RS57602B1

RS57602B1 - Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

Info

Publication number: RS57602B1
Application number: RS20180992A
Authority: RS
Inventors: Mamoru Takaishi; Nobuhiro Sato; Tomoyuki SHIBUGUCHI; Takafumi Motoki; Yoshinori Takahashi; Takeo Sasaki; Alan Braunton
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2018-11-30
Also published as: AR094887A1; DK2963043T3; EP2963043B1; MX362920B; CN105008375B; WO2014133022A1; TWI622592B; PT2963043T; EP2963043A4; IL240402A0; BR112015020545A2; JPWO2014133022A1; AU2014221775B2; SI2963043T1; UA114950C2; SG11201505252VA; JP5654715B1; US20140243316A1; RU2659219C2; PE20151651A1

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina koji ima antagonističku akciju protiv metabotropnog receptora glutamata grupe II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje kao aktivni sastojak.

Slične pozadine Art

[0002] Glutaminska kiselina poznata je kao jedan od glavnih ekscitatornih neurotransmitera koji rade na prilagođavanju naprednih funkcija memorije, učenja i slično u centralnom nervnom sistemu sisara. Receptori glutamata su grubo klasifikovani u dva tipa, to jest, jonotropni receptori glutamata (iGlu receptori) i metabotropni receptori glutamata (mGlu receptori) spojeni sa G proteinom (pogledati Ne-patentni dokument 1).

[0003] IGlu receptori su na osnovu tipova svojih agonista klasifikovani na tri tipa, to jest, na receptore N-metil-D-aspartata (NMDA), receptore α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionske kiseline (AMPA) i receptore kainata. Sa druge strane, mGlu receptori imaju 8 podtipova (mGluR1 do 8) i na osnovu sistema signala koji se konjuguje i farmakoloških karakteristika klasifikovani su u grupu I (mGluR1, mGluR5), grupu II (mGluR2, mGluR3) i grupu III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8). mGluR grupe II i grupe III su eksprimirani kao autoreceptor ili heteroreceptor uglavnom na nervnom terminalu, tako da se suzbija adenilat ciklaza preko Gi proteina i reguliše specifična K<+>ili Ca<2+>aktivnost kanala (pogledati Ne-patentni dokument 2).

[0004] Antagonisti protiv mGluR-a grupe II, među ovim receptorima glutamata, pokazuju aktivnost za poboljšanje kognitivne funkcije na životinjskim modelima, i takođe pokazuju antidepresivnu aktivnost i aktivnost protiv anksioznosti, te se zato predlaže da antagonisti mGluR grupe II budu efikasni kao novi poboljšivači kognitivne funkcije ili antidepresivi (pogledati Ne-patentne dokumente 3, 4 i 5).

Spisak referenci

Patentna literatura

[0005] WO2010/068520 obelodanjuje supstituisane imdazoheterociklične derivate, ali ne spominje aktivnost pomenutih jedinjenja na mGlu receptorima.

[0006] WO02/083665, WO2007/039439, WO2010/060589 i WO2006/099972 obelodanjuju različite agoniste receptora mGlu koji su strukturno udaljeni od jedinjenja iz predmetnog pronalaska.

Ne-patentna literatura

[0007]

[Ne-patentna literatura 1] Science, 258, 597-603, 1992

[Ne-patentna literatura 2] Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)

[Ne-patentna literatura 3] Neuropharmacol., 46 (7), 907-917 (2004)

[Ne-patentna literatura 4] Pharmacol. Therapeutics, 104(3), 233-244 (2004) [Ne-patentna literatura 5] Neuropharmacol., 66, 40-52 (2013)

SAŽETAK PRONALASKA

[0008] Cilj predmetnog pronalaska je pružanje derivata tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja ima antagonističko dejstvo prema metabotropnim receptorima glutamata grupe II i farmaceutski sastav koja sadrži isto.

[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na od [1] do [18] u nastavku:

[1] Jedinjenje predstavljeno narednom formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so:

gde je R atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, gde

kada je R atom vodonika,

R1je atom hlora, atom broma, trifluorometil grupa, etil grupa, trifluorometoksi grupa, metoksi grupa supstituisana sa fenil grupom, metoksi grupa supstituisana sa C3-8cikloalkil grupom, etoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili C3-8cikloalkiloksi grupa,

R2je atom fluora, atom hlora, metil grupa opciono supstituisana sa 2 do 3 atoma fluora, metoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili etoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora,

R3je atom vodonika ili metil grupa, i

R4je atom fluora ili metil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili kada R je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupe, C3-8cikloalkiloksi grupe, ili 4- do 6-očlane heterocikloalkiloksi grupe,

R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupe i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupe, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i

R4je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupe.

[2] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [1], gde R je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora,

R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupa, C3-8cikloalkiloksi grupa, ili 4- do 6-očlane heterocikloalkiloksi grupa,

R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupa i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupa, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i

R4je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupa.

[3] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [2], gde je R metil grupa, etil grupa, fluorometil grupa ili difluorometil grupa.

[4] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [3], gde je R1atom vodonika, atom fluora, atom hlora, metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, etil grupa, 1,1-difluoroetil grupa, metoksi grupa, fluorometoksi grupa, difluorometoksi grupa, trifluorometoksi grupa, etoksi grupa, 2-fluoroetoksi grupa, 2-propiloksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, ciklopropiloksi grupa ili (oksetan-3-il)oksi grupa.

[5] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [4], gde je R2atom vodonika, cijano grupa, atom fluora, atom hlora, metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, hidroksimetil grupa, etil grupa, metoksi grupa, fluorometoksi grupa, difluorometoksi grupa, trifluorometoksi grupa, etoksi grupa, 2-fluoroetoksi grupa, 2-propiloksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, ciklobutilmetoksi grupa ili (tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi grupa.

[6] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [5], gde je R3atom vodonika ili metil grupa.

[7] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [6], gde je R4metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, hidroksimetil grupa ili metoksi grupa.

[8] Jedinjenje prema [1], koje je izabrano od narednih jedinjenja ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so:

(R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, i

(S)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin.

(R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(R)-3-(4-hloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, i

(S)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin.

[9] Jedinjenje prema [1], koje je (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[10] Jedinjenje prema [1], koje je (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[11] Jedinjenje prema [1], koje je (R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[12] Jedinjenje prema [1], koje je (S)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[13] Jedinjenje prema [1], koje je (R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[14] Jedinjenje prema [1], koje je (R)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9 tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[15] Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema [8], koje je (R)-3-(4-hloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[16] Jedinjenje prema [1], koje je (S)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazon[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[17] Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so prema bilo kom od [1] do [16], i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

[18] Farmaceutski sastav prema [17], za primenu u tretmanu Alchajmerove bolesti.

POVOLJNI EFEKTI PRONALASKA

[0010] Jedinjenje prema predmetnom pronalasku predstavljeno formulom (I) (u daljem tekstu naziva se i derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so pokazuje antagonističko delovanje protiv metabotropnih receptora glutamata grupe II. Prema tome, derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so ima potencijalnu upotrebu kao terapeutski agens za bolesti ili simptome za koje antagonističko delovanje protiv efekata metabotropnih receptora glutamata grupe II efektivno ima rezultate, kao što je Alchajmerova bolest.

OPIS POŽELJNIH OTELOTVORENJA

[0011] U nastavku će se objasniti značenja znakova, izraza i slično, i ovaj pronalazak će biti detaljno opisan.

[0012] Ovaj pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I) označeno izotopom. Jedinjenje označeno izotopom je ekvivalentno jedinjenju formule (I), osim što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od onih koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenje predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora, hlora, fosfora, sumpora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<13>N,<15>O,<18>F,<32>P,<35>S,<123>I i<125>I.

[0013] Jedinjenje prema ovom pronalasku koje sadrži bilo koji od gore pomenutih izotopa i/ili druge izotope, i farmaceutski prihvatljive derivata (kao što je so), pada u opseg patentnih zahteva ovde. Izotopski označeno jedinjenje predmetnog pronalaska, na primer ono kod kog su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i/ili<14>C, može biti korisno u testovima distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. Izotopi<3>H i<14>C se smatraju korisnim jer se ovi izotopi lako mogu pripremiti i otkriti. Izotopi<11>C i<18>F se smatraju korisnim u PET (pozitronska emisiona tomografija), izotop<125>I se smatra korisnim u SPECT (izračunata tomografija sa emitovanjem jednog fotona), i svi ovi izotopi su korisni u slikanju mozga. Zamena težim izotopom kao što je<2>H uzrokuje, zbog svoje veće metaboličke stabilnosti, neke vrste prednosti u lečenju, na primer, produženje poluživota in vivo ili smanjenje neophodne doze, te stoga se smatra korisnim u datim okolnostima. Izotopski označeno jedinjenje jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska može se slično pripremiti korišćenjem lako raspoloživog izotopski označenog reagensa umesto reagensa koji nije označen izotopski, i izvođenjem postupaka koji su opisani u šemama i/ili primerima koji su opisani u daljem tekstu.

[0014] Ovde „atom halogena“ označava atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda i slično i poželjno je atom fluora ili atom hlora.

[0015] alkil grupa“ znači linearna ili razgranata alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, i specifični primeri uključuju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, izopropil grupu, n-butil grupu, izobutil grupu, tert-butil grupu, n-pentil grupu, izopentil grupu, neopentil grupu, n-heksil grupu, 1-metilpropil grupu, 1,2-dimetilpropil grupu, 1-etilpropil grupu, 1-metil-2-etilpropil grupu, 1-etil-2-metilpropil grupu, 1,1,2-trimetilpropil grupu, 1-metilbutil grupu, 2-metilbutil grupu, 1,1-dimetilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 2-etilbutil grupu, 1,3-dimetilbutil grupu, 2-metilpentil grupu i 3-metilpentil grupu, i poželjnije primeri uključuju metil grupu, etil grupu i n-propil grupu.

1

[0016] alkoksi grupa“ znači oksi grupa vezana za alkil grupu", i specifični primeri uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, 1-propiloksi grupu, 2-propiloksi grupu, 2-metil-1-propiloksi grupu, 2-metil-2-propiloksi grupu, 1-butiloksi grupu, 2-butiloksi grupu, 1-pentiloksi grupu, 2-pentiloksi grupu, 3-pentiloksi grupu, 2-metil-1-butiloksi grupu, 3-metil-1-butiloksi grupu, 2-metil-2-butiloksi grupu, 3-mehtil-2-butiloksi grupu, 2,2-dimetil-1-propiloksi grupu, 1-heksiloksi grupu, 2-heksiloksi grupu, 3-heksiloksi grupu, 2-metil-1-pentiloksi grupu, 3-metil-1-pentiloksi grupu, 4-metil-1-pentiloksi grupu, 2-metil-2-pentiloksi grupu, 3-metil-2-pentiloksi grupu, 4-metil-2-pentiloksi grupu, 2-metil-3-pentiloksi grupu, 3-metil-3-pentiloksi grupu, 2,3-dimetil-1-butiloksi grupu, 3,3-dimetil-1-butiloksi grupu, 2,2-dimetil-1-butiloksi grupu, 2-etil-1-butiloksi grupu, 3,3-dimetil-2-butiloksi grupu, i 2,3-dimetil-2-butiloksi grupu, i poželjni primeri uključuju metoksi grupu, etoksi grupu i 1-propiloksi grupu.

[0017] cikloalkil grupa“ znači ciklična alkil grupa koja ima 3 do 8 atoma ugljenika, i specifični primeri uključuju ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu i ciklooctil grupu.

[0018] alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora“ znači nesupstituisana „C1-6alkil grupa“ ili „C1-6alkil grupa“ u kojoj su 1 do 3 atoma vodonika supstituisana sa atomom fluora. Specifični primeri C1-6alkil grupe supstituisane sa 1 do 3 atoma fluora uključuju fluorometil grupu, 1-fluoroetil grupu, 2-fluoroetil grupu, 3-fluoropropil grupu, difluorometil grupu, 1,1-difluoroetil grupu, 2,2-difluoroetil grupu, trifluorometil grupu i 2,2,2-trifluoroetil grupu.

[0019] alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupa“ znači nesupstituisana alkoksi grupa“ ili „C1-6alkoksi grupa“ u kojoj su 1 do 3 atoma vodonika supstituisana sa atomom fluora ili C3-8cikloalkil grupa. Specifični primeri C1-6alkoksi grupe supstituisane sa jednim ili više atomom fluora uključuju fluorometoksi grupu, 1-fluoroetoksi grupu, 2-fluoroetoksi grupu, 3-fluoropropiloksi grupu, difluorometoksi grupu, 1,1-difluoroetoksi grupu, 2,2-difluoroetoksi grupu, trifluorometoksi grupu i 2,2,2-trifluoroetoksi grupu. Specifični primeri C1-6alkoksi grupe supstituisane sa C3-8cikloalkil grupu uključuju ciklopropilmetoksi grupu, ciklobutilmetoksi grupu, ciklopentilmetoksi grupu, cikloheksilmetoksi grupu, ciklopropiletoksi grupu, ciklobutiletoksi grupu, ciklopentiletoksi grupu i cikloheksiletoksi grupu.

[0020] cikloalkiloksi grupa“ znači oksi grupa vezana za cikloalkil grupu", i specifični primeri uključuju ciklopropiloksi grupu, ciklobutiloksi grupu, ciklopentiloksi grupu, cikloheksiloksi grupu, cikloheptiloksi grupu i ciklooctiloksi grupu.

[0021] „4- do 6-očlana heterocikloalkil grupa“ znači 4- do 6-očlana prsten grupa koja sadrži jedan ili više hetero atom azota, kiseonika, sumpora i slično, i specifični primeri uključuju 3-azetidinil grupu, 1-metil-3-azetidinil grupu, 3-pirolidinil grupu, 1-metil-3-pirolidinil grupu, 1-metil-3-piperidinil grupu, 1-metil-4-piperidinil grupu, 3-oksetanil grupu, 3-tetrahidrofuril grupu, 3-tetrahidropiranil grupu, 4-tetrahidropiranil grupu, 3-tetrahidrothienil grupu i 4-tetrahidrotiopiranil grupu.

[0022] „4- do 6-očlana heterocikloalkiloksi grupa“ znači oksi grupa vezana za „4- do 6-očlanu heterocikloalkil grupu", i specifični primeri uključuju 3-azetidiniloksi grupu, 1-metil-3-azetidiniloksi grupu, 3-pirolidiniloksi grupu, 1-metil-3-pirolidiniloksi grupu, 1-metil-3-piperidiniloksi grupu, 1-metil-4-piperidiniloksi grupu, 3-oksetaniloksi grupu, 3-tetrahidrofuriloksi grupu, 3-tetrahidropiraniloksi grupu, 4-tetrahidropiraniloksi grupu, 3-tetrahidrothieniloksi grupu i 4-tetrahidrotiopiraniloksi grupu.

[0023] Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina formule (I) predmetnog pronalaska može biti u obliku farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Specifični primeri farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju neorganske kisele soli (kao što su sulfat, nitrat, perhlorat, fosfat, karbonat, bikarbonat, hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid i hidrojodid), organske karboksilate (kao što su acetat, oksalat, maleat, tartrat, fumarat i citrat), organske sulfonat (kao što su metanesulfonat, trifluorometanesulfonat, etanesulfonat, benzen sulfonat, toluen sulfonat i kamforsulfonat), i aminokiselinske soli (kao što su aspartat i glutamat).

kada je R atom vodonika,

R1je atom hlora, atom broma, trifluorometil grupa, etil grupa, trifluorometoksi grupa, metoksi grupa supstituisana sa fenil grupom, metoksi grupa supstituisana sa C3-8cikloalkil grupa, etoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili C3-8cikloalkiloksi grupa,

R3je atom vodonika ili metil grupa, i

R4je atom fluora ili metil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili

kada R je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupe, C3-8cikloalkiloksi grupa, ili 4- do 6-očlana heterocikloalkiloksi grupa,

R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupe i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupe, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i

R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupa, C3-8cikloalkiloksi grupa, ili 4- do 6-očlana heterocikloalkiloksi grupa,

R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe,

1

ili C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupe i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupe, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i

(R)-l-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

(S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,

1

(S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5 ,6,8,9-tetrahidroimidazo [1,5-d][1,4]oksazepin, i

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

[0024] Zatim, biće opisani postupak za proizvodnju jedinjenja predstavljenog formulom (I) (u daljem tekstu: jedinjenje (I), izraz koji slično koristi za druga jedinjenja predstavljena drugim formulama) predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

[0025] Jedinjenje (I) (gde su R, R1, R2, R3i R4predstavljeni isto kao što je prethodno definisano) može biti pripremljeno u skladu sa Šemom 1, na primer, sa Suzuki-Mijaura reakcijom jedinjenja (II) sa jedinjenjem (III). Reakcija Suzuki-Mijaura se može izvršiti zagrevanjem jedinjenja (II) i jedinjenja (III) u rastvaraču u prisustvu, na primer, paladijumskog katalizatora i baze, uz dodatak fosfornog liganda ako je potrebno. Kao paladijumski katalizator, na primer, može se koristiti tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum(II) acetat, Pd2DBA3ili (A-taFos)2PdCl2. Kao baza, na primer, mogu se koristiti kalijum fosfat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, barijum hidroksid, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Pored toga, kao fosforni ligand, na primer, može se koristiti trifenilfosfin, butil di(1-adamantil)fosfin ili 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil bifenil. Rastvarač koji se koristi u reakciji nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer,

1

mogu se koristiti THF, DME, DMF, 1,4-dioksan, voda ili mešani rastvarač. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora, a mikrotalasno grejanje može se koristiti u slučaju potrebe.

[0026] Kada je R4, na primer, hidroksimetil grupa, jedinjenje se takođe može dobiti iz jedinjenja u kom je R4je metil, i to oksidacijom sa mCPBA , reorganizacijom reakcije sa anhidridom sirćetne kiseline i alkalnom hidrolizom.

[0027] Kada je R2je, na primer, hidroksimetil grupa, jedinjenje se takođe može dobiti uklanjanjem zaštite odgovarajućeg jedinjenja u kom je hidroksimetil grupa zaštićena sa MOM ili slično.

[0028] Kada su R1ili R2, na primer, alkoksi grupa, jedinjenje se takođe može dobiti alkilovanjem jedinjenja, koji se dobija uklanjanjem zaštite odgovarajućeg alkoholnog jedinjenja zaštićenog sa MOM, benzil, metilom, sa alkil bromidom, alkil jodidom, alkil triflatom, u rastvaraču kao što su DMF ili THF u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0029] Kada su R4ili R2, na primer, fluorometil grupa, jedinjenje može biti proizvedeno fluoracijom hidroksimetil grupe sa DAST, BAST.

[0030] Jedinjenje (II) (gde su R, R1i R2predstavljeni isto kao što je prethodno definisano) može biti pripremljeno u skladu sa Šemom 2, na primer, esterskom hidrolizom jedinjenja (IV) i dekarboksilacijom bromiranja nastalog jedinjenja (V). Rastvarač koji se koristi u esterskoj hidrolizi jedinjenja (IV) nije posebno ograničen, sve dok je inertni rastvarač, i na

1

primer mogu se koristiti metanol, etanol, THF ili njihov vodeni rastvarač. Pored toga, kao baza, na primer, mogu se koristiti natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Ova reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u dekarboksilatnoj brominaciji jedinjenja (V) nije posebno ograničen, i na primer mogu se koristiti DMF, etanol ili mešani rastvarač DMF i etanola. Osim toga, izvor broma može biti, na primer, NBS. Ako se kalijum karbonat koristi kao baza, reakcija se ubrzava i reakcija se generalno izvodi na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0031] Kada su R1ili R2, na primer, alkoksi grupa, jedinjenje se takođe može dobiti alkilovanjem jedinjenja, koje se dobija uklanjanjem zaštite odgovarajućeg alkoholnog jedinjenja zaštićenog sa MOM, benzilom, metilom, sa alkil bromidom, alkil jodidom, alkil triflatom u rastvaraču kao što su DMF ili THF u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0032] Jedinjenje (IV) (gde su R, R1i R2predstavljeni isto kao što je prethodno definisano) može biti pripremljeno u skladu sa Šemom 3, na primer, kondenzovanjem jedinjenja (VI) sa jedinjenjem (VII) i tretiranjem nastalog jedinjenja (VIII) sa bazom. Rastvarač koji se koristi u kondenzaciji jedinjenja (VI) i (VII) nije posebno ograničen, sve dok je inertni rastvarač, i na primer mogu se koristiti toluen, THF, DME ili njihov mešani rastvarač. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora, i mikrotalasno grejanje može se koristiti u slučaju potrebe. Rastvarač koji se koristi u tretmanu jedinjenja (VIII) sa bazom nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, može se koristiti metanol. Baza može biti, na primer, natrijum metoksid. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora, i mikrotalasno grejanje može se koristiti u slučaju potrebe.

2

[0033] Kada su R1ili R2, na primer, alkoksi grupa, jedinjenje se takođe može dobiti alkilovanjem jedinjenja, koje se dobija uklanjanjem zaštite odgovarajućeg alkoholnog jedinjenja zaštićenog sa MOM, benzilom, metilom, sa alkil bromidom, alkil jodidom, alkil triflatom u rastvaraču kao što su DMF ili THF u prisustvu baze kao što su kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0034] Jedinjenje (VI) (gde su R1i R2predstavljeni isto kao što je prethodno definisano) može biti pripremljeno u skladu sa Šemom 4, na primer, kiselom hloridizacijom jedinjenja (IX), amidiranjem nastalog jedinjenja (X) i jedinjenja (XI) pod baznim uslovima, i ciklizacijom rezultujućeg jedinjenje (XII). Rastvarač koji se koristi u kiseloj hloridaciji jedinjenja (IX) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti toluen ili DCM. Dalje, na primer, za reakciju se može koristiti oksalil hlorid ili tionilhlorid, i reakcija se ubrzava dodavanjem DMF. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi u rasponu od temperature hlađenja leda do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u amidaciji jedinjenja (X) i (XI) nije posebno ograničen, sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti toluen, THF, DCM, voda ili njihov mešani rastvarač. Dalje, kao baza, na primer, mogu se koristiti natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od temperature hlađenja leda do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u ciklizaciji jedinjenja (XII) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti toluen ili THF. Osim toga, metil hloroformat, izopropil hloroformat, DCC mogu se koristiti za ciklizaciju. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi u rasponu od -78°C do temperature refluksa rastvora.

[0035] Jedinjenje (IV) (gde su R, R1i R2predstavljeni isto kao što je gore definisano) može se pripremiti i u skladu sa Šemom 5, na primer, Suzuki-Mijaura reakcijom jedinjenja (XIII) (gde je X halogen) i jedinjenja (XIV). Reakcija Suzuki-Mijaura se može izvršiti zagrevanjem jedinjenja (XIII) i jedinjenja (XIV) u rastvaraču u prisustvu, na primer, paladijumskom katalizatoru i bazi, uz dodatak fosfornog liganda ako je potrebno. Kao paladijumski katalizator, na primer, mogu se koristiti tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum (II) acetat, Pd2DBA3ili (A-taFos)2PdCl2. Kao baza, na primer, mogu se koristiti kalijum fosfat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, barijum hidroksid, natrijum karbonat ili cezijum karbonat. Pored toga, kao fosforni ligand, na primer, mogu se koristiti trifenilfosfin, butil di(1-adamantil)fosfin ili 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil bifenil. Rastvarač koji se koristi u reakciji nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti THF, DME, DMF, 1,4-dioksan ili benzen. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora, i mikrotalasno grejanje može se koristiti u slučaju potrebe.

Jedinjenje (XIII) (gde je R isti kao što je prethodno definisano i X je halogen) može se dobiti u skladu sa Šemom 6, na primer, kondenzacijom jedinjenja (VII) sa jedinjenjem (XV), reakcijom Hofmanovog preuređivanja nastalog jedinjenja (XVI) i halogenovanja dobijenog jedinjenja (XVII). Rastvarač koji se koristi u kondenzaciji jedinjenja (VII) i (XV) nije posebno ograničen, sve dok je inertni rastvarač, i na primer mogu se koristiti toluen, THF, DMF, DME ili njihov mešani rastvarač. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora, i mikrotalasno grejanje se može koristiti u slučaju potrebe. Rastvarač koji se koristi u preuređivanju reakcije jedinjenja (XVI) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer mogu se koristiti toluen, THF, DME ili njihov mešani rastvarač. Pored toga, u reakciji se mogu koristiti jodobenzen diacetat ili slično. Reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u halogenaciji jedinjenja (XVII) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, može se koristiti toluen. Pored toga, u reakciji se može koristiti fosfor oksihlorid ili fosfor oksibromid. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0036] Jedinjenje (VII) (pri čemu je R isti kao što je prethodno definisano) može se dobiti u skladu sa Šemom 7, na primer, četiri koraka 1,4-reakcije dodavanja jedinjenja (XVIII) i jedinjenja (XIX) , alkoholizom dobijenog jedinjenja (XX) pod kiselim uslovima, cikliziranjem nastalog jedinjenja (XXI) pod baznim uslovima, i O-alkilovanjem nastalog jedinjenja (XXII). U 1,4-reakciji dodavanja jedinjenja (XVIII), jedinjenje (XIX) se može koristiti kao rastvarač. Kao baza, mogu se koristiti DBU, TEA, DIPEA. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od temperature hlađenja leda do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u alkoholizi jedinjenja (XX) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, može se koristiti 1,4-dioksan. Kao kiselina, može se koristiti hlorovodonik. Ova reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u ciklizaciji jedinjenja (XXI) nije posebno ograničen sve

2

dok je inertni rastvarač, i na primer, može se koristiti metanol. Kao baza mogu se koristiti DBU, TEA, kalijum karbonat ili cezijum karbonat. Ova reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u O-alkilaciji jedinjenja (XXII) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti DCM ili toluen. Kao agens za alkilaciju, mogu se koristiti trimetiloksonijum tetrafluoroborat, dimetil sulfat. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od temperature hlađenja leda do temperature refluksa rastvora.

[0037] Jedinjenje (XXII) (pri čemu je R isti kao što je prethodno definisano) može se takođe pripremiti u skladu sa Šemom 8, na primer, sa četiri koraka dehidrativne kondenzacije jedinjenja (XXIII) sa jedinjenjem (XXIV), ciklizacijom dobijenog jedinjenja (XXV) izvedenom pod kiselim uslovima, hidrogenovanjem dobijenog jedinjenja (XXVI), i uklanjanjem zaštite dobijenog jedinjenja (XXVII). Rastvarač koji se koristi u dehidrativnoj kondenzaciji jedinjenja (XXIII) sa jedinjenjem (XXIV) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, mogu se koristiti THF, DMF ili DCM. Pored toga, agens za kondenzaciju može biti DCC, EDC, HOBt, HATU, HBTU ili kombinacija bilo čega od njih. Pored toga, DIPEA, TEA ili slično mogu se koristiti kao dodatak u reakciji. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od temperature hlađenja leda do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u ciklizaciji jedinjenja (XXV) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, THF, acetonitril, toluen ili ksilen se mogu koristiti. Pored toga, kiselina može biti, na primer, PTS ili PPTS. Reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Rastvarač koji se koristi u hidrogenaciji jedinjenja (XXVI) nije posebno ograničen sve dok je inertni rastvarač, i na primer, metanol, etanol ili THF se mogu koristiti. Kao katalizator, mogu se koristiti platina oksid, paladijum/ugljenik, paladijum hidroksid/ugljenik. Ova reakcija se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora. Uklanjanje zaštite jedinjenja (XXVII) može se izvršiti, na primer, u rastvaraču kao što je TFA. Kao aditiv, na primer, može se koristiti prikupljač otpadaka kao što je trietil silan. Ova reakcija se ubrzava zagrevanjem, ali se generalno izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvora.

[0038] Tako dobijeno jedinjenje (I) predmetnog pronalaska može se pripremiti u farmaceutski prihvatljivoj soli konvencionalnim postupkom, u slučaju potrebe. Postupak pripreme može biti odgovarajuća kombinacija, na primer, postupaka koji se konvencionalno koriste u oblasti sintetičke organske hemije. Poseban primer postupka uključuje neutralizaciju titracije rastvora slobodnog oblika predmetnog jedinjenja sa kiselim rastvorom. Pored toga, jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku može se u slučaju potrebe promeniti u solvat poznatom reakcijom formiranja solvata.

[0039] Reprezentativni primeri postupka za proizvodnju jedinjenja (I) su do sada opisani, i materijalna jedinjenja i različiti reagensi koji se koriste u proizvodnom postupku za jedinjenje (I) mogu biti u obliku soli ili hidrata i različiti u zavisnosti od polaznih materijala, rastvarača koji se koriste, i stoga nisu posebno ograničeni, sve dok se reakcije ne retardiraju. Takođe, rastvarači koji se koriste razlikuju se u zavisnosti od polaznih materijala, reagensa i, podrazumeva se, nisu naročito ograničeni, sve dok ne retardiraju reakcije i u određenoj meri se ne rastvaraju u polazne materijale. Kad se jedinjenje (I) dobije u obliku slobodnog oblika, može se promeniti, konvencionalnim postupkom, u obliku soli koja se može formirati pomoću jedinjenja (I). Slično tome, kada se jedinjenje (I) dobije u obliku soli jedinjenja (I), može se promeniti, konvencionalnim postupkom, u slobodni oblik jedinjenja (I). Osim toga, razni izomeri (kao što je geometrijski izomer, optički izomer baziran na asimetričnom ugljeniku, stereoizomer i tautomer) dobijeni kao jedinjenje (I) mogu se prečišćavati i izolovati načinima za razdvajanje kao što su rekristalizacija, postupak formiranja dijastereomernih soli, enzimska rezolucija i razne vrste hromatografije (uključujući tankoslojnu hromatografiju, kolonsku hromatografiju i gasovitu hromatografiju).

2

[0040] Izraz „sastav“ koji se ovde koristi obuhvata proizvod koji sadrži specifičan sastojak u određenoj količini, i svaki proizvod koji se direktno ili indirektno priprema kombinacijom određenih sastojaka u određenim količinama. Takav izraz koji se koristi u odnosu na farmaceutski sastav koristi se u nameri da uključi: proizvod koji sadrži aktivni sastojak i neaktivni sastojak koji formira nosač; i sve proizvode koji su direktno ili indirektno pripremljeni kombinacijom, kompleksiranjem ili agregiranjem bilo koja dve ili više sastojaka, ili disocijacije, druge vrste reakcije ili interakcije jednog ili više sastojaka. Shodno tome, farmaceutski sastav iz predmetnog pronalaska obuhvata sve sastave pripremljene mešanjem derivata tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina iz predmetnog pronalaska sa bilo kojim od farmaceutski prihvatljivih nosača. Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ znači da nosač, razblaživač ili ekscipijent treba da budu kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne bi trebalo da budu štetni za one koji uzimaju sastav.

[0041] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska uglavnom imaju, kao vezujuću sposobnost za metabotropne glutamatne receptore grupe II, vrednost IC50 od 100 nM ili manje, i imaju IC50 vrednost poželjno 30 nM ili manje i još poželjnije 10 nM ili manje.

[0042] Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so imaju antagonističko dejstvo prema metabotropnim receptorima glutamata grupe II. Shodno tome, primenjuje se kao terapeutski agens za Alchajmerovu bolest.

[0043] Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, mogu se formulisati opštim postupkom, i dozni oblik može biti, na primer, oralna formulacija (kao što su tableta, granula, prah, kapsula ili sirup), formulacija za injekciju (za intravenoznu primenu, intramuskularnu primenu, subkutanu primenu, intraperitonealnu primenu) ili spoljnu formulaciju (kao što je transdermalni apsorbujući lek (uključujući mast, flaster), kapi za oči, nazalne kapi ili supozitorijum).

[0044] Za proizvodnju oralne čvrste formulacije, ekscipijenta, veznika, dezintegratora, lubrikanta, mogu se dodati boje, ako je potrebno, derivatu tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina iz predmetnog pronalaska ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj kiseloj adicionoj soli, i dobijena smeša može se pripremiti konvencionalnim postupkom u tablete,

2

granule, praškove ili kapsule. Pored toga, tablete, granule, prašak ili kapsule mogu se premazati filmom ako je potrebno.

[0045] Primeri ekscipijenta uključuju laktozu, kukuruzni skrob i kristalnu celulozu, primeri veznika uključuju hidroksipropil celulozu i hidroksipropilmetil celulozu, primeri dezintegratora uključuju kalcijum karboksimetilcelulozu i natrijum kroskarmelozu, primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat i kalcijum stearat, primer boja uključuje titanijum oksid, a primeri agensa za prevlačenje filma uključuju hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu i metil celulozu.

[0046] Čvrsta formulacija kao što su tableta, kapsula, granule ili prašak može sadržati derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov solvat, u sadržaj uopšte od 0,001 do 99,5% težine, poželjno od 0,001 do 90% težine.

[0047] Za proizvodnju injekcione formulacije (za intravenoznu primenu, intramuskularnu primenu, subkutanu primenu, intraperitonealno davanje), pH regulator, pufer, agens za suspendovanje, agens za rastvaranje, antioksidant, konzervans (antiseptički agens), agens za prilagođavanje toničnosti, dodaju se, ako je potrebno, derivatu tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina predmetnog pronalaska ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj kiseloj adicionoj soli, i dobijena smeša može biti pripremljena u injekcionoj formulaciji konvencionalnim postupkom. Osim toga, dobijeni rastvor se može zamrznuti i koristiti kao liofilizovani proizvod koji se pre upotrebe rastvara.

[0048] Primeri pH regulatora i pufera uključuju organske kiseline, neorganske kiseline i/ili njihove soli, primeri suspendujućeg agensa obuhvataju metil celulozu, polisorbat 80 i natrijum karboksimetil celuloze, primeri solubilacionog agensa uključuju Polisorbat 80 i polioksietilen sorbitan monolaurat, primer antioksidanta uključuje α-tokoferol, primeri konzervansa uključuju metil paraoksibenzoat i etil paraoksibenzoat, i primeri agensa za prilagođavanje toničnosti uključuju glukozu, natrijum hlorid i manitol.

[0049] Ovakva injektorska formulacija može sadržati derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili

2

njegov solvat u sadržaju od generalno od 0,000001 do 99,5% težine, poželjno 0,000001 do 90% težine.

[0050] Za proizvodnju spoljne formulacije, bazni materijal se dodaje derivatu tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj kiseloj adicionoj soli prema ovom pronalasku, i ako je potrebno dodaju se, na primer, konzervans, stabilizator, agens za prilagođavanje pH, antioksidant, gore opisana boja, i dobijena smeša se priprema konvencionalnim postupkom u, na primer, transdermalni apsorbujući lek (kao što je mast ili flaster), kapi za oči, kapi za nos ili supozitorijum.

[0051] Kao bazni materijal koji se koristi, mogu se koristiti različiti materijali koji se obično primenjuju za, na primer, lekove, kvazi-lekove i kozmetiku. Specifični primeri materijala uključuju životinjska i biljna ulja, mineralna ulja, estarska ulja, voskove, emulgatore, više alkohole, masne kiseline, silikonska ulja, surfaktante, fosfolipide, alkohole, polialkohole, polimere koji su rastvorljivi u vodi, minerale gline i prečišćenu vodu.

[0052] Ovakva spoljna formulacija može sadržati derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat u sadržaju od generalno 0,000001 do 99,5% težine, poželjno 0,000001 do 90% težine.

[0053] Doziranje derivata tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli zavisi od nivoa ozbiljnosti simptoma, starosti, pola i težine pacijenta, oblika davanja i vrste soli, specifične vrste bolesti, i kod odraslog pacijenta, primenjuje se, jednom ili podeljeno na nekoliko puta dnevno, u dozi za oralno davanje uglavnom otprilike 30 μg do 10 g, poželjno 100 μg do 5 g i još poželjnije 100 μg do 1 g, ili dozi za injekciono davanje uglavnom otprilike 30 μg do 1 g, poželjno 100 μg do 500 mg, i još poželjnije 100 μg do 300 mg.

[0054] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može se koristiti kao hemijska sonda za zauzimanje ciljnog proteina biološki aktivnog jedinjenja niske molekularne težine.

Konkretno, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može se transformisati u sondu za afinitetnu hromatografiju, sondu za fotografiju afiniteta uvodeći grupu za označavanje, veznik u deo koji nije strukturni deo neophodan za eksprimiranje aktivnosti jedinjenja

2

postupkom opisanim u J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol.51, No.5, 2003, p.492-498, WO2007/139149 ili slično.

[0055] Primeri grupe za označavanje, veznici koji se koriste u takvoj hemijskoj sondi uključuju grupe koje pripadaju sledećim grupama (1) do (5):

(1) grupe za označavanje proteina, kao što su grupe za označavanje sa foto afinitetom (kao što su benzoil grupa, benzofenonska grupa, azido grupa, karbonil azidna grupa, dijaziridinska grupa, grupa enona, dijazo grupa i nitro grupa) i hemijske afinitetne grupe (kao što je keton grupa u kojoj je alfa atom ugljenika supstituisan sa atomom halogena, karbamoil grupom, estarskom grupom, alkiltio grupom, Majklovim receptorom α, β-nezasićenim ketonom, estrom ili slično, i oksiran grupa);

(2) razdvojivi veznici kao što su -S-S-, -O-Si-O-, monosaharid (kao što je grupa glukoze ili grupa galakoze) i disaharid (kao što je laktoza), i oligopeptidne veznike koji se mogu otkloniti enzimskom reakcijom;

(3) grupe za hvatanje oznake, kao što su biotin i 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a, 4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionil grupa;

(4) grupe radioaktivnih oznaka kao što su<125>I,<32>I,<3>H i<14>C; grupe za označavanje fluorescencije kao što su fluorescein, rodamin, dansil, umbeliferon, 7-nitrofurazanil i 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora- 3-il)propionil grupa; hemiluminescentne grupe kao što su lumiferin i luminol; i detektabilni markeri kao što su joni teškog metala kao što su lantanoidni metali i radijumovi joni; i

(5) grupe koje se povezuju sa nosačem čvrste faze, kao što su staklene perle, stakleni krevet, pločica sa mikrotitromom, agarozne perle, agarozni krevet, polistirenske perle, polistirenski krevet, najlonske perle i najlonski krevet.

[0056] Sonda pripremljena uvođenjem, u jedinjenje prema predmetnom pronalasku, grupe za označavanje ili slično, izabrana iz gore opisanih grupa (1) do (5) postupkom opisanim u bilo kojoj od gore pomenutih literatura može se koristiti kao hemijska sonda za identifikaciju marker proteina korisnog za istraživanje novog potencijalnog cilja za lekove.

[0057] U daljem tekstu, ovaj pronalazak će biti detaljno opisan u vezi sa Primerima, Proizvodnim primerima i Primerima testiranja. Pored toga, skraćenice korišćene u Primerima su često korišćene skraćenice koje su dobro poznate stručnjaku, i neke od skraćenica će biti opisane u nastavku.

2

(A-taFos)2PdCl2: bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) BAST: bis(2-metoksietil)aminosulfurtrifluorid

Bn: benzil

Boc: terc-butoksikarbonil

CSA: kamforsulfonska kiselina

DAST: dietilaminosulfurtrifluorid

DBN: 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en

DBU: 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en

DCC: 1,3-dicikloheksilkarbodiimid

DCE: 1,2-dihloroetan

DCM: dihlorometan

DIPEA: diizopropiletilamin

DME: dimetoksietan

DMF: N,N-dimetilformamid

DMPI: Des–Martinov perjodinan

DMSO: dimetilsulfoksid

EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid

HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HBTU: O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HFIP: 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propanol

HOBT: 1-hidroksibenzotriazol

mCPBA: 3-hloroperbenzojeva kiselina

MOM: metoksimetil

n-: normalno

NBS: N-bromosukcinimid

NMM: N-metilmorfolin

Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2: (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-dihloropaladijum-dihlorometan kompleks

Pd2DBA3: tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum

PPTS: piridinijum paratoluenesulfonat

PTS: paratoluenesulfonska kiselina

terc-: tercijarni

TBAF: tetrabutilamonijum fluorid

TBS: terc-butildimetilsilil

TBSCl: terc-butildimetilsilil hlorid

TBME: terc-butil metil eter

TEA: trietilamin

TFA: trifluorosirćetna kiselina

THF: tetrahidrofuran

Ts: paratoluenesulfonil

<1>H-NMR: spektrometrija protonske nuklearne magnetne rezonance

[0058] Hemijski pomaci spektara protonske nuklearne magnetne rezonance zabeležene su u jedinici δ (ppm) u odnosu na tetrametilsilan, i konstanta spajanja zabeležena je u jedinici Herc (Hz). Uzorci uključuju: s; singlet, d; doublet, t; triplet, k; kvartet, br; široko i sep; septet.

[0059] Izraz „sobna temperatura“ u Primerima i Proizvodnim primerima koji su opisani u daljem tekstu obično predstavlja temperaturu u opsegu od oko 10°C do 35°C. Simbol „%“ označava % težine, osim ako nije drugačije opisano.

[0060] Hemijski nazivi jedinjenja u Primerima i Proizvodnim primerima su određena na osnovu njihovih hemijskih struktura u vezi sa „E-notebook", verzija 12 (PerkinElmer Inc.).

Proizvodni primer 1

Sinteza (R)-5-metoksi-2-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina

[0061]

(1) Sinteza (R)-1-((2,4-dimetoksibenzil)amino)propan-2-ola

1

[0062] 2,4-Dimetoksibenzaldehid (CAS No.613-45-65; 55,8 g, 336 mmol) je dodat rastvoru (R)-(-)-1-amino-2-propanola (CAS No.2799-16-8; 24,0 g, 320 mmol) i sirćetne kiseline (40,2 mL, 703 mmol) u THF (440 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Natrijum triacetoksiborohidrid (102 g, 479 mmol) je dodat reakcionoj tečnosti na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom nakon reakcije.5 N vodeni natrijum hidroksid rastvor (100 mL) i etil acetat (500 mL) su dodati dobijenom ostatku kako bi se razdvojio organski sloj. Hloroform (300 mL) je dodat dobijenom vodenom sloju kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski slojevi su kombinovani, i dobijena materija je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušena preko nevodenog magnezijum sulfata. Agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je filtriran kroz NH silika gel (etil acetat) zbog pročišćavanja kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (72 g).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,13(d,J=6,3Hz,3H),2,34(dd,J=9,4,12,1Hz,1H),2,68(dd,J=3,1,12,1Hz,1H),3,72(d,J=2, 0Hz,2H),3,75-3,79(m,1H),3,80(s,3H),3,82(s,3H),6,39-6,48(m,2H),7,10(d,J=8,2Hz,1H).

(2) Sinteza (R)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(2-hidroksipropil)-33-dimetoksipropanamid [0063] DIPEA (173 mL, 995 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(1) (74,7 g, 332 mmol), 3,3-dimetoksipropionska kiselina (CAS No.6191-98-6; 38,5 g, 287 mmol), EDC (95 g, 497 mmol), i HOBT (67,2 g, 497 mmol) u DMF (500 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 14 sati. Voda (1 L) i etil acetat (1 L) su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa vodom (1 L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH-silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 g, 179 mmol).

ESI-MS m/z 342 [M+H]<+>

(3) Sinteza (R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-metil-3,4-dihidro-1,4-oksazepin-5(2H)-ona [0064] PPTS (19,7 g, 78,4 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(2) (53,5 g, 157 mmol) u toluenu (900 mL) na sobnoj temperaturi, i zatim je smeša zagrejana pod refluksom tokom 7 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim su dodati zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum

2

hlorida i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30,5 g, 110 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,19(d,J=6,6Hz,3H),3,39-3,44(m,2H),3,80(s,3H),3,82(s,3H),4,03-4,11(m,1H),4,44(d,J=14,5Hz,1H),4,73(d,J=14,5Hz,1H),5,08(d,J=8,2Hz,1H),6,43-6,48(m,3H),7,24(d,J=9,0Hz,1H).

(4) Sinteza (R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-metil-1,4-oksazepan-5-ona

[0065] 20% paladijum hidroksid/ugljenik (3 g, uključujući 50% sadržaj vode) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(3) (30,5 g, 110 mmol) u metanolu (500 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom vodonika na 40°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je filtrirana kroz Celite (robna marka), i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29,1 g, 104 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,05(d,J=6,6Hz,3H),2,60(dd,J=5,1,15,6Hz,1H),2,92(ddd,J=2,2,11,0,15,4Hz,1H),3,20( d,J=15,2Hz,1H),3,29-3,38(m,1H),3,40-3,50(m,1H),3,56-3,66(m,1H),3,81(s,3H),3,82(s,3H),3,96(ddd,J=2,3,5,5,12,5Hz,1H),4,37(d,J=14,5Hz,1H),4,70( d,J=14,5Hz,1H),6,43-6,48(m,2H),7,21(d,J=8,6Hz,1H).

(5) Sinteza (R)-2-metil-1,4-oksazepan-5-ona

[0066] Trietilsilan (26,2 mL, 164 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(4) (30,5 g, 110 mmol) u TFA (150 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,3 g, 95 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,19(d,J=6,3Hz,3H),2,48-2,58(m,1H),2,89(ddd,J=2,5,10,9,15,4Hz,1H),3,03(ddd,J=0,9,7,6,15,3Hz,1H),3,35(ddd,J=3,9, 8,4,15,4Hz,1H),3,57-3,76(m,2H),4,01(ddd,J=2,5,5,3,12,7Hz,1H),5,85-6,07(m,1H).

(6) Sinteza (R)-5-metoksi-2-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina

[0067] Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (16,8 g, 114 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(5) (13,4 g, 103 mmol) u DCM (500 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionoj smeši, i organski sloj je razdvojen. DCM je dodat dobijenom vodenom sloju, i organski sloj je razdvojen. Dobijeni organski slojevi su kombinovani, dobijena materija je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim je dobijena materija osušena preko nevodenog magnezijum sulfata, i zatim je agens za sušenje uklonjen filtriranjem i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13,7 g, 96 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,19(d,J=6,4Hz,3H),2,42(ddd,J=1,2,4,5,15,6Hz,1H),2,81-2,92(m,1H),3,33-3,42(m,1H),3,47-3,59(m,3H),3,61(s,3H),3,85-3,93(m,1H).

Proizvodni primer 2

Sinteza (R)-2-metil-1,4-oksazepan-5-ona

[0068]

(1) Sinteza (R)-terc-butil(2-(2-cijanoetoksi)propil)karbamata

[0069] DBU (27,3 mL, 182 mmol) je dodat rastvoru (R)-terc-butil(2-hidroksipropil)karbamata (CAS No.119768-44-4; 71,0 g, 405 mmol) u akrilonitrilu (400 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 sati. Sirćetna kiselina (10,4 mL, 182 mmol) je dodata reakcionoj smeši, i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63,1 g, 276 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,10-1,20(m,3H),1,45(s,9H),2,59(dd,J=6,3,6,3Hz,2H),2,96-3,11(m,1H),3,23-3,41(m,1H),3,52-3,66(m,1H),3,61(td,J=6,3,9,2Hz,1H),3,75(td,J=6,3,9,2Hz,1H),4,88(brs,1H).

(2) Sinteza (R)-metil 3-((1-aminopropan-2-il)oksi)propanoat hidrohlorida

[0070] Jedinjenje dobijeno u Proizvodnom primeru 2-(1) (63,1 g, 276 mmol) je rastvoreno u 4 M vodonik hlorid/1,4-dioksan rastvoru (691 mL) i 5 do 10% vodonik hlorid/metanol rastvoru (140 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata. 4 M vodonik hlorid/1,4-dioksan rastvora (311 mL) je dalje dodato reakcionoj smeši, smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata, i zatim je dobijena materija koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dietil eter je dodat ostatku i dobijena materija je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (76,9 g).

ESI-MS m/z 162 [M+H]+

4

(3) Sinteza (R)-2-metil-1,4-oksazepan-5-ona

[0071] DBU (132 mL, 884 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 2-(2) (76,9 g) u metanolu (693 mL) na sobnoj temperaturi, i je smeša zagrejana pod refluksom tokom 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/metanol) dvaput kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,5 g, 166 mmol).

ESI-MS m/z 130 [M+H]+

Proizvodni primer 3

Sinteza (S)-2-(fluorometil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina

[0072]

(1) Sinteza (S)-1-(benziloksi)-3-((2,4-dimetoksibenzil)amino)propan-2-ola

[0073] Litijum bis(trifluorometansulfonil)imid (87 g, 304,5 mmol) je dodat rastvoru 2,4-dimetoksibenzilamina (CAS No.20781-20-8; 46,7 mL, 310,6 mmol) i (S)-(+)-benzil glicidil etera (CAS No.16495-13-9; 50,0 g, 304,5 mmol) u DCM (1,0 L) pod hlađenjem vodom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Voda je dodata reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski slojevi su osušeni preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (119,4 g).

ESI-MS m/z 332 [M+H]+

(2) Sinteza (S)-N-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-3,3-dimetoksipropanamida

[0074] EDC (88 g, 456,7 mmol) i HOBT (456,7 mmol) su dodati rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(1) (119,4 g), 3,3-dimetoksipropionske kiseline (47,0 g, 350,1 mmol), i DIPEA (159 mL) u DMF (800 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 16 sati, i zatim su dodati etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida. Organski sloj je razdvojen i opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida.

Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je filtriran kroz silika gel ploču (NH silika gel silika gel, etil acetat). Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (125,5 g).

ESI-MS m/z 470 [M+Na]+

(3) Sinteza (S)-2-((benziloksi)metil)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-3,4-dihidro-1,4-oksazepin-5(2H)-ona

[0075] Rastvor jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(2) (125,5 g) i PPTS (35,2 g, 140,2 mmol) u ksilenu (1 L) je zagrejan pod refluksom tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57,7 g, 150 mmol).

ESI-MS m/z 384 [M+H]+, 406 [M+Na]+

(4) Sinteza (S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(hidroksimetil)-1,4-oksazepan-5-ona [0076] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(3) (57,7 g, 150,5 mmol), 20% paladijum hidroksid/ugljenika (6 g, uključujući 50% sadržaj vode), sirćetne kiseline (20 mL), i etanola (600 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na 4 do 5 MPa i 70°C tokom 50 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem kroz Celite (robna marka) i dobijena materija je oprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33,7 g).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,83(dd,J=5,1,7,0Hz,1H),2,63(dd,J=5,1,15,2Hz,1H),2,95(ddd,J=2,7,11,3,15,6Hz,1H), 3,22-3,30(m,2H),3,40-3,45(m,2H),3,51(dd,J=8,2,16,0Hz,1H),3,62

3,67(m,1H),3,80(s,3H),3,81(s,3H),4,04(ddd,J=2,3,5,1,12,5Hz,1H),4,36(d,J=14,5Hz,1H),4,73( d,J=14,5Hz,1H),6,43-6,47(m,2H),7,22(d,J=8,6Hz,1H).

ESI-MS m/z 296 [M+H]+, 318 [M+Na]+

(5) Sinteza (S)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-(fluorometil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0077] Perfluorobutanesulfonil fluorid (45,1 mL, 251,0 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(4) (33,7 g, 114,1 mmol), DIPEA (49,2 mL, 285,3 mmol), i tetrabutilamonijum difluorotrifenil silikata (73,9 g, 136,9 mmol) u THF (600 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 64 sata.

Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Pomešani rastvarač toluena/etil acetata (5/1) i zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida su dodati dobijenom ostatku kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je dalje dvaput opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) i NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (41 g).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,62(dd,J=5,5,15,2Hz,1H),2,96(ddd,J=2,3,11,3,15,2Hz,1H),3,35-3,68(m,4H),3,80(s,3H),3,81(s,3H),4,00(ddd,J=2,3,5,1,12,5Hz,1H),4,09-4,36(m,2H),4,40(d,J=14,5Hz,1H),4,74(d,J=14,5Hz,1H),6,44-6,47(m,2H),7,24(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 298 [M+H]+

(6) Sinteza (S)-2-(fluorometil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0078] Trietilsilan (27,4 mL, 171,7 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(5) (41 g) u TFA (300 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 g, 101,94 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,54(ddd,J=2,0,5,1,15,6Hz,1H),2,93(ddd,J=2,7,11,3,15,6Hz,1H),3,23-3,31(m,1H),3,46(ddd,J=3,5,8,6,15,2Hz,1H),3,66-3,78(m,2H),4,07(ddd,J=2,7,5,1,12,5Hz,1H),4,24-4,53(m,2H),6,50(brs,1H).

(7) Sinteza (S)-2-(fluorometil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrah dro-1,4-oksazepina

[0079] Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (17,34 g, 117,2 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(6) (15 g, 101,94 mmol) u DCM (400 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Hloroform je dodat smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,9 g, 93 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,47(ddd,J=1,2,4,3,15,6Hz,1H),2,87-2,96(m,1H),3,45-3,70(m,4H),3,63(s,3H),3,98(ddd,J=3,1,4,3,12,1Hz,1H),4,30-4,50(m,2H).

Proizvodni primer 4

Sinteza (S)-2-(fluorometil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0080]

(1) Sinteza (S)-3-fluoro-2-hidroksipropil-4-metilbenzen sulfonat

[0081] Dietil eter (1,00 L), (2R)-(-)-glicidil tosilat (CAS No.113826-06-5; 50,0 g, 219 mmol), i benzoil fluorid (33,4 mL, 307 mmol) su dodati smeši (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-tercbutilsaliciliden)-1,2-cikloheksandiaminokobalt(II) (9,26 g, 15,3 mmol), HFIP (64,4 mL, 613 mmol), i DBN (1,51 mL, 12,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je dodat 7 M amonijak/metanol rastvor (150 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Etil acetat (300 mL) je dodat dobijenom ostatku, i dobijena materija je oprana serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,5 g, 183 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,28-2,42(m,1H),2,46(s,3H),4,03-4,18(m,3H),4,34-4,54(m,2H),7,37(d,J=8,2Hz,2H),7,81(d,J=8,2Hz,2H).

ESI-MS m/z 271 [M+Na]+

(2) Sinteza (S,E)-metil 3-((1-fluoro-3-(tosiloksi)propan-2-il)oksi)akrilata

[0082] Rastvor jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 4-(1) (45,5 g, 183 mmol), NMM (12,1 mL, 110 mmol), i metil propionata (CAS No.922-67-8; 19,8 mL, 238 mmol) u THF (315 mL) je mešan pod hlađenjem ledom tokom 3 sata. Sirćetna kiselina (6,29 mL, 110 mmol) je dodata reakcionoj smeši, i zatim su dodati voda i etil acetat. Organski sloj je razdvojen i opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida.

Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49,2 g, 148 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,46(s,3H),3,70 (s,3H),4,11-4,37(m,3H),4,42-4,66(m,2H),5,26(d,J=12,5Hz,1H),7,33-7,42(m, 3H),7,76-7,83(m,2H).

ESI-MS m/z 355 [M+Na]+

(3) Sinteza (S)-metil 3-((1-fluoro-3-(tosiloksi)propan-2-il)oksi)propanoata

[0083] Suspenzija jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 4-(2) (48,8 g, 147 mmol) i 5% paladijum/ugljenika (6,25 g, uključujući 50% sadržaj vode) u etanolu (279 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nerastvorljive materije su uklonjene, i zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (45,8 g).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,46(s,3H),2,53(t,J=6,3Hz,2H),3,68 (s,3H),3,27-3,87(m,3H),4,08(dt,J=1,6,5,5Hz,2H),4,29-4,53(m,2H),7,36(d,J=8,2Hz,2H),7,80(d,J=8,2Hz,2H).

ESI-MS m/z 357 [M+Na]+

(4) Sinteza (S)-2-(fluorometil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0084] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 4-(3) (45,8 g, 137 mmol) i 7 M amonijak/metanol rastvora (391 mL, 2,74 mol) je mešana u autoklavu na 130°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Metanol (300 mL) i DBU (41,0 mL, 274 mmol) su dodati ostatku na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,4 g, 70,7 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,54(ddd,J=2,0,5,1,15,6Hz,1H),2,93(ddd,J=2,7,11,3,15,6Hz,1H),3,233,31(m,1H),3,46(ddd,J=3,5,8,6,15,2Hz,1H),3,66-3,78(m,2H),4,07(ddd,J=2,7,5,1,12,5Hz,1H),4,24-4,53(m,2H),6,50(brs,1H).

ESI-MS m/z 295 [M+M+H]+

Proizvodni primer 5

Sinteza (S)-2-(difluorometil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina

[0085]

(1) Sinteza (S)-2-(difluorometil)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-1,4-oksazepan-5-ona [0086] Oksalil hlorid (1,18 mL, 14,0 mmol) je dodat rastvoru DMSO (1,03 mL, 14,5 mmol) u THF (60 mL) pod atmosferom azota na -78°C. Smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta i rastvor jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(4) (3,30 g, 11,2 mmol) u THF (40 mL) je dodat kapanjem na istoj temperaturi. Nakon što je smeša mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata, DIPEA (7,79 mL, 44,7 mmol) je dodat kapanjem. Nakon 10 minuta, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 1 sata. Vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (66 mL) i dobijena materija je ohlađena do -78°C. BAST (6,18 mL, 33,5 mmol) je dodat smeši na istoj temperaturi, zatim je dobijena materija polako zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 15 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,13 g, 3,58 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,63(dd,J=5,1,15,6Hz,1H),2,97(ddd,J=2,4,11,4,15,6Hz,1H),3,26-3,36(m,1H),3,60(d,J=4,7Hz,2H),3,77-3,84(m,1H),3,80(s,3H),3,81(s,3H),4,04-4,10(m,1H),4,36(d,J=14,1Hz,1H),4,75(d,J=14,1Hz,1H),5,47-5,76(m,1H),6,44-6,47(m,2H),7,24-7,27(m,1H).

4

ESI-MS m/z 316 [M+H]+

(2) Sinteza (S)-2-(difluorometil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0087] Trietilsilan (0,881 mL, 5,52 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 5-(1) (1,16 g, 3,68 mmol) u TFA (10 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (472 mg, 2,86 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,57(ddd,J=1,9,4,8,15,7Hz,1H),2,95(ddd,J=2,7,11,3,15,6Hz,1H),3,35(dd,J=7,8,15,4H z,1H),3,54(ddd,J=3,7,8,8,15,5Hz,1H),3,63-3,78(m,2H),4,14(ddd,J=2,7,5,0,12,8Hz,1H),5,63-5,92(m,1H),6,00(brs,1H).

(3) Sinteza (S)-2-(difluorometil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina [0088] Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (597 mg, 4,04 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 5-(2) (580 mg, 3,51 mmol) u DCM (100 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana pod hlađenjem ledom tokom 20 minuta, zatim je zagrejana do sobne temperature, i dalje mešana tokom 14 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Hloroform je dodat smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 2,51 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,47(ddd,J=1,2,4,2,15,6Hz,1H),2,89-2,97(m,1H),3,46-3,61(m,3H),3,64(s,3H),3,77(d,J=14,5Hz,1H),3,98-4,05(m,1H),5,57-5,86(m,1H).

Proizvodni primer 6

Sinteza (R)-2-etil-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina

[0089]

(1) Sinteza (R)-1-((2,4-dimetoksibenzil)amino)butan-2-ola

[0090] Prema postupku Proizvodnog primera 3-(1), sirovo jedinjenje iz naslova (15,7 g) je dobijeno od (R)-(+)-1,2-epoksibutana (CAS No.3760-95-0; 5,0 g, 69 mmol) i 2,4-dimetoksibenzilamina (15,7 g, 65,8 mmol).

ESI-MS m/z 240 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(2-hidroksibutil)-3,3-dimetoksipropanamida [0091] Prema postupku Proizvodnog primera 1-(2), jedinjenje iz naslova (16,3 g, 45,9 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 6-(1) (15,7 g) i 3,3-dimetoksipropionske kiseline (8,80 g, 65,6 mmol).

ESI-MS m/z 378 [M+Na]+

(3) Sinteza (R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-etil-3,4-dihidro-1,4-oksazepin-5(2H)-ona [0092] Prema postupku Proizvodnog primera 1-(3), jedinjenje iz naslova (5,88 g, 20,2 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 6-(2) (16,3 g, 45,9 mmol).

ESI-MS m/z 292 [M+H]+

(4) Sinteza (R)-4-(2,4-dimetoksibenzil)-2-etil-1,4-oksazepan-5-ona

[0093] Prema postupku Proizvodnog primera 1-(4), jedinjenje iz naslova (5,92 g, 20,2 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 6-(3) (5,88 g, 20,2 mmol).

ESI-MS m/z 316 [M+Na]+

(5) Sinteza (R)-2-etil-1,4-oksazepan-5-ona

[0094] Prema postupku Proizvodnog primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (2,78 g, 19,4 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 6-(4) (5,92 g, 20,2 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,96(t,J=7,6Hz,3H),1,38-1,50(m,1H),1,52-1,62(m,1H),2,54(dd,J=4,5,15,4Hz,1H),2,82-2,94(m,1H),3,08(dd,J=7,4,14,1Hz,1H),3,27-3,41(m,2H),3,63-3,74(m,1H),4,04(ddd,J=2,3,5,3,12,7Hz,1H),6,02-6,22(m,1H).

(6) Sinteza (R)-2-etil-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin

[0095] Prema postupku Proizvodnog primera 1-(6), jedinjenje iz naslova (2,51 g, 16,0 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 6-(5) (2,78 g, 19,4 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,95(t,J=8,0Hz,3H),1,44-1,57(m,2H),2,43(ddd,J=1,2,4,5,15,4Hz,1H),2,87(ddd,J=3,1,11,5,15,0Hz,1H),3,24-3,32(m,1H),3,33-3,41(m,1H),3,47-3,57(m,2H),3,62(s,3H),3,87-3,95(m,1H).

Proizvodni primer 7

Sinteza (S)-2-((benziloksi)metil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahi-dro-1,4-oksazepina [0096]

(1) Sinteza (R)-3-(benziloksi)-2-hidroksipropil 4-metilbenzen sulfonata

[0097] Boron trifluorid-etil eter kompleks (0,694 mL, 5,48 mmol) je dodat smeši (2R)-(-)-glicidil tosilata (25,0 g, 109 mmol), benzil alkohola (22,7 mL, 219 mmol) i toluena (200 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.

Reakciona smeša je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50,0 mL) dvaput i dalje sa vodom (50,0 mL) dvaput. Etanol je dodat do organski sloj dok suspenzija nije postala čista. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28,0 g, 83,0 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,40(d,J=5,5Hz,1H),2,44(s,3H),3,46-3,57(m,2H),3,96-4,15(m,3H),4,50(s,2H),7,26-7,39(m,7H),7,75-7,82(m,2H).

(2) Sinteza (R,E)-metil 3-((1-(benziloksi)-3-(tosiloksi)propan-2-il)oksi)akrilata [0098] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 7-(1) (28,0 g, 83,2 mmol), metil propiolata (15,3 mL, 183 mmol), NMM (9,15 mL, 83,2 mmol) i THF (280 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je

4

pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34,7 g, 82,5 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,44(s,3H),3,57(dd,J=1,8,4,9Hz,2H),3,69(s,3H),4,14-4,30(m,3H),4,44-4,55(m,2H),5,20(d,J=12,5Hz,1H),7,24-7,40(m,8H),7,75-7,78(m,2H).

(3) Sinteza (R)-metil 3-((1-(benziloksi)-3-(tosiloksi)propan-2-il)oksi)propanoata [0099] 10% paladijum/ugljenik (4,39 g, uključujući 50% sadržaj vode) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 7-(2) (34,7 g, 82,5 mmol) u etanolu (347 mL). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 7 sati. Nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem kroz Celite (robna marka). Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34,5 g, 82,0 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,44(s,3H),2,51(t,J=6,3Hz,2H),3,43-3,52(m,2H),3,66(s,3H),3,68-3,72(m,1H),3,74-3,85(m,2H),4,02-4,08(m,1H),4,11-4,18(m,1H),4,46(s,2H),7,21-7,26(m,2H),7,28-7,40(m,5H),7,74-7,82(m,2H).

(4) Sinteza (S)-2-((benziloksi)metil)-1,4-oksazepan-5-ona

[0100] Jedinjenje dobijeno u Proizvodnom primeru 7-(3) (22,0 g, 52,1 mmol) je rastvoreno u 7 M amonijak/metanol rastvoru (100 mL, 700 mmol). Reakciona smeša je mešana u zapečaćenoj cevi na 100°C preko noći. Reakciona smeša je premeštena u bocu u obliku patlidžana i DBU (24,9 mL, 167 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 6 sati. Dobijena materija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,56 g, 23,6 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,48-2,56(m,1H),2,91(ddd,J=2,7,11,0,15,5Hz,1H),3,24-3,33(m,1H),3,35-3,44(m,2H),3,53(dd,J=4,7,9,8Hz,1H),3,61-3,76(m,2H),4,04(ddd,J=2,7,5,2,12,8Hz,1H),4,49-4,60(m,2H),5,92(brs,1H),7,27-7,41(m,5H).

(5) Sinteza (S)-2-((benziloksi)metil)-5-metoksi-2,3,6,7-tetrahy-dro-1,4-oksazepina [0101] Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (1,51 g, 10,2 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 7-(4) (2,00 g, 8,50 mmol) u DCM (40,0 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Organski sloj je razdvojen i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,12 g, 8,50 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,44(ddd,1,2,4,4,15,5Hz,1H),2,90(ddd,J=3,1,11,6,15,3Hz,1H),3,41-3,65(m,9H),3,97(ddd,J=3,1,4,6,12,2Hz,1H),4,53-4,60(m,2H),7,27-7,42(m,5H).

Proizvodni primer 8

Sinteza (R)-metil 3-hloro-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0102]

(1) Sinteza (R)-metil 3-amino-2-(2-metil-1,4-oksazepan-5-iliden)-3-oksopropanoata [0103] Rastvor jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(6) (16,0 g, 156 mmol) i metil karbamoil acetata (CAS No.51513-29-2; 18,3 g, 156 mmol) u THF (40 mL)/DMF (10 mL) je mešan na 90°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,2 g, 62,2 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,20(d,J=6,3Hz,3H),2,73-2,81(m,1H),3,33-3,66(m,5H),3,77(s,3H),4,04-4,10(m,1H).

(2) Sinteza (R)-metil 6-metil-3-okso-2,3,5,6,8,9-heksahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0104] Jodobenzen diacetat (24,1 g, 74,7 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(1) (14,2 g, 62,2 mmol) u THF (100 mL)/toluenu (100 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (60 mL) i zasićen vodeni rastvor natrijum sulfita (60 mL) su dodati reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko nevodenog magnezijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,97 g, 44,1 mmol).

4

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,3Hz,3H),2,86(ddd,J=2,4,11,0,16,3Hz,1H),3,45(dd,J=9,0,14,7Hz,1H),3,53-3,70(m,3H),3,83(s,3H),4,13-4,19(m,1H),4,29(d,J=14,7Hz,1H),8,03(brs,1H).

ESI-MS m/z 227 [M+H]+

(3) Sinteza (R)-metil 3-hloro-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0105] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(2) (9,97 g, 44,1 mmol) i fosforil hlorida (60 mL) je mešana na 110°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,94 g, 24,3 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,30(d,J=6,5Hz,3H),3,02(ddd,J=2,7,10,8,16,4Hz,1H),3,55-3,62(m,1H),3,66-3,74(m,1H),3,87(s,3H),3,88-3,98(m,2H),4,13-4,19(m,1H),4,26-4,31(m,1H).

ESI-MS m/z 245 [M+H]+

Proizvodni primer 9

Sinteza (S)-metil 3-hloro-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0106]

[0107] Prema Proizvodnim primerima 8-(1), 8-(2), i 8-(3), jedinjenje iz naslova (1,77 g, 6,74 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(7) (9,39 g, 58,3 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,02(ddd,J=2,7,11,4,16,4Hz,1H),3,58-3,65(m,1H),3,71-3,80(m,1H),3,88(s,3H),3,98-4,09(m,2H),4,23-4,28(m,1H),4,33-4,65(m,3H).

ESI-MS m/z 263 [M+H]+

Proizvodni primer 10

Sinteza metil 3-hloro-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

4

(1) Sinteza metil 3-okso-2,3,5,6,8,9-heksahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0109] Prema postupcima Proizvodnih primera 8-(1) i 8-(2), jedinjenje iz naslova (13,0 g, 6,74 mmol) je dobijeno od 5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina (CAS No.384330-36-3; 25,0 g, 194 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,26-3,30(m,2H),3,76-3,85(m,4H),3,83(s,3H),4,00-4,03(m,2H),8,20(brs,1H).

ESI-MS m/z 213 [M+H]+

(2) Sinteza metil 3-hloro-5,6,8,9-heksahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata [0110] Prema postupku Proizvodnog primera 8-(3), jedinjenje iz naslova (7,58 g, 32,9 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 10-(1) (11 g, 51,8 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,51-3,55(m,2H),3,85-3,89(m,4H),3,89(s,3H),4,25-4,28(m,2H).

Proizvodni primer 11

Sinteza metil 3-bromo-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata [0111]

[0112] Fosforil bromid (25,0 g, 87,2 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 10-(1) (7,64 g, 36,0 mmol) u toluenu (140 mL), i smeša je mešana i zagrejana pod refluksom tokom 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, led i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati, i smeša je mešana tokom 3 sata. Čvrsta materija je uklonjena filtriranjem i filtrat je ekstrakovan sa hloroformom tri puta. Dobijeni organski sloj je osušen preko nevodenog natrijum sulfata i zatim je dobijena materija koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je opran sa etil acetatom

4

tri puta kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,18 g, 11,6 mmol). Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,84 g, 3,1 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,42-3,61(m,2H),3,80-3,89(m,4H),3,86(s,3H),4,25(t,J=3,5Hz,2H).

Proizvodni primer 12

Sinteza (3-hloro-4-ciklopropoksifenil)boronske kiseline

[0113]

[0114] n-butil litijum/n-heksan rastvor (2,69 mol/L, 1,70 mL) je dodat kapanjem u rastvor 4-bromo-2-hloro-1-ciklopropoksibenzena (CAS 869569-68-6; 1,10 g, 4,44 mmol) u THF (8,5 mL) na -78°C, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Trietil borat (0,980 mL, 5,79 mmol) je polako dodat reakcionoj smeši, zatim je suvi led uklonjen iz kade za hlađenje, i zatim je smeša mešana dok interna temperatura nije porasla do 0°C. Zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijena materija je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Eter je dodat dobijenom ostatku, i dobijena čvrsta materija je prikupljena filtriranjem kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (520 mg, 2,45 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,85-0,98(m,4H),3,87-3,98(m,1H),7,43(d,J=8,2Hz,1H),8,09(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),8,14(d,J=1,6Hz,1H).

Proizvodni primer 13

Sinteza 2-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-4,4,S,S-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0115]

4

[0116] Smeša 4-bromo-2-hloro-1-(metoksimetoksi)benzena (CAS 1301146-84-8; 4,85 g, 19,3 mmol), bis(pinakolat)diboron (6,87 g, 27,1 mmol), kalijum acetata (5,73 g, 58,4 mmol), i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,788 g, 0,964 mmol) je mešana u DMSO (76 mL) na 80°C tokom 5 sati. Voda i dietil eter su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,50 g, 15,1 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,33(s,12H),3,51(s,3H),5,28(s,2H),7,15(d,J=8,2Hz,1H),7,64(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),7,82 (d,J=1,6Hz,1H).

Proizvodni primer 14

Sinteza 2-(4-ciklopropoksi-3-(trifluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0117]

[0118] Prema postupku Proizvodnog primera 13, jedinjenje iz naslova (1,05 g, 3,05 mmol) je dobijeno od 4-bromo-1-ciklopropoksi-2-(trifluorometoksi)benzena (CAS 1337606-89-9; 1,30 g, 4,38 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,76-0,84(m,4H),1,33(s,12H),3,76-3,90(m,1H),7,31(d,J=8,2Hz,1H),7,63(qd,J=1,3,1,5Hz,1H),7,70(dd,J=1,5,8,2Hz,1H).

Proizvodni primer 15

Sinteza 2-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0119]

4

[0120] Prema postupku Proizvodnog primera 13, jedinjenje iz naslova (1,10 g, 3,73 mmol) je dobijeno od 4-bromo-2-hloro-1-ciklopropoksibenzena (CAS 869569-68-6; 1,10 g, 4,44 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,74-0,96(m,4H),1,33(s,12H),3,71-3,94(m,1H),7,28(d,J=8,2Hz,1H),7,67(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),7,78(d,J=1,6Hz,1H).

Proizvodni primer 16

Sinteza 2-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0121]

[0122] Prema postupku Proizvodnog primera 13, jedinjenje iz naslova (1,20 g, 4,38 mmol) je dobijeno od 4-bromo-1-ciklopropoksi-2-metilbenzena (CAS 1243345-41-6; 2,00 g, 8,81 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,62-0,85(m,4H),1,33(s,12H),2,16(s,3H),3,71-3,81(m,1H),7,19(d,J=8,2Hz,1H),7,58(brs,1H),7,65(brd,J=8,2Hz,1H).

Proizvodni primer 17

Sinteza 2-(4-(difluorometoksi)-3-((metoksimetoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0123]

(1) Sinteza 4-bromo-1-(difluorometoksi)-2-((metoksimetoksi)metil)benzena

[0124] Natrijum borohidrid (113 mg, 2,99 mmol) je dodat rastvoru 5-bromo-2-(difluorometoksi)benzaldehida (CAS No.329269-64-9; 750 mg, 2,99 mmol) u metanolu (15 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana pod hlađenjem ledom tokom 30 minuta. Sirćetna kiselina je dodata reakcionoj smeši, smeša je zagrejana do sobne temperature, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pomešan sa metanol za azeotropsko isparavanje tri puta i dalje pomešan je sa hloroformom za azeotropsko isparavanje. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM. Dimetoksimetan (5,29 mL, 59,8 mmol) je dodat dobijenom rastvoru. Difosfor pentoksid (4,24 g, 29,9 mmol) je dodat reakcionoj smeši pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana pod hlađenjem ledom tokom 30 minuta. Kalijum karbonat (20 g, 145 mmol) je dodat reakcionom rastvoru, i zatim je smeša zagrejana do sobne temperature. Reakcioni rastvor je filtriran i zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (622 mg, 2,09 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,42(s,3H),4,62(s,2H),4,74(s,2H),6,50(t,J=73,8Hz,1H)7,03(d,J=8,6Hz,1H)7,43(dd,J= 2,3,8,6Hz,1H)7,65(d,J=2,3Hz,1H).

(2) Sinteza 2-(4-(difluorometoksi)-3-((metoksimetoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0125] Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (171 mg, 209 µmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 17-(1) (622 mg, 2,09 mmol), kalijum acetata (616 mg, 6,28 mmol), i bis(pinakolat)diborona (1,06 g, 4,19 mmol) u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi.

Reakciona smeša je mešana na 110°C tokom 2 sata i zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakcioni rastvor je rastvoren sa etil acetatom, zatim je dobijena materija oprana sa vodom pet puta i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog natrijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (726 mg).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,34(s,12H),3,42(s,3H),4,64(s,2H),4,73,(s,2H),6,55(dt,J=1,2,74,2Hz,1H),7,11(d,J=8, 2Hz,1H),7,77(dd,J=1,6,8,2Hz,1H),7,90(d,J=1,2Hz,1H).

Proizvodni primer 18

Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometoksi)benzonitrila

[0126]

1

[0127] Prema postupku Proizvodnog primera 17-(2), sirovo jedinjenje iz naslova (744 mg) je dobijeno od 5-bromo-2-(trifluorometoksi)benzonitrila (CAS No.1210906-15-2; 500 mg, 1,88 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,35(s,12H),7,37,(qd,J=1,6,8,6Hz,1H),8,04(dd,J=1,4,8,4Hz,1H),8,14(d,J=1,6Hz,1H).

Proizvodni primer 19

Sinteza 2-(3-((metoksimetoksi)metil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0128]

(1) Sinteza 4-bromo-2-((metoksimetoksi)metil)-1-(trifluorometoksi)benzena

[0129] Hlorometil metil eter (2,80 mL, 36,9 mmol) je dodat rastvoru (5-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil)metanol (CAS No.685126-86-7; 5,00 g, 18,4 mmol) i DIPEA (9,64 mL, 55,3 mmol) u DCM (50 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana pod hlađenjem ledom tokom 30 minuta, zatim je zagrejana do sobne temperature, i mešana tokom 13 sati. Voda je dodata reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,60 g, 17,8 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,42(s,3H),4,63(s,2H),4,74(s,2H),7,12(dd,J=1,6,9,0Hz,1H)7,44(dd,J=2,5, 8,8Hz,1H)7,70(d,J=2,0Hz,1H).

(2) Sinteza 2-(3-((metoksimetoksi)metil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

2

[0130] Prema postupku Proizvodnog primera 17-(2), sirovo jedinjenje iz naslova (1,66 g) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 19-(1) (1,12 g, 3,56 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,34(s,12H),3,43(s,3H),4,66(s,2H),4,74,(s,2H),7,24(qd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,78(dd,J=1, 6,8,2Hz,1H),7,95(d,1,6Hz,1H).

Proizvodni primer 20

Sinteza 2-(4-hloro-3-((metoksimetoksi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0131]

[0132] Prema postupku Proizvodnog primera 17-(2), jedinjenje iz naslova (3,36 g, 10,8 mmol) je dobijeno od 4-bromo-1-hloro-2-((metoksimetoksi)metil)benzena (CAS No.790228-98-7; 3,95 g, 14,9 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,34(s,12H),3,48(s,3H),4,69(s,2H),4,76(s,2H),7,37(d,J=7,8Hz,1H),7,67(dd,J=1,6,7,8 Hz,1H),7,89(d,J=1,5Hz,1H).

Proizvodni primer 21

Sinteza 2-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0133]

[0134] Prema postupku Proizvodnog primera 17-(2), jedinjenje iz naslova (4,58 g, 14,4 mmol) je dobijeno od 4-bromo-2-metoksi-1-(trifluorometoksi)benzena (CAS No. 672948-65-1; 5,23 g, 19,7 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,35(s,12H),3,92,(s,3H),7,23(qd,J=1,2,8,2Hz,1H),7,40(m,2H).

Proizvodni primer 22

Sinteza 2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0135]

(1) Sinteza 4-bromo-1-hloro-2-(metoksimetoksi)benzena

[0136] Hlorometil metil eter (0,44 mL, 5,78 mmol) je dodat smeši 5-bromo-2-hlorofenola (CAS No.183802-98-4; 1,00 g, 4,82 mmol), kalijum karbonata (2,00 g, 14,5 mmol) i acetona (15,0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen je preko nevodenog magnezijum sulfata. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,20 g, 4,77 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,52(s,3H),5,23(s,2H),7,08(dd,J=2,2,8,4Hz,1H),7,25(d,J=9,8Hz,1H),7,34-7,38(m,2H),7,53(s,1H).

(2) Sinteza 2-(4-hloro-3-(metoksimetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana [0137] Prema postupku Proizvodnog primera 17-(2), jedinjenje iz naslova (688 mg, 2,30 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 22-(1) (1,20 g, 4,77 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,34(s,12H),3,54(s,3H),5,29(s,2H),7,34-7,38(m,2H),7,53(s,1H)

Proizvodni primer 23

Sinteza (2-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-4-il)boronska kiselina hidrohlorida

[0138]

4

[0139] Rastvor koji obuhvata (6-metilpiridin-2-il)metil acetat (CAS No.13287-64-4; 839 mg, 5,08 mmol), bis(pinakolat)diboron (1,29 g, 5,08 mmol), bis(1,5-ciklooctadien)di-µmetoksidiiridijum(I) (337 mg, 0,508 mmol) i 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil (136 mg, 0,508 mmol) u TBME (9,08 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u THF (15,1 mL), i 5 N hlorovodonična kiselina (5,08 mL) je dodata smeši. Dobijeni rastvor je mešan tokom 48 sati, i THF je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni rastvor je opran sa dietil eterom četiri puta i zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je oprana sa DCM kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (514 mg, 2,53 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ(ppm):2,78(brs,3H),4,93(brs,2H),7,95(brs,1H),8,03(brs,1H).

Proizvodni primer 24

Sinteza 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina

[0140]

(1) Sinteza 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridina

[0141] Imidazol (2,16 g, 31,7 mmol) i TBSCl (4,04 g, 26,8 mmol) su serijski dodati rastvoru 6-metil-2-piridinemetanola (CAS No.1122-71-0; 3,00 g, 24,4 mmol) u DMF (50 mL) pod hlađenjem ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda i n-heptan su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,70 g, 19,8 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,12(s,6H),0,96(s,9H),2,52(s,3H),4,81(s,2H),7,00(d,J=7,7Hz,1H),7,32(d,J=7,7Hz,1H) ,7,59(t,J=7,7Hz,1H).

(2) Sinteza 2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina

[0142] smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 24-(1) (2,00 g, 8,42 mmol), bis(pinakolat)diboron (2,14 g, 8,42 mmol), bis(1,5-ciklooctadien)di-µ-metoksidiiridijum(I) (168 mg, 0,253 mmol) i 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridil (68 mg, 0,253 mmol) u TBME (20 mL) je mešana na 85°C tokom 1,5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) dvaput kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 1,24 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,12(s,6H),0,96(s,9H),1,35(s,12H),2,52(s,3H),4,82(s,2H),7,37(s,1H),7,63(s,1H). Primer 1

Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0143]

(1) Sinteza 2-(4-hloro-3-metoksibenzamido)sirćetne kiseline

[0144] Smeša 4-hloro-3-metoksibenzojeve kiseline (CAS No.85740-98-3; 25,0 g, 134 mmol), tionil hlorida (19,6 mL, 268 mmol), i DMF (1,04 mL) je mešana u toluenu (428 mL) na 110°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio sirov kiseli hlorid. Dobijen sirov kiseli hlorid je rastvoren u odgovarajućoj količini THF, i glicin (CAS No.56-40-6; 17,93 g, 161 mmol) je dodat smeši. 3 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (134 mL) je polako dodat smeši na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je acidifikovana sa hlorovodoničnom kiselinom, i etil acetat je dodat. Organski sloj je razdvojen i dobijeni organski slojevi su oprani serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski slojevi su koncentrovana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31,1 g, 128 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ(ppm):3,94-3,97(m,3H),4,07-4,12(m,2H),7,40-7,49(m,2H),7,54-7,56(m,1H),8,81(brs,1H).

(2) Sinteza 2-(4-hloro-3-metoksifenil)oksazol-5(4H)-ona

[0145] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(1) (30,5 g, 125 mmol) i NMM (14,5 mL, 131 mmol) u THF (300 mL) je ohlađen do -10°C. Metil hloroformat (10,2 mL, 131 mmol) je dodat kapanjem u reakcioni rastvor na istoj temperaturi. Nakon što je dodavanje završeno, reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Generisane nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija je oprana sa n-heptan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24,3 g, 108 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,97(s,3H),4,43(s,2H),7,45-7,55(m,3H).

(3) Sinteza (R)-metil 3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0146] Rastvor jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(6) (1,90 g, 13,3 mmol) i jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(2) (3,0 g, 13,3 mmol) u THF (24 mL) je zagrejan i mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (30 mL). Natrijum metoksid (718 mg, 13,3 mmol) je dodat smeši i dobijena materija je mešana na 100°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen i opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,47 g, 9,89 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22(d,J=6,3Hz,3H), 3,06-3,14(m,1H), 3,60-3,75(m,2H), 3,90(s,3H), 3,94(s,3H), 3,93-3,99(m,1H), 4,06(dd,J=4,7,16,4Hz,1H), 4,17-4,24(m,2H), 6,87(dd,J=2,0,8,2Hz,1H), 7,16(d,J=2,0Hz,1H), 7,43(d,J=8,2Hz,1H).

(4) (R)-1-bromo-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0147] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(3) (3,47 g, 9,89 mmol) i 5 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (9,9 mL, 49,5 mmol) u metanolu (20 mL) je mešan na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i acidifikovana sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. DMF (20 mL), kalijum karbonat (2,32 g, 16,8 mmol), i NBS (1,99 g, 11,2 mmol) su dodati ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Vodeni rastvor natrijum tiosulfat i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je razdvojen i opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,42 g, 6,51 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23(d,J=6,6Hz,3H),2,93-3,11(m,2H),3,57-3,74(m,2H),3,89-3,97(m,1H),3,94(s,3H),4,14-4,26(m,2H),6,85(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,15(d,J=2,0Hz,1H),7,43(d,J=8,2Hz,1H).

(5) Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0148] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(4) (570 mg, 1,53 mmol), 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (CAS No.846548-44-5; 463 mg, 3,07 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (89 mg, 0,077 mg), vodenog rastvora natrijum karbonata (2 M, 2,3 mL) i DME (8 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1 sata. Voda i etil acetat su dodati smeši. Organski sloj je razdvojen, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (388 mg, 0,975 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,6Hz,3H),2,56(s,6H),3,19(ddd,J=2,4,10,6,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=3,9,16,0H z,1H),3,63-3,70(m,1H),3,75-3,82(m,1H),3,94-4,01(m,1H),3,97(s,3H),4,19-4,28(m,2H),6,93(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,18(d,J=2,0Hz,1H),7,21(s,2H),7,46(d,J=8,2Hz,1H). ESI-MS m/z 398 [M+H]+

Primer 2

Sinteza 1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0149]

(1) Sinteza 2-(4-benziloksi-3-fluorofenil)oksazol-5(4H)-ona

[0150] Prema postupcima Primera 1-(1) i 1-(2), jedinjenje iz naslova (1,58 g, 5,54 mmol) je dobijeno od 4-benziloksi-3-fluorobenzoata (CAS No.152552-64-2; 2,00 g, 8,12 mmol).<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):4,39(s,2H),5,22(s,2H),7,03-7,09(m,1H),7,33-7,48(m,5H),7,67-7,78(m,2H).

(2) Sinteza 3-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0151] Prema postupcima Primera 1-(3), 1-(4), i 1-(5), jedinjenje iz naslova (0,112 g, 0,253 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 2-(1) (1,10 g, 3,87 mmol) i 5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepina (0,500 g, 3,87 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,55(s,6H),3,27(dd,J=3,7,5,7Hz,2H),3,89(td,J=4,3,9,0Hz,4H),4,22-4,29(m,2H),5,20(s,2H),7,04-7,10(m,1H),7,15-7,22(m,3H),7,27-7,46(m,6H).

(3) Sinteza 4-(1-2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-fluorofenola

[0152] Suspenzija jedinjenja dobijenog u Primeru 2-(2) (105 mg, 0,237 mmol), 5% paladijum/ugljenika (25,2 mg, uključujući 50% sadržaj vode), i sirćetne kiseline (0,014 mL, 0,237 mmol) u etanolu (2,00 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Nerastvorljive materije su uklonjene, zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71,0 mg, 0,201 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,55(s,6H),3,26(dd,J=3,9,5,5Hz,2H),3,86-3,91(m,4H),4,22-4,29(m,2H),6,90-6,97(m,1H),7,05(d,J=8,6Hz,1H),7,14-7,23(m,1H),7,21(s,2H).

ESI-MS m/z 354 [M+H]+

(4) Sinteza 1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0153] 2-jodo-1,1,1-trifluoroetan (16,6 mg, 0,079 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 2-(3) (14,0 mg, 0,040 mmol), kalijum karbonata (16,4 mg, 0,119 mmol) i DMF (500 µL). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,88 mg, 0,011 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,28(dd,J=3,7,5,7Hz,2H),3,84-3,95(m,4H),4,23-4,31(m,2H),4,45-4,52(m,2H),7,09-7,16(m,1H),7,19(s,2H),7,26-7,29(m,1H),7,35(dd,J=2,2,11,5Hz,1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]+

Primer 3

Sinteza 3-(4-hloro-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0154]

(1) Sinteza 1-bromo-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0155] Prema postupcima Primera 1-(3) i 1-(4), jedinjenje iz naslova (73,0 mg, 0,204 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(2) (873 mg, 3,87 mmol) i 5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin (0,500 g, 3,87 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,00-3,08(m,2H),3,79-3,90(m,4H),3,94(s,3H),4,22-4,28(m,2H),6,87(dd,J=1,8,8,0Hz,1H),7,17(d,J=1,6Hz,1H),7,41(d,J=8,2Hz,1H).

(2) Sinteza 5-(1-bromo-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-hlorofenol [0156] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 3-(1) (68,0 mg, 0,190 mmol) u DCM (3,00 mL) je ohlađena do -78°C, i 1 M boron tribromid rastvor (0,951 mL, 0,951 mmol) u DCM je dodat kapanjem. Reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature i vodeni rastvor amonijaka je dodat. Hloroform je dodat smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,2 mg, 0,120 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,00-3,07(m,2H),3,78-3,90(m,4H),4,20-4,27(m,2H),6,88(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,24(d,J=2,0Hz,1H),7,36(d,J=8,2Hz,1H).

(3) Sinteza 1-bromo-3-(4-hloro-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0157] 2-jodo-1,1,1-trifluoroetan (69,8 mg, 0,333 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 3-(2) (38,1 mg, 0,111 mmol), kalijum karbonata (61,3 mg, 0,444 mmol) i DMF (1,00 mL), i smeša je mešana na 120°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31,1 mg, 0,073 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,01-3,10(m,2H),3,80-3,92(m,4H),4,22-4,30(m,2H),4,44-4,50(m,2H),7,02(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,21(d,J=1,8Hz,1H),7,47(d,J=8,2Hz,1H).

(4) Sinteza 3-(4-hloro-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0158] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (7,20 mg, 0,016 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 3-(3) (31,0 mg, 0,073 mmol) i 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (22,0 mg, 0,146 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,28(dd,J=3,9,5,5Hz,2H),3,84-3,95(m,4H),4,24-4,31(m,2H),4,45-4,52(m,2H),7,09(dd,J=1,8,8,4Hz,1H),7,19(s,2H),7,25(d,J=1,6Hz,1H),7,50(d,J=8,2Hz,1H). ESI-MS m/z 452 [M+H]+

Primer 4

Sinteza 3-(4-bromo-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0159]

1

(1) Sinteza metil 3-(3-metoksi-4-nitrofenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0160] Prema postupcima Primera 1-(1) i 1-(2), jedinjenje oksazolona je dobijeno od 3-metoksi-4-nitrobenzojeve kiseline (CAS No.5081-36-7; 3,88 g, 19,7 mmol). Prema postupku Primera 1-(3), jedinjenje iz naslova (1,20 g, 3,46 mmol) je dobijeno od jedinjenja oksazolona (3,36 g, 14,2 mmol) i 5-metoksi-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oksazepin (1,82 g, 14,2 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,60-3,66(m,2H),3,82-3,86(m,2H),3,87-3,93(m,2H),3,92(s,3H),4,02(s,3H),4,26-4,31(m,2H),7,02(dd,1,4,8,0Hz,1H),7,39(d,J=1,6Hz,1H),7,93(d,J=8,2Hz,1H).

(2) Sinteza 1-bromo-3-(3-metoksi-4-nitrofenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0161] Prema postupku Primera 1-(4), jedinjenje iz naslova (83,4 mg, 0,227 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 4-(1) (111 mg, 0,320 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,08(dd,J=4,3,5,9Hz,2H),3,86(td,J=4,2,8,0Hz,4H),4,02(s,3H),4,27-4,32(m,2H),7,00(dd,J=1,6,8,6Hz,1H),7,38(d,J=1,6Hz,1H),7,92(d,J=8,6Hz,1H).

ESI-MS m/z 368, 370 [M+H]+ 390, 392 [M+Na]+

(3) Sinteza 1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-nitrofenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0162] Prema postupku Primera 1-(5), sirovo jedinjenje iz naslova (101 mg) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 4-(2) (83 mg, 0,23 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (68 mg, 0,45 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,57(s,6H),3,30(dd,J=3,9,5,5Hz,2H),3,88-3,95(m,4H),4,04(s,3H),4,30-4,36(m,2H),7,07(dd,1,6,8,2Hz,1H),7,20(s,2H),7,42(d,J=1,6Hz,1H),7,96(d,J=8,6Hz,1H). ESI-MS m/z 395 [M+H]+

2

(4) Sinteza 4-(1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-metoksianilina

[0163] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 4-(3) (101 mg) i 10% paladijum/ugljenika (20 mg, uključujući 50% sadržaj vode) u etanolu (1,0 mL) je mešan pod atmosferom vodonika tokom 6 sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz Celite (robna marka), i zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39,8 mg, 0,109 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,53(s,6H),3,22-3,32(m,2H),3,80-3,94(m,4H),3,89(s,3H),3,99(brs,2H),4,23-4,34(m,2H),6,73(d,J=7,8Hz,1H),6,82(dd,J=1,8,8,0Hz,1H),7,02(d,J=2,1Hz,1H),7,21(s,2H). ESI-MS m/z 365 [M+H]+

(5) Sinteza 3-(4-bromo-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0164] Vodeni rastvor natrijum nitrita (1,0 M, 0,11 mL) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 4-(4) (20 mg, 0,055 mmol), vode (0,10 mL), i koncentrovane sumporne kiseline (0,10 mL) u acetonitrilu (0,40 mL) pod hlađenjem ledom. Smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim je dodat vodeni bakar(I) bromid rastvor (2,0 M, 0,22 mL), i smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona je smeša zagrejana do 50°C i mešana tokom 5 sati, i zatim je ohlađena do sobne temperature. Etil acetat je dodat reakcionoj smeši, opran sa vodenim amonijakom dvaput, i opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Dobijeni organski sloj je osušen preko nevodenog natrijum sulfat i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 0,037 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,55(s,6H),3,27(dd,J=3,9,5,5Hz,2H),3,84-3,93(m,4H),3,95(s,3H),4,25-4,30(m,2H),6,87(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,16(d,J=2,0Hz,1H),7,20(s,2H),7,62(d,J=7,8Hz,1H). ESI-MS m/z 428,430 [M+H]+

Primer 5

Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0165]

(1) Sinteza 4-fluoro-3-(metoksimetoksi)benzoeve kiseline

[0166] Hlorometil metil eter (14,5 mL, 192 mmol) je dodat rastvoru 4-fluoro-3-hidroksibenzojeve kiseline (CAS No.51446-31-2; 10,0 g, 64,1 mmol) i TEA (35,7 mL, 256 mmol) u THF (150 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.1 N hlorovodonična kiselina i etil acetat su dodati reakcionoj smeši, organski sloj je razdvojen, i razdvojeni organski sloj je filtriran kroz silika gel ploču (silika gel, etil acetat/n-heptan). Dobijeni filtrat je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (100 mL), 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (38,4 mL) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 5 N hlorovodonična kiselina i etil acetat su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (10,1 g).<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,54(s,3H),5,28(s,2H),7,13-7,22(m,1H),7,78(ddd,J=2,0,4,5,8,4Hz,1H),7,93(dd,J=2,0,7,8Hz,1H).

(2) Sinteza benzil 2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi))benzamido)acetata

[0167] EDC (11,1 g, 57,8 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(1) (8,90 g), glicin benzil ester p-toluenesulfonata (CAS No.28607-46-7; 19,5 g; 57,8 mmol), HOBT (7,81 g, 57,8 mmol), i TEA (16,1 mL, 116 mmol) u DCM (100 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana preko noći, i zatim su dodati 1 N hlorovodonična kiselina i hloroform. Organski sloj je razdvojen, opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,2 g, 40,9 mmol).

4

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,52(s,3H),4,27(d,J=5,1Hz,2H),5,23(s,2H),5,26(s,2H),6,61(brs,1H),7,14(dd,J=8,4,10, 4Hz,1H),7,30-7,51(m,6H),7,68(dd,J=2,2,8,0 Hz,1H).

(3) Sinteza 2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)benzamid)sirćetne kiseline

[0168] Suspenzija jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(2) (14,2 g, 40,9 mmol) i 5% paladijum/ugljenika (0,44 g, uključujući 50% sadržaj vode) u etanolu (100 mL) je mešana pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Paladijum katalizator je uklonjen i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (10,3 g).

<1>H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ(ppm):3,51(s,3H),4,02-4,12(m,2H),5,27(s,2H),7,21(dd,J=8,4,10,7Hz,1H),7,51-7,54(m,1H),7,75(dd,J=2,2,8,0Hz,1H).

(4) Sinteza 2-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil)oksazol-5(4H)-ona

[0169] Prema postupku Primera 1-(2), jedinjenje iz naslova (9,11 g, 26,7 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(3) (10,3 g).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,54(s,3H),4,42(s,2H),5,28(s,2H),7,20(dd,J=8,5,10,5Hz,1H),7,63(ddd,J=2,1,4,4,8,5H z,1H),7,84(dd,J=2,1,7,9Hz,1H).

(5) Sinteza (R)-1-bromo-3-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0170] Prema postupcima Primera 1-(3) i 1-(4), jedinjenje iz naslova (388,0 mg, 1,01 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(4) (1,50 g, 6,27 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(6) (0,898 g, 6,27 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23(d,J=6,6Hz,3H),2,93-3,10(m,2H),3,52(s,3H),3,58-3,65(m,1H),3,68-3,76(m,1H),3,90(dd,J=8,4,14,7Hz,1H),4,14-4,24(m,2H),5,22-5,28(m,2H),7,03-7,07(m,1H),7,16(dd,J=8,4,10,6Hz,1H),7,32(dd,J=2,1,7,8Hz,1H).

(6) Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-fluoro-3-(metoksimetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0171] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (78 mg, 0,190 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(5) (330 mg, 0,857 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,4Hz,3H),2,55(s,6H),3,12-3,22(m,1H),3,32-3,38(m,1H),3,53(s,3H),3,63-3,68(m,1H),3,76-3,83(m,1H),3,92-3,98(m,1H),4,18-4,27(m,2H),5,24-5,30(m,2H),7,09-7,13(m,1H),7,17-7,22(m,3H),7,36(dd,J=2,0,7,8Hz,1H). (7) Sinteza (R)-5-(1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-fluorofenol hidrohlorida

[0172] 4 N hlorovodonična kiselina (0,474 mL, 1,90 mmol) je dodata rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(6) (78 mg, 190 µmol) u metanolu, i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (68 mg).

<1>H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ(ppm):1,26(d,J=6,3Hz,3H),2,84(s,6H),3,35-3,39(m,1H),3,46-3,51(m,1H),3,74-3,86(m,1H),4,00(t=6,8Hz,1H),4,22-4,25(m,1H),4,35-4,45(m,2H),7,21(ddd,J=2,3,4,1,8,4Hz,1H),7,29-7,48(m,2H),7,95(s,2H).

(8) Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-fluoro-3-(2-fluoroetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0173] 2-Fluoroetil tosilat (24,3 mg, 0,111 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(7) (30,0 mg, 0,074 mmol), kalijum karbonata (30,8 mg, 0,223 mmol), i DMF (300 µL). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24,3 mg, 0,059 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,24-1,27(m,3H),2,55(s,6H),3,11-3,23(m,1H),3,36(dd,J=4,3,16,0Hz,1H),3,60-3,82(m,2H),3,96(dd,J=8,4,15,0Hz,1H),4,17-4,27(m,2H),4,29-4,44(m,2H),4,69-4,89(m,2H),7,00-7,02(m,1H),7,14-7,25(m,4H).

ESI-MS m/z 414[M+H]+

Primer 6

Sinteza (R)-3-(3-ciklopropilmetoksi-4-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0174]

(1) Sinteza (R)-5-(1-bromo-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il-2-fluorofenol hidrohlorida

[0175] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 5-(5) (170 mg, 0,441 mmol) u 4 M vodonik hlorid/metanolu (1,10 mL, 4,41 mmol) je mešana na 80°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (166 mg).

<1>H-NMR(400MHz,MeOH-d4) δ(ppm):1,21(d,J=6,6Hz,3H),3,07-3,16(m,2H),3,62-3,69(m,1H),3,83-3,89(m,1H),4,13-4,20(m,2H),4,25-4,36(m,1H),7,05-7,10(m,1H),7,19(d,J=8,2Hz,1H),7,31-7,39(m,1H).

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-fluorofenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0176] Ciklopropilmetil bromid (64,2 µL, 0,662 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 6-(1) (50,0 mg, 0,132 mmol), kalijum karbonata (110 mg, 0,794 mmol) i DMF (400 µL), i smeša je mešana na 120°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i voda i etil acetat su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20,8 mg, 0,053 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,28-0,42(m,2H), 0,59-0,75(m,2H), 1,13-1,25(m,3H), 1,26-1,40(m,1H), 2,87-3,13(m,2H), 3,51-3,74(m,2H), 3,84-3,96(m,3H), 4,10-4,27(m,2H), 6,85(ddd,J=2,0,4,2,8,3Hz,1H), 7,07-7,20(m,2H).

(3) Sinteza (R)-3-(3-ciklopropilmetoksi-4-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0177] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (6,80 mg, 0,016 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 6-(2) (19,5 mg, 0,049 mmol) i 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (8,94 mg, 0,059 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,29-0,42(m,2H),0,62-0,73(m,2H),1,25(d,J=6,3Hz,3H),1,28-1,38(m,1H),2,55(s,6H),3,19(dd,J=2,3,10,5Hz,1H),3,35(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,60-3,82(m,2H),3,88-4,01(m,3H),4,17-4,28(m,2H),6,93(ddd,J=2,3,4,1,8,4Hz,1H),7,11-7,23(m,4H).

ESI-MS m/z 422 [M+H]+

Primer 7

Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0178]

(1) Sinteza 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)benzamido)sirćetna kiselina

[0179] oksalil hlorid (9,59 mL, 112 mmol) je dodat kapanjem suspenziji 3-metoksi-4-(trifluorometil)benzoeve kiseline (CAS No.276861-63-3; 20,5 g, 93,1 mmol) i DMF (0,205 mL, 2,65 mmol) u THF (41 mL)/DCM (164 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 2 sata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio odgovarajući sirov kiseli hlorid. Rastvor sirovog kiselog hlorida u THF (40 mL) je dodat kapanjem u smešu glicina (8,39 g, 112 mmol), 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (93 mL) i THF (200 mL) tokom perioda od 15 minuta pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona smeša je acidifikovana sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom pod hlađenjem ledom. Etil acetat je dodat smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25,6 g, 92,0 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm):3,94(s,2H),3,96(s,3H),7,57(d,J=8,2Hz,1H),7,67(s,1H),7,75(d,J=8,2Hz,1H),9,05(brs,1 H).

(2) Sinteza 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)oksazol-5(4H)-ona

[0180] Metil hloroformat (2,34 mL, 30,3 mmol) je dodat u rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 7-(1) (8,00 g, 28,9 mmol) i NMM (3,33 mL, 30,3 mmol) u THF (150 mL) na -10°C. Reakciona smeša je mešana na -10°C tokom 1 sata i zatim mešana tokom 2 sata uz sporo zagrevanje do sobne temperature. Dobijena čvrsta materija je razdvojena filtriranjem kroz Celite (robna marka). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,48 g, 28,9 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,95(s,3H),4,44(s,2H),7,32-7,39(m,1H),7,58-7,63(m,3H).

(3) Sinteza (R)-metil 3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0181] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 7-(2) (4,16 g, 16,1 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(6) (2,00 g, 14,0 mmol) u toluenu (25 mL) je zagrejan pod refluksom tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (30 mL).

Natrijum metoksid (755 mg, 14,0 mmol) je dodat smeši, zatim je dobijena materija zagrejana pod refluksom. Nakon 3 sata, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i etil acetat i zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati. Organski sloj je razdvojen, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Nerastvorljive materije su razdvojeni filtriranjem, i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,18 g, 8,27 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,24(d,J=6,6Hz,3H),3,11(ddd,J=2,4,10,9,16,4Hz,1H),3,61-3,74(m,2H),3,91(s,3H),3,96(s,3H),3,96-4,03(m,1H),4,07(dd,J=4,7,16,4Hz,1H),4,17-4,25(m,2H),6,97(d,J=8,2Hz,1H),7,25(s,1H),7,64(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 385 [M+H]+

(4) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0182] 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (3,31 mL) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 7-(3) (3,18 g, 8,23 mmol) u etanolu (40 mL). Reakciona je smeša zagrejana pod refluksom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i acidifikovana sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Etanol (50 mL) je dodat dobijenom ostatku i nerastvorljive materije su razdvojene filtriranjem. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i rastvoren u etanolu (5 mL) i DMF (50 mL). Kalijum karbonat (2,86 g, 20,7 mmol) i NBS (2,21 g, 12,4 mmol) su dodati reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Voda i etil acetat su dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Nerastvorljive materije su razdvojene filtriranjem i filtrat je koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,73 g, 6,74 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,24(d,J=6,3Hz,3H),2,95-3,12(m,2H),3,57-3,65(m,1H),3,67-3,75(m,1H),3,92-4,00(m,1H),3,95(s,3H),4,16-4,28(m,2H),6,95(d,J=8,2Hz,1H),7,24(s,1H),7,63(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]+

(5) Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0183] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 7-(4) (900 mg, 2,22 mmol), 2,6-dimetil-piridin-4-boronskae kiseline (402 mg, 2,67 mmol), (A-taFos)2PdCl2(79 mg, 0,111 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 5,55 mL) i DMF (20 mL) je mešana na 130°C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su etil acetat i voda dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) i NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 1,74 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,56(s,6H),3,20(ddd,J=2,4,10,5,16,0Hz,1H),3,38(dd,J=4,3,16,0H z,1H),3,64-3,71(m,1H),3,76-3,84(m,1H),3,96-4,05(m,1H),3,97(s,3H),4,20-4,31(m,2H),7,03(d,J=8,2Hz,1H),7,21(s,2H),7,28(s,1H),7,67(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]+

Primer 8

Sinteza (R)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0184]

[0185] Prema postupku Primera 7-(5), jedinjenje iz naslova (8,0 mg, 0,019 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 7-(4) (18 mg, 0,044 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (CAS No.579476-63-4; 18 mg, 0,13 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,60(s,3H),3,21(ddd,J=2,3,10,5,16,4Hz,1H),3,38(dd,J=3,9,15,6H z,1H)3,64-3,72(m,1H),3,76-3,85(m,1H),3,98(s,3H),4,02(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,23(ddd,J=2,3,4,7,12,1Hz,1H),4,28(d,J=1 4,8Hz,1H),7,04(d,J=7,8Hz,1H)7,28(s,1H),7,30(dd,J=1,6,5,1Hz,1H),7,46(s,1H),7,67(d,J=7,8H z,1H),8,50(d,J=5,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Primer 9

Sinteza (R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoksv)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0186]

1

(1) Sinteza (R)-1-bromo-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0187] Prema postupcima Primera 7-(1) i 7-(2), jedinjenja oksazolona je dobijeno od 3-metil-4-(trifluorometoksi)benzojeve kiseline. Prema postupcima Primera 7-(3) i 7-(4), jedinjenje iz naslova (44,0 mg, 0,151 mmol) je dobijeno od jedinjenja oksazolona (300 mg, 1,16 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 1-(6) (166 mg, 1,16 mmol).

ESI-MS m/z 407 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0188] Prema postupku Primera 7-(5), jedinjenje iz naslova (7,20 mg, 0,017 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 9-(1) (14,0 mg, 0,0350 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (9,46 mg, 0,069 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,3Hz,3H),2,38(s,3H),2,59(s,3H),3,13-3,25(m,1H),3,31-3,42(m,1H),3,62-3,72(m,1H),3,75-3,84(m,1H),3,95-4,04(m,1H),4,18-4,28(m,2H),7,28-7,34(m,3H),7,44-7,52(m,2H),8,47-8,52(m,1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Primer 10

Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-etil-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9,-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0189]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(4-bromo-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0190] Prema postupcima Primera 7-(1), 7-(2), i 7-(3), jedinjenje iz naslova (224 mg, 0,567 mmol) je sintetisano od 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (CAS No.56256-14-5).

ESI-MS m/z 395 [M+H]+

2

(2) Sinteza (R)-metil 3-(3-metoksi-4-vinilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0191] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 10-(1) (214 mg, 0,541 mmol), tributil vinil tina (0,190 mL, 0,65 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (25,0 mg, 0,022 mmol), i DMF (3,00 mL) je mešana na 130°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je rastvarač koncentrovan sa nitrogen duvanjem i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat 1/1 do 0/1) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (190 mg).

ESI-MS m/z 343 [M+H]+

(3) Sinteza (R)-metil 3-(4-etil-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0192] Smeša sirovog proizvoda jedinjenja dobijenog u Primeru 10-(2) (182 mg), 10% paladijum/ugljenik (30 mg, uključujući 50% sadržaj vode), i metanola (3,00 mL) je mešana pod atmosferom vodonika.10% paladijum/ugljenik (100 mg, uključujući 50% sadržaj vode) je dalje dodat, i smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 3 dana. Nakon završetka reakcije, nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem kroz Celite (robna marka).

Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (157 mg, 0,456 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,18-1,24(m,6H),2,67(q,J=7,4Hz,2H),3,05-3,15(m,1H),3,61-3,68(m,1H),3,69-3,74(m,1H),3,86(s,3H),3,90(s,3H),3,94(dd,J=8,4,15,0Hz,1H),4,06(dd,J=4,7,16,4Hz,1H),4,16-4,24(m,1H),4,29(d,J=15,2Hz,1H),6,87(dd,J=1,6,7,4,1H),7,04(d,J=1,6Hz,1H),7,19(d,J=7,4Hz, 1H).

ESI-MS m/z 345 [M+H]+

(4) Sinteza (R)-1-bromo-3-(4-etil-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9,-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0193] Prema postupku Primera 7-(4), jedinjenje iz naslova (90,0 mg, 0,246 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 10-(3) (157 mg, 0,456 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,18-1,24(m,6H),2,67(q,J=7,3Hz,2H),2,99(dd,J=2,6,10,6Hz,1H),3,03-3,11(m,1H),3,62(ddd,J=1,5,10,6,12,1Hz,1H),3,66-3,76(m,1H),3,82-3,97(m,4H),4,13-4,23(m,1H),4,31(d,J=14,6Hz,1H),6,85(dd,J=1,7,7,5Hz,1H),7,03(d,J=1,5Hz,1H),7,19(d,J=7,7 Hz,1H).

ESI-MS m/z 367 [M+H]+

(5) Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-etil-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9,-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0194] Prema postupku Primera 7-(5) (DME je korišćen kao rastvarač), jedinjenje iz naslova (22,8 mg, 0,058 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 10-(4) (30 mg, 0,082 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22(t,J=7,6Hz,3H),1,27(d,J=6,6Hz,3H),2,55(s,6H),2,69(q,J=7,6Hz,2H),3,14-3,23(m,1H),3,33-3,40(m,1H),3,64-3,71(m,1H),3,76-3,82(m,1H),3,88(s,3H),3,92-4,00(m,1H),4,19-4,25(m,1H),4,33(d,J=14,7Hz,1H),6,92(dd,J=1,6,7,6Hz,1H),7,06(d,J=1,6Hz,1H),7,22(d,J=7,6 Hz,1H),7,24(s,2H).

ESI-MS m/z 392 [M+H]+

Primer 11

Sinteza (S)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluorometil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0195]

(1) Sinteza (S)-metil 3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-fluorometil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0196] Prema postupku Primera 1-(3), jedinjenje iz naslova (1,10 g, 2,98 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(2) (1,39 g, 6,18 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 3-(7) (830 mg, 5,15 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,04-3,14(m,1H),3,68(t,J=11,9Hz,1H),3,76-3,86(m,1H),3,91(s,3H),3,94(s,3H),4,03(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,17(dd,J=4,3,16,4Hz,1H),4,23-4,57(m,4H),6,94(dd,J=1,8,8,0Hz,1H),7,14(d,J=2,0Hz,1H),7,44(d,J=8,2Hz,1H).

4

(2) Sinteza (S)-1-bromo-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-fluorometil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0197] Prema postupku Primera 1-(4), jedinjenje iz naslova (858 mg, 2,20 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 11-(1) (1,10 g, 2,98 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,94-3,06(m,1H),3,08-3,16(m,1H),3,65(ddd,J=1,4,10,9,12,3Hz,1H),3,74-3,87(m,1H),3,94(s,3H),3,99(dd,J=8,4,14,6Hz,1H),4,23-4,40(m,2H),4,43-4,60(m,2H),6,91(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,13(d,J=2,0Hz,1H),7,43(d,J=8,2Hz,1H).

(3) Sinteza (S)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluorometil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0198] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (364 mg, 1,28 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 11-(2) (500 mg, 1,28 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (232 mg, 1,54 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,15-3,26(m,1H),3,38(d,J=3,9Hz,1H),3,69(t,J=11,7Hz,1H),3,89(d,J=7,0Hz,1H),3,95(s,3H),4,03(d, J =15,2Hz,1H),4,27-4,42(m,2H),4,47-4,65(m,2H),6,99(dd,J=1,8,8,0Hz,1H),7,16(d,J=2,0Hz,1H),7,21(s,2H),7,46(d,J=7,8Hz,1H). ESI-MS m/z 416 [M+H]+

Primer 12

Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2-(fluorometil)piridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0199]

(1) Sinteza (R)-(4-(3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-il)piridin-2-il)metanol

[0200] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (53,0 mg, 0,133 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(4) (100 mg, 0,269 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)metanola (CAS No.1314135-84-6; 76,0 mg, 0,323 mmol).

ESI-MS m/z 400 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2-(fluorometil)piridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0201] BAST (32,0 µL, 175 µmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 12-(1) (50,0 mg, 125 µmol) u DCM (2 mL) pod hlađenjem ledom. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 13 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i DCM su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom.

Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,5 mg, 24 µmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,2Hz,3H),3,17-3,26(m,1H),3,34-3,41(m,1H),3,63-3,71(m,1H),3,75-3,83(m,1H),3,95-4,03(m,1H),3,97(s,3H),4,20-4,30(m,2H),5,52(d,J=46,9Hz,2H),6,94(dd,J=2,0,8,0Hz,1H),7,19(d,J=2,0Hz,1H),7,45-7,52(m,2H),7,70(s,1H),8,58(d,J=5,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 402 [M+H]+

Primer 13

Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0202]

(1) Sinteza (R)-1-(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-4-il)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0203] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (283 mg, 0,536 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(4) (300 mg, 0,807 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 24 (440 mg, 1,21 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,10-0,16(m,6H),0,92-1,02(m,9H),1,26(d,J=6,6Hz,3H),2,54(s,3H),3,10-3,24(m,1H),3,42(dd,J=4,7,16,4Hz,1H),3,613,72(m,1H),3,74-3,84(m,1H),3,92-4,04(m,1H),3,96(s,3H),4,15-4,30(m,2H),4,83(s,2H),6,91-6,97(m,1H),7,20(d,J=1,6Hz,1H),7,41-7,50(m,3H).

(2) Sinteza (R)-(4-(3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)metanola

[0204] TBAF (a 1 M THF rastvor, 0,818 mL, 0,818 mmol) je polako dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 13-(1) (360 mg, 0,682 mmol) u THF (5,00 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i dodat je vodeni rastvor amonijum hlorida. Etil acetat je dodat smeši kako bi se razdvojio organski sloj.

Organski sloj je opran serijski sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (228 mg, 0,551 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,26(d,J=6,3Hz,3H),2,58(s,3H),3,19(ddd,J=2,3,10,6,16,3Hz,1H),3,30-3,40(m,1H),3,60-3,71(m,1H),3,73-3,82(m,1H),3,88(s,3H),3,88-4,03(m,1H),4,15-4,30(m,2H),4,74(s,2H),6,92(dd,J=1,8,8,0Hz,1H),7,17(d,J=1,6Hz,1H),7,26(s,1H),7,33(s,1H),7 ,46(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

(3) Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0205] BAST (97,0 µL, 0,524 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 13-(2) (31 mg, 75 µmol) u DCM (2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 13 sati i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i DCM su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) i NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5 mg, 8,4 µmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,2Hz,3H),2,58(s,3H),3,16-3,25(m,1H),3,34-3,41(m,1H),3,63-3,71(m,1H),3,75-3,83(m,1H),3,95-4,02(m,1H),3,97(s,3H),4,20-4,29(m,2H),5,50(d,J=47,1Hz,2H),6,94(dd,J=1,8,7,9Hz,1H),7,19(d,J=1,8Hz,1H),7,42-7,48(m,3H).

ESI-MS m/z 416 [M+H]+

Primer 13-A (alternativni postupak Primera 13)

Sinteza (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina (Primer 13)

[0206]

(1) Sinteza (R)-4-(3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-il)-2,6-dimetilpiridin 1-oksida

[0207] mCPBA (75% težine, 24,0 mg, 0,138 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 1-(5) (50,0 mg, 0,126 mmol) u DCM (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Smeša je pročišćena sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,0 mg, 0,109 mmol).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

[0208] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 13-A-(1) (45,0 mg, 109 µmol) u sirćetnom anhidrid (2 mL) je mešana na 100°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hloroform i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati dobijenom ostatku kako bi se razdvojio organski sloj.

Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (3 mL) i kalijum karbonat (45,1 mg, 326 µmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata i zatim je ohlađena do sobne temperature. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) i NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5 mg, 8,4 µmol).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

[0209] BAST (97,0 µL, 0,524 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 13-A-(2) (31 mg, 75 µmol) u DCM (2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 13 sati i zatim su dodati zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i DCM reakcionoj smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) i silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5 mg, 8,4 µmol).

ESI-MS m/z 416 [M+H]+

Primer 14

Sinteza (R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0210]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-]oksazepin-1-karboksilata

[0211] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (300 mg, 1,23 mmol), 4-difluorometoksi-3-metil-benzeneboronske kiseline (CAS No.958451-72-4; 297 mg, 1,47 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (142 mg, 0,123 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 2,45 mL, 2,45 mmol) i DME (6 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodati su etil acetat i zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Organski sloj je razdvojen, opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Nerastvorljive materije su razdvojeni filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 0,792 mmol).

ESI-MS m/z 367 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0212] 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,317 mL) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 14-(1) (290 mg, 0,792 mmol) u etanolu (4 mL). Reakciona je smeša zagrejana pod refluksom tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i acidifikovana sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i DMF (4 mL) je dodat ostatku. Kalijum karbonat (273 mg, 1,98 mmol) i NBS (211 mg, 1,19 mmol) su dodati reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Voda i etil acetat su dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Nerastvorljive materije su razdvojeni filtriranjem i filtrat je koncentrovan. Ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 0,349 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22(d,J=6,5Hz,3H),2,32(s,3H),2,97-3,10(m,2H),3,57-3,74(m,2H),3,92(dd,J=8,4,14,7Hz,1H),4,14-4,23(m,2H),6,55(t,J=73,4Hz,1H),7,14(d,J=8,4Hz,1H),7,23(dd,J=2,3,8,4Hz,1H),7,40(d,J=2,0 Hz,1H).

ESI-MS m/z 387 [M+H]+

(3) Sinteza (R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0213] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 14-(2) (135 mg, 0,349 mmol), 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (73,7 mg, 0,488 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (20,1 mg, 0,017 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 0,697 mL), i DME (3,00 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim pročišćena serijski sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat → etil acetat/metanol) i NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (104 mg, 0,252 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,26(d,J=6,7Hz,3H),2,35(s,3H),2,55(s,6H),3,14-3,22(m,1H),3,32-3,39(m,1H),3,63-3,70(m,1H),3,74-3,82(m,1H),3,94-4,01(m,1H),4,19-4,26(m,2H),6,55(t,J=73,5Hz,1H),7,18(d,J=8,4Hz,1H),7,21(s,2H),7,28(dd,J=2,3,8,4Hz,1H),7, 4 6(d,J=1,9Hz,1H).

ESI-MS m/z 414 [M+H]+

Primer 15

Sinteza (R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0214]

[0215] Prema postupku Primera 8, jedinjenje iz naslova (8,1 mg, 0,020 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 14-(2) (24 mg, 0,062 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,26(d,J=6,2Hz,3H),2,35(s,3H),2,58(s,3H),3,19(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,36(dd,J =3,9,16,0Hz,1H),3,62-3,71(m,1H),3,74-3,84(m,1H),3,98(dd,J=8,4,14,6Hz,1H),4,22(ddd,J=2,3,5,1,12,1Hz,1H),4,24(d,J=14,4Hz,1H)6 ,56(t,J=73,8Hz,1H),7,15-7,22(m,1H),7,26-7,32(m,2H),7,44-7,48(m,2H),8,47-8,50(m,1H). ESI-MS m/z 400 [M+H]+

Primer 16

Sinteza (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0216]

1

(1) Sinteza (S)-metil 6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0217] Prema postupku Primera 14-(1), sirovo jedinjenje iz naslova (319 mg) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (200 mg, 0,761 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 21 (484 mg, 1,52 mmol).

ESI-MS m/z 419 [M+H]+.

(2) Sinteza (S)-1-bromo-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0218] Prema postupku Primera 1-(4), jedinjenje iz naslova (138 mg, 0,314 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 16-(1) (319 mg).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,98-3,17(m,2H),3,62-3,70(m,1H),3,78-3,88(m,1H),3,92(s,3H),3,98-4,06(m,1H),4,24-4,63(m,4H),6,96(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,20(d,J=2,0Hz,1H),7,28-7,33(m,1H).

(3) Sinteza (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0219] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (42 mg, 0,09 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 16-(2) (69,0 mg, 0,157 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (35,6 mg, 0,236 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,24(dd,J=2,3,10,9Hz,1H),3,42(dd,J=3,9,16,4Hz,1H),3,71(t,J=11,5Hz,1H) ,3,84-3,97(m,1H),3,93(s,3H),4,06(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,28-4,66(m,4H),7,04(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,22(s,2H),7,24(d,J=2,0Hz,1H),7,34(m,1H).

ESI-MS m/z 466 [M+H]+

Primer 17

2

Sinteza (S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0220]

[0221] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (36 mg, 0,08 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 16-(2) (69 mg, 0,157 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (32 mg, 0,24 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,59(s,3H),3,23(ddd,J=2,5,11,1,16,4Hz,1H),3,37-3,46(m,1H),3,72(t,J=11,3Hz,1H),3,85-3,95(m,1H),3,94(s,3H),4,07(dd,J=9,0,14,8Hz,1H),4,29-4,66(m,4H),7,04(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,24(d,J=2,0Hz,1H),7,29(dd,J=1,2,5,1Hz,1H),7,34(dq,J =1,3,8,4Hz,1H),7,45-7,48(m,1H),8,51(d,J=4,7Hz,1H).

Primer 18

Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-metoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0222]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(4-metoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0223] Prema postupku Primera 14-(1), jedinjenje iz naslova (143 mg, 0,433 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (150 mg, 0,613 mmol) i 4-metoksi-3-metilfenil boronske kiseline (CAS No.175883-62-2; 122 mg, 0,736 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,16-1,24(m,3H),2,24(s,3H),3,01-3,17(m,1H),3,56-3,76(m,2H),3,87(s,3H),3,89(s,3H),3,90-3,98(m,1H),4,00-4,09(m,1H),4,16-4,28(m,2H),6,87(d,J=8,4Hz,1H),7,24(dd,J=2,2,8,4Hz,1H),7,31(d,J=2,2 Hz,1H).

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(4-metoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0224] 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (433 µL, 2,16 mL) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 18-(1) (143 mg, 0,433 mmol) u metanolu (2,0 mL)/THF (2,0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati.5 N hlorovodonična kiselina je dodata reakcionoj smeši zarad neutralizacije i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. DMF (2,0 mL) i etanol (2,0 mL) su dodati ostatku, i kalijum karbonat (59,8 mg, 0,433 mL) i NBS (108 mg, 0,606 mmol) su dodati smeši. Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 sati na sobnoj temperaturi, zatim su natrijum sulfit (510 mg, 4,04 mL) i voda dodati reakcionoj smeši. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom dvaput. Kombinovani organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida dvaput i osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo i jedinjenje iz naslova (81,0 mg, 0,231 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,15-1,24(m,3H),2,24(s,3H),2,91-3,11(m,2H),3,55-3,75(m,2H),3,87(s,3H),3,83-3,96(m,1H),4,12-4,30(m,2H),6,87(d,J=8,4Hz,1H),7,22(dd,J=22,8,4Hz,1H),7,28(d,J=2,2Hz,1H).

(3) Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(4-metoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0225] Prema postupku Primera 14-(3), jedinjenje iz naslova (9,1 mg, 0,024 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 18-(2) (30,0 mg, 0,085 mmol) i 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (20,6 mg, 0,137 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,18-1,32(m,3H),2,26(s,3H),2,55(s,6H),3,09-3,24(m,1H),3,30-3,41(m,1H),3,60-3,71(m,1H),3,73-3,83(m,1H),3,89(s,3H),3,90-4,00(m,1H),4,15-4,32(m,2H),6,90(d,J=8,4Hz,1H),7,22(s,2H),7,27(dd,J=2,1,8,4Hz,1H),7,33(d,J=2,1Hz,1H). ESI-MS m/z 378 [M+H]+

Primer 19

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0226]

4

(1) Sinteza (R)-metil 3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0227] Prema postupku Primera 14-(1), jedinjenje iz naslova (89,0 mg, 0,236 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (115 mg, 0,470 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 12 (115 mg, 0,541 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,84-0,93(m,4H),1,21-1,26(m,3H),3,00-3,21(m,1H),3,56-3,76(m,2H),3,81-3,88(m,1H),3,90(s,3H),3,93-4,10(m,2H),4,16-4,24(m,2H),7,34(dd,J=1,8,8,6Hz,1H),7,36(dd,J=0,6,8,6Hz,1H),7,51(dd,J=0,6,1,8Hz,1H). (2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0228] Prema postupku Primera 18-(2), jedinjenje iz naslova (48,0 mg, 0,121 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 19-(1) (89,0 mg, 0,236 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,84-0,91(m,4H),1,21-1,26(m,3H),2,88-3,15(m,2H),3,55-3,76(m,2H),3,80-3,88(m,1H),3,89-3,98(m,1H),4,13-4,25(m,2H),7,32(dd,J=2,0,8,5Hz,1H),7,36(d,J=8,5Hz,1H),7,48(d,J=2,0Hz,1H).

(3) Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0229] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (15 mg, 0,035 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 19-(2) (25,0 mg, 0,063 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (15,2 mg, 0,101 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,85-0,93(m,4H),1,24-1,32(m,3H),2,55(s,6H),3,11-3,24(m,1H),3,28-3,42(m,1H),3,59-3,71(m,1H),3,72-3,90(m,2H),3,92-4,05(m,1H),4,16-4,30(m,2H),7,21(s,2H),7,37-7,40(m,2H),7,52-7,55(m,1H).

ESI-MS m/z 424 [M+H]+

Primer 20

Sinteza (R)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0230]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0231] Prema postupku Primera 14-(1), jedinjenje iz naslova (248 mg, 0,696 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (200 mg, 0,817 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 16 (269 mg, 0,981 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,69-0,92(m,4H),1,12-1,33(m,3H),2,19(s,3H),3,00-3,18(m,1H),3,58-3,80(m,3H),3,89(s,3H),3,90-3,98(m,1H),4,00-4,09(m,1H),4,15-4,31(m,2H),7,22-7,25(m,2H),7,28-7,30(m,1H).

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0232] Prema postupku Primera 18-(2), jedinjenje iz naslova (115 mg, 0,305 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 20-(1) (248 mg, 0,696 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,73-0,90(m,4H),1,17-1,27(m,3H),2,19(s,3H),2,90-3,01(m,1H),3,02-3,11(m,1H),3,57-3,65(m,1H),3,66-3,81(m,2H),3,84-3,96(m,1H),4,12-4,21(m,1H),4,22-4,32(m,1H),7,17-7,31(m,3H).

(3) Sinteza (R)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0233] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (2,7 mg, 6,7 µmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 20-(2) (30,0 mg, 0,080 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (19,2 mg, 0,127 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,73-0,90(m,4H),1,21-1,32(m,3H),2,21(s,3H),2,55(s,6H),3,11-3,24(m,1H),3,28-3,43(m,1H),3,60-3,72(m,1H),3,73-3,86(m,2H),3,88-4,03(m,1H),4,16-4,35(m,2H),7,22(s,2H),7,25-7,28(m,2H),7,29-7,32(m,1H). ESI-MS m/z 404 [M+H]+

Primer 21

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0234]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0235] Prema postupku Primera 14-(1), jedinjenje iz naslova (177 mg, 0,458 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (150 mg, 0,613 mmol) i 2-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (CAS No.1310949-92-8; 224 mg, 0,736 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,16-1,30(m,3H),3,01-3,22(m,1H),3,59-3,77(m,2H),3,90(s,3H),3,95-4,11(m,2H),4,14-4,28(m,2H),6,60(t,J=72,8Hz,1H),7,33(d,J=8,4Hz,1H),7,37(dd,J=2,0,8,4Hz,1H),7,66(d,J=2,0 Hz,1H).

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0236] Prema postupku Primera 18-(2), jedinjenje iz naslova (98,0 mg, 0,240 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 21-(1) (177 mg, 0,458 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,13-1,34(m,3H),2,91-3,03(m,1H),3,04-3,16(m,1H),3,56-3,79(m,2H),3,89-4,03(m,1H),4,14-4,25(m,2H),6,59(t,J=72,8Hz,1H),7,32(d,J=8,4Hz,1H),7,35(dd,J=1,9,8,4Hz,1H),7,62(d,J=1,9 Hz,1H).

(3) Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0237] Prema postupku Primera 17, jedinjenje iz naslova (13,8 mg, 0,033 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 21-(2) (30,0 mg, 0,074 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (15,1 mg, 0,110 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22-1,38(m,3H),2,59(s,3H),3,12-3,29(m,1H),3,31-3,43(m,1H),3,61-3,72(m,1H),3,74-3,87(m,1H),3,96-4,08(m,1H),4,16-4,28(m,2H),6,60(t,J=72,9Hz,1H),7,28(brd,J=5,2Hz,1H),7,36(brd,J=8,4Hz,1H),7,41(dd,J=2,0, 8,4Hz,1H),7,44(brs,1H),7,68(d,J=2,0Hz,1H),8,50(d,J=5,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 420 [M+H]+

Primer 22

Sinteza (S)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0238]

(1) Sinteza (S)-metil 3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-]oksazepin-1-karboksilat

[0239] Prema postupku Primera 14-(1), jedinjenje iz naslova (107 mg, 0,286 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (200 mg, 0,761 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 16 (251 mg, 0,914 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,73-0,87(m,4H),2,18(s,3H),2,97-3,19(m,1H),3,63-3,72(m,1H),3,73-3,85(m,2H),3,90(s,3H),3,96-4,06(m,1H),4,12-4,20(m,1H),4,24-4,64(m,4H),7,22-7,27(m,2H),7,29-7,32(m,1H).

(2) Sinteza (S)-1-bromo-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0240] Prema postupku Primera 18-(2), jedinjenje iz naslova (75,0 mg, 0,190 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 22-(1) (107 mg, 0,286 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,72-0,87(m,4H),2,18(d,J=0,8Hz,3H),2,94-3,18(m,2H),3,57-3,70(m,1H),3,71-3,88(m,2H),3,91-4,05(m,1H),4,20-4,63(m,4H),7,24(d,J=1,4Hz,2H),7,28(qd,J=0,8,1,4Hz,1H).

(3) Sinteza (S)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0241] Prema postupku Primera 14-(3), jedinjenje iz naslova (12,0 mg, 0,028 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 22-(2) (26 mg, 0,066 mmol) i 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (15,9 mg, 0,105 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):0,70-0,93(m,4H),2,20(s,3H),2,55(s,6H),3,12-3,29(m,1H),3,33-3,45(m,1H),3,64-3,74(m,1H),3,75-3,94(m,2H),3,97-4,09(m,1H),4,23-4,66(m,4H),7,22(s,2H),7,25-7,35(m,3H).

ESI-MS m/z 422 [M+H]+

Primer 23

Sinteza (R)-3-(4-(1,1-difluoroetil)-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

(1) Sinteza (R)-1-(4-(1-bromo-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-metoksifenil)etanona

[0243] Prema postupcima Primera 14-(1) i 18-(2), jedinjenje iz naslova (79,4 mg, 0,209 mmol) je dobijeno od 1-(2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etanona (CAS No.638214-65-0; 293 mg, 1,06 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (173 mg, 0,707 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23(d,J=6,2Hz,3H), 2,64(s,3H), 2,99(ddd,J=2,7,10,9,16,4Hz,1 H), 3,09(ddd,J=1,6,4,3,16,4Hz,1H), 3,62(ddd,J=1,4,10,6,12,2Hz,1H), 3,67-3,76(m,1H), 3,95(dd,J=8,2,14,8Hz,1H), 3,97(s,3H), 4,19(ddd,J=2,7,3,9,12,5Hz,1H), 4,28(d,J=14 ,4Hz,1H), 6,93(dd,J=1,6,7,8Hz,1H), 7,24(d,J=1,2Hz,1H), 7,79(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 379, 381 [M+H]+ 401, 403 [M+Na]+

(2) Sinteza (R)-1-(4-(1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-metoksifenil)etanona

[0244] Prema Primeru 1-(5), jedinjenje iz naslova (35 mg, 0,086 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 23-(1) (39 mg, 0,10 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,27(d,J=6,6Hz,3H),2,56(s,6H),2,65(d,J=0,8Hz,3H),3,19(ddd,J=2,3,10,9,16,0Hz,1H), 3,37(dd,J=4,5,16,2Hz,1H),3,67(t,J=11,5Hz,1H),3,75-3,85(m,1H),3,96-4,05(m,1H),3,99(s,3H),4,23(ddd,J=2,3,4,3,12,5Hz,1H),4,30(d,J=14,8Hz,1H),6,96-7,04(m,1H),7,22(s,2H),7,28(d,J=0,8Hz,1H),7,82(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 406 [M+H]+, 428 [M+Na]+

(3) Sinteza (R)-3-(4-(1,1-difluoroetil)-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0245] DAST (23 µL, 0,17 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 23-(2) (35 mg, 0,073 mmol) u DCM (1,0 mL), na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 16 sati, i zatim su dodati DCE (1 mL) i BAST (0,080 mL, 0,43 mmol). Reakciona je smeša zagrejana do 80°C i mešana tokom 2 sata, i zatim je dodat BAST (0,20 mL, 1,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati, i zatim je dodat BAST (0,50 mL, 2,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati, zatim je ohlađena do sobne temperature, i zatim je pročišćena sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat). Dobijeno jedinjenje je pročišćeno serijski sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) i NH silika gel hromatografijom tankog sloja (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,4 mg, 0,0080 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,2Hz,3H),2,03(t,J=18,7Hz,3H),2,63(s,6H),3,21(ddd,J=2,3,10,7,16,2Hz,1H) ,3,38(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,68(t,J=11,1Hz,1H),3,76-3,84(m,1H),3,95(s,3H),4,00(dd,J=8,2,14,8Hz,1H),4,24(ddd,J=2,3,4,7,12,1Hz,1H),4,30(d,J=1 4,8Hz,1H),7,00(dd,J=1,6,7,8Hz,1H),7,21(s,1H),7,30(s,2H),7,62(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 428[M+H]+

Primer 24

Sinteza (R)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0246]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-]oksazepin-1-karboksilata

[0247] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (600 mg, 2,45 mmol), jedinjenje dobijeno u Proizvodnom primeru 21 (1,56 g, 4,90 mmol),

tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (283 mg, 0,245 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (2 M, 4,9 mL) i DME (15 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim su dodati etil acetat i zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida. Nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem kroz Celite (robna marka) i organski sloj dobijenog filtrata je razdvojen. Dobijeni organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (982 mg, 2,45 mmol).

ESI-MS m/z 401 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0248] 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,981 mL) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 24-(1) (982 mg, 2,45 mmol) u etanolu (10,0 mL). Reakciona je smeša zagrejana i mešana na 45°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je dodata 5 N hlorovodonična kiselina (0,98 mL) zarad neutralizacije. Nerastvorljive materije su uklonjene filtriranjem, zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i zatim DMF (5 mL) je dodat dobijenom ostatku. Kalijum karbonat (678 mg, 4,91 mmol) i NBS (480 mg, 2,70 mmol) su dodati reakcionoj smeši, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Voda i etil acetat su dodati smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (640 mg, 1,52 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,24(d,J=6,3Hz,3H),2,94-3,12(m,2H),3,58-3,66(m,1H),3,67-3,76(m,1H),3,93(s,3H),3,94-3,99(m,1H),4,15-4,22(m,1H),4,23-4,30(m,1H),6,83-6,93(m,1H),7,20-7,24(m,1H),7,27-7,33(m,1H).

(3) Sinteza (R)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0249] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 24-(2) (640 mg, 1,52 mmol), 2-pikolin-4-boronske kiseline (312 mg, 2,28 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (176 mg, 0,152 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (2 M, 3,04 mL, 6,08 mmol), i DME (10 mL) je

1

mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i etil acetat i zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida su dodati zarad razdvajanja. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat) i silika gel kolonskom hromatografijom (metanol-etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (152 mg, 0,351 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,3Hz,3H),2,59(s,3H),3,16-3,26(m,1H),3,33-3,42(m,1H),3,64-3,73(m,1H),3,76-3,85(m,1H),3,95(s,3H),3,96-4,05(m,1H),4,19-4,32(m,2H),6,95-7,00(m,1H),7,25-7,36(m,3H),7,45-7,48(m,1H),8,47-8,52(m,1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]+.

Primer 25

Sinteza (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0250]

[0251] Prema postupku Primera 7-(5), jedinjenje iz naslova (6,7 mg, 0,015 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 24-(2) (19 mg, 0,045 mmol) i 2,6-dimetil-piridin-4-boronske kiseline (14 mg, 0,093 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,2Hz,3H),2,56(s,6H),3,19(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=3,9,16,0H z,1H),3,67(t,J=11,3Hz,1H),3,75-3,84(m,1H),3,94(s,3H),4,00(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,23(ddd,J=2,3,4,7,12,5Hz,1H),4,27(d,J=1 4,8Hz,1H),6,97(dd,J=2,0,8,6Hz,1H),7,22(s,2H),7,26(d,J=2,0Hz,1H),7,33(d,J=1,2,8,2Hz,1H). ESI-MS m/z 448 [M+H]+.

Primer 26

2

Sinteza (S)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-6-fluorometil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0252]

[0253] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (13,3 mg, 0,033 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 11-(2) (30,0 mg, 0,077 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (21,1 mg, 0,154 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,59(s,3H),3,15-3,28(m,1H),3,41(dd,J=4,1,16,2Hz,1H),3,70(t,J=11,5Hz,1H),3,84-3,93(m,1H),3,95(s,3H),4,04(dd,J=9,0,14,8Hz,1H),4,26-4,44(m,2H),4,47-4,64(m,2H),6,96-7,03(m,1H),7,16(d,J=2,0Hz,1H),7,30(d,J=5,1Hz,1H),7,44-7,51(m,2H),8,50(d,J=5,5Hz,1H). ESI-MS m/z 402 [M+H]+

Primer 27

Sinteza (S)-3-(4-(-difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4 il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0254]

(1) Sinteza (S)-metil 3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0255] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (203 mg, 0,773 mmol), 4-difluorometoksi-3-metil-benzeneboronske kiseline (234 mg, 1,16 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (89 mg, 0,077 mmol), i vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 1,47 mL) u DME (3,09 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 30 minuta. Etil acetat i vodeni rastvor natrijum hlorida su dodati smeši.

Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta, zatim je dobijeni organski sloj osušen preko nevodenog natrijum sulfata i zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (281 mg, 0,731 mmol).

ESI-MS m/z 385 [M+H]+

(2) Sinteza (S)-1-bromo-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0256] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 27-(1) (281 mg, 0,731 mmol) i 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,731 mL, 3,66 mmol) u THF (1,8 mL)-metanolu (1,8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je azeotropovan sa toluenom. DMF (3,6 mL), etanol (3,6 mL), kalijum karbonat (101 mg, 0,731 mmol), i NBS (260 mg, 1,46 mmol) su dodati ostatku, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Natrijum sulfit je dodat reakcionoj smeši i etanol je isparen pod smanjenim pritiskom. Etil acetat je dodat dobijenom rastvoru, i zatim je smeša oprana sa vodom pet puta i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg, 0,346 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,33(s,3H),3,02(ddd,J=2,7,10,9,16,4Hz,1H),3,12(ddd,J=1,2,3,5,16,4Hz,1H),3,65(dt,J =1,2,11,7Hz,1H),3,74-3,86(m,1H),4,00(dd,J=8,8,14,6Hz,1H),4,23-4,30(m,1H),4,40(ddd,J=6,6,9,4,46,9Hz,1H)4,51(ddd,J=4,7,9,8,46,1Hz,1H),4,53(d,J=14,8Hz, 1H),6,55(t,J=73,4Hz,1H),7,15(d,J=8,6Hz,1H),7,27(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,41(d,J=2,0Hz,1H). ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]+ 427, 429 [M+Na]+

(3) Sinteza (S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0257] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 27-(2) (28 mg, 0,069 mmol), 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (20,9 mg, 0,138 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (8,0 mg, 0,0069 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 0,35 mL), i DME (0,70 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Etil acetat je dodat smeši, zatim je smeša filtrirana kroz silika gel ploču (NH silika gel), i zatim je filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,0 mg, 0,049 mmol).

4

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,35(s,3H),2,56(s,6H),3,21(ddd,J=2,7,11,3,16,4Hz,1H),3,41(dd,J=3,9,16,0Hz,1H),3,7 0(t,J=11,3Hz,1H),3,83-3,94(m,1H),4,05(d,J=9,0,14,8Hz,1H),4,28-4,46(m,2H),4,55(ddd,J=5,1,9,8,46,5Hz,1H),4,55(d,J=14,8Hz,1H),6,56(t,J=73,4Hz,1H),7,17-7,21(m,1H),7,21(s,2H),7,33(d,J=2,1,8,4Hz,1H),7,47(d,J=2,0Hz,1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]+

Primer 28

Sinteza (S)-3-(4-(difluorometil)-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0258]

(1) Sinteza (S)-1-bromo-3-(4-(difluorometil)-3-metoksifenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0259] Prema postupcima Primera 27-(1) i 27-(2), jedinjenje iz naslova (107 mg, 0,264 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (140 mg, 0,533 mmol) i 2-(4-(difluorometil)-3-metoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (CAS No.

1310949-77-9; 267 mg, 0,940 mmol).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]+ 427, 429 [M+Na]+

(2) Sinteza (S)-3-(4-(difluorometil)-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0260] Prema postupku Primera 27-(3), jedinjenje iz naslova (16 mg, 0,037 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 28-(1) (21 mg, 0,052 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,57(s,6H),3,22(ddd,J=2,3,10,9,16,4Hz,1H),3,42(dd,J=3,7,16,2Hz,1H),3,71(t,J=11,3 Hz,1H),3,84-3,96(m,1H),3,93(s,3H),4,06(dd,J=8,6,14,8,1H),4,28-4,66(m,4H),6,98(t,J=55,5Hz,1H),7,10-7,25(m,4H),7,67(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]+

Primer 29

Sinteza (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0261]

(1) Sinteza (S)-metil 6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahvdroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilat

[0262] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (202 mg, 0,769 mmol), 2-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (CAS No.1004775-33-0; 465 mg, 1,54 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (89 mg, 0,077 mmol), i vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 1,46 mL) u DME (3,08 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 30 minuta. Etil acetat i natrijum hlorid su dodati smeši. Organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom četiri puta, i zatim je dobijeni organski sloj osušen preko nevodenog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (391 mg).

ESI-MS m/z 403 [M+H]+

(2) Sinteza (S)-1-bromo-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0263] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 29-(1) (391 mg) i 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,972 mL) u THF (2,4 mL)/metanolu (2,4 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je neutralizovana sa hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je azeotropovan sa toluenom. DMF (2,4 mL), etanol (2,4 mL), kalijum karbonat (134 mg, 0,972 mmol), i NBS (346 mg, 1,94 mmol) su dodati ostatku na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. NBS (346 mg, 1,94 mmol) je dodat reakcionoj smeši i zatim je smeša mešana tokom 5 sati. Natrijum sulfit je dodat reakcionoj smeši i etanol je isparen pod smanjenim pritiskom. Etil acetat je dodat dobijenom rastvoru i smeša je oprana sa vodom pet puta i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko nevodenog natrijum sulfat i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (179 mg, 0,423 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,06(ddd,J=2,7,10,9,16,0Hz,1H),3,14(ddd,J=1,6,3,9,16,4Hz,1H),3,66(ddd,J=1,4,10,9, 12,3Hz,1H),3,79-3,89(m,1H),3,95(s,3H),4,02(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,25-4,42(m,2H),4,53(ddd,J=4,7,9,4,46,1Hz,1H),4,59(d,J=15,6Hz,1H),7,03(d,J=7,8Hz,1H),7,22(s, 1H),7,64(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 423, 425 [M+H]+ 445, 447 [M+Na]+

(3) Sinteza (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0264] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 29-(2) (26 mg, 0,061 mmol), 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (18,6 mg, 0,123 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (7,1 mg, 0,0061 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (1 M, 0,40 mL), i DME (0,80 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 150°C tokom 30 minuta. Etil acetat je dodat smeši, i zatim je smeša filtrirana kroz silika gel ploču (NH silika gel) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17,3 mg, 0,038 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,57(s,6H),3,21(ddd,J=2,7,11,3,16,4Hz,1H)3,42(dd,J=4,1,16,2Hz,1H),3,71(t,J=11,7H z,1H),3,87-3,99(m,1H),3,97(s,3H),4,07(dd,J=9,0,14,8Hz,1H),4,28-4,47(m,2H),4,57(ddd,J=4,5,9,6,46,1Hz,1H),4,62(d,J=14,4Hz,1H),7,10(d,J=7,8Hz,1H),7,21(s, 2H),7,26(s,1H),7,67(d,J=7,8Hz,1H).

ESI-MS m/z 450 [M+H]+

Primer 30

Sinteza (R)-1-(2-(fluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina [0265]

(1) Sinteza (R)-(4-(3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)metanola

[0266] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (7,1 mg, 0,015 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 24-(2) (39 mg, 0,093 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 23 (37,7 mg, 0,185 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,59(s,3H),3,20(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=4,1,16,2H z,1H), 3,67(t,J=11,3Hz,1H),3,76-3,84(m,1H),3,95(s,3H),4,00(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,23(ddd,J=2,3,5,1,12,5Hz,1H),4,28(d,J=1 4,8Hz,1H),4,75(s,2H),6,97(dd,2,0,8,2Hz,1H),7,25(d,J=1,6Hz,1H),7,26-7,29(m,1H),7,31-7,40(m,2H).

ESI-MS m/z 464 [M+H]+

(2) Sinteza (R)-1-(2-(fluorometil)-6-metilpridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina [0267] DAST (12 µL, 0,091 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 30-(1) (7,1 mg, 0,015 mmol) u DCM (1,0 mL) na -78°C. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature, mešan tokom 16 sati, i zatim filtriran kroz silika gel ploču (NH silika gel). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, i zatim je dobijeni ostatak pročišćen sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,5 mg, 0,0075 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDC13) δ(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,58(s,3H),3,22(ddd,J=2,3,10,7,16,2Hz,1H),3,38(dd,J=4,7,16,4H z,1H),3,68(dd,J=10,5,11,7Hz,1H),3,75-3,84(m,1H),3,95(s,3H),4,01(dd,J=8,2,14,8Hz,1H),4,24(ddd,J=2,3,4,7,12,1Hz,1H),4,28(d,J=1 4,4Hz,1H),5,49(d,J=46,9Hz,2H),6,98(dd,2,0,8,6Hz,1H),7,24-7,27(m,1H),7,31-7,36(m,1H),7,43(s,1H),7,46(s,1H).

ESI-MS m/z 466 [M+H]+ 488 [M+Na]+

Primer 31

Sinteza (S)-1-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0268]

(1) Sinteza (S)-1-(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0269] Prema postupku Primera 1-(5), sirovo jedinjenje iz naslova (148 mg, 0,255 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 29-(2) (140 mg, 0,331 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 24-(2) (162 mg, 0,446 mmol).

ESI-MS m/z 580 [M+H]+

(2) Sinteza (S)-(4-(6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-il)-6-metilpiridin-2-il)metanola

[0270] TBAF (a 1 M THF rastvor, 0,373 mL, 0,373 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 31-(1) (144 mg, 0,248 mmol) u THF (3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim su dodati etil acetat i voda kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata. Agens za sušenje je uklonjen filtriranjem i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom.

Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88,0 mg, 0,189 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,60(s,3H),3,17-3,29(m,1H),3,42(dd,J=4,0,16,0Hz,1H),3,71(t,J=12,0Hz,1H),3,84-3,95(m,2H),3,97(s,3H),4,08(dd,J=8,0,16,0Hz,1H),4,28-4,66(m,4H),4,76(s,2H),7,10(d,J=7,8Hz,1H),7,24(s,1H),7,27(s,1H),7,33(s,1H),7,68(d,J=7,8Hz ,1H).

(3) Sinteza (S)-1-(2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0271] DMPI (82,0 mg, 0,193 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 31-(2) (60,0 mg, 0,129 mmol) u DCM (2,5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim su dodati zasićen vodeni rastvor natrijum tiosulfata, zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (2,5 mL), i DAST (0,043 mL, 0,32 mmol) je tome dodat kapanjem na -20°C. Smeša je polako zagrejana do sobne temperature, mešana tokom 3 sata, i zatim su reakcionoj smeši dodati ledena voda, zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i etil acetat, kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, agens za sušenje je uklonjen filtriranjem, i zatim je rastvarač isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55,3 mg, 0,114 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,63(s,3H),3,22-3,32(m,1H),3,42(dd,J=4,0,16,0Hz,1H),3,72(t,J=11,1Hz,1H),3,87-3,96(m,1H),3,97(s,3H),4,09(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,29-4,66(m,4H),6,64(t,J=56,0Hz,1H),7,09-7,13(m,1H),7,25(s,1H),7,58(s,1H),7,63(s,1H),7,68(d,J=8,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 486 [M+H]+.

Primer 32

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0272]

(1) Sinteza (R)-metil 3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-]oksazepin-1-karboksilata

1

[0273] Smeša jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (470 mg, 1,92 mmol), jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 13 (688 mg, 2,31 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (166 mg, 0,144 mmol), vodenog rastvor natrijum karbonata (2 M, 1,92 mL) i DME (7,5 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 130°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i etil acetat i voda su dodati kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (460 mg, 1,21 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,20-1,26(m,3H),3,02-3,17(m,1H),3,54(s,3H),3,59-3,77(m,2H),3,90(s,3H),3,92-4,09(m,2H),4,16-4,24(m,2H),5,31(s,2H),7,25(d,J=8,6Hz,1H),7,30(dd,J=2,1,8,6Hz,1H),7,57(d,J=2,1Hz,1H). (2) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0274] Jedinjenje dobijeno u Primeru 32-(1) (460 mg, 1,21 mmol) je rastvoreno u THF (5 mL) i metanolu (5 mL), i 5 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,21 mL, 6,04 mmol) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati, neutralizovana sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etanolu (5 mL) i DMF (5 mL), kalijum karbonat (167 mg, 1,21 mmol) i NBS (301 mg, 1,69 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Natrijum sulfit (1,22 g, 9,66 mmol), voda, i etil acetat su dodati reakcionoj smeši kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 0,597 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,20-1,26(m,3H),2,91-3,01(m,1H),3,02-3,14(m,1H),3,54(s,3H),3,56-3,77(m,2H),3,84-4,01(m,1H),4,10-4,28(m,2H),5,30(s,2H),7,24(d,J=8,6Hz,1H),7,28(dd,J=2,0,8,6Hz,1H),7,53(d,J=2,0Hz,1H). (3) Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0275] Smeša jedinjenja dobijenog u Primeru 32-(2) (200 mg, 0,498 mmol), 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (120 mg, 0,797 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (43,2 mg, 0,0370 mmol), vodenog rastvora natrijum karbonata (2 M, 0,80 mL) i DME (1,7 mL) je mešana pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C

1 1

tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i voda i etil acetat su dodati kako bi se razdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko nevodenog magnezijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat). Dobijena materija je dalje pročišćena sa silika gel hromatografijom (etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (175 mg, 0,409 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23-1,32(m,3H),2,55(s,6H),3,10-3,25(m,1H),3,29-3,40(m,1H),3,55(s,3H),3,60-3,71(m,1H),3,73-3,85(m,1H),3,91-4,04(m,1H),4,17-4,28(m,2H),5,31(s,2H),7,20(s,2H),7,27(d,J=8,6Hz,1H),7,33(dd,J=2,0,8,6Hz,1H),7,59(d,J=2,0 Hz,1H).

(4) Sinteza (R)-2-hloro-4-[1-(2,6-dimetilpiridin-4-il-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il]fenola

[0276] Jedinjenje dobijeno u Primeru 32-(3) (175 mg, 0,409 mmol) je rastvoreno u metanolu (8 mL), 5 N hlorovodonična kiselina (0,818 mL, 4,09 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i zatim je metanol isparen pod smanjenim pritiskom. Etil acetat i voda su dodati ostatku i dobijena čvrsta materija je prikupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta materija je osušena pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (360 mg).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23-1,29(m,3H),2,55(s,6H),3,10-3,24(m,1H),3,29-3,40(m,1H),3,59-3,85(m,2H),3,90-4,04(m,1H),4,16-4,27(m,2H),7,10(d,J=8,2Hz,1H),7,20(s,2H),7,27(dd,J=2,0,8,2Hz,1H),7,56(d,J=2,0Hz,1H). (5) Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0277] Smeša sirovog proizvoda jedinjenja dobijenog u Primeru 32-(4) (69 mg), natrijum hlorodifluoroacetat (29,8 mg, 0,195 mmol), cezijum karbonat (33,1 mg, 0,102 mmol), i voda (35,2 µL, 1,95 mmol) u DMF (0,30 mL) je mešana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim su dodati voda i etil acetat kako bi se razdvojio organski sloj. Organski sloj je osušen preko nevodenog magnezijum sulfata i rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen serijski sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) i silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat/metanol) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,7 mg, 0,015 mmol).

1 2

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22-1,35(m,3H),2,56(s,6H),3,11-3,28(m,1H),3,29-3,43(m,1H),3,60-3,72(m,1H),3,73-3,88(m,1H),3,93-4,08(m,1H),4,14-4,29(m,2H),6,60(t,J=73,0Hz,1H),7,19(s,2H),7,35(d,J=8,4Hz,1H),7,40(dd,J=2,0,8,4Hz,1H),7, 68(d,J=2,0Hz,1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]+

Primer 33

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0278]

[0279] Cezijum karbonat (34,0 mg, 0,104 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 32-(4) (46 mg), dimetil sulfata (9,86 µL, 0,104 mmol) i DMF (0,3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa DCM i dobijena čvrsta materija je razdvojena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (nheptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,1 mg, 0,020 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23-1,35(m,3H),2,55(s,6H),3,10-3,24(m,1H),3,28-3,42(m,1H),3,59-3,71(m,1H),3,72-3,85(m,1H),3,89-4,05(m,1H),3,97(s,3H),4,16-4,29(m,2H),7,02(d,J=8,4Hz,1H),7,20(s,2H),7,38(dd,J=2,1,8,4Hz,1H),7,56(d,J=2,1Hz,1H). ESI-MS m/z 398 [M+H]+

Primer 34

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0280]

1

[0281] Prema postupku Primera 33, jedinjenje iz naslova (10,6 mg, 0,026 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 32-(4) (46 mg) i jodoetana (8,33 µL, 0,104 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,22-1,33(m,3H),1,51(t,J=7,0Hz,3H),2,55(s,6H),3,10-3,25(m,1H),3,29-3,42(m,1H),3,59-3,72(m,1H),3,72-3,84(m,1H),3,91-4,04(m,1H),4,17(q,J=7,0Hz,2H),4,17-4,28(m,2H),7,00(d,J=8,5Hz,1H),7,20(s,2H),7,35(dd,J=2,1,8,5Hz,1H),7,55(d,J=2,1Hz,1H). ESI-MS m/z 412 [M+H]+

Primer 35

Sinteza (R)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0282]

[0283] Cezijum karbonat (50,9 mg, 0,156 mmol) je dodat smeši jedinjenja dobijenog u Primeru 32-(4) (46 mg), 2-bromopropana (9,78 µL, 0,104 mmol) i DMF (0,3 mL). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je rastvorena sa DCM. Generisane nerastvorljive materije su razdvojene filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel kolonskom hromatografijom (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,0 mg, 0,028 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,24-1,30(m,3H),1,42(d,J=6,1Hz,6H),2,55(s,6H),3,09-3,25(m,1H),3,29-3,42(m,1H),3,59-3,71(m,1H),3,72-3,86(m,1H),3,88-4,04(m,1H),4,15-4,29(m,2H),4,63(sep,J=6,1Hz,1H),7,03(d,J=8,5Hz,1H),7,21(s,2H),7,35(dd,J=2,1,8,5Hz,1H),7 ,53(d,J=2,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 426 [M+H]+

Primer 36

Sinteza (S)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

1 4

(1) Sinteza (S)-metil 3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-1-karboksilata

[0285] Prema postupku Primera 32-(1), jedinjenje iz naslova (760 mg, 1,91 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 9 (600 mg, 2,28 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 13 (818 mg, 2,74 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):3,00-3,17(m,1H),3,54(s,3H),3,62-3,72(m,1H),3,73-3,86(m,1H),3,91(s,3H),3,99-4,10(m,1H),4,12-4,21(m,1H),4,23-4,66(m,4H),5,30(s,2H),7,25(d,J=8,6Hz,1H),7,31(dd,J=2,1,8,6Hz,1H),7,60(d,J=2,1Hz,1H).

(2) Sinteza (S)-1-bromo-3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0286] Prema postupku Primera 32-(2), jedinjenje iz naslova (530 mg, 1,26 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(1) (760 mg, 1,91 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,85-3,18(m,2H),3,54(s,3H),3,59-3,70(m,1H),3,73-3,87(m,1H),3,95-4,09(m,1H),4,19-4,63(m,4H),5,30(s,2H),7,25(d,J=8,6Hz,1H),7,29(dd,J=2,1,8,6Hz,1H),7,56(d,J=2,1Hz,1H).

(3) Sinteza (S)-3-(3-hloro-4-(metoksimetoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0287] Prema postupku Primera 32-(3), jedinjenje iz naslova (154 mg, 0,345 mmol) je dobijen od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(2) (200 mg, 0,477 mmol) i 2,6-dimetilpiridin-4-boronske kiseline (115 mg, 0,762 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,11-3,30(m,1H),3,33-3,48(m,1H),3,55(s,3H),3,62-3,77(m,1H),3,79-3,95(m,1H),3,99-4,11(m,1H),4,24-4,69(m,4H),5,31(s,2H),7,20(s,2H),7,28(d,J=8,6Hz,1H),7,35(dd,J=2,2,8,6Hz,1H),7,61(d,J=2,2 Hz,1H).

(4) Sinteza (S)-2-hloro-4-(1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)fenola

1

[0288] Prema postupku Primera 32-(4), sirovo jedinjenje iz naslova (330 mg) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(3) (154 mg, 0,345 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,14-3,28(m,1H),3,34-3,47(m,1H),3,62-3,76(m,1H),3,78-3,94(m,1H),3,98-4,09(m,1H),4,24-4,67(m,4H),7,10(d,J=8,4Hz,1H),7,20(s,2H),7,30(dd,J=2,1,8,4Hz,1H),7,58(d,J=2,1Hz,1H).

(5) Sinteza (S)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0289] Prema postupku Primera 33, jedinjenje iz naslova (5,1 mg, 0,012 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(4) (48 mg) i dimetil sulfata (9,42 µL, 0,100 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,56(s,6H),3,14-3,29(m,1H),3,33-3,44(m,1H),3,62-3,76(m,1H),3,79-3,92(m,1H),3,97(s,3H),4,00-4,10(m,1H),4,25-4,67(m,4H),7,03(d,J=8,6Hz,1H),7,20(s,2H),7,39(dd,J=2,1,8,6Hz,1H),7,60(d,J=2,1Hz,1H). ESI-MS m/z 416 [M+H]+

Primer 37

Sinteza (S)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0290]

[0291] Prema postupku Primera 33, jedinjenje iz naslova (8,8 mg, 0,020 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(4) (48 mg) i jodoetana (7,96 µL, 0,100 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,51(t,J=7,0Hz,3H),2,56(s,6H),3,11-3,29(m,1H),3,33-3,46(m,1H),3,60-3,77(m,1H),3,79-3,94(m,1H),3,98-4,10(m,1H),4,17(q,J=7,0Hz,2H),4,24-4,66(m,4H),7,01(d,J=8,6Hz,1H),7,20(s,2H),7,36(dd,J=2,1,8,6Hz,1H),7,59(d,J=2,1Hz,1H). ESI-MS m/z 430 [M+H]+

Primer 38

Sinteza (S)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0292]

1

[0293] Prema postupku Primera 35, jedinjenje iz naslova (14,0 mg, 0,032 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 36-(4) (48 mg) i 2-bromopropana (9,35 µL, 0,100 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,42(d,J=6,1Hz,6H),2,56(s,6H),3,11-3,29(m,1H),3,33-3,48(m,1H),3,63-3,75(m,1H),3,78-3,95(m,1H),3,98-4,11(m,1H),4,24-4,63(m,4H),4,64(sep,J=6,1Hz,1H),7,03(d,J=8,6Hz,1H),7,20(s,2H),7,36(dd,J=2,2,8,6Hz,1H),7 ,57(d,J=2,2Hz,1H).

ESI-MS m/z 444 [M+H]+

Primer 39

Sinteza (R)-3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0294]

(1) Sinteza (R)-1-bromo-3-(3-((metoksimetoksi)metil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0295] Prema postupcima Primera 27-(1) i 18-(2), jedinjenje iz naslova (101 mg, 0,217 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 19 (370 mg, 1,02 mmol) i jedinjenja dobijenog u Proizvodnom primeru 8-(3) (125 mg, 0,511 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,23(d,J=6,6Hz,3H),2,97(ddd,J=2,7,10,5,16,0Hz,1H),3,07(ddd,J=1,2,3,9,16,0Hz,1H), 3,40(s,3H),3,61(ddd,J=1,6,10,5,12,5Hz,1H),3,67-3,79(m,1H),3,94(dd,J=8,4,14,6Hz,1H),4,14-4,27(m,2H),4,63-4,73(m,2H),4,74(s,2H),7,28-7,37(m,1H),7,43(dd,J=2,3,8,6Hz,1H),7,67(d,J=2,0Hz,1H).

ESI-MS m/z 465, 467 [M+H]+ 487, 489 [M+Na]+

1

(2) Sinteza (R)-3-(3-((metoksimetoksi)metil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0296] Prema postupku Primera 1-(5), jedinjenje iz naslova (46,8 mg, 0,098 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 39-(1) (50,0 mg, 0,107 mmol) i 2-pikolin-4-boronske kiseline (29,4 mg, 0,215 mmol).

ESI-MS m/z 478 [M+H]+

(3) Sinteza (R)-(5-(6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin-3-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)metanola

[0297] Rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 39-(2) (46,8 mg, 0,098 mmol) i CSA (68,3 mg, 0,294 mmol) u metanolu (1,0 mL) je mešan i zagrejan pod refluksom tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, TEA (0,1 mL) je dodat, i zatim je smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je filtriran kroz silika gel ploču (NH silika gel) i zatim je eluat koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen sa NH silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25,2 mg, 0,058 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,26(d,J=6,6Hz,3H),2,59(s,3H),3,20(ddd,J=2,3,10,5,16,4Hz,1H),3,36(dd,J=3,9,15,6,1 H),3,59-3,73(m,1H),3,74-3,87(m,1H),4,00(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,18-4,32(m,2H),4,80(s,2H),7,29-7,38(m,2H),7,43-7,52(m,2H),7,77(d,J=2,3Hz,1H),8,49(d,J=4,7Hz,1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]+

(4) Sinteza (R)-3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0298] DAST (0,033 mL, 0,25 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja dobijenog u Primeru 39-(3) (21,3 mg, 0,049 mmol) i TEA (69 µL, 0,50 mmol) u DCM (1,0 mL) pod hlađenjem ledom. Reakcioni rastvor je zagrejan do sobne temperature, mešan tokom 20 sati, i zatim filtriran kroz silika gel ploču (NH silika gel). Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je pročišćen serijski sa silika gel hromatografijom tankog sloja (etil acetat) i NH silika gel hromatografijom tankog sloja (n-heptan/etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,0 mg, 0,0069 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):1,28(d,J=6,6Hz,3H),2,59(s,3H),3,21(ddd,J=2,3,10,5,16,0Hz,1H),3,37(dd,J=4,3,16,0H z,1H),3,68(t,J=11,1Hz,1H),3,76-3,87(m,1H),4,03(dd,J=8,6, 14,8Hz,1H),4,19-

1

4,28(m,2H),5,55(d,J=46,9Hz,2H),7,29(dd,J=1,4,5,3Hz,1H),7,37-7,43(m,1H),7,45(s,1H),7,58(dd,J=1,8,8,4Hz,1H),7,71(d,J=2,0Hz,1H),8,50(d,J=5,1Hz,1H). ESI-MS m/z 436 [M+H]+

Primer 40

Sinteza (S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0299]

[0300] Prema postupku Primera 39-(2), jedinjenje iz naslova (18 mg, 0,043 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 27-(2) (28 mg, 0,069 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,35(s,3H),2,59(s,3H),3,22(ddd,J=2,3,10,9,16,0Hz,1H),3,41(dd,J=3,7,16,2Hz,1H),3,6 6-3,75(m,1H),3,83-3,95(m,1H),4,06(dd,J=8,6,14,8Hz,1H),4,28-4,46(m,2H),4,55(ddd,J=4,7,9,8,46,1Hz,1H),4,56(d,J=14,8Hz,1H),6,57(t,J=73,4Hz,1H),7,19(d ,J=8,2Hz,1H),7,29(dd,J=1,4,4,9Hz,1H),7,33(dd,J=2,3,8,6Hz,1H),7,45-7,48(m,2H),8,50(d,J=5,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]+

Primer 41

Sinteza (S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina

[0301]

1

[0302] Prema postupku Primera 39-(2), jedinjenje iz naslova (13 mg, 0,030 mmol) je dobijeno od jedinjenja dobijenog u Primeru 29-(2) (26 mg, 0,061 mmol).

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):2,60(s,3H)3,19-3,29(m,1H)3,42(dd,J=4,3,16,4Hz,1H),3,72(t,J=11,9Hz,1H),3,86-4,00(m,4H)4,08(dd,J=9,0,14,8Hz,1H),4,28-4,47(m,2H),4,48-4,66(m,2H),7,11(d,J=8,2Hz,1H),7,26(d,J=4,7Hz,1H),7,30(d,J=5,1Hz,1H),7,46(s,1H),7,68(d,J =8,2Hz,1H),8,52(d,J=5,1Hz,1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]+

[0303] Svako jedinjenje ilustrovano u Tabelama 1 do 7 je sintetisano prema postupcima bilo kog gore opisanog Primera.

[Tabela 1]

11

[Tabela 2]

[Tabela 3]

11

[Tabela 4]

11

[Tabela 5]

11

[Tabela 6]

11

[Tabela 7]

11

Test Primer 1: Afinitet za mGluR2

(Priprema ćelijske membranske fragmenta HEK293 ćelija koje stabilno eksprimiraju ljudski metabotropni glutamatni receptor 2 (mGluR2))

[0304] HEK293 ćelije koje stabilno eksprimiraju ljudski mGluR2 i ljudski glutamatni transporter SLC1A3 su kultivisane u Dulbekovom modifikovanom Iglovom medijumu sa 10% fetalnog goveđeg seruma (50 jedinica/ml penicilina, 50 μg/mL streptomicina, 60 μg/mL geneticina, 400 μg/mL higromicina B i 2 mM glutamina) na 37°C pod 5% CO2. Konfluentne ćelijske kulture su isprane dvaput sa PBS(-), i zatim su sastrugane sa ćelijskim strugačem i podvrgnute centrifugalnom razdvajanju na 4°C i 1500 o/min tokom 5 minuta za sakupljanje ćelija. Centrifugirani sediment (ćelijski pelet) je homogenizovan u 20 mM HEPES puferu koji sadrži 10 mM EDTA (pH 7,4) pomoću sonikatora i centrifugiran na 4°C i 1500 x g tokom 30 minuta. Supernatant (rastvorljiv fragment) je podvrgnut centrifugalnom razdvajanju na 4°C i 40,000 x g tokom 30 minuta, i stoga je dobijen nerastvorljiv fragment. Posle dodatnog centrifugalnog pranja dobijenog fragmenta sa 20 mM HEPES puferom koji sadrži 10 mM EDTA (pH 7,4), pelet je centrifugalno suspendovana sa 20 mM HEPES puferom koji sadrži 0,1 mM EDTA, i fragment ćelijske membrane je dobijena centrifugalnim razdvajanjem pri 4°C i 40,000 x g u trajanju od 30 minuta. Tako dobijen fragment ćelijske membrane je suspendovana u 20 mM HEPES puferu koji sadrži 0,1 mM EDTA u koncentraciji proteina od 3 mg/mL, koji je skladišten na -80°C.

([<35>S]GTPγS test vezivanja)

[0305] Zamrznuti fragment ćelijske membrane, pripremljena kao što je prethodno opisano, otopljen je pre upotrebe, i dobijena materija je razblažena sa puferom za analizu vezivanja (konačne koncentracije: 20 mM HEPES, 100 mM NaCI, 1 mM MgCl2, 3 μM BDP, 300 μg/ml saponina, 0,1 BSA). Jedinjenje svakog primera je dodato u fragment ćelijske membrane koji sadrži 1,8 do 3 μg/test proteina membrane na ploči, praćeno inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon toga, uz dodatak glutaminske kiseline (u

12

konačnoj koncentraciji od 10 μM), inkubacija je izvršena na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, i zatim, tome su dodati [<35>S]GTPγS (u konačnoj koncentraciji od 0,8 kBq) i 588 μg WGA-SPA perle, praćeno inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon inkubacije, ploča je podvrgnuta centrifugalnom razdvajanju pri 2500 o/min na sobnoj temperaturi, u zatim je radioaktivnost vezivanja membranskih ćelija izmerena sa najvišim brojem.

[0306] Vezujuća količina [<35>S]GTPγS dobijena obavljanjem gore opisane reakcije u odsustvu glutaminske kiseline definisana je kao nespecifično vezivanje, i razlika od vezujuće količine [<35>S]GTPγS dobijene u prisustvu glutaminske kiseline definisana je kao specifično vezivanje. Na osnovu odnosa inhibiranja specifičnog vezivanja u različitim koncentracijama jedinjenja odgovarajućih primera dobijene su krive inhibicije. Koncentracije jedinjenja odgovarajućih primera kod kojih je specifična vezujuća količina[<35>S]GTPγS suzbijena za 50% (IC50 vrednosti) izračunate su na osnovu krive inhibicije i prikazane u Tabelama 8 i 9.

[Tabela 8]

[Tabela 9]

12 Test Primer 2: Test prepoznavanja novog objekta (NOR) kod pacova

[0307] Za ovaj test su korišćeni šest nedelja stari mužjaci Long-Evans pacova.2 dana pre početka testa, pacovi su aklimatizovani na eksperimentalne operacije kao što su primena i test uređaj (to jest crni ili sivi plastični kavez širine 40 cm, dubine 30 cm i visine 45 cm). Svako test jedinjenje je rastvoreno u 0,1 N hlorovodoničnoj kiselini koja se oralno primenjuje.

Trideset minuta nakon primene, skopolamin hidrobromid se intraperitonealno primenjuje u dozi od 0,3 mg/kg, kako bi se izazvalo kognitivno oštećenje. Posle dodatnih 30 minuta, svaki pacov je aklimatizovan u test uređaju u trajanju od 3 minuta, i nakon toga, dva bloka u istom obliku stavljena su u test uređaj kao ispitivanje sticanja, i vreme istraživanja za svaki blok se meri tokom 5 minuta. Dva sata nakon ispitivanja sticanja, pacovi su aklimatizovani u test uređaju u trajanju od 3 minuta, i potom, isti blok kao oni korišćeni u ispitivanju sticanja i novi blok drugog oblika su stavljeni u kavez za ispitivanje zadržavanja. Vreme istraživanja za svaki blok je mereno tokom 3 minuta, i odnos vremena istraživanja za novo korišćeni blok sa zbirom vremena istraživanja za odgovarajuće blokove izračunava se kao indeks diskriminacije. Tako dobijeni indeksi diskriminacije su upoređeni među grupama pacova kojima je primenjen samo medijum (medijum grupa), grupom pacova kojima je primenjen samo skopamamin (skopolamin grupa) i grupu pacova na koje je primenjeno i test jedinjenje i skopamamin, kako bi se procenilo delovanje test jedinjenja na funkciju prepoznavanja novih objekata (kognitivna funkcija) pacova.

[0308] Svaki indeks diskriminacije je prikazan kao prosek i standardna greška. Statistički značaj između medijum grupe i skopolamin grupe analiziran je nezavisnim t-testom.

Statistički značaj između skopolamin grupe i svake grupe uzoraka analizirana je jednosmernom analizom varijanse, i zatim Dunetovim višestrukim poređenjem. Nivo značaja postavljen je na 5% na obe strane. Ako je indeks diskriminacije bio znatno niži u samoj skopolamin grupi nego u medijum grupi, utvrđeno je da je kognitivno oštećenje dovoljno indukovano, pa samim tim je i test jedinjenje je procenjeno u odgovarajućoj grupi. Analiza je izvršena korišćenjem Prism 5 za Windows na japanskom, ver.5.03.

[0309] Minimalna efikasna doza na kojoj je utvrđena statistički značajna razlika između grupe koja pati od kognitivnog oštećenja izazvanog skopolaminom i grupe koja se tretira sa svakim jedinjenjem prikazana je u Tabeli 10.

[Tabela 10]

INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST

[0310] Kao što je prethodno opisano, derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so je antagonist protiv metabotropnog receptora glutamata grupe II i pokazao je aktivnost za suzbijanje nizvodne signalizacije mGluR2. Osim toga, jedinjenje predmetnog pronalaska pokazalo je aktivnost za poboljšanje funkcije prepoznavanja novih objekata kod pacova koji pate od kognitivnih oštećenja izazvanih skopolaminom. Shodno tome, jedinjenje predmetnog pronalaska primenjuje se kao terapeutski agens za neurološke poremećaje vezane za disfunkciju glutamata i bolesti koje uključuju mGluR2, to jest podtip metabotropnih receptora, kao što je Alchajmerova bolest.

12

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so:

gde je R atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, gde kada je R atom vodonika, R1je atom hlora, atom broma, trifluorometil grupa, etil grupa, trifluorometoksi grupa, metoksi grupa supstituisana sa fenil grupom, metoksi grupa supstituisana sa C3-8cikloalkil grupa, etoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili C3-8cikloalkiloksi grupa, R2je atom fluora, atom hlora, metil grupa opciono supstituisana sa 2 do 3 atoma fluora, metoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili etoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, R3je atom vodonika ili metil grupa, i R4je atom fluora ili metil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, ili kada R je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupe, C3-8cikloalkiloksi grupe, ili 4- do 6-očlane heterocikloalkiloksi grupe, R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupe i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupe, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i R4je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupe.
2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 1, gde R je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, R1je atom vodonika, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora, C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i C3-8cikloalkil grupa, C3-8cikloalkiloksi grupa, ili 4- do 6-očlana heterocikloalkiloksi grupa, R2je atom vodonika, cijano grupa, atom halogena, C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora, C3-8cikloalkil grupe i 4- do 6-očlane heterocikloalkil grupe, R3je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i R4je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma fluora i hidroksil grupe, ili C1-6alkoksi grupe.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 2, gde je R metil grupa, etil grupa, fluorometil grupa ili difluorometil grupa.
4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 3, gde R1je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, etil grupa, 1,1-difluoroetil grupa, metoksi grupa, fluorometoksi grupa, difluorometoksi grupa, trifluorometoksi grupa, etoksi grupa, 2-fluoroetoksi grupa, 2-propiloksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, ciklopropiloksi grupa ili (oksetan-3-il)oksi grupa.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 4, gde R2je atom vodonika, cijano grupa, atom fluora, atom hlora, metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, trifluorometil grupa, hidroksimetil grupa, etil grupa, metoksi grupa, fluorometoksi grupa, difluorometoksi grupa, trifluorometoksi grupa, etoksi grupa, 2-fluoroetoksi grupa, 2-propiloksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, ciklobutilmetoksi grupa ili (tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi grupa.
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 5, gde R3je atom vodonika ili metil grupa.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 6, gde R4je metil grupa, fluorometil grupa, difluorometil grupa, hidroksimetil grupa ili metoksi grupa.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano od narednih jedinjenja ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so: (R)-3-(4-hloro-3-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-6-metil-3-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpirid u-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(4-ciklopropoksi-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, 12 (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(3-hloro-4-etoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(3-hloro-4-isopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3-(fluorometil)-4-(trifluorometoksi)fenil)-6-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (S)-3-(4-(difluorometoksi)-3-metilfenil)-6-(fluorometil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin,(S)-6-(fluorometil)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metilpiridin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, i (S)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin. (R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, (R)-3-(4-hloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin, i 12 (S)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-(3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-3-(3-hloro-4-ciklopropoksifenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (S)-3-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom: 1

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-3-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (R)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9 tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so prema patentnom zahtevu 8, koje je (R)-3-(4-hloro-3-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-metil-5,6,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so. 1 1
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,koje je (S)-3-(3,4-dihlorofenil)-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(fluorometil)-5,6,8,9-tetrahidroimidazon[1,5-d][1,4]oksazepin predstavljeno narednom formulom:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
17. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, i jedan ili više farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
18. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 17, za primenu u tretmanu Alchajmerove bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2