RS57457B1 - Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu polivinilpirolidona za stabilizaciju čvrste disperzije ne-kristalnog oblika rotigotina, upotrebu takve stabilizovane disperzije čvrste supstance za pripremu transdermalnog terapijskog sistema i transdermalni terapijski sistem koji sadrži takvu stabilizovanu disperziju čvrste supstance kao samolepljivu matricu (u daljem tekstu matriks), koja se karakterisana povećanom stabilnošću za dugotrajno skladištenje zbog smanjene formacije kristala rotigotina.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Rotigotin je Međunarodni nezaštićeni naziv (INN) jedinjenja (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil] amino]-1-naftalenola imajući strukturu prikazanu ispod

[0003] Trenutno su poznata dva kristalna oblika rotigotina: polimorfni oblik l i polimorfni oblik ll (WO 2009/068520). Oni se mogu razlikovati po njihovim respektivnim fizičkohemijskim parametrima, tj. razlikovanju difrakcionog spektra rendgenskog zraka na prahu, Raman spektru i tačkama topljenja. Na sobnoj temperaturi, kristalni polimorfni oblik ll je stabilniji od oblika l, koji je opet stabilniji od amorfnog oblika rotigotina.

[0004] Rotigotin je ne-ergolinski D1/D2/D3 dopaminski agonist koji strukturno liči na dopamin i ima sličan profil receptora, ali veći afinitet receptora.

[0005] Za razliku od drugih ne-ergolinskih dopaminskih agonista, rotigotin ima značajnu aktivnost D1, što može doprineti ka više fiziološkom dejstvu.

[0006] Za razliku od ergolinskih jedinjenja, rotigotin ima vrlo mali afinitet za 5 HT2B receptore i zbog toga je mali rizik od indukovanja fibroze.

[0007] Delovanja na ne-dopaminergične receptore (kao što je agonizam 5-HT1A i A2Bantagonizam) mogu doprineti drugim korisnim efektima, kao što su antidiskinetička aktivnost, neuroprotektivna aktivnost i antidepresivni efekti.

[0008] Rotigotin je otkriven kao aktivni agens za lečenje pacijenata koji pate od Parkinsonove bolesti (opisano u WO 2002/089777), Parkinsonovog plus sindroma (opisano u WO 2005/092331), depresije (opisano u WO 2005/009424) i sindroma nemirnih nogu (opisano u WO 2003/092677), kao i za lečenje ili prevenciju gubitka dopaminergičnog neurona (opisano u WO 2005/063237) i lečenju bola (PCT/EP2007/005381).

[0009] Poznate farmaceutske kompozicije sadržavajući rotigotin obuhvataju transdermalni terapijski sistem ili flaster (TTS) (Opisano, između ostalog, u WO 99/49852), oblik depoa (opisan u WO 02/15903), jontoforetski uređaj (opisan u WO 2004/050083) i intranazalnu formulaciju (opisano u WO 2005/063236).

[0010] Do danas, različiti TTS za primenu aminskih funkcionalnih lekova, kao što su rotigotin i mnogi drugi, su opisani.

[0011] WO 94/07468 otkriva TTS koji sadrži rotigotin hidrohlorid kao aktivnu supstancu u dvofaznom matriksu, koji je u suštini formiran sa hidrofobnim polimernim materijalom kao kontinuiranom fazom i disperzovanom hidrofilnom fazom sadržanom u njemu i uglavnom sadrži lek i hidrirani silicijum dioksid. Kaže se da silicijum dioksid povećava maksimalno moguće punjenje TTS-a sa hidrofilnom soli. Štaviše, formulacija WO 94/07468 obično sadrži dodatne hidrofobne rastvarače, supstance koje promovišu permeaciju, agense za disperziju i naročito emulgator, koji je potreban za emulziju vodenog rastvora aktivne komponente u fazi lipofilnog polimera. TTS pripremljen korišćenjem takvog sistema je testiran kod zdravih ispitanika i pacijenata sa Parkinsonovom bolesti. Međutim, nisu postignuti zadovoljavajući nivoi leka u plazmi.

[0012] Razni dalji TTS su opisani u WO 99/49852. Razni dalji transdermalni terapijski sistemi su opisani u WO 99/49852. TTS korišćen u ovoj patentnoj prijavi obuhvata podlogu, inertnu u odnosu na sastojake matriksa, samoljepljivi sloj matriksa koji sadrži efikasnu količinu rotigotina ili rotigotin hidrohlorida i zaštitni film koji treba ukloniti pre upotrebe. Sistem matriksa se sastoji od ne-vodenog polimernog adhezivnog sistema, baziranog na akrilatu ili silikonu.

[0013] Dalji TTS za isporuku rotigotina su, na primer, otkriveni u EP 1 256 339 i WO 2004/012730. Ovi sistemi koriste smešu najmanje jednog visokog prianjanja i najmanje jednog srednjeg prianjanja silikonskog adheziva osetljivog na pritisak koji je kompatibilan sa aminom kao glavnim adhezivnim komponentama samolepljivog matriksa. Oni obezbeđuju bolje brzine protoka i dovoljne nivoe rotigotina u plazmi.

[0014] Uprkos postojanju TTS koji sadrži rotigotin u stanju tehnike, postoji prostor za poboljšanje takvog TTS-a, i u procesima za njihovo dobijanje.

[0015] Ključni farmaceutski aspekti TTS-a su profil oslobađanja leka, distribucija leka unutar flastera, rastvorljivost leka u matriksu, stabilnost leka i/ili flastera, adhezivnost flastera na kožu, glatkoća tj. tekstura koja nema trenje i potpuno uklanjanje flastera sa kože.

[0016] Kako ovi parametri utiču jedni na druge, teško je konstruisati novi flaster samo izmenom jednog parametra.

[0017] Nedavno je ustanovljeno da sistemi, kao što je opisano iznad, nažalost pokazuju dugoročne probleme sa stabilnošću. Ako se za vreme dugotrajnog skladištenja formiraju kristali rotigotina u samolepljivom matriksu, rast kristala može dovesti do smanjenja oslobađanja rotigotina sa rizikom koji eventualno pada ispod navedenih vrednosti.

[0018] Zbog pojave novog polimorfnog oblika (oblik ll) lekovite supstance rotigotina kristalna formacija na komercijalizovanim flasterima se može održati. Pokušaj modifikacije proizvodnog procesa je rezultirao samo u vrlo ograničenom uspehu. Ovi flasteri i dalje zahtevaju hladno skladištenje dok se ne primene na kožu. Ovo, između ostalog, rezultira u komplikovanijim instrukcijama za primenu flastera rotigotina, tako da produkt ohlađenog leka treba biti izvađen iz frižidera najmanje 1 sat pre nanošenja i adheziv na flasteru mora biti zagrejan kada se nanosi flaster.

[0019] Uopšteno govoreći, u tehnici je dobro poznato da stabiliziranje amorfnog stanja lekovite supstance u farmaceutskom doznom obliku, uključujući transdermalne sisteme može biti veoma težak, ako je kao u slučaju rotigotina, amorfni oblik samo metastabilan i lako se pretvara u kristale. U takvom slučaju, samolepljivi matriks kao celina predstavlja metastabilnu čvrstu disperziju.

[0020] Zbog toga je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi TTS koji sadrži rotigotin koji ne pokazuje iznad opisane nedostatke. Naročito, TTS treba prikazati odgovarajući profil oslobađanja leka u kombinaciji sa adekvatnom stabilnošću i treba biti stabilan na sobnoj temperaturi.

REZIME PRONALASKA

[0021] Sada je iznenađujuće pronađeno da kada se koristi u specifičnom težinskom odnosu prema rotigotinu, PVP je neočekivano sposoban da stabiliše ne-kristalni oblik rotigotina i spreči rotigotin od re-kristalizacije u disperziji čvrste supstance, kao što je samolepljiv matriks transdermalnog terapijskog sistema, čime se dobija dovoljna dugotrajna stabilnost u skladištenju svojstava na na transdermalnom terapijskom sistemu, poželjno na sobnoj temperaturi, i bez negativnog uticanja drugih relevantnih parametara TTS-a.

Sobna temperatura ili ambijentna kao što se koristi u predmetnoj prijavi podrazumeva da se primenjuje u rasponu od 15°C do 25°C. U jednom izvođenju sobna temperatura je u rasponu od 18°C do 22°C, a u drugom izvođenju je oko 20°C.

[0022] Predmetni pronalazak se odnosi se na metod za stabiliziranje rotigotina, i metod obuhvata obezbeđivanje disperzije čvrste supstance sadržavajući agens za disperziju i disperzovanu fazu, navedeni agens za disperziju sadržavajući najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak i navedena disperzovana faza sadržavajući polivinilpirolidon i nekristallni oblik rotigotina, pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u rasponu od 9:4 do 9:6; rotigotin je rotigotin slobodna baza; i rastvorljivost rotigotina u agensu za disperziju je ispod 1 w -%. U prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu polivinilpirolidona za stabilizaciju čvrste disperzije ne-kristalnog oblika rotigotina u agensu za disperziju, pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u rasponu od oko 9:3.5 do oko 9:6.

[0023] U jednom izvođenju težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu se kreće od oko 9:3.5 do oko 9:4.5.

[0024] U daljem izvođenju, rastvorljivost rotigotina u agensu za disperziju bez stabilizatora (npr. PVP) je ispod 5 wt-%.

[0025] U jednom izvođenju, agens za disperziju sadrži najmanje jedan adheziv imajući kompleksnu viskoznost između 40 i 250 MP.

[0026] U daljem izvođenju, agens za disperziju dodatno sadrži najmanje jedan drugi adheziv koji ima kompleksnu viskoznost između 1 i 10 MP.

[0027] U jednom izvođenju kompleksna viskoznost agensa za disperziju sadržavajući smešu adheziva je između 5 i 25 MP, poželjno između 6 i 20 MP.

[0028] U jednom daljem izvođenju, kompleksna viskoznost čvrste disperzije sadržavajući smešu adheziva kao agensa za disperziju i rotigotin i polivinilpirolidon u disperzovanoj fazi je između 5 i 15 MP, poželjno između 6 i 15 MP.

[0029] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju sadržavajući smešu adheziva kao što je agens za disperziju i rotigotin i polivinilpirolidon u disperzovanoj fazi, pri čemu čvrsta disperzija ima adheziju odvajanja između 3 i 16 N/50 mm na debljini od 50g/m<2>i/ili adheziju odvajanja između 14 i 26 N/50 mm na debljini od 150 g/m<2>.

[0030] U još daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju sadržavajući smešu adheziva kao što je agens za disperziju i rotigotin i polivinilpirolidon u disperzovanoj fazi, pri čemu čvrsta disperzija ima statičku adheziju smicanja između 20 i 150 min.

[0031] U drugom izvođenju, agens za disperziju sadrži najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak i poželjno smešu najmanje jednog visokog prianjanja i najmanje jednog srednjeg prianjanja silikonskog adheziva osetljivog na pritisak.

[0032] U još jednom izvođenju, čvrsta disperzija sadrži rotigotin i polivinilpirolidon u mnoštvu mikrorezervoara.

[0033] U jednom izvođenju pronalaska, čvrsta disperzija je samolepljiv matriks transdermalnog terapijskog sistema.

[0034] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju sadržavajući agens za disperziju i disperzovanu fazu, navedena disperzovana faza sadržavajući rotigotin i polivinilpirolidon, pri čemu se težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu kreće od oko 9:3.5 do oko 9:6.

[0035] U jednom izvođenju težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u čvrstoj disperziji se kreće od oko 9:3.5 do oko 9:4.5.

[0036] U daljem izvođenju rastvorljivost rotigotina u agensu za disperziju čvrste disperzije bez stabilizatora (npr. PVP) je ispod oko 0.1 wt-%.

[0037] U drugom izvođenju, agens za disperziju čvrste disperzije sadrži najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak. Poželjnije, on sadrži smešu najmanje jednog visokog prianjanja i najmanje jednog srednjeg prianjanja silikonskog adheziva osetljivog na pritisak.

[0038] U još jednom izvođenju, čvrsta disperzija sadrži rotigotin i polivinilpirolidon u mnoštvu mikrorezervoara.

[0039] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu iznad navedene čvrste disperzije za pripremu transdermalnog terapijskog sistema, koji sadrži čvrstu disperziju kao samolepljiv matriks.

[0040] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na transdermalni terapijski sistem koji sadrži iznad specificiranu čvrstu disperziju.

[0041] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu iznad spomenutih transdermalnih terapijskih sistema kao lekova.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0042] Slika 1 prikazuje uticaj promenjivih težinskih odnosa rotigotina prema polivinilpirolidonu kod oslobađanja rotigotina iz TTS-a. API = aktivni farmaceutski sastojak (rotigotin); PVP = polivinilpirolidon. "Specifikacija" se odnosi na produkt specifikacije postojećeg Neupro<®>Rotigotin flastera.

Slika 2 prikazuje fizičku stabilnost rotigotin flastera koji sadrže različite količine PVP (rotigotin: PVP težinski odnos od 9:2, 9:3 i 94) nakon 9 meseci na sobnoj temperaturi.

Slika 3 prikazuje fizičku stabilnost rotigotin flastera koji sadrže različite količine PVP (rotigotin:PVP težinski odnos od

9:3 i 9:4) nakon 15 meseci na sobnoj temperaturi.

Slika 4 prikazuje fizičku stabilnost rotigotin flastera koji sadrže različite količine PVP (rotigotin:PVP težinski odnos od

9:3 i 9:4) nakon 19 meseci na sobnoj temperaturi.

DETALJAN OPIS

[0043] Polivinilpirolidon (PVP) je polimer napravljen od monomernog N-vinilpirolidona. To povećava koheziju silikonskih adheziva. Molekularna težina polivinilpirolidona može biti u rasponu od 2.000 do 2.500.000 Daltona (g/mol) (dato kao prosek težine), u jednom izvođenju u rasponu od 700 000 do 1.500.000, u drugom izvođenju u rasponu od 1.000.000 do 1.500.000 Daltona. Različiti stepeni PVP su komercijalno dostupni od npr. BASF Aktiengesellchaft of Ludwigshafen, Germany, npr. pod imenom Kollidon. Na primer, sledeći stepeni Kollidona su oblici rastvorljivi u vodi PVP: K-12 PF (molekularna težina = 2000 -3000); K-17 PF (molekularna težina = 7.000 - 11.000); K-25 (molekularna težina = 28.000 - 34.000); K-30 (molekularna težina = 44.000 - 54.000); i K-90F (molekularna težina = 1.000.000 - 1.500.000). U poželjnom izvođenju, molekularna težina polivinilpirolidona je u rasponu od 28.000 do 1.500.000 Daltona (g/mol). Naročito su poželjni Kollidon stepeni K-25, KEP 30 i K-90F.

[0044] Iz prethodnih eksperimenata je poznato da PVP smanjuje oslobađanje leka iz transdermalnih sistema za isporuku sa rotigotinom preko lipofilnih membrana. Iznenađujuće je nađeno, da varijacija težinskog odnosa rotigotina /PVP u rasponu od oko 9:2 do oko 9:6, i u jednom izvođenju oko 9:4 ima samo veoma mali efekat na propuštanje leka kroz kožu ali vrlo značajan uticaj na fizičku stabilnost flastera.

[0045] Predmetni pronalazak se zasniva na nalazu da kada se rotigotin i polivinilpirolidon koriste u specifičnom težinskom odnosu, polivinilpirolidon je u stanju da stabilizuje čvrste disperzije ne-kristalnog oblika rotigotina sprečavajući rotigotin od kristalizacije.

[0046] Prema tome, predmetni pronalazak se, u jednom aspektu, odnosi na upotrebu polivinilpirolidona za stabilizaciju čvrste disperzije ne-kristalnog oblika rotigotina u agensu za disperziju.

[0047] Prema predmetnom pronalasku, pronađeno je da polivinilpirolidon stabilizuje ne-kristalini rotigotin u stanju čvrste disperzije kada su dve komponente korišćene u težinskom odnosu rotigotina i polivinilpirolidona, koji se kreće od oko 9:3.5 do oko 9:6, i u drugom izvođenju od oko 9:3.5 do oko 9:4.5 i u još jednom izvođenju je 9:4.

[0048] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju koja sadrži rotigotin i polivinilpirolidon, pri čemu se težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu kreće od oko 9:3.5 do oko 9:6, u drugom izvođenju od 9:3.5 do 9:4.5.

[0049] U daljem izvođenjui čvrsta disperzija sadrži rotigotin i polivinilpirolidon u težinskom odnosu 9:4.

[0050] Stručnjak će ceniti da će bilo koji višestruki od iznad navedenih težinskih odnosa takođe biti obuhvaćen predmetnim pronalaskom. To znači da težinski odnos rotigotina i polivinilpirolidona od 9:4 na primer takođe obuhvata težinski odnos od 18:8 i težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:3.5 na primer takođe obuhvata težinski odnos od 13.5:5.25.

[0051] Temin "stabilizacija" kao što se ovde koristi znači da se ne-kristalni oblik rotigotina u čvrstoj disperziji održava zbog prevencije rotigotina od kristalizacije preko određenog vremenskog perioda pod definisanim uslovima. Naročito, namenjena je stabilizacija od najmanje 2 godine pri skladištenju na sobnoj temperaturi ili temperaturama koje ne prelaze 25°C. Ovo znači da stepen kristalizacije rotigotina u čvrstoj disperziji ne bi trebalo da prelazi 10%, poželjnije ne bi trebalo da prelazi 5%, i najpoželjnije ne bi trebalo da prelazi 2% (svi procenti korišćeni ovde su težinski, osim ako nije drugačije određeno), baziran na početnoj količini rotigotina u čvrstoj disperziji posle 24 meseci skladištenja u hermetički zatvorenom spremniku na sobnoj temperaturi.

[0052] U jednom izvođenju ne-kristalni oblik rotigotina je amorfni rotigotin.

[0053] Temin "čvrsta disperzija" kao što se ovde koristi se odnosi na metastabilni sistem sastojeći se od agensa za disperziju i disperzovane faze, koja se ne meša sa agensom za disperziju.

[0054] Agens za disperziju čvrste disperzije može biti bilo koji čvrsti ili polu-čvrsti semi-permeabilni na bazi silikona polimer ili kopolimer ili u drugom izvođenju agens za disperziju je akrilat. Agens za disperziju bi trebao obezbediti dovoljnu aktivnost i stabilnost za čvrstu disperziju, kao i dovoljno oslobađanje rotigotina.

[0055] Obično će ovaj polimer biti adheziv osetljiv na pritisak (PSA) ili smeša takvih adheziva.

[0056] U jednom izvođenju, agens za disperziju sadrži najmanje jedan adheziv imajući kompleksnu viskoznost između 40 i 250 MP (mega- tzv."poise"-jedinica viskoznosti, tj. 1 milion tzv. "poise"-jedinica viskoznosti, 1 P (tzv. "poise"-jedinica viskoznosti) odgovara 1 g/(cm*s) ili 0.1 kg/(m*s), tj. 0.1 Pa*s) u drugom izvođenju između 50 i 200 MP i u još jednom izvođenju između 60 i 150 MP i u daljem izvođenju kompleksna viskoznost je između 70 i 120 MP.

[0057] Iznenađujuće je pronađeno da se može postići dovoljna fizička dugotrajna stabilnost čvrste disperzije leka

kada je gornja kompleksna viskoznost ispod 250 MP i najpoželjnije ispod 200 MP.

[0058] U daljem izvođenju, agens za disperziju sadrži najmanje jedan drugi adheziv imajući kompleksnu viskoznost između 1 i 10 MP, u drugom izvođenju između 1.5 i 5 MP, i u još jednom izvođenju između 2 i 3 MP.

[0059] U jednom izvođenju kompleksna viskoznost smeše adheziva je između 5 i 25 MP. U drugom izvođenju kompleksna viskoznost smeše adheziva je između 6 i 20 MP. U drugom izvođenju kompleksna viskoznost smeše adheziva je između 7 i 15 MP i u još jednom izvođenju između 8 i 12 MP.

[0060] U jednom daljem izvođenju, kompleksna viskoznost čvrste disperzije sadržavajući smešu adheziva kao agensa za disperziju i rotigotin i polivinilpirolidon u disperzovanoj fazi je između 5 i 15 MP, u drugom izvođenju, između 6 i 15 MP, u drugom izvođenju između 8 i 15 MP i još jednom izvođenju između 10 i 12 MP.

[0061] Kompleksna viskoznost je određena korišćenjem tzv. " Stress Tech Reometra " (REOLOGICA Instruments AB ili ekvivalent) koji je opremljen sa sistemom za merenje ploče/ploče sa d=25 mm i regulatorom temperature koji može podesiti temperaturu između 15 i 110°C. Svi reološki testovi su urađeni u linearnom viskoelastičnom području ispitivanog materijala pri frekvenciji oscilacije od 0.1 rad/s i 30°C. U zavisnosti od kompleksne viskoznosti pojedinih uzoraka, korišćeni su sedeći parametri:

a) adhezivi koji imaju kompleksnu viskoznost između 40 i 250 MP: debljina filmova za uzorke: oko 2 mm; soj:

5%; razmak: 1.5 mm; i

b) adhezivi koji imaju kompleksnu viskoznost između 1 i 10 MP: debljina uzoraka filmova: oko 3 mm; soj:

1%,razmak: 2,5 mm.

[0062] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju koja sadrži smešu adheziva kao što je agens za disperziju i rotigotin i polivinilpirolidon u disperzovanoj fazi, pri čemu čvrsta disperzija ima adheziju odvajanja na debljini od 50 g/m<2>između 3 i 16 N/50 mm, u drugom izvođenju između 4.5 i 14 N/50 mm i u još jednom izvođenju između 6 i 12 N/50 mm, i/ili ima adheziju ljuštenja na debljini od 150 g/m<2>između 14 i 26 N/50 mm, u drugom izvođenju između 16 i 24 N/50 mm, u još jednom izvođenju između 17 i 23 N/50 mm, i u daljem izvođenju oko 20.1 N/50 mm.

[0063] Adhezija odvajanja je određena korišćenjem mašine za testiranje zatezanja (ZWICK/ROELL Z2.5 ili ekvivalent). Uzorci su postavljeni na prikladnu testnu ploču napravljenu od aluminijuma i ostavljenu 10 minuta pre odvajanja. Uzorci filmova su imali debljinu od 50g/m<2>ili 150g/m<2>. Sva merenja su urađena sa brzinom odvajanja od 300 mm/min i uglom odvajanja od 90° na sobnoj temperaturi.

[0064] U još daljem aspektu, predmetni proalazak se odnosi na čvrstu disperziju sadržavajući smešu adheziva kao agensa za disperziju i rotigotina i polivinilpirolidona u disperzovanoj fazi, pri čemu čvrsta disperzija ima statičku adheziju smicanja između 20 i 150 min, u drugom izvođenju između 25 i 100 min, u još jednoj izvođenju između 30 i 80 min i u daljem izvođenju statička adhezija smicanja je između 40 i 60 min.

[0065] Statička adhezija smicanja je određena korišćenjem metode bazirane na DIN standardnoj metodi EN 1943: 2003-01 "Adhezivne trake, merenje sile smicanja pod statičkim opterećenjem". Ukratko, za određivanje sile smicanja,

definisana površina (12 mm x 12 mm) uzorka je zaglavljena na ispitnoj ploči napravljenoj od V2A čelika i dvaput je valjana sa konstantnim pritiskom (valjanje: m = 5 kg, širina = 2.5 cm) u uzdužnom pravcu za ca. 1 sekundu. Nakon toga, ispitna ploča je bila vertikalno postavljena i standardna težina (1000 ± 5 g) je bila pričvršćena na slobodnom kraju uzorka. Vreme do neuspeha adhezivnog zaptivanja uzorka, tj. vreme dok se težina ne spusti, je izmereno. Sva merenja su urađena na 23 ± 2 °C i 50 ± 5 % RH. Pre, uzorcima je omogućeno da se uravnoteže u ovim standardnim uslovima za najmanje 24 sata.

[0066] Adhezivi korišćeni u predmetnom pronalasku poželjno bi trebali biti farmaceutski prihvatljivi u smislu da su oni biokompatibilni, ne-senzibilizirajući i neiritirajući na koži primatelja. Naročito povoljni adhezivi za upotrebu u predmetnom pronalasku bi trebali dalje ispuniti sledeće zahteve:

1. zadržana adhezivna i ko-adhezivna svojstva u prisustvu vlage ili perspiracije, pod normalnim varijacijama temperature; i 2. dobru kompatibilnost sa rotigotinom, kao i sa daljim ekscipijentima.

[0067] Iako u predmetnom pronalasku mogu biti korišćene različite vrste adheziva osetljive na pritisak, poželjno je da se koriste lipofilni adhezivi imajući i nisku količinu leka i niski kapacitet apsorpcije vode. Poželjno, adhezivi imaju parametre rastvorljivosti koji su niži od onih kod rotigotina. Takvi poželjni adhezivi osetljivi na pritisak su aminokompatibilni adhezivi silikonskog tipa osetljivi na pritisak.

[0068] U poželjnom izvođenju agens za disperziju sadrži najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak i poželjno smešu najmanje jednog visokog prijanjanja i najmanje jednog srednjeg prijanjanja silikonskog adheziva osetljivog na pritisak.

[0069] Naročito poželjni adhezivi osetljivi na pritisak su vrste koje formiraju rastvorljiv polikondenzovani polidimetilsiloksan (PDMS)/smolna mreža, pri čemu su hidroksi grupe ograničene sa npr. trimetilsilil (TMS) grupama. Poželjni adhezivi ove vrste su BIO-PSA silikonski adhezivi osetljivi na pritisak proizvedeni od Dow Corning, naročito kvaliteti Q7-4201 i Q7-4301.

[0070] Međutim, takođe mogu biti korišćeni i drugi silikonski adhezivi.

[0071] Prianjanje je definisano kao svojstvo koje omogućuje da adheziv formira vezu sa površinom drugog materijala nakon kratkog kontakta pod laganim pritiskom (vidti npr."Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine", ASTM D2979-71 (1982); H. F. Hammond in D. Satas "Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology" (1989), 2nd ed., Chapter 4, Van Nostrand Reinhold, New York, page 38).

[0072] Srednje prianjanje silikonskog adheziva osetljivog na pritisak ukazuje na to da je neposredna veza na površini drugog materijala slabija u poređenju sa visokim prianjanjem silikonskog adheziva.

[0073] Srednji odnos smole/polimera je približno 60/40 za srednje prianjajuće adhezive, dok je približno 55/45 za visoko prianjajuće adhezive. Stručnjaku je poznato da su oba tipa i reološka svojstva značajno pod uticajem odnosa smola/polimer (K. L. Ulman and R. P. Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology" (1998), Information Brochure, Dow Coming Corp., USA).

[0074] Mešavine koje sadrže visoko prianjanje i srednje prianjanje silikonskog adheziva osetljivog na pritisak sadržavajući polisiloksan sa smolom su korisne u tome što obezbeđuju optimalnu ravnotežu između dobre adhezije i malo hladnog toka. Prekomerni hladni protok može biti nepovoljan budući da rezultira previše mekim čvrstim disperzijama.

[0075] Poželjno, težinski odnos visokog prianjanja prema srednjem prianjanju vrste silikonskog adheziva osetljivog na pritisak u ovim mešavinama je 1:1. Međutim, ovo ne isključuje upotrebu bilo kojeg drugog težinskog odnosa.

[0076] Smeša prethodno navedenih Q7-4201 (srednje prianjanje) i Q7-4301 (visoko prianjanje) kvaliteta se pokazala posebno korisna za pripremu čvrste disperzije prema predmetnom pronalasku.

[0077] Čvrsti ili polu-čvrsti semi-permeabilni polimer formirajući agens za disperziju mora zadovoljiti sledeće zahteve:

1. Dovoljnu rastvorljivost i permeabilnost za oblik slobodne baze rotigotina.

2. Nepermeabilnost za protonirani oblik rotigotina.

[0078] U jednom izvođenju rastvorljivost rotigotina (bez stabilizatora) u agensu za disperziju iznosi oko 5 wt-% ili

niže i u drugom izvođenju oko 3 wt-% ili niže. U još jednom izvođenju rastvorljivost rotigotina (bez stabilizatora) u agensu za disperziju je oko 2 wt-% ili niže i u drugom izvođenju je oko 0.1 wt-% ili niže.

[0079] Disperzovana faza čvrste disperzije sadrži rotigotin u ne-kristalnom obliku i stabilizator, za primer polivinilpirolidon i opciono dalje farmaceutski prihvatljive ekscipijente, kao što su pojačivači permeacije-propustljivosti i antioksidanti. U jednom izvođenju stabilizator je izabran od polivinilpirolidona i u poželjnom izvođenju iz polivinilpirolidona rastvorljivog u vodi. Kopolimeri polivinilpirolidona i vinil acetat, polietilenglikol, polipropilenglikol, glicerol i estri masne kiseline glicerola ili kopolimera etilena i vinilacetat mogu takođe biti razmotreni za takvu upotrebu.

[0080] Pogodni pojačivači propustljivosti-permeacije mogu biti odabrani iz grupe masnih alkohola, masnih kiselina, estara masnih kiselina, amida masnih kiselina, glicerola ili njegovih estara masne kiseline, N-metilpirolidona, terpena kao što su limonen, [alfa]-pinen, [alfa]-terpineol, karvon, karveol, limonen oksid, pinen oksid, 1,8-eukaliptol i najpoželjnije askorbil palmitat.

[0081] Pogodni antioksidanti su natrijum metabisulfit, askorbilpalmitat i DL-alfa tokoferol.

[0082] Ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koje reference na rotigotin u kontekstu predmetnog pronalaska i patentnih zahteva ove prijave znače rotigotin u obliku njegove slobodne baze. U nekim slučajevima, međutim, tragovi rotigotin hidrohlorida mogu biti sadržani u pripravku rotigotina, ali ti tragovi obično ne prelaze 5 wt-%, na osnovu količine slobodne baze. Poželjnije je da sadržaj hidrohloridnih nečistoća bude manji od 2 wt-%, još poželjnije manji od 1 wt-% i najpoželjnije rotigotin korišćen u predmetnom pronalasku sadrži manje od 0.1 wt-% ili ne hidrohloridnih nečistoća uopšte.

[0083] Dalji korak, koji se može preduzeti za smanjenje količine oblika soli rotigotina, je izolovanje oblika slobodne baze rotigotina u čvrstom obliku pre pripeme čvrste disperzije. Ako je proizvedena slobodna baza rotigotina in situ za vreme proizvodnje čvrste disperzije neutralisanjem kisele adicione soli, ostaje određeni ostatak jonizovanog oblika leka (obično> 5 wt-% i do približno 10 wt-%). Dakle, takva in situ priprema oblika slobodne baze generalno neće biti pogodna za praktikovanje predmetnog pronalaska.

[0084] Biće shvaćeno od strane stručnjaka u tehnici da rotigotin postoji u različitim izomernim oblicima. Tako takođe treba razumeti da se u predmetnom pronalasku može koristiti bilo koji pojedinačni izomer ili smeša različitih izomera.

[0085] Zbog toga, može biti korišćen S- ili R-enantiomer ili racemat ili bilo koja druga enantiomerna smeša rotigotina.

[0086] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska sadržaj vode čvrste disperzije je manji od 0.4 wt-%, i u drugom izvođenju je manji od 0.2 wt-% u odnosu na ukupni matriks flastera.

[0087] U jednom izvođenju, polivinilpirolidon (PVP) velike molekularne težine ima molekularnu težinu od oko 1 Mio Da je upotrebljen u predmetnom pronalasku. Smeše rotigotina sa ovim povišenim nivoima molekularne težine povidona rezultiraju u visokom stepenu imobilizacije leka na sobnoj temperaturi. Međutim, temperatura stakla smeše rotigotin/PVP sa težinskim odnosom u rasponu od oko 9:3.5 do 9:6 je dovoljno niska da omogući dovoljno visoko oslobađanje leka na temperaturi kože. U jednom izvođenju ovaj raspon je 9:3.5 do 9:4.5, i drugi težinski odnos je oko 9:4.

[0088] Ne želići da se vezuje za teoriju, veruje se da je slobodan rotigotin molekularno disperzovan u agensu za disperziju (spoljna faza) i da je ne-kristalni oblik rotigotina reverzibilno povezan sa PVP formiranjem unutrašnje faze ili mikrororezervoara. U jednom izvođenju ne-kristalni oblik rotigotina je amorfni rotigotin. Jedna prednost stabilne čvrste disperzije leka je da može značajno smanjiti ograničenja često uzrokovana slabom rastvorljivošću leka u polimerima pogodnim za transdermalnu isporuku.

[0089] Ovo ne isključuje i normalno će čak implicirati da se određeni deo rotigotina rastvora u agensu za disperziju čvrste disperzije na njegovoj koncentraciji zasićenja.

[0090] Termin "mikrorezervoari" kao što se ovde koristi podrazumeva da se shvati kao čestica, prostorno i funkcionalno odvojeni odeljci sastojeći se od smeše rotigotina i polivinilpirolidona, koji su disperzovani u agensu za disperziju čvrste disperzije. U jednom izvođenju, čvrsta disperzija sadrži 10<3>do 10<9>mikrorezervoara po cm<2>njene površine, u drugom izvođenju, ovo je u rasponu od 10<6>do 10<9>mikrorezervoara po cm<2>.

[0091] Maksimalni prečnik mikrorezervoara je manji od debljine čvrste disperzije, poželjno do 85% debljine čvrste disperzije, posebno poželjno 5 do 74% debljine čvrste disperzije. Za primernu debljinu čvrste disperzije od 50 µm ovo odgovara maksimalnom prečniku mikrorezervoara poželjno u rasponu do približno 40 do 45 µm.

[0092] Termin "maksimalni prečnik" kao što se ovde koristi podrazumeva da se shvati kao prečnik mikrorezervoara u jednoj dimenziji (x-, y- ili z-dimenzija), koji je najveći. Stručnjaku je jasno da u slučaju sfernog prečnika maksimalni prečnik odgovara prečniku mikrorezervoara. Međutim, u slučaju mikrorezervoara, koji nisu oblikovani u obliku sfera, tj. različitih geometrijskih oblika, x-, y- i z-dimenzije mogu varirati u velikoj meri.

[0093] U naročito poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, srednji prečnik rotigotina sadržavajući mikrorezervoare raspoređene u čvrstoj disperziji je u rasponu od 1 do 40%, čak i poželjnije od 1 do 20% od debljine

čvrste disperzije. Za primer, debljina čvrste disperzije od 50 µm odgovara srednjem prečniku mikrorezervoara u rasponu od poželjno 0.5 do 20 µm.

[0094] Termin "srednji prečnik" kao što se ovde koristi je definisan kao srednja vrednost x, y, z-prosečnih prečnika svih mikrorezervoara. Ciljana veličina čestica može biti prilagođena sadržajem čvrstih supstanci i viskoznošću čvrste disperzije.

[0095] Maksimalni i srednji prečnici mikrorezervoara, kao i broj mikrorezervoara po površini čvrste disperzije mogu biti određeni na sledeći način: Površina čvrste disperzije se ispituje se svetlom mikroskopa (Leica mikroskop tip DM/RBE opremljen kamerom tipa Basler A 113C). Merenje je izvedeno slučajnom analizom polarizovanog svetla korišćenjem mikroskopa pri povećanju od 200x. Izvršena je analiza slike korišćenjem softvera Nikon LuciaDi, Verzija 4.21, rezultirajući srednjim i maksimalnim prečnicima za svaki uzorak.

[0096] U naročito poželjnom izvođenju, čvrsta disperzija predstavlja samolepljiv matriks, kao što je samolepljiv matriks transdermalnog terapijskog sistema.

[0097] Tako, u daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu čvrste disperzije kao što je naznačeno iznad za pripremu transdermalnog terapijskog sistema, koji sadrži čvrstu disperziju kao samolepljiv matriks.

[0098] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na transdermalni terapijski sistem sadržavajući čvrstu disperziju kao što je naznačeno iznad, kao samolepljiv matriks.

[0099] Termin "transdermalni terapijski sisatem" (TTS), kao što se ovde koristi, se odnosi na vrstu flastera sa matriksom imajući kontinuirani samolepljiv matriks u najmanje svom središnjem delu, koji matriks je formiran iznad naznačenom čvrstom disperzijom. Takav flaster se sastoji od podloge, samoljepljivog matriksa i zaštitne folije ili lista, koji se ukljanja pre upotrebe.

[0100] Podloga je inertna prema komponentama samolepljivog matriksa. To je film nepropustljiv za rotigotin. Takav film se može sastojati od poliestra, poliamida, polietilena, polipropilena, poliuretana, polivinil hlorida ili kombinacije iznad spomenutih materijala. Ovi filmovi mogu ili ne moraju biti obloženi aluminijskim filmom ili sa aluminijskom parom. Debljina podloge može biti između 10 i 100 µm, poželjno između 15 i 40 µm.

[0101] Samolepljivi sloj matriksa formiran sa iznad naznačenom čvrstom disperzijom može imati težinu premaza između 50 i 150 g/m2, poželjno između 50 i 75 g/m<2>i najpoželjnije je 50 g/m<2>± 5%.

[0102] Sporadično nekoliko sitnih tačaka ili mehurića se može posmatrati u adhezivnom matriksu nekih flastera. Oni su male površine gde se podloga filma može videti kroz malu rupu u adhezivnom matriksu, i na taj se način nazivaju "mesta bez matriksa". Generalno, te tačke se ne pojavljuju i njihova pojava, štaviše, nema nikakav uticaj na farmaceutski kvalitet ovih flastera.

[0103] U naročito poželjnom izvođenju, samoljepljiv matriks je bez čestica koje mogu apsorbovati soli rotigotina na pristupu TTS/koža. Primeri čestica, koje mogu apsorbovati soli rotigotina na pristupu TTS/koža, uključuju silicijum dioksid. Takve čestice koje mogu apsorbovati soli rotigotina mogu predstavljati difuzione barijere za oblik slobodne baze i mogu rezultirati stvaranjem-formacijom kanala indukujući neku permeabilnost samoljepljivog matriksa za protonirani oblik rotigotina, koji je nepovoljan.

[0104] Poželjno, TTS sadrži manje od 1 wt-% neorganskih silikata, najpoželjnije je da je potpuno slobodan od neorganskih silikata.

[0105] Zaštitna folija ili list će biti uklonjeni neposredno pre upotrebe, tj. neposredno pre nego što će TTS biti doveden u dodir sa kožom pacijenta. Zaštitna folija ili list se može sastojati od poliestra, polietilena ili polipropilena, koji može ili ne mora biti obložen aluminijumskim filmom ili aluminijumskim parama ili fluoropolimerima. Tipično, debljina takve zaštitne folije ili lista se kreće između 50 i 150 µm.

[0106] Da bi se olakšalo odstranjivanje zaštitne folije ili liista kada se želi primeniti TTS, zaštitna folija ili list može sadržavatizasebne zaštitne folije ili listove sa preklapajućim ivicama, sličnim onoj koja se koristi sa većinom konvencionalnih flastera.

[0107] U jednom izvođenju, TTS ima bazalnu površinu od 0.5 do 50 cm<2>, i drugom od oko 1 do 50 cm<2>i još jednom od oko 5 do 50 cm<2>. U drugom izvođenju, TTS ima bazalnu površinu od 10 do 40 cm<2>, u drugom od oko 10 do 30 cm<2>i u još jednom od oko 20 do 30 cm<2>. Podrazumeva se da je uređaj imajući površinu od, recimo, 20 cm<2>farmakološki ekvivalentan i može se razmeniti sa dva 10 cm<2>uređaja ili četiri uređaja od 5 cm<2>sa istim sadržajem leka po cm<2>. Tako površinska područja kao što je ovde naznačeno treba razumeti da se odnose na ukupnu površinu svih uređaja istovremeno primenjenih na pacijentu.

[0108] Obezbeđivanje i primenjivanje jednog ili nekoliko TTS-a ima farmakološku prednost u odnosu na oralnu terapiju da lekar može titrirati optimalnu dozu za pojedinog bolesnika relativno brzo i precizno, npr. jednostavno povećavajući broj ili veličinu uređaja koji se daju pacijentu. Tako se često može odrediti optimalna pojedinačna doza nakon vremenskog perioda od samo oko 3 nedelje sa niskim nuspojavama.

[0109] Poželjni sadržaj rotigotina u TTS je u rasponu od 0.1 do 3.15 mg/cm<2>. Još poželjniji su 0.4 do 1.5 mg/cm<2>i 0.2 do 1.0 mg/cm<2>. Ako se traži 7-dnevni flaster, generalno će biti potreban veći sadržaj leka. Sadržaj rotigotina u rasponu od oko 0.4 do 0.5 mg/cm<2>je naročito povoljan u tome da obezbeđuje optimalno korišćenje leka sadržanog u jednodnevnom TTS, tj. postoji samo vrlo malo ostatka sadržaja leka u TTS posle primene. U naročito poželjnom izvođenju, sadržaj rotigotina je 0.45 mg/cm<2>. Vidljiva doza primenjena tokom 24 sata korišćenjem takvog TTS obično je 40 do 50% i može biti intraindividualno veća kao 80-90% količina leka originalno sadržana u TTS. Generalno, sadržaj rotigotina u TTS-u se može prilagoditi u skladu s tim da bi se dobio odgovarajući protok za višednevni TTS.

[0110] TTS može biti pripremljen postupkom proizvodnje, koji obuhvata pripremanje rotigotina sadržavajući čvrstu disperziju, tj. samolepljiv matriks, premazivanje, sušenje ili hlađenje i laminiranje da bi se dobio skupni produkt, pretvarajući tanke pločice u jedinice flastera putem sečenja i pakovanja.

[0111] Posle pripreme, čvrsta disperzija sadržavajući rotigotin sadrži malo rotigotina u rastvorenom obliku i uglavnom u amorfnom obliku. Međutim, za pripremanje čvrste disperzije bilo koji od dva kristalna oblika rotigotina, tj. polimorfni oblik l ili polimorfni oblik ll, može biti upotrebljen kao polazni materijal. Proizvodnja postupka je detaljnije opisana u nastavku.

[0112] Sadržaj vode u TTS dobijen nakon pripreme je generalno dovoljno nizak tako da nije potrebno isparavanje vode tekom pripreme TTS-a. Tipično, sadržaj vode u sveže pripremljenom flasteru je ispod 2 wt-%, u drugom izvođenju poželjnije 1 wt-% ili niže, i u drugom izvođenju 0.6 wt-% ili niža, u zavisnosti od težinskg odnosa leka/PVP.

[0113] U naročito poželjnom izvođenjui, TTS je transdermalni terapijski sistem na bazi silikona sadržavajući: smešu najmanje jednog visokog prianjanja i najmanje jednog srednjeg prianjanja silikonskog adheziva osetljivog na pritisak koji je kompatibilan sa aminom kao glavnom adhezivnom komponentom, oko 0.1 do 3.15 mg/cm<2>rotigotina u obliku slobodne baze kao aktivnog sastojka, i polivinilpirolidona, pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u rasponu od 9:3.5 do 9:6.

[0114] U poželjnom izvođenju rotigotin i polivinilpirolidon su sadržani u navedenom transdermalnom terapijskom sistemu baziranom na silikonu u mnoštvu mikrorezervoara.

[0115] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu iznad spomenutog transdermalnog terapijskog sistema kao leka.

[0116] U poželjnoj izvođenju, lek se koristi u lečenju bolesti podložnih delovanju agonista dopaminskog receptora, kao što je rotigotin.

[0117] Bolesti koje se mogu lečiti uključuju Parkinsonovu bolest, Parkinsonov plus sindrom, depresiju, sindrom nemirnih nogu i bol.

[0118] Takođe, lek može biti upotrebljen za lečenje ili prevenciju gubitka dopaminergičnog neurona.

[0119] Treba podrazumevati da termin "tretman" u kontekstu ove prijave treba označiti lečenje ili ublažavanje simptoma. Lečenje može biti terapijske ili profilaktičke prirode.

[0120] Pronalazak i najbolji način za njegovo izvođenje će biti detaljnije objašnjeni u sledećim ne-ograničavajućim primerima.

PRIMERI

[0121] Primer 1: Uticaj na težinski odnos rotigotina prema PVP na kristalizaciju rotigotina u TTS.

PRIPREMA UZORKA

[0122] Uzorci za ispitivanje stabilizirajućih svojstava u smislu nekoliko težinskih odnosa rotigotina prema polivinilpirolidonu predmetnog pronalaska su proizvedeni u osnovi prateći postupak u nastavku.

[0123] 5 g Natrijum metabisulfita je disperzovano u 45 g vode uz mešanje dok nije dobijen bistri 10% w/w/vodeni rastvor.

PVP RASTVOR

[0124] Polivinil pirolidon (Kollidon 90 F) (5 g) je dodat u 14.8 g anhidtrovanog etanola uz mešanje i rastvor je ostavljen za bubrenje. Nakon bubrenja smeša je mešana dok polivinilpirolidon nije u potpunosti rastvoren. Posle kompletnog rastvaranja polivinilpirolidona, vodeni 10% w/w rastvor natrijum metabisulfita (0.022 g), 0.05 g askorbil palmitata i 0.124 g rac-αtokoferola su dodati. Smeša je mešana dok dok nije dobijen bistri etanolni rastvor PVP.

PVP-ROTIGOTIN-RASTVOR

[0125] Etanolni rastvor PVP kao što je opisano iznad (15.998 g) je rastvoren u anhidrovanom etanolu (42.33 g) i smeša je zagrevana do 30-40°C uz mešanje. Zatim (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2tienil)etil]-amino]1-naftalenol (rotigotin, 18 g, polimorfni oblik l) je dodat u ovaj ratvor. Smeša je mešana i zagrevana do 50-60°C.

[0126] 105.75 g silikonskog adheziva visokog prianjanja rezistentnog na amin (BIO-PSA® Q7-4301 mfd. Dow Coming) (70 wt-% rastvor u heptanu), 105.72 g silikonskog adheziva srednjeg prianjanja rezistentnog na amin (BIO-PSA® Q7-4201 mfd. od Dow Corning) (70 wt-% rastvor u heptanu), 63.54 g PVP-rotigotin-rastvor dobijeno iznad su izmešani i sve komponente su mešane dok nije dobijena homogena disperzija.

[0127] Disperzija je premazana na odgovarajuću oblogu za oslobađanje poliestra obloženog fluoropolimerom (npr. SCOTCHPAK<®>9744) sa pogodnim doktorskim nožem i rastvarači su kontinuirano uklonjeni u peći za sušenje na temperaturama do 80°C za oko 30 min da se dobije adhezivni matriks koja sadrži lek od 50 g/m<2>težine premaza. Osušeni matrični film je bio laminiran sa vrstom poliestra podloge za foliju (npr. Hostaphan MN 19). Pojedinačni flasteri su izbušeni iz kompletnog laminata u željenim veličinama (npr. 10 cm<2>, 20 cm<2>, 30 cm<2>) i hermetički zatvoreni u vrećicama pod protokom azota.

[0128] Tabela 1 prikazuje kompoziciju u mg/20cm<2>tako dobijenog rotigotin flastera, koji sadrži rotigotin i polivinilpirolidon u težinskom odnosu 9:2 (komparativni primer)

Tabela 1 Kompozicija u mg/20 cm<2>rotigotin flastera 9:2

[0129] Iznad navedeni proizvodni proces je prilagođen različitim količinama polivinilpirolidona i lagano povećanoj težini premaza uzorka Br.1-8 (uporediTabelu 2 ispod).

[0130] Težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:2 uzorka Br.1 odgovara težinskom odnosu rotigotina prema polivinilpirolidonu od Neupro<®>.

[0131] Tokom proizvodnje uzorka br.2 i uzorka br.3 tendencije dezintegracije suspenzije su bile posmatrane za vreme postupka premazivanja. To jest, kompozicije bazirane na težinskim odnosima rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:1 i 9:1.6 nisu bile obradive.

[0132] Formulacija 9:11 od uzorka br. 8, je bila obradiva samo pod zagevanjem tokom mešanja rotigotin/PVP rastvora sa adhezivima i premazivanjem zbog visoke viskoznosti koja je rezultat velike količine PVP.

[0133] Na osnovu težinskog odnosa rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:4 uzorka 5, iznad navedeni proizvodni proces je dodatno prilagođen smanjenom sadržaju rotigotina i polivinilpirolidona, kao i izmenjenom odnosu korišćenih

silikonskih adheziva i povećanoj težini premazivanja matriksa (uzorak 9):

[0134] 5.000 kg polivinilpirolidona (Kollidon F 90) su rastvoreni u 33.81 kg anhidrovanog etanola i dobijeni rastvor je pomešan sa 0.0238 kg vodenog rastvora natrijum bisulfita (10% w/w), 0.0367 kg askorbil palmitata i 0.09291 kg DL-α-tokoferola.

[0135] 18.033 kg tako dobijenog rastvora je zagrevano do 30-40°C uz mešanje i dodato je 5.199 kg kristalnog rotigotina slobodne baze (polimorfni oblik ll) u ovaj rastvor u nekoliko porcija. Smeša je mešana i dalje zagrevana do 50-60°C tokom približno 1-2 sata da se lek potpuno rastvori.

[0136] 18.764 kg rastvora etanolnog leka/polivinilpirolidon je dodato u smešu 60.83 kg BIO-PSA Q7 4301 (70 wt-% rastvor u heptanu) i 30.41 kg BIO-PSA Q74201 (70 wt-% rastvor u heptanu) i mešano je najmanje 1 sat sve dok nije dobijena homogena disperzija.

[0137] Disperzija je premazana na oblogu za oslobađanje fluoropolimera i rastvarači su kontinuirano uklonjeni u pećnici za sušenje na temperaturama od 40°C do 115°C kako bi se dobio suvi adheziv sadržavajući lek matriksa od 75 g/m<2>težine premaza. Osušeni matrični film je laminiran pomoću folije sa podlogom od poliestra koji je silikonizovan na unutrašnjoj strani i aluminijumska para je premazana na suprotnoj strani. Pojedinačni flasteri su probijeni iz kompletnog laminata i hermetički zatvoreni u vrećice pod protokom azota.

Table 2 Težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu i težina premaza uzoraka br.1-9

ANALITIČKE METODE

[0138] Oslobađanje leka je određeno korišćenjem Aparata 5 (Paddle Over Disk) kao što je opisano u United States Pharmacopeia (USP 31-NF 26), Chapter 724 "Drug Release".United States Pharmacopeia Convention, Inc.: Rockville, MD, korišćenjem sledećih uslova: medijum za rastvaranje: 900 ml fosfatnog pufera pH 4.5; temperatura podešena na 32±0.5°C; brzina rotacije lopatice: 50 rpm; vreme uzimanja uzoraka: 0.25, 0.5, 1, 2 i 3 h, respektivno.

[0139] Količine oslobođenog leka su određene sa validiranom RP HPLC- metodom pri dužini otkrivene talasne dužine od 272 nm.

[0140] Testiranje stabilnosti je izvedeno sa jednim flasterom od svakog uzorka. Ispitivanja su izvedena od 0 nedelja do 8 nedelja za uzorke od 1 do 9 i do 24 meseca za dalje uzorke flastera rotigotina: PVP težinski odnos od 9:2, 9:3 i 9:4 nakon datuma proizvodnje pod otvorenim uslovima skladištenja od 25°C/60% relativne vlažnosti i pojavljivanja kristala je snimljen uzimanjem mikroskopskih slika. Ovi rezultati su potvrđeni sa DSC za odabrane uzorke.

ANALITIČKI REZULTATI

[0141] Rezultati ispitivanja oslobađanja leka uzoraka 1-8 su prikazani na Slici 1.

[0142] Samo uzorci br. 1, 5 i 6 zadovoljavaju specifikacije postavljene za oslobađanje leka na tržištu Neupro® flastera uporedivih debljina matriksa. In vitro oslobađanje leka uzorka 9 (nije prikazano) imajući redukovani sadržaj rotigotina i polivinilpirolidona i povećana debljina matriksa takođe zadovoljava Neupro® specifikaciju nakon 3 sata, tj.

krajnje tačke testa. Za sve preostale uzorke, količina rotigotina, koja je oslobađena iz odgovarajućeg TTS-a tokom ispitivanja oslobađanja je manja od specificirane donje granice.

[0143] Rezultati mikroskopskog pregleda uzorka br.1-9 su prikazani u Tabeli 3.

[0144] Za težinske odnose rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:1 i 9:1.6 nerastvoreni kristali rotigotina mogu mikroskopski biti određeni već u sveže proizvedenom produktu. Ovaj nalaz može biti potvrđen sa DSC merenjima i odražava probleme nastale tokom proizvodnje opisane iznad za ove uzorke.

[0145] Počevši od prve nedelje opaženi su kristali za težinske odnose rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9: 2 i 9: 3.

[0146] Slike 2 do 4 pokazuju da je tokom dugotrajnog ispitivanja stabilnosti flastera koji sadrže različite odnose rotigotina prema polivinilpirolidonu na sobnoj temperaturi primećeno povećavanje količine kristala za težinske odnose rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:2 i 9:3, dok nije primećena kristalna formacija za težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:4 (uzorak 5).

[0147] Tokom dugotrajnog ispitivanja flastera sa težinskim odnosom rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9:4 (uzorak 5) za do 24 meseca na sobnoj temperaturi nisu primećeni kristali.

[0148] Takođe uzorak 9 sa težinskim odnosom rotigotina prema polivinilpirolidonu od od 9: 4 i imajući smanjeni sadržaj rotigotina prema polivinilpirolidonu i povećane debljine matriksa nije pokazao nikakve pojave kristalizacije nakon dugotrajnog skladištenja do 18 meseci na 25°C.

[0149] Sve veći PVP sadržaj odlaže pojavu kristala kao što je prikazano za težinske odnose rotigotina prema polivinilpirolidonu od 9: 4 do 9:11.

Tabela 3 Rezultati ispitivanja stabilnosti skladištenja uzoraka br.1-9 na 25°C/60% RH (+ = kristali, - = bez kristala)

[0150] To jest, uzimajući u obzir i iznad razmatrane podatke iz ispitivanje oslobađanja, mogu biti postignuti optimalni rezultati sa težinskim odnosima rotigotina prema polivinilpirolidonu između 9:4 i 9:6. Viši odnosi nisu uspeli dovoljno sprečiti rotigotin od kristalizacije i napravljen je sistem podložan rastu kristala ili je čak bio i nepogodan. Niži odnosi su doveli do nedovoljnog oslobađanja leka smanjenjem količine rotigotina, koji se oslobađa iz flastera, ispod ovih vrednosti specifociranih za plasirani na tržištu Neupro<®>flaster.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Metod za stabilizovanje rotigotina, koji metod obuhvata obezbeđivanje čvrste disperzije, sadržavajući agens za disperziju i disperzovanu fazu, a navedeni agens za disperziju obuhvata najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak i navedena disperzovana faza obuhvata polivinilpirolidon i nekristalni oblik rotigotina, pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u rasponu od 9:4 do 9:6, rotigotin je slobodna baza rotigotina i rastvorljivost rotigotina u agensu za disperziju je ispod 1 w-%.

2. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu u navedenoj disperzovanoj fazi u rasponu od 9:4 do 9:4.5.

3. Metod prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je molekularana težina polivinilpirolidona u rasponu od 1.000.000 do 1.500.000 Daltona.

4. Čvrsta disperzija obuhvatajući agens za disperziju i disperzovanu fazu, navedeni agens za disperziju obuhvata najmanje jedan silikonski adheziv osetljiv na pritisak i navedena disperzovana faza obuhvata rotigotin i polivinilpirolidon, pri čemu je težinski odnos rotigotina i polivinilpirolidona u rasponu od 9:4 do 9:6, rotigotin je slobodna baza rotigotina i rastvorljivost rotigotina u agensu za disperziju je ispod 1 w-%.

5. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu agens za disperziju obuhvata smešu prvog silikonskog adheziva osetljivog na pritisak i drugog silikonskog adheziva osetljivog na pritisak i pri čemu čvrsta disperzija ima kompleksnu viskoznost između 5 i 15 MP.

6. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 4 ili 5, pri čemu je molekularna težina polivinilpirolidona u rasponu od 1.000.000 do 1.500.000 Daltona.

7. Farmaceutska kompozicija, obuhvatajući čvrstu disperziju prema patentnom zahtevu 4, 5 ili 6.

8. Transdermalni terapijski sistem, obuhvatajući čvrstu disperziju prema patentnom zahtevu 4 ili 5.

9. Transdermalni terapijski sistem prema patentnom zahtevu 8, sadržavajući 0.1 do oko 3.15 mg/cm<2>rotigotina u obliku slobodne baze i pri čemu je težinski odnos rotigotina prema polivinilpirolidonu 9:4.

10. Transdermalni terapijski sistem prema patentnom zahtevu 9, sadržavajući 0.2 do oko 1 mg/cm<2>rotigotina u obliku slobodne baze.

11. Transdermalni terapijski sistem prema patentnom zahtevu 8, 9 ili 10, imajući sadržaj vode ispod 2 wt-%.

12. Transdermalni terapijski sistem prema patentnom zahtevu 8, 9, 10 ili 11, pri čemu je molekularna težina polivinilpirolidona u rasponu od 1.000.000 do 1.500.000 Daltona.

13. Metod za pripremanje transdermalnog terapijskog sistema iz patentnog zahteva 8, 9, 10, 11 ili 12.