RS57658B1 - Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza - Google Patents

Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza

Info

Publication number
RS57658B1
RS57658B1 RS20181052A RSP20181052A RS57658B1 RS 57658 B1 RS57658 B1 RS 57658B1 RS 20181052 A RS20181052 A RS 20181052A RS P20181052 A RSP20181052 A RS P20181052A RS 57658 B1 RS57658 B1 RS 57658B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
heterocycle
independently selected
optionally substituted
substituents independently
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20181052A
Other languages
English (en)
Inventor
Wojciech Czardybon
Krzysztof Brzózka
Michal Galezowski
Renata Windak
Mariusz Milik
Magdalena Zawadzka
Pawel Guzik
Ewelina Wincza
Marta Prokop
Katarzyna Wiklik
Aleksandra Sabiniarz
Wieslaw Marek Cholody
Raymond Horvath
Tomasz Rzymski
Original Assignee
Selvita S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selvita S A filed Critical Selvita S A
Publication of RS57658B1 publication Critical patent/RS57658B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na nove derivate benzimidazola i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takvi derivati su snažni inhibitori određenih serin/treonin i tirozinskih kinaza, a naročito PIM1-3- i DYRK1A-kinaza. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na farmaceutske kombinacije koje obuhvataju takve derivate, pri čemu su farmaceutske kombinacije naročito korisne u lečenju poremećaja povezanih sa PIM1-3-kinazom i DYRK1A-kinazom kao što su kanceri (naročito leukemije, limfomi i čvrsti tumori), autoimune bolesti, zapaljenske bolesti i neurodegenerativni poremećaji.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Kinaze su enzimi koji modifikuju ostale proteine hemijskim dodavanjem fosfatnih grupa njima (postupak koji se naziva fosforilacija). Fosforilacija ciljanih proteina rezultuje funkcionalnom promenom njihove aktivnosti ali takođe može da modifikuje vezu sa ostalim proteinima, traffiking-om i subcelularnom lokalizacijom. Procenjuje se da do 30% svih proteina može da se modifikuje kinazama. Zbog ovog razloga, kinaze su ključni regulatori većeg dela celularnih puteva, naročito onih uključenih u signalnu transdukciju. Kinaze su trenutno jedan od najinteresantnijih i najobimnije ispitivanih ciljeva leka. Među novim kinaza ciljevima za terapeutsku inhibiciju koja se trenutno sprovodi, PIM kinaze su jedan od najinteresantnijih nastajućih molekularnih ciljeva. PIM familija serin-treonin kinaza sastoji se od tri visoko homolognih proteina PIM-1, -2 i -3 koji imaju važnu ulogu u intracelularnoj signalizaciji i doprinose putevima uključenim u preživljavanje ćelija, zapaljenje, kretanje ćelija i odgovor na stres (za najnovija razmatranja pogledati Blanco-Aparicio Biochem Pharmacol.2012 Oct 5, Nawijn, Nat Rev Cancer.2011 Jan;11(1):23-34).
[0003] Što se tiče molekularnih mehanizama PIM-1 učešća u onkogenskoj transformaciji i razvoju kancera, može se istaći nekoliko procesa koji su regulisani pomoću PIM-1 kinaze kao stimulacije progresije ćelijskog ciklusa, koaktivacije mTOR puta, inhibicije apoptoze, transkripcione koaktivacije c-Myc, promovisanja rezistentnosti na lek i ćelijske migracije i metastaze. Prekomerna ekspresija PIM kinaza prijavljena je kod raznih vrsta kancera, u opsegu od hematopoetskih maligniteta kao što su difuzni B ćelijski limfom, hronična limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija do čvrstih tumora kao što je kancer prostate i pankreasa. Akvizicija mutacija u PIM-1 genu može da bude jedan od molekularnih mehanizama uključenih u histološku transformaciju od folikularnog limfoma (FL) i B-hronične limfocitne leukemije (B-CLL) do difuznog B krupnoćelijskog limfoma (DLBCL)(Rossi et al.,Heamatologica, 2006, vol 91, no 10, pp 1405-9). Mutacije PIM-1 gena takođe su detektovane u slučajevima SIDA-povezanog ne-Hodžkinovog limfoma (Gaidano et al.,Blood, 2003, vol102, no 5, pp 1833-1841), HCV-inficiranih pacijenata sa B-ćelijskim NHL (Libra et al.,J. Pathology, 2005, vol 206, Iss 1, pp 87-91), primarnih limfoma centralnog nervnog sistema (PCNSL) (Montesinos-Rongen et al., Blood, March 1, 2004 vol.103 no.51869-1875), ekstranodalnim DLBCL slučajevima i primarnog kutanog B-ćelijskog limfoma marginalne zone (PCMZL) (Deutsch et al., J Invest Dermatol.2009 Feb;129(2):476-9; Deutsch et al., Blood April 15, 2007 vol.109 no.83500-3504), primarnog medijastinalnog B krupnoćelijskog limfoma (PMLBCL)(Martelli et al., Crit Rev Oncol Hematol.2008 Dec;68(3):256-63.). PIM-1 kinaza je ushodno regulisana u B-ćelijama inficiranim Epštajn-Barovim virusom gde poboljšava transkripcionu aktivnost EBNA2 proteina, esencijalnog za transformaciju rasta i besmrtnost inficiranih B-ćelija. Mehanizam delovanja PIM-1 kinaza može da predisponira besmrtnu B-ćeliju da se podvrgne malignoj transformaciji (Rainio et al., Virology.2005 Mar 15;333(2):201-6.).
[0004] Čini se da PIM-1 ima takođe ključnu ulogu u razvoju akutnih mijeloidnih leukemija (AML).
Nekoliko izveštaja ukazuju na ulogu PIM-1 kinaze u nishodnoj signalizaciji pomoću FLT3 (Fms-slična tirozinska kinaza 3) kinaze. Konstitutivno aktiviranje mutacija unutarašnje tandemske duplikacije (ITD) receptor tirozinskih kinaza FLT3 ima važnu ulogu u leukemogenezi, i njihovo prisustvo povezano je sa lošom prognozom AML. Konstitutivna FLT3 signalizacija ushodno reguliše PIM-1 nivoe u ćelijama leukemije, a domen jukstamembrane FLT3 je kritični domen potreban za ovu ushodnu regulaciju (Kim et al., Blood.2005 Feb 15;105(4):1759-67; Vu et al., Biochem Biophys Res Commun.2009 Jun 5;383(3):308-13). Zanimljivo, ova nishodna signalizacija izgleda da je nezavisna od STAT5, Akt i MAPK signalizacije. Ushodna regulacija PIM-1 kinaze doprinosi proliferativnim i antiapoptotičnim putevima indukovanih FLT3 signalizacijom, a glavni antiapoptotični mehanizam delovanja je PIM-1 zavisna Bad fosforilacija (Kim et al., Br J Haematol.2006 Sep;134(5):500-9). Slično kao kod FLT3, PIM-1 kinaza takođe je ushodno regulisana Bcr-Abl fuzionim proteinom, glavni uzrok hronične mijelogene leukemije. SH3 /SH2 posredovana interakcija Bcr/Abl kinaze sa Hck kinazom (hematopoetska ćelijska kinaza) dovodi do aktivacije Hck i fosforilacije STAT5B na kritičnom Tyr699 ostatku. Aktiviran STAT5B stimuliše ekspresiju nishodnih efektora poput PIM-1 kinaze i A1 proteina, koji su ključni faktori esencijalni za in vitro transformaciju i in vivo leukemogenezu posredovanu sa Bcr/Abl. (Klejman et al., EMBO J.2002 Nov 1;21(21):5766-74; Nieborowska-Skorska et al., Blood.2002 Jun 15;99(12):4531-9). Dok izgleda da inhibicija PIM-1 nije dovoljna da se prevaziđe Bcr/Abl posredovana transformacija u ćelijama kancera, elegantno ispitivanje od strane Adam et al., pokazalo je da PIM-1 i PIM-2 ovde imaju suvišne uloge i simultano ciljanje dve kinaze može biti uzbudljiva terapeutska alternativa za prevazilaženje rezistentnosti protiv malomolekulskih inhibitora tirozinskih kinaza (Nosaka i Kitamura, Exp Hematol. 2002 Jul;30(7):697-702; Adam et al., Cancer Res.2006 Apr 1;66(7):3828-35.). Umešanost PIM-1 kinaze u razvoj kancera prostate intenzivno je ispitivana poslednjih godina i obezbeđeno je nekoliko primera od kliničkog značaja i za obrazloženje terapeutske indikacije. Već u 2001.g. u skriningu PIM-1 ekspresije sa mikročipovima pokazalo se da je u korelaciji sa kliničkim ishodom bolesti i predloženo je da bude bolji marker od standardnog dijagnostičkog testa za PSA nivoe u serumu (Dhanasekaran et al., Nature.2001 Aug 23;412(6849):822-6). Ovo je dalje potvrđeno u ispitivanjima izvedenim ostalim grupama (Cibull et al., J Clin Pathol.2006 Mar;59(3):285-8; Xu et al., J Surg Oncol.2005 Dec 15;92(4):326-30; Thompson et al., Lab Invest.2003 Sep;83(9):1301-9.; Valdman et al., Prostate.2004 Sep 1;60(4):367-71). Prekomerna ekspresija PIM-1 u humanim ćelijama kancera prostate indukuje genomsku nestabilnost obaranjem kontrolne tačke deobnog vretena, amplifikacije centrozoma, pogrešne agregacije hromozoma i poliploida. Kada je PIM-1 kinaza prekomerno eksprimirana u besmrtnim, ne-tumorogenim humanim ćelijama, ove ćelije postaju tumorogene (Roh et al., PLoS One.2008 Jul 2;3(7):e2572; Roh et al., Cancer Res.2003 Dec 1;63(23):8079-84). Veoma interesantno otkriće od strane Zemskova i kolega podržava dodatnu upotrebu PIM-1 inhibitora kinaza u lečenju kancera prostate. Iznenađujuće, tretiranje ćelija kancera prostate sa docetakselom, standard nege indukuje STAT3 fosforilaciju i transkripcionu ushodnu regulacijau PIM-1 gena. Ekspresija PIM-1 kinaze je ključna za opstanak ovih ćelija nakon lečenja docetakselom, kao što je pokazano eksperimentima obaranja i eksperimentima sa inhibitorom. Ovi podaci podržavaju dalje testiranje novih, malomolekulskih inhibitora kinaza u kombinovanim terapijama sa pacijentima sa rezistentnošću na docetaksel (Zemskova et al., J Biol Chem.2008 Jul 25;283(30):20635-44). U obimnoj studiji od strane Beier et al., imunohistohemijski eksperiment izveden na ćelijama u poređenju sa ne-neoplastičnim tkivom pokazao je prekomernu ekspresiju PIM-1 proteina u 98% (41/42) invazivnih skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (HNSCC). Ova studija je ponovljena upotrebom biopsija primarnih tumora i metastaza koji pokazuju skoro značajnu korelaciju PIM-1 ekspresije sa histološkim tumorom, naglašavajući ulogu PIM-1 u razvojima HNSCC (Beier et al., Int J Oncol.2007 Jun;30(6):1381-7).
[0005] PIM-2 je drugi član familije PIM kinaza. Funkcionalno, primećeno je da se PIM-2 preklapa sa Akt/mTOR putem, aali je regulisana nezavisno. I PIM-2 i Akt1 kinaza regulišu NFκB-zavisnu transkripciju fosforilacijom Cot kinaze (Kane et al., Mol Cell Biol.2002 Aug;22(16):5962-74; Hammerman et al., Cancer Res.2004 Nov 15;64(22):8341-8). Naznačeno je da PIM-2 ekspresija održava visoke nivoe NF-κB aktivnosti, a NF-κB aktivacija pomoću PIM-2 potrebna je za njenu antiapoptotičnu funkciju. Štaviše, podaci ukazuju da Cot-zavisna aktivacija NFκB može da se javi preko transkripcione indukcije PIM-2 pre nego kao direktan rezultat receptor-inicirane kaskade kinaze. Nekoliko izveštaja pokazalo je da PIM-2 može do neke mere da supstituiše ili sarađuje sa PIM-1 u pogonjenju tumorogeneze. Budući da obe kinaze dele neke ciljeve, poput Bad proteina, one obe deluju kao kinaze pro-opstanka koje sprečavaju indukciju apoptoze (Yan et al., J Biol Chem.2003 Nov 14;278(46):45358-67; Aho et al., FEBS Lett.2004 Jul 30;571(1-3):43-9). Budući da su PIM-1 i 2 transkripciona indukovane uzvodnom signalizacijom (poput FLT3 ili Bcr-Abl signalizacije), mogu da sarađuju i esencijalne su u neoplastičnim transformacijama B-ćelija v-Abl onkogenom (Chen et al., Blood.2008 Feb 1;111(3):1677-85). Slično kao sa PIM-1, koekspresija PIM-2 i c-Myc transgena indukuje malignu transformaciju (Allen et al., Oncogene.1997 Sep 4;15(10):1133-41). Takođe, izgleda da efekat na inhibiciju ćelijskog ciklusa i za PIM-1 i za PIM-2 sinergizira u ubrzavanju ćelijske proliferacije i progresije ćelijskog ciklusa kao što je prikazano u literaturi, iako su molekulski mehanizam regulacije ćelijskog ciklusa opisani detaljno samo za PIM-1 kinazu (Dai et al., Prostate.2005 Nov 1;65(3):276-86; Chen et al., Mol Cancer Res.2005 Aug;3(8):443-51). Međutim, izgleda da takođe postoje razlike između te dve kinaze. Dok nedavne objave o hipoksiji ističu njenu novu ulogu u formiranju čvrstog tumora i hemorezistenciji, nisu poznati slični izveštaji za PIM-2 kinazu i ova uloga treba da se ispita. S druge strane, u objavi od strane Tamburini, poseban akcenat stavljen je na ulogu PIM-2 u fosforilaciji ključnog 4EBP1 faktora transkripcije (na serin S65)(Tamburini et al., Blood. 2009 Aug 20;114(8):1618-27). Kao što je prikazano u ovoj objavi, ekspresija PIM-1 u kliničkim uzrocima nije u korelaciji sa gore navedenim otkrićem, obezbeđujući dokaz za nepreklapajuću ulogu PIM-1 i PIM-2 u regulaciji 4EBP1 fosforilacije, regulaciji sinteze proteina i promovisanju neoplastične transformacije. Slična otkrića već su objavljena od strane Fox i kolega, naglašavajući ključnu ulogu PIM-2 kinaze u kontroli translacije nezavisno od Akt/mTOR puta i ukazujući ka inhibiciji PIM-1 kinaze kao atraktivne opcije za razvoj novih terapija, naročito za akutnu mijelogenu leukemiju (Fox et al., Genes Dev.2003 Aug 1;17(15):1841-54).
[0006] Slično kao za PIM-1, prekomerna ekspresija PIM-2 dokumentovana je kod nekoliko vrsta humanih tumora. Jedan od značajnih izveštaja je umešanost PIM-2 u tumorogenezi hepatocelularnog karcinoma (HCC) (Gong et al., J Surg Res.2009 May 1;153(1):17-22). PIM-2 genska ekspresija i njeni nivoi proteina ispitani su u humanim tkivima kancera jetre i HepG2 ćelijama (humana ćelijska linija hepatocelularnog karcinoma jetre). U oba slučaja ekspresija PIM-2 gena i proteina bila je veća u besmrtnoj ćelijskoj liniji jetre L02, što ukazuje na njeju ulogu kao tumorski biomarker. Dalji eksperimenti ukazali su da su PIM-2 ekspresija i njena aktivnost kinaze IL-3 zavisni; međutim, njena uloga u inhibiciji apoptoze je IL-3-nezavisna. Takođe je otkriveno da je zaštita protiv apoptoze pomoću PIM-2 glukozazavisna, tako da ćelije jetre koje rastu in vivo, okružene visokom koncentracijom glukoze i faktora rasta imaju povoljne uslove za eksprimiranje PIM-2, međutim PIM-2 nije mogla da spreči apoptozu usled deprivacije glukoze. Tako jednom prekomerno eksprimirana u ćelijama jetre, PIM-2 može da bude značajan faktor u tumorogenezi.
[0007] PIM-3 je treći član familije PIM kinaza. Slično kao za PIM-2 i PIM-1, PIM-3 deluje na način proopstanka sprečavajući apoptozu fosforilacijom Bad. Međutim, nasuprot PIM-1/2, izgleda da je PIM-3 manje specifičan za Ser112 ostatak, poželjno fosforilujući Ser136, Ser155 i Ser170 (Macdonald et al., BMC Cell Biol.2006 Jan 10;7:1). PIM-3 je najefikasnija kinaza u fosforilovanju Ser136 ostatka, koji je izgleda ključan za naknadne faze fosforilacije i interakciju sa anti-apoptotičnim Bcl-XL proteinom. Prema tome, otkriveno je da PIM fosforilacija Bad promoviše 14-3-3 vezivanje i inhibiciju Bcl-XL vezivanja. Slično kao za PIM-1, izgleda da je PIM-3 takođe uključen u promovisanju formiranju sudova i angiogenezi (Zippo et al., Blood.2004 Jun 15;103(12):4536-44; Zhang et al., J Cell Physiol.2009 Jul;220(1):82-90). Angiogeneza je fiziološki proces koji uključuje rast novih krvnih sudova od prethodno postojećih sudova. Ova osobina ima značajnu ulogu u tumorogenezi jer angiogeneza obično prethodi metastazi. Iako je angiogeneza normalan proces u rastu i razvoju, takođe je osnovna faza u tranziciji tumora iz stanja mirovanja u maligno. Otkriveno je da je PIM-3 visoko eksprimiran u nivoima i mRNK i proteina u endotelijalnim ćelijama i protein je ko-lokalizovan u fokalnoj kinazi celularnih lameliopodijuma (FAK), kinaza uključena u procese ćelijske adhezije i širenja. FAK se obično nalazi na strukturama poznatim kao fokalne adhezije; ovo su multi-proteinske strukture koje povezuju ekstracelularnu matricu sa citoplazmatičnim citoskeletom. Regrutovana je kao učenik u dinamikama fokalne adhezije između ćelija i ima ulogu u pokretljivosti i opstanku ćelija. FAK imaju takođe aktivnost tirozinskih kinaza i originalno su identifikovane kao supstrat za onkogeni protein. Nakon tretiranja citohalasinom D koji prekida aktinske mikrofilamente, PIM-3 raspršen je iz lameliopodija što ukazuje na snažnu interakciju PIM-3 sa citoskeletom. Dalje, obaranje PIM-3 pomoću siRNK imalo je značajne efekte na migraciju, proliferaciju endotelijalnih ćelija i formiranje izdanaka. U svetlu ovog otkrića izgleda da je PIM-3 kinaza novi i obećavajući cilj za nove inhibitore angiogeneze.
[0008] PIM-3 prekomerna ekspresija primećena je kod nekoliko humanih kancera, uglavnom čvrsti tumori poput gastrointestinalnog kancera, kancera kolona ili kancera jetre gde izgleda da je ekspresija PIM-3 takođe loš prognostički marker, međutim, njena uloga u razvoju adenokarcinoma pankreasa detaljnije je ispitana (Popivanova et al., Cancer Sci.2007 Mar;98(3):321-8; Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol.2008 Apr;134(4):481-8). Otkriveno je da se PIM-3 eksprimira u malignim lezijama pankreasa ali ne i u normalnom tkivu pankreasa (Li et al., Cancer Res.2006 Jul 1;66(13):6741-7). U skladu sa ovim otkrićem, PIM-3 mRNK i protein kontitutivno su eksprimirani u svim ispitanim humanim ćelijskim linijama kancera pankreasa. Obaranje PIM-1 mRNK nivoa rezultovalo je apoptozom ćelija, što dokazuje esencijalnu ulogu PIM-3 u inhibiciji apoptoze u ćelijskim linijama kancera pankreasa. Dalji eksperimenti pokazali su da je ekspresija PIM-3 u ćelijskim linijama pankreasa kontrolisana vezivanjem Ets-1 proteina za 5'-flankirajući region humanog PIM-3 gena između -249 i -183 bp (Li et al., Cancer Sci.2009 Mar;100(3):396-404). Prekomerna ekspresija Ets-1 faktora transkripcije mogla je da stimuliše transkripciju i translaciju PIM-3 kinaze. Ova zapažanja ukazuju da faktor transkripcije Ets-1 može da indukuje aberantnu PIM-3 ekspresiju i naknadno spreči apoptozu u humanim ćelijama kancera pankreasa. Uprkos činjenici da PIM-3 kinaza ima novu ulogu u razvoju kancera, predstavljeni gore rezultati impliciraju koliko važne i raznovrsne uloge PIM-3 može da ima u tumorogenezi i obezbeđuju obrazloženje za dalji razvoj PIM-3 inhibitora za lečenje kancera.
[0009] DYRK1A/MNB kinaza je član familije dvostruko-specifičnih fosforilacijom tirozina-regulisanih kinaza (DYRK), koja katalizuje fosforilaciju serinskih i treoninskih ostataka u njenim supstratima kao i autofosforilaciji na tirozinskom ostatku u aktivacionoj petlji (Himpel et al, Biochem J.2001 Nov 1;359(Pt 3):497-505, Kentrup et al, J Biol Chem.1996 Feb 16;271(7):3488-95). DYRK1A ima različite uloge tokom razvoja, sa značajnom ulogom u kontrolisanju rasta mozga putem neuronske proliferacije i neurogeneze (Becker FEBS J.2011 Jan;278(2):222, Tejedor FEBS J.2011 Jan;278(2):223-35). Više od normalnih nivoa DYRK1A povezani su sa patologijom neurodegenerativnih bolesti. Naročito, trizomija 21-povezana Dyrk1A prekomerna ekspresija umešana je u neke neurobiološke izmene Daunovog sindroma, kao što je mentalna retardacija (Park Cell Mol Life Sci.2009 Oct;66(20):3235-40). Osim njene uloge u razvoju, sve se više prepoznaje da prekomerna ekspresija DYRK1A kod zrelih ljudi može da dovede do kognitivnih deficita i Alchajmeru-slične neurodegeneracije u Daunovom sindromu (Wegiel FEBS J.2011 Jan;278(2):236-45). Povećana fosforilacija proteina uključena u transportu vezikula (dinamin, amfifizin, sinaptojanin) može da doprinese sinaptičkoj disregulaciji primećenoj kod miševa sa prekomernom ekspresijom DYRK1A (Murakami J Biol Chem.2006 Aug 18;281(33):23712-24, Adayev Biochem Biophys Res Commun.2006 Dec 29;351(4):1060-5, Xie PLoS One.2012;7(4):e34845). Štaviše, prekomerna ekspresija DYRK1A izaziva hiperfosforilaciju proteina povezanog sa mikrotubulama tau i zatim formiranje neurofibrilarnih čvorova, jedno od glavnih patoločkih obeležja Alchajmerove bolesti ili senilne demencije (Wegiel FEBS J.2011 Jan;278(2):236-45). Ostali supstrati DYRK1A takođe su identifikovani kao komponente proteinskih agregata koji su obeležja neurodegenerativnih bolesti, kao što su amiloidni plakovi kod Alchajmerove bolesti i Levijeva tela kod Parkinsonove bolesti i demencije sa Levijevim telima (Kim J Biol Chem.2006 Nov 3;281(44):33250-7). Dyrk1 fosforiluje humani protein povezan sa mikrotubulama tau na Thr212 in vitro, ostatak koji je fosforilovan u fetalnom tau i hiperfosforilovan kod Alchajmerove bolesti (AD) i tauopatija, uključujući Pickovu bolest (Ferrer Neurobiol Dis.
2005 Nov;20(2):392-400). Skoro se pokazalo da DYRK1A polimorfizam menja rizik od razvoja demencije povezane sa alfa-sinukleinom (Jones Neurodegener Dis.2012;10(1-4):229-31). Ekspresija Dyrk1A je povećana u AD mozgovima, kada se uporedi sa neobolelim humanim mozgovima (Ferrer Neurobiol Dis.
2005 Nov;20(2):392-400; Kimura Hum Mol Genet.2007 Jan 1;16(1):15-23). Edward B. Skibo et al. (Journal of Medicinal Chemistry vol 37. No 1, 199478-92) opisuju agense na bazi benzimidazola za cepanje DNK.
[0010] FR 1469504 opisuje derivat benzimidazola kao kontrole štetočina.
[0011] WO 99/16755 A1 opisuje inhibitore tirozinskih kinaza formule (I) korisne u lečenju kancera.
[0012] WO 03/020698 opisuje benzimidazol na bazi inhibitora tirozinskih kinaza koji je koristan u lečenju kancera.
PREDMETI I SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Pronalazači ovog pronalaska inter alia iznenađujuće su otkrili da jedinjenja formule (I), kako je ovde definisano, pokazuju strong inhibitorna aktivnost protiv PIM1-3- i DYRK-kinaza.
[0014] U prvom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I):
u kojoj
X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, trifluorometil i -C(=O)OT<4>;
Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br i I;
X<3>je izopropil ili etil;
X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-;
R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila;
Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla;
T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i
T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0015] Poželjni primeri izvođenja inventivnih jedinjenja su kako je definisano patentnim zahtevima 2 do 8.
[0016] U drugom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju za upotrebu kao lek, pri čemu ta kombinacija obuhvata jedinjenje formule (I):
u kojoj
X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, trifluorometil i -C(=O)OT<4>;
Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br i I;
X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C2-6alkenil, -C2-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više
supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C2-6alkenil i -C2-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>);
X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-;
R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila;
Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla;
T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkil opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i
T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja za upotrebu prema ovom pronalasku definisani su u patentnim zahtevima 10 i 11.
[0018] Ova prijava takođe opisuje jedinjenje formule (I):
1
u kojoj
X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil, trifluorometil, -C(=O)T<1>, -C(=O)OT<4>i -S(=O)2T<4>;
Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, -C1-3alkil i trifluorometil, uz uslov da Z i X<2>nisu oba -C1-3alkil; X<3>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-
6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog karbocikla ili heterocikla, gde je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>);
X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-;
R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila;
Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla;
T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i
T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil i trifluorometil. U još poželjnijem primeru izvođenja, X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano i trifluorometil. Može naročito da bude poželjno da X<1>predstavlja nitro.
[0020] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, metil i trifluorometil, uz uslov da Z i X<2>nisu oba metil.
[0021] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I i trifluorometil.
[0022] Prema ovom pronalasku, Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br i I. U poželjnom primeru izvođenja, Z i X<2>su svako Br.
[0023] Što se tiče definicije X<3>, može biti poželjno da je pomenuti 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl kao što je definisano za X<3>, odabran iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, aziridin, oksiran, thiiran, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin i tiomorfolin.
[0024] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C2-6alkil, -C2-
6alkenil, -C2-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C2-6alkil, -C2-6alkenil i -C2-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Može biti naročito poželjno da je X<3>odabrano od -C2-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). U još poželjnijem primeru izvođenja, X<3>je odabrano iz grupe koju čine etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil, pri čemu je pomenuti etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -ST<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
[0025] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<3>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil, -C1-
6alkenil, -C1-6alkinil, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Može biti naročito poželjno da je X<3>odabrano iz grupe koju čine H i -C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). U još poželjnijem primeru izvođenja, X<3>je odabrano iz grupe koju čine H, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil, pri čemu je pomenuti metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, secbutil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -ST<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
[0026] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-
6alkenil, -C1-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil supstituisan sa 3- do 6-članim karbociklom ili heterociklom, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Može biti naročito poželjno da je X<3>odabrano iz grupe koju čine -C1-3alkil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-3alkil supstituisan sa 3- do 6-članim karbociklom ili heterociklom, gde je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl
1
opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
[0027] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<3>je 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Dalje može da bude poželjno da X<3>predstavlja 3- do 6-člani zasićeni heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Može biti poželjno da je pomenuti 3- do 6-člani heterocikl odabran iz grupe koju čine aziridin, oksiran, thiiran, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin i tiomorfolin. Takođe može da bude poželjno da je pomenuti 3- do 6-člani heterocikl odabran iz grupe koju čine pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin i tiomorfolin.
[0028] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<4>je ili odsutno ili -NR<4>- u kom je R<4>poželjno H.
[0029] Što se tiče definicije Y<1>, može biti poželjno da je pomenuti 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl kako je definisano za Y<1>, odabran iz grupe koju čine ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin, tiomorfolin, azepan, oksepan, tiepan, homopiperazin, fenil, pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, piridin, pirazin, pirimidin i piridazin.
[0030] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<4>is -NR<4>- i Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H i -C1-
6alkil, wherein said -C1-6alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Može biti naročito poželjno da X<4>predstavlja -NR<4>-, a Y<1>predstavlja -C1-4alkil, pri čemu je pomenuti -C1-4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>). Pre ove pozadine, može biti poželjno da su R<4>, T<1>, T<2>i T<3>odabrani od H.
[0031] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako
X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla. U takvom primeru izvođenja, može biti naročito poželjno da je X<4>odsutno.
[0032] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja, Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla. Može biti poželjno da je pomenuti 4- do 7-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl odabran iz grupe koju čine ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin, tiomorfolin, azepan, oksepan, tiepan i homopiperazin. U takvom primeru izvođenja, može biti naročito poželjno da je X<4>odsutan.
[0033] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-
3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla. Može biti poželjno da je pomenuti 4- do 7-člani zasićeni heterocikl odabran iz grupe koju čine azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, tetrahidropiran, tian, piperazin, morfolin, tiomorfolin, azepan, oksepan, tiepan i homopiperazin. U takvom primeru izvođenja, može biti naročito poželjno da je X<4>odsutan.
[0034] U naročito poželjnom primeru izvođenja, X<4>je odsutno, a Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni heterocikl koji sadrži azot, poželjno odabran iz grupe koju čine azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, azepan i homopiperazin, poželjnije odabran iz grupe koju čine azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, azepan i homopiperazin, a najpoželjnije je piperazin, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom
1
heterociklu azot, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
[0035] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, X<4>je odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-, a Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i okso.
[0036] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja, T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-
3alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -N(T<5>)(T<6>) i -OT<7>, pri čemu su T<5>, T<6>i T<7>poželjno nezavisno odabrani od H i -C1-3alkila.
[0037] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, T<4>je -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -N(T<5>)(T<6>) i -OT<7>, pri čemu su T<5>, T<6>i T<7>poželjno nezavisno odabrani od H i -C1-3alkila.
[0038] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-
3alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od amino i hidroksila.
[0039] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja, T<8>je odabrano od -C1-3alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od amino i hidroksila.
[0040] U naročito poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil, trifluorometil, -C(=O)T<1>, -C(=O)OT<4>i -S(=O)2T<4>; Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I i trifluorometil; X<3>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-
6alkinil, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>); i Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>),
1
okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>i -N(T<2>)(T<3>).
[0041] U još jednom naročito poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil, trifluorometil, -C(=O)T<1>, -C(=O)OT<4>i -S(=O)2T<4>; Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I i trifluorometil; X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-
6alkenil, -C1-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), a gde je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil supstituisan sa 3- do 6-članim karbociklom ili heterociklom, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>); i Y<1>je 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>i -N(T<2>)(T<3>).
[0042] U poželjnim primerima izvođenja (A) prvog aspekta, ovaj pronalazak obelodanjuje:
(A)1. Jedinjenje formule (I):
u kojoj
X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil, trifluorometil, -C(=O)T<1>, -C(=O)OT<4>i -S(=O)2T<4>;
Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, -C1-3alkil i trifluorometil, uz uslov da Z i X<2>nisu oba -C1-3alkil;
X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je
1
pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>);
X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-;
R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila;
Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla;
T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i
T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(A)2. Jedinjenje prema (A)1, wherein X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, trifluorometil, -C(=O)T<1>, i -S(=O)2T<4>.
(A)3. A jedinjenje prema (A)1 ili (A)2, wherein X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano i trifluorometil.
1
(A)4. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)3, kod kog X<1>predstavlja nitro.
(A)5. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)4, kod kog su Z i X<2>svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, i trifluorometil.
(A)6. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)5, kod kog su Z i X<2>svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, i I.
(A)7. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)6, kod kog Z i X<2>predstavljaju Br.
(A)8. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)7, kod kog je X<3>odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-6alkinil, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
(A)9. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)8, kod kog je X<3>odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-6alkinil.
(A)10. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)9, kod kog X<3>predstavlja -C1-6alkil, poželjno -C1-3alkil ili -C1-2alkil, poželjnije izopropil ili etil.
(A)11. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)10, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
(A)12. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)11, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, pri čemu je pomenuti -C1-
3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
(A)13. Jedinjenje prema (A)11 ili (A)12, kod kog je X<4>odsutno.
(A)14. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)13, kod kog je X<4>odsutno, a Y<1>je 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, pri čemu je pomenuti 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila.
(A)15. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)14, kod kog je X<4>odsutno, a Y<1>je 6-člani zasićeni heterocikl, pri čemu je pomenuti 6-člani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više
1
supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila.
(A)16. Jedinjenje prema bilo kom od (A)1 do (A)15, kod kog je X<4>odsutno, a Y<1>je piperidin ili piperazin.
(A)17. Jedinjenje prema (A)1, pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1H-1,3 -benzodiazol; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1 -(propan-2-il)-1H-1,3 -benzodiazol; (3S)-1-(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1H-1,3 -benzodiazol-2-il)piperidin-3 -amin; 5,6-dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol; i 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol.
(A)18. Jedinjenje prema A(17), pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1 ,3-benzodiazol; i 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol.
[0043] U nekom drugom poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so je odabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat. Hidrohloridna so može biti naročito poželjna.
[0044] U drugom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju za upotrebu kao leka koji obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu ili jedinjenja ovog pronalaska kako je navedeno gore, uključujući sve poželjne primere izvođenja kao što je navedeno gore. Poželjni primeri izvođenja drugog aspekta navode se kada se detaljno opisuje ovaj pronalazak.
[0045] U trećem aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju specifičnih bolesti, naročito u lečenju kancera, neke autoimune bolesti i neke zapaljenske bolesti kao što će takođe biti detaljnije navedeno u nastavku.
[0046] Što se tiče trećeg aspekta i jedinjenja naznačenih gore u primerima izvođenja (A), jedinjenja primera izvođenja (A) su u poželjnom primeru izvođenja trećeg aspekta za upotrebu u lečenju leukemija kao što su akutna mijelogena leukemija (AML), Hodžkinovi i Ne-Hodžkinovi limfomi kao što su difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL) i multipli mijelom (MM).
[0047] U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na in vitro postupak za modulaciju ili regulaciju i
2
poželjno inhibiciju serin/treonin ili tirozinskih kinaza, poželjno odabranih iz grupe koju čine PIM1-3, FLT3 i DYRK1A i poželjnije odabranih iz grupe koju čine PIM1-3 i DYRK1A ili odabranih iz grupe koju čine PIM1-3 i FLT3 uključujući FLT3 divlji tip i FLT3 mutantne kinaze, pri čemu su pomenute serin/treonin ili tirozinske kinaze izložene najmanje jednom jedinjenju formule (I) kao što je definisano gore (uključujući sve poželjne primere izvođenja kao što su definisani gore) ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli.
[0048] U petom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) kao što je definisano gore (uključujući sve poželjne primere izvođenja kao što su definisani gore) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao agensa za modulaciju i poželjno inhibiciju serin/treonin ili tirozinskih kinaza, pri čemu je pomenuta kinaza poželjno odabrana iz grupe koju čine PIM1-3, FLT3 i DYRK1A, a poželjnije odabrana iz grupe koju čine PIM1-3 i DYRK1A.
OPIS NACRTA
[0049]
Fig.1: PIM-kinaza biomarkeri u MV4-11 ćelijama nakon inkubacije ćelija sa jedinjenjem 1A ovog pronalaska (videti primer 3.14 radi daljih detalja).
Fig.2: PIM-kinaza biomarkeri u MV4-11 ćelijama nakon inkubacije ćelija sa jedinjenjem 2A ovog pronalaska (videti primer 3.14 radi daljih detalja).
Fig.3: PIM-kinaza biomarkeri u MV4-11 ćelijama nakon inkubacije ćelija sa jedinjenjem 1BI ovog pronalaska (videti primer 3.14 radi daljih detalja).
Fig.4: PIM-kinaza biomarkeri u MOLM-16 ćelijama nakon inkubacije ćelija sa jedinjenjama 1BI ovog pronalaska (videti primer 3.14 radi daljih detalja).
Fig.5: Kinetike zapremine tomora i kinetike telesne mase za MOLM16 ksenografte sa jedinjenjem 2A (videti primer 3.15 radi daljih detalja).
Fig.6: Kinetike zapremine tomora i kinetike telesne mase za MV-4-11 ksenografte sa jedinjenjem 26A samo i u kombinaciji sa citarabinom (videti primer 3.15 radi daljih detalja).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0050] Pronalazači ovog pronalaska inter alia uspeli su da identifikuju nova jedinjenja koja efikasno inhibiraju PIM1-3- i DYRK1A-kinaze. Jedinjenja ovog pronalaska mogu tako biti naročito korisna u lečenju kancera, autoimmunih bolesti i zapaljenskih bolesti.
[0051] Pre detaljno opisa nekih primera izvođenja ovog pronalaska, iznete su sledeće definicije.
1. Definicije
Opšte definicije
[0052] Kako se koristi u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, oblici jednine "neki" i "neka" takođe uključuju odgovarajuće oblike množine osim ukoliko kontekstom nije jasno drugačije naznačeno. Isto se primenjuje za oblike množine korišćene ovde, koji takođe uključuju obike jednine osim ukoliko kontekstom nije jasno drugačije naznačeno.
[0053] Pojmovi "oko" i "približno" u kontekstu ovog pronalaska označava interval tačnosti za koji će prosečan stručnjak u ovoj oblasti znati da i dalje obezbeđuje tehnički efekat osobine koja je u pitanju. Taj pojam obično označava odstupanje od naznačene brojčane vrednosti od ±10%, a poželjno ±5%.
[0054] Potrebno je razumeti da izraz "koji obuhvata" nije ograničen. Za svrhe ovog pronalaska, izraz "koji se sastoji od" smatra se da je poželjan primer izvođenja izraza "koji obihvata'. Ako je ovde u nastavku grupa definisana da obuhvata najmanje neki određeni broj primera izvođenja, ovo takođe znači da obuhvata grupu koja se poželjno sastoji od ovih primera izvođenja samo.
[0055] Pojam "alkil" odnosi se na ugljovodonični lanac koji može da bude ravan lanac ili razgranat lanac, a koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-6označava da grupa može da ima od 1 do 6 (zaključno) atoma ugljenika u sebi. Ako nema naznake atoma ugljenika u alkilu, pojam "alkil" odnosi se na C1-15alkil, poželjno C1-10alkil, a poželjnije na C1-4alkil.
[0056] Uopšteno, broj atoma ugljenika prisutnih u datoj grupi označen je "Cx-y" gde su x i y donje i gornje granice, respektivno. Na primer, grupa označena kao "C1-5" sadrži od 1 do 5 (zaključno) atoma ugljenika. Broj atoma ugljenika kako se ovde koristi u definicijama odnosi se na ugljeničnu kičmu i grananje ugljenika, ali ne uključuje atome ugljenika supstituenata. Opšti primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, i pentil. Na primer, pojam "C1-
3alkil" odnosi se na ravan ili razgranat lanac zasićenog ugljovodonika koji sadrži 1-3 atoma ugljenika. Primeri C1-3alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil i izopropil. Na primer, pojam "C6-10alkil" odnosi se na ravan ili razgranat lanac zasićenog ugljovodonika koji sadrži 6-10 atoma ugljenika. Primeri C6-10alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, heksil, oktil i decil.
[0057] "Alkenil" je ugljovodonični lanac koji ima najmanje jednu (poželjno samo jednu) dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. "Alkinil" je ugljovodonični lanac koji ima najmanje jednu (poželjno only one) trostruku vezu ugljenik-ugljenik.
[0058] Pojam "heterocikl" odnosi se na cikličnu strukturu koja obuhvata atome ugljenika i najmanje jedan heteroatom. Pojam "heteroatom" kako se ovde koristi poželjno se odnosi na atome azota, sumpora i kiseonika. Heterocikl može uopšteno da sadrži različite heteroatome. Za ovaj pronalazak, azot kao heteroatom može da bude poželjan. Dalje, za ovaj pronalazak, može biti poželjno da heterocikl obuhvata jedan ili dva heteroatoma. Ako se upućuje na specifičan heterocikl ovde (kao što npr. na piperazin), ova referenca trebalo bi se razumeti kao da se odnosi na najčešće korišćenu i definisanu strukturu pomenutog heterocikla u oblasti hemije.
[0059] Ako se npr. upućuje na "4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl" ovde, trebalo bi da se razume da se pojam "aromatični" koristi u kombinaciji sa pojmom "nezasićeni" samo; tako, gornja definicija može takođe da se odnosi kao kratka definicija od "4- do 7-člani zasićeni nearomatični ili 4- do 7-člani nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl". Naravno, pojam "aromatični" kako se koristi u kratkoj definiciji nije za čitanje u kombinaciji sa pojmom "zasićen" budući da bi referenca koja je napravljena u suprotnom bila nepostojeća "zasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl".
[0060] Pojam "halogen" uključuje fluor, brom, hlor ili jod. Pojam "amino" predstavlja -NH2, pojam "hidroksil" je -OH, pojam "tiol" je -SH, pojam "nitro" je -NO2-, pojam "cijano" je -CN i "okso" je =O.
"Grananje ugljenika" ili "razgranat alkil" znači da jedna ili više alkil grupa kao što je metil, etil ili propil, zamenjuje jedan ili oba atoma vodonika u -CH2- grupi linearnog alkilnog lanca.
[0061] Ako supstituent nije definisan kao krajnji supstituent već kao premošćujući supstituent (kao što je npr. X<4>definicija od "-NR<4>(CH2)-"), definicija se poželjno koristi u smislu orijentacije u jedinjenju ovog pronalaska kao sa leva na desno u ukupnoj strukturi. Ovo znači npr. za "-NR<4>(CH2)-" da je azot vezan za benzimidazolni ostatak, pri čemu je -CH2- vezan za supstituent Y<1>.
[0062] Ako se ovde pominje tačka vezivanja na heterociklu, ovo se odnosi na atom u heterociklu, za koji je vezan preostali deo jedinjenja. U nekim slučajevima ovog pronalaska, ovo može da se odnosi na vezivanje X<4>za heterocikl u Y<1>-položaju ili, alternativno, ako X<4>nije prisutno, na vezivanje benzimidazolnog ostatka na položaju 2 za heterocikl u Y<1>-položaju (direktna veza). U ostalim slučajevima ovog pronalaska, ovo može da se odnosi na vezivanje heterocikla u X<3>-položaju za atom azota benzimidazolnog ostatka.
2
[0063] Ovaj pronalazak opisan ovde ima za cilj da obuhvati sve farmaceutski prihvatljive soli opisanih jedinjenja, naročito soli pomenute gore. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli metala kao što su natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; organske aminske soli kao što su so trietilamina, so piridina, so pikolina, so etanolamina, so trietanolamina, so dicikloheksilamina, so N,N'-dibenziletilendiamina i slično; soli neorganskih kiselina kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i slično; soli organskih kiselina kao što su format, acetat, trifluoroacetat, maleat, fumarat, tartarat i slično; sulfonate kao što su metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i slično; soli aminokiselina kao što su arginat, asparginat, glutamat i slično. Naročito poželjna farmaceutski prihvatljiva so može da bude odabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat. Hidrohloridna so naročito je poželjna za jedinjenja ovog pronalaska.
[0064] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da dovedu do enantiomera, dijastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika. Ovaj pronalazak takođe ima za cilj da obuhvata sve takve moguće oblike kao i njihove racemske i rastvorene oblike i njihove mešavine, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Kada jedinjenja opisana ovde sadrže olefinske dvostruke veze ili ostale centre geometrijske asimetrije, a osim ukoliko nije drugačije naznačeno, treba da uključuje i E i Z geometrijske izomere. Svi tautomeri treba da budu obuhvaćeni ovim pronalaskom isto tako.
[0065] Kako se ovde koristi, pojam "stereoizomeri" je opšti izraz za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. On uključuje enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koji se međusobno ne odnose kao slika i lik u ogledalu (dijastereomeri). Izraz "hiralni centar" odnosi se na atom za koji su vezane četiri različite grupe. Pojam "enantiomer" ili "enantiomerni" odnosi se na molekul koji se ne poklapa sa svojim likom u ogledalu a, prema tome, optički je aktivan pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru. Pojam "racemski" odnosi se na mešavinu jednakih delova enantiomera a koja je optički neaktivna. Pojam "rezolucija" odnosi se na separaciju ili koncentraciju ili depleciju jednog od dva enantiomerna oblika molekula.
[0066] "Farmaceutski aktivan agens" kako se ovde koristi znači da je jedinjenje snažno u modulaciji odgovora kod ljudi ili životinja in vivo. Kada se upućuje na jedinjenje kao "samo farmaceutski aktivan agens", podrazumeva se da opisuje da je aktivnost odgovarajuće farmaceutske kombinacije zbog pomenutog aktivnog agensa samo.
[0067] Pojam "farmaceutski prihvatljivi ekscipijens" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenja koja su obično sadržana u farmaceutskim kombinacijama, a koja su poznata prosečnom stručnjaku. Takva jedinjenja ili ekscipijensi navedeni su primera radi u nastavku. S obzirom na definiciju "farmaceutski aktivan agens" kako je data gore, farmaceutski prihvatljivi ekscipijens može da se definiše kao da je farmaceutski neaktivan.
Opis farmaceutskih kombinacija prema ovom pronalasku
[0068] Farmaceutska kombinacija prema ovom pronalasku može da se formuliše za oralnu, bukalnu, nazalnu, rektalnu, topikalnu, transdermalnu ili parenteralnu primenu. Oralna primena može da bude poželjna. Parenteralna primena može takođe da bude poželjna i uključuje intravenozno, intramuskularno ili subkutano davanje. Jedinjenje prema formuli (I) treba da se primeni u farmaceutski efikasnim količinama, na primer u količinama kao što je navedeno u nastavku.
[0069] Farmaceutska kombinacija ovog pronalaska takođe može da bude označena kao formulacija ili dozni oblik. Jedinjenje formule (I) takođe može da bude označeno u nastavku kao (farmaceutski) aktivan agens ili aktivno jedinjenje.
[0070] Farmaceutske kombinacije mogu biti čvrsti ili tečni dozni oblici ili mogu da imaju intermedijarni, npr. karakter sličan gelu zavisno od inter alia puta davanja.
[0071] Uopšteno, inventivni dozni oblici mogu da obuhvataju razne farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji će biti odabrani u zavisnosti od toga koja će se funkcionalnost postići za dozni oblik. "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijens" u značenju ovog pronalaska može da bude bilo koja supstanca korišćena za pripremu farmaceutskih doznih oblika, uključujući materijale za oblaganje, materijale za formiranje filma, punioce, agense za dezintegraciju, materijale za modifikovanje oslobađanja, noseće materijale, razblaživače, vezujuće agense i ostale adjuvanse. Uobičajene farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju supstance kao što su saharoza, manitol, sorbitol, skrob i derivati skroba, laktoza, i lubrikante kao što su magnezijum stearat, dezintegranti i agensi za puferovanje.
[0072] Pojam "nosač" označava farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske noseće supstance sa
2
kojima se aktivni sastojak kombinuje kako bi se olakšala primena. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, na primer, vodu, rastvore soli, akohole, ulja, poželjno biljna ulja, polietilen glikole, želatin, laktozu, amilozu, magnezijum stearat, surfaktante, parfemsko ulje, monogliceride i digliceride masnih kiselina, petroetral estre masnih kiselina, hidroksimetil-celulozu, polivinilpirolidon i slično.
Farmaceutske kombinacije mogu da budu sterilisane i, po potrebi, umešane sa pomoćnim agensima, kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, agensi za vlaženje, emulgatori, soli za uticaj na osmotski pritisak, puferi, boje, ukusi i/ili aromatične supstance i slično koje ne reaguju štetno sa aktivnim jedinjenjem.
[0073] Ako su tečni dozni oblici razmatrani za ovaj pronalazak, oni mogu da uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije i sirupe koji sadrže inertne razblaživače obično korišćene u tehnici, kao što je voda. Ovi dozni oblici mogu da sadrže npr. mikrokristalinu celulozu za davanje guste, algininske kiseline ili natrijum alginata kao suspendujući agens, metilcelulozu kao poboljšivač viskoznosti i zaslađivače/agense za ukus.
[0074] Za parenteralnu primenu, naročito pogodni nosači sastoje se od rastvora, poželjno uljanih ili vodenih rastvora, kao i suspenzija, emulzija, ili implanata. Farmaceutske formulacije za parenteralno davanje naročito su poželjne i uključuju vodene rastvore jedinjenja formule (I) u obliku rastvornom u vodi. Dodatno, suspenzije jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme kao odgovarajuće uljane injekcione suspenzije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što su susamovo ulje, ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozome. Vodene injekcione suspenzije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran.
[0075] Naročito poželjni dozni oblici su injektibilni preparati jedinjenja formule (I). Tako, sterilne injektibilne vodene ili masne suspenzije mogu, na primer, da budu formulisane prema poznatoj tehnici upotrebom pogodnih disperzivnih agenasa, agenasa za vlaženje i/ili suspendujućih agenasa. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču. Među prihvatljivim nosačima i rastvarača koji mogu da se koriste su voda i izotonični rastvor natrijum hlorida. Sterilna ulja takođe se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum.
[0076] Supozitorije za rektalno davanje jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti npr. umešavanjem jedinjenja sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom kao što su kakao buter, sintetički trigliceridi i
2
polietilen glikoli koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni na rektalnoj temperaturi tako da će se istopiti u rektumu i osloboditi jedinjenje prema formuli (I) iz pomenutih supozitorija.
[0077] Za davanje inhalacijom, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se pogodno dostaviti u obliku spreja aerosoli iz pakovanja pod pritiskom ili raspršivača, uz upotrebu pogodnog propelenta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da se odredi obezbeđivanjem ventila za dostavljanje odmerene količine. Kapsule i kertridži npr. želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.
[0078] Oralni dozni oblici mogu da budu tečni ili čvrsti i uključuju npr. tablete, pastile, pilule, kapsule, praškove, šumeće formulacije, dražeje i granule. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju kao čvrsti ekscipijens, opciono drobljenje dobijene mešavine, i obradom mešavine granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, po potrebi, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijensi su, određenije, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; celulozni preparati kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinačni skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinilpirolidon (PVP). Po potrebi, mogu da se dodaju agensi za dezintegraciju kao što su umreženi polivinil pirolidon, agar, ili algininska kiselina ili njena so kao što je natrijum alginat. Oralni dozni oblici mogu da se formulišu kako bi se osiguralo trenutno oslobađanje jedinjenja formule (I) ili produženo oslobađanje jedinjenja formule (I).
[0079] Čvrsti dozni oblik može da obuhvata prevlaku filma. Na primer, inventivni dozni oblik može da bude u obliku takozvane film tablete. Kapsula ovog pronalaska može da bude dvodelna tvrda želatinozna kapsula, dvodelna hidroksipropilmetilcelulozna kapsula, dvodelna kapsula izrađena od celuloze na bazi povrća ili biljaka ili dvodelna kapsula izrađena od polisaharida.
[0080] Dozni oblik prema ovom pronalasku može da se formuliše za topikalnu primenu. Pogodni farmaceutski aplikacioni oblici za takvu primenu mogu da budu topikalni nazalni sprej, sublingvalni oblici davanja i flasteri za kožu sa kontrolisanim i/ili produženim oslobađanjem. Za bukalno davanje, kombinacije mogu da imaju oblik tableta ili lozengi formulisanih na konvencionalni način.
[0081] Kombinacije mogu pogodno da budu prisutne u jediničnim doznim oblicima i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatim u oblasti farmacije. Postupci mogu da uključuju fazu dovođenja
2
jedinjenja u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više dodatnih sastojaka. Uopšteno, kombinacije se pripremaju ravnomernim i intimnim dovođenjem jedinjenja u vezu sa tečnim nosačem, fino podeljenim čvrstim nosačem, ili sa oba, a zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda. Tečne dozne jedinice su fiolice ili ampule. Čvrste dozne jedinice su tablete, kapsule i supozitorije.
[0082] Kada se u pitanju humani pacijenti, jedinjenje formule (I) može da se daje pacijentu u količini od oko 0,001 mg do oko 5000 mg po danu, poželjno od oko 0,01 mg do oko 100 mg po danu, poželjnije od oko 0,1 mg do oko 50 mg po danu.
Indikacije, za koje jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste
[0083] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste za lečenje bolesti odabrane iz grupe koju čine mijeloidna leukemija (i akutna i hronična), akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, leukemija vlasastih ćelija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom, Hodžkinova bolest, ne- Hodžkinov limfom (maligni limfom); adenokarcinom, limfom, leukemija bubrega, Wilm-ov tumor, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, nefrom, teratom, sarkom bubrega, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom bešike i uretre, sarkom prostate, seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom testisa; angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, fibrom, lipom i teratom srca; astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealoma], glioblastom multiform, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori mozga, neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom kičmene moždine, osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis deformians lobanje, meningiom, meningiosarkom, gliomatoza moždane opne; neizdiferencirana maloćelijska skvamozna ćelija, neizdiferencirana krupnoćelijska skvamozna ćelija, adenokarcinom, alveolarni karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatoza hanlartom, mezoteliom bronhusa; limfom, karcinoidni tumori, Kapošijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom tankog creva, adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, leiomiom debelog creva; karcinom skvamoznih ćelija, leiomiosarkom, limfom ezofagusa, limfom, leiomiosarkom želuca, duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom pankreasa; hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom jetre; osteogeni sarkom, fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, malignilimfom kao što je sarkom retikularnih ćelija, multipli mijelom, maligni tumor džinovskih ćelija hordom, osteohronfrome kao što su osteocartilaginous egzostoze, benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori džinovskih ćelija; endometrijalni
2
karcinom, cervikalni karcinom, pred-tumorna cervikalna displazija, karcinom jajnika kao što su serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom, tumori granuloze-tekalnih ćelija, Sertol/Leydig ćelijski tumori, disgerminom, maligni teratom jajnika, karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom vulve, karcinom jasnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom kao što je embrionalni rabdomiosarkom vagine, karcinom jajovoda), dojke; i malignni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom, displastični nevusi mladeža, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, odbacivanje transplanta koštane srži, reumatoidni artritis, psorijaza, dijabetes melitus tipa 1 i multipla skleroza.
[0084] Budući da su jedinjenja ovog pronalaska inhibitori PIM-kinaza, ona mogu naročito da se koriste za lečenje bolesti povezanih sa PIM-kinazama. Tako, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje kancera, naročito hematopoetskih maligniteta kao što su difuzni B ćelijski limfom, hronična limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija, folikularni limfom (FL) i B-hronična limfocitna leukemija (B-CLL), difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL), SIDA-povezan ne-Hodžkinov limfom, HCV infekcija sa B-ćelijskim NHL, primarni limfomi centralnog nervnog sistema (PCNSL), ekstranodalni DLBCL, primarni kutani B-ćelijski limfom marginalne zone (PCMZL), primarni medijastinalni B krupnoćelijski limfom (PMLBCL); akutne mijeloidne leukemije (AML); hronična mijelogena leukemija; invazivni skvamocelularni karcinomi glave i vrata (HNSCC); čvrsti tumori kao što su kancer prostate, kancer pankreasa, gastrointestinalni kancer, kancer kolona, kancer jetre; i hepatocelularni karcinom (HCC). Dalje, jedinjenja mogu da se koriste za lečenje neke zapaljenske bolesti, naročito reumatoidnog artritisa, lupusa, multipla skleroze i zapaljenske bolesti creva.
[0085] Naka jedinjenja ovog pronalaska na samo da inhibiraju PIM-kinaze već i FLT3-kinazu. Kada se u ovoj prijavi navodi FLT3-kinaza, to znači da ona uključuje svoje mutantne verzije. FLT3 (FMS-slična tirozinska kinaza) ima ključnu ulogu u patogenezi akutne mijeloidne leukemije (AML) koja je najčešći tip akutnih leukemija kod odraslih i u 20% slučajeva leukemije kod dece. Inhibicija FLT3 kinaze, koja je često prekomerno izražena i mutirana (npr. ITD mutacija koja je obično povezana sa lošom prognozom) kod AML pacijenata je obećavajući cilj za terapiju. Pored same inhibicije FLT3 koja bi bila delotvorna u lečenju AML, kombinacija inhibitorne aktivnosti protiv FLT3 i PIM koje su na istom putu signalizacije bila bi naročito poželjan način delovanja protiv hematoloških maligniteta, koji pomaže npr. prevazilaženju rezistentnosti na lek. Tako, jedinjenja prema ovom pronalasku koja inhibiraju PIM-kinaze i FLT3-kinazu mogu naročito da se koriste u lečenju AML; može da bude naročito poželjno da se leče AML pacijenti sa prikrivenom ITD mutacijom, D835H, D835Y ili N841I u FLT3 takvim jedinjenjima.
[0086] Uloga DYRK1 u kanceru je opisana. DYRK1A pojačava transkripcionu aktivnost Gli1 (gliom-
2
povezani onkogeni homolog 1), pri čemu je transkripcioni faktor terminalni efektor hedgehog signalizacije, koja je ključni put za embriogenezu, održavanje matičnih ćelija i tumorogenezu (J. Med. Chem., 2009, 52(13), 3829-3845). DYRK1A deluje kao negativni regulator apoptoze. (FEBS J., 2008, 275(24), 6268-6280) Prema tome, inhibicija DYRK1A aktivnosti u ćelijama kancera predložena je kao nova strategija za borbu protiv loše prognoze povezane sa kancerima koji pokazuju rezistenciju na proapoptotične stimulanse. STAT3, koji se prekomerno eksprimira kod raznih kancera i predstavlja interesantan cilj da ometa progresiju kancera, takođe se aktivira pomoću DYRK1A (Curr Cancer Drug Targets.2010 Feb;10(1):117-26; Anticancer Agents Med Chem.2010 Sep;10(7):512-9.). Jedinjenja ovog pronalaska, prema tome, mogu da se koriste za lečenje kancera, određenije glioblastoma, kancera dojke, glioma, melanoma, kancera jednjaka, kancera pankreasa i kancera pluća ne-malih ćelija.
[0087] Takođe se veruje da je DYRK1A uključen u neuronsku diferencijaciju. (Neurobiol Dis.2012 Apr;46(1):190-203) Uloga DYRK1A kinaze u neurodegeneraciji dobro je ustanovljena, pa se, prema tome, Alchajmerova bolest, Daunov sindrom i ostale tauopatije kao što su progresivna supranuklearna paraliza, Pick-ova bolest, hronična traumatska encefalopatija i frontotemporalna demencija mogu takođe lečiti sa jedinjenjima prema ovoj prijavi. (FEBS J.2011 Jan;278(2):236-45; J Neuropathol Exp Neurol.2011 Jan;70(1):36-50). DYRK1A kinaza takođe je bila povezana sa razvojem patologija kod demencija sa α-sinukleinom kao što su demencija sa Levijevim telima i demencija izazvana Parkinsonovom bolešću (J Biol Chem.2006 Nov 3;281(44):33250-7; Neurodegener Dis.2012;10(1-4):229-31).
[0088] Najpoželjnije, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje bolesti odabrane iz grupe koju čine leukemije uključujući akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju, limfom, mijelom, mijeloproliferativni poremećaj, odbacivanje alografta, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, psorijaza, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Alchajmerova bolest i Daunov sindrom.
[0089] U poželjnom primeru izvođenja koji se odnosi na farmaceutske kombinacije ovog pronalaska, pomenuta farmaceutska kombinacija obuhvata pomenuto jedinjenje kao jedini farmaceutski aktivan agens.
[0090] Alternativno, pomenuta farmaceutska kombinacija obuhvata najmanje jedan dodatni nezavisni farmaceutski aktivan agens pored pomenutog jedinjenja. Kao što je navedeno gore, farmaceutska kombinacija prema ovom pronalasku može naročito da se koristi u lečenju kancera, autoimune ili neke zapaljenske bolesti ili neurodegenerativnih poremećaja tako da može dodatno da bude prisutan najmanje jedan dodatni nezavisni farmaceutski aktivan agens usmeren na lečenje takve određene bolesti.
[0091] Dalje, jedinjenja ovog pronalaska mogu da budu korisna kao adjuvansi za npr. lečenje kancera. Ona mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova, na primer, hemoterapeutski agens koji deluje po istom ili po različitom mehanizmu delovanja. Takvi lekovi navedeni su u odeljku primera ove prijave i obuhvataju oba ciljna agensa kao što su inhibitori kinaza PI3K/Akt/mTOR put ili JAK/STAT put, ali i standardne hemoterapeutske agense kao što su citarabin, i vosaroksin. Određenije, jedinjenja poželjnih primera izvođenja (A) naznačena gore mogu da se koriste u lečenju kancera (npr. za upotrebu u lečenju akutne mijelogene leukemije (AML), difuznog B krupnoćelijskog limfoma (DLBCL) i multipli mijeloma (MM)) u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensom kao što je PI3K inhibitor, inhibitor JAK kinaze, citarabin, vosaroksin i njihovih kombinacija. Ostali ciljni agensi za lečenje kancera kao što su npr. inhibitori kinaza mogu, međutim, takođe da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska.
2. Alternativne formulacije
[0092] Predmet ovog pronalaska može takođe da se odnosi kao što sledi:
Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti odabrane od bolesti kako je opisano ovde davanjem subjektu kom je potrebno efektivne količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjne primere izvođenja). Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju PIM1-3- i/ili FLT3- i/ili DYRK1A-povezanog poremećaja koje obuhvata fazu davanja pacijentu kom je to potrebno terapeutske količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjne primere izvođenja).
Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju PIM1-3- i/ili FLT3- i/ili DYRK1A-povezanog kancers, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu davanja pacijentu kom je to potrebno terapeutske količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjni primeri izvođenja).
Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju PIM1-3- i/ili FLT3- i/ili DYRK1A-povezanog zapaljenskog poremećaja, koje obuhvata fazu davanja pacijentu kom je to potrebno terapeutske količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjne primere izvođenja).
Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju PIM1-3- i/ili FLT3- i/ili DYRK1A-povezanog autoimunog poremećaja, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu davanja
1
pacijentu kom je to potrebno terapeutske količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjne primere izvođenja). Jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju PIM1-3- i/ili FLT3- i/ili DYRK1A-povezanog neurodegenerativnog poremećaja, koje obuhvata fazu davanja pacijentu kom je to potrebno terapeutske količine jedinjenja prema formuli (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano gore (uključujući poželjne primere izvođenja).
[0093] U nastavku, navedeni su primeri ostvarenja ovog pronalaska.
3. Primeri
3.1. Jedinjenja Primera 1:
[0094]
[0095] 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (Primer 1A):
2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (150mg, 0,35mmol) i BOC piperazin (260mg, 1,4mmol) je rastvoren u EtOH (3,0ml). Dobijena mešavina je mešana na temperaturi 170°C pod uticajem mikrotalasa dok se reakcija nije završila (20min) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Proizvod je rastvoren u 1,4-dioksanu (3,0ml) i dodata je 4M HCl u dioksanu (1,0ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (18h) pomoću LC/MS. Dietil etar (5,0ml) je dodat, proizvod je isfiltriran, ispran dietil etrom i osušen da bi se dobio 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (41mg, 0,087mmol).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9,59 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 – 3,58 (m, 4H), 3,25 (s, 4H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 433,8; rt 2,4 min.
[0096] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Primera 1A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala (SM):
Pr. Naziv i struktura 1HNMR (400MHz) m/z rt SM
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
3.2. Jedinjenja Primera 2:
[0098] 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (Primer 2A):
Tert-butil 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (Postupak 4A)(0,4mmol, 200mg) je rastvoren u acetonitrilu (5ml). Zatim, dodat je NaOH (0,5mmol, 19 mg).
Mešavina je mešana na ST tokom 0,5 h. Potom, 2-Jodopropan (32mmol, 538mg) dodat je u kapima. Dobijena mešavina je mešana na 85°C u zaptivenoj epruveti do završetka reakcije (18 sati) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prebačen u etil acetat i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4). Dobijeni proizvod (0,3mmol, 180mg) je rastvoren u MeOH (3ml), zatim je hlorovodonik (4M u 1,4-dioksanu,1ml) dodat u kapima. Dobijena mešavina je mešana na ST preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana sa Et2O da bi se dobio 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (130mg).<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9,37 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 4,62 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,47 – 3,44 (m, 4H), 3,28 – 3,26 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H); m/z 472; rt 2,4.
[0099] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Primera 2A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala.
3.3. Jedinjenja Primera 3:
[0100]
(3R)-1-[1-(3-aminopropil)-5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirolidin-3-amin (Primer 3A): Suspenzija 3-{2-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-1-il}propan-1-ola (53,2 mg, 0,115 mmol) u MeOH/trietilaminu (7:1 v/v, 3,1 mL) mešana je na 0 °C tokom 10 min. Di-tertbutil dikarbonat (67,8 mg, 0,264 mmol) u MeOH (1,3 mL) dodavan je lagano tokom 10 min u atmosferi argona. Mešavina je mešana na 0 °C tokom 1 h, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 16 h do završetka (proveravano pomoću TLC, AcOEt-Hex : 4-1). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2 (4 mL) i dobijeni rastvor je ispran vodom (3 mL x 3). Organski sloj je odvojen, osušen preko bezvodnog Na2SO4 i uparavan da bi se dobio tert-butil N-[(3R)-1-[5,6-dibromo-1-(3-hidroksipropil)-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirolidin-3-il]karbamat kao žuta čvrsta supstanca (62,9 mg, 0,108 mmol, 97 %). On je rastvoren bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja u suvom tetrahidrofuranu (1,1 mL) sa trifenilfosfinom (32,3 mg, 2,0 mmol) i ftalimidom (58,0 mg, 2,0 mmol. Rastvor diizopropil azodikarboksilata (48 uL, 2,2 mmol) u tetrahidrofuranu (0,4 mL) dodat je u kapima uz mešanje preko noći na sobnoj temperaturi. Tako, rastvarač je uklonjen uparavanjem i ostatak je prebačen u CH2Cl2 (4 mL), ispran rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i uparavan do suva. Ostatak je hromatografisan na koloni sa silika gelom, eluiranoj sa mešavinom etil acetat-heksan (4:1) da bi se dobio tert-butil N-[(3R)-1-{5,6-dibromo-1-[3-(1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)propil]-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pirolidin-3-il]karbamat (72,6 mg, 0,102 mmol, 99 %). m/z = 693,0, rt = 3,7 min. Suspendovan je u apsolutnom etanolu (3,0 mL) i rastvor monohidrat hidrazina (50,4 µL, 1,017 mmol) u apsolutnom etanolu (1,0 mL) lagano je dodavan.
Mešavina je refluksovan tokom 2,0 h. uparavanje rastvarača dalo je čvrstu supstancu koja je rastvorena, dodato je 4,4 M HCl u etanolu (4,0 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (18 h) pomoću LC-MS. Dietil etar (5,0ml) je dodat, proizvod je isfiltriran, ispran dietil etrom, osušen i prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio (3R)-1-[1-(3-aminopropil)-5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirolidin-3-amin. m/z 462,9; rt 1,8 min.
[0101] Sledeće jedinjenje pripremljeno je prema proceduri Primera 3A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala.
3.4. Jedinjenja Primera 4:
1
5-metil-6-bromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Primer 4A) i 5-bromo-6-metil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Primer 4B (nije zahtevan)):
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Primer 2A) (0,08mmol, 50mg) je suspendovan u mešavini 1,4-dioksana/H2O (10:1) (1,5ml). Metil boronska kiselina (0,2mmol,39,5mg) i Cs2CO3 (0,16mmol, 34,5mg) su dodati. Reakciona mešavina isprana je sa argonom za 5 min. Zatim, dodato je [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II). Dobijena mešavina je mešana na 130°C do završetka reakcije (16 sati) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i filtrirana kroz Celit. Rastvarač je uparavan u vakuumu. Proizvod je rastvoren u etil acetat i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvodi su prečišćeni na HPLC da bi se dobio 5-bromo-6-metil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol trifluoroacetat (10 mg). m/z 383,9; rt 2,5; 5-metil-6-bromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (5mg) m/z 383,9, rt 2,6; 1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9,19 (bs, 2H), 8,13 (s, 1H), 4,59 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,42 – 3,35 (m, 4H), 3,31 – 3,21 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
3.5. Jedinjenja Primera 8:
[0103]
5,6-dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol-4-karbonitrilhidrohlorid (Primer 8A):
tert-butil 4-(5,6-dibromo-4-cijano-1-etil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (Postupak 8A) (900mg, 2,18mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (5,0ml) i dodato je 4M HCl u dioksanu (2,0ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (18h) pomoću LC/MS. Dietil etar (10,0ml) je dodat, proizvod je isfiltriran, ispran dietil etrom i osušen da bi se dobio 5,6-dibromo-1 -etil-2-(piperazin-1 -il)-1H-1 ,3-benzodiazol-4-karbonitril hidrohlorid (820mg, 1,8mmol) 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 – 3,62 (m, 4H), 3,29 (s, 4H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 413,9; rt 2,2.
[0104] Sledeći primer pripremljen je prema proceduri Primera 8A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
2
3.6. Jedinjenja Primera 9:
[0105]
5,6-dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazolhidrohlorid (Primer 9A): tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-jodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (150mg, 0,24mmol) metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (0,092ml, 0,73mmol) i bakar (I) jodid (4,7mg, 0,024mmol) rastvoreni su u DMF (3,0ml). Dobijena mešavina je mešana na 150°C pod uticajem mikrotalasa do završetka reakcije (10min) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Proizvod je rastvoren u 1,4-dioksanu (1,0ml) i dodata je 4M HCl u dioksanu (1,0ml). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (18h) pomoću LC/MS. Mešavina je koncentrovana u vakuumu i prečišćena na HPLC da bi se dobio 5,6-dibromo-1-etil-2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (22mg, 0,05mmol).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9,21 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 – 3,55 (m, 4H), 3,29 (bs, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); m/z 456,8; rt 3,1.
[0106] Sledeći primer je pripremljen prema proceduri Primera 9A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala (nije zahtevano):
3.7. Jedinjenja Primera 21:
5,6-dibromo-1-ciklopropil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol trifluoroacetat (Primer 21A): tert-butil 4-(5,6-dibromo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (150mg, 0,33mmol) je rastvoren u dihloroetanu (5,0ml). Ciklopropilboronska kiselina (56mg, 0,65mmol), bakar (II) acetat (59mg, 0,33mol), 2,2'-bipiridin (51mg, 0,65mmol) i natrijum karbonat (70mg, 0,65mmol) su dodati. Dobijena mešavina je mešana na 60°C do završetka reakcije (3 dana) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prebačen u DMC i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4). Proizvod je rastvoren u sumpornoj kiselini (konc.) (2,0ml) i mešano je na 0°C tokom 30min, zatim je dodat kalijum nitrat (12mg, 0,12mmol) u jednoj porciji i mešano je na 0°C tokom dodatna 3h. Reakciona mešavina ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i mešana je do završetka reakcije (16h). Mešavina je sipana na led. Proizvod je prebačen u DCM, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na HPLC da bi se dobio 5,6-dibromo-1-ciklopropil-4-nitro-2-(piperazin-1 -il)-1H-1,3 -benzodiazol trifluoroacetat (3,2mg, 0,007mmol); m/z 455,9; rt 3 min.
3.8. Jedinjenja Primera 22:
4
4-(5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3 -benzodiazol-2-il)piperazin-2-on (Primer 22A):
2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (100mg, 0,23mmol) i 2-piperazinon (117mg, 1,17mmol) rastvoreni su u EtOH (3,0ml). Dobijena mešavina je mešana na temperaturi 170°C pod uticajem mikrotalasa do završetka reakcije (20min) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je isfiltriran, ispran sa EtOH i osušen da bi se dobio-(5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-2-on (97mg, 0,22mmol); m/z 462,9; rt 3,1 min.
[0109] Sledeći primeri pripremljeni su prema proceduri Primera 22A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
1
2
3.9. Jedinjenja Primera 26:
[0110]
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Primer 26A):
4,5-dibromo-1-N-(propan-2-il)benzen-1,2-diamin (2,8g, 9,1mmol) i izonipekonska kiselina (1,17g, 9,1mmol) prebačeni su u fosfornu kiselinu (17,82g, 0,18mol). Dobijena mešavina je mešana na 180°C tokom 3,5 sata. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i razblaženo je vodom do 200ml. Rastvor je učinjen baznim do pH 14,0 upotrebom čvrstog NaOH. Dobijeni talog je zatim isfiltriran i ispran više puta sa MeOH. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen na Al2O3(bazni) upotrebom DCM/MeOH/NH3zas. u MEOH (25:15:1). Dobijeni proizvod (8,7mmol, 3,9g) je rastvoreno u konc.
H2SO4(30ml). Dalje, dodat je KNO3(8,7mmol, 0,89g) u jednoj porciji na 0° C. Dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 3h i na ST preko noći. Zatim je mešavina sipana na led. Proizvod je filtriran i ispran vodom. Proizvod je prečišćen na Al2O3(bazni) upotrebom DCM/MeOH/NH3zas. u MEOH (25:15:1) da bi se dobio 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (1,9g).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,74 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (bs, 1H), 4,94 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,46 (m, 1H), 3,42 – 3,37 (m, 2H), 3,08 (bs, 2H), 2,07 – 1,96 (m, 4H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 6H). m/z 446,8; rt 2,7min.
[0111] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Primera 26A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala.
4
3.10. Jedinjenja Primera 27:
[0112]
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol (27A):
tert-butil 4-[5,6-dibromo-1-({1-[(tert-butoksi)karbonil]piperidin-4-il}metil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidin-1-karboksilat (Postupak 16A)(0,04mmol, 20 mg) je rastvoren u koncentrovanoj H2SO4(1ml). Zatim je dodat KNO3(0,07mmol, 6,6 mg) u jednoj porciji na 0° C. Dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 3h i na ST preko noći. Mešavina je sipana na led. Proizvod je prečišćen na preparativnoj HPLC da bi se dobilo jedinjenje 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol trifluoroacetat (10mg).; m/z 502,0; rt 1,9 min.
3.11. Postupci za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku
3.11.1. Postupak 1:
[0113]
2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol:
2-bromo-1H-1,3-benzodiazol (170 mmol, 33,5 g) suspendovan je u acetonitrilu (400ml). Zatim je dodat NBS (357mmol, 63,55g) u acetonitrilu (300ml). Dobijena mešavina je mešana na ST do završetka reakcije (24 sati) pomoću LC/MS. Proizvod je filtriran i ispran acetonitrilom. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4) da bi se dobilo jedinjenje 2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol (56g).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7,95 (s, 1H).; m/z 356,7; rt 3,0 min.
3.11.2. Postupak 2A:
[0114]
2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol:
2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol (Postupak 1) (1,4mmol, 500mg) je rastvoren u koncentrovanoj H2SO4(4ml). Zatim je dodat KNO3(1,7mmol, 171mg) u jednoj porciji na 0° C. Dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 3h i na ST preko noći. Mešavina je sipana na led. Proizvod je filtriran i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje 2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (487mg).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).; m/z 399,7; rt 3,0min.
[0115] Sledeće jedinjenje pripremljeno je prema proceduri Postupka 2A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
[0116] 3.11.3. Postupak 3A:
2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol
2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (Postupak2) (28mmol, 10g) je rastvoren u acetonitrilu (200ml),a zatim je dodat NaOH (33,8mmol, 1,35g). Dobijena mešavina je mešana na temperaturi tokom 0,5h. Zatim je dodat 2-jodoetan (225mmol, 35,16g), i mešavina je zagrejana do 85°C do završetka reakcije (20h) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prebačen u etil acetat i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1) da bi se dobilo jedinjenje 2,5,6-tribromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (mg).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8,58 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 427,8; rt 3,5min.
[0117] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Postupka 3A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
ro-
3.11.4. Postupak 4A:
[0118]
tert-butil 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat:
2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (Postupak 2A) (17,5mmol,7g) je rastvoren u EtOH (30ml) sa N-Boc- piperazinom (52,5mmol, 9,78g). Dobijena mešavina je mešana na 120°C do završetka reakcije (8h) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom DCM/MeOH (99:1) da bi se dobio tert-butil 4-(5,6-dibromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (6g). m/z 405,8; rt 2,4 min.
[0119] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Primera 4A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
1
11
3.11.5. Postupak 5A:
[0120]
12
1-(2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol-1-il)propan-2-ol:
1,2,4-tribromo-5-nitrobenzen (10mmol, 2,5g) je rastvoren u THF (75ml). Trietilamin (7,6mmol, 773mg) i amino-2-propanol (7,6 mmol, 574 mg) su dodati. Dobijena mešavina je mešana na 45°C do završetka reakcije (24 sata) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4). Dobijeni proizvod (1,5g, 4mmol) je suspendovan u mešavini EtOH, AcOH i H2O (2:2:1), zatim su dodate opiljci železa (17mmol, 0,947mg). Mešavina je sonifikovana tokom 5 sati. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Dobijeni proizvod suspendovan je u EtOH (30ml), i dodata je H2O (2ml). Dalje, kalijum etil ksantogenat (3,8mmol, 608mg) je dodat u jednoj porciji. Dobijena mešavina je mešana na 85°C do završetka reakcije (24 sata) pomoću LC/MS. Reakcija je ohlađena do 60°C, i dodata je H2O (30ml), nakon čega je dodat H2O/AcOH (2:1) . Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST, i čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana sa H2O. Dobijeni proizvod (2mmol, 740mg) je rastvoren u MeOH (20ml). Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodata je bromovodonična kiselina (0,4ml), zatim je dodat brom (8mmol, 1,3g). Dobijena mešavina je mešana na ST preko noći, zatim je dodat Na2SO4. Dalje, MeOH je uparavan. Vodeni slojevi ekstrahovani su sa DCM. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Dobijeni proizvod (1mmol, 400mg) je rastvoren u koncentrovanoj H2SO4(7ml). Zatim je dodat KNO3(1,1mmol, 118mg) u jednoj porciji na 0° C. Dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 3h i na ST preko noći. Onda je mešavina sipana na led. Proizvod je filtriran i ispran vodom. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom DCM/MeOH (95:5) da bi se dobio 2,5,6-tribromo-1-(propan-2-ol)-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (200mg). m/z 457,7; rt 3,3.
[0121] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Postupka 5A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
1
3.11.6. Postupak 7A:
[0122]
tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-jodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat:
tert-butil 4-(5,6-dibromo-1 -etil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1 -karboksilat (6mmol, 3g) je rastvoreno u suvom THF (20ml). Dobijena mešavina je ohlađena do - 78°C, zatim je magnezijum hloro-2,26,6-tetrametilpiperidin litijum hlorid kompleks dodat u kapima na ovoj temperaturi. Dobijena mešavina je mešana na -78°C tokom 2 sata. Mešavina je ostavljena da se zagreje do -20°C i 1M rastvor I2u THF dodat je u kapima. Mešavina je zagrejana do ST i mešana tokom 1,5h. Reakciona mešavina je sipana na mešavinu leda/NH4Cl, zatim je dodat zas. Na2SO3. Vodena mešavina ekstrahovana je etil acetatom.
[0123] Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1) da bi se dobio tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-jodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (1,5g). m/z 614,8; rt 4,4 min.
[0124] Sledeća jedinjenja pripremljena su prema proceduri Postupka 7A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
1 4
. Postupak 8A:
1
tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-cijano-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat:
tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-jodo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (0,2mmol, 100mg) je rastvoren u acetonitrlu (1,5ml). Zatim je dodat bakar (I) cijanid. Reakcija je izvedena u mikrotalasnoj pećnici na 160°C za 25min.
[0126] Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prebačen u etil acetat i ispran vodom. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4) da bi se dobio tert-butil 4-(5,6-dibromo-1-etil-4-cijano-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperazin-1-karboksilat (80mg). m/z 423,7; rt 3,3 min.
[0127] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema proceduri Postupka 8A, upotrebom odgovarajućih polaznih materijala:
1
[0128] 3.11.8. Postupak 13:
2,5-dibromo-6-fluoro-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol:
2,5-dibromo-6-fluoro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (Postupak 5B) (0,15 mmol, 50mg) je rastvoren u TFA (0,5 ml). Zatim je HNO3(2,9 mmol, 0,12 ml) dodat lagano na ST. Dobijena mešavina je mešana na ST preko noći. Mešavina je sipana na led. Proizvod je filtriran i ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje 2,5,6-tribromo-4-nitro-1H-1,3-benzodiazol (487mg).1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).; m/z 381; rt 3,4.
3.11.9. Postupak 14A:
[0129]
2-bromo-5,6-dihloro-1H-1,3-benzodiazol:
5,6-dihloro-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-2-tion (2mmol, 438mg) je rastvoren u MeOH (20ml).
Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodata je bromovodonična kiselina (0,4ml), zatim je dodat brom (8mmol, 1,3g). Dobijena mešavina je mešana na ST preko noći, zatim je dodat Na2SO4. Dalje je MeOH uparavan. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (1mmol, 260mg), m/z 266,7; rt 2,8 min.
1
3.11.10. Postupak 15A:
[0130]
1,2,4-tribromo-5-nitrobenzen (14mmol, 5g) je rastvoren u i-PrOH (130ml). Trietilamin (15,3mmol, 1,55g) i 2-aminopropan (15,3mmol, 0,91g) su dodati. Dobijena mešavina je mešana na 90°C do završetka reakcije (24 sata) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4). Dobijeni proizvod (3,33g, 9,85mol) je suspendovan u mešavini EtOH, AcOH i H2O (2:2:1), zatim su dodati opiljci železa (49,3mmol, 2,75g). Mešavina je sonifikovana za 5 sati. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Prinos (2,8g) m/z 308, rt.3,2min.
3.11.11. Postupak 16A:
[0131]
tert-butil 4-[5,6-dibromo-1-({1-[(tert-butoksi)karbonil]piperidin-4-il}metil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidin-1-karboksilat (16A):
4,5-dibromobenzen-1,2-diamin (100mg, 0,38mmol) i tert-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilat (160mg, 0,76mmol) mešani su tokom 1 sata u 2,2,2trifluoroetanolu. Zatim je rastvarač uparavan i proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1/1). Prinos: 20mg. m/z 657,1 , rt.4,2 min.
3.11.12. Postupak 17A:
[0132]
tert-butil (3S)-3-(2,5,6-tribromo-1H-1,3-benzodiazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (17A):
1,2,4-tribromo-5-nitrobenzen (4,4 mmol, 1,6 g) je rastvoren u THF (75ml). Trietilamin (7,6mmol, 773mg)
1
i tert-butil (3S)-3-aminopirolidin-1-karboksilat (4,4 mmol, 828 mg) su dodati. Dobijena mešavina je mešana na 100°C do završetka reakcije (72 sata) pomoću LC/MS. Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST i koncentrovana je u vakuumu. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:4). Dobijeni proizvod (1,86g, 4mmol) je suspendovan u mešavini EtOH, AcOH i H2O (2:2:1), zatim su dodati opiljci železa (17mmol, 0,947mg). Mešavina je sonifikovana za 5 sati. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Dobijeni proizvod suspendovan je u EtOH (30ml), i dodata je H2O (2ml). Dalje je dodat kalijum etil ksantogenat (3,8mmol, 608mg) u jednoj porciji. Dobijena mešavina je mešana na 85°C do završetka reakcije (24 sati) pomoću LC/MS. Reakcija je ohlađena do 60°C, i dodata je H2O (30ml), nakon čega je dodato H2O/AcOH (2:1). Mešavina je ostavljena da se ohladi do ST, i čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana sa H2O. Dobijeni proizvod (2mmol, 954mg) je rastvoren u MeOH (20ml). Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodata je bromovodonična kiselina (0,4ml), zatim je dodat brom (8mmol, 1,3g). Dobijena mešavina je mešana na ST preko noći, zatim je dodat Na2SO4. Dalje, MeOH je uparavan. Vodeni slojevi ekstrahovani su sa DCM. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom EA/hex (1:1). Prinos 200 mg , m/z: 523,8 , rt: 3,2min.
3.12. Određivanje inhibitorne aktivnost in vitro
[0133] Jedinjenja ovog pronalaska testirana su na njihovu inhibitornu aktivnost protiv Pim-1, Pim-2, Pim-3, Flt3wt, Flt3 ITD, CDK2/E i DYRK1. Testiranja jedinjenja izvedena su upotrebom ADP-Glo™ testa kinaze od Promega Corporation (Madison, WI, USA). Procenat inhibicije pri koncentraciji od 1 µM određen je za jedinjenja, a rezultati su prikazani u Tabeli 1A.
[0134] ADP-Glo™ test kinaze je luminescentni ADP detekcioni test za merenje aktivnosti kinaza određivanjem količine ADP proizvedenog tokom reakcije kinaze. Ispitivanje kinaza izvedeno je u puferu za ispitivanje kinaza (5mM MOPS, pH 7,5, 5mM MgCl2, 0,4mM EDTA, 1,5mM DTT). Testni uzorci inicijalno rastvoreni u DMSO pri 10 mM razblaženi su puferom za ispitivanje do 1000 nM.30µL zapremina/bazenčić mešavine supstrata koji sadrže ATP (krajnja ATP koncentracija u svakom ispitivanju kinaza bila je jednaka njenoj evidentnoj ATP Km).
[0135] Pim-1 (Biocentrum, Kraków, Poland) korišćena je u koncentraciji od 3 ng/bazenčić i peptid KKRNRTLTV (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 80 µM, a određena Km ATP bila je 50 µM.
[0136] Pim-2 (Biocentrum, Kraków, Poland) korišćena je u koncentraciji od 120 ng/bazenčić i peptid
1
RSRHSSYPAGT (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 10 µM, a određena Km ATP bila je 6 µM.
[0137] Pim-3 (Biocentrum, Kraków, Poland) korišćena je u koncentraciji od 80 ng/bazenčić i peptid KKRNRTLTV (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 150 µM, a određena Km ATP bila je 36,6 µM.
[0138] Flt3wt (Carna Bioscience, Kobe, Japan) korišćena je u koncentraciji od 75 ng/bazenčić i peptid EAIYAAPFAKKK (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 40 µM, a određena Km ATP bila je 65 µM.
[0139] FLT3-ITD (Humani FLT3, C-terminalni fragment, aminokiseline R571-S993; Proizvod br.: 0778-0000-1, Proqinase, Germany) korišćena je u koncentraciji od 70 ng/bazenčić, peptid EAIYAAPFAKKK (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 250 µM, a određena Km ATP bila je 70 µM.
[0140] CDK2/E (Millipore Billerica, MA, USA) korišćena je u koncentraciji od 20 ng/bazenčić i peptid PKTPKKAKKL (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 108 µM, a određena Km ATP bila je 130 µM.
[0141] DYRK1 (Milipore, Billerica, MA, USA) korišćena je u koncentraciji od 50 ng/bazenčić i peptid KKISGRLSPIMTEQ (Lipopharm, Gdańsk, Poland) korišćen je kao supstrat u koncentraciji od 36 µM, a određena Km ATP bila je 35 µM.
[0142] Test je izveden u dve faze: prva, nakon reakcije kinaze, jednaka zapremina ADP-Glo™ Reagensa dodata je da bi se prekinula reakcija kinaze i iscrpeo preostali ATP. Druga, reagens za detekciju kinaze dodat je da bi se istovremeno konvertovao ADP u ATP i omogućilo da se novo sintetizovani ATP izmeri upotrebom luciferaza/luciferin reakcije. Generisani luminescentni signal bio je srazmeran koncentraciji proizvedenog ADP i bio je korelisan sa aktivnošću kinaze. Spektrofotometar sa mikropločama (Synergy 2 multi-mode microplae reader [BioTek]) je korišćen za detektovanje luminescencije. Podaci su normalizovani i procenat inhibicije dobijen je prema sledećoj jednačini:
% inhibicije - procenat inhibicije
11
LumCpd- vrednost luminescencije jedinjenja (u RLU)
Lumpc - vrednost luminescencije pozitivne kontrole (u RLU)
Tabela 1A: In vitro inhibitorna aktivnost jedinjenja ovog pronalaska
11
11
[0143] Na osnovu aktivnosti prikazane u in vitro testovima, jedinjenja ovog pronalaska su korisni inhibitori PIM-kinaza budući da oni inhibiraju Pim-1 do visokog stepena (>50% kada se testiraju pri 1 µM). Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe inhibiraju Pim-2 i Pim-3 do prilično visokog stepena. Neka jedinjenja inhibiraju Flt3wt, dok ostala ne pokazuju inhibitornu aktivnost protiv Flt3wt. Jedinjenja ovog pronalaska ne uspevaju značajno da inhibiraju CDK2/E, dok jedinjenja ovog pronalaska pokazuju prilično snažnu inhibitornu efikasnost protiv DYRK1.
[0144] Odabrana jedinjenja takođe su testirana za njihove osobine vezivanja protiv mutanata FLT3 kinaze upotrebom pogodnih in vitro ispitivanja (izvedenih prema standardnim testovima u DiscoveRx Corporation). Jedinjenja pokazuju snažno vezivanje za glavne onkogene mutante FLT3 kinaze, videti Tabelu 1B.
Tabela 1B: Aktivnost vezivanja jedinjenja 1A i 2A za FLT divlji tip i mutante kinaze
11
3.13. Određivanje inhibitorna aktivnosti rasta u ćelijskim linijama kancera
[0145] Sledeće ćelijske linije dobijene su i korišćene u testovima kao što je navedeno u nastavku:
● Humane MV4-11 ćelije mijelomonocitne, bifenotipske leukemije (prikrivaju Flt3-ITD mutaciju); ● Humane MOLM16 ćelije akutne mijeloidne leukemije;
● Humane MOLM13 ćelije akutne mijeloidne leukemije (prikrivaju Flt3-ITD mutaciju);
● Humane KG-1 ćelije mijeloidne leukemije;
● Humane HEL92 ćelije eritroleukemije;
● Humane Jeko-1 ćelije mantle ćelijskog limfoma;
● Humane HepG2 ćelije hepatocelularnog karcinoma; i
● Humane SW-480 ćelije adenokarcinoma kolona.
[0146] Ispitivanja su izvedena prema sledećem protokolu, koji je opisan kao primer za MV4-11 ćelije: Deset hiljada MV4-11 ćelija inokulisano je u svaki bazenčić mikroploče sa 96 bazenčića (proizvedena od strane Corning Corp.) upotrebom Iscove-e MDM podloge (podloga za kulturu) koja sadrži 10% fetalni teleći serum (FCS). Istog dana, rastvor dimetil sulfoksida (DMSO) svakog testnog jedinjenja pripremljenog u koncentraciji od 10 mmol/L dalje je razblažen sa DMSO do željenih koncentracija (0,1, 0,5, 1, 2,5, 5 i 10 mikromol/L), i razblažen rastvor dodat je u svaki bazenčić. Pojedinačni bazenčići dalje su kultivisani u 5% ugljen dioksidu na 37° C tokom 72 sata. Nakon ove inkubacije, standardni MTS test prema instrukcijama proizvođača (CellTiter96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega) je izveden. Ukratko, 10 µl MTS (3-(4,5-Dimetil-2-tiazolil)-5-(karboksimetoksifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolijum dodat je u svaki bazenčić, i kultivisanje je izvedeno u 5% ugljen dioksidu na 37° C za 2 sata. Nakon ove inkubacije i upotrebom spektrofotometara sa mikropločama (Synergy 2 multi-mode microplate reader (BioTek)), apsorbancija svakog bazenčića izmerena je na 490 nm. Vrednost za ćelije koje nisu inkubirane sa testnim jedinjenjem označena je sa 100%. Upoređivanjem ovih vrednosti sa razlikom u apsorbanciji dobijenom u bazenčiću u koji je dadato svako testno jedinjenje, vijabilnost ćelija (% vijabilnosti) nakon tretiranja sa testnim jedinjenjem je izračunata. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2: Inhibitorna aktivnost jedinjenja ovog pronalaska na rast onkogenih ćelija
11
11
11
12
[0147] Ako jedinjenje pokazuje ED50 < 10 µM, smatra se da jedinjenje efikasno inhibira ćelijski rast. Ispitivanja ustanovljavaju da su jedinjenja prema ovom pronalasku efikasna u inhibiranju rasta onkogenih ćelija u humanim ćelijskim linijama kancera kako je gore opisano.
3.14. Analiza biomarkera Pim-kinaza u odgovoru na tretiranje ćelija sa jedinjenjima ovog pronalaska
[0148] Efikasnost jedinjenja 1A i 2A na inhibiciju Pim kinaza testirana je u MV4-11 ćelijama (videti gore). Ćelije su tretirane svakim jedinjenjem u koncentracijama od 0,25, 0,5, 1, 2,5 i 5 µM za 4 i 24h. Pozitivna kontrola Ref. A (komercijalno dostupan inhibitor SGI-1776 [nabavljen od Selleck Bio]) korišćena je u koncentraciji od 5 µM. DMSO (Dimetil sulfoksid) korišćen je kao negativna kontrola. Ispitani su nivoi sledećih klasičnih biomarkera Pim-1 kinaze: c-Myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) i fosforilovani S6 (Ser235). Nivoi c-myc proteina, fosforilovanog 4EBP1 i pS6 nishodno su regulisani oba nakon 4 i 24 sata od tretiranja, na dozno zavisan način (u testu u kom je korišćeno jedinjenje 2A, pS6 fosforilacija ponovo raste pri višim koncentracijama i dužim vremenima inkubacije; ovaj efekat je nespecifičan i zbog masivne apoptoze, koja se može prepoznati iz drastično povećanog PARP-cepanja). Takođe, ispitivani su nivoi pro-apoptotičnih biomarkera i biomarkera pro-opstanka. Prvo, indukcija apoptoze, prepoznatljiva kao pojava i povećana ekspresija odcepljenog oblika PARP proteina, primećena je, i 4 i 24 sata nakon stimulacije jedinjenja pri visokim koncentracijama. Analiza Mcl-1, proteina pro-opstanka, pokazala je dozno zavisnu nishodnu regulaciju proteina nakon 4 i 24 sata. Nivoi tubulina ispitivani su kao referentna
12
kontrola opterećenja. Dalje, nivoi fosforilovanog p44/42 (Erk1/2) kao Flt3 biomarkera su ispitivani; kao što se može videti sa Fig.1 i 2, nivoi fosforilovanog p44/42 takođe su nishodno regulisani.
[0149] Rezultati za jedinjenje 1A prikazani su na Fig.1, dok su rezultati za jedinjenje 2A prikazani na Fig. 2.
[0150] Efikasnost jedinjenja 1BI na inhibiciju Pim kinaza testirana je u MV4-11 ćelijama. Ćelije su tretirane jedinjenjem 1BI u koncentracijama od 0,25, 0,5, 1, 2,5 i 5 µM za 4 i 24h. Pozitivne kontrole Ref. A (SGI-1776, videti gore) i Ref. B (komercijalno dostupan inhibitor Sunitinib [nabavljen od Ark Pharm]) korišćene su u koncentraciji od 5 µM. DMSO (Dimetil sulfoksid) je korišćen kao negativna kontrola. Ispitani su nivoi sledećih klasičnih biomarkera Pim-1 kinaze: c-myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) i fosforilovan S6 (Ser235/236). Nivoi c-myc proteina i fosforilovanog 4EBP1 (Ser65, Thr37/46 pri višim koncentracijama i 24 h) nishodno su regulisana nakon i 4 i 24 sata od tretiranja, na dozno zavisan način. Nivoi fosforilovanog S6 smanjeni su gotovo u potpunosti nakon i 4 i 24 sata od tretiranja u svim koncentracijama. Nivoi pro-apoptotičnih biomarkera i biomarkera pro-opstanka takođe su ispitani. Prvo, indukcija apoptoze, predstavljena kao pojava i povećana ekspresija odcepljenog oblika PARP proteina, primećena je u najvišoj koncentraciji 4 sata nakon stimulacije jedinjenja. Analiza Mcl-1, proteina proopstanka, pokazala je dozno zavisnu nishodnu regulaciju proteina nakon 4 i 24 sata. Nivoi tubulina ispitani su kao referentna kontrola opterećenja. Dalje, ispitani su nivoi fosforilovanog p44/42 (Erk1/2) kao Flt3 biomarkera; kao što se može videti sa Fig.3, nivoi fosforilovanog p44/42 takođe su nishodno regulisani.
[0151] Rezultati za jedinjenje 1BI prikazani su na Fig.3.
[0152] Efikasnost jedinjenja 1BI na inhibiciju Pim kinaza takođe je testirana u MOLM-16 ćelijama (ćelijska linija akutne mijeloidne leukemije). Ćelije su tretirane jedinjenjem 1BI u koncentracijama od 0,1, 0,25, 0,5, 1 i 2,5 µM za 4 i 24h. Pozitivne kontrole Ref. A (SGI-1776, videti gore) i Ref. B (Sunitinib, videti gore) korišćene su u koncentraciji od 5 µM. DMSO (Dimetil sulfoksid) je korišćen kao negativna kontrola. Ispitani su nivoi sledećih klasičnih biomarkera Pim-1 kinaze: c-myc, fosfo-4EBP1 (Ser65, Thr37&46) i fosforilovanog S6 (Ser235/236). Nivoi c-myc proteina i fosforilovanog 4EBP1 (Ser65 i Thr37/46) su nishodno fosforilovani nakon i 4 i 24 sata od tretiranja, na dozno zavisan način. Nivoi fosforilovanog S6 smanjeni su u potpunosti nakon i 4 i 24 sata od tretiranja u svim koncentracijama. Nivoi pro-apoptotičnog biomarkera su ispitani; indukcija apoptoze, predstavljena kao pojava i povećana ekspresija odcepljenog PARP proteina, je primećena. Nivoi tubulina ispitani su kao referentna kontrola opterećenja.
[0153] Rezultati za jedinjenje 1A u MOLM-16 ćelijama prikazani su na Fig.4.
[0154] Gornja analiza jasno ustanovljava da su jedinjenja prema ovom pronalasku sposobna da inhibiraju PIM-kinaze in vivo budući da je jasno uticano na nizvodne ciljeve PIM-kinaza.
3.15. Određivanje in vivo aktivnosti protiv ksenograft tumora implantiranih u imunosupresivne životinje
[0155] Nekoliko jedinjenja ovog pronalaska ispitivano je u ksenograftu u miševima, in vivo model transplantacije tumora korišćen da se ispitaju faktori uključeni u malignu transformaciju, invaziju i metastazu, kao i da se ispita odgovor na terapiju. Za svrhu prihvatanja donorskih ćelija leukemije (MV4-11 ili MOLM16 ćelije), korišćeni su imunokompromitovani miševi, naime naročito teško kompromitovani imunodeficijentni miševi (NOD/scid, SCID/beige). Kada tumori razviju veličinu od približno 50-200 mm<3>, jedinjenja kako su naznačena dole u Tabelama 3 i 3a davana su oralno svakog dana tokom 2-3 nedelje, u rasporedu jednom dnevno (QD) ili dvaput dnevno (BID). Tokom izvođenja eksperimenta, miševi su praćeni i merena su sledeća dva parametra: faktor inhibicije rasta tumora (TGI) kao mera terapeutske efikasnosti i faktor promene telesne mase (ΔBW) kao mera moguće toksičnosti jedinjenja. Rezultati su prikazani u Tabelama 3 i 3a.
Tabela 3: Rezultati MV4-11 ksenografta. TGI – inhibicija rasta tumora, ΔBW – promena telesne mase,
QD – jednom dnevno, BID – dvaput dnevno.
12
[0156] Od testiranih jedinjenja, jedinjenja 2A, 1AP i 1AX pokazala su najbolju anti-kancernu aktivnost sa TGI koja je prešla 97%. Jedinjenja 2D i 1BI pokazala su veoma dobru TGI iznad 87%. Jedinjenja 1A, 1M, 1AH i 1AZ dovela su do više od 70% inhibicije rasta tumora i mogu se, prema tome, klasifikovati kao jedinjenja sa dobrom efikasnošću. Jedinjenja 1N i 1R su pokazala umerenu TGI koja dostiže do 70%. Sva testirana jedinjenja nisu izazvala glavnu toksičnost kako je ispitano praćenjem promene telesne mase. Ako je primećen gubitak telesne mase, ovaj gubitak nije prešao 10% tako da se za sva jedinjenja smatra da nisu toksična.
[0157] Dodatno, jedinjenje 2A, zajedno sa ostalim primerima testirano je u MOLM16 ćelijama ksenograftovanih u imunokompromitovanim miševima. Jedan od dobijenih rezultata je predstavljen dole. Tretiranje sa jedinjenjem 2A rezultovalo je inhibicijom rasta tumora >99% kao što se može videti iz Tabele 3a i Fig.5.
Tabela 3a: Rezultati MOLM16 ksenografta. TGI - inhibicija rasta tumora, ΔBW - promena telesne mase,
QD – jednom dnevno.
[0158] Dalje, jedinjenje 26A ocenjeno je u ispitivanju ksenografta akutne mijeloidne leukemije (MV-4-11), samo ili u kombinovanom tretmanu sa Citarabin in vivo (Tabela 3b; Fig.6). Jedinjenje 26A je testirano u dve doze (50 i 25 mg/kg) i davano dvaput dnevno (BID); Citarabin je davan u dozi od 50 mg/kg tri puta nedeljno (TIW). Tokom 15 dana davanja jedinjenja, dozno zavisna anti-kancerna aktivnost jedinjenja 26A (dato samo) se pokazala. Inhibicija rasta tumora dostigla je -82% i -77%, respektivno. Dodatno, kombinovani tretman sa Citarabinom pokazao je sinergističke efekte, slično zavisne od doze, i rezultovalo je sa -99% i -89% TGI. Tretiranje sa Citarabinom samo rezultovalo je sa umerenom inhibicijom rasta tumora od -60%.
Tabela 3b: Rezultati MV-4-11 ksenografta. TGI – inhibicija rasta tumora, ΔBW – promena telesne mase,
BID – dvaput dnevno, TIW – tri puta nedeljno.
12
3.16. Sinergističke i aditivne interakcije sa anti-kancernim agensima
[0159] Da bi se odredila efikasnost jedinjenja ovog pronalaska na inhibiciju rasta ćelija kancera u kombinaciji sa komercijalno dostupnim anti-kancernim agensima, jedinjenja 1A i 26A su dodata u kombinaciji sa anti-kancernim agensom ćelijama kao što je naznačeno u Tabeli 4. Anti-kancerni agensi takođe su naznačeni u Tabeli 4.
[0160] Kombinacije su ispitane pri fiksnim koncentracijama, pri čemu su jedinjenje 1A ili jedinjenje 26A testirana pri dve konstantne koncentracije – jedna koja odgovara ED50 vrednosti (za jedinjenje 1A u specificiranoj ćelijskoj liniji (tj. za HEL-92: 5,46 µM; U-937: 6,64 µM; MV4-11: 0,50 µM; PC3: 2,91 µM, Mino: 1,7µM); za jedinjenje 26A u MV4-11: 0,1 µM; MOLM-16: 0,4 µM i jedna ispod ED50 vrednosti npr. dvaput niža (videti Tabelu 4), dok su terapeutski agensi naznačeni u Tabeli 4 testirani u opsegu od šest rastućih koncentracija (Tabela 4). Ćelije su inkubirane sa kombinacijom jedinjenja tokom 72 sata. Nakon ove inkubacije, test vijabilnosti ćelija izveden je prema instrukcijama proizvođača (CellTiter 96®AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega). Rezultati su izraženi kao procenat vijabilnih ćelija usled tretiranja sa pojedinačnim lekovima ili kombinacijom u poređenju sa ćelijama tretiranim nosačem (DMSO).
[0161] Na osnovu ovih podataka, vrednosti kombinovanog indeksa (CI) određene su upotrebom CompuSyn Software (ComboSyn Software Incorporated, Paramus, NJ). Da bi se ukazalo na efekat kombinacija, sledeće smernice su implementirane: CI vrednost < 1 ukazuje na sinergizam, CI vrednost = 1 ukazuje na aditivni efekat i CI vrednost > 1 ukazuje na antagonizam.
Tabela 4. Ispitivanje kombinacija - Primeri 1A i 26A.
12
12
[0162] Gornji rezultati ukazuju na to da jedinjenja ovog pronalaska deluju sinergistički ili aditivno sa ustanovljenim anti-kancernim agensima ili ciljanim antikancernim inhibitorima PI3K/Akt/mTOR ili Jak/STAT puteva u inhibiranju ćelijskog rasta u ispitivanim ćelijskim linijama kancera (C: Citarabin; V: Vosaroksin).
3.17. Određivanje moguće aktivnosti na hERG
[0163] hERG (humani etar-à-go-go-povezani gen) kanal odgovara važnom anti-cilju za potencijalne nove lekove budući da njegova inhibicija može da dovede do iznenadne smrti. Da bi se ustanovilo da li jedinjenja ovog pronalaska deluju na hERG, izveden je sledeći eksperiment.
[0164] In vitro efekti jedinjenja naznačeni u Tabeli 5 na struju hERG kalijumovog kanala (surogat za IKr, brzo aktivirajući, odloženi rektifikator srčane kalijumove struje) izraženi u ćelijama sisara ocenjeni su na sobnoj temperaturi upotrebom QPatch HT® (Sophion Bioscience A/S, Denmark), automatski paralelni sistem na deliću membrane. Svako jedinjenje naznačeno u Tabeli 5 ocenjeno je pri 0,1, 1, 3, 10 i 30 µM pri čemu je svaka koncentracija testirana u minimalno dve ćelije (n ≥ 2). Trejanje izlaganja svakoj koncentraciji jedinjenja bilo je 3 minuta. Pregled rezultata prikazan je u Tabeli 5. Pozitivna kontrola (E-4031) potvrdila je osetljivost testnog sistema na hERG inhibiciju (98,6% inhibicije pri 0,5 µM). Generalno, jedinjenja koja su pokazala IC50 > oko 0,5 µM smatraju se za ona koja ne deluju na hERG a, zbog toga, kao bezbedna.
Tabela 5. hERG IC50 određivanje u automatizovanom ispitivanju na deliću membrane.
12
1
[0165] Kao što se može videti iz rezultata prikazanih u Tabeli 5, jedinjenja ovog pronalaska suštinski ne uspevaju da ciljaju hERG i mogu se zbog toga smatrati kao bezbedna u odnosu na rizik od iznenadne smrti povezane sa hERG-inhibicijom.
3.18. Određivanje moguće aktivnosti na CYP
[0166] Uopšteno, lekovi ne bi trebali poželjno da inhibiraju enzime citohrom P450 tako da se na biotransformacija ne utiče negativno. Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska ispitivana su za njihovu aktivnost na takve enzime (CYP).
[0167] Ispitivanja za inhibiciju citohroma P450 olakšavaju identifikaciju kandidata lekova sa manjim potencijalom za interakcijama lek-lek (slabi inhibitori enzima). In vitro eksperimenti sprovedeni su radi određivanja da li lek inhibira specifični CYP enzim. Eksperimenti su obuhvatali inkubaciju leka sa supstratima probe za CYP enzime, pri čemu su korišćene sledeće rekombinantne izoforme citohroma P450: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4, zajedno sa različitim supstratima probe koji omogućavaju detekciju fluorescencije. Protokol koristi jednu koncentraciju supstrata blizu očigledne Kmi višestruke koncentracije jedinjenja. IC50se određuje kao tačka u kojoj se javlja 50% inhibicije enzimske katalitičke aktivnosti.
[0168] Ispitivanje se izvodi u mikrotitarskim pločama sa 96 bazenčića. Oznake redova bile su A do H, a oznake kolona bile su 1 do 12. Ovaj posebni eksperimentalni dizajn bio je da se izvede određivanje IC50u dvostrukim redovima od 12 bazenčića. Svako jedinjenje (videti Tabelu 6 za testirana jedinjenja) dodato je u bazenčiće u koloni 1 i serijski razblaženo do bazenčića u koloni 8. Bazenčići 9 i 10 bili su kontrolni bazenčići koji nisu sadržali testno jedinjenje (zbog toga nije detektovana inhibicija- pun signal.) Bazenčići u kolonama 11 i 12 bili su prazni, gde je STOP rastvor dodat pre dodavanja mešavine enzim/supstrat u NADPH regenerišući sistem (samo signal prisutan u ovim bazenčićima je pozadinski šum.) Ispitivanje je sprovedeno u krajnjoj zapremini od 0,2 ml po bazenčiću.
[0169] Šrok rastvori testiranih jedinjenja pripremljeni su u DMSO u koncentraciji od 10 mM. Štok rastvori svih jedinjenja (testiranih i kontrola) pripremljeni su 500 puta željene koncentracije u ispitivanju i razblaženi 500 puta sa rastvor pufer A. Sledećih 8 koncentracija jedinjenja korišćeno je za određivanje IC50: 0,009, 0,027, 0,082, 0,247, 0,741, 2,22, 6,67 i 20 µM. Nakon mešanja jedinjenja sa rastvorom koji sadrži NADPH-kofaktore, mešana ploča je preinkubirana u inkubatoru od 37° C za najmanje 10 minuta; dalje, fluorescencija jedinjenja koja je koristila preporučene ekscitacione/emisione filtere je izmerena da bi se eliminisali lažni rezultati koji potiču od autofluorescencije jedinjenja. U sledećoj fazi, mešavina
1 1
enzim/supstrat dodata je u kolone 1 do 10 i ploče su inkubirane na 37° C za specifična vremena u zavisnosti od testiranog CYP (vremena inkubacija bila su u opsegu od 30 do 45 minuta). Nakon dodavanja STOP RASTVORA u sve bazenčiće i odgovarajuće mešavine enzim/supstrat u bazenčiće u kolonama 11 i 12, ploča je skenirana sa skenerom fluorescentne ploče. Ekscitacioni/emisioni filteri korišćeni za specifična ispitivanja opisani su u instrukcionom priručniku GenTest Screening Kit. IC50je izračunat linearnom interpolacijom iz podataka fluorescencije, pri čemu je korišćena sledeća klasifikacija: Snažna inhibicija: < 1,1 µM; Umerena inhibicija: 1,1-3,3 µM; Blaga inhibicija: 3,3-10 µM; Slaba inhibicija: > 10 µM.
Tabela 6: Rezultati CYP 3A4 skrininga
1 2
[0170] Rezultati prikazani u Tabeli 6 uspodtavljaju da su jedinjenja ovog pronalaska slabi CYP-inhibitori.
[0171] Takođe su opisani:
1. Jedinjenje formule (I):
u kojoj
X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, metil, trifluorometil, -C(=O)T<1>, -C(=O)OT<4>i -S(=O)2T<4>;
Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, -C1-3alkil i trifluorometil, uz uslov da Z i X<2>nisu oba -C1-3alkil;
X<3>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-
6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata
1
nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>);
X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-;
R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila;
Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-
6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla;
T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>);
T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema 1, kod kog su Z i X<2>svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br, I, i trifluorometil.
3. Jedinjenje prema 1 ili 2, kod kog je X<3>odabrano iz grupe koju čine -C2-6alkil, -C2-6alkenil, -C2-
6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl
1 4
opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C2-6alkil, -C2-
6alkenil i -C2-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, gde je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
4. Jedinjenje prema 1 ili 2, kod kog je X<3>odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-
6alkinil, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-6alkenil i -C1-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
5. Jedinjenje prema 1 ili 2, kod kog je X<3>odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C1-6alkenil, -C1-
6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i pri čemu je pomenuti -C1-6alkil, -C1-
6alkenil i -C1-6alkinil supstituisan sa 3-do 6-članim karbociklom ili heterociklom, gde je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
6. Jedinjenje prema bilo kom od 1 do 5, kod kog X<4>predstavlja -NR<4>-, a Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H i -C1-6alkil, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>).
7. Jedinjenje prema bilo kom od 1 do 5, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
1
8. Jedinjenje prema 7, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
9. Jedinjenje prema 7 ili 8, kod kog je X<4>odsutno.
10. Jedinjenje prema 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol;
5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol;
2-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-5,6-dibromo-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-4-karbonitril;
2-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-5,6-dibromo-1-etil-1,3-benzodiazol-4-karbonitril;
5,6-dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol; trans-1-N-[5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]cikloheksan-1,4-diamin;
5,6-dibromo-1-ciklopentil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-propil-1H-1,3-benzodiazol;
5,6-dibromo-1-(2-metilpropil)-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol;
5,6-dibromo-1-(ciklopropilmetil)-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1 ,3-benzodiazol;
(3S)-1-(5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-1H-1,3 -benzodiazol-2-il)piperidin-3 -amin;
(3S)-1-[5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3 -benzodiazol-2-il]piperidin-3 - amin; (3S)-1-[5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3 -benzodiazol-2-il]pirolidin-3 - amin; (3R)-1-[5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirolidin-3-amin; 5,6-dibromo-4-nitro-1-(propan-2-il)-N-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-amin hidrohlorid;
2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-5,6-dibromo-1-etil-1,3-benzodiazol-4-karbonitril hidrohlorid;
5,6-dibromo-4-nitro-N-[(3S)-piperidin-3-il]-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-amin hidrohlorid; i
5,6-dibromo-1-(2-metilpropil)-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1 ,3-benzodiazol hidrohlorid.
1
11. Jedinjenje prema bilo kom od 1 do 10, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so odabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat.
12. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od 1 do 11.
13. Farmaceutska kombinacija prema 12 za upotrebu u lečenju bolesti odabrane iz grupe koju čine kancer, neka autoimuna bolest i neka zapaljenska bolest.
14. Farmaceutska kombinacija prema 12 ili 13 za upotrebu u lečenju bolesti odabrane iz grupe koju čine leukemije uključujući akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju, limfom, mijelom, mijeloproliferativni poremećaj, odbacivanje alografta, zapaljensku bolest creva, multipla sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Alchajmerovu bolest i Daunov sindrom.
15. Postupak za modulaciju ili regulaciju i poželjno inhibiciju serin/treonin ili tirozinskih kinaza, poželjno odabranih iz grupe koju čine PIM1-3, FLT3 i DYRK1A i poželjnije odabranih iz grupe koju čine PIM1-3 i DYRK1A, pri čemu su pomenute serin/treonin ili tirozinske kinaze izložene najmanje jednom jedinjenju formule (I) prema bilo kom od 1 do 11, gde se pomenuti postupak poželjno izvodi izvan ljudskog ili životinjskog tela.
16. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od 1 do 11 kao agensa za modulaciju i poželjno inhibiciju serin/treonin ili tirozinskih kinaza, pri čemu je pomenuta kinaza poželjno odabrana iz grupe koju čine PIM1-3, FLT3 i DYRK1A, a poželjnije odabrana je iz grupe koju čine PIM1-3 i DYRK1A.
1

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    u kojoj X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, trifluorometil i -C(=O)OT<4>; Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br i I; X<3>je izopropil ili etil; X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-; R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila; Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla; T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>); T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>); T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, kod kog je X<1>odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano i trifluorometil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, kod kog Y<1>predstavlja 4- do 7-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 3 ili 4, kod kog je X<4>odsutno.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, kod kog je X<4>odsutno, a Y<1>predstavlja 6-člani zasićeni heterocikl, pri čemu je pomenuti 6-člani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 5,6-dibromo-1-etil-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1H-1,3-benzodiazol; 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperazin-1-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol; (3S)-1-(5,6-dibromo-1 -etil-4-nitro-1H-1,3 -benzodiazol-2-il)piperidin-3 -amin; 5,6-dibromo-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-4-nitro-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol; i 5,6-dibromo-4-nitro-2-(piperidin-4-il)-1-(propan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol. 1
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so odabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat.
  9. 9. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u postupku lečenja terapijom, pri čemu ta kombinacija obuhvata jedinjenje formule (I):
    u kojoj X<1>je odabrano iz grupe koju čine nitro, cijano, trifluorometil i -C(=O)OT<4>; Z i X<2>su svako nezavisno odabrani iz grupe koju čine F, Cl, Br i I; X<3>je odabrano iz grupe koju čine -C1-6alkil, -C2-6alkenil, -C2-6alkinil i 3- do 6-člani zasićeni karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), i gde je pomenuti -C1-6alkil, -C2-6alkenil i -C2-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 3- do 6-članog zasićenog karbocikla ili heterocikla, pri čemu je pomenuti 3- do 6-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>i -S(=O)2N(T<2>)(T<3>); X<4>je ili odsutno ili odabrano od -NR<4>- i -N(R<4>)(CH2)-; R<4>je odabrano od H i -C1-6alkila; Y<1>je odabrano iz grupe koju čine H, -C1-6alkil i 4- do 7-člani zasićeni ili nezasićeni aromatični karbocikl ili heterocikl, uz uslov da je tačka vezivanja na pomenutom heterociklu ugljenik ako X<4>predstavlja -NR<4>- ili -N(R<4>)(CH2)-, pri čemu je pomenuti -C1-6alkil opciono supstituisan sa 14 jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>) i 5- do 6-članog zasićenog heterocikla, i pri čemu je pomenuti 4- do 7-člani karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -OT<1>, -N(T<2>)(T<3>), -C(=O)N(T<2>)(T<3>), -C(=O)OT<1>, -ST<1>, -S(=O)2T<1>, -S(=O)2N(T<2>)(T<3>), okso i -C1-3alkila, gde je pomenuti -C1-3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od -OT<7>, -N(T<2>)(T<3>) i 6-članog zasićenog heterocikla; T<1>, T<2>i T<3>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<7>, -S(=O)2OT<8>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>); T<4>je -C1-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, -N(T<5>)(T<6>), -OT<7>, -ST<7>, cijano, -C(=O)OT<7>, -C(=O)N(T<5>)(T<6>), -OC(=O)N(T<5>)(T<6>), -S(=O)2T<8>, -S(=O)2OT<7>i -S(=O)2N(T<5>)(T<6>); T<5>, T<6>i T<7>su svako nezavisno odabrani od H i -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; i T<8>je odabrano od -C1-6alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od F, amino, hidroksila, tiola i cijano; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  10. 10. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu je ta kombinacija za upotrebu u lečenju bolesti odabrane iz grupe koju čine kancer, neka autoimuna bolest i neka zapaljenska bolest.
  11. 11. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema zahtevu 9 ili 10, pri čemu je ta kombinacija za upotrebu u lečenju bolesti odabrane iz grupe koju čine leukemije uključujući akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju, limfom uključujući difuzni B krupnoćelijski limfom, mijelom uključujući multipli mijelom, mijeloproliferativni poremećaj, odbacivanje alografta, zapaljenska bolest creva, multipla skleroza, psorijaza, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Alchajmerova bolest i Daunov sindrom.
RS20181052A 2012-12-21 2013-12-20 Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza RS57658B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1223265.8A GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2012-12-21 Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
EP13811246.1A EP2935244B1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
PCT/EP2013/077754 WO2014096388A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57658B1 true RS57658B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=47682482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181052A RS57658B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-20 Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9388192B2 (sr)
EP (1) EP2935244B1 (sr)
JP (1) JP6169185B2 (sr)
KR (1) KR101779272B1 (sr)
CN (1) CN104936951B (sr)
AU (1) AU2013366513B2 (sr)
BR (1) BR112015014701B8 (sr)
CA (1) CA2896156C (sr)
CY (1) CY1120692T1 (sr)
DK (1) DK2935244T3 (sr)
ES (1) ES2688395T3 (sr)
GB (1) GB201223265D0 (sr)
HR (1) HRP20181429T8 (sr)
HU (1) HUE039376T2 (sr)
IL (1) IL239193A0 (sr)
LT (1) LT2935244T (sr)
MX (1) MX369589B (sr)
PL (1) PL2935244T3 (sr)
PT (1) PT2935244T (sr)
RS (1) RS57658B1 (sr)
SI (1) SI2935244T1 (sr)
SM (1) SMT201800473T1 (sr)
WO (1) WO2014096388A2 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
TN2016000270A1 (en) 2014-01-14 2017-10-06 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof.
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
AU2016315881B2 (en) 2015-09-03 2019-09-19 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EA202192783A1 (ru) 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
US9855255B1 (en) 2017-05-26 2018-01-02 King Saud University Substituted naphthyridinyl hydrazines as anti-liver cancer agents
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
CN111417394B (zh) 2017-10-19 2023-11-07 帝人制药株式会社 苯并咪唑衍生物及其用途
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US12528810B2 (en) 2018-03-01 2026-01-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK/CLK and uses thereof
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2021096314A1 (ko) * 2019-11-15 2021-05-20 가천대학교 산학협력단 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
CN113491691B (zh) * 2020-04-02 2023-04-14 深圳贝瑞生物医药科技有限公司 一种用于制备抗肿瘤药物或14-3-3η蛋白抑制剂的化合物
KR102854745B1 (ko) * 2020-04-23 2025-09-04 진크래프트 주식회사 R-point 조절 단백질 복합체를 유효성분으로 포함하는 폐암 치료용 약학적 조성물, 상기 복합체의 형성 여부를 이용한 폐암 치료제 스크리닝 방법 및 폐암 진단 방법
WO2023241627A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
CN119836291A (zh) 2022-07-29 2025-04-15 雷沃医疗有限公司 包含bcl-2抑制剂的癌症组合疗法
JP2025523941A (ja) 2022-07-29 2025-07-25 アールワイヴィーユー セラピューティクス エス．エー． Ｆｌｔ３阻害剤を含む癌併用療法
CN120826396A (zh) * 2023-03-06 2025-10-21 英矽智能科技(上海)有限公司 Cdk8/19双重抑制剂及其使用方法
CN120004808B (zh) * 2023-11-15 2025-11-25 宜昌人福药业有限责任公司 一种2-溴-5,6-二氯-1h-苯并咪唑的制备方法
WO2026132392A1 (en) 2024-12-20 2026-06-25 Berlin-Chemie Ag Cancer therapy of subjects carrying mutations in a splicing factor gene

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1469504A (fr) * 1964-10-22 1967-02-17 Fisons Pest Control Ltd Composés insecticides
GB1122988A (en) * 1964-10-22 1968-08-07 Fisons Pest Control Ltd Benzimidazole derivatives
DE3227893A1 (de) * 1982-07-26 1984-01-26 Macherey-Nagel & Co Chemikalienhandel, 5160 Düren Verwendung von benzimidazolderivaten zum nachweis von blut und anderen peroxidatisch wirksamen substanzen in koerperfluessigkeiten und ausscheidungsprodukten, insbesondere als diagnostikum in form eines testpapiers
GB9600142D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
AU744939B2 (en) * 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DK1133477T3 (da) * 1998-11-27 2004-06-21 Abbott Gmbh & Co Kg Substituerede benzimidazoler og deres anvendelse som parpinhibitorer
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1891048A1 (en) 2005-06-11 2008-02-27 Vernalis (R&D) Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
CN102448458B (zh) * 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
WO2011058139A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Selvita Sp. Z O. O. A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
WO2014037340A1 (de) * 2012-09-05 2014-03-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 2-amidobenzimidazole, 2-amidobenzoxazole und 2-amidobenzothiazole oder deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015007057A (es) 2016-01-20
BR112015014701B8 (pt) 2022-12-13
US20150336967A1 (en) 2015-11-26
ES2688395T3 (es) 2018-11-02
CY1120692T1 (el) 2019-12-11
AU2013366513A1 (en) 2015-06-11
US9388192B2 (en) 2016-07-12
MX369589B (es) 2019-11-13
IL239193A0 (en) 2015-07-30
GB201223265D0 (en) 2013-02-06
KR20150095908A (ko) 2015-08-21
US20170152249A1 (en) 2017-06-01
SI2935244T1 (sl) 2019-01-31
PL2935244T3 (pl) 2019-02-28
HRP20181429T8 (hr) 2018-12-28
SMT201800473T1 (it) 2018-11-09
AU2013366513B2 (en) 2016-09-01
BR112015014701A2 (pt) 2017-07-11
CA2896156C (en) 2018-05-22
EP2935244B1 (en) 2018-06-27
JP2016503779A (ja) 2016-02-08
JP6169185B2 (ja) 2017-07-26
CA2896156A1 (en) 2014-06-26
CN104936951B (zh) 2018-02-06
WO2014096388A2 (en) 2014-06-26
HUE039376T2 (hu) 2018-12-28
PT2935244T (pt) 2018-10-22
HRP20181429T1 (hr) 2018-11-30
LT2935244T (lt) 2018-10-25
US10174013B2 (en) 2019-01-08
EP2935244A2 (en) 2015-10-28
KR101779272B1 (ko) 2017-09-18
CN104936951A (zh) 2015-09-23
BR112015014701B1 (pt) 2022-11-01
WO2014096388A3 (en) 2014-08-21
DK2935244T3 (en) 2018-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2935244T3 (en) UNTIL UNKNOWN BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US10933070B2 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN107286180B (zh) 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
CN111406054B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
EP2137183B1 (en) Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DK2817301T3 (en) Use of 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase-3 beta inhibitors
WO2018170204A1 (en) 9,10,11,12-tetrahydro-8h-[1,4]diazepino[5&#39;,6&#39;:4,5]thieno[3,2-f]quinolin-8-one compounds and uses thereof
TW200813000A (en) Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
WO2019038683A1 (en) COMPOUNDS TARGETING BRCA1 BRCT TANDEM DOMAINS, COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
CN114206868A (zh) 作为hdac6抑制剂的3-(2-(杂芳基)-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物
US20260125359A1 (en) Heteroaryl compounds as multi-target protein kinase inhibitors