RS57384B1 - Inhibitori diacilglicerol aciltransferaze 2 za upotrebu u tretmanu metaboličkih i srodnih poremećaja - Google Patents

Inhibitori diacilglicerol aciltransferaze 2 za upotrebu u tretmanu metaboličkih i srodnih poremećaja

Info

Publication number
RS57384B1
RS57384B1 RS20180758A RSP20180758A RS57384B1 RS 57384 B1 RS57384 B1 RS 57384B1 RS 20180758 A RS20180758 A RS 20180758A RS P20180758 A RSP20180758 A RS P20180758A RS 57384 B1 RS57384 B1 RS 57384B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
ethoxyphenoxy
piperidin
methyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
RS20180758A
Other languages
English (en)
Inventor
Shawn Cabral
Kentaro Futatsugi
David Hepworth
Kim Huard
Daniel Wei-Shung Kung
Suvi Tuula Marjukka Orr
Kun Song
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS57384B1 publication Critical patent/RS57384B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova farmaceutska jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na njihovu upotrebu u inhibiciji aktivnosti diacilglicerol aciltransferaze 2 (DGAT2).
POREKLO PRONALASKA
[0002] Trigliceridi ili triacilgliceroli (TAG) predstavljaju glavni oblik izvora energije kod sisara. TAGi se formiraju sekvencijalnom esterifikacijom glicerola sa tri masne kiseline različite dužine lanca i različitog stepena zasićenja (1). TAGi sintetizovani u tankom crevu ili jetri su smešteni u hilomikronima ili lipoproteinu veoma male gustine (VLDL), tim redom i oslobađaju se u periferna tkiva gde se hidrolizuju u svoje sastavne masne kiseline i glicerol pomoću lipoprotein lipaze (LPL). Dobijene ne-esterifikovane masne kiseline (NEFA) mogu ili dalje da se metabolišu i oslobode energiju ili da se ponovo esterifikuju i deponuju.
[0003] Pod normalnim fiziološkim uslovima, TAG bogati energijom ostaju deponovani u različitim adipoznim depoima sve dok se ne ukaže potreba za njihovim oslobađanjem nakon čega se hidrolizuju u glicerol i slobodne masne kiseline koji se nakon toga oslobađaju u krvotok. Ovaj proces je čvrsto regulisan suprotstavljenim delovanjem insulina i hormona kao što su kateholamini koji promovišu stvaranje i mobilizaciju TAG naslaga pod različitim fiziološkim uslovima. U post-prandijalnom okolnostima, insulin deluje na inhibiciju lipolize, i na taj način ograničava oslobađanje energije u obliku NEFA i osigurava odgovarajuće naslage hranljivih lipida u adipoznim depoima. Međutim, kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, poboljšana je sposobnost insulina da spreči lipolizu pa je NEFA fluks iz adipocita neodgovarajuće povećan. Kao posledica toga dolazi do povećanja lipida u tkivima kao što su mišići i jetra. U odsustvu energetske potrebe, TAG i drugi metaboliti lipida, kao što je diacilglicerol (DAG) mogu da se akumuliraju i dovedu do gubitka senzitivnosti insulina (2). Rezistencija insulina u mišićima se karakteriše smanjenim preuzimanjem glukoze i deponovanja glikogena, dok u jetri gubitak signalizacije insulina dovodi do rasta poremećenog stvaranja glukoze i prekomerne produkcije VLDL bogate TAG-om, što je obeležje dijabetesa tip 2 (3). Smatra se da povećana sekrecija VLDL obogaćenih sa TAG, takozvanih VLDL1 čestica, stimuliše produkciju malih, gustih lipoproteina male gustine (sdLDL), proaterogenične subfrakcije LDL koja je povezana sa povećanim rizikom od koronarne srčane bolesti (4).
[0004] Diacilglicerol aciltransferaze (DGAT) katalizuju završnu fazu u sintezi TAG, posebno esterifikaciju masnih kiselina sa diacilglicerolom što dovodi do formiranja TAG. Kod sisara su karakteristična dva DGAT enzima (DGAT1 i DGAT2). Mada ovi enzimi katalizuju istu enzimatičku reakciju, sekvence njihovih respektivnih amino kiselina nisu povezane i pripadaju različitim familijama gena. Miševi u kojima je zaštićen poremećaj u genu koji enkodira DGAT1 su rezistentni na gojaznost izazvanu ishranom i imaju povećanu potrošnju energije i povećanu aktivnost (5). Dgat1-/- miševi ispoljavaju poremećenu regulaciju naknadnog oslobađanja hilomikrona i akumuliranje lipida u enterocitima (6). Smatra se da je metabolički povoljan fenotip uočen kod ovih miševa izazvan gubitkom ekspresije DGAT1 u intstinumu (7). Važno je, uprkos defektu u laktaciji ženki Dgat1-/- miševa, ove životinje zadržavaju kapacitet da sintetišu TAG, što ukazuje na postojanje dodatnih DGAT enzima. Ova opažanja i izdvajanje drugog DGAT iz gljivica Mortierella rammaniana dovodi do identifikacije i karakterizacije DGAT2 (8).
[0005] DGAT2 se visoko ekspresuje u jetri i adipoznom tkivu i za razliku od DGAT1, ispoljava izuzetnu specifičnost substrata za DAG (8). Uklanjanje DGAT2 gena kod glodara dovodi do oštećenja intrauterinog rasta, ozbiljne lipemije, poremećene funkcije barijere kože i rane post-natalne smrti (9). Zbog smrtnosti izazvane gubitkom DGAT2, mnoga od naših razumevanja fiziološke uloge DGAT2 potiču iz studija izvedenih sa antisens oligonukleotidima (ASO) u modelima metaboličke bolesti kod glodara. U ovoj postavci, inhibicija hepatičnog DGAT2 dovodi do poboljšanja u profilu lipoproteina plazme (smanjenje ukupnog holesterola i TAG) i do smanjenja nagomilavanja hepatičnih lipida koji su praćeni poboljšanom senzivitnošću insulina i kontrolom glukoze u celom organizmu (10-12). Mada molekularni mehanizmi koji potvrđuju ove zaključke nisu u potpunosti razjašnjeni, jasno je da supresija DGAT2 ima za rezultat smanjenje ekspresije više gena koji enkodiraju proteine uključene u lipogenezu, uključujući sterol regulatorni element-vezujućih proteina 1c (SREBP1c) i stearoil CoA-desaturazu 1 (SCD1) (11, 12). Paralelno sa tim, indukovani su oksidativni putevi kao posledica povećane ekspresije gena kao što je karnitin palmitoil transfersaza 1 (CPT1) (11). Krajnji rezultat ovih promena je smanjenje nivoa hepatičnih DAG i TAG lipida, što, za uzvrat, dovodi do poboljšanja odziva insulina u jetri. Osim toga, inhibicija DGAT2 sprečava sekreciju hepatičnog VLDL TAG i redukciju nivoa holesterola u cirkulaciji. Konačno, nivoi apolipoproteina B (APOB) u plazmi su potisnuti, moguće zbog smanjenja količine TAG za lipidaciju novo sintetizovanog APOB proteina (10, 12). Korisni efekti od inhibicije DGAT2 i na glicemičnu kontrolu i na profil holesterola u plazmi sugerišu da ovaj cilj može da bude koristan u tretmanu metaboličke bolesti (11). Pored toga, saznanje da potiskivnje aktivnosti DGAT2 za rezultat ima smanjenje akumulacije hepatičnog lipida, ukazuje da inhibitori ovog enzima mogu da budu korisni u tretmanu ne-alkoholnog steatohepatitisa (NASH), veoma raširene bolesti jetre koju karakteriše taloženje viška masti u jetri.
1. Coleman, R. A. and D. G. Mashek.2011. Mammalian triacilglicerol metabolism: synthesis, lipolysis and signaling. Chem Rev 111: 6359-6386.
2. Erion, D. M. and G. I. Shulman. 2010. Diacilglicerol-mediated insulin resistance. Nat Med 16: 400-402.
3. Choi, S. H. and H. N. Ginsberg. 2011. Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 22: 353-363. 4. St-Pierre, A. C., B. Cantin, G. R. Dagenais, P. Mauriege, P. M. Bernard, J. P. Despres i B. Lamarche. 2005. Low-density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men: 13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 553-559.
5. Smith, S. J., S. Cases, D. R. Jensen, H. C. Chen, E. Sande, B. Tow, D. A. Sanan, J. Raber, R. H. Eckel and R. V. Farese, Jr.2000. Obesity resistance and multiple mechanisms of triglicerid synthesis in mice lacking Dgat. Nat Genet 25: 87-90.
6. Buhman, K. K., S. J. Smith, S. J. Stone, J. J. Repa, J. S. Wong, F. F. Knapp, Jr., B. J. Burri, R. L. Hamilton, N.A. Abumrad and R. V. Farese, Jr.2002. DGAT1 is not essential for intestinal triacilglicerol absorption or hylomikron synthesis. J Biol Chem 277: 25474-25479.
7. Lee, B., A. M. Fast, J. Zhu, J. X. Cheng and K. K. Buhman.2010. Intestine-specific expression of acil CoA:diacilglicerol aciltransferaze 1 reverses resistance do diet-induced hepatic steatosis and obesity in Dgat1-/- mice. J Lipid Res 51: 1770-1780.
8. Yen, C. L., S. J. Stone, S. Koliwad, C. Harris and R. V. Farese, Jr.2008. Thematic review series: glicerolipids. DGAT enzimi and triacilglicerol biosynthesis. J Lipid Res 49: 2283-2301.
9. Stone, S. J., H. M. Myers, S. M. Watkins, B. E. Brown, K. R. Feingold, P. M. Elias and R. V. Farese, Jr.2004. Lipopenia and skin barrier abnormalities in DGAT2-deficient mice. J Biol Chem 279: 11767-11776.
10. Liu, Y., J. S. Millar, D. A. Cromley, M. Graham, R. Crooke, J. T. Billheimer and D. J. Rader. 2008. Knockdownof acil-CoA:diacilglicerol aciltransferaze 2 with antisense oligonucleotide reduces VLDL TG and ApoB secretion in mice. Biochim Biophys Acta 1781: 97-104.
11. Choi, C. S., D. B. Savage, A. Kulkarni, X. X. Yu, Z. X. Liu, K. Morino, S. Kim, A.
Distefano, V. T. Samuel, S. Neschen, D. Zhang, A. Wang, X. M. Zhang, M. Kahn, G. W. Cline, S. K. Pandey, J. G. Geisler, S. Bhanot, B. P. Monia and G. I. Shulman. 2007.
Suppression of diacilglicerol aciltransferaze-2 (DGAT2), but not DGAT1, with antisense oligonucleotides reverses diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. J Biol Chem 282:22678-22688.
12. Yu, X. X., S. F. Murray, S. K. Pandey, S. L. Booten, D. Bao, X. Z. Song, S. Kelly, S. Chen, R. McKay, B. P. Monia and S. Bhanot.2005. Antisense oligonucleotide reduction of DGAT2 expression improves hepatic steatosis and hyperlipidemia in obese mice. Hepatology 42: 362-371.
[0006] Heterociklični DGAT inhibitori su otkriveni u WO 2010/056506.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0007] Ova prijava se odnosi na jedinjenja Formule (I) i (Ia)
gde:
D je N, CH ili CF grupa;
R<1>je (C1-C4)alkil grupa opciono supstituisana sa jedan, dva ili tri supstituenta svaki nezavisno izabran od fluora i (C3-C6)cikloalkil grupe;
R<2>je fluor ili (C1-C4)alkil grupa;
R<3>je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa;
R<4>je H, -(C1-C4)alkil, -((C1-C4)alkil)p-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)p-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)p-aril ili -((C1-C4)alkil)p-heteroaril gde je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od halo, cijano, okso, aminil, iminil, -OH, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)fluoroalkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C3-C6)cikloalkoksi, -(C1-C4)fluoroalkoksi, -((C1-C4)alkil)q-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alkoksi, -C(O)-(C3-C6)cikloalkil, -C(O)-(C3-C6)heterociklil, -C(O)-NR<6>R<7>, -C(O)-((C1-C4)alkil)q-aril, -C(O)-((C1-C4)alkil)qheteroaril, -NR<6>R<7>, -NR<6>-C(O)-R<7>-((C1-C4)alkil)q-O-aril, -((C1-C4)alkil)q-O-heteroaril, -S(O)2-R<7>i -S(O)2-NR<6>R<7>grupe;
ili R<3>i R<4>mogu da se uzmu zajedno da formiraju 4- do 10-člani potpuno zasićeni ili delimično zasićeni sistem prstenova opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od halo, cijano, -OH, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)fluoroalkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C3-C6)cikloalkoksi, -(C1-C4)fluoroalkoksi, -((C1-C4)alkil)q, -COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C3-C6)cikloalkil, -C(O)-(C3-C6)heterociklil, - C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-NR<6>R<7>, -C(O)-(C1-C4)alkil-aril, -C(O)-(C1-C4)alkil-heteroaril, -NR<6>R<7>, -NR<6>-C(O)-R<7>, -O-aril, -O-heteroaril, -(C1-C4)alkil-O-aril, -(C1-C4)alkil-O-heteroaril, -O-(C1-C4)alkil-aril i -O-(C1-C4)alkil-heteroaril grupe;
R<5>je H, F ili cijano grupa;
R<6>je H, (C1-C4)alkil ili -S(O)2-R<7>grupa;
R<7>je H, (C1-C4)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(C3-C6)heterociklil, aril ili heteroaril grupa;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0 ili 1; i
q je 0 ili 1;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0008] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (I) ili (Ia) ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, prisutno u terapeutski efektivnoj količini, u mešavini sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
[0009] Osim toga, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule (I) ili (Ia) ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, prisutno u terapeutski efektivnoj količini, u mešavini sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom a koje dalje uključuju najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od sredstva protiv gojaznosti, sredstva protiv dijabetesa i sredstva koje modulira holesterol/lipid.
[0010] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretman dijabetesa koji uključuje primenu efektivne količine jedinjenja Formule (I) ili (Ia) ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja na pacijentu kome je to potrebno.
[0011] Ovo otkriće se takođe odnosi na postupak za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja metabolizma ili bolesti povezane sa metabolizmom koji uključuje fazu primene na pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule (I) ili (Ia) ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0012] Ovo otkriće se takođe odnosi na postupak za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja metabolizma ili bolesti povezanih sa metabolizmom, koji uključuje fazu primene na pacijentu kome je potreban ovakav tretma dve odvojene farmaceutske kompozicije koji uključuje (i) prvu farmceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili (Ia) ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, prisutno u terapeutski efektivnoj količini, u mešavini sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom; i
(ii) drugu kompoziciju koja sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od sredstva protiv gojaznosti i anti-dijabetičnog sredstva i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0013] Jasno je da su i prethodno dat opšti opis i detaljan opis koji sledi samo primeri i objašnjenja i da ne ograničavaju pronalazak, kako se traži.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0014]
Slika 1 je karakteristična difrakcija x-zraka praškastog uzorka koja pokazuje kristalni oblik Primera 1 (Vertikalna osa: intenzitet (CPS); horizontalna osa: dva teta (stepeni)). Slika 2 predstavlja detaljnu kristalnu strukturu za jedinjenje Primera 1 koja je dobijena korišćenjem SHELXTL paketa popunjavanja.
Slika 3 pokazuje akutne efekte inhibitora DGAT2 na vrednosti TAG u plazmi kod Sprague Dawley pacova za Primere 1, 3 i 15.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Ovaj pronalazak može mnogo jasnije da se razume pomoću niže datog detaljnog opisa odgovarajućih otelotvorenja iz pronalaska i primera koji su ovde uključeni.
[0016] Jasno je da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične postupke izrade koji naravno mogu da variraju. Takođe je jasno da je ovde korišćena terminologija samo u cilju opisa određenih otelotvorenja i nema za cilj da bude ograničavajuća. U ovoj specifikaciji i u pratećim zahtevima, data je referenca za brojne nazive za koje se zna da imaju sledeća značenja:
Kako se ovde koristi u specifikaciji, "neodređeni član" može da znači jedan ili više. Kako se ovde koristi u patentnom zahtevu(ima), kada se koristi zajedno sa rečju "uključuje", neodređeni član može da znači jedan ili više od jedan. Kako se ovde koristi "naredni" može da znači najmanje drugi ili više.
[0017] Naziv "približno" se odnosi na relativni izraz koji označava aproksimaciju od plus ili minus 10% od naznačene normalne vrednosti, u jednom otelotvorenju, do plus ili minus 5%, u narednom otelotvorenju, do plus ili minus 2%. U okviru ovog otkrića, približna vrednost je odgovarajuća ukoliko se posebno ne zahteva vrednost u užem opsegu.
[0018] Kada se ovde koristi naziv "jedinjenja" uključuje farmaceutski prihvatljiv derivat ili varijaciju, uključujući konformacione izomere (na primer, cis i trans izomere) i sve optičke izomere (na primer, enantiomere i diastereomere), racematne, diastereomerne i druge smeše ovih izomera, kao i solvate, hidrate, izomorfe, polimorfe, tautomere, estre, soli i prolekove. Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koja su prekursori leka koji nakon primene, oslobađaju lek in vivo preko nekih hemijskih ili fizioloških procesa (na primer, prolek se dovede na fiziološki pH ili se delovanjem enzima konvertuje u traženi oblik leka). Primeri prolekova, koji nakon cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu i takve ostatke jedinjenja iz ovog pronalaska koji hidrolizom formiraju estre, uključuju ali bez ograničenja one prolekove koji imaju karboksilni deo u kome je slobodni vodonik zamenjen sa (C1-C4)alkil, (C2-C7)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil grupom koja ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil grupom koja ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil grupom koja ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil grupom koja ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil grupom koja ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-buturilolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je βdimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil grupom.
Kako se ovde koristi, oznaka u obliku strelice, " " ili isprekidane linije," " označava tačku vezivanja supstituenta za drugu grupu.
[0019] "Halo" ili "halogen" označava hlor, brom, jod ili fluor.
[0020] "Fluroalkil" ili "fluoroalkoksi" se odnosi na alkil ili alkoksi grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora (na primer, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, perfluoroetil, 1,1-difluoroetil i slično).
[0021] "Alkil" označava zasićeni ugljovodonik ravnog lanca ili zasićeni ugljovodonik račvastog lanca. Primeri ovakvih alkil grupa (pod pretpostavkom da označena dužina obuhvata određeni primer) su metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, tercijerni butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, tercijerni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil.
[0022] "Alkoksi" označava zasićenu alkil grupu ravnog lanca ili zasićenu alkil grupu račvastog lanca vezanu preko oksi grupe. Primeri ovakvih alkoksi grupa (pod pretpostavkom da označena dužina obuhvata određeni primer) su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijerni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijerni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi.
[0023] Naziv "aril" označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena, pri čemu ovi prstenovi mogu da budu spojeni. Ukoliko su prstenovi spojeni, jedan od prstenova mora da bude potpuno nezasićen a spojeni prsten(ovi) može da bude potpuno zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen. Naziv "spojeni" označava da je prisutan drugi prsten (to jest, vezan ili formiran) koji ima zajednička dva susedna atoma (to jest, deli ih) sa prvim prstenom. Naziv "spojen" je ekvivalentan sa nazivom "kondenzovan". Naziv "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, bifenil, benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenil i 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil.
[0024] "Cikloalkil" se odnosi na alifatični prsten koji je potpuno hidrogenizovan i ima jedan, dva ili tri prstena, pri čemu svaki prsten može da bude spojen, gde je izraz spojen kako je prethodno definisano. Cikloalkil takođe uključuje biciklične strukture koje po prirodi mogu da budu premoštene ili spirociklične sa svakim pojedinačnim prstenom koji u biciklusu ima od 3-8 atoma. Primeri ovakvih karbocikličnih prstenova uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0025] "Cikloalkoksi" označava cikloalkil grupu vezanu preko oksi grupe. Primeri ovakvih cikloalkoksi grupa su ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi i cikloheksoksi.
1
[0026] Naziv "heteroaril" označava aromatični karbociklični sistem koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora i koji ima jedan, dva ili tri prstena, pri čemu ti prstenovi mogu da budu spojeni, gde je izraz spojen kako je prethodno definisano. Naziv "heteroaril" obuhvata, ali se ne ograničava samo na, furil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil, pirazinil, piridin-2(1H)-onil, piridazin-2(1H)-onil, pirimidin-2(1H)-onil, pirazin-2(1H)-onil, imidazo[1,2-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopen-ta[b]piridinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridinil, 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-b][1,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolil.
[0027] Naziv "heterociklil" označava alifatični krabociklični sistem koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora i koji ima jedan, dva ili tri prstena, pri čemu ovi prstenovi mogu da budu spojeni, gde je izraz spojen kako je prethodno definisano. Heterociklil takođe obuhvata biciklične strukture koje po prirodi mogu da budu premoštene ili spirociklične sa svakim pojedinačnim prstenom u okviru biciklusa čiji broj atoma varira od 3-8 i koji sadrži 0, 1 ili 2 N, O ili S atoma. Naziv "heterociklil" uključuje ali bez ograničenja na laktone, laktame, ciklične etre i ciklične amine, uključujući kao primere sledeće sisteme prstenova: pirolidinonil, 2,5-dihidro-1H-pirolil, piperidinonil, morfolinonil, piperazinonil, oksazolidinonil, imidazolidinonil, 1,3-oksazinan-2-onil, tetrahidropirimidin-2(1H)-onil, epoksidil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioksanil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tiomorfolinil, 1,3-oksazinanil, 1,3-tiazinanil, 2-azabiciklo[2.1.1]heksanil, 5-azabiciklo[2.1.1]heksanil, 6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 2-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 2-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktanil, 3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]nonanil, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonanil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 2-azaspiro[3.3]heptanil i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanil.
[0028] Jasno je da ukoliko karbociklični ili heterociklični deo može da se veže ili na drugi način spoji sa označenim supstratom preko različitih atoma prstena bez označavanja specifične tačke vezivanja, tada to mogu da budu sve moguće tačke, ili preko atoma ugljenika ili na primer, trovalentnog atoma azota. Na primer, naziv "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, naziv "tienil" označava 2- ili 3-tienil i tako dalje.
[0029] "Pacijent" se odnosi na toplokrvne životinje kao što su, na primer, zamorci, miševi, pacovi, gerbili, mačke, zečevi, psi, goveda, koze, ovce, konji, majmuni, šimpanze i ljudi.
[0030] "Farmaceutski prihvatljiv" označava da supstanca ili kompozicija mora da bude hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa drugim sastojcima koji se nalaze u formulaciji i/ili sa sisarom koji će da bude tretiran.
[0031] Kako se ovde koriste, izrazi "inertni rastvarač reakcije" i "inertni rastvarač" se odnosi na rastvarač ili smešu rastvarača koji ne stupa u interakciju sa početnim materijalima, reagensima, međuproizvodima ili produktima na način koji negativno utiče na prinos željenog produkta.
[0032] Kako se ovde koristi, naziv "selektivnost" ili "selektivan" se odnosi na veći efekat jedinjenja u prvom ispitivanju u poređenju sa efektom istog jedinjenja u drugom ispitivanju. Na primer, u "crevno selektivnim" jedinjenjima, prvo ispitivanje je za polu život jedinjenja u tankom crevu a drugo ispitivanje je za polu život u jetri.
[0033] "Terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koje (i) leči ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) umanjuje, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odlaže početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani.
[0034] Naziv "lečenje", "tretiranje" ili "tretman", kako se ovde koristi, obuhvata i preventivni, to jest, profilaktički i palijativni tretman, to jest, olakšanje, ublažavanje ili usporavanje progresije bolesti (ili stanja) kod pacijenta ili bilo kog oštećenog tkiva povezanog sa bolešću.
[0035] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže asimetrične ili čiralne centre i da zbog toga, egzistiraju u različitim stereoizomernim oblicima. Ukoliko nije drugačije navedeno, smatra se da svi stereoizomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska kao i njihove smeše, uključujući racematne smeše, formiraju deo ovog pronalaska. Pored toga, ovaj pronalazak obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ukoliko jedinjenje iz ovog pronalaska ima dvostruku vezu ili spojeni prsten, i cis- i trans- oblici, kao i smeše su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
[0036] Asimetrična jedinjenja iz pronalaska (i njihovi asimetrični prekursori) mogu da se dobiju u enantiomerno-obuhvaćenom obliku pomoću hromatografije, obično visoko efikasne tečne hromatografije (HPLC) ili superkritične hromatografije fluida (SFC), na smoli sa asimetričnom stacionarnom fazom i sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, sa od 0 do 50% izopropanola, obično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, uobičajeno 0.1% dietilamina (DEA) ili izopropilamina. Koncentracijom eluenta se dobija obogaćena smeša.
[0037] Diastereomerne smeše mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne diastereomere na osnovu svojih fiziko hemijskih razlika postupcima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što su hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri mogu da se razdvoje konvertovanjem enantiomerne smeše u diastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (na primer asimetričnim dodatkom kao što je asimetrični alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), razdvajanjem diastereoizomera i konverzijom (na primer hidrolizom) pojedinačnih diastereoizomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri mogu takođe da se razdvoje korišćenjem asimetrične HPLC kolone.
Alternativno, specifični stereoizomeri mogu da se sintetišu upotrebom optički aktivnog početnog materijala, asimetričnim sintezama upotrebom optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača ili konverzijom jednog stereoizomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0038] Kada jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju dva ili više stereogeničnih centara a u imenu je data apsolutna ili relativna stereohemija, oznake R i S se po redu odnose na svaki stereogenični centar u rastućem numeričkom redosledu (1, 2, 3, itd.) u skladu sa uobičajenim IUPAC šemama brojeva za svaku molekulu. Kada jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jedan ili više stereogeničnih centara a u imenu ili strukturi nije data stereohemija, jasno je da naziv ili struktura treba da obuhvati sve oblike jedinjenja uključujući i racematni oblik.
[0039] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze slične olefinu. Kada su prisutne ovakve veze, jedinjenja iz ovog pronalaska egzistiraju kao cis i trans konfiguracije i kao njihove smeše. Naziv "cis" se odnosi na orijentaciju dva supstituenta u odnosu jedan na drugi i ravan prstena (ili su oba "gore" ili su oba "dole"). Analogno sa tim, naziv "trans" se odnosi na orijentaciju dva supstituenta u odnosu jedan na drugi i ravan prstena (supstituenti su na suprotnim stranama prstena).
[0040] Takođe je moguće da međuproizvodi jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u različitim tautomernim oblicima a svi ovakvi oblici su obuhvaćeni okvirom pronalaska. Naziv "tautomer" ili "tautomerni oblik" se odnosi na strukturne izomere različitih energija koji su interkonvertibilni preko barijere niske energije. Na primer, proton tautomera
1
(takođe poznati kao prototropični tautomeri) uključuje interkonverzije preko migracije protona, kao što su keto-enol i imin-enamin izomerizacije. Poseban primer proton tautomera je tetrazol grupa gde proton može da se kreće između četiri azota prstena kako je pokazano
[0041] Valenca tautomera uključuje interkonverzije reorganizacijom nekih od elektrona vezivanja.
[0042] Okvirom jedinjenja iz ovog pronalaska za koji se traži zaštita su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja Formule (I), uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma i smeše jednog ili više njih.
Takođe su uključene soli nastale dodatkom kiseline ili baze, pri čemu je kaunterjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racemat, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0043] Ovaj pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopno obeležena jedinjenja Formule (I) u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali se atomska masa ili maseni broj razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi.
[0044] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>I,<124>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je<35>S.
[0045] Neka izotopno obeležena jedinjenja Formule (I), na primer, ona u kojima je inkorporiran radioaktivni izotop, su korisna u studijama lekova i/ili distribucije substrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, to jest<3>H i ugljenik-14, to jest 14C, su posebno korisni u ovu svrhu zbog svoje jednostavne inkorporacije i lakog načina detekcije.
[0046] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterium, to jest 2H, može da dovede do nekih terapeutskih prednosti, nastalih zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjenih zahtevanih doza i zbog toga mogu da budu preferirana u nekim okolnostima.
[0047] Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u studijama pozitron emisione tomografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
[0048] Izotopno obeležena jedinjenja Formule (I) mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procesima analognim sa procesima opisanim u niže datim Primerima i Izradama upotrebom odgovarajućih izotopno obeleženih reagenasa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
[0049] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izoluju i koriste kao takva ili kada je to moguće, u obliku svoje farmaceutski prihvatljive soli. Naziv "soli" se odnosi na neorganske i organske soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Ove soli mogu da se izrade in situ u toku finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojenim tretiranjem jedinjenja sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom i izolovanjem tako nastale soli. Kiseline koje se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodatkom kiselina u prethodno navedena bazna jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju ne-toksične soli nastale dodatkom kiseline, (to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, acetatne, laktatne, citratne, kisele citratne, tartaratne, bitartaratne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, glukonatne, saharatne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne, laurilsulfonatne, heksafluorofosfatne, benzen sulfonatne, tosilatne, formatne, trifluoroacetatne, oksalatne, besilanet, palmitatne, pamoatne, malonatne, stearatne, lauratne, malatne, boratne, ptoluensulfonatne i pamoatne (to jest, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli.
[0050] Pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodatkom baze. Hemijske baze koje mogu da se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovih jedinjenja iz pronalaska koja su po prirodi kisela su one koje formiraju netoksične bazne soli sa tim jedinjenjima. U ovakve netoksične bazne soli spadaju, ali bez ograničenja na, soli dobijene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, litijuma, kalijuma i natrijuma) i katjoni zemno alkalnih metala (na primer, kalcijuma i magnezijuma), soli amonijuma ili soli nastale dodatkom amina rastvorljivih u vodi kao što su N-metilglukamin-(meglumin), tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina. Videti na primer Berge, i saradnici, J. Pharm. Sci.66, 1-19 (1977).
[0051] Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u više od jednog kristalnog oblika (generalno označena kao "polimorfi"). Polimorfi mogu da se izrade kristalizacijom pod različitim uslovima, na primer, upotrebom različitih rastvarača ili smeše različitih rastvarača
1
za rekristalizaciju, kristalizacijom pod različitim temperaturama i/ili različitim načinima hlađenja; u rasponu od veoma brzog do veoma sporog hlađenja u toku kristalizacije. Polimorfi mogu takođe da se dobiju zagrevanjem ili topljenjem jedinjenja iz ovog pronalaska a nakon toga postepenim ili brzim hlađenjem. Prisustvo polimorfa može da se odredi NMR spektroskopijom čvrstog uzorka, IR spektroskopijom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, difrakcijom X zraka praška ili nekim drugim tehnikama.
[0052] U jednom otelotvorenju, D je N ili C-F; i n je 0.
[0053] U drugom otelotvorenju, R<1>je etil i R<2>je fluor.
[0054] U narednom otelotvorenju, R<5>je H; R<3>je H; i R<4>je (C1-C2)alkil-aril, (C1-C2)alkilheteroaril ili (C5-C6)cikloalkil grupa, pri čemu je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od fluora, hlora, cijano, -((C1-C2)alkil)q-COOH, -(C1-C3)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, trifluorometil, difluorometil, -(C1-C3)alkoksi, -trifluorometoksi i difluorometoksi grupe.
[0055] U drugom otelotvorenju, D je N ili CH i R<4>je
gde je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana od fluora, hlora, metil, cijano, ciklopropil, trifluorometil, difluorometil, metoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi grupe.
[0056] Jedno otelotvorenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje:
2-(6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1-karboksilnu kiselinu;
(1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi) piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1- karboksilnu kiselinu;
4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoevu kiselinu;
(R)-4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoevu kiselinu;
1
2-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilnu kiselinu; ili
(1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilnu kiselinu;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0057] Naredno otelotvorenje iz ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje:
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido) metil)-4-metilbenzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metilbenzoevu kiselinu;
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido) metil)-5-metilbenzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoevu kiselinu;
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidi n-1-il)pirimidin-5-karboksamido) metil)-2-metoksibenzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-2-metoksibenzoevu kiselinu;
3-(1-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoevu kiselinu;
3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoevu kiselinu;
3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoevu kiselina;
(R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoevu kiselinu; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoevu kiselina;
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido) metil)benzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselinu;
1
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoevu kiselinu;
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoevu kiselinu;
3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoevu kiselinu; ili
(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoevu kiselinu;
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0058] U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule (I) ili (Ia) ili so jedinjenja je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u terapeutski efektivnoj količini, u mešavini sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
[0059] U narednom otelotvorenju, komozicija dalje uključuje najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži sredstvo protiv gojaznosti, sredstvo protiv dijabetesa i sredstvo koje modulira holesterol/lipide.
[0060] U narednom otelotvorenju, sredstvo protiv gojaznosti je izabrano iz grupe koja se sastoji selektivnih inhibitora MTP creva (na primer, dirlotapid, mitratapid i implitapid), R56918, agonista CCKa, 5HT2c agonista, MCR4 agonista, inhibitora lipaze, PYY3-36, opioidnih antagonista, kobinacije naltreksona sa buproprionom, oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida, tezofensina, leptina, litraglutida, bromokriptina, orlistata, eksenatida, AOD-9604 fentermina i topiramata i sibutramina.
[0061] U narednom otelotvorenju, anti-dijabetično sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži inhibitor acetil-CoA karboksilaze-(ACC), inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaze 1 (DGAT-1), AZD7687, LCQ908, inhibitore monoacilglicerol O-aciltransferaze, inhibitor fosfodiesteraze (PDE)-10, aktivator AMPK, sulfonilureu, meglitinid, inhibitor α-amilaze, inhibitor α-glukozid hidrolaze, inhibitor α-glukozidaze, PPARγ agonist, PPAR α/γ agonist, bigvanid, modulator glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) kao što je agonist, litraglutid, albiglutid, eksenatid, albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, inhibitor protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B), SIRT-1 aktivator, inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), insulin sekretagog, inhibitor oksidacije masnih kiselina, A2 antagonist, inhibitor c-jun amino-terminalne kinaze (JNK), aktivator glukokinaze (GKa), insulin, mimetik insulina, inhibitor glikogen fosforilaze, agonist VPAC2 receptora, SGLT2 inhibitor, modulator glukagon receptora, GPR119 modulator, FGF21 derivat ili analog,
1
modulator TGR5 (takođe pod imenom GPBAR1) receptora, GPR40 agonist, GPR120 modulator, aktivator receptora nikotniske kiseline visokog afiniteta (HM74A), SGLT1 inhibitor, inhibitoi ili modulator enzima karnitin palmitoil transferaze, inhibitor fruktoza 1,6-difosfataze, inhibitor aldoza reduktaze, inhibitor mineralokortikoidnih receptora, inhibitor TORC2, inhibitor CCR2 i/ili CCR5, inhibitor PKC izooblika (na primer PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitor sintetaze masnih kiselina, inhibitor serin palmitoil transferaze, modulator GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol vezujući protein 4, glukokortikoidni receptor, somatostain receptor (na primer SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5), inhibitor ili modulator PDHK2 ili PDHK4, inhibitor MAP4K4, modulator IL1 familije uključujući IL1beta i modulatori RXRalfa.
[0062] U narednom otelotvorenju, sredstvo koje modulira holesterol/lipid je izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HMGCoA reduktaze; inhibitora skvalen sintetaze; fibrata; sekvestranata žučne kiseline; ACAT inhibitora; MTP inhibitora; inhibitora lipooksigenaze; inhibitora apsorpcije holesterola; PCSK9 modulatora i inhibitora proteina za transfer holesteril estra.
[0063] U jednom otelotvorenju, postupak za tretman dijabetesa uključuje primenu efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja na pacijentu kome je to potrebno.
[0064] U drugom otelotvorenju, postupak za lečenje bolesti i stanja ili poremećaja metabolizma ili povezanih sa metabolizmom uključuje fazu primene na pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0065] U drugom otelotvorenju, postupak za lečenje stanja izabranog iz grupe u kojoj se nalaze hiperlipidemija, dijabetes tip I, dijabetes melitus tip II, idiopatski dijabetes tip I (tip Ib), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), rani početak dijabetesa tip II (EOD), atipični dijabetes započet u mladosti (YOAD), sazreli početak dijabetesa kod mladih (MODY), dijabetes povezan sa pothranjenošću, gestacionalni dijabetes, koronarna bolest srca, ishemični šlog, restenoza nakon angioplastike, oboljenje perifernih krvnih sudova, intermitentna klaudikacija, infarkt miokarda (na primer, nekroze i apoptoze), dislipidemija, post-prandijalna lipemija, stanja poremećene tolerancije na glukozu (IGT), stanja poremećene glukoze u plazmi našte, metaboličke acidoze, ketoze, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivna srčana insuficijencija, hipertrofija leve komore, oboljenje perifernih arterija, dijabetična retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetična nefropatija,
1
glomeruloskleroza, hronična insuficijencija bubrega, dijabetična neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, premenstrualni sindrom, koronarna bolest srca, angina pektoris, tromboze, ateroskleroze, infarkt miokarda, prolazni ishemični napadi, šlog, vaskularne restenoze, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, rezistencija na insulin, poremećen metabolizam glukoze, stanje poremećene tolerancije na glukozu, stanja poremećene glukoze u plazmi našte, gojaznost, erektivna disfunkcija, poremećaji kože i vezivnog tkiva, ulceracije stopala i ulcerativni kolitis, endotelijalna disfunkcija i poremećena vaskularna komplijanca, hiper apo B lipoproteinemija, Alzheimerova bolest, šizofrenija, umanjena spoznaja, inflamatorno oboljenje creva, ulcerativni kolitis, Kronova bolest i sindrom nadraženih creva, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholno oboljenje masne jetre (NAFLD), uključuje primenu efektivne količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0066] U narednom otelotvorenju, postupak za lečenje bolesti, stanja ili poremećaja metabolizma ili povezanih sa metabolizmom uključuje fazu primene na pacijentu kome je potreban takav tretman dve odvojene farmaceutske kompozicije uključujući
(i) prvu kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom; i
(ii) drugu kompoziciju koja sadrži najmanje jedno dodatno farmaceutsko sredstvo izabrano iz grupe koja obuhvata sredstvo protiv gojaznosti i anti-dijabetično sredstvo i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0067] U još jednom otelotvorenju, postupak iz ovog otkrića se sprovodi kada se prva kompozicija i navedena druga kompozicija primene istovremeno.
[0068] U još jednom otelotvorenju, postupak iz ovog otkrića se sprovodi kada se prva kompozicija i navedena druga kompozicija primene odvojeno i bilo kojim redosledom.
[0069] U jednom otelotvorenju, kada se primenjuju dve kompozicije, prva kompozicija i druga kompozicija se primenjuju istovremeno. U drugom otelotvorenju, prva kompozicija i druga kompozicija se primenjuju odvojeno po bilo kom redosledu.
[0070] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se sintetizuju načinima sinteze koji uključuju procese analogne sa dobro poznatim procesima u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu opisa koji su ovde dati. Početni materijali su generalno raspoloživi iz komercijalnih izvora kao što su Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ili se lako izrade postupcima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici (na primer, izrađuju se postupcima generalno opisanim u Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) ili Beilsteins Handbuch der organischen Chemto jest, 4, Aufl. ed. Springer-
2
Verlag, Berlin, uključujući dodatke (takođe raspoloživi preko Beilstein online baze podataka)). Brojna ovde korišćena jedinjenja su povezana sa ili su dobijena od jedinjenja za koja postoji veliki interes u nauci i komercijalna potreba i u skladu sa tim brojna ovakva jedinjenja su komercijalno raspoloživa ili su objavljena u literaturi ili se jednostavno izrađuju od drugih lako raspoloživih supstanci postupcima koji su objavljeni u literaturi.
[0071] U cilju ilustracije, niže date šeme reakcija obezbeđuju potencijalne načine sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska kao i ključnih međuproizvoda. Za detaljniji opis pojedinih faza reakcije, videti niže dati deo Primera. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da mogu da se koriste drugi načini sinteze za sintezu inventivnih jedinjenja. Mada su specifični početni materijali i reagensi niže diskutovani, drugi početni materijali i reagensi mogu lako da se supstituišu da bi se obezbedili različiti derivati i/ili uslovi reakcije. Pored toga, brojna jedinjenja izrađena niže opisanim postupcima mogu dalje da se modifikuju u svetlu ovog otkrića korišćenjem uobičajenih hemijskih reakcija koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0072] U izradi jedinjenja Formula I naglašeno je da neki postupci izrade korisni za izradu ovde opisanih jedinjenja mogu da zahtevaju zaštitu udaljenih funkcionalnih grupa (na primer primarinh amina, sekundarnih amina, karboksilne grupe u prekursorima Formule I). Potreba za ovakvom zaštitom varira u zavisnosti od prirode udaljene funkcionalne grupe i uslova u postupku izrade. Potrebu za ovakvom zaštitom će stručnjak sa iskustvom u tehnici lako da odredi. Upotreba ovakvih postupaka zaštite/oslobađanja je takođe u okviru iskustva u tehnici. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu videti, na primer, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0073] Na primer, neka jedinjenja sadrže primarne amino ili karboksilne kisele funkcionalne grupe koje mogu da ometaju reakcije na drugim položajima molekule ukoliko ostanu nezaštićene. U skladu sa tim, ovakve funkcionalne grupe mogu da budu zaštićene sa odgovarajućom zaštitnom grupom koja može da se ukloni u narednoj fazi. Pogodne zaštitne grupe za zaštitu amina i karboksilne kiseline uključuju one zaštitne grupe koje se uobičajeno koriste u sintezi peptida (kao što su N-t-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz) i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil (Fmoc) za amine i niži alkil ili benzil estri za karboksilne kiseline) koje generalno nisu hemijski reaktivne pod opisanim uslovima reakcije i mogu obično da se uklone bez hemijske promene drugih funkcionalnih grupa u jedinjenjima Formule I i Ia.
[0074] Niže opisane Šeme reakcija treba da obezbede opšti opis metodologije korišćene u izradi jedinjenja iz ovog pronalaska. Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže jedan asimetrični centar sa stereohemijskom oznakom (R). U narednim Šemama, opšti postupci za izradu jedinjenja su pokazani ili u racematnom ili enantio-obogaćenom obliku. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da sve sintetičke transformacije mogu da se izvedu na potpuno isti način bilo da su materijali enantio-obogaćeni ili racematni. Osim toga, rezolucija u željeni optički aktivi materijal može da se izvrši u bilo kojoj željenoj tački u sekvenci koristeći dobro poznate postupke koji su opisani ovde ili u hemijskoj literaturi.
[0075] U Šemama reakcije koje slede, promenljive D, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i n su kako je opisano u kratkom sadržaju, izuzev kada je drugačije navedeno.
[0076] Šema I reakcije pokazuje opšte procedure koje mogu da se koriste za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju Formulu (I). Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da Šema I reakcije opisuje sintezu racematnih jedinjenja a da se ovi postupci mogu da se adaptiraju za sintezu bilo kog enantiomera jedinjenja Formule (I).
Šema reakcije 1
[0077] Jedinjenja Formule (I) mogu da se sintetišu počevši od odgovarajućih međuproizvoda postupcima koji su opisani u literaturi, kao što su: Eur. J. Org. Chem.2004, 2763; Chem. Rev.
2009, 109, 2551; Rec. Res. Dev. Org. Chem.1997, 1, 273; Org. React.1992, 42, 335; Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett.2002, 4, 973; Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2014, 3, 995; Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2012, 3, 97. Početni materijali (1a) i (1b) su komercijalno raspoloživi i/ili mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, međuproizvodi (1a) i (1b) mogu da se sintetišu postupcima opisanim u literaturi kao što su: J. Med. Chem.2000, 43, 3995; Org. Proc. Res. Dev.2010, 14, 936. Početni materijali (2a) su komercijalno raspoloživi ili su opisani u literaturi i mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, uključujući one koji su niže opisani (Šema reakcije III).
[0078] Međuproizvod (3a) može da se izradi od heteroaril halida (1a) u reakciji nukleofilne aromatične supstitucije sa aminom (2a) u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su dimetilsulfoksid (DMSO), N,N-dimetilformamid (DMF), acetonitril ili tetrahidrofuran (THF), u prisustvu pogodne baze, kao što su trietilamin (TEA) ili N,N-diizopropiletilamin (DIPEA), na temperaturi između 10 °C i 120 °C. Preferirano, međuproizvodi (1a) i (2a) reaguju u DMSO, THF ili acetonitrilu u prisustvu trietilamina ili N,N-diizopropiletilamina, na temperaturi između 20°C i 100°C. Alternativno, međuproizvod (3a) može da se izradi od heteroaril halida (1a) i amina (2a) reakcijom metal-katalizovanog udvajanja, na primer, upotrebom paladijum ili nikl katalizatora, u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su toluen, 1,2-dimetoksietan, dioksan, DMSO, DMF ili THF, u prisustvu pogodnog liganda i baze kao što su natrijum, kalijum ili litijum terc-butoksid ili cezijum karbonat, na temperaturi između 20 °C i 130 °C.
[0079] Međuproizvod (4) može da se izradi od estra (3a) reakcijom hidrolize pod uslovima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Preferirano, međuproizvod (3a, R = metil ili etil grupa) se tretira sa vodenim rastvorom baze kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača sastavljenoj od vode, metanola i/ili THF, na temperaturi između 20 °C i 60 °C.
[0080] Jedinjenja Formule (I) mogu da se izrade od kiseline (4) i amina (5) pod uslovima za formiranje amida dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, upotrebom reagensa za udvajanje kao što su anhidrid propan fosfonske kiseline (T3P), 1,1’karbonildiimidazol (CDI),
2
benzotriazo-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronijum heksafluoro fosfat (HBTU), 2-hlor-1,3-dimetilimidazolinijum hlorid (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (EDCl) ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su dihlormetan (DCM), DMF, DMSO ili THF u prisustvu baze kao što su trietilamin, N-metil-morfolin ili N,N-diizopropiletilamin, na temperaturi između 10°C i 90°C, preferirano između 20°C i 65°C.
[0081] Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu da se izrade dvo-faznom sekvencom od međuproizvoda (1b) i amina (5) reakcijom udvajanja amida da se dobije međuproizvod (1c), a nakon toga reakcijom udvajanja sa aminom (2a). Preferirano, međuproizvod (1c) se izrađuje od kiselog hlorida (1b, Y = Cl) i amina (5) u prisustvu baze kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u inertnom reaktivnom rastvaraču, kao što je dihlormetan, na temperaturi između -20°C do 30°C, preferirano između -20°C i 0°C. Alternativno, međuproizvod (1c) može da se izradi od kiseline (1b, Y = OH) i amina (5) u prisustvu reagensa za udvajanje amida, kao što su anhidrid propan fosfonske kiseline (T3P), 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), benzotriazo-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum (HATU), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronijum heksafluoro fosfat (HBTU), 2-hlor-1,3-dimetilimidazolinijum hlorid (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (EDCl) ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su dihlormetan, DMF, DMSO ili THF, u prisustvu baze kao što su trietilamin, N-metil morfolin ili N,N-diizopropiletilamin, na temperaturi između 10 °C i 90 °C.
[0082] Alternativno, jedinjenja Formule (I) mogu da se izrade od međuproizvoda (1c) dvofaznom sekvencom koja uključuje dodavanje amina (2b) a nakon toga dodavanje fenola (6a). Međuproizvod (3b) može da se izradi od heteroaril halida (1c) i amina (2b) nukleofilnom aromatičnom supstitucijom u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su DMSO, DMF, acetonitril ili THF, u prisustvu pogodne baze, kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, na temperaturi između 10 °C i 120 °C. Preferirano, međuproizvodi (1c) i (2b) reaguju u DMSO, THF ili acetonitrilu u prisustvu trietilamina ili N,N-diizopropiletilamina, na temperaturi preferirano između 20 °C i 80 °C. Alternativno, međuproizvod (3b) može da se izradi od heteroaril halida (1c) i amina (2b) reakcijom metalkatalizovanog udvajanja, na primer, korišćenjem paladijum ili nikl katalizatora, u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su toluen, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, DMSO, DMF ili THF, u prisustvu pogodnog liganda i baze kao što su natrijum, kalijum ili litijum tercbutoksid ili cezijum karbonat, na temperaturi između 20 °C i 130 °C. Jedinjenja Formule (I) mogu nakon toga da se izrade od alkohola (3b) i fenola (6a) koristeći postupke opisane u literaturi kao što su US20050137226; WO2005030765. Međuproizvod (3b) i međuproizvod (6a) mogu da se udvoje tretmanom sa kombinacijom reagenasa da se aktivira alkohol za premeštaj, kao što su trifenilfosfin ili tributilfosfin i dietilazodikarboksilat (DEAD), di-tercbutilazodikarboksilat (DBAD), diizopropilazodikarboksilat (DIAD) ili bis(2-metoksietil) (E)-diazen-1,2-dikarboksilat, u prisustvu baze kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u inertnom reaktivnom rastvaraču, kao što su dihlormetan, THF ili toluen, na temperaturi između 0 °C i 40 °C.
[0083] Šema reakcije II opisuje sintezu jedinjenja Formule (Ic), podgrupe jedinjenja Formule (I) u kome R<4>grupa sadrži karboksilnu kiselu funkcionalnu grupu. Jedinjenja Formule (Ic) mogu da se izrade od jedinjenja Formule (Ib) koja sadrže estarsku funkcionalnu grupu na R<4>grupi cepanjem estra u karboksilnu kiselinu postupcima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Preferirano, alkil estar (lb), kao što su metil ili etil estar, se tretira sa vodenim rastvorom baze kao što su natrijum hidroksid, litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača sastavljenoj od vode, metanola i/ili tetrahidrofurana, na temperaturi u rasponu od 0 °C do 70 °C. Alternativno, terc-butil estar može da se tretira sa kiselinom, kao što su vodonik hlorid, vodonik bromid ili trifluorosirćetna kiselina (TFA), u rastvaraču ili smeši rastvarača koja sadrži vodu, dioksan, acetonitril, etar, i/ili dihlormetan, da se dobiju jedinjenja karboksilne kiseline Formule (Ic).
2
Šema reakcije II
R<4>sadrži estar R<4>sadrži karboksilnu
(1b) kiselinu
(1c)
R<4>sadrži aril ili heteroaril
supstituisan sa Vl, Br, I, OTf ili OTs
(1d)
[0084] Alternativno, jedinjenja Formule (Ic) mogu da se izrade od jedinjenja Formule (Id), u kojima R<4>grupa sadrži aril ili heteroaril prsten supstituisan sa halogenom ili sulfonatom, postupcima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, uključujući reakcije metalkatalizovane karboksilacije ili reakciju odgovarajućih organometalnih vrsta dobijenih od halogena, sa ugljen dioksidom ili ekvivalentom ugljen dioksida. Na primer, metalkatalizovana karboksilacija može da se izvrši postupcima opisanim u literaturi kao što su: Organomet. 2008, 27, 5402; J. Label. Comp. Radiopharm.2007, 50, 794; J. Label. Comp. Radiopharm. 2000, 43, 1135; ACS Catalysis 2013, 3, 2417. Jedinjenje Formule (Id) može da se tretira sa izvorom ugljen monoksida, kao što su gas ugljen monoksid ili heksakarbonilmolibden(0), u prisustvu metal katalizatora, kao što su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum(II)acetat ili paladijum(II)hlorid i opciono pogodnog liganda, u prisustvu vode, u rastvaraču kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid u prisustvu odgovarajućih soli ili baza, kao što su tetraetilamonijum hlorid, tetra-N-propilamonijum hidroksid, trietilamin, kalijum acetat ili natrijum karbonat, na temperaturi između 70 °C i 170 °C. Preferirano, jedinjenje Formule (Id) koje sadrži aril-jodid se tretira sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) i ugljen monoksidom, u prisustvu vodenog rastvora tetra-N-propilamonijum hidroksida u tetrahidrofuranu, da se dobije produkt
2
karboksilacije (Ic). Alternativno, jedinjenje Formule (Id) može da se tretira sa ugljen dioksidom, u prisustvu katalizatora, kao što su [1,1’ -bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) ili bakar(I) jodid i opciono pogodnog liganda, u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, N,N-dimetilacetamid ili dimetilsulfoksid, u prisustvu odgovarajućih soli ili baza, kao što je kalijum acetat, na temperaturi između 20 °C i 120 °C.
[0085] Šema reakcije III pokazuje sintezu međuproizvoda (2a). Šema reakcije III opisuje pojedinačne enantiomere međuproizvoda (9), (10) i (2a). Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna da ovi načini sinteze mogu da se prilagode za sintezu ili enantiomera ili racematne smeše enantiomera, međuproizvoda (2a).
Šema reakcije III
[0086] Početni materijali (6a), (6b), (7a) i (7b) su komercijalno raspoloživi ili su opisani u literaturi i mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
Međuproizvod (8) može da se sintetiše formiranjem etra između hidroaromatičnih partnera udvajanja i aromatičnog halida [(6a) i (7a) ili (7b) i (6b)] koristeći postupke kao što je onaj
2
opisan u: Synlett 2012, 23, 101; J. Org. Chem.2009, 74, 7187; Org. Lett.2007, 9, 643.
Odgovarajući početni materijali (6) i (7) mogu da se tretiraju sa solju metala, kao što su bakar(I) hlorid, bakar(I)bromid ili bakar(I) jodid i ligandom kao što je 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dion,1,10-fenantrolin ili drugim pogodnim ligandom, u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su toluen, DMSO ili DMF, u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat, cezijum karbonat ili kalijum fosfat, na temperaturi 80 °C do 120 °C. Preferirano, odgovarajući početni materijali (6) i (7) se tretiraju sa bakar(I) hloridom i 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dionom, u toluenu, u prisustvu cezijum karbonata, na temperaturi 100 °C do 120 °C.
[0087] Racematni amin (rac-2a) može da se sintetiše redukcijom piridina (8), koristeći postupke kao što je onaj opisan u: EP2179988; WO2008140090; Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 831. Na primer, međuproizvod (8) može da se tretira sa katalizatorom kao što su paladijum na ugljeniku, rodijum na alumini ili platina(IV) oksid, u prisustvu redukcionog sredstva kao što je vodonik gas, u rastvaraču kao što su sirćetna kiselina, metanol ili etanol, opciono u prisustvu kiseline, kao što su sirćetna kiselina ili hlorovodonik. Preferirano, međuproizvod (8) se redukuje sa vodonik gasom i rodijumom na alumini, u prisustvu hlorovodonične kiseline, u metanolu ili etanolu, na temperaturi 40 °C do 60 °C.
[0088] Međuproizvod (2a), stereohemijski obogaćen u jednom enantiomeru, može da se izradi od racematnog međuproizvoda (rac-2a) koristeći postupke poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, kao što je asimetrična hromatografija, kako je opisano u: Biopharm. Drug Dispos. 2001, 22, 291; Ann. Rev. Anal. Chem. 2010, 3, 341; Org. Proc. Res. Dev.2011, 15, 831; ili rezolucijom diastereomerne soli, kako je opisano u: Cryst. Growth Des.2011, 11, 3761; Org. Proc. Res. Dev.2011, 15, 831; Tetr.: Asymm. 2012, 23, 221; Tetr.: Asymm. 2006, 17, 1337. Preferirano, međuproizvod (rac-2a) se tretira sa asimetričnom kiselinom, kao što je Dvinska kiselina, u inertnom reaktivnom rastvaraču, kao što je aceton, na odgovarajućoj temperaturi da se indukuje selektivna kristalizacija kompleksa diastereomerne soli međuproizvoda (2a).
[0089] Alternativno, stereohemijski obogaćeni međuproizvod (2a) može da se izradi od stereohemijski obogaćenog međuproizvoda (9a) dvo-faznom sekvencom. Međuproizvod (10) može da se izradi od alkohola (9a) i fenola (6a) koristeći postupke opisane u literaturi, kao što su US20050137226; WO2005030765. Međuproizvod (9a) i međuproizvod (6a) mogu da se udvoje tretmanom sa kombinacijom reagenasa da se aktivira alkohol za izmeštanje, kao što su trifenilfosfin ili tributilfosfin i dietilazodikarboksilat, di-terc-butilazodikarboksilat,
2
diizopropilazodikarboksilat ili bis(2-metoksietil) (E)-diazen-1,2-dikarboksilat, opciono u prisustvu baze kao što su trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u inertnom reaktivnom rastvaraču, kao što su dihlormetan, THF ili toluen, na temperaturi između 0 °C i 40 °C.
Preferirano, amino zaštitna grupa (PG) je karbamat, kao što je terc-butil karbamat (Boc). Međuproizvod (2a) može nakon toga da se izradi uklanjanjem zaštitne grupe (PG), što je dobro poznato stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Kada je PG = Boc, uslovi oslobađanja preferirano uključuju tretman međuproizvoda (10) sa kiselinom, kao što su hlorovodonik ili trifluorosirćetna kiselina, u inertnom reaktivnom rastvaraču, kao što su dihlormetan ili dioksan, na temperaturi 20 °C do 40 °C.
[0090] Alternativno, međuproizvod (2a) može da se izradi od međuproizvoda (9b) u dvofaznoj sekvenci. Alkohol (9b) i halid (6b) mogu da se udvoje koristeći postupke opisane u US20050137226; Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 8146; J. Org. Chem.2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973. Alkohol (9b) i halid (6b) mogu da se tretiraju sa solju metala, kao što su bakar(I) hlorid, bakar(I) bromid, bakar(I) jodid, paladijum(II) acetat ili alilpaladijum(II) hlorid dimer i ligandom, kao što je 1,10-fenantrolin ili drugim pogodnim ligandom, u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što su toluen, DMSO ili DMF, u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, na temperaturi 70 °C do 120 °C.
[0091] Šema reakcije IV opisuje sintezu amina (5a), podgrupe amina (5) ilustrovane u Šemi reakcije I. Međuproizvodi (11), (12) i (13) su komercijalno raspoloživi ili su objavljeni u literaturi i mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer, međuproizvod (11) može da se sintetiše koristeći postupke opisane u literaturi kao što su: Chem. Eur. J.2012, 18, 2978; Synlett 2003, 2237; Tetr.2005, 61, 9908; WO2010100050. Međuproizvodi (12) i (13) mogu da se sintetišu koristeći postupke opisane u literaturi kao što su: J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 10286; ChemBioChem 2007, 8, 68; J. Med. Chem.2011, 54, 4350; WO2010036632. Međuproizvod (5a) može da se izradi od međuproizvoda (11) redukcijom, koristeći postupke kao što su oni opisani u: Chem. Eur. J.2005, 11, 5674;
Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 2056; J. Med. Chem.2004, 47, 5501; J. Med. Chem.2005, 48, 664. Na primer, međuproizvod (11) može da se tretira sa redukcionim sredstvom, kao što je vodonik gas, u prisustvu metalnog katalizatora, kao što su Raney nikl ili paladijum na ugljeniku, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su metanol ili etanol, na temperaturi 20 °C do
2
60 °C. Alternativno, međuproizvod (11) može da se tretira sa kombinacijom redukcionog sredstva-so metala, kao što su natrijum borhidrid i nikl(II) hlorid, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su metanol ili tetrahidrofuran, na temperaturi 0 °C do 40 °C. Preferirano, međuproizvod (11) se tretira sa paladijumom na ugljeniku i vodonik gasom, u metanolu ili etanolu, na temperaturi20 °C do 40 °C.
Šema reakcije IV
X = 0, 1, 2, 3 ili 4
A = CH, CR ili N
R = supstituenti R<4>opisani redukcija
u kratkom sadržaju
LG = Cl, Br ili I; ili OSO2R
(12)
[0092] Alternativno, međuproizvod (5a) može da se izradi od međuproizvoda (13) koristeći postupke kao što je onaj opisan u: J. Org. Chem. 2006, 71, 7205; J. Org. Chem.2009, 74, 895; WO2005021532; WO2005111003; US 20100009954. Na primer, međuproizvod (13) može da se tretira sa redukcionim sredstvom, kao što je vodonik gas, u prisustvu metalnog katalizatora, kao što su platina na ugljeniku ili paladijum na ugljeniku, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su metanol, etanol ili etil acetat, na temperaturi 20 °C do 60 °C.
Alternativno, međuproizvod (13) može da se tretira sa redukcionim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili dietil etar, na temperaturi 0 °C do 40 °C. Alternativno, međuproizvod (13) može da se tretira sa redukcionim sredstvom kao što su trifenilfosfin ili tributilfosfin, u prisustvu vode i u odgovarajućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi 20 °C do 40 °C.
Preferirano, međuproizvod (13) se izrađuje tretmanom međuproizvoda (12), koji sadrži odlazeću grupu kao što su hlorid, bromid, jodid, metansulfonat ili 4-toluensulfonat, sa natrijum azidom, u inertnom reaktivnom rastvaraču kao što je metanol, na temperaturi 20 °C do 70 °C a međuproizvod (13) se redukuje sa vodonik gasom i paladijumom na ugljeniku u metanolu ili etanolu, na temperaturi 20°C do 40°C.
KOMBINACIJE SREDSTAVA
[0093] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Pod "primena u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" se podrazumeva da se jedinjenje iz ovog pronalaska i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava primenjuju istovremeno na sisaru koji se tretira. Kada se primenjuju u kombinaciji, svaka komponenta može da se primeni u isto vreme ili odvojeno po redu u bilo kom redosledu u različitim vremenskim tačkama. Prema tome, svaka komponenta može da se primeni odvojeno ali vremenski dovoljno blisko tako da se obezbedi željeni terapeutski efekat. Prema tome, ovde opisani postupci prevencije i tretmana uključuju upotrebu kombinacije sredstava.
[0094] Kombinovana sredstva se primenjuju na sisaru u terapeutski efektivnoj količini.
"Terapeutski efektivna količina" označava količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja je, kada se primeni sama ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom na sisaru, efikasna za lečenje tražene bolesti/stanja, na primer, gojaznosti, dijabetesa i kardiovaskularnih stanja kao što su anti-hipertenzivna sredstva i sredstva za koronarnu bolest srca.
[0095] Primeri pogodnih anti-dijabetičnih sredstava uključuju (na primer insuline, metformin, DPPIV inhibitore, GLP-1 agoniste, analoge i mimetike, SGLT1 i SGLT2 inhibitore). Pogodna anti-dijabetična sredstva uključuju inhibitor acetil-CoA karboksilaze (ACC) kao što je onaj opisan u WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 i WO2008065508, inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaze 1 (DGAT-1), kao što je onaj opisan u WO09016462 ili WO2010086820, AZD7687 ili LCQ908, inhibitore monoacilglicerol O-aciltransferaze, inhibitor fosfodiesteraze (PDE)-10, AMPK aktivator, sulfonilureu (na primer, acetoheksamid, hlorpropamid, diabinese, glibenklamid, glipizid, gliburid, glimeperid, gliklazid, glipentid, glikvidon, glizolamid, tolazamid i tolbutamid), meglitinid, inhibitor α-amilaze (na primer, tendamistat, trestatin i AL-3688), inhibitor α-glukozid hidrolaze (na primer, akarboza), inhibitor α-glukozidaze (na primer, adipozin, kamgliboza, emiglitat, miglitol, vogliboza, pradimicin-Q i salbostatin), PPARγ agonist (na primer, balaglitazon, ciglitazon, darglitazon, englitazon, isaglitazon, pioglitazon i rosiglitazon), PPAR α/γ agonist (na primer, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 i SB-219994), bigvanid (na primer, metformin), modulator glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) kao što su agonist (na primer, eksendin-3 i eksendin-4), litraglutid, albiglutid, eksenatid (Byetta®), albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, inhibitor protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B) (na primer, troduskvemin, hirtiosal ekstrakt i jedinjenja otkrivena od
1
Zhang, S., i saradnici, Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373-381 (2007)), SIRT-1 aktivator (na primer, resveratrol, GSK2245840 ili GSK184072), inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) (na primer, ona iz WO2005116014, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin), sekretagog insulina, inhibitor oksidacije masnih kiselina, A2 antagonist, inhibitor c-jun amino-terminalne kinaze (JNK), aktivatori glukokinaze (GKa) kao što su oni opisani u WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ili GKM-001, insulin, mimetik insulina, inhibitor glikogen fosforilaze (na primer GSK1362885), agonist VPAC2 receptora, SGLT2 inhibitori, kao što je onaj opisan u E.C. Chao i saradnici, Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010) uključujući dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), Ertugliflozin, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 i LX4211 kao i oni u WO2010023594, modulator glukagon receptora kao što je onaj opisan u Demong, D.E. i saradnici, Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, GPR119 modulatori, posebno agonisti, kao što je onaj opisan u WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. i saradnici, u Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (na primer MBX-2982, GSK1292263, APD597 i PSN821), FGF21 derivati ili analozi kao što su oni opisani u Kharitonenkov, A. i saradnici, i saradnici, Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, modulatori, posebno agonisti TGR5 (takođe pod imenom GPBAR1) receptora, kao što je onaj opisan u Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 i INT777, GPR40 agonisti, kao što je onaj opisan u Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, uključujući ali bez ograničenja na TAK-875, modulatori, posebno agonisti GPR120, aktivatori visokog afiniteta receptora nikotniske kiseline (HM74A) i SGLT1 inhibitori, kao što su GSK1614235. Lista daljih predstavnika anti-dijabetičnih sredstava koja mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska može da se nađe, na primer, na strani 28, red 35 do strane 30, red 19 u WO2011005611. Preferirana antidijabetična sredstva su metformin i DPPIV inhibitori (na primer, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin i saksagliptin). Druga antidijabetična sredstva mogu da obuhvate inhibitore ili modulatore enzima karnitin palmitoil transferaze, inhibitore fruktoza 1,6-difosfataze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore mineralokortikoidnih receptora, inhibitore TORC2, inhibitore CCR2 i/ili CCR5, inhibitore PKC izooblika (na primer PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitore sintetaze masnih kiselina, inhibitore serin palmitoil transferaze, modulatore GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol vezujućeg proteina 4,
2
glukokortikoidni receptor, somatostain receptore (na primer SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5), inhibitore ili modulatore PDHK2 ili PDHK4, inhibitore MAP4K4, modulatore IL1 familije uključujući IL1beta, modulatore RXRalfa. Pored toga, pogodna anti-dijabetična sredstva uključuju mehanizme navedene u Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
[0096] Pogodna sredstva protiv gojaznosti obuhvataju inhibitore 11β-hidroksi steroid dehidrogenaze-1 (11β-HSD tip 1), inhibitor stearoilCoA desaturaze-1 (SCD-1), MCR-4 agoniste, agoniste holecistokinin-A (CCK-A), inhibitore ponovnog preuzimanja monoamina (kao što je sibutramin), simpatomimetička sredstva, β3adrenergične agoniste, dopamin agoniste (kao što je bromokriptin), analoge melanocit-stimulišućeg hormona, 5HT2c agoniste, antagoniste melanin koncentrujućeg hormona, leptin (OB protein), leptin analoge, leptin agoniste, galanin antagoniste, inhibitore lipaze (kao što su tetrahidrolipstatin, to jest orlistat), anorektična sredstva (kao što je bombesin agonist), neuropeptid-Y antagoniste (na primer, NPY Y5 antagoniste), PYY3-36(uključujući njihove analoge), tiromimetička sredstva, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, agoniste ili antagoniste glukokortikoida, oreksin antagoniste, agoniste glukagonu sličnog peptida-1, cilijarne neurotrofične faktore (kao što je Axokine™ proizvođača Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY i Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibitore humanog aguti-povezanog proteina (AGRP), antagoniste grelina, antagoniste ili inverzne agoniste histamina 3, agoniste neuromedina U, inhibitore MTP/ApoB (na primer, gut-selektivne MTP inhibitore, kao što je dirlotapid), antagoniste opioida, oreksin antagoniste, kombinaciju naltreksona sa buproprionom i slično.
[0097] Preferirana sredstva protiv gojaznosti za upotrebu u kombinaciji u skladu sa ovim pronalaskom uključuju inhibitore gut-selektivne MTP (na primer, dirlotapid, mitratapid i implitapid, R56918 (CAS No.403987) i CAS No.913541-47-6), CCKa agoniste (na primer, N-benzil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-okso-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10btetraazabenzo[e]azulen-6-il]-N-izopropil-acetamid opisan u PCT publikaciji broj WO 2005/116034 ili US publikaciji broj 2005-0267100 A1), 5HT2c agoniste (na primer, lorkaserin), MCR4 agoniste (na primer, jedinjenja opisana u US 6,818,658), inhibitor lipaze (na primer, Cetilistat), PYY3-36 (kako se ovde koristi "PYY3-36" uključuje analoge, kao što je peglatirani PYY3-36, na primer, oni opisani u US publikaciji 2006/0178501), antagoniste opioida (na primer, naltrekson), komnbinaciju naltreksona sa buproprionom, oleoil-estron (CAS No.180003-17-2), obinepitid (TM30338), pramlintid (Symlin®), tezofensin (NS2330), leptin, litraglutid, bromokriptin, orlistat, eksenatid (Byetta®), AOD-9604 (CAS No.22123110-3), fentermin i topiramat (trgovačko ime: Qsymia) i sibutramin. Preferirano, jedinjenja iz ovog pronalaska i kombinovane terapije se primenjuju zajedno sa fizičkim vežbanjem i odgovarajućom ishranom.
[0098] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sredstvima za modulaciju holesterola (uključujući sredstva za snižavanje holesterola) kao što su inhibitor lipaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze ekspresije gena, inhibitor HMG-CoA sintaze ekspresije gena, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, CETP inhibitor, inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, inhibitor kombinacije skvalen epoksidaza/skvalen ciklaza, fibrat, niacin, smola jonskih izmenjivača, anti oksidans, ACAT inhibitor ili sekvestrant žučne kiseline ili sredstvo kao što je mipomersen.
[0099] Primeri pogodnih sredstava za snižavanje holestorola/lipida i terapije profila lipida uključuju: inhibitore HMG-CoA reduktaze (na primer, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (a.k.a. itavastatin ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin ili atavastatin ili visastatin); inhibitore skvalen sintetaze; fibrate; sekvestrante žučne kiseline (kao što su kvestran); ACAT inhibitore; MTP inhibitore; inhibitore lipooksigenaze; inhibitore apsorpcije holesterola; i inhibitore proteina za transfer holesteril estra. Druga aterosklerotična sredstva uključuju modulatore PCSK9.
[0100] U drugom otelotvorenju, jedinjenje Formule I može da se primeni zajedno sa sredstvima za tretman ne-alkoholnog steatohepatitisa (NASH) i/ili ne-alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), kao što su Orlistat, TZDs i druga insulin senzitirajuća sredstva, FGF21 analozi, Metformin, etil estri Omega-3-kiselina (na primer Lovaza), Fibrati, inhibitori HMG CoA reduktaze, Ezitimbe, Probucol, Ursodeoksiholna kiselina, TGR5 agonisti, FXR agonisti, Vitamin E, Betain, Pentoxifylline, CB1 antagonisti, karnitin, N-acetilcistein, redukovani glutation, lorkaserin, kombinacija naltreksona sa buproprionom, SGLT2 inhibitori, Phentermine, Topiramate, Incretin (GLP i GIP) analozi i blokeri angiotenzin receptora.
[0101] Dodatna terapeutska sredstva uključuju anti-koagulantna sredstva ili sredstva koja inhibiraju koagulaciju, sredstva protiv krvnih pločica ili sredstva koja inhibiraju krvne pločice, inhibitore trombina, trombolitična ili fibrinolitična sredstva, anti-aritmična sredstva, anti-hipertenzivna sredstva, blokere kalcijumovog kanala, (L-tip i T-ti), kardijačne glukozide, diuretike, antagoniste mineralokortikoidnog receptora, NO donirajuća sredstva kao što su organonitrati, NO promovišuća sredstva kao što su inhibitori fosfodiesteraze, sredstva za
4
snižavanje holesterola/lipida i za terapiju profila lipida, anti-dijabetična sredstva, antidepresante, anti-inflamatorna sredstva (steroidna i ne-steroidna), sredstva protiv osteoporoze, terapije zamene hormona, oralne kontraceptive, sredstva protiv gojaznosti, sredstva protiv anksioznosti, anti-proliferativna sredstva, anti-tumorna sredstva, sredstva protiv ulcera i bolesti gastroezofagnog refluksa, hormona rasta i/ili sekretagoge hormona rasta, mimetike tiroida (uključujući antagonist receptora tiroidnog hormona), anti-infektivna sredstva, antivirusna sredstva, anti-bakterijska sredstva i anti-fungalna sredstva.
[0102] Uključena su sredstva koja se koriste u ICU, na primer, dobutamin, dopamin, eppinefrin, nitroglicerin, nitroprusid, itd.
[0103] Uključene su kombinacije sredstava korisnih za lečenje vaskulitisa, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat, mofetil, rituksimab itd.
[0104] U drugom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju u kojoj je drugo sredstvo najmanje jedno sredstvo izabrano od inhibitora Xa faktora, anti-koagulantnog sredstva, sredstva protiv krvnih pločica, sredstva koje inhibira trombin, trombolitičkog sredstva i fibrinolitičkog sredstva. U primere inhibitora Xa faktora spadaju apiksaban i rivaroksaban. Primeri pogodnih anti-koagulantnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju heparine (na primer, nefrakcionisane i heparine male molekulske težine kao što su enoksaparin i dalteparin).
[0105] U još jednom preferiranom otelotvorenju, drugo sredstvo je najmanje jedno sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži warfarin, dabigatran, nefrakcionisani heparin, heparin male molekulske težine, sintetički pentasaharid, hirudin, argatrobane, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam, tiklopidin, klopidogrel, tirofiban, eptifibatid, abciksimab, melagatran, disulfatohirudin, aktivator plazminogena tkiva, aktivator modifikovanog plazminogena tkiva, anistreplazu, urokinazua i streptokinazu.
[0106] Preferirano drugo sredstvo je najmanje jedno sredstvo protiv trombocita. Posebno preferirana sredstva protiv trombocita su aspirin i klopidogrel.
[0107] Naziv sredstva protiv trombocita (ili trombocit inhibitorna sredstva), kako se ovde koristi, označava sredstva koja inhibiraju funkciju zgrušavanja, na primer, inhibicijom agregacije, adhezije ili granularne sekrecije trombocita. Sredstva uključuju, ali bez ograničenja na, različite poznate ne-steroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDS) kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Od NSAIDS, su preferirani aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i COX-2 inhibitori kao što su CELEBREX ili piroksikam. Druga pogodna sredstva koja inhibiraju trombocite uključuju IIb/IIIa antagoniste (na primer, tirofiban, eptifibatid i abciksimab), antagoniste tromboksan-A2-receptora (na primer, ifetroban), inhibitore tromboksan-A2-sintetaze, PDE-III inhibitore (na primer, Pletal, dipiridamol) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove.
[0108] Naziv sredstva protiv trombocita (ili trombocit inhibitorna sredstva), kako se ovde koristi, trakođe treba da uključi antagoniste ADP (adenozin difosfat) receptora, preferirano antagonist purinergičnih receptora P2Y1i P2Y12, s tim što je mnogo poželjniji P2Y12.
Preferirani antagonisti P2Y12receptora uključuju tikagrelor, prasugrel, tiklopidin i klopidogrel, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove. Klopidogrel je čak još poželjnije sredstvo. Tiklopidin i klopidogrel su takođe preferirana jedinjenja zato što je poznato da su pri upotrebi blagi za gastrointestinalni trakt.
[0109] Naziv inhibitori trombina (ili anti-trombin sredstva), kako se ovde koristi, označava inhibitore trombin serin proteaze. Inhibicijom trombina su poremećeni različiti trombinposredovani procesi, kao što su aktivacija trombin posredovanih krvnih pločica (to jest, na primer, agregacija krvnih pločica i/ili granularna sekrecija inhibitora-1 plazminogen aktivatora i/ili serotonina) i/ili formiranje fibrina. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici su poznati brojni inhibitori trombina i od njih se očekuje da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Ovakvi inhibitori uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, derivate boroarginina, boropeptide, dabigatran, heparine, hirudin, argatroban i melagatran, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove. Derivati boroarginina i boropeptida uključuju N-acetil i peptidne derivate borne kiseline, kao što su derivati C-završetka alfaaminoborne kiseline lizina, ornitina, arginina, homoarginina i njihovih odgovarajućih izotiouronijum analoga. Naziv hirudin, kako se ovde koristi, uključuje pogodne derivate ili analoge hirudina, ovde označeni kao hirulozi, kao što je disulfatohirudin. Naziv trombocitolitici ili fibrinolitična sredstva (ili trombolitici ili fibrinolitici), kako se ovde koristi, označava sredstva koja liziraju krvne ugruške (trombe). Ovakva sredstva uključuju aktivator plazminogena tkiva (prirodni ili rekombinantni) i njegove modifikovane oblike, anistreplazu, urokinazu, streptokinazu, tenekteplazu (TNK), lanoteplazu (nPA), inhibitore faktora VIIa, PAI-1 inhibitore (to jest, inaktivatore inhibitora aktivatora plazminogena tkiva), inhibitore alfa2-antiplazmina i kompleks aktivatora anizoilovane plazminogen streptokinaze, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i prolekove. Naziv anistreplaza, kako se ovde koristi, odnosi se na kompleks aktivatora anizoilovane plazminogen streptokinaze, kako je opisano, na primer, u EP 028,489, koji je ovde u celini inkorporiran u reference. Naziv urokinaza, kako se ovde koristi, treba da označi urokinazu i dvostrukog i jednostrukog lanca, gde je urokinaza jednostrukog lanca takođe označena kao prourokinaza.
[0110] Primeri pogodnih anti-aritmičkih sredstava uključuju: sredstva klase I (kao što je propafenon); sredstva klase II (kao što su metoprolol, atenolol, karvadiol i propranolol); sredstva klase III (kao što su sotalol, dofetilid, amiodaron, azimilid i ibutilid); sredstva klase IV (kao što su ditiazem i verapamil); otvarače K<+>kanala kao što su IAchinhibitori i IKurinhibitori (na primer, jedinjenja kao što su ona otkrivena u WO01/40231).
[0111] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa antihipertenzivnim sredstvima i stručnjak sa iskustvom u tehnici lako određuje ovakvu antihipertenzivnu aktivnost u skladu sa standardnim ispitivanjima (na primer, merenjem krvnog pritiska).
Primeri pogodnih anti-hipertenzivnih sredstava uključuju: alfa adrenergične blokere; beta adrenergične blokere; blokere kalcijumovog kanala (na primer, diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin); vazodilatatore (na primer, hidralazin), diuretike (na primer, hlortiazid, hidrohlortiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlortiazid, trihlormetiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina trikrinafen, hlortalidon, torsemid, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton); inhibitore renina; ACE inhibitore (na primer, kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lisinopril); antagoniste AT-1 receptora (na primer, losartan, irbesartan, valsartan); antagoniste ET receptora (na primer, sitaksentan, atrsentan i jedinjenja otkrivena u U.S. Patentu brojevi 5,612,359 i 6,043,265); dvostruki ET/AII antagonist (na primer, jedinjenja otkrivena u WO 00/01389); inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP); inhibitore vazopeptidaze (dvostruki inhibitori NEP-ACE) (na primer, gemopatrilat i nitrati). Primer anti-anginalnog sredstva je ivabradin.
[0112] Primeri pogodnih blokera kalcijumovog kanala (L-tip ili T-tip) uključuju diltiazem, verapamil, nifedipin i amlodipin i mibefradil.
[0113] Primeri pogodnih kardijačnih glikozida uključuju digitalis i ouabain.
[0114] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I može da se primeni zajedno sa jednim ili više diuretika. Primeri pogodnih diuretika uključuju (a) diuretike Henleove petlje kao što su furosemid (kao što je LASIX™), torsemid (kao što je DEMADEX™), bemetanid (kao što je BUMEX™) i etakrinska kiselina (kao što je EDECRlN™); (b) diuretike tipa tiazida kao što su hlortiazid (kao što su DIURIL™, ESIDRIX™ ili HYDRODIURIL™), hidrohlortiazid (kao što su MlCROZlDE™ ili ORETIC™), benztiazid, hidroflumetiazid (kao što je SALURON™), bendroflumetiazid, metilhlortiazid, politiazid, trihlormetiazid i indapamid (kao što je LOZOL™); (c) diuretike tipa ftalimidina kao što su hlortalidon (kao što je HYGROTON™) i metolazon (kao što je ZAROXOLYN™); (d) diuretike tipa hinazolina kao što je kvinetazon; i (e) diuretike koji štede kalijum kao što su triamteren (kao što je DYRENIUM™) i amilorid (kao što su MlDAMOR™ ili MODURETIC™).
[0115] U drugom otelotvorenju, jedinjenje Formule I može da se primeni zajedno sa diuretikom Henleove petlje. U narednom otelotvorenju, diuretik Henleove petlje je izabran od furosemida i torsemida. Čak u još jednom otelotvorenju, jedno ili više jedinjenja Formule I ili Ia može da se primeni zajedno sa furosemidom. Čak u još jednom otelotvorenju, jedno ili više jedinjenja Formule I ili Ia može da se primeni zajedno sa torsemidom koji može da bude opciono kontrolisani ili modifikovani oblik oslobađanja torsemida.
[0116] U drugom otelotvorenju, jedinjenje Formule I može da se primeni zajedno sa diuretikom tipa tiazida. Čak u još jednom otelotvorenju, diuretik tipa tiazida je izabran iz grupe koja sadrži hlortiazid i hidrohlortiazid. Čak u još jednom otelotvorenju, jedno ili više jedinjenja Formule I ili Ia može da se primeni zajedno sa hlortiazidom. Čak u još jednom otelotvorenju, jedno ili više jedinjenja Formule I ili Ia može da se primeni zajedno sa hidrohlortiazidom.
[0117] U drugom otelotvorenju, jedno ili više jedinjenja Formule I ili Ia može da se primeni zajedno sa diuretikom tipa ftalmidina. Čak u još jednom otelotvorenju, diuretik tipa ftalimidina je hlortalidon. Primeri pogodnih antagonista mineralokortikoidnog receptora uključuju sprionolakton i eplerenon.
[0118] Primeri pogodnih inhibitora fosfodiesteraze uključuju: PDE III inhibitore (kao što je cilostazol); i PDE V inhibitore (kao što je sildenafil).
[0119] Stručnjak sa iskukstvom u tehnici će da prepozna da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste zajedno sa drugim kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim tretmanima, uključujući PCI, ugradnju stenta, lekove za eluiranje stenta, terapiju matičnim ćelijama i medinska sredstva kao što su implantirani pejsmejkeri, defibrilatori ili terapija kardijačne rezinohronizacije.
[0120] Doza dodatnog farmaceutskog sredstva generalno zavisi od brojnih faktora, uključujući zdravstveno stanje subjekta koji se tretira, procene željenog tretmana, prirode i vrste prateće terapije, ukoliko postoji i učestalosti tretmana i prirode efekta koji se traži. Generalno, opseg doze dodatnog farmaceutskog sredstva je u rasponu od približno 0.001 mg do približno 100 mg po kilogramu telesne težine pojedinca dnevno, preferirano od približno 0.1 mg do približno 10 mg po kilogramu telesne težine pojedinca dnevno. Međutim, neke promene u opštem opsegu doze mogu takođe da budu prihvatljive u zavisnosti od starosti i težine subjekta koji se tretira, odabranog načina primene, određenog sredstva protiv gojaznosti koje se primenjuje i slično. Određivanje opsega doze i optimalno doziranje za određenog pacijenta je prepušteno sposobnosti stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u tehnici koji poznaje korist ovog otkrića.
[0121] U skladu sa postupcima tretmana iz ovog otkrića, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska i najmanje jednog dodatnog farmaceutskog sredstva (ovde označena kao "kombinacija") se primenjuje na subjektu kome je potreban takav tretman, preferirano u obliku farmaceutske kompozicije. U aspektu kombinacije iz pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska i najmanje jedno drugo farmaceutsko sredstvo (na primer drugo sredstvo protiv gojaznosti) mogu da se primene ili odvojeno ili u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži oba. Generalno je preferirano da to bude oralnom primenom.
[0122] Kada se u kombinaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska i najmanje jednog drugo farmaceutsko sredstvo primenjuju zajedno, takva primena može da bude u različito vreme ili istovremena. Generalno je preferirana istovremena primena kombinacije leka. Kod odvojene primene, jedinjenje iz ovog pronalaska i dodatno farmaceutsko sredstvo mogu da se primene bilo kojim redosledom. Generalno je preferirano da ovakva primena bude oralna. Posebno je preferirano da ovakva primena bude oralna i istovremena. Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i dodatno farmaceutsko sredstvo primenjuju odvojeno, primena svakog od njih može da bude na isti ili različit način.
[0123] U skladu sa postupcima iz pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinacija se preferirano primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. U skladu sa tim, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinacija mogu da se primene na pacijentu odvojeno ili zajedno bilo kojim od uobičajenih oralnih, rektalnih, transdermalnih, parenteralnih (na primer, intravenoznih, intramuskularnih ili subkutanih), intracisternalnih, intravaginalnih, intraperitonealnih, topičnih (na primer, prašak, mast, krem, sprej ili losion), bukalnom ili nazalnom doznom obliku (na primer, sprej, kapi ili inhalant).
[0124] Jedinjenja iz pronalaska ili kombinacije mogu da se primene sama ali se generlano primenjuju u mešavini sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenata, adjuvanasa, razblaživača ili nosača poznatih u tehnici i izabranih u skladu sa nameravanim načinom primene i standardima farmaceutske prakse. Jedinjenje iz pronalaska ili kombinacija mogu da se formulišu tako da se obezbedi trenutno, odloženo, modifikovano, kontinuirano, pulsirano ili kontrolisano oslobađanje doznih oblika u zavisnosti od željenog načina primene i specifičnosti profila oslobađanja u skladu sa terapeutskim potrebama.
[0125] Farmaceutska kompozicija uključuje jedinjenje iz pronalaska ili kombinaciju u količini generalno u rasponu od približno 1% do približno 75%, 80%, 85%, 90% ili čak 95% (težinski) kompozicije, obično u rasponu od približno 1%, 2% ili 3% do približno 50%, 60% ili 70%, mnogo češće u rasponu od približno 1%, 2% ili 3% do manje od 50% kao što je približno 25%, 30% ili 35%.
[0126] Postupci za izradu različitih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati stručnjaku sa iskustvom u ovoj tehnici. Na primer, videti Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, ltimore Md.20.sup.th ed. 2000.
[0127] Kompozicije pogodne za parenteralne injekcije generalno sadrže farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih ili nevodenih nosača ili razblaživača (uključujući rastvarače i vehikulume) uključuju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol i slično), njihove odgovarajuće smeše, trigliceride uključujući biljna ulja kao što je maslinovo ulje i injektabilne organske estre kao što je etil oleat. Preferirano, nosač je Miglyol.RTM. brend estar kaprilatne/kaprilne kiseline sa glicerinom ili propilen glikolom (na primer, Miglyol.RTM.812, Miglyol.RTM. 829, Miglyol.RTM.840) proizvođača Condea Vista Co., Cranford, N.J. Odgovarajuća protočnost može da se obezbedi, na primer, upotrebom omotača kao što je lecitin, zadržavajući traženu veličinu čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0128] Kompozicije za parenteralne injekcije mogu takođe da sadrže ekscipijente kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i disperziju. Prevencija od kontaminacije kompozicije mikroorganizmima može da se izvede različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i slično. Takođe može da bude poželjno da se uključe izotonična sredstva, na primer, šećeri, natrijum hlorid i slično. Odložena apsorpcija injektabilnih farmaceutskih kombinacija može da se dobije upotrebom sredstava sposobnih da odlože apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0129] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, tablete za žvakanje, lozenge, pilule, praškove i multipartikularne preparate (granule). U ovakvim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacija se izmešaju sa najmanje jednim inertnim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem. U pogodne ekscipijente, razblaživače ili
4
nosače spadaju materijali kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili (a) jedan ili više punilaca ili ekstendera (na primer, mikrokristalna celuloza (raspoloživa kao Avicel.TM. od FMC Corp.) skrobovi, laktoza, saharoza, manitol, silicijumova kiselina, ksilitol, sorbitol, dekstroza, kalcijum hidrogen fosfat, dekstrin, alfa-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin, polietilen glikol, masne kiseline srednje dužine lanca, titan oksid, magnezijum oksid, aluminijum oksid i slično); (b) jedno ili više vezivnih sredstava (na primer, karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, želatin, arapska guma, etil celuloza, polivinil alkohol, pululan, preželatinizirani skrob, agar, tragakanta, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza, akacija i slično); (c) jedan ili više humektanasa (na primer, glicerol i slično); (d) jedno ili više sredstava za raspadanje (na primer, agaragar, kalcijum karbonat, krompirov ili taipoka skrob, algininska kiselina, neki kompleksi silikata, natrijum karbonat, natrijum lauril sulfat, natrijum skrob glikolat (proizvođača Explotab.TM. od Edward Mendell Co.), unakrsno vezani polivinil pirolidon, kroskarmeloza natrijum A-tip (proizvođača Ac-di-sol.TM.), poliakrilin kalijum (smola jonskih izmenjivača) i slično); (e) jedno ili više sredstava za zgušnjavanje rastvora (na primer, parafin i slično); (f) jedan ili više akceleratora apsorpcije (na primer, kvaternarni amonijum jedinjenja i slično); (g) jedno ili više sredstava za vlaženje (na primer, cetil alkohol, glicerol monostearat i slično); (h) jedan ili više adsorbenasa (na primer, kaolin, bentonit i slično); i/ili (i) jedan ili više lubrikansa (na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinska kiselina, polioksil stearat, cetanol, talk, hidrogenizovano ricinusovo ulje, saharoza, estri masnih kiselina, dimetilpolisiloksan, mikrokristalni vosak, žuti pčelinji vosak, beli pčelinji vosak, čvrsti polietilen glikol, natrijum lauril sulfat i slično). Kada su u pitanju kapsule i tablete, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje.
[0130] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama koristeći kao ekscipijente laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske težine i slično.
[0131] Čvrsti dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule i granule mogu da se izrade sa omotačima i sa oblogama, kao što su enterički omotači i drugi dobro poznati u tehnici.
Takođe mogu da sadrže sredstva za sprečavanje prozirnosti i kompozicije takođe mogu da budu takve da oslobađaju jedinjenje iz ovog pronalaska i/ili dodatno farmaceutsko sredstvo na odložen način. Primeri sredstava u koje se umeću kompozicije a koja mogu da se koriste su polimerne supstance i voskovi. Lek takođe može da bude u mikro-enkapsuliranom obliku, ukoliko je to potrebno, sa jednim ili više od prethodno navedenih ekscipijenata.
[0132] Za tablete, aktivno sredstvo obično čini manje od 50% (težinski) formulacije, na primer manje od približno 10% kao što je 5% ili 2.5% težinski. Predominantni deo formulacije čine punioci, razblaživači, dezintegratori, lubrikansi i opciono, korigensi ukusa. Kompozicija ovih ekscipijenata je dobro poznata u tehnici. Često, punioci/razblaživači uključuju smeše dve ili više od sledećih komponenti: mikrokristalna celuloza, manitol, laktoza (svi tipovi), skrob i di-kalcijum fosfat. Smeše punilac/razblaživač obično čine manje od 98% formulacije a preferirano manje od 95%, na primer 93.5%. U preferirane dezintegratore spadaju Ac-di-sol.TM., Explotab.TM., skrob i natrijum lauril sulfat. Kada je prisutan, dezintegrator obično čini manje od 10% formulacije ili manje od 5%, na primer približno 3%. Preferirani lubrikans je magnezijum stearat. Kada je prisutan, lubrikans obično čini manje od 5% formulacije ili manje od 3%, na primer približno 1%.
[0133] Tablete mogu da se izrade standardnim procesima tabletiranja, na primer, direktnom kompresijom ili vlažnom, suvom granulacijom ili granulacijom topljenjem, procesom zamrzavanja otopljene mase i ekstruzijom. Jezgra tableta mogu da budu mono- ili multislojna i mogu da se oblože odgovarajućim omotačima poznatim u tehnici.
[0134] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacije, tečni dozni oblik može da sadrži inertne razblaživače koji se obično koriste u tehnici, kao što su voda ili drugi rastvarači, sredstva za solubilizaciju i emulgatori, kao što su, na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (na primer, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje, ulje semena susama i slično), Miglyole.RTM. (raspoloživo od CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i sorbitan estri masnih kiselina i smeše ovih supstanci i slično.
[0135] Pored ovih inertnih razblaživača, kompozicije mogu takođe da uključe ekscipijente, kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa i mirisa.
[0136] Oralni tečni oblici jedinjenja iz pronalaska ili kombinacija uključuju rastvore, pri čemu je aktivno jedinjenje potpuno rastvoreno. U primere rastvarača spadaju svi prethodno navedeni farmaceutski rastvarači pogodni za oralnu primenu, posebno oni u kojima jedinjenja iz pronalaska pokazuju dobru rastvorljivost, na primer, polietilen glikol, polipropilen glikol, jestiva ulja i sistemi na bazi glicerola i glicerida. Sistemi na bazi glicerola i glicerida mogu da uključe, na primer, sledeće brendirane produkte (i odgovarajuće generičke produkte):
Captex.TM. 355 EP (gliceril trikaprilat/kaprat, od Abitec, Columbus Ohio), Crodamol.TM. GTC/C (trigliceridi srednjeg lanca, od Croda, Cowick Hall, UK) ili Labrafac.TM. CC (trigliceride srednjeg lanca, od Gattefosse), Captex.TM.500P (gliceril triacetat, to jest triacetin, od Abitec), Capmul.TM. MCM (mono- i digliceridi srednjeg lanca, od Abitec), Migyol.TM. 812 (kaprilni/kaprik triglicerid, od Condea, Cranford N.J.), Migyol.TM.829 (kaprilni/kaprik/sukcinski triglicerid, od Condea), Migyol.TM.840 (propilen glikol dikaprilat/dikaprat, od Condea), Labrafil.TM. M1944CS (oleoil makrogol-6 gliceridi, od Gattefosse), Peceol.TM. (gliceril monooleat, od Gattefosse) i Maisine.TM. 35-1 (gliceril monooleat, od Gattefosse). Od posebnog interesa su ulja triglicerida srednjeg lanca (približno C.sub. 8 do C.sub. 10). Ovi rastvarači često čine predominantni deo kompozicije, to jest, više od približno 50%, obično više od približno 80%, na primer približno 95% ili 99%. Sa rastvaračima takođe mogu da se uključe adjuvansi i aditivi u principu kao sredstva za markiranje ukusa, sredstva za poboljšanje ukusa, antioksidansi, stabilizatori, modifikatori teksture i viskoznosti i solubilizatori.
[0137] Suspenzije, pored jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacije, mogu takođe da sadrže nosače kao što su sredstva za suspendovanje, na primer, etoksilirane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidrokside, bentonit, agar-agar i tragakantu ili smeše ovih susptanci i slično.
[0138] U kompozicije za rektalnu ili vaginalnu primenu preferirano spadaju supozitorije, koje mogu da se izrade mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacije sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na uobičajenoj sobnoj temperaturi ali se tope na temperaturi tela i topljenjem u rektumu ili vaginalnoj šupljini oslobađaju aktivnu komponentu(e).
[0139] Dozni oblici za topičnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacija uključuju masti, kreme, losione, praškove i sprejove. Lekovi se izmešaju sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, razblaživačem ili nosačem i nekim od konzervansa, pufera ili propelanata, ukoliko je to potrebno.
[0140] Mnoga od jedinjenja iz pronalaska su slabo rastvorljiva u vodi, na primer, manje od približno 1.mu.g/mL. Prema tome, preferirani dozni oblik za ova jedinjenja su tečne kompozicije u solubilizovanim nevodenim rastvaračima kao što su prethodno navedena ulja triglicerida srednjeg lanca.
4
[0141] Čvrste amorfne disperzije, uključujući disperzije formirane procesom sušenja raspršivanjem, su takođe preferirani dozni oblik za slabo rastvorljiva jedinjenja iz pronalaska. "Čvrsta amorfna disperzija" označava čvrsti materijal u kome je najmanje deo slabo rastvorljivog jedinjenja u amorfnom obliku i dispergovan u polimeru rastvorljivom u vodi. "Amorfan" znači da slabo rastvorljivo jedinjenje nije u kristalnom obliku. "Kristalni oblik" znači da jedinjenje ispoljava stabilan redosled u tri dimenzije u najmanje 100 ponavljajućih jedinica u svakoj dimenziji. Prema tome, naziv amorfno ne uključuje samo materijal koji u osnovi nema redosled, već takođe materijal koji može da ima neki mali stepen uređenja, ali je uređenje manje od tri dimenzije i/ili samo je na kratkoj razdaljini. Amorfni materijal može da se okarakteriše postupcima poznatim u tehnici kao što je difrakcija X-zraka praška (PXRD) kristalografija, NMR čvrstog stanja ili toplotne tehnike kao što je diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC).
[0142] Preferirano, najmanje glavni deo (to jest, najmanje približno 60 mt %) slabo rastvorljivog jedinjenja u čvrstoj amorfnoj disperziji je amorfno. Jedinjenje može da egzistira u okviru čvrste amorfne disperzije u relativno slabo amorfnim domenima ili regionima, kao čvrsti rastvor jedinjenja homogeno distribuiran kroz polimer ili bilo koja kombinacija ovih stanja ili onih stanja koja se nalaze između njih. Preferirano, čvrsta amorfna disperzija je skoro potpuno homogena tako da je amorfno jedinjenje dispergovano u polimeru koliko je god moguće homogeno. Kako se ovde koristi, "skoro potpuno homogeno" znači da je frakcija jedinjenja koje je prisutno u relativno slabim amorfnim domenima ili regionima u okviru čvrste amorfne disperzije relativno mala, uglavnom manja od 20 mt % a preferirano manja od 10 mt % u odnosu na ukupnu količinu leka.
[0143] Polimeri rastvorljivi u vodi pogodni za upotrebu u čvrstim amorfnim disperzijama treba da budu inertni, u smislu da ne reaguju hemijski sa slabo rastvorljivim jedinjenjem na negativan način, da su farmaceutski prihvatljivi i da imaju bar neku rastvorljivost u vodenom rastvoru u fiziološki relevantnim pH (na primer 1-8). Polimer može da bude neutralan ili jonizovan i treba da ima rastvorljivost u vodi od najmanje 0.1 mg/mL u odnosu na bar deo opsega pH od 1-8.
[0144] Polimeri rastvorljivi u vodi pogodni za upotrebu sa ovim pronalaskom mogu da budu celulozni ili ne-celulozni. Polimeri mogu da budu neutralni ili jonizovani u vodenom rastvoru. Od ovih, preferirani su jonizovani celulozni polimeri, a od ovih su poželjniji jonizovani celulozni polimeri.
[0145] U primere polimera rastvorljivih u vodi spadaju hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), hidroksipropil metil celuloza ftalat (HPMCP), karboksi metil etil celuloza (CMEC), celuloza acetat ftalat (CAP), celuloza acetat trimelitat (CAT), polivinilpirolidon (PVP), hidroksipropil celuloza (HPC), metil celuloza (MC), blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida (PEO/PPO, takođe poznati kao poloksameri) i njihove smeše. U posebno preferirne polimere spadaju HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloksameri i njihove smeše. Najpoželjnija je HPMCAS. Videti Evropsku patentnu prijavu broj broj 0901 786 A2, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca.
[0146] Čvrste amorfne disperzije mogu da se izrade u skladu sa bilo kojim procesom za formiranje čvrstih amorfnih disperzija koje za rezultat imaju da je bar glavni deo (najmanje 60%) slabo rastvorljivog jedinjenja u amorfnom stanju. Ovakvi procesi uključuju mehaničke, toplotne i procese rastvaranja. Primeri mehaničkih procesa uključuju mlevenje i ekstruziju; procesi topljenja uključuju fuziju na visokoj temperaturi, rastvarač-modifikovanu fuziju i proces zamrzavanja otpljenog dela; a procesi rastvarača uključuju nerastvornu precipitaciju, oblaganje raspršivanjem i sušenje raspršivanjem. Videti, na primer, sledeće U.S. Patente, relevantna otkrića koja su ovde inkorporirana kao referenca: brojevi 5,456,923 i 5,939,099, koji opisuju formiranje disperzija procesom ekstruzije; brojevi 5,340,591 i 4,673,564, koji opisuju formiranje disperzija procesom mlevenja; i brojevi 5,707,646 i 4,894,235, koji opisuju formiranje disperzije procesom topljenja i zamrzavanja. U preferiranom procesu, čvrsta amorfna disperzija se formira sušenjem raspršivanjem, kako je otkriveno u Evropskoj patentnoj prijavi broj 0901 786 A2. U ovom procesu, jedinjenje i polimer se rastvore u rastvaraču, kao što su aceton ili metanol a nakon toga se rastvarač brzo ukloni iz rastvora sušenjem raspršivanjem da se formira čvrsta amorfna disperzija. Čvrste amorfne disperzije mogu da se izrade tako da sadrže do približno 99 mt % jedinjenja, na primer, 1 mt %, 5 mt %, 10 mt %, 25 mt %, 50 mt %, 75 mt %, 95 mt % ili 98 mt % ukoliko se želi.
[0147] Čvrsta disperzija može da se koristi sama kao dozni oblik ili može da služi kao produkt za upotrebu u proizvodnji (MUP) za izradu drugih doznih oblika kao što su kapsule, tablete, rastvori ili suspenzije. Kao primer vodene suspenzije je vodena suspenzija od 1:1 (m/m) jedinjenje/disperzija HPMCAS-HF sušena raspršivanjem koja sadrži 2.5 mg/mL jedinjenja u 2% polisorbata-80. Čvrste disperzije za upotrebu u tabletama ili kapsulama se generalno izmešaju sa drugim ekscipijentima ili adjuvansima koji se obično koriste u tim doznim oblicima. Na primer, kao primer punioca za kapsule koje sadrže 2:1 (m/m)
4
jedinjenje/disperzija HPMCAS-MF sušena raspršivanjem (60%), laktozu (brzo protočnu) (15%), mikrokristalnu celulozu (na primer, Avicel.sup.(R0-102) (15.8%), natrijum skrob (7%), natrijum lauril sulfat (2%) i magnezijum stearat (1%).
[0148] HPMCAS polimeri su raspoloživi u malom, srednjem i visokom stepenu kao Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF i Aqoat.sup.(R)-HF tim redom od Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokyo, Japan. Generalno su preferirani viši MF i HF stepeni.
[0149] Naredni odeljci opisuju formulacije doze, itd., kao primere korisne za životinje.
Primena jedinjenja iz ovog pronalaska i kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska sa sredstvima protiv gojaznosti može da bude oralna ili ne-oralna.
[0150] Količina jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim sredstvom protiv gojaznosti se primenjuje tako da se postigne efektivna doza.
Generalno, dnevna doza koja se oralno primenjuje na životinji je između približno 0.01 i približno 1,000 mg/kg telesne težine, na primer, između približno 0.01 i približno 300 mg/kg ili između približno 0.01 i približno 100 mg/kg ili između približno 0.01 i približno 50 mg/kg telesne težine ili između približno 0.01 i približno 25 mg/kg ili približno 0.01 i približno 10 mg/kg ili približno 0.01 i približno 5 mg/kg.
[0151] Uobičajeno, jedinjenje iz ovog pronalaska (ili kombinacija) može da se stavi u pijaću vodu tako da se terapeutska doza jedinjenja proguta sa dnevnom količinom vode. Jedinjenje može direktno da se odmeri u pijaću vodu, preferirano u obliku tečnosti koncentrata rastvorljivog u vodi (kao što je vodeni rastvor soli rastvorljive u vodi).
[0152] Uobičajeno, jedinjenje iz ovog pronalaska (ili kombinacija) može takođe da se direktno doda u hranu, kao takvo ili u obliku suplementa ishrani životinja, takođe označenog kao premiks ili koncentrat. Premiks ili koncentrat jedinjenja u ekscipijentu, razblaživaču ili nosaču je mnogo češći način za unošenje sredstva u hranu. Pogodni ekscipijenti, razblaživači ili nosači su tečni ili čvrsti, po potrebi, kao što su voda, različita hrana kao što su alfalfa obrok, obrok od soje, obrok od ulja semena pamuka, obrok od ulja semena lana, obrok od klipa kukuruza i obrok od kukuruza, melasa, urea, obrok od koštanog brašna i smeše minerala kao što se uobičajeno koriste u hrani za živinu. Posebno efikasan ekscipijent, razblaživač ili nosač je odgovarajuća hrana za životinje kao takva, to jest, mala porcija ovakve hrane. Nosač omogućava ujednačenu distribuciju jedinjenja u završnom obroku sa kojim se izmeša premiks. Preferirano, jedinjenje se pažljivo izmeša sa premiksom i nakon toga životinja hrani. U vezi sa tim, jedinjenje može da bude dispergovano ili rastvoreno u pogodnom uljanom vehikulumu kao što je ulje soje, kukuruzno ulje, ulje pamuka i slično ili u isparljivom
4
organskom rastvaraču, a nakon toga izmešano sa nosačem. Jasno je da odnosi jedinjenja u koncentratu mogu da budu u velikom broju različitih odnosa jer količna jedinjenja u završnoj hrani može da se podesi mešanjem odgovarajućeg odnosa premiksa sa hranom da se dobije traženi nivo jedinjenja.
[0153] Koncentrate visoke potencije može da izmeša proizvođač hrane sa nosačem bogatim proteinima kao što su obrok od ulja soje i drugi obroci, kako je prethodno opisano, da se dobiju koncentrisani suplementi koji su pogodni za direktno hranjenje životinja. U ovim slučajevima, životinjama se daje uobičajena hrana. Alternativno, ovakvi koncentrisani suplementi mogu da se dodaju direktno u hranu da se postigne nutriciono uravnotežena konačna hrana koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska. Smeše se pažljivo izmešaju standardnim procedurama, na primer u blenderu sa dvostrukom oblogom, da se osigura homogenost.
[0154] Ako se suplement koristi kao preliv preko hrane, to isto tako pomaže da se osigura ujednačenost distribucije jedinjenja preko vrha prelivene hrane.
[0155] Pijaća voda i hrana efikasna za povećanje količine mršavog mesa i poboljšanja odnosa mršavog mesa prema masti se generalno pripremaju mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa dovoljnom količinom hrane za životinje da se obezbedi od približno 10.sub.-3 do približno 500 ppm jedinjenja u hrani ili vodi.
[0156] Preferirana medicinska hrana za svinje, goveda, ovce i koze generalno sadrži od približno 1 do približno 400 grama jedinjenja iz ovog pronalaska (ili kombinacija) po toni hrane, a optimalna količina za ove životinje je obično od približno 50 do približno 300 grama po toni hrane.
[0157] Preferirana hrana za živinu i kućne ljubimce obično sadrži približno 1 do približno 400 grama a preferirano približno 10 do približno 400 grama jedinjenja iz ovog pronalaska (ili kombinacije) po toni hrane.
[0158] Za parenteralnu primenu na životinjama, jedinjenja iz ovog pronalaska (ili kombinacija) mogu da se izrade u obliku paste ili peleta i primene kao implant, obično ispod kože glave ili uha životinje, čime se povećava tražena količina posnog mesa i poboljšava odnos posnog mesa i masti.
[0159] Formulacije paste mogu da se izrade disperzijom leka u farmaceutski prihvatljivom ulju kao što su kikirikijevo ulje, susamovo ulje, kukuruzno ulje ili slično.
[0160] Pelete koje sadrže efektivnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska, farmaceutske kompozicije ili kombinacije mogu da se izrade mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili
4
kombinacije sa razblaživačem kao što su karbovosak, karnauba vosak i slično, a lubrikans kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, može da se doda zbog poboljšanja procesa peletiranja.
[0161] Naravno, jasno je da više od jedne pelete može da se primeni na životinji da se postigne traženi nivo doze koji će da obezbedi povećanje količine posnog mesa i poboljša traženi odnos posnog mesa i masti. Osim toga, implanti mogu takođe da se izrade periodično u toku perioda tretmana životinja kako bi se održavao odgovarajući nivo leka u telu životinja.
[0162] Ovaj pronalazak ima prednosti u nekoliko veterinarskih karakteristika. Za vlasnike ljubimaca ili za veterinare koji žele da povećaju mršavost i/ili spreče neželjene masnoće kod kućnih ljubimaca, ovaj pronalazak obezbeđuje način kojim to može da se postigne. Za odgajivače živine, goveda i svinja, primena postupka iz ovog pronalaska omogućava mršavije životinje što obezbeđuje višu prodajnu cenu za industriju mesa.
PRIMERI
[0163] Ukoliko nije drugačije navedeno, početni materijali su generalno raspoloživi iz komercijalnih izvora kao što su Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England) i Tyger Scientific (Princeton, NJ). Korišćene su neke uobičajene skraćenice i akronimi gde spadaju: AcOH (sirćetna kiselina), BOP (benzotriazo-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ene), CDI (1,1’-karbonildiimidazol), DCM (dihlormetan), DEA (dietilamin), DIPEA (N,N-diizopropiletilamin), DMAP (4-dimetilaminopiridin), DMF (N,N’-dimetilformamid), DMSO (dimetilsulfoksid), EDCl (N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid), Et2O (dietil etar), EtOAc (etil acetat), EtOH (etanol), HATU (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum), HBTU (O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluoro fosfat), HOBT (1-hidroksibenzotriazol), IPA (izopropil alkohol), KHMDS (kalijum heksametildisilazan), MeOH (metanol), MTBE (terc-butil metil etar), NaBH(OAc)3(natrijum triacetoksiborhidrid), NaHMDS (natrijum heksametildisilazan), NMP (N-metilpirolidon), SEM ([2-(Trimetilsilil)etoksi]metil), TEA (trietilamin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran) i T3P (propan fosfonska kiselina anhidrid).
[0164] Reakcije se izvode na vazduhu ili, kada se koriste reagensi ili međuproizvodi osetljivi na kiseonik ili vlagu, vrše se u inertnoj atmosferi (azot ili argon). Kada je to odgovarajuće, aparature za reakciju se suše pod dinamičkim vakuumom koristeći toplotni pištolj i
4
anhidrovane rastvarače (Sure-Seal™ produkte od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin ili DriSolv™ products od EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Komercijalni rastvarači i reagensi se koriste bez naknadnog prečišćavanja. Kada je naznačeno, reakcije se zagrevaju zračnjem mikrotalasima koristeći Biotage Initiator ili Personal Chemistry Emrys Optimizer mikrotalase. Progres reakcije se prati pomoću hromatografije na tankom sloju (TLC), tečna hromatografija-masene spektrometrije (LCMS), visoko efikasne tečne hromatografije (HPLC), i/ili hromatografija-masene spektrometrije (GCMS) analize. TLC se izvodi na prethodno obloženim pločama silika gela sa indikatorom fluorescencije (254 nm talasna dužina ekscitacije) vizualizacijom pod UV svetlom i/ili sa I2, KMnO4, CoCl2, fosfomolibdenskom kiselinom i/ili ceričnim bojenjem amonijum molibdatom. Rezultati LCMS se dobijaju na Agilent 1100 Series instrumentu sa Leap Technologies automatskim uzorkovačem, Gemini C18 kolonama, MeCN/voda gradijentima i ili TFA, mravljom kiselinom ili modifikovanim amonijum hidroksidom. Eluent kolone se analizira pomoću Waters ZQ masenim spektrometrom skeniranjem i u obliku pozitivnih i negativnih jona od 100 do 1200 Da. Takođe se koriste i drugi slični instrumenti. Rezultati HPLC su dobijeni na Agilent 1100 Series instrumentu koristeći Gemini ili XBridge C18 kolone, MeCN/voda gradijente i/ili TFA ili modifikovani amonijum hidroksid. GCMS rezultati su dobijeni koristeći Hewlett Packard 6890 pećnicu sa HP 6890 injektorom, HP-1 kolonu (12 m x 0.2 mm x 0.33 µm) i nosač helijum gasa. Uzorak se analizira na HP 5973 masenom selektivnom detektoru skenirajući od 50 do 550 Da pomoću jonizacije elektrona. Prečišćavanja se vrše srednje efikasnom tečnom hromatografijom (MPLC) koristeći Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1 ili Biotage Isolera One instrumente i prethodno upakovane Isco RediSep ili Biotage Snap kertridže silika gela. Asimetrična prečišćavanja se vrše asimetričnom superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC) koristeći Berger ili Thar instrumente; ChiralPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD, ili -OJ kolone; i smeše CO2sa MeOH, EtOH, iPrOH ili MeCN, same ili modifikovane koristeći TFA ili iPrNH2. UV detekcija se koristi da aktivira sakupljanje frakcija.
[0165] Rezultati masene spektrometrije su zabeleženi iz LCMS analiza. Masena spektrometrija (MS) se izvodi preko hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI), elektrosprej jonizacijom (ESI), elektronima indukovanom jonizacijom (EI) ili izvora jonizacije rasejanih elektrona (ES). Hemijske promene nuklearne magnetne spektroskopije protona (<1>H NMR) su date u delovima po milion opadajuće od tetrametilsilana i zabeležene na 300, 400, 500 ili 600 MHz Varian spektrometrima. Hemijske promene su izražene u delovima
4
po milion (ppm, δ) u odnosu na rezidualne pikove deuterisanog rastvarača. Oblici pikova su opisani na sledeći način: s, singlet; d, dablet; t, triplet; q, kvartet; quin, kvintet; m, višestruki; br s, široki singlet; app, vidljiv. Rezultati analitičke SFC su dobijeni na Berger analitičkom instrumentu kako je prethodno opisano. Rezultati optičke rotacije su dobijeni na PerkinElmer polarimetru model 343 koristeći 1 dm ćeliju. Hromatografija na silika gelu je prvenstveno izvedena na Biotage ili ISCO sistemima pod srednjim pritiskom koristeći kolone prethodno upakovane sa različitim komercijalnim izvorima uključujući Biotage i ISCO. Mikroanalize su izvedene od strane Quantitative Technologies Inc. i bile su u okviru 0.4% izračunatih vrednosti.
[0166] Ukoliko nije drugačije navedeno, hemijske reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi (približno 23 stepena Celzijusa).
[0167] Niže opisana jedinjenja i međuproizvodi su imenovani koristeći konvenciju o nazivu dobijenu od ChemBioDraw Ultra, Version 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts). Konvencija o nazivima dobijena od ChemBioDraw Ultra, Version 12.0 je dobro poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici i veruje se da je konvencija o nazivima dobijena od ChemBioDraw Ultra, Version 12.0 generalno usaglašena sa IUPAC (International Union for Pure i Applied Chemistry) preporukama za nomenklaturu u organskoj hemiji i propisima CAS indeksa. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi reagensi su dobijeni komercijalno, bez naknadnog prečišćavanja ili su izrađeni postupcima poznatim u literaturi.
[0168] Nazivi "koncentrovanje", "uparavanje" i "koncentrovanje pod vakuumom" se odnose na uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom na rotacionom uparivaču sa temperaturom kupatila manjom od 60°C. Skraćenica "min" i "h" se odnosi na "minute" i "sate" tim redom. Naziv "TLC" se odnosi na hromatografiju na tankom sloju, "sobna temperatura ili temperatura sredine" označavaju temperaturu između 18 do 25°C, "GCMS" se odnosi na gasnu hromatografiju sa masenom spektrometrijom, "LCMS" se odnosi na tečnu hromatografiju sa masenom spektrometrijom, "UPLC" se odnosi na ultra efikasnu tečnu hromatografiju i "HPLC" se odnosi na tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "SFC" se odnosi na superkritičnu hromatografiju fluida.
[0169] Hidrogenacija može da se izvrši u Parr šejkeru sa gasom vodonikom pod pritiskom ili u Thales-nano H-Cube aparatu tečne hidrogenacije pod punim vodonikom i brzinom protoka između 1-2 mL/min na navedenoj temperaturi.
[0170] HPLC, UPLC, LCMS, GCMS i SFC vremena retencije se mere koristeći postupke date u procedurama.
Izrada međuproizvoda i primera
Međuproizvod 1. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0171]
Faza 1. terc-Butil (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-karboksilat
[0172] U rastvor 2-etoksifenola (13.72 g, 99 mmol), terc-butil (S)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (20 g, 99 mmol) i trifenilfosfina (29 g, 111 mmol) u toluenu (150 mL) se u toku 2 sata na 20-25 °C dodaje rastvor DIAD (20 mL, 104 mmol) u toluenu (50 mL). Nakon 2 sata, reaktivna smeša se filtrira i ispere sa dietil etrom (300 mL). Filtrat se ispere sa 3N rastvorom NaOH (150 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije terc-butil (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-karboksilat (14.6 g, 45%). MS (ES+) 222.2 (M-100+H).
Faza 2. (R)-3-(2-Etoksifenoksi)piperidin
[0173] U rastvor terc-butil (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-karboksilata (73 g, 227 mmol) u CH2Cl2(300 mL) se na 20-25 °C doda trifluorosirćetna kiselina (150 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se meša 4 sata na 20-25 °C. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u H2O (200 mL) i neutrališe sa zasićenim NaHCO3rastvorom (200 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta sa 200 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin (45 g, 89%). MS (ES+) 222.2 (M+H).
Faza 3. Etil (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat
[0174] U rastvor (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidina (45 g, 204 mmol) i etil 2-hlorpirimidin-5-karboksilata (41.7 g, 224 mmol) u DMSO (300 mL) se na 20-25 °C doda Et3N (40 mL, 305
1
mmol). Reaktivna smeša se zagreva 2 sata na 100 °C, nakon toga se ohladi na 20-25 °C, razblaži sa H2O (300 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 puta sa 300 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije etil (R)-2-(3-(2 etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilat (71.5 g). MS (ES+) 372.3 (M+H).
Faza 4. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0175] U rastvor etil (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilata (71.5 g, 193 mmol) u smeši THF/H2O (1:1, 2 L) se na 20-25 °C doda LiOH.H2O (24.2 g, 578 mmol). Reaktivna smeša se meša 24 sata na 20-25 °C. Smeša se koncentruje i vodena faza se ispere sa dietil etrom (2 puta sa 500 mL). Vodena faza se zakiseli do pH 2 sa 1N rastvorom HCl (-400 mL). Precipitirana čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina (52 g, 78%). MS (ES+) 344.18 (M+H).
Međuproizvod 1, Alternativni postupak. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0176]
Faza 1.3-(2-Etoksifenoksi)piridin
[0177] 3-Bromopiridin (224 g, 1.42 mol) i 2-etoksifenol (275 g, 1.99 mol) se na 20 °C dodaju u obloženu reaktivnu posudu koja sadrži toluen (2.2 L) i dobijena smeša se meša dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Dodaju se po redu 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-dion (118 g, 0.640 mol), bakar(I) hlorid (71.8 g, 0.71 mol) i cezijum karbonat (749 g, 2.27 mol) i temperatura obloge se podigne na 119 °C. Smeša postaje gusta i mešanje se nastavlja kako se temperatura povećava. Nakon 20 sati, smeša se ohladi na 30 °C. Organski sloj se ispere po redu sa vodom (0.75 L) i 15% vodenim rastvorom amonijum hidroksida (0.70 L) i nakon toga se ekstrahuje sa 3M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1.18 L, 3.55 mol). Nakon
2
toga se po redu u kiselu vodenu fazu dodaju etil acetat (1.8 L) i 15% vodeni rastvor amonijum hidroksida (0.500 L, 3.60 mol). Plavi vodeni sloj se izdvoji i dobijeni organski sloj se ispere po redu sa 15% vodenim rastvorom amonijum hidroksida (0.50 L) i sa smešom 2:1 voda:slani rastvor (0.30 L). Organski sloj i Darco G60 aktivirani drveni ugalj (60 g) se mešaju 1 sat na 45 °C i nakon toga filtriraju kroz Celite ploču, uz ispiranje sa etil acetatom (0.35 L). Filtrat se koncentruje pod vakuumom i dobijeni ostatak se ponovo koncentruje iz metanola (0.30 L) da se dobije 3-(2-etoksifenoksi)piridin (233 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 4.01 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
Faza 2.3-(2-Etoksifenoksi)piperidin hidrohlorid
[0178] 12.2M Vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (80.0 mL, 0.976 mol) se polako dodaje u smešu 3-(2-etoksifenoksi)piridina (210 g, 0.976 mol), rodijuma (5% na aluminijumu, 21 g, 0.010 mol) i metanola (2.1 L) u Par reaktoru. Reaktor se po redu prečisti sa azotom i vodonikom (4 puta svaki) i nakon toga zagreje na 50 °C i podvrgne pritisku vodonika od 50 psi. Nakon 9 sati, reaktor se ohladi na 25 °C i prečisti sa azotom. Katalizator se ukloni filtriranjem i ispere sa metanolom. Dobijeni metanolni rastvor se destiliše do male zapremine pod sniženim pritiskom na 50-55 °C; doda se etil acetat (2.3 L) i destilacija se nastavi pod pritiskom sredine i pri konstantnoj zapremini uz dodatak nove količine etil acetata (1.5 L). Destilacija se zaustavlja kada rastvor postane mutan. Smeša se ohladi na 20 °C i dobijeni kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa etil acetatom (0.70 L), da se nakon sušenja dobije 3-(2-etoksifenoksi)piperidin hidrohlorid (201 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (br s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.27 (app dd, 1H), 3.05 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (t, 3H). MS (ES+) 222.1 (M+H).
Faza 3. (R)-3-(2-Etoksifenoksi)piperidin D-tartarat
[0179] Žitka masa 3-(2-etoksifenoksi)piperidin hidrohlorida (200 g, 0.776 mol) i D-vinske kiseline (118 g, 776 mol) u acetonu (3.0 L) se zagreva na 56 °C i ostavi na toj temperaturi 2 sata. Smeša se ohladi na 20 °C i ostavi na toj temperaturi u toku noći. Kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa acetonom (1 L) i nakon toga suše da se dobije (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin D-tartarat (145 g). Asimetrična HPLC analiza pokazuje enantiomerni odnos od 99.5:0.5 (Chiralpak AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 µm, 210 nM, 0.2% izopropilaminizopropanol, 0.7 mL/min; vreme retencije 5.76 min (glavni enantiomer), 6.20 min (sporedni enantiomer).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br s, 1.5H), 9.34 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 5.09 (br s, 1.5H), 4.44 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).
Faza 4. (R)-2-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0180] N,N-Diizopropiletilamin (2.91 kg, 22.5 mol) se na 55 °C doda u smešu etil 2-hlorpirimidin-5-karboksilata (1.20 kg, 6.43 mol) i (R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin D-tartarata (2.63 kg, 7.07 mol) u tetrahidrofuranu (12.0 L), takvom brzinom da se temperatura održi na 50-60 °C. Smeša se ostavi 1 sat na toj temperaturi, nakon toga se ohladi na 30 °C. Smeša se nakon toga podeli između vode (8.4 L) i 2-metiltetrahidrofurana (16.8 L). Organski sloj se ispere sa 2M vodenim rastvorom natrijum hlorida (6.8 L) a nakon toga koncentruje destilacijom pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju tetrahidrofuran (12.0 L) i metanol (6.0 L) a nakon toga se doda 8M vodeni rastvor kalijum hidroksida takvom brzinom da se temperatura održi ispod 55 °C. Smeša se ostavi 1 sat na 50-55 °C, nakon toga se ohladi na 30 °C i podeli između etil acetata (18.0 L) i 3M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (8.86 L). Organski sloj se ispere sa 2M vodenim rastvorom natrijum hlorida (6.8 L) i nakon toga destiliše do male zapremine. Doda se etil acetat (22 L) i dobijeni rastvor destiliše pod pritiskom sredine i pri konstantnoj zapremini uz dodatak nove količine etil acetata (25 L). Smeša se ohladi na 57 °C i ostavi 2 sata jer počinje kristalizacija. Doda se n-heptan (8.83 L) održavajući temperaturu na 55-60 °C. Nakon 30 min, žitka masa se ohladi na 20-25 °C i ostavi 11 sati na toj temperaturi. Kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa 2:1 smešom etil acetat:n-heptan (8.0 L), da se nakon sušenja dobije (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina (1.69 kg). MS (ES+) 344.3 (M+H). Osnovni rastvori se koncentruju a dobijeni ostatak rekristališe iz etil acetata (4.2 L), uz dodatak n-heptana (2.1 L) nakon započete kristalizacije, da se nakon filtriranja i sušenja dobije dodatna porcija (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (0.370 kg).
Međuproizvod 2. Metil 3-(aminometil)-5-metoksibenzoat hidrohlorid
[0181]
4
[0182] U rastvor metil 3-cijano-5-metoksibenzoata (280 mg, 1.46 mmol) u MeOH (15 mL) se doda 10% Pd/C (150 mg). Smeša se hidrigenizuje u atmosferi H2u toku 6 sati. Smeša se filtrira kroz celite ploču u atmosferi N2i filtrat se doda u eteralni-HCl rastvor (6 mL).
Dobijena smeša se upari pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se triturira sa etil acetatom da se dobije metil 3-(aminometil)-5-metoksibenzoat hidrohlorid (120 mg).
Međuproizvod 2A. Metil 3-(aminometil)-4-metilbenzoat hidrohlorid
[0183]
[0184] Metil 3-(aminometil)-4-metilbenzoat hidrohlorid se izrađuje od metil 3-cijano-4-metilbenzoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2B. Metil 3-(aminometil)-4-fluorobenzoat hidrohlorid
[0185]
[0186] Metil 3-(aminometil)-4-fluorobenzoat hidrohlorid se izrađuje od metil 3-cijano-4-fluorobenzoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2C. Metil 3-(aminometil)-4-metoksibenzoat hidrohlorid
[0188] Metil 3-(aminometil)-4-metoksibenzoat hidrohlorid se izrađuje od metil 3-cijano-4-metoksibenzoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2D. Metil 3-(aminometil)-5-metilbenzoat hidrohlorid
[0189]
[0190] Metil 3-(aminometil)-5-metilbenzoat hidrohlorid se izrađuje od metil 3-cijano-5-metilbenzoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2E. Etil 3-(aminometil)-2-metoksibenzoat hidrohlorid
[0191]
[0192] Etil 3-(aminometil)-2-metoksibenzoat hidrohlorid se izrađuje od etil 3-cijano-2-metoksibenzoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2F. Etil 2-(3-(aminometil)fenil)propanoat hidrohlorid
[0193]
[0194] Etil 2-(3-(aminometil)fenil)propanoat hidrohlorid se izrađuje od etil 2-(3-cijanofenil)propanoata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 2G. Etil 5-(aminometil)-6-metilnikotinat hidrohlorid
[0195]
[0196] Etil 5-(aminometil)-6-metilnikotinat se izrađuje od etil 5-cijano-6-metilnikotinata analognim načinom za Međuproizvod 2.
Međuproizvod 3. Metil 4-(aminometil)pikolinat
[0197]
Faza 1. Metil 4-(azidometil)pikolinat
[0198] U rastvor metil 4-(bromometil)pikolinata (350 mg, 1.52 mmol) u metanolu (5 mL) se doda rastvor natrijum azida (198 mg, 3.04 mmol) u vodi (0.5 mL). Smeša se zagreva 2 sata pod refluksom, a nakon toga se koncentruje. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (10 mL) i vodi (10 mL). Organski sloj se izdvoji, suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije metil 4-(azidometil)pikolinat (280 mg).
Faza 2. Metil 4-(aminometil)pikolinat
[0199] U rastvor metil 4-(azidometil)pikolinata (280 mg, 1.36 mmol) u metanolu (20 mL) se doda 10% Pd/C (50mg). Smeša se meša 2 sata pod pritiskom H2od 35 psi. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije metil 4-(aminometil)pikolinat (150 mg).
Međuproizvod 4: (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinatna kiselina
[0200]
Faza 1. Etil (R<2>)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinat
[0201] Trietilamin (8.1 mL, 80 mmol) se na 0°C doda u izmešani rastvor (R)-3-(2-etoksifenoksi)-piperidina (10 g, 39 mmol) i etil 6-hlornikotinata (7.2 ml, 39 mmol) u acetonitrilu (100 mL). Reaktivna smeša se zagreva 16 h na 90 °C. Smeša se ohladi na temperaturu sredine, doda se voda (150 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL).
Kombinovani organski slojevi se po redu isperu sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), nakon toga se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (13% etil acetat-heksani) da se dobije etil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinat (8.8 g). MS (ES+) 371.0 (M+H).
Faza 2. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinatna kiselina
[0202] 1N Vodeni rastvor natrijum hidroksida (27.1 mL, 27.0 mmol) se na 0 °C doda u izmešani rastvor etil (R)6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinata (2.5 g, 6.8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Reaktivna smeša se zagreva 18 h na 60 °C. Smeša se nakon toga razblaži sa vodom (25 mL) i ispere sa etil acetatom (2 x 50 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa rastvorom limunske kiseline (pH∼2) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi čvrst materijal se prečisti ispiranjem sa etrom i heksanom da se dobije (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinatna kiselina (2.3g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 343.2 (M+H).
Međuproizvod 5. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinatna kiselina
[0203]
Faza 1. Metil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinat
[0204] Trietilamin (0.45 mL, 3.3 mmol) se na 0°C doda u izmešani rastvor (R)-3-(2-etoksifenoksi)-piperidina (0.41 g , 1.6 mmol) i metil 6-hlor-5-fluoronikotinata (0.30 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (15 mL). Reaktivna smeša se zagreva 18 h na 50 °C. Smeša se ohladi na temperaturu sredine, doda se voda (30 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (30% etil acetat-heksani) da se dobije metil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinat (0.40 g). MS (ES+) 375.2 (M+H).
Faza 2. (R)-6-(3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinatna kiselina
[0205] Litijum hidroksid hidrat (62 mg, 2.6 mmol) se doda u rastvor metil (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinata (0.65 g, 1.7 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL) i vodi (8 mL) i dobijeni rastvor se meša 18 h na 20-25 °C. Smeša se nakon toga razblaži sa vodom (20 mL) i ispere sa etil acetatom (2 x 30 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa rastvorom limunske kiseline (pH∼2) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju da se dobije (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinatna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.50 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.87 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 361.2 (M+H).
Primer 1. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
[0206]
Faza 1. (R)-Metil 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoat
[0207] U bocu sa 3 grla zapremine 500-mL se doda metil 3-(aminometil)benzoat hidrohlorid (12.9 g, 64.1 mmol) a nakon toga DMSO (26 mL). Rastvor se ohladi na 15 °C. Doda se N-metil morfolin (27 mL, 240 mmol) a nakon toga EDCl (13 g, 68 mmol) i HOBT (4.09 g, 30 mmol), održavajući temperaturu na 15 °C. U kapima se doda rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (20.94 g, 60.98 mmol) u THF (100 mL) u toku 10 min. Reaktivna smeša se zagreva na 20-25 °C i meša 4 sata. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak podeli između vode (200 mL) i pentanetil acetata (1:2, 300 mL). Vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom (2 puta sa 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se po redu isperu sa vodom (200 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 puta sa 100 mL) i slanim rastvorom (2 puta sa 25 mL). Organski sloj se nakon toga suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije (R)-metil 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoat (22.3 g). MS (ES+) 491.3 (M+H).
Faza 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
[0208] Rastvor (R)-metil 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoata (21.3 g, 43.5 mmol) u THF (100 mL) se ohladi na 5 °C. Preko levka za dodavanje se doda 1.9M vodeni rastvor litijum hidroksida (50 mL, 96 mmol), održavajući temperaturu ispod 14 °C, a nakon toga ispere sa 30-mL vode preko dodatnog levka. Reaktivna smeša se zagreva na 20-25 °C i meša 72 sata na toj temperaturi. Smeša se koncentruje da se ukloni THF i nakon toga se ohladi na 8 °C. U kapima se doda hlorovodonična kiselina (1N, 80 mL) i počinje da se formira precipitat. Doda se etil acetat (200 mL) da se rastvore čvrste supstance i slojevi se razdvoje a vodena faza se dalje ekstrahuje sa etil acetatom (2 puta sa 100 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 puta sa 100 mL), suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirova čvrsta supstanca (20.4 g) se prevede u žitku masu u etanolu (250 mL) i zagreje na 75 °C, da se dobije žuti rastvor. Polako se dodaje voda (250 mL), formira se precipitat i smeša se zagreva na 90 °C da se rastvore čvrste supstance. Rastvor se nakon toga ohladi na 30 °C i ostavi 16 sati na toj temperaturi. Smeša se dalje ohladi na - 1.5 °C u toku 3 sata. Dobijeni kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa vodom (50 mL) i nakon toga suše da se dobije (R)-3-((2-(3-(2 etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina (19.2 g).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.92 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (t, 3H). Asimetrična SFC: Chiralcel OJ-H, 4.6 mm x 25 cm, 70:30 CO2:metanol, 0.2% izopropilamin, 2.5 mL/min, 210/254 nM; vreme retencije (R)-enantiomer (Primer 1) 4.13 min, (S)-enantiomer 2.35 min. MS (ES+) 477.3 (M+H).
Primer 1, Alternativni postupak. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
[0209]
[0210] N,N-Diizopropiletilamin (2.32 kg, 17.9 mol) se na 20-25 °C pomoću levka za ukapavanje doda u smešu (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (2.05 kg, 5.98 mol) i tetrahidrofurana (19.5 L). Nakon toga se u porcijama doda 1,1’-karbonildiimidazol (0.94 kg, 5.8 mol), ispere sa tetrahidrofuranom (1.03 L) i smeša se zagreva na 43-48 °C da se rastvore čvrste supstance. Doda se metil 3-(aminometil)benzoat hidrohlorid (1.39 kg, 6.88 mol) i reaktivna smeša se zagreva na 58-62 °C i ostavi na toj temperaturi 3 sata, nakon čega se ohladi na 20 °C. Dobijena smeša se podeli između 3M vodenog rastvora
1
hlorovodonične kiseline (8.6 L) i 2-metiltetrahidrofurana (30.8 L). Organski sloj se ispere po redu sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (8.6 L), 15% vodenim rastvorom amonijum hidroksida (2 puta sa 15 L) i 2M vodenim rastvorom natrijum hlorida (18 L) i nakon toga koncentruje do male zapremine pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju metanol (10.27 L) i tetrahidrofuran (20.54 L) i dobijeni rastvor se ohladi na 5-10 °C. Doda se 1.5M vodeni rastvor kalijum hidroksida (15.9 L, 23.9 mol) takvom brzinom da se temperatura održi ispod 10 °C i temperatura se nakon toga održava 3 sata na 15-20 °C. Dobijena smeša se podeli između 3M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (8.0 L) i etil acetata (30.81 L). Organski sloj se ispere sa 2M vodenim rastvorom natrijum hlorida (18 L) a nakon toga se koncentruje pod sniženim pritiskom do zapremine od približno 6 L. Doda se etil acetat (16.43 L) i rastvor se destiliše pod pritiskom sredine i pri konstantnoj zapreimin uz dodatak nove količine etil acetata (27 L) sve dok je temperatura destilacione posude stabilna na približno 78 °C. Dobijena smeša se ohladi na 20-25 °C i ostavi 16 sati na toj temperaturi. Kristali se sakupe filtriranjem, isperu sa etil acetatom (6.16 L) i nakon toga suše da se dobije (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina (2.27 kg).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.76 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (t, 3H). Tačka topljenja 151-152 °C. Osnovne analize za C26H28N4O5: izračunato C, 65.53; H, 5.92; N, 11.76; nađeno C, 65.41; H, 5.58; N, 11.83.
Analiza difrakcije X-zraka praška:
[0211] Difrakcija X-zraka praškastog uzorka jedinjenja iz primera 1 se izvodi na Bruker AXS D4 Endeavor difraktometru pomoću radijacije bakra (talasna dužina: 1.54056Å). Napon i snaga kivete su podešeni na 40 kV i 40mA, tim redom. Prorez divergence je podešen na 0.6 mm dok sekundarne optike koriste varijabilne proreze. Difraktovana radijacija je detektovana pomoću PSD-Lynx Eye detektora. Rezultati su sakupljeni u Teta-2Teta goniometru na Cu talasnoj dužini od 3.0 do 50.0 stepeni 2-Teta koristeći veličinu pomeranja od 0.009 stepeni i vreme pomeranja od 12.0 sekundi. Uzorci su pripremljeni stavljanjem u određeni nosač koji rotira u toku sakupljanja. Rezultati su sakupljeni pomoću Bruker DIFFRAC Plus softvera (Version 2.0) a analize su izvršene pomoću EVA diffract plus softvera. Fajl PXRD rezultata nije obrađen pre istraživanja pikova. Generalno, početna vrednost od 1 i vrednost širine od 0.3
2
su korišćene za izradu preliminarno zadatih pikova. Rezultat automatizovanih zadataka je vizuelno proveravan da se osigura validnost i izvrše manuelna prilagođavanja ukoliko je potrebno.
[0212] Za izvođenje merenja difrakcije X-zraka na Bragg-Brentano instrumentu kao što je Bruker sistem ovde korišćen za objavljena merenja, uzorak se obično stavi u nosač koji ima udubljenje. Uzorak praška se pritisne staklenom ljuspicom ili sličnim da se osigura ravna površina i odgovarajuća visina uzorka. Nosač uzorka se nakon toga stavi u instrument.
Upadni X-zrak se usmeri na uzorak, u početku pod malim uglom u odnosu na ravan nosača a nakon toga se lučno pomera čime se kontinuirano povećava ugao između upadnog zraka i ravni nosača. Razlike u merenju povezane sa ovakvim analizama praška X-zracima su rezultat različitih faktora, uključujući: (a) greške u pripremi uzorka (na primer, visina uzorka), (b) greške instrumenta (na primer greške u ravni uzorka), (c) greške kalibracije, (d) greške operatora (uključujući one greške kada se određuju lokacije pika) i (e) prirodu materijala (na primer greške preferirane orijentacije i transparentnosti). Greške kalibracije i greške visine uzorka često dovode do promene svih pikova u istom pravcu. Male razlike u visini uzorka, kada se koristi ravan nosač, će da dovedu do velikih pomeranja u pozicijama XRPD pika. Sistematične studije pokazuju da, korišćenjem Shimadzu XRD-6000 u uobičajenoj Bragg-Brentano konfiguraciji, razlika u visini uzorka od 1 mm dovodi do pomeranja pika od čak 1 °2θ (Chen i saradnici,; J Pharmaceutical i Biomedical Analysis, 2001; 26,63). Ove promene mogu da se identifikuju iz difraktograma X-zraka i mogu da se eliminišu kompenzacijom promene (nanošenjem faktora sistemske korekcije za sve vrednosti položaja pika) ili rekalibracijom instrumenta. Kako je prethodno navedeno, moguće je da se koriguju merenja iz svih različitih aparata primenom faktora sistemske korekcije da se dobiju usaglašene pozicije pika. Generalno, ovaj faktor korekcije će da obezbedi izmerene pozicije pika na Bruker instrumentu usaglašene sa očekivanim pozicijama pika i mogu da budu u rasponu od 0 do 0.2 ° 2θ.
[0213] Vrednosti difrakcije X-zraka praškova su generalno precizne od ± 0.22-teta stepeni, zbog promena proreza na instrumentu i uslova ispitivanja.
Tabela 1. Difrakcija X-zraka uzorka praška: lista pikova za kristalni oblik iz Primera 1.
4
(nastavlja se)
Analize pojedinačnog kristala X-zracima.
[0214] Pojedinačni kristal za analizu kristalografije X-zracima (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeve kiseline (Primer 1) je dobijen po sledećoj proceduri: rastvor (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeve kiseline u etanolu (0.14 M) se na 68 °C unutrašnje temperature tretira sa vodom da se dostigne finalna koncentracija od 0.074 M. Rastvor se zaseje sa kristalom (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeve kiseline i nakon toga polako ohladi do 20-25 °C da se izoluju pojedinačni kristali pogodni za difrakciju X-zraka.
[0215] Dobijanje vrednosti za pojedinačni kristal se izvodi na Bruker APEX difraktometru na sobnoj temperaturi. Sakupljeni rezultati se sastoje od 3 omega snimka i malog ugla i tri za veliki ugao; svaki sa 0.5 pomeranja. Pored toga, uzeta su 2 phi snimka da se poboljša kvalitet korekcije apsorpcije.
[0216] Struktura je rešena direktnim postupcima pomoću SHELX softvera smeštenog u prostoru grupe P1. Struktura je nakon toga pročišćena postupkom najmanjih kvadrata ukupne matrice. Nađeni su svi atomi koji nisu vodonik i pročišćeni koristeći parametre anizotropnog premeštanja. Struktura ispoljava centar pseudo inverzije. Atomi vodonika smešteni na azotu i kiseoniku su nađeni preko Fourier mape diferencijacije i prečišćeni merenjem distanci.
Preostali atomi vodonika su smešteni u izračunate položaje i omogućeno im je da se kreću na njihovim nosećim atomima. Finalno prečišćavanje uključuje parametre izotropnog premeštanja za sve atome vodonika. U rešetki je nađena n-Ne-stehiometrijska molekula vode.
[0217] Analize apsolutne strukture korišćenjem sličnih postupaka (R.W.W. Hooft i saradnici, J. Appl. Cryst. (2008), 41, 96-103) su izvedene pomoću PLATON (A.L Spek, J. Appl. Cryst. (2003), 36, 7-13). Rezultati ukazuju da je apsolutna struktura korektno procenjena. Konačni R indeks je 3.9%. Konačna Fourier diferencijacija nije otkrila nedostatak i gubitak gustine elektrona. Relevantni kristal, dobijeni rezultati i uređenje (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeve kiseline (Primer 1) su sumirani u Tabeli 2 i grafički predstavljeni na Slici 2.
Tabela 2. Primer 1. Podaci za kristal i uređena struktura za empirijsku formulu C26 H28 N4 O5.13
Gustina (izračunato) 1.292 Mg/m<3>
Primer 1A: [<11>C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
[0218]
Faza 1. (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-(3-jodbenzil)pirimidin-5-karboksamid
[0219] Smeša (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (2.00 g, 5.82 mmol), (3-jodfenil)metanamina (1.00 mL, 7.20 mmol), N-metil morfolina (2.00 mL, 18 mmol), EDCl (1.2 g, 5.9 mmol) i HOBT (455 mg, 2.91 mmol) u THF (30 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija se razblaži sa EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti hromatografijom na flash koloni (0-50% EtOAc u heptanima) da se dobije (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-(3-jodbenzil)pirimidin-5-karboksamid (2.39 g, 74%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.69 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (t, 3H). MS (ES+) 559.2 (M+H).
Faza 2. [<11>C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina
Izrada pre početka sinteze
[0220] Sekvenca prečišćena pomoću tetrahidrofurana (THF) se propusti kroz GE FXc Pro automatizovani CO modul pre početka zračenja. Pre zračenja, ciljani helijum prečistač se usmeri u patronu CO2u zagrejanoj ćeliji 1 preko mikroelektričnog ventila (koji omogućava prelazak između željenog oslobađanja ili na patronu CO2ili CO modul) u toku nekoliko minuta, a nakon toga se preko mikoroelektričnog ventila usmeri na CO modul i gas helijum se propusti kroz prethodno prečišćenu jedinicu (PPU) u CO modulu u toku nekoliko minuta ostavljajući Vx1 i Vx2 ventile u "aktivnom" položaju. PPU se nakon toga propusti kroz prethodno izrađeni preparat kojim se kondicionira i ispere materijal upakovan u PPU.
[<11>C]CO2izrada
[0221] [<11>C]CO2bez dodatnog nosača se izrađuje zračenjem protona (30 min, 60 µamp snop) u 9.5 mL ciljanog azot gasa [<14>N(p,α)<11>C]. Cilj se ispira 10 minuta sa ciljanim gasom, a nakon toga podvrgne pritisku od 300 psi i odbaci tri puta pre ponovnog punjenja. Pre konkretnog zračenja za sintezu se izvrši pre-spaljivanje dva puta po 5 minuta na 30 µamp. Helijum se propušta kroz linije i kapsulu u Ascarite kapsuli u odvojenoj zagrejanoj ćeliji čim snop startuje (ovo se prebaci na zagrejane ćelije koje sadrži CO modul nakon 5 minuta, čime se održava oslobađanje linija u CO modul koji je pod pritiskom helijuma pre izbacivanja cilja).
Sekvenca
[0222] Pd(PPh3)4(čuvan u atmosferi azota u frižideru) se zagreje na sobnu temperaturu i izmeri (5.55 mg, 0.005 mmol) u bočici zapremine 2 mL zatvorenoj pregradom osušenoj u sušnici u komori argona, a nakon toga prečisti sa azotom. Prekursor, (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-(3-jodbenzil)pirimidin-5-karboksamid, se izmeri (5.08 mg, 0.009 mmol) u bočici osušenoj u pećnici na otvorenom vazduhu. Deset minuta pre završetka zračenja, započinje izrada sekvence za CO modul. I Pd(PPh3)4i prekursor se rastvore u 200 µL anhidrovanog THF nakon što su bočice prečišćene sa azotom. Rastvor prekursora se doda u rastvor Pd u struji azota (koristeći špric sa THF) i rastvor od žutog postaje veoma svetlo žut. Nakon nekoliko minuta se doda tetra-N-propilamonijum hidroksid (50 µL 1M rastvor u vodi, 0.05 mmol), sadržaj bočice se izmućka i isti špric od propilena se koristi za uklanjanje rastvora. Na špric od polipropilena se nakon toga stavi filter za špric (Nalgene 4 mm filter za špric, PTFE, 0.45 mm, cat# F2604-3) i sadržaj filtrira u posebnu bočicu zapremine 2 mL zatvorenu pregradom koja je prethodno prečišćena azotom. Filtrirani rastvor se nakon toga ukloni sa čistim špricem od polipropilena zapremine 1 mL i prenese u petlju CO modula. Nakon oslobađanja [<11>C]CO2u CO modul, započinje vreme navedeno za FXc Pro. Nakon reakcije, 5 minuta na 150 °C, sirova smeša se prenese u reaktivnu posudu za FXc Pro (via 0.01" ID PEEK linije od položaja 3 V3 u CO modulu do ulaza šprica za FXc Pro) i THF se upari na 65 °C pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa 0.3 mL dimetilformamida i 1.3 mL smeše 50% acetonitril/0.1% mravlje kiseline, propusti kroz redni polipropilen filter i prečisti semi-preparativnom hromatografijom (kolona: Phenomenex Luna C-18(2) 10 x 250 mm, 5 µm, cat. # 00G-4252-N0k; Izokratna faza: 55% acetonitril: voda sa 0.1% mravlje kiseline, protok: 6.0 mL/min; UV: 254 nm) sa automatskim punjenjem od 2.0 mL Rheodyne petlje, a nakon toga injektovanjem na kolonu. Pik koji odgovara [<11>C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoevoj kiselini (tR= 8.6 min) se sakupi i razblaži sa 50 mL vode, a nakon toga se ubacuje u Waters C850 mg vakuum patronu (WAT054965). Patrona se ispere sa 3.0 mL vode, nakon toga eluira sa etanolom (0.5 mL) i slanim rastvorom (4.5 mL). Finalni produkt se analizira analitičkom HPLC. HPLC: vreme retencije = 8.0 min (Mobilna faza : 50% acetonitril:0.1% mravlja kiselina; Ukupno vreme protoka: 15 min; protok: 1.0 ml/min; kolona: Phenomenex Luna C-18(2), 3 µm, 100 Å, 150 X 4.6 mm, cat # 00F-4251-E0; detektor: UV 280 nm); vreme sinteze (od završetka zračenja) = 34 min; specifična aktivnost = 3965 Ci/mmol; koncentracija = 16 mCi/mmol; prinos (greške korigovane na bazi početne količine sirove [<11>C]-(R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeve kiseline u FXc Pro reaktoru) = 52%; radiohemijska čistoća = 100%; hemijska čistoća = 98.4%.
Primer 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeva kiselina
[0223]
Faza 1. Metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoat
[0224] Izrada metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoata predstavlja reprezentativni postupak označen kao Postupak amidacije 1 (HATU).
[0225] U suspenziju (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (50 mg, 0.14 mmol) i HATU (63 mg, 0.17 mmol) u bezvodnom dihlormetanu (3 mL) se na 20-25 °C doda N,N-diizopropiletilamin (0.075mL, 0.42 mmol). Smeša se meša 10 min, nakon toga se na 20-25 °C doda metil 3-(aminometil)-5-metoksibenzoat hidrohlorid (33 mg, 0.14 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 sat na 20-25 °C. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak rastvori u etil acetatu (10 mL), ispere sa vodom (2 puta sa 10 mL) i suši preko NaSO4. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoat (65 mg, 87%).
Faza 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeva kiselina
[0226] Izrada (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeve kiseline predstavlja reprezentativni postupak označen kao Hidroliza estra postupak 1 (LiOH).
[0227] U rastvor metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoata (60 mg, 0.11 mmol) u smeši THF:H2O (1:1, 5 mL) se na 20-25 °C doda LiOH.H2O (15 mg, 0.34 mmol). Smeša se meša 18 sati a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom (5 mL) i ispere sa etil acetatom (3 puta sa 5 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 2 sa 1N rastvorom HCl (5 mL) i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (3 puta sa 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeva kiselina (40 mg, 72%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.91 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H).
Primer 3.3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoeva kiselina
[0228]
Faza 1. Metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoat
[0229] Izrada metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoata predstavlja reprezentativni postupak označen kao Postupak amidacije 2 (EDCl).
[0230] U izmešani rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (797 mg, 2.32 mmol) u bezvodnom DMF (2.5 mL) se na 0 °C dodaju trietilamin (0.36 mL, 2.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (470 mg, 3.48 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1666 mg, 3.48 mmol). Smeša se meša 5 min i doda se metil (R)-3-(1-aminoetil)benzoat (500 mg, 2.32 mmol). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na 20-25 °C i meša 16 sati. Smeša se sipa u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 puta sa 25 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoat (890 mg, 76%). MS (ES+) 505.2 (M+H).
Faza 2.3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoeva kiselina
[0231] 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoeva kiselina se izrađuje od metil 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoata koristeći Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).
Primer 4. (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid
[0232]
1
[0233] (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i etilamina koristeći Postupak amidacije 1 (HATU).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.29 (app t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.21 (app d, 1H), 3.85 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.12 (t, 3H). MS (ES+) 371.1 (M+H). Primer 5. (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0234]
[0235] (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina se izrađuje od (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinatne kiseline i metil (1R,2S)-2-aminociklopentan-1-karboksilata koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). MS (ES+) 472.0 (M+H).
Primer 6. (1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0236]
2
[0237] (1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil (1R,2S)-2-aminociklopentan-1-karboksilata koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.89 (m, 8H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). MS (ES+) 455.3 (M+H).
Primer 7. (R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoeva kiselina
[0238]
[0239] (R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoeva kiselina se izrađuje od (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinatne kiseline i metil 3-(aminometil)benzoata koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (app t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.28 (t, 3H). MS (ES+) 476.3 (M+H).
Primer 8. (R)-4-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)metil)pikolinska kiselina
[0240]
[0241] (R)-4-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)metil)pikolinska kiselina se izrađuje od (R)-6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinatne kiseline i metil 4-(aminometil)pikolinata koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (t, 3H). MS (ES+) 495.2 (M+H).
Primer 9. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metilbenzoeva kiselina
[0242]
[0243] (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metilbenzoeva kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil 3-(aminometil)-4-metilbenzoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (d, 1H),7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491.2 (M+H).
Primer 10. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoeva kiselina
[0244]
4
[0245] (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoeva kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil 3-(aminometil)-4-fluorobenzoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.90 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 495.0 (M+H).
Primer 11. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoeva kiselina
[0246]
[0247] (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoeva kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil 3-(aminometil)-4-metoksibenzoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.78 (app s, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.91 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.1 (M+H).
Primer 12. (R)-5-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-6-metilnikotinatna kiselina
[0248]
[0249] (R)-5-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-6-metilnikotinatna kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i etil 5-(aminometil)-6-metilnikotinata koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.45 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 492.2 (M+H).
Primer 13. (R)-4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoeva kiselina
[0250]
[0251] (R)-4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoeva kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil 4-(aminometil)-3-metilbenzoata koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.8 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (app dd, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 491 (M+H).
Primer 14. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-2-metoksibenzoeva kiselina
[0253] (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-2-metoksibenzoeva kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i etil 3-(aminometil)-2-metoksibenzoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 1 (HATU) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.78 (s, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.90 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, 3H). MS (ES+) 507.0 (M+H).
Primer 15.2-(4-((2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)fenil)propanoatna kiselina
[0254]
[0255] 2-(4-((2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)fenil)propanoatna kiselina se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i etil 2-(3-(aminometil)fenil)propanoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl) i Hidrolizu estra postupak 1 (LiOH).2-(4-((2-((R)-3-(2-Etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)fenil)propanoatna kiselina se izdvoji asimetričnim SFC prečišćavanjem: Chiralcel-OJ-H, 5µ, 1.0x25cm, MeOH/CO2(20/80), T = 35 °C; vreme retencije, Primer 15 diasteromer 7.056 min, drugi diastereomer 7.773 min.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br s, 1H), 8.84 (app t, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (q, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). MS (ES+) 505.2 (M+H).
Primer 16. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoeva kiselina
[0256]
Faza 1. Metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoat
[0257] Metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoat se izrađuje od (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline i metil 3-(aminometil)5-metilbenzoat hidrohlorida koristeći Postupak amidacije 2 (EDCl).
Faza 2. (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoeva kiselina
[0258] 1N Vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.2 mL, 1.2 mmol) se doda u rastvor metil (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoata (123 mg, 0.24 mmol) u THF (5 mL). Reaktivna smeša se zagreva 48 sati na 60 °C i nakon toga isparive supstance upare pod sniženim pritiskom. Preostala vodena faza se ispere sa dietil etrom (10 mL). Vodena faza se nakon toga podesi na pH 3 sa 1N vodenim rastvorom HCl (1 mL) i nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 puta sa 10 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom (2 puta sa 10 mL), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da se dobije (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoeva kiselina (84.4 mg, 60%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). MS (ES+) 491.1 (M+H).
Primer 17. (R)-2-(3-(4-cijano-2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid
[0259]
Faza 1.2-Hlor-N-etilpirimidin-5-karboksamid
[0260] Rastvor etilamina (4.26 g, 0.0946 mol) i trietilamina (28.7 g, 0.284 mol) u dihlormetanu (75 mL), prethodno ohlađen na -15 do -10 °C, se u kapima na -15 °C doda u rastvor 2-hlorpirimidin-5-karbonil hlorida (16.64 g, 0.0946 mmol) u bezvodnom dihlormetanu (250 mL), a nakon toga se reaktivna smeša meša 1 sat na -15 °C. Reakcija se neutrališe dodavanjem rastvora koncentrovane hlorovodonične kiseline (32.3 mL) u vodi (300 mL). Dobijena smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Slojevi se razdvoje i vodena faza se dalje ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 2-hlor-N-etilpirimidin-5-karboksamid (12.75 g, 72 %).
Faza 2. (S)-N-etil-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid
[0261] Trietilamin (1.5 mL, 11 mmol) i 2-hlor-N-etilpirimidin-5-karboksamid (830 mg, 4.47 mmol) se po redu na 20-25 °C dodaju u rastvor (S)-piperidin-3-ol hidrohlorida (677 mg, 4.92 mmol) u acetonitrilu (25 mL). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati na 80 °C. Smeša se nakon toga ohladi na 20-25 °C i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u EtOAc (25 mL) i ispere sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL). Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije (S)-N-etil-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid (827 mg, 73%).
Faza 3. (R)-2-(3-(4-cijano-2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid
[0262] Rastvor trifenilfosfina (65 mg, 0.25 mmol) u THF (1 mL) i rastvor bis(2-metoksietil) (E)-diazen-1,2-dikarboksilata (56 mg, 0.24 mmol) u THF (1 mL) se po redu, na 20-25 °C, dodaju u rastvor 3-etoksi-4-hidroksibenzonitrila (26 mg, 0.16 mmol) i (S)-N-etil-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamida (40 mg, 0.16 mmol) u THF (2 mL).
Reaktivna smeša se meša 16 sati na 20-25 °C. Smeša se razblaži sa etrom (30 mL) i ispere po redu sa 1N vodenim rastvorom NaOH (1 mL) i slanim rastvorom (1 mL). Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi ostatak, koji se prečisti preparativnom HPLC da se dobije (R)-2-(3-(4-cijano-2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-N-etilpirimidin-5-karboksamid. HPLC: Waters XBridge dC184.6x50mm, 5µm, 95% voda/5% acetonitril linearno do 5% voda/95% acetonitril u toku 4.0 min, 0.03% NH4OH modifikator, 2 mL/min; vreme retencije 2.60 min. MS (ES+) 396.1 (M+H).
Primeri 18. Primeri u narednoj tabeli su izrađeni i analizirani niže opisanim postupcima.
[0263]
[0264] Rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline u DMF (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol), trietilamin (0.062 mL, 0.45 mmol) i rastvor HATU u DMF (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol) se po redu dodaju u bočicu koja sadrži odgovarajući amino-metil estar početnog materijala (0.15 mmol). Bočica se mućka i zagreva 16 sati na 60 °C. Rastvarač se nakon toga upari pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se dodaju metanol (1.0 mL) i 4.5M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.20 mL, 0.90 mmol). Bočica se mućka i zagreva 16 sati na 50 °C. Doda se 1M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline da se pH rastvora podesi na približno 7-8. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda DMSO i čvrste supstance uklone filtriranjem. Filtrat se prečisti preparativnom HPLC da se dobiju navedeni produkti.
[0265] Analitički postupak: Xbridge C18, 2.1x50mm, 5µm, 50 °C, Mobilna faza A 0.0375% TFA u vodi, Mobilna faza B 0.01875% TFA u acetonitrilu, gradijent: 0.00 min 10% B, 0.50 min 10% B, 4.00 min 100% B, 0.8 mL/min, API-ES+
Primeri 19. Primeri u narednoj tabeli su izrađeni i analizirani niže opisanim postupcima.
[0266]
Postupak amidacije: HATU postupak
1
[0267] Rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline u DMF (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), trietilamin (0.060 mL, 0.40 mmol) i rastvor HATU u DMF (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol) se po redu dodaju u bočicu koja sadrži odgovarajući amin (0.10 mmol). Bočica se mućka i zagreva 16 sati na 50 °C. Rastvarač se nakon toga upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije navedeni produkt.
Postupak amidacije: DMC postupak
[0268] Rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline u DMF (0.2M, 0.50 mL, 0.10 mmol), trietilamin (0.060 mL, 0.40 mmol) i rastvor 2-hlor-1,3-dimetilimidazolinijum hlorida (DMC) u dihlormetanu (0.3M, 0.50 mL, 0.15 mmol) se po redu dodaju u bočicu koja sadrži odgovarajući amin kao početni materijal (0.10 mmol). Bočica se mućka i zagreva 16 sati na 30 °C. Rastvarač se nakon toga upari pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije navedeni produkt.
Analitički postupci:
[0269] Postupak A: Xbridge C18, 2.1x50mm, 5µm, 50 °C, Mobilna faza A 0.0375% TFA u vodi, Mobilna faza B 0.01875% TFA u acetonitrilu, gradijent: 0.00 min 1% B, 0.60 min 5% B, 4.00 min 100% B, 0.8 mL/min, API-ES+.
[0270] Postupak B: Xbridge C18, 2.1x50mm, 5µm, 50 °C, Mobilna faza A 0.0375% TFA u vodi, Mobilna faza B 0.01875% TFA u acetonitrilu, gradijent: 0.00 min 10% B, 0.50 min 10% B, 4.00 min 100% B, 0.8 mL/min, API-ES+.
2
(nastavlja se)
4 (nastavlja se)
(nastavlja se)
Primeri 20. Primeri u narednoj tabeli su izrađeni i analizirani niže opisanim postupcima.
[0271]
[0272] Rastvor HBTU u DMF (0.5M, 0.125 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.375 mmol) i odgovarajući amin kao početni materijal (0.125 mmol) se po redu dodaju u bočicu koja sadrži rastvor (R)-2-(3-(2-etoksipiridin-3-iloksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline (0.125 mmol) u DMF (0.5 mL) i dobijena reaktivna smeša se mućka 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak podeli između etil acetata (1 mL) i vode (1 mL). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje.
[0273] Analitički postupak: Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7µm, 50 °C, Mobilna faza A 10 mM NH4OAc u 95% vode i 5% acetonitrila, Mobilna faza B 10 mM NH4OAc u 5% vode i 95% acetonitrila, gradijent: 0.00 min 100% A, 1.20 min 100% B, 1.47 min 100% B, 1.0 mL/min, API-ES+.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Primeri 21. Primeri u narednoj tabeli su izrađeni i analizirani niže opisanim postupcima.
[0274]
[0275] Rastvor (R)-2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilne kiseline u DMF (0.2M, 0.10 mmol), rastvor HATU u DMF (0.2M, 0.15 mmol) i trietilamin (0.30 mmol) se po redu dodaju u bočicu koja sadrži rastvor odgovarajućeg amina (0.10 mmol) i dobijena reaktivna smeša se mućka 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak podeli između dihlormetana i vode. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje.
[0276] Analitički postupak: Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7µm, 50 °C, Mobilna faza A 10 mM NH4OAc u 95% vode i 5% acetonitrila, Mobilna faza B 10 mM NH4OAc u 5% vode i 95% acetonitrila, gradijent: 0.00 min 100%A, 1.20 min 100% B, 1.47 min 100% B, 1.0 mL/min, API-ES+.
FARMAKOLOŠKI REZULTATI
[0277] Niže date protokole stručnjak sa iskukstvom u tehnici može naravno da menja.
Generisanje izrade humanog DGAT2 (hDGAT2)
[0278] Izrada hDGAT2 je generisana sa N-završetkom FLAG repića (oktapeptid sa sekvencom amino kiseline AspTyrLysAspAspAspAspLys). Za izradu hDGAT2 od FLAG -repića, cDNK za hDGAT2 je posebno sintetizovana na Genscript i klonirana u pFastBac1 vektoru (Invitrogen) koristeći BamHI/Xhol restriktivne enzime za generisanje izrade pFastBac1-FLAG-hDGAT2 na N-završetku FLAG-repića (amino kiseline 1-388). Izrada je potvrđena sekvenciranjem u oba pravca.
DGAT2 ekspresija i izrada frakcije DGAT2 membrane
[0279] Rekombinantni bakulovirus za hDGAT2 FLAG-repića je generisan u SF9 ćelijama insekta koristeći Bac-to-Bac bakulovirus sistem ekspresije (Invitrogen) u skladu sa protokolom proizvođača. Za ekspresiju hDGAT2, SF9 ćelije (20 L) uzgajane u Sf900II medijumu se inficiraju sa hDGAT2 bakulovirusom višestrukom infekcijom od 1 u Wave Bioreactor System 20/50P wave bag (GE Healthcare). Nakon 40 sati infekcije, ćelije se sakupe centrifugiranjem na 5,000 x g. Pelete ćelija se isperu resuspendovanjem u puferu fosfatnih soli (PBS) i sakupe centrifugiranjem na 5,000 x g. Ćelijska pasta se brzo zamrzne u tečnom N2i čuna na -80 °C dok ne bude potrebna. Sve niže date operacije se izvode na 4 °C ukoliko nije drugačije navedeno. Ćelije se resuspenduju u puferu za lizu (50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 250 mM saharoze) iuključujući 1 mM etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA) i koktel inhibitora kompletne proteaze (Roche Diagnostics) u odnosu od 3 ml pufera na 1 g ćelijske paste. Ćelije se liziraju dounce homogenizatorom. Otpaci ćelija se uklone centrifugiranjem 20 min na 1,000 x g a supernatant se centrifugira 1 sat na 100,000 x g. Nastala peleta se ispere tri puta punjenjem kiveta ultracentrifuge do vrha sa ledeno hladnim PBS a nakon toga dekantovanjem. Isprana peleta se resuspenduje pažljivim mešanjem 1 sat u puferu za lizu koji sadrži 8 mM 3-[(3-holamidpropil)dimetilammonio]-1-propansulfonata (CHAPS) u odnosu od 1 mL pufera na 1 g osnovne ćelijske paste i ponovo centrifugira 1 sat na 100,000 x g. Dobijeni supernatant se ravnomerno podeli, brzo zamrzne u tečnom N2i čuva na -80 °C do upotrebe.
Analiza DGAT2 i određivanje IC50vrednosti za DGAT2 inhibitore in vitro
[0280] Za određivanje IC50vrednosti, reakcije se izvode u belim polipločama sa 384 otvora (Perkin Elmer) u ukupnoj zapremini od 20 µL. U 1 µL jedinjenja rastvorenog u 100% DMSO i nanetog na dno svakog otvora, se doda 5 µL 0.04% albumina seruma govečeta (BSA) (bez masnih kiselina, Sigma Aldrich) i smeša se inkubira 20 minuta na sobnoj temperaturi. U ovu smešu se doda 10 µL frakcije hDGAT2 membrane (0.01 mg/mL) razblažene u 100 mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 20 mM MgCl2koji sadrži 200 nM metil arahidononil fluorofosfonata (Cayman Chemical; osušenog iz osnovnog rastvora etil acetata pod gasom argonom i rastvorenog u DMSO kao osnovni rastvor sa 5 mM). Nakon što se ova smeša prethodno inkubira 2 sata na sobnoj temperaturi, DGAT2 reakcije se iniciraju dodavanjem 4 µL substrata koji sadrži 30 µM [1-<14>C]dekanoil-CoA (po zahtevu sintetizovan u Perkin Elmer, 50 mCi/mmol) i 125 µM 1,2-didekanoil-sn-glicerola (Avanti Polar Lipids) rastvorenog u 12.5% acetonu. Reaktivne smeše se inkubiraju 40 min na sobnoj temperaturi i reakcije se prekidaju dodavanjem 5 µL 1% H3PO4. Nakon dodavanja 45 µL MicroScint-E (Perkin-Elmer), ploče se zatvore sa Top Seal-A prekrivkom (Perkin-Elmer) i faza odvoji od substrata a produkti se dobiju koristeći HT-91100 orbitalni šejker mikroploča (Big Bear Automation, Santa Clara, CA). Ploče se centrifugiraju 1 min na 2,000 x g u Allegra 6R centrifugi (Beckman Coulter) i nakon toga se ponovo zatvore sa svežom pokrivkom pre očitavanja u 1450 Microbeta Wallac
1
Trilux Scintillation Counter (Perkin Elmer). DGAT2 aktivnost se meri kvantifikacijom generisanog produkta [14C]tridekanoilglicerola u gornjoj organskoj fazi.
[0281] Osnova aktivnosti dobijene upotrebom 50 µM (1R, 2R)-2-({3’-Fluoro-4’-[(6-fluor-1, 3-benzotiazol-2-il)amino]1,1’-bifenil-4-il}karbonil)ciklopentankarboksilne kiseline (US 20040224997, Primer 26) ili (R)-1-(2-((S)-1-(4-Hlor-1H-pirazol-1-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)(pirolidin-1-il)metanona (WO 2013150416, Primer 196-A) za potpunu inhibiciju DGAT2 je oduzeta iz svih reakcija. Inhibitori su testirani u jedanaest različitih koncentracija da se generiše IC50vrednost za svako jedinjenje. Jedanaest korišćenih koncentracija inhibitora su obično bile 50, 15.8, 5, 1.58, 0.50, 0.16, 0.05, 0.016, 0.005, 0.0016 i 0.0005 µM. Rezultati su naneti kao procenat inhibicije u odnosu na koncentraciju inhibitora i uneti u jednačinu, y = 100/[1 (x/IC50)<z>], gde je IC50koncentracija inhibitora koja dovodi do 50% inhibicije a z je Hill nagib (nagib krive u tački infleksije).
Niže data Tabela 3 daje IC50vrednosti Primera za inhibiciju DGAT2 u skladu sa prethodno opisanim ispitivanjem. Rezultati su dati kao geometrijska sredina IC50vrednosti.
Tabela 3. IC50vrednosti Primera za inhibiciju DGAT2
2
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Određivanje IC50vrednosti za DGAT2 inhibitore u humanim hepatocitima
[0282] Za procenu efekta DGAT2 inhibitora u postavci na bazi ćelija, kriokonzervisani humani hepatociti (Lot QOC i NON, Celsis, Chicago, IL) se otope i prenesu na ploče obložene kolagenom tip I u skladu sa uputstvima proizvođača. Nakon 24 sata perioda oporavka u toku noći, ćelije se prevuku sa medijumom koji sadrži 250 µg/ml Matrigel (BD Biosciences, San Jose, CA). Narednog dana, medijum se aspirira i zameni sa Williams medijumom E bez seruma (Life Technologies, Grand Island, NY) koji sadrži 400 µM natrijum dodekanoata (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Četrdeset minuta kasnije, dodaju se DGAT2 inhibitori (izrađeni kao 100 X osnovni rastvor u 25% DMSO, 75% Williams-ovom medijumu E) u traženoj finalnoj koncentraciji. Svi otvori sadrže selektivni DGAT1 inhibitor
4
(Primer 3, WO2009016462) u koncentraciji (3 µM) koja kompletno zaustavlja aktivnost endogenog DGAT1. Nakon 20 minuta preinkubacije, u svaki otvor se doda 0.2 µCi [1,3-<14>C]-glicerola (American Radio Chemicals, St. Louis, MO) i izmeša pažljivim pipetiranjem pre inkubacije u trajanju od 3 sata. Nakon toga, medijum se aspirira a ćelije se liziraju u smeši izopropil alkohol: tetrahidrofuran (9:1) a zatim centrifugiraju 5 minuta na 3000 opm.
Radioobeleženi lipidi se razdvoje koristeći hromatografiju na tankom sloju sa sistemom 2-rastvarača po standardnoj tehnici (rastvarač 1 sadrži etil acetat: izopropil alkohol: hlorform: metanol: 0.25% kalijum hlorida u vodi (100:100:100:40.2:36.1, v/v/v/v) a rastvarač 2 sadrži heksan: dietil etar: sirćetna kiselina (70:27:3, v/v/v)). Nakon razdvajanja, radioobeleženi lipidi se vizualizuju koristeći Molecular Dynamics’ Phosphorlmager sistem. Polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50vrednosti) se određuje pomoću GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA).
[0283] Niže data Tabela 4 pokazuje IC50vrednosti za Primere u skladu sa prethodno opisanim ispitivanjem. Rezultati su dati kao prosečne IC50vrednosti, nižeg i višeg IC50opsega (95% interval pouzdanosti).
Tabela 4. IC50vrednosti izabranih DGAT2 inhibitora u primarnim humanim hepatocitima.
(nastavlja se)
Trenutni efekti DGAT2 inhibitora na vrednosti TAG plazme.
[0284] Pokazano je da blokada aktivnosti hepatičnog DGAT2 inhibira sekreciju VLDL TAG. Za procenu trenutnih efekata DGAT2 inhibitora na produkciju hepatičnog TAG, mužjaci Sprague Dawley pacova (-200 g, Harlan Laboratories Inc.) su hranjeni hranom sa visokim sadržajem saharoze a niskim sadržajem masti (TD03045, Harlan Laboratories Inc.) 2 dana pre doziranja DGAT2 inhibitora. Zatim je životinjama 4 sata pre primene jedinjenja uskraćena hrana a jedinjena su primenjena kao rastvor u 1% HPMC/ 40mM Tris/ 1% HPMCAS. Dva sata nakon tretmana sa DGAT2 inhibitorima, uzeta je krv iz lateralne vene repa i određene su vrednosti TAG u plazmi koristeći Roche Hitachi Chemistry analajzer u skladu sa uputstvima proizvođača. Rezultati su analizirani pomoću GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) i pokazani kao procenat promene u odnosu na životinje tretirane vehikulumom. Statističke analize su izvršene pomoću jednofaktorske ANOVA a nakon toga Dunnett-ovim višestrukim testom komparacije. * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.
Slika 3 pokazuje trenutne efekte DGAT2 inhibitora na vrednosti TAG plazme kod Sprague Dawley pacova za Primere 1, 3 i 15 u skladu sa prethodno opisanim postupkom.
[0285] Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će da bude jasno da mogu da se izvrše razlčite modifikacije i varijacije u ovom pronalasku bez odstupanja iz okvira pronalaska. Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će biti očigledna druga otelotvorenja iz pronalaska sagledavanjem specifikacije i primene ovde otkrivenog pronalaska. Namera je da se specifikacije i primeri sagledaju samo kao primeri a da je pravi okvir pronalaska dat patentnim zahtevima koji slede.

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
    naznačeno time što D je N, CH ili CF grupa; R<1>je (C1-C4)alkil grupa opciono supstituisana sa jedan, dva ili tri supstituenta svaki nezavisno izabran od fluora i (C3-C6)cikloalkil grupe; R<2>je fluor ili (C1-C4)alkil grupa; R<3>je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa; R<4>je H, -(C1-C4)alkil, -((C1-C4)alkil)p-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)p-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)p-aril ili -((C1-C4)alkil)p-heteroaril gde je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od halo, cijano, okso, aminil, iminil, -OH, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)fluoroalkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C3-C6)cikloalkoksi, -(C1-C4)fluoroalkoksi, -((C1-C4)alkil)q-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C1-C4)alkoksi, -C(O)-(C3-C6)cikloalkil, -C(O)-(C3-C6)heterociklil, -C(O)-NR<6>R<7>, -C(O)-((C1-C4)alkil)q-aril, -C(O)-((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -NR<6>R<7>, -NR<6>-C(O)-R<7>-((C1-C4)alkil)q-O-aril, -((C1-C4)alkil)q-O-heteroaril, -S(O)2-R<7>i -S(O)2-NR<6>R<7>grupe; ili R<3>i R<4>mogu da se uzmu zajedno da formiraju 4- do 10-člani potpuno zasićeni ili delimično zasićeni sistem prstenova opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od halo, cijano, -OH, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)fluoroalkil, -(C1-C4)alkoksi, -(C3-C6)cikloalkoksi, -(C1-C4)fluoroalkoksi, -((C1-C4)alkil)q, -COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil-COOH, -((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-aril-COOH, -O-((C1-C4)alkil)q-heteroaril-COOH, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)cikloalkil, -((C1-C4)alkil)q-(C3-C6)heterociklil, -((C1-C4)alkil)q-aril, -((C1-C4)alkil)q-heteroaril, -C(O)-(C1-C4)alkil, -C(O)-(C3-C6)cikloalkil, -C(O)-(C3-C6)heterociklil, -C(O)-aril, -C(O)-heteroaril, -C(O)-NR<6>R<7>, -C(O)-(C1-C4)alkil-aril, -C(O)-(C1-C4)alkil-heteroaril, -NR<6>R<7>, -NR<6>-C(O)-R<7>, -O-aril, -O-heteroaril, -(C1-C4)alkil-O-aril, -(C1-C4)alkil-O-heteroaril, -O-(C1-C4)alkil-aril i -O-(C1-C4)alkil-heteroaril grupe; R<5>je H, F ili cijano grupa; R<6>je H, (C1-C4)alkil ili -S(O)2-R<7>grupa; R<7>je H, (C1-C4)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(C3-C6)heterociklil, aril ili heteroaril grupa; n je 0, 1, 2 ili 3; p je 0 ili 1; i q je 0 ili 1; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima Formulu (Ia)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je D = N ili C-F; a n je 0.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R<1>etil grupa a R<2>je fluor.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R<5>H; R<3>je H; i R<4>je (C1-C2)alkil-aril, (C1-C2)alkil-heteroaril ili (C5-C6)cikloalkil grupa, pri čemu je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri supstituenta izabrana od fluora, hlora, cijano, -((C1-C2)alkil)q-COOH, -(C1-C3)alkil, -(C3-C6)cikloalkil, trifluorometil, difluorometil, -(C1-C3)alkoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi grupe.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2-(6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1R,2S)-2-(6-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)-5-fluoronikotinamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; 4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoeva kiselina; (R)-4-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-3-metilbenzoeva kiselina; 2-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1R,2S)-2-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metilbenzoeva kiselina; (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metilbenzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoeva kiselina; (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metilbenzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-2-metoksibenzoeva kiselina; 1 (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-2-metoksibenzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoeva kiselina; (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-metoksibenzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoeva kiselina; (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-4-fluorobenzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeva kiselina; ili (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)-5-metoksibenzoeva kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je D = N ili CH grupa a R<4>je
    pri čemu je R<4>opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri supstituenta izabrana od fluora, hlora, metil, cijano, ciklopropil, trifluorometil, difluorometil, metoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi grupe.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-(1-(2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoeva kiselina; 3-((R)-1-(2-((R)-3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)etil)benzoeva kiselina; 1 1 3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoeva kiselina; (R)-3-((6-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)nikotinamido)metil)benzoeva kiselina; 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina; ili (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina; ili (R)-3-((2-(3-(2-etoksifenoksi)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamido)metil)benzoeva kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima strukturu
  12. 12. Kristalni oblik jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što ima difrakciju pikova u difrakciji X-zraka praškastog uzorka dobijenih radijacijom bakra (talasna dužina 1.54056 angstrema) od 6.9 (43), 9.7 (10), 10.3 (59), 11.0 (50), 13.0 (17), 14.9 1 2 (15), 15.1 (29), 15.3 (17), 17.1 (20), 17.3 (14), 18.2 (24), 18.5 (10), 19.1 (100), 20.2 (10), 20.7 (56), 21.8 (13), 22.0 (25), 22.8 (19), 23.2 (16), 23.5 (13), 23.8 (21), 24.1 (31), 25.4 (10), 25.7 (34), 25.9 (44), 26.7 (17), 27.2 (12), 27.6 (11), 30.5 (12) i 31.6 (18) stepeni 2-teta (+/-0.2) (u zagradama nakon svakog pika je relativni intenzitet u %).
  13. 13. Kombinacija jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja ili jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili patentnim zahtevom 12 i najmanje jednog dodatnog farmaceutskog sredstva, naznačena time što je dodatno farmaceutsko sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži sredstvo protiv gojaznosti, sredstvo protiv dijabetesa i sredstvo za modulaciju holesterola/lipida.
  14. 14. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačena time što je navedeno sredstvo protiv gojaznosti izabrano iz grupe koja sadrži selektivne inhibitore MTP creva (na primer, dirlotapid, mitratapid i implitapid, R56918, CCKa agonisti, 5HT2c agoniste, MCR4 agonist, inhibitor lipaze, PYY3-36, antagoniste opioida, kombinaciju naltreksona sa buproprionom, oleoil-estron, obinepitid, pramlintid, tezofensin, leptin, litraglutid, bromokriptin, orlistat, eksenatid, AOD-9604 fentermin i topiramat i sibutramin.
  15. 15. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačena time što je sredstvo protiv dijabetesa izabrano iz grupe koja sadrži inhibitor acetil-CoA karboksilaze-(ACC), inhibitor diacilglicerol O-aciltransferaze 1 (DGAT-1), AZD7687, LCQ908, inhibitore monoacilglicerol O-aciltransferaze, inhibitor fosfodiesteraze (PDE)-10, AMPK aktivator, sulfonilureu, meglitinid, inhibitor α-amilaze, inhibitor α-glukozid hidrolaze, inhibitor α-glukozidaze, PPARγ agonist, PPAR α/γ agonist (bigvanid, modulator glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) kao što je agonist, litraglutid, albiglutid, eksenatid, albiglutid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid, NN-9924, TTP-054, inhibitor protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B), SIRT-1 aktivator, inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), sekretagog insulina, inhibitor oksidacije masnih kiselina, A2 antagonist, inhibitor c-jun amino-terminala kinaze (JNK), aktivatore glukokinaze (GKa), insulin, insulin mimetik, inhibitor glikogen fosforilaze, agonist VPAC2 receptora, inhibitori SGLT2, modulator glukagon receptora, modulatore GPR119, FGF21 derivate ili analoge, modulatore TGR5 (takođe pod imenom GPBAR1) receptora, agoniste GPR40, modulatore GPR120, aktivatore receptora nikotniske kiseline visokog afiniteta (HM74A), inhibitore SGLT1, inhibitore ili modulatore enzima karnitin palmitoil transferaze, 1 inhibitore fruktoza 1,6-difosfataze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore mineralokortikoidnih receptora, inhibitore TORC2, inhibitore CCR2 i/ili CCR5, inhibitore PKC izooblika (na primer PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitore sintetaze masnih kiselina, inhibitore serin palmitoil transferaze, modulatore GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, retinol vezujućg proteina 4, glukokortikoidnog receptora, somatostain receptora (na primer SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR<5>), inhibitore ili modulatore PDHK2 ili PDHK4, inhibitore MAP4K4, modulatore IL1 familije uključujući IL1beta i modulatore RXRalfa.
  16. 16. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačena time što je sredstvo za moduliranje holesterola/lipida izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore HMG-CoA reduktaze; inhibitore skvalen sintetaze; fibrate; sekvestrante žučne kiseline; inhibitore ACAT; MTP inhibitore; inhibitore lipooksigenaze; inhibitore apsorpcije holesterola; PCSK9 modulatore i inhibitore transfera protein holesterolskih estara.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija, koja uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili patentnim zahtevom 12, prisutno u terapeutski efektivnoj količini, naznačena time što je izmešana sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja uključuje kombinaciju u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 13 do 16, prisutnu u terapeutski efektivnoj količini, naznačena time što je izmešana sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
  19. 19. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili patentnim zahtevom 12, ili kombinacija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 13 do 16, ili farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 17 ili patentnim zahtevom 18, naznačeno time što je za upotrebu u postupku lečenja ne-alkoholnog steatohepatitisa (NASH) ili bolesti ne-alkoholne masne jetre (NAFLD).
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11 ili patentnim zahtevom 12, ili kombinacija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 13 do 16, ili 1 4 farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 17 ili patentnim zahtevom 18, naznačeno time što je za upotrebu u postupku lečenja hiperlipidemije. 1
RS20180758A 2014-03-17 2015-03-03 Inhibitori diacilglicerol aciltransferaze 2 za upotrebu u tretmanu metaboličkih i srodnih poremećaja RS57384B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461954351P 2014-03-17 2014-03-17
EP15710006.6A EP3119757B1 (en) 2014-03-17 2015-03-03 Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
PCT/IB2015/051560 WO2015140658A1 (en) 2014-03-17 2015-03-03 Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57384B1 true RS57384B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=52682788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180758A RS57384B1 (sr) 2014-03-17 2015-03-03 Inhibitori diacilglicerol aciltransferaze 2 za upotrebu u tretmanu metaboličkih i srodnih poremećaja

Country Status (39)

Country Link
US (3) US9440949B2 (sr)
EP (1) EP3119757B1 (sr)
JP (1) JP6152229B2 (sr)
KR (1) KR101772836B1 (sr)
CN (1) CN106103425A (sr)
AP (1) AP2016009407A0 (sr)
AR (1) AR099768A1 (sr)
AU (1) AU2015233094B2 (sr)
CA (1) CA2942759C (sr)
CL (1) CL2016002169A1 (sr)
CR (1) CR20160405A (sr)
CU (1) CU24395B1 (sr)
CY (1) CY1120354T1 (sr)
DK (1) DK3119757T3 (sr)
DO (1) DOP2016000248A (sr)
EA (1) EA032356B1 (sr)
EC (1) ECSP16072034A (sr)
ES (1) ES2674240T3 (sr)
GE (2) GEP20186864B (sr)
HR (1) HRP20180992T1 (sr)
HU (1) HUE039446T2 (sr)
IL (1) IL247809A0 (sr)
LT (1) LT3119757T (sr)
MA (1) MA39753B1 (sr)
MD (1) MD20160099A2 (sr)
MX (1) MX2016012008A (sr)
NI (1) NI201600129A (sr)
PE (1) PE20161368A1 (sr)
PH (1) PH12016501654A1 (sr)
PL (1) PL3119757T3 (sr)
PT (1) PT3119757T (sr)
RS (1) RS57384B1 (sr)
SG (1) SG11201606779RA (sr)
SI (1) SI3119757T1 (sr)
SV (1) SV2016005279A (sr)
TR (1) TR201809388T4 (sr)
TW (1) TWI551596B (sr)
UY (1) UY36033A (sr)
WO (1) WO2015140658A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170119786A1 (en) 2011-03-08 2017-05-04 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
LT3119757T (lt) 2014-03-17 2018-07-10 Pfizer Inc. Diacilglicerolio aciltransferazės 2 inhibitoriai, skirti panaudoti metabolinių ir susijusių ligų gydyme
AR109179A1 (es) * 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
JP6811489B2 (ja) * 2016-10-17 2021-01-13 学校法人慶應義塾 未分化幹細胞除去剤、及び未分化幹細胞除去方法
JP7668509B2 (ja) * 2016-11-11 2025-04-25 サギメット バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 脂質合成の複素環式モジュレーター
GB201815018D0 (en) * 2018-09-14 2018-10-31 Univ Oxford Innovation Ltd Enantiomeric compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
MX2021008661A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN110305966B (zh) * 2019-06-18 2023-03-28 广西壮族自治区水产科学研究院 一种罗非鱼肝脏dgat2基因表达的调控方法
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
MY201007A (en) * 2019-12-23 2024-01-30 Lg Chemical Ltd Novel Amide Derivative Useful as Diacylglycerol Acyltransferase 2 Inhibitor, and use Thereof
IL294139B2 (en) * 2019-12-23 2025-11-01 Lg Chemical Ltd Novel amino aryl derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor and use thereof
WO2021161222A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting diacylglycerol o-acyltransferase and methods of making and using the same
JP2022058085A (ja) * 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
WO2021236405A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
TWI817191B (zh) * 2020-09-04 2023-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
AR123701A1 (es) 2020-10-08 2023-01-04 Merck Sharp & Dohme Preparación de derivados de oxindol como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
TW202229243A (zh) 2020-10-08 2022-08-01 美商默沙東藥廠 作為新穎二醯基甘油酯o-醯基轉移酶2抑制劑之苯并咪唑酮衍生物的製備
EP4267135A4 (en) 2020-12-22 2024-05-15 Merck Sharp & Dohme LLC Preparation of tetrahydroindazole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
KR20250107282A (ko) 2022-12-02 2025-07-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 융합된 아졸 유도체의 제조
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992018106A1 (fr) 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production d'une dispersion solide
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CA2439152C (en) 2001-02-28 2008-06-17 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CN1642599A (zh) 2002-02-27 2005-07-20 辉瑞产品公司 Acc抑制剂
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
CA2565211A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
AP2006003768A0 (en) 2004-05-25 2006-10-31 Pfizer Prod Inc TetraazabenzoÄeÜazulene derivatives and analogs tehereof
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP2010520B1 (en) 2006-04-20 2012-09-12 Pfizer Products Inc. Heterobicyclic amides for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
BRPI0721053A2 (pt) 2006-11-29 2014-07-29 Pfizer Prod Inc INIBIDORES DE ESPIROCETONA ACETIL-CoA CARBOXILASE
AR070301A1 (es) 2007-05-08 2010-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto epoxi y metodo para producir el mismo
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US8299051B2 (en) 2008-05-13 2012-10-30 Southern Methodist University Beta-lactamase inhibitory compounds
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
WO2009144555A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
JP2011529483A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 ファイザー・インク フッ素化ヘテロアリール
WO2010022055A2 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
AU2009286380B2 (en) 2008-08-28 2011-09-15 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
NZ591115A (en) 2008-09-26 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists
DE102008053240A1 (de) 2008-10-25 2010-04-29 Saltigo Gmbh Herstellung von (N-Heterozyklyl)-Arylethern
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
WO2010100050A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-yl-carboxylic acid amides
EP2604604A1 (en) 2009-03-11 2013-06-19 Pfizer Inc Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
WO2010106457A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
US20120052130A1 (en) 2009-05-08 2012-03-01 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
EP2440204B1 (en) * 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2012024179A1 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amide derivatives as dgat-1 inhibitors
AU2012264651A1 (en) * 2011-06-02 2013-12-12 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
WO2013068328A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
EA201400990A1 (ru) * 2012-04-06 2015-01-30 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2
LT3119757T (lt) * 2014-03-17 2018-07-10 Pfizer Inc. Diacilglicerolio aciltransferazės 2 inhibitoriai, skirti panaudoti metabolinių ir susijusių ligų gydyme

Also Published As

Publication number Publication date
KR101772836B1 (ko) 2017-08-29
PH12016501654A1 (en) 2017-02-06
PT3119757T (pt) 2018-06-22
US9789110B2 (en) 2017-10-17
PE20161368A1 (es) 2016-12-25
EP3119757A1 (en) 2017-01-25
US10188653B2 (en) 2019-01-29
JP6152229B2 (ja) 2017-06-21
UY36033A (es) 2015-10-30
AU2015233094B2 (en) 2017-04-27
SG11201606779RA (en) 2016-10-28
US20180042926A1 (en) 2018-02-15
SI3119757T1 (en) 2018-08-31
EA201600589A1 (ru) 2017-03-31
CY1120354T1 (el) 2019-07-10
GEAP201814268A (en) 2018-02-12
MD20160099A2 (ro) 2017-02-28
CA2942759C (en) 2018-01-09
GEP20186864B (en) 2018-06-25
HUE039446T2 (hu) 2018-12-28
SV2016005279A (es) 2017-07-28
TW201538495A (zh) 2015-10-16
CR20160405A (es) 2016-11-07
CA2942759A1 (en) 2015-09-24
AU2015233094A1 (en) 2016-09-01
AP2016009407A0 (en) 2016-08-31
AR099768A1 (es) 2016-08-17
WO2015140658A1 (en) 2015-09-24
ECSP16072034A (es) 2017-05-31
DK3119757T3 (en) 2018-06-18
TR201809388T4 (tr) 2018-07-23
CN106103425A (zh) 2016-11-09
JP2017507979A (ja) 2017-03-23
KR20160115997A (ko) 2016-10-06
US9440949B2 (en) 2016-09-13
MX2016012008A (es) 2016-12-07
TWI551596B (zh) 2016-10-01
IL247809A0 (en) 2016-11-30
US20160303125A1 (en) 2016-10-20
EP3119757B1 (en) 2018-05-16
EA032356B1 (ru) 2019-05-31
DOP2016000248A (es) 2017-03-31
HRP20180992T1 (hr) 2018-08-10
MA39753A (fr) 2017-01-25
LT3119757T (lt) 2018-07-10
CL2016002169A1 (es) 2017-02-24
PL3119757T3 (pl) 2018-09-28
ES2674240T3 (es) 2018-06-28
CU20160125A7 (es) 2017-01-10
CU24395B1 (es) 2019-04-04
MA39753B1 (fr) 2018-10-31
NI201600129A (es) 2016-11-18
US20150259323A1 (en) 2015-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866425B2 (en) Diacylglycerol acyl transferase 2 inhibitors
US10188653B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
BR112019001976B1 (pt) Inibidores da diacilglicerol aciltransferase 2, composições que os compreendem e usos dos mesmos
HK40006244B (zh) 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
OA19183A (en) Diacylglycerol Acyltransferase 2 inhibitors.
OA18481A (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders.