koje sadrže 30 mg jedinjenja iz Pr.1 po tableti. Primenljivost u industriji
[0955] Jedinjenje iz ovog pronalaska ima superiornu aktivnost agonista GPR40 i delovanje kao sekretagoga GLP-1 i korisno je kao sredstvo za profilaksu ili tretman dijabetesa i slično.
[0956] Ova prijava se zasniva na patentnoj prijavi broj 2013-167065 zavedenoj u Japanu.
LISTA SEKVENCI
[0957]
Ċ

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    naznačeno time što prsten A je dalje opciono supstituisani aromatični prsten; prsten B je dalje opciono supstituisani 4-6-člani zasićeni prsten koji sadrži azot; X je -N= ili -CH=; R<1>i R<2>su svaki nezavisno atom vodonika ili supstituent; R<1>i R<2>su opciono međusobno vezani da formiraju, zajedno sa susednim atomom azota, opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten; R<3>i R<4>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena ili C1-6alkil grupa; R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su svaki nezavisno atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa ili C1-6alkoksi grupa; R<6>je atom halogena, opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa ili opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa; i R<6>i R<7>su opciono međusobno vezani da formiraju, zajedno sa susednim atomom ugljenika, opciono supstituisani 3- do 10-člani prsten, ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkilsulfonil grupe; (2) karbamoil grupe; (3) hidroksi grupe; (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; (5) C1-6alkiltio grupe; (6) cijano grupe; (7) atoma halogena; i (8) C1-6alkil grupe, ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je prsten B (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X je -N=, ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R<1>i R<2>svaki nezavisno (i) C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (6) aromatična heterociklične grupe, (7) alifatične heterociklične grupe, (8) C1-6alkilsulfonil grupe, (9) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (10) atoma halogena, ili (ii) aromatična heterociklična grupe opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C3-10cikloalkil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe, (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot i (7) mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>i R<9>atomi vodonika, ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<6>C3-10cikloalkil grupa, ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je prsten A benzen prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) C1-6alkilsulfonil grupe; (2) karbamoil grupe; (3) hidroksi grupe; (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; (5) C1-6alkiltio grupe; (6) cijano grupe; (7) atoma halogena; i (8) C1-6alkil grupe, prsten B je (1) azetidin prsten, (2) pirolidin prsten ili (3) piperidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, X je -N=, R<1>i R<2>su svaki nezavisno (i) C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) cijano, (2) hidroksi, (3) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenata izabrana od atoma halogena i C1-6alkil grupe, (4) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (5) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (6) aromatične heterociklične grupe, (7) alifatične heterociklične grupe, (8) C1-6alkilsulfonil grupe, (9) mono- ili di-C1-6alkil-amino grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (10) atoma halogena, ili (ii) aromatična heterociklična grupe opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od (1) cijano, (2) atoma halogena, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C3-10cikloalkil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe, (6) heterociklične karbonil grupe koja sadrži azot i (7) mono- ili di-C1-6alkilkarbamoil grupe, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>i R<9>su atomi vodonika i R<6>je C3-10cikloalkil grupa, ili njegova so.
  9. 9. (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(6-metilpiridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so.
  10. 10. (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(4,6-dimetilpirimidin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so.
  11. 11. (3S)-3-ciklopropil-3-(2-((1-(2-((2,2-dimetilpropil)(piridin-2-il)karbamoil)-5-metoksifenil)piperidin-4-il)metoksi)piridin-4-il)propanoatna kiselina ili njena so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu kao medikament.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što je to regulator funkcije GPR40 receptora.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja dijabetesa kod sisara, uključujući primenu efektivne količine jedinjenja ili njegove soli na sisaru. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180697A 2013-08-09 2014-08-08 Aromatično jedinjenje RS57359B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013167065 2013-08-09
PCT/JP2014/070972 WO2015020184A1 (ja) 2013-08-09 2014-08-08 芳香環化合物
EP14834225.6A EP3031799B1 (en) 2013-08-09 2014-08-08 Aromatic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57359B1 true RS57359B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=52461508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180697A RS57359B1 (sr) 2013-08-09 2014-08-08 Aromatično jedinjenje

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9776962B2 (sr)
EP (1) EP3031799B1 (sr)
JP (1) JP6397410B2 (sr)
CY (1) CY1120855T1 (sr)
DK (1) DK3031799T3 (sr)
ES (1) ES2672992T3 (sr)
HR (1) HRP20181011T1 (sr)
HU (1) HUE039259T2 (sr)
LT (1) LT3031799T (sr)
PL (1) PL3031799T3 (sr)
PT (1) PT3031799T (sr)
RS (1) RS57359B1 (sr)
SI (1) SI3031799T1 (sr)
SM (1) SMT201800339T1 (sr)
WO (1) WO2015020184A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10059667B2 (en) * 2014-02-06 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN108498868B (zh) * 2018-04-03 2020-09-15 北京大学口腔医学院 具有细胞外基质电学拓扑特征的带电复合膜及其制备方法
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
PE20211475A1 (es) * 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
BR112022006546A2 (pt) 2019-10-07 2022-08-30 Kallyope Inc Agonistas de gpr119
CA3173731A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Kallyope, Inc. Gpr40 agonists
CN116323608A (zh) 2020-05-19 2023-06-23 卡尔优普公司 Ampk活化剂
EP4172162A4 (en) 2020-06-26 2024-08-07 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
WO2023028564A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Volastra Therapeutics, Inc. Spiro indoline inhibitors of kif18a
CN118679158A (zh) * 2022-01-14 2024-09-20 宁康瑞珠生物制药(珠海)有限公司 抗糖尿病化合物和组合物
EP4682145A1 (en) * 2023-03-14 2026-01-21 Cascade Pharmaceuticals, Inc. Benzoheterocyclic compound, and preparation method therefor and use thereof
CN118724796A (zh) * 2023-03-28 2024-10-01 广东众生睿创生物科技有限公司 苯丙酸衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5632441A (en) * 1979-07-13 1981-04-01 Thomae Gmbh Dr K Carboxylic acid amide
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
WO2002098871A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides and process for preparation thereof
JP2003048887A (ja) * 2001-06-01 2003-02-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェニルカルボキサミド誘導体およびその製法
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
EP1556032A1 (en) 2002-11-01 2005-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
EP1559422B1 (en) 2002-11-08 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
CA2551610A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
WO2005087710A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP5094394B2 (ja) 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical COMPOUND OF PHENOXYALKANOIC ACID
EP1916234B1 (en) 2005-07-29 2014-11-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropanecarboxylic acid compound
TW200740435A (en) 2005-08-10 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
US8097610B2 (en) * 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
CL2007001873A1 (es) 2006-06-27 2008-01-04 Takeda Pharmaceutical Acido((3s))-6-((¨2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)-propoxi)bifenil-3-il)metoxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)acetico o una sal del mismo
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
UA97257C2 (en) 2006-10-19 2012-01-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Indole derivatives
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
MX2009008103A (es) 2007-02-09 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos anulares fusionados como agonistas parciales de prar-gamma.
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
KR20100090249A (ko) * 2007-10-10 2010-08-13 암젠 인크 치환된 비페닐 ｇｒｐ４０ 조절제
EP2816032A4 (en) * 2012-02-13 2015-09-30 Takeda Pharmaceutical AROMATIC RING CONNECTION
US9382188B2 (en) * 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound

Also Published As

Publication number Publication date
LT3031799T (lt) 2018-06-25
DK3031799T3 (en) 2018-05-28
HRP20181011T1 (hr) 2018-08-24
PT3031799T (pt) 2018-07-04
ES2672992T3 (es) 2018-06-19
JPWO2015020184A1 (ja) 2017-03-02
PL3031799T3 (pl) 2018-09-28
SMT201800339T1 (it) 2018-09-13
EP3031799B1 (en) 2018-04-04
EP3031799A1 (en) 2016-06-15
WO2015020184A1 (ja) 2015-02-12
SI3031799T1 (en) 2018-07-31
US9776962B2 (en) 2017-10-03
US20160115128A1 (en) 2016-04-28
EP3031799A4 (en) 2017-01-11
HUE039259T2 (hu) 2018-12-28
CY1120855T1 (el) 2019-12-11
JP6397410B2 (ja) 2018-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6397410B2 (ja) 芳香環化合物
US11186565B2 (en) Aromatic compound
TWI669297B (zh) 稠合雜環化合物
US10968231B2 (en) Substituted cyclyl-acetic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto
JP2017505823A (ja) 複素環化合物
US9605000B2 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists
TW201536784A (zh) 雜環化合物
JP6450755B2 (ja) 複素環化合物
WO2016104630A1 (ja) 縮合複素環化合物
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物
TW202440562A (zh) 雜環化合物及其用途
JPWO2016159049A1 (ja) 単環式化合物
HK40015122A (en) Aromatic compound