RS57628B1 - Ciklična peptidomimetička jedinjenja kao imunomodulatori - Google Patents

Ciklična peptidomimetička jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS57628B1
RS57628B1 RS20180957A RSP20180957A RS57628B1 RS 57628 B1 RS57628 B1 RS 57628B1 RS 20180957 A RS20180957 A RS 20180957A RS P20180957 A RSP20180957 A RS P20180957A RS 57628 B1 RS57628 B1 RS 57628B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
following structure
compound
Prior art date
Application number
RS20180957A
Other languages
English (en)
Inventor
Pottayil Govindan Nair Sasikumar
Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS57628B1 publication Critical patent/RS57628B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

OPIS
[0001] Ova prijava se oslanja na koristi iz indijske provizorne prijave broj 4010/CHE/2013, podnete 06. septembra, 2013.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na ciklična peptidomimetička jedinjenja koja su terapeutski korisna kao imunološki modulatori. Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena ciklična peptidomimetička jedinjenja kao terapeutska sredstva.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je član CD28 superfamilije koja emituje negativne signale u interakciji sa svoja dva liganda, PD-L1 ili PD-L2. PD-1 i njegovi ligandi su široko izraženi i imaju veći spektar imunoregulatornih uloga u aktivaciji i toleranciji T-ćelija u poređenju sa drugim članovima CD28. PD-1 i njegovi ligandi su uključeni u smanjenja infektivne imunosti i imunosti tumora, i smanjivanja hronične infekcije i tumorske progresije. Biološki značaj PD-1 i njegovog liganda sugeriše terapeutski potencijal manipulacije PD-1 punkt protiv različitih ljudskih bolesti (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol., 2011: 350: 17-37).
[0004] T-ćelijska aktivacija i disfunkcija se oslanjaju na direktne i modulirane receptore. Na osnovu njihovog funkcionalnog ishoda, ko-signalini molekuli mogu se podeliti kao ko-stimulatori i koinhibitori, koji pozitivno i negativno kontrolišu praćenje, rast, diferencijaciju i funkcionalno sazrevanje T-ćelijskog odgovora (Li Shi, et al., Journal of Hematologi & Oncologi 2013, 6:74).
[0005] Terapeutska antitela koja blokiraju programirani imunološki kontrolni punkt ćelijske smrti proteina-1 (PD-1) sprečavaju regulaciju T-ćelija i promovišu imunološku reakciju na kancer. Nekoliko inhibitora punkta PD-1 pokazalo je snažnu aktivnost u različitim fazama tekućih kliničkih ispitivanja (RD Harvei, Klinička farmakologija i terapija (2014); 96 2, 214-223).
[0006] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1) je ko-receptor koji je pretežno izražen T-ćelijama. Vezivanje PD-1 na njegove ligande, PD-L1 ili PD-L2, od vitalnog je značaja za fiziološku regulaciju imunološkog sistema. Glavna funkcionalna uloga signalizacionog punkta PD-1 je inhibicija samoreaktivnih T-ćelija, koje predstavljaju zaštitu od autoimunih bolesti. Eliminacija PD-1 punkta zato može rezultirati razgradnjom imunološke tolerancije koja može na kraju dovesti do razvoja patogene autoimunosti. Nasuprot tome, tumorske ćelije mogu ponekad ko-optirati PD-1 punkt kako bi se izbegao mehanizam imunološkog nadzora. Zbog toga je blokada PD-1 punkta postala atraktivna meta u terapiji karcinoma. Trenutni pristupi obuhvataju šest agenasa koji su ili PD-1 i PD-L1 ciljana neutralizirajuća antitela ili fuzioni proteini. U toku je više od četrdeset kliničkih ispitivanja u cilju bolje definicije uloga PD-1 blokade kod različitih tipova tumora (Hiun-Tak Jin et al., Klinička imunologija (Amsterdam, Holandija) (2014), 153 (1), 145-152 ).
[0007] Međunarodne prijave WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO 2006121168, WO 2008156712, WO 2010077634, WO 2011066389, WO 2014055897, WO 2014059173, WO 2014100079 i US patent US08735553 imaju za svoj predmet PD-1 ili PD-L1 inhibitorna antitela ili fuzione proteine.
[0008] Nadalje, međunarodne prijave, WO 2011161699, WO 2012/168944, WO 2013144704 i WO 2013132317, prikazuju peptide ili peptidomimetička jedinjenja koja su sposobna za suzbijanje i/ili inhibiranje programiranog puta za signalizaciju ćelijske smrti 1 (PD1).
[0009] Još uvek postoji potreba za više moćnih, boljih i/ili selektivnih imunoloških modulatora PD-1 punkta. Predmetni pronalazak obezbeđuje ciklična peptidomimetička jedinjenja koja su sposobna za suzbijanje i/ili inhibiranje programiranog punkta za signalizaciju ćelijske smrti 1 (PD1).
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] U skladu sa ovim pronalaskom, ciklično peptidomimetičko jedinjenje ili njegov stereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je sposobna da suspenduje i/ili inhibira programirani punkt signalizacije ćelijske smrti 1 (PD1).
[0011] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje ciklično peptidomimetičko jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu
R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr i Leu;
R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asp, Glu, Gln i Asn;
[Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr;
R<3>je vodonik ili alkil;
svaki od R<4>i R<4>' nezavisno predstavlja vodonik ili alkil;
oba R<a>i R<a>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno okso (= O) grupa;
oba R<b>i R<b>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno okso (= O) grupa;
L je
X je CH<2>, O ili S;
R<5>je vodonik ili alkil;
m je ceo broj odabran od 1 do 3;
n je ceo broj odabran od 2 do 20.
[0012] U daljem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer i postupke za njihovu pripremu.
[0013] U još jednom aspektu ovog pronalaska, on obezbeđuje upotrebu cikličnih peptidomimetičkih jedinjenja formule (I) i njihovih soli i njihovih stereoizomera, koji su sposobni da suzbijaju i/ili inhibiraju programirani punkt signalizacije ćelijske smrti 1 (PD1).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje ciklično peptidomimetičko jedinjenje kao terapeutsko sredstvo koje je korisno za lečenje poremećaja putem imunopotentacije koja sadrži inhibiciju imunosupresivnog signala izazvanog PD-1, PD-L1 ili PD-L2 i terapijama koje ih koriste.
[0015] Svako izvođenje je omogućeno putem objašnjenja pronalaska, a ne ograničavanjem pronalaska. U stvari, naučnicima će biti jasno da različite modifikacije i varijacije mogu biti izvedene u predmetnom pronalasku bez odstupanja od obima ili smisla pronalaska. Na primer, funkcije koje su ilustrovane ili opisane kao deo jednog izvođenja mogu se koristiti u drugom izvođenju da bi se dobilo još daljih izvođenja. Tako je predviđeno da predmetni pronalazak pokriva takve modifikacije i varijacije koje spadaju u opseg istaknutih zahteva i njihovih ekvivalenata. Ostali objekti, karakteristike i aspekti predmetnog pronalaska su otkriveni ili su očigledni iz sledećeg detaljnog opisa. U struci se mora se razumeti da je predmetna diskusija samo opis primera izvođenja i da se ne sme tumaciti kao limitirajuća za šire aspekte sadašnjeg pronalaska.
[0016] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde;
R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr ili Leu;
R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asp, Glu, Gln ili Asn;
[Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr;
R<3>je vodonik ili alkil;
svaki od R<4>i R<4>' nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
R<a>i R<a>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno su okso (= O) grupa;
oba R<b>i R<b>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno su okso (= O) grupa;
L je
X je CH<2>, O ili S;
R<5>je vodonik ili alkil;
m je ceo broj odabran od 1 do 3;
n je ceo broj odabran od 2 do 20.
[0017] U određenom izvođenju jedinjenja formule (I), pronalazak sadrži određeni niz jedinjenja formule (IA):
gde,
R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr ili Leu;
R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Glu, Gln ili Asn;
[Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr;
R<3>je vodonik ili alkil;
svaki od R<4>i R<4>' nezavisno predstavljaju vodonik ili alkil;
R<a>i R<a>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno su okso (= O) grupa;
oba R<b>i R<b>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno su okso (= O) grupa;
[0018] U određenom izvođenju jedinjenja formule (I), pronalazak sadrži određenu seriju jedinjenja formule (IB):
gde,
R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr ili Leu;
R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Glu, Gln ili Asn;
[Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr;
[0019] U još jednom izvođenju jedinjenja formule (I), pronalazak sadrži određenu seriju jedinjenja formule (IC):
gde,
R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr ili Leu;
R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asp, Glu, Gln ili Asn;
[Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr;
[0020] U još jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), pri čemu, R<1>predstavlja bočni lanac amino kiselinskog ostatka odabranog od Ser ili Thr; R<2>predstavlja bočni lanac amino kiselinskog ostatka odabranog od Asp, Asn ili Glu; [Aaa] je amino kiselinski ostatak odabran između Ser ili Thr; R<3>, R<4>i R<4>' su nezavisno vodonici; i R<a>i R<a>' su zajedno okso (= O) grupa; i R<b>i R<b>' su zajedno okso (= O) grupa;
L je -C (0) - (CH<2>) m- (X-CH<2>-CH<2>) n-NH-;
X je CH<2>ili O;
m je ceo broj odabran od 1 do 3; n je ceo broj odabran od 2 do 20; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0021] Sledeća rešenja ilustrativna su u predmetnom pronalasku. U jednom aspektu, posebno su data jedinjenja formule (I), u kojima je L
gde su X, n i R<5>isto definisani kao u formuli (I).
[0022] U još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je L
gde su m, n i R<5>isto definisani kao u formuli (I).
[0023] U još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima L je -C (0) - (CH<2>) m- (X-CH<2>-CH<2>) n-NH-; gde su m, n i X isto definisani kao u formuli (I).
[0024] U još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima je L
gde su m, X i R<5>isto definisani kao u formuli (I).
[0025] U još jednom izvođenju, posebno su obezbeđena jedinjenja formule (I), u kojima L je -C (0) -CH<2>- (OCH<2>CH<2>)<2>-NH-.
[0026] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC), u kojima je R<1>bočni lanac Ser.
[0027] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC) u kojima je R<1>bočni lanac Thr.
[0028] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB), u kojima je R<2>bočni lanac Asp.
[0029] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC) u kojima je R<2>bočni lanac Asn.
[0030] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC) u kojima je R<2>bočni lanac Glu.
[0031] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC) u kojima je [Aaa] Ser.
[0032] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA), (IB) i (IC) u kojima je [Aaa] Thr.
[0033] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je [Aaa] Asp.
[0034] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB) u kojima je [Aaa] Lis ili Ile.
[0035] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I), (IA) i (IB), u kojima je jedna, više ili sve aminokiselina/e D/amino kiselina/e.
[0036] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R<4>' C<1-5>alkil kao što je metil.
[0037] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R<4>C<1-5>alkil kao što je metil.
[0038] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima su R<a>i R<a>' vodonik.
[0039] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima su i R<b>i R<b>' vodonik.
[0040] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima R<a>i R<a>' zajedno predstavljaju okso (= O) grupu.
[0041] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima i R<b>i R<b>' zajedno predstavljaju okso (= O) grupu.
[0042] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima su i R<4>i R<4>' vodonik.
[0043] U još jednom izvođenju, specifično su izvedena jedinjenja formule (I) i (IA), u kojima je R<3>vodonik.
[0044] U jednom izvođenju, specifična jedinjenja formule (I) bez ikakvog ograničenja su nabrojana u tabeli (1):
Tabela 1
Ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili njihov stereoizomer.
[0045] Jedinjenja koja su otkrivena u ovom pronalasku su formulisana za farmaceutsku primenu.
[0046] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov stereoizomer i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0047] U jednom izvođenju, pomenuti farmaceutski preparat dalje sadrži najmanje jedan od antikancerogenih sredstava, agensa za hemoterapiju ili antiproliferativnog jedinjenja.
[0048] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu kao lek.
[0049] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu kao lek za lečenje kancera.
[0050] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu kao lek za lečenje zaraznog bakterijskog oboljenja, virusne zarazne bolesti ili infektivne gljivične bolesti.
[0051] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu u pripremi leka za lečenje raka dojke, raka debelog creva, raka pluća, melanoma, raka prostate i bubrežnog karcinoma, kancera kostiju, kancera glave ili vrata, kancera pankreasa, kancera kože, kožnog ili intraokularnog malignog melanoma, karcinoma materice, kancera jajnika, raka rektuma, kancera analnog regiona, kancera želuca, kancera testisa, karcinoma jajovodnih tubusa, karcinoma endometrija, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, ne-Hodgkinovog limfoma, kancera ezofagusa, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera štitne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, hronične ili akutne leukemije uključujući akutnu mieloidnu leukemiju, hroničnu eloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, čvrste tumore iz detinjstva, limfocitne limfome, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, angiogeneze tumora, tumora kičmene moždine, glioma moždanog stabla, adenoma glikoproteina, Kaposiovog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, raka skvamoznih ćelija, limfoma T-ćelija, kancera izazvanog uticajem životne sredine, uključujući one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma.
[0052] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu u lečenju kancera.
[0053] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su prikazana u ovom pronalasku za upotrebu u lečenju zaraznih bakterioloških bolesti, zaraznih virusnih bolesti ili zaraznih gljivičnih bolesti. Takođe je opisan postupak lečenja kancera, pri čemu postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska subjektu kome je to potrebno. Takođe je opisan postupak za inhibiranje rasta tumorskih ćelija i/ili metastaza davanjem efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska subjektu kome je to potrebno.
[0054] Navedene tumorske ćelije uključuju rak kao što su, ali bez ograničenja, melanom, kancer bubrega, kancer prostate, rak dojke, rak debelog creva i rak pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni maligni melanom, karcinom jajnika, rak rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, rak testisa, karcinom jajovoda, karcinom endometrija, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest , ne-Hodgkinov limfom, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer štitne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, hronična ili akutna leukemije, uključujući akutnu mieloidnu leukemiju, hronična mieloidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemiju, čvrste tumore detinjstva, limfocitne limfome, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, angiogeneza tumora, tumor kičmene moždine, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kaposijev sarkom, epidermoidni karcinom, kancer skvamoznih ćelija, limfom T-ćelija, kancer izazivan uticajem životne sredine, uključujući one izazvane azbestom, i kombinacije pomenutih karcinoma. Takođe je otkriven postupak lečenja infekcije putem imunopotencijacije izazvane inhibicijom imunosupresivnog signala indukovanog sa PD-1, PD-L1 ili PD-L2, pri čemu postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska subjektu kome je to potrebno.
[0055] Infektivna bolest uključuje, ali nije ograničena na virus HIV, gripa, herpesa, gardije, malarije, leišmanije, patogenu infekciju virusom hepatitis (A, B, & C), virus herpesa (npr. VZV, HSV-I, HAV- , HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni virus, virus mumpsa, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeola, parvovirus, virus vakcine , virus HTLV, virus dengue, papiloma virus, molluscum virus, poliovirus, virus besnila, virus virusa JC i arbovirusnog encefalitisa, patogenu infekciju bakterijom klamidija, bakteriju rickettsia, mikobakteriju, stafilokoku, streptokoku, pneumonokoku, meningokoku i konokoku, bakterije klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije Lajmove bolesti, patogenu infekciju gljivicama kandida (albicans, krusei, glabrata, tropi calis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Muc- orales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum i patogeni infekcija parazita Entamoeba histolitica, Baladidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Pneumocistis carinii, Plasmodium vivak, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi, Nip- postrongilus brasiliensis.
[0056] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti kao pojedinačni lekovi ili kao farmaceutski preparati u kojima se jedinjenje meša sa različitim farmakološki prihvatljivim materijalima.
[0057] Farmaceutska kompozicija se obično primenjuje putem oralnih ili inhalacionih puteva, ali se može davati i parenteralnim putem. U praksi ovog pronalaska, kompozicije se mogu primenjivati, na primer, oralno, intravenozno, infuzijom, topično, intraperitonealno, intravesički ili intratekalno. Primeri parenteralne administracije obuhvataju ali nisu ograničeni na intraartikularne (u zglobovima), intravenozne, intramuskularne, intradermalne, intraperitonealne i subkutane puteve, uključuju vodene i ne-vodene, izotonične sterilne injekcije, koje mogu sadržati antioksodante, bakteriostate i rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvotokom indikovanog primaoca i vodenim i ne-vodenim sterilnim suspenzijama koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje, solubilizatore, sredstva za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Oralna primena, parenteralna primena, subkutana primena i intravenozna primena su preporučene metode primene.
[0058] Doziranje jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od starosti, težine, simptoma, terapeutske efikasnosti, režima doziranja i/ili vremena tretmana. Generalno, jedinjenja se mogu davati oralno ili inhalacionim putem, u količini od 1 mg do 100 mg po jedinici vremena, jednom u par dana, jednom u 3 dana, jednom u 2 dana, jednom dnevno do par puta dnevno, u slučaju odrasle osobe, ili se neprekidno davati oralnim ili inhalacionim putem od 1 do 24 časova dnevno. Pošto na dozu utiču različiti uslovi, količina koja je manja od gore navedene doze ponekad može biti dovoljna, ili u nekim slučajevima može biti potrebna veća doza.
[0059] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za (1) komplementiranje i/ili poboljšanje preventivne i/ili terapeutske efikasnosti preventivnog i/ili terapeutskog leka iz ovog pronalaska, (2) dinamiku, poboljšanje apsorpcije, smanjenje doze preventivnog i/ili terapijskog leka iz ovog pronalaska i/ili (3) smanjenje neželjenih efekata preventivnog i/ili terapijskog leka iz ovog pronalaska.
[0060] Prateći lek koji sadrži jedinjenja iz ovog pronalaska i drugi lek mogu se primenjivati kao kombinovani preparat u kom su obe komponente sadržane u jednoj formulaciji ili se administrirati kao zasebne formulacije. Administracija pomoću odvojenih formulacija uključuje istovremenu primenu i administraciju u nekim vremenskim intervalima. U slučaju primene u nekim vremenskim intervalima, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se primeni prvo, nakon čega se daje drugi lek ili se drugi lek može prvo primeniti, nakon čega se daje jedinjenje iz ovog pronalaska. Način administriranja odgovarajućih lekova može biti isti ili različit.
[0061] Doziranje drugog leka može se pravilno izabrati, na osnovu doziranja koja se klinički koristi. Smeša jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog leka može se pravilno izabrati u zavisnosti od starosti i težini subjekta na kome se primenjuje, metoda administracije, vremena administracije, poremećaja koji treba tretirati, simptoma i njihove kombinacije. Na primer, drugi lek može biti korišćen u količini od 0.01 do 100 masenih delova, na bazi 1 dela po masi jedinjenja iz ovog pronalaska. Drugi lek može biti kombinacija dve ili više vrsta proizvoljnih lekova u odgovarajućoj proporciji. Drugi lek koji dopunjuje i/ili poboljšava preventivnu i/ili terapeutsku efikasnost jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje ne samo one lekove koji su već otkriveni, već one koji će biti otkriveni u budućnosti, na osnovu navedenog mehanizma.
[0062] Preventivni i/ili terapeutski efekti ove upotrebe na nisu posebno ograničena na bolesti koje se ovde tretiraju. Navedeni lekovi mogu se koristiti za bilo koju bolest, sve dok to dopunjuje i/ili poboljšava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0063] Jedinjenje iz ovog pronalaska može se koristiti istovremeno sa postojećom hemoterapijom ili u obliku smeše. Primeri hemoterapeutike uključuju sredstvo alkilacije, sredstvo nitrosouree, antimetabolite, antikancerozne antibiotike, alkaloide biljnog porekla, inhibitore topoizomeraze, hormonske lekove, antagoniste hormona, inhibitore aromataze, inhibitore P-glikoproteina, derivate platinskog kompleksa, druge imunoterapijske lekove i druge lekove protiv raka. Dalje, može se koristiti sa dodatkom za lečenje karcinoma, kao što je leukopenija (neutropenija) lek za lečenje, lekom za tretman za trombocitopenije, antiemetičkim i intervencijskim lekom protiv bolesti kancera, istovremeno ili u obliku smeše.
[0064] U jednom izvođenju, jedinjenje (a) iz ovog pronalaska se može koristiti sa drugim imunomodulatorima i/ili potencirajućim agensom istovremeno ili u obliku smeše. Primeri imunomodulatora uključuju različite citokine, vakcine i adjuvante. Primeri ovih citokina, vakcina i adjuvansa koji stimulišu imunološku reakciju uključuju, ali nisu ograničeni na GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferone, b ili g, IL-1, IL-2, IL- IL-12, Poli (I: C) i C<p>G.
[0065] U drugom izvođenju, potentujuća sredstva uključuju ciklofosfamid i analoge ciklofosfamida, anti-TGFa i Imatiniba (Gleevac), inhibitore mitoze, kao što su paklitaksel, Sunitinib (Sutent) ili drugi antiangiogeni agensi, inhibitore aromataze, kao što je letrozol, A2a antagonist A2a, inhibitore angiogeneze, antraciklin, oksaliplatin, doksorubicin, TLR4 antagoniste i IL-18 antagoniste.
[0066] Sve dok se ne navede drukčije, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što imaju u struci i profesiji kojoj pripada predmetna materija. Kako se ovde koriste, navode se sledeće definicije kako bi se olakšalo razumevanje ovog pronalaska.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na radikal lanca ugljovodonika koji obuhvata isključivo atome ugljenika i vodonika u kičmi, koji ne sadrže nezasićenje, koji ima od jednog do dvadeset ugljenikovih atoma (tj., C<1-20>alkil) ili jedan do deset ugljenikovih atoma (tj. C<1-10>alkil) ili jedan do pet atoma ugljenika (tj. C<1-5>alkil) i koji je vezan za ostatak molekula jedinstvenom vezom, npr. uključujući, ali bez ograničenja, metil, etil , propil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, izopentil ili neopentil. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, sve navedene alkilne grupe ovde mogu biti lančane ili razgranate, supstituisane ili nesupstituirane.
[0068] Kako se ovde koristi, termin "amino kiselina" se odnosi na aminokiseline koji imaju L ili D stereohemiju na alfa ugljeniku.
[0069] Kako se ovde koristi, pojam “jedinjenje (a)” se odnosi na jedinjenja koja su navedena u ovom pronalasku.
[0070] Kako što se ovde koristi, termin "sadrži" ili "sadržano" se uopšteno koristi u smislu uključivanja, odnosno dozvoljava prisustvo jedne ili više karakteristika ili komponenti.
[0071] Kako što se ovde koristi, termin "uključujući" kao i druge forme, kao što su "uključi", "uključuje" i "uključen" nije ograničavajući.
[0072] "Farmaceutski prihvatljiva so" podrazumeva aktivni sastojak koji sadrži jedinjenje formule (I) u obliku jedne od svojih soli, naročito ako ovaj oblik soli daje određena poboljšana farmakokinetička svojstva na aktivnom sastojku sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji se ranije koristio. Oblik farmaceutski prihvatljive soli aktivnog sastojka, takođe, može prvi put da obezbedi ovaj aktivni sastojak sa željenim farmakokinetičkim svojstvima koje ranije nije imao i čak može imati pozitivan uticaj na farmakodinamiku ovog aktivnog sastojka s obzirom na njegovu terapeutsku efikasnost u telu.
[0073] "Farmaceutski prihvatljiv" označava ono što je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije koja je generalno sigurna, netoksočna i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna i obuhvata ono što je prihvatljivo za veterinarsku i humanu farmaceutsku upotrebu.
[0074] Izraz "stereoizomer" odnosi se na bilo koji enantiomer, diastereomer ili geometrijski izomer jedinjenja formule (I), kada je god hiralan ili kada ima jednu ili više dvostrukih veza. Kada su jedinjenja formule (I) i srodne formule hiralne, one mogu postojati u recemičnom ili optički aktivnom obliku. Kako se farmaceutska aktivnost recemata ili stereoizomera jedinjenja prema pronalasku može razlikovati, poželjno je koristiti enantiomere. U ovim slučajevima finalni proizvod ili čak i intermedijar mogu biti razdvojeni u enantiomerne sastojke hemijskim ili fizičkim merama koje su naučniku poznate ili mogu biti čak i sintezno upotrebljeni. U slučaju recemnih amina, dijastereomeri se formiraju reakcijom iz smeše sa optički aktivnim rastvornim agensom. Primeri korisnih rastvornih sredstava su optički aktivne kiseline kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetil tartarne kiseline, dibenzoildehidne kiseline, mandelne kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, pogodnih N-zaštićenih amino kiselina (na primer N-benzoilproline ili N-benzensulfonilprolin) ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je povoljna rezolucija hromatografskog enantiomera pomoću optički aktivnog rastvornog sredstva (na primer, dinitrobenzoilfenilglicina, celuloznog triacetata ili drugih derivata ugljenih hidrata ili hiralno derivatizovanih metakrilatnih polimera imobilisanih na silik gelu).
[0075] Pojam "predmet" obuhvata sisare (naročito ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr. kućne ljubimce uključujući mačke i pse) i ne-domaće životinje (kao što je divlje životinje).
[0076] "Terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska da (i) tretira ili sprečava određenu bolest, poremećaj ili sindrom (ii) umanjuje, poboljšava ili eliminiše
1
više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma ili (iii) sprečava ili odloži početak jednog ili više simptoma određene bolesti, poremećaja ili sindroma koji su ovde navedeni. U slučaju kancera, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija karcinoma; smanjiti veličinu kancera; inhibirati (tj., u određenoj meri sporo i alternativno zaustaviti) infiltracije ćelija karcinoma u periferne organe; suzbijati (tj. do neke mere i alternativno zaustaviti) tumorske metastaze; u određenoj meri inhibirati rast tumora; i/ili u određenoj meri osloboditi jedan ili više simptoma povezanih sa rakom. U slučaju zaraznih bolesti, terapeutska efikasna količina je količina koja je dovoljna da smanji ili ublaži zarazne bolesti, simptome infekcije uzrokovane bakterijama, virusima i gljivicama.
[0077] Prirodno-nastale aminokiseline su identifikovane u specifikaciji sa konvencionalnim skraćenicama od tri slova kako je navedeno u tabeli 2:
Tabela 2
[0078] Skraćenice korišćene u ovoj specifikaciji mogu se ovde prikazati sa njihovim posebnim značenjem.
[0079]° C (stepen Celzijusa); ™ (delta); % (procenat); rastvor (rastvor soli NaCl); bs ili brs (širok podsloj); Bzl (Benzil); Cbz (karboksobenzil); Cbz-Cl (benzil hloroformat); CH<2>CI<2>/DCM (dihlorometan); Cs<2>CO<3>(Cezijum karbonat); DMF (dimetil formamid); DMSO (dimetil sulfoksod); DIPEA/DIEA (N, N-diizopropil etilamin); DMSO-d<6>(Deuterated DMSO); d (dublet); EtOAc (etil acetat); Et<2>NH (dietilamin); Fmoc (fluorenilmetiloksokarbonil); Fmoc-Cl (fluorenilmetiloksokarbonil hlorid) g ili gr (gram); H ili H<2>(vodonik); H<2>O (voda); HOBt / HOBT (1-hidrokso benzotriazol); HCl (hlorovodonična kiselina); h ili hr (časovi); HATU (2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametil uranijum heksafluorofosfat metanaminijum); Hz (Hertz); HPLC (tehnološka hromatografija visokih performansi); LCMS (masna spektroskopija hromatografije); MeOH / CH<3>OH (metanol); mmol (milimol); M (molar); ml/mL (mikrolitar); mL (mililitar); mg (miligram); min (minut); m (višestruki); mm (milimetar); MHz (Megahertz); MS (ES) (maseni spektri -elektro sprej umnožavanja); Na (natrijum); NaOBut (natrijum terc-butoksod); NH<2>NH<2>H<2>O (hidrazin hidrat); Na<2>S0<4>(natrijum sulfat); N<2>(azot); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); NaHC0<3>(natrijum bikarbonat); Pd-C (ugljen paladium); 10% Pd/C (10% aktivni ugljen paladijum); Pd(OH)<2>(paladijum hidroksod); PD-L1 (programirani ćelijski ligand smrti 1); PD-L2 (programirana ćelijska smrt liganda 2); prep HPLC / prep-HPLC (preparativna tečna hromatografija visokih performansi); PiBOP (Benzotriazol-1-ilokso) tripirrolidinofosfonijum heksafluorofosfat); RT/rt (sobna temperatura); S (podsloj); tBu/tBu (tercijarni butil) TEA / Et<3>N (trietil amin); TFA (trifluoroacetat); TLC (tanka hromatografija niskih performansi); THF (tetrahidrofuran); TFA/CF<3>COOH (trifluoro sirćetna kiselina); t (triplet); tR = (vreme zadržavanja) itd.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0080] Izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje pripremu jedinjenja formule (I) prema postupcima sledećih primera, koristeći odgovarajuće materijale. Naučnici u struci će razumeti da se za pripremu ovih jedinjenja mogu koristiti poznate varijacije stanja i procesa sledećih preparativnih postupaka. Osim toga, korišćenjem detaljno opisanih postupaka, naučnici u struci mogu da pripreme dodatna jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0081] Početni materijali su generalno dostupni iz komercijalnih izvora kao što su Sigma-Aldrich, SAD ili Nemačka; Chem-Impek USA; G. L. Biochem, Kina i Spectrochem, Indija.
Prečišćavanje i karakterizacija jedinjenja
[0082] Analitički HPLC metod: Analitički HPLC je izveden korišćenjem kolone ZIC HILIC 200 A ° (4,6 mm x 250 mm, 5 mm), Protok: 1,0 mL/min. Uslovi korišćenja elucije su: pufer A: 5 mmol amonijum acetata, pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija sa gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 30 min.
[0083] Preparativni HPLC metod A: Sirovi materijal je prečišćen preparativnim HPLC korišćenjem kolone ZIC HILIC 200A ° (21,2 mm x 150 mm, 5 mm). Uslovi korišćenja elucije su eluent: A: 5 mmol amonijum acetata B: acetonitril, protok: 18 mL/min. Jedinjenje je eluirano gradijentnom elucije 0-3 min = 90% puferom B, 3-20 min = 90-40% puferom B sa brzinom protoka od 20 mL/min.
[0084] Preparativni HPLC metod B: Preparativni HPLC je izveden pomoću kolone ZIC HILIC 200 A ° (10 mm x 250 mm, 5 mm), protok: 5,0 mL/min. Uslovi korišćenja elucije su: pufer A: 5 mmol amonijum acetata, pufer B: acetonitril, ravnoteža kolone sa 90% pufera B i elucija sa gradijentom od 90% do 40% pufera B tokom 20 min. LCMS je izveden na API 2000 LC/MS/MS trostrukom kvadrantu (primenjeni biosistemi) sa HPLC serijom Agilent 1100 sa G1315 B DAD, koristeći Mercuri MS kolonu ili pomoću Agilent LC/MSD VL jednostruki kvadrant sa HPLC serijom Agilent 1100 sa G1315 B DAD, koristeći Mercuri MS kolonu ili koristeći Shimadzu LCMS 2020 jednostruki kvadrant sa Prominence UFLC sistemom sa SPD-20 A DAD.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1
Korak 1a:
) j natrijum hidroksod (12.2 g, 305 mmol) i Cbz-Cl (12.5 g, 73 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 3 h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom.
[0087] Reakciona masa je podeljena između rastvora limunske kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11 g jedinjenja 1b (prinos: 61,1%). LCMS: 298,0 (M H) .
Korak 1b:
[0088]
[0089] DIPEA (3,5 g, 26,8 mmol) je
polako
dodat u mešani rastvor jedinjenja 1b (4,0 g, 13,4 mmol) i HATU (5,6 g, 14,7 mmol) u DMF (50 mL) i ostavljen se da se meša u sobnoj temperatura još 5 min. U gornju reakcionu smešu lagano je dodato L-Ser(tBu)-OMe·HCl (3.5 g, 20.1 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 12 h. Kompletna reakcija je potvrđena TLC analizom. Reakciona smeša je ugašena ledom, nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i rekristalizovana sa CH<2>CI<2>, dajući 6 g jedinjenja 1c, LCMS: 454.8 (M H) .
Korak 1c:
[0090]
[0091] 99% rastvor
a
hidrazin hidrata (10 mL) se polako dodaje u mešani rastvor jedinjenja 1c (6 g) u metanolu (50 mL) i meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom dajući 5.8 g jedinjenja 1d. LCMS: 455,0 (M H) .
Korak 1d:
[0092]
[0093] DIPEA
(3.3 g, 25.4 mmol) je
polako
dodat u mešani rastvor jedinjenja 1d (5.8 g, 12.7 mmol), HATU (5.8 g, 15.2 mmol) u DMF (50 mL) i ostavi se mešati na sobnoj temperaturi 5 min. Fmoc-L-Asn-OH (4,9 g, 14,0 mmol) dodat je dodat u reakcionu smešu i mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je zatim ugašena ledom, precipitovana čvrsta supstanca je filtrirana i rekristalizovana sa CH2CI2, dajući 5,9 g jedinjenja 1e, LCMS: 791,0 (M H) .
Korak 1e:
[0094]
[0095] Fmoc grupa jedinjenja 1e [(5,9 g u CH<2>CI<2>(60 mL)] je uklonjena zaštitom koristeći dietil amin (60 mL) i završetak reakcije je potvrđen pomoću TLC analize. Reakciona smeša je na isparavanju pod sniženim pritiskom dala 1.6 g jedinjenja 1f LCMS: 568,8 (M H) .
Korak 1f:
[0096]
[0097] Jedinjenje 1l (1,3 g, 3,0 mmol) i jedinjenje 1f (1,60 g, 2,8 mmol) su rastvorena u THF (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi. Spajanje je započelo dodavanjem trietilamina (0.57 g, 5.6 mmol) u gornju reakcionu smešu i ostavljeno da se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Organski sloj je ispran sa NaHC0<3>, rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom i osušen preko Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.45 g jedinjenja 1g.
Korak 1g:
[0098]
1
[0099] Uklanjanje zaštite od benzil estra u Cbz grupi izvedeno je na jedinjenju 1g (0.45 g) u metanolu korišćenjem paladijum hidroksoda (0.5 g) tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Paladijum hidroksod je uklonjen pomoću celite® filtera i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.34 g jedinjenja 1h. LCMS: 636,0 (M H) .
Korak 1h:
[0100]
[0105] U rastvor Fmoc-Thr(tBu)-OH (15.0 g, 37.7 mmol) u 100.0 mL DMF dodato je Cs<2>CO<3>(14.8 g, 45.2 mmol) i mešavina je ohlađena na 0°C. U ohlađenu reakcionu smešu dodat je benzil bromid (7,74 g, 345,2 mmol) i rastvor je mešan tokom 30 min na hladnoj temperaturi leda, nakon čega na sobnoj temperaturi još 12 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena etil acetatom (150 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 x 100 mL), slanim rastvorom (1 3 100 mL) i osušen pomoću Na<2>S0<4>. Filtrirani rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom kolone silik gela (protok: 0-30% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 18,5 g intermedijera 1j kao bele čvrste supstance. LCMS: 433.1 (M-OtBu H) .
[0106] Fmoc grupa jedinjenja 1j (10.0 g, 20.5 mmol) u CH<2>CI<2>(40.0 mL) uklonila je zaštitu uz mešanje sa dietil aminom (40.0 mL) tokom 1h na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu, a gusti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni iznad neutralnog aluminijuma (protok: 0-50% etil acetat u heksanu, zatim 0-5% metanola u hloroformu), kako bi se dobilo 3.5 g intermedijera 1k (prinos: 70%). LCMS: 266,5 (M H) .
[0107] TEA (1.2 g, 12.0 mmol) je dodat u mešani rastvor intermedijara 1k (1.6 g, 6.0 mmol) rastvorenog u CH<2>CI<2>(30 mL). Rastvor 4-nitrofenil hloroformata (1.3 g, 6.6 mmol) u CH<2>CI<2>(10 mL) je dodat u gornji mešani rastvor i reakcija je nastavljena još 12h na sobnoj temperaturi. Završetak reakcije je potvrđen pomoću TLC analize. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa CH<2>CI<2>(50 mL) i isprana je sa 1,0 M natrijum bi-sulfata (50 mL x 2) i 1,0 M natrijum karbonata (50 mL x 2), osušena iznad Na<2>S0<4>i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovo jedinjenje 1l, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni silik gela (protok: 0-20% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo 0.8 g jedinjenja 1l. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 81,04 (s,9H), 1,16 (d,3H), 4,11 (m,IH), 5,11 (m,3H) , 5H), 8,10 (d,2H), 8,26 (brs, IH).
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2
[010 9]
DIPE
A (2,71 g, 21 mmol) se polako dodaje u mešani rastvor jedinjenja 1b (3,12 g, 10,5 mmol), HATU (4,41 g, 11,6 mmol) u DMF (30 mL) i ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 5 min. U gornju reakcionu smešu D-Thr (tBu) -OMe·HCl (2.0 g, 10.5 mmol) je dodat polako i mešan na sobnoj temperaturi tokom 12h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je zatim ugašena ledom, talog je filtriran i ponovo kristalizovan sa CH<2>CI<2>da bi se dobilo 4.2 g jedinjenja 2a. LCMS: 491,2 (M Na) .
Korak 2b:
[0110]
1
(5 mL) polako se dodaje u mešani rastvor jedinjenja 2a (4.2 g) u metanolu (40 mL), a završetak reakcije je potvrđen TLC analizom. Reakciona smeša je na isparavanju pod sniženim pritiskom dala 4.2 g jedinjenja 2b (prinos: 90%). LCMS: 469,4 (M H) .
Korak 2c:
[0112]
[0113] DIPEA (2.7 mL, 20.9 mmol) polako se dodaje u mešani rastvor jedinjenja 2b (4.9 g, 10.5 mmol), HATU (4.8 g, 12.5 mmol) u DMF (50 mL). U prethodno mešani rastvor Fmoc- dodat je D-Asn (Trt)-OH (6.2 g, 10.5 mmol) i dalje mešan na sobnoj temperaturi 12h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (30 mL) i opere sa 1,0 M natrijum karbonata (20 mL 32), 10% limunskom kiselinom (20 mL 32), vodom (20 mL 3 2), osuši preko Na<2>S0<4>i isparava pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10 g sirovog intermedijara 2c i dalje prečišćena hromatografijom na koloni silik gela (protok: 0-5% MeOH u EtOAc) da bi se dobilo 5 g jedinjenja 2c. LCMS: 1047.7 (M H) .
Korak 2d:
[0114]
[0115] Fmoc deprotekcija jedinjenja 2c [(3.2 g) u CH<2>CI<2>(10 mL)] je izvedena korišćenjem dietil amina (10 mL). Završetak reakcije potvrđen je TLC analizom. Dobijeni rastvor pri isparavanju pod sniženim pritiskom dao je 1,2 g jedinjenja 2d.
Korak 2e:
[0116]
1
[0117] Sporo je dodat tri-etil-amin (0,32 g, 3,2 mmol) da inicira spajanje jedinjenja 2d (1,3 g, 1,6 mmol) i jedinjenja 2h (0,79 g, 1,9 mmol) u THF (20 mL). Dobijeni rastvor je dalje mešan 12 sati na sobnoj temperaturi, a potpunost reakcije potvrđena je TLC analizom. Organski sloj je ispran sa NaHC0<3>, rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušen putem Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1.3 g jedinjenja 2e.
Korak 2f:
[0118]
[0119] Uklanjanje zaštite od benzil-estra u Cbz grupi izvedeno je na jedinjenju 2e (1,3 g) u metanolu korišćenjem paladijum hidroksoda (1,0 g) tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Paladijum hidroksod je uklonjen pomoću filtera celite® i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 0.45 g jedinjenja 2f. LCMS: 878.4 (M H) .
Korak 2g:
[0120]
[0121] DIPEA
(0.2 g, 1.5 mmol) se polako dodaje u mešani rastvor jedinjenja 2f (0.45 g, 0.51 mmol), HOBT (0.21 g, 1.53 mmol) i PiBOP (0.8 g, 1.53 mmol) u THF (200 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 12h. Kompletnost reakcije potvrđena je TLC analizom. Reakciona smeša je uparena i isprana sa dietil-etrom, dajući 0,41 g intermedijera 2g. LCMS: 860,7 (M H) .
Korak 2h:
[0122]
[0123] U rastvor jedinjenja 2g (0,4 g) u CH<2>CI<2>(5 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (5 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i meša se 3 časa na sobnoj temperaturi. Nastali rastvor je koncentrovan u vakumu, dajući 0.2 g sirovog jedinjenja 2. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen (prinos: 10 mg,) primenom preparativnog HPLC metoda-B opisanog pod eksperimentalnim uslovima. LCMS: 506,6 (M H) ; HPLC: tR = 12,4 min.
Sinteza 2h (NO<2>-C<6>H<14>-OCO-D-Ser(tBu)-OBzl):
[0124] Jedinjenje je sintetisano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazano u (primer 1, jedinjenje 1l) koristeći Fmoc-D-Ser(tBu)-OH umesto Fmoc-Thr (tBu) -OH, kako bi se dobilo 1 g sirovog jedinjenja 2h.
Primer 3: Sinteza jedinjenja 3
Korak 3a:
[0125]
[0126] U mešani rastvor jedinjenja 1a
(5,0 g, 30,6
mmol) je dodato 1,4-dioksana (50 mL), natrijum karbonata (8.12 g, 76.5 mmol, rastvorenog u 10 mL vode) i (Boc) 2O (9.98 mL, 45.7 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi 12h. Napredak reakcije je nadgledao TLC. Reakciona masa je podeljena između dietil-etra i vode. Tada je vodeni sloj napravljen kiselim (pH = 3) rastvorom 3NHCl i ekstrahovan sa DCM (2x200 mL). Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 50 g čistog 3a (prinos: 62,1%). LCMS: 263,0 (M H) .
Korak 3b:
[0127]
[0128] U mešani rastvor jedinjenja 3b (5 g, 12.6 mmol), jedinjenja 3c (2.72 g, 15 mmol), HOBt (2.55 g, 18.9 mmol) i EDC. HCl (3.62 g, 18.9 mmol) sporo dodato je DIPEA (6.5 mL, 37.8 mmol) u DMF (75 mL) na 0°C. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 12h. Napredak reakcije potvrđen je TLC analizom. Reakciona masa je podeljena između etil-acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silik gela (60-120 mesh) pomoću heksana/etil acetata (40:60) kao eluenta, kako bi se dobilo 5.2 g jedinjenja 3d (prinos: 71.0%). LCMS: 560,6 (M H) .
Korak 3c:
[0129]
1
[0130] U mešani rastvor jedinjenja 3d (5 g, 8,9 mmol) u suvom DCM, dodan je dietil-amin (50 mL) kapanjem na -10°C i mešan 1h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, smeša je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno sa (1: 1) n-pentan/dietil-eterom i osušeno pod visokim vakumom da bi se dobilo 3.5 g jedinjenja 3e. LCMS: 338.58 (M H) .
Korak 3d:
[0131]
[0132] NMR (1.4 mL, 14.0 mmol) se polako dodaje u mešani rastvor jedinjenja 3a (3 g, 11.3 mmol), jedinjenja 3e (4.3 g, 12.9 mmol) i HATU (6.5 g, 17.1 mmol) u DMF (75 mL) na 0°C. Reakciona smeša je dalje mešana 6 časova na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je podeljena između etil-acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom, dajući sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silik gel koloni (protok: 50% heksana u etil-acetatu) da bi se dobilo 4.8 g jedinjenja 3f, LCMS: 583.7 (M H) .
Korak 3e:
[0133]
[0134] U
mešani
rastvor
jedinje nja 3f (4,5 g, 7,7 mmol) u MeOH poliester dodata je Pd/C (2,0 g) i mešana u atmosferi H<2>4 časa na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana pomoću filtera celite® i isprana sa MeOH (2 x 150 mL). Dobijeni filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 3 g jedinjenja 3g LCMS: 448.6 (M H) .
Korak 3f:
[0135]
[0136]
U
mešani
rastvor
Cbz-D-
Asn-OH
(1.78 g, 6.7 mmol) polako se dodaje jedinjenje 3g (3.0 g, 6.8 mmol) u DMF (75 mL), DCC (4.12 g, 20.3 mmol) i HOBT
1
(1.8 g, 13.5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 48h na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je podeljena između etil-acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silik gela (60-120 mesh) (protok: 4% MeOH u DCM), dajući 2,5 g jedinjenja 3h, LCMS: 697,50 (M H) .
Korak 3g:
[0137]
[0138]
U
mešani
rastvor
jedinjen
ja 3h
(2,5 g, 3,6 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je Pd/C (1,2 g) i mešan u atmosferi H<2>4 časa na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana pomoću filtera celite® i isprana sa MeOH (2 x 150 mL). Dobijeni filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 1,5 g jedinjenja 3i, LCMS: 563,6 (M H) .
Korak 3h:
[0139]
[0140] Jedinjenje 3i (1,3 g, 2,3 mmol), mešano je sa TEA (0,43 mL, 3,5 mmol) u DMF (25 mL) i polako dodavano, kap po kap, u rastvor jedinjenja 3j (1,1 g, 2,6 mmol) na -10°C. Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je podeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispran sa NaHC0<3>, rastvorom limunske kiseline, rastvorom soli, zatim je organski sloj osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom kolone silik gela (60-120 mesh) (heksan/etil-acetat (10:90) kao eluent), dajući 1.2 g jedinjenja 3k.
LCMS: 840.6 (M H) .
Korak 3i:
[0141]
[0142] U
rastvor
jedinje
nja 3k (1,0 g, 1,2 mmol) u CH<2>CI<2>(10 mL), je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 mL) i katalitička količina triizopropilsilana i mešano 3h na sobnoj temperaturi kako bi se uklonile zaštitne grupe osetljive na kiselinu. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu i ispran dietil-etrom, dajući 1,0 g sirovog jedinjenja 3l, LCMS: 628,65 (M H) .
Korak 3j:
2
[014
4] U
meša
ni
rastv
or
jedin
jenja
3l
(1,0 g, 1,5 mmol) u THF-u, polako se dodaje PiBOP (2,4 g, 4,7 mmol), HOBT (0,6, 4,7 mmol) i DIPEA (0,8 mL, 4,7 mmol) i meša 12h na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je podeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano sa dietil-etrom da bi se dobilo 0.8 g jedinjenja 3 m, LCMS: 610.5 (M H) .
Korak 3k:
[0145]
[0146] U mešani rastvor jedinjenja 3m (0,8 g, 1,3 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je Pd(OH)<2>(0,4 g) i mešano u atmosferi H<2>4 časa na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Posle završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana pomoću filtera celite® i isprana sa MeOH (2x150 mL). Dobijeni filtrat je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0.7 g jedinjenja 3. LCMS: 520.5 (M H) ; HPLC: tR = 9,9 min.
Sinteza intermedijara 3c:
[0147]
[0148] U mešani rastvor jedinjenja 3n (4 g, 88,3 mmol) i jedinjenja 3o (10,2 mL, 71,2 mmol) u DCM (150 mL), TEA (14,4 mL, 105 mmol) je dodat u kapima na -78°C . Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana 12 h. Napredak reakcije je nadgledan od strane TLC. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je podeljena između vode i DCM. Organski sloj je ispran vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na<2>S0<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silik gela (60-120 mesh) (protok: 80% etil-acetata u heksanu) da bi se dobilo 10 g jedinjenja 3c, LCMS: 181,18 (M H) .
Sinteza 3j (NO2-C6H4-OCO-D-Ser (Bzl) -OtBu):
[0149] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka kao što je prikazano u primeru 1, jedinjenje 1k koristeći Fmoc-D-Ser (Bzl)-OtBu umesto Fmoc-Thr(tBu)-OH dajući 1,5 g jedinjenja 3j.
Primer 4: Sinteza jedinjenja 4
[0150]
[0151] Jedinjenje je sintetizovano korišćenjem sličnog postupka opisanog u primeru 2 (jedinjenje 2) korišćenjem 7-aminoheptanske kiseline umesto jedinjenja 1a, kako bi se dobilo 0,3 g sirove materije jedinjenja 4. Sirovi čvrsti materijal je prečišćen korišćenjem preparativnog HPLC metoda opisanog u eksperimentalnim uslovima. LCMS: 488,2 (M H) ; HPLC: tR = 11,9 min.
[0152] Jedinjenja iz donje tabele 3 su pripremljena na osnovu eksperimentalnih procedura koje su napred opisane.
Tabela 3
(nastavak)
2
nastavak
[0153] Jedinjenja prikazana u donjoj tabeli 4, koja se mogu pripremiti pomoću sličnog postupka kao što je prethodno opisano sa odgovarajućom modifikacijom, poznatom naučniku u struci, takođe su obuhvaćena predmetnim pronalaskom.
Tabela 4
nastavak
2
Primer 5: Spasavanje proliferacije splenocita miša u prisustvu rekombinantnog PD-L1
[0154] Kao izvor PD-L1 korišćeni su rekombinantni miš PD-L1 (rm-PDL-1, mačka br: 1019-B7-100; R & D sistemi). Uslov:
[0155] Splenociti miševa koji su uzgajani od miševa C57 BL6 starih 6-8 nedelja; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); DMEM sa visokom glukozom (GIBCO, Cat # D6429); fetalni goveđi serum [Hiclone, Cat # SH30071.03]; penicilin (10000 unit/ml), -streptomicin (10,000mg/ml), tečnost (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM rastvor natrijum piravata 100 mM (100k), tečnost (GIBCO, Cat # 11360); ne-esencijalna amino kiselina (GIBCO, Cat # 11140); L-glutamin (GIBCO, Cat # 25030); anti-CD3 antitelo (eBiosciences - 16-0032); anti-CD28 antitelo (eBiosciences - 16-0281); ACK lizi pufer (1mL) (GIBCO, Cat # - A10492); Histopaque (gustina-1,083 g / mL) (SIGMA 10831); tripan plavi rastvor (SIGMA-T8154); 2mL Norm Ject Luer Lock špric- (Sigma 2014-12); 40 mm cediljka za najlonske ćelije (BD FALCON 35230); hematometar (svetla linija-SIGMA Z359629); FACS pufer (PBS / 0,1% BSA): pH 7,2 (HiMedia TS1006) sa fosfatnim pufiranim sonim (PBS) sa 0,1% goveđi serum albuminom (BSA) (SIGMA A7050) i natrijum azidom (SIGMA 08591); 5 mM osnovni rastvor CFSE: CFSE zalihe rastvora pripremljenog razređivanjem liofilizovanog CFSE sa 180 mL dimetil-sulfoksoda (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) i alokvotiranog u cevi za dalju upotrebu. Radne koncentracije su titrirane sa 10 mm do 1 mm. (eBioscience-650850-85); 0,05% tripsina i 0,02% EDTA (SIGMA 59417C); 96 ELISA pločom (Corning CLS3390); BD FACS kalibra (E6016); rekombinantni miš B7-H1/PDL1 Fc himer, (rm-PD-L1 cat broj: 1019-B7-100).
Protokol
Priprema i kultivisanje splenocita:
[0156] Splenociti koji su sakupljeni u falkonskoj ceviod 50 ml uz pomoć mlevene slezine miša u ćeliji od 40 mm, dalje su tretirani sa 1ml ACK lizinskim puferom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon ispiranja sa 9 mL RPMI kompletnog medija, ćelije su ponovo suspendovane u 3 ml 1kPBS u cevi od 15 mL. 3 mL Histopaque je pažljivo dodato na dno cevi bez uznemiravanja suspenzije splenocita. Posle centrifugiranja na 800 kg tokom 20 min. na sobnoj temperaturi, neprozirni sloj splenocita je prikupljen pažljivo bez mešanja slojeva. Splenociti su dva puta isprani hladnim 1kPBS, nakon čega je izvršeno ukupno brojanje ćelija korišćenjem Tripan Blue izlučivanja i korišćeno dalje za ćelijske testove.
[0157] Splenociti su kultivisani u RPMI kompletnim medijima (RPMI 10% fetalnog goveđeg seruma 1mM natrijum piruvata 10.000un/mL penicilina i 10.000 mg/mL streptomicina) i održavani u CO<2>inkubatoru sa 5% CO<2>na 37°C.
CFSE proliferacijski test:
[0158] CFSE je boja koja se pasivno difundira u ćelije i vezuje za intracelularne proteine. 1k106 ćelija/ml sakupljenih splenocita tretirane su sa 5 mm CFSE u prethodno zagrejanom 1kPBS/0.1% BSA rastvoru 10 min na 37 °C. Prečišćeni CFSE je ugašen pomoću 5 zapremina medija za hladno đubrenje u ćelijama i inkubiran na ledu 5 minuta. CFSE su označenim splenocitima dali još tri ispiranja sa potpuno hladnim RPMI medijumom. CFSE je označio 1k105 splenocite koji su dodati u posude koje sadrže bilo MDA-MB231 ćelije (1k105 ćelije kultivisane u DMEM medijumu sa visokim sadržajem glukoze) ili rekombinantne humane PDL-1 (100ng/mL) i test jedinjenja. Splenociti su stimulisani antimišjem CD3 i anti-mišjem CD28 antitelom (po 1 mg/mL), a kultura je dalje inkubirana 72h na 37 °C sa 5% CO<2>. Ćelije su sakupljene i isprane tri puta sa ledenim hladnim FACS puferom i % proliferacije analiziran je protočnom citometrijom sa 488 nm ekscitacijom i 521 nm emisijskim filterima.
Prikupljanje podataka, obrada i zaključivanje:
Procenat proliferacije splenocita je analiziran pomoću FACS programa ćelijskih reakcija i spasavanje proliferacije splenocita pomoću jedinjenja je procenjeno nakon odbitka % vrednosti proliferacije pozadine i normalizacije na % stimulisanu proliferaciju splenocita (pozitivna kontrola) kao 100%.
Proliferacija pozadine: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1
Stimulisani splenociti: Splenociti anti-CD3 / CD28 stimulacija
Spoj proliferacije: Splenociti anti-CD3/CD28 PD-L1 Jedinjenje jedinjenja se ispituje dodavanjem potrebnih
2

Claims (47)

  1. koncentracija jedinjenja u anti-CD3/CD28 stimulisane splenocite u prisustvu liganda (PDL-1) (Tabela 5) Tabela 5: Spasavanje proliferacije splenocita miša inhibirano rekombinantnim mišjim PDL1 pomoću analize bazirane na CFSE: Tabela 5
    Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Ala, Ser, Thr i Leu; R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asp, Glu, Gin i Asn; [Aaa] predstavlja aminokiselinski ostatak odabran od Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lis, Glu i Thr; R<3>predstavlja vodonik ili alkil; 2 svaki od R<4>i R<4>'nezavisno predstavlja vodonik ili alkil; R<a>i R<a>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno okso (= O) grupa; R<b>i R<b>' predstavljaju vodonik; ili su zajedno okso (= O) grupa; L je
    X jeste CH<2>, O ili S; R<5>predstavlja vodonik ili alkil; m jeste ceo broj od 1 do 3; i n jeste ceo broj od 2 do 20.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što X jeste O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što n jeste 2.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu formule (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<4>jeste C<1-5>alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<4>' jeste C<1-5>alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu formule (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu formule (IC):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asn, Asp i Glu.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je [Aaa] predstavlja aminokiselinski ostatak izabran iz Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Glu i Thr. 2
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je [Aaa] predstavlja aminokiselinski ostatak Ser ili Thr.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<3>jeste vodonik.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su oba R<4>i R<4>' vodonik.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su oba R<a>i R<a>' zajedno okso (= 0) grupa.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su oba R<b>i R<b>' zajedno okso (= 0) grupa.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser ili Thr; R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka odabranog od Asn, Asp i Glu; [Aaa] predstavlja aminokiselinski ostatak Ser ili Thr; R<3>, R<4>i R<4>' jesu nezavisno vodonik; oba R<a>i R<a>' su zajedno okso (= O) grupa; oba R<b>i R<b>' su zajedno okso (= O) grupa; i X jeste CH<2>ili O.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Ser.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Thr.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<2>predstavlja bočni lanac aminokiselinskog ostatka Asp.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  29. 29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  30. 30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  31. 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  32. 32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  33. 33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  34. 34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  40. 40. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  41. 41. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  42. 42. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  43. 43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  44. 44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  45. 45. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima sledeću strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  46. 46. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 45, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  47. 47. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 46, dalje obuhvatajućii najmanje jedan od antikancerogenih agensa, hemoterapijski agens i antiproliferativno jedinjenje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180957A 2013-09-06 2014-09-05 Ciklična peptidomimetička jedinjenja kao imunomodulatori RS57628B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4010CH2013 2013-09-06
EP14781947.8A EP3041468B1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
PCT/IB2014/064283 WO2015033303A1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57628B1 true RS57628B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=51688370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180957A RS57628B1 (sr) 2013-09-06 2014-09-05 Ciklična peptidomimetička jedinjenja kao imunomodulatori

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20160113901A1 (sr)
EP (2) EP3366289A1 (sr)
JP (1) JP6474412B2 (sr)
KR (1) KR20160075506A (sr)
CN (1) CN105813640A (sr)
AU (2) AU2014316686B2 (sr)
CA (1) CA2922982A1 (sr)
CU (1) CU24363B1 (sr)
CY (1) CY1120747T1 (sr)
DK (1) DK3041468T3 (sr)
EA (2) EA201891818A3 (sr)
ES (1) ES2683356T3 (sr)
HR (1) HRP20181271T1 (sr)
HU (1) HUE039012T2 (sr)
IL (2) IL244388A0 (sr)
LT (1) LT3041468T (sr)
MX (1) MX2016002970A (sr)
PH (1) PH12016500413B1 (sr)
PL (1) PL3041468T3 (sr)
PT (1) PT3041468T (sr)
RS (1) RS57628B1 (sr)
SG (1) SG11201601685TA (sr)
SI (1) SI3041468T1 (sr)
SM (1) SMT201800433T1 (sr)
WO (1) WO2015033303A1 (sr)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2928474B1 (en) 2012-12-07 2018-11-14 ChemoCentryx, Inc. Diazole lactams
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
CA2960778C (en) 2014-09-11 2023-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SG11201706901TA (en) * 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
TWI808938B (zh) 2016-04-07 2023-07-21 美商卡默森屈有限公司 藉由投予ccr1拮抗劑與pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑之組合減少腫瘤負荷
SI3458111T1 (sl) 2016-05-19 2021-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Imunomodulatorji prikazani s pet
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
EP3535280B1 (en) 2016-11-07 2022-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110121505B (zh) 2016-12-28 2023-08-01 株式会社绿十字细胞治疗 嵌合抗原受体和表达其的自然杀伤细胞
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
EP3642220A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators acting as antagonists of pd-1
WO2019070643A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Bristol-Myers Squibb Company IMMUNOMODULATORS
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018370195B2 (en) 2017-11-14 2022-01-13 Green Cross Lab Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
CN108409830B (zh) * 2018-02-05 2021-04-23 郑州大学 一种人pd-1蛋白胞外段亲和环肽c8及其应用
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
MX2021008434A (es) 2019-01-14 2021-09-23 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
MX2021012692A (es) 2019-04-19 2021-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso.
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN112010940B (zh) * 2019-05-31 2022-09-20 中国药科大学 抑制pd-1/pd-l1的大环化合物及其应用
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
US11855119B2 (en) 2019-09-30 2023-12-26 California Institute Of Technology Integrated electronic-photonic devices, systems and methods of making thereof
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
AU2020418006A1 (en) 2020-01-03 2022-08-25 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
EP4087857B1 (en) 2020-01-06 2023-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP4096708A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
ES2970547T3 (es) 2020-03-30 2024-05-29 Bristol Myers Squibb Co Inmunomoduladores
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
CA3202523A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
EP4351564A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
CA3222752A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202309078A (zh) 2021-07-02 2023-03-01 美商建南德克公司 治療癌症之方法及組成物
JP2024527049A (ja) 2021-07-28 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを治療するための方法及び組成物
CA3224180A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
EP4599089A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
AU2023408612A1 (en) 2022-12-20 2025-07-03 BioNTech SE Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
IL324490A (en) 2023-05-10 2026-01-01 Genentech Inc Methods and preparations for treating cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
WO2025155607A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Genentech, Inc. Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014557A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
JP2004533226A (ja) 2001-04-02 2004-11-04 ワイス Ｂ７−４に対するｐｄ−１、ａレセプター、およびその使用
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
ES2720160T3 (es) 2005-05-09 2019-07-18 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1(PD-1) y métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos dirigidos contra PD-1 solos o junto con otras sustancias inmunoterapéuticas
JP5191537B2 (ja) 2007-06-18 2013-05-08 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー ヒトのプログラムされたデスレセプターｐｄ−１に対する抗体
HUE065752T2 (hu) 2008-12-09 2024-06-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és felhasználásuk T-sejt funkció elõsegítésére
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
CN103732238A (zh) 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
CN104159911A (zh) 2012-03-07 2014-11-19 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的模拟肽化合物
CN104245726A (zh) 2012-03-29 2014-12-24 奥瑞基尼探索技术有限公司 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物
WO2013170066A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Peptides for the treatment of cancer
CA2886433C (en) 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
AU2013329186B2 (en) 2012-10-10 2019-02-14 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160075506A (ko) 2016-06-29
EA031325B1 (ru) 2018-12-28
US20170101444A1 (en) 2017-04-13
CN105813640A (zh) 2016-07-27
EA201891818A2 (ru) 2019-01-31
JP2016531922A (ja) 2016-10-13
PT3041468T (pt) 2018-09-28
CU24363B1 (es) 2018-10-04
IL244388A0 (en) 2016-04-21
MX2016002970A (es) 2016-10-07
EP3366289A1 (en) 2018-08-29
US10106581B2 (en) 2018-10-23
ES2683356T3 (es) 2018-09-26
AU2018271235A1 (en) 2018-12-13
CY1120747T1 (el) 2019-12-11
PH12016500413A1 (en) 2016-05-16
EP3041468A1 (en) 2016-07-13
AU2014316686A1 (en) 2016-04-28
SI3041468T1 (sl) 2018-10-30
IL262485A (en) 2018-12-31
HRP20181271T1 (hr) 2018-10-05
EA201891818A3 (ru) 2019-03-29
CU20160027A7 (es) 2016-12-23
JP6474412B2 (ja) 2019-02-27
SMT201800433T1 (it) 2018-09-13
PL3041468T3 (pl) 2018-12-31
HUE039012T2 (hu) 2018-12-28
AU2014316686B2 (en) 2018-11-22
WO2015033303A1 (en) 2015-03-12
EA201600235A1 (ru) 2016-08-31
CA2922982A1 (en) 2015-03-12
SG11201601685TA (en) 2016-04-28
DK3041468T3 (en) 2018-08-13
PH12016500413B1 (en) 2016-05-16
US20160113901A1 (en) 2016-04-28
EP3041468B1 (en) 2018-06-13
LT3041468T (lt) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12037321B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
EP3041468B1 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
EP3041828B1 (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) Immunomodulating peptidomimetic derivatives
HK1226943B (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
HK1227019B (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
HK1227018B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators