RS57382B1 - Industrijski proces za proizvodnju hidrobromidne soli ivabradina - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na sintezu hidrobromidne soli Ivabradina, formule (I)

(gde je HQ = HBr),

čiji je hemijski naziv: 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrobromid, polazeći od 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitrila, formule (II), i na njegove nove intermedijare.

[0002] Ovaj pronalazak takoĎe se odnosi na jedan kristalni oblik Ivabradin hidrobromida.

Stanje tehnike

[0003] Ivabradin, formule (I), predstavlja jedan alternativni lek za tretman stabilne angine pektoris, u slučaju netolerancije ili kontraindikacije na receptor beta blokatora.

[0004] Prva sinteza Ivabradina, formule (I), je opisana u dokumentu EP 534859, patentu koji je priznat Servier-u.

[0005] U skladu sa ovim procesom, derivat intermedijara jodopropil-benzazepinona, formule (XI), reaguje sa ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-aminom formule (VIIIb), a dobijeni proizvod formule (Xb), dehidro-Ivabradin, se dalje dehidrogenuje.

[0006] U skladu sa poznatim postupcima, koji su opisani npr. u: US 4490369, sintentizovan je reaktivni derivat jodopropil-benzazepinona, formule (XI), polazeći od 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hloropropana, sa natrijumjodidom, u kristalnom obliku.

Ivabradin

[0007] U dokumentu US 7176197 B2, patentu koji je prizant Servier-u, opisana je sinteza Ivabradina formule (I), a ključni intermedijar je amino hidrohlorid, formule (VIII).

[0008] U skladu sa ovim procesom Ivabradin, formule (I), se dobija redukcionim alkilovanjem, u prisustvu vodonika i Pd/C kao katalizatora, polazeći od jedinjenja formule (VIII), sa zaštićenim aldehidom, npr.: 3-(2-[1,3]-dioksolan-2-iletil)-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onom, u jednom koraku. Paralelno, ovaj dihidro-benzazepin ostatak se tokom procesa zasićava do strukture tetrahidrobenzazepina.

Hidrohloridna so Ivabradina

[0009] U dokumentu WO 2008 65681 PCT, priznat Cadila-u, opisan je jedan alternativni postupak sinteze Ivabradina formule (I).

[0010] Ključni intermedijar u ovom procesu je derivat metilamino-metil-ciklobutana, formule (VIIIb), koji reaguje sa 1-bromo-3-hloro-propanom u tercijarni amin, formule (XII). Zatim se kalijumova so laktama formule (XIII) alkiluje sa dobijenim derivatom hloro-propil-metil-amina.

[0011] U skladu sa, npr.: US4490369 patentom, azetidinski prsten se može dobiti, takoĎe pod uslovima alkilovanja hloropropil tercijarnog amina, formule (XII).

[0012] Ključni intermedijar u gornjem procesu je enantiomerno čist ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin, formule (VIIIb).

[0013] U EP 534859 patentu opisano je dobijanje ovog jedinjenja u enantiomerno čistom obliku. U skladu sa ovim procesom, jedinjenje formule (VIIIb) se dobija iz racemskog oblika, razdvajanjem sa d-kamforsulfonskom kiselinom.

[0014] So kamforsulfonske kiseline je prečišćena ponovljenim kristalizacijama, dok nije dobijena ee čistoća od 99%.

[0015] U skladu sa njihovim primerima, odnos S/R enantiomera je samo 84/16, a prinos samo 40%.

[0016] U patentnoj prijavi WO 2005123659 PCT, priznatoj Servier-u, opisan je jedan novi proces za dobijanje enantiomerno čistog derivata metilamino-metilbenzociklobutana, formule (VIII).

1. razdvajanje

tanol

ze

[0017] Racemski derivat aminometil-benzociklobutana, formule (XIVrac), se dobija redukcijom jedinjenja nitrila, formule (III).

[0018] Dijastereomerna so, je dobijena razdvajanjem racemskog amina, pomoću N-acetil-L-glutaminske kiseline, a zatim se ova so prečisti rekristalizacijom.

[0019] Intermedijar formule (XV) se dobija iz enantiomerno čistog jedinjenja formule (XIV), a nastali uretan, formule (XV), se redukuje pomoću litijum-aluminijumhidrida (LAH).

[0020] Prinos ovog razdvajanja je porastao na oko: 35-40%, a korišćeni agens za razdvajanje je jeftiniji od d-kamforne kiseline, ali ipak se prilikom razdvajanja 60 % ovog racemskog amina (XIVrac) izgubi, pošto se (R)-aminometil-benzociklobutan ne regeneriše.

[0021] Ključni intermedijar Ivabradina: ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metilamin, jedinjenje formule (VIIIb) i njegove soli, dobija se u skladu sa gornjim procesima, uglavnom polazeći od karbonitrilnog jedinjenja formule (III). Sinteza ovog jedinjenja, formule (III), se može obaviti na različite načine.

[0022] U skladu sa npr.: US 4618683 patentom, polazni materijal je 3-(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)-propionitril. Zapaljivi i na vlagu osetljiv amid alkalnog metala (npr.: natrijuma ili kalijuma) se koristi u ovoj reakciji, u tečnom amonijaku, na niskoj temperaturi (obično na temperaturi refluksovanja amonijaka: -33 °C).

[0023] U publikaciji Tetrahedron Letters, Vol.23, No.36, 3669-3672, 1982, opisano je ispitivanje fleš-vakuum pirolize (F.V.P.) 2-metil-benzil-hlorida. U primerima opisano je takoĎe dobijanje jedinjenja nitrila formule (III). Jedinjenje 2-metil-4,5-dimetoksibenzaldehid, formule (XVI), reaguje sa korozivnim fosfor-pentahloridom, dajući benziliden-dihloridno jedinjenje formule (XVII). Jedinjenje dimetoksibenzociklobutan, formule (XVIII), se dobija pirolizom jedinjenja formule (XVII), na niskom pritisku (0.1 mbar), a na visokoj temperaturi, sa 60 % prinosom. Ključni intermedijar formule (III) se dobija supstitucijom hloro atoma sa cijano grupom, korišćenjem tetraalkil-amonijum-cijanida (R4NCN). Prinos je 38 %.

[0024] U dokumentu US 2010 16580A1 Patent Application, priznatog Servier-u, opisano je dobijanje derivata benzociklobutana. U njihovom procesu, derivat bromofenil-malonskog estra, formule (XIX), se ciklizuje u diestar, formule (XX), katalizom pomoću paladijuma, sa prinosom od 69%.

[0025] Diestar formule (XX) se prečisti hromatografijom, pa zatim tretira sa trifluoro sirćetnom kiselinom, a zatim dekarboksilovanjem, dajući dimetoksibenzociklobutenoinski estar formule (XXI).

[0026] Ovaj estar reaguje sa vodenim rastvorom metilamina, dajući amid formule (VIIrac). Ovaj amid, formule (VIIrac), se redukuje sa kompleksom boran/THF, a formirani sekundarni amin, formule (VIIIrac), se izoluje kao njegova hidrohloridna so.

[0027] Ovako dobijeni sekundarni amin se razdvoji, pomoću kamforsulfonske kiseline, formirajući enantiomerno čist amin formule (VIIIb).

[0028] Poznato je samo nekoliko neorganskih ili organskih soli Ivabradina (I). Hidrohloridna so je opisana u Servier-ovom patentu EP 534859.

[0029] Servier je objavio više patenata u kojima štiti polimorfne i hidratne oblike Ivabradina (WO 2005/110993, WO 2006/092491, WO 2006/092492, WO 2006/092493, WO 2006/092494, WO 2007/042656, WO 2007/042657).

[0030] U skladu sa ovima, Ivabradin HCl postoji u obliku najmanje jednog stabilnog anhidrata i tri različita hidrata i isto tako nestabilnih oblika dehidratisanih hidrata.

[0031] Ostale poznate soli Ivabradina su hidrobromid (WO 2009/124940) i oksalat (WO 2008/146308). U dokumentu CN 1016711265 opisano je hiralno razdvajanje 4,5-dimetoksibenzociklobuten karboksilne kiseline sa (R)-alfa-metilbenzil aminom (i.e., R-(+)-1-feniletilamin), pri dobijanju ivabradin hidrohlorida. Dokument WO 2010/023383 ovog pronalaska se odnosi na proces optičkog razdvajanja (3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila, formule (I), pomoću hiralne hromatografije i na njegovu primenu u sintezi ivabradina, njihovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njenim hidratima. WO 2009/153461 se odnosi na proces sinteze 7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, i na primenu u sintezi Ivabradina i njegovih adicionih soli sa nekom farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Kratak opis ovog pronalaska

[0032] Ovaj pronalazak se odnosi na jedan proces sinteze Ivabradin hidrobromida, formule (I), u kojoj je HQ = HBr, a čiji je hemijski naziv: 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrobromid, koga karakteriše da se 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II), ciklizira sa alkali-alkilamidom, formule M-NR<4>R<5>(R<4>i R<5>predstavlja vodonik, C1-C4ravna ili račvasta alkil grupa, supstituisana alkil grupa, respektivno, ili R<4>i R<5>predstavlja C4-C6alkiliden grupa, koja može biti nezasićeni heterociklični prsten. R<4>i R<5>zajedno mogu takoĎe predstavljati neku C4-C6alkiliden grupu, koja može da formira neki heterociklični prsten, sa azotom, a M je neki alkalni metal), a dobijeno jedinjenje 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se hidrolizuje, pa se dobijeno jedinjenje 3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (IV), razdvoji sa hiralnom bazom od R<1>R<2>R<3>N*, gde R<1>, R<2>i R<3>predstavlja vodonik, hiralni ili ahiralni C1-C4alkil, substituisani hiralni ili ahiralni alkil, hiralni ili ahiralni arilalkil, respektivno. Hiralna baza R<1>R<2>R<3>N može takoĎe biti prirodni alkaloid ili smeša, derivati ili smeša njegovih derivata, u slučaju kada diastereomerna so (Vb) kristališe, tada se karboksilna kiselina formule (VIb) oslobaĎa iz dobijene kristalne dijastereomerne soli, formule (Vb), ili u slučaju kada diastereomerna so, formule (Va), kristališe, tada se iz filtrata dobija enantiomer karboksilne kiseline formule (VIb), a odgovarajući kiseli hlorid (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, formule (VIb), se stvara in situ, pa bez izolovanja reaguje sa metilaminom, a dobijena (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina -metilamid formule (VII), se redukuje i izoluje ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin hidrohlorid, formule (VIII), pa reaguje sa 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hloro-propanom, formule (IX), a dobije se 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on, formule (X), koji se izoluje u obliku neke kisele adicione soli, opšte formule HQ, gde je HQ = NHO3ili (COOH)2, a prečisti se rekristalizacijom.

a iz soli 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), baza se oslobaĎa sa K2CO3, sa ili bez izolovanja, pa se ova baza podvrgava katalitičkom hidrogenovanju sa katalizatorom Pd-C, u etanolu ili metanolu kao rastvaraču, pod pritiskom 1-15 bar, na temperaturi 25-100°C, a zatim se izoluje Ivabradin hidrobromid, so formule (I), pri čemu se kristalizacija Ivabradin hidrobromida obavlja hlaĎenjem metanolskog ili etanolskog rastvora.

racemizacija

Bogat u (R) izomeru

Bogat u (R) izomeru

Bogat u (S) izomeru

[0033] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se takoĎe odnosi na so kristalnog Ivabradin hidrobromida formule (I) (HQ=HBr), za koju je karakteristično najmanje jedno od sledećih svojstava: refleksije XRPD koje su izmerene na oko: 5.0; 17.8; 18.5; 22.6; 23.8 i 25.0 °2θ, IR absorpcione trake, izmerene na oko: 2930; 1664; 1522; 1463; 1219; i 1105 cm<-1>, Raman-ove absorpcione trake, izmerene na oko: 2948; 2909; 1607; 1588; 1317 i 701 cm<-1>.

Detaljni opis pronalaska

[0034] Cilj ovog pronalaska je da se eliminišu nedostaci u poznatim sintetskim postupcima.

[0035] U skladu sa ovom novom sintezom soli Ivabradina formule (I), one se dobijaju sa visokom čistoćom, korišćenjem novih intermedijara i hemijskih postupaka, a ove hemijske metode se mogu unaprediti, tako da se dobiju nove soli Ivabradina formule (I).

[0036] Za stvaranje prstena ciklobutana koristi se nova reakcija zatvaranja prstena. Na taj način su izbegnuti ekstremni uslovi reakcije i upotreba opasnih hemikalija.

[0037] Tokom naših eksperimenata mi smo pronašli da se ciklobutan-karbonitril, formule (III), može dobiti sa dobrim prinosom, reakcijom 3-(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)-propionitrila, formule (II), sa metal-organskim reagensima (poželjno sa njihovom primarnom ili sekundarnom alkalnom solju).

[0038] Pored toga, pronaĎeno je da reagovanjem poznate racemske 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, formule (IV) (npr.: US 4618683) sa nekoliko hiralnih baza, mogu dobiti soli (R)- ili (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline sa čistoćom >80%.

[0039] So (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline se može jednostavno prečistiti kristalizacijom, tako da se dobija proizvod visoke hemijske i optičke čistoće.

[0040] (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIb), se može dobiti oslobaĎanjem kiseline iz njene soli.

[0041] U slučaju kada se enantiomer (S)-karboksilne kiseline, formule (VIb), obogaćuje u filtratu prilikom formiranja soli, enantiomer formule (VIb) se može dobiti rekristalizacijom smeše izomera formule (VIb>VIa) ili selektivnim taloženjem iz vodenog rastvora ove smeše alkalne soli.

1

[0042] Smeša jedinjenja formule (VIa-VIb) se tretira sa bazom, a zatiim se ova racemizovana kiselina formule (IV) ponovo rastvori.

[0043] Pored toga, (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina-N-metilamid, formule (VII), koji se dobija iz karboksilne kiseline, formule (VIb), može da se jednostavno prečisti rekristalizacijom, a na taj način se može dobiti metilamid formule (VII) sa ee, enantiomernom čistoćom >99.8%.

[0044] Čist metil-aminometil-hidrohlorid, formule (VIII), se može dobiti redukcijom čistog enantiomera amida formule (VII), sa visokim prinosom i bez racemizacije.

[0045] Na ovaj način se mogu dobijati industrijski Ivabradin, formule (I) i njegove soli, korišćenjem ekonomičnih procesa i manje koraka u sintezi.

[0046] Sinteza novih polimorfnih oblika i solvata farmaceutski aktivnog jedinjenja pruža novu mogućnost za poboljšavanje fizičkih osobina nekog farmaceutskog proizvoda. Time se povećava repertoar materijala koje ima na raspolaganju stručnjak za formulisanje, na primer, prilikom dizajniranja nekog farmaceutskog oblika za doziranje leka sa ciljanim profilom oslobaĎanja ili drugim željenim karakteristikama.

[0047] Različita so i/ili polimorf mogu biti poželjni za proizvodnju na velikoj skali, npr. zbog njihove veće rastvorljivosti ili boljih svojstava pri tečenju i filtriranju, a s druge strane, oni mogu imati bolju farmakokinetiku.

[0048] Na sobnoj temperaturi Ivabradin je polu-transparentan, viskozan materijal, nalik medu. Njegovo prečišćavanje i tehnološka upotreba su ekstremno teški.

[0049] Kvalifikovanoj osobi je poznato da se formiranjem soli ti problemi mogu preovladati.

[0050] Nove strukture, dobijene prilikom formiranja soli, mogu imati nove energetske odnose, koji za rezultat daju višu temperaturu topljenja i veću stabilnost, a time taj materijal postaje pogodniji za farmaceutsku upotrebu.

[0051] Gore je pomenuto da su u prethodnom stanju tehnike opisane samo tri kisele adicione soli baze Ivabradina (I) (vodonikhloridna; vodonikbromidna i oksalatna).

[0052] Formiranje novih soli Ivabradina otvara nove mogućnosti za farmaceutsku upotrebu ovog aktivnog sastojka. Nove soli mogu imati bolja svojstva rastvaranja, specifinu prednost, koja može samo dovesti do njihovog tehnološkog korišćenja. Nove soli mogu pokazivati veću stabilnost i/ili bolje kompatibilnosti sa ekscipijentima u specifičnim formulacijama; meĎutim, ove osobine se ne mogu predvideti. Poznavanje fizičko-hemijskih osobina novih soli stručnjaku za formulisanje povećava repertoar prilikom razvijanja novih i inovativnih proizvoda lekova.

[0053] Novi čvrsti oblici (polimorfi, hidrati i drugi solvati, kao i amorfni oblik) raznih soli sadrže slične praktične pogodnosti. U nekim slučajevima različiti oblici istog jedinjenja se toliko razlikuju jedan od drugog u pogledu njihovih tehnoloških osobina, proizvodnje i korišćenja, kao da su to čvrsti oblici različitih jedinjenja. Zbog toga se ne može predvideti koji čvrst oblik će posedovati specifične prednosti u odnosu na druge.

[0054] Zahvaljujući činjenici da je Ivabradin relativno jaka baza, moglo se pomisliti da on lako formira soli sa organskim i neorganskim kiselinama.

[0055] MeĎutim, naše detaljno ispitivanje je pokazalo da većina kiselina sa slobodnom bazom kao proizvod formira amorfne soli, i da nije moguće iz tih soli dobiti kristalni oblik.

[0056] Time se može objasniti činjenica da su u stanju tehnike poznate samo tri, gore pomenute soli Ivabradina.

[0057] Sa iznenaĎenjem je pronaĎeno da se nekoliko ovih novih soli Ivabradina mogu primorati da kristališu. Pored toga, sa iznenaĎenjem je pronaĎeno da poznate hidrobromidna i oksalatna so postoje u raznim polimorfnim oblicima, a samo neki od njih poseduju pogodnu fizičko-hemijsku stabilnost, koja je neophodna za farmaceutsku upotrebu.

[0058] Amorfni i hidratni oblici Ivabradin hidrobromida su opisani u WO 2009124940 PCT prijavi patenta.

[0059] U skladu sa reprodukovanjem primera opisanih u ovoj prijavi patenta, pronaĎeno je da je dobijeni Ivabradin hidrobromid u kristalnom obliku monohidrata.

[0060] Sa iznenaĎenjem je pronaĎeno da se rekristalizacijom ovog monohidrata u nekom anhidrovanom rastvaraču dobija novi oblik anhidrata.

[0061] Fizičko-hemijske osobine ovog novog oblika anhidrata se razlikuju od oblika koji je opisan u WO 2009 124940. Njegova veća rastvorljivost u vodi može predstavljati prednost u raznim tehnološkim procesima.

[0062] Ovaj novi Ivabradin hidrobromid ima višu temperaturu topljenja, pa je stoga stabilniji kristalni oblik.

[0063] Za poreĎenje, temperatura topljenja gama oblika Ivabradin HCl, koji je aktivni farmaceutski sastojak lansiranog lekovitog proizvoda Procoralan, je 110-130 °C. Temperatura topljenja Ivabradin hidrobromida je 185 °C.

[0064] Mada je temperatura topljenja alfa oblika Ivabradin hidrohlorida viša (oko 195 °C), taj oblik je higroskopan; on se raskvasi na relativnoj vlažnosti iznad 60 %, a zatim kristališe u drugom čvrstom obliku.

[0065] So Ivabradina; u skladu sa našim pronalaskom, nije higroskopna, njena kristalna struktura je stabilna čak i na 80 % vlažnosti.

[0066] Hidrobromidna so Ivabradina, formule (I), u skladu sa ovim pronalaskom, predstavlja novu, stabilnu kristalnu hemijsku supstancu, koja se može upotrebiti za ekonomsko poboljšanje i za formulisanje aktivnih farmaceutskih sastojaka u lek kao proizvod.

[0067] Ovaj pronalazak se odnosi na sledećei proces dobijanja soli Ivabradina, formule (I)

1

čiji je hemijski naziv: 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-on, a so (bromid), karakteriše:

a) 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II)

se ciklizuje sa alkali-alkilamidom formule M-NR<4>R<5>i sa dobrim prinosom, gde R<4>i R<5>predstavlja vodonik, C1-C4ravna ili račvasta alkil grupa, supstituisana alkil grupa, respektivno, ili R<4>i R<5>predstavlja C4-C6, respektivno, alkiliden grupa, koja može biti nezasićeni heterociklični prsten. R<4>i R<5>zajedno mogu takoĎe biti neka C4-C6alkilidenska grupa, koja sa azotom može formirati neki heterociklični prsten, a M je alkalni metal,

b) dobijeni 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, jedinjenje formule (III), je hidrolizovan,

c) dobijena 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, jedinjenje formule (IV)

se razdvaja sa pogodnom hiralnom bazom R<1>R<2>R<3>N*, gde R<1>, R<2>i R<3>predstavlja vodonik, hiralni ili ahiralni C1-C4alkil, supstituisani hiralni ili ahiralni alkil, hiralni ili ahiralni arilalkil, respektivno. Hiralna baza R<1>R<2>R<3>može takoĎe biti prirodni alkaloid ili smeša, njeni derivati ili smeša njenih derivata.

Iz dobijene kristalne dijastereomerne soli, formule (Vb)

osloboĎena je karboksilna kiselina, formule (VIb), ili ukoliko diastereomerna so formule (Va) kristališe, tada se enantiomer karboksilne kiseline, formule (VIb), dobija iz filtrata,

d) odgovarajući kiseli hlorid (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, jedinjenje formule (VIb), se stvara in situ i reaguje sa metilaminom bez izolovanja,

e) ovako dobijen (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina – metilamid, formule (VII), se redukuje

1

pa se izoluje so ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin hidrohlorid, formule (VIII),

f) Ovaj amin hidrohlorid, formule (VIII), reaguje sa 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hloro-propanom, formule (IX)

pa se izoluje dobijeni 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on, formule (X)

u obliku kisele adicione soli opšte formule HQ (HQ = NHO3ili (COOH)2), pa se prečisti rekristalizacijom.

g) Iz soli 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), baza se oslobaĎa sa K2CO3, sa ili bez izolovanja, pa se ova baza podvrgava katalitičkom hidrogenovanju sa katalizatorom Pd-C u etanolu ili metanolu kao rastvaraču, na pritisku od 1-15 bar, na temperaturi od 25-100°C, a zatim se izoluje so Ivabradin hidrobromida formule (I), pri čemu se ova kristalizacija

1

Ivabradin hidrobromida obavlja uz hlaĎenje metanolskog ili etanolskog rastvora.

h) pogodno je da se ova so rekristalizuje, tako da se dobije njen stabilan kristalni oblik.

[0068] Poželjan reagens iz koraka a) je litijum diizopropil amid.

[0069] U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, agens za razdvajanje predstavlja cinhonin, a (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0.]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIa), se izoluje iz filtrata, pa racemizuje, a zatim se ovaj racemat ponovo razdvaja.

[0070] Poželjno je da se 0.2 -1.2 ekvivalenta hiralne baze, formule R<1>R<2>R<3>N, dodaje racemskoj kiselini formule (IV).

[0071] U jednoj poželjnijoj realizaciji, u ovoj reakciji se koristi 0.4 - 0.6 ekvivalenata hiralne baze, formule R<1>R<2>R<3>N.

[0072] U sledećoj poželjnoj realizaciji, reakcija metilamida (S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0.]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, formule (VII), se prečišćava rekristalizacijom.

[0073] U sledećoj poželjnoj realizaciji, reakcija 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), se prečišćava u obliku oksalata.

[0074] Ovaj pronalazak se odnosi takoĎe na kisele adicione soli 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (I).

HQ = HBr

[0075] Ovaj proces, u skladu sa ovim pronalaskom, sastoji se od sledećih tehnoloških koraka:

1

Korak 1.

[0076] 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II), (koji se može dobiti poznatim postupcima, npr. iz: US 4618683) reaguje sa alkali-alkilamidom, formule M-NR<4>R<5>.

[0077] R<4>i R<5>su vodonik, C1-C4ravna ili račvasta alkil grupa, supstituisana sa alkil grupom, respektivno, ili R<4>i R<5>su C4-C6alkiliden grupa, koja može biti nezasićeni heterociklični prsten. Zajedno, R<4>i R<5>mogu takoĎe biti neka C4-C6alkiliden grupa, koja može sa azotom da formira neki heterociklični prsten, a M je neki alkalni metal.

[0078] Jedinjenje formule (II) reaguje npr. sa litijum diizopropil amidom (LDA), a dobijeni 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se izoluje u kristalnom obliku.

Korak 2.

[0079] Ovaj 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se hidrolizuje zagrevanjem sa vodenim rastvorom hidroksida alkalnog metala, a dobijena racemska 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (IV), se izoluje u kristalnom obliku.

Korak 3.

[0080] Racemska 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (IV), reaguje sa hiralnom bazom opšte formule R<1>R<2>R<3>N, gde R<1>, R<2>i R<3>predstavlja vodonik, hiralni ili ahiralni C1-C4alkil, supstituisani, hiralni ili ahiralni alkil, hiralni ili ahiralni arilalkil, respektivno. Hiralna baza R<1>R<2>R<3>može takoĎe biti prirodni cinhon alkaloid ili smeša, njihovi derivati ili smeša njihovih derivata.

[0081] Ukoliko ova kristalna dijastereomerna so sadrži (S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilnu kiselinu, formule (VIb), tada se ona oslobaĎa iz neke mineralne kiseline, sa >95% ee enantiomerne čistoće, sa ili bez rekristalizacije.

1

[0082] Ovaj proizvod se dobija još i sa ili bez izolovanja, u nekom organskom rastvaraču, poželjno u dihlorometanu, u sledećem Koraku 5.

[0083] Ukoliko formiranje filtrata dijastereomerne soli sadrži kiseli enantiomer formule (VIb), tada se smeša izomera (VIb>>VIa) dobija rekristalizacijom ili selektivnim taloženjem alkalne ili amonijumove soli reakcione smeše u vodi.

[0084] Enantiomer formule (VIb) i racemski deo se razdvoje, karboksilna kiselina formule (VIb) se izoluje u kristalnom obliku ili dalje reaguje, bez izolovanja, u nekom organskom rastvaraču, poželjno u dihlorometanu, u sledećem Koraku 5.

Korak 4.

[0085] Ova 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIa), obogaćena (R)-izomerom, dobija se tretiranjem ovog organskog filtrata, pri formiranju soli i/ili rekristalizacijom (Korak 3.) sa kiselinom u vodi.

[0086] TakoĎe se izoluju čist enantiomer, formule (VIb), i izomerna smeša karboksiln kiselina, formule (VIa VIb).

[0087] Ove smeše izomera i karboksilne kiseline obogaćene (R)-izomerom, racemizuju se sa nekom bazom, a racemska karboksilna kiselina, formule (IV), se izoluje posle tretmana sa mineralnom kiselinom.

[0088] Dobijena racemska karboksilna kiselina se koristi u Koraku 3. kao polazni materijal. Racemizacija (R)-izomerom obogaćene karboksilne kiseline i hidroliza nitrila, formule (III), mogu se obaviti paralelno, u istoj reakcionoj smeši.

Korak 5.

[0089] Ova (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIb), reaguje sa nekim hloridom neorganske ili organske kiseline, in situ, a a nastali hlorid kiseline reaguje sa metilaminom u reakciji unutar tog rastvora.

1

[0090] Ovaj (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina -N-metil-amid, formule (VII), se dobija posle kristalizacije, sa >99.8% ee čistoćom.

Korak 6.

[0091] (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina -N-metilamid, formule (VII), se redukuje sa kompleksom borana, tako da se dobije ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin hidrohlorid, formule (VIII). Ovako formirani kompleks metilamin-boran se tretira sa vodonik hloridom, u nekom anhidrovanom rastvaraču. Hidrohlorida so, formule (VIII), se prečišćava rekristalizacijom.

Korak 7.

[0092] Amin hidrohlorid, formule (VIII), reaguje sa derivatima 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hloro-propana, formule (IX), u prisustvu natrijum-jodida i neke baze.

[0093] Tako dobijeni 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on reaguje sa HNO3ili (COOH)2, pa se izoluje so formule (X). Ovo jedinjenje formule (X) se prečisti rekristalizacijom.

Korak 8.

[0094] So 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), ili njen oblik slobodne baze, se hidrogenuje sa katalizatorom Pd-C u nekom rastvaraču tipa alkohola ili u sirćetnoj kiselini. So Ivabradina, formule (I), se dobija tretiranjem reakcione smeše sa kiselinom HBr, i može se prečistiti rekristalizacijom.

[0095] Detaljan opis koraka ovog pronalaska:

Korak 1.

2

[0096] Pomenuti 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II), reaguje sa alkali-alkilamidom opšte formule M-NR<4>R<5>(R<4>i R<5>su vodonik, C1-C4ravan ili račvast alkil, supstituisani alkil, respektivno, ili R<4>i R<5>su C4-C6alkiliden grupa, koja može biti nezasićen heterociklični prsten. R<4>i R<5>zajedno, mogu biti takoĎe C4-C6alkiliden grupa, koja sa azotom može formirati heterocklični prsten, a M je neki alkalni metal), u nekom aprotonskom rastvraču, poželjno u tetrahidrofuranu (THF), na temperaturi od - 30 - 0 °C, poželjno od -15 - 10 °C.

[0097] Ovaj 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se izoluje kristalizacijom, iz etilaetata, toluola, etanola, poželjno iz etanola.

Korak 2.

[0098] Pomenuti 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se hidrolizuje zagrevanjem sa vodenim rastvorom hidroksida nekog alkalnog metala, kao što su npr.: litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, poželjno je zagrevanje sa kalijum-hidroksidom, u nekom protonskom rastvaraču ili smeši rastvarača, poželjno u vodenom rastvoru.

[0099] Dobijeni bazni rastvor se zakiseli sa nekom mineralnom kiselinom u vodi, do pH 1 - 5, poželjno sa hlorovodničnom kiselinom u vodi, do pH = 3.

[0100] Dobijena racemska 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (IV), se izoluje u kristalnom obliku.

Korak 3.

[0101] Racemska 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (IV), reaguje sa hiralnom bazom opšte formule R<1>R<2>R<3>N, gde R<1>, R<2>i R<3>predstavlja vodonik, hiralni ili ahiralni C1-C4alkil, supstituisani hiralni ili ahiralni alkil, hiralni ili ahiralni arilalkil, respektivno. Hiralna baza R<1>R<2>R<3>može takoĎe biti prirodni cinkona alkaloid ili smeša, derivati ili smeša njegovih derivata, npr.: cinkonidin, cinhonin, hidrocinhonin i njihova smeša, (R)- ili (S)-1-naftil-etilamin (S)- ili (R)-1-feniletilamin.

[0102] Poželjno je da se reakcija obavlja sa smešom cinhonina i hidrocinhonina, u nekom aprotonskom rastvaraču, poželjno u etilacetatu, a istaložena kristalna dijastereomerna so se izoluje.

[0103] Ukoliko kristalna dijastereomerna so sadrži (S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilnu kiselinu, formule (VIb), ona se tretira sa nekom mineralnom kiselinom, a formirana kiselina, sa >95% ee enantiomernom čistoćom, koristi se u narednom koraku (Korak 5).

[0104] Ukoliko filtrat pri formiranju dijastereomerne soli sadrži enantiomer formule (VIb), tada se izoluje smeša izomera (VIb>>VIa) i rekristališe ili prečišćava selektivnim taloženjem alkalne ili amonijumove soli iz reakcione smeše u vodi.

[0105] Razdvoje se enantiomer formule (VIb) i njegov racemski deo, a karboksilna kiselina, formule(VIb), se izoluje u kristalnom obliku ili reaguje u sledećem Koraku 5, bez izolovanja. Rastvarač je neki organski rastvarač, poželjno dihlorometan.

Korak 4.

[0106] Pomenuta 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIa), obogaćena (R)-izomerom, dobija se tretiranjem organskih filtrata (rastvor u etilacetatu) pri formiranju soli i rekristalizacijom u Koraku 3. sa kiselinom u vodi, poželjno sa hlorovodoničnom kiselinom.

[0107] Kristalna karboksilna kiselina, formule (VIa), se dobija isparavanjem organske faze i dodavanjem nekog apolarnog rastvarača, poželjno heksana.

[0108] Ova karboksilna kiselina se racemizuje zagrevanjem u nekom protonskom rastvaraču, poželjno u vodi, u prisustvu nekog alkalnog hidroksida, poželjno u prisustvu kalijum-hidroksida.

[0109] Racemska karboksilna kiselina, formule (IV), se izoluje tretiranjem sa nekom mineralnom kiselinom, poželjno sa hlorovodoničnom kiselinom, do pH 1 - 5, poželjno do pH = 3.

[0110] Dobijena racemska karboksilna kiselina se ponovo razdvaja u Koraku 3. Racemizacija sa (R)-izomerom obogaćene karboksilne kiseline i hidroliza nitrila, formule (III), mogu se izvoditi paralelno u istoj reakcionoj smeši.

Korak 5.

[0111] Pomenuta (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIb), reaguje sa nekim kiiselim hloridom neorganske ili organske kiseline, poželjno sa oksalil hloridom, bez katalizatora ili u prisustvu dimetilformamida kao katalizatora, u nekom aprotonskom rastvaraču, poželjno u dihlorometanu, na temperaturi 0-80°C, poželjno na 0-25°C.

[0112] Dobijeni metilamid, formule (VII), se izoluje u kristalnom obliku, a u željenom slučaju se prečišćava rekristalizacijom.

[0113] Ovaj (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina-N-metil-amid, formule (VII), se dobija sa >99.8% ee čistoćom i prinosom >95%.

Korak 6.

[0114] Ovaj (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina-N-metil-amid, formule (VII), se redukuje, sa molskim viškom od 1.5-3 mola kompleksa borana, poželjno sa 2 mola viška kompleksa boran-tetrahidrofuran, na temperaturi od 0-70°C, poželjno na 20-40°C.

[0115] Ovaj višak kompleksa borana se razgraĎuje u nekom reagensu tipa alkohola, kao što su npr.: metanol, etanol, 2-propanol.

[0116] Hidrohlorid ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metilamina, formule (VIII), se dobija posle reagovanja ove smeše sa vodonik hloridom, u anhidrovanom rastvaraču, poželjno u etilacetatu.

[0117] Ova kristalna hidrohloridna so, formule (VIII), se dobija sa prinosom >88%.

2

Korak 7.

[0118] Hidrohlorid ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metilamina, formule (VIII), se alkiluje sa (1.1 molska ekvivalenta) 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onom, derivatom formule (IX), u prisustvu 2-5 molskih ekvivalenata, poželjno 2.5 molska ekvivalenta natrijum-jodida i 5-6 molskih ekvivalenata baze, poželjno 5.5 molskih ekvivalenata kalijum-karbonata, u nekom anhidrovanom aprotonskom rastvaraču, poželjno u 1-metil-2-pirolidonu (NMP), tokom 6-18 h, poželjno za 8.5 h, na 40-80°C, poželjno na 60°C.

[0119] Dobijena sirova baza 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona reaguje sa oksalnom kiselinom, ili azotnom kiselinom, a dobijena so, formule (X), se izoluje.

[0120] Jedinjenje formule (X) se prečisti rekristalizacijom.

Korak 8.

[0121] So 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), ili njegova baza, osloboĎena sa bazom, poželjno sa K2CO3, sa ili bez izolovanja, poželjno bez izolovanja, se hidrogenuje sa katalizatorom Pd-C, u nekom rastvaraču tipa alkohola, na pritisku od 1-15 bar, poželjno na 10 bar, na temperaturi od 25-100°C, poželjno na 45°C.

[0122] Dobijena so Ivabradina (hidrobromid), formule (I), se izoluje u kristalnom obliku, a željenom slučaju se prečišćava rekristalizacijom.

[0123] So Ivabradina, formule (I), obično se dobija sa čistoćom >99,5% i prinosom >75%.

[0124] Kristalizacija kristalnog oblika Ivabradin HBr, koja se odnosi na ovaj pronalazak, obavlja se hlaĎenjem organskog rastvora, poželjno polarnog organskog rastvora, poželjnije rastvora u metanolu ili etanolu.

[0125] Kristalizacija se takoĎe može obaviti taloženjem iz organskog rastvora, poželjno polarnog organskog rastvora, poželjnije metanola ili etanola, sa nekim drugim rastvaračem u kome se ovo jedinjenje manje rastvara.

Prednosti našeg postupka su sledeće:

[0126] U pogledu cene to je efikasniji postupak, jer se koriste jeftini agensi za razdvajanje i/ili oni se mogu regenerisati.

[0127] Delotvorni enantiomeri razdvojenih intermedijara mogu se dobiti jednostavnim postupcima.

[0128] Oni se mogu izolovati iz kristalne dijastereomerne soli ili iz filtrata, prilikom formiranja soli, zavisno od agenasa za razdvajanje.

[0129] Efikasnost koraka razdvajanja raste takoĎe da racemizacijom intermedijara karboksilne kiseline drugih enantiomera i regeneracije racemskog intermedijara.

[0130] Dobijanje enantiomerno čistog ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metilamin hidrohlorida, formule (VIII), je rešeno, a sigurno je i može se koristi za dobijanje na većoj skali.

[0131] Hemijska i enantiomerna čistoća ovog intermedijara prikladna je zahtevu za visok kvalitet aktivnih farmaceutskih sastojaka.

[0132] Sinteza u skladu sa ovim pronalaskom ne zahteva ekstremne uslove reakcije i tehnološke korake, a intermedijari se mogu izolovati jednostavnim postupcima sa visokim prinosom i čistoćom.

2

[0133] Proizvodi iz filtrata u postupku razdvajanja se racemizuju, drugi enantiomeri se regenerišu, pa je stoga prinos ovog postupka veći, u poreĎenju sa poznatim postupcima.

[0134] Postupak je razraĎen na regenerisanju skupih agenasa za razdvajanje.

[0135] U skladu sa gornjim činjenicama prednosti našeg postupka su kao što sledi:

a) Nova sinteza, sa novim intermedijarima, u kojoj se ti intermedijari mogu efikasno prečišćavati jednostavnim postupcima kristalizacije. Aktivni farmaceutski sastojak se može dobiti bez ekstremnih reagenasa i tehnoloških uslova, sa visokom optičkom i hemijskom čistoćom.

b) U prvom koraku sinteze, 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II), se ciklizuje jednim novim postupkom, u odgovarajućem rastvaraču, u nekom aprotonskom rastvaraču, sa alkalnim-alkilamidom, na oko -10°C, a dobijeni 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril, formule (III), se izoluje u kristalnom obliku. Poznati procesi ciklizacije se obavljaju na niskoj temperaturi (-33°C), uz upotrebu tečnog amonijaka ili ekstremno zapaljivog reagensa, natrijum-amida, sa visokim rizikom zagaĎenja okoline. Prinos poznatih procesa je mnogo manji (60-65%), u poreĎenju sa našim pronalaskom (80-85%).

c) Ključni intermedijar sinteze Ivabradina, ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amin hidrohlorid, formule (VIII), dobija se jednim novim postupkom, koji polazi od optički aktivne karboksilne kiseline, formule (VIb), kao novog intermedijara. Novi postupak je razraĎen na razdvajanju racemske 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, formule (IV). Ova (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIb), se dobija vim postupkom sa >95% ee čistoće.

d) (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, formule (VIa), i smeša izomera se racemizuje jednostavnom reakcijom, a ova racemska kiselina se ponovo izdvaja. Po ovom postupku, pomenuta racemska 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina se

2

konvertuje u (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilnu kiselinu, formule (VIb), sa visokim prinosom.

e) Prednost postupka u skladu sa ovim pronalaskom je takoĎe u tome što dobijanje ovog intermedijara sa visokom optičkom čistoćom nije neophodno, zato što se metilamid, formule (VII), može efikasno prečistiti od polutanata enantiomera, jednostavnom tehnologijom rekristalizacije.

f) Pomenuti 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-on oksalat ili nitrat, formule (X), su novi intermedijari, koji se mogu efikasno prečistiti, jednostavnom rekristalizacijom, u visokom prinosu.

g) Ivabradin HBr, formule (I), je jedan novi polimorfni oblik poznatog jedinjenja, koji se može efikasno prećistiti jednostavnom rekristalizacijom. Ona se može koristiti u proizvodnji aktivnih sastojaka na velikoj skali, koji odgovaraju za farmaceutske formulacije.

[0136] Rezimirajući, nova sinteza, u skladu sa ovim pronalaskom, je pogodna za cenovno efikasnu proizvodnju soli Ivabrandina na velikoj skali.

[0137] Čistoća dobijenog farmaceutski aktivnog sastojka udovoljava zahtevima za visok kvalitet, u skladu sa postojećim standardima.

Primeri:

[0138] Sintezu, u skladu sa ovim pronalskom, ilustruju sledeći primeri:

Primenjeni merni uslovi:

[0139] Optička čistoća se meri metodom HPLC, korišćenjem HPLC kolone 250×4.6 mm, 5 µm CHIRALPAK IA (CHIRAL TECHNOLOGIES EUROPE).

[0140] Za identifikaciju jedinjenja korišćeni su spektri<1>H NMR.

2

[0141]<1>H NMR spektri su dobijani na instrumentu VnmrS Varian NMR, system 400 (ill. 500, 800) MHz, koji je opremljen sa krioprobom (500 i 800 MHz).

[0142] Hemijska pomeranja se daju u ppm (delovi na milion), u odnosu na tetrametilsilan, kao interni standard.

[0143] Za karakterizaciju čvrste faze, kristalnih oblika, korišćene su difrakcija X-zraka praha (XRPD) i merenja Infracrvene (IR) i Raman-ove spektroskopije.

[0144] Merenja difrakcije X-zraka praha, obavljana su na instrumentu PANalytical X’Pert PRO diffractometer, korišćenjem Cu Kα zračenja, u refleksionoj geometriji, sa naponom ubrzavanja od 40 kV i anodnom strujom od 40 mA, sa brzinom skenovanja od 0.013 °, i rotacijom držača uzorka od 108 obrta/s.

[0145] Spektri FT-IR su mereni na isntrumentu Thermo Nicolet 6700 FT-IR spectrometer, u peletama KBr, akumuliranjem 100 skeniranja, sa spektralnim razdvajanjem od 4 cm<-1>.

[0146] FT-Raman merenja obavljena su na instrumentu Thermo Nicolet NXR-9650 FT-Raman spectrometer, koji je opremljen sa Nd:YAG laserom, koji radi na 1064 nm, i koji je opremljen sa Ge detektorom, koji se hladi azotom. Snaga snopa zraka je podešavana na 300 mW ili 500 mW; primenjivani broj skeniranja je bio 128 ili 256, sa spektralnim razdvajanjem 4 cm<-1>.

[0147] Karakteristika dobijenih podataka, smatra se da je neizvesnost, koja je danas prihvaćena u stanju tehnike, stoga, kada se radi o merenjima XRPD "oko" znači neizvesnost od ±0,2 °2θ, a kada se radi o merenjima IR i Raman, "oko" znači neizvesnost od ±4 cm<-1>.

[0148] U ovim primerima ciklobutan-karboksilna kiselina označava 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilnu kiselinu.

[0149] Ciklobutan-karbonitril označava 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril.

2

[0150] Hemijski naziv Ivabradina je 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-on.

[0151] Dehidro-Ivabradin označava 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzo[d]azepin-2-on.

Primer 1.

Dobijanje 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila (III)

[0152] U balon od 250 mL, u atmosferi argona, doda se 50 mL anhidrovanog tetrahidrofurana. Ova smeša se ohladi na -10 °C, pa se u kapima dodaje 33 mL 2.5 M rastvora butillitijuma u heksanu, dok se temperatura održava ispod -10 °C. Zatim se reakcija meša 10 min, na -10°C. U kapima se dodaje 13.0 mL diizopropilamina (ili 10.0 mL dietilamina), a temperatura se održava na -10°C.

[0153] Zatim se reakcija meša 10 min. U ovaj rastvor u kapima se dodaje 10.0 g 3-(2-bromo-4,5-dimetoksifenil)-propionitrila (II), rastvorenog u 30 mL anhidrovanog tetrahidrofurana, na -10 °C. Reakcija se meša na -10 °C.

[0154] Po završetku reakcije, omogući se zagrevanje na 0 °C, pa se u kapima dodaje 100 mL 1 M hlorovodonične kiseline, a temperatura se održava ispod 20 °C.

[0155] Posle 5 min mešanja, faze se razdvoje. Vodena faza se opere dva puta sa 50 mL toluola. Kombinovane organske faze se operu sa 1×50 mL 1 M hlorovodonične kiseline i sa 1×50 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida.

[0156] Organska faza se ispari pod vakuumom do 20 g. Ostatku se doda 20 mL etanola, pa se ponovo ispari pod vakuumom do 20 g. Ostatku se doda 30 mL etanola, pa se ponovo ispari do 20 g.

2

[0157] Ostatak se meša u smeši led-voda. Proizvod kristališe, pošto se 30 min meša na 0-5 °C. Zatim se filtrira i opere etanolom. Osuši se pod vakuumom, na 40 °C.

[0158] Dobijeno je 5.55 g naslovljenog jedinjenja sa 80% prinosom.

Primer 2.

Dobijanje 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (IV)

[0159] Rastvori se 16.4 g (292 mmol) kalijum-hidroksida u 200 mL demineralizovane vode. U ovaj rastvor kalijum-hidroksida doda se 36.78 g (194.4 mmol) 3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitrila, formule (III). Ova smeša se refluksuje 4 h, a zatim ohladi na sobnu temperaturu.

[0160] U ovu smešu, uz mešanje se doda 6.5 g aluminijum-oksida i 0.70 g aktivnog uglja. Meša se 5 min, filtrira i opere sa 75 mL demineralizovane vode.

[0161] Filtrat se meša na sobnoj temperaturi, pa se doda 27.5 mL (330 mmol) konc. hlorovodonične kiseline. Ova smeša se meša 30 min u kupatilu led-voda.

[0162] Istaloženi proizvod se profiltrira, opere sa 500 mL demineralizovane vode, na 0-5 °C i suši pod vakuumom, na 55 °C.

[0163] Dobije se 38.0 g naslovljenog jedinjenja, sa 94% prinosom, u obliku bele, kristalne, racemske karboksilne kiseline, formule (IV).

Primer 3.

Dobijanje cinhoninske soli (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Vb, R<1>R<2>R<3>N*=(+)-cinhonin)

[0164] Smeša 37.8 g (181.5 mmol) racemske karboksilne kiseline, formule (IV), 380 mL etilacetata i 21.4 g (72.3 mmol) (+)-cinhonina, 85% čistoće, refluksuje se 15 min, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se zatim meša 1 h na 0-5°C, pa se ova suspenzija profiltrira.

[0165] Kristali se operu sa 5×40 mL hladnog etilacetata, pa osuše pod vakuumom, na sobnoj temperaturi. Filtrat (Al1) se regeneriše.

[0166] Dobije se 25.4 g (13.8 g (66.5 mmol)) naslovljenog jedinjenja sa 73 % prinosom (računato na polovinu racemata), u obliku bele, kristralne cinhoninske soli (S)-ciklobutan-karboksilne kiseline. de ≈96 %.

[0167]<1>H NMR δ (ppm) 6.80 (s, 1H); 6.78 (s, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.25 (dd, 2H); 3.17 (dd, 2H);<1>H NMR δ (ppm) 8.85 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.56 (d, 1H); 6.08 (m, 1H); 5.46 (d, 1H); 5.14-5.07 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.79 (dd, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 1.94 (dd, 1H); 1.73 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.37 (m, 1H).

<1>H NMR δ (ppm) 4.03 (q, 2H); 2.00 (s, 3H); 1.17 (t, 3H).

Molski odnos: (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina: cinhonin : EtOAc = 2 : 1 : 0.4.

Refleksije XRPD su izmerene na: 5.9; 9.4; 10.2; 11.8; 12.6; 13.9; 15.6; 15.8; 17.2; 17.8; 18.8; 19.2; 20.4; 21.4; 22.5; 25.2; 25.9 i 27.1 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3080; 2995; 2930; 2833; 1738; 1712; 1591; 1564; 1485; 1466; 1312; 1206; 1179; 1154; 1071; 984; 935; 851 i 759 cm<-1>.

Primer 4.

Dobijanje (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIb) iz njene cinhoninske soli (Vb, R<1>R<2>R<3>N*=(+)-Cinhonin)

[0168] Suspenduje se 25.5 g cinhoninske soli (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Vb, R<1>R<2>R<3>N*=(+)-Cinhonin) u 125 mL dihlorometana.

[0169] Doda se 40 mL 3 M hlorovodonične kiseline, intenzivno meša 5 min, pa se zatim faze razdvoje.

[0170] Organska faza se opere sa 20 mL 3 M hlorovodonične kiseline. Kombinovane vodene faze se operu sa 3×25 mL dihlorometana.

1

[0171] Kombinuju se organske faze, osuše sa natrijum-sulfatom, filtriraju i ispare.

[0172] Dobije se 13.81 g (S)-karboksilne kiseline naslovljenog jedinjenja (VIb), u obliku belih kristala, ee: 96 %. [α]D: 85.2 (20 °C, c=1, 1 M NaOH).

[0173]<1>H-NMR (ppm) V-400 (<1>H: 400 MHz, DMSO-d6): 13.01-11.68 br (1H); 6.81 s (1H); 6.78 s (1H); 4.13 dd (1H); 3.71 s (6H); 3.27 dd (1H); 3.17 dd (1H).

Primer 5.

Dobijanje (S)-(-)-1-naftil-etilaminske soli (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Vb, R<1>R<2>R<3>N*= (S)-(-)-1-naftil-etilamin)

[0174] Rastvori se, uz zagrevanje, 1.46 g (7.02 mmol) racemske karboksilne kiseline, formule (IV), u 16 mL etilacetata, pa se doda 1.602 g (3.51 mmol, 0.5 ekviv.) (S)-(-)-1-naftil-etilamina.

[0175] Ova kristalna suspenzija se meša još 1 h, u vodenom kupatilu od 18 °C, zatim se profiltrira, opere sa etilacetatom (3×2 mL) i suši.

[0176] Dobije se 0.88 g (66 % računato sa polovinom racemata), ee: ≈93 %, naslovljenog jedinjenja.

[0177] Rekristalizacija soli: refluksuje se 0.68 g (1.69 mmol) dijastereomerne soli u 13.4 mL etilacetata, uz intenzivno mešanje, zatim se ohladi, filtrira i opere sa etilacetatom (3×2 mL).

[0178] Dobije se 0.54 g naslovljenog jedinjenja, sa 79 % prinosom i ee: 99,3 %.

<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.99 (1H, d, J 8.5), 7.86 (1H, d, J 8.0), 7.76 (1H, d, J 8,0), 7.60 (1H, d, J 7,0), 7.53 (1H, t, J 7.0), 7.48 (1H, t, J 7.0), 7.41 (1H, t, J 8.0), 6.61 (1H,s), 6.59 (1H, s), 5.11 (3H, br.s), 4.98 (1H, q, J 6,5), 3.97 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.12 (2H, m), 1.55 (3H, d, J 6,5).

[α]D: 15.1 (c=0,6, EtOH)

2

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.3; 10.1; 10.6; 15.9; 16.6; 17.7; 17.8; 18.7; 19.9; 21.2; 23.8; 26.6 i 30.1 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3070; 2994; 2933; 2834; 1629; 1571; 1522; 1485; 1391; 1380; 1315; 1206; 1153; 1074; 1011; 991; 854; 838; 804; 779; 740; 613; 439 i 413 cm<-1>.

Primer 6.

Dobijanje (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIb) iz (S)-(-)-1-naftil-etilaminske soli

[0179] Rastvori se 0.54 g soli (Vb, R<1>R<2>R<3>N*= (S)-(-)-1-naftil-etilamin), dobijene u Primeru 5. u smeši 8.1 mL dihlorometana i 5.2 mL vode, pa se doda 1.62 mL 5 M hlorovodonične kiseline.

[0180] Meša se 20 min intenzivno, pa se faze razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom (3×2 mL), osuši sa natrijum-sulfatom i ispari.

[0181] Ostatak je (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina (VIb), u obliku belog taloga.

[0182] Dobijeno je 0.30 g (ee: 99.3 %, računato sa polovinom racemata) naslovljenog jedinjenja, sa 56 % prinosom.

[α]D: 61,4 (c=1, MeOH), Op.: 136-142 °C.

[0183] Iz filtrata se dobije još 0.07 g, karboksilne kiseline (VIb) sa ee: 20 %.

[α]D: 11.5 (c=1, MeOH).

Primer 7.

Dobijanje (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, (VIa), iz (S)-(-)-1-naftil-etilaminske soli

[0184] Filtrat (S)-(-)-1-naftil-etilaminske soli, dobijen u Primeru 5. se tretira u skladu sa Primerom 6.

[0185] Dobije se 0.99 g (134% računato sa polovinom racemata) naslovljenog jedinjenja, sa 56 % prinosom i sa ee: 48.0 %. [α]D: -29.5 (c=1, MeOH).

[0186] Dobijena ciklobutan karboksilna kiselina se racemizuje u skladu sa Primerom 12.

Primer 8.

Dobijanje (R)-(+)-1-fenil-etilaminske soli (S)-3,4-dimetoksi-biciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Vb, R<1>R<2>R<3>N*= (R)-(+)-1-fenil-etilamin)

[0187] Rastvori se, uz zagrevanje, 0.624 g (3.0 mmol) racemske karboksilne kiseline, formule (IV), u 6 mL etilacetata, pa se doda 0.145 g (1.2 mmol, 0.4 ekvivalent) (R)-(+)-1-feniletilamina.

[0188] Zatim se reakciona smeša zaseje i ohladi. Kristalna suspenzija se meša još 2 h, filtrira, opere sa etilacetatom (3 × 0.5 mL) i suši.

[0189] Dobije se 0.18 g (46 %, računato sa 0.4 ekvivalenta za razdvajanje) dijastereomerne soli, sa ≈92,5 % ee čistoćom.

[0190] Rekristalizacij soli: Refluksuje se 0.17 g (0.52 mmol) dijastereomerne soli u etilacetatu, pa ohladi, meša 30 min na sobnoj temperaturi, filtrira i opere etilacetatom (3×0.2 mL).

[0191] Dobije se 0.13 g kristralne dijastereomerne soli, sa 70 % prinosom, i ee: 98.3 % čistoćom.

<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.26 (5H, m), 6.65 (1H, s), 6.62 (1H, s), 5.40 (3H br.s), 4.03 (1H, q, J 6,5), 3.96 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J 13.5, 5.0), 3.11 (1H, d, J 13.5), 1.39 (3H, d, J 6.5). [α]D: 36.8 (c=0.6, EtOH).

Refleksije XRPD izmerene su na: 9.9; 11.2; 12.3; 13.2; 17.8; 18.5; 18.7; 19.0; 19.7; 20.9; 22.8; 23.5; 24.1; 25.7 i 28.4 °2θ.

4

IR absorpcione trake su izmerene na: 3060; 2999; 2980; 2928; 2869; 2829; 2640; 2240; 1648; 1557; 1519; 1485; 1465; 1451; 1396; 1378; 1309; 1206; 1090; 1069; 1012; 984; 852; 843; 776; 755; 710; 560; 545 i 482 cm<-1>.

[0192] FIltrat dijastereomerne soli se tretira u skladu sa Primerima 6. i 7.

Primer 9.

Dobijanje cinhonidinske soli (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]lokta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Va, R<1>R<2>R<3>N*=cinhonidin)

[0193] Rastvori se 20.0 g (96 mmol) racemske ciklobutan karboksilne kiseline, formule (IV), i 4.10 g (48 mmol) cinhonidina u 330 mL acetona, pod refluksom.

[0194] Ovaj rastvor kristališe pri hlaĎenju.

[0195] Ova suspenzija se meša 30 min, filtrira i opere sa hladnim acetonom. Proizvod se suši pod vakuumom.

[0196] Dobije se 18.43 g. naslovljenog jedinjenja, sa 89 % prinosom.

[0197] Ovaj proizvod se rekristališe iz 200 mL vrućeg metil-izobutil-ketona, dajući 17.58 g naslovljenog jedinjenja.

[0198]<1>H NMR (ppm) (<1>H: 500 MHz, DMSO-d6): 8.86 d (1H); 8.34 d (1H); 8.04 d (1H); 7.74 m (1H); 7.62-7.56 m (2H); 6.79 s (2H); 6.15-4.45 br (1H); 5.83 m (1H); 5.50 d (1H); 5.00 d (1H); 4.93 d (1H); 4.12 dd (1H); 3.71 s (3H); 3.69 s (3H); 3.37 m (1H); 3.27-3.14 m (3H); 2.98 dd (1H); 2.62-2.49 m (2H); 2.33-2.26 m (1.4H); 2.06 s (0.66H); 2.00 m (0.22H); 1.81-1.61 m (4H); 1.50 m (1H); 0.85 m (1.32H).

Molski odnos: (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina: cinhonidin : metil-izobutil-keton = 1 : 1 : 0,22.

Refleksije XRPD izmerene su na: 6.0; 6.2; 7.4; 11.9; 16.3; 17.1; 17.9; 18.8; 19.2; 20.1; 21.1; 23.6 i 24.7 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3069; 2998; 2931; 2831; 1711; 1593; 1509; 1485; 1465; 1383; 1310; 1207; 1176; 1099; 1070; 1007; 986; 856; 810; 784; 757; 646; 633 i 615 cm<-1>.

[0199] Filtrat se ispari, pa rastvori u 150 mL etilacetata. Doda se 50 mL destilovane vode i 10% hlorovodonična kiselina, podešavajući pH na 3.

[0200] Ove faze se mešaju 5 min, a zatim razdvoje. Vodena faza se opere sa 50 mL etilacetata.

[0201] Kombinuju se organske faze, osuše i ispare.

[0202] Dobije se 11.57 g (S)-karboksilne kiseline, formule (VIb), sa ee.: 58 % čistoćom.

Primer 10.

Obogaćivanje enantiomera rekristalizacijom (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIb)

[0203] Optički aktivna karboksilna kiselina, formule (VIb), se rastvori u toplom etanolu, pa se ohladi. Istaloženi kristralni proizvod se meša 1 h, filtrira na oko 27 °C, opere sa etanolom i suši.

[0204] Polazeći od uzoraka niske ili srednje ee čistoće, kristralna karboksilna kiselina, formule (VIb), ima nižu ee čistoću, a matični lug ima veću ee čistoću.

[0205] Polazeći od uzoraka visoke ee čistoće, kristališe se optički čist kristalni proizvod, a manje čist proizvod ostaje u filtratu.

Primer 11.

Obogaćivanje enantiomera selektivnim taloženjem (S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIb)

[0206] Smeša enantiomera, koja sadrži karboksilnu kiselinu formule (VIb > VIa), suspenduje se u desetostrukoj količini vode, pa se doda ekvivalentna količina 1 mol/L rastvora natrijum-hidroksida.

[0207] Doda se 0.5 ekvivalenata hlorovodonične kiseline (izuzev poslednjeg slučaja, kada se prvo doda 90 % hlorovodonične kiseline).

[0208] Istaloženi proizvod se meša 20 min, filtrira, opere vodom i osuši (proizvod I.).

[0209] Filtrat se još zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom, a istaložena frakcija se profiltrira, opere vodom i osuši (proizvod II.).

[0210] Vrednosti ee ovih frakcija su merene pomoću HPLC. Dobijeni su sledeći rezultati, polazeći od karboksilne kiseline, formule (VIb) (ee0).

Primer 12.

Racemizacija (R)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIa)

[0211] FIltrat (Al1), dobijen u Primeru 3., se opere sa 30 mL 10 mas% hlorovodonične kiseline, a zatim tri puta sa 15 mL 10 mas% hlorovodonične kiseline.

[0212] Organska faza se tri puta opere sa 15 mL demineralizovane vode, a zatim sa 20 mL zasićenog rastvora NaCl.

[0213] Organska faza se isparava pod vakuumom do kristalne suspenzije, pa se razblaži hekasnom.

[0214] Ova suspenzija se meša 1 h u kupatilu led-voda, a zatim se filtrira i opere sa 15 mL smeše heksan : etilacetat = 2 : 1.

[0215] Ova smeša se meša 1 h, a istaloženi kristali se filtriraju i osuše.

[0216] Dobije se 19.67 g (52 % računato na racemat) karboksilne kiseline, formule (VIa), u obliku belih kristala.

[0217] Rastvori se 7.96 g (142 mmol) kalijum-hidroksida u 97 mL demineralizovane vode. U ovu bazu u vodi doda se 19.66 g (94.4 mmol) (R)-karboksilne kiseline, formule (VIa), dobijene u ovom Primeru.

[0218] Ova reakciona smeša se meša 4 h. Racemizacija se prati pomoću hiralne HPLC metode.

[0219] Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 13.3 mL (15.9 g, 160 mmol) konc. hlorovodonične kiseline.

[0220] Dobijeni beli proizvod se meša 30 min u kupatilu led-voda. Istaloženi kristali se profilriraju, operu sa 243 mL demineralizovane vode na 0-5 °C i suše pod vakuumom na 55 °C.

[0221] Dobije se 18.5 g (94%) racemske karboksilne kiseline, formule (IV), u obliku belih kristala.

Primer 13.

Dobijanje (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina-Nmetil-amida (VII)

Dobijanje (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (VIb) iz cinhoninske soli (Vb, R<1>R<2>R<3>N*=(+)-cinhonin)

[0222] Suspenduje se 25.5 g cinhoninske soli (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline (Vb) (koja sadrži oko 66.7 mmol karboksilne kiseline formule (VIb), čistoće: >95% de) u smeši 125 mL dihlorometana i 40 mL 3M rastvora HCl (120 mmol).

[0223] Ova smeša se meša sve dok se ne dobiju dve jasne faze. Faze se razdvoje, a organska faza se opere sa 1×20 mL 3M rastvora HCl (60 mmol).

[0224] Kombinovana vodena faza se ekstrahuje sa 3×25 mL dihlorometana. Kombinovana organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i opere sa 3×15 mL dihlorometana, ispari pod vakuumom i suši.

[0225] Dobije se 13.7g (65.8 mmol) naslovljenog jedinjenja.

Formiranje hlorida i amida kiseline (VII)

[0226] Suspenduje se 13.5 g (64.8 mmol) (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, formule (VIb), u 70 mL dihlorometana, pa se doda 0.1 mL dimetilformamida.

[0227] Ova suspenzija se meša na 15-25°C, pa se tokom15-30 min dodaje rastvor od 5.8 mL (67.6 mmol) oksalil-hlorida u 20 mL dihlorometana, na 25°C.

[0228] Po završetku reakcije, ova smeša se uz mešanje dodaje u smešu od 25 mL 40% rastvora metilaminau vodi i 140 mL dihlorometana, na 0-10°C.

[0229] Po završetku reakcije ova reakciona smeša se zagreje na 20-25°C, pa razblaži sa 25 mL vode.

[0230] Faze se razdvoje, a vodena faza se opere sa 1×25 mL dihlorometana.

[0231] Kombinovana organska faza se isparava do mase od 80 g, pa se doda 80 mL n-heksana. Ova suspenzija se 30 min meša na 0-10°C, filtrira i opere 1×10 mL sa smešom dihlorometan - n-heksan 1:1. Osuši se pod vakuumom na 25°C.

[0232] Dobije se 13.4 g (93%) naslovljenog proizvoda, enantiomerne čistoće: >99.8% ee (hiralna HPLC).

<1>H-NMR (ppm) V-400 (<1>H: 400 MHz, DMSO-d6): 8.66 br (0.15H); 7.80 br (1H); 6.81 s (1H); 6.78 s (1H); 4.01 dd (1H); 3.70 s (6H); 3.10-3.22 m (2H); 2.61 d (0.66H); 2.66 d (3H)

Primer 14.

Dobijanje ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metilamin hidrohlorida (VIII)

[0233] Suspenduje se 13.0 g (58.8 mmol) (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina-N-metil-amida, formule (VII), u 70 mL anhidrovanog tetrahidrofurana, pa se doda 120 mL 1M rastvora boran-tetrahidrofurana.

[0234] Ova reakciona smeša se meša na 20-25°C sve dok se ne dobije bistar rastvor, a zatim se meša na 40-50°C.

[0235] Kada se reakcija završi rastvor se ohladi na 0-5°C, pa se doda 20 mL metanola.

[0236] Reakciona smeša se meša još 15 min, a zatim se doda 20 mL 20% rastvora vodonik-hlorida u anhidrovanom etilacetatu i refluksuje 2 h. Zatim se ova smeša ohladi na 0-5°C, meša 30 min na ovoj temperaturi, filtrira i opere sa 3×10 mL hladnog tetrahidrofurana. Osuši se pod vakuumom, na 25°C.

[0237] Dobijeno je 12.5 g (88%) naslovljenog jedinjenja.

4

[0238]<1>H-NMR: V-800 (<1>H: 800 MHz, DMSO-d6): 9.14 br (1H); 6.99 s (1H); 6.80 s (1H); 3.72-3.70 m (7H); 3.28-3.21 m (2H); 3.08 m (1H); 2.94 dd (1H); 2.58 (3H).

Primer 15.

Dobijanje 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3, 5-trien-7-ilmetil)-metilamino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-benzo[d]azepin-2-on oksalata

(X, HQ=(COOH)2)

[0239] U balon od 50 mL, u atmosferi azota, doda se 10 mL apsolutnog 1-metil-2-pirolidinona (NMP) i 1.0 g (3.3 mmol) derivata hloropropil-dihidro-benzazepinona, formule (IX).

[0240] Uz mešanje se doda 1.2 g (8.25 mmol) natrijum-jodida, 2.28 g (16.5 mmol) K2CO3, 0.73 g (3.0 mmol) ((S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin hidrohlorida, formule (VIII), na sobnoj temperaturi.

[0241] Sve meša na 60°C. Kada se reakcija završi, ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 40 mL destilovane vode i 30 mL etilacetata.

[0242] Faze se razdvoje; vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 30 mL etilacetata.

[0243] Kombinovana organska faza se meša sa 20 mL 3 mol/L rastvora HCl, a faze se zatim razdvoje.

[0244] U ovu kiselu vodenu fazu doda se 20 mL 4 mol/L rastvora, pa se ekstrahuje sa etilacetatom.

[0245] Kombinovana organska faza se opere sa 20 mL vode, osuši, filtrira i isparava do ostatka od 30 mL.

[0246] Ovom ostatku se doda 0.27 g (3 mmol) anhidrovane oksalne kiseline u 3 mL metanola, na sobnoj temperaturi.

[0247] Ova suspenzija se meša 2 h na sobnoj temperaturi, filtrira, a kristali operu sa 2×5 mL etilacetata i suše pod vakuumom.

[0248] Dobijeno je 1.3 g (76%) naslovljenog jedinjenja.

Rekristalizacija:

[0249] Rastvori se 1.2 g (2.2 mmol) 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-benzo[d]azepin-2-on oksalata, formule (X, HQ=(COOH)2), dobijenog u prethodnom koraku, u 30 mL etanola, na 80°C.

[0250] Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa meša 1 h, zatim filtrira, opere sa 2×30 mL etanola i suši pod vakuumom.

[0251] Dobijeno je 1.1 g (83%) rekristalisanog proizvoda, u obliku dihidrata, u kome je sadržaj vode, odreĎen pomoću TG merenja, bio 5.9 %.

Refleksije XRPD izmerene su na: 4.1; 8.2; 10.8; 12.3; 14.0; 14.6; 16.2; 16.5; 17.6; 17.9; 16.8; 20.6; 21.4; 21.6; 22.6; 23.8; 24.8 i 25.7 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3634; 3574; 3010; 2949; 2924; 2841; 1726; 1653; 1516; 1484; 1466; 1418; 1407; 1314; 1274; 1210; 1099; 1072; 1050; 1033; 990; 831; 781 i 502 cm<-1>

Primer 16. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje Ivabradin hidrohlorida (I, HQ=HCl)

[0252] Doda se 10.0 g 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-benzo[d]azepin-2-on oksalata (X, HQ=(COOH)2) u 75 mL 10% rastvora K2CO3. Ova smeša se meša 5 min, a zatim se doda 75 mL etilacetat. Ova smeša se meša 5 min, pa se faze razdvoje.

[0253] Organska faza se opere sa 2×50 mL destilovane vode, pa ispari do 20 g ostatka.

[0254] Ovom ostatku se doda 100 mL metanola, pa se ponovo ispari do mase od 40 g.

[0255] Ovom ostatku se doda 1.49 mL 37% rastvora HCl, pa se meša u atmosferi argona i doda 0.84 g 10 % Pd/C.

[0256] Reakciona smeša se meša 6 h u reaktoru za hidrogenovanje, na 45°C, u atmosferi H2, pod pritiskom od 10 bar.

[0257] Kada se reakcija završi, ova smeša se profiltrira, a dobijeni bistar rastvor se ispari pod vakuumom do ostatka od 23 g.

[0258] Ovom ostatku se doda 130 mL acetonitrila, pa se ponovo koncentriše do mase od 70 g.

[0259] Istaložena kristalna suspenzija se ohladi na 0°C, meša 1 h i profiltrira. Ovi kristali se operu sa 235 mL acetonitrila, na 0°C.

[0260] Ovim sirovim kristalima se doda 215 mL acetonitrila, pa se smeša refluksuje. Vruća smeša se profiltrira i ohladi na sobnu temperaturu.

[0261] Istaloženi beli kristali se ohlade na 0°C, mešaju 1 h, filtriraju i operu sa acetonitrilom, na 0°C, pa suše pod vakuumom, na 40°C.

[0262] Dobije se 7.03 g (77.5%) naslovljenog proizvoda.

Primer 17. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje Ivabradin nitrata (I, HQ=HNO3) (Oblik I)

[0263] Rastvori se 4.00 g (8.54 mmol) baze Ivabradina u 75 mL etanola, pa se doda 5.17 mL rastvora 104 g/L azotne kiseline u vodi (8.54 mmol).

[0264] Ovaj rastvor se ispari pod vakuumom, pa se ostatku doda 50 mL etanola. Ovaj rastvor se ponovo isparava dok se proizvod ne istaloži. Konačno, ova

4

suspenzija se ispari do 23 g. Suspenzija soli Ivabradin nitrata se mešar 30 min na 0-5 °C, filtrira i opere sa hladnim etanolom.

[0265] Dobije se 4.16 g (92%) naslovljenog proizvoda u obliku belih kristala.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.93 br (2H); 2.85 br (4H); 3.00 m (2H); 3.07 br (2H); 3.21-3.34 ol (2H); 3.42 m (2H); 3.53 br (1H); 3.62-3.73 m (13H); 3.74-3.85 m (4H); 6.68 s (1H); 6.72 s (1H); 6.81 s (1H); 6.86 br (1H); 9.32 br (1H).

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.2; 7.7; 10.3; 11.7; 14.3; 15.0; 16.1; 17.5; 17.8; 18.0; 18.5; 19.2; 20.7; 22.4; 23.2; 25.9 i 26.8 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3001; 2917; 2833; 1656; 1522; 1486; 1464; 1441; 1384; 1303; 1249; 1219; 1186; 1165; 1104; 1063; 1003; 882; 844 i 827 cm<-1>-nél.

Raman absorpcione trake su izmerene na: 3070; 2999; 2934; 2918; 2893; 1647; 1607; 1589; 1485; 1442; 1430; 1357; 1318; 1185; 1040; 814; 775; 745; 725; 699 i 507 cm<-1>.

Primer 18. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Rekristalizacija Ivabradin nitrata (I, HQ=HNO3) (Oblik II)

[0266] Suspenduje se 0.30 g Ivabradin nitrata (I, HQ=HNO3), dobijenog u Primeru 17, u 2 mL smeše etanol:voda=10:1, pa se meša nedelju dana na 25 °C. Zatim se ova suspenzija profiltrira i osuši pod vakuumom.

Refleksije XRPD izmerene su na: 14.2; 15.6; 16.5; 16.7; 17.7; 18.0; 18.6; 20.0; 22.0; 22.3; 22.9; 23.6; 25.6 i 29.7 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3016; 2969; 2941; 2908; 2763; 1613; 1522; 1489; 1467; 1347; 1307; 1250; 1224; 1209; 1183; 1161; 1108; 1060; 1027; 1008; 968; 845; 831; 577 i 509 cm<-1>.

Raman absorpcione trake su izmerene na: 3081; 3017; 2969; 2920; 2908; 1609; 1591; 1468; 1449; 1424; 1361; 1313; 1277; 1043; 802; 778; 745; 727; 717; 697 i 486 cm<-1>.

Primer 19.

Dobijanje Ivabradin hidrobromida (I, HQ=HBr)

[0267] Rastvori se 3.00 g (6.17 mmol) baze Ivabradina u 32 mL etilacetata, pa se doda 0.69 mL (1.02 g rastvora, 497 mg HBr, 6.15 mmol) 48,7% rastvora HBr u vodi. Reakciona smeša se zagreva na temperaturi refluksa, a zatim se ohladi na sobnu temperaturu.

[0268] Ova suspenzija se razblaži sa 256 mL etilacetata, pa preko noći meša na sobnoj temperaturi. Kristali se profiltriraju i osuše pod vakuumom.

Dobijeno je 3.2 g (91%) naslovljenog jedinjenja.

[0269] Dobijena so Ivabradin HBr se rekristališe iz smeše metanol:etilacetat.

[0270] Rastvori se, na 60 °C, 1.17 g ove soli u 4.5 mL metanola, a zatim se ohladi na 40 °C i doda 8 mL etilacetata.

[0271] Zatim se rastvor ohladi na 25 °C, pa se doda 32 mL etilacetata. Ova suspenzija se meša 1 h na 25 °C, a zatim se ohladi na 0 °C i meša još 1 h.

[0272] Kristali se profiltriraju i osuše pod vakuumom. Dobije se 1.05 g naslovljenog proizvoda.

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.0; 12.5; 14.8; 15.2; 15.9; 17.3; 17.5; 17.8; 18.5; 20.0; 20.4; 21.8; 22.6; 23.8; 25.0; 29.7 i 35.1 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 2999; 2930; 2833; 2697; 2643; 2610; 1664; 1522; 1484; 1463; 1418; 1304; 1250; 1219; 1171; 1104; 1062; 1003; 878 i 845 cm<-1>. Raman absorpcione trake su izmerene na: 3064; 3012; 2998; 2956; 2948; 2918; 2909; 2891; 1654; 1607; 1588; 1483; 1448; 1431; 1422; 1317; 1190; 1004; 811; 769; 743; 727; 701 i 505 cm<-1>.

Primer 20. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje Ivabradin oksalata (I, HQ-(COOH)2)

[0273] Rastvori se, uz mešanje, 0.94 g (0.002 mol) baze Ivabradina u 5 mL etilacetata, na sobnoj temperaturi, pa se doda 0.18 g (0.002 mol) anhidrovane oksalne kiseline, 1 mL rastvora u metanolu. Oksalatna so se istaloži, meša 1 h, a proizvod se zatim filtrira i opere sa 1 mL etilacetata i osuši na vazduhu.

4

[0274] Dobijeno je 1.02 g (91%) Ivabradin oksalata. Ovaj proizvod se rekristališe iz smeše acetona i vode.

[0275] Rastvori se 1.0 g soli u 15 mL smeše aceton:voda=10:1, na 60 °C. Rastvor se ohladi na 25 °C, pa se doda 15 mL acetona.

[0276] Ova suspenzija se 1 h meša na 25 °C, pa još 1 h na 0 °C. Kristali se profiltriraju i osuše pod vakuumom.

[0277] Dobijeno je 0.8 g naslovljenog jedinjenja.

Refleksije XRPD izmerene su na: 4.7; 7.5; 8.0; 9.2; 10.2; 11.7; 11.9; 12.2; 12.8; 15.1; 15.8; 16.8; 17.3; 17.9; 19.0; 19.3; 20.2; 21.1; 22.1; 22.7; 23.2; 23.8; 24.6 i 27.7 °2θ. IR absorpcione trake su izmerene na: 3447; 2961; 2937; 2835; 2692; 1718; 1644; 1521; 1486; 1464; 1406; 1304; 1279; 1249; 1224; 1210; 1184; 1108; 1070; 1031; 1003; 832; 720; 700; 499 i 474 cm<-1>.

Primer 21. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje dehidro-Ivabradin nitrata (X, HQ=HNO3)

[0278] Rastvori se 495 mg (1.02 mmol) dehidro-Ivabradin baze u 3 mL etanola, pa se doda 0.63 mL rastvora 104 g/dm<3>azotne kiseline u vodi. Ovaj rastvor se ispari pod vakuumom, a ostatak se razblaži sa 5 mL etanola. Ovaj rastvor se ispari. Zamena rastvarača se ponavlja do kristalizacije.

[0279] Ova kristalna suspenzija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa 1 h na 0-5 °C.

[0280] Kristali se filriraju i operu sa hladnim etanolom.

[0281] Dobijeno je 313 mg (56 %) naslovljenog jedinjenja.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 800 MHz): 1.86 br (2H); 2.79 br (4H); 2.97 br (2H); 3.14m(1H); 3.21 m (1H), 3.39 s (2H) 3.52 br (2H); 3.62 m (2H); 3.69-3.72 m (9H); 3.74 s (3H); 6.44 d (1H); 6.45 d (1H); 6.78 s (1H); 6.81 br (1H); 6.88 s (1H); 6.93 s (1H); 9.25 br (1H).

4

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.2; 7.8; 10.3; 11.5; 14.1; 15.4; 15.9; 17.7; 18.1; 18.8; 19.8; 20.7; 21.9; 22.2; 22.9; 23.4; 24.9 i 27.8 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 3000; 2949; 2917; 2836; 1661; 1516; 1486; 1466; 1440; 1403; 1384; 1303; 1277; 1215; 1189; 1117; 1097; 1062; 993; 884; 841; 775 i 756 cm<-1>.

22. Primer. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje soli Ivabradin hidrojodida (1, HQ=HI)

[0282] Rastvori se 546 mg (1.12 mmol) baze Ivabradina u 6 mL vrućeg etanola. Doda se 0.155 mL 57% rastvora vodonik-jodida u vodi.

[0283] Ovaj rastvor se ohladi, a proizvod kristališe. Suspenzija se meša 30 min na 0-5 °C.

[0284] Kristali se filtriraju i operu sa etanolom.

[0285] Dobijeno je 450 mg (65 %) naslovljenog jedinjenja.

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.0; 12.5; 14.4; 15.3; 16.3; 17.5; 17.8; 18.5; 19.2; 20.0; 21.8; 22.8; 23.2; 23.9; 25.1; 27.1; 29.2; 31.9 i 35.7 °2θ.

IR absorpcione trake su izmerene na: 2998; 2922; 2830; 2724; 2644; 1660; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318; 1303; 1249; 1218; 1105; 1071; 1059; 1000; 880; 841; 578 i 505 cm<-1>.

Raman absorpcione trake su izmerene na: 3067; 3000; 2956; 2923; 2907; 2893; 2724; 1652; 1606; 1589; 1441; 1430; 1422; 1319; 1184; 967; 812; 744; 724; 699; 505; 472 i 376 cm<-1>.

Primer 23. (Referentni primer koji ne pripada ovom pronalasku)

Dobijanje soli Ivabradin perhlorata (I, HQ=HClO4)

[0286] Rastvori se 0.92 g (0.002 mol) baze Ivabradina u 4 mL etanola, pa se dodaju 0.2 mL (0.002 mol) 60% rastvora perhlorne kiseline, uz mešanje, na sobnoj temperaturi.

4

[0287] Istaloži se perhloratna so, ukloni rsatvarač etanol, a lepljiv, čvrst ostatak se triturira sa 20 mL diizopropil etra, filtrira i osuši na vazduhu.

[0288] Dobijeno je 0.96 g naslovljenog jedinjenja.

[0289] Suspenduje se 0.96 g dobijene soli u 10 mL etanola. Ova smeša se zagreje na 90 °C, a zatim se ohladi i meša 4 h.

[0290] Zatim se profiltrira i osuši pod vakuumom.

[0291] Dobijeno je 0.90 g naslovljenog jedinjenja.

Refleksije XRPD izmerene su na: 5.1; 9.3; 10.2; 11.7; 12.5; 13.4; 14.1; 14.3; 15.0; 15.4; 16.0; 17.3; 17.8; 18.5; 18.9; 20.1; 21.1; 21.9; 22.4; 22.6; 23.1; 25.2 i 26.5 °2θ. IR absorpcione trake su izmerene na: 3125; 2997; 2940; 2919; 2833; 1657; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318; 1304; 1250; 1222; 1105; 1002; 880; 625; 577 i 506 cm<-1>. Raman absorpcione trake su izmerene na: 3073; 2999; 2955; 2935; 2919; 1648; 1606; 1589; 1482; 1441; 1430; 1319; 1184;930; 812; 772; 744; 723; 697; 625 i 545 cm<-1>.

4

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Postupak sinteze Ivabradin hidrobromida, formule (I), gde je HQ = HBr,

   čiji je hemijski naziv: 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrobromid, naznačen time, što se a) 3-(2-bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-propionitril, formule (II),

   podvrgava ciklizaciji sa alkalnim-alkilamidom, formule M-NR<4>R<5>(R<4>i R<5>su vodonik, C1-C4ravna ili račvasta alkil grupa, supstituisana alkil grupa, respektivno, ili R<4>i R<5>su C4-C6alkiliden grupa, koja može biti nezasićeni heterociklični prsten, R<4>i R<5>zajdno, takoĎe mogu biti neka C4-C6alkiliden grupa, koja može sa azotom da formira neki heterociklični prsten, a M je neki alkalni metal), a b) dobijeno 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karbonitril jedinjenje, formule (III), se hidrolizuje,

   c) dobijena 3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina, jedinjenje formule (IV), 4

   se razdvaja sa hiralnom bazom R<1>R<2>R<3>N*, gde R<1>, R<2>i R<3>predstavlja vodonik, hiralni ili ahiralni C1-C4alkil, supstituisani hiralni ili ahiralni alkil, hiralni ili ahiralni arilalkil, respektivno, ili gde ova hiralna baza R<1>R<2>R<3>može takoĎe da bude prirodni alkaloid ili smeša, njihovi derivati ili smeša derivata, d) u slučaju da dijastereomerna so (Vb) kristališe, tada se karboksilna kiselina, formule (VIb), oslobaĎa iz dobijene kristalne dijastereomerne soli, formule (Vb):

   e) ili, u slučaju kada ova dijastereomerna so, formule (Va), kristališe, tada se enantiomer ove karboksilne kiseline, formule (VIb), dobija iz filtrata,

   f) odgovarajući kiseli hlorid (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilne kiseline, jedinjenje formule (VIb), se formira in situ i bez izolovanja reaguje sa metilaminom,

   g) ovaj dobijeni (S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-karboksilna kiselina – metilamid, formule (VII), se redukuje

   h) pa se izoluje ((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il-metil)-metil-amin hidrohlorid, formule (VIII),

   i reaguje sa 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hloropropanom, formule (IX)

   i) a dobijeni 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on, formule (X)

   se izoluje u obliku nitratne ili oksalatne soli, opšte formule HQ, gde je HQ = HNO3ili (COOH)2, a prečišćava rekristalizacijom, iz oblika soli 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, formule (X), a baza se oslobaĎa sa K2CO3, sa izolovanjem ili bez izolovanja, j) ova baza se podvrgava katalitičkom hidrogenovanu sa katalizatorom Pd-C, u etanolu ili metanolu kao rastvaraču, na pritisku od 1-15 bar i na temperaturi od 25-100°C, a zatim se izoluje so Ivabradin hidrobromida, formule (I), pri čemu se kristalizacija Ivabradin hidrobromida obavlja hlaĎenjem rastvora u metanolu ili etanolu. 1 2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se litijum diizopropil amid koristi kao reagens alkalnog-alkilamida. 3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se 0.2 - 1.2 ekvivalenta hiralne baze R<1>R<2>R<3>dodaje racemskoj kiselini, formule (IV). 4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se u reakciji koristi 0.4 - 0.6 ekvivalenata hiralne baze R<1>R<2>R<3>. 5. Kristralna so Ivabradin hidrobromida, formule (I), (HQ=HBr), naznačena time, što poseduje najmanje jednu od sledećih karakteristika: • refleksije XRPD, koje su izmerene na oko: 5.0; 17.8; 18.5; 22.6; 23.8 i 25.0 °2θ • IR absorpcione trake, koje su izmerene na oko: 2930; 1664; 1522; 1463; 1219; i 1105 cm<-1> • Raman absorpcione trake, koje su izmerene na oko: 2948; 2909; 1607; 1588; 1317 i 701 cm<-1>. 6. 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-benzo[d]azepin-2-on oksalat, formule (X, HQ=(COOH)2).

   7. 3-{3-[((S)-3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-benzo[d]azepin-2-on nitrat, formule (X, HQ=HNO3). 2

   Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5