RS57389B1 - Antagonisti trpm8 - Google Patents

Antagonisti trpm8

Info

Publication number
RS57389B1
RS57389B1 RS20180793A RSP20180793A RS57389B1 RS 57389 B1 RS57389 B1 RS 57389B1 RS 20180793 A RS20180793 A RS 20180793A RS P20180793 A RSP20180793 A RS P20180793A RS 57389 B1 RS57389 B1 RS 57389B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiazole
carboxylate
ethyl
oxy
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20180793A
Other languages
English (en)
Inventor
Alessio Moriconi
Gianluca Bianchini
Sandro Colagioia
Laura Brandolini
Andrea Aramini
Chiara Liberati
Silvia Bovolenta
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP11194365.0A external-priority patent/EP2606888A1/en
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of RS57389B1 publication Critical patent/RS57389B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 2-aril oksazola i tiazola koji su korisni za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanje i/ili lečenje bolesti povezanih sa aktivnošću člana 8 subfamilije katjonskih kanala prolaznog receptornog potencijala (u daljem tekstu označen kao TRPM8) takođe poznat kao hladan mentol receptor 1 (CMR-1 i naročito za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanje i/ili lečenje svraba, iritabilnih bolesti creva, respiratornih poremećaja indukovanih i/ili pogoršanih prehladom, ishemije, bola, neurodegeneracije, psihijatrijskih poremećaja, šloga i uroloških poremećaja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže gore navedena jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Kanali prolaznog receotornog potencijala (TRP) su jedna od najvećih grupa jonskih kanala i, bazirana na homologiji njihove sekvence, i klasifikovani su u 6 podfamilija (TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP i TRPML). TRP kanali su kanali selektivni za katjone aktivirani sa nekoliko fizičkih (kao što su temperatura, osmolaritet i mehanički stimulisi) i hemijskih stimulusa. TRPM8, koji je kloniran u 2002., je neselektivni katjonski kanal TRP familije eksprimirane na podpopulaciji somatskih senzornih nerava na gangliji dorzalnog korena i trigeminalnoj gangliji koji izaziva ekscitaciju senzornog nerva. Aktiviran je srednje hladnim temperaturama i sintetičkim hladnim mimetičkim jedinjenjima kao što su mentol, eukaloptol i icilin [McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. Kao nekoliko drugih TRP kanala, TRPM8 se takođe otvara putem voltaže [Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. Zavisnost TRPM8 od voltaže je okarakterisana snažnom spoljnom rektifikacijom na depolarizovanom transmembranskom potencijalu i brzim i zavisnim od potencijala zatvaranjem na negativnim membranskim potencijalima. Sredstva za hlađenje i primena mentola pomera krivu aktivacije prema negativnijim potencijalima, povećavajući mogućnost za otvaranje kanala i povećanje unutrašnjih struja na fiziološkim membranskim potencijalima. Ostali endogeni faktori, kao što su prozvodi fosfolipaze A2 [Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281,40174-40182], endokanabinoidi [De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] i PIP2 [Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] takođe učestvuju u regulaciji kanala.
[0003] Postoji dosta direktnih i indirektnih dokaza za ključnu ulogu aktivnosti TRPM8 kanala kod bolesti kao što su bol, ishemija i svrab, iritabilne bolesti creva, respiratorni poremećaji indukovani i/ili pogoršani prehladom. Pored toga, pokazano je da TRP kanali prenose refleksne signale koji su uključeni u prekomerno aktivnu bešiku kod pacijenata sa oštećenim ili abnormalnim kičmenim refleksnim putevima [De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8 je aktiviran temperatuama između 8°C i 28°C i eksprimiran na primarnim nociceptivnim neuronima, uključujući urotelijum bešike, gangliju dorzalnog korena, A-delta i C-vlakna. Intravezikalna ledena voda ili mentol takođe indukuju kičmeni refleks mokrenja posredovan preko C-vlakana kod pacijenata sa urgencijom i urinarnom inkotinencijom [Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
0004] Pored toga, poznato je da TRPM8 reguliše influkse koncentracije Ca<2+>kao odgovor na hladnu temperaturu ili farmakološke stimuluse. Konačno, u nedavnom radu, potencijalna uloga TRPM8 je predložena kod astme indukovane prehladom i kod pogoršanja astme, što sugeriše da je TRPM8 takođe relevantno ciljno mesto za menadžment ovih patologija [Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
[0005] Ekspresija kanala u mozgu, plućima, bešiki, gastrointestinalnom traktu, krvnim sudovima, prostati i imunim ćelijama obezbeđuje dodatnu mogućnost za terapeutsku modulaciju akivnosti TRPM8 u širokom opsegu patologija. Naročito, poremećaji ili bolesti za koje je dokazano da na njih utiče modulacija TRPM8 su bol kao što je hronični bol, neuropatski bol uključujući hladnu alodiniju i dijabetičku neuropatiju, postoperativni bol, osteoartritički bol, reumatoidni artritički bol, bol od kancera, neuralgiju, neuropatije, algeziju, fibromialgiju, povredu nerva, migrenu, glavobolje; ishemiju, neurodegeneraciju, šlog, psihijatrijske poremećaje, uključujuči anksioznost i depresiju, i svrab, iritabilne bolesti creva, respiratorni poremećaji indukovani i/ili pogoršani prehladom kao što su plućna hipertenzija indukovana i/ili pogoršana prehladom, astma i COPD; urološki poremećaji kao što su sindrom bolne bešike, intersticijalni cistitis, prekomerna aktivnost detrusora (prekomerna aktivnost bešike), urinarna inkotinencija, neurogenia prekomerna aktivnost detrusora (hiperfleksija detrusora), idiopatska prekomerna aktivnost detrusora (nestabilnost detrusora), benigna hiperplazija prostate, poremećaji donjeg dela urinarnog trakta i simptomi donjeg dela urinarnog trakta [Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605].
[0006] Tokom poslednjih nekolio godina, otkriveno je nekoliko klasa nepeptidih antagonista TRPM8. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094 i WO 2007/080109 opisuju derivate benziloksi kao antagoniste TRPM8 za lečenje uroloških poremećaja; WO 2007/134107 opisuje jedinjenja koja sadrže fosfor kao antagoniste TRPM8 za lečenje poremećaja povezanih sa TRPM8; WO 2009/012430 opisuje sulfonamide za lečenje bolesti povezanih sa TRPM8; WO 2010/103381 opisuje upotrebu derivata spirocikličnog piperidina ka modulatore TRPM8 u prevenciji ili lečenju poremećaja ili bolesti povezanih sa TRPM8; i, WO 2010/125831 opisuje derivate sulfamoil benzojeve kiseline kao modulatore TRPM8 receptora i njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih poremećaja, bola i uroloških poremećaja. US 2010/160289 otkriva jedinjenja sulfonamida aktivna kao inhibitori TRPM8 i njhovu upotrebu u terapiji.
[0007] Terapeutska oblast u kojoj postoji naročito velika potreba za razvojem antagonista TRPM8 je ona vezana za urološke poremećaje. Ustvari, tradicionalni lekovi dostupni za lečenje urinarne inkotinencije i poremećaje su okarakterisani sa nekoliko sporednih efekata. Na primer, trenutno, terapija sindroma prekomerno aktivne bešike je zasnovana na upotrebi lekova, naročito antiholinergičkih sredstava koja utiču na periferne neuralne kontrolne mehanizme ili kontrakciju glatkog mišića detrusora bešike. Ovi lekovi inhibiraju parasimpatičke nerve koji ispoljavaju direktan spazmolitički efekat na mišić bešike.
[0008] Rezultat ove aktivnosti je smanjenje intravezikularnog pritiska, povećanje u kapacitetu i redukcija u učestalosti kontrakcije bešike. Međutim, upotreba antiholinergičkog sredstva je povezana sa ozbiljnim sporednim efektima, kao što su suva usta, abnormalan vid, konstipacija i poremećaji CNS-a, koji umanjuju ukupni komplajans pacijenta. Neadekvatnost stvarnih terapija ističu potrebu za novim, efikasnim i bezbednim lekovima sa manje sporednih efekata.
[0009] Jedinjenja 2-ariltiazola su otkrivena u stanju tehnike. US5614520 otkriva jedinjenja 2-ariltiazola kao terapeutska sredstva za lečenje gihtne hiperurikemije i bolesti povezanih sa proizvodnjom IL-1. Francis et al, J. Med Chem. Vol 34 (7) pages 2158-2165 otkriva derivate 2-ariltiazola inhibitore lipoksigenaze. US 4153607, EP1321463, Ronkins et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 20(9), pages 2828-2831, Ilyin et al, Tetrahedron Letters, Vol 47(15), pages 2649-2653 i Hertzog et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol 16(189), pages 4723-4727 otkrivaju jedinjenja 2-aril tiazola i oksazola i njihovu upotrebu za nemedicinske primene.
Kratak opis pronalaska
[0010] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nove antagoniste TRPM8 sa visokom selektivnošću za ovaj specifičan receptor i adekvatnim farmakokinetičkim profilom za upotrebu u terapiji.
[0011] Pronalazači predmetnog pronalaska su sada našli klasu jedinjenja 2-aril oksazola i tiazola koja deluju kao selektivni antagonisti člana 8 podfamilije katjonskih kanala prolaznog receptornog potencijala (u daljem tekstu označen kao TRPM8) i zadovoljavaju gore navedene potrebe.
[0012] Ta jedinjeja su korisna u lečenju patologija povezanih sa aktivnošću TRPM8.
Detaljan opis slika
[0013]
Slika 1 prikazuje grafički prikaz 384-komorne ploče razblaženja jedinjenja korišćenih za biološku procenu jedinjenja prema pronalasku kao što je opisano u Primeru 119 gde: u koloni 1 komorice koje sadrže pufer za analizu plus 0.5% DMSO; u koloni 2: naizmenične komorice sa kontrolom maksimalnog siganla u prvoj injekciji (sredstvo za hlađenje 10 u 100µM, koje odgovara EC100) i kontrola minimalnog signala u prvoj injekciji (pufer za analizu plus 0.5% DMSO krajnji); u kolonama 3-22: komorice sadrže pufer za analizu plus 0.5% DMSO krajnji i u svaku od ovih komorica dodaje se jedinjenje koje se testira, u koncentracijama 3x; u koloni 23: naizmenične komorice kontrole maksimalnog signala u drugoj injekciji (pufer za analizu) i kontrole minimalnog signala u drugoj injekciji (kapsazepin u 50 mm, što odgovara IC100); u koloni 24: komorice koje sadrže kapsazepin u 8 različitih koncentracija u duplikatu kao što je objavljeno u primeru 119.
Slika 2 prikazuje grafički prikaz 384-komorne ploče aktivatora korišćene za biološku procenu jedinjenja prema pronalasku kao što je opisano u Primeru 119 gde u koloni 1 komorice sadrže sredstvo za hlađenje 10 u 8 koncentracija doze-odgovora u duplikatu u različitim koncentracijama kao što je prikazano u Primeru 119; u kolonama 2-24 komorice koje sadrže sredstvo za hlađenje 10 u EC80(koncentracije 3x, najviša je 20µM krajnja).
Slika 3 prikazuje grafikon sa tipičnim kinetičkim odgovorom dobijenim u testu opisanom u Primeru 119(b) za jedinjenja iz Tabele 1. Signal izražen kao relativne svetlosne jedinice (yosa), je prikazan naspram vremena (sek. (x-osa) posle injekcije određene količine kontrole/ test jedinjenja. CA označava fazu dodavanja jedinjenja, dok TA označava fazu aktivacije ciljnog mesta izvedenu u prisustvu agonista, za povećanje kontrole maksimalnog signala, nakon čega je usledila injekcija referentnog inhibitora za potpuno ukidanje signala i registraciju kontrole minimalnog signala.
Slika 4 prikazuje vrednost maksimalnog mogućeg efekta, merenu kao što je opisano u Primeru 120(b), zabeleženu posle 2 časa od tretmana sa kontrolom (1), jedinjenjem 10 (2) ili jedinjenjem 45 (3).
Detaljan opis pronalaska
[0014] Prvi cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde
X je izabran od S ili O;
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OR5gde R5je izabran od H; C1-C4alkila, trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i CH2CH2NHR6, gde R6je izabran od H i (furan-2-il)metila; i -NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde
R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde
R9je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila;
R2je izabran iz grupe koja se sastoji od
-COOR10gde
R10je izabran od H, C1-C3alkila i cikloheksila, izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom; -OH; -CONH2; CN; -tetrazol-5-ila, 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila, 2-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila, 5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila, 5-(C1-C3alkil) 1,2,4- oksadiazol-3-ila, 5-(C1-C3alkil) 1,3,4-oksadiazol-2-ila;
R3je izabran od F ili H,
R4je izabran od H; CH3; halogena; dimetilamino; piridin-4-ila; fenila; 2- ili 4- (halo)fenila; 2-ili 4-(trifluorometil)fenila; 2- i/ili 4-halobenziloksi za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8 izabrane iz grupe koja se sastoji od bola, svraba, respiratonih poremećaja indukovanih prehladom, ishemije, sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora, urinarne inkotinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora, idiopatske prekomerne aktivnosti detrusora, benigne hiperplazije prostate, šloga, neurodegeneracije i psihijatrijskih poremećaja.
[0015] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, navedena bolest je izabrana od hroničnog bola, neuropatskog bola, postoperativnog bola, bola od kancera, osteoartritičkog bola, bola od reumatoidnog artritisa, neuralgije, fibromialgije, neuropatija, fibromialgije, algezije, povrede nerva, migrene, glavobolje, svraba, sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora, urinarne inkotinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora, idiopatske prekomerne aktvnosti detrusora, benigne hiperplazije prostate, anksioznosti, depresije i plućne hipertenzije indukovane prehladom, COPD i astme.
[0016] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, u navedenim jedinjenjima formule I, R5može biti izabran od H, C1-C4alkila, trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (hloro)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (metoksi)metila, propanoila i CH2CH2NHR6gde R6je kao što je navedeno u prethodnom tekstu. Naročito poželjna među ovim jedinjenjima su jedinjenja gde R5je izabran od H, metila, izobutila, trifluorometansulfonila, benzila, 4-(trifluorometil)benzila, (hloro)benzila, 4-(trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, 2-izopropil-5-metilcikloheksiloksiacetoila, (metoksi)metila, propanoila i CH2CH2NHR6gde R6je kao što je navedeno u prethodnom tekstu.
[0017] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule I, R7može biti izabran od H, terc-butoksikarbonila, acetila, 4-(trifluorometil)benzoila, N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde
R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde
R9je izabran od H, C1-C3alkila i ciklopentila.
[0018] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule I, R10može biti izabran od H, C1-C3alkila i 2-izopropil-5-cikloheksila.
[0019] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule I, R4može biti izabran od H, CH3, F, Cl, dimetilamino, poželjno u položaju para, piridin-4-ila, fenila, 2-F-penila, 2-trifluorometilfenila i 2- ili 4-halobenziloksi, pri čemu navedeni halo je poželjno F ili Cl.
[0020] Drugi cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule I, gde
X je izabran od S ili O;
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OR5gde R5je izabran od trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i -CH2CH2NHR6, gde
R6je izabran od H i (furan-2-il)metila
-NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminokarbonila, CH2R8, gde
R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde
R9je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila
R2je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOR10gde
R10je izabran od H, C1-C3alkila i cikloheksila, izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, -OH; -CONH2; CN; tetrazol-5-ila ili 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila; 2-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila; 5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila;- 5-(C1-C3alkil) 1,2,4- oksadiazol-3-ila; -5-(C1-C3alkil) 1,3,4-oksadiazol-2-ila;
R3je izabran od F ili H,
R4je izabran od H; CH3; halogena; dimetilamino; piridin-4-ila; fenila; 2- ili 4- (halo)fenila; 2-ili 4-(trifluorometil)fenila; 2- i/ili 4-halobenziloksi; za upotrebu kao lek.
[0021] Treći cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule I, gde
X je izabran od S ili O;
R1je izabran iz grupe koja se sastoji od:
-OR5gde R5je izabran od H, C1-C4alkila, trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i -CH2CH2NHR6, gde
R6je izabran od H i (furan-2-il)metila
-NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminokarbonila, CH2R8, gde
R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde
R9je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila
R2je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOR10gde
R10je izabran od cikloheksila, izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, -OH; CN; tetrazol-5-ila ili 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila; 2-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila; 5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila;- 5-(C1-C3alkil) 1,2,4- oksadiazol-3-ila; -5-(C1-C3alkil),3,4-oksadiazol-2-ila;
R3je izabran od F ili H,
R4je izabran od H; CH3; halogena; dimetilamino; piridin-4-ila; fenila; 2- ili 4- (halo)fenila; 2-ili 4-(trifluorometil)fenila; 2- i/ili 4-halobenziloksi; za upotrebu kao lek.
[0022] Naročito poželjna među jedinjenjima prema pronalasku su takođe jedinjenja formule I gde R3je H. Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim prethodnim primerima izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule I kada je R3jednako F, R3je u položaju orto aromatičnog prstena i R4je F u položaju para aromatičnog prstena, i kada je R3jednak H, R4je u položaju para ili meta na aromatičnom prstenu. Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja formule I su izabrana od:
2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.1)
4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.2)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.3)
2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.4)
metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.5)
metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.6)
etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.7)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.8)
etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.9)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.10)
etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.11)
etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.12)
etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.13) etil 2-(3-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.14)
etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.16)
etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.18)
etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
21)
etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.22)
etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.24)
etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.27)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.28) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.31)
etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.33) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 37)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
38)
etil4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil) -1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.39)
etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.41) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5- karboksilat (jedinjenje br. 42)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.44)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.47)
4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.49)
4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.56)
2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.58)
2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.59)
4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.60)
2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
62)
etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (jedinjenje br.63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.64)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 65)
etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
69)
etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.72)
etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.73)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 74)
etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.76)
etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.77)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br. 80)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.89)
(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.90)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.91)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.93)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (jedinjenje br.94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.95)
2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 96)
2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 97)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 98)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.99)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.100)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.101)
3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.102)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.103)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.104) etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.105)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.106)
etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.107)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.108)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
113)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
114)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (jedinjenje br.115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.116)
etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (jedinjenje br.117)
2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.118).
[0023] Četvrti cilj predmetnog pronalaska su sledeća jedinjenja za upotrebu kao lekovi:
2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.1)
4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.2)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.3)
2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.4)
metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.5)
metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.6)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.10)
etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.11)
etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.12)
etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.13) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.16)
etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.18)
etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
21)
etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.22)
etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.24)
etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.33) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 37)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
38)
etil4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.39)
etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.41)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 42)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.44)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.47)
4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.49)
4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.56)
2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.58)
2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.59)
4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.60)
2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
62)
etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (jedinjenje br.63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.64)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 65)
etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
69)
etil4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.72)
etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.73)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 74)
etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.76)
etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.77)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br. 80)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.89)
(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.90)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.91)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.93)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (jedinjenje br.94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.95)
2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 96)
2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 97)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 98)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.99)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.100)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.101)
3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.102)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.103)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.104) etil4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 105)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.106)
etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.107)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.108)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
113)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
114)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (jedinjenje br.115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.116)
etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (jedinjenje br.117)
2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.118).
[0024] Prema petom cilju predmetnog pronalaska, jedinjenja formule I su izabrana od:
2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.1)
4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.2)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.3)
2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.4)
metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.6) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.10)
etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.11)
etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.12)
etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.13) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.16)
etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.18)
etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
21)
etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.22)
etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.24)
etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.33) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 37)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
38)
etil 4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.39)
etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.41)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5- karboksilat (jedinjenje br. 42)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.44)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.47)
4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.49)
4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.56)
2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.58)
2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.59)
4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.60)
2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
62)
etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (jedinjenje br.63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.64)
etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 65)
etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.
69)
etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.72)
etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.73)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br. 74)
etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.76)
etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.77)
etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br. 80)
4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.89)
(1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.90)
etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (jedinjenje br.91)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.93)
2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (jedinjenje br.94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.95)
2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 96)
2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 97)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 98)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.99)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.100)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.101)
3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.102)
2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.103)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.104) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.106)
etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.107)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.108)
etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (jedinjenje br.111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
113)
4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.
114)
2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (jedinjenje br.115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (jedinjenje br.116)
etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (jedinjenje br.117)
2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.118).
[0025] Kao što će detaljno biti opisano u Primeru 119, pronalazači predmetnog pronalaska su našli da su gore navedena jedinjenja 1-118 potentni antagonisti TRPM8.
[0026] Detaljno, sva od gore navedenih jedinjenja su testirana u analizi skriningu visoke propusne moći (HTS) na bazi ćelija za humani TRPM8 i pokazale su antagonističku aktivnost sa IC50ispod 30 µM. Jedinjenja 10, 45 i 118 su takođe testirana u analizi influksa kalcijuma, koja je potvrdila antagonističku aktivnost testiranih jedinjenja.
[0027] U cilju dobijanja potvrde podataka, dobijena in vitro jedinjenja 10, 45 i 118 su takođe testirana u dva in vivo modela.
[0028] Detaljno, kao što će biti opisano u Primerima 120 i 121 jedinjenja 10 i 45 su testirana u izovolumetrijskom modelu bešike, životinjskom modelu za procenu lekova aktivnih na bol indukovan kontrakcijama bešike, i jedinjenja 10,45 i 118 u hroničnoj konstrikcionoj povredi nerva išijadikusa (CCI), životinjskom modelu neuropatskog bola.
[0029] U prvom modelu, jedinjenja su pokazala značajnu efikasnost u inhibiciji ritmičkih kontrakcija bešike i učestalosti mokrenja. Pored toga, oba jedinjenja nisu promenila amplitudu mokrenja (AM) u poređenju sa bazalnim vrednostima, što sugeriše da su selektivna za aferentnu granu refleksa mokrenja bez efekta na eferentni put.
[0030] U drugom modelu, testirana jedinjenja su pokazala značajnu antialodinijsku aktivnost kako kod mehaničke tako i hladne alodinije.
[0031] Kao što će biti pokazano u Primeru 122, jedinjenja prema pronalasku pokazuju visoku selektivnost za TRPM8 i na taj način su bez sporednih efekta zbog interferencije sa drugim jonskim kanalima i GPCRs. Ustvari, pokazano je da su oba 10,45 i 118 selektivna u širokom opsegu jonskih kanala i GPCRs.
[0032] Pored toga, kao što je prikazano u Primeru 123 jedinjenja prema pronalasku imaju optimalni farmakokinetički profil.
[0033] Na taj način, jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za upotrebu u terapiji.
[0034] Prema tome, u predmetnoj prijavi su otkrivena gore navedena jedinjenja za upotrebu kao lekovi.
[0035] Takođe su otkrivena gore navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji, redukciji rizika od, poboljšanju i/ili lečenju bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8.
[0036] Prema predmetnoj prijavi, "bolest koja je povezana sa aktivnošću TRPM8" poželjno označava bolest izabranu od bola, svraba, iritabilnih bolesti creva, respiratornih poremećaja indukovanih i/ili pogoršanih prehladom, ishemije, neurodegeneracije, šloga, uroloških poremećaja i psihijatrijskih poremećaja.
[0037] Poželjno, navedeni bol je izabran od hroničnog bola, bola od kancera, neuropatskog bola, koji označava da obuhvata hladnu alodiniju i dijabetička neuropatija, postoperativni bol, osteoartritički bol, reumatoidni artritički bol, neuralgiju, neuropatije, fibromialgiju, algeziju, povredu nerva, migrenu, glavobolje.
[0038] Poželjno, navedeni respiratorni poremećaj indukovan i/ili pogoršan prehladom je izabran od plućne hipertenzije indukovane i/ili pogoršane prehladom, COPD i astme.
[0039] Poželjno, navedeni urološki poremećaji su izabrani od sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznat kao prekomerno aktivna bešika), urinarne inkotinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznata kao hiperfleksija detrusora), idiopatske prekomerne aktivnosti detrusora (takođe poznata kao nestabilnost detrusora), benigne hiperplazije prostate, poremećaja donjeg dela urinarnog trakta i simptoma donjeg urinarnog trakta.
[0040] Poželjno, navedeni psihijatrijski poremećaji su izabrani od anksioznosti i depresije.
[0041] Šesti cilj predmetnog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule I u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
[0042] Prema poželjnim primerima izvođenja navedena farnaceutska kompozicija je za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanja i/ili lečenja bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8.
[0043] Prema primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule I kao jedini aktivni element (elemente). Prema alternativnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule I zajedno sa najmanje jednim drugim aktivnim elementom.
[0044] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti za intravezikalnu, intravensku, topikalnu ili oralnu primenu.
[0045] Jedinjenja prema pronalasku formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama upotrebom uobičajenih tehnika i ekscipijenasa kao što su oni opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
[0046] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana kao jedini aktivni elementi ili u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima.
[0047] Primena jedinjenja prema pronalasku može biti postignuta intravezikularnom instalacijom, intravenskom injekcijom, kao bolus, u dermatološkim preparatima (kreme, losioni, sprejevi i masti), inhalacijom kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađamjem i slično.
[0048] Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i težina pacijenta. Doza će generalno varirati od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) na dan izborno podeljena u višestruke primene.
[0049] Predmetni pronalazak će biti ilustrovan pomoću sledećih primera koje treba posmatrati kao ograničavajuće za obim pronalaska.
Primeri
Sinteza poželjnih jedinjenja
[0050] Jedinjenja navedena u Tabeli IV su sintetisana praćenjem postupaka opisanih u sledećim primerima.
Materijal i metode
[0051] Svi reagensi su kupljeni iz Sigma-Aldrich, Fluorochem i Alfa Aesar i korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi u naznačenom rastvaraču sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom na Bruker Avance3 400 MHz instrumentu. Hemijska pomeranja su beležena u delovima na milion (ppm) u odnosu na interni standard. Skraćenice su korišćene kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, br = široki. Kuplujuće konstante (J vrednosti) su date u hercima (Hz). Analitički HPLC-MS spektri su beleženi na Thermo Finnigan Surveyor spojenom sa Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS aparatom i opremljeni sa C18 (10 µM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini reverzno faznom kolonom. Smeša eluenta sastojala se od 10 mM (pH 4.2) pufera amonijum formata/mravlje kiseline i acetonitrila korišćena je prema gradijentu od 90:10 do 10:90 na stopi protoka od 0.200 mL / min. Svi MS eksperimenti su izvedeni upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI) u pozitivnom jonskom modu.
[0052] Sve reakcije su praćene pomoću hromatografije na tankom sloju (TLC) izvedene na Grace Resolv Davisil silika gel pločama debljine 250 µm, 60 F254, vizuelizovane upotrebom UV (254 nm) ili boja kao što je KMnO4p-anizaldehid i cerijum amonijum molibdat (CAM). Hromatografska prečišćavanja su izvedena na silika gel kolonama sa Grace Resolv Davisil silica 60. Svi organski rastvori su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4i koncentrovani na rotacionom isparivaču. Sva jedinjenja korišćena za biološke analize su najmanje 98% čista na bazi HPLC analitičkih rezultata praćenih sa 220 i 254 nm talasnim dužinama, osim ukoliko je drugačije navedeno.
Opšti postupak A
Primer 1
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (1)
[0053] Etil-2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat 8 (0.5 g, 1.8 mmol) (pripremljen prema opštem postupku B, videti u daljem tekstu) rastvoren je u dioksanu (3 mL) i dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (37%) (0.3 mL). Smeša je zračena mikrotalasima (250W, 150°C) u trajanju od 10 min, nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC da bi se proizvela kiselina (0.34 g, 74%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.01 (d, 2H, J=8.6), 7.50 (d, 2H, J=8.6).
Primer 2
Sinteza 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (2)
[0054] Praćenjem postupka A i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 9 (0.25 g, 0.94 mmol) (pripremljen prema opštem Postupku B, videti u daljem tekstu), jedinjenje 2 je dobijeno kao bela čvrsta susptanca posle HPLC prečišćavanja (154 mg, 70%). 1H-NMR (Aceton-d6) δ (ppm): 7.94 (d, 2H, J=7.0), 7.33 (d, 2H, J=7.0), 2.42 (s, 3H).
Primer 3
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (3)
[0055] Praćenjem opšteg postupka A i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 10 (0.2 g, 0.738 mmol) (pripremljen prema opštem postupku B, videti u daljem tekstu), jedinjenje 3 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (120 mg, 68%). 1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 13.29 (br s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.71-7.46 (m, 2H).
Primer 4
Sinteza 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (4)
[0056] Praćenjem opšteg postupka A i počevši od etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat 11 (123 mg, 0.46 mmol) (pripremljen prema opštem postupku B, videti u daljem tekstu), jedinjenje 4 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (78 mg, 71%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, 2H, J=7.2), 7.59 (d, 2H, J=7.1), 2.62 (s, 3H).
Opšti postupak B
Primer 5
Sinteza metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata (5)
[0057] Benzenkarbotioamid (0.29 g, 2.09 mmol) i dimetil 2-hloromalonat (447 µL, 3.5 mmol) rastvoreni su u dioksanu (50 mL). Smeša je zagrevana do 80°C i mešana preko noći, nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom. 5 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (345 mg, 70%).<1>H-NMR (dmsod6) δ (ppm): 12.3 (br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 236.53 (M+1).
Primer 6
Sinteza metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (6)
[0058] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog ,4-difluorobenzenkarbotioamida (80 mg, 0.46 mmol) i dimetil 2-hloromalonata (0.75 mL, 5.86 mmol), 6 je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (85 mg, 68%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.41-8.34 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.94 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 272.69 (M+1).
Primer 7
Sinteza etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata (7)
[0059] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog benzenkarbotioamida (0.2 g, 1.45 mmol) i dietil hloropropandioata (0.3 mL, 1.82 mmol), 7 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (253 mg, 70%). 1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 12.3 (br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.43 (q, 2H, J=7.03), 1.42 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 250.53 (M+1); 222.42 (M-28).
Primer 8
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (8)
[0060] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 4-hlorobenzenkarbotioamida (2.04 g, 11.93 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 8 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (2.42 g, 71%) trituracijom u acetonitrilu. 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm) 9.96 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.6 ), 7.45 (d, 2H, J=8.6), 4.43 (q, 2H, J=7.0), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 298.36 (M-28+41), 285.42 (M+1), 257.64 (M-28).
Primer 9
Sinteza etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (9)
[0061] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 4-metilbenzenkarbotioamida (123 mg, 0.81 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 9 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (146 mg, 68%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 9.94 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.1 7.26 (d, 2H, J=8.14.62 (q, 2H, J=7.0), 2.41 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 264.30 (M+1).
Primer 10
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (10)
[0062] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 3-fluorobenzenkarbotioamida (223 mg, 1.44 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 10 je dobijen kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (250 mg, 65%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 9.93 (br s), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.5),1.40 (t, 3H, J=7.5); MS (ES1+) m/z: 240.13 (M-27), 282.66 (M-27+41).
Primer 11
[0063] Sinteza etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (11) Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 4-fluorobenzenkarbotioamida (243 mg, 1.57 mmol) i odgovorajuće količine dietil hloropropandioata, 11 je dobijen kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (280 mg, 67%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 9.94 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.39 (q, 2H, J=7.0), 1.40 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 240.23 (M-27).
Primer 12
Sinteza etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata (12)
[0064] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog piridin-4-karbotioamida (217 mg, 1.57 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 12 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (275 mg, 70%). 1H-NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 9.91 (br s, 1H), 8.70 (d, 2H, J=5.9), 7.81 (d, 2H, J=5.9), 4.36 (q, 2H, J=7.0), 1.35 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 251.81 (M+1).
Primer 13
Sinteza etil 2-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroksitiazol-5-karboksilata (13)
[0065] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 4-(dimetilamino)benzenkarbotioamida (88 mg, 0.48 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 13 je dobijen kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (117 mg, 82%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.82 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=8.6), 6.77 (d, 2H, J=9.2), 4.28 (q, 2H, J=7.03), 3.02 (s, 6H), 1.26 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 293.88 (M+1); 265.83 (M-28); 306.83 (M-28+41).
Primer 14
Sinteza etil 2-(3-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (14)
[0066] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od komercijalno dostupnog 3-hlorobenzenkarbotioamida (1.47 g, 8.54 mmol) i odgovarajuće količine dietil hloropropandioata, 14 je dobijen kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (1.7 g, 71%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 9.98 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.57), 7.49-7.33 (m, 2H), 4.43 (q, 2H, J=7.03), 1.42 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 297.79 (M-28+41); 284.81 (M+1); 256.76 (M-28).
Primer 15
Sinteza etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata (15)
[0067] 3-Bromobenzenkarbotioamid (1.00 g, 4.62 mmol) i dietil hloropropandioat (1.0 mL, 6.0 mmol) su rastvoreni u dioksanu (35 mL). Smeša je zagrevana na 80°C i mešana preko noći, nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Etil 2-(3-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (1.09 g, 72%) trituracijom u acetonitrilu. Schlenk epruveta osušena u peći opremljena magnetnom šipkom za mešanje je napunjena sa 1.5 mL vodenog rastvora K2CO3(2M, 3.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (140 mg, 0.121 mmol) i toluenom (3 mL). Epruveta je zatvorena gumenim zapušačem i potopljena u uljano kupatilo na 80°C u trajanju od 30 min. Zatim su dodati etil 2-(3’-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (188 mg, 0.575 mmol) i 2-trifluorometil-fenilboronska kiselina (218 mg, 1.15 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C. Pošto je završena potrošnja početnog materijala (12 časova), kao što je procenjeno pomoću analize hromatografije na tankom sloju, reakciona smeša je filtrirana na čep od celita. Filtrat je razblažen sa etil acetatom, i ekstrahovan vodom. Organski slojevi su dalje isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko natrijum sulfata. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni (heksani/EtOAc) kao što je žuta čvrsta supstanca (56 mg, 25%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.82 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.11), 7.86 (d, 2H, J=7.57), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.03), 1.24 (t, 3H, J=7.03).
Primer 16
Sinteza etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (16)
[0068] Jedinjenje je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 15 i počevši od etil 2-(3’-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.14 g, 0.43 mmol) i 2 fluorofenilboronske kiseline (0.12 g, 0.86 mmol). Jedinjenje 16 je dobijeno kao žuto ulje posle HPLC prečišćavanja (106 mg, 72%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 10.98 (br s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=7.58), 7.71 (d, 2H, J=7.58), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 4.41 (q, 2H, J=6.49), 1.41 (t, 3H, J=6.49).
Primer 17
Sinteza etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata (17)
[0069] Jedinjenje je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 15 i počevši od etil 2-(4-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.12 g, 0.36 mmol) i 2-trifluorometilfenilboronske kiseline (136 mg, 0.72 mmol). Jedinjenje 17 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom sa acetonitrilom (106 mg, 75%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.23 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H, J=8.117.86 (d, 2H, J=7.57), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.03), 1.24 (t, 3H, J=7.03).
Primer 18
Sinteza etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (18)
[0070] Jedinjenje je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 15 i počevši od etil 2-(4-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.12 mg, 0.36 mmol) i 2-fluorofenilboronske kiseline (0.1 mg, 0.72 mmol). Jedinjenje 18 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom sa acetonitrilom (105 mg, 85%).1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.27 (br s, 1H), 8.06 (d, 2H, J=7.57), 7.74 (d, 2H, J=7.57), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4.25 (q, 2H, J=7.03), 1.28 (t, 3H, J=7.03).
Primer 19
Sinteza etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (19)
[0071] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od 4-(2’-fluorobenziloksi)fenil)-benzenkarbotioamida (0.4 g, 1.53 mmol) i dietil hloropropandioata (0.45 g, 2.29 mmol), jedinjenje 19 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (446 mg, 78%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.10 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.70), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J=7.05), 1.29 (t, 3H, J=7.05).
Primer 20
Sinteza etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (20)
[0072] Praćenjem opšteg postupka B i počevši od 4-(4’-fluorobenziloksi)fenil)-benzenkarbotioamida (0.31g, 1.19 mmol) i dietil hloropropandioata (0.35 g, 1.78 mmol), jedinjenje 20 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja sirovog proizvoda trituracijom u acetonitrilu (359 mg, 81%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.06 (br s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=8.65), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J=8.65), 5.18 (s, 2H), 4.22 (q, 2H, J=7.03), 1.25 (t, 3H, J=7.03).
Primer 21
Sinteza etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (21)
[0073] U rastvor etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 11 (2.3 g, 8.6 mmol) u suvom CH2Cl2(50 mL), dodat je Et3N (1.4 mL, 10.1 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim hlađena do -10°C i ukapavanjem je dodavan anhidrid trifluometansulfonske kiseline (1.7 mL, 10.1 mmol), održavajući temperaturu ispod -5°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 12 časova na sobnoj temperaturi. Pošto je završena potrošnja početnog jedinjenja, smeša je isprana zasićenim rastvorom NH4Cl (80 mL). Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski slojevi su dalje isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko suvog Na2SO4. Jedinjenje 21 je izolovano hromatografijom (heksan/EtOAc) kao bledo žuta čvrsta supstanca (3.0 g, 87%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.97-7.92 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.43 (q, 2H, J=7.0), 1.41 (t, 3H, J=7.0).
Primer 22
Sinteza etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (22)
[0074] Etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat 9, (0.1 g, 0.379 mmol) je rastvoren u DMF (4 mL). Dodat je K2CO3(0.11 g, 0.802 mmol) i smeša je zagrevana do 60°C uz mešanje. Posle 15 min. Dodat je jodometan (59mL, 0.95 mmol) i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodat je etil acetat (15 mL) i smeša je isprana vodom (2x15 mL). Organska faza je sušena preko suvog Na2SO4i isparavana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje 22 kao bela čvrsta supstanca (0.080 g, 76%).<1>H-NMR (aceton-d6) δ (ppm): 7.90 (d, 2H, J=7.6), 7.35 (d, 2H, J=7.6), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 3H); MS (ES1+) m/z: 278.55 (M+1).
Primer 23
Sinteza etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilata (23)
[0075] Jedinjenje 23 je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za 22 i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 9 (85 mg, 0.32 mmol) i 1-jodo-2-metilpropana (147 mg, 0.80 mmol). Jedinjenje 23 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (89 mg, 87%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.87 (d, 2H, J= 8.1), 7.29 (d, 2H, J= 8.1), 4.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (m,1H), 1.80 (d, 6H, J= 6.5),1.38 (t, 3H, J= 7.0); MS (ES1+) m/z: 320.96 (M+1), 264.79 (M-57), 236.77 (M-57-28).
Opšti postupak C
Primer 24
Sinteza etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata (24)
[0076] Etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat 7, (0.2 g, 0.80 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL). Dodat je K2CO3(0.22 g, 1.604 mmol) i smeša je zagrevana na 60°C uz mešanje. Posle 15 min dodat je 1-(bromometil)benzen (164 mg, 0.96 mmol) i smeša je mešana preko noći na istoj temperaturi. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je etil acetat (10 mL) i smeša je isprana vodom (2x15 mL). Organska faza je sušena preko suvog Na2SO4i isparavana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje 24 kao bela čvrsta supstanca (241 mg, 89%).<1>H-NMR (COCl3,TMS) δ (ppm): 8.0-7.9 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J=7.0), 7.48-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.0), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 340.19 (M+1).
Primer 25
Sinteza etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (25)
[0077] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku C počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 8 (111 mg, 0.39 mmol) i 1-(bromometil)-3-hlorobenzena (96 mg, 0.47 mmol). Jedinjenje 25 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (138 mg, 87%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.79 (d, 2H, J=7.1), 7.71 (d, 1H, J=7.0), 7.42-7.27 (m, 5H), 5.73 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.38 (t, 3H); MS (ES1+) m/z: 409.03 (M+1).
Primer 26
Sinteza etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (26)
[0078] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku C i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 10 (0.1 g, 0.37 mmol) i 1-(bromometil)-3hlorobenzena (91 mg, 0.44 mmol). Jedinjenje 26 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (113mg, 78%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.97 (m, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.58-7.27 (m, 4H), 5.69 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 1.41 (t, 3H); MS (ES1+) m/z: 392.71 (M+1).
Primer 27
Sinteza etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata (27)
[0079] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata 7, (58 mg, 0.23 mmol), 1-hloro-4-(hlorometil)benzena (92.6 mg, 0.57 mmol), jedinjenje 27 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (75 mg, 86%).
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.94-7.92 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J=7.0), 1.36 (t, 2H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 374.89 (M+1).
Primer 28
Sinteza etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (28)
[0080] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-(3-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 14 (0.3 g, 1.06 mmol) i 1-hloro-4-(hlorometil)benzena (426.7 mg, 2.65 mmol), jedinjenje 28 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (302 mg, 70%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.5), 7.51-7.36 (m, 6H), 5.62 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=5.6), 1.39 (t, 3H, J=5.6); MS (ES1+) m/z: 409.03 (M+1).
Primer 29
Sinteza etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (29)
[0081] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 9, (0.1 g, 0.401 mmol) i 1-hloro-4-(hlorometil)benzena (0.161 g, 1.00 mmol), jedinjenje 29 je izolovano kao bela čvrsta supstanca (0.112 g, 72%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.85 (d, 2H, J= 8.1), 7.51 (d, 2H, J= 8.6), 7.36 (d, 2H, J= 8.1), 7.27 (d, 2H, J= 7.6), 5.62 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 7.03), 2.42 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J= 7.03); MS (ES1+) m/z: 389.02 (M+1).
Primer 30
Sinteza etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (30)
[0082] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku C i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 10 (0.105 g, 0.39 mmol) i 1-(bromometil)-4-hlorobenzena (96 mg, 0.47 mmol). Jedinjenje 30 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (119 mg, 78%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.8), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=5.6), 1.39 (t, 3H, J=5.6); MS (ES1+) m/z: 392.6 (M+1).
Primer 31
Sinteza etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata (31)
[0083] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-fenil-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 7, (0.12 g, 0.48 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometil)benzena (0.2 g, 1.2 mmol), jedinjenje 31 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (117 mg, 65%). 1H-NMR (CDCl3,TMS) δ (ppm): 8.0-7.9 (m, 3H), 7.87 (d, 1H, J=7.0), 7.48-7.28 (m, 5H), 5.77 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.0), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 374.99 (M+1).
Primer 32
Sinteza etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (32)
[0084] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 11, (0.27 g, 1.01 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometil)benzena (0.41 g, 2.52 mmol), jedinjenje 32 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (261 mg, 66%). 1H-NMR (CDCl3,TMS) δ (ppm): 7.99-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J=7.5), 7.41 (d, 1H, J=9.0), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.3), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 392.97 (M+1).
Primer 33
Sinteza etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (33)
[0085] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 8 (37 mg, 0.13 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometil)benzena (52 mg, 0.32 mmol), jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (40 mg, 75%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.91 (d, 2H, J=8.6), 7.76 (d, 1H, J=7.0), 7.46-7.29 (m, 5H), 5.75 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=5.6), 1.40 (t, 3H, J=5.6); MS (ES1+) m/z: 409.03 (M+1).
Primer 34
Sinteza etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (34)
[0086] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-(3-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 14, (0.18 g, 0.63 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometil)benzena (254 mg, 1.57 mmol), jedinjenje 34 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (167 mg, 65%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 5H), 5.76 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J=5.6), 1.41 (t, 3H, J=5.6); MS (ES1+) m/z: 409.31 (M+1).
Primer 35
Sinteza etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (35)
[0087] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-p-tolil-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 9, (0.18 g, 0.68 mmol) i 1-hloro-2-(hlorometil)benzena (273 mg, 1.69 mmol), jedinjenje 35 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (181 mg, 74%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.87 (d, 2H, J=8.6), 7.78 (d, 1H, J=7.0), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.75 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.3), 2.42 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 389.00 (M+H).
Primer 36
Sinteza etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi)-1,3-tiazol-5-karboksilata (36)
[0088] Etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat 7 (0.1 g, 0.401 mmol) i piridin (0.036 mL, 0.48 mmol) rastvoreni su u CH2Cl2(5 mL). Lagano je dodat 4-(trifluorometil)benzoil hlorid (0.154 g, 0.802 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC proizvodeći jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0.126 g, 74%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.37 (d, 2H, J=8.1), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, 2H, J=8.1), 7.52-7.45 (m, 3H), 4.26 (q, 2H, J=7.6), 1.21 (t, 3H, J=7.6); MS (ES1+) m/z: 422.99 (M+1).
Primer 37
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (37)
[0089] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku za jedinjenje 36 i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 10 (83 mg, 0.31 mmol). Jedinjenje 37 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (110 mg, 81%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.96-7.79 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 6H), 4.35 (q, 2H, J=6.8), 1.39 (t, 3H, J=6.6); MS (ES1+) m/z: 440.33 (M+1).
Primer 38
Sinteza etil 2-(4-methy)fenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (38)
[0090] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za jedinjenje 36 i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 9 (72 mg, 0.27 mmol). Jedinjenje 38 je dobijeno kao crvena čvrsta supstanca posle HPLC prečišćaavnja (99 mg, 83%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.83 (d, 2H, J= 8.1), 7.50 (d, 2H, J= 8.1), 7.36 (d, 2H, J= 8.1), 7.30 (d, 2H, J= 7.6), 4.31 (q, 2H, J= 7.03), 2.39 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J= 7.03); MS (ES1+) m/z: 436.4 (M+1).
Primer 39
Sinteza etil 4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (39)
[0091] Praćenjem postupka prihvaćenog za pripremu jedinjenja 36 i počevši od etil 4-hidroksi-2-p-tolil-1,3-tiazol-5-karboksilata 9 (0.15 g, 0.57 mmol) i 2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetil hlorida (265 mg, 1.14 mmol), jedinjenje 39 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću HPLC sirovog proizvoda (196 mg, 75%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.85 (d, 2H, J= 8.1), 7.27 (d, 2H, J= 7.0), 4.53 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J= 7.0), 3.38 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.97 (m,1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.43 (m, 1H) 1.40 (m, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.0), 1.09-1.07 (m, 6H); MS (ES1+) m/z: 461.28 (M+1), 433.22 (M-28), 264.79 (M-196).
Primer 40
Sinteza etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (40)
[0092] 1-(izocijanatometil)benzen (28.7 mg, 0.21 mmol) je dodat u rastvor rastvora etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 8 (50 mg, 0.18 mmol) u toluenu. Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 12 časova i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje 40 kao bela čvrsta supstanca (57 mg, 65%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.00-7.90 (m, 2H), 7.54-7.30 (m, 6H), 5.65 (br s,1H), 4.53 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, J= 7.03 Hz); MS (ES1+) m/z: 418.09 (M+1), 325.91 (M-92); 284.75 (M-134).
Primer 41
Sinteza etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (41)
[0093] Praćenjem postupka prihvaćenog za pripremu jedinjenja 36 i počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata 8, (0.2 g, 0.704 mmol) i 2-bromoetanamina (218 mg, 1.76 mmol), jedinjenje 41 je dobijeno kao braonkasta čvsrta supstanca (178 mg, 77%). 1H-NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.98 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.82 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 3.48 (m, 2H), 1.38 (t, 3H, J= 7.0 Hz); MS (ES1+) m/z: 327.90 (M+1), 368.96 (M+41), 297.78 (M-43); 284.77 (M-44); 256.73 (M-44-27).
Primer 42
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (42)
[0094] Etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat 41 (0.15 g, 0.46 mmol) i furan-2-karbaldehid (48 mg, 0.51 mmol) su mešani u suvom MeOH (15 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, sve dok formiranje aldimina nije završeno (određeno pomoću analitičkog HPLC). Rastvor aldimina u MeOH je pažljivo tretiran čvrstim NaBH4(0.6 g, 16 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatna 2 časa i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. pH vodenog sloja je podešena do 7 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (20 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom. Organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl i sušeni (MgSO4). Rastvarač je isparavan da bi se dobilo jedinjenje 42 kao bela čvrsta supstanca (175 mg, 98%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.84 (d, 2H, J=8.6), 7.39 (d, 2H, J=8.6), 7.35 (s, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 4.66 (t, 2H, J=5.4), 4.31 (q, 2H, J=7.0), 3.89 (s, 2H), 3.07 (t, 2H, J=5.4), 1.34 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 407.96 (M+1).
Opšti postupak D
Primer 43
Sinteza 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (43)
[0095] Etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat 29 (0.50 g, 1.3 mmol) je rastvoren u dioksanu (3 mL) i dodat je 1 M NaOH (1.3 mL, 1.0 ekv.). smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Pošto je završena potrošnja početnog materijala, kao što je procenjeno pomoću analize hromatografije na tankom sloju, H2O (5 mL) je dodata u reakcionu smešu. Posle ekstrakcije pomoću CH2Cl2(3 x 5 mL), vodena faza je zakišeljena sa razblaženom HCl do pH 3-4, i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 mL). Organski slojevi su dalje isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko suvog Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se proizvela kiselina 43 (0.43 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.87 (d, 2H, J=7.0), 7.55 (d, 2H, J=7.6), 7.38 (d, 2H, J=7.0), 7.32 (d, 2H, J=7.6), 5.61 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 360.90 (M+1).
Primer 44
Sinteza 4-(4-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (44)
[0096] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata 27 (0.15 g, 0.40 mmol), jedinjenje 44 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (135 mg, 98%).1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.95 (br s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 5H), 7.49-7.46 (m, 2H), 5.59 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 346.59 (M+1), 302.66 (M-44).
Primer 45
Sinteza 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (45)
[0097] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.11 g, 0.27 mmol), jedinjenje 45 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (99 mg, 96%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.02 (br s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.67-7.47 (m, 6H), 5.60 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 46
Sinteza 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (46)
[0098] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 28 (0.1 g, 0.24 mmol), jedinjenje 46 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (87 mg, 94%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.04 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=7.57), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, J=7.57), 5.60 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 47
Sinteza 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (47)
[0099] Praćenjem postupka D i počevši od etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata 24 (0.15 g, 048 mmol), jedinjenje 47 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (134 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.99-7-94 (m, 3H), 7.55-7.37 (m, 6H), 6.96 (brs, 1H), 5.65 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 312.86 (M+1).
Primer 48
Sinteza 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (48)
[0100] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku D i počevši od etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 26 (58 mg, 0.14 mmol). Jedinjenje 48 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (46 mg, 91%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.12 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.68-7.49 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 2H), 5.66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 364.7 (M+1).
Primer 49
Sinteza 4-(2-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (49)
[0101] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilata 31 (90 mg, 0.24 mmol), jedinjenje 49 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 98%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.97 (br s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 2H), 5.67 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 346.6 (M+1), 263.5 (M-125+1+41), 222.5 (M-125+1).
Primer 50
Sinteza 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (50)
[0102] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 32 (0.11 g, 0.28 mmol), jedinjenje 50 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (97 mg, 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.97 (br s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 5.66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 51
Sinteza 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (51)
[0103] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 33 (50 mg, 0.12 mmol), jedinjenje 51 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (43 mg, 92%).1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.00 (br s, 1H), 8.01 (d, 2H, J=8.1), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8.1), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 5.66 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 52
Sinteza 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (52)
[0104] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 34 (105 mg, 0.26 mmol), jedinjenje 52 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (96 mg, 98%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.02 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 2H), 5.67 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 53
Sinteza 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (53)
[0105] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 35 (80 mg, 0.21 mmol), jedinjenje 53 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (72 mg, 97%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.92 (br s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 360.73 (M+1).
Primer 54
Sinteza 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (54)
[0106] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (89 mg, 0.22 mmol), jedinjenje 54 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (76 mg, 92%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.11 (br s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.59 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 364.7 (M+1).
Primer 55
Sinteza 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (55)
[0107] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (91 mg, 0.22 mmol), jedinjenje 55 je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (77 mg, 93%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.93 (br s, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 5H), 7.49-7.46 (m, 2H), 5.59 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 380.49 (M+1).
Primer 56
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (56)
[0108] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (101 mg, 0.23 mmol), jedinjenje 56 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca (82 mg, 90%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.83 (br s, 1H), 8.05-7.96 (d, 2H, J=8.0), 7.76 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.49-7.46 (d, 2H, J=8.1), 5.59 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 398.4 (M+1).
Primer 57
Sinteza 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (57)
[0109] Praćenjem opšteg postupka opisanog za jedinjenje 36 i počevši od 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (89 mg, 0.40 mmol) i 4-(trifluorometil)benzoil hlorida (158 mg, 0.76 mmol), jedinjenje 57 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (124 mg, 79%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.36 (d, 2H, J=8.1), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, 2H, J=8.1), 7.52-7.45 (m, 3H), MS (ES1+) m/z: 394.11 (M+1).
Primer 58
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (58)
[0110] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 57 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 3 (91 mg, 0.38 mmol), jedinjenje 58 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja (136 mg, 87%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.29 (d, 2H, J=8.1), 7.91 (d, 2H, J=8.1), 7.88-7.96 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), MS (ES1+) m/z: 412.3 (M+1).
Primer 59
Sinteza 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (59)
[0111] Praćenjem opšteg postupka opisanog za jedinjenje 57 i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 2 (0.1 g, 0.42 mmol) i 4-(trifluorometil)benzoil hlorida (158 mg, 0.76 mmol), jedinjenje 59 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću HPLC sirovog proizvoda (110 mg, 71%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.28 (d, 2H, J=7.6), 8.03 (d, 2H, J=8.1), 7.80 (d, 2H, J=8.1), 7.34 (d, 2H, J=7.6), 2.47 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: odsutan.
Primer 60
Sinteza 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (60)
[0112] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 22 (47 mg, 0.17 mmol), jedinjenje 60 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (40 mg, 94%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm): 12.81 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H, J=7.8), 7.35 (d, 2H, J=7.8), 4.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 250.71 (M+1), 291.84 (M+41), 232.76 (M-18).
Primer 61
Sinteza 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (61)
[0113] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilata 23 (0.85 g, 2.67 mmol), jedinjenje 61 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (731 mg, 94%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.86 (d, 2H, J=7.6), 7.28 (d, 2H, J=7.6), 4.46 (d, 2H, J=6.5), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J=6.5); MS (ES1+) m/z: 292.86 (M+1), 277.83 (M-15), 236.76 (M-56).
Opšti postupak E
Primer 62
Sinteza etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (62)
[0114] Pd2(dba)3(15 mg, 0.015 mmol) i Xantphos (27 mg, 0.046 mmol) su rastvoreni u suvom THF (6 mL) pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Zatim je dodato 0.100 g (0.240 mmol) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata 21 (0.2 g, 0.5 mmol), i posle 5 minuta, dodat je terc-butil karbamat (70.4 mg, 0.6 mmol). Smeša je zračena mikrotalasima (250 W, 135°C) u trajanju od 1 časa, nakon čega je smeša filtrirana na čepu od celita i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) da bi se proizvelo jedinjenje 62 kao žuta čvrsta supstanca (157 mg, 86%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 9.26 (br s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7.0), 1.56 (s, 9H), 1.39 (t, 3H, J = 7.0); MS (ES1+) m/z: 311 (M-55).
Primer 63
Sinteza etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorida (63)
[0115] Etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat 62 (157 mg, 0.43 mmol) je rastvoren u rastvoru 1.25 M HCl u CH3OH i mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i jedinjenje 63 je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (121 mg, 93%).<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.08 (br s, 2H), 4.27 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.0 Hz); MS (ES1+) m/z: 267.82 (M+1), 308.91 (M+41).
Primer 64
Sinteza etil 4-acetamido-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (64)
[0116] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od etil 2-(4-metilfenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.1 g, 0.25 mmol) i acetamida (18 mg, 0.30 mmol), jedinjenje 64 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću HPLC sirovog proizvoda (56 mg, 73%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.86 (d, 2H, J= 8.1), 7.28 (d, 2H, J= 8.1), 4.39 (q, 2H, J= 7.0), 2.55 (br s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 305.4 (M+1), 263.8 (M-42).
Primer 65
Sinteza etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilata (65)
[0117] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 36 i počevši od etil 4-amino-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.1 g, 0.38 mmol) i 4-(trifluorometil)benzoil hlorida (158 mg, 0.76 mmol), jedinjenje 65 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja sirovog proizvoda (117 mg, 71%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 11.03 (br s, 1H), 8.19 (d, 2H, J= 8.11 Hz), 8.03 (d, 2H, J= 8.11 Hz), 7.84 (d, 2H, J= 8.11 Hz), 7.28 (d, 2H, J= 8.11 Hz), 4.39 (q, 1H, J= 7.03 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J=7.03 Hz); MS (ES1+) m/z: 435.10 (M+1).
Primer 66
Sinteza etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilata (66)
[0118] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 40 i počevši od etil 4-amino-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (1.23 g, 4.68 mmol) i fenilizocijanata (557 mg, 4.68 mmol), jedinjenje 66 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (1.63 g, 88%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 10.97 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=8.1), 7.63 (d, 2H, J=8.1), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.13 (t, 1H, J=7.0), 4.41 (q, 2H, J=7.0), 2.47 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 382.44 (M+1).
Primer 67
Sinteza etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (67)
[0119] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od etil 2-(4-metilfenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (150 mg, 0.38 mmol) i etan-1,2-diamina (27.4 mg, 0.45 mmol), jedinjenje 67 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) sirovog proizvoda (84.7 mg, 73%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.83-7.78 (d, 2H, J= 8.1), 7.25-7.19 (d, 2H, J= 8.1), 4.25 (q, 2H, J= 7.0), 3.70 (t, 2H, J= 5.9), 2.39 (s, 3H), 1.90 (brs, 2H), 1.38 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: = 306.2 (M+1).
Primer 68
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilata (68)
[0120] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.1 g, 0.240 mmol) i N-metiletan1,2-diamina, jedinjenje 68 je dobijeno kao žuti prah (60 mg, 74%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.41 (d, 2H, J = 8.6), 4.30 (q, 2H, J=7.3), 3.84 (q, 2H, J=5.9), 2.99 (t, 2H, J=2.9), 2.57 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 381.96 (M+41), 340.92 (M+1), 309.81 (M-30), 294.73 (M-45).
Primer 69
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilata (69)
[0121] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od etil 2-(4-hlorobenzen)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata, (0.12 g, 0.29 mmol) i N-etiletan-1,2-diamina (25.4 mg, 0.35 mmol), jedinjenje 69 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) sirovog proizvoda (75 mg, 70%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.90 (d, 2H, J = 8.6), 7.41 (d, 2H, J = 8.6), 5.08 (brs, 1H), 4.30 (q, 2H, J=7.0), 3.93 (q, 2H, J=5.9), 3.02 (t, 2H, J=5.9), 2.89 (t, 2H, J=7.3), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7.0), 0.96 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 368.95 (M+1).
Primer 70
Sinteza etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (70)
[0122] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku E i počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (220 mg, 0.53 mmol). Jedinjenje 70 je dobijeno kao svetlo žuto ulje posle HPLC prečišćavanja (124 mg, 72%). MS (ES1+) m/z: 326.78 (M+1).
Primer 71
Sinteza etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (71)
[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku E i počevši od etil 2-(4-metilfenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (203 mg, 0.51 mmol).
Jedinjenje 71 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja u 81% prinosu (132 mg). MS (ES1+) m/z: 320.55 (M+1).
Primer 72
Sinteza etil 4-[/2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata (72)
[0124] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku E i počevši od etil 2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (188 mg, 0.35 mmol). Jedinjenje 72 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle HPLC prečišćavanja u prinosu 61% (95 mg). MS (ES<1+>) m/z: 436.41 (M+1).
Primer 73
Sinteza etil 4-[/2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata (73)
[0125] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku E i počevši od etil 2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilata (156 mg, 0.29 mmol). Jedinjenje 73 je dobijeno kao tamno žuto ulje posle HPLC prečišćavanja (72 mg, 56%). MS (ES1+) m/z: 436.37 (M+1).
Primer 74
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilata (74)
[0126] Praćenjem opšteg postupka opisanog za jedinjenje 42 i počevši od etil 4-(2-aminoetilamino)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.5 g, 1.53 mmol) i ciklopentankarbaldehida (166 mg, 1.69 mmol), jedinjenje 74 je dobijeno kao žuto ulje (447 mg, 74%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.91 (d, 2H, J=8.12), 7.42 (d, 2H, J=8.12), 6.99 (br s, 1H), 4.31 (q, 2H, J=7.03), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.01-2.97 (m,2H), 2.70 (br s, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z 394.95 (M+1).
Primer 75
Sinteza etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilata (75)
[0127] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od 5-(etoksikarbonil)-2-feniltiazol-4-il trifluorometansulfonata (145 mg, 0.38 mmol) i 2-(pirolidin-1-il)etanamina (51.4 mg, 0.45 mmol), jedinjenje 75 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) sirovog proizvoda (83 mg, 63%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.31 (q, 2H, J=7.03), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.35 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 346.41 (M+1).
Primer 76
Sinteza etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (76)
[0128] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od 5-(etoksikarbonil)-2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il trifluorometansulfonata (0.15 g, 0.33 mmol) i fenilmetanamina (43 mg, 0.40 mmol), jedinjenje 76 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) sirovog proizvoda (96 mg, 76%).1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.74-7.64 (m, 2H), 7.43-7.25 (m, 6H), 7.19-7.12 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, J=7.03), 1.34 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 357.41 (M+1).
Primer 77
Sinteza etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (77)
[0129] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od 5-(etoksikarbonil)-2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il trifluorometansulfonata (0.15 g, 0.33 mmol) i (benzo[d][1,3]dioksol-5-il)metanamina (60 mg, 0.40 mmol), jedinjenje 77 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rstuće polarnosti) sirovog proizvoda (82 mg, 62%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.91-6.78 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J=7.03), 1.46 (s, 1H), 1.38 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 401.61 (M+1).
Primer 78
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilata (78)
[0130] Praćenjem opšteg postupka E i počevši od 5-(etoksikarbonil)-2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il trifluorometansulfonata (0.15 g, 0.33 mmol) i (piridin-3-il)metanamina (43 mg, 0.40 mmol), jedinjenje 78 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) sirovog proizvoda (81 mg, 69%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J=7.03), 1.36 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 358.53 (M+1).
Primer 79
Sinteza 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (79)
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 67 (93 mg, 0.30 mmol). Jedinjenje 79 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (68 mg, 81%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.83 (d, 2H, J= 8.1), 7.22 (d, 2H, J= 8.1), 3.20 (t, 2H, J= 6.9), 2.80 (t, 2H, J= 6.9), 2.39 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 277.8 (M+1).
Primer 80
Sinteza 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (80)
[0132] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 71 (89 mg, 0.27 mmol), jedinjenje 80 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (74 mg, 91 %). MS (ES<1+>) m/z: 292.8 (M+1).
Primer 81
Sinteza 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (81)
[0133] Praćenjem opšteg postupka D i počevši od etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (100 mg, 0.32 mmol), jedinjenje 81 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 88%). MS (ES<1+>) m/z: 282.4 (M+1).
Opšti postupak F
Primer 82
Sinteza natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (82)
[0134] 1 ekv. NaOH je dodat u 30 mM rastvor 5-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline 48 i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja pod sniženim pritiskom jedinjenje 82 je izolovano u obliku natrijumove soli (19 mg, 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89-7.82 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).
Primer 83
Sinteza natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (83)
[0135] Praćenjem postupka F i počevši od 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 43, jedinjenje 83 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 95%).
1H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.83 (d, 2H, J=7.0), 7.52 (d, 2H, J=7.6), 7.41 (d, 2H, J=7.0), 7.33 (d, 2H, J=7.6), 5.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
Primer 84
Sinteza natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (84)
[0136] Praćenjem opšteg postupka F i počevši od 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 45 (0.2 g, 0.526 mmol), jedinjenje 84 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (212 mg, 95%).1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, 2H, J=8.65), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.42 (d, 2H, J=8.65), 5.47 (s, 2H).
Primer 85
Sinteza natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (85)
[0137] Praćenjem opšteg postupka F i počevši od 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 51 (0.16 g, 0.421 mmol), jedinjenje 85 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (170 mg, 96%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89-7.78 (m, 3H, J=8.65), 7.61 (d, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.65), 5.47 (s, 2H).
Primer 86
Sinteza natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (86)
[0138] Praćenjem opšteg postupka F i počevši od 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 53 (0.4 g, 1.11 mmol), jedinjenje 86 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (421 mg, 89%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.85-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.11 7.49-7.46 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.115.55 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Primer 87
Sinteza natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (87)
[0139] Praćenjem opšteg postupka F i počevši od etil 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 54 (70 mg, 0.179 mmol), jedinjenje 87 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (69 mg, 92%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.80-7.67 (m, 3H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 5.59 (s, 2H).
Primer 88
Sinteza natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (88)
[0140] Praćenjem opšteg postupka F i počevši od etil 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (0.1 g, 0.255 mmol), jedinjenje 88 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (100 mg, 98%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.69-7.40 (m, 7H), 7.31-7.24 (m, 1H), 5.44 (s, 2H).
Primer 89
Sinteza (1R,2S,5R)-2-izopropil)-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (89)
[0141] Praćenjem opšteg postupka opisanog za jedinjenje 36 i počevši od (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksanola (91 mg, 0.58 mmol) i 4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (0.1 g, 0.29 mmol) (dobijen tretmanom odgovarajuće kiseline sa SOCl2, 3.0 ekv., u toluenu), jedinjenje 89 je dobijeno kao providno ulje posle prečišćavanja pomoću HPLC (116 mg, 87%).<1>H-NMR (aceton-d6) δ (ppm): 7.94-7.91 (d, 2H, J=7.8), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.69-5.58 (s, 2H), 4.84 (dt, 1H, J1=10.8, J2=4.3), 2.41 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 7H), 0.80 (d, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 465.34 (M+1).
Primer 90
Sinteza (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata (90)
[0142] Rastvor (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil 4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 89 (0.1 g, 0.21 mmol) u suvom THF je hidrogenisan pod atmosferskim pritiskom u prisustvu Pd/C u trajanju od 1 časa. Smeša je zatim filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 90 kao providno ulje (75 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 10.02 (bs, 1H), 7.90 (d, 2H, J=8.1), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.02-4.87 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 10H); MS (ES1+) m/z: 375.09 (M+1); 236.76 (M-136).
Primer 91
Sinteza etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilata (91)
[0143] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilata 8 (0.1 g, 0.35 mmol) i hloro(metoksi)metana (56 mg, 0.70 mmol), jedinjenje 91 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (110 mg, 96%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.94 (d, 2H, J=8.6), 7.45 (d, 2H, J=8.6), 5.67 (s, 2H), 4.43 (q, 2H, J=7.0), 3.6 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 328.85 (M+1), 256.67 (M-72), 297.74 (M-72+41).
Primer 92
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (92)
[0144] Praćenjem opšteg postupka D počevši od etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilata 91 (0.1 g, 0.3 mmol), jedinjenje 92 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (86 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.92 (d, 2H, J=8.6), 7.43 (d, 2H, J=8.6), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 299.74 (M+1).
Primer 93
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamida (93)
[0145] 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina 92 (80 mg, 0.28 mmol) je rastvorena u suvom CH2Cl2(10 mL) na 0°C, pod atmosferom N2, 1,1’-karbonildiimidazol (0.41 mmol, 68 mg) je dodat na istoj temperaturi. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 40 min. Gasoviti NH3je barbotiran u smeši i tok reakcije je praćen pomoću LC-MS analize. Na kraju reakcije smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je triturisan sa acetonom. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran dietil etrom i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent: smeša dihlorometans/metanola rastuće polarnosti). Jedinjenje 93 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (77 mg, 78%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.86 (d, 2H, J= 8.1), 7.41 (d, 2H, J=8.6), 6.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.70 (s,2H), 3.59 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: (ESI+) = 300 (M+1), 282 (M-18), 252 (M-48).
Primer 94
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitrila (94)
[0146] Posuda od 250 mL sa okruglim dnom i tri grlića opremljena je termometrom, sušena na plamenu i napunjena sa N2i rastvorom 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamidom 93 (450 mg, 1.5 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL). U ovo je dodat rastvor DMSO (284 µL, 4.0 mmol) i dobijeni svetlo žuti rastvor je hlađen do -78°C. Rastvor (COCl)2(270 µL, 3.2 mmol) u suvom CH2Cl2(2 mL) je zatim dodavan ukapavanjem. Posle 15 min. mešanja na -78°C, Et3N (892 µL, 6.4 mmol) je dodat ukapavanjem u smešu. Sledeća dodavanja DMSO (284 µL, 4.0 mmol), (COCl)2(270 µL, 3.2 mmol) i Et3N (500 µL, 3.5 mmol) u intervalima od 1 časa bila su neophodna da se završi potrošnja početnog materijala. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (20 mL), zagrevanjem smeše do sobne temperature, i ekstrakcijom vodenog sloja sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko suvog Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela (heksan/acetat 9/1 do 1/1) dalo je 94 kao svetlo žutu čvrstu supstancu (270 mg, 74%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.86 (d, 2H, J=7.6), 7.45 (d, 2H, J=7.6), 5.59 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
Primer 95
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-ola (95)
[0147] 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril 94 (55 mg, 0.14 mmol), natrijum azid (10 mg, 0.16 mmol), cink hlorid (19 mg, 0.14 mmol) i 8 mL vode su mešani u posudi od 25 mL sa okruglim dnom. Reakciona smeša je snažno mešana na 100°C u trajanju od 72 časa. Posle potrošnje početnog materijala, dodati su 6 N HCl (100 µL) i etil acetat (7 mL) i mešanje je nastavljeno sve dok više nema prisutne čvrste supstance i vodeni sloj je dostigao pH 1. Dodata je nova količina etil acetata; organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko suvog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Jedinjenje 95 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca (28 mg, 75%) posle preparativnog HPLC prečišćavanja.<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 16.2 (br s, 1H), 13.0 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.6), 7.62 (d, 2H, J=8.6); MS (ES1+) mlz: 278.8 (M+1), 231.8 (M+41), 235,6 (M-28).
Primer 96
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-ola (96)
[0148] Posuda od 25 mL sa tri grlića i sa okruglim dnom je opremljena termometrom, sušena na plamenu i napunjena sa N2i rastvorom 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-olom 95 (40 mg, 0.14 mmol) u THF (10 mL). U ovaj rastvor pomoću šprica je dodat piridin (12 µL, 0.14 mmol). Dobijena smeša je hlađena do 0°C i mešana u trajanju od 30 min. Metil jodid (34 µL, 0.17 mmol) je dodavan ukapavanjem pomoću šprica, uz održavanje temperature ispod 5°C. Posle dodavanja, ledeno kupatilo je uklonjeno i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi sve dok početni materijal nije potrošen. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (15 mL) i reakcija je pažljivo ugašena sa HCl 0.5 N (10 mL) na 0°C. Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature, organski sloj je odvojen i vodeni je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko suvog Mg2SO4i koncentrovani in vacuo. Dobijena žuta čvrsta supstanca je prečišćena pomoću prreparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje 96 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (27 mg, 65%).<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.98 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8.6), 7.62 (d, 2H, J=8.6), 3.91 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 294.75 (M+1).
Primer 97
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ola (97)
[0149] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 96 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ola, jedinjenje 97 je izolovano kao tamno žuto ulje (73 mg, 47%).
1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.79 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 278.18 (M+1).
Primer 98
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ola (98)
[0150] U rastvor 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitrila 94 (0.25 g, 0.890 mmol) u suvom toluenu (10 mL), ukapavanjem je dodavan rastvor Et3Al (122 µL, 0.89 mmol) u suvom toluenu i dobijena smeša je mešana u trajanju od 20 min na sobnoj temperaturi. Dodat je acetohidrazid (0.165 g, 2.22 mmol) i smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 6 časova sve dok početni matrijali nisu potpuno potrošeni (kao što je provereno pomoću TLC i LC-MS analize). Smeša je razblažena toluenom (10 mL) i prebačena u levak za odvajanje; organski sloj je ispran vodom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo braon ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Ulje je rastvoreno u toluenu (10 mL), dodato u bočicu za mikrotalasni reaktor i zračeno pomoću mikrotalasa na 170°C u trajanju od 20 min. Posle potrošnje početnog materijala dodato je 2 mL 6 N HCl i snažno mešanje je nastavljeno u trajanju od 1 časa. Organski sloj je izolovan i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isparavani i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat 90:10 do 70:30) da bi se dobio 98 kao providno ulje (125 mg, 48%).1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 12.11 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=7.6), 7.62 (d, 2H, J=7.6), 2.25 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 293.74 (M+1).
Primer 99
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ola (99)
[0151] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 98 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitrila, jedinjenje 99 je izolovano praćenjem „flash“ hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/CH3OH 90:10) kao neznatno crveno ulje (97 mg, 31%).
1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.93 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 2.21 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 277.27 (M+1).
Primer 100
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ola (100)
[0152] Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena sa 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitrilom 94 (250 mg, 0.89 mmol), sirćetnom kiselinom (5 mL), hidroksilaminom (117 mg, 3.56 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dionom (Meldrum-ovom kiselinom) (131 mg, 0.91 mmol). Smeša je zračena mikrotalasima u trajanju od 10 min na 130°C, zatim ugašena sa 10 mL vode i talog je filtriran i supšen pod vakuumom na 50°C. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u smeši HCl 6N (5 mL) i etil acetata (10 mL) i mešana u trajanju od 1 časa. Dve faze su odvojene u levku za odvajanje; organski sloj je ispran vodom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 100 kao tamno žuta čvrsta supstanca (107 mg, 41%).<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.98 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H, J=7.5), 7.51 (d, 2H, J=7.6), 2.55 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 294.50 (M+1), 316.7 (M+Na).
Primer 101
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ola (101)
[0153] Praćenjem eksperimentalnog postupka opisanog za jedinjenje 100 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitrila, jedinjenje 101 je izolovano kao bela čvrsta supstanca (177 mg, 52%).<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.81 (br s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 278.27 (M+1).
Primer 102
Sinteza 3-(4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (102)
[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku C i počevši od 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ola 101 (221 mg, 0.8 mmol) i 1-hloro-4-(hlorometil)benzena (0.16 g, 1.00 mmol). Jedinjenje 102 je dobijeno kao tamno crveno ulje (234 mg, 73%).1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 7.83-7-79 (d, 2H, J=7.6), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=7.4), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 402.8 (M+1).
Primer 103
Sinteza 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ola (103)
[0155] U ohlađeni rastvor (0°C) 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 1 (0.43 g, 1.68 mmol) u CH2Cl2(15 mL), dodat je 1,1-karbonildiimidazol (CDI, 275 mg, 1.70 mmol). Posle mešanja od 1 časa na 0°C, dodati su acetohidrazid (124 mg, 1.68 mmol) i diazobiciklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU, 260 µL, 1.68 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Dodat je glacijalni AcOH (200 µL, 3.5 mmol) i reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(10 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NH4Cl (2 x 10 mL) i vodom (2 x 10 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji, posle prečišćavanja pomoću „flash“ hromatografije (CH2Cl2/CH3OH 95:5) je dao N’-acetil-2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karbohidrazid kao svetlo žuto ulje. Jedinjenje je rastvoreno u polifosfornoj kiselini (5 mL) u boci za mikrotalasni reaktor i zračeno mikrotalasima u trajanju od 40 min na 150°C. Rastvor je dodat u smešu leda/vode i talog je filtriran i ispran vodom. Istaložena čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo jedinjenje 103 kao beličasta čvrsta supstanca (182 mg, 37%). 1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.89 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H, J=7.6), 7.51 (d, 2H, J=7.4), 2.65 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 294.50 (M+1), 316.7 (M+Na).
Primer 104
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ola (104)
[0156] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 103 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline 3.
Jedinjenje 104 je izolovano kao žuto ulje (109 mg, 59%).<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.79 (br s, 1H), 7.63-7.79 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 1H), 2.61 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 278.27 (M+1).
Primer 105
Sinteza etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilata (105)
[0157] Bočica za mikrotalasni reaktor sušena u peći je ispražnjena, ponovo napunjena argonom i konačno napunjena benzamidom (0.3 g, 2.48 mmol), dietil bromopropandioatom (1.27 µL, 7.44 mmol) i suvim DMSO (3 mL). Reakciona bočica je hermetički zatvorena i postavljena u mikrotalasni reaktor i zračena u trajanju od 2 časa na 250°C do potpune potrošnje početnih materijala (kao što je provereno pomoću TLC i GC analize). Sirovi proizvod je razblažen etil acetatom (20 mL) i ispran vodom (3x10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (CH2Cl2/CH3OH 95:5) da bi se dobilo jedinjenje 105 kao bezbojno ulje (83%). 1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 12.3 (br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.43 (q, 2H, J=7.03), 1.42 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) mlz: 234.33 (M+1).
Primer 106
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilata (106)
[0158] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 105 i počevši od 3-fluorobenzamida. Jedinjenje 106 je izolovano kao žuto ulje (99 mg, 59%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 11.98 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.57), 7.49-7.30 (m, 2H), 4.40 (q, 2H, J=7.03), 1.52 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 252.18 (M+1).
Primer 107
Sinteza etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata (107)
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 105 i počevši od p-tolilbenzamida. Jedinjenje 107 je izolovano kao beličasto ulje (39 mg, 79%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 11.94 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H, J=7.6), 7.26 (d, 2H, J=7.6), 4.62 (q, 2H, J=7.0), 2.41 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 248.25.
Primer 108
Sinteza etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilata (108)
[0160] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilata 105 (055 g, 2.67 mmol) i 1-hloro-4-(hlorometil)benzena (1.074 g, 6.67 mmol), jedinjenje 108 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.8 g, 81%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.83-7.48 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J=7.5), 7.27 (d, 2H, J=7.6), 5.31 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.03), 1.38 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 358.80 (M+1).380.77 (M+Na).
Primer 109
Sinteza etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata (109)
[0161] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilata 106 (110 mg, 0.43 mmol), jedinjenje 109 je dobijeno kao beli prah (114 mg, 71%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.85 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J=7.6), 7.26 (d, 2H, J=7.6), 5.53 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J=7.03), 1.38 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 376.66 (M+1).
Primer 110
Sinteza etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata (110)
[0162] Praćenjem opšteg postupka C i počevši od etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata 107 (98 mg, 0.39 mmol) jedinjenje 110 je dobijeno kao beli prah (114 mg, 79%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.82 (d, 2H, J=7.6), 7.49 (d, 2H, J=7.6), 7.23 (d, 2H, J=7.6), 7.19 (d, 2H, J=7.6), 5.32 (s, 2H), 4.30 (q, 2H, J=7.03), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J=7.03); MS (ES1+) m/z: 372.72 (M+1).
Primer 111
Sinteza etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilata (111)
[0163] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 36 i počevši od etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilata 105 (67 mg, 0.28 mmol) jedinjenje 111 je dobijeno kao bezbojno ulje (77 mg, 67%). 1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.73 - 7.51 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J=7.5), 7.35 (d, 2H, J=7.6), 4.37 (q, 2H, J=7.13), 1.48 (t, 3H, J=7.11); MS (ES1+) mlz: 406.28 (M+1).
Primer 112
Sinteza 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilne kiseline (112)
[0164] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku D i počevši od etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilata 108 (123 mg, 0.34 mmol). Jedinjenje 112 je dobijeno kao neznatno tamno ulje (99 mg, 88%).1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 12.12 (br s, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J=8), 7.34 (d, 2H, J=7.6), 5.61 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 330.68 (M+1).
Primer 113
Sinteza 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilne kiseline (113)
[0165] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku D i počevši od etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata 109 (88 mg, 0.23 mmol). Jedinjenje 113 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (70 mg, 86%).<1>H-NMR (dmso-d6) δ (ppm): 11.91 (br s, 1H), 7.81 - 7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=7.6), 7.26 (d, 2H, J=7.6), 5.63 (s, 2H); MS (ES1+) m/z: 348.62 (M+1).
Primer 114
Sinteza 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilne kiseline (114)
[0166] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštem postupku D i počevši od etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilata 110 (0.12 g, 0.32 mmol). Jednjenje 114 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (98 mg, 89%).<1>H-NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.89 (d, 2H, J=7.6), 7.53 (d, 2H, J=7.6), 7.41 (d, 2H, J=7.5), 7.33 (d, 2H, J=7.6), 5.43 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); MS (ES1+) m/z: 344.66 (M+1).
Primer 115
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ola (115)
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku opisanom za jedinjenje 100 i počevši od 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karbonitrila (76 mg, 0.25 mmol). Jedinjenje 115 je dobijeno kao svetlo žuto ulje (54 mg, 79%).<1>H-NMR (dmsod6) δ (ppm): 12.1 (br s, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 1H), 2.51 (s, 3H); MS (ES1+) mlz: 262.21 (M+1).
Primer 116
Sinteza 3-(4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (116)
[0168] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema eksperimentalnom postupku B i počevši od 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ola 115 (98 mg, 0.37 mmol). Jedinjenje 116 je dobijeno kao žuto ulje (88 mg, 61%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 7.77 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ES1+) m/z 386.78 (M+1).
Primer 117
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilata (117)
[0169] Trietilamin (3.4 mL, 24 mmol) i 4-metilbenzoil hlorid (1.59 mL, 12.0 mmol) su dodati u rastvor dietil 2-aminomalonat hidrohlorida (2.28 g, 10.8 mmol u CH2Cl2(40 mL) i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), 1M HCl (20 mL) i vodom (20 mL); organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i rastvarač je isparavan pod vakuumom da bi se proizveo intermedijer dietil [(4-metilbenzoil)amino]propanedioat kao žuta čvrsta supstaca (96%).
[0170] Dietil [(4-metilbenzoil)amino]propandioat (3.08 g, 10.5 mmol) je rastvoren u THF (50 mL). Dodat je Lawesson-ov reagens (3.0 g, 7.4 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (eluent: smeša heksana/etil acetata rastuće polarnosti) da bi se dobio intermedijer dietil {[(4 -metilfenil)karbonotioil]amino}propandioat (85%).
[0171] Dietil {[(4-metilfenil)karbonotioil]amino}propandioat (2.47 g, 8.00 mmol) je rastvoren u dioksanu (35 mL) i dodat je fosforil hlorid (0.5 mL, 5 mmol). Smeša je zračena mikrotalasima (250 W, 100°C) u trajanju od 15 min, nakon čega je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Jedinjenje 117 je dobijeno trituracijom acetonitrilom (1.67 g, 84%). 1H-NMR (COCl3, TMS) δ (ppm): 9.93 (br s, 1H), 7.81 (d, 2H, J=7.3), 7.21 (d, 2H, J=7.3), 4.58 (q, 2H, J=7.0), 2.37 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.0); MS (ES1+) m/z: 264.30 (M+1).
Primer 118
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ola (jedinjenje br. 118)
[0172] Jedinjenje je sintetisano praćenjem postupaka opisanih ovde u daljem tekstu:.
1.Priprema etil2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (intermedijera 1)
[0173] Komercijalni 3-fluorobenzenkarbotioamid (395 mg, 2.55 mmol) i dietil bromopropandioat (435 mL, 2.55 mmol) su rastvoreni u etanolu (8 mL) u mikrotalasnoj bočici. Smeša je zračena na 100°C u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dobijen je etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca posle trituracije u acetonitrilu (476 mg, 70%). 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 9.93 (br s), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.40 (q, 2H, J=7.5), 1.40 (t, 3H, J=7.5); MS (ES1+) m/z: 268 (M+1).
2. Priprema 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (intermedijera 2)
[0174] Intermdijer 1 (476 mg, 1.78 mmol) je rastvoren u dioksanu (5 mL) i dodato je 2 mL vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (37%). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 16 časova. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC da bi se proizvela 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.315 g, 74%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.2 (br s, 1H), 7.827.78 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 238 (M-1).
3. Priprema 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksamida (intermedijera 3)
[0175] Interdmedijer 2 (130 mg, 0.54 mmol) je rastvoren u suvom CH2Cl2(10 mL) i dodat je 1,1’-karbonildiimidazol (135 mg, 0.81 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi i mešana u trajanju od 30 min. Gasoviti NH3je barbotiran u smešu i tok reakcije je praćen pomoću LC-MS analize. Na kraju reakcije smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je triturisan acetonom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na koloni (CH2Cl2/ MeOH 95:5 kao eluent). 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksamid je dobijen kao bela čvrsta supstanca (101 mg, 78%).<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.25 (br s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 239 (M+1).
4. Priprema 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karbonitrila (intermedijera 4)
[0176] Posuda od 50 mL sa jednim grlićem i okruglim dnom je napunjena rastvorom intermedijera 3 (101 mg, 0.42 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL) i dodat je trihloroacetil hlorid (94 µL, 0.84 mmol). Posle mešanja od 1 časa na sobnoj temperaturi reakcija je ugašena dodavanjem vode (8 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 10 mL). Sakupljene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko suvog Na2SO4i koncentrovane in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat 90:10 kao eluent) dalo je intermedijer 4 kao svetlo žutu čvrstu supstancu (60 mg, 65%).<1>H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 1H-NMR (COCl3) δ (ppm): 10.05 (br s), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 221 (M+1).
5. Priprema 2-(3-fluorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ola (intermedijera 5)
[0177] Bočica za mikrotalasni reaktor je napunjena intermdijerom 4 (60 mg, 0.27 mmol) i 2 mL rastvora N-metilpirolidona/AcOH 5:2 zapr./zapr. Zatim je dodat 5.2 M rastvor natrijum azida (130 µL, 0.68 mmol) i dobijena smeša je zračena na 220°C u trajanju od 5 minuta. Reakcija je ugašena sa 10 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen i vodeni je ekstrahovan ponovo dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko suvog Na2SO4i koncentrovani in vacuo. 2-(3-fluorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol je dobijen kao bela čvrsta supstanca (61 mg, 86%) posle preparativnog HPLC prečišćavanja.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.30 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H); MS (ES1+) m/z: 264 (M+1).
6. Priprema 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-ola (jedinjenja 118)
[0178] Posuda od 25 mL sa jednim grlićem i sa okruglim dnom napunjena je intermedijerom 5 (150 mg, 0.57 mmol) rastvorenom u 10 mL acetonitrila. Trietilamin (79 µL, 0.56 mmol) i etil jodid (91 µL, 1.14 mmol) su dodati u rastvor i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Acetonitril je isparavan i sirovi proizvod je razblažen vodom i ispran etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko suvog Mg2SO4i koncentrovani in vacuo. Dva rezultujuća N-etil regioizomera su odvojena pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje 1 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca (66 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.00 (br s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 4.75 (q, 2H, J=7.5), 1.50 (t, 3H, J=7.5); MS (ES1+) mlz: 292 (M+1).
Primer 119
Procena in vitro aktivnosti
a. Kloniranje, sekvenciranje, transfekcija i selekcija pozitivnih klonova koji eksprimiraju humani TRPM8
[0179] Funkcionalna analiza na bazi ćelije za identifkaciju antagonista TRPM8 receptora, optimizovana da omogući skrining visoke propusne moći na FLIPRTETRA, razvijena je u HEK293 ćelijama pomoću selekcije stabilnih čistih klonova i funkcionalne karakterizacije sa fluorescentom bojom osetljivom na kalcijum.
[0180] TRPM8 je kloniran u višestruko klonirajuće mesto pcDNA3 sisarskog ekspresionog vektora; dobijenom konstruktu pcDNA3/hTRPM8 je potpuno verifikovana sekvenca i korišćena za transfekciju HEK293 ćelijske linije. HEK293 ćelije stabilno transficirane sa TRPM8 genom su održavane u minimalnom esencijalnom medijumu. Ćelije su transficirane sa pcDNA3/hTRPM8 vektorom elektroporacijom i zatim selekcionisane sa medijumom koji sadrži 0.8 mg/ml G418 u trajanju od 10-15 dana.
[0181] Sledeća komercijalna jedinjenja su korišćena kao referentno jedinjenje TRPM8 kanala za testiranje HEK293/hTRPM8 ćelijske linije za agonističku i antagonističku aktivnost:
Aktivatori: Mentol (SIGMA kat.# M2772) WS-3, (N-Etil-5-metil-2-(1-metiletil) cikloheksankarboksamid) (SIGMA kat.# W345501)
Blokator: Kapsazepin (SIGMA kat.# C191)
[0182] Eksperimentalne aktivnosti su izvedene upotrebom FLIPR instrumenata.
[0183] Funkcionalni klonovi su izabrani na FLIPR 84
3na osnovu odgovora na 1 mM mentol. Dva najbolja klona koja daju odgovor su selekcionisana, razblažena pri ćelijskoj gustini od 1 ćelije/komorici i analizirana na FLIPR384 sa 1 mM mentolom.
[0184] TRPM8 receptor je analiziran za odgovor na referentni agonist, mentol, upotrebom fluorescentnog signala zavisnog od kalcijuma.
[0185] Registrovanja postupkom nametnute voltaže su takođe dobijena u „voltage-clamp“ konfiguraciji na HEK/TRPM8 klonovima u cilju potvrđivanja farmakologije receptora i da bi se odredila kriva doze agonista prema odgovoru i EC50vrednost. HEK293 ćelije su održavane na sobnoj temperaturi na borosilikatnim staklenim pipetama poliranim vatrom koje imaju 1.5-2.5 MΩ otpor korišćene su za beleženje struje posle primene leka. Primena mentola indukovala je unutrašnju struju zavisnu od doze u izabranom HEK/hTRPM8 klonu (izračunata EC50vrednost = 58µM). Nisu zabeležene struje indukovane mentolom u netransficiranim HEK293 ćelijama.
[0186] U cilju određivanja antagonističke aktivnosti kapsazepina na agonistički odgovor mentola i za potvrđivanje stabilnosti antagonističkog odgovora u različitim danima eksperimenata, izabrani klon TRPM8 je analiziran posle 24 časa na FLIPR384 u prisustvu promenljivih koncentracija antagonista (od 100 nM do 316 µM). Izabrani klon je pokazao veoma dobru stabilnost i ponovljivost antagonističke aktivnosti (izračunata IC50vrednost = 20µM).
[0187] Ukratko, najbolji klon je okarakterisan za: 1- farmakologiju: određivanje EC50agonista i IC50antagonista u različitim eksperimentima;
2- optimalna gustina ćelija i vreme zasejavanja;
3- osetljivost DMSO;
4- stabilnost liganda;
5- analiza postupkom nametnute voltaže.
b. Skrining postavljen za identifikaciju antagonista TRPM8
[0188] Sledeća komercijalna jedinjenja su korišćena kao ligandi:
Aktivator: sredstvo za hlađenje 10 (Takasago CAS N.87061-04-9)
Blocker: Kapsazepin (SIGMA kat# D_5879)
[0189] Eksperimentalne aktivnosti su izvedene upotrebom FLIPRTETRA instrumenata.
[0190] HEK293 ćelije stabilno transficirane sa TRPM8 genom su održavane u minimalnom esencijalnom medijumu.
[0191] TRPM8 ćelijska linija je analizirana za odgovor na biblioteku jedinjenja upotrebom fluorescentnog signala zavisnog od mobilizacije Ca2+ u formatu 384 komorne mikrotitarske ploče. Analiza je izvedena upotrebom FLIPRTETPA (MDC) sa ICCD kamerom.
[0192] Izvođenje analize obuhvatalo je upotrebu tri mikrotitarske ploče:
1. Ploča za analizu, koja sadrži ćelije napunjene bojom i pripremljene kao što sledi:
Ćelije su zasejane u 15000 ćelija/komorici u 384-komornim mikrotitarskim pločama obloženim sa poli-D-lizinom u kompletnom medijumu (25µl/komorici).
24 časa posle zasejavanja, ćelijske ploče su isprane sa Tyrode puferom za analizom pomoću Microplate Washer i 10µL Tyrode pufera za analizu je ostavljeno u svakoj komorici. Ćelije su zatim punjene sa 10 µL/komorici rastvora Fluo-4 NW boje pomoću CyBi®-Well pipetora. Svaka bočica Fluo4-NW boje (Molecular Probes kat. #F36206, komponenta A) je resuspendovana u 8 mL Tyrode pufera za analizu i dopunjena sa 100 µL probenecida rastvorljivog u vodi (MolecularProbes kat.#F36206, komponenta B).
Ćelijske ploče napunjene bojom su inkubirane u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi.
2. Ploča za razblaženje jedinjenja (slika 1), koja sadrži razblažena test jedinjenja, formulisana je kao što sledi:
Kolona 1: komorice koje sadrže pufer za analizu plus DMSO 0.5% konačno
Kolona 2: naizmenične komorice kontrole maksimalnog signala u prvoj injekciji (maksimalni odgovor: sredstvo za hlađenje 10 na EC100, 100 µM) i kontrola Min signala u prvoj injekciji (Pufer za analizu plus 0.5% DMSO konačni);
Kolone 3-22: komorice koje sadrže pufer za analizu plus 0.5% DMSO konačno. U ove komorice dodata su jedinjenja koja će se testirati u koncentraciji od 3x.
Kolona 23: naizmenične komorice kontrole maksimalnog signala u drugoj injekciji (pufer za analizu) i kontrole minimalnog signala u drugoj injekciji (Antagonist kapsazepin IC100, 50 µM) u puferu za analizu plus 0.5% DMSO konačno;
Kolona 24: komorice koje sadrže kapsazepin (antagonist) u 8 koncentracija u duplikatu u krajnjim koncentracijama od 50µM, 25µM, 6.25µM, 3.15µM, 1.56µM, 780nM, 309nM u puferu za analizu plus 0.5% DMSO konačno.
3. Ploča aktivatora (slika 2), koja sadrži agonist sredstvo za hlađenje 10 u EC80, formulisana je na sledeći način:
Kolona 1: Sredstvo za hlađenje 10 (Agonist) u 8 koncentracija za odgovor na dozu u duplikatu u krajnjim koncentracijama od 100µM, 31.6µM, 10µM, 3.16µM, 1µM, 316nM, 100nM, 31.6nM u puferu za analizu;
Kolone 2-24: sredstvo za hlađenje 10 (Agonist) u EC80(3 puta koncentrovano, 20µM krajnje) u puferu za analizu.
[0193] Test je izveden prema postupku koji sadrži sledeće korake:
1. Uzorci sadržani u komoricama ploče za jedinjenje su dodati u odgovarajuće komorice ploče za analizu pomoću FLIPRTETRA, na taj način rezultujući u dodavanju u kolone 3-22 test jedinjenja u koncentraciji od 3x u ćelije ploča za analizu. U komoricama za analizu nije izvedeno mešanje i signal emitovane fluorescencije je beležen u trajanju od 300 sekundi. 2. Uzorci sadržani u komoricama ploče aktivatora su dodati u odgovarajuće komorice ploče za analizu pomoću FLIPRTETRA, na taj način rezultujući u dodavanju u kolone 3-22 ploče za analizu agonističkog jedinjenja pored test jedinjenja. Signal emitovane fluorescencije je beležen u trajanju od 180 sekundi.
[0194] Kolone 1, 2, 23 i 24 su korišćene kao kontrola. Naročito: "kontrola maksimalnog signala u prvoj injekciji" označava odgovor agonista sredstva za hlađenje 10 na EC100, "kontrola maksimalnog signala u drugoj injekciji" označava agonist na EC80(10µM) u prisustvu prethodno injektiranog pufera za analizu, "kontrola minimalnog signala u prvnoj injekciji" odgovara injekciji pufera za analizu i "kontrola minimalnog signala u drugoj injekciji" označava agonist na EC80(20µM) u prisustvu prethodno injektiranog referentnog antagonista kapazepina na IC100(50µM).
[0195] Slika 3 predstavlja tipični grafikon kinetičkog odgovora dobijen sa svim jedinjenjima Tabele IV.
[0196] U toku faze ciljne aktivacije (TA), injekcija referentnog agonista na EC80dala je povećanje fluorescentnog signala u komoricama kontrole maksimalnog signala u koje je prethodno injektiran pufer za analizu u CA, dok je odgovor potpuno inhibiran u komoricama kontrole minimalnog signala zbog prethodne injekcije referentnog inhibitora kapsazepina.
[0197] Cilj analize je bio da se nađu antagonisti aktivnosti TRPM8; u tom cilju merena je promena fluorescentnog signala u toku TA faze.
[0198] Nekoliko parametara je izračunato i analizirano (Z’ faktor, vrijabilnost među pločama, varjabilnost unutar ploča, varijabilnost od dana do dana, odgovor na dozu antagonista i određivanje IC50, odgovor na dozu agonista i određivanje EC50).
[0199] Za odgovor na dozu antagonista i određivanje IC50, kapsazepin (referentni antagonist) je uključen kao kontrola i izračunate su IC50vrednosti svih analiziranih jedinjenja.
[0200] Jedinjenja 1-118 su testirana i sva su pokazala IC50vrednost < 30µM; naročito jedinjenja br. 1, 2, 5, 8, 9, 27, 36, 41, 43, 67, 68, 70, 83, 84 su okarakterisana sa IC50vrednošću < 10µM; jedinjenja br. 10 i 45 su pokazala IC50vrednost =1 i 0.0002 µM, respektivno.
c. Analiza influksa kalcijuma
[0201] Sposobnost jedinjenja br.10 i 45 da deluju kao antagonisti TRPM8 takođe je procenjivana sa analizom influksa kalcijuma. Efekti 7 koncentarcija (0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 i 10 µM) jedinjenja 10,45 i 118 procenjivani su na TRPM8 upotrebom sledećog eksperimentalnog postupka
[0202] Kanali su aktivirani sa mentolom, kao agonist pozitivna kontrola, i sposobnost test jedinjenja da inhibira ovaj signal je ispitivana i upoređivana sa antagonistom pozitivnom kontrolom, 2-APB. Signal izazvan u prisustvu agonista pozitivne kontrole (10 µM mentol) je podešen na 100% i signal u prisustvu antagonista pozitivne kontrole (200 µM 2-APB) je podešen do 0. plC50vrednosti jedinjenja1045 i 118 bile su 9.7, 6 i 7.7 respektivno. Vrednosti su smatrane značajnim ako je srednja vrednost test jedinjenja bila tri ili više standardnih devijacija udaljena od srednje vrednosti agonista pozitivne kontrole.
Primer 120
Procena in vivo aktivnosti
a. Izovolumetrijski model bešike
[0203] Ženke pacova su anestezirane sa uretanom. Ureteri su ligatirani i presečeni. Kateter je inseriran kroz urinarni meatus u bešiku pre uretralne ligature. Bešika je napunjena prva 3 puta svakih 5 min sa 100µL rastvora solutola/NMP (2:1 tež./tež.) koji sadrži 0.1 mg jedinjenja br.
10 ili 45 ili sa 100 µL nosača, zatim sa 100µL fiziološkog rastvora svakih 5 min do pojave ritmične kontrakcije bešike (RBC). Infuzirana je maksimalna zapremina od 3mL. Intravezikularni pritisak je praćen u toku 1h 30 posle pojave RBC. Za svaku grupu, mereni su prag vrednosti zapremine (TV), učestalost mokrenja (MF) i amplituda mokrenja (AM) u toku celog perioda. U grupi tretiranoj jedinjenjem 10 prag vrednosti zapremine (TV) je značajno povećan u poređenju sa grupom tretiranom rastvaračem dostižući 1.5 mL zapremine dok se u grupi za nosač, RBC javila kod svih pacova sa srednjom vrednošću zapremine od 0.7±0.09 mL. Jedinjenje 10 nije promenilo AM. Nije zabeležen efekat na ukupni MF (meren u toku 90 min).
[0204] Oba molekula su pokazala značajnu efikasnost u izovolumetrijskom modelu u inhibiciji ritmičnih kontrakcija bešike i učestalosti mokrenja. Naročito, sistemski tretman sa jedinjenjem 10 (10 mg/kg i.v.) značajno je redukovao učestalost mokrenja (MF) od oko 36% u prvih 30 min eksperimenta. Sa druge strane, kada je primenjeno intravezikalnim putem u 2.3 mg/pacovu, jedinjenje 10 je potpuno ukinulo kontinuirani RBC indukovan punjenjem bešike fiziološkim ratvorom. Pored toga, jedinjenje 10 (2.3 mg/pacovu) i jedinjenje 45 (0.3 mg/pacovu) značajno su povećali prag vrednosti zapremine (ekvivalentan kapacitetu bešike), dostižući visoku zapreminu od 1.5-3.0 mL u poređenju sa onim od 0.7±0.9 mL grupe za nosač. Oba jedinjenja nisu promenila amplitudu mokrenja (AM) u poređenju sa bazalnim vrednostima, što sugeriše da su selektivna za aferentnu granu refleksa mokrenja bez efekta na eferentni put.
b. Model bola hronične konstrikcije – jedinjenja 10 i 45
[0205] Korišćeni su mužjaci Sprague-Dawley pacova. Pod pentobarbitalnom anestezijom, nerv išijadikus je izložen na nivou sredine butine (Bennett GJ et al Pain. 33: 87-107, 1988). Četiri ligature su labavo vezane oko nerva išijadikusa levog zadnjeg uda da bi se indukovalo pojačanje bola uzrokovano povredom nerva. Mehanička alodinija je procenjena upotrebom seta od 8 manualnih von Frey monofilamenata (0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 i 15 g) 18 dana posle operacije i beležen je bazalni odgovor.
[0206] Na dan 19 beležena je telesna težina i jednjenja 10 i 45 su primenjena preko i.v. puta u dozi od 10 mg/kg. 60, 120 i 180 min posle doze, mehanička alodinija je testirana procenom praga povlačenja šape (PWT) i % maksimalni mogući efekat (MPE) je izračunavan prema sledećoj formuli:
[0207] Mehanička alodinija je testirana 1 dan pre tretmana i 2 časa posle doziranja. Jednofaktorska ANOVA praćena Dunnett-ovim testom je primenjena za poređenje između kontrole sa nosačem i grupa tretiranih test jedinjenjem. *p<0.05 je smatrano značajnim.
[0208] Jedinjenja 10 i 45 su pokazala značajnu anti-alodinijsku aktivnost 2 časa posle doziranja kod CCI pacova (videti sliku 4).
Primer 121
Procena in vivo aktivnosti za jedinjenje 118
Hronični konstrikcioni model bola
Životinje
[0209] Korišćeni su mužjaci Wistar pacova (220-250 g, Harlan Italy) (n=60). Životinje su smeštene u sobu sa kontrolisanom temperaturom (22±1 °C), vlažnošću (60±10%) i svetlošću (12 časova na dan) u trajanju od najmanje nedelje pre upotrebe. Pacovi su slučajno podeljeni u lažne, kontrolne i grupe za tretman; korišćeno je deset životinja po grupi. Svi eksperimenti na životinjama su izvedeni sa Italian (D.L. br.116 od 27.01.1992.) i povezanim vodičima u European Communities Council (Direktivna od 24.11.1986., 86/609/ECC).
Tretman lekom
[0210] Jedinjenje 118 (10 mg/kg; 5 mg/ml; 0.5 ml/iv/pacovu) je rastvoren u 10% solutol-HS15 i N-metilpirolidon (NMP) (SOLUTOL:NMP 2:1 tež./zapr.) i 90% fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS) 1X, i primenjeno je na dan 3, 7 i 14 posle ligacije nerva išijadikusa. Antialodinjski efekti su procenjeni na 1 i 3 časa posle doze. Kontrolne životinje su primile samo nosač (0.5 ml/iv/pacovu; 10% solutol-NMP i 90% PBS).
Model hronične konstrikcione povrede (CCI) neuropatskog bola
[0211] Ponašanje neuropatskog bola je indukovano ligacijom nerva išijadikusa prema postupku opisanom od strane Bennett i Xie [Bennett G.J. and Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, (1988) 33:87-107]. Ukratko, pacovi su anestezirani (100 mg/kg ketamina i 10 mg/kg ksilazina i.p.) i levi nerv išijadikus je izložen na nivou butine tupom disekcijom kroz biceps femoris. Proksimalno od trifurkacije išijadikusa, oko 12 mm nerva je oslobođeno od okolnog tkiva i četiri ligature su labavo vezane oko njega sa oko 1 mm razmaka tako da je očuvana epineuralna cirkulacija. Dužina tako pogođenog nerva bila je 6-8 mm. Životinje su ostavljene da se oporave i korišćene su dan posle operacije. Lažne životinje su predstavljale pacove koji su operisani, ali kojima nije izvršena ligatura.
Mehanička alodinija
[0212] Da bi se procenile promene u senzaciji ili u razvoju mehaničke alodinije, osetljivost na taktilnu stimulaciju je merena upotrebom dinamičkog plantarnog esteziometra (DPA, Ugo Basile, Italy). Ligatirane životinje su postavljene u komoru sa podom od metalne mreže pokrivenim plastičnim svodom koji je omogućio da životinja slobodno hoda, ali da ne skače. Mehanički stimulus je zatim isporučen u kožu srednjeg plantarnog dela zadnje šape. Granična vrednost je podešena na 50 g, dok je rastuća stopa sile (dužina nagiba) podešena na 20 sek. DPA automatski beleži silu na kojoj je stopalo povučeno i latenciju povlačenja. Svaka šapa je testirana dva puta po sesiji. Ovaj test nije zahtevao nikakvo specijalno prethodno treniranje, samo period aklimatizacije na sredinu i postupak testiranja. Testiranje je izevdeno na obe, ispsilateralnoj (ligatiranoj) i kontralateralnoj (neligatiranoj) šapi pre ligacije (dan 0) i zatim na dan 3, 7 i 14 posle ligacije.
Hladna alodinija
[0213] Osetljivost na hladnoću je merena kao broj odgovora povlačenja šape posle primene acetona na dorzalnu površinu šape. Kap acetona (15-20°C) je primenjena na dorzalnu površinu ligatirane šape špricom povezanim sa tankom polietilenskom epruvetom, dok su pacovi stajali na metalnoj mreži. Brzi odgovor povlačenja stopala, posle razmazivanja acetona preko dorzalne površine šape, smatran je signalom hladne alodinije. Bazalni odgovor je meren na dane pre tretmana (dan 2, 6 i 13). Podaci predstavljaju srednju vrednost ± SEM od 3 merenja izvedena u intervalu od približno 5 min.
Statistička analiza
[0214] Svi podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Analiza podataka je izvedena upotrebom GraphPad Prism 4.01. Statistička analiza je izvedena pomoću dvofaktorske ANOVA praćene Bonferroni-jevim testom za višestruka poređenja, kako je odgovarajuće. Statistička značajnost je podešena na p<0.05.
Rezultati
[0215] Intravenska primena jedinjenja 118 (10mg/kg) na dan 7 posle indukovane povrede nerva značajno je umanjila hladnu i mehaničku alodiniju na 1 čas posle doze. Dobijeni rezultati su reflektovali, kao što je očekivano, višu aktivnost jedinjenja 1 na hladan stimulus u poređenju sa mehaničkim stimulusom (39% inhibicije i 26% inhibicije, respektivno).
[0216] Na dan 14 posle operacije, inhibitorna aktivnost jedinjenja 118 je još uvek bila značajna na 1 čas posle doze na hladan stimulus (52% inhibicije), čak iako se nije mogla zabeležiti inhibicija na mehanički stimulus; nasuprot tome, referentno jedinjenje je održavalo statistički značajan inhibitorni efekat na hladnu i mehaničku alodiniju (51% i 26% respektivno na 1 čas posle primene).
Primer 122
Analiza selektivnosti
[0217] Cilj ove studije je bio da se procene in vitro efekti jedinjenja 10 i 45 na klonirane humane GPCRs (G-protein spojene receptore) eksprimirane u HEK293 ili CHO ćelijama upotrebom analiza vezivanja radioliganda (koncentracija jedinjenja = 10µM).
[0218] Tri ponavljanja su izvedena za svaki eksperiment.
[0219] Za svaku analizu kriva koncentracije-odgovora odgovarajućeg referentnog jedinjenja je izvedena u svakom eksperimentu. Sadržaj radioaktivnosti u uzorku je meren posle dodavanja scintilacionog koktela Microscint 20 (PerkinElmer), pomoću Beta-counter TopCount NXT (PerkinElmer) za merenje scintilacije mikrotitarskih ploča. Raspadi atoma u minuti procenjeni sa beta uređajem za brojanje bili su oko 15 puta viši od onih nađenih upotrebom gama uređaja za brojanje. Podaci su izraženi kao procenat vrednosti vezivanja kontrole (%B) i inhibicija test jedinjenja je smatrana značajnom kada je %B bio < 75% u 10µM.
Tabela I
[0220] Kao što je moguće videti iz Tabele I, oba jedinjenja pokazuju da nema vezivanja naspram širokog opsega izabranih GPCRs (uključujući muskarinski M3, CB2, BK1, alfa i beta adrenergični) koji su dobro poznati da su uključeni u kontrolu bola. Ovi podaci podržavaju da je zabeležena in vivo efikasnost jedinjenja 10, 45 i 118 i uopšteno svih jedinjenja prema pronalasku snažno zavisna od blokade TRPM8.
[0221] U cilju specifičnijeg rešavanja potencijalnih problema sa selektivnošću, kontra-analiza je izvedena u trajanju od 10, 45 i 118 protiv TRPV1 i TRPV4 jonskih kanala, oba uključena u nocicepciju (Jhaveri MD, et al 2005. Eur. J. Neurosci.22 (2): 361-70, Brierley SM et al, 2008, Gastroenterology. 2008 Jun;134(7):2059-69.).
[0222] Sposobnost svakog test jedinjenja da deluje kao antagonist TRPV1 procenjivana je sa analizom influksa kalcijuma. Signal izazvan u prisustvu agonista pozitivne kontrole (0.1 µM kapsaicin) je podešen do 100% i signal u prisustvu antagonista (5 µM rutenijum crvena) je podešen do 0. Normalizovani % inhibicije test artikala je prikazan u Tabeli u daljem tekstu. Vrednosti su smatrane značajnim ako je srednja vrednost test artikla tri ili više standardnih devijacija udaljena od srednje vrednosti agonista pozitivne kontrole.
[0223] Paralelno, sposobnost svakog test jedinjenja da deluje kao antagonist TRPV4 je procenjivana sa analizom influksa kalcijuma. Signal izazvan u prisustvu agonista pozitivne kontrole (10 µM GSK1016790A) je podešen do 100% i signal u prisustvu antagonista (5 µM rutenijum crvena) je podešen do 0. Normalizovani % inhibicije test artikala je prikazan u Tabeli u daljem tekstu. Vrednosti su smatrane značajnim ako je srednja vrednost test jedinjenja tri ili više standardnih devijacija udaljena od srednje vrednsoti agonista pozitivne kontrole (tj., veća od 31.70% inhibicije za ploču 1 i 24.60% inhibicije za ploču 2).
Tabela II
[0224] Podaci snažno ističu veliku selektivnost molekula 10, 45 i 118 prema oba TRPV1 i TRPV4, na taj način potvrđujući njihov selektivni mehanizam delovanja.
Primer 123
Procena ADME
[0225] Procenjivani su farmakokinetički profili jedinjenja 10 i 45. Rezultati su rezimirani u Tabeli III:
Tabela III
[0226] Sva tri molekula ne pokazuju efekat prema bilo kojoj humanoj izoformi citohroma u maksimalnoj koncentraciji od 10 µM na taj način isključujući potencijalnu interakciju lek-lek.
[0227] Pored toga, nije zabeležen efekat ka hERG kanalu na taj način isključujući potencijalni kardiotoksični efekat u toku kliničkog razvoja.
[0228] Niske logD vrednosti jedinjenja 10 i 118 čine ih naročito pogodnim kada su potrebne ip, iv i i ves primene, naročito u lečenju uroloških poremećaja. Istovremeno, relativno veliki polu-život u plazmi (4 časa) i vosoke oralne biodostupnosti (F= 60%) čine ga idealnim kandidatom za lečenje hroničnih bolesti, kao što je inflamatorni i neuropatski bol.
Tabela IV

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu I:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X je izabran od S ili O; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od: -OR5gde R5je izabran od H; C1-C4alkila, trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i CH2CH2NHR6, gde R6je izabran od H i (furan-2-il)metila; -NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde R9je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila; R2je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOR10gde R10je izabran od H, C1-C3alkila i cikloheksila izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom; -OH; -CONH2; CN -tetrazol-5-ila ili 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila, -5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila, -5-(C1-C3alkil) 1,2,4- oksadiazol-3-ila, -5-(C1-C3alkil) 1,3,4-oksadiazol-2-ila; R3je izabran od F ili H, R4je izabran od H, CH3, halogena, dimetilamino, piridin-4-ila, fenila, 2- ili 4- (halo)penila, 2-ili 4-(trifluorometil)fenila i 2- i/ili 4-halobenziloksi za upotrebu u prevenciji i/li lečenju bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8 izabrane iz grupe koja se sastoji od bola, svraba, respiratornih poremećaja indukovanih prehladom, ishemije, sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora, urinarne inkotinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora, idiopatske prekomerne aktivnosti detrusora, benigne hiperplazije prostate, šloga, neurodegeneracije i psihijatrijskih poremećaja.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što navedena bolest je izabrana od hroničnog bola, neuropatskog bola, postoperativnog bola, bola od kancera, osteoartritičkog bola, bola od reumatoidnog artritisa, neuralgije, fibromialgije, neuropatija, fibromialgije, algezije, povrede nerva, migrene, glavobolje, svraba, sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detrusora, urinarne inkotinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detrusora, idiopatske prekomerne aktivnosti detrusora, benigne hiperplazije prostate, anskioznosti, depresije i plućne hipertenzije indukovane prehladom, COPD i astme.
  3. 3. Jedinjenje formule I:
    i njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X je izabran od S ili O; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od: -OR5gde R5je izabran od trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i CH2CH2NHR6, gde R6je izabran od H i (furan-2-il)metila; -NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde Rg je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila; R2je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOR10gde R10je izabran od H, C1-C3alkila i cikloheksila, izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom; -OH; -CONH2; CN -tetrazol-5-ila ili 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila, 2-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila 5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila, -5-(C1-C3alkil) 1,2,4-oksadiazol-3-ila, 5-(C1-C3alkil) 1,3,4-oksadiazol-2-ila; R3je izabran od F ili H, R4je izabran od H, CH3, halogena, dimetilamino, piridin-4-ila, fenila, 2- ili 4- (halo)penila, 2-ili 4-(trifluorometil)fenila, 2- i/ili 4-halobenziloksi; za upotrebu kao lek.
  4. 4. Jedinjenje formule I:
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X je izabran od S ili O; R1je izabran iz grupe koja se sastoji od: -OR5gde R5je izabran od H; C1-C4alkila, trifluorometansulfonila, benzila, (trifluorometil)benzila, (halo)benzila, (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (C1-C3alkoksi)metila, C1-C3alkanoila i CH2CH2NHR6, gde R6je izabran od H i (furan-2-il)metila; -NHR7gde R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, C1-C3alkanoila, (4-trifluorometil)benzoila, N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridn-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde R9je izabran od H, C1-C3alkila i cikloalkila; R2je izabran iz grupe koja se sastoji od -COOR10gde R10je izabran od cikloheksila, izborno supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom; - OH; - CN; -tetrazol-5-ila ili 1-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila, 2-(C1-C3alkil)tetrazol-5-ila 5-(C1-C3alkil)1,2,4 triazol-3-ila, -5-(C1-C3alkil) 1,2,4-oksadiazol-3-ila, 5-(C1-C3alkil) 1,3,4-oksadiazol-2-ila; R3je izabran od F ili H, R4je izabran od H, CH3, halogena, dimetilamino, piridin-4-ila, fenila, 2- ili 4- (halo)penila, 2-ili 4-(trifluorometil)fenila, 2- i/ili 4-halobenziloksi; za upotrebu kao lek.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 4 naznačeno time što kada je R3jednako F, R3je u položaju orto aromatičnog prstena i R4je F u položaju para aromatičnog prstena.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 4 naznačeno time što kada je R3jednako H, R4je položaju para ili meta na aromatičnom prstenu.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 4 naznačeno time što R5je izabran od H; C1-C4alkila; trifluorometansulfonila; benzila; (trifluorometil)benzila, (hloro)benzila; (trifluorometil)benzoila, N-benzilkarbamoila, cikloheksiloksiacetoila supstituisanog sa najmanje jednom C1-C3alkil grupom, (metoksi)metila, propanoila i -CH2CH2NHR6; gde R6je izabran od H i (furan-2-il)metila;
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 7 naznačeno time što R7je izabran od H, terc-butoksikarbonila, acetila, (4-trifluorometil)benzoila; N-fenilaminoakarbonila, CH2R8, gde R8je izabran od fenila, benzo[d][1,3] dioksola, piridin-3-ila, (pirolidin-1-il)metila, -CH2NHR9gde R9je izabran od H, C1-C3alkila i ciklopentila.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3 nazačeno time što: R10je izabran od H; C1-C3alkila i 2-izopropil-5-metil-cikloheksila.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 9 naznačeno time što: R4je izabran od H; CH3; F; Cl; dimetilamino; piridin-4-ila; fenila, 2-F-penila, 2-trifluorometilfenila; 2- ili 4-halobenziloksi.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 10 naznačeno time što R3je H.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2 izabrano od: 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (1) 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (2) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (3) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (4) metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (5) metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (6) etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (7) etil 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (8) etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (9) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (10) etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (11) etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (12) etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (13) etil 2-(3-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (14) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (16) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (18) etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (21) etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (22) etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (24) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (27) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (28) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (31) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (33) etil4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (37) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (38) etil4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (39) etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (41) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (42) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (44) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (47) 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (49) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (56) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (58) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (59) 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (60) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (62) etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (64) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (65) etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (69) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (72) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (73) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (74) etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (76) etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (77) etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (80) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (89) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,,3-tiazol-5-karboksilat (90) etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (91) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (93) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95) 2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (102) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104) etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (105) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (106) etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (107) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (108) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (113) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (114) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (116) etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (117). 2-(3-fluorofenil)- 5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (118).
  13. 13. Jedinjenje izabrano od: 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (1) 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (2) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (3) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (4) metil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (5) metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (6) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (10) etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (11) etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (12) etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (13) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (16) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (18) etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (21) etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (22) etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (24) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (33) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (37) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (38) etil4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (39) etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (41) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (42) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (44) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (47) 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (49) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (56) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (58) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (59) 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (60) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (62) etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (64) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (65) etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (69) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (72) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (73) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (74) etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (76) etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (77) etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (80) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (89) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,,3-tiazol-5-karboksilat (90) etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (91) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (93) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95) 2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (102) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104) etil 4-hidroksi-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (105) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (106) etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (107) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (108) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (113) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (114) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (116) etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (118) za upotrebu kao lek.
  14. 14. Jedinjenje izabrano od: 2-(4-hlorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (1) 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (2) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (3) 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (4) metil 2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (6) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (10) etil 2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (11) etil 4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilat (12) etil 2-[4-(dimetilamino)fenil]-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (13) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (15) etil 2-(2’-fluorobifenil-3-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (16) etil 4-hidroksi-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (17) etil 2-(2’-fluorobifenil-4-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (18) etil 2-{4-[(2-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (19) etil 2-{4-[(4-fluorobenzil)oksi]fenil}-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat (20) etil 2-(4-fluorofenil)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (21) etil 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (22) etil 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (23) etil 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilat (24) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (25) etil 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (26) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (29) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil}-1,3-tiazol-5-karboksilat (30) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (32) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (33) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (34) etil 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (35) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (36) etil 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (37) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (38) etil4-(2-((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksiloksi)acetoiloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (39) etil 4-[(benzilkarbamoil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (40) etil 4-(2-aminoetoksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (41) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etoksi}-1,3-tiazol-5-karboksilat (42) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (43) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (44) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (45) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (46) 4-(benziloksi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (47) 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (48) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (49) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (50) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (51) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (52) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (53) 4-[(2-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (54) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (55) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (56) 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (57) 2-(3-fluorofenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (58) 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (59) 4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (60) 2-(4-metilfenil)-4-(2-metilpropoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (61) etil 4-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (62) etil 4-amino-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat hidrohlorid (63) etil 4-(acetilamino)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (64) etil 2-(4-metilfenil)-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (65) etil 2-(4-metilfenil)-4-[(fenilkarbamoil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (66) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (67) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (68) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(propilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (69) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (70) etil 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (71) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (72) etil 4-[(2-aminoetil)amino]-2-[2’-(trifluorometil)bifenil-3-il]-1,3-tiazol-5-karboksilat (73) etil 2-(4-hlorofenil)-4-{[2-(ciklopentilamino)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (74) etil 2-fenil-4-{[2-(pirolidin-1-il)etil]amino}-1,3-tiazol-5-karboksilat (75) etil 4-(benzilamino)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (76) etil 4-[(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (77) etil 2-(3-fluorofenil)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-5-karboksilat (78) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (79) 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (80) 4-[(2-aminoetil)amino]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (81) natrijum 4-[(3-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (82) natrijum 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (83) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (84) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-hlorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (85) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (86) natrijum 4-(2-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (87) natrijum 4-(4-hlorobenziloksi)-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (88) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-(benziloksi)-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksilat (89) (1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil-4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,,3-tiazol-5-karboksilat (90) etil 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilat (91) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (92) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karboksamid (93) 2-(4-hlorofenil)-4-(metoksimetoksi)-1,3-tiazol-5-karbonitril (94) 2-(4-hlorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (95) 2-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (96) 2-(3-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (97) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (98) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (99) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (100) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ol (101) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (102) 2-(4-hlorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (103) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-4-ol (104) etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-oksazol-5-karboksilat (106) etil 4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (107) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilat (108) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (109) etil 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat (110) etil 2-fenil-4-{[4-(trifluorometil)benzoil]oksi}-1,3-oksazol-5-karboksilat (111) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (112) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (113) 4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(4-metilfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilna kiselina (114) 2-(3-fluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-oksazol-4-ol (115) 3-{4-[(4-hlorobenzil)oksi]-2-(3-fluorofenil)-1,3-oksazol-5-il}-5-metil-1,2,4-oksadiazol (116) etil 2-(3-fluorofenil)-5-hidroksi-1,3-tiazol-4-karboksilat (117) 2-(3-fluorofenil)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-4-ol (118)
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 3, 4, 13 ili 14 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
RS20180793A 2011-12-19 2012-12-19 Antagonisti trpm8 RS57389B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11194365.0A EP2606888A1 (en) 2011-12-19 2011-12-19 Trpm8 antagonists
EP12178327 2012-07-27
PCT/EP2012/076147 WO2013092711A1 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Trpm8 antagonists
EP12812229.8A EP2793883B1 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Trpm8 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57389B1 true RS57389B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=47520061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180793A RS57389B1 (sr) 2011-12-19 2012-12-19 Antagonisti trpm8

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9585875B2 (sr)
EP (1) EP2793883B1 (sr)
JP (2) JP6238906B2 (sr)
KR (1) KR102000319B1 (sr)
CN (1) CN104220069B (sr)
AU (1) AU2012357747B2 (sr)
CY (1) CY1120403T1 (sr)
DK (1) DK2793883T3 (sr)
EA (1) EA025356B1 (sr)
ES (1) ES2676884T3 (sr)
HR (1) HRP20181086T1 (sr)
HU (1) HUE038407T2 (sr)
LT (1) LT2793883T (sr)
ME (1) ME03038B (sr)
PL (1) PL2793883T3 (sr)
PT (1) PT2793883T (sr)
RS (1) RS57389B1 (sr)
SI (1) SI2793883T1 (sr)
SM (1) SMT201800351T1 (sr)
TR (1) TR201808861T4 (sr)
WO (1) WO2013092711A1 (sr)
ZA (1) ZA201404499B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2481727A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-01 Dompe S.p.A. TRPM8 receptor antagonists
US9585875B2 (en) 2011-12-19 2017-03-07 Dompé Farmaceutici S.P.A. TRPM8 antagonists
CN105228601A (zh) * 2013-05-24 2016-01-06 雀巢产品技术援助有限公司 使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治疗或预防由脑外伤和中风引起的非炎性神经元损伤
BR112016028404A2 (pt) 2014-06-05 2018-07-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft compostos bicíclicos como pesticidas
US10196368B2 (en) * 2014-06-23 2019-02-05 Dompé Farmaceutici S.P.A. 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as TRPM8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, COPD and asthma
MX389514B (es) * 2015-10-01 2025-03-20 Firmenich Incorporated Compuestos útiles como moduladores de canal receptor 8 de potencial transitorio de melastatina (trpm8).
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
KR20230005413A (ko) 2016-06-13 2023-01-09 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 혈관운동증상의 치료 또는 예방을 위한 조성물
WO2018117166A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2713573A1 (de) * 1977-03-28 1978-10-05 Basf Ag 4,5-disubstituierte thiazole und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59220687A (ja) * 1983-05-30 1984-12-12 株式会社日立製作所 直接サイクル型軽水原子炉一次冷却系の腐食環境抑制設備
DK0513379T3 (da) * 1990-11-30 1996-09-30 Teijin Ltd 2-Arylthiazolderivater og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne
EP1321463B1 (en) 2001-12-21 2007-08-08 Virochem Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP2008515950A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用の冷メントール受容体−１（ｃｍｒ−１）アンタゴニストとしての４−置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
WO2007089031A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
WO2007134107A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
BRPI0815096A2 (pt) 2007-07-18 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamidas como moduladores de trpm8
WO2010080398A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamides as trpm8 modulators
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
RU2011148937A (ru) 2009-05-01 2013-06-10 Раквалиа Фарма Инк. Производные сульфамоилбензойной кислоты в качестве антагонистов trpm8
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
US9585875B2 (en) 2011-12-19 2017-03-07 Dompé Farmaceutici S.P.A. TRPM8 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150000870A (ko) 2015-01-05
CN104220069B (zh) 2018-10-02
EP2793883A1 (en) 2014-10-29
US20140371276A1 (en) 2014-12-18
SI2793883T1 (en) 2018-08-31
LT2793883T (lt) 2018-08-10
ES2676884T3 (es) 2018-07-25
EA201491213A1 (ru) 2014-11-28
US20170129881A1 (en) 2017-05-11
HUE038407T2 (hu) 2018-10-29
AU2012357747A1 (en) 2014-07-10
HK1203810A1 (en) 2015-11-06
PT2793883T (pt) 2018-07-18
AU2012357747A8 (en) 2014-07-24
PL2793883T3 (pl) 2018-09-28
WO2013092711A1 (en) 2013-06-27
JP6238906B2 (ja) 2017-11-29
AU2012357747A2 (en) 2014-08-21
JP2015504874A (ja) 2015-02-16
US9856246B2 (en) 2018-01-02
EP2793883B1 (en) 2018-04-18
DK2793883T3 (en) 2018-07-30
ME03038B (me) 2018-10-20
HRP20181086T1 (hr) 2018-09-07
CN104220069A (zh) 2014-12-17
SMT201800351T1 (it) 2018-09-13
JP2017197564A (ja) 2017-11-02
CY1120403T1 (el) 2019-07-10
EA025356B1 (ru) 2016-12-30
TR201808861T4 (tr) 2018-07-23
ZA201404499B (en) 2015-12-23
US9585875B2 (en) 2017-03-07
KR102000319B1 (ko) 2019-09-27
AU2012357747B2 (en) 2017-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2793883T3 (en) TRPM8 antagonists
JP4658073B2 (ja) グアニジン化合物および５−ｈｔ５受容体への結合相手としてのそれの使用
RU2271355C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EP2853532B1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
US11046662B2 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as TRPM8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, COPD and asthma
EP2606888A1 (en) Trpm8 antagonists
US7786155B2 (en) Organic compounds
HK1203810B (zh) Trpm8拮抗剂
HK1235778A1 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
HK1235778B (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
RS59475B1 (sr) (4-hidroksi-2-fenil-1,3-tiazol-5-il) metanon derivati kao trpm8 antagonisti