RS57376B1

RS57376B1 - Prolekovi fosforamidne kiseline 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)hinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamida

Info

Publication number: RS57376B1
Application number: RS20180738A
Authority: RS
Inventors: Jayakumar S Warrier; Navnath Dnyanoba Yadav
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2012-06-11
Filing date: 2013-06-10
Publication date: 2018-08-31
Also published as: TWI571470B; HUE039210T2; JP6234450B2; IL236074A; CY1120432T1; ZA201500161B; KR20150023667A; WO2013188254A1; CA2876359C; EP2858987A1; AR091402A1; AU2013274619A1; US20150175641A1; KR102092984B1; TW201402592A; CL2014003361A1; SG11201408076WA; EA201492256A1; HK1203928A1; MX2014014525A

Description

Opis

OBLAST PREDMETNE OBJAVE

[0001] Predmetna objava se uglavnom odnosi na prolekove i specifičnije na prolekove fosforamidne kiseline, njihove kompozicije i na takva jedinjenja za primenu u lečenju i prevenciji aritmije, poremećaja povezanih sa IKur, i drugih poremećaja koji su posredovani funkcijom jonskog kanala.

STANJE TEHNIKE PREDMETNE OBJAVE

[0002] Atrijalna fibrilacija (AF) je najčešće zapažen tip srčane aritmije i generalno se klinički identifikuje kada se meri puls i dalje može da bude dodatno potvđena elektrokardiogramom (ECG). AF izaziva srčanu cerebralnu emboliju, i stoga je prepoznata kao aritmija koja značajno utiče na vitalne prognoze i kvalitet života. Poznato je da se napad AF-e povećava sa godinama, i da povećani AF udari vode do hronične AF (The Journal of American Medical Association, 285:2370-2375 (2001) and Circulation, 114:119-123 (2006)).

[0003] Proces repolarizacije srca je regulisan pomoću nekoliko spoljašnjih struja, od kojih se za ultra-brzu kasno-ispravljačku kalijumovu struju (IKur) smatra da igra glavnu ulogu. Ova struja je odsutna u srčanim komorama i stoga predstavlja pogodan cilj za selektivno modulirajuće akcione potencijale (APs) u pretkomorama (Wang. Z. et al., "Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes: evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channels currents", Circ Res., 73:1061-1076 (1993); Courtemanche, M. et al., "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillationinduced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovasc Res., 42:477-489 (1999); i Nattel, S., "New ideas about atrial fibrillation 50 years on", Nature, 415:219-226 (2002)).

[0004] Veruje se da ultra-brza aktivirajuća kasno ispravljačka K<+>struja (IKur) predstavlja urođeni pandan kloniranom kalijumskom kanalu koji je označen sa Kv1.5 i, dok je prisutan u humanoj pretkomori, izgleda da je odsutan u humanoj komori. Dodatno, usled svoje brze aktivacije i ograničene spore inaktivacije, smatra se da IKurznačajno doprinosi repolarizaciji u humanoj pretkomori. Shodno tome, specifični blokator za IKur, to jest jedinjenje koje blokira Kv1.5, bi prevazišao nedostatak drugih jedinjenja produžavanjem refraktornosti putem usporavanja repolarizacije u humanoj pretkomori bez izazivanja kašnjenja u ventrikularnoj repolarizaciji koja su u osnovi aritmogena posle depolarizacija i stečenog sindroma dugog QT koji je primećen tokom lečenja sa trenutnim antiaritmijskim agensima Klase III. Poboljšani agens za prevenciju i lečenje AF bi trebalo da produži atrijalni refraktorni period i da održi normalnu sinusnu brzinu bez uticanja na srčanu komoru.

[0005] PCT broj objave WO 2011/028741 A1 stavlja na uvid javnosti jedinjenja korisna kao inhibitori funkcije kalijumskog kanala koja se primenjuju za lečenje i prevenciju aritmije, poremećaja povezanih sa IKur.

[0006] IKurinhibitorna jedinjenja mogu da pokažu pH-zavisnu rastvorljivost i pH-zavisnu bioraspoloživost. Da bi se umanjio dugoročni rizik za razvoj smanjene bioraspoloživosti kod pacijenata sa istovremenim terapijama supresije želudačne kiseline, bilo bi idealno imati prolek koji bi ublažio ovu osobinu.

[0007] Prolekovi su novi hemijski entiteti koji nakon administracije pacijentu, regenerišu odgovarajući osnovni molekul unutar tela. Strategije proleka ili metodologije mogu se primeniti za značajno poboljšanje svojstava leka ili prevazilaženje inherentnog nedostatka u farmaceutskim ili farmakokinetičkim svojstvima leka. Različiti oblici prolekova su dobro poznati u stanju tehnike i opisani su u:

a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, poglavlje 31, Academic Press (1996);

b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);

c) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); i

d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).

[0008] Postoji mnoštvo strategija prolekova koje pružaju izbore u modulaciji uslova za regeneraciju matičnog leka, fizičkih, farmaceutskih ili farmakokinetičkih svojstava proleka, i funkcionalnosti za koju mogu biti vezane modifikacije proleka. Identifikacija prolekova sa željenim svojstvima je često teška i nije direktna.

REZIME PREDMETNE OBJAVE

[0009] U skladu sa tim, predmetna objava obezbeđuje jedinjenja sa strukturnom formulom I

gde R je H ili -PO3H ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0010] Takođe, predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja sa strukturnom formulom I.

[0011] Dalje, predmetna objava obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje strukturne formule I za primenu u lečenju ili prevenciji srčane aritmije.

[0012] Dalje, predmetna objava obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje strukturne formule I za primenu u kontrolisanju srčanog ritma.

[0013] Najmanje jedno jedinjenje ovde opisano može biti primenjeno za lečenje (uključujući poboljšanje) ili sprečavanje aritmija, atrijalne fibrilacije, atrijalnog flatera, supraventrikularnih aritmija, gastrointestinalnih poremećaja (kao što je refluksni ezofagitis ili poremećaj motiliteta), inflamatorne ili imunološke bolesti (kao što je hronična opstruktivna plućna bolest), dijabetesa, kognitivnih poremećaja, migrene, epilepsije, hipertenzije, ili lečenje stanja koja su povezana sa IKur, ili kontrolisanje srčanog ritma.

[0014] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja koje je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv transpoter ili nosač tog jedinjenja. Takve kompozicije mogu dalje da sadrže jedan ili više drugih agenasa. Na primer, najmanje jedan drugi anti-aritmički agens (kao što je sotalol, dofetilid, diltiazem ili Verapamil), ili najmanje jedan blokator kalcijumovog kanala, ili najmanje jedan anti trombocitni agens (kao što je klopidogrel, kangrelor, tiklopidin, CS-747, ifetroban i aspirin), ili najmanje jedan anti-hipertenzivni agens (kao što je beta adrenergični blokator, ACE inhibitor (npr., kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, ili lizinopril), A II antagonist, ET antagonist, Dvostruki ET/A II antagonist, ili inhibitor vazopepsidaze (npr., omapatrilat ili gemopatrilat)), ili najmanje jedan anti trombotički/anti trombolitički agens (kao što su tPA, rekombinantni tPA, TNK, nPA, inhibitori faktora VIIa, inhibitori faktora Xa (kao što je razaksaban), inhibitori faktora XIa ili inhibitori trombina), ili najmanje jedan anti koagulans (kao što je varfarin ili heparin), ili najmanje jedan inhibitor HMG-CoA reduktaze (pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 ili ZD-4522), ili najmanje jedan anti dijabetični agens (kao što je biguanid ili kombinacija biguanid/gliburid), ili najmanje jedan tiroidni mimetik, ili najmanje jedan antagonist mineralokortikoidnog receptora (kao što je spironolakton ili eplerinon), ili najmanje jedan srčani glukozid (kao što je digitalis ili uabajin).

[0015] Takođe su uključena jedinjenja za primenu u terapiji. Takođe su uključena jedinjenja za primenu u terapiji, gde terapija je lečenje (uključujući poboljšanje) ili sprečavanje aritmija, atrijalne fibrilacije, atrijalnog flatera, supraventrikularnih aritmija, gastrointestinalnih poremećaja (kao što je refluks ezofagitis ili poremećaj motiliteta), inflamatorne ili imunološke bolesti (kao što je hronična opstruktivna plućna bolest), dijabetesa, kognitivnih poremećaja, migrena, epilepsija, hipertenzija, ili lečenje stanja povezanih sa IKur, ili kontrolisanje srčanog ritma. I dalje, gde terapija je lečenje ili sprečavanje srčane aritmije.

[0016] Takođe je uključena primena jedinjenja sa formulom I, II ili III u pripremanju medikamenta za tretman ili prevenciju aritmija, atrijalne fibrilacije, atrijalnog flatera, supraventrikularnih aritmija, gastrointestinalnih poremećaja (kao što je refluks ezofagitis ili poremećaj motiliteta), inflamatorna ili imunološka bolest (kao što je hronična opstruktivna plućna bolest), dijabetes, kognitivni poremećaji, migrena, epilepsija, hipertenzija, ili lečenje stanja povezanih sa IKur, ili kontrolisanje srčanog ritma. I dalje, za tretman sprečavanja srčane aritmije.

DETALJAN OPIS

[0017] Dole su navedene definicije različitih termina koji su korišćeni za opis predmetne objave. Ove definicije primenjuju se na termine kako se koriste kroz specifikaciju (osim ako su drugačije ograničeni u specifičnim slučajevima) bilo individualno bilo kao deo duže grupe.

[0018] Pronalazak takođe uključuje jedinjenja pronalaska koja su obeležena izotopima, gde je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u jedinjenjima pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što je<2>H ili D i<3>H ili T, ugljenika kao što je<11>C,<13>C, i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora kao što je<18>F, joda, kao što je<123>I i<125>I, azota, kao što je<13>N i<15>N, kiseonika, kao što je<15>O,<17>O, i<18>O, fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je<35>S. Određena jedinjenja pronalaska obeležena izotopima, na primer, ona koja uključuju radioktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum,<3>H, i ugljenik-14,<14>C, su posebno korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće u inkorporiranju i podesnim načinima detekcije. Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum,<2>H ili D, može da priušti određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanje in vivo polu-života ili smanjene potrebe za doziranjem, i stoga mogu da budu preferirane u nekim slučajevima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što je<11>C,<18>F,<15>O, i<13>N, može da bude korisna u studijama Pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom.

[0019] "Farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru pouzdane medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija u srazmeri sa razumnim odnosom korist/rizik ili koji su drugačije odobreni od strane Američke uprave za hranu i lekove kao prihvatljivi za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.

[0020] "Terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja koja, kada je administrirana subjektu, je dovoljna da se postigne lečenje bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani. Količina jedinjenja koja čini "terapijski efikasnu količinu" variraće u zavisnosti od jedinjenja, poremećaja i njegove ozbiljnosti, i starosti subjekta koji treba da se leči, ali može da bude određena rutinski od strane prosečnog poznavaoca oblasti.

[0021] Lečenje" ili "tretman" kao što je ovde korišćeno obuhvata lečenje, profilaksu, i/ili smanjenje rizika od, bolesti ili poremećaja opisanih ovde, ili lečenje, profilaksu, ili smanjenje rizika od simptoma bolesti ili poremećaja, kod subjekta, kao što je čovek, i uključuje:

i. inhibiranje bolesti ili poremećaja, t.j., zaustavljanje njihovog razvoja; ili

ii. ublažavanje bolesti ili poremećaja, t.j., izazivanje regresije poremećaja.

[0022] "Subjekat" se odnosi na toplokrvnu životinju kao što je sisar, kao što je čovek, ili dete, koji je oboleo, ili ima potencijala da oboli od jedne ili više bolesti i poremećaja koji su ovde opisani.

[0023] Namenjeno je da se Termini "uključujući", "kao što je", "na primer" i slično odnose na tehnička rešenja koja su data kao primer i da ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska.

[0024] Jedinjenja koja su ovde opisana koja sadrže kiselu grupu mogu da formiraju soli sa različitim organskim i neorganskim bazama. Primeri baznih soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su natrijum, litijum, i kalijum soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su soli kalcijuma i magnezijuma, soli sa organskim bazama (na primer, organskim aminima) kao što su benzatini, dicikloheksilamini, hidrabamini (formirani sa N,N-bis(dehidroabietil)etilendiaminom), N-metil-D-glukamini, N-metil-D-glukamidi, t-butil amini, i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin i slično.

[0025] Dok su soli jedinjenja predmetnog pronalaska ilustrovane kao da imaju negativno naelektrisanje (i samim tim, nedostaje im vodonik) na određenim atomima, treba da se shvati da negativno naelektrisanje može da bude prisutno na drugom od atoma supstituenta, i da jedan od drugih vodonikovih atoma može da bude uklonjen (tautomer anjona). Osim toga, negativno naelektrisanje može da bude prisutno na različitim atomima na različitim molekulima, čime se formira mešavina anjona. Nije nameravano da predmetni pronalazak bude ograničen na specifičan prikaz naelektrisanja anjona prikazanog na jedinjenjima.

[0026] Prvo tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje jedinjenja sa strukturnom formulom I

gde R je H, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0027] Drugo tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturnu formulu II

[0028] Treće tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje soli strukturne formule I i strukturne formule II, gde farmaceutski prihvatljiva so je Na<(+)>, K<(+)>, Ca<(+2)>, Mg<(+2)>, ili NH3<(+)>-CH2-C(CH2OH)3.

[0029] Četvrto tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje jedinjenja odabrana od grupe koja se sastoji od

ili njihovih tautomera.

[0030] Peto tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje jedinjenje formule III

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0031] Šesto tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I ili formule II.

[0032] Prvo tehničko rešenje šestog aspekta obezbeđuje najmanje jedan drugi terapijski agens.

[0033] Sedmo tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje bilo koje od strukturne formule I ili strukturne formule II za primenu u lečenju ili sprečavanju aritmije.

[0034] Osmo tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje bilo koje od strukturne formule I ili strukturne formule II za primenu u kontrolisanju srčanog ritma.

[0035] Deveto tehničko rešenje predmetne objave obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje bilo koje od strukturne formule I ili strukturne formule II za primenu u lečenju stanja povezanog sa IKur.

[0036] Predmetni pronalazak može da bude predstavljen u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njihovih osnovnih svojstava. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata i/ili tehničkih rešenja pronalaska koji su ovde navedeni. Podrazumeva se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu da budu dovedena u vezu sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna poželjnija tehnička rešenja. Takođe treba shvatiti da svaki individualni element poželjnih tehničkih rešenja je sopstveno nezavisno poželjno tehničko rešenje. Osim toga, bilo koji element tehničkog rešenja treba da bude kombinovan sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog drugog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

[0037] Skraćenice korišćene u predmetnoj prijavi, uključujući posebno u ilustrativnim primerima koji slede, veoma su dobro poznate poznavaocima oblasti. Neke od primenjenih skraćenica su sledeće:

Boc = terc-butiloksikarbonil

AcOH ili HOAc = sirćetna kiselina

CH2Cl2ili DCM = Dihlorometan

CH3CN ili ACN = Acetonitril

CDCl3= deutero-hloroform

CHCl3= hloroform

Cs2CO3= cezijum karbonat

DEA = Dietilamin

dil = razblažiti

DIPEA ili Hunigova baza= Diizopropiletilamin

DME = 1,2-dimetioksietan

DMF = Dimetilformamid

DMSO = dimetil sulfoksid

cDNA = komplementarna DNK

EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina

Et3N or TEA = Trietilamin

EtOAc = etil acetat

Et2O = dietil etar

EtOH = Etanol

eq = ekvivalenti

HCl = hlorovodonična kiselina

H2SO4= sumporna kiselina

K2CO3= kalijum karbonat

KOAc = kalijum acetat

K3PO4= kalijum fosfat

LiOH = litijum hidroksid

MeOH = Metanol

min = minut ili minuti

MgSO4= magnezijum sulfat

NaCl = natrijum hlorid

NaH = natrijum hidrid

NaHCO3= natrijum bikarbonat

Na2CO3= natrijum karbonat

NaOH = natrijum hidroksid

Na2SO3= natrijum sulfit

Na2SO4= natrijum sulfat

NH3= Amonijak

NH4Cl = amonijum hlorid

NH4OH = amonijum hidroksid

PG = zaštitna grupa

POCl3= fosfor oksihlorid

i-PrOH ili IPA = Izopropanol

PS = Polistiren

SiO2= silicijum oksid

SnCl2= kalaj(II) hlorid

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = Tetrahidrofuran

[0038] Sledeći primeri su ponuđeni da ilustruju, ali ne da ograniče, neke od poželjnih tehničkih rešenja predmetne objave i ne bi trebalo da budu ograničavajući za obim predmetne objave. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoje redovna i uobičajena značenja sve dok nije drugačije naznačeno. Sve dok nije drugačije naznačeno, ovde opisana jedinjenja pripremljena

1

su, izolovana i okarakterisana korišćenjem shema i drugih metoda stavljenih na uvid javnosti ovde ili mogu da budu pripremljena korišćenjem istih.

Uopštene metode

[0039] Sledeće metode su korišćene u radnim primerima, ukoliko nije drugačije navedeno.

[0040] Analitičke HPLC i HPLC/MS metode upotrebljene u karakterizaciji Primera su sledeće:

Analitička HPLC/MS na reverznoj fazi je izvedena na Shimadzu LC10AS sistemima zajedno sa Waters ZMD Masenim Spektrometrima ili Waters AQUITY® sistemom zajedno sa Waters MICROMASS® ZQ Masenim Spektrometrom.

Metoda A:

[0041] Linearni gradijent od 0 do 100% B preko 3.2 min, sa 1.5 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: Ascentis Express C18 (5 X 2.1 mm, 2.7 µm);

Brzina protoka: 1 mL/min;

Mobilna faza A: 10 mM NH4COOH, 98% voda, 2% acetonitril;

Mobilna faza B: 10 mM NH4COOH, 2% voda, 98% acetonitril.

Metoda B:

[0042] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 15 min, sa 12 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron SC/ 1072;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda C:

[0043] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 15 min, sa 12 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron SC/ 862;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda D:

[0044] Linearni gradijent od 0 do 100% B preko 2 min;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: PUROSPHER@star RP-18 (5 X 55 mm, 3 µm);

Brzina protoka: 2.5 mL/min;

Pufer: 10 mM NH4OAc u vodi;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (90:10);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (10:90).

Metoda E:

[0045] Linearni gradijent 0 do 100% B preko 23 min, sa 18 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda F:

[0046] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 30 min, sa 25 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm), 3.5 mikron;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda G:

[0047] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 30min, sa 25 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda H:

[0048] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 15 min, sa 12 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron SC/ 749;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda I:

[0049] Linearni gradijent od 0 do 100% B preko 3.2 min, sa 1.5 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: Ascentis Express C8 (5 X 2.1 mm, 2.7 µm);

Brzina protoka: 1 mL/min;

Mobilna faza A: 10 mM NH4COOH, 98% voda, 2% acetonitril;

Mobilna faza B: 10 mM NH4COOH, 2% voda, 98% acetonitril.

Metoda J:

[0050] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 30 min, sa 25 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron SC/ 862;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda K:

[0051] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 15 min, sa 12 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

1

Kolona: XBridge fenil (4.6 x 150 mm) 3.5 mikron;

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

Metoda L:

[0052] Linearni gradijent od 0 do 100% B preko 2.5 min, sa 2 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: PUROSPHER@star RP-18 (4 X 55 mm, 3 µm);

Brzina protoka: 2.5 mL/min;

Pufer: 20 mM NH4OAc u vodi;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (90:10);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (10:90).

Metoda M:

[0053] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 30 min, sa 25 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: Eclipse XDB C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 µm);

Brzina protoka: 1.0 mL/min;

Mobilna faza A: 20 mM NH4OAc u vodi;

Mobilna faza B: acetonitril.

Metoda N:

[0054] Linearni gradijent od 0 do 100% B preko 2 min, sa 3 min držanja na 0% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: ZORBAX® SB C18 (50 X 4.6 mm, 5 µm);

Brzina protoka: 5.0 mL/min;

Mobilna faza A: 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA;

Mobilna faza B: 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA.

Metoda O:

[0055] Linearni gradijent od 10 do 100% B preko 15 min, sa 12 min držanja na 100% B;

UV vizualizacija na 220 nm;

Kolona: SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 mikron);

Brzina protoka: 1 mL/min;

Pufer: 0.05% TFA u vodi pH 2.5;

Mobilna faza A: Pufer: acetonitril (95:5);

Mobilna faza B: acetonitril: Pufer (95:5).

[0056]<1>H NMR spektri su dobijeni sa Bruker ili JEOL FOURIER® transformacijskim spektrometrima koji rade na frekvencijama kako sledi:<1>H NMR: 400 MHz (Bruker ili JEOL) ili 500MHz (JEOL).<13>C NMR: 100 MHz (Bruker ili JEOL). Spektralni podaci su prikazani u formatu: hemijski pomak (mnogostrukost, konstante kuplovanja, i broj vodonika). Hemijski pomaci su navedeni u ppm u odnosu na interni standard tetrametilsilana (δ jedinice, tetrametilsilan = 0 ppm) i/ili se odnose na pikove rastvarača, koji u<1>H NMR spektru se pojavljuju pri 2.49 ppm za CD2HSOCD3, 3.30 ppm za CD2HOD, i 7.24 ppm za CHCl3, i koji u<13>C NMR spektru se pojavljuju pri 39.7 ppm za CD3SOCD3, 49.0 ppm za CD3OD, i 77.0 ppm za CDCl3. Svi<13>C NMR spektri su protonski razdvojeni.

Primer 1

5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)hinazolin-2-il)piridin-3-ilsulfonilfosforamidna kiselina(2)

[0057]

[0058] Pripremanje 5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida (1) može da bude pronađeno u WO 2011/028741.

[0059] Rastvoru 5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida (1) (3.0 g, 6.4 mmol) u DCM-u (50 mL) je dodat DIPEA (2.237 mL, 12.81 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 20 min. POCl3(2.39 mL, 25.6 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 4 h. DCM i višak POCl3su uklonjeni pod vakuumom i ostatak je rastvoren u 100 mL vode i mešan tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa viškom vode i osušena pod vakuumom da se dobije 5-(5-fenil-4-

1

(piridin-2-ilmetilamino)hinazolin-2-il)piridin-3-ilsulfonilfosforamidna kiselina (2) (2.5 g, 4.6 mmol, 71% prinos, 97% čistoća, prljavo bela boja).

[0060] Proces re-kristalizacije: Rastvoru amorfne ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2 il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (6.00 g, 10.9 mmol) (HPLC čistoća 97%) u DMSO-u (100 mL) je dodata voda (40 mL) i suspenzija je mešana tokom 1 h. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana nekoliko puta sa vodom i osušena pod vakuumom da se dobije čista kristalna ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidna kiselina (2) (4.6 g, 8.4 mmol, 77% prinos).

[0061]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.78 (d, J =4 Hz, 2H), 6.91 (t, J =4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 5H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.93 (dd, J =2.4 & 8.4 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.28 (t, J = 2 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H). ESI MS+: 549. HPLC: čistoća 99.3%, vreme retencije = 6.30 min. Metoda B. MS Uslovi: Maseni opseg: m/z 100-1200. Jonizacija i mod: ESI+ pozitivan mod. Elementalna analiza: MF C25H21N6O5PS. 4H2O, Izračunato C, 48.57; H, 4.69; N, 13.53; S, 5.46; H2O, 11.53; Pronađeno C, 48.26; H, 4.80; N, 13.19; S, 5.53; H2O, 12.42.

Primer 2

Trinatrijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (3)

[0062]

[0063] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.030 g, 0.054 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat NaOH (6.40 mg, 0.161 mmol) u 0.500 mL vode. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 8 mL), acetonom (2 x 8 mL) i acetonitrilom (2 x 8 mL) da se dobije trinatrijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (3) (0.028 g, 0.046 mmol, 85% prinos) kao roze čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) δ (ppm) 4.54 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.18 -

1

7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.61 - 7.79 (m, 3H), 8.28 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.89 - 8.95 (m, 1H), 9.08 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.76 Hz, 1H); LCMS Metoda D: vreme retencije 1.24 min, [M+1] = 469. HPLC Metoda C: Čistoća 95.1%, vreme retencije 6.18 min, HPLC Metoda E: Čistoća 94.0%, vreme retencije 12.16 min. Elementalna analiza: Jedinjenje je higroskopno i tačan EA nije dobijen.

Primer 3

Dinatrijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (4)

[0064]

[0065] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.070 g, 0.13 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat NaOH (9.95 mg, 0.249 mmol) u 1 mL vode. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 10 mL), acetonom (2 x 10 mL) i acetonitrilom (2 x 15 mL) da se dobije dinatrijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (4) (0.040 g, 0.068 mmol, 52% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) δ (ppm) 4.46 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 7.57 - 7.72 (m, 3H), 8.27 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H);<31>P(162.0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -5.19; LCMS Metoda I: vreme retencije 1.61 min, [M+1] = 549. HPLC Metoda K: Čistoća 94%, vreme retencije 8.59 min. Elementalna analiza: MF C25H19N6SPO5·2.3 Na.3.8 H2O, Izračunato C, 45.03; H, 4.02; N, 12.60; Na, 7.79; H2O, 10.27; Pronađeno C, 44.90; H, 3.58; N, 12.40; Na, 7.79; H2O, 10.61.

Primer 4

Tris-(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (5)

[0066]

1

[0067] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.030 g, 0.054 mmol) u smeši aceton/voda (2:2 mL) je dodat 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol (0.012 g, 0.11 mmol). Dobijena smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 8 mL), acetonom (2 x 8 mL) da se dobije tris-(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (5) (0.028 g, 0.034 mmol, 64% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) δ ppm 3.56 (s, 12H), 4.62 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 5H), 7.71 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H). LCMS Metoda A: vreme retencije 1.60 min, [M+1] = 549. HPLC Metoda K: Čistoća 94.6%, vreme retencije 6.41 min, HPLC Metoda C: Čistoća 95.0%, vreme retencije 6.35 min.

Primer 5

Trikalijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (6)

[0068]

[0069] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.030 g, 0.054 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat KOH (9.0 mg, 0.16 mmol) u 0.5 mL vode. Dobijena smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 8 mL), acetonom (2 x 8 mL) i acetonitrilom (2 x 8 mL) da se dobije trikalijum(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat

1

(6) (0.028 g, 0.043 mmol, 78% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, deuterijum oksid) δ ppm 4.52 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.28 -7.40 (m, 5H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 8.28 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 8.91 (t, J=1.88 Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.26 Hz, 1H), 9.21 (d, J=1.76 Hz, 1H); LCMS Metoda A: vreme retencije 1.60 min, [M+1] = 549.2. HPLC Metoda B: Čistoća 96.0%, vreme retencije 6.09 min, HPLC Metoda C: Čistoća 96.0%, vreme retencije 5.86 min. Elementalna analiza: MF C25H18N6SPO5·2.6 K·4.5 H2O, Izračunato C 41.22; H, 3.72; N, 11.54; K, 14.12; H2O, 11.00; Pronađeno C, 40.79; H, 3.56; N, 11.17; K, 13.76; H2O, 10.49.

Primer 6

Kalcijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (7)

[0070]

[0071] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.200 g, 0.365 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat kalcijum hidroksid (0.041 g, 0.55 mmol) u 2 mL vode. Dobijena smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 10 mL), acetonom (2 x 10 mL) i acetonitrilom (2 x 15 mL) da se dobije kalcijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (7) (0.195 g, 0.322 mmol, 88.6% prinos) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.77 (d, J = 4.27 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 4.14 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 5H), 7.79 (td, J = 7.65, 1.76 Hz, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 1H), 8.30 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.25 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 9.73 (d, J = 2.01 Hz, 1H); LCMS Metoda I: vreme retencije 1.66 min, [M-1] = 547. HPLC Metoda B: Čistoća 94.3%, vreme retencije 6.17 min, HPLC Metoda C: Čistoća 94.45%, vreme retencije 5.97 min. Elementalna analiza: Jedinjenje je higroskopno, elementalna analiza nije dobijena.

Primer 7

1

Magnezijum (5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (8)

[0072]

[0073] Suspenziji ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidne kiseline (2) (0.050 g, 0.091 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat magnezijum hidroksid (7.97 mg, 0.137 mmol) u 1 mL vode. Dobijena smeša je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i ostatak je ispran sa etil acetatom (2 x 5 mL), acetonom (2 x 10 mL) i acetonitrilom (2 x 10 mL) da se dobije magnezijum(5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonilfosforamidat (8) (0.040 g, 0.069 mmol, 76% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR nije uzet zbog slabe rastvorljivosti. LCMS Metoda I: vreme retencije 1.66 min, [M-1] = 547. HPLC Metoda B: Čistoća 98.1%, vreme retencije 6.18 min, HPLC Metoda C: Čistoća 95.6%, vreme retencije 5.98 min. Elementalna analiza: MF C25H20N6SPO5·Mg H2O, Izračunato C, 46.15; H, 4.41; N, 12.92; Mg, 4.15; H2O, 11.70; Pronađeno C, 40.66; H, 4.12; N, 11.23; Mg, 4.14; H2O, 11.70; C i N nisu u skladu.

Primer 8

((5-(5-Fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)(fosfono)fosforamidna kiselina(10)

[0074]

2

[0075] Suspenziji 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)hinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida (1) (0.150 g, 0.320 mmol) u CHCl3-u (10 mL) je dodat trietilamin (0.268 mL, 1.92 mmol) što je praćeno 4-dimetilaminopiridinom (7.8 mg, 0.064 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 5 min i dietil fosforohloridat (0.331 g, 1.92 mmol) je dodavan u vidu kapi. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM-om (20 mL) i vodom (20 mL), i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prečišćavanja HPLC-om da se dobije etil hidrogen dietoksifosforil((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidat (9) (0.045 g, 0.063 mmol, 20% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Preparativni (“vodena masa”) HPLC uslovi: Kolona: Atlantis dc18 (19 x 250 mm) 10 µm, Mobilna faza A: 10 mm amonijum acetat. Mobilna faza B: acetonitril, Gradijent: 10 do 60% B preko 10 min, brzina protoka: 15 mL/ min., vreme retencije: 11.35 min.;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) (δ ppm) 1.20 - 1.34 (m, 9H) 4.06 - 4.22 (m, 6H) 4.60 - 4.77 (m, 2H) 6.63 (br. s., 1H) 7.09 - 7.20 (m, 3H), 7.44 - 7.54 (m, 5H) 7.61 - 7.72 (m, 2H) 7.85 - 7.96 (m, 1H) 8.42 (d, J=4.02 Hz, 1H) 9.21 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 2H) 9.67 (d, J=2.01 Hz, 1H).; LCMS Metoda D: vreme retencije 1.56 min, [M+1] = 713.2.

[0076] Suspenziji etil hidrogen dietoksifosforil((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)fosforamidata (9) (0.040 g, 0.056 mmol) u DCM-u (5 mL) je dodavan jodotrimetilsilan (0.067 g, 0.34 mmol) u vidu kapi, pod atmosferom azota na 0 °C. Smeša je mešana tokom 2 h na 0 °C i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ohlađen do 0 °C i tretiran sa smešom acetona (10 mL) i H2O (0.20 mL). Nakon mešanja na 0 °C tokom 1 h, smeša je mešana na na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa acetonom (20 mL), osušena i prečišćena preparativnom HPLC da se dobije ((5-(5-fenil-4-((piridin-2-ilmetil)amino)hinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)(fosfono)fosforamidna kiselina(10) (0.025 g, 0.040 mmol, 71% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Uslovi preparativne HPLC: kolona: KROMASIL® C-4 (250 X 21.2) mm, 5µm, Mobilna faza A: 10 mM amonijum acetat u vodi, Mobilna faza B: acetonitril, Gradijent: 20 do 40% B preko 7 min, 100% B za 12.5 min., brzina protoka: 17 mL / min., Vreme retencije: 9 min.;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.78 (d, J = 3.76 Hz, 2H), 6.96 (br. s., 1H), 7.23 (dd, J = 6.53,5.27 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.03, 1.25 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 5H), 7.73 (td, J = 7.65, 1.76Hz, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.41, 1.13 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 9.17 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 9.67 (d, J = 2.01 Hz, 1H);<31>P(162.0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -8.820, -8.917, -15.535, - 15.629; LCMS Metoda I: vreme retencije 1.56 min, [M-1] = 627. HPLC Metoda H: Čistoća 95.0%, vreme retencije 5.27 min.

Protokol za studije rastvorljivosti jedinjenja predmetne objave

[0077] Rastvorljivost jedinjenja predmetnog pronalaska ocenjena je na različitim pH nivoima. Rastvorljivost je testirana pomoću procedure koja je opisana ispod.

[0078] Višak praškastog jedinjenja uravnotežen je sa 1 mL pufera u staklenoj bočici od 2 mL i disperzija jedinjenja u puferu obezbeđena je mućkanjem, što je praćeno sonikacijom. Bočice su promućkane pri 300 obrtaja u minuti na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Nakon 24 h inkubacije, kaša je filtrirana i filtrat je analiziran pomoću HPLC za kvantifikaciju rastvorene frakcije jedinjenja pomoću kalibracione krive sa četiri tačke.

[0079] Napomena: Vreme inkubacije je određeno na osnovu podataka vodene stabilnosti. Ako je jedinjenje bilo stabilno u puferu do 24 sata, onda je rastvorljivost izmerena posle 24 sata, u suprotnom iskazani su kinetički podaci rastvorljivosti. Podaci o rastvorljivosti pri različitim pH uslovima pri 24 h (mg/mL) obezbeđeni su u tabeli 1 ispod.

[0080] Koristeći iznad opisano ispitivanje, dobijeni su sledeći podaci.

Tabela 1

[0081] Poboljšanjem pH zavisne rastvorljivosti, jedinjenja predmetnog pronalaska u stanju su da prevaziđu pH zavisnu apsorpciju jedinjenja. Stoga, apsorpcija jedinjenja ne bi zavisila od varijacija u nivoima kiselina u stomaku pacijenta. Varijacije pH stomaka mogu da se dogode zbog drugih lekova ili hrane koja je uzeta. Jedinjenje bi se apsorbovalo ravnomernije nezavisno od pH stomaka.

UPOTREBLJIVOST

[0082] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna kao prolekovi jedinjenja (1). Pokazano je da je jedinjenje (1) IKurinhibitor, pa kao takva, jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u lečenju poremećaja povezanih sa IKur.

[0083] Testovi za određivanje stepena aktivnosti jedinjenja kao inhibitora IKursu veoma dobro poznati u stanju tehnike i opisani su u referencama kao što je J. Gen. Physiol., 101(4):513-543 (Apr.1993), i Br. J. Pharmacol., 115(2):267-274 (Maj 1995).

[0084] Testovi za određivanje stepena aktivnosti jedinjenja kao inhibitora drugih članova Kv1 podfamilije su takođe veoma dobro poznata u stanju tehnike. Na primer, inhibicija Kv1.1, Kv1.2 i Kv1.3 može da bude izmerena korišćenjem procedura koje su opisane od strane Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., 45(6):1227-1234 (Jun 1994); inhibicija Kv1.4 može da bude izmerena korišćenjem procedura koje su opisane od strane Petersen, K.R. et al., Pflugers Arch., 437(3):381-392 (Feb. 1999); inhibicija Kv1.6 može da bude izmerena korišćenjem procedura koje su opisane od strane Bowlby, M.R. et al., J. Neurophysiol. 73(6):2221-2229

2

(Jun 1995); i inhibicija Kv1.7 može da bude izmerena korišćenjem procedura koje su opisane od strane Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 273(10):5851-5857 (6. Mart 1998).

[0085] Smatra se da Kv1.5 podaci (IC50= 46nM) pokazuju sposobnost Jedinjenja 1, i stoga, jedinjenja predmetne objave koji deluju kao prolekovi za jedinjenje 1, da značajno poveća inhibiciju Kv1.5 kanala voltažno zavisnih K+ kanala. Prikazujući aktivnost kao inhibitora kanala Kv1.5 voltažno zavisnih K+ kanala, očekuje se da jedinjenja predmetne objave budu korisna u lečenju ljudskih bolesti povezanih sa Kv1.5 kanalom.

[0086] Prolekovi fosforamidne kiseline predmetne objave podvrgnuti su in-vitro testovima, na bazi ćelija (tehnika nametnute voltaže na deliću membrane) ili izolovanog srca (Lagendorff), i primećeno je da jedinjenja predmetne objave su pretvorena u njihovo osnovno jedinjenje u prisustvu fosfata prisutnih u ovim testovima.

[0087] In vivo modeli, modeli Parkinsonove bolesti kod zeca korišćeni su za istraživanje jedinjenja predmetne objave. Model Parkinsonove bolesti kod zeca izabran je kao studija premošćavanja za prolekove predmetne objave pošto preovladavajuće eksprimiranje Ikur u zečijoj i ljudskoj pretkomori omogućava značajne farmakodinamičke i podatke o bezbednosti za Ikur blokatore. Naročito, model atrijalnog efektivnog refraktornog perioda (AERP) kod zeca je korišćen za proučavanje jedinjenja predmetne objave. In vivo modeli korišćeni za ispitivanje jedinjenja predmetne objave potvrdili su da se prolekovi predmetne objave efektivno cepaju na odgovarajuća osnovna jedinjenja da bi se obezbedila željena terapijska aktivnost inhibiranja IKur.

[0088] Dalje, farmakodinamička procena pojedinačne doze kod zečeva ukazala je da jedinjenja predmetne objave imaju sličnu in vivo farmakologiju kod zeca u poređenju sa osnovnim oblikom prolekova.

[0089] Osim toga, unakrsna studija Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 (kao u Primeru 1) nakon pojedinačne oralne administracije mužjacima cinomolgus majmuna koji ne pripadaju do tada nelečenim (non-naïve) sa ili bez prethodnog lečenja famotidinom

[0090] Vrste: Mužjaci cinomolgus majmuna (N=5) koji su ranije bili okarakterisani kao oni koji reaguju na famotidin korišćeni su za ovu studiju.

[0091] Plan studije: Četvorostruka unakrsna studija, sa periodom ispiranja od 7 dana između tretmana. I test jedinjenja i famotidin su administrirani u želatin kapsulama. Doza jedinjenja 2 bila je 66.2 mg/ kapsuli/životinji, što je ekvivalentno 50 mg/kapsuli/životinji jedinjenja 1.

Fizički oblik i za Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 bio je kristalni. D90, D50 & D10 za Jedinjenje 1 su 12.5, 4.8, i 1.2 µm, redom. D90, D50 i D10 za Jedinjenje 2 su 13.9, 4, i 3.3 µm, redom.

Tabela 2

[0092] Vremena uzorkovanja: Uzorci krvi su sakupljeni u 0 min (pre doze), 15 min, 30 min, 45 min, 1h, 2h, 4 h, 6 h, 8 h, 24h i 48h posle doze.

[0093] Bioanaliza: Uzorci plazme bili su analizirani za koncentracije Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2, primenom naučno odeobrenih bioanalitičkih metoda.

[0094] PK analiza: Farmakokinetički parametri Cmax, Tmax, i AUC (0-t) bili su izračunati primenom ne-kompartmentalne analize.

[0095] Cino Famotidin Studija: uočena bioraspoloživost Jedinjenja 1 u ovoj studiji je bila 16% i uočena bioraspoloživost Jedinjenja 1 kada je doziran kao prolek, Jedinjenje 2 bilo je 83%. Za jedinjenje 1, smanjenje u Cmax bilo je 66-75% kada su cinosi bili prethodno lečeni sa famotidinom i AUC(24h) smanjen 21-66%. Za Jedinjenje 2 (merenje Jedinjenja 1), postoji uočeno smanjenje u Cmax -31 do 25% i AUC(24h) smanjenje 2 do 15% kada su cinosi bili prethodno lečeni sa famotidinom. Cino famotidin studija: bioraspoloživost Jedinjenja 1 u DIC je poboljšana od 16 do 83% sa doziranjem Jedinjenja 2 (na 10 mpk). Minimalna promena u Cmax i AUC Jedinjenja 1 je primećena uz lečenje famotidinom, sa Jedinjenjem 2.

[0096] Prolekovi N-Sulfonilfosforamidne kiseline imaju poboljšani profil pH zavisne rastvorljivosti jedinjenja 1 (prikazano u Primeru 1) sa odličnim izlaganjem pri dozi kristalne suspenzije od 5 mpk i 100 mpk kod pacova sa povećanom bioraspoloživošću i nije zapažen značajni nivo cirkulišućeg proleka. Obavljene su farmakokinetičke studije visokih doza kod pacova (100 mpk) i pronađeno je da je uočeno <1% cirkulišućeg proleka.

2

[0097] Jedinjenja predmetne objave su sposobna da budu IV ili PO data da bi se ublažila pH zavisna rastvorljivost. Fizička, hemijska i svojstva rastvorljivosti ovih prolekova mogu dalje da budu modulirana izborom kontrajona farmaceutski prihvatljive soli.

[0098] Jedinjenja predmetnog pronalaska su prolekovi jedinjenja (1). Kao takva, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju korisnost u obezbeđivanju jedinjenja (1) kao terapijskog agensa.

[0099] Jedinjenje (1) inhibira Kv1 podfamiliju voltažno zavisnih K+ kanala, i kao takav veruje se da će biti koristan u lečenju i/ili prevenciji različitih poremećaja: srčanih aritmija, uključujući supraventrikularne aritmije, atrijalne aritmije, atrijalnog flatera, atrijalne fibrilacije, komplikacije srčane ishemije, i primeni kao agenasa za kontrolu srčanog ritma uključujući održavanje normalnog sinusnog ritma; angine pektoris uključujući olakšanje Prinzmetalovih simptoma, vazospastičnih simptoma i drugačijih simptoma; gastrointestinalnih poremećaja uključujući refluksni ezofagitis, funkcionalne dispepsije, poremećaja motiliteta (uključujući konstipaciju i dijareju), i sindrom nervoznog creva; poremećaja vaskularnog i viscelarnog glatkog mišića uključujući astmu, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, sindrom respiratornog distresa kod odraslih, perifernu vaskularnu bolest (uključujući intermitentnu klaudikaciju), vensku insuficijenciju, impotenciju, cerebralni i koronarni spazam i Raynaud-ovu bolest; inflamatorne i imunološke bolesti uključujući inflamatornu bolest creva, reumatoidni artritis, odbacivanje grafta, astmu. hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu i aterosklerozu; ćelijskih proliferativnih poremećaja uključujući restenozu i kancer (uključujući leukemiju); poremećaja slušnog sistema; poremećaja vizuelnog sistema uključujući makularnu degeneraciju i katarakte; dijabetesa uključujući dijabetičku retinopatiju, dijabetičku nefropatiju i dijabetičku neuropatiju; mišićnu bolest uključujući miotoniju i atrofiju; periferne neuropatije; kognitivnih poremećaja; migrene; gubitka pamćenja uključujući Alchajmerovu bolest i demenciju; motorne disfunkcije posredovane CNS-om uključujući Parkinsonovu bolest, i ataksiju; epilepsije; i drugih poremećaja koji su posredovani jonskim kanalima.

[0100] Kao Jedinjenje (1) je inhibitor Kv1 podfamilije voltažno zavisnih K+ kanala. Veruje se da je jedinjenje (1) korisno za lečenje raznih drugih poremećaja uključujući otpor transplataciji organa ili tkiva, bolesti kalema protiv domaćina izazvane transplatacijom koštane srži, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Hašimotov tiroiditis, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, uveitis usled dijabetesa tip I, dijabetes melitus sa početkom u mlađem dobu ili nedavnim početkom, zadnji uveitis, alergijski encefalomijelitis,

2

glomerulonefritis, infektivne bolesti izazvane patogenim mikroorganizmima, inflamatorne i hiperproliferativne kožne bolesti, psorijazu, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, ekzematozne dermatitise, seboreični dermatitis, Lichen planus, Pemfigus, bulozni pemfigoid, buloznu Epidermolizu, urtikariju, angioedeme, vaskulitise, eriteme, kožne eozinofilije, eritemski lupus, akne, Alopeciju areatu, keratokonjunktivitis, vernalni konjunktivitis, uveitis povezan sa Behčetovom bolešću, keratitis, herpetični keratitis, konusnu rožnjaču, distrofiju epitela rožnjače, leukom rožnjače, očni pemfigoid, Mooren-ov ulcerozni skleritis, Gravesovu oftalmopatiju, Vogt-Kojanagi-Harada sindrom, sarkoidozu, polenske alergije, reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, intrinzičnu astmu, ekstrinzičnu astmu, astmu izazvanu prašinom, hroničnu ili dugotrajnu astmu, astmu u kasnijem dobu i hiperosetljivost disajnih puteva, bronhitis, čireve na želucu, vaskularno oštećenje izazvano ishemijskim bolestima i trombozom, ishemijske bolesti creva, inflamatorne bolesti creva, nekrotizirajući enterokolitis, intestinalne lezije povezane sa termalnim opekotinama i bolesti posredovane leukotrienom B4, Celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, mastocitozu, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, migrenu, rinitis, ekcem, intersticijalni nefritis, Goodpasture-ov sindrom, hemolitičko-uremijski sindrom, dijabetičnu nefropatiju, višestruki miozitis, Guillain-Barre-ov sindrom, Menijerovu bolest, polineuritis, višestruki neuritis, mononeuritis, radikulopatiju, hipertiroidizam, Bazedovu bolest, čistu eritrocitnu aplaziju, aplastičnu anemiju, hipoplastičnu anemiju, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, autoimunu hemolitičku anemiju, agranulocitozu, pernicioznu anemiju, megaloblastnu anemiju, stanje u kome nema formiranja crvenih krvnih zrnaca (anerythroplasia), osteoporozu, sarkoidozu, plućnu fibrozu, idiopatsku intersticijalnu pneumoniju, dermatomiozitis, leukodermu vulgaris, ihtiozu vulgaris, fotoalergijsku osetljivost, kožni T ćelijski limfom, arteriosklerozu, aterosklerozu, aortitis sindrom, poliarteritis nodoza, miokardozu, sklerodermu, Vegenerov granulom, Sjogrenov sindrom, adipozu, eozinofilni fascitis, lezije gingive, periodoncijuma, alveolarne kosti, cementa zuba (substantia osses dentis), glomerulonefritis, muški tip ćelavosti ili alopecia senilis pomoću sprečavanja epilacije ili obezbeđujući izrastanje kose i/ili podsticanje stvaranja kose i rast kose, distrofiju mišića; Pioderma i Sezariov sindrom, Adisonovu bolest, ishemijskoreperfuzionu povredu organa koja se dešava nakon čuvanja, transplantaciju ili ishemijsku bolest, endotoksični šok, pseudomembranozni kolitis, kolitis izazvan lekom ili zračenjem, ishemijska akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija, toksinoza uzrokovana plućnim kiseonikom ili lekovima, kancer pluća, plućni emfizem, kataraktu,

2

siderozu, retinitis, pigmentozu, senilnu makularnu degeneraciju, nastajanje ožiljaka staklastog tela, opekotinu rožnjače izazvanu alkalnom supstancom, dermatitis erythema multiforme, linearni IgA bulozni dermatitis i cementni dermatitis, gingivitis, periodontitis, sepsu, pankreatitis, bolesti izazvane zagađenjem životne sredine, starenjem, karcinogenima, metastazom karcinoma i hipobaropatijom, bolest izazvanu histaminom ili oslobađanjem leukotriena C4, Behčetovu bolest, autoimuni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu sklerozirajući holangitis, delimičnu resekciju jetre, akutnu nekrozu jetre, nekrozu izazvanu toksinom, viralni hepatitis, šok, ili anoksiju, hepatitis B-virus, ne-A/ne-B hepatitis, cirozu, alkoholnu cirozu, insuficijenciju jetre, fulminantnu hepatičnu insuficijenciju, insuficijenciju jetre u kasnijoj dobi, akutno pogoršanje preegzistirajuće hronične bolesti jetre, povećanje hemoterapijskog efekta, citomegalovirusnu infekciju, infekciju HCMV-om, AIDS, kancer, senilnu demenciju, traumu, i hroničnu bakterijsku infekciju.

[0101] Jedinjenje (1) je pretpostavljeni antiaritmički agens koji je koristan u prevenciji i lečenju (uključujući delimično ublažavanje ili lečenje) aritmija. Kao inhibitori Kv1.5, jedinjenja u okviru obima predmetne objave su posebno korisna u selektivnoj prevenciji i lečenju supraventrikularnih aritmija kao što je atrijalna fibrilacija, i atrijalni flater. Pod "selektivna prevencija i lečenje supraventrikularnih aritmija" podrazumeva se prevencija ili lečenje supraventrikularnih aritmija gde je odnos prolongiranja atrijalnog efektivnog refraktornog perioda u odnosu na prolongiranje ventrikularnog efektivnog refraktornog perioda veći od 1:1. Ovaj odnos može takođe da bude veći od 4:1, čak veći od 10:1. Dodatno, odnos može da bude takav da je prolongiranje atrijalnog efektivnog refraktornog perioda odgovora postignuto bez značajno uočljivog prolongiranja ventrikularnog efektivnog refraktornog perioda.

[0102] Pored toga, jedinjenje (1) blokira IKur, i stoga može da bude korisno u prevenciji i lečenju svih stanja povezanih sa IKur. "Stanje povezano sa IKur" je poremećaj koji može da bude sprečen, delimično ublažen ili izlečen administracijom IKurblokatora. Kv1.5 gen je poznat po ekspresiji u stomačnom tkivu, intestinalnom/tkivu debelog creva, plućnoj arteriji, I beta ćelijama pankreasa. Stoga, administracija IKurblokatora može da obezbedi korisno lečenje za poremećaje kao što je: refluksni ezofagitis, funkcionalna dispepsija, konstipacija, astma, i dijabetes. Dodatno, Kv1.5 je poznato da se eksprimira u anteriornoj hipofizi. Stoga, administracija IKurblokatora može da stimuliše lučenje hormona rasta. IKurinhibitori mogu dodatno da budu korisni u ćelijskim proliferativnim poremećajima kao što je leukemija, i autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis i odbacivanje transplantata.

2

[0103] Predmetna objava stoga obezbeđuje najmanje jedno jedinjenje formule I, II, ili III, poželjno jedinjenja koja su data kao primeri u Primerima, poželjnije, Primerima 1-8, čak poželjnije, Primeru 1 za primenu u prevenciji ili lečenju jednog ili više prethodno pomenutih poremećaja. Drugi terapijski agensi kao što su oni opisani ispod mogu da budu upotrebljeni sa inventivnim jedinjenjima. Takvi drugi terapijski agensi mogu da budu administrirani pre, istovremeno sa ili nakon administracije jedinjenja predmetne objave.

DOZIRANJE I FORMULACIJA

[0104] Predmetna objava takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od jedinjenja formule I, II, III, poželjno jedinjenja koja su data kao primer u svim primerima, poželjnije, Primeru 1 ili njihove soli sposobne za sprečavanje ili lečenje jednog ili više prethodno pomenutih poremećaja u njihovoj efikasnoj količini, i farmaceutsko prihvatljivo sredstvo ili razblaživače. Kompozicije predmetne objave mogu da sadrže druge terapijske agense kao što je opisano ispod, i mogu da budu formulisane, na primer, upotrebljavanjem konvencionalne čvrstih ili tečnih nosača ili razblaživača, kao i farmaceutskih aditiva tipa prikladnog za način željene administracije (na primer, ekscipijensa, vezujućih sredstava, konzervanasa, stabilizatora, agensa za poboljšavanje ukusa, itd.) u skladu sa tehnikama kao što su one poznate u oblasti farmaceutske formulacije.

[0105] Jedinjenja formule I, II, III, poželjno jedinjenja koja su data kao primer u svim Primerima, poželjnije, Primer 1, mogu da budu administrirana bilo kojim pogodnim načinom, na primer, oralno, kao što je u obliku tableta, kapsula, granula ili praškova; sublingualno; bukalno; parenteralno, kao što je putem subkutanog, intravenskog, intramuskularnog, ili intrasternalnog ubrizgavanja ili infuzionih tehnika (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno kao što je pomoću inhalacionog spreja; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija; u formulacijama doznih jedinica koje sadrže netoksične, farmaceutski prihvatljive nosače ili razblaživače. Predmetna jedinjenja mogu, na primer, da budu administrirana u obliku pogodnom za trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje. Trenutno oslobađanje ili produženo oslobađanje mogu da budu postignuti primenom pogodnih farmaceutskih kompozicija koje sadrže predmetna jedinjenja, ili, posebno u slučaju produženog oslobađanja, upotrebom sredstava kao što su subkutani implanti ili osmotske pumpe. U slučaju gde su jedinjenja sa formulama I, II, III, poželjno jedinjenja koja su data kao primer u svim Primerima, poželjnije, Primer 1, administrirana da spreče ili leče aritmije, jedinjenja mogu da budu adminsitrirana da bi se postigla hemijska konverzija do normalnog sinusnog

2

ritma, ili opciono mogu da budu primenjena u kombinaciji sa električnom kardiokonverzijom.

[0106] Tipični primeri kompozicija za oralnu administraciju uključuju suspenzije koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao agens za suspendovanje, metilcelulozu kao poboljšivač viskoznosti, i zaslađivače ili agense za korigovanje ukusa kao što su oni poznati u stanju tehnike; i tablete sa trenutnim oslobađanjem koje mogu da sadrže, na primer, mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, skrob, magnezijum stearat i/ili laktozu i/ili druge ekscipijense, vezivna sredstva, dodatke hrani, agense za raspadanje, razblaživače i lubrikante kao što su oni poznati u stanju tehnike. Jedinjenja formule I, II, III, poželjno jedinjenja koja su data kao primer u svim Primerima, poželjnije, Primer 1, mogu takođe biti isporučena kroz oralnu šupljinu sublingvalnom i/ili bukalnom administracijom. Oblikovane tablete, komprimovane tablete ili zamrzavanjem osušene tablete su uzorni oblici koji mogu da budu korišćeni. Kompozicije koje služe kao primer uključuju one koje formulišu prisutno jedinjenje(a) sa brzo rastvarajućim razblaživačima kao što je manitol, laktoza, saharoza i/ili ciklodekstrini. Takođe uključeni u takvim formulacijama mogu biti ekscipijensi visoke molekularne mase kao što su celuloze (AVICEL®) ili polietilen glikoli (PEG). Takve formulacije mogu takođe uključiti ekscipijens da se pomogne mukozna adhezija kao što je hidroksi propil celuloza (HPC), hidroksi propil metil celuloza (HPMC), natrijum karboksi metil celuloza (SCMC), maleinski anhidridni kopolimer (npr., Gantrez), i agensi da se kontroliše oslobađanje kao što je poliakrilni kopolimer (npr., Carbopol 934). Lubrikanti, glidanti, agensi za poboljšavanje ukusa, boje i stabilizatori mogu takođe da budu dodati radi lakše izrade i primene.

[0107] Kompozicije koje služe kao primer za nazalnu aerosol ili inhalacionu administraciju uključuju rastvore u fiziološkom rastvoru koji mogu da sadrže, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije da bi se poboljšala bioraspoloživost, i/ili druge solubizirajuće ili dispergujuće agense kao što su oni poznati u stanju tehnike.

[0108] Kompozicije koje služe kao primer za parenteralnu administraciju uključuju injektabilne rastvore ili suspenzije koji mogu da sadrže, na primer, pogodne netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što je manitol, 1,3 butandiol, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, ili drugi pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje, uključujući sintetske mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.

[0109] Kompozicije koje služe kao primer za rektalnu administraciju uključuju supozitorije koje mogu da sadrže, na primer, pogodan neiritirajući ekscipijens, kao što je kako puter, sintetski estri glicerida ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali se rastapaju i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi se oslobodio lek.

[0110] Kompozicije koje služe kao primer za topikalnu administraciju uključuju topikalni nosač kao što je Plastibase (mineralno ulje gelirano sa polietilenom).

[0111] Efikasna količina jedinjenja predmetne objave može da bude određena od strane prosečnog poznavaoca oblasti, i uključuje tipične primere doznih količina za odraslu osobu od oko 0.001 do 100 mg/kg telesne mase aktivnog jedinjenja dnevno, koje mogu da budu administrirane u jednoj dozi ili u obliku individualnih podeljenih doza, kao što je od 1 do 4 puta dnevno. Poželjni opsezi doziranja kod ljudi su od oko 1mg do oko 10mg jednom dnevno i čak poželjniji opsezi od oko 2mg do oko 6mg jednom dnevno. Biće shvaćeno da specifični nivo doziranja i učestalost doziranja za bilo koji posebni subjekat mogu biti različiti i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost upotrebljenog specifičnog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog jedinjenja, vrstu, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu subjekta, način i vreme administracije, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, i ozbiljnost određenog stanja. Poželjni subjekti za lečenje uključuju životinje, najpoželjnije vrste sisara kao što su ljudi, i domaće životinje kao što su psi, mačke i slično, u zavisnosti od gore pomenutih poremećaja.

[0112] Jedinjenja predmetne objave mogu da budu upotrebljena sama ili u kombinaciji međusobno i/ili sa drugim pogodnim terapijskim agensima korisnim u lečenju prethodno pomenutih poremećaja ili drugih poremećaja, uključujući: druge antiaritmičke agense kao što su agensi Klase I (npr., propafenon), agensi Klase II (npr., karvadiol i propranolol), agensi Klase III (npr., sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid i ibutilid), agensi Klase IV(npr., diltiazem i verapamil), 5HT antagonisti (npr., sulamserod, seralin i tropsetron), i dronedaron; blokatori kalcijumovog kanala (i L-tip i T-tip) kao što je diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil; inhibitore Ciklooksigenaze (t.j., COX-1 i/ili COX-2 inhibitore) kao što je aspirin, indometacin, ibuprofen, piroksikam, naproksen, CELEBREX®, VIOXX® i NSAILi; anti-trombocitne agense kao što su blokatori GPIIb/IIIa (npr., abciksimab, eptifibatid i tirofiban), P2Y12 antagonisti (npr., klopidogrel, kangrelor, tiklopidin i CS-747), P2Y1 antagonisti, antagonisti tromboksanskog receptora (npr., ifetroban), aspirin, i PDE-III inhibitori (npr., dipiridamol) sa ili bez aspirina; diuretike kao što je hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorotiazid,

1

trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina trikrinafen, hlortalidon, furosemid, muzolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, i spironolakton; anti-hipertenzivne agense kao što su alfa adrenergički blokatori, beta adrenergički blokatori, blokatori kalcijumovog kanala, diuretici, inhibitori renina, ACE inhibitori, (npr., kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril), antagonisti A II (npr., losartan, irbesartan, valsartan), ET antagonisti (npr., sitaksentan, atrsentan i jedinjenja stavljena na uvid javnosti u američkim Patentima pod brojevima 5,612,359 i 6,043,265), Dualni ET/AII antagonist (npr., jedinjenja stavljena na uvid javnosti u WO 00/01389), inhibitori neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitori vazopepsidaze (dualni NEP-ACE inhibitori) (npr., omapatrilat i gemopatrilat), nitrati, i kombinacije takvih anti-hipertenzivnih agenasa; antitrombotičke/trombolitičke agense kao što su tkivni aktivator plazminogena (tPA), rekombinantni tPA, tenekteplaza (TNK), lanoteplaza (nPA), inhibitori faktora VIIa, inhibitori faktora Xa (kao što je razaksaban), XIa inhibitori, inhibitori trombina (npr., hirudin i argatroban), PAI-1 inhibitori (t.j., inaktivatori inhibitora tkivnog aktivatora plazminogena), inhibitori α2-antiplazmina, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, anizoilovani plazminogen streptokinaza aktivirajući kompleks, i aktivatori plazminogena životinjske ili pljuvačne žlezde; antikoagulanse kao što je varfarin i heparini (uključujući nefrakcionisane i heparine male molekularne mase kao što je enoksaparin i dalteparin); inhibitore HMG-CoA reduktaze kao što je pravastatin lovastatin, atorvastatin, simvastatin, NK-104 (takođe poznat kao itavastatin, ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (takođe poznat kao rosuvastatin, ili atavastatin ili visastatin); druge agense za smanjenje holesterola/masti kao što su inhibitori skvalen sintetaze, fibrati, i sekvestranti žučne kiseline (npr., QUESTRAN®); antiproliferativne agense kao što je ciklosporin A, TAXOL®, FK 506, i adriamicin; antitumorske agense kao što je TAXOL®, adriamicin, epotiloni, cisplatin i karboplatin; antidijabetike kao što su bigvanidi (npr., metformin), inhibitori glukozidaze (npr.,akarboza), insulini, meglitinidi (npr.,repaglinid), sulfoniluree (npr., glimepirid, gliburid i glipizid), bigvanid/gliburid kombinacije (t.j., GLUCOVANCE®), tiozolidindioni (npr., troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon), PPAR-gama agonisti, aP2 inhibitori, i DP4 inhibitori; tiroidne mimetike (uključujući antagoniste tiroidnog receptora) (npr., tirotropin, politiroid, KB-130015, i dronedaron); antagoniste mineralokortikoidnog receptora kao što je spironolakton i eplerinon; sekretagoge hormona rasta; agense protiv osteoporoze (npr., alendronat i raloksifen); agense kao što je estrogen u terapiji zamene hormona (uključujući konjugovane estrogene u premarinu), i estradiol; antidepresive kao što je nefazodon i sertralin; agense

2

protiv anksioznosti kao što je diazepam, lorazepam, buspiron, i hidroksizin pamoat; oralne kontraceptive; agense protiv ulcera i gastroezofagealne refluksne bolesti kao što su famotidin, ranitidin, i omeprazol; agense protiv gojaznosti kao što je orlistat; srčane glikozide uključujući digitalis i uabain; inhibitore fosfodiesteraze uključujući PDE III inhibitore (npr., cilostazol), i PDE V inhibitore (npr., sildenafil); inhibitore protein tirozin kinaze; steroidne anti-inflamatorne agense kao što je prednizon, i deksametazon; i druge anti-inflamatorne agense kao što je ENBREL®. Kombinacije mogu da budu ko-formulisane ili u obliku kitova upakovanih da bi se obezbedile odgovarajuće doze za ko-administraciju.

[0113] Iznad navedeni drugi terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetne objave, mogu da budu korišćeni, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference – PDR ili ako je drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti.

[0114] Iako je ova predmetna objava opisana sa naglaskom na posebna tehnička rešenja, biće očigledno onim prosečnim poznavaocima oblasti da varijacije u posebnim jedinjenjima mogu biti korišćene i da je nameravano da predmetna objava može biti praktikovana drugačije od onog što je ovde specifično opisano. U skladu sa tim, ova predmetna objava uključuje sve modifikacije obuhvaćene u okviru obima predmetne objave kao što je definisano patentnim zahtevima koji slede.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje strukturne formule I

gde R je H ili -PO3H ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde R je H, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje ima strukturnu formulu II,
4. Jedinjenje iz patentnih zahteva 1-2 gde je farmaceutski prihvatljiva so kontrajon, i kontrajon je Na<+>, K<+>, Ca<+2>, Mg<+2>, ili NH3- CH2-C (CH2OH)3.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, gde je jedinjenje odabrano od
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje formule III 4

ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6.
8. Kompozicija iz patentnog zahteva 7, koja dodatno sadrži najmanje jedan drugačiji terapijski agens.
9. Najmanje jedno jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u terapiji.
10. Najmanje jedno jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u lečenju ili prevenciji aritmije.
11. Najmanje jedno jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u kontrolisanju srčane frekvence. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5