RS57659B1 - Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia - Google Patents

Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia

Info

Publication number
RS57659B1
RS57659B1 RS20181028A RSP20181028A RS57659B1 RS 57659 B1 RS57659 B1 RS 57659B1 RS 20181028 A RS20181028 A RS 20181028A RS P20181028 A RSP20181028 A RS P20181028A RS 57659 B1 RS57659 B1 RS 57659B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
optionally substituted
4alkyl
heterocyclyl
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20181028A
Other languages
English (en)
Inventor
James R Corte
Lucca Indawati De
Tianan Fang
Wu Yang
Yufeng Wang
Andrew K Dilger
Kumar Balashanmuga Pabbisetty
William R Ewing
Yeheng Zhu
Ruth R Wexler
Donald J P Pinto
Michael J Orwat
Leon M Ii Smith
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484570&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57659(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS57659B1 publication Critical patent/RS57659B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compression Or Coding Systems Of Tv Signals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi uopšteno na nova makrociklična jedinjenja, i njihove analoge, koji su inhibitori faktora XIa ili dvostruki inhibitori faktora XIa i plazma kalikreina, kompozicije koje ih sadrže, i primene, na primer, za lečenje ili sprečavanje tromboembolijskih poremećaja, ili za lečenje retinalne vaskularne propustljivosti povezane sa dijabetesnom retinopatijom i dijabetesnim makularnim edemom.
STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Tromboembolijske bolesti ostaju vodeći uzrok smrti u razvijenim zemljama uprkos dostupnosti antikoagulanasa kao što su varfarin (COUMADIN®), heparin, heparini niske molekulske mase (low molecular weight heparins - LMWH), i sintetski pentasaharidi i antitrombotskih agenasa kao što su aspirin i klopidogrel (PLAVIX®). Oralni antikoagulans varfarin, inhibira post-translaciono sazrevanje faktora koagulacije VII, IX, X i protrombina, i pokazao se efikasnim i u venskoj i arterijskoj trombozi. Međutim, njegova primena je ograničena usled njegovog uskog terapijskog indeksa, sporog početka terapijskog efekta, brojnih interakcija sa hranom i lekovima, i potrebe za praćenjem i podešavanjem doze. Prema tome otkrivanje i razvijanje bezbednih i efikasnih oralnih antikoagulanasa za prevenciju i lečenje širokog spektra tromboembolijskih poremećaja je postalo sve važnije.
[0003] Jedan pristup je da se inhibira stvaranje trombina ciljanjem inhibicije faktora koagulacije XIa (FXIa). Faktor XIa je plazma serinska proteaza uključena u regulaciju koagulacije krvi, koja započinje in vivo vezivanjem tkivnog faktora (TF) za faktor VII (FVII) da bi se stvorio faktor VIIa (FVIIa). Dobijeni TF:FVIIa kompleks aktivira faktor IX (FIX) i faktor X (FX) što vodi proizvodnji faktora Xa (FXa). Stvoren FXa katalizuje transformaciju protrombina u male količine trombina pre nego se ovaj put prekine pomoću inhibitora puta tkivnog faktora (tissue factor pathway inhibitor - TFPI). Proces koagulacije se potom dalje širi putem povratne aktivacije Faktora V, VIII i XI pomoću katalitičkih količina trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) Naglo povećanje trombina konvertuje fibrinogen u fibrin koji polimerizuje da bi formirao strukturni okvir krvnog ugruška, i aktivira trombocite, koji su ključna ćelijska komponenta koagulacije (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Stoga, faktora XIa igra ključnu ulogu u propagiranju ove amplifikacione petlje i prema tome je privlačan cilj za anti-trombotsku terapiju.
[0004] Alternativni put započinjanja koagulacije je operativan kada je krv izložena veštačkim površinama. Ovaj proces je takođe nazvan kontaktna aktivacija. Površinska apsorpcija faktora XII vodi ka konformacionoj promeni u molekulu faktora XII, time olakšavajući aktivaciju do proteolitički aktivnih molekula faktora XII (faktora XIIa i faktora XIIf). Faktor XIIa (ili XIIf) ima veliki broj ciljnih proteina, uključujući prekalikrein plazme i faktor XI.
[0005] Prekalikrein plazme je zimogen tripsinu-slične serinske proteaze i prisutan je u plazmi pri 35 do 50 µg/mL. Struktura gena je slična onoj od faktora XI. Uopšteno, aminokiselinska sekvenca kalikreina plazme ima 58% homologije sa faktorom XI. Smatra se da kalikrein plazme igra ulogu u brojnim inflamatornim poremećajima. Glavni inhibitor kalikreina plazme je inhibitor serpin C1 estaraze. Pacijenti kod kojih je prisutan genetski nedostatak inhibitora C1 estaraze pate od naslednog angioedema (hereditary angioedema - HAE) koji rezultuje povremenim oticanjem lica, ruku, grla, gastrointestinalnog trakta i genitalija. Plikovi formirani tokom akutnih epizoda sadrže visoke nivoe kalikreina plazme koji cepa kininogen visoke molekulske mase oslobađajući bradikinin koji vodi povećanoj vaskularnoj propustljivosti. Tretman sa velikim proteinskim inhibitorom kalikreina plazme je pokazao da efikasno leči HAE sprečavanjem oslobađanja bradikinina koji izaziva povećanu vaskularnu propustljivost (Lehmann, A., "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
[0006] Sistem plazma kalikrein-kinin je abnormalno obilan kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetesnim makularnim edemom. Nedavno je objavljeno da kalikrein plazme doprinosi retinalnoj vaskularnoj disfunkciji kod pacova sa dijabetesom (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). Pored toga, administracija inhibitora kalikreina plazme ASP-440 je poboljšala i retinalnu vaskularnu propustljivost i abnormalnosti retinalnog protoka krvi kod pacova sa dijabetesom. Stoga, inhibitor kalikreina plazme bi trebalo da ima primenljivost kao tretman za smanjenje retinalne vaskularne propustljivosti koja je povezana sa dijabetesnom retinopatijom i dijabetesnim makularnim edemom. Druge komplikacije dijabetesa kao što su cerebralno krvarenje, nefropatija, kardiomiopatija i neuropatija, od kojih svaka ima vezu sa kalikreinom plazme mogu takođe biti razmatrane kao ciljevi inhibitora kalikreina plazme.
[0007] Do danas, nije odobren sintetski inhibitor malog molekula za kalikrein plazme za medicinsku primenu. Veliki proteinski inhibitori kalikreina plazme predstavljaju rizike za anafilaktičke reakcije, kao što je prijavljeno za Ecallantide. Prema tome ostaje potreba za jedinjenjima koja inhibiraju kalikrein plazme, koja ne indukuju anafilaksu i koja su oralno dostupna. Pored toga, molekuli u poznatoj oblasti ističu visoko polarnu i jonizabilnu guanidinsku ili amidinsku funkcionalnost. Dobro je poznato da ovakve funkcionalnosti mogu biti ograničavajuće za propustljivost creva i stoga za oralnu dostupnost.
REZIME PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova makrociklična jedinjenja, njihove analoge, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove solvate, koji su korisni kao selektivni inhibitori faktora XIa ili dvostruki inhibitori faktora XIa i kalikreina plazme.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za stvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove solvate.
[0011] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena u lečenju i/ili prevenciji tromboembolijskih poremećaja.
[0012] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena u lečenju retinalne vaskularne propustljivosti povezane sa dijabetesnom retinopatijom i dijabetesnim makularnim edemom.
[0013] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u terapiji.
[0014] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjena za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskog poremećaja.
[0015] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do dva agensa.
[0016] Ove i ostale karakteristike pronalaska će biti prikazane u proširenom obliku kako se objava bude nastavljala.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
I. JEDINJENJA PRONALASKA
[0017] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenja sa Formulom (I):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od 6-očlanog aril i 5- do 6-očlanog heterociklil, pri čemu navedeni aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<4>;
prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>ili 5- do 10-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)pi po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>;
G<1>je nezavisno odabrano od C3-10karbociklil i 5- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<8>;
X je nezavisno odabrano od C4-8alkilen i C4-8alkenilen, pri čemu navedeni alkilen i alkenilen su supstituisani sa R<1>i R<2>; alternativno jedan ili više atoma ugljenika navedenih alkilen i alkenilen mogu biti zamenjeni sa O, C=O, S(=O)p, S(=O)pNH, i NR<15>;
Y je nezavisno odabrano od -CR<13>NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)pNH-, -NHS(=O)p-, i C1-2alkilen;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, haloalkil, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi po izboru supstituisan sa R<6>, i C3-6cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za isti atom ugljenika, oni zajedno formiraju okso grupu ili C3-6cikloalkil; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za atome ugljenika koji su susedni jedni drugima, oni zajedno formiraju vezu ili karbociklil; po izboru, R<1>i R<15>ili R<2>i R<15>uzeti zajedno formiraju prsten;
R<3>je nezavisno odabrano od H, NO2, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>),
CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pR<5>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(=O)pNR<5>R<5>,-(CH2)n-NR<9>S(=O)pR<5>, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na heterociklilu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pCl1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, NH2, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -CH2OH, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -CO2(C1-4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alkil), -C(=O)N(C1-4alkil)2, -S(=O)2C1-4alkil, -S(=O)2NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, alkoksi, halogen, amino, C1-3haloalkil, i C1-
3alkil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, -(CH2)nCN, C1-6alkil, amino, aminoalkil, haloalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, karboksil, karboksil estar, amid, haloalkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, haloalkilaminokarbonil, alkoksikarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, arilalkilkarbonil, ariloksi, heteroariloksi, alkiltio, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, sulfonamid, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
alternativno, dve susedne R<8>grupe uzete zajedno formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<10>;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), halogen, -(CH2)nCN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, S(=O)pNR<12>R<12>, i C(=NOH)NH2;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<13>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od H, C1-4haloalkil, C1-4alkil, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4alkil), C(=O)O(CH2)2O(C1-4alkil), C(=O)O(C1-4haloalkil), CH2C(=O)OH, CH2C(=O)O(C1-4alkil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-4alkil), C(=O)N(C1-4alkil)2, i -C(=O)NH(C1-4alkoksi);
R<15>je H ili C1-6alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0018] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I) ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od 6-očlani aril i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<4>;
prsten B je 5- do 10-očlani heterociklus po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>;
G<1>je nezavisno odabrano od C3-10karbociklus i 5- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<8>;
X je nezavisno odabrano od C4-8alkilen i C4-8alkenilen, pri čemu navedeni alkilen i alkenilen su supstituisani sa R<1>i R<2>; alternativno jedan ili više atoma ugljenika navedenih alkilena i alkenilena mogu biti zamenjeni sa O, C=O, S(=O)p, S(=O)pNH, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano
od -CR<13>NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)pNH-, -NHS(=O)p-, i C1-2alkilen; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, haloalkil, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-6cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za isti atom ugljenika, oni zajedno formiraju okso grupu ili C3-6cikloalkil; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za atome ugljenika koji su susedni jedni drugima, oni zajedno formiraju vezu ili karbociklus;
R<3>je nezavisno odabrano od H, NO2, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>),
CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, NH2, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -CH2OH, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -CO2(C1-4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alkil), -C(=O)N(C1-4alkil)2, -S(=O)2C1-4alkil, S(=O)2NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-
10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklus, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, i -O-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, alkoksi, halogen, amino, i C1-3alkil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, haloalkilkarbonilamin, alkilkarbonil, hidroksil, alkoksi,
haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
alternativno, dve susedne R<8>grupe formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<10>;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4-do 10-očlani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), halogen, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OH, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, i C(=NOH)NH2;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklus;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklus, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
R<13>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od H, halogen, C1-4haloalkil, CO2H, CO2(C1-4alkil), CO2(CH2)2O(C1-4alkil), CO2(C1-4haloalkil), CO2(CH2)2SO2(C1-4alkil), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4alkil), CONH2, CONH(C1-4alkil), CON(C1-4alkil)2, -CONH(C1-4alkoksi), -CO2(CH2)2O(C1-4alkil), -CO2(CH2)2N(C1-4alkil)2, -CONH(CH2)2O(C1-4alkil), -CONH(CH2)2N(C1-4alkil)2, -CON(C1-4alkil)(CH2)2O(C1-
4alkil), -CON(C1-4alkil)(CH2)2N(C1-4alkil)2, C1-4alkil, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6karbociklus, i -(CH2)0-1-(CO)0-1-(V)0-1-(CH2)0-2-(4- do 6-očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NH, N(C1-4alkil), O, i S(O)p), pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su supstituisani sa 0-2 R<14>;
R<14>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od grupe koja se sastoji od: halogen, OH, CHF2, CF3, C1-4alkoksi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4alkil), CONH2, i C1-4alkil; V je nezavisno odabrano od O, NH i N(C1-4alkil);
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0019] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I) ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od 6-očlani aril i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<4>;
prsten B je 5- do 10-očlani heterociklus po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>;
G<1>je nezavisno odabrano od C3-10karbociklus i 5- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<8>;
X je nezavisno odabrano od C4-8alkilen i C4-8alkenilen, pri čemu navedeni alkilen i alkenilen su supstituisani sa R<1>i R<2>; alternativno jedan ili više atoma ugljenika navedenih alkilen i alkenilen mogu biti zamenjeni sa O, C=O, S(O)p, S(O)pNH, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, haloalkil, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-6cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za isti atom ugljenika, oni zajedno formiraju okso grupu ili C3-6cikloalkil; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za atome ugljenika koji su susedni jedni drugima, oni zajedno formiraju vezu ili karbociklus;
R<3>je nezavisno odabrano od H, NO2, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>),
CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S( O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklusu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, NH2, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -CH2OH, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4
alkil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, S(O)2NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-
10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklus, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, i -O-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, alkoksi, halogen, amino, i C1-3alkil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, haloalkilkarbonilamin, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 6-očlani heterociklus;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -O-4- do 10-očlani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
R<12>je C1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0020] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (II):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od 6-očlani aril i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<4>;
prsten B je 5- do 10-očlani heterociklus supstituisan sa 1-4 R<3>;
G<1>je nezavisno odabrano od C3-10karbociklus i 5- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>;
Y je nezavisno odabrano od -NH-C(O)- i -C(O)-NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-5cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN,
NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)OR<5>, -(CH2)n-N R<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(S)NR<9>C(O)R<5>, -(CH2)n-S(O)pR<12>, -(CH2)n-S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(O)pR<12>, -(CH2)n -C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklus mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5-do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), C3-10karbociklus i 4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklus, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, alkoksi, halogen, metil, etil, i izopropil; R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 6-očlani heterociklus;
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno odabrano od C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -O-4- do 10-očlani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5alkil, -(CH2)n-OR<11>, i -(CH2)n-NR<11>R<11>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil, ili R<11>i R<11>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
R<12>je C1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0021] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (II), ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
prsten B je
---- je veza po izboru;
G<1>je nezavisno odabrano od
Y je -C(O)NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H i C1-4alkil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, F, C1-4alkil, haloalkil, i -NHC(O)OC1-4alkil; pod uslovom da je samo jedno R<3>prisutno na prstenu, i
R<4>je nezavisno odabrano od H, i C1-4alkil; i
R<7>je H.
[0022] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIa):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od 6-očlani aril i 5- do 6-očlani heterociklil; prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil ili 5- do 10-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)p;
G<1>je nezavisno odabrano od C3-6karbociklil i 5- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su supstituisani sa 1-4 R<8>;
W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -CR<13>NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-5cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alkil), -C(=O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), C3-10karbociklil i 4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C3-10karbociklil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, halogen, C1-2haloalkil, i C1-2alkil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, haloalkilkarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, hidroksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, arilalkilkarbonil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
alternativno, dve susedne R<8>grupe i G1formiraju fuzionisanu heterocikličnu grupu odabranu od
R<9>je H ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, -(CH2)nCN, NO2, =O,
C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, i -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<10'>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), i -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>);
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<13>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od H, CF3, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4alkil), i -C(=O)NH2(C1-4alkoksi);
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0023] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIb):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, ili prolekove tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil ili 5- do 6-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)p;
W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
G<3>je nezavisno odabrano od N i CR<8a>;
G<4>je nezavisno odabrano od N i CR<8e>;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pCl1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, i C1-4alkil po izboru supstituisan sa halogen i hidroksil;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CF3, i CH3;
R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, C1-2alkil, C1-
2haloalkil, OH, OC1-2alkil, OC1-2haloalkil, C(=O)OH, C(=O)OC1-3alkil, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-2haloalkil, C(=O)NHarilalkil, C(=O)C1-3alkil, NHC(=O)OC1-2alkil, NHC(=O)C1-2haloalkil, NH-aril, NH-heteroaril, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil i heterociklil je po izboru supstituisan sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, metil, etil, izopropil, OCHF2, i OCH3;
R<8d>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl;
R<8e>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, i -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5
alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0024] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIb), ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
prsten B je 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N i NR<3c>;
W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
G<3>je CR<8a>;
G<4>je CR<8e>;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabran od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, i metil;
R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, CH3CHF2, CCH3F2, CF3, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH2CF3, C(=O)NHCH2Ph, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)CF3,
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, metil, etil, izopropil, i OCH3;
R<8d>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl;
R<8e>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR<12>R<12>, -(CH2)n-C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<10'>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), i -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>);
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0025] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIc):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
prsten B je 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-3 heteroatoma odabrana od N i NR<3c>;
W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, F, C1-4alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), i CN;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN; C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4
alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0026] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IId):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
---- je veza po izboru;
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil);
G<5>je nezavisno odabrano od CH2i NR<3c>;
G<6>je nezavisno odabrano od CH2i NR<3c>;
pod uslovom kada G<5>je CH2, G<6>je NR<3c>; kada G<5>je NR<3c>, G<6>je CH2i samo jedno R<3c>je prisutno na prstenu;
Y je nezavisno odabrano od -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH;
R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, 5- do 6-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, i C(=O)NH2;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil,
i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>,
i -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0027] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIe):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH;
R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, CH2CH2OH, CH2C(=O)OH, SO2CH3, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H, F, i C(=O)NH2;
R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, CH2F, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), heteroaril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)n-C(=O)OR<12>, Si(C1-4
alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0028] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIf):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH;
R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, SO2CH3, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa R<6>, 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>;
R<4>je nezavisno odabrano od H i F;
R<6>je nezavisno odabrano od OH, =O, NH2, CN, halogen, C1-6
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil,
i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, C(CH3)2OH, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0029] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIf): ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH;
R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, SO2CH3, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, i heterociklil odabran od
R<4>je nezavisno odabrano od H i F;
R<6>je nezavisno odabrano od H, OH, OC1-4alkil, CN, F, Cl, i C1-4alkil;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, C(CH3)2OH, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5
alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0030] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIg):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H, F, CH3, i OH;
R<2>je nezavisno odabrano od H i OH;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, i CH3;
R<4>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0031] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIIa):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklus;
G<1>je nezavisno odabrano od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril, cikloalkil i heterociklus su supstituisani sa 1-4 R<8>;
G<2>je N;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa
R<11>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-C3-10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklusu i heterociklus mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3a>je nezavisno odabrano od H i halogen;
R<3b>je nezavisno odabrano od H, halogen, metil, i CN;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-
10karbociklus i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni karbociklus i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklus, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, i metil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 6-očlani heterociklus, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklus su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4-do 10-očlani heterociklus (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>,
i -(CH2)n-NR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklus, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0032] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIIb):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
G<1>je nezavisno odabran od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil i heterociklil su supstituisani sa 1-4 R<8>;
G<2>je nezavisno odabrano od N i CR<3b>;
G<7>je nezavisno odabrano od N i CR<3>;
G<8>je nezavisno odabrano od N i CR<3>;
pod uslovom da najmanje jedno od G<2>, G<6>, i G<7>je N;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa
R<11>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklilu i heterociklilu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>;
R<3a>je nezavisno odabrano od H i halogen;
R<3b>je nezavisno odabrano od H, halogen, metil, i CN;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-
10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, i metil;
R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4
alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0033] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IVb):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, F, C1-4alkil, i OH;
R<1a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, F, CH3, i OH;
R<3>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisani C(=O)OH), CN, i -(CH2)n-OH;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, OC1-4alkil, C1-4alkil, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od OH, NH2,halogen, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil, 4- do 10-očlani heterociklil, i -O-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, C(=O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(=O)C1-4alkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od C1-6alkil, -C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CN, i OC1-5alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0034] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIb), ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
prsten B je nezavisno odabran od
W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil);
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H F, CH3, i hidroksil;
R<2>je nezavisno odabrano od H i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-
2-OH, OC1-4alkil, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CF2H,CF3, C1-4alkil, i CD3;
R<4>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H i Cl;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR<12>R<12>, Si(C1-4alkil)3,
i -(CH2)n-OR<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, i C1-5alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
ostale varijable su kao što je definisano u Formuli (IVb) iznad.
[0035] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIc), ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
prsten B je nezavisno odabran od,
W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil);
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H F, CH3, i hidroksil;
R<2>je nezavisno odabrano od H i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-
2-OH, OC1-4alkil, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CF2H,CF3, C1-4alkil, i CD3;
R<4>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H i Cl;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR<12>R<12>, Si(C1-4alkil)3, i -(CH2)n-OR<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, i C1-5alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i
ostale varijable su kao što je definisano u Formuli (IIc) iznad.
[0036] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (IIa), ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od
prsten B je nezavisno odabran od
G<1>je nezavisno odabrano od
W je nezavisno odabrano od CHR<1>, O, NH, i N(C1-4alkil);
Y je nezavisno odabrano od -NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-;
R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, F, C1-4alkil, i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-
2-OH, OC1-4alkil, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil;
R<3c>je nezavisno odabrano od H, CF2H, CF3, C1-4alkil, i CD3;
R<4>je nezavisno odabrano od H, F, i C1-4alkil; i
R<7>je H; i
ostale varijable su kao što je definisano u Formuli (IIa) iznad.
[0037] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (V):
ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tih jedinjenja, pri čemu:
prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil;
W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil);
R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil;
R<1a>je nezavisno odabrano od H i F;
R<2>je nezavisno odabrano od H i hidroksil;
R<3>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, i C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), F, CN, C(=O)C1-4alkil, C(=O)OH, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil;
R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, i CN; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-
10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>;
R<6>je nezavisno odabrano od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4
alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>;
R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, i metil;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4-do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, i -(CH2)n-NR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0038] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (VI):
supstituisan sa R<10>;
R<8b>je nezavisno odabrano od H i F;
R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3;
R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4-do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>,
i -(CH2)n-NR<12>R<12>;
R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil;
R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil;
n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i
p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
[0039] U jednom tehničkom rešenju, G<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od
pri čemu R<8>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogen, CN, C1-6alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, i 4- do 6-očlani heterociklil.
[0040] U sledećem tehničkom rešenju, G<1>je
pri čemu R<8>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogen, CN, metil, etil, CF3CHF2, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 6-očlani heterociklil.
[0041] U sledećem tehničkom rešenju, G<1>je
i odabrano od grupe koja se sastoji od
[0042] U sledećem tehničkom rešenju, G<1>je
pri čemu R<8a>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, F, OCH3, OCHF2, i
[0043] U sledećem tehničkom rešenju, R<8b>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, F i Cl.
[0044] U sledećem tehničkom rešenju, R<8b>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i F.
[0045] U sledećem tehničkom rešenju, R<8c>je Cl.
[0046] U sledećem tehničkom rešenju, G<1>je
odabrano od grupe koja se sastoji
[0047] U sledećem tehničkom rešenju, G<1>je
[0048] U jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulama (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIIa), (IIIb), (IVb), (V), i (VI) ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, ili prolekove tih jedinjenja, pri čemu prsten A je nezavisno odabran od grupe koja se sastoji od imidazol, oksadiazol, piridin, piridinon, piridazin, piridazinon, i fenil.
[0049] U sledećem tehničkom rešenju,
je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od
[0050] U sledećem tehničkom rešenju,
je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od
[0062] U sledećem tehničkom rešenju, prsten B je nezavisno odabran od,
[0063] U sledećem tehničkom rešenju, prsten B je
pri čemu R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, i SO2CH3.
[0064] U sledećem tehničkom rešenju, R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, OH, F, i C1-4alkil.
[0065] U sledećem tehničkom rešenju, R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i metil, etil, i izopropil.
[0066] U jednom tehničkom rešenju, R<2>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-4alkil.
[0067] U sledećem tehničkom rešenju, R<2>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od grupe koja se sastoji od H i metil.
[0068] U sledećem tehničkom rešenju, jedno od R<1>i R<2>je H i drugo je metil;
[0069] U sledećem tehničkom rešenju, R<1>i R<2>zajedno su =O;
[0070] U jednom tehničkom rešenju, Prsten B je 5-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i heteroatome odabrane od N i NR<3c>; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>),
CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil), -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4-do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>.
[0071] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od bilo koje liste podgrupa jedinjenja uzete kao primer u predmetnoj prijavi.
[0072] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od:
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[(pirimidin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
etil 2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]acetat;
2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]sirćetna kiselina;
2-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)acetonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-4,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;
(9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9S,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil 6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(10R,14S)-5-hloro-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamid;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on; trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
2-[(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline trifluoroacetat;
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline trifluoroacetat;
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline trifluoroacetat;
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline trifluoroacetat;
2-[(9R,13S)-13-({5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
metil (9R,13S)-13-(4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.31.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat;
metil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil(10,11<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on bis-trifluoroacetat;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-on;
(9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-11-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9S,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>Hâ,f)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitril; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid trifluoroacetat;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoro acetat;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitril;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-({3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi} metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(hidroksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9S,13R)-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13R)-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(6-okso-4-{2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
5-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)piridin-3-karbonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-etoksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-oksoil}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat; (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat; (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-[4-(3-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoeva kiselina;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-{6-okso-4-[5-(propan-2-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitril;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-etil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9S,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{5-hloro-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-(4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-fenilfenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-fluoro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{5-bromo-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-3-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
metil 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.31.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]piperidin-1-karboksilat;
(9R,13S)-13-(4-{4-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)karbamat trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-15-ijum-15-olat; (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(5-bromo-4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{4,5-Dihloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on; 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(1-benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-3-hloro-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
N-benzil-4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzamid;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karbonitril;
N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-(difluorometoksi)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-metoksi-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[2-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
3-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]benzonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(5-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(pirazin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(2-Amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4- {3-hloro-6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirazin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,3-oksazol-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[(pirazin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(4-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-hidroksifenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
metil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilat;
(9R,13S)-13-[4-(2,5-dihlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13R)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat;
(9R,13S)-13-(4-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13 S)-13-[4-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridazin-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(2-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piperidin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(1H-imidazol-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[(pirimidin-4-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[2-(aminometil)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifmorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on; (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-hidroksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4, 7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metilfenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-hlorofenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-metoksifenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-metilfenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometoksi)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-hlorofenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzen-1-sulfonamid;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometoksi)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
N-[3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metansulfonamid;
3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzonitril;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[3-(trifluorometoksi)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-metansulfonilfenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
metil 4-(4-hloro-2-{-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzoat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-metilfenil)fenil] -6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzonitril;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(izohinolin-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
metil 3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzoat;
N-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metansulfonamid;
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metoksifenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(izohinolin-7-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(pirimidin-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on;
etil 2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]acetat;
(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on; i
(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on.
[0073] U sledećem tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju Ki vrednosti ≤ 10 µM za Faktor XIa ili kalikrein plazme.
[0074] U sledećem tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju Ki vrednosti ≤ 1 µM za Faktor XIa ili kalikrein plazme.
[0075] U sledećem tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju Ki vrednosti ≤ 0.5 µM za Faktor XIa ili kalikrein plazme.
[0076] U sledećem tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju Ki vrednosti ≤ 0.1 µM za Faktor XIa ili kalikrein plazme.
II. OSTALA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA
[0077] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja.
[0078] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat, tog jedinjenja.
[0079] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži: farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata tog jedinjenja.
[0080] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak opisuje proces za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0081] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak opisuje intermedijer za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0082] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e). U poželjnom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je dodatni terapijski agens(i) anti-trombocitni agens ili njihova kombinacija. Poželjno, anti-trombocitni agens(i) su klopidogrel i/ili aspirin, ili njihova kombinacija.
[0083] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskog poremećaja koja obuhvata administriranje pacijentu kome je potrebno takvo lečenje i/ili prevencija terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog solvata.
[0084] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja, za primenu u terapiji.
[0085] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja, za primenu u terapiji za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskog poremećaja.
[0086] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava takođe obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata tog jedinjenja, za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju tromboembolijskog poremećaja.
[0087] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje prvi i drugi terapijski agens za primenu u lečenju i/ili prevenciji tromboembolijskog poremećaja, pri čemu prvi terapijski agens je jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat tog jedinjenja, i drugi terapijski agens je najmanje jedan agens odabran od inhibitora faktora Xa kao što je apiksaban, rivaroksaban, betriksaban, edoksaban, anti-koagulantni agens, anti-trombocitni agens, agens za inhibiranje trombina kao što je dabigatran, trombolitički agens, i fibrinolitički agens. Poželjno, drugi terapijski agens je najmanje jedan agens odabran od varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina niske molekulske mase, sintetskog pentasaharida, hirudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, droksikama, diklofenaka, eribaksabana, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, desulfatohirudina, tkivnog aktivatora plazminogena, modifikovanog tkivnog aktivatora plazminogena, anistreplaze, urokinaze, i streptokinaze. Poželjno, drugi terapijski agens je najmanje jedan anti-trombocitni agens. Poželjno, anti-trombocitni agens(i) je klopidogrel i/ili aspirin, ili njihova kombinacija.
[0088] Tromboembolijski poremećaj uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, arterijske cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, i venske cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje. Primeri tromboembolijskih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, nestabilnu anginu, akutni koronarni sindrom, atrijalnu fibrilaciju, prvi infarkt miokarda, rekurentni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, moždani udar, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, emboliju pluća, i trombozu kao posledicu medicinskih imlantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkim površinama koje pospešuju trombozu.
[0089] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja za primenu u lečenju i/ili prevenciji inflamatornog poremećaja. Primeri inflamatornog poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, sepsu, akutni respiratorni distres sindrom, i sindrom sistemskog inflamatornog odgovora.
[0090] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat tog jedinjenja za primenu u sprečavanje bolesti ili stanja u kojima je implicirana aktivnost kalikreina plazme.
[0091] Bolest ili stanje u kojima je implicirana aktivnost kalikreina plazme uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenu oštrinu vida, dijabetesnu retinopatiju, dijabetesni makularni edem, nasledni angioedem, diabetes, pankreatitis, nefropatiju, kardiomiopatiju, neuropatiju, inflamatornu bolest creva, artritis, inflamaciju, septični šok, hipotenziju, kancer, respiratorni distres sindrom odraslih, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, i kardiopulmonalnu bajpas operaciju.
[0092] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatni terapijski agens(s) za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu primenu u terapiji.
[0093] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatni terapijski agens(e) za istovremenu, zasebnu ili sekvencijalnu primenu u lečenju i/ili prevenciji tromboembolijskog poremećaja.
[0094] Predmetni pronalazak može biti i u vidu drugih tehničkih rešenja a bez odstupanja od njegovih esencijalnih osobina. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koje su ovde naznačene. Razume se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u vezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da svaki pojedinačni element tehničkih rešenja je njegovo sopstveno nezavisno tehničko rešenje. Pored toga, bilo koji element tehničkog rešenja trebalo bi da se kombinuje sa bilo kojim i svim ostalim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.
III. HEMIJA
[0095] Kroz specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti sve stereo i optičke izomere i njihove racemate gde takvi izomeri postoje. Sem ako nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, prstenastih sistema, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans-(ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao zasebni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Svi procesi primenjeni da se pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijeri koji su u njima stvoreni se smatraju da su deo predmetnog pronalaska. Kada su pripremljeni enantiomerni ili dijastereomerni proizvodi, oni mogu biti razdvojeni pomoću konvencionalnih metoda, na primer, pomoću hromatografije ili frakcione kristalizacije. Zavisno od uslova procesa finalni proizvodi predmetnog pronalaska se dobijaju bilo u slobodnom (neutralnom) ili obliku soli. I slobodni oblik i soli ovih finalnih proizvoda su u okviru obima pronalaska. Ako je tako poželjno, jedan oblik jedinjenja može biti konvertovan u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu biti konvertovane u so; so može biti konvertovana u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena u pojedinačne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodan oblik i njihove soli, mogu postojati u više tautomernih oblika, u kojima su atomi vodonika premešteni na druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su zbog toga preuređene. Treba shvatiti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu postojati, uključeni u pronalazak.
[0096] Termin "stereoizomer" se odnosi na izomere identične konstitucije koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Enantiomeri i dijastereomeri su primeri stereoizomera. Termin "enantiomer" se odnosi na jednu od para molekulskih vrsta koje su kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti. Termin "dijastereomer" se odnosi na stereoizomere koji nisu kao predmet i lik u ogledalu. Termin "racemat" ili "racemska smeša" se odnosi na kompoziciju sačinjenu od ekvimolarnih količina dve enantiomerne vrste, pri čemu je kompozicija lišena optičke aktivnosti.
[0097] Simboli "R" i "S" predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnog(ih) atoma ugljenika. Izomerni deskriptori "R" i "S" su primenjeni kao što je ovde opisano za naznačavanje atomske konfiguracije(a) u odnosu na molekul jezgra i namenjeni su da se primene kao što je definisano u literaturi (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
[0098] Termin "hiralni" se odnosi na strukturnu karakteristiku molekula koja čini nemogućim da se on i njegov lik u ogledalu poklope. Termin "homohiralni" se odnosi na stanje enantiomerne čistoće. Termin "optička aktivnost" se odnosi na stepen do kog homohiralni molekul ili neracemska smeša hiralnih molekula rotira ravan polarizovane svetlosti.
[0099] Kao što je ovde primenjeno, termin "alkil" ili "alkilen" ima za cilj da uključi i razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju navedeni broj atoma ugljenika. Na primer, "C1do Cio alkil" ili "C1-10alkil" (ili alkilen), ima za cilj da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i Cio alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-C6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji je zamenjen sa drugom hemijskom grupom. Alkil grupe kao primeri uključuju, ali nisu ograničene na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada je primenjen "C0alkil" ili "C0alkilen", ima za cilj da označi direktnu vezu. "Alkil" takođe uključuje deuteroalkil kao što je CD3.
[0100] "Alkenil" ili "alkenilen" ima za cilj da uključi ugljovodonične lance bilo prave bilo razgranate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik dvostrukih veza koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), ima za cilj da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe; kao što su etenil, propenil, butenil, pentenil, i heksenil.
[0101] "Alkinil" ili "alkinilen" ima za cilj da uključi ugljovodonične lance bilo prave bilo razgranate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostrukih veza koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), ima za cilj da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.
[0102] Termin "alkoksi" ili "alkiloksi" se odnosi na -O-alkil grupu. "C1do C6alkoksi" ili "C1-
6alkoksi" (ili alkiloksi), ima za cilj da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Alkoksi grupe uzete kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., npropoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Alkoksi takođe uključuje deuteroalkoksi kao što je OCD3. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika povezanu preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.
[0103] "Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" ima za cilj da uključi i razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više halogena. Primeri za haloalkil uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri za haloalkil takođe uključuju "fluoroalkil" koji ima za cilj da uključi i razgranate i ravno-lančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više atoma fluora.
[0104] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika povezanu preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1do C6haloalkoksi" ili "C1-6haloalkoksi", ima za cilj da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri za haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je iznad definisano sa naznačenim brojem atoma ugljenika povezanu preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.
[0105] Termin "amino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NH2.
[0106] Termin "supstituisani amino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na ispod definisane termine koji imaju sufiks "amino" kao što je "arilamino", "alkilamino", "arilamino", itd.
[0107] Termin "alkoksikarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na alkoksi grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0108] Termin "alkoksikarbonilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R alkoksikarbonil grupa.
[0109] Termin "alkilamino", kao što je ovde primenjeno se odnosi na -NHR, pri čemu je R alkil grupa.
[0110] Termin "alkilkarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na alkil grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0111] Termin "alkilkarbonilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R alkilkarbonil grupa.
[0112] Termin "aminosulfonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -SO2NH2.
[0113] Termin "arilalkil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa jednom, dve, ili tri aril grupe.
[0114] Termin "arilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R aril grupa.
[0115] Termin "arilkarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na aril grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0116] Termin "arilkarbonilamino", kao što je ovde primenjeno se odnosi na -NHR pri čemu je R arilkarbonil grupa.
[0117] Termin "cijano", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -CN.
[0118] Termin "cikloalkilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R cikloalkil grupa.
[0119] Termin "cikloalkilkarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na cikloalkil grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0120] Termin "cikloalkilkarbonilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R cikloalkilkarbonil grupa.
[0121] Termin "cikloalkiloksi", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na cikloalkil grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko atoma kiseonika.
[0122] Termin "dialkilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na NR2, pri čemu je svako R alkil grupa. Dve alkil grupe su iste ili različite.
[0123] Termin "haloalkoksi", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na haloalkil grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko atoma kiseonika.
[0124] Termin "haloalkil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa jednim, dva, tri, ili četiri atoma halogena.
[0125] Termin "haloalkilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R haloalkil grupa.
[0126] Termin "karbonil" se odnosi na C(=O) ili C(O).
[0127] Termin "karboksil" ili "karboksil" se odnosi na C(=O)OH.
[0128] Termini "karboksil estar" i "oksikarbonil" se odnose na
grupe -C(O)O-alkil, -C(O)O-supstituisani alkil, -C(O)O-alkenil, -C(O)O-supstituisani alkenil, -C(O)O-alkinil, C(O)O-supstituisani
alkinil, -C(O)O-cikloalkil, -C(O)O-supstituisani
cikloalkil, -C(O)O-aril, -C(O)O-supstituisani aril, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-supstituisani heteroaril, -C(O)O-heterociklil, i -C(O)O-supstituisanu heterociklil.
[0129] Termin "aminoacil" ili "amid", ili prefiks "karbamoil", "karboksamid", "supstituisani karbamoil" ili "supstituisani karboksamid" se odnosi na grupu -C(O)NRR gde svako R je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil, i supstituisani heterociklil.
[0130] Termin "haloalkilkarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na haloalkil grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0131] Termin "haloalkilkarbonilamino", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na -NHR pri čemu je R haloalkilkarbonil grupa.
[0132] Termini "alkilkarbonil" se odnose na alkil ili supstituisani alkil vezan za karbonil.
[0133] Termin "alkoksikarbonil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na alkoksi grupu povezanu za deo osnovnog molekula preko karbonil grupe.
[0134] Termin "hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na OH.
[0135] Kao što je ovde primenjeno termin "tiol" znači -SH. Tiol može biti supstituisan sa supstituentom ovde stavljenim na uvid javnosti, posebno alkil(tioalkil), aril(tioaril), ili alkoksi(tioalkoksi).
[0136] Kao što je ovde primenjeno termin "sulfonil", primenjen zasebno ili povezan sa ostalim terminima kao što je alkilsulfonil ili arilsulfonil, se odnosi na dvovalentne radikale -SO2-. U aspektima pronalaska sulfonil grupe, sulfonil grupa može biti povezana sa supstituisanim ili nesupstituisanim hidroksil, alkil grupom, etarskom grupom, alkenil grupom, alkinil grupom, aril grupom, cikloalkil grupom, cikloalkenil grupom, cikloalkinil grupom, heterocikličnom grupom, karbohidratom, peptidom, ili peptidnim derivatom.
[0137] Termin "cikloalkil" se odnosi na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. "C3do C7cikloalkil" ili "C3-7cikloalkil" ima za cilj da uključi C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Cikloalkil grupe uzete kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što su 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su uključene u definiciju za "cikloalkil".
[0138] Kao što je ovde primenjeno, "karbociklus", "karbociklil", ili "karbociklični ostatak" ima za cilj da označi bilo koji stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri ovakvih karbociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je iznad prikazano, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju za karbociklil (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklili, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, i indanil. Kada je termin "karbociklil" primenjen, on ima za cilj da uključi "aril". Premošćen prsten se javlja kada jedan ili više atoma ugljenika povezuju dva ne-susedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Zapaženo je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni na prstenu mogu takođe da budu prisutni na mostu.
[0139] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični karbociklil" ili "biciklična karbociklična grupa" ima za cilj da označi stabilni 9- ili 10-očlani karbociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan sa drugim prstenom; i drugi prsten je 5- ili 6-očlani ugljenikov prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti povezana sa svojom bočnom grupom na bilo kom atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Biciklična karbociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.
[0140] "Aril" grupe se odnose na monociklične ili policiklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil, i fenantranil. Aril delovi su dobro poznati i opisani, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., Njujork (1997).
[0141] "C6ili Cio aril" ili "C6-10aril" se odnosi na fenil i naftil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "aril", "C6ili Cio aril" ili "C6-10aril" ili "aromatični ostatak" može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.
[0142] Termin "benzil", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na metil grupu na kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa fenil grupom, pri čemu navedena fenil grupa može po izboru biti supstituisana sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.
[0143] Kao što je ovde primenjeno, termin "heterociklus", "heterociklil" ili "heterociklični prsten" ima za cilj da označi stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-očlani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S; i koji uključuje bilo koju policikličnu grupu u kojoj bilo koji od iznad-definisanih heterocikličnih prstenova je fuzionisan za benzenov prsten. Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ako je definisano).
Heterociklični prsten može biti povezan sa svojom bočnom grupom na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi koji su ovde opisani mogu biti supstituisani na ugljenikovom ili na azotovom atomu ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Azot u heterociklilu može po izboru biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj atoma S i O u heterociklilu prevazilazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj atoma S i O u heterociklilu nije veći od 1. Kada je termin "heterociklil" primenjen, on ima za cilj da uključi heteroaril.
[0144] Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe su uključeni fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, iznad pomenute heterociklile.
[0145] Primeri 5- do 10-očlanih heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil.
[0146] Primeri 5- do 6-očlanih heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe su uključeni fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, iznad pomenute heterociklile.
[0147] Kao što je ovde primenjeno, termin "biciklični heterociklil" "biciklični heterociklil" ili "biciklična heterociklična grupa" ima za cilj da označi stabilni 9- ili 10-očlani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-očlani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-očlani heteroaril prsten, 6-očlani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-očlani heterociklil, 6-očlani heterociklil ili karbociklil (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbociklil).
[0148] Biciklična heterociklična grupa može biti povezana sa svojom bočnom grupom na bilo kom heteroatomu ili ugljenikovom atomu što rezultira stabilnom strukturom. Biciklična heterociklična grupa koja je ovde opisana može biti supstituisana na ugljenikovom ili na azotovom atomu ukoliko je jedinjenje koje se dobija stabilno. Poželjno je da kada ukupni broj atoma S i O u heterociklilu prevazilazi 1, onda ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupni broj atoma S i O u heterociklilu nije veći od 1.
[0149] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil.
[0150] Kao što je ovde primenjeno, termin "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" ima za cilj da označi stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jedan heteroatomski član prstena kao što je sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→-O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2).
[0151] Premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterociklila. Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više atoma (tj., C, O, N, ili S) povezuju dva ne-susedna atome ugljenika ili azota. Primeri premošćenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ugljenikov atom, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Zabeleženo je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti koji su navedeni na prstenu mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0152] Termin "kontrajon" je primenjen da predstavi negativno naelektrisane vrste kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat.
[0153] Kada je primenjen istačkan prsten u strukturi prstena, ovo ukazuje da struktura prstena može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.
[0154] Kao što je ovde pomenuto, termin "supstituisan" znači da je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa ne-vodoničnom grupom, pod uslovom da su normalne valence održane i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent keto (tj., =O), tada su 2 vodonika na atomu zamenjena. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim grupama. Kada se kaže da je prstenasti sistem (npr., karbociklični ili heterociklični) supstituisan sa karbonil grupom ili dvostrukom vezom, namera je da karbonil grupa ili dvostruka veza budu deo (tj., unutar) prstena. Dvostruke veze prstena, kao što je ovde primenjeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0155] U slučajevima gde su atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni se mogu konvertovati u N-okside tretmanom sa oksidujućim agensom (npr., mCPBA i/ili hidrogen peroksidima) da se dobiju druga jedinjenja ovog pronalaska. Tako, prikazani i zahtevani atomi azota se smatraju da pokrivaju i prikazan azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.
[0156] Kada se bilo koja varijabla pojavljuje više od jedanput u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njegova je definicija u svakom pojavljivanju nezavisna od njegove definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ukoliko je grupa prikazana da je supstituisana sa 0-3 R grupe, tada navedena grupa može po izboru biti supstituisana sa do tri R grupe, i u svakom slučaju R je odabrano nezavisno od definicije za R. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.
[0157] Kada je veza sa supstituentom prikazana da se ukršta sa vezom koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti povezan sa bilo kojim atomom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez upućivanja na atom u kojem je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti povezan putem bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0158] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćena da se uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru obima zdravorazumne medicinske procene, pogodna za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0159] Kao što je ovde primenjeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja koja su stavljena na uvid javnosti pri čemu je osnovno jedinjenje modifikovano pravljenjem kiselih i baznih soli tog jedinjenja. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternerne amonijum soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamska, fosforna, i azotna; i soli pripremljene iz organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilinska, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska.
[0160] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Uopšteno, takve soli mogu biti pripremljene pomoću reagovanja slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši dva; uopšteno, nevodeni medijumi kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli su pronađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Iston, PA (1990), čija je objava ovim uključena putem reference.
[0161] Dodatno, jedinjenja objave mogu imati prolek oblike. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da bi se obezbedio biokativni agens (tj., jedinjenje sa Formulom I) je prolek u okviru objave. Različiti oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Za primere ovakvih prolek derivata, videti:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., poglavlje 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); i
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
[0162] Jedinjenja koja sadrže karboksi grupu mogu formirati fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da bi se dobila jedinjenja sa formulom I per se. Takvi prolekovi se poželjno administriraju oralno jer se hidroliza u mnogim slučajevima javlja prvenstveno pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti primenjena kada je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima kada se hidroliza javlja u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja sa Formulom I uključuju C1-
6alkil, C1-6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6alkoksikarboniloksi-C1-
6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i drugi dobro poznati fiziološki hidrolizabilni estri primenjeni, na primer, u oblastima penicilina i cefalosporina. Ovakvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama poznatim u oblasti.
[0163] Priprema prolekova je dobro poznata u oblasti i opisana u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA i Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Dijego, Kalifornija (1999).
[0164] Predmetni pronalazak ima za cilj da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Deuterijum ima jedan proton i jedan neutron u svom jezgru i tako ima dvostruku masu običnog vodonika. Deuterijum može biti predstavljen pomoću simbola kao što je "<2>H" ili "D". Termin "deuterisan" ovde, sam po sebi ili primenjen da modifikuje jedinjenje ili grupu, se odnosi na zamenu jednog ili više atoma vodonika, koji su povezani sa ugljenikom(cima), sa atomom deuterijuma. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.
[0165] Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska mogu uopšteno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih onima koji su obučeni poznavaoci oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, primenom odgovarajućih izotopski-obeleženih reagenasa umesto ne-obeleženih reagenasa koji se inače koriste. Takva jedinjenja imaju različite moguće primene, npr., kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog jedinjenja da se veže za ciljne proteine ili receptore, ili za snimanje jedinjenja ovog pronalaska vezanog za biološke receptore in vivo ili in vitro.
[0166] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" imaju za cilj da naznače jedinjenje koje je dovoljno otporno da preživi izolaciju iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, i formulisanje u efikasan terapijski agens. Poželjno je da jedinjenja predmetnog pronalaska ne sadrže N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.
[0167] Termin "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskog ili neorganskog. Ova fizička asocijacija uključuje vodonično vezivanje. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača inkorporirano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u pravilnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može sadržati bilo stehiometrijsku bilo nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i fazu-rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Tipični primeri solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su uopšteno poznate u oblasti.
[0168] Skraćenice kao što je ovde primenjeno, su definisane kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dvaput, "3 x" za triput, "°C" za stepeni Celzijusa, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalenti, "g" za gram ili grami, "mg" za miligram ili miligrami, "L" za litar ili litri, "mL" za mililitar ili mililitri, "µL" za mikrolitar ili mikrolitri, "N" za normalno, "M" za molarna, "mmol" za milimol ili milimoli, "min" za minut ili minuti, "h" za sat ili sati, "st" za sobna temperatura, "RT" – retention time za retenciono vreme, "RBF" - round bottom flask za posuda sa okruglim dnom, "atm" za atmosfera, "psi" - pounds per square inch za funte po kvadratnom inču, "konc." za koncentrat, "RCM" - ring-closing metathesis za metatezu sa zatvaranjem prstena, "zas" za zasićen, "SFC" - supercritical fluid chromatography za superkritična tečna hromatografija "MW" - molecular weight za molekulska masa, "mp" - melting point za tačka topljenja, "ev" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mas Spek" za masena spektrometrija, "ESI" -electrospray ionization mass spectroscopy za elektrosprej jonizaciona masena spektroskopija, "HR" - high resolution za visoka rezolucija, "HRMS" - high resolution mass spectrometry za masena spektrometrija visoke rezolucije, "LCMS" - liquid chromatography mass spectrometry za tečna hromatografija masena spektrometrija, "HPLC" - high pressure liquid chromatography za tečna hromatografija pod visokim pritiskom, "RP HPLC" - reverse phase HPLC za HPLC na reverznim fazama, "TLC" ili "tlc" - thin layer chromatography za tankoslojna hromatografija, "NMR" za nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija, "nOe" za spektroskopiju sa nuklearnim Overhauser-ovim efektom, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" – broad za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate obučenom poznavaocu oblasti.
[0169] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine poznate obučenom poznavaocu oblasti organske sinteze, koji su opisani detaljnije u Odeljku VI.
IV. BIOLOGIJA
[0170] Dok je koagulacija krvi suštinska za regulaciju hemostaze organizma, takođe je uključena u mnoga patološka stanja. U trombozi, krvni ugrušak, ili tromb, mogu se formirati i ometati cirkulaciju lokalno, izazivajući ishemiju i oštećenje organa. Alternativno, u procesu poznatom kao embolija, ugrušak se može osloboditi i zatim biti zarobljen u distalnom sudu, gde on ponovo izaziva ishemiju i oštećenje organa. Bolesti koje nastaju od formiranja patoloških trombova su kolektivno nazvane tromboembolijski poremećaji i uključuju akutni koronarni sindrom, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, trombozu u šupljini srca, ishemijski moždani udar, trombozu dubokih vena, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, prolazni ishemijski napad, i emboliju pluća. Dodatno, tromboza se javlja na veštačkim površinama u kontaktu sa krvlju, uključujući katetere, stentove, veštačke srčane zaliske, i hemodijalizne membrane.
[0171] Neka stanja doprinose riziku za razvoj tromboze. Na primer, izmene krvnog suda, promene u protoku krvi, i izmene u kompoziciji vaskularnog odeljka. Ovi faktori rizika su kolektivno poznati kao Virchow-ova trijada. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, peto izdanje, str. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
[0172] Antitrombotski agensi se često daju pacijentima koji su u riziku od razvoja tromboembolijske bolesti zbog prisustva jednog ili više predisponirajućih faktora rizika iz Virchow-ove trijade da bi sprečili formiranje okluzivnog tromba (primarna prevencija). Na primer, u uslovima ortopedske operacije (npr., zamena kuka i kolena), antitrombotski agens se učestalo administrira pre hirurške procedure. Antitrombotski agens izjednačava protrombotski stimulus izvršen pomoću izmena vaskularnog protoka (staza), moguće hirurške povrede zida suda, kao i promena u kompoziciji krvi usled odgovora akutne faze u odnosu na operaciju. Drugi primer primene antitrombotskog agensa za primarnu prevenciju je doziranje sa aspirinom, inhibitorom aktivacije trombocita, kod pacijenata koji su u riziku za razvoj trombotske kardiovaskularne bolesti. Dobro prepoznati faktori rizika u ovoj postavci uključuju starost, muški pol, hipertenziju, dijabetes melitus, izmene lipida, i gojaznost.
[0173] Antitrombotski agensi su takođe indikovani za sekundarnu prevenciju, nakon inicijalne trombotske epizode. Na primer, pacijenti sa mutacijama u faktoru V (takođe poznatim kao faktor V Leiden) i dodatnim faktorima rizika (npr., trudnoća), su dozirani sa antikoagulansima da bi se sprečilo ponavljanje venske tromboze. Drugi primer podrazumeva sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom akutnog infarkta miokarda ili akutnog koronarnog sindroma. U kliničkoj postavci, kombinacija aspirina i klopidogrela (ili drugog tienopiridina) može biti primenjena da bi se sprečio sekundarni trombotski događaj.
[0174] Antitrombotski agensi se takođe daju da se leči stanje bolesti (tj., zaustavljanjem njegovog razvoja) nakon što je već započelo. Na primer, pacijenti kod kojih je prisutna tromboza dubokih vena su lečeni sa antikoagulansima (tj., heparin, varfarin, ili LMWH) da bi se sprečio dalji rast venske okluzije. Tokom vremena, ovi agensi takođe izazivaju regresiju stanja bolesti jer se ravnoteža između protrombotskih faktora i antikoagulans/profibrinolitik puteva menja u korist drugog. Primeri na arterijskoj vaskularnoj mreži uključuju tretman pacijenata sa akutnim infarktom miokarda ili akutnim koronarnim sindromom sa aspirinom i klopidogrelom da bi se sprečio dalji rast vaskularnih okluzija i konačno dovodi do regresije trombotičkih okluzija.
[0175] Tako, antitrombotski agensi se široko primenjuju za primarnu i sekundarnu prevenciju (tj., sprečavanje ili smanjenje rizika) tromboembolijskih poremećaja, kao i lečenje već postojećeg trombotičkog procesa. Lekovi koji inhibiraju koagulaciju krvi, ili antikoagulansi, su "ključni agensi za prevenciju i lečenje tromboembolijskih poremećaja" (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
[0176] Alternativni način započinjanja koagulacije je operativan kada je krv izložena veštačkim površinama (npr., tokom hemodijalize, "on-pump" kardiovaskularne operacije, graftovi krvnih sudova, bakterijska sepsa), na površinama ćelija, ćelijskim receptorima, ćelijskom debrisu, DNK, RNK, i vanćelijskim matricama. Ovaj proces je takođe nazvan kontaktna aktivacija. Površinska apsorpcija faktora XII vodi ka konformacionoj promeni u molekulu faktora XII, time olakšavajući aktivaciju do proteolitički aktivnih molekula faktora XII (faktora XIIa i faktora XIIf). Faktor XIIa (ili XIIf) ima veliki broj ciljnih proteina, uključujući prekalikrein plazme i faktor XI. Aktivni kalikrein plazme dalje aktivira faktor XII, vodeći do amplifikacije kontaktne aktivacije. Alternativno, serinska proteaza prolilkarboksilpeptidaza može da aktivira kalikrein plazme koji je u kompleksu sa kininogenom visoke molekulske mase u multiproteinskom kompleksu koji je formiran na površini ćelija i matrica (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). Kontaktna aktivacija je površinom posredovan proces odgovoran delom za regulaciju tromboze i inflamaciju, i posredovan je, barem delimično, pomoću fibrinolitičkih-, komplement-, kininogen/kinin-, i drugih humoralnih i celularnih puteva (za pregled, Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, str. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, str.
105-128 (1998)). Biološki značaj sistema kontaktne aktivacije za tromboembolijske bolesti je podržan fenotipom miševa deficijentnih u faktoru XII. Specifičnije, miševi deficijentni u faktoru XII su bili zaštićeni od trombotske vaskularne okluzije u nekoliko modela tromboze kao i modelima moždanog udara i fenotip XII deficijentnih miševa je bio identičan sa XI deficijentnim miševima (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). Činjenica da je faktor XI niže od faktora XIIa, u kobinaciji sa identičnim fenotipom za XII i XI deficijentne miševe ukazuje da bi sistem kontaktne aktivacije mogao igrati glavnu ulogu u aktivaciji faktora XI in vivo.
[0177] Faktor XI je zimogen tripsinu-slične serinske proteaze i prisutan je u plazmi u relativno niskoj koncentraciji. Proteolitička aktivacija na unutrašnjoj R369-I370 vezi daje težak lanac (369 aminokiseline) i lak lanac (238 aminokiseline). Drugi sadrži tipičnu tripsinusličnu katalitičku trijadu (H413, D464, i S557). Smatra se da se aktivacija faktora XI pomoću trombina javlja na negativno naelektrisanim površinama, najverovatnije na površini aktiviranih trombocita. Trombociti sadrže specifična mesta (130-500/trombocitu) visokog afiniteta (0.8 nM) za aktivirani faktor XI. Nakon aktivacije, faktor XIa ostaje vezan za površinu i prepoznaje faktor IX kao svoj normalni makromolekularni supstrat. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
[0178] Dodatno mehanizmima povratne aktivacije opisanim iznad, trombin aktivira trombinom aktivirani inhibitor fibrinolize (TAFI), plazma karboksipeptidazu koja cepa C-terminalne lizin i arginin ostatke na fibrinu, redukujući sposobnost fibrina da poveća aktivaciju plazminogena zavisnu od tkivnog-tipa aktivatora plazminogena (tissue-type plasminogen activator - tPA). U prisustvu antitela na FXIa, liza ugruška se može javiti brže nezavisno od TAFI koncentracije u plazmi. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) Tako, očekuje se da inhibitori faktora XIa budu antikoagulantni i profibrinolitički.
[0179] Dodatni dokaz za anti-tromboembolijske efekte ciljanja faktora XI je izveden iz miševa deficijentnih u faktoru XI. Demonstrirano je da je potpuni nedostatak fXI zaštitio miševe od tromboze karotidne arterije indukovane gvožđe hloridom (FeCl3) (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). Takođe, nedostatak faktora XI spašava perinatalni letalni fenotip od potpunog nedostatka proteina C (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). Pored toga, babunska unakrsno-reaktivna, funkciono blokirajuća antitela na humani faktor XI štite babune od tromboze arterijsko – venskog šanta (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). Dokaz za antitrombotski efekat inhibitora malih molekula za faktor XIa je takođe stavljen na uvid javnosti u objavljenoj Američkoj patentnoj publikaciji sa brojem 2004/0180855 A1. Uzeto zajedno, ove studije ukazuju da će ciljanje faktora XI smanjiti sklonost za trombotske i tromboembolijske bolesti.
[0180] Genetski dokaz ukazuje da faktor XI nije potreban za normalnu homeostazu, nagoveštavajući superiorni bezbednosni profil mehanizma faktora XI u poređenju sa takmičarskim antitrombotskim mehanizmima. Nasuprot hemofiliji A (nedostatak faktora VIII) ili hemofiliji B (nedostatak faktora IX), mutacije gena za faktora XI koje izazivaju nedostatak faktora XI (hemofilija C) rezultiraju samo blagom do umerenom dijatezom krvarenja okarakterisanom pre svega postoperativnim ili posttraumatskim, ali retko spontanim krvarenjem. Postoperativno krvarenje se javlja većinom u tkivu sa visokim koncentracijama endogene fibrinolitičke aktivnosti (npr., usna duplja, i urogenitalni sistem). Većina slučajeva je slučajno identifikovana pomoću preoperativnog produžavanja aPTT (intrinzični sistem) bez bilo kakve prethodne istorije krvarenja.
[0181] Povećana bezbednost inhibicije XIa kao antikoagulantne terapije je dodatno podržana činjenicom da “nokaut” miševi za faktor XI, koji nemaju detektabilan faktor XI protein, doživljavaju normalni razvoj, i imaju normalni životni vek. Nije zabeležen nikakav dokaz spontanog krvarenja. aPTT (intrinzični sistem) je produženo na genski dozno-zavisni način. Zanimljivo, čak nakon ozbiljne stimulacije sistema koagulacije (presecanje repa), vreme krvarenja nije značajno produženo u poređenju sa divljim tipom i heterozigotnim pripadnicima legla. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997).) Uzeto zajedno, ova posmatranja ukazuju da visoki nivoi inhibicije faktora XIa treba da budu dobro tolerisani. Ovo je u suprotnosti sa eksperimentima ciljanja gena sa drugim faktorima koagulacije, isključujući faktor XII.
[0182] In vivo aktivacija faktora XI može biti određena pomoću formiranja kompleksa sa bilo C1 inhibitorom bilo alfa 1 antitripsinom. U studiji od 50 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda (AMI), približno 25% pacijenata je imalo vrednosti iznad gornjeg normalnog opsega kompleksa ELISA. Ova studija može biti posmatrana kao dokaz da berem u podpopulaciji pacijenata sa AMI, aktivacija faktora XI doprinosi formiranju trombina (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). Druga studija uspostavlja pozitivnu korelaciju između stepena koronarne arterioskleroze i faktora XIa u kompleksu sa alfa 1 antitripsinom (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). U još jednoj studiji, nivoi faktora XI iznad 90. procenta kod pacijenata su povezani sa 2.2-puta povećanim rizikom za vensku trombozu (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
[0183] Takođe, poželjno je da se pronađu nova jedinjenja sa povećanom aktivnošću u in vitro testovima zgrušavanja, u poređenju sa poznatim inhibitorima serinske proteaze, kao što je test aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) ili protrombinskog vremena (PT). (za opis aPTT i PT testova videti, Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, drugo izdanje, str. 41-51, McGraw-Hill, Njujork (2001)).
[0184] Takođe je poželjno i bolje je pronaći jedinjenja sa povoljnim i poboljšanim karakteristikama u poređenju sa poznatim inhibitorima serinske proteaze, u jednoj ili više sledećih kategorija koje su date kao primeri, i koje nemaju za cilj da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetička svojstva, uključujući oralnu bioraspoloživost, polu-život, i klirens; (b) farmaceutska svojstva; (c) potrebe za doziranjem; (d) faktori koji smanjuju karakteristike koncentracije u krvi od najviših do najnižih vrednosti; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktori koji smanjuju odgovornost za kliničke lek-lek interakcije; (g) faktori koji smanjuju potencijal za štetne propratne efekte, uključujući selektivnost naspram drugih bioloških ciljeva; i (h) faktori koji poboljšavaju troškove proizvodnje ili izvodljivost.
[0185] Pre-kliničke studije su demonstrirale značajne antitrombotske efekte inhibitora malih molekula za faktor XIa u zečijem i pacovskom modelu arterijske i venske tromboze, pri dozama koje čuvaju hemostazu. (Wong P.C. et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32(2):129-137 (Avg. 2011); Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(prilog 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167-174 (2007)). Pored toga, primećeno je da in vitro produžavanje aPTT pomoću specifičnih XIa inhibitora je dobar predznak efikasnosti u našim modelima tromboze. Tako, in vitro aPTT test može biti primenjen kao zamena za efikasnost in vivo. Pre-kliničke i kliničke studije koje primenjuju FXI antisens (ASO) su pokazale da je efikasan u raznim modelima venske i arterijske tromboze, u poređenju sa varfarinom ili enoksaparinom bez povećanog krvarenja (Bueller et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)).
[0186] Kao što je ovde primenjeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.
[0187] Kao što je ovde primenjeno, "lečenje" ili "tretman" pokrivaju lečenje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (b) olakšavanje stanja bolesti, tj., izazivanje regresije stanja bolesti.
[0188] Kao što je ovde primenjeno, "prevencija" je zaštitni tretman stanja bolesti da bi se smanjio i/ili minimizirao rizik i/ili smanjenje u riziku za ponavljanje stanja bolesti administriranjem pacijentu terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata tog jedinjenja. Pacijenti mogu biti odabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik za patnju od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. Za preventivni tretman, okolnosti kliničkog stanja bolesti mogu ili ne moraju još uvek biti prisutne. "Preventivni" tretman može biti podeljen u (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman za smanjenje ili minimiziranje rizika za stanje bolesti kod pacijenta kod koga još nije prisutno kliničko stanje bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana kao minimiziranje ili smanjenje rizika od ponavljanja ili drugog pojavljivanja istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.
[0189] Kao što je ovde primenjeno, "prevencija" pokriva preventivni tretman subkliničke stanja bolesti kod sisara, posebno čoveka, čiji je cilj smanjenje verovatnoće pojave kliničke stanja bolesti. Pacijenti su odabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik za patnju od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom.
[0190] Kao što je ovde primenjeno, "smanjenje rizika" pokriva terapije koje smanjuju učestalost razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takve, primarne i sekundarne preventivne terapije su primeri smanjenja rizika.
[0191] "Terapijski efikasna količina" ima za cilj da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira zasebno ili u kombinaciji da bi inhibirao faktor XIa i/ili kalikrein plazme i/ili da bi sprečio ili lečio poremećaje koji su ovde navedeni. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju preventivnim ili terapijskim efektom, bilo da su administrirane u kombinaciji, serijski, ili istovremeno.
[0192] Termin "tromboza", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na formiranje ili prisustvo tromba (mn. trombova); zgrušavanje unutar krvnog suda koje može izazvati ishemiju ili infarkt tkiva koje se snabdeva pomoću suda. Termin "embolija", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na iznenadno blokiranje arterije pomoću ugruška ili stranog materijala koji je donet do svog mesta nagomilavanja putem struje krvi. Termin "tromboembolija", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na začepljenje krvnog suda sa trombotskim materijalom nošenim pomoću struje krvi od mesta stvaranja da bi se zapušio drugi sud. Termin "tromboembolijski poremećaji" podrazumeva i "trombotske" i "embolijske" poremećaje (definisane iznad).
[0193] Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde primenjeno uključuje arterijske kardiovaskularne tromboembolijske poremećaje, venske kardiovaskularne ili cerebrovaskularne tromboembolijske poremećaje, i tromboembolijske poremećaje u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji. Termin "tromboembolijski poremećaji" kao što je ovde primenjeno takođe uključuje specifične poremećaje odabrane od, ali nisu ograničeni na, nestabilnu anginu ili druge akutne koronarne sindrome, atrijalnu fibrilaciju, prvi ili rekurentni infarkt miokarda, ishemijsku iznenadnu smrt, prolazni ishemijski napad, moždani udar, aterosklerozu, perifernu okluzivnu arterijsku bolest, vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu arterijsku trombozu, cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, emboliju bubrega, emboliju pluća, i trombozu kao posledicu medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. Medicinski implanti ili uređaji uključuju, ali nisu ograničeni na: protetske zaliske, veštačke zaliske, trajne katetere, stentove, krvne oksigenatore, šantove, vaskularne pristupne portove, ventrikularne pomoćne uređaje i veštačka srca ili srčane komore, i graftove sudova. Procedure uključuju, ali nisu ograničene na: kardiopulmonalni bajpas, perkutanu koronarnu intervenciju, i hemodijalizu. U sledećem tehničkom rešenju, termin "tromboembolijski poremećaji" uključuje akutni koronarni sindrom, moždani udar, trombozu dubokih vena, i emboliju pluća.
[0194] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za lečenje tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća, i tromboze kao posledice medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površina koja promoviše trombozu. U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za lečenje tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, moždanog udara, venske tromboze, atrijalne fibrilacije, i tromboze kao posledice medicinskih implantata i uređaja.
[0195] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za primarnu prevenciju tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, ishemijske iznenadne smrti, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća, i tromboze kao posledice medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za primarnu prevenciju tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, moždanog udara, venske tromboze, i tromboze kao posledice medicinskih implantata i uređaja.
[0196] U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za sekundarnu prevenciju tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, rekurentnog infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća, i tromboze kao posledice medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. U sledećem tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje metodu za sekundarnu prevenciju tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od akutnog koronarnog sindroma, moždanog udara, atrijalne fibrilacije i venske tromboze.
[0197] Termin "moždani udar", kao što je ovde primenjeno, se odnosi na embolijski moždani udar ili aterotrombotski moždani udar koji nastaje iz okluzivne tromboze u zajedničkoj karotidnoj, unutrašnjoj karotidnoj, ili intracerebralnim arterijama.
[0198] Zabeleženo je da tromboza uključuje okluziju suda (npr., nakon bajpasa) i ponovnu okluziju (npr., tokom ili nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike). Tromboembolijski poremećaji mogu nastati iz stanja koja uključuju ali nisu ograničena na aterosklerozu, operaciju ili hirurške komplikacije, produženu imobilizaciju, arterijsku fibrilaciju, kongenitalnu trombofiliju, kancer, diabetes, efekte lekova ili hormona, i komplikacije trudnoće.
[0199] Tromboembolijski poremećaji su često povezani sa pacijentima sa aterosklerozom. Faktori rizika za aterosklerozu uključuju ali nisu ograničeni na muški pol, starost, hipertenziju, poremećaje lipida, i dijabetes melitus. Faktori rizika za aterosklerozu su u isto vreme faktori rizika za komplikacije ateroskleroze, tj., tromboembolijske poremećaje.
[0200] Slično, arterijska fibrilacija je često povezana sa tromboembolijskim poremećajima. Faktori rizika za arterijsku fibrilaciju i kasniji tromboembolijski poremećaji uključuju kardiovaskularnu bolest, reumatsku bolest srca, nereumatsku bolest mitralnog zaliska, hipertenzivnu kardiovaskularnu bolest, hroničnu bolest pluća, i razne ostale srčane abnormalnosti kao i tireotoksikozu.
[0201] Dijabetes melitus je često povezan sa aterosklerozom i tromboembolijskim poremećajima. Faktori rizika za češći tip 2 uključuju ali nisu ograničeni na porodičnu istoriju, gojaznost, fizičku neaktivnost, rasu/etničku pripadnost, prethodno prethodno lošim rezultatima testiranja glukoze nakon gladovanja ili testa tolerancije glukoze, istoriju gestacionog dijabetes melitusa ili rođenje "krupne bebe", hipertenziju, nizak HDL holesterol, i sindrom policističnih jajnika.
[0202] Faktori rizika za kongenitalnu trombofiliju uključuju sticanje funkcionalnih mutacija u faktorima koagulacije ili gubitak funkcionalnih mutacija u antikoagulantnim- ili fibrinolitičkim putevima.
[0203] Tromboza je povezana sa raznim tipovima tumora, npr., pankreasni kancer, kancer dojke, tumori mozga, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, gastrointestinalni maligniteti, i Hodžkin ili non-Hodžkin limfom. Skorašnje studije ukazuju da učestalost kancera kod pacijenata sa trombozom odražava učestalost posebnog tipa kancera u opštoj populaciji (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimor), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). Stoga, najčešći kanceri povezani sa trombozom kod muškaraca su prostate, kolorektalni, mozga, i kancer pluća, i kod žena su dojke, jajnika, i kancer pluća. Zapažena stopa venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata sa kancerom je značajna. Varirajuće stope za VTE između različitih tipova tumora su najverovatnije povezane sa odabirom populacije pacijenata. Pacijenti sa kancerom koji su u riziku za trombozu mogu imati bilo koji ili sve od sledećih faktora rizika: (i) stadijum kancera (tj., prisustvo metastaza), (ii) prisustvo centralnog venskog katetera, (iii) operacija i antikancerske terapije uključujući hemoterapiju, i (iv) hormoni i antiangiogeni lekovi. Tako, uobičajena je klinička praksa da se pacijenti koji imaju napredne tumore doziraju sa heparinom ili nisko-molekularnim heparinom da bi se sprečili tromboembolijski poremećaji. Brojni nisko-molekularni heparinski preparati su odobreni od strane FDA za ove indikacije.
[0204] Postoje tri glavne kliničke situacije kada se razmatra prevencija VTE kod pacijenta sa kancerom: (i) pacijent je ležeći tokom dužeg vremenskog perioda; (ii) ambulantni pacijent prima hemoterapiju ili zračenje; i (iii) pacijent je sa trajnim centralnim venskim kateterima. Nefrakcionisani heparin (unfractioned heparin - UFH) i heparin niske molekulske mase (LMWH) su efikasni antitrombotski agensi kod pacijenata sa kancerom koji su podvrgnuti operaciji. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
A. In Vitro testovi
[0205] Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora koagulacionih faktora XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, kalikreina plazme ili trombina, može biti određena primenom relevantne prečišćene serinske proteaze, redom, i odgovarajućeg sintetičkog supstrata. Stopa hidrolize hromogenog ili fluorogenog supstrata pomoću relevantne serinske proteaze je izmerena i u odsustvu i prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska. Hidroliza supstrata je rezultirala oslobađanjem pNA (para nitroanilina), koji je praćen spektrofotometrijski merenjem povećanja u apsorbanciji na 405 nm, ili oslobađanjem AMC (amino metilkumarina), koji je praćen spektrofotometrijski merenjem povećanja u emisiji na 460 nm sa ekscitacijom na 380 nm. Smanjenje u stopi promene apsorbancije ili fluorescencije u prisustvu inhibitora ukazuje na enzimsku inhibiciju. Ovakve metode su poznate obučenom poznavaocu iz oblasti. Rezultati ovog testa su izraženi kao inhibitorna konstanta, Ki.
[0206] Određivanja Faktora XIa su izvršena u 50 mM HEPES puferu na pH 7.4 koji sadrži 145 mM NaCl, 5 mM KCl, i 0.1% PEG 8000 (polietilen glikol; JT Baker ili Fisher Scientific). Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog Faktora XIa pri konačnoj koncentraciji od 25-200 pM (Haematologic Technologies) i sintetičkog supstrata S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix ili AnaSpec) pri koncentraciji od 0.0002-0.001 M.
[0207] Određivanja Faktora VIIa su izvršena u 0.005 M kalcijum hloridu, 0.15 M natrijum hloridu, 0.05 M HEPES puferu koji sadrži 0.1% PEG 8000 na pH od 7.5. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog Faktora VIIa (Haematologic Technologies) ili rekombinantnog humanog Faktora VIIa (Novo Nordisk) pri konačnoj test koncentraciji od 0.5-10 nM, rekombinantnog rastvorljivog tkivnog faktora pri koncentraciji od 10-40 nM i sintetičkog supstrata H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; Chromogenix ili BMPM-2; AnaSpec) pri koncentraciji od 0.001-0.0075 M.
[0208] Određivanja Faktora IXa su izvršena u 0.005 M kalcijum hloridu, 0.1 M natrijum hloridu, 0.0000001 M Refludan-u (Berlex), 0.05 M TRIS bazi i 0.5% PEG 8000 na pH od 7.4. Refludan je dodat da inhibira male količine trombina u komercijalnim preparatima humanog Faktora IXa. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog Faktora IXa (Haematologic Technologies) pri konačnoj test koncentraciji od 20-100 nM i sintetičkog supstrata PCIXA2100-B (CenterChem) ili Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem) pri koncentraciji od 0.0004-0.0005 M.
[0209] Određivanja Faktora Xa su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu na pH od 7.5 koji sadrži 0.2 M natrijum hlorid i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog Faktora Xa (Haematologic Technologies) pri konačnoj test koncentraciji od 150-1000 pM i sintetičkog supstrata S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix) pri koncentraciji od 0.0002-0.00035 M.
[0210] Određivanja Faktora XIIa su izvršena u 0.05 M HEPES puferu na pH 7.4 koji sadrži 0.145 M NaCl, 0.05 M KCl, i 0.1% PEG 8000. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog Faktora XIIa pri konačnoj koncentraciji od 4 nM (American Diagnostica) i sintetičkog supstrata SPECTROZYME® #312 (H-D-CHT-Gly-L-ArgpNA.2AcOH; American Diagnostica) pri koncentraciji od 0.00015 M.
[0211] Određivanja plazma kalikreina su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu na pH od 7.5 koji sadrži 0.1-0.2 M natrijum hlorid i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog plazma kalikreina (Enzyme Research Laboratories) pri konačnoj test koncentraciji od 200 pM i sintetičkog supstrata S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-ArgpNA; Chromogenix) pri koncentraciji od 0.00008-0.0004 M.
[0212] Određivanja trombina su izvršena u 1 M natrijum fosfatnom puferu na pH od 7.5 koji sadrži 0.2 M natrijum hlorida i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog alfa trombina (Haematologic Technologies ili Enzyme Research Laboratories) pri konačnoj test koncentraciji od 200-250 pM i sintetičkog supstrata S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Chromogenix ili AnaSpec) pri koncentraciji od 0.0002-0.0004 M.
[0213] Michaelis-ova konstanta, Km, za hidrolizu supstrata pomoću svake proteaze, je određena na 25 °C ili 37 °C u odsustvu inhibitora. Vrednosti za Ki su određene dozvoljavanjem proteazi da reaguje sa supstratom u prisustvu inhibitora. Reakcijama je dozvoljeno da traju tokom perioda od 20-180 minuta (zavisno od proteaze) i brzine (stopa promene apsorbancije ili fluorescencije naspram vremena) su merene. Sledeće veze su primenjene da se izračunaju Ki vrednosti:
za kompetitivni inhibitor sa jednim mestom vezivanja; ili
i
za kompetitivni inhibitor gde:
voje brzina kontrole u odsustvu inhibitora;
vsje brzina u prisustvu inhibitora;
Vmaxje maksimalna brzina reakcije;
I je koncentracija inhibitora;
A je minimum preostale aktivnosti (obično nula);
B je maksimum preostale aktivnosti (obično 1.0);
n je Hilov koeficijent, mera broja i kooperativnosti mogućih mesta vezivanja inhibitora;
ICso je koncentracija inhibitora koja proizvodi 50% inhibicije pod uslovima testa; Kije konstanta disocijacije enzim: inhibitor kompleksa;
S je koncentracija supstrata; i
Kmje Michaelis-ova konstanta za supstrat.
[0214] Selektivnost jedinjenja može biti procenjena uzimanjem odnosa Ki vrednosti za datu proteazu sa Kivrednosti za proteazu od značaja (tj., selektivnost za FXIa naspram proteaze P = Kiza proteazu P/ Kiza FXIa). Jedinjenja sa odnosima selektivnosti >20 se smatraju selektivnim.
[0215] Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora koagulacije može biti određena primenom standardnog ili modifikovanog testa zgrušavanja. Povećanje u vremenu zgrušavanja plazme u prisustvu inhibitora je pokazatelj antikoagulacije. Relativno vreme zgrušavanja je vreme zgrušavanja u prisustvu inhibitora podeljeno sa vremenom zgrušavanja u odsustvu inhibitora. Rezultati ovog testa mogu biti izraženi kao IC1.5x ili IC2x, koncentracija inhibitora potrebna da se poveća vreme zgrušavanja 1.5 puta ili 2 puta, redom, u odnosu na vreme zgrušavanja u odsustvu inhibitora. IC1.5x ili IC2x je pronađena pomoću linearne interpolacije iz grafika relativnog vremena zgrušavanja naspram koncentracije inhibitora primenom koncentracije inhibitora koja obuhvata IC1.5x ili IC2x.
[0216] Vremena zgrušavanja su određena primenom citrirane normalne humane plazme kao i plazme dobijene iz brojnih laboratorijskih životinjskih vrsta (npr., pacov, ili zec). Jedinjenje je razblaženo u plazmi počevši sa 10 mM DMSO polaznim (stock) rastvorom. Konačna koncentracija DMSO je manja od 2%. Testovi zgrušavanja plazme su izvedeni u automatizovanom analizatoru zgrušavanja (Sysmex, Dade-Behring, Ilinois). Slično, vremena zgrušavanja mogu biti određena iz laboratorijskih životinjskih vrsta ili ljudi koji su dozirani sa jedinjenjima pronalaska.
[0217] Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je određeno primenom ACTIN® (Dade-Behring, Ilinois) prateći uputstva na cedulji u pakovanju. Plazma (0.05 mL) je zagrevana do 37 °C tokom 1 minuta. ACTIN® (0.05 mL) je dodat u plazmu i inkubiran tokom dodatnih 2 do 5 minuta. Kalcijum hlorid (25 mM, 0.05 mL) je dodat u reakciju da se pokrene koagulacija. Vreme zgrušavanja je vreme u sekundama od momenta dodatka kalcijum hlorida dok se ne otkrije ugrušak.
[0218] Protrombinsko vreme (PT) je određeno primenom tromboplastina (Innovin, Dade-Behring, Ilinois) prateći uputstva ne cedulji u pakovanju. Plazma (0.05 mL) je zagrevana do 37 °C tokom 1 minuta. Tromboplastin (0.1 mL) je dodat u plazmu da se započne koagulacija. Vreme zgrušavanja je vreme u sekundama od momenta dodatka tromboplastina dok se ne otkrije ugrušak.
[0219] Određivanja himotripsina su izvršena u 50 mM HEPES puferu na pH 7.4 koji sadrži 145 mM NaCl, 5 mM KCl, i 0.1% PEG 8000 (polietilen glikol; JT Baker ili Fisher Scientific). Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog himotripsina pri konačnoj koncentraciji od 0.2-2 nM (Calbiochem) i sintetičkog supstrata S-2586 (Metoksi-Succinyl-Arg-Pro-Tyr-pNA; Chromogenix) pri koncentraciji od 0.0005-0.005 M.
[0220] Određivanja tripsina su izvršena u 0.1 M natrijum fosfatnom puferu na pH od 7.5 koji sadrži 0.2 M natrijum hlorid i 0.5% PEG 8000. Određivanja su izvršena primenom prečišćenog humanog tripsina (Sigma) pri konačnoj test koncentraciji od 0.1-1 nM i sintetičkog supstrata S-2222 (Bz-Ile-Glu (gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Chromogenix) pri koncentraciji od 0.0005-0.005 M.
[0221] Tipični Primeri koji su stavljeni ispod na uvid javnosti su testirani u testu Faktora XIa koji je opisan iznad i pronađeno je da imaju inhibitornu aktivnost na Faktor XIa. Primećen je opseg inhibitorne aktivnosti na Faktor XIa (Ki vrednosti) od ≤ 10 µM (10000 nM).
[0222] Tipični Primeri koji su stavljeni ispod na uvid javnosti su testirani u testu Kalikreina Plazme koji je iznad opisan, sa nekim Primerima koji imaju i inhibitornu aktivnost na Faktor XIa i Kalikrein Plazme. Za one Primere gde je inhibitorna aktivnost za Kalikrein Plazme primećena kao Ki vrednosti ≤ 10 µM (10000 nM), inhibitorna aktivnost je prijavljena.
B. In Vivo testovi
[0223] Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao antitrombotičnih agenasa može biti određena primenom relevantnih in vivo modela tromboze, uključujući In Vivo modele električno indukovane tromboze karotidne arterije i In Vivo zečije modele tromboze arteriovenskog šanta.
a. In Vivo model električno indukovane tromboze karotidne arterije (Electricallyinduced Carotid Artery Thrombosis - ECAT)
[0224] Zečiji ECAT model, opisan od strane Wong et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000)), može biti primenjen u ovoj studiji. Mužjaci novozelandskih belih zečeva su anestezirani sa ketaminom (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) i ksilazinom (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Ovi anestetici su dopunjeni ako je potrebno. Sonda elektromagnetnog protoka je postavljena na segment izolovane karotidne arterije da bi se pratio protok krvi. Test agensi ili transporter će biti dati (i.v., i.p., s.c., ili oralno) pre ili nakon započinjanja tromboze. Tretman lekom pre započinjanja tromboze je primenjen da se podesi sposobnost test agenasa da spreče i smanje rizik od formiranja tromba, dok doziranje nakon započinjanja je primenjen da se podesi sposobnost da se leči postojeća trombotska bolest. Formiranje tromba je indukovano električnom stimulacijom karotidne arterije tokom 3 min pri 4 mA primenom spoljašnje bipolarne elektrode od nerđajućeg čelika. Protok krvi u karotidi je meren kontinuirano tokom perioda od 90-min da bi se pratila okluzija indukovana trombom. Ukupan karotidni protok krvi tokom 90 min je izračunat pomoću trapezoidnog pravila. Prosečan karotidni protok tokom 90 min je potom određen konvertovanjem ukupnog karotidnog protoka krvi tokom 90 min u procenat ukupnog kontrolnog karotidnog protoka krvi, koji bi se dobio ako bi kontrolni protok krvi bio održavan neprekidno tokom 90 min. EDso (doza koja je povećala prosečan karotidni protok krvi tokom 90 min na 50% kontrolnog) jedinjenja su procenjene pomoću programa nelinearne regresije najmanjih kvadrata primenom Hilove sigmoidne Emaxjednačine (DeltaGraph; SPSS Inc., Čikago, IL). b. In vivo zečiji model tromboze arteriovenskog (AV) šanta
[0225] Model zečijeg AV šanta, opisan od strane Wong et al. (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000)), može biti primenjen u ovoj studiji. Mužjaci novozelandskih belih zečeva su anestezirani sa ketaminom (50 mg/kg 50 mg/kg/h IM) i ksilazinom (10 mg/kg 10 mg/kg/h IM). Ovi anestetici su dopunjeni ako je potrebno. Femoralna arterija, jugularna vena i femoralna vena su izolovane i kateterizovane. AV šant uređaj napunjen fiziološkim rastvorom je povezan između kanila femoralne arterije i femoralne vene. AV šant uređaj se sastoji od spoljašnjeg dela “tygon” cevi (dužina = 8 cm; unutrašnji prečnik = 7.9 mm) i unutrašnjeg dela cevi (dužina = 2.5 cm; unutrašnji prečnik = 4.8 mm). AV šant takođe sadrži 8-cm-dugu 2-0 svilenu nit (Ethicon, Samervil, NJ). Krv protiče od femoralne arterije preko AV-šanta u femoralnu venu. Izloženost krvi koja teče svilenoj niti indukuje formiranje značajnog tromba. Četrdeset minuta kasnije, šant je otkačen i svilena nit prekrivena trombom je merena. Test agensi ili transporter će biti dati (i.v., i.p., s.c., ili oralno) pre otvaranja AV šanta. Procentualna inhibicija formiranja tromba je određena za svaku grupu za lečenje. IDso vrednosti (doza koja proizvodi 50% inhibicije formiranja tromba) su potvrđene pomoću programa nelinearne regresije najmanjih kvadrata koji primenjuje Hilovu sigmoidnu Emaxjednačinu (DeltaGraph; SPSS Inc., Čikago, IL).
[0226] Anti-inflamatorni efekat ovih jedinjenja može biti demonstriran u testu ekstravazacije Evans Blue boje primenom miševa sa nedostatkom inhibitora C1-estaraze. U ovom modelu, miševi su dozirani sa jedinjenjem predmetnog pronalaska, Evans Blue boja je injektirana preko repne vene, i ekstravazacija plave boje je određena spektrofotometrijskim sredstvima iz ekstrakata tkiva.
[0227] Sposobnost jedinjenja aktuelnog pronalaska da smanji ili spreči sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, na primer, kao što je primećeno tokom “on-pump” kardiovaskularnih procedura, može biti testirana u in vitro perfuzionim sistemima, ili pomoću
“on-pump” hirurških procedura kod većih sisara, uključujući pse i babune. Očitavanja za procenu koristi jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju na primer smanjeni gubitak trombocita, smanjenje komplekse trombocit / bela krvna ćelija, smanjene nivoe neutrofilne elastaze u plazmi, smanjenu aktivaciju faktora komplementa, i smanjenu aktivaciju i/ili potrošnju proteina kontaktne aktivacije (kalikreina plazme, faktora XII, faktora XI, kininogena visoke molekulske mase, inhibitora C1-estaraze).
[0228] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna kao inhibitori dodatnih serinskih proteaza, naročito humanog trombina, humanog kalikreina plazme i humanog plazmina. Zbog njihovog inhibitornog dejstva, ova jedinjenja su indikovana za primenu u prevenciji ili lečenju fizioloških reakcija, uključujući koagulaciju krvi, fibrinolizu, regulaciju krvnog pritiska i inflamaciju, i zarastanje rana katalizovano prethodno pomenutom klasom enzima. Specifično, jedinjenja imaju korisnost kao lekovi za lečenje bolesti koje nastaju zbog povišene trombinske aktivnosti iznad pomenutih serinskih proteaza, kao što je infarkt miokarda, i kao reagensi primenjeni kao antikoagulansi u obradi krvi do plazme za dijagnostičke i druge komercijalne svrhe.
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE
[0229] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana u takvim oralnim doznim oblicima kao što su tablete, kapsule (od kojih svaki uključuje formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem ili formulacije povremenog oslobađanja), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi, i emulzije. Oni takođe mogu biti administrirani u intravenskom (bolus ili infuzija), intraperitonealnom, subkutanom, ili intramuskularnom obliku, pri čemu svi primenjuju dozne oblike dobro poznate obučenim poznavaocima farmaceutskih oblasti. Mogu biti administrirani samostalno, ali će uopšteno biti administrirani sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.
[0230] Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koji sadrži jedinjenje pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na medijume uopšteno prihvaćene u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima, uključujući, tj., adjuvans, ekscipijens ili transporter, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za raspadanje, agensi za vlaženje, emulgatori, suspendujući agensi, zaslađivači, agensi za korekciju ukusa, parfemi, antibakterijski agensi, agensi protiv gljivica, lubrikanti i agensi za raspodelu, zavisno od prirode načina administracije i doznih oblika. Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su unutar domena obučenih poznavaoca oblasti. Ovi uključuju, bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; ispitanika kome treba da se administrira kompozicija koja sadži agens; nameravani put administracije kompozicije; i terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i ne-vodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu uključiti brojne različite sastojke i aditive dodatno aktivnom agensu, takve dodatne sastojke koji su uključeni u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, vezujućih sredstava, itd., dobro poznate obučenim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktora uključenih u njihov odabir, su pronađeni u raznim lako dostupnim izvorima kao što je, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje (1990).
[0231] Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati zavisno od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike posebnog agensa i njegov način i put administracije; vrsta, starost, pol, zdravlje, medicinsko stanje, i masa primaoca; priroda i stepen simptoma; vrsta istovremenog lečenja; učestalost lečenja; put administracije, bubrežna i funkcija jetre kod pacijenta, i željeni efekat. Lekar ili veterinar mogu da odrede i propišu efikasnu količinu leka potrebnu da se spreči, suprotstavi, ili zaustavi napredak tromboembolijskih poremećaja.
[0232] Kao opšte uputstvo, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se primeni za naznačene efekte, će se kretati između oko 0.001 do oko 1000 mg/kg telesne mase, poželjno između oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne mase po danu, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 20 mg/kg/danu. Intravenski, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.001 do oko 10 mg/kg/minuti tokom infuzije konstantne brzine. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama od dva, tri, ili četiri puta dnevno.
[0233] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti administrirana parenteralnom administracijom (npr., intra-venski, intra-arterijski, intramuskularno, ili subkutano. Kada je administrirana intra-venski ili intra-arterijski, doza se može davati neprekidno ili povremeno. Pored toga, formulacija može biti razvijena za intramuskularnu i subkutanu isporuku koja obezbeđuje postepeno oslobađanje aktivnog farmaceutskog sastojka. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija je čvrsta formulacija, npr., sprej-sušena kompozicija, koja može biti primenjena kao takva, ili u koju lekar ili pacijent dodaje rastvarače, i/ili razblaživače pre primene.
[0234] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana u intranazalnom obliku putem topikalne primene pogodnih intranazalnih transportera, ili preko transdermalnih puteva, primenom transdermalnih kožnih flastera. Kada se administrira u obliku transdermalnog sistema isporuke, administracija doze će, naravno, biti neprekidna pre nego povremena tokom doznog režima.
[0235] Jedinjenja se tipično administriraju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima, ili nosačima (zajedno naznačeni ovde kao farmaceutski nosači) pogodno odabranim u odnosu na nameravani oblik administracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.
[0236] Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može biti kombinovana sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je laktoza, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično; za oralnu administraciju u tečnom obliku, oralne komponente leka mogu biti kombinovane sa bilo kojim oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Pored toga, kada se želi ili je potrebno, pogodna vezivna sredstva, lubrikanti, agesi za raspadanje, i boje mogu biti takođe inkorporirani u smešu. Pogodna vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakanta, ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove, i slično. Lubrikanti primenjeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Agensi za raspadanje uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.
[0237] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirana u obliku lipozomalnih sistema isporuke, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani iz raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholini.
[0238] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti spojena sa rastvorljivim polimerima kao nosačima ciljajućeg leka. Takvi polimeri mogu uključiti polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituisane sa palmitoil ostacima. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti spojena sa klasom biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polilaktičnom kiselinom, poliglikolnom kiselinom, kopolimerima polilaktične i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolaktonom, polihidroksi buternom kiselinom, poliortoestrima, poliacetalima, polidihidropiranima, policijanoacilatima, i umreženim ili amfipatičnim blok kopolimerima hidrogelova. Čvrste disperzije se takođe nazivaju disperzijama čvrstog stanja. U nekim tehničkim rešenjima, bilo koje jedinjenje koje je ovde opisano je formulisano kao sprej sušena disperzija (spray dried dispersion - SDD). SDD je jednofazna amorfna molekularna disperzija leka u polimernom matriksu. To je čvrsti rastvor pripremljen rastvaranjem leka i polimera u rastvaraču (npr., acetonu, metanolu ili slično) i sprej sušenjem rastvora. Rastvarač brzo isparava iz kapi što brzo očvršćava smešu leka i polimera zarobljavajući lek u amorfnom obliku kao što je amorfna molekularna disperzija.
[0239] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administraciju mogu sadržati od oko 1 miligram do oko 1000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% po masi zasnovano na ukupnoj masi kompozicije.
[0240] Želatinske kapsule mogu sadržati aktivni sastojak i nosače u prahu, kao što su laktoza, skrob, celulozni derivati, magnezijum stearat, stearinska kiselina, i slično. Slični razblaživači mogu biti primenjeni da se naprave komprimovane tablete. I tablete i kapsule mogu biti proizvedene kao proizvodi sa kontinuiranim oslobađanjem da bi se obezbedilo stalno oslobađanje leka tokom perioda od nekoliko sati. Komprimovane tablete mogu biti obložene šećerom ili obložene filmom da bi se prikrio bilo koji neprijatan ukus i zaštitila tableta od okoline, ili enterički obložene radi selektivnog raspadanja u gastrointestinalnom traktu.
[0241] Tečni dozni oblici za oralnu administraciju mogu sadržati boje i agese za korekciju ukusa da bi se poboljšalo prihvatanje od strane pacijenta.
[0242] Uopšteno, voda, pogodno ulje, fiziološki rastvor, vodena dekstroza (glukoza), i srodni rastvori šećera i glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu administraciju poželjno sadrže u vodi rastvornu so aktivnog sastojka, pogodne agense za stabilizaciju, i ako je neophodno, puferske supstance. Antioksidansi kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, bilo sami bilo kombinovani, su pogodni agensi za stabilizaciju. Takođe primenjeni su limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Dodatno, parenteralni rastvori mogu sadržati konzervanse, kao što je benzalkonijum hlorid, metil-ili propil-paraben, i hlorobutanol.
[0243] Pogodni farmaceutski nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardnom referentnom tekstu u ovoj oblasti.
[0244] Kada su jedinjenja ovog pronalaska kombinovana sa drugim antikoagulantnim agensima, na primer, dnevna doza može biti oko 0.1 do oko 100 miligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 0.1 do oko 100 miligrama po kilogramu telesne mase pacijenta. Za dozni oblik tablete, jedinjenja ovog pronalaska uopšteno mogu biti prisutna u količini od oko 5 do oko 300 miligrama po doznoj jedinici, i drugi anti-koagulans u količini od oko 1 do oko 500 miligrama po doznoj jedinici.
[0245] Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska administrirana u kombinaciji sa antitrombocitnim agensom, kao opšte uputstvo, tipično dnevna doza može biti oko 0.01 do oko 300 miligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 50 do oko 150 miligrama antitrombocitnog agensa, poželjno oko 0.1 do oko 4 miligrama jedinjenja predmetnog pronalaska i oko 1 do oko 3 miligrama antitrombocitnog agensa, po kilogramu telesne mase pacijenta.
[0246] Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska administrirana u kombinaciji sa trombolitičkim agensom, tipično dnevna doza može biti oko 0.1 do oko 100 miligrama jedinjenja predmetnog pronalaska, po kilogramu telesne mase pacijenta i, u slučaju trombolitičkih agenasa, uobičajena doza trombolitičkog agensa kada se administrira zasebno može biti smanjena za oko 50-80% kada se administrira sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0247] Posebno kada su obezbeđeni kao pojedinačna dozna jedinica, postoji mogućnost za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada su jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinovani u pojedinačnoj doznoj jedinici oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u pojedinačnoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimiziran (to jest, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo da se minimizira kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već takođe, moguće je da se kontroliše oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalnom traktu tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u želucu već radije se oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen sa materijalom koji utiče na kontinuirano oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt i takođe služi da minimizira fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Pored toga, komponenta sa kontinuiranim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponente javlja samo u crevu. Još jedan pristup bi uključio formulaciju kombinovanog proizvoda u kojoj je jedna komponenta obložena sa polimerom za kontinuirano i/ili enteričko oslobađanje, i druga komponenta je takođe obložena sa polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog stepena viskoziteta ili drugim odgovarajućim materijalima kao što je poznato u oblasti, sa ciljem da bi se dodatno razdvojile aktivne komponente. Polimerni premaz služi da se formira dodatna barijera za interakciju sa drugom komponentom.
[0248] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenti proizvoda kombinacije predmetnog pronalaska, bilo administriranih u pojedinačnom doznom obliku bilo administriranih u zasebnim oblicima ali u isto vreme na isti način, će biti očigledni obučenim poznavaocima oblasti, jednom kad im bude dostupna predmetna objava.
[0249] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e) odabran od otvarača kalijumovih kanala, blokatora kalijumovih kanala, blokatora kalcijumovih kanala, inhibitora izmenjivača natrijuma i vodonika, antiaritmijskih agenasa, antiaterosklerotskih agenasa, antikoagulanasa, antitrombotskih agenasa, protrombolitičkih agenasa, antagonista fibrinogena, diuretika, antihipertenzivnih agenasa, inhibitora ATPaze, antagonista mineralokortikoidnih receptora, inhibitora fosfodiestaraze, antidijabetičnih agenasa, anti-inflamatornih agenasa, antioksidanasa, modulatora angiogeneze, agenasa protiv osteoporoze, tarapija zamene hormona, modulatora hormonskih receptora, oralnih kontraceptiva, agenasa protiv gojaznosti, antidepresiva, antianksioznih agenasa, antipsihotičnih agenasa, antiproliferativnih agenasa, antitumorskih agenasa, agenasa protiv ulcerozne i gastroezofagealne refluks bolesti, agenasa hormona rasta i/ili sekretagoga hormona rasta, tiroidnih mimetika, anti-infektivnih agenasa, antivirusnih agenasa, antibakterijskih agenasa, agenasa protiv gljivica, agenasa za snižavanje holesterola/lipida i terapija lipidnog profila, i agenasa koji imitiraju ishemijsko predstanje i/ili ošamućeni miokard, ili njihovih kombinacija.
[0250] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e) odabran od antiaritmijskog agensa, anti-hipertenzivnog agensa, anti-koagulantnog agensa, anti-trombocitnog agensa, agensa za inhibiranje trombina, trombolitičkog agensa, fibrinolitičkog agensa, blokatora kalcijumovih kanala, blokatora kalijumovih kanala, agensa za snižavanje holesterola/lipida, ili njihove kombinacije.
[0251] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e) odabran od varfarina, nefrakcionisanog heparina, heparina niske molekulske mase, sintetskog pentasaharida, hirudina, argatrobana, aspirina, ibuprofena, naproksena, sulindaka, indometacina, mefenamata, dipiridamola, droksikama, diklofenaka, sulfinpirazona, piroksikama, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, abciksimaba, melagatrana, ksimelagatrana, disulfatohirudina, aktivatora tkivnog plazminogena, modifikovanog aktivatora tkivnog plazminogena, anistreplaze, urokinaze, i streptokinaze, ili njihove kombinacije.
[0252] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju pri čemu dodatni terapijski agens je antihipertenzivni agens odabran od ACE inhibitora, antagonista AT-1 receptora, antagonista beta-adrenergičkih receptora, antagonista ETA receptora, antagonista dvostrukih ETA/AT-1 receptora, inhibitora renina (aliskirena) i inhibitora vazopepsidaze, antiaritmijski agens odabran od IKurinhibitora, antikoagulans odabran od inhibitora trombina, antitrombin-III aktivatora, heparin ko-faktor II aktivatora, drugih inhibitora faktora XIa, drugih inhibitora kalikreina, antagonista inhibitora aktivatora plazminogena (PAI-1), inhibitora trombinom aktiviranog inhibitora fibrinolize (TAFI), inhibitora faktora VIIa, inhibitora faktora IXa, i inhibitora faktora Xa, ili antitrombocitni agens odabran od GPIIb/IIIa blokatora, GP Ib/IX blokatora, antagonista proteazom aktiviranog receptora 1 (PAR-1), antagonista proteazom aktiviranog receptora4 (PAR-4), prostaglandin E2 receptor EP3 antagonista, antagonista receptora za kolagen, inhibitora fosfodiestaraze-III, antagonista P2Y1receptora, P2Y12antagonista, antagonista tromboksanskih receptora, inhibitora ciklooksigenaze-1, i aspirina, ili njihove kombinacije.
[0253] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je dodatni terapijski agens(i) anti-trombocitni agens ili njegova kombinacija.
[0254] U sledećem tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, pri čemu je dodatni terapijski agens anti-trombocitni agens klopidogrel.
[0255] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana zasebno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Pomoću "administriran u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" se označava da su jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa administrirani istovremeno sisaru koji se leči. Kada se administriraju u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili sekvencijalno u bilo kom redosledu u različitim vremenskim tačkama. Tako, svaka komponenta može biti administrirana zasebno ali dovoljno vremenski blizu tako da obezbeđuje željeni terapijski efekat.
[0256] Jedinjenja koja mogu biti administrirana u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, antikoagulanse, anti-trombin agense, antitrombocitne agense, fibrinolitike, hipolipidemijske agense, antihipertenzivne agense, i antiishemijske agense.
[0257] Drugi antikoagulantni agensi (ili agensi inhibicije koagulacije) koji mogu biti primenjeni u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju varfarin, heparin (bilo nefrakcionisani heparin ili bilo koji komercijalno dostupan heparin niske molekulske mase, na primer LOVENOX®), sintetski pentasaharid, direktno delujuće inhibitore trombina uključujući hirudin i argatroban kao i druge inhibitore faktora VIIa, inhibitore faktora IXa, inhibitore faktora Xa (npr., ARIXTRA®, apiksaban, rivaroksaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, i one stavljene na uvid javnosti u WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, i WO 00/076970), inhibitore faktora XIa, i inhibitore aktiviranog TAFI i PAI-1 poznate u oblasti.
[0258] Termin anti-trombocitni agensi (ili inhibitorni agensi trombocita), kao što je ovde primenjeno, označava agense koji inhibiraju funkciju trombocita, na primer, putem inhibicije agregacije, adhezije trombocita ili sekrecije sadržaja granula trombocita. Takvi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, razne poznate nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDs) kao što su acetaminofen, aspirin, kodein, diklofenak, droksikam, fentanil, ibuprofen, indometacin, ketorolak, mefenamat, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, sufentanil, sulfinpirazon, sulindak, i farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi prolekovi. Od NSAIDs, aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i piroksikam su poželjni. Drugi pogodni inhibitorni agensi trombocita uključuju glikoprotein IIb/IIIa antagoniste (npr., tirofiban, eptifibatid, abciksimab, i integrelin), antagoniste tromboksan-A2-receptora (npr., ifetroban), inhibitore tromboksan-A-sintetaze, inhibitore fosfodiestaraze-III (PDE-III) (npr., dipiridamol, cilostazol), i PDE-V inhibitore (kao što je sildenafil), antagoniste proteazom aktiviranog receptora 1 (PAR-1) (npr., E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 i SCH-205831), i farmaceutski prihvatljive soli ili njihove prolekove.
[0259] Ostali primeri pogodnih anti-trombocitnih agenasa za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, sa ili bez aspirina, su antagonisti ADP (adenozin difosfat) receptora, poželjno antagonisti purinergičnih receptora P2Yi i P2Y12, sa P2Y12koji je još poželjniji. Poželjni antagonisti P2Y12receptora uključuju klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, i kangrelor, i farmaceutski prihvatljive soli ili njihove prolekove. Tiklopidin i klopidogrel su takođe poželjna jedinjenja pošto je poznato da su blaži od aspirina na gastrointestinalni trakt u primeni. Klopidogrel je još poželjniji agens.
[0260] Poželjni primer je trostruka kombinacija jedinjenja predmetnog pronalaska, aspirina, i drugog anti-trombocitnog agensa. Poželjno, anti-trombocitni agens je klopidogrel ili prasugrel, poželjnije klopidogrel.
[0261] Termin inhibitori trombina (ili anti-trombinski agensi), kao što je ovde primenjeno, označava inhibitore serinske proteaze trombina. Pomoću inhibicije trombina, razni procesi posredovani trombinom, kao što je trombinom posredovana aktivacija trombocita (to jest, na primer, agregacija trombocita, i/ili sekrecija sadržaja trombocitnih granula uključujući serotonin) i/ili formiranje fibrina su ometeni. Brojni inhibitori trombina su poznati obučenom poznavaocu oblasti i razmatrano je da se ovi inhibitori primene u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjima. Ovakvi inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate boroarginina, boropeptide, heparine, hirudin, argatroban, dabigatran, AZD-0837, i one stavljene na uvid javnosti u WO 98/37075 i WO 02/044145, i farmaceutski prihvatljive soli i njihove prolekove. Derivati boroarginina i boropeptidi uključuju N-acetil i peptid derivate boronske kiseline, kao što su C-terminalni a-aminoboronske kiseline derivati lizina, ornitina, arginina, homoarginina i odgovarajućih njihovi izotiouronijum analozi. Termin hirudin, kao što je ovde primenjeno, uključuje pogodne derivate ili analoge hirudina, ovde naznačene kao hiruloge, kao što je disulfatohirudin.
[0262] Termin trombolitički (ili fibrinolitički) agensi (ili trombolitici ili fibrinolitici), kao što je ovde primenjeno, označava agense koji liziraju krvne ugruške (trombove). Ovakvi agensi uključuju tkivni aktivator plazminogena (TPA, prirodni ili rekombinantni) i njihove modifikovane oblike, anistreplazu, urokinazu, streptokinazu, tenekteplazu (TNK), lanoteplazu (nPA), inhibitore faktora VIIa, inhibitore trombina, inhibitore faktora IXa, Xa, i XIa, PAI-I inhibitore (tj., inaktivatore inhibitora tkivnog aktivatora plazminogena), inhibitore aktiviranog TAFI, inhibitore alfa-2-antiplazmina, i anizoilovani plazminogen streptokinaza aktivatorski kompleks, uključujući farmaceutski prihvatljive soli ili njihove prolekove. Termin anistreplaza, kao što je ovde primenjeno, se odnosi na anizoilovani plazminogen streptokinaza aktivatorski kompleks, kao što je opisano, na primer, u Evropskoj patentnoj prijavi sa brojem 028,489, čija je objava ovde inkorporirana pomoću navedene reference. Termin urokinaza, kao što je ovde primenjeno, ima za cilj da naznači urokinazu i sa dvostrukim i jednostrukim lancem, od kojih je druga takođe navedena ovde kao prourokinaza.
[0263] Primeri pogodnih agenasa za snižavanje holesterola/lipida i terapije lipidnog profila za primenu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr., pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, i ostale statine), modulatore aktivnosti receptora za lipoprotein niske gustine (low-density lipoprotein - LDL) (npr., HOE-402, PCSK9 inhibitore), sekvestrante žučne kiseline (npr., holestiramin i kolestipol), nikotinsku kiselinu ili njihove derivate (npr., NIASPAN®), GPR109B (receptor nikotinske kiseline) modulatore, derivate fenofibrinske kiseline (npr., gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i druge modulatore peroksizom proliferator-aktiviranih receptora (PPAR) alfa, PPARdelta modulatore (npr., GW-501516), PPARgama modulatore (npr., rosiglitazon), jedinjenja koja imaju višestruku funkcionalnost za modulisanje aktivnosti raznih kombinacija PPARalfa, PPARgama i PPARdelta, probukol ili njihove derivate (npr., AGI-1067), inhibitore apsorpcije holesterola i/ili inhibitore Niemann-Pick C1-sličnog transportera (npr., ezetimib), inhibitore holesterol estar transfer proteina (npr., CP-529414), inhibitore skvalen sintaze i/ili inhibitore skvalen epoksidaze ili njihove smeše, acil koenzim A: holesteril aciltransferaza (ACAT) 1 inhibitore, ACAT2 inhibitore, dvostruke ACAT1/2 inhibitore, inhibitore ilealnog transporta žučne kiseline (ili inhibitore apikalnog natrijum zavisnog transporta žučne kiseline), inhibitore mikrozomalnog proteina za transfer triglicerida, modulatore jetrenih-X-receptora (liver-X-receptor - LXR) alfa, LXRbeta modulatore, LXR dvostruke alfa/beta modulatore, FXR modulatore, omega 3 masne kiseline (npr., 3-PUFA), biljne stanole i/ili estre masnih kiselina i biljnih stanola (npr., sitostanol estar primenjen u BENECOL® margarinu), inhibitore endotelijalne lipaze, i HDL funkcionalne mimetike koji aktiviraju reverzni transport holesterola (npr., apoAI derivate ili mimetike apoAI peptida).
[0264] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti kombinovana sa inhibitorima rastvorljive guanilat ciklaze, inhibitorima himaze, ROMK inhibitorima, ACE inhibitorima, ATII inhibitorima, ATR inhibitorima, NEP inhibitorima i drugim jedinjenjima da bi se lečila insuficijencija srca.
[0265] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard kvaliteta ili kontrola, u testovima ili ogledima koji uključuju inhibiciju trombina, Faktora VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili kalikreina plazme. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kitu, na primer, za primenu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje trombin, Faktor VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili kalikrein plazme. XIa. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska bi moglo biti primenjeno kao referenca u testu da bi se uporedila njegova poznata aktivnost sa jedinjenjem sa nepoznatom aktivnosti. Ovo bi osiguralo sprovodiocu eksperimenta da je test izveden pravilno i obezbedilo osnovu za poređenje, naročito ako je ispitivano jedinjenje bilo derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi ili protokoli, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom bi mogla biti primenjena da se ispita njihova efikasnost.
[0266] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti primenjena u dijagnostičkim testovima koji uključuju trombin, Faktor VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili kalikrein plazme. Na primer, prisustvo trombina, Faktora VIIa, IXa, Xa XIa, i/ili kalikreina plazme u nepoznatom uzorku bi se moglo odrediti dodavanjem relevantnog hromogenog supstrata, na primer S2366 za Faktor XIa, seriji razblaženja koja sadrže test uzorak i po izboru jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska. Ako je uočena proizvodnja pNA u rastvorima koji sadrže test uzorak, ali ne u prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska, tada se zaključuje da je prisutan Faktor XIa.
[0267] Izuzetno potentna i selektivna jedinjenja predmetnog pronalaska, ona koja imaju Ki vrednosti manje od ili jednake sa 0.001 µM naspram ciljne proteaze i veće od ili jednake sa 0.1 µM naspram drugih proteaza, mogu takođe biti primenjena u dijagnostičkim testovima koji uključuju kvantifikaciju trombina, Faktora VIIa, IXa, Xa, XIa, i/ili kalikreina plazme u uzorcima seruma. Na primer, količina Faktora XIa u uzorcima seruma bi mogla biti određena pažljivom titracijom proteazne aktivnosti u prisustvu relevantnog hromogenog supstrata, S2366, sa potentnim inhibitorom Faktora Xia predmetnog pronalaska.
[0268] Predmetni pronalazak takođe obuhvata predmet proizvodnje. Kao što je ovde primenjeno, predmet proizvodnje ima za cilj da uključi, ali da ne bude ograničen na, kitove i pakovanja. Predmet proizvodnje predmetnog pronalaska, sadrži: (a) prvu posudu; (b) farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prve posude, pri čemu kompozicija, sadrži: prvi terapijski agens, koji sadrži: jedinjenje predmetnog pronalaska ili oblik farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja; i, (c) cedulju pakovanja u kojoj se navodi da farmaceutska kompozicija može biti primenjena za lečenje tromboembolijskog i/ili inflamatornog poremećaja (kao što je definisano prethodno). U sledećem tehničkom rešenju, cedulja pakovanja navodi da farmaceutska kompozicija može biti primenjena u kombinaciji (kao što je definisano prethodno) sa drugim terapijskim agensom da bi se lečio tromboembolijski i/ili inflamatorni poremećaj. Predmet proizvodnje može dalje sadržavati: (d) drugu posudu, pri čemu su komponente (a) i (b) smeštene unutar druge posude i komponenta (c) je smeštena unutar ili van druge posude. Smeštena unutar prve i druge posude znači da odgovarajuća posuda drži stavku unutar svojih granica.
[0269] Prva posuda je sud primenjen da drži farmaceutsku kompoziciju. Ova posuda može biti za proizvodnju, skladištenje, transport, i/ili individualnu/masovnu prodaju. Prva posuda je namenjena da obuhvati flašu, teglu, bočicu, bocu, špric, epruvetu (npr., za preparat kreme), ili bilo koju drugu posudu primenjenu da se proizvede, čuva, skladišti, ili distribuira farmaceutski proizvod.
[0270] Druga posuda je ona primenjena da drži prvu posudu i, po izboru, cedulju pakovanja. Primeri druge posude uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr., kartonska kutija ili plastična), kolete, tetrapaci, kese (npr., papirne ili plastične kese), vrećice, i vreće. Cedulja pakovanja može biti fizički pričvršćena za spoljašnjost prve posude pomoću trake, lepka, spajalice, ili drugom metodom vezivanja, ili se može naći unutar druge posude bez bilo kakvih fizičkih sredstava vezivanja za prvu posudu. Alternativno, cedulja pakovanja se nalazi na spoljašnjosti druge posude. Kada se nalazi na spoljašnjosti druge posude, poželjno je da je cedulja pakovanja fizički pripojena pomoću trake, lepka, spajalice, ili druge metode vezivanja. Alternativno, može biti prislonjena uz ili dodirivati spoljašnjost druge posude bez fizičkog vezivanja.
[0271] Cedulja pakovanja je nalepnica, etiketa, oznaka, itd. koja navodi informacije koje se odnose na farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar prve posude. Navedene informacije će obično biti određene od strane regulatorne agencije koja upravlja oblašću u kojoj treba da se proda predmet proizvodnje (npr., američka Agencija za hranu i lekove). Poželjno, cedulja pakovanja specifično navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Cedulja pakovanja može biti napravljena od bilo kog materijala sa kog osoba može čitati informacije sadržane unutar ili na njoj. Poželjno, cedulja pakovanja je materijal koji se može štampati (npr., papir, plastika, karton, folija, samolepljivi papir ili plastika, itd.) na kojem su željene informacije formirane (npr., odštampane ili nanete).
[0272] Ostale karakteristike pronalaska će postati očigledne tokom sledećih opisa tehničkih rešenja uzetih kao primer koji su dati za ilustraciju pronalaska i nisu namenjeni da budu limitirajući. Sledeći Primeri su bili pripremljeni, izolovani i okarakterisani primenom metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti.
VI. OPŠTA SINTEZA UKLJUČUJUĆI SHEME
[0273] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana putem mnogih metoda dostupnih obučenim poznavaocima oblasti organske hemije (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Opšte sheme sinteze za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane ispod. Ove sheme su ilustrativne i nemaju cilj da ograniče moguće tehnike koje obučeni poznavalac oblasti može primeniti da bi pripremio jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti. Različite metode za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska će biti očigledne onima koji su obučeni u oblasti. Dodatno, razni koraci u sintezi mogu biti izvedeni izmenjenim redosledom da bi dali željeno jedinjenje ili jedinjenja.
[0274] Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska pripremljeni pomoću metoda koje su opisane u opštim shemama su dati u oblasti intermedijera i primera koja je predstavljena u daljem tekstu. Priprema homohiralnih primera može biti izvedena pomoću tehnika poznatih obučenom poznavaocu oblasti. Na primer, homohiralna jedinjenja mogu biti pripremljena razdvajanjem racemskih proizvoda pomoću preparativne HPLC hiralne faze. Alternativno, jedinjenja kao primeri mogu biti pripremljena pomoću metoda poznatih da daju enantiomerno obogaćene proizvode. One uključuju, ali nisu ograničene na, inkorporaciju funkcionalnosti hiralnih pomoćnika u racemske intermedijere koji služe da kontrolišu dijastereoselektivnost transformacija, obezbeđujući enantio-obogaćene proizvode nakon cepanja hiralnog pomoćnika.
[0275] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine poznate obučenim poznavaocima oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana primenom metoda koje su ispod opisane, zajedno sa sintetskim metodama poznatim u oblasti sintetske organske hemije, ili pomoću varijacija na njima kao što će razumeti obučeni u oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su ispod opisane. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača odgovarajućim za reagense i materijale koji su korišćeni i pogodnim za transformacije koje su izvršene. Biće razumljivo obučenim poznavaocima oblasti organske sinteze da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati procenu da bi se modifikovao redosled sintetskih koraka ili da bi se odabrala jedna posebna shema procesa među ostalima da bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.
[0276] Biće takođe prepoznato da je još jedno značajno razmatranje u planiranju bilo kog sintetskog puta u ovoj oblasti, razuman izbor zaštitne grupe koja se primenjuje za zaštitu reaktivne funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima opisanim u ovom pronalasku. Merodavan prikaz koji opisuje brojne alternative obučenim praktičarima je Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley-Interscience (2006)).
[0277] Reprezentativna pirimidinon jedinjenja 1a ovog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u Shemi 1. Primenom modifikovane procedure opisane od strane Xiao (Organic Letters, 11:1421 (2009)), odgovarajuće supstituisani pirimidin-4-ol derivati 1b mogu biti spojeni sa prikladno supstituisanim makrocikličnim aminom 1c u prisustvu HATU i DBU u rastvaraču kao što je CH3CN da se obezbede pirimidinon jedinjenja 1a. Kada prsten A je SEM-zaštićeni imidazolov prsten, dodatni korak uklanjanja zaštite koji koristi 4N HCl u dioksanu ili TFA u DCM-u je primenjen da bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska.
[0278] Shema 2 opisuje sintezu pogodno supstituisanih pirimidin-4-ol derivata 1b. Suzuki-Miyaura kuplovanje između 6-hloropirimidin-4-ola (2a) i odgovarajuće supstituisane heteroaril boronske kiseline ili estra 2c u prisustvu baze kao što je Hunig-ova baza ili tribazni kalijum fosfat, u smeši rastvarača, kao što je toluen i etanol, ili THF, primenom prekatalizatora kao što je Pd(PPh3)4ili XPhos 2. generacije obezbeđuje 1b. Alternativno, kada je primenjen 4-hloro-6-metoksipirimidin 2b, dodatni korak uklanjanja zaštite, korišćenjem vodenog HBr na povišenim temperaturama, je potreban da se obezbede pirimidin-4-ol derivati 1b.
[0279] Intermedijeri za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska pri čemu prsten A i B su 6-očlani heterociklil (primer - piridin) mogu biti izvedeni iz odgovarajuće supstituisanih aldehida 3a u skladu sa opštom metodom opisanom u Shemi 3. Kondenzacija aldehida 3a (X= N, Y = Z = M = CH) pripremljenog u skladu sa modifikovanom procedurom koju je opisao Negi (Synthesis, 991 (1996)), sa (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidom u prisustvu anhidrovanog bakar sulfata ili cezijum karbonata u rastvaraču kao što je DCM daje sulfinimin 3b (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). Primenom modifikovane procedure koju je opisano Kuduk (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004)), pogodno supstituisani Grinjarovi reagensi, na primer alilmagnezijum bromid, mogu biti dodati u sulfinimin 3b da se dobije sulfinamid 3c, kao smeša dijastereomera koja može biti razdvojena u različitim fazama niza. Dijastereoselektivnost za dodavanje alilmagnezijum bromida u sulfinimin 3b može biti poboljšana korišćenjem indijum(III) hlorida u skladu sa modifikovanom procedurom od Xu-a (Xu, M-H, Organic Letters, 10(6):1259 (2008)). Suzuki-Miyaura kuplovanje između 4-hloropiridina 3c i odgovarajuće supstituisane heteroaril boronske kiseline ili estra 3e u prisustvu baze kao što je kalijum fosfat, u smeši rastvarača, kao što je DMSO i H2O, ili DMF, primenom prekatalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2●CH2Cl2kompleks obezbeđuje 3g.
Alternativno, Suzuki-Miyaura kuplovanje između boronske kiseline 3d i odgovarajuće supstituisanog heteroaril halida 3f može biti primenjeno da se pripremi 3g. Interkonverzija zaštitne grupe može biti postignuta u dva koraka da se dobije 3h. Alternativno, interkonverzija zaštitne grupe se inicijalno može odigrati na 3c praćeno Suzuki-Miyaura kuplovanjem. Anilin 3h može potom biti spojen sa odgovarajuće supstituisanom karboksilnom kiselinom 3i primenom T3P® i baze, kao što je piridin, da se dobije amid 3j.
Primenom modifikovane procedure koju je opisao Lovely (Tetrahedron Letters, 44:1379
(2003)), 3j, praćenjem predtretmana sa p-toluensulfonskom kiselinom da bi se formirao piridinijum jon, može biti ciklizovan putem metateze sa zatvaranjem prstena primenom katalizatora, kao što je Grubs-ov katalizator druge generacije u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, ili toluen na povišenoj temperaturi, da se dobije piridin-koji sadrži makrociklus 3k. Alken može biti redukovan sa vodonikom preko bilo paladijuma na ugljeniku bilo oksida platine, i naknadno uklanjanje zaštite sa TFA u DCM-u ili 4M HCl u dioksanu obezbeđuje amin 3l. Jedinjenja sa formulom 3l mogu biti konvertovana u jedinjenja u ovom pronalasku u skladu sa Shemom 1.
[0280] Metode za sintezu velikog broja različitih supstituisanih piridinskih jedinjenja koja su korisna kao polazni materijali za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska su dobro poznate u oblasti i detaljno su razmatrane. (Za primere metoda korisnih za pripremu piridinskih polaznih materijala videti: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl.1-4), John Wiley & Sons, Njujork (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, Njujork (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, Njujork (1996)).
[0281] U slučajevima gde pogodno supstituisane boronske kiseline nisu komercijalno dostupne, modifikacija ovog pristupa može biti prihvaćena pri čemu je heteroaril halid podvrgnut paladijumom posredovanom kuplovanju sa diboronskim vrstama kao što je bis(pinakolato) diboron ili bis(neopentil glikolato)diboron da se obezbedi odgovarajući 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan ili 5,5-dimetil-[1,3,2]dioksaborolan intermedijer primenom metode od Ishiyama, T. et al. (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995)). Alternativno, ovaj isti intermedijer može biti pripremljen pomoću reakcije intermedijernog halida sa odgovarajućim dialkoksihidroboranom kao što je opisano od strane Murata et al. (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997)). Boron pinakolat intermedijer može biti primenjen umesto boronskih kiselina za kuplovanje sa aril/heteroaril halidima ili triflatima ili boron pinakolat intermedijer može biti konvertovan u boronske kiseline. Alternativno, odgovarajuće boronske kiseline mogu biti pripremljene pomoću metal-halogen izmene aril/heteroaril halida, kvenčovanjem sa trialkoksiborat reagensom, i vodenim ispiranjem da se obezbede boronske kiseline (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
[0282] Takođe je utvrđeno da obim sinteze intermedijera može biti dodatno proširen van primene metodologije Suzuki-Miyaura kuplovanja pošto prekursor heteroaril halidi ili triflati koji su iznad opisani su takođe prekursori za metodologije unakrsnog kuplovanja Stille, Negishi, Hiyama, i Kumada-tipa (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
[0283] Intermedijeri za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska pri čemu prsten A je imidazolski prsten, mogu biti pripremljeni iz odgovarajućeg N-zaštićenog alilglicina (4a) u skladu sa opštom metodom prikazanom na Shemi 4 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). Kondenzacija 4a sa pogodno supstituisanim alfa-bromoketonom koji nosi heteroaril grupu (4b) u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum bikarbonat, kalijum karbonat ili cezijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je DMF obezbeđuje keto estarski intermedijer koji može biti ciklizovan da se dobije imidazol (4c) zagrevanjem u prisustvu viška amonijum acetata u rastvaraču kao što je toluen ili ksilen. Ova poslednja transformacija može biti povoljno izvedena u maloj razmeri na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru ili u velikoj razmeri refluksovanjem smeše dok se uklanja voda putem Dean-Stark-ove klopke. Imidazolski intermedijer (4c) koji se dobija je potom zaštićen tretmanom sa SEM-Cl u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili dicikloheksilmetilamin u rastvaraču kao što je THF ili DCM. Heteroaril bromid (4d) koji se dobija je potom konvertovan u odgovarajući amino-heterociklil (4e) zagrevanjem u zatvorenom sudu sa viškom amonijum hidroksida, u prisustvu bakar jodida, baze kao što je kalijum karbonat i katalitičke količine prolina u DMSO-u kao rastvaraču. Acilacija 4e sa odgovarajućom alkenoičnom kiselinom i agensom za kuplovanje kao što je T3P® ili BOP reagens, ili alternativno, tretmanom sa hloridom alkenoične kiseline u prisustvu baze kao što je TEA, DIPEA, ili piridin obezbeđuje dien 4f, koji podleže metatezi zatvaranja prstena zagrevanjem u razblaženom rastvoru u prisustvu p-toluen sulfonske kiseline i Grubs-ovog katalizatora druge generacije u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili DCE da se obezbedi odgovarajući makrociklus (4g). Alternativno, RCM se može odvijati u mikrotalasnoj peći na povišenim temperaturama bez pTsOH. Redukcija dvostruke veze praćeno brominacijom sa NBS-om na sobnoj temperaturi daje 4h. Suzuki-Miyaura kuplovanje sa metilboronskom kiselinom ili tetrametilstananom i uklanjanje zaštitne grupe (PG), obezbeđuje intermedijer 4i.
Intermedijer 4i može biti konvertovan u jedinjenja predmetnog pronalaska praćenjem koraka koji su opisani u Shemi 1.
[0284] Shema 5 opisuje intermedijere u predmetnom pronalasku gde prsten B je heterociklil (primer -pirazol). Hloropiridin 3b podleže interkonverziji zaštitne grupe da se obezbedi 5a koji može biti spojen za 4-nitropirazole 5b nakon zagrevanja sa Pd(II) soli kao što je Pd(OAc)2u prisustvu fosfinskog liganda i baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF ili DMA, kao što je opisano od strane Sames (Goikhman, R., Jacques, T.L. and Sames, D., J. Am. Chem. Soc., 131:3042 (2009)). Cink/HOAc redukcija nitropirazola, 5c, praćeno amidacijom sa odgovarajuće supstituisanom karboksilnom kiselinom, 5d, obezbeđuje 5e. Makrociklizacija je potom postignuta putem metateze zatvaranje prstena primenom Grubs-ovog rutenijum katalizatora druge generacije da se dobije 5f.
Hidrogenizacija dobijenog olefina i cepanje zaštitne grupe daje amin 5g. Jedinjenja sa formulom 5g mogu biti konvertovana u jedinjenja u ovom pronalasku nakon kuplovanja sa odgovarajuće supstituisanim pirimidin-4-ol derivatom, 1b, u skladu sa Shemom 1.
[0285] Jedinjenja u ovom pronalasku koja nose alternativnu regiohemijsku supstituciju pirazola mogu biti sintetisana kao što je prikazano na Shemi 6. Kada je R prikladna zaštitna grupa (primer - trimetilsililetoksimetil), uklanjanje zaštite sa 6a do 6b može biti praćeno sa alkilacijom sa alkil halidom pod baznim uslovima, nakon reakcije sa boronskom kiselinom u prisustvu Cu(II) soli kao što je Cu(OAc)2, ili nakon reakcije sa aril jodidom u prisustvu CuI i diamin liganda. U većini slučajeva, alkilacija nastavlja da daje isključivo proizvod prikazan u
6c. U odabranim slučajevima, proizvodi sa regiohemijom pirazola koja je prikazana na Shemi 5 su formirani kao sporedna komponenta.
[0286] Jedinjenja u ovom pronalasku koja nose alternativnu regiohemijsku supstituciju pirazola mogu biti sintetisana kao što je prikazano na Shemi 6. Kada je R prikladna zaštitna grupa (primer - trimetilsililetoksimetil), uklanjanje zaštite sa 6a do 6b može biti praćeno sa alkilacijom sa alkil halidom pod baznim uslovima, nakon reakcije sa boronskom kiselinom u prisustvu Cu(II) soli kao što je Cu(OAc)2, ili nakon reakcije sa aril jodidom u prisustvu CuI i diamin liganda. U većini slučajeva, alkilacija nastavlja da daje isključivo proizvod prikazan u 6c. U odabranim slučajevima, proizvodi sa regiohemijom pirazola koja je prikazana na Shemi 5 su formirani kao sporedna komponenta.
[0287] Intermedijeri za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska pri čemu R<1a>je -F mogu biti pripremljena u skladu sa Shemom 7. Olefin 5f može biti podvrgnut hidrofluorovanju, dajući čak četiri izomerna alkil fluorida. Nakon razdvajanja izomera, uklanjanje zaštite sa amin zaštitne grupe je postignuto pomoću delovanja bilo TFA bilo HCl, kao što je prethodno prikazano na Shemama 3-5. Intermedijerni 7a i 7b mogu biti temeljno obrađeni do jedinjenja ovog pronalaska u skladu sa procedurom koja je opisana u Shemi 1.
[0288] Intermedijeri za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska koja odgovaraju Formuli V mogu biti pripremljeni u skladu sa Shemom 8. Hloropiridin 5a je reagovao sa vodenim hidrazinom da bi se proizveo supstituisani hidrazin 8a. Ovaj hidrazin može biti ciklizovan nakon tretmana sa α-cijanoketonima 8b da bi se dobili aminopirazoli 8c. Ovi intermedijeri (8c) mogu biti temeljno obrađeni do jedinjenja ovog pronalaska u skladu sa procedurama koje su opisane u Shemama 1 i 3.
[0289] Shema 9 opisuje sintezu pogodno supstituisanih pirimidin-4-ol derivata gde je G<1>supstituisani fenil. Anilin 9a može biti konvertovan u pogodno supstituisani triazol 9b u jednom reakcionom sudu, u dva koraka. Specifično, anilin 9a je konvertovan u aril azid in situ što je praćeno cikloadicijom sa pogodno supstituisanim alkinom u prisustvu bakarnog katalizatora, kao što je Cu2O, da se obezbedi 9b. Demetilacija 9b u skladu sa Shemom 2 obezbeđuje pirimidin-4-ol derivate 9c. Kada R<10>je trimetilsilil grupa, silil deo može biti konvertovan u hlorid na povišenoj temperaturi sa NCS-om u prisustvu silika gela. Anilin 9a može biti konvertovan u jodid 9d sa p-TsOH, NaNO2, i NaI. Podvrgavanje jodida 9d raznim N-arilacijama ili Suzuki-Miyaura kuplovanjima, praćeno demetilacijom u skladu sa Shemom 2, daje dodatne pirimidin-4-ol derivate 9e. Kada je R<8>tetrazol, intermedijer 9g može biti pripremljen prvim tretmanom anilina 9a sa trimetoksimetanom i natrijum azidom praćeno demetilacijom u skladu sa Shemom 2.
[0290] Shema10 opisuje sintezu pogodno supstituisanih pirimidin-4-ol derivata gde R<8>je tiadiazol. Bromid 10a može biti konvertovan u acetil jedinjenje 10b kuplovanjem sa 1-(trimetilsilil)etanonom sa Pd katalizatorom.10b može reagovati sa etil hidrazinkarboksilatom da se formira 10c, koje nakon tretmana sa SOCl2daje tiadiazol jedinjenje 10d. Intermedijer 10e može biti dobijeno demetilacijom 10d u skladu sa Shemom 2.
[0291] Reprezentativna sinteza jedinjenja u ovom pronalasku gde prsten A je metoksi-piridin je predstavljena na Shemi 11. Benzaldehid 11a je primenjen u Horner-Wadsworth-Emmonsovoj reakciji sa (S)-terc-butil (1-(dimetoksifosforil)-2-oksoheks-5-en-3-il)karbamatom (prethodno opisana sinteza) kako bi se dobio 11b. Potom, enon 11b je konvertovan u ključni intermedijer 11c tretmanom sa NH4OAc-om i razdvojen hiralnom hromatografijom na lldl i lld2. Metilacija hiralnog separacionog proizvoda 11d2 je dala 2-metioksi piridin 11e. Zn posredovana redukcija nitro grupe je dala anilin 11f. Kuplovanje anilina 11f sa 2-metilbut-3enoinskom kiselinom pomoću metoda koje su poznate u oblasti sinteze je rezultiralo formiranjem 11g. Sledeća metateza zatvaranja prstena je formirala dva izomera llhl i llh2.
Hidrogenacija i uklanjanje zaštite sa llhl i llh2 je dalo značajni intermedijer 1111 i 1112 koji mogu biti kuplovani da bi se dobila jedinjenja ovog pronalaska.
[0292] Odgovarajuća piridonska jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti pripremljena metodologijama naznačenim u Shemama 12 do 14.
[0293] Druga jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže azol mogu takođe biti pridružena putem nacrta prikazanog u Shemi 15 praćenjem procedure koja je predstavljena za sisteme piridin/on prstena.
[0294] Prečišćavanje intermedijera i konačnih proizvoda je izvedeno putem hromatografije bilo normalnih bilo reverznih faza. Hromatografija normalnih faza je izvedena primenom prethodno pripremljenih SiO2kartridža eluiranjem sa bilo gradijentima heksana i EtOAc bilo DCM i MeOH sem ako nije drugačije naznačeno. Preparativna HPLC reverznih faza je izvedena primenom C18 kolona eluiranjem sa gradijentima Rastvarača A (90% voda, 10% MeOH, 0.1% TFA) i Rastvarača B (10% voda, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm) ili sa gradijentima Rastvarača A (90% voda, 10% ACN, 0.1% TFA) i Rastvarača B (10% voda, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm) ili sa gradijentima Rastvarača A (98% voda, 2% ACN, 0.05% TFA) i Rastvarača B (98% ACN, 2% voda, 0.05% TFA, UV 220 nm) (ili) SunFire Prep C18 OBD 5µ 30x100mm, 25 min gradijent od 0-100% B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1
[0295] Ukoliko nije drugačije navedeno, analiza konačnih proizvoda je izvedena analitičkom HPLC reverznih faza.
[0296] Metoda A: Waters SunFire kolona (3.5 µm C18, 3.0 x 150 mm). Primenjena je gradijent elucija (0.5 mL/min) od 10-100% Rastvarača B tokom 12 min i potom 100% Rastvarača B tokom 3 min. Rastvarač A je (95% voda, 5% acetonitril, 0.05% TFA) i Rastvarač B je (5% voda, 95% acetonitril, 0.05% TFA, UV 254 nm).
[0297] Metoda B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, potom 0.75-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min.
[0298] Metoda C: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 minuta, potom 0.75- minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min
[0299] Metoda X: ZORBAX® SB C18 kolona (4.6x75mm). Primenjena je gradijent elucija (2.5 mL/min) od 0-100% Rastvarača B tokom 8 min i potom 100% Rastvarača B tokom 2 min. Rastvarač A je (90% voda, 10% MeOH, 0.02% H3PO4) i Rastvarač B je (10% voda, 90% MeOH, 0.02% H3PO4, UV 220 nm).
Intermedijer 1
Pripremanje N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0300]
1A. Pripremanje N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida [0301] Et3N (2.1 mL, 15.3 mmol) je dodat rastvoru 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (3 g, 12.7 mmol) i TFAA (2.2 mL, 15.3 mmol) u DCM-u (100 mL). Rastvor je mešan tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim koncentrovan na oko 15 mL zapremine i prečišćen silika gel hromatografijom na normalnim fazama (gradijent heksani-EtOAc) da se dobije N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (4 g, 12.06 mmol, 95% prinos) kao beli prah.
IB. Pripremanje N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida [0302] Bistar, narandžasti rastvor N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.2 g, 9.65 mmol) u HOAc (20 ml) i 48% vod HBr (5.5 ml, 48.2 mmol) je zagrevan do 60 °C tokom 1.5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni in vacuo. EtOAc (100 mL) i zas. vod. NaHCO3su dodati ostatku. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan dva puta sa EtOAc-om (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i koncentrovani. Ostatak je triturisan sa Et2O-om i filtriran da se dobije N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (1.2 g, 3.78 mmol, 39.2% prinos) kao beli prah.
Intermedijer 2
Pripremanje (R)-2-metilbut-3-enske kiseline
[0303]
2A. Pripremanje (R)-4-benzil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-ona
[0304] Rastvoru 2-metilbut-3-enske kiseline (5.59 g, 55.9 mmol) i NMM-a (6.14 mL, 55.9 mmol) u THF-u (62 mL) na 0 °C je dodat pivaloil hlorid (6.87 mL, 55.9 mmol) u kapima. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C, i mešana tokom ∼2 h. U odvojenoj posudi: Rastvoru (R)-4-benziloksazolidin-2-ona (8.25 g, 46.6 mmol) u THF-u (126 mL) na -78 °C je dodat 2.5 M nBuLi u heksanu (20.49 mL, 51.2 mmol) u kapima. Posle 35 min, ova reakcija je preneta preko kanile do prve reakcije. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h, zatim je uklonjeno ledeno kupatilo, i reakcija je kvenčovana sa zas NH4Cl-om. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije žuto ulje (15 g). Prečišćavanje pomoću silika gel hromatografije je dalo (R)-4-benzil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-on (6.59 g, 55%) kao bezbojno ulje. MS(ESI) m/z: 282.1 (M+Na)<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. Drugi dijastereomer (R)-4-benzil-3-((S)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-on (4.6 g, 38%) je takođe dobijen kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 260.1 (M+H)<+>.
2B. Pripremanje (R)-2-metilbut-3-enske ksieline
[0305] Bistrom bezbojnom rastvoru (R)-4-benzil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil) oksazolidin-2-ona (6.05 g, 23.33 mmol) u THF-u (146 mL) na 0 °C je dodat u kapima 30% vod H2O2(9.53 mL, 93 mmol) što je praćeno sa 2 N LiOH (23.33 mL, 46.7 mmol). Nakon 30 min, reakcija je kvenčovana sa 25 mL zas Na2SO3i 25 mL zas NaHCO3. Reakcija je zatim koncentrovana da se ukloni THF. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa CHCl3-om (3x). Vodeni sloj je zakišeljen sa konc. HCl do pH ∼3 i zatim je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x). EtOAc slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (2.15 g, 92%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br. s., 1H), 5.94 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
Intermedijer 3
Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0306]
[0307] Bočica za mikrotalasnu koja sadrži 6-hloropirimidin-4-ol (0.100 g, 0.766 mmol), (3-hloro-2-fluorofenil)boronsku kiselinu (0.534 g, 3.06 mmol), i Pd(PPh3)4(0.089 g, 0.077 mmol) je pročišćena sa Ar tokom nekoliko minuta. Zatim su dodati degazirani toluen (1.53 mL) i EtOH (1.53 mL) što je praćeno sa DIEA (0.54 mL, 3.06 mmol). Bočica je prekrivena i reakcija je izložena mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Dobijenom bistrom, narandžastom rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature i formiran je talog. Žuta čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, ispiranjem sa 1:1 toluen/EtOH. Talog je formiran u filtratu. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa hladnim 1:1 toluen/EtOH, osušena na vazduhu, i osušena pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0.0357 g, 21% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 225.1 (M+H)<+>i 227.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.36 (td, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 1H).<19>F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -117.48.
Intermedijer 4
Pripremanje 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol, hidrobromida
[0308]
4A. Pripremanje 4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0309] Posuda koja sadrži 4-hloro-6-metoksipirimidin (1.0 g, 6.92 mmol), (3-hloro-2,6-difluorofenil)boronsku kiselinu (1.996 g, 10.38 mmol), i 2. generaciju XPhos predkatalizatora (0.272 g, 0.346 mmol) je pročišćena sa Ar tokom nekoliko minuta, zatim su dodati degazirani THF (13.84 mL) i degazirani 0.5 M K3PO4(27.7 mL, 13.84 mmol). Dobijena mutna, roze reakciona smeša je mešana snažno na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasto braon ostatak težine 1.5 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama daje 4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-metoksipirimidin (0.242 g, 13.6% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)<+>i 259.0 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.17 (td, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10 -7.08 (m, 1H), 4.07 (s, 3H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -115.84 (d, J=4.3 Hz), - 116.49 (d, J=5.7 Hz).
4B. Pripremanje 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola
[0310] Bistar, žuti rastvor 4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-metoksipirimidina (0.240 g, 0.935 mmol) u AcOH (9.35 mL) i 48% vod HBr (5.29 mL, 46.8 mmol) je zagrevan do 85 °C. Nakon 1 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. Et2O (10 mL) je dodat što je dalo suspenziju. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa Et2O-om, osušena na vazduhu, i zatim je osušena pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol (0.258 g, 85% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)<+>i 245.0 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=0.6 Hz, 1H).<19>F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -113.79 (d, J=4.3 Hz), -113.88 (d, J=5.7 Hz).
Intermedijer 5
Pripremanje 6-(5-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0311]
5A. Pripremanje 4-(5-hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0312] Bočica za mikrotalasnu koja sadrži 4-hloro-6-metoksipirimidin (0.290 g, 2.007 mmol), (5-hloro-2-fluorofenil)boronsku kiselinu (0.35 g, 2.007 mmol) i Na2CO3(0.213 g, 2.007 mmol) u DME-u (10 mL), EtOH-u (1.250 mL) i vodi (1.250 mL) je isprana sa N2tokom nekoliko minuta. Zatim je dodat PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.082 g, 0.100 mmol) i bočica je zatvorena. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i zatim koncentrovan da se dobije narandžasto braon ostatak. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 4-(5-hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (400 mg, 84% prinos) kao bele kristale. MS(ESI) m/z: 239.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J=10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
5B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0313] Bistar, žuti rastvor 4-(5-hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina (300 mg, 1.257 mmol) u AcOH (12.57 mL) i 48% vod HBr (7 mL, 61.9 mmol) je zagrevan do 85 °C. Posle 0.5 h, reakcija je ohlađena do st i koncentrovana pod visokim vakuumom do suva. Ostatku je dodat zas NaHCO3pažljivo da se dobije suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom, malom količinom acetona i osušena na vazduhu da se dobije 6-(5-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (140 mg, 36.5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 225.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=6.6, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=11.1, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).
Intermedijer 6
Pripremanje (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il) boronske kiseline
[0314]
6A. Pripremanje 4-hloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]etenil]piridina [0315] Rastvoru S-(-)-t-butil-sulfinamida (0.856 g, 7.06 mmol) u DCM-u (14.1 mL) je dodat sekvencijalno CuSO4(2.481 g, 15.54 mmol) i 4-hloropikolinaldehid (1.0 g, 7.06 mmol). Dobijena bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, braon suspenzija je filtrirana kroz CELITE®, eluiranjem sa DCM-om, da se dobije čist braon filtrat. Koncentrovanje filtrata je dalo braon ulje koje teži 1.85 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 1.31 g 4-hloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]etenil]piridina kao čisto, žuto ulje. MS(ESI) m/z: 245.0 (M+H)<+>.
6B. Pripremanje (S)-N-((S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0316] Ohlađenoj (0 - 5 °C) smeši InCl3(13.56 g, 61.3 mmol) u THF-u (170 mL) je dodavan u kapima tokom 30 min 1 M alilmagnezijum bromid u Et2O-u (62 mL, 61.3 mmol). Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, dodat je rastvor hloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]etenil]piridina (10 g, 40.9 mmol) u EtOH-u (170 mL). Nakon 3 h, reakcija je koncentrovana pod vakuumom na 50-55 °C. Sirovi materijal je podeljen između EtOAc (200 mL) i vode (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc-om (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije (S)-N-((S)1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (13.5 g, 106%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 287.2 (M+H)<+>.
6C. Pripremanje (S)-terc-butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamata
[0317] (S)-N-((S)-1-(4-Hloropiridin-2-il)but-3-enil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (75 g, 261 mmol) je rastvoren u MeOH-u (1500 mL). 6 N vod HCl (750 mL, 4.5 mol) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom (2 L), ispran sa EtOAc-om (500 mL). Vodeni sloj je učinjen baznim sa zas. Na2CO3rastvorom i zatim ekstrahovan sa EtOAc-om (3 x 1 L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (1 L) i slanim rastvorom (1 L), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom na 50-55 °C da se dobije sirovi proizvod (43 g, 90%). MS(ESI) m/z: 183.2 (M+H)<+>. Sirovi proizvod (42 g, 230 mmol) je rastvoren u DCM-u (420 mL) i Et3N (32.1 mL, 230 mmol) je dodat što je praćeno dodavanjem Boc2O (53.4 mL, 230 mmol) u kapima. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcija je razblažena sa DCM-om (1 L), isprana sa vodom (500 mL) i slanim rastvorom (500 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije (S)-terc-butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamat (61 g, 86%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 283.2 (M+H)<+>.
6D. Pripremanje trifluoroacetatа (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronskе kiselinе
[0318] Rastvoru 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinana) (1.198 g, 5.30 mmol) i (S)-terc-butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamata (1.0 g, 3.54 mmol), koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, u DMSO-u (10 mL) je dodat KOAc (1.041 g, 10.61 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.289 g, 0.354 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim zatvorena i mešana tokom 12 h na 85 °C. Reakciona smeša je ohlađena do st i zatim je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznim fazama dalo je trifluoroacetat (S)-(2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronske kiseline (1.1 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 293.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.40 (br. s., 9H) ppm.
Intermedijer 7
Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola [0319]
7A. Pripremanje N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0320] Ohlađenoj (-10 °C) suspenziji 4-hloro-3-fluoroanilina (10.67 g, 73.3 mmol) i Na2CO3(13.21 g, 125 mmol) u Et2O-u (300 mL) je dodavan u kapima TFAA (12.23 mL, 88 mmol). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st preko noći. Smeša je razblažena sa heksanom (300 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran sa ledenom vodom, 10% vod NaHCO3, i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (17 g, 96% prinos), kao bleda, žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 242.1 (M+H)<+>.
7B. Pripremanje (3-hloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)boronske kiseline [0321] Ohlađenom (-78 °C) bistrom, bezbojnom rastvoru N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.500 g, 2.070 mmol) u THF-u (8.28 mL) je dodavan u kapima 2.5 M nBuLi u heksanu (1.74 mL, 4.35 mmol) tokom 15 min održavajući unutrašnju temperaturu ispod -65 °C. Dobijeni bistar, žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 10 min. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do -50 °C tokom 1 h. Reakcija je zatim ohlađena do -78 °C i B(O-i-Pr)3(1.051 mL, 4.55 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim je uklonjeno ledeno kupatilo i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon tog vremena, reakcija je ohlađena do -5 °C i zatim je kvenčovana sa dodavanjem u kapima 1.0 M HCl (5 mL) što je praćeno dodatkom vode (5 mL). Dobijena mutna žuta reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije bleda, narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je podeljena između THF (10 mL) i 0.5 M HCl (20 mL) i mešana je snažno tokom 4 h. Slojevi su zatim odvojeni i bistar, bezbojan vodeni sloj je koncentrovan da se dobije (3-hloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)boronska kiselina (0.1599 g, 34.2% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 189.9 [M+H]<+>.
7C. Pripremanje 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[0322] 4-Hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Intermedijeru 3 korišćenjem (3-hloro-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)boronske kiseline. MS(ESI) m/z: 253.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.0, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -119.92 (s, 1F).
7D. Pripremanje trifluoroacetata 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[0323] U mikrotalasnoj bočici, 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilinu (0.045 g, 0.177 mmol) u CH3CN-u (1.8 mL), ohlađenom do 0 °C, je dodat izoamilnitrit (0.036 mL, 0.266 mmol), što je praćeno dodavanjem u kapima TMSN3(0.035 mL, 0.266 mmol). Primećeno je razvijanje gasa. Nakon 5 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h, trimetilsililacetilen (0.076 mL, 0.532 mmol) je dodat. Membrana je zamenjena sa vatrostalnim poklopcem i zatvorena. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom ukupnih 4 h. Reakcija je koncentrovana skoro do suva i zatim je prečišćena hromatografijom na reverznim fazama da se dobije 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (27 mg, 0.088 mmol) kao čisto staklo. MS(ESI) m/z: 306.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -76.02 (s), - 112.27 (s).
7E. Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola [0324] 6-(3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Intermedijeru 5 za sintezu 6-(5-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola, zamenom 4-(5-hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina sa 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidinom. MS(ESI) m/z: 292.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
Intermedijer 8
Pripremanje 6-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola
[0325]
8A. Pripremanje 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[0326] 4-Hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin je sintetisan u skladu sa procedurom opisanom u Intermedijeru 5, zamenom (5-hloro-2-fluorofenil)boronske kiseline sa 4-hloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom. MS(ESI) m/z: 236.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
8B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola
[0327] 6-(5-Hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol je sintetisan u skladu sa procedurama opisanim za sintezu 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola, zamenom 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina sa 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilinom. MS(ESI) m/z: 274.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.9 Hz, 1H).
Intermedijer 9
Pripremanje 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola
[0328]
9A. Pripremanje 4-hloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina
[0329]
[0330] U mikrotalasnu bočicu od 20 mL je dodat 2-bromo-4-hloroanilin (3 g, 14.53 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (5.53 g, 21.80 mmol), KOAc (3.66 g, 37.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2adukt (0.32 g, 0.44 mmol) i DMSO (9 mL). Dobijena suspenzija je isprana sa N2, zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom 22 h. Reakcija je ohlađena do st. Voda je dodata da rastvori soli, zatim je reakcija filtrirana. Preostala čvrsta supstanca je suspendovana u DCM-u i nerastvorna čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na normalnim fazama da se dobije 4-hloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (3.15 g, 86% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z:172.3 (M-C6H10+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H).
9B. Pripremanje 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[0331]
[0332] RBF (posuda sa okruglim dnom) koja sadrži 4-hloro-6-metoksipirimidin (3.13 g, 21.62 mmol), 4-hloro-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (7.31 g, 21.62 mmol), Na2CO3(2.29 g, 21.62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10.81 ml) i vodu (10.81 ml) je opremljena kondenzatorom. Smeša je pročišćena sa Ar tokom nekoliko min zatim je dodat Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2adukt (1.77 g, 2.16 mmol). Reakcija je zagrevana na 90 °C tokom 5 h. Reakcija je ohlađena do st, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na normalnim fazama da se dobije 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (2.86 g, 56.1% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 236.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H).
9C. Pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina
[0333]
[0334] Rastvoru 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (1.5 g, 6.36 mmol) u ACN-u (90 ml) na 0 °C je dodat 3-metilbutil nitrit (1.28 ml, 9.55 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (1.26 ml, 9.55 mmol). Razvijanje gasa je primećeno. Nakon 10 min, ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h, etiniltrimetilsilan (2.72 ml, 19.09 mmol) i Cu2O (0.09 g, 0.64 mmol) su dodati i reakcija je mešana tokom dodatnog 1 h. Reakcija je podeljena u EtOAc i zas NH4Cl, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidin (2.13 g, 5.92 mmol, 93% prinosa) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 360.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.32 - 0.28 (m, 9H).
9D. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina [0335]
[0336] Rastvoru 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina (1.56 g, 4.33 mmol) u ACN-u (28.9 ml) je dodat NCS (2.03 g, 15.17 mmol) i silika gel (6.51 g, 108 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 1 h. Zatim, reakcija je filtrirana da se ukloni silika gel i sakupljeni silika gel je ispran sa EtOAc-om. Filtrat je ispran sa vodom (2x), slanim rastvorom i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidin (0.90 g, 64.5% prinos) kao žutu penu. MS(ESI) m/z: 322.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 -7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
9E. Pripremanje 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola [0337]
[0338] Rastvoru 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina (900 mg, 2.79 mmol) u AcOH (6 ml) je dodat 48% vod HBr (3 ml, 26.5 mmol). Smeša je mešana na 85 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana do suva i zatim podeljena između EtOAc i zas NaHCO3. Smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani, koncentrovani, i zatim je ostatak prečišćen hromatografijom na normalnim fazama da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u Et2O-u, filtrirana i isprana sa Et2O-om da se dobije 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol (610 mg, 70.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 308.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=0.9 Hz, 1H).
Intermedijer 10
Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola [0339]
10A. Pripremanje N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0340] Suspenziji 4-hloro-3-fluoroanilina (10.67 g, 73.3 mmol) i Na2CO3(24.5 g, 125 mmol) u Et2O-u (300 mL) na -10 °C pod N2je dodat TFAA (12.23 mL, 88 mmol) u kapima. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i zatim je mešana tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa heksanom (300 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran sa ledenom vodom, 10% vod NaHCO3, i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Bledo žuta čvrsta supstanca je dobijena kao N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (17 g, 96% prinos). MS(ESI) m/z: 242.1 (M+H)<+>.
10B. Pripremanje (6-amino-3-hloro-2-fluorofenil)boronska kiselina
[0341] Ohlađenom (-78 °C) bistrom, bezbojnom rastvoru N-(4-hloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (5 g, 20.70 mmol) u THF-u (69.0 ml) je dodavan u kapima 2.5 M BuLi u heksanu (16.56 ml, 41.4 mmol) tokom 15 min, održavajući unutrašnju temperaturu ispod -60 °C. Dobijeni bistar, žuti rastvor je mešan na -78 °C tokom 10 min, zatim je reakciji dozvoljeno da se zagreje do -50 °C tokom 1 h. Dobijeni braon rastvor je ohlađen do -78 °C i zatim je B(O-iPr)3(10.51 ml, 45.5 mmol) dodat u kapima. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 10 min, i zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Dobijena narandžasta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je ohlađena u ledenom kupatilu i kvenčovana sa 1 N HCl (40 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 40 °C tokom 1 h i zatim je ohlađena do st. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je (6-amino-3-hloro-2-fluorofenil)boronsku kiselinu (3 g, 76.6% prinos). MS(ESI) m/z: 190.1 (M+H)<+>.
10C. Pripremanje 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[0342] Reakcija je obavljena u bočici od 350 ml pod pritiskom. Rastvor 4-hloro-6-metoksipirimidina (1.784 g, 12.34 mmol), (6-amino-3-hloro-2-fluorofenil)boronske kiseline (3.3 g, 12.34 mmol) u toluenu (25 ml) i EtOH (25 ml) je ispran sa N2tokom nekoliko min. Dodati su DIEA (4.31 ml, 24.68 mmol) nakon čega sledi Pd(Ph3P)4(1.426 g, 1.234 mmol). Posuda je zatvorena i reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 2 h, zatim je ohlađena do st, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (2 g, 45.2% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 254.0 (M+H)<+>.
10D. Pripremanje 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[0343]
[0344] Ohlađenom (0 °C), bistrom, žutom rastvoru 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (2.1 g, 8.28 mmol) u ACN-u (118 ml) je dodat izoamilnitrit (1.67 ml, 12.42 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (1.63 ml, 12.42 mmol). Posle 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 2 h, etiniltrimetilsilan (3.54 ml, 24.84 mmol) i Cu2O (0.118 g, 0.83 mmol) su dodati, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (2.71 g, 87% prinos) kao braon čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 378.1 (M+H)<+>.
10E. Pripremanje 4-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0345]
[0346] U posudu sa okruglim dnom koja je opremljena sa štapićem za mešanje i kondenzatorom je dodat 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (2.71 g, 7.17 mmol), NCS (3.35 g, 25.1 mmol), i silika gel (10.77 g, 179 mmol), što je praćeno sa ACN (47.8 ml). Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 1 h, i zatim je ohlađena do st. Reakcija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc-u i ispran sa zas NaHCO3-om, vodom, slanim rastvorom, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (1.05 g, 43.0% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 340.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
10F. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola.
[0347]
[0348] Bistar, žuti rastvor 4-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina (1.05 g, 3.09 mmol) u HOAc (15.43 ml) i 48% vod HBr (17.46 ml, 154 mmol) je zagrevan do 65 °C tokom 3 h, i zatim je ohlađen do st i koncentrovan. Žuta guma je suspendovana u EtOAc-u i isprana sa zas NaHCO3-om (2x), slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatku je dodat Et2O (10 ml), i dobijena suspenzija je sonifikovana zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O-om (2 ml), osušena na vazduhu sa sukcijom da se dobije 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0.79 g, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 326.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H).
Intermedijer 11
Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola
[0349]
11A. Pripremanje 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[0350] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (0.2 g, 0.79 mmol) u ACN-u (11.26 ml) je dodat izoamilnitrit (0.16 mL, 1.18 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.16 mL, 1.18 mmol). Posle 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 2 h, Cu2O (0.011 g, 0.079 mmol) je dodat. 3,3,3-Trifluoroprop-1-in (0.5 mL, 0.79 mmol) gas je u mehurićima propušten kroz reakciju tokom 5 min, zatim je reakcija zatvorena i mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas NH4Clom, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (0.24 g, 81% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 374.3 (M+H)<+>.
11B. Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola
[0351] Bistar, žuti rastvor 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.1 g, 0.268 mmol) u HOAc (1.34 ml) i 48% vod HBr (1.51 ml, 13.38 mmol) je zagrevan do 65 °C tokom 3 h, i zatim je ohlađen do st i koncentrovan. Žuta guma je suspendovana sa EtOAc-om, isprana sa zas NaHCO3-om (2x), slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatku je dodat Et2O (3 ml) i dobijena suspenzija je sonifikovana, zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O-om (2 ml), osušena na vazduhu sa sukcijom da se dobije 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0.07 g, 72.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H).
Intermedijer 12
Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0352]
12A. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0353] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (1 g, 3.94 mmol) u ACN-u (56.3 ml) je dodat izoamilnitrit (0.79 ml, 5.91 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.79 ml, 5.91 mmol). Posle 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1h. Zatim, propiolamid (0.817 g, 11.83 mmol) i Cu2O (0.056 g, 0.394 mmol) su dodati. Posle 1 h, žuta, zamućena reakcija je razblažena sa EtOAc-om, i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. DCM (10 ml) je dodat i dobijena smeša je sonifikovana. Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je osušena na vazduhu. Žuta čvrsta supstanca je dobijena kao 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (1.003 g, 73.0% prinos). MS(ESI) m/z: 349.0 (M+H)<+>.
12B. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0354] Suspenziji 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (1.003 g, 2.88 mmol) u EtOAc-u (13 ml) je dodat TEA (1.20 ml, 8.63 mmol), što je praćeno dodavanjem u kapima T3P® (50% u EtOAc) (5.14 ml, 8.63 mmol). Reakcija je bila u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min i zatim je ohlađena do st. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om, isprana sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije braon čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (0.815 g, 86% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 331.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.9, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
12C. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0355] Suspenziji 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (0.81 g, 2.449 mmol) u ACN-u (16.33 ml) je dodat TMSI (2.00 ml, 14.70 mmol) na sobnoj temperaturi zatim je bistar rastvor zagrevan do 50 °C. Nakon 18 h, reakcija je ohlađena do st. Reakcija je sipana u 10% rastvor Na2S2O3i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije ostatak. Ostatak je suspendovan u DCM-u (20 ml), filtriran, i čvrsta supstanca je isprana sa DCM-om, i osušena na vazduhu da se dobije 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (0.73 g, 94% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 317.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -114.93 (s, IF).
Intermedijer 13
Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol hidrobromida
[0356]
13A. Pripremanje 4-(5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[0357] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (0.100 g, 0.42 mmol) u ACN-u (6.06 ml) je dodat izoamilnitrit (0.086 ml, 0.64 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.084 ml, 0.64 mmol). Nakon 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim, etinilciklopropan (0.120 g, 1.27 mmol) i Cu2O (6.07 mg, 0.042 mmol) su dodati. Posuda je opremljena sa refluksnim kondenzatorom i reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 1 h, zatim je reakcija ohlađena do st. Reakcija je razblažena sa DCM-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama zatim hromatografijom na reverznim fazama dalo je 4-(5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (0.024 g, 17.3% prinos) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 328.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.96 (tt, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
13B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ol hidrobromida.
[0358] Bistar, žuti rastvor 4-(5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.024 g, 0.073 mmol) u HOAc (0.73 ml) i 48% vod HBr (0.41 ml, 3.66 mmol) je zagrevan do 65 °C tokom 3 h, i zatim je ohlađen do st i koncentrovan. Žuta guma je suspendovana u EtOAc-u i isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Ostatku je dodat Et2O (3 ml), sonifikovan, i filtriran. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O-om (2 ml), osušena na vazduhu sa sukcijom da se dobije 6-(5-hloro-2-(4ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol hidrobromid (0.03 g, 100% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 314.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=09 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).
Intermedijer 14
Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0359]
14A. Pripremanje 4-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0360] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (0.100 g, 0.39 mmol) u ACN-u (5.6 ml) je dodat izoamilnitrit (0.079 ml, 0.59 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.078 ml, 0.59 mmol). Nakon 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h, etinilciklopropan (0.112 g, 1.18 mmol) i Cu2O (5.64 mg, 0.039 mmol) su dodati. Posuda je opremljena sa refluksnim kondenzatorom i reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 1 h, zatim je reakcija ohlađena do st. Reakcija je razblažena sa DCM-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (0.05 g, 36.7% prinos) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 346.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.90 (tt, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
14B. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola
[0361] Bistar, žuti rastvor 4-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina (0.05 g, 0.145 mmol) u HOAc (1.45 ml) i 48% vod HBr (0.82 ml, 7.23 mmol) je zagrevan do 65 °C tokom 3 h, i zatim je reakcija ohlađena do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznim fazama dalo je 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0.04 g, 83% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 332.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 1.97 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -115.39 (s).
Intermedijer 15
Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola [0362]
15A. Pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina
[0363]
[0364] Rastvoru 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (1.0 g, 4.24 mmol) koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 9B, u ACN-u (60.6 ml) na 0 °C je dodat 3-metilbutil nitrit (0.86 ml, 6.36 mmol) što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.84 ml, 6.36 mmol). Razvijanje gasa je primećeno. Posle 10 min, ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 2 h, Cu2O (61 mg, 0.42 mmol) je dodat što je praćeno sporim kretanjem mehurića 3,3,3-trifluoroprop-1-in gasa tokom perioda od 5 min. Nakon dodatnih 10 min, reakcija je podeljena između DCM i zas NH4Cl i zatim su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil 6-metoksipirimidin (1.46 g, 97% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -61.10 (s).
15B. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola
[0365]
[0366] Rastvoru 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina (1.46 g, 4.10 mmol) u AcOH (10ml) je dodat 48% vod HBr (5 ml, 44.2 mmol). Smeša je mešana na 85 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana do suva i zatim podeljena između EtOAc i zas NaHCO3. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i rastvarač je smanjen pod vakuumom sve dok nešto čvrste supstance nije počelo da se formira. Dobijena suspenzija je triturisana sa Et2O-om. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa Et2O-om da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (1 g, 71.3% prinos) kao bleda žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.61 (s).
Intermedijer 16
Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola
[0367]
16A. Pripremanje {1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanola
[0368]
[0369]{1-[4-Hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol (0.44 g, 52.5% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana za pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina, kao što je opisano u Intermedijeru 9C, zamenom etiniltrimetilsilana sa propargil alkoholom (0.38 ml, 6.36 mmol). MS(ESI) m/z: 318.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 6.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
16B. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehida
[0370]
[0371] Rastvoru {1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanola (95 mg, 0.3 mmol) u DMSO-u (1 mL) je dodat IBX (92 mg, 0.33 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Voda i zas NaHCO3su dodati i smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije 1-[4-hloro-2-(6-metoksi pirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehid (82 mg, 87% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 316.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
16C. Pripremanje 4- {5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina
[0372]
[0373] Rastvoru 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehida (427 mg, 1.35 mmol) u DCM-u (30 ml) je dodat DAST (0.54 ml, 4.1 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na normalnim fazama da se dobije 4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidin (441 mg, 97% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 338.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.89 (t, J=54.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H).<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -112.40 (s).
16D. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola
[0374]
[0375] 6-{5-Hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (370 mg, 88% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana za pripremanje 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola, kao što je opisano u Intermedijeru 9E, zamenom 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina sa 4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidinom (441 mg, 1.31 mmol). MS(ESI) m/z: 324.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J=54.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H).<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -112.69 (s).
Intermedijer 17
Pripremanje 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola [0376]
17A. Pripremanje 4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina
[0377] 4-Hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilinu (300 mg, 1.183 mmol) koji je rastvoren u AcOH (3 mL) je dodat trimetoksimetan (377 mg, 3.55 mmol), mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, NaN3(231 mg, 3.55 mmol) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcionoj smeši je dodata voda i formiran talog. Smeša je filtrirana da se sakupi čvrst ostatak, i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc-om, i organska supstanca kasnije je oprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije sirova čvrsta supstanca, koja je zatim kombinovana sa sakupljenim originalnim čvrstim ostatkom. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama da se dobije 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (367 mg, 100% prinos). MS(ESI) m/z: 307.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.9, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
17B. Pripremanje 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola [0378] Rastvoru 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina (50 mg, 0.163 mmol), NaI (244 mg, 1.630 mmol) koji je rastvoren u ACN-u (1.6 ml) je dodat TMSCl (0.2 ml, 1.630 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 23 h. Reakcionoj smeši je dodat CELITE®, kaša je filtrirana i sakupljene organske materije su koncentrovane da se dobije sirova čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama, praćeno trituracijom sa Et2O-om, dalo je 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (46 mg, 96% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 293.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H).
Intermedijer 18
Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0379]
18A. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0380]
[0381] 1-[4-Hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (300 mg, 80% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana za pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-metoksipirimidina, kao što je opisano u Intermedijeru 9C, zamenom etiniltrimetilsilana sa prop-2-inamidom (176 mg, 2.55 mmol). MS(ESI) m/z: 331.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H).
18B. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0382]
[0383] Suspenziji 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (91 mg, 0.28 mmol) i TEA (115 µl, 0.83 mmol) u EtOAc-u (6.88 ml) je dodat T3P® (50% u EtOAc-u) (0.49 ml, 0.83 mmol) u kapima. Reakcija je bila u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Dodatni TEA (115 µl, 0.83 mmol) i T3P® (50% u EtOAc-u) (0.49 ml, 0.83 mmol) su dodati i reakcija je bila u mikrotalasnoj na 120 °C dodatnih 30 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa vodom, zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (91 mg, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 313.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
18C. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0384]
[0385] Suspenziji 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (91 mg, 0.29 mmol) u ACN-u (3 mL) je dodat TMSI (0.2 mL, 1.47 mmol) na sobnoj temperaturi i rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 15 h. Reakcija je sipana u 10% Na2S2O3i zas NaHCO3zatim ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom. Pri stajanju, čvrsta supstanca se istaložila iz organskog sloja. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc-om i osušena na vazduhu da se dobije 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (60 mg, 69.0% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 299.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H).
Intermedijer 19
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0386]
19A. Pripremanje 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazola
[0387] Rastvoru 4-nitro-1H-pirazola (5.0 g, 44.2 mmol) u THF-u (100 mL) na 0 °C je dodat N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (0.948 mL, 4.43 mmol) što je praćeno dodavanjem u kapima SEM-Cl (12.55 mL, 70.7 mmol). Reakcionoj smeši je zatim dozvoljeno da se postepeno zagreje do st i mešana je preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol kao čisto ulje (2.4 g, 21% prinos).<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.05 - 0.03 (m, 9H).
19B. Pripremanje (S)-benzil (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0388] U bočicu pod pritiskom koja je isprana sa N2je dodat (S)-benzil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (1.9 g, 6.00 mmol), 4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 41A, (1.6 g, 6.60 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfin (0.323 g, 0.90 mmol), PvOH (0.209 mL, 1.80 mmol) i K2CO3(2.48 g, 17.9 mmol). U iznad pomenutu smešu je zatim dodat N,N-dimetilacetamid (45 mL) i bočica je pročišćena sa N2tokom 5 min. Ovoj smeši je zatim dodat Pd(OAc)2(0.135 g, 0.600 mmol). Reakciona smeša je ponovo pročišćena sa N2. Bočica je zatvorena i zagrevana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do st i podeljena između 10% vodenog LiCl (15 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 mL) i osušeni preko MgSO4. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-benzil (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.92 g, 58% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 524.2 (M+H)<+>.
19C. Pripremanje (S)-benzil(1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0389] Rastvor (S)-benzil (1-(4-(4-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.92 g, 3.68 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 41B, u MeOH-u (20 mL) i AcOH (2 mL) je zagrevan na 40 °C. U iznad pomenuti bistar rastvor je zatim polako dodat Zn (0.481 g, 7.35 mmol, u 3 dela (50:25:25%)) i omogućeno je da se meša na istoj temperaturi tokom 5 min. Reakciona smeša je praćena pomoću LCMS (tečne hromatografije-masene spektrometrije) i kada je završena, ohlađenoj rekacionoj smeši je dodato 2.0 g K2CO3(1 g za 1 mL AcOH) i 2 mL vode. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min zatim je filtrirana preko podloge CELITE® i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim podeljen između EtOAc (30 mL) i zas NaHCO3(15 mL) rastvora. Organski slojevi su razdvojeni i osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-benzil (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.15 g, 63% prinos) kao bledo žuto ulje. MS(ESI) m/z: 494.4 (M+H)<+>.
19D. Pripremanje benzil ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0390] U posudu sa tri grla sa okruglim dnom od 250 mL koja je isprana sa N2, je dodat rastvor (S)-benzil (1-(4-(4-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.15 g, 2.33 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 41C, i EtOAc (15 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina, kao što je pripremljena u Intermedijeru 2, (350 mg, 3.49 mmol), piridin (0.564 mL, 6.99 mmol) i T3P® (2.77 mL, 4.66 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do st i zatim je mešan tokom perioda od 20 h. Voda (20 mL) i EtOAc (20 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc je dalo benzil ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2(trimetilsilil)etoksi) metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.12 g, 79% prinos). MS(ESI) m/z: 576.4 [M+H]<+>.
19E. Pripremanje benzil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata
[0391] U posudu od 250 mL sa okruglim dnom sa tri grla koja je isprana sa N2, je dodat rastvor benzil ((S)-1-(4-(4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.12 g, 1.945 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 41D, u DCE-u (18 mL). Rastvor je prskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (662 mg, 0.778 mmol) je dodat u jednom delu. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C u mikrotalasnoj tokom 30 min. Nakon hlađenja do st, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije benzil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (477 mg, 42% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 548.3 [M+H]<+>.
19F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0392] Pd/C (0.93 g, 0.871 mmol) je dodat u Parr-ovu posudu od 250 mL za hidrogenizaciju koja sadrži rastvor benzil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (477 mg, 0.871 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 41E, u EtOH-u (20 mL). Posuda je pročišćena sa N2i stavljena pod pritisak H2do 55 psi i dozvoljeno je da se meša tokom 4 h. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® podlogu i koncentrovana da se dobije (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on(245mg, 64% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 416.4 [M+H]<+>.
Intermedijer 20
Pripremanje 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola
[0393]
20A. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina [0394] Rastvoru 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (0.507 g, 2.151 mmol) koji je rastvoren u AcOH (5.4 ml) je dodat trimetoksimetan (0.685 g, 6.45 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Posle tog vremena NaN3(0.420 g, 6.45 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Voda je dodata da se formira talog. Talog je sakupljen filtracijom, i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc-om, koji je zatim opran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirova čvrsta supstanca. Kombinovani čvrsti ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije 4-(5-hloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (0.59 g, 95% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 289.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
20B. Pripremanje 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola
[0395] Rastvoru 4-(5-hloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.59 g, 2.044 mmol), NaI (3.06 g, 20.44 mmol) u ACN-u (20.44 ml) je dodat TMSCl (2.6 ml, 20.44 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. CELITE® je dodat reakcionoj smeši, kaša je filtrirana, i koncentrovana da se dobije sirova čvrsta smeša. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na normalnim fazama, zatim je ponovo kristalisala iz EtOAc da se dobije 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (370 mg, 66% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 275.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br. s., 1H), 9.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 6.48 (d, J=0.7 Hz, 1H).
Intermedijer 21
Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0396]
21A. Pripremanje (1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanola
[0397] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (1.058 g, 4.17 mmol) u ACN-u (59.6 ml) je dodat izoamilnitrit (0.84 ml, 6.26 mmol), što je praćeno dodavanjem TMSN3u kapima (0.82 ml, 6.26 mmol). Posle 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Propargil alkohol (0.75 ml, 12.51 mmol) i Cu2O (0.060 g, 0.42 mmol) su dodati. Posle 1 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije (1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (0.8 g, 57.1% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.1 Hz, 1H).
21B. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehida
[0398] Rastvoru (1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanola (0.8 g, 2.38 mmol) u DMSO-u (9.53 ml) je dodat IBX (0.734 g, 2.62 mmol), i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18 h, voda i zas NaHCO3su dodati i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehid (0.64 g, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 334.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
21C. Pripremanje 4-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0399] Rastvoru 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbaldehida (0.3 g, 0.9 mmol) u DCM-u (24 ml) je dodat DAST (0.54 ml, 4.09 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciji je dodata voda i dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (0.256 g, 80% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.69 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
21D. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0400] Bistar, žuti rastvor 4-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina (0.256 g, 0.72 mmol) u HOAc (3.6 ml) i 48% vod HBr (4.07 ml, 36.0 mmol) je zagrevan do 65 °C tokom 3 h, i zatim je reakcija ohlađena do st i koncentrovana. Žuta guma je suspendovana u EtOAc-u i isprana sa zas NaHCO3-om (2x), slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtirana, i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u Et2O-u (3 ml), sonifikovan, i filtriran. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O-om (2 ml), osušena na vazduhu sa usisavanjem da se dobije 6-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0.23 g, 94% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J=1.2 Hz, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -114.68 (s), -115.20 (s).
Intermedijer 22
Pripremanje 6-(5-hloro-1-metil-1H-mdazol-7-il)pirimidin-4-ola
[0401]
22A. Pripremanje 7-bromo-5-hloro-1-metil-1H-indazola
[0402] Rastvoru 7-bromo-5-hloro-1H-indazola (5.0 g, 21.60 mmol) i K2CO3(14.93 g, 108 mmol) u DMSO-u (24.91 ml) je dodat CH3I (1.62 ml, 25.9 mmol) na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz Bihnerov levak, oprana sa vodom, i osušena pod vakuumom. Regioizomeri su razdvojeni hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc sa prvim izomerom koji treba da se izeluira iz kolone koji je 7-bromo-5-hloro-1-metil-1H-indazol (2.83 g, 53.4%) kao što je potvrđeno pomoću<1>H NMR i negativnim NOE. MS(ESI) m/z: 245 (M+H)<+>i 247 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H).
22B. Pripremanje 5-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola
[0403] U rastvor koji se meša 7-bromo-5-hloro-1-metil-1H-indazola (1.0 g, 4.07 mmol) u dioksanu (20.37 ml) na sobnoj temperaturi je dodat 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.190 g, 4.68 mmol) i KOAc (1.839 g, 18.74 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar (3x). Pd(dppf)Cl2DCM kompleks (0.266 g, 0.326 mmol) je dodat, reakcija je ponovo pročišćena sa Ar, i zagrejana do 90 °C. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ohlađena do st, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc-om (3x), oprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije 5-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (0.47 g, 39.4% prinos) ulje koje polako očvršćava prilikom stajanja. MS(ESI) m/z: 293.0 (M+H)<+>i 295.0 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
22C. Pripremanje 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1-metil-1H-indazola
[0404] U veliku bočicu za mikrotalasnu je dodat 4-hloro-6-metoksipirimidin (0.201 g, 1.391 mmol), 5-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (0.407 g, 1.391 mmol), i 2 M vodNa2CO3(0.70 ml, 1.391 mmol) u DME (5.56 ml)/EtOH (0.696 ml). Smeša je pročišćena sa Ar tokom nekoliko min, PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.114 g, 0.139 mmol) je dodat i zatim je zagrevan na 90 °C. Posle 4 h, reakciona smeša je ohlađena do st, razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije narandžasto-braon ostatak. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1metil-1H-indazol (0.382, 100%) kao čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 275.1 (M+H)<+>i 277.1 (M+2+H)<+>.
22D. Pripremanje 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola
[0405] Bistar, žuti rastvor 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1-metil-1H-indazola (0.382 g, 1.391 mmol) u AcOH (3 ml) i 48% vod HBr (1.639 ml, 14.49 mmol) je zagrevan do 85 °C. Nakon 3 h, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u i ispran sa zas NaHCO3-om. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc-om, opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana sa Et2O-om, filtrirana, i osušena pod vakuumom da se dobije 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol (0.085 g, 23.5%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 261.0 (M+H)<+>i 263.0 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
Intermedijer 23
Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0406]
23A. Pripremanje 4-hloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]etenil]piridina
[0407] Rastvoru S-(-)-t-butil-sulfinamida (0.856 g, 7.06 mmol) u DCM-u (14.13 mL) je dodat sekvencijalno CuSO4(2.481 g, 15.54 mmol) i 4-hloropikolinaldehid (1.0 g, 7.06 mmol). Bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, braon suspenzija je filtrirana kroz CELITE®, eluiranjem sa DCM-om, da se dobije bistar braon filtrat. Koncentrovanje je dalo sirovi proizvod kao braon ulje težine 1.85 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo terc-butil N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamat (1.31 g) kao bistro, žuto ulje. MS(ESI) m/z: 245.0 (M+H)<+>.
23B. Pripremanje (R)-N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0408] Ohlađenoj (0-5 °C) smeši InCl3(13.56 g, 61.3 mmol) u THF-u (170 mL) je dodavan u kapima tokom 30 min 1 M alilmagnezijum bromid u Et2O-u (62 mL, 61.3 mmol). Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 1 h, rastvor 4-hloro-2-[(E)-2-[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]etenil]piridina (10 g, 40.9 mmol) u EtOH-u (170 mL) je dodat reakcionoj smeši.
Nakon 2-3 h, reakcija je koncentrovana pod vakuumom na 50-55 °C. Sirovi materijal je podeljen između EtOAc (200ml) i vode (50ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom (100 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije (R)-N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (13.5 g, 106%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 287.2 (M+H)<+>.
23C. Pripremanje (1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-amina
[0409] (R)-N-[(1S)-1-(4-Hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (75 g, 261 mmol) je rastvoren u MeOH-u (1500 mL).6 N HCl (750 ml, 4.5 mol) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom (2 L), opran sa EtOAc-om (500 ml). Vodeni sloj je učinjen baznim sa zas vod Na2CO3-om, zatim je ekstrahovan u EtOAc-u (3 x 1 L). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (1 L) i slanim rastvorom (1 L), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i konc. pod vakuumom na 50-55 °C da se dobije (1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-amin (43g, 90%). MS(ESI) m/z: 183.2 (M+H)<+>.
23D. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamata [0410] (1S)-1-(4-Hloropiridin-2-il)but-3-en-1-amin (42g, 230 mmol) je rastvoren u DCM-u (420 mL), dodat je Et3N (32.1 mL, 230 mmol) što je praćeno dodavanjem u kapima BOC2O (53.4 mL, 230 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2-3 h. Reakcija je razblažena sa ostatkom DCM-a (1 L), oprana sa vodom (500 ml) i slanim rastvorom (500ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem silika gel hromatografije da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamat (61 g, 86%) kao bleda žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 283.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 7.26-7.16 (dd, 2H), 5.69-5.61 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.76 (bs, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Intermedijer 24
Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il] karbamata
[0411]
24A. Pripremanje (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0412] U 3-bromobenzaldehid (7.8 g, 42.2 mmol) je dodat (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5.11 g, 42.2 mmol), Cs2CO3(20.60 g, 63.2 mmol) u DCM-u (211 ml) i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 5 dana. Reakciona smeša je zatim podeljena sa slanim rastvorom (50 ml) i DCM-om (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata daje (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (11.8 g, 97%) kao ulje tamnožute boje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.02 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H). MS(ESI) m/z: 290 (M+H)<+>.
24B. Pripremanje (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0413] U (R)-N-[(1E)-(3-bromofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (11.8 g, 40.9 mmol) u THF-u (190 ml), u posudi sa 3 grla, ohlađenoj do 0 °C, je dodat alil bromid (3.90 ml, 45.0 mmol) i In (6.58 g, 57.3 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 18 h, reakcija je zagrevana do 50 °C tokom 6 h, zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je kvenčovan sa vodom (100 ml). Gusti, bistar želatinasti materijal formiran je u vodenom sloju. Organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (4 x 75 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen sa MgSO4-om, filtriran i koncentrovan da se dobije (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid kao bistro ulje (9.6 g, 71%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 4.46 (ddd, J=8.1, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 9H).
24C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamata [0414]
[0415] U (R)-N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (9.6 g, 29.1 mmol) u MeOH-u (300 ml) je dodata konc. HCl (4 ml). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u DCM-u (300 ml), ohlađen do 0 °C, i zatim su dodati TEA (16.20 ml, 116 mmol) i Boc2O (6.75 ml, 29.1 mmol) u DCM-u (20 ml). Posle 18 h, dodatni Boc2O (1 g) je dodat i reakcija je mešana 4 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata dalo je terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamat (7.3 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 326.08 (M+H)<+>.
Intermedijer 25
Pripremanje N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il] karbamata
[0416]
25A. Pripremanje (R)-N-[(1E)-(3-bromo-5-fluorofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0417] U 3-bromo-5-fluorobenzaldehid (25g, 123 mol) rastvoren u DCM-u (200 mL) je dodat (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (14.96 g, 123 mol) i Cs2CO3(40.2 g, 123 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da se dobije žuto ulje. Žuto ulje je prečišćeno korišćenjem 120 g silika gel ISCO kolone eluirane sa heksanima i EtOAc da se dobije (R)-N-[(1E)-(3-bromo-5-fluorofenil)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (35 g, 93%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). LCMS m/z 306.1 (M+H).
25B. Pripremanje (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0418] N-[(1E)-(3-Bromo-5-fluorofenil)metiliden]-2,2-dimetilpropanamid (35 g, 114 mol) je rastvoren u THF-u (500 mL) u velikoj posudi sa okruglim dnom sa 3 grla i ispran sa Ar. Rastvor je ohlađen do 0 °C i In prašak (18.4 g, 160 mol) je dodat što je praćeno dodavanjem alilbromida (15.2 g, 126 mol) u kapima. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 h, zatim je ledeno kupatilo uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je kvenčovana sa vodom (2 L) i želatinasti materijal je filtriran kroz CELITE®.
Filtrat je koncentrovan do uljane mase. Sirovi materijal je rastvoren u vodi (2 L) i organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (4 x 200 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije ulje. Uljana tečnost je prečišćena pomoću silika gel ISCO kolone i eluirana sa DCM/MeOH da se dobije (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (34.9 g, 88% prinos) kao polučvrsta masa. LCMS m/z 348.2 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.79 -5.65 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
25C. Pripremanje N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0419] U ohlađeni 0 °C rastvor (R)-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida (21.9 g, 100 mol) rastvoren u MeOH-u (100 mL) je dodata konc. HCl (50 mL) u kapima i reakcija je mešana na 0 °C tokom 48 h. Posle ovog vremena, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije bela čvrsta masa. Ostatak je rastvoren u vodi (1 L) i organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (2 x 200 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane u braon ulje (11.5 g). Vodeni sloj je učinjen baznim sa NaOH i organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (2 x 300 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane u braon ulje (18 g). Kombinovana ulja su rastvorena u DCM-u (500 mL) i ovome je dodat Boc2O (22 g) što je praćeno TEA (15 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću 330g silika gel Isco kolone eluiranjem sa heksanima i EtOAc-om da se dobije čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je triturisana sa heksanima i talog je sakupljen filtracijom da se dobije N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]karbamat (29.5 g, 87% prinos).
Intermedijer 26
Pripremanje N-[(1S)-1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0420]
26A. Pripremanje (R)-N-[(1E)-(5-hloropiridin-3-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0421] 5-Bromonikotinaldehid (6.6g, 35.9 mmol) je rastvoren u DCM-u (200 mL). Rastvoru je dodat Cs2CO3(11.68g, 35.9 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4.34 g, 35.9 mol) i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Neorganske supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan da se dobije (R)-N-[(1E)-(5-hloropiridin-3-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid kao ulje (10.4g, 100% prinos). LCMS m/z = 291.3.
26B. Pripremanje (R)-N-[(1S)-1-(5-hloropiridin-3-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0422] U rastvor (R)-N-[(1E)-(5-hloropiridin-3-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (10.36 g, 35.8 mmol) u THF-u (150 mL) na 0 °C je dodat In (5.76 g, 50.2 mmol) u prahu što je praćeno alilbromidom (3.72 mL, 43.0 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i snažno je mešana na 0 °C tokom 1 h i zatim je zagrevana do st i mešana preko noći. Reakcija se postepeno pretvorila od bledožute do zelenkasto-žute do tamno zelenkasto-žute sa indijum metalom koji formira fine čestice. LCMS zelenkasto-crnog heterogenog rastvora pokazala je pik i masu željenog proizvoda. Rastvor je filtriran kroz podlogu CELITE® i opran sa EtOAcom. Rastvor je koncentrovan da se dobije žuta čvrsta masa. Čvrste supstance su rastvorene u MeOH-u (100 mL) i dodat je rastvor 4 N HCl u dioksanu (25 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Posle 6 h, konc. HCl (1 mL) je dodata i mešanje je nastavljeno tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u smeši THF i dioksana i DCM (1:1:1, 200 mL). Ovom rastvoru je dodat TEA (20 mL) što je praćeno Boc2O (8.1 g, 37.1 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. LCMS je potvrdila formiranje željenog proizvoda. Reakcionoj smeši je dodata voda (200 mL) i smeša je filtrirana kroz podlogu CELITE® i oprana sa EtOAc-om (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije crvenkasto-braon ulje. Sirovi materijal je prečišćen pomoću 80 g silika gel ISCO kolone i eluiran sa heksanima i EtOAc-om. (R)-N-[(1S)-1-(5-Hloropiridin-3-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid je dobijen kao bledožuta polučvrsta masa (4.3 g, 36.7% prinos). LCMS m/z 327.1(M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 2H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H).
Intermedijer 27
Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il] karbamata
[0423]
27A. Pripremanje (R)-N-[(1E)-(2-bromopiridin-4-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0424]
[0425] U mešanu suspenziju (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13.03 g, 108 mmol) i Cs2CO3(52.5 g, 161 mmol) u DCM-u (400 ml) je dodavan 2-bromopiridin-4-karbaldehid (20 g, 108 mmol) tokom 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa EtOAc-om (50 ml) i ispran sa slanim rastvorom (3 x 20 ml). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije (R)-N-[(1E)-(2-bromopiridin-4-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (27.2 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 289-291.0 (M+H)<+>.
27B. Pripremanje (R)-N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida
[0426]
[0427] U rastvor (R)-N-[(1E)-(2-bromopiridin-4-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.73 g, 2.52 mmol) i In (0.435 g, 3.79 mmol) u THF-u (6 ml) je polako dodat 3-bromoprop-1-en (0.458 g, 3.79 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan na 60 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan. Ostatku je dodat EtOAc (100 ml) i 5% vod NaHCO3(1 L) i odmah je formirana emulzija. Suspenzija je filtrirana kroz papir. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije (0.62 g, 74%) od (R)-N-[(1S)-1-(2-bromopiridin4-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida kao žuta tečnost. MS(ESI) m/z: 331-333.0 (M+H)<+>.
27C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]karbamata [0428]
[0429] U rastvor (R)-N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.38 g, 4.17 mmol) u MeOH-u (10 ml) je dodat 4 N HCl u dioksanu (5.21 mL, 20.83 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana. Dobijenom ostatku je dodat ACN (10 ml), TEA (5.8 ml, 41.7 mmol) i Boc2O (1.818 g, 8.33 mmol). Nakom 18 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je sipan u EtOAc, opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il] karbamat (0.80 g, 58.7%) kao bledožuto ulje. MS(ESI) m/z: 324-326.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 28
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0430]
28A. Pripremanje (S)-N-[(1E)-(6-hloropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0431] U rastvor (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.712 g, 14.13 mmol) u DCM-u (61.4 mL) je dodat Cs2CO3(6.91 g, 21.19 mmol) i 6-hloropikolinaldehid (2.0 g, 14.13 mmol). Dobijena bela suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 17 h, reakcija je filtrirana. Filtrat je razblažen sa EtOAc-om (100 ml) i ispran sa slanim rastvorom (3 x 50 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije (S)-N-[(1E)-(6-hloropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (3.58g, 100%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 10H).
28B. Pripremanje (S)-N-[(1S)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida, i
28C. Pripremanje (S)-N-[(1R)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0432] U smešu (S)-N-[(1E)-(6-hloropiridin-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida (1.73 g, 7.07 mmol) i In (0.92 g, 10.60 mmol) u THF-u (17.7 ml) je polako dodat 3-bromoprop-1-en (0.92 g, 10.60 mmol). Reakcija je zagrevana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do st, filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama, korišćenjem heksana i EtOAc, koji daju 5.6:1 (S)-N-[(1S)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid:(S)-N-[(1R)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.42 g, 58%) kao polučvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 287.4 (M+H)<+>.
28D. Pripremanje (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamida (Dijastereomer A), i 28E. Pripremanje (S)-2-metil-N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamida (Dijastereomer B)
[0433] U posudu pod pritiskom koja je isprana sa N2su dodati 5.6:1 (S)-N-[(1S)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid: (S)-N-[(1R)-1-(6-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il]-2-metilpropan-2-sulfinamid (2.18 g, 7.60 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.966 g, 7.60 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 32A, di(adamant-1-il)(butil)fosfin (0.954 g, 2.66 mmol), PvOH (0.300 ml, 2.58 mmol), K2CO3(3.62 g, 26.2 mmol), Pd(OAc)2(0.341 g, 1.52 mmol) i DMF (15.2 mL). Bočica je pročišćena sa Ar. Bočica je zatvorena i zagrevana na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do st, podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x) i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama što je praćeno drugim prečišćavanjem pomoću hromatografije na reverznim fazama da se dobije (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamid (Dijastereomer A) (0.275 g, 13%), MS(ESI) m/z: 274.4 (M+H)<+>; i (S)-2-metil-N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamid (Dijastereomer B) (1.2 g, 57%); MS(ESI) m/z: 274.4 (M+H)<+>.
28F. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0434] (1S)-1-(6-(1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-amin (Dijastereomer B) (1.2 g, 3.18 mmol) je rastvoren u MeOH-u (5 mL) i dioksanu (25 ml). 4 N HCl u dioksanu (4.8 ml, 19.1 mmol) je dodata. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i zatim je koncentrovana. Ostatak je koevaporisan sa toluenom, rastvoren u DCM-u (40 mL), i ohlađen do 0 °C. TEA (4.43 mL, 31.8 mmol) je dodat što je praćeno sa BOC2O (0.738 mL, 3.18 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 15 min i zatim je reakciji dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 2 h, reakcija je razblažena sa DCM-om, oprana sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je terc-butil N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat (393 mg, 33% prinos) kao narandžasto ulje. MS(ESI) m/z: 374.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (m, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
28G. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0435] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il) piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamata (393 mg, 1.05 mmol) u MeOH-u (6.4 mL) je dodata AcOH (0.64 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 45 °C zatim je Zn prašak (206 mg, 3.16 mmol) dodat u delovima. Nakon 1 h, dodatni Zn (198 mg) je dodat. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do st, podeljena između DCM i zas NaHCO3, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat (343 mg, 95% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.70 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 9H).
28H. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(6-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0436] U terc-butil N-[(1S)-1-[6-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il) piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat (343 mg, 0.999 mmol) u EtOAc-u (3.33 ml) je dodat rastvor (R)-2-metilbut-3enske kiseline (0.150 g, 1.498 mmol), koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 2, u EtOAc-u (1 ml). Smeša je ohlađena do 0 °C i piridin (0.24 ml, 3.0 mmol) je dodat, što je praćeno dodavanjem rastvora 50% T3P® u EtOAc-u (1.19 ml, 1.50 mmol). Nakom 2 h, reakcija je podeljena između zas NaHCO3i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa slanim rastvorom i zatim koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je terc-butil N-[(1S)-1-(6-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il) but-3-en-1-il]karbamat (360 mg, 85%) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (ddd, J=17.4, 10.0, 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.57 (m, 1H), 5.35 - 5.04 (m, 5H), 4.91 (br. s., 1H), 4.06 (s, 3H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 1.54 - 1.30 (m, 12H).
281. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0437] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(6-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il) but-3-en-1-il]karbamata (140 mg, 0.329 mmol) u EtOAc-u (25 ml) je pročišćen sa Ar tokom 20 min. Grubsov katalizator druge generacije (0.112 g, 0.132 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama i zatim hromatografijom na reverznim fazama je završeno. Frakcije koje sadrže željeni proizvod učinjene su baznim (pH ∼8) sa zas NaHCO3-om i zatim koncentrovane. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (3x) i EtOAc-om (3x). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom, osušeni MgSO4-om, filtrirani i koncentrovani da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (96mg, 66% prinos). MS(ESI) m/z: 398.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.12 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.32 -7.24 (m, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.55 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 3H), 3.15 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 12H).
28J. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata, i 28K. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-2(6),4-dien-13-il]karbamata
[0438] Rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.096 g, 0.024 mmol) u EtOH-u (4 ml) je hidrogenizovan pri 20 psi H2u prisustvu PtO2(20 mg) tokom 20 h. Smeša je filtrirana, pranjem sa MeOH-om i EtOAc-om. Filtrat je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na reverznim fazama da se dobije, nakon neutralizacije frakcija, i ekstrakcije, terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-2(6),4-dien-13-il]karbamat (20 mg, 20.4% prinos), MS(ESI) m/z: 406.2 (M+H)<+>; i terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (68 mg, 70.5% prinos), MS(ESI) m/z: 400.2 (M+H)<+>.
28L. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0439] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.035 g, 0.088 mmol) u DCM-u (0.5 ml) je dodat TFA (0.2 mL, 2.60 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva, i koeavporisana sa CH3CN-om. Ostatak je neutralisan rastvaranjem u MeOH-u, prolazeći kroz NaHCO3kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje), i filtrat je koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (15 mg, 57% prinos) kao bistro staklo. MS(ESI) m/z: 300.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 29
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0440]
29A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0441] U terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il] karbamat (0.19 g, 0.552 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.070 g, 0.552 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.059 g, 0.166 mmol), pivalinsku kiselinu (0.019 ml, 0.166 mmol), K2CO3(0.229 g, 1.656 mmol) je dodat DMF (1.1 ml), i smeša je pročišćena sa Ar. Pd(OAc)2(0.025 g, 0.110 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 18 h. Reakcija je podeljena između vode (15 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinivani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.123 g, 57%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dt, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H).
29B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0442] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.123 g, 0.315 mmol) koji je rastvoren u acetonu (5 ml) / vodi (1 ml), ohlađen do 0 °C, i NH4Cl (0.084 g, 1.575 mmol) i Zn (0.206 g, 3.15 mmol) su dodati. Ledeno kupatilo je uklonjeno. Posle 3 h, reakcija je filtrirana i filtrat je podeljen između vode (10 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.105 g, 92%). MS(ESI) m/z: 361.08 (M+H)<+>.
29C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0443] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.105 g, 0.291 mmol) u EtOAc-u (0.58 ml) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.035 g, 0.350 mmol), koja je pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 0.3 ml EtOAc-u. Smeša je ohlađena do 0 °C i Hunig-ova baza (0.153 ml, 0.874 mmol) praćeno rastvorom 50% T3P® u EtOAc-u (0.347 ml, 0.583 mmol) su dodati. Posle 4 h, reakcija je podeljena sa zas NaHCO3-om (5 ml) i EtOAc-om (5 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije željeni proizvod (53.0 mg, 41%) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 443.5 (M+H)<+>.
29D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0444] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.053 g, 0.120 mmol) u degaziranom DCE (10 ml) je zagrevan na 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.041 g, 0.048 mmol). Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (27.0 mg, 54%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 415.4 (M+H)<+>.
29E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0445] Rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.027 g, 0.065 mmol) u EtOH-u (3 ml) je hidrogenizovan u prisustvu PtO2(5 mg) tokom 6 h. Nakon ovog vremena, reakcija je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan u terc-butil N-[(9R,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (19 mg). Boc zaštitna grupa je uklonjena rastvaranjem materijala u 3 ml 50% TFA/DCM. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je stavljen u DCM i MeOH, i filtriran kroz bazni kartridž. Koncentracija filtrata je dala (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (19 mg, 92%) kao tamno čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 317.4 (M+H)<+>.
Intermedijer 30
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
30A. Pripremanje 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazola
[0447] Cs2CO3(14.41 g, 44.2 mmol) je suspendovan u rastvoru 4-nitro-1H-pirazola (5.00 g, 44.2 mmol) i DMF-a (40 mL). Nakon zagrevanja do 120 °C tokom 5 min, čvrst natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (13.48 g, 88 mmol) je dodat u 10 jednakih delova tokom 20 min. Reakcija je završena nakon 10 min dodatnog zagrevanja. Smeša je dodata u levak za odvajanje koji sadrži 100 mL vode i ekstrahovana je sa Et2O-om (2 x 50 mL). Zatim su kombinovani organski slojevi koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc dobijen je 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (6.99 g, 42.9 mmol, 97% prinos) kao bistro, bezbojno ulje.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.05 (t, J = 60 Hz, 1H).
30B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3 -en-1 -il)karbamata
[0448] U posudu od 500 mL sa okruglim dnom ispranu sa N2, je dodat (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (10 g, 35.4 mmol), 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol, koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 30A, (6.34 g, 38.9 mmol) i dioksan (100 mL). N2je u vidu mehurića propušten kroz rastvor tokom 5 min i Pd(OAc)2(0.40 g, 1.7 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (1.27 g, 3.5 mmol), K2CO3(14.7 g, 106 mmol) i PvOH (1.08 g, 10.61 mmol) su dodati. N2je u vidu mehurića propušten kroz reakcionu smešu tokom 5 min, zatim je zagrevana do 100 °C tokom 3 h. Voda (200 mL) je dodata. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc-OM (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc dalo je (S)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (12.91 g, 31.5 mmol, 89% prinos) kao žućkasto ulje. MS(ESI) m/z: 410.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 6.91 (t, J=58 Hz, 1H), 5.79 5.63 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.46 (br. s., 9H).
30C. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0449] U posudu sa okruglim dnom od 100 mL, sa 3 grla je dodat rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (0.78 g, 1.90 mmol) u MeOH-U (12 mL) i rastvor NH4Cl (1.02 g, 19 mmol) u vodi (3 mL). Rastvoru je dodato Fe (0.53 g, 9.49 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 65 °C tokom 3 h. Voda (50 mL) je dodata. Nakon hlađenja do st, smeša je filtrirana kroz CELITE® podlogu i isprana sa MeOH-om (200 mL). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen između EtOAc (100 mL) i vode (100 mL). Organska faza je razdvojena, oprana sa vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH dalo je (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirdin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.585 g, 1.54 mmol, 81% prinos) kao ulje. MS(ESI) m/z: 380.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 6.97 (t, J=58 Hz, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.87 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 2.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 9H).
30D. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0450] U posudu sa okruglim dnom od 250 mL sa tri grla brzo ispranu sa N2, je dodat rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (5 g, 13.18 mmol) i EtOAc (50 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina, kao što je pripremljena u Intermedijeru 2, (1.72 g, 17.13 mmol), piridin (4.26 mL, 52.7 mmol), i T3P® (23.54 mL, 39.5 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do st i zatim je mešan tokom perioda od 20 h. Voda (30 mL) i EtOAc (30 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc je dalo terc-butil ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (5.69 g, 12.33 mmol, 94% prinos). MS(ESI) m/z: 462.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.32 (t, J=59 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.20 (s, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 5.12 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.91 -4.82 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
30E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0451] U posudu sa okruglim dnom od 2 L sa 3 grla koja je isprana sa N2je dodat rastvor terc-butil ((S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (3 g, 6.50 mmol) u EtOAc-u (1300 mL). Rastvor je prskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (1.38 g, 1.63 mmol) je dodat u jednom delu. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 24 h. Nakon hlađenja do st, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (2.13 g, 4.91 mmol, 76% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 434.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.27 (t, J=58 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H).
30F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0452] Pd/C (0.60 g, 0.570 mmol) je dodat u Parr-ovu posudu od 250 mL za hidrogenizaciju koja sadrži rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (2.46 g, 5.68 mmol) u EtOH-u (100 mL). Posuda je pročišćena sa N2i pod pritiskom H2od 55 psi dozvoljeno je da se meša tokom 18 h. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (2.17 g, 88% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=58 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 9H), 1.15 (d, J=18.2 Hz, 2H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H).
Primer 30G. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0453] 4 N HCl u dioksanu (3.88 mL, 15.5 mmol) je dodata rastvoru terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (2.25 g, 5.2 mmol) u MeOH-u (10 mL). Reakciji je dozvoljeno da bude mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu, i 7 N NH3u MeOH-u (13.3 mL, 93.0 mmol) je dodat. Nakon 5 min, reakcija je razblažena sa CH2Cl2-om (80 mL) i čvrsta supstanca koja se formira je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (1.3 g, 3.88 mmol, 75% prinos). MS(ESI) m/z: 336.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J=58 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.16 -1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H).
Intermedijer 31
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, hidrohlorida
[0454]
31A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0455] U terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamat (2 g, 6.13 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.779 g, 6.13 mmol), di(adamantan-1-il)(butil) fosfin (0.659 g, 1.839 mmol), pivalinsku kiselinu (0.213 ml, 1.839 mmol), K2CO3(2.54 g, 18.39 mmol) je dodat DMF (9 ml). Smeša je pročišćena sa Ar tokom 10 min i Pd(OAc)2(0.275 g, 1.226 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 15 h. Reakcija je podeljena između vode (50 ml) i EtOAc (50 ml) i rastvor je filtriran kroz papir i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije(S)-terc-butil (1-(3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil)but-3-en-1-il)karbamat (1.186 g, 3.18 mmol, 51.9% prinos) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 371.1 (M-H)<+>.
31B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil] but-3-en-1-il]karbamata
[0456] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.097 g, 0.260 mmol) u acetonu (5ml) / vodi (1 ml), ohlađen do 0 °C, je dodat NH4Cl (0.070 g, 1.302 mmol) i Zn (0.170 g, 2.60 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 3 h, reakcija je filtrirana i filtrat je podeljen između vode (10 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (76.6 mg, 86%). MS(ESI) m/z: 343.2 (M+H)<+>.
31C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0457] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.076 g, 0.222 mmol) u EtOAc-u (0.58 ml) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.027 g, 0.266 mmol), koja je pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 0.3 mL EtOAc. Smeša je ohlađena do 0 °C i Hunig-ova baza (0.116 ml, 0.666 mmol) praćeno rastvorom 50% T3P® u EtOAc-u (0.264 ml, 0.444 mmol) su dodati. Posle 3 h, reakcija je podeljena sa zas NaHCO3-om (5 ml) i EtOAc-om (5 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat (69 mg, 73%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 425.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (br. s., 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 4H), 4.95 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 1.45 -1.38 (m, 9H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
31D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata
[0458] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.069 g, 0.163 mmol) u degaziranom DCE (10 ml) je zagrejan do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.055 g, 0.065 mmol). Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na normalnim fazama dva puta korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije željeni terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (33 mg, 51.2%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 397.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 -7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.83 (s, 1H), 5.63 (ddd, J=15.1, 9.4, 5.6 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.89 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 9H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
31E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata
[0459] Rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.089 g, 0.224 mmol) u EtOH-u (5 ml) je hidrogenizovan pod atmosferom H2pri 55 psi tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz mali zapušač CELITE® i isprana sa EtOH/MeOH/DCM da se dobije tercbutil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (89 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 399.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 2.44 (br. s., 1H), 1.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (br. s., 9H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.96 (br. s., 1H).
31F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorida
[0460]
[0461] Uklonjena je zaštita sa terc-Butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (88 mg, 0.221 mmol) sa 4 N HCl u dioksanu (3 ml) tokom 5 h. Reakcija je koncentrovana da se dobije (70 mg, 95%) (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorid kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 299.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 4.46 (dd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.58 (td, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 1H).
Intermedijer 32
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0462]
32A. Pripremanje 1-metil-4-nitro-1H-pirazola
[0463] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (2.5 g, 22.11 mmol) u THF-u (50 mL) je dodat NaH (0.973 g, 24.32 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Ovoj suspenziji je zatim dodat CH3I (1.382 mL, 22.11 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc-om (2 x 25 mL) i isprana sa slanim rastvorom (25 mL). Organski sloj je koncentrovan, što je praćeno prečišćavanjem korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije 1-metil-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta supstanca (1.9 g, 80% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
32B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0464] U bočicu pod pritiskom koja je isprana sa N2je dodat (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, koji je pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (3.0 g, 10.61 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (1.348 g, 10.61 mmol), di(adamant-1-il)(butil) fosfin (1.141 g, 3.18 mmol), PvOH (0.369 ml, 3.18 mmol), K2CO3(4.40 g, 31.8 mmol) i DMF (21 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa N2tokom 5 min i Pd(OAc)2(0.476 g, 2.122 mmol) je dodat. Reakciona smeša je pročišćena sa N2. Bočica je zatvorena i zagrevana na 120 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do st i podeljena između 10% vodenog LiCl (15 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat(1.2 g, 29% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)<+>.
32C. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0465] Rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.2 g, 3.21 mmol) u MeOH-u (10 mL) i AcOH (1 mL) je zagrevan do 40 °C. U iznad pomenuti bistar rastvor je zatim polako dodat Zn (0.420 g, 6.43 mmol) u 3 dela (50:25:25%) i mešan na 40 °C tokom 5 min. Reakciona smeša je praćena pomoću LCMS i jednom kada je završena, rastvor je ohlađen do st, i K2CO3i 1 mL vode su dodati. Reakciona smeša je mešana tokom 5 min, zatim je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je podeljen između EtOAc (30 mL) i zas NaHCO3(15 mL). Organski slojevi su razdvojeni i osušeni preko MgSO4. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.88 g, 76% prinos) kao bledo braon ulje. MS(ESI) m/z: 344.4 (M+H)<+>.
32D. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0466] U posudu sa okruglim dnom sa 3 grla od 250 mL koja je isprana sa N2, je dodat rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (620 mg, 1.805 mmol) i EtOAc (15 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina, kao što je pripremljeno u Intermedijeru 2, (271 mg, 2.71 mmol), piridin (0.437 mL, 5.42 mmol) i T3P® (2.149 mL, 3.61 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do st i zatim je mešan tokom perioda od 20 h. Voda (15 mL) i EtOAc (15 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (15 mL). Kombinovani organski eksrakti su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc je dalo terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.26 g, 34% prinos). MS(ESI) m/z: 426.5 [M+H]<+>.
32E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0467] U posudu sa okruglim dnom sa 3 grla od 250 mL koja je isprana sa N2je dodat rastvor terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (266 mg, 0.625 mmol) u DCE-u (18 mL). Rastvor je prskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (213 mg, 0.250 mmol) je dodat u jednom delu. Reakciona smeša je zagrejana do 120 °C u mikrotalasnoj tokom 30 min. Nakon hlađenja do st, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (60 mg, 23% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 398.4 [M+H]<+>.
32F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata
[0468] Pd/C (0.016 g, 0.015 mmol) je dodat u Parr-ovu posudu od 100 mL za hidrogenizaciju koja sadrži rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (60 mg, 0.151 mmol) u EtOH-u (6 mL). Posuda je pročišćena sa N2i stavljena pod pritisak H2pri 55 psi i dozvoljeno je da se meša tokom 5 h. Reakcija je filtrirana kroz podlogu CELITE® i koncentrovana da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (48 mg, 76% prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 400.5 [M+H]<+>.
32G. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0469] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (48 mg, 0.120 mmol) u DCM-u (2.5 mL) je dodat TFA (0.6 mL, 7.79 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da se dobije (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on bis trifluoroacetat (63 mg, 94% prinos) kao braon čvrsta supstanca koja je zatim rastvorena u MeOH-u (1 mL) da se dobije bistar, braon rastvor. Rastvor je dodat prethodno ispranom AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP kartridžu sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago žuti filtrat. Koncentracija je obezbedila (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (25 mg, 93%) kao bledu žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 300.4 [M+H]<+>.
Intermedijer 33
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0470]
33A. Pripremanje 1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazola
[0471] DIAD (5.59 mL, 28.7 mmol) je dodat rastvoru 4-nitro-1H-pirazola (2.5 g, 22.11 mmol), CD3OD (0.898 mL, 22.11 mmol), i Ph3P (za smolu vezan) (8.84 g, 26.5 mmol) u THF-u (40 ml) i mešano je preko noći. Reakcija je kvenčovana sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc-om, oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije 1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol (1.92 g, 14.76 mmol, 66.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 131.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
33B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamata
[0472] U veliku bočicu za mikrotalasnu su dodati (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (2.61 g, 9.22 mmol), 1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol (1.0 g, 7.69 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.413 g, 1.15 mmol), K2CO3(3.19 g, 23.06 mmol), pivalinska kiselina (0.268 ml, 2.306 mmol) i DMF (15.37 ml). Reakcija je pročišćena sa Ar tokom 10 min, Pd(OAc)2(0.173 g, 0.769 mmol) je dodat, bočica je zatvorena, i mešana na 115 °C preko noći. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (1.49 g, 3.96 mmol, 51.5% prinos) kao pena boje lavande. MS(ESI) m/z: 377.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 2H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
33C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamata
[0473] terc-Butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (1.45 g, 3.85 mmol) je rastvoren u aceton (15ml)/voda (3 ml), ohlađen do 0 °C. NH4Cl (1.030 g, 19.26 mmol) i Zn (2.52 g, 38.5 mmol) su dodati i ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 1 h, reakcija je filtrirana i filtrat je podeljen sa vodom (30 ml) i EtOAc-om (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (0.62 g, 46.5%). MS(ESI) m/z: 347.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 2H), 4.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
33D. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5 -il]piridin-2-il}but-3 -en-1 -il] karbamata
[0474] (R)-2-Metilbut-3-enska kiselina (233 mg, 2.327 mmol), terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (620 mg, 1.79 mmol), piridin (0.433 ml, 5.37 mmol) u EtOAc-u (17.900 ml) je ohlađen do -10 °C pod Ar. T3P® (50%mas u EtOAc-u) (2.13 ml, 3.58 mmol) je dodat u kapima i zatim reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature. Nakon 3.5 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om, isprana sa 1.5 M K2HPO4-om praćeno sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je zatim prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]piridin2-il}but-3-en-1-il]karbamat (529 mg, 1.234 mmol, 69.0% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 429.2 (M+H)<+>.
33E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0475] Pet velikih bočica za mikrotalasnu je napunjeno u jednakim količinama sa sledećim: terc-butil N-[(1S)-1-{4-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (0.51 g, 1.190 mmol) u degaziranom DCE-u (90 ml) je bio ozračen na 120 °C tokom 30 min u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.404 g, 0.476 mmol). Reakcije su bile kombinovane, koncentrovane, i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.124 g, 26.0%) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 401.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.68 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 1.93 (q, J=11.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 3H).
33F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0476] PtO2(6.80 mg, 0.030 mmol) je dodat u rastvor koji je meša terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.120 g, 0.300 mmol) u EtOH-u (10 ml). Suspenzija je podvrgnuta atmosferi H2(55 psi) tokom 1 h. Katalizator je filtriran kroz CELITE® čep i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.104 g, 86%). MS(ESI) m/z: 403.2 (M+H)<+>.
33G. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0477] 4 M HCl u dioksanu (1.62 ml) je dodata u rastvor koji se meša terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.100 g, 0.248 mmol) u MeOH-u (3 ml) i mešano je preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suva i postavljena pod visoki vakuum. Hidrohloridna so je obrađena do baznog oblika rastvaranjem u MeOH-u, propuštena kroz kartridž sa smolom sa vezanim NaHCO3(StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje) i filtrat je koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on. MS(ESI) m/z: 303.4 (M+H)<+>.
Intermedijer 34
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0478]
[0479] (9R,13S)-13-Amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao (9R,13S)-13-amino-3-c(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, kao što je opisano u Intermedijeru 33, zamenom (S)-tercbutil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata, opisanog u Intermedijeru 23, sa (S)-terc-butil (1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamatom, opisanim u Intermedijeru 27. MS(ESI) m/z: 303.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.72 (td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.53 (m, 1H). Intermedijer 35
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0480]
35A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}ut-3-en-1-il]karbamata
[0481] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il)karbamata (4.0 g, 12.29 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 24, u DMF-u (40.9 ml), je dodat 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (2.20 g, 13.49 mmol), di(adamantan-1-il)(butil) fosfin (0.659 g, 1.839 mmol), K2CO3(5.08 g, 36.8 mmol) i pivalinska kiselina (0.427 ml, 3.68 mmol). Dobijeni rastvor je pročišćen sa Ar tokom 10 min. Pd(OAc)2(0.275 g, 1.226 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 115 °C tokom 4 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heptan/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (4.0 g, 80.0%). MS(ESI) m/z: 407 (M-H)-.
35B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0482] terc-Butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (4.0 g, 9.79 mmol) je rastvoren u aceton (100 ml)/H2O (24 ml) i zatim ohlađen do 0 °C. U rastvor je dodat NH4Cl (2.62 g, 49.0 mmol) i Zn (6.40 g, 98 mmol) i ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 2 h, reakciona smeša je filtrirana i filtrat podeljen između vode (30 ml) i EtOAc (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (20 ml), osušena (MgSO4), filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (3.33 g, 8.80 mmol, 90%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 379.2 (M+H)<+>.
35C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido] -1H-pirazol-5-il]fenil}but-3 -en-1 -il] karbamata
[0483] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata (3.3 g, 8.72 mmol) u EtOAc-u (20 ml) na 0 °C je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (1.048 g, 10.46 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u EtOAc-u (10 ml), piridin (2.116 ml, 26.2 mmol), i T3P®/50% EtOAc (10.38 ml, 17.44 mmol). Nakon 4 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om, i oprana sa rastvorom K2HPO4, praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (3.10 g, 6.73 mmol, 77% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 461.2 (M+H)<+>.
35D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0484] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata (3.0 g, 6.51 mmol) u degaziranom DCM-u (800 mL), je dodat Grubsov katalizator druge generacije (2.212 g, 2.61 mmol) i reakcija je zagrejana do 40 °C. Nakon mešanja preko noći, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (1.8 g, 63.9%). MS(ESI) m/z: 433.2 (M+H)<+>.
35E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0485] U rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (1.3 g, 3.01 mmol) u EtOH-u (50 ml) je dodat PtO2(0.102 g, 0.451 mmol) i reakcija je hidrogenizovana na 55 psi tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® čep i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.973 g, 74.5%). MS(ESI) m/z: 435.2 (M+H)<+>.
35F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0486] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.973 g, 2.239 mmol) u DCM-u (50 ml) je dodat TFA (5.18 ml, 67.2 mmol). Nakon 3 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je podeljen između zas. NaHCO3i EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc-om (3x), oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.619 g, 83%). MS(ESI) m/z: 335 (M+H)<+>.
Intermedijer 36
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0487]
36A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0488] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamata (3.8 g, 11.65 mmol) u DMF-u (35 ml), je dodat 1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol (1.667 g, 12.81 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.626 g, 1.747 mmol), K2CO3(4.83 g, 34.9 mmol) i pivalinska kiselina (0.406 ml, 3.49 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar i Pd(OAc)2(0.262 g, 1.165 mmol) je dodat. Reakcija je zagrejana do 115 °C. Nakon 4 h, reakcija je razblažena sa EtOAc/voda u odnosu 1:1 (50 ml) i filtrirana kroz papir da se uklone Pd čvrste supstance. Filtrat je ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama dva puta korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil-N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (1.89 g, 43.2%) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 374.4 (M-H)<+>.
36B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0489] U ohlađen (0 °C) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il] karbamata (1.89 g, 5.03 mmol), rastvorenog u aceton (40 ml) / voda (12 ml) je dodat NH4Cl (1.346 g, 25.2 mmol) i Zn (3.29 g, 50.3 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Nakon 3 h, reakcija je filtrirana kroz papir i filtrat je podeljen između vode (20 ml) i EtOAc (75 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc i zatim DCM /0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (0.84 g, 48.3%) kao svetlo braon pena. MS(ESI) m/z: 346.5 (M+H)<+>.
36C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0490] U terc-butil N-[(1S)-1-{3-[4-amino-1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (0.7 g, 2.026 mmol) u EtOAc-u (6 ml) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.26 g, 2.63 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 1 mL EtOAc. Smeša je ohlađena do 0 °C i piridin (0.49 ml, 6.08 mmol) praćeno sa rastvorom 50% T3P® u EtOAc-u (2.41 ml, 4.05 mmol) su dodati. Nakon 1 h, reakcija je podeljena sa zas. NaHCO3-om (30 ml) i EtOAc-om (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (0.69 g, 81%) kao roze ulje. MS(ESI) m/z: 428.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 3H), 5.89 (ddd, J=17.4, 9.9, 7.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 4H), 5.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H), 1.30 (s, 3H).
36D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0491] U degaziran DCM (200 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{3-[1-(<2>H3)metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata (0.699 g, 1.635 mmol) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.555 g, 0.654 mmol) i dobijeni rastvor je zagrejan do 40 °C tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.511 g, 78%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 400.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.66 (ddd, J=15.2, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (dd, J=15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (br. s., 9H), 1.25 - 1.19 (m, 3H).
36E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0492] U EtOH-ni (20 ml) rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.40 g, 1.001 mmol) je dodat PtO2(0.023 g, 0.100 mmol). Reakcioni sud je pročišćen sa H2i reakciona smeša je zatim hidrogenizovana na 55 psi. Nakon 1.5 h pod pritiskom, reakciona smeša je zatim ostavljena da odstoji preko noći pod N2. Reakcija je zatim filtrirana kroz CELITE® ispiranjem sa DCM-om i EtOH-om. Filtrat je koncentrat dobijenog terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.38 g, 95%) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 402.5 (M+H)<+>.
36F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0493]
[0494] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.38 g, 0.946 mmol) u dioksanu (2 ml) i MeOH (2 ml) je dodata 4 N HCl u dioksanu (2 ml). Nakon 4 h, reakcija je koncentrovana skoro do suva. Suv ostatak je rastvoren u MeOH/DCM i filtriran kroz bazni kartridž od 500 mg i filtrat je koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.28 g, 98%) kao siva čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 302.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 37
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0495]
37A. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(2-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0496] U veliku bočicu za mikrotalasnu je dodat (S)-terc-butil (1-(2-bromopiridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.5 g, 4.58 mmol), pripremljen kao što je opisano za Intermedijer 27, 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (0.822 g, 5.04 mmol), pripremljen kao što je opisano za Intermedijer 30A, DMF (15.3 mL), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.247 g, 0.688 mmol), K2CO3(1.901 g, 13.75 mmol) i pivalinska kiselina (0.160 mL, 1.375 mmol). Smeša je pročišćena sa Ar tokom 15 min. Pd(OAc)2(0.103 g, 0.458 mmol) je dodat, bočica je zatvorena i mešana na 115 °C. Nakon 4h, reakcija je kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani da se dobije tamno braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije (S)-terc-butil (1-(2-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamat (973 mg, 52%) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 410.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
37B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(2-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0497] (S)-terc-Butil (1-(2-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.974 g, 2.379 mmol) je rastvoren u aceton (15 mL) / voda (3 mL), ohlađen do 0 °C, i NH4Cl (0.636 g, 11.90 mmol) i Zn (1.555 g, 23.79 mmol) su dodati. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® čep i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podeljen sa vodom (30 mL) i EtOAc-om (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 mL) i osušeni (MgSO4). Proizvod je prenešen dalje kao takav. MS(ESI) m/z: 380.1 (M+H)<+>.
37C. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5 -il)piridin-4-il)but-3 -en-1-il)karbamata
[0498] U rastvor koji se meša (S)-terc-butil (1-(2-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamata (0.900 g, 2.372 mmol) u EtOAc-u (7.91 mL) na 0 °C, dodati su (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.309 g, 3.08 mmol) u EtOAc-u (0.50 mL) T3P® / 50% EtOAc (2.82 mL, 4.74 mmol) i piridin (0.576 mL, 7.12 mmol). Nakon 5 h, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamat (680 mg, 62.1%) kao ulje. MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 10.74 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.00 (ddd, J=17.3, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.36 -5.31 (m, 2H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 3.22 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 12H).
37D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0499] 3 velike bočice za mikrotalasnu su napunjene sa jednakim porcijama navedenog: tercbutil ((S)-1-(2-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.680 g, 1.473 mmol) u degaziranom DCE-u (61.4 mL) u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.500 g, 0.589 mmol) je ozračen na 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (158 mg, 24.7%) kao braon film. MS(ESI) m/z: 434.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 5.73 (ddd, J=15.2, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.30 - 1.24 (m, 4H).
37E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0500] PtO2(8.28 mg, 0.036 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.158 g, 0.365 mmol) u EtOH-u (10mL) i podvrgnut atmosferi H2(55 psi). Nakon 3 h, katalizator je filtriran kroz CELITE® podlogu i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat. MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)<+>.
37F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0501] terc-Butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.159 g, 0.365 mmol) je rastvoren u MeOH-u (0.50 mL) i tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (1.83 mL, 7.30 mmol). Nakon mešanja tokom 14 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Aminska HCl so je obrađena do baznog oblika rastvaranjem u MeOH-u i prolaženjem kroz 2 uzastopna NaHCO3kartridža. Filtrat je koncentrovan (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.085 g, 69%). MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.
Intermedijer 38
Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona.
[0502]
38A. Pripremanje {3-[(1S)-1-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]fenil} boronske kiseline
[0503] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamata, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 24, (2.36 g, 7.23 mmol) u dioksanu (50 ml), je dodat 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinan) (1.798 g, 7.96 mmol), i KOAc (2.130 g, 21.70 mmol). Smeša je pročišćena sa Ar i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.295 g, 0.362 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrejana do 90 °C tokom 18 h, zatim kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je apsorbovan na CELITE® i punjen u kartridž reverzne faze od 100 g koji je eluiran sa 25 min gradijentom od 10-100% Rastvarača B (Rastvarač A: 90% H2O - 10% MeCN - 0.05% TFA; Rastvarač B: 90% MeCN - 10% H2O - 0.05% TFA) da se dobije {3-[(1S)-1-{[(tercbutoksi)karbonil]amino[but-3-en-1-il]fenil}boronska kiselina kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 292.08 (M+H)<+>.
38B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-aminopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0504] {3-[(1S)-1-{[(terc-Butoksi)karbonil]amino}but-3-en-1-il]fenil}boronska kiselina (0.36 g, 1.236 mmol), 2-bromopiridin-3-amin (0.214 g, 1.236 mmol), i 2 M vod. Na2CO3(3.09 ml, 6.18 mmol) su dodati dioksanu (8 ml) i pročišćeni sa strujom Ar tokom 10 min. Pd(PPh3)4(0.143 g, 0.124 mmol) je dodat i reakciona smeša je ozračena u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAcom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko Isco kolone od 40g eluiranjem sa DCM/0-10% MeOH da se dobije mrkožuta pena (0.352g (84%). Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-aminopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.352 g, 84%) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 340.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.82 - 5.57 (m, 1H), 5.23 - 5.02 (m, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 2H), 2.81 - 2.41 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 9H).
38C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0505] U ohlađen (0 °C) EtOAc-ni (6 mL) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-minopiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata (0.334 g, 1.03 mmol) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.135 g, 1.348 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 1 ml EtOAc, piridin (0.252 ml, 3.11 mmol) i dodavanjem u kapima 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (1.235 ml, 2.074 mmol). Nakon 1 h, reakcija je podeljena između zas. NaHCO3(30 ml) i EtOAc (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml) osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat (0.334 g, 76%) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 428.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.62 (m, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 4H), 4.92 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.04 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 9H), 1.32 -1.25 (m, 3H).
38D. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat trifluoroacetata [0506] U degaziran DCE (20 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.15 g, 0.356 mmol) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.121 g, 0.142 mmol) i dobijeni rastvor je zagrejan do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakcija je koncentrovana, i ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnim fazama, zatim preparativnom HPLC na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100 mm kolona, 8-min gradijent; Rastvarač A: 30% MeOH - 70% H2O- 0.1% TFA; Rastvarač B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA) da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat trifluoroacetat (71 mg, 39%) kao čist ostatak. MS(ESI) m/z: 394.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.84 - 5.67 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.77 -2.66 (m, 1H), 2.04 (q, J=11.4 Hz, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.18 - 1.09 (m, 3H).
38E. Pripremanje terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata
[0507] U EtOH-ni (5 ml) rastvor terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata (0.37 g, 0.940 mmol) (slobodna baza je pripremljena kao u primeru 38D) je dodat PtO2(21 mg) i reakciona smeša je pročišćena sa H2i hidrogenizovana je na 20-30 psi tokom 4 h. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat (0.37g, 99%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 396.3 (M+H)<+>.
38F. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0508] terc-Butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2 (7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat (0.18 g, 0.455 mmol) je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (2 ml) i MeOH-u (2 ml). Nakon 2 h, reakcija je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DCM/MeOH i obrađen do baznog oblika prolaženjem kroz bazni kartridž od 500 mg (2x). Koncentracija filtrata dala je (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.11g, 49%) kao tamno braon film. MS(ESI) m/z: 296.3 (M+H)<+>.
Intermedijer 39
Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0509]
39A. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0510] U rastvor trifluoroacetata (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronske kiseline (0.60 g, 1.477 mmol) u dioksanu (12 ml) je dodat 2-bromopiridin-3-amin (0.256 g, 1.477 mmol) i 2 M vod Na2CO3(3.69 ml, 7.39 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa strujom Ar tokom 10 min. Pd(PPh3)4(0.171 g, 0.148 mmol) je dodat i smeša ozračena na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije (S)-terc-butil (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.500 g, 99% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 341.1 (M+H)<+>.
39B. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(3-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0511] Rastvor (R)-2-metilbut-3-enske kiseline (0.191 g, 1.909 mmol), pripremljene kao što je opisano u Intermedijeru 2, (S)-terc-butil (1-(3-amino-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamata (0.500 g, 1.469 mmol), i piridina (0.356 ml, 4.41 mmol) u EtOAc-u (14.69 ml) je ohlađen do 0 °C pod Ar praćeno dodavanjem T3P® (50% mas u EtOAc-u) (1.75 ml, 2.94 mmol), zatim reakciona smeša je postepeno zagrejana do sobne temperature. Nakon mešanja preko noći, smeša je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa 1.5 M K2HPO4-om praćeno sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil ((S)-1-(3-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.458 g, 73.8% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)<+>.
39C. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata, bistrifluoroacetata
[0512] terc-Butil ((S)-1-(3-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)but-3-en-1-il)karbamat (100 mg, 0.237 mmol) u degaziranom DCE-u (14.79 ml) u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.080 g, 0.095 mmol) je bio ozračen na 120 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat, bistrifluoroacetat (39 mg, 26.5% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 395.2 (M+H)<+>.
39D. Pripremanje terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata [0513] PtO2 (2.245 mg, 9.89 µmol) je dodat u rastvor koji se meša terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat, bis-trifluoroacetata (0.039 g, 0.099 mmol) u EtOH-u (10 ml) i podvrgnut je atmosferi H2(55 psi). Nakon 4 h, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® podlogu i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(10R, 14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat. MS(ESI) m/z: 397.2 (M+H)<+>.
39E. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0514] TFA (0.15 mL, 1.967 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata (0.039 g, 0.098 mmol) u DCM-u (2.0 ml). Nakon mešanja tokom 4 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva, i postavljena pod visoki vakuum tokom 12 h. Ostatak je bio neutralan rastvaranjem u MeOH-u, prolaženjem kroz NaHCO3kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje), i koncentrovanjem filtrata da se dobije (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on. MS(ESI) m/z: 297.5 (M+H)<+>.
Intermedijer 40
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0515]
40A. Pripremanje 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro-1H-pirazola
[0516] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (4.0 g, 35.4 mmol) u DMF-u (50 mL) je dodat Cs2CO3(12.68 g, 38.9 mmol) i (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (8.35 mL, 38.9 mmol). Dobijena suspenzija je zagrejana do 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc-om (2 x 25 mL) i oprana sa 10% LiCl rastvorom (25 mL). Organski sloj je koncentrovan, i ostatak prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta supstanca (8.6 g, 85% prinos). MS(ESI) m/z: 272.4 (M+H)<+>.
40B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro- 1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0517] U bočicu pod pritiskom brzo ispranu sa N2je dodat (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (3.0 g, 10.61 mmol), 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro-1H-pirazol, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 40A, (2.88 g, 10.61 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfin (0.571 g, 1.59 mmol), PvOH (0.369 ml, 3.18 mmol), K2CO3(4.40 g, 31.8 mmol), i DMF (20 mL). Bočica je pročišćena sa N2tokom 5 min i Pd(OAc)2(0.238 g, 1.061 mmol) je dodat. Reakciona smeša je ponovo kratko pročišćena sa N2. Bočica je zatvorena i zagrejana na 120 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između 10% vodenog LiCl (15 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirai i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.4 g, 25% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 518.3 (M+H)<+>.
40C. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi) etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0518] Rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (2.4 g, 4.64 mmol) u MeOH (25 mL) i CH3COOH (2.5 mL) je zagrejan do 40 °C. U dobijeni bistar rastvor je zatim polako dodat Zn (0.606 g, 9.27 mmol, u 3 porcije (50:25:25%)) i reakcija je mešana na 40 °C tokom 5 min. Dodatni Zn je dodat u reakciju. Reakciona smeša je praćena pomoću LCMS i jednom kada je završena, u ohlađenu reakcionu smešu je zatim dodato 2.5 g K2CO3(1 g za 1 mL AcOH) i 2.5 mL vode. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 5 min. Reakciona smeša je zatim filtrirana preko CELITE® podloge i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je podeljen između EtOAc (40 mL) i zas NaHCO3(20 mL). Organski slojevi su odvojeni, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.9 g, 80% prinos) kao bledo braon ulje. MS(ESI) m/z: 488.6 (M+H)<+>.
40D. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0519] U sud od 250 mL sa tri grla sa okruglim dnom (RFB) koji je ispran brzo sa N2je dodat (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.9 g, 3.90 mmol) i EtOAc (25 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina, kao što je pripremljena u Intermedijeru 2, (390 mg, 3.90 mmol), piridin (0.630 mL, 7.79 mmol) i T3P® (3.48 mL, 5.84 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i zatim je mešan tokom 20 h. Voda (20 mL) i EtOAc (20 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAcom (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc dalo je ((S)-1-(4-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi) etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.68 g, 28% prinos). MS(ESI) m/z: 570.1 [M+H]<+>.
40E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi] etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14, 16-heksaen-13-il]karbamata
[0520] U 3-grli RFB od 250 mL ispran sa N2, je dodat rastvor terc-butil ((S)-1-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (680 mg, 1.193 mmol) u EtOAc-u (56 mL). Rastvor je prskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (253 mg, 0.298 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrejana do temperature refluksa preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi] etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (400 mg, 61% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 542.6 [M+H]<+>.
40F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata
[0521] Pd/C (0.078 g, 0.074 mmol) je dodat u Parr-ov sud za hidrogenizaciju od 250 mL koji sadrži rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi] etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (400 mg, 0.738 mmol) u EtOH-u (20 mL). Sud je pročišćen sa N2i stavljen pod pritisak H2na 55 psi i ostavljen da se meša tokom 4 h. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® podlogu i koncentrovana da se dobije terc-butil N-[(9R, 13S)-3-{2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (375 mg, 92% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 544.6 [M+H]<+>.
40G. (9R, 13S)-13-Amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on
[0522] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3-{2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]etil}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (375 mg, 0.690 mmol) u MeOH-u (5 mL) je dodata 4 N HCl u dioksanu (5 mL, 20.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, bis hidrohlorid (220 mg, 96% prinos) kao bleda žuta čvrsta supstanca koja je zatim rastvorena u MeOH-u (4 mL) da se dobije bistar, bledo žuti rastvor. Rastvor je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP katridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago žuti filtrat. Koncentracija je dala (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (170 mg, 96%) kao bledu žutu čvrstu supstanca. MS(ESI) m/z: 330.5 [M+H]<+>.
Intermedijer 41
Pripremanje (9R, 13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0523]
41A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0524] U DMF (1 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.19 g, 0.552 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 25, je dodat 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.070 g, 0.552 mmol), di(adamantan-1-il)(butil) fosfin (0.059 g, 0.166 mmol), pivalinska kiselina (0.019 ml, 0.166 mmol), K2CO3(0.229 g, 1.656 mmol) i Pd(OAc)2(0.025 g, 0.110 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa Ar, i zagrejana na 120 °C. Nakon 18 h, reakcija je podeljen između vode (15 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama i eluiran je sa heksanima i EtOAc-om da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-fluoro-5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat kao žuto ulje (0.123 g, 57%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dt, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.22 5.11 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H).
41B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0525] terc-Butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.123 g, 0.315 mmol) je rastvoren u aceton (5 ml) / voda (1 ml), ohlađen do 0 °C, i NH4Cl (0.084 g, 1.575 mmol) i Zn (0.206 g, 3.15 mmol) su dodati. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Nakon 3 h, reakcija je filtrirana i podeljena između vode (10 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama i eluiran je sa heksanima i EtOAc-om da se dobije terc-butil N-[1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.105 g, 92%). MS(ESI) m/z: 361.08 (M+H)<+>.
41C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0526] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-fluorofenil] but-3-en-1-il]karbamat (0.105 g, 0.291 mmol) je dodat EtOAc (0.6 ml), (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.035 g, 0.350 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 0.3 ml EtOAc. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, i dodati su 50% EtOAc rastvor T3P® (0.347 ml, 0.583 mmol) i Hunigova baza (0.153 ml, 0.874 mmol). Nakon 4 h, reakcija je podeljena između zas. NaHCO3(5 ml) i EtOAc (5 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (5 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama i eluiran je sa heksanima i EtOAc-om da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat kao žuta pena (53 mg, 41%). MS(ESI) m/z: 443.5 (M+H)<+>.
41D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0527] U degaziran DCE (10 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.053 g, 0.120 mmol) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.041 g, 0.048 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa heksanima i EtOAc-om da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro- 3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat kao tamna čvrsta supstanca (27 mg, 54%). MS(ESI) m/z: 415.4 (M+H)<+>.
41E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0528]
[0529] U EtOH-ni (3 ml) rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.027 g, 0.065 mmol) je dodat PtO2(5 mg). Reakciona smeša je pročišćena sa H2i zatim je hidrogenizovana na 55 psi. Nakon 6 h, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije 19 mg tamne čvrste supstance MS(ESI) m/z: 417.08 (M+H)<+>. Tamni čvrsti ostatak je rastvoren u 50% TFA/DCM (3 ml). Nakon 3 h, reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DCM/MeOH, propušten kroz bazni kartridž i koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on tamna čvrsta supstanca (19 mg, 92%). MS(ESI) m/z: 317.4 (M+H)<+>.
Intermedijer 42
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0530]
42A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0531] U veliku bočicu za mikrotalasnu je dodat terc-butil N-[(1S)-1-(2-bromopiridin-4-il) but-3-en-1-il]karbamat (1.0 g, 3.06 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 27, 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.427 g, 3.36 mmol), dioksan (10 ml), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3(1.267 g, 9.17 mmol) i pivalinska kiselina (0.106 ml, 0.917 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar. Pd(OAc)2(0.069 g, 0.306 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 100 °C. Nakon 4 h, zagrevanje je zaustavljeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc-a kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1Hpirazol-5-il) piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamat (0.62 g, 54%) kao bela pena. MS(ESI) m/z: 374.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 1H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).
42B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0532] U ohlađen (0 °C) aceton (40 ml) / voda (12 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-[2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamata (0.62 g, 1.660 mmol) je dodat NH4Cl (0.444 g, 8.30 mmol) i Zn (1.086 g, 16.60 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 18 h. Reakcija je filtrirana kroz papir i podeljena sa vodom (20 ml) i EtOAc-om (75 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamat (0.46 g, 60%). MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)<+>.
42C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-4-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0533] U terc-butil N-[(1S)-1-[2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il]but-3-en-1-il]karbamat (0.6 g, 1.747 mmol) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.189 g, 1.893 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u EtOAc-u (5.8 ml), ohlađena do 0 °C. Piridin (0. 0.424 ml, 5.24 mmol) i 50% EtOAc rastvor T3P® (2.080 ml, 3.49 mmol) su dodati. Nakon 24 h, reakcija je podeljena između zas. NaHCO3(10 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-4-il)but-3-en-1-il]karbamat (0.35 g, 47%). MS(ESI) m/z: 426.1 (M+H)<+>.
<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.23 (br. s., 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.35 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (ddd, J=17.2, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 3H), 5.03 - 4.63 (m, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 3.22 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.42 - 1.37 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H).
42D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0534] U degaziran DCE (20 ml) rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(2-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il} piridin-4-il)but-3-en-1-il]karbamata (0.160 g, 0.376 mmol) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.096 g, 0.113 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata da se dobije željeni proizvod (29 mg, 19%) kao zeleni film. MS(ESI) m/z: 398.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).
42E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0535]
[0536] U EtOH-ni (3 mL) rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (29 mg, 0.073 mmol) je dodat PtO2(4 mg). Reakciona smeša je pročišćena sa H2, zatim je hidrogenizovana na 55 psi. Nakon 3 h, reakciona smeša je filtrirana kroz 0.45µM filter i koncentrovana da se dobije tamna čvrsta supstanca (MS(ESI) m/z: 400.3 (M+H)<+>). Tamni čvrst ostatak je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (1 ml) i MeOH (1 ml). Nakon 3 h, smeša je koncentrovana i dobijena HCl so je rastvorena u DCM/MeOH i propuštena kroz bazni kartridž da se dobije (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on kao tamna čvrsta supstanca (21 mg, 96%). MS(ESI) m/z: 300.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 43
Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0537]
43A. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(5-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0538] U veliku bočicu za mikrotalasnu je dodat (S)-terc-butil (1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.0 g, 3.06 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 26, 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (0.548 g, 3.36 mmol), DMF (10.19 ml), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3(1.267 g, 9.17 mmol) i pivalinska kiselina (0.106 ml, 0.917 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa Ar. Nakon 10 min, Pd(OAc)2(0.069 g, 0.306 mmol) je dodat, sud je zatvoren, i mešan na 115 °C. Nakon 4 h, reakcija je kvenčovana sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 50 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom heptan/EtOAc da se dobije (S)-terc-butil (1-(5-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.25 g, 100%). MS(ESI) m/z: 410.2 (M+H)<+>.
43B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(5-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0539] (S)-terc-Butil (1-(5-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.27 g, 3.10 mmol) je rastvoren u aceton (15ml) / voda (3 ml), ohlađen do 0 °C, i NH4Cl (0.830 g, 15.51 mmol) i Zn (2.028 g, 31.0 mmol) su dodati. Ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 2 h, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je podeljen sa vodom (30 ml) i EtOAc-om (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (20 ml), osušena (MgSO4), filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije (S)-terc-butil (1-(5-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5 -il)piridin-3 -il)but-3 -en-1-il)karbamat (0.720 g, 61.2% prinos) kao čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 380 (M+H)<+>.
43C. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(5-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3 - enamido)-1H-pirazol-5 -il)piridin-3 -il)but-3 -en-1-il)karbamata
[0540] Rastvor (S)-terc-butil (1-(5-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamata (0.720 g, 1.898 mmol) u EtOAc-u (20 ml) je ohlađen do 0 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.228 g, 2.277 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u EtOAc-u (10 ml), piridin (0.460 ml, 5.69 mmol), i T3P® (50% mas u EtOAc-u) (2.259 ml, 3.80 mmol) su dodati. Nakon 6 h, reakcija je podeljena sa 1.5 M K2PO4-om (50 mL) i EtOAc-om (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 mL). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen normalnom hromatografijom eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc da se dobije terc-butil ((S)-1-(5-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.386 g, 44.1% prinos) kao žuta pena. MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)<+>.
43D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0541] U posudu sa okruglim dnom je dodat terc-butil ((S)-1-(5-(1-(difluorometil)-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.190 g, 0.412 mmol), pTsOH (0.086 g, 0.453 mmol), i degaziran DCE (103 ml). Bistar žuti rastvor je zagrejan do 40 °C i degaziran sa Ar tokom 1 h. Grubsov katalizator druge generacije (0.140 g, 0.165 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 40 °C preko noći. Dodatni Grubsov katalizator druge generacije (0.2 ekv.) je dodat i mešanje je nastavljeno. Nakon mešanja tokom ukupno 48 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, oprana sa zas. NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.020 g, 11.2%) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 434.3 (M+H)<+>.
43E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0542] U EtOH-ni (3 mL) rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.020, 0.046 mmol) je dodat PtO2(1.048 mg, 4.61 µmol) i reakcija je pročišćena sa H2. Reakciona smeša je podvrgnuta H2atmosferi (55 psi). Nakon 2 h, katalizator je isfiltriran kroz CELITE® čep i filtrat koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat. MS(ESI) m/z: 436.2 (M+H)<+>.
43F. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0543] terc-Butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14, 16-pentaen-13-il]karbamat (0.020 g, 0.046 mmol) je rastvoren u 4 N HCl u dioksanu (0.230 ml, 0.919 mmol). Minimalna količina MeOH je dodata da se pomogne rastvaranje. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, propušten kroz NaHCO3kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje), koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on. MS(ESI) m/z: 336.2 (M+H)<+>.
Intermedijer 44
Pripremanje 6-(2-bromo-5-hlorofenil)pirimidin-4-ola
[0544]
44A. Pripremanje 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidina
[0545] U suspenziju 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (100 mg, 0.424 mmol) i TsOH·H2O (97 mg, 0.509 mmol) u CH3CN-u (20 mL) je dodat CuBr2(9.48 mg, 0.042 mmol). Zatim je dodat t-butil nitrit (0.067 mL, 0.509 mmol) praćeno sa tetrabutilamonijum bromidom (274 mg, 0.849 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2-om (2x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama dalo je 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidin (115mg, 90% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 299.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
44B. Pripremanje 6-(2-bromo-5-hlorofenil)pirimidin-4-ola
[0546] 6-(2-Bromo-5-hlorofenil)pirimidin-4-ol je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Intermedijeru 5 za sintezu 6-(5-hloro-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola, zamenom 6-(5-hloro-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola sa 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidinom. MS(ESI) m/z: 285.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H).
Primer 45
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[(pirimidin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0547]
[0548] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[(pirimidin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, 2 trifluoroacetat (2.75 mg, 19% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 314, zamenom 4-bromopirimidin hidrohlorida (6.78 mg, 0.035 mmol) sa 2-bromopirimidinom (5.51 mg, 0.035 mmol). MS(ESI) m/z: 582.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.06 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.33 min, 97.9% čistoća; Ki Faktora XIa = 2,000 nM.
Primer 46
Pripremanje etil 2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]acetata
[0549]
[0550] Etil 2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]acetat trifluoroacetat (3.67 mg, 15% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa etil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetatom (13.67 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 641.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 -7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.92 min, 99.6% čistoća; Ki Faktora XIa = 25 nM, Ki kalikreina plazme = 7,000 nM.
Primer 47
Pripremanje 2-[4-(4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]sirćetne kiseline
[0551]
[0552] Trifluoroacetat 2-[4-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]sirćetne kiseline (8.6 mg, 35% prinos) je takođe izolovan iz Primera 46. MS(ESI) m/z: 613.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 6.45 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.33 (tt, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.68 min, 99.0% čistoća; Ki Faktora XIa = 12 nM, Ki kalikreina plazme = 6,000 nM.
Primer 48
Pripremanje 2-(4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)acetonitrila
[0553]
[0554] 2-(4-Hloro-2-{1-[(9R, 13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)acetonitril trifluoroacetat (2.2 mg, 11% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazolom (9.52 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 528.35 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.46 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 16 nM, Ki kalikreina plazme = 850 nM.
Primer 49
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0555]
[0556] U degaziran rastvor (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0.024 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 211, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (7.61 mg, 0.037 mmol), i K2CO3(8.43 mg, 0.061 mmol) u 1,4-dioksanu (0.6 ml) i vodi (0.2 ml) je dodat Pd(Ph3P)4(2.82 mg, 2.440 µmol). Reakcija je stavljena u mikrotalasnu na 120 °C tokom 0.5 h, i zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-16-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (7.9 mg, 47% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 569.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 -7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.01 min, 98.4% čistoća; Ki Faktora XIa = 14 nM, Ki kalikreina plazme = 930 nM.
Primer 50
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0557]
[0558] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[ 12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11.3 mg, 49% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (10.84 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 583.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.55 -7.47 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.15 min, 99.6% čistoća; Ki Faktora XIa = 270 nM, Ki kalikreina plazme = 5,200 nM.
Primer 51
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-4,5,8-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0559]
51A. Pripremanje 5-bromopiridazin-4-amina
[0560] terc-Butil N-(5-bromopiridazin-4-il)karbamatu (400 mg, 1.183 mmol) u DCM-u (15 mL) je dodat TFA (4.56 mL, 59.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Koncentracija je dala 5-bromopiridazin-4-amin.trifluoroacetat kao tamnu braonkastu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 174.2 (M+H)<+>.
51B. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-4,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona
[0561] (10R,14S)-14-Amino-10-metil-4,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 38, zamenom 2-bromopiridin-3-amina sa 5-bromopiridazin-4-aminom. MS(ESI) m/z: 297.5 (M+H)<+>.
51C. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-4,5,8-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0562] (10R,14S)-14-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-4,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (3.8 mg, 32.7% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem (10R,14S)-14-amino-10-metil-4,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona (4.5 mg, 0.015 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 -7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 621.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.24 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 5 nM, Ki kalikreina plazme = 18 nM.
Primer 52
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
[0563]
[0564] U rastvor etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat trifluoroacetata (7 mg, 0.011 mmol) u THF-u (56 µl) je dodat rastvor LiOH·H2O (4.7 mg, 0.112 mmol) u vodi (56 µl). U dobijenu zamućenu smešu je dodat MeOH (1 kap). Reakcija je mešana snažno na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Rastvor je zakiseljen do pH 5 sa 1.0 N HCl i zatim prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije trifluoroacetat 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0.0024 g, 30% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 599.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3CN) δ 8.73 -8.66 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.61 -7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.16 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.61 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): SunFire, RT = 6.48 min, 99.3% čistoća; Ki Faktora XIa = 5 nM, Ki kalikreina plazme = 2,400 nM.
Primer 53
Pripremanje (9R, 13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloro-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0565]
53A. Pripremanje 6-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloropirimidin-4-ola
[0566] U suspenziju 6-(2-bromo-5-hlorofenil)pirimidin-4-ola, pripremljenu kao što je opisano u Intermedijeru 44, (40 mg, 0.140 mmol) u MeCN-u (1401 µl) je dodat NCS (20.58 mg, 0.154 mmol). Reakcija je zagrejana na 60 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirov ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije 6-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloropirimidin-4-ol (42 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 320.9 (M+H)<+>.
53B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0567] (9R,13S)-13-[4-(2-Bromo-5-hlorofenil)-5-hloro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (8.3 mg, 41.1% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(2-bromo-5-hlorofenil)-5-hloropirimidin-4-ola (8.6 mg, 0.027 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona(8mg, 0.027 mmol), pripremljenih kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 603.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.72 (td, J=6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.24 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 8 nM, Ki kalikreina plazme = 1,200 nM.
Primer 54
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0568]
54A. Pripremanje 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-metoksipirimidina
[0569] 4-Hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin, pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 10C (1 g, 3.94 mmol) u ACN-u (26.3 ml) je ohlađen do 0 °C i pTsOH.H2O (1.875 g, 9.86 mmol) je dodat praćeno sa dodavanjem NaNO2(0.544 g, 7.88 mmol) i NaI (1.477 g, 9.86 mmol) u vodi (13.14 ml). Nakon 1 h, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana je preko noći. Nakon ovog vremena, reakcija je delimično koncentrovana da se ukloni ACN i NaHCO3je zatim dodat da se neutrališe rastvor. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski sloj je opran sa zas Na2S2O3-om i slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije čvrsta supstanca, koja je prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jiodofenil)-6-metoksipirimidin (0.934 g, 65% prinos). MS(ESI) m/z: 365.2 (M+H)<+>.
54B. Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ola
[0570] 6-(3-Hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ol je pripremljen u skladu sa procedurama kao što je opisano u Intermedijeru 4B za sintezu 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola, zamenom 4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-metoksipirimidina, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 4A, sa 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-metoksipirimidinom. MS(ESI) m/z: 350.8 (M+H)<+>.
54C. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0571] (9R,13S)-13-[4-(3-Hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ola (62.7 mg, 0.179 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16pentaen-8-ona (60 mg, 0.179 mmol), pripremljenih kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 667.1 (M+H)<+>.
54D. Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0572] U bočicu za mikrotalasnu je dodat (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (20 mg, 0.030 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazol (9.47 mg, 0.045 mmol), K3PO4(29.9 µl, 0.090 mmol) i THF (299 µl). Ar je propušten kroz rastvor tokom nekoliko min zatim je (DtBPF)PdCl2(0.974 mg, 1.495 µmol) dodat. Reakcija je zatvorena i zagrejana na 90 °C preko noći. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i Ar je ponovo propušten kroz rastvor tokom nekoliko minuta i dodatni 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazol (9.47 mg, 0.045 mmol) i Pd(PPh3)4(3.46 mg, 2.99 µmol) su dodati. Rastvor je zagrevan u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Rastvor je zatim filtriran i ostatak je prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1,3-tiazol-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.67 mg, 2.9%).
<1>HNMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.12 -1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 625.9 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.51 min, čistoća = 96.4%; Ki Faktora XIa = 1.7 nM, Ki kalikreina plazme = 230 nM.
Primer 55
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0573]
55A. Pripremanje 1-metil-4-nitro-1H-pirazola
[0574] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (2.5 g, 22.11 mmol) u THF-u (50 mL) je dodat NaH (0.973 g, 24.32 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. U ovu suspenziju je dodat MeI (1.382 mL, 22.11 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc-om i oprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan, praćeno sa prečišćavanjem korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije 1-metil-4-nitro-1H-pirazol kao bela čvrsta supstanca (1.9 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
55B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0575] U bočicu pod pritiskom je dodat (S)-terc-butil 1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-enilkarbamat, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (3.0 g, 10.61 mmol), 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (1.348 g, 10.61 mmol), di(adamant-1-il)(butil)fosfin (1.141 g, 3.18 mmol), pivalinska kiselina (0.369 mL, 3.18 mmol) i K2CO3(4.40 g, 31.8 mmol). U gornju smešu je dodat DMF (21 mL) i bočica je pročišćena i ispražnjena (3x) sa Ar. U ovu smešu je dodat Pd(OAc)2(0.476 g, 2.122 mmol). Bočica je zatvorena i zagrejana na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i podeljena između 10% vodenog LiCl (15 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije(S)-terc-butil (1-(4-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.2 g, 29% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)<+>.
55C. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0576] Rastvor (S)-terc-butil (1-(H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.2 g, 3.21 mmol) u MeOH (10 mL) i CH3COOH (1 ml) je zagrejan do 60 °C. U gornji bistar rastvor je zatim polako dodat Zn (0.420 g, 6.43 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša na 60 °C tokom dodatnih 15 min. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije sirov proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.88 g, 76% prinos) kao bledo braon ulje. MS(ESI) m/z: 344.4 (M+H)<+>.
55D. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0577] U rastvor (R)-4-benzil-3-((R)-2-metilbut-3-enoil)oksazolidin-2-ona (385 mg, 3.84 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 2A, (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (880 mg, 2.56 mmol) i piridina (0.620 mL, 7.69 mmol) u EtOAc-u (40 mL) na -10 °C pod Ar je dodat T3P® (50% mas u EtOAc-u) (3.05 mL, 5.12 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na -10 °C i ostavljena je da se postepeno zagreje do sobne temperature. Rakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas vod NaHCO3-om i slanim rastvorom. Organski slojevi su vezani zajedno, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5 -il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.6 g, 52% prinos) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)<+>.
55E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0578] Rastvor terc-butil ((S)-1-(4-(1-metil-4-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (600 mg, 1.410 mmol) u DCE-u (18 mL) je pročišćen sa Ar (3x). Grubsov katalizator druge generacije (480 mg, 0.564 mmol) je dodat i Ar je ponovo u mehurićima propušten u reakcionu smešu i ispražnjen (3x). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 120 °C u bočici za mikrotalasnu tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i sirov ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na normalnim fazama da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat(118 mg, 20% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 398.5 (M+H)<+>.
55F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata
[0579] U degaziran rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamata (118 mg, 0.297 mmol) u EtOH-u (12 mL) je dodat Pd/C (31.6 mg, 0.030 mmol) i reakciona smeša je zatim mešana pod H2pri 55 psi tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat. (92 mg, 72%) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 400.4 (M+H)<+>.
55G. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, dihidrohlorida
[0580] U rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (92 mg, 0.230 mmol) u MeOH-u (3 mL) je dodat 4 M HCl u dioksanu (3 mL, 12 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana da se dobije (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on dihidrohlorid (86 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 300.4 (M+H)<+>.
55H. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0581] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 56, korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on dihidrohlorida i 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 7. MS(ESI) m/z: 574.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J=12.7, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd, J=15.1, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 (m., 1H). Analitička HPLC (metoda A): RT = 6.41 min, čistoća = 93%; Ki Faktora XIa = 1.0 nM, Ki kalikreina plazme = 24 nM.
Primer 56
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0582]
[0583] U bočicu za scintilaciju koja sadrži 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (22.8 mg, 0.067 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 15, HATU (33.0 mg, 0.087 mmol) u anhidrovanom ACN-u (0.5 mL) je dodat DBU (15 mL, 0.100 mmol). Nakon 30 min, rastvor (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.067 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 32, u 0.5ml CH3CN-u i DM-u (0.1 ml) je dodat. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h zatim prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (26.98 mg, 53.1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 624.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=15.0, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) d -62.54 (s), -77.44 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.02 min, čistoća = 96.7%; Ki Faktora XIa = 1.4 nM, Ki kalikreina plazme = 24 nM.
Primer 57
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0584]
57A. Pripremanje 2-etilbut-3-enske kiseline
[0585]
[0586] U suv sud je dodat 2 M DIA u THF-u (8.28 mL, 58.1 mmol) i THF (50 mL). Reakcija je ohlađena do -78 °C i 1.6 M nBuLi u heksanima (23.23 mL, 58.1 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 30 min. But-3-enska kiselina (2.00 g, 23.23 mmol) je dodata u reakciju i reakcija je mešana na -78 °C tokom 30 min. Nakon ovog vremena, EtI (5.44 g, 34.8 mmol) je dodat. Reakcija je polako zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim kvenčovana sa zas NH4Cl-om (3 mL). pH reakcije je podešen na <4 korišćenjem 1 N HCl. Reakcija je zatim ekstrahovana sa EtOAcom (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-60% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 2-etilbut-3-enska kiselina (450 mg, 2.37 mmol, 10.2% prinos) kao bistra tečnost.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 1H), 1.83 (dt, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.61 (dt, J=13.6, 7.4 Hz, 1H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
57B. Pripremanje terc-butil ((1S)-1-(4-(4-(2-etilbut-3-enamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0587]
[0588] U posudu sa okruglim dnom je dodat (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 32C, (1000 mg, 2.91 mmol), EtOAc (20 mL), 2-etilbut-3-enska kiselina (332 mg, 2.91 mmol), i piridin (0.71 mL, 8.74 mmol). Rastvor je ohlađen u kupatilu sa slanim rastvorom/ledom i 50% T3P® (2.60 mL, 4.37 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Reakcija je razblažena sa EtOAcom (30 mL) i isprana sa zas NaHCO3-om (20 mL), vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije terc-butil ((1S)-1-(4-(4-(2-etilbut-3-enamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.10 g, 2.50 mmol, 86% prinos) kao smeša diastereomera kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 440.0 (M+H)<+>.
57C. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0589]
[0590] U bočicu za mikrotalasnu je dodat terc-butil ((1S)-1-(4-(4-(2-etilbut-3-enamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (500 mg, 1.138 mmol) i DCE (12 mL). Reakcija je pročišćen sa Ar tokom 1 min. Zatim Grubsov katalizator druge generacije (386 mg, 0.455 mmol) je dodat u rastvor. Reakcija je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-10% MeOH/CH2Cl2gradijent). Dva proizvoda su izolovana. Proizvod koji se brzo eluira je terc-butil N-[(9R,10E)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (75 mg, 0.182 mmol, 16.0% prinos), MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)<+>koji je prenešen dalje i proizvod koji se sporo eluira je drugi dijastereomer, terc-butil N-[(9S,10E)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (75 mg, 0.182 mmol, 16.0% prinos), MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)<+>.
57D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0591]
[0592] U 3-grlu posudu sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9R,10E)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamat (115 mg, 0.279 mmol), EtOH (10 mL) i PtO2(31.7 mg, 0.140 mmol). Reakcija je mešana u H2atmosferi (pritisak iz balona) tokom 1 h. Reakcija je pažljivo filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-10% MeOH/CH2Cl2gradijent) da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (75 mg, 0.181 mmol, 64.9% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)<+>.
57E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0593]
[0594] U posudu sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9R,13S)-9-etil-3-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (75 mg, 0.181 mmol), dioksan (3 mL), 4 N HCl (18.14 mmol) i MeOH (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-amino-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, trihidrohlorid. Proizvod je rastvoren u MeOH-u (1 mL) da se dobije bistar, braon rastvor. Rastvor je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP katridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago braon filtrat. Koncentracija je dala (9R,13S)-13-amino-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (75 mg, 0.177 mmol, 98% prinos) kao bež čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 314.2 (M+H)<+>.
57F. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0595]
[0596] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5 mg, 6.82 µmol, 26.3% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (8 mg, 0.026 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R)-13-amino-9-etil-3-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (8 mg, 0.026 mmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.06 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 604.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.23 min, čistoća = 97.0%; Ki Faktora XIa = 0.36 nM, Ki kalikreina plazme = 37 nM.
Primer 58
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0597]
58A. Pripremanje 2-izopropilbut-3-enske kiseline
[0598]
[0599] U posudu sa okruglim dnom koja je osušena na plamenu je dodat 2 M DIA u THF-u (3.64 ml, 25.6 mmol) i THF (58.1 ml). Reakcija je ohlađena do -78 °C i 1.6 M nBuLi u heksanu (15.97 ml, 25.6 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 30 min. But-3-enska kiselina (0.990 ml, 11.62 mmol) je dodata i reakcija je mešana tokom dodatnih 30 min. zatim na -78 °C, iPrI (1.74 ml, 17.42 mmol) je dodat i reakcija je polako zagrejana do sobne temperature tokom 2 h i zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je kvenčovana sa zas NH4Cl-om (15 ml). pH rastvora je podešen na <4 korišćenjem 1 N HCl. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 30 mL). Kombinovani EtOAc-ni sloj je ispran sa slanim rastvorom (40 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-50% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 2-izopropilbut-3-enska kiselina (800 mg, 6.24 mmol, 53.7% prinos) kao bistra tečnost.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.98 - 5.65 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.09 - 0.74 (m, 6H).
58B. Pripremanje terc-butil ((1S-[1-(4-{1-metil-4-[2-(propan-2-il)but-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-2-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0600]
[0601] U posudu sa okruglim dnom je dodat (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 32C, (765 mg, 2.228 mmol), EtOAc (20 mL), 2-izopropilbut-3-enska kiselina (286 mg, 2.228 mmol), i piridin (0.540 mL, 6.68 mmol). Rastvor je ohlađen u kupatilu sa slanim rastvorom/ledom i 50% T3P® (1.989 mL, 3.34 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min i zatim na sobnoj temperaturi tokom 60 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om (30 mL) i isprana sa zas NaHCO3-om (20 mL), vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen prekoMgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije terc-butil ((1S)-1-(4-(4-(2-izopropilbut-3-enamido)-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (850 mg, 1.874 mmol, 84% prinos) kao smeša dijastereomera kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 454.2 (M+H)<+>.
58C1 i 58C2. Pripremanje terc-butil N-[(9S,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata, i terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15 tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0602]
[0603] U bočicu za mikrotalasnu je dodat terc-butil ((1S)-1-(4-(4-(2-izopropilbut-3-enamido)-1-metil-1H-pirazol-5 -il)piridin-2-il)but-3 -en-1 -il)karbamat (250 mg, 0.551 mmol) i DCE (15 mL). Reakcija je pročišćena sa Ar tokom 1 min. Zatim Grubsov katalizator druge generacije (187 mg, 0.220 mmol) je dodat. Reakcija je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 60 min. Reakcija je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC na reverznoj fazi da se dobije 58C1, terc-butil N[(9S,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat trifluoroacetat (50 mg, 0.093 mmol, 16.8% prinos), (ESI) m/z: 426.2 (M+H)<+,>koji je imao kraće vreme retencije i 58C2, terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat trifluoroacetat (50 mg, 0.093 mmol, 16.8% prinos), MS(ESI) m/z: 426.2 (M+H)<+>koji je imao duže vreme retencije.
58D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0604]
[0605] U 3-grli sud sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9S,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat trifluoroacetat (20 mg, 0.037 mmol), EtOH (3 mL) i PtO2(4.21 mg, 0.019 mmol). Reakcija je mešana u H2atmosferi (pritisak iz balona) tokom 1 h. Reakcija je pažljivo filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (12 mg, 0.028 mmol, 76% prinos). MS(ESI) m/z: 428.2 (M+H)<+>.
58E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0606]
[0607] U okrugli sud sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9R,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (20 mg, 0.047 mmol), dioksan (3 mL), 4 N HCl u dioksanu (0.14 mL, 4.68 mmol) i MeOH (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorid. Proizvod je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP katridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-oom, dala je bistar, blago braon filtrat. Koncentracija je dala (9R,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (7 mg, 0.016 mmol, 34.3% prinos) kao čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 328.2 (M+H)<+>.
58F. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0608]
[0609] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (6 mg, 8.03 µmol, 40.4% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (6.12 mg, 0.020 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (6.5 mg, 0.020 mmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.16 (tt, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.71 (m, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.03 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 6H), 0.82 (q, J=11.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.50 min, čistoća = 98.0%; Ki Faktora XIa = 56 nM, Ki kalikreina plazme = 3,300 nM.
Primer 59
(9S,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0610]
59A. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0611]
[0612] U 3-grli sud sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat trifluoroacetat (15 mg, 0.028 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 58C2, EtOH (3 mL) i PtO2(3.16 mg, 0.014 mmol). Reakcija je mešana u H2atmosferi (pritisak iz balona) tokom 1 h. Reakcija je pažljivo filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9S,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (10 mg, 0.023 mmol, 84% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)<+>.
59B. Pripremanje (9S,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0613]
[0614] U posudu sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(9S,13S)-3-metil-8-okso-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (20 mg, 0.047 mmol), dioksan (3 mL), 4 N HCl u dioksanu (0.142 mL, 4.68 mmol) i MeOH (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne HPLC na reverznoj fazi da se dobije (9S,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorid. Proizvod je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP katridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago braon filtrat. Koncentracija je dala (9S,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (1.5 mg, 3.43 µmol, 7.34% prinos) kao bež čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 328.2 (M+H)<+>.
59C. Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0615]
[0616] (9S,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.6 mg, 0.778 µmol, 21.23% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (1.129 mg, 3.66 µmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9S,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (1.2 mg, 3.66 µmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.43 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.52 min, čistoća = 95.0%; Ki Faktora XIa = 3.5 nM, Ki kalikreina plazme = 370 nM.
Primer 60
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata [0617]
[0618] (9S,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.8 mg, 1.013 µmol, 3.32% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola (12.43 mg, 0.031 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10 i (9S,13S)-13-amino-3-metil-9-(propan-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10 mg, 0.031 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 636.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.266 min, čistoća = 95.0%; Ki Faktora XIa = 0.53 nM, Ki kalikreina plazme = 40 nM.
Primer 61
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0619]
61A. Pripremanje 2-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana
[0620]
[0621] U suv sud sa okruglim dnom je dodat 1-hloro-4-(difluorometil)-2-fluorobenzen (180 mg, 0.997 mmol) i THF (3 mL). Reakcija je ohlađena do -78 °C i 2 M LDA u THF-u (0.498 mL, 0.997 mmol) je dodat u kapima. Reakcija se pretvorila u tamno crvenu odmah nakon dodavanja. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 5 min i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (371 mg, 1.994 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 20 min. Obojenje se promenilo u bledo žuto. Reakcija je podeljean između EtOAc (30 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 2-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (125 mg, 0.408 mmol, 40.9% prinos) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.74 (m, 1H), 1.31 (s, 12H).
61B. Pripremanje 4-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0622]
[0623] U bočicu za mikrotalasnu je dodat 2-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (120 mg, 0.391 mmol), 4-hloro-6-metoksipirimidin (56.6 mg, 0.391 mmol), toluen (2 mL), EtOH (1 mL) i 2 M Na2CO3(0.587 mL, 1.174 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar i Pd(PPh3)4(45 mg, 0.039 mmol) je dodat. Reakcija je zatvorena i mešana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Reakcija je podeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (15 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 4-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (40 mg, 0.139 mmol, 35.4% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.56 -7.50 (m, 1H), 7.11 - 6.76 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
61C. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(difluorometil)-2 fluorofenil)pirimidin-4-ola
[0624]
[0625] U posudu sa okruglim dnom je dodat 4-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (40 mg, 0.139 mmol), AcOH (0.5 mL) i 48% HBr (0.784 mL, 6.93 mmol). Reakcija je mešana na 85 °C tokom 45 min. Zatim je toluen (25 mL) dodat i reakcija je koncentrovana. Ostatak je zatim podeljen između EtOAc (25 mL) i zas vod NaHCO3(25 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 6-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (36 mg, 0.131 mmol, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.25 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.79 (m, 1H), 6.72 (br. s., 1H).
61D. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0626]
[0627] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.1 mg, 4.44 µmol, 7.38% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(3-hloro-6-(difluorometil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (16.51 mg, 0.060 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.75 (td, J=6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (tt, J=12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (ddd, J=15.0, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 557.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.516 min, čistoća = 96.0%; Ki Faktora XIa = 2.5 nM, Ki kalikreina plazme = 45 nM.
Primer 62
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0628]
62A. Pripremanje 1-hloro-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzena
[0630] U zatvorenu epruvetu je dodat 1-(4-hloro-3-fluorofenil)etanon (1 g, 5.79 mmol), CH2Cl2(10 mL) i DAST (2.297 mL, 17.38 mmol). Reakcija je zatvorena i mešana na 45 °C tokom 8 h. Reakcija je pažljivo kvenčovana sa hladnim zas NaHCO3-om tokom 30 min dok pH nije bio veći od 7. Organski sloj je odvojen, opran sa vodom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-10% EtOAC/Heks gradijent) da se dobije 1-hloro-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzen (300 mg, 1.54 mmol, 26.6% prinos) kao svetlo braon tečnost.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 1.90 (t, J=18.2 Hz, 3H).
62B. Pripremanje 2-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana
[0631]
[0632] U suv sud sa okruglim dnom je dodat 1-hloro-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzen (230 mg, 1.182 mmol) i THF (3 mL). Reakcija je ohlađena do -78 °C i 2 M LDA rastvor (0.71 mL, 1.418 mmol) je dodat u kapima. Reakcija se pretvorila u crvenu nakon dodavanja. Reakcija je mešana na -78 °C tokom 5 min i zatim 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (440 mg, 2.364 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je mešana na -78 °C tokom dodatnih 20 min. Boaj se pretvorila u bledo žutu. Reakcija je podeljean između EtOAc (30 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 2-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (330 mg, 1.030 mmol, 87% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.93 (t, J=18.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H).
62C. Pripremanje 4-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidina
[0634] U bočicu za mikrotalasnu je dodat 2-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (325 mg, 1.014 mmol), 4-hloro-6-metoksipirimidin (147 mg, 1.014 mmol), toluen (4 mL), EtOH (2 mL) i 2 M Na2CO3(1.52 mL, 3.04 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar i Pd(PPh3)4(116.7 mg, 0.101 mmol) je dodat. Reakcija je zatvorena i mešana u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 1 h. Reakcija je podeljena između EtOAc (20 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (10 mL) i slanim rastvorom (15 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 4-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (40 mg, 0.132 mmol, 13.03% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.91 (t, J=18.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 303.0, 305.0 (M+H)<+>.
62D. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola [0635]
[0636] U posudu sa okruglim dnom je dodat 4-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (35 mg, 0.116 mmol), AcOH (0.5 mL) i HBr (0.654 mL, 5.78 mmol). Reakcija je mešana na 85 °C tokom 45 min. Zatim je dodat toluen (25 mL) i reakcija je koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc (25 mL) i zas. NaHCO3(25 mL). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (15 mL) i slanim rastvorom (15 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 6-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (28 mg, 0.097 mmol, 84% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 289, 291.0 (M+H)<+>.
62E. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0637]
[0638] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (30 mg, 0.042 mmol, 69.9% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 zamenom 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola sa 6-(3-hloro-6-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)pirimidin-4-olom (22.2 mg, 0.06 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67 (br. s., 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.06 (br. s., 2H), 1.89 (t, J=18.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (br. s., 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 636.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.078 min, čistoća = 96.0%; Ki Faktora XIa = 16 nM, Ki kalikreina plazme = 240 nM.
Primer 63
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0639]
[0640] U 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (0.018 g, 0.060 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 7, je dodat HATU (0.030 g, 0.078 mmol) i rastvor DBU (0.014 mL, 0.090 mmol) u CH3CN-u (0.5 ml). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.019 g, 0.060 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 29, je dodat. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30 x100 mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 AcN/H2O, 0.1%TFA) (20% B start 10 min gradijent). Željene frakcije su koncentrovane i osušene zamrzavanjem da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4.5 mg, 12%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 591.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 -7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.79 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 2.52 (td, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.90 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.41 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 0.25 nM, Ki kalikreina plazme = 34 nM.
Primer 64
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0641]
[0642] U rastvor 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol hidrobromida (0.017 g, 0.053 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 4, u CH3CN-u (1 ml), je dodat HATU (0.026 g, 0.068 mmol) i DBU (0.028 mL, 0.184 mmol). Nakon 1 h, (9R,13S)-13-amino-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16pentaen-8-on, (0.019 g, 0.053 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 29, je dodat. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi, zatim preparativnom LCMS da se dobije (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-16-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (3.4 mg, 11.9%). MS(ESI) m/z: 542.1 (M+H)<+>.<1>H NMR ((500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38+ - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.21 (br. s., 1H), 1.11 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.50 min., čistoća = 99%; Ki Faktora XIa = 26 nM, Ki kalikreina plazme = 450 nM.
Primer 65
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0643]
[0644] U 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (13.07 mg, 0.045 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 7, je dodat HATU (22.14 mg, 0.058 mmol) i rastvor DBU (0.017 mL, 0.112 mmol) u ACN-u (0.5 ml). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, hidrohlorid (15 mg, 0.045 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 31, je dodat i reakcija je mešana tokom 18 h. Reakcija je zatim razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi, zatim, preparativne LCMS da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (3.2 mg, 12%). MS(ESI) m/z: 573.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.60 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 2.32 (br. s., 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.14 (br. s., 2H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT= 1.41 min., čistoća = 98%; Ki Faktora XIa = 0.23 nM, Ki kalikreina plazme = 22 nM.
Primer 66
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0645]
[0646] U bočicu od 1 drama koja sadrži belu suspenziju 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola (0.026 g, 0.084 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u CH3CN-u (0.5 ml) je dodat HATU (0.041 g, 0.109 mmol) i DBU (0.019 mL, 0.126 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.025 g, 0.084 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 31, koji je bio obrađen do baznog oblika kroz bazni kartridž u DCM/MeOH i osušen, u smeši CH3CN /DMF (0.5 ml) je dodat. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30 x100 mm (10:90 MeOH/H2O do 90:10 MeOH/H2O, 0.1%TFA) (20% B start 10 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (13.9 mg, 28% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 589.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=13.1, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.25 min., čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 67
Pripremanje (9R)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0647]
[0648] Prečišćavanje Primera 65 pomoću HPLC na reverznoj fazi, zatim, preparativnom LCMS je takođe dalo (9R)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on kao dijastereomer koji se prvi eluira (1.4 mg, 5.4%). MS(ESI) m/z: 573.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6)<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.60 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.68 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 2H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT= 1.39 min., čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 5 nM, Ki kalikreina plazme = 256 nM.
Primer 68
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0649]
[0650] U rastvor 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola (0.031 g, 0.100 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u CH3CN-u (0.8 ml) je dodat HATU (0.049 g, 0.129 mmol) i DBU (0.023 mL, 0.149 mmol) Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on 0.03 g, 0.100 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 36, je dodat (ispran sa 0.2 ml DMF). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O do 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (25% B start, 14 min gradijent). Željene frakcije su koncentrovane i osušene zamrzavanjem da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (19.6 mg, 33% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 592.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.44 min, 95% čistoća; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 6 nM.
Primer 69
Pripremanje (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetata
[0651]
[0652] U rastvor 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil] pirimidin-4-ola (4.42 mg, 0.014 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u CH3CN-u (0.2 ml) je dodat HATU (6.69 mg, 0.018 mmol) i DBU (3.06 µl, 0.020 mmol). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17heksaen-9-on (0.004 g, 0.014 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 38, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (2 mg, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 604.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.55 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 6.32 min. Čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 1.1 nM, Ki kalikreina plazme = 54 nM.
Primer 70
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0653]
[0654] U rastvor 1-[4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (13.0 mg, 0.041 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 12, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.020 g, 0.053 mmol) i DBU (9.28 µl, 0.062 mmol). Nakon 0.5 h, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (14.0 mg, 0.041 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Dodatni CH3CN (0.2 ml) i DMF (0.2 ml) su dodati da bi se isprale bočice i rastvorili reagensi. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,1>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (6 mg, 24.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 643.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 2H), 7.71 - 7.55 (m, 4H), 7.39 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 5.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 2.01 -1.87 (m, 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 3H). Analitička HPLC (Metoda A) rt = 8.83 min, čistoća =99%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 4 nM. Primer 71
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0655]
[0656] U rastvor 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (0.014 g, 0.043 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.021 g, 0.056 mmol) i DBU (9.78 µl, 0.065 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.14 g, 0.043 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Dodatni CH3CN (0.2 ml) i DMF (0.2 ml) su dodati da se isperu bočice i rastvore reagensi. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen8-on (9.9 mg, 35.7%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 641.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 - 6.81 (m, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.79 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 0.17 nM, Ki kalikreina plazme = 46 nM.
Primer 72
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0657]
[0658] U rastvor 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (0.014 g, 0.043 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.021 g, 0.056 mmol) i DBU (9.78 µl, 0.065 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.13 g, 0.043 mmol) pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 36, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Dodatni CH3CN (0.2 ml) i DMF (0.4 ml) su dodati da se ratsvore reagensi. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (10.5 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 608.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 6.83 (m, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H) Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.94 min, čistoća =99%; Ki Faktora XIa = 0.15 nM, Ki kalikreina plazme = 21 nM.
Primer 73
Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0659]
[0660] U rastvor 1-[4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (0.010 g, 0.032 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 12, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.016 g, 0.041 mmol) i DBU (7.14 µl, 0.047 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.095 g, 0.032 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 36, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Dodatni CH3CN (0.2 ml) i DMF (0.2 ml) su dodati da se rastvore reagensi. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije 1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (4.7 mg, 24%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 601.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 5.85 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.99 min, čistoća =97%; Ki Faktora XIa = 0.15 nM, Ki kalikreina plazme = 9 nM.
Primer 74
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0661]
[0662] U rastvor 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (0.016 g, 0.054 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 18, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.026 g, 0.070 mmol) i DBU (0.012 mL, 0.080 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.018 g, 0.054 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, je dodat sa DMF-om (0.5 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (11.7 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 616.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.50 (td, J=6.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.90 (dd, J=10.0, 4.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.82, čistoća = 97%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 10 nM.
Primer 75
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0663]
[0664] U rastvor 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (0.029 g, 0.084 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, u CH3CN-u (0.8 ml) je dodat HATU (0.041 g, 0.109 mmol) i DBU (0.019 mL, 0.126 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.028 g, 0.084 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 35, je dodat sa DMF-om (0.4 ml). Reakcija je mešana 4 h zatim je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (18.8 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 659.03 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.15 -2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 9.40 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 15 nM.
Primer 76
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0665]
[0666] U rastvor 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (0.035 g, 0.102 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.050 g, 0.132 mmol) i DBU (0.023 mL, 0.152 mmol). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.030 g, 0.102 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 38, je dodat sa DMF-om (0.6 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen primenom preparativne LCMS (5:95 ACN/H2O do 95:5 ACN/H2O, 0.1% TFA) da se dobije (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (8.6 mg, 11.1%). MS(ESI) m/z: 620.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 2.49 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.28 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.55 min, čistoća = 97%; Ki Faktora XIa = 1.7 nM, Ki kalikreina plazme = 130 nM.
Primer 77
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0667]
[0668] U rastvor 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ola (0.019 g, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u CH3CN-u (0.4 ml) je dodat HATU (0.030 g, 0.078 mmol) i DBU (0.014 mL, 0.090 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 42, je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (11.9 mg, 27%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ d 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 5.77 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.07 -1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.38 min, čistoća = 96%; Ki Faktora XIa = 0.2 nM, Ki kalikreina plazme = 23 nM.
Primer 78
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0669]
[0670] U 6-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]pirimidin-4-ol (0.05 g, 0.142 mmol) i HATU (0.070 g, 0.184 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (0.032 mL, 0.213 mmol) u CH3CN (0.8 ml). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.043 g, 0.142 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 36, je dodat i bočica je isprana sa DMF-om (0.2 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O do 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (30 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećoj reakciji i mala količina (4 mg, bela čvrsta supstanca nakon sušenja zamrzavanjem) je izolovana primenom preparativne LCMS (5:95 AcN/H2O do 95:5 AcN/H2O, 10 mM NH4OAc). MS(ESI) m/z: 638.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.71 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.10 (br. s., 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.60 min, čistoća = 96%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 7 nM.
Primer 79
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0671]
[0672] (9R,13S)-13-{4-[2-(4-Bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on 0.014 g, 0.022 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 78, pirimidin-2-ilboronska kiselina (2.59 mg, 0.021 mmol), i 2.0 M vod Na2CO3(0.033 mL, 0.066 mmol) su dodati u dioksan (0.6 ml) i dobijeni rastvor je pročišćen sa strujom Ar. Pd(PPh3)4(1.270 mg, 1.099 µmol) je zatim dodat i smeša je zagrevana do 120 °C u mikrotalasnoj tokom 30 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je razblažen sa DMF-om, filtriran i ponovo koncentrovan. Ostatak je prečišćen primenom preparativne LCMS (5:95 ACN/H2O do 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc) da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (2.5 mg, 25%). MS(ESI) m/z: 636.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.16 - 9.11 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 5.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.44 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.43 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 1.0 nM, Ki kalikreina plazme = 150 nM.
Primer 80
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0673]
80A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il) fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0674] U posudu sa okruglim dnom je dodat terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il] karbamat (2.6 g, 7.97 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinan (1.980 g, 8.77 mmol), i KOAc (2.347 g, 23.91 mmol) u dioksanu (35 ml). Smeša je pročišćena sa Ar tokom 10 min, zatim PdCl2(dppf)-DCM adukt (0.325 g, 0.398 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 90 °C tokom 4 h. Reakcija je podeljena između EtOAc (50 ml) i vode (40 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (15 ml), slanim rastvorom (30 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (2.62 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 292.08 (M+H)<+>.
80B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0675] terc-Butil N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.67 g, 1.865 mmol), 2-bromo-6-metilpiridin-3-amin (0.349 g, 1.865 mmol), i 2 M vod Na2CO3(4 mL, 8.00 mmol) su dodati u dioksan (9 ml) i rastvor je pročišćen sa strujom Ar tokom 10 min. Pd(PPh3)4(0.108 g, 0.093 mmol) je dodat i smeša je ozračena u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.94g, 100%, 70% čistoća) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 354.5 (M+H)<+>.
80C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{6-metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido] piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0676] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-6-metilpiridin-2-il)fenil] but-3-en-1-il]karbamata (0.65 g, 1.83 mmol) u EtOAc-u (0.58 ml), je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.239 g, 2.391 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 0.3 ml EtOAc. Dobijeni rastvor je ohlađen do 0 °C i piridin (0.446 ml, 5.52 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (2.189 ml, 3.68 mmol) su dodati. Nakon 3 h, reakcija je kvenčovana sa zas. NaHCO3-om (15 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml) i osušeni (MgSO4). Smeša je filtrirana i koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{6-Metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il] karbamat (0.65 g, 82%) kao mrkožuta pena. MS(ESI) m/z: 436.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 -7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.90 - 5.67 (m, 2H), 5.22 - 5.03 (m, 4H), 5.00 - 4.75 (m, 3H), 3.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 (br. s. i m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 9H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H).
80D. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-4,10-dimetil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata
[0677] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-{6-metil-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il} fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.2 g, 0.459 mmol) u degaziranom DCE (20 ml) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.156 g, 0.184 mmol) i dobijena reakciona smeša je zagrejana do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-4,10-dimetil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.19g, 100%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 408.08 (M+H)<+>.
80E. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0678]
[0679] terc-Butil N-[(10R,11E,14S)-4,10-dimetil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.187 g, 0.459 mmol) je hidrogenizovana u EtOH-u (3 ml) u prisustvu PtO2na 20-30 psi. Nakon 4 h, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije tamna čvrsta supstanca (MS(ESI) m/z: 410.3 (M+H)<+>) sa koje je zatim uklonjena zaštita sa 4 N HCl u dioksanu (2 ml) i MeOH (2 ml). Dobijena HCl so je rastvorena u DCM/MeOH i propuštena kroz bazni kartridž da se dobije (0.16g, 118%) sirova tamna čvrsta supstanca koja sadrži glavnu komponentu, (10R,14S)-14-amino-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS(ESI) m/z: 310.3 (M+H)<+>.
80F. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]
nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0680]
[0681] U 6- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ol (0.033 g, 0.097 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 15, i HATU (0.048 g, 0.126 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (0.022 mL, 0.145 mmol) u ACN-u (0.4 ml). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-4,10-dimetil-3,8-diazatricikli[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.033 g, 0.097 mmol) je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Reakcija je mešana tokom 18 h. Reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena primenom preparativne LCMS (5:95 ACN/H2O do 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc) da se dobije (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4,10-dimetil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (5.8 mg, 7.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 634.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.54 min, čistoća = 97%; Ki Faktora XIa = 2.2 nM, Ki kalikreina plazme = 260 nM.
Primer 81
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0682]
81A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-metoksipiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0683] terc-Butil N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.348 g, 0.969 mmol), 2-bromo-5-metoksipiridin-3-amin (0.197 g, 0.969 mmol), i 2.0 M vod Na2CO3(2.422 mL, 4.84 mmol) su dodati u dioksan (8 ml) i rastvor je pročišćen sa strujom Ar tokom 10 min. Pd(PPh3)4(0.056 g, 0.048 mmol) je dodat i smeša je ozračena u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM-a i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-metoksipiridin-2-il) fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.391g, 100%)kao mrkožuta pena. MS(ESI) m/z: 370.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H).
81B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-metoksi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata.
[0684] U terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-metoksipiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.358 g, 0.972 mmol) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.126 g, 1.263 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u EtOAc-u (3 ml). Dobijeni rastvor je ohlađen do 0 °C. Piridin (0.236 ml, 2.91 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (1.157 ml, 1.943 mmol) su dodati. Reakcija je podeljena između sat NaHCO3(10 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-metoksi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat (0.347g, 79%) kao bela pena. MS(ESI) m/z: 452.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (dt, J=7.5, 1.9 Hz, 2H), 5.86 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 4H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.93 (s, 3H), 3.07 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 3H).
81C. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-metoksi-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata [0685] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-metoksi-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il} fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.189 g, 0.419 mmol) u degaziranom DCE (20 ml) u prisustvu Grubsovog katalizatora druge generacije (0.107 g, 0.126 mmol) je zagrevan do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-metoksi-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.17g, 96%) kao tamno braon ulje. MS(ESI) m/z: 424.1 (M+H)<+>.
81D. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0686]
[0687] terc-Butil N-[(10R,11E,14S)-5-metoksi-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.177 g, 0.418 mmol) je hidrogenizovana u EtOH-u (3 ml) u prisustvu PtO2(20 mg) tokom 8 h. Dobijeni gusti mulj je filtriran kroz CELITE® i ispran sa DCM, MeOH i EtOH da se dobije 0.121g tamne čvrste supstance. MS(ESI) m/z: 426.4 (M+H)<+>. Uklanjanje zaštite je izvedeno sa 4 N HCl u dioksanu (2 ml) u MeOH (4 ml) tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prebačen u DCM/MeOH i filtriran kroz bazni kartridž da se dobije (10R,14S)-14-amino-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on kao tamna čvrsta supstanca (0.108g, 79%). MS(ESI) m/z: 326.4 (M+H)<+>.
81E. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0688]
[0689] U 6- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0.032 g, 0.092 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 15, i HATU (0.046 g, 0.120 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (0.021 mL, 0.138 mmol) u ACN-u (0.4 ml). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.030 g, 0.092 mmol) je dodat sa DMF-om (0.4 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen dva puta pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5-metoksi-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (3.7 mg, 4.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 650.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.44, čistoća = 93%; Ki Faktora XIa = 22 nM, Ki kalikreina plazme = 950 nM.
Primer 82
Pripremanje (10R, 14S)-5-hloro-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0690]
82A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-hloropiridin-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0691] terc-Butil N-[(1S)-1-[3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.339 g, 0.944 mmol), 2-bromo-5-hloropiridin-3-amin (0.196 g, 0.944 mmol), i 2.0 M vod Na2CO3(2.36 mL, 4.72 mmol) su dodati u dioksan (8 ml) i dobijeni rastvor je pročišćen sa strujom Ar tokom 10 min. Pd(PPh3)4(0.055 g, 0.047 mmol) je dodat i smeša ozračena u mikrotalasnoj na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(3-amino-5-hloropiridin-2-il) fenil]but-3-en-1-il] karbamat (0.375g, 106%) kao mrkožuta pena. MS(ESI) m/z: 374.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.72 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 1.43 (br. s., 9H).
82B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-hloro-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido] piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0692] U terc-butil N-[1-S)-1-[3-(3-amino-5-hloropiridin-2-il)fenil]but-3-en-1 il]karbamat (0.358 g, 0.958 mmol) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.125 g, 1.245 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 3 ml EtOAc, i dobijeni rastvor je ohlađen do 0 °C. Piridin (0.232 ml, 2.87 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (1.140 ml, 1.915 mmol) su zatim dodati. Nakon 4 h, reakcija je podeljena sa zas. NaHCO3-om (10 ml) i EtOAc-om (10 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-hloro-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat (0.31 g, 71%) kao bela pena. MS(ESI) m/z: 456.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H).
82C. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-hloro-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata [0693] Rastvor Grubsovog katalizatora druge generacije (0.107 g, 0.126 mmol) i terc-butil N-[(1S)-1-(3-{5-hloro-3-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]piridin-2-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.191 g, 0.419 mmol) u degaziranom DCE-u (20 ml) je zagrejan do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je koncentrovana i sirov materijal je direktno prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-hloro-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.17 g, 95%) kao tamno braon ulje. MS(ESI) m/z: 428.2 (M+H)<+>.
82D. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-5-hloro-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15, 17-heksaen-9-ona
[0694]
[0695] terc-Butil N-[(10R,11E,14S)-5-hloro-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.17 g, 0.397 mmol) je hidrogenizovan u EtOH-u (3 ml) u prisustvu PtO2(20 mg) tokom 8 h. MS(ESI) m/z: 430.3 (M+H)<+>. Gusti mulj je filtriran kroz CELITE® i ispran sa DCM/MeOH/EtOH da se dobije 0.169 g tamne čvrste supstance. Uklanjanje zaštite je izvedeno sa 4 N HCl u dioksanu (2 ml) i MeOH-u (2 ml) tokom 4 h. Nakon ovog vremena rastvor je koncentrovan i ostatak je prebačen u DCM/MeOH i propušten kroz bazni kartridž da se dobije (10R,14S)-14-amino-5-hloro-10-metil-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on kao sirov proizvod (0.159g, 121%) koji je korišćen 'kao takav'. MS(ESI) m/z: 330.08 (M+H)<+>.
82E. Pripremanje (10R,14S)-5-hloro-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[0696]
[0697] U HATU (0.045 g, 0.118 mmol) i 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0.031 g, 0.091 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 15, u maloj bočici je dodat DBU (0.021 mL, 0.136 mmol) u CH3CN-u (0.4 ml). Nakon 30 min, terc-butil N-[(10R,11E,14S)-5-hloro-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.030 g, 0.091 mmol) je dodat sa DMF-om (0.4 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana Ostatak je prečišćen dva puta pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (10R,14S)-5-hloro-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (3.0 mg, 4.2% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 654.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.79 - 7.67 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.99 -1.87 (m, 1H), 1.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 9.88 min, čistoća = 98%; Ki Faktora XIa = 3.5 nM, Ki kalikreina plazme = 240 nM.
Primer 83
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0698]
83A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0699] U rastvor terc-butil N-[(1[(1S)-1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il] karbamata (1.0 g, 3.06 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 26, u dioksanu (10 ml) je dodat 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (0.427 g, 3.36 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3(1.267 g, 9.17 mmol) i pivalinska kiselina (0.106 ml, 0.917 mmol). Reakciona smeša je pročišćen sa Ar. Pd(OAc)2(0.069 g, 0.306 mmol) je dodat i rastvor je mešan na 100 °C. Nakon 4 h, reakcija je kvenčovana sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (20 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-3 il]but-3-en-1-il]karbamat (0.85 g, 74%) kao bela pena. MS(ESI) m/z: 374.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.43 (br. s., 9H).
83B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[5-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]but-3-en-1-il]karbamata
[0700] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-[5-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il]but-3-en-1-il]karbamata (0.85g, 2.276) u aceton (60 ml) / voda (15 ml) na 0 °C je dodat NH4Cl (0.609 g, 11.38 mmol) i Zn (1.488 g, 22.76 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 18 h. Reakcija je filtrirana kroz papir i podeljena između vode (20 ml) i EtOAc (75 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[5-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]but-3-en-1-il]karbamat (0.64 g, 65% prinos). MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)<+>.
83C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-3-il)but-3-en-1-il]karbamata
[0701] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-3-il) but-3-en-1-il]karbamata (0.5 g, 1.45 mmol) u EtOAc-u (4 ml) je dodat rastvor (R)-2-metilbut-3-enske kiseline (0.189 g, 1.893 mmol), pripremljene kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 0.3 ml EtOAc. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i piridin (0.353 ml, 4.37 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (1.733 ml, 2.91 mmol) su dodati. Nakon 3 h, reakcija je podeljen između zas. NaHCO3(15 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il}piridin-3-il)but-3-en-1-il]karbamat (0.48 g, 77% prinos) kao roze čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.91 (ddd, J=17.2, 10.0, 8.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 4H), 4.95 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.10 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 9H), 1.37 -1.29 (m, 3H).
83D. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0702] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(5-{1-metil-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il} piridin-3-il)but-3-en-1-il]karbamata (0.153 g, 0.36 mmol) u DCM-u (90 ml) je dodat pTsOH·H2O (0.075 g, 0.396 mmol) i smeša je degazirana tokom 10 min, zatim zagrejana do 40 °C tokom 1 h. Grubsov katalizator druge generacije (0.122 g, 0.144 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 40 °C tokom 24 h. Reakcija je kvenčovana sa zas. NaHCO3-om (15 ml) i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (20 mg, 14%) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 398.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 4H), 1.46 (br. s., 9H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
83E. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0703]
[0704] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (20 mg, 0.050 mmol) je hidrogenizovan u EtOH-u (3 ml) u prisustvu PtO2(4 mg) pri 55 psi. Nakon 4 h, reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije 16 mg tamne čvrste supstance (MS(ESI) m/z: 400.08 (M+H)<+>sa koje je zatim uklonjena zaštita sa 4 N HCl u dioksanu (1 ml) i MeOH-u (1 ml). Nakon 3 h, smeša je koncentrovana i dobijena HCl so je rastvorena u DCM/MeOH i propuštena kroz bazni kartridž da se dobije (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (15 mg, 100%) kao tamna čvrsta supstanca.
83F. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0705]
[0706] U 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (0.015 g, 0.050 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 15, i HATU (0.025 g, 0.065 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (0.011 mL, 0.075 mmol) u CH3CN-u (0.4 ml). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.015 g, 0.050 mmol) je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4.1 mg, 11%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 5.79 (dd, J=13.0, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A) rt = 6.29 min, čistoća = 98%; Ki Faktora XIa = 0.2 nM, Ki kalikreina plazme = 43 nM. Primer 84
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamida
[0707]
84A. Pripremanje 3-bromo-5-[(1E)-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}metil] benzamida
[0708] U 3-formilbenzonitril (3.49 g, 26.6 mmol) u kon. H2SO4(12 ml) je zagrejan do 60 °C, NBS (5.68 g, 31.9 mmol) je dodat u 3 porcije. Reakcija je mešana tokom 2 h. Reakcija je kvenčovana sipanjem u ledenu vodu. Proizvod je filtriran i osušen. Sakupljeni sirovi proizvod je korišćen 'kao takav' u sledećem koraku. Sirov materijal je kombinovan sa (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom (1.382 g, 11.40 mmol), Cs2CO3(5.57 g, 17.10 mmol) u DCM-u (57.0 ml) i mešan 18 h. Reakcija se zgusnula do gela, razblažena je sa DCM-om i mešanje je produženo tokom 3 h. Reakcija je podeljena između slanog rastvora (40 ml) i DCM (50 ml). Nerastvoran gel je isfiltriran. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (2 x 20 ml).
Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 3-bromo-5-[(1E)-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}metil]benzamid (3.3 g).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.26 (s, 2H), 7.68 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H).
84B. Pripremanje 3-bromo-5-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}but-3 - en-1-il]benzamida
[0709] U 3-bromo-5-[(1E)-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}metil]benzamid (3.3 g, 9.96 mmol) u THF-u (75 ml) je dodat In (1.716 g, 14.94 mmol) i 3-bromoprop-1-en (1.30 ml, 14.94 mmol). Reakcija je mešaan na sobnoj temperaturi. Nakon, 72 h, reakcija je postala siva suspenzija i LCMS je pokazala da nije završena. Dodatna 4 g In i 2.6 ml 3-bromoprop-1-ena su dodati. Nakon dodatne nedelje reakcija je filtrirana i filtrat koncentrovan da se dobije 4 g sirovog 3-bromo-5-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino[but-3-en-1-il]benzamida. MS(ESI) m/z: 373-375.1 (M+H)<+>.
84C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromo-5-karbamoilfenil)but-3-en-1-il] karbamata
[0710] U 3-bromo-5-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}but-3-en-1-il]benzamid (3.7 g, 9.91 mmol) u (1:1) dioksan/MeOH (50 ml) je dodato 15 ml konc. HCl. Reakcija je mešana tokom 24 h, zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM-u (50 ml) i ohlađen do 0 °C. TEA (8.29 ml, 59.5 mmol) i BOC2O (2.301 ml, 9.91 mmol) su dodati. Dodatna količina 1 N NaOH je dodata da se osigura da je reakcija bazna. Nakon 24 h, gusta reakcija je filtrirana dajući gumastu čvrstu supstancu. I gumasta čvrsta supstanca i filtrat su bili kombinovani i podeljeni između vode (100 ml) i EtOAc (150 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromo-5-karbamoilfenil)but-3-en-1-il] karbamat (0.92 g, 25%). MS(ESI) m/z: 311-313.3 (M+H-t-butil)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.56 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.66 (br. s., 1H), 6.40 (br. s., 1H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 2.57 - 2.45 (m, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 9H).
84D. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0711] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-bromo-5-karbamoilfenil)but-3-en-1-il)karbamata (0.2 g, 0.542 mmol) u dioksanu (3 ml) je dodat 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol (0.106 g, 0.650 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.029 g, 0.081 mmol), K2CO3(0.225 g, 1.625 mmol) i pivalinska kiselina (0.019 ml, 0.162 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar. Nakon toga, Pd(OAc)2(0.012 g, 0.054 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 100 °C. Nakon 18 h, reakcija je podeljen sa vodom (20 ml) i EtOAc-om (20 ml) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (15 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il] karbamat (0.177 g, 72.4%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 450.1 (M-H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.16 -6.82 (m, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 5.75 - 5.55 (m, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 9H).
84E. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamata
[0712] U terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il]fenil}but-3-en-1-il]karbamat (0.177 g, 0.392 mmol) u aceton (40 ml) / voda (12 ml), ohlađeno do 0 °C, je dodat NH4Cl (0.105 g, 1.960 mmol) i Zn (0.256 g, 3.92 mmol). Nakon 18 h na sobnoj temperaturi, reakcija je filtrirana kroz papir i filtrat je podeljen sa vodom (20 ml) i EtOAc-om (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 25 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4) filtrirani i koncentrovani. U sirovo žuto ulje u EtOAc-u (3 ml) na 0 °C, je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.051 g, 0.510 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, piridin (0.095 mL, 1.176 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (0.233 mL, 0.784 mmol). Nakon 24 h, reakcija je podeljen između zas NaHCO3(10 ml) i EtOAc (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil[but-3-en-1-il]karbamat (0.113 g, 57%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 448.3 (M+H-t-butil)<+>.
84F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-karbamoil-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata
[0713] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{3-karbamoil-5-[1-(difluorometil)-4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1H-pirazol-5-il]fenil[but-3-en-1-il]karbamata (0.113 g, 0.224 mmol) u degaziranom DCE-u (11 ml) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.08 g, 0.094 mmol) i dobijeni rastvor je zagrejan do 120 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Reakcija je direktno prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH kao eluenata dalo je terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-karbamoil-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (33 mg, 31%) kao mrko žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 420.2 (M+H-tbutil)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.73 (ddd, J=15.2, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.19 -3.09 (m, 1H), 2.70 (dt, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.03 (q, J=11.4 Hz, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H).
84G. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamida [0714]
[0715] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-16-karbamoil-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.033 g, 0.069 mmol) je hidrogenizovan u EtOH-u (1 ml) u prisustvu PtO2(5 mg). Nakon 4 h, reakcija je filtrirana kroz 0.45 µM filter da se dobije 0.022 g mrko žute čvrste supstance. MS(ESI) m/z: 422.3 (M+H-t-butil)<+>. Intermedijer je deprotektovan u MeOH-u (1 ml) sa 4 N HCl u dioksanu (0.5 ml). Nakon 3 h, reakcija je koncentrovana. Ostatak je prebačen u DCM/MeOH i propušten kroz bazni kartridž i koncentrovan da se dobije (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16pentaen-16-karboksamid (22mg, 84%) kao braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 378.2(M+H)<+>.
84H. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamida [0716]
[0717] U 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (0.018 g, 0.058 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 9, i HATU (0.029 g, 0.076 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (0.013 mL, 0.087 mmol) u ACN-u (0.4 ml). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamid (0.022g, 0.058 mmol) je dodat sa DMF-om (0.2 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O do 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamid (10 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 668.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 -7.63 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 5.84 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=10.0, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.39 min, čistoća = 98%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 18 nM.
Primer 85
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
85A. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0719]
[0720] U suspenziju 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (60 mg, 0.18 mmol) u ACN-u (1 ml) je dodat TMSI (12 µL, 0.88 mmol). Rastvor je zagrejan na 70 °C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i sipana u 10% Na2S2O3rastvor. Nerastvorna žuta čvrsta supstanca koja je formirana je filtrirana i oprana sa vodom da se dobije sirov 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (30 mg, 41.8% prinos). MS(ESI) m/z: 317.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.39 (s, 1H).
85B. Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida
[0721] U 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (0.004 g, 0.013 mmol) i HATU (6.24 mg, 0.016 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (2.86 µl, 0.019 mmol) u CH3CN-u (0.8 ml). Nakon 30 min, čvrsta supstanca (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.038 g, 0.013 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 16, je dodata (ispran sa 0.2 ml DMF). Reakcija je mešana 18 h, zatim razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen primenom preparativne LCMS (5:95 ACN/H2O do 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc) da se dobije 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (3.1 mg, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 601.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 -7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 5.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.31 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 0.3 nM, Ki kalikreina plazme = 60 nM.
Primer 86
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0722]
86A. Pripremanje 4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazola
[0723] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (5.1 g, 45.1 mmol) u THF-u (50 mL) na 0 °C je dodat N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin (19.32 mL, 90 mmol) praćeno dodavanjem u kapima SEM-Cl (12 mL, 67.7 mmol). Reakciona smeša je polako ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije 4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol (4.6 g, 43% prinos) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 244 (M-H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3Cl) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.04 - 0.00 (m, 9H).
86B. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0724] U rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.4 g, 1.226 mmol) u DMF-u (3.07 ml) je dodat di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.066 g, 0.184 mmol), 4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol (0.298 g, 1.226 mmol), K2CO3(0.508 g, 3.68 mmol) i pivalinska kiselina (0.043 ml, 0.368 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar tokom 10 min, zatim, Pd(OAc)2(0.028 g, 0.123 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 115 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc / vodom i filtrirana kroz papir da se ukloni Pd. Filtrat je ektrakovan (2 x 20 ml) EtOAc-om. Kombinovani organski sloj je opran sa vodom (15 ml), slanim rastvorom (15 ml), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil-N-[(1S)-1-[3-(4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3 -en-1 -il] karbamat (0.315 g, 53%) kao žutu oil. MS(ESI) m/z: 487.3 (M-H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3Cl) δ 8.23 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 5.69 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 9H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.07 - 0.02 (m, 9H).
86C. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamata
[0725] terc-Butil N-[(1S)-1-[3-(4-nitro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il) fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.315 g, 0.645 mmol) je rastvoren u aceton (40 ml) / voda (12 ml), ohlađen do 0°C. NH4Cl (0.172 g, 3.22 mmol) i Zn (0.421 g, 6.45 mmol) su dodati. Ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 3 h, reakcija je podeljena sa vodom (20 ml) i EtOAcom (75 ml) i filtrirana kroz papir. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.269 g, 91%) kao žuto ulje. MS(ESI) m/z: 459.5 (M-H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 5.72 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 2H), 5.18 -5.07 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.03 (br. s., 2H), 2.63 -2.52 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.04 -0.03 (m, 9H).
86D. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata
[0726] U terc-butil -N-[(1S)-1-[3-(4-amino-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il)fenil]but-3-en-1-il]karbamat (0.269 g, 0.586 mmol) u EtOAc-u (1 ml) je dodata (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.076 g, 0.762 mmol), pripremljena kao što je opisano u Intermedijeru 2, u 1 mL EtOAc i rastvor je ohlađen do 0 °C. U reakcionu smešu je dodat piridin (0.142 ml, 1.759 mmol) i 50% EtOAc-ni rastvor T3P® (0.698 ml, 1.173 mmol). Nakon 1 h, reakcija je podeljena između zas. NaHCO3(10 ml) i EtOAc (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamat (0.241 g, 76%) kao roze ulje. MS(ESI) m/z: 541.6 (M-H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 5.92 (ddd, J=17.2, 10.1, 7.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 2H), 5.25 - 5.10 (m, 4H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.12 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.00 -0.90 (m, 2H), 0.03 - 0.02 (m, 9H).
86E. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata
[0727] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-metilbut-3-enamido]-1-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-1H-pirazol-5-il}fenil)but-3-en-1-il]karbamata (0.241 g, 0.446 mmol) u DCM-u (55 ml), pročišćen sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (0.151 g, 0.178 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 40 °C. Nakon 24 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem DCM i 0-10% MeOH i zatim, ponovo sa heksanima i EtOAc-om kao eluentima da se dobije terc-butil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.224 g, 98%) kao tamna čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 513.5 (M+H)<+>.
86F. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0728] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7 -triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.16 g, 0.312 mmol) je hidrogenizovan na 55 psi u EtOH-u (4 ml), u prisustvu PtO2(7.09 mg, 0.031 mmol). Nakon 3 h, reakcija je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije tercbutil N-[(9R,13S)-9-metil-8-okso-3- {[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.15g, 93%) željeni proizvod kao siva čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 515.5 (M+H)<+>.
86G. i 86H. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, i (9R,13S)-13-amino-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [0729]
[0730] terc-Butil N-[(9R,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.15 g, 0.291 mmol) je zagrejan u vodi (10 ml) u mikrotalasnoj tokom 30 min na 150 °C. Voda je dekantovana iz odstajalog materijala i osušena je zamrzavanjem da se dobije smeša (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (MS(ESI) m/z: 415.5 (M+H)<+>)) i (9R,13S)-13-amino-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on on (MS(ESI) m/z: 285.5 (M+H)<+>) (29 mg) koja je prenešena u sledeći korak ‘kao takva’.
861. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0731]
[0732] U 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ol (0.015 g, 0.046 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 10, i HATU (0.023 g, 0.059 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (10.34 µl, 0.069 mmol) u CH3CN-u (0.8 ml). Nakon 30 min, smeša (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona i (9R,13S)-13-amino-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (13 mg) u DMF-u (0.8 ml) je dodata i reakcija je mešana tokom 24 h. Reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i prečišćena pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O do 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (25%B start, 14 min gradijent) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (2 mg, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 593.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.38 min, čistoća = 90%; Ki Faktora XIa = 1.8 nM, Ki kalikreina plazme = 90 nM.
Primer 87
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata
[0733]
[0734] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.034 g, 0.116 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 7, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.039 g, 0.116 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat. MS(ESI) m/z: 610.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 8H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.67 (d, J=7.2 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.59 min, čistoća = 97.5%; Ki Faktora XIa = 0.22 nM, Ki kalikreina plazme = 42 nM.
Primer 88
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata
[0735]
[0736] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.019 g, 0.062 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.021 g, 0.062 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat. MS(ESI) m/z: 626.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (t, J=58 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 6.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.06 -5.95 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.87 min, čistoća = 99.7%; Ki Faktora XIa = 0.12 nM, Ki kalikreina plazme = 30 nM.
Primer 89
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona; trifluoroacetata [0737]
[0738] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.025 g, 0.063 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.021 g, 0.063 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat. MS(ESI) m/z: 644.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 - 8.84 (m, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (t, J=58 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.07 - 5.97 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.36 min, čistoća = 98.8%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 11 nM.
Primer 90
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0739]
[0740] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.054 g, 0.167 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, i (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.055 g, 0.167 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 40. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat. (45 mg, 34% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.51 -4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.71 (td, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.43 -2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.68 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.75 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 638.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.32 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.34 nM, Ki kalikreina plazme = 28 nM.
Primer 91
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0741]
[0742] (9R,13S)-13-(4-(5-Hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.049 g, 0.152 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16, i (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.050 g, 0.152 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 40. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (32 mg, 27% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.16 - 6.80 (m, 1H), 6.34 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 2.67 (td, J=6.8, 3.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.34 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 636.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.32 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 2.8 nM, Ki kalikreina plazme = 220 nM.
Primer 92
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0743]
[0744] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.042 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.045 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 40. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (65 mg, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.37 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.96 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.69 (td, J=6.8, 3.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 620.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.29 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 1.3 nM, Ki kalikreina plazme = 130 nM.
Primer 93
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0746] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.037 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 20, i (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.045 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 40. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (52 mg, 52% prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 587.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.40 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.65 nM, Ki kalikreina plazme = 45 nM.
Primer 94
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0747]
[0748] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (47 mg, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-13-amino-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.045 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 40. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (67 mg, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 -8.61 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.93 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 2.65 (dt, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.41 (td, J=10.0, 5.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 654.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.10 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 1.1 nM, Ki kalikreina plazme = 130 nM.
Primer 95
Pripremanje trifluoroacetata 2-[(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il] sirćetne kiseline
[0749]
[0750] Rastvor (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.034 g, 0.053 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 90, u acetonu (2 mL) je ohlađen do 0 °C. U ovu ohlađenu smešu je zatim dodat 2.86 M rastvor Jones-ovog reagensa (0.037 mL, 0.107 mmol) i dobijena reakciona smeša je ostavljeno da se zagreje do sobne temperature tokom perioda od 2 h. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa 0.5 mL IPA i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline (8 mg, 19% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.3, 4.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 2.72 (dt, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 652.2 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.45 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.11 nM, Ki kalikreina plazme = 12 nM.
Primer 96
Pripremanje trifluoroacetata 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil} -6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline
[0751]
[0752] 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetna kiselina je pripremljena na sličan način kao procedura opisana u Primeru 95, korišćenjem (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.024 g, 0.038 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 91, da se dobije trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline (6 mg, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 5.27 -5.06 (m, 2H), 2.72 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.68 -1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 650.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.52 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.65 nM, Ki kalikreina plazme = 78 nM.
Primer 97
Pripremanje trifluoroacetata 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline
[0753]
[0754] Trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 95, korišćenjem (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.038 g, 0.061 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 92, da se dobije trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline (8 mg, 17% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 634.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.49 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.38 nM, Ki kalikreina plazme = 52 nM.
Primer 98
Pripremanje trifluoroacetata 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline
[0755]
[0756] Trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 95, korišćenjem (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.020 g, 0.034 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 93, da se dobije trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline (5.1 mg, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.80 - 8.68 (m, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.74 -7.67 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 601.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.62 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.16 nM, Ki kalikreina plazme = 20 nM.
Primer 99
Pripremanje trifluoroacetata 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline
[0757]
[0758] Trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 95, korišćenjem (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(2-hidroksietil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.038 g, 0.058 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 94, da se dobije trifluoroacetat 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-3-il]sirćetne kiseline (7.5 mg, 16% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 668.3 [M+H]<+>; Ki Faktora XIa = 0.29 nM, Ki kalikreina plazme = 52 nM.
Primer 100
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0759]
100A. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [0760] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.027 g, 0.083 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, i benzil N-[(9R,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.034 g, 0.081 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 41, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (10 mg, 14% prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 723.5 [M+H]<+>.
100B. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0761] U rastvor (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (10 mg, 0.014 mmol), u DCM-u (0.8 mL) je dodat TFA (0.2 mL, 2.60 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4.8 mg, 46% prinos) kao bledo roza čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 8.59 (m, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.63 -1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 594.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.11 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 1.6 nM, Ki kalikreina plazme = 85 nM.
Primer 101
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0762]
101A. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0763] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.034 g, 0.110 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i benzil N-[(9R,13S)-9-metil-8-okso-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.046 g, 0.110 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 41, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil) etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (12 mg, 14% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 706.5 [M+H]<+>.
101B. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1,0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0764] U rastvor (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (12 mg, 0.017 mmol) u DCM-u (0.8 mL) je dodata TFA (0.2 mL, 2.60 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5.3 mg, 43% prinos) kao bledo roza čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 2.81 (td, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 576.4 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.98 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 4.2 nM, Ki kalikreina plazme = 300 nM.
Primer 102
Pripremanje metil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetata
[0765]
102A. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-hidrazinilpiridin-2-il)but-3-en-1-il) karbamata [0766] Bočica sa poklopcem sa teflon membranom je napunjena sa rastvorom (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (2 g, 7.0 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 23, i 35% vod hidrazina (10 mL, 111 mmol, 15.75 ekviv) u EtOH-u (10 mL). Rastvor je zagrejan aluminijumskim blokom na 115 °C tokom 18 h. Reakcija je koncentrovana da se dobije roze ulje. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na normalnim fazama da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-hidrazinilpiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.67 g, 85% prinos) kao žuta, pena.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.54 (m, 3H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 2.59 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H). MS(ESI) m/z: 279.2 (M+H)<+>.
102B. Pripremanje (S)-etil 5-amino-1-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0767] Natrijum (Z)-1-cijano-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-2-olat (0.29 g, 1.8 mmol) je suspendovan u rastvoru (S)-terc-butil (1-(4-hidrazinilpiridin-2-il)but-3-en-1-il) karbamata (0.50 g, 1.8 mmol) u EtOH-u (15 ml). TFA (0.4 ml, 5.39 mmol, 3 ekviv) je dodat u kapima i čvrsta supstanca polako rastvorena nakon zagrevanja do 80 °C. Mešanje je je nastavljeno na 80 °C tokom 2 h, zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature. Reakcija je koncentrovana do ulja i ostatak rastvoren u EtOAc-u. Organski sloj je opran sa fosfatnim puferom na pH = 7, odvojen i organski sloj je koncentrovan da se dobije ulje. Prečišćavanje sirovog ulja silika gel hromatografijom na normalnim fazama dalo je (S)-etil 5-amino-1-(2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilat (0.7 g, 97% prinos) kao bistro, bezbojno, gusto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.67 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.56 -5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 3H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 2H), 2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 402.2 (M+H)<+>.
102C. Pripremanje etil 1-(2-((S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il) piridin-4-il)-5-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-3-karboksilata
[0768] U 3-grli sud od 250 mL sa okruglim dnom koji je ispran sa N2je dodat rastvor (S)-etil 5-amino-1-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilata (1.75 g, 4.36 mmol) i EtOAc (15 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (436 mg, 4.36 mmol), kao što je pripremljena u Intermedijeru 2, piridin (0.705 mL, 8.72 mmol) i T3P® (3.89 mL, 6.54 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i zatim meša tokom 20 h. Voda (20 mL) i EtOAc (20 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH dalo je etil 1-(2-((S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-3-karboksilat (1.81 g, 86% prinos) kao belu penušajuću čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 484.5 [M+H]<+>.
102D. Pripremanje etil (10E,13S)-13-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,10,14,16-heksaen-4-karboksilata [0769] U 3-grli sud od 250 mL sa okruglim dnom koji je ispran sa N2je dodat rastvor etil 1-(2-((S)-1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)-5-((R)-2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-3-karboksilata (1.81 g, 3.74 mmol) i CH3SO3H (0.23 ml, 3.56 mmol) u DCM-u (30 mL). Dobijeni rastvor zagrejan do 40 °C. Rastvor je poprskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (253 mg, 0.298 mmol) rastvoren u DCM-u (10 mL) je dodat u kapima tokom perioda od 10 min na 40 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 40 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije etil (10E,13S)-13-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,10,14,16-heksaen-4-karboksilat (670 mg, 39% prinos) kao siva čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 556.5 [M+H]<+>.
102E. Pripremanje etil (13S)-13-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata [0770] Pd/C (0.16 g, 0.147 mmol) je dodat u Parr-ov sud za hidrogenizaciju od 250 mL koji sadrži rastvor etil (10E,13S)-13-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,10,14,16-heksaen-4-karboksilata (670 mg, 1.471 mmol) u EtOH-u (15 mL). Sud je pročišćen sa N2i stavljen pod pritisak H2do 55 psi i ostavljen da se meša preko noći. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® podlogu i koncentrovana da se dobije etil (13S)-13-{[(terc-butoksi) karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat (500 mg, 70% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 458.4 [M+H]<+>.
102F. Etil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat, bis hidrohlorid
[0771] U rastvor etil (13S)-13-{[(terc-butoksi)karbonil]amino}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata (500 mg, 1.093 mmol) u MeOH-u (5 mL) je dodat 4 M HCl u dioksanu (5 mL, 20.0 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da se dobije etil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat, bis hidrohlorid (380 mg, 97% prinos, smeša metil i etil estara) kao bleda žuta čvrsta supstanca. Dodatno, tako je opaženo formiranje metil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata, bis hidrohlorida usled transesterifikacije etil estra u metil estar pošto je MeOH korišćen kao rastvarač. Smeša etil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata, bis hidrohlorida i metil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata, bis hidrohlorida je rastvorena u MeOH-u (4 mL) da se dobije bistar, bledo braon rastvor. Rastvor je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP katridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blagožuti filtrat. Koncentracija je dala etil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat (MS(ESI) m/z: 330.5 [M+H]<+>) i metil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat (295 mg, 97%) karboksilat (MS(ESI) m/z: 344.3 [M+H]<+>) smešu kao bledo braon čvrstu supstancu.
102G. Pripremanje metil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetata
[0772]
[0773] Metil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.035 g, 0.115 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i smeše (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata i metil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata (0.041 g, 0.115 mmol) da se dobije smeša metil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata i etil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata koji su dalje prečišćeni pomoću preparativne HPLC da se dobije željeni metil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat (7 mg, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.12 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.34 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.48 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.45 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 634.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.07 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 11 nM, Ki kalikreina plazme = 360 nM.
Primer 103
Pripremanje metil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetata
[0774]
[0775] Metil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.037 g, 0.115 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16, i smeše etil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata i metil (9R,13S)-13-amino-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata (0.041 g, 0.115 mmol), pripremljene kao što je opisano u Primeru 102F, da se dobije smeša metil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata i etil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilata koja je dalje prečišćena pomoću preparativne HPLC da se dobije metil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat trifluoroacetat (7 mg, 8% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.45 (d, J=13.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 650.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.98 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 6.5 nM, Ki kalikreina plazme = 200 nM.
Primer 104
Pripremanje trifluoroacetata (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline [0776]
[0777] Etil (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat (0.035 g, 0.054 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 102, je hidrolizovan korišćenjem 2 M LiOH rastvora (0.08 mL, 0.162 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je neutralisana korišćenjem 1 N HCl i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem prep HPLC da se dobije trifluoroacetat (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline (20 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.80 -1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.48 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 620.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.96 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 1.7 nM, Ki kalikreina plazme = 470 nM.
Primer 105
Pripremanje trifluoroacetata (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline [0778]
[0779] Etil (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilat (0.035 g, 0.053 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 103, je hidrolizovan korišćenjem 2 M LiOH (0.079 mL, 0.158 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je neutralisana korišćenjem 1 N HCl i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem prečišćavanja preparativnom HPLC da se dobije trifluoroacetat (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-8-okso-2,3,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),3,5,14,16-pentaen-4-karboksilne kiseline (10 mg, 24% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.20 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.46 (d, J=10.1 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 636.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.97 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.92 nM, Ki kalikreina plazme = 470 nM.
Primer 106
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0780]
[0781] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.028 g, 0.089 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.044 g, 0.116 mmol) i DBU (0.020 ml, 0.134 mmol). Nakon 20 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.027 g, 0.089 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 33, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (19 mg, 28.6%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 593.1 (M+H)<+>.
<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J=12.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.55 min, čistoća = 99.0%; Ki Faktora XIa = 0.27 nM, Ki kalikreina plazme = 27 nM.
Primer 107
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata [0782]
[0783] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ol hidrobromida (0.034 g, 0.083 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.041 g, 0.107 mmol) i DBU (0.034 ml, 0.223 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.027 g, 0.089 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 33, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (20.3 mg, 32.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 611.2 (M+H)<+>i 613.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.14 -2.01 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.66 min, čistoća = 96.8%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 108
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0784]
[0785] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.023 g, 0.075 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.037 g, 0.097 mmol) i DBU (0.017 ml, 0.112 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.025 g, 0.075 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, sirova smeša je koncentrovana i ostatak prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (11 mg, 22.4%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 625.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J=12.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.12 min, čistoća = 98.0%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 16 nM.
Primer 109
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0786]
[0787] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (0.020 g, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.030 g, 0.107 mmol) i DBU (0.014 ml, 0.090 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.020 g, 0.060 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (7.5 mg, 19.1%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 643.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.85 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.53 (td, J=6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 4H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.18 min, čistoća = 98.5%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 5 nM.
Primer 110
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata
110A. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0789] U rastvor terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (165 mg, 0.415 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32E, u CD3OD-u (7 ml), pod N2je dodat Pd/C (44.2 mg, 0.042 mmol), i dobijeni rastvor je pročišćen i ponovo napunjen sa N2, zatim pročišćen i ponovo napunjen sa D2(3x). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pri 50 psi D2tokom 29 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® praćeno sa špric filterom. Filtrat je koncentrovan do suva i osušen dalje pod vakuumom da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 402.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 4.77 (dd, J=11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H).
110B. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0790] CF3COOD (0.230 ml, 2.99 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.040 g, 0.100 mmol) u CD2Cl2-u (1 ml, 15.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i obrađen do baznog oblika propuštanjem kroz dva uzastopna kartridža sa smolom sa vezanim NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje) i koncentrovan. (9R,13S)-13-Amino-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, je prenešen dalje 'kao takav' u sledeću reakciju. MS(ESI) m/z: 302.2 (M+H)<+>.
110C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0791] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (0.027 g, 0.083 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.041 g, 0.108 mmol) i DBU (0.019 ml, 0.124 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C185µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (22 mg, 35.9%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 610.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 -2.29 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.61 (t, J=6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.94 min, čistoća = 99.3%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 111
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0792]
111A. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso(10,11-<2>H2)3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata
[0793] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamatu(153 mg, 0.382 mmol), pripremljenom kao što je opisano u Primeru 33E, u CD3OD-u (7 ml), pod N2je dodat Pd/C (0.0382 mmol), dobijeni rastvor je pročišćen i ponovo napunjen sa N2, zatim ponovo napunjen sa D2(3x), i mešan na sobnoj temperaturi pri 50 psi D2tokom 65 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® praćeno sa špric filterom. Filtrat je koncentrovan do suva i osušen dalje pod vakuumom da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso(10,11-<2>H2)3,4,7,15 tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat kao svetlo braon čvrsta supstanca (143.4 mg, 88.2%). MS(ESI) m/z: 405.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 3.61 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.96 -1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H).
111B. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0794] CF3COOD (0.229 ml, 2.97 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3-(2 H3)metil-9-metil-8-okso(10,11-<2>H2)3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.040 g, 0.099 mmol) u CD2Cl2-u (1 ml, 15.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i obrađen do baznog oblika propuštanjem kroz dva uzastopna kartridža sa smolom sa vezanim NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje) i koncentrovan. Proizvod, (9R,13S)-13-amino-3-(<3>H3)metil-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, je prenešen dalje'kao takav' u sledeću reakciju. MS(ESI) m/z: 305.2 (M+H)<+>.
111C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0795] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (0.027 g, 0.083 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.041 g, 0.108 mmol) i DBU (0.019 ml, 0.124 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil (10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.025 g, 0.082 mmol) u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (19.2 mg, 30.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 613.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.75 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.64 -7.52 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.61 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.90 min, čistoća = 99.1%; Ki Faktora XIa = 0.1 nM, Ki kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 112
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0796]
112A. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata.
[0797] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamatu (180 mg, 0.415 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 30E, u CD3OD-u (7 ml), pod N2je dodat Pd/C (0.0415 mmol), dobijeni rastvor je pročišćen i ponovo napunjen sa N2i ponovo napunjen sa D2(3x), zatim mešan na sobnoj temperaturi pri 50 psi D2tokom 60 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE® praćeno sa špric filterom. Filtrat je koncentrovan do suva i osušen dalje pod vakuumom da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso (10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat kao svetlo braon čvrsta supstanca (167 mg, 88.9%). MS(ESI) m/z: 438.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 3.61 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 13H), 1.33 - 1.14 (m, 6H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 6H).
112B. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0798] CF3COOD (0.211 ml, 2.74 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.040 g, 0.091 mmol) u CD2Cl2-u (1 ml, 15.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i obrađen do baznog oblika prolaženjem kroz dva uzastopna kartridža sa smolom sa vezanim NaHCO3 (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje) i koncentrovan. Proizvod, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je prenet onakav kakav je do sledeće reakcije. MS(ESI) m/z: 338.2 (M+H)<+>.
112C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata.
[0799] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (0.024 g, 0.074 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.037 g, 0.096 mmol) i DBU (0.017 ml, 0.111 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.025 g, 0.074 mmol) u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN -20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (16.8 mg, 29.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 646.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 2.31 (td, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.81 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 6 nM.
Primer 113
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0800]
[0801] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 112, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.023 g, 0.075 mmol), pripremljenog u Intermedijeru 9, da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil(10,11-<2>H2)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat kao bela čvrsta supstanca (20.4 mg, 36.3%). MS(ESI) m/z: 628.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 5H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.32 (td, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.81 min, čistoća = 99.3%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 25 nM.
Primer 114
Pripremanje (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetata
[0802]
[0803] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.021 g, 0.067 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.033 g, 0.088 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.101 mmol). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.020 g, 0.067 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 38, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat (3.7 mg, 6.72%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (dd, J=12.8, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.28 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.62 -1.53 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.60 min, čistoća = 99.0%; Faktor XIa Ki = 3.3 nM, Ki Kalikreina plazme = 200 nM.
Primer 115
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0804]
[0805] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola (0.017 g, 0.066 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 22, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.033 g, 0.086 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.099 mmol). Nakon 30 min, (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.020 g, 0.066 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 33, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C185µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN -20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (7.2 mg, 16.3%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.10 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 2.76 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.41 min, čistoća = 100.0%.; Faktor XIa Ki = 113 nM.
Primer 116
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0806]
[0807] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]pirimidin-4-ola (0.016 g, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 8, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.030 g, 0.078 mmol) i DBU (0.014 ml, 0.090 mmol). Nakon 30 min (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.020 g, 0.060 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 591.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.90 - 7.72 (m, 5H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.11 (m, 4H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.82 min, čistoća = 98.4%; Faktor XIa Ki = 0.72 nM, Ki Kalikreina plazme = 120 nM.
Primer 117
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0808]
[0809] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il) pirimidin-4-ol. (0.016 g, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 22, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.030 g, 0.078 mmol) i DBU (0.014 ml, 0.090 mmol). Nakon 30 min (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.020 g, 0.060 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 35, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C185µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN -20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (11 mg, 30.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 578.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.83 (dd, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 4H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.56 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 90 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,800 nM.
Primer 118
Pripremanje (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on bis-trifluoroacetata
[0810]
[0811] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (0.028 g, 0.084 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.042 g, 0.11 mmol) i DBU (0.019 ml, 0.127 mmol). Nakon 30 min, 10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.025 g, 0.084 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 39, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije, nakon koncentracije i liofilizacije (10R,14S)-14-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat (13 mg, 17.6%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 611.2 (M+H)<+>i 613.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ<1>H NMR (500MHz, CD3OD-d4) d 8.98 (s, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.11 min, čistoća = 97.5%; Faktor XIa Ki = 1.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 73 nM.
Primer 119
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0812]
119A. Pripremanje 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina [0813] 2-Bromo-4-metilanilin (3 g, 16.12 mmol), bis(pinakolato)diboron (6.14 g, 24.19 mmol), KOAc (4.07 g, 41.4 mmol) su dodati u DMSO (9 mL) pod atmosferom N2i zatim su degasirani tokom 10 min. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2Adukt (0.395 g, 0.484 mmol) je dodat i dobijena suspenzija je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je podeljena između DCM i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan zatim prečišćen hromatografijom na normalnoj fazi korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (3.52 g, 94% prinos) kao čisto ulje koje je očvrsnulo u belu čvrstu supstancu nakon stajanja. MS(ESI) m/z: 152.3 (M-C6H10+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 2.23 - 2.20 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 12H).
119B. Pripremanje 2-(6-metoksipirimidin-4-il)-4-metilanilina
[0814] U posudu sa okruglim dnom opremljenu sa refluksnim kondenzatorom koja sadrži DME (42.9 mL), EtOH (5.36 mL) je dodat 4-hloro-6-metoksipirimidin (1.55 g, 10.72 mmol), 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (2.5 g, 10.72 mmol) i 2 M vod Na2CO3(5.36 mL, 10.72 mmol). Smeša je pročišćena sa Ar tokom 10 min zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt (0.876 g, 1.072 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C. Nakon 2 h, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan da se dobije braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 2-(6-metoksipirimidin-4-il)-4-metilanilin (670 mg, 29%) kao čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 216.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
119C. Pripremanje 4-metoksi-6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidina
[0815] U ohlađeni (0 °C), bistar, žuti rastvor 2-(6-metoksipirimidin-4-il)-4-metilanilina (0.670 g, 3.11 mmol) u ACN-u (44.5 mL) je dodat izoamilnitrit (0.63 mL, 4.67 mmol), praćeno sa dodavanjem u kapima TMSN3(0.62 mL, 4.67 mmol). Nakon 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st. Nakon 4.5 h, Cu2O (0.045 g, 0.311 mmol) je dodat. Nakon nekoliko min, 3,3,3-trifluoroprop-1-in (0.293 g, 3.11 mmol) gas je uveden u mehurićima u tamno zeleni rastvor na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcija je razblažena sa DCM-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije braon ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi korišćenjem heptana i EtOAc kao eluenata da se dobije 4-metoksi-6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin (941 mg, 90%) kao čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
119D. Pripremanje 6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola
[0816] Bistar, žuti rastvor 4-metoksi-6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidina (0.941 g, 2.81 mmol) u AcOH (14.03 mL) i 48% vod HBr (15.88 mL, 140 mmol) je zagrevan do 85 °C. Nakon 3 h, reakcija je ohlađena do st i koncentrovana. Žuta guma je rastvorena u EtOAc-u, oprana sa zas NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Et2O (3 mL) je dodat, sonifikovan, i filtriran. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O-om (5 mL), osušena na vazduhu sa usisavanjem preko noći da se dobije 6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0.609 g, 67.5% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 322.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) d 12.90 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 6.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
119E. Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0817] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (13 mg, 23%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56, korišćenjem 6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 37. MS(ESI) m/z: 640.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 3H), 8.00 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.71 -5.62 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J=13.4, 5.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.90 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 1.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 340 nM.
Primer 120
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0818]
[0819] TFA/DMSO rastvor je pripremljen rastvaranjem TFA (10 µL) u DMSO-u (2.5 mL). U odvojenu bočicu koja sadrži smešu (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14, 16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.0084 g, 0.013 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 133, i Zn(SO2CF3)2(8.31 mg, 0.025 mmol) je dodat DMSO (0.25 mL). Zatim, 0.25 mL TFA/DMSO rastvora je dodato da se dobije bistar, žuti rastvor. Zatim, 70% vod t-BuOOH (5.21 µl, 0.038 mmol) je dodat. Nakon 2 h, dodatni Zn(SO2CF3)2(16.6 mg, 0.050 mmol) je dodat. Nakon 30 min, dodatni 70% vod t-BuOOH (10.4 µl, 0.076 mmol) je dodat. Nakon 1 h, reakcija je zaustavljena. MeOH (1.5 mL) je dodat reakcionoj smeši i prečišćena je hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.0024 g, 30% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 624.4 (M+H)<+>, 626.4 (M+2+H)<+>. Smeša atropizomera bila je posmatrana pomoću<1>H NMR i<19>F NMR.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.09 - 9.06 (m, 0.5H), 9.03 - 9.00 (m, 0.5H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.87 (br. s., 0.5H), 7.80 (br. s., 0.5H), 7.76 -7.67 (m, 3H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.06 -5.97 (m, 1H), 4.06 (s, 1.5H), 4.05 (s, 1.5H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 -1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -60.90 (s, IF), -60.94 (s, IF). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.55 min, čistoća = 97.9%; Faktor XIa Ki = 110 nM.
Primer 121
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetata
[0820]
[0821] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.027 g, 0.078 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, u ACN-u (2 ml) je dodat HATU (0.038 g, 0.101 mmol) i DBU (0.018 ml, 0.116 mmol). Nakon 30 min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<1,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.023 g, 0.078 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 39, u ACN-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, sirova smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-3,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat (18 mg, 26.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)<+>i 623.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.13 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.91 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 0.87 (d, J=7.2 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.18 min, čistoća = 98.3%; Faktor XIa Ki = 2.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 190 nM.
Primer 122
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0822]
[0823] U bočicu (4 ml) koja sadrži suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.014 g, 0.046 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1 ml) je dodat HATU (0.019 g, 0.051 mmol) i DBU (0.009 ml, 0.060 mmol). Nakon 20 min, (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.0155 g, 0.046 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 43, u DMF-u (1.0 ml) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, sirova smeša je prečišćena reverznom fazom (PHENOMENEX® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (1.7 mg, 5.86%). MS(ESI) m/z: 626 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 4H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.52 min, čistoća = 100.0%; Faktor XIa Ki = 0.16 nM, Ki Kalikreina plazme = 34 nM.
Primer 123
Pripremanje 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0824]
123A. Pripremanje (9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-amina
[0825] U rastvor (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on dihidrohlorida (45 mg, 0.121 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32, u THF-u (3022 µl) je dodat BH3. THF kompleks (1813 µl, 1.813 mmol). Reakcija je zatvorena i zagrevana na 60 °C tokom 4.5 h. MeOH je dodat, što je praćeno sa dodavanjem 1.25 M HCl u MeOH-u (2 ml). Smeša je zatvorena i zagrevana na 60 °C tokom 1 h. Drugih 0.5 mL HCl u MeOH-u je dodato i zagrevano na 60 °C tokom 1 h zatim ohlađeno do st preko noći. Drugih 0.5 mL 4 N HCl u dioksanu je dodato i rastvor je zagrejan na 65 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, prečišćen preparativnom HPLC na reverznoj fazi. Nakon koncentracije i prolaženja kroz NaHCO3 kartridž, (9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-amin (28 mg, 81%) je dobijen kao bezbojno ulje. MS(ESI) m/z: 286.5 (M+H)<+>.
123B. Pripremanje 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0826] 6-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-on trifluoroacetat (12.5 mg, 30.4% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem (9R,13S)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-amina (6.5 mg, 0.020 mmol).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.97 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 2H), 1.56 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.86 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.75 - 0.40 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 594.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.97 min, čistoća = 99.1%; Faktor XIa Ki = 2 nM, Ki Kalikreina plazme = 690 nM.
Primer 124
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
124A. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-8-okso 3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0828] Fe2(C2O4)3·6H2O (2.797 g, 5.78 mmol) je dodat u posudu sa okruglim dnom koja sadrži H2O (30 ml). Suspenzija je zagrevana vodenim kupatilom (50 °C) da pomogne rastvaranje. Nakon 3 h, bistar žuti rastvor je ohlađen do 0 °C i pročišćen sa Ar. Nakon 20 min, SELECTFLUOR® (2.048 g, 5.78 mmol) u ACN-u (5 ml) je dodat praćeno sa dodavanjem u kapima terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.500 g, 1.156 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 35D, u ACN-u (10 ml). Nakon 5 min, NaBH4(0.350 g, 9.25 mmol) je dodat u dva podeljena dela tokom perioda od 5 min. Nakon 15 min, reakcionoj smeši je dozvoljeno da dođe do st. Nakon 1 h, reakciona smeša je kvenčovana sa vodenim NH4OH-om (28-30%; 15 mL). Nakon 30 min, reakciona smeša je filtrirana i sakupljene čvrste supstance su oprane sa EtOAc-om. Kombinovane organske supstance su oprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije sirova smeša izomera. Materijal je podvrgnut hiralnom prečišćavanju CHIRALPAK® IC, 21 x 250 mm, 5 µ, korišćenjem 10%MeOH / 90% CO2pri 75 ml/min, 150 Bar, 40 °C. Rano eluirajući izomer je označen kao terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (99.5% ee; 38 mg, 7.26%) i drugi eluirajući izomer, terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-11-fluoro-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (99.5% ee; 34 mg, 6.50%). MS(ESI) m/z: 397 (M-tBu)<+>.
124B. (9S,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on
[0829] Rano eluirajući izomer terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.038 g, 0.084 mmol) je tretiran sa HCl (4.0 M u dioksanu) (0.420 ml, 1.680 mmol). Minimalna količina MeOH je dodata da se poboljša rastvaranje. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i propušten kroz NaHCO3 kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje). Filtrat je koncentrovan i slobodna baza je privremeno izdvojena. Odvojeno, posuda koja sadrži belu suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola (0.026 g, 0.084 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1.120 ml) je dodat HATU (0.035 g, 0.092 mmol) i DBU (0.016 ml, 0.109 mmol). Nakon 20 min, slobodna baza u DMF-u (1 mL) je dodata i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (SunFire C18 5µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA). Čiste frakcije su oslobođene organskih materija i preostala vodena faza je osušena zamrzavanjem da se dobije (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-10-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (18.2 mg, 33.3%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=13.3, 4.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=12.9, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.83 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.3 min, čistoća = 99.5%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 24 nM.
Primer 125
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-11-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0830]
[0831] Drugi izomer koji eluira iz Primera 124A, terc-butil N-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-11-fluoro-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.034 g, 0.075 mmol) je tretiran sa HCl (4.0 M u dioksanu) (0.376 ml, 1.50 mmol). Minimalna količina MeOH je dodata da poboljša rastvaranje. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i propušten kroz NaHCO3 kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje). Filtrat je koncentrovan i slobodna baza je privremeno izdvojena. Odvojeno, posuda koja sadrži belu suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.023 g, 0.075 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1.120 ml) je dodat HATU (0.031 g, 0.083 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.098 mmol). Nakon 20 min, slobodna baza u DMF-u (1 mL) je dodata i dobijena suspenzija je mešana na sobnim temperaturama preko noći. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (SunFire C185µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA). Čiste frakcije su koncentrovane da se ukloni većina ACN i preostala vodena faza osušena zamrzavanjem da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-11-fluoro-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (8.9 mg, 18.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 6.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): 9.41 min, čistoća = 99.5%; Faktor XIa Ki = 20 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,400 nM.
Primer 126
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0832]
126A. Pripremanje N-[(9S,13S)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0833] Fe2(C2O4)3·6H2O (2.16 g, 4.46 mmol) je dodat u posudu sa okruglim dnom koja sadrži H2O (30 ml). Suspenzija je zagrejana vodenim kupatilom (50 °C) da se poboljša rastvaranje. Nakon 3 h, bistar žuti rastvor je ohlađen do 0 °C i pročišćen sa Ar. Nakon 20 min, SELECTFLUOR® (1.58 g, 4.46 mmol) u ACN-u (5 ml) je dodat što je praćeno sa dodavanjem u kapima terc-butil N-[(9R,10E,13S)-16-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.370 g, 0.893 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 29D, u ACN-u (10 ml). Nakon 5 min, NaBH4(0.270 g, 7.14 mmol) je dodat u dva različita dela tokom perioda od 5 min. Nakon 15 min, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h, reakciona smeša je kvenčovana sa 28-30% vod NH4OH (15 mL). Nakon 30 min, reakciona smeša je filtrirana, čvrste supstance su oprane sa EtOAc-om, organske supstance su oprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane da se dobije sirova smeša izomera. Materijal je podvrnut hiralnom prečišćavanju korišćenjem CHIRALPAK® IC, 21 x 250 mm, 5 µ, korišćenjem 10% EtOH / 90% CO2pri 45 ml/min, 150 Bar, 40 °C. Rano eluirajući izomer je naznačen kao terc-butil N-[(9S,13S)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (99.5% ee; 68 mg, 17.50%) i drugi eluirajući izomer, terc-butil N-[(9R,13S)-11,16-difluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (99.5% ee; 32 mg, 8.3%).435 (M+H)<+>.
126B. Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0834] Rano eluirajući izomer naznačen kao terc-butil N-[(9S,13S)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.034 g, 0.078 mmol) je tretiran sa 4. M HCl u dioksanu (0.391 ml, 1.570 mmol). Minimalna količina MeOH je dodata da se poboljša rastvaranje. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i propušten kroz NaHCO3 kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje). Filtrat je koncentrovan i slobodna baza je privremeno uklonjena. Odvojeno, u posudu koja sadrži belu suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil)pirimidin-4-ola (0.024 g, 0.078 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (1.120 ml) je dodat HATU (0.033 g, 0.086 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.102 mmol). Nakon 20 min, slobodna baza u DMF-u (1 mL) je dodata i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (SunFire C18 5µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA). Čiste frakcije su koncentrovane da se ukloni većina ACN i preostala vodena faza je osušena zamrzavanjem da se dobije (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (18.5 mg, 37.5%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (dt, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.16 (ddd, J=11.3, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.84 min, čistoća = 99.5%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 12 nM.
Primer 127
Pripremanje (9S,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0835]
[0836] Rano eluirajući izomer naznačen kao terc-butil N-[(9S,13S)-10,16-difluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.034 g, 0.078 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 126A je tretiran sa HCl (4.0 M u dioksanu) (0.391 ml, 1.570 mmol). Minimalna količina MeOH je dodata da se poboljša rastvaranje. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i propušten kroz NaHCO3 kartridž (StratoSpheres SPE; 500 mg, 0.90 mmol punjenje). Filtrat je koncentrovan i slobodna baza privremeno uklonjena. Odvojeno, posuda koja sadrži belu suspenziju 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.027 g, 0.078 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, u ACN-u (1.120 ml) je dodat HATU (0.033 g, 0.086 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.102 mmol). Nakon 20 min, slobodna baza u DMF-u (1 mL) je dodata i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi (SunFire C18 5µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O-0.1% TFA). Čiste frakcije su oslobođene organskih materija i preostala vodena faza osušena zamrzavanjem da se dobije (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10,16-difluoro-3,9-dimetil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (23 mg, 44.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 659.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.99 (dt, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=13.3, 4.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 3.15 (ddd, J=11.5, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (tt, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.23 (tt, J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.26 min, čistoća = 99.7%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 10 nM.
Primer 128
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>Hâ,f)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0837]
[0838] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (1.68 mg, 15% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 167, korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (5.35 mg, 0.018 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 33. MS(ESI) m/z: 598.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (dd, J=13.1, 3.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 4H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.15 min, čistoća = 95.3%; Faktor XIa Ki = 2 nM, Ki Kalikreina plazme = 280 nM
Primer 129
Pripremanje 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0839]
[0840] 6-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-3-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-3,4-dihidropirimidin-4-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 123 korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30.<1>H NMR (400MHz, CD3OD δ 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.24 (m, 1H), 0.76 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.45 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 630.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.06 min, čistoća = 99.3%; Faktor XIa Ki = 0.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 880 nM.
Primer 130
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitrila
[0841]
[0842] U (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamid, opisan u Primeru 84, (0.004 g, 5.98 µmol) u ACN-u (0.3 mL), koji je ohlađen do 0 °C, je dodato nekoliko kapi piridina, zatim POCl3(0.91 mg, 5.98 µmol). Nakon 2 h, reakcija je koncentrovana i prečišćena preparativnom LCMS da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karboksamid (1.7 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 650.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J=2.9 Hz, 3H), 7.87 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (br. s., 1H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C) RT= 1.76 min., čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 0.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 29 nM.
Primer 131
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0843]
131A. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola, hidrobromida
[0844] Bistar, žuti rastvor 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-metoksipirimidina (0.027 g, 0.075 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 9, u AcOH (0.75 ml) i 48% vod HBr (0.42 ml, 3.75 mmol) je zagrejan do 65 °C. Nakon 1.5 h, reakcija je koncentrovana. MeOH je dodat i reakciona smeša je koncentrovana. Ovo je ponovljeno (2x) da se dobije 86:14 smeša 6-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola, hidrobromida i 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola, hidrobromida (0.0294 g, 92% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 346.0 (M+H)<+>.
131B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0845] (9R,13S)-13-(4-(5-Hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0087 g, 16% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 128, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol hidrobromida i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 628.4 (M+H)<+>i 630.5 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 - 0.58 (m, 1H), 0.29 (m, 9H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.51 (br. s., IF). Analitička HPLC (Metoda X): RT = 6.62 min, čistoća = 93.5%; Faktor XIa Ki = 29 nM, Ki Kalikreina plazme = 760 nM.
Primer 132
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata.
[0846]
[0847] U bočicu od 1 drama koja sadrži belu suspenziju 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil) pirimidin-4-ola (0.013 g, 0.054 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 4, i HATU (0.027 g, 0.070 mmol) u ACN-u (0.54 ml) je dodat DBU (0.012 ml, 0.081 mmol). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Tokom ovog vremena rastvor je postao tamno žuto-narandžaste boje. Zatim bistar, braon rastvor (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, 2 HCl (0.020 g, 0.054 mmol), pripremljeno kao što je opisano u Intermedijeru 32, i DBU (0.016 ml, 0.107 mmol) u DMF-u (0.54 ml) je dodat. Nakon 2.5 h, reakcija je zaustavljena. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0152 g, 43% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 525.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (ddd, J=9.1, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.02 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (tt, J=12.8, 4.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.53 (s), -114.79 (d, J=4.3 Hz), -115.50 (d, J=4.3 Hz). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.37 min, čistoća = 99.7%; Faktor XIa Ki = 33 nM, Ki Kalikreina plazme = 290 nM.
Primer 133
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0848]
[0849] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14 mg, 38% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 132, zamenjivanjem 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola sa 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-olom (0.015 g, 0.054 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 8. MS(ESI) m/z: 558.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.72 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.31 -2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.72 - 0.59 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.37 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.22 min, čistoća = 99.2%; Faktor XIa Ki = 1.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 110 nM.
Primer 134
Pripremanje (13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0850]
134A. Pripremanje terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-(but-3-enamido)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamata
[0851] U ohlađen (-5 °C) žuti rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamata (0.608 g, 1.60 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30C, u EtOAc-u (10.1 ml) je dodata but-3-enska kiselina (0.14 ml, 1.60 mmol) i piridin (0.26 ml, 3.21 mmol). Potom, T3P® (50% u EtOAc-u, 1.43 ml, 2.40 mmol) je dodat u kapima. Dobijeni narandžasti rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije žuta pena koja teži 0.702 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-(but-3-enamido)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamat (0.374 g, 52% prinos) kao belu penu. MS(ESI) m/z: 448.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (t, J=58.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J=17.2, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.08 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -93.82 (br. s).
134B. Pripremanje terc-butil N-[(10E,13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0852] Rastvor terc-butil N-[(1S)-1-{4-[4-(but-3-enamido)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]piridin-2-il}but-3-en-1-il]karbamata (0.374 g, 0.836 mmol) u DCE-u (20.89 ml) je pročišćen sa Ar (3x). U reakcionu smešu je dodat Grubsov katalizator druge generacije (0.284 g, 0.334 mmol). Bočica za mikrotalasnu je zatvorena i reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj na 115 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije terc-butil N-[(10E,13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.106 g, 30% prinos) kao braon ostatak. MS(ESI) m/z: 420.1 (M+H)<+>.
134C. Pripremanje terc-butil N-[(13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0853] Bistar narandžasto-braon rastvor terc-butil N-[(10E,13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.105 g, 0.250 mmol) u EtOH-u (5.0 ml) je pročišćen sa Ar tokom nekoliko min. Potom, 10% Pd/C (0.027 g, 0.025 mmol) je dodat i suspenzija je stavljena pod pritisak sa H2gasom na 55 psi. Nakon 17 h, CELITE® je dodat. Reakcija je filtrirana kroz najlonski filter, eluiranjem sa EtOH-om da se dobije bistar, narandžasti rastvor. Filtrat je koncentrovan da se dobije bistar, narandžasti ostatak. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je, nakon neutralizacije frakcija sa zas NaHCO3-om i koncentrovanja, belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Organski slojevi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije terc-butil N-[(13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.0518 g, 49% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 422.1 (M+H)<+>.
134D. Pripremanje (13S)-13-amino-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, bis-hidrohlorida
[0854] Bistar, bezbojan rastvor terc-butil N-[(13S)-3-(difluorometil)-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.0518 g, 0.123 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (1.54 ml, 6.15 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 5 min, beli precipitat je formiran. Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana da se dobije (13S)-13-amino-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, bis-hidrohlorid (0.0503 g, 104% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 322.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J=60.0, 57.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.61 (dd, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=12.6, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.06 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -89.17 (d, J=228.9 Hz, IF), -98.00 (d, J=227.5 Hz, 1F).
134E. Pripremanje (13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0855] U bočicu od 1 drama koja sadrži žutu suspenziju 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.016 g, 0.051 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i HATU (0.025 g, 0.066 mmol) u ACN-u (0.51 ml) je dodat DBU (0.011 ml, 0.076 mmol). Dobijeni žuto-narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Tokom vremena rastvor je postao tamno žuto-narandžaste boje. Zatim bistar, žuti rastvor (13S)-13-amino-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, bis-hidrohlorida (0.020 g, 0.051 mmol) i DBU (0.015 ml, 0.101 mmol) u DMF-u (0.51 ml) su dodati. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakcija je kvenčovana sa zas NH4Cl-om. Smeša je podeljena između EtOAc i vode i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije bistar, žuti ostatak koji teži 0.040 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je (13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2.6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0175 g, 47% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 612.2 (M+H)<+>i 614.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J=57.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.76 - 0.66 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -73.75 (br. s), -90.34 (d, J=227.4 Hz), -95.01 (d, J=228.9 Hz). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.78 min, čistoća = 99.8%.
Primer 135
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0856]
135A. Pripremanje terc-butil ((1S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5 -il)piridin-2-il)but-3 -en-1-il)karbamata
[0857] U 3-grli sud od 250 mL sa okruglim dnom ispran sa N2, je dodat rastvor (S)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.8 g, 4.74 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30C, i EtOAc (20 mL). Rastvor je ohlađen do -10 °C i (±)-2-metilbut-3-enska kiselina (0.475 g, 4.74 mmol), piridin (0.767 mL, 9.49 mmol), i T3P® (4.24 mL, 7.12 mmol) su dodati. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i zatim meša tokom perioda od 20 h. Voda (15 mL) i EtOAc (15 mL) su dodati i smeša je mešana tokom 30 min. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc dalo je racemski terc-butil ((1S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5 -il)piridin-2-il)but-3 - en-1-il)karbamat (1.7 g, 3.50 mmol, 74% prinos). MS(ESI) m/z: 462.4 [M+H]<+>.
135B1. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamata, i 135B2. terc-Butil N-[(9S,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata
[0858] U 3-grli sud od 250 mL sa okruglim dnom ispran sa N2, je dodat rastvor terc-butil ((1S)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.7 g, 3.68 mmol) u EtOAc-u (175 mL). Rastvor je poprskan sa Ar tokom 15 min. Grubsov katalizator druge generacije (0.782 g, 0.921 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 24 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije (odvojeni dijastereomeri) terc-butil N[(9R,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.33 g, 0.75 mmol, 20% prinos) i terc-butil N-[(9S,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.34 g, 0.77 mmol, 21% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. Oba dijastereomera : MS(ESI) m/z: 434.3 [M+H]<+>.
135C. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0859] Pd/C (0.082 g, 0.078 mmol) je dodat u Parr-ov sud za hidrogenizaciju od 100 mL koji sadrži rastvor terc-butil N-[(9S,10E,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata (0.33 g, 0.775 mmol) u EtOH-u (15 mL). Sud je pročišćen sa N2i stavljen pod pritisak na 55 psi H2i ostavljeno je da se meša tokom 5 h. Reakcija je filtrirana kroz CELITE® i koncentrovana da se dobije terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (0.3 g, 0.654 mmol, 84% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H]<+>.
135D. Pripremanje (9S,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0860] 4 N HCl u dioksanu (5.00 mL, 20.0 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(9S,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (0.300 g, 0.689 mmol) u MeOH-u (5 mL). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana da se dobije (9S,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on bis-hidrohlorid (0.24 g, 0.644 mmol, 93% prinos) kao braon čvrsta supstanca koja je zatim rastvorena u MeOH-u (1 mL) da se dobije bistar, braon rastvor. Rastvor je dodat u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP kartridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago žuti filtrat. Koncentracija je dala (9S,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.18 g, 94%) kao bledo žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 336.3 [M+H]<+>.
135E. Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0861] (9S,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.221 g, 0.716 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9S,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.021 g, 0.062 mmol) da se dobije (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.16 g, 0.205 mmol, 29% prinos).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 -0.81 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 626.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.03 min, čistoća = >95.0%; Faktor XIa Ki = 1.7 nM, Ki Kalikreina plazme = 35 nM.
Primer 136
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0862]
136A. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidin trifluoroacetata
[0863] U ohlađeni (0 °C), čisbistart, žuti rastvor 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (0.095 g, 0.403 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 8A, u EtOH-u (5.0 ml) je dodata Hunigova baza (0.42 ml, 2.42 mmol). Nakon 10 min, suspenzija N'-[(2E)-1,1-dihloropropan-2-iliden]-4-metilbenzen-1-sulfonohidrazida (0.242 g, 0.52 mmol) u ACN-u (3.3 ml) je dodata u kapima. Dobijeni narandžasti rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature. Nakon 23 h, reakcija je zaustavljena i koncentrovana da se dobije tamno braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je, nakon koncentracije, 4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidin trifluoroacetat (0.0499 g, 30% prinos) kao bistro, žuto ulje. MS(ESI) m/z: 302.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (d, J=0.8 Hz, 3H).
136B. Pripremanje 6-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ola [0864] Bistar, žuti rastvor 4-(5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina, TFA (0.0499 g, 0.12 mmol) u AcOH (1.20 ml) i 48% vod HBr (0.68 ml, 6.00 mmol) je zagrejan do 85 °C. Nakon 1 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim je koncentrovana da se dobije žuta čvrsta supstanca. Žuta čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc-u i zas NaHCO3je dodat. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovain da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca koja teži 0.032 g. Čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc-u (1 mL) i sonifikovana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc-om, osušena na vazduhu i osušena pod vakuumom da se dobije 6-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ol (0.0144 g, 40% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 288.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
136C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0865] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0070 g, 32% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-[5-hloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 606.3 (M+H)<+>i 608.2 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (t, J=60.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 6.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 -1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -74.24 (s), -75.74 (s), -77.66 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.55 min, čistoća = 99.8%; Faktor XIa Ki = 2.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 630 nM.
Primer 137
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(4- {5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0866]
[0867] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-9-metil-13-(4-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11 mg, 24%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 119D i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 640.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.85 - 8.74 (m, 3H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65 (br. s., 1H)Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.85 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 0.32 nM, Ki Kalikreina plazme = 132 nM.
Primer 138
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0868]
[0869] (9R,13S)-13-[4-(2-Bromo-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (160 mg, 46.8% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (22.8 mg, 0.067 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, sa 6-(2-bromo-5-hlorofenil)pirimidin-4-olom (143 mg, 0.501 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 44. MS(ESI) m/z: 567.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.45 min, 99.9% čistoća; Faktor XIa Ki = 23 nM, Ki Kalikreina plazme = 420 nM.
Primer 139
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0870]
[0871] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.0174 g, 62% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(4metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola, pripremljenog u Primeru 137B, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2 (6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 624.3 (M+H)<+>i 626.2 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.65 (t, J=58.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -74.25 (s), - 75.75 (s), -115.22 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.54 min, čistoća = 99.8%; Faktor XIa Ki = 0.63 nM, Ki Kalikreina plazme = 119 nM. Primer 140
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0872]
140A. Pripremanje 4-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[0873] U bočicu koja može da se zatvori je dodat 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidin (0.08 g, 0.267 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.072 g, 0.294 mmol), 3 M vod KH2PO4(0.27 ml, 0.81 mmol) i THF (2.67 ml). Ar je u mehurićima propušten kroz reakcionu smešu tokom nekoliko min i (DtBPF)PdCl2(8.70 mg, 0.013 mmol) je dodat. Bočica je zatvorena i zagrejana na 90 °C tokom 15 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc-om, oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidin (0.05 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 337.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
140B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil) pirimidin-4-ola [0874] Bistar rastvor 4-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.05 g, 0.148 mmol) u HOAc (0.742 ml) i 48% vod HBr (0.84 ml, 7.42 mmol) je zagrejan do 65 °C. Nakon 3 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u, opran sa zas NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Et2O (3 ml) je dodat i smeša je sonifikovana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa Et2O-om (2 ml), osušena na vazduhu da se dobije 6-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ol (0.03 g, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 323.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 5H), 6.40 (d, J=1.1 Hz, 1H).
140C. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0875] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (10 mg, 32% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirimidin-4-ola (14.01 mg, 0.043 mmol). MS(ESI) m/z: 605.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.25 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.18 min, 98.5% čistoća; Faktor XIa Ki = 9 nM, Ki Kalikreina plazme = 910 nM.
Primer 141
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0876]
141A. Pripremanje 4-metoksi-6-(tributilstanil)pirimidina
[0877] U sud sa okruglim dnom je dodat 4-hloro-6-metoksipirimidin (3.15 g, 21.79 mmol), 1,1,1,2,2,2-heksabutildistanan (10.92 mL, 21.79 mmol), toluen (50 mL) i Pd(PPh3)4(1.259 g, 1.090 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar i zatim mešana na 120 °C preko noći. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc (30 ml) i vode (25 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa zas NaCl-om (20 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije 4-metoksi-6-(tributilstanil)pirimidin (200 mg, 0.501 mmol, 2.3% prinos) kao bistra tečnost.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 6H), 1.36 - 1.32 (m, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 401.1 (M+H)<+>.
141B. Pripremanje 4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-metoksipirimidin trifluoroacetata [0878] U zatvorenu epruvetu je dodat 2-bromo-3-fluoro-4-metilpiridin (25.7 mg, 0.135 mmol), 4-metoksi-6-(tributilstanil)pirimidin (45 mg, 0.113 mmol), toluen (1.5 mL) i Pd(PPh3)4(13.03 mg, 0.011 mmol). Reakcija je pročišćena sa Ar i zatim zatvorena i mešana na 120 °C preko noći. Reakcija je podeljena između EtOAc (25 ml) i vode (20 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa zas NaCl-om (10 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem prep-HPLC da se dobije 4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-metoksipirimidin trifluoroacetat (20 mg, 0.060 mmol, 53.2% prinos) kao ljubičasta so.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 4.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 220.1 (M+H)<+>.
141C. Pripremanje 6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirimidin-4-ola
[0879] U RBF je dodat 4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-metoksipirimidin (20 mg, 0.060 mmol), AcOH (0.5 mL) i HBr (0.34 mL, 3.00 mmol). Reakcija je mešana na 85 °C tokom 45 min. Zatim je dodat toluen (25 ml) i reakcija je koncentrovana. Ostatak je zatim podeljen između EtOAc (25 ml) i zas NaHCO3(25 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (15 ml) i zas NaCl (15 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan, da se dobije 6-(3fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirimidin-4-ol (10 mg, 0.049 mmol, 81% prinos) kao ulje. MS(ESI) m/z: 206.1 (M+H)<+>.
141D. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0880] (9R,13S)-13-[4-(3-Fluoro-4-metilpiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14 mg, 22 µmol, 41.4% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(3-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirimidin-4-ola (15.3 mg, 0.053 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (16 mg, 0.053 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 6.10 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 488.2 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.97 min, čistoća = 97.0%; Faktor XIa Ki = 110 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,200 nM.
Primer 142
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0881]
[0882] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14.2 mg, 24%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56, korišćenjem 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 37. MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)<+>i 628.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 3H), 7.85 (s, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.09 -7.03 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.54 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 0.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 90 nM.
Primer 143
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0883]
[0884] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2>,<6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (9.7 mg, 21% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-olom (20 mg, 0.065 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 9. MS(ESI) m/z: 590.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.12 -1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.74 - 0.61 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.54 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 0.17 nM, Ki Kalikreina plazme = 20 nM.
Primer 144
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0885]
[0886] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (9.9 mg, 22% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-ola (20 mg, 0.061 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 10. MS(ESI) m/z: 608.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.29 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.14 -1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.67 (m., 1H).
<19>F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -76.98 (s), - 115.06 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.58 min, čistoća = 98.5%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 6 nM.
Primer 145
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0887]
145A. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina
[0888]
[0889] 4-[2-(4-Bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-metoksipirimidin (114 mg, 56.0% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana za pripremanje 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina, kao što je opisano u Intermedijeru 9D, zamenjivanjem NCS sa NBS (346 mg, 1.945 mmol). MS(ESI) m/z: 368.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
145B. Pripremanje 6-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil] pirimidin-4-ola [0890]
[0891] 6-[2-(4-Bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]pirimidin-4-ol (47 mg, 42.9% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9E, zamenjivanjem 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina sa 4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-metoksipirimidinom (114 mg, 0.311 mmol). MS(ESI) m/z: 354.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H).
145C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0892]
[0893] (9R,13S)-13-{4-[2-(4-Bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (18.7 mg, 36.3% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-[2-(4-bromo-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-hlorofenil]pirimidin-4-ola (23.6 mg, 0.067 mmol). MS(ESI) m/z: 636.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.77 - 0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.12 min, čistoća = 96.9%; Faktor XIa Ki = 0.13 nM, Ki Kalikreina plazme = 18 nM.
Primeri 146 i 147
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid trifluoroacetata, i
1-(4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoro acetata, i
[0894]
146A. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida, i
147A. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0895]
[0896] Suspenzija 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (150 mg, 0.45 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 18A, u DCM-u (1 mL) je dodat TFAA (0.3 mL, 2.12 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana do suva, podeljena između zas NaHCO3i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i zatim prečišćeni pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 1-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (80 mg, 53.3% prinos). MS(ESI) m/z: 331.3 (M+H)<+>; i 1-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (60.5 mg, 21.3% prinos) koji je korišćen kao što jeste u sledećem koraku. MS(ESI) m/z: 331.3.
146B. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida, i
147B. Pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila
[0897]
[0898] U suspenziju smeše u odnosu 1:1 od 1-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila i 1-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida (60.5 mg, 0.194 mmol) u ACN-u (1 mL) je dodat TMSI (12 µL, 0.88 mmol) i rastvor je zagrejan na 50 °C preko noći. Reakcija je sipana u 10% vod Na2S2O3s i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do suva zatim suspendovani u DCM-u. Nerastvorljiva žuta čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije 5:3 smeša 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamida i 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (15 mg) koja je korišćena takva kakva je u sledećem koraku. MS(ESI) m/z: 317.3, 299.3 (M+H)<+>. Filtrat je koncentrovan zatim prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril (20 mg, 34.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 299.3<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H).
146C. Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1[(9R,13S)- 3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid trifluoroacetata, i 147C. Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetata
[0899]
[0900] U bočicu za scintilaciju koja sadrži 1-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril i 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid (15 mg, 0.050 mmol) u ACN-u (1 mL), je dodat HATU (24.8 mg, 0.065 mmol) i DBU (11 µL, 0.075 mmol). Nakon 20 min, rastvor (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (18.4 mg, 0.061 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32, u ACN-u (0.5ml) i DMF (0.1 ml) je dodat. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h zatim prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobiju dva proizvoda. 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksamid trifluoroacetat (3.8 mg, 10.5% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 599.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 -0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.06 min, čistoća = 98.4%; Faktor XIa Ki = 0.44 nM, Ki Kalikreina plazme = 99 nM.
[0901] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat (1.7 mg, 4.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 581.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.46 (d, J=07 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.52 -1.39 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.08 min, čistoća = 99.2%; Faktor XIa Ki = 0.11 nM, Ki Kalikreina plazme = 20 nM.
Primer 148
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitrila
[0902]
148A. Pripremanje terc-butil N-[(10R,14S)-5-bromo-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata [0903]
[0904] terc-Butil N-[(10R,14S)-5-bromo-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat je pripremljen (0.1 g, 49% prinos, tamna čvrsta supstanca) na sličan način kao Primer 81C zamenjivanjem 2-bromo-5-metoksipiridin-3-amina sa 2,5-dibromopiridin-3-aminom. LCMS (M+H)<+>474-476.08.
148B. Pripremanje terc-butil N-[(10R,14S)-5-cijano-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata [0905] U terc-butil N-[(10R,14S)-5-bromo-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat (0.1 g, 0.211 mmol) u epruveti za mikrotalasnu je dodat Zn(CN)2(0.037 g, 0.316 mmol), Zn (4.13 mg, 0.063 mmol) i DMF (2.1 ml). Smeša je pročišćena sa Ar tokom nekoliko min. Pd(t-Bu3P)2(10.77 mg, 0.021 mmol) je dodat. Reakcija je zatvorena i zagrejana na 80 °C tokom 18 h. Reakcija je podeljena sa vodom (10 ml) i EtOAc-om (30 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (10 ml), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na normalnoj fazi korišćenjem 100% DCM do 10% MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil N-[(10R,14S)-5-cijano-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17 -heksaen-14-il]karbamat (20 mg, 22.56% prinos). LCMS (M+H)<+>421.3.
148C. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitrila
[0906]
[0906] Sa terc-Butil N-[(10R,14S)-5-cijano-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata (0.02 g, 0.048 mmol), Primer 148B, uklonjena je zaštita i slobodna baza je proizvedena na sličan način kao Primer 81D da se dobije (10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitril (13 mg, 85% ) kao mrkožuta čvrsta supstanca. LCMS (M+H)<+>321.3.
148D. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitrila
[0907] U 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol, opisan u Intermedijeru 15, (0.014 g, 0.041 mmol) i HATU (0.020 g, 0.053 mmol) u maloj bočici je dodat DBU (9.17 µl, 0.061 mmol) u ACN-u (0.2 mL). Nakon 30min, (10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitril je dodat u DMF-u (0.4 ml). Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa DMF-om, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC na reverznoj fazi korišćenjem PHENOMENEX® Luna 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O to 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B start, 14 min gradijent) da se dobije (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin- 1-il)-10-metil-9-okso-3,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-5-karbonitril (4.9 mg, 14%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 645.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 5.81 (dd, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.16 -2.08 (m, 1H), 1.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 9.37 min, čistoća = 90%; Faktor XIa Ki = 1.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 120 nM.
Primer 149
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-({3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi}metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0909]
149A. Pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina
[0910]
[0911] U rastvor {1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanola (95 mg, 0.3 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16A, u DCM-u (6 ml) je dodat DAST (0.040 mL, 0.300 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom, i ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 4-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidin (56 mg, 0.175 mmol, 58.4% prinos) kao čisto ulje. MS(ESI) m/z: 320.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 3H).
<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -208.23 (s).
1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15
tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (12.1 mg, 42.1% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-{2-[4-(bromometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-5-hlorofenil} pirimidin-4-ola (12.3 mg, 0.033 mmol). MS(ESI) m/z: 704.24 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 2H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.55 (m., 1H), 2.62 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.39 (m., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.41 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 3.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 310 nM.
Primer 150
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(hidroksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0916]
150A. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(hidroksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola
[0917]
[0918] Rastvor {1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanola (65 mg, 0.205 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16A, u 33% HBr u AcOH (0.6 ml, 4.97 mmol) je zagrejan na 85 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana, zatim 48% vod HBr (0.2 ml) je dodat i zagrejan na 85 °C tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana, i ostatak je podeljen između EtOAc i zas NaHCO3. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(hidroksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (13 mg, 20.9% prinos). MS(ESI) m/z: 304.4(M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.59 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H).
150B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(hidroksimetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0919]
[0920] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (1.5 mg, 4.7% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(hidroksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (13.19 mg, 0.043 mmol). MS(ESI) m/z: 586.20 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 4.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.35 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.19 min, čistoća = 92%; Faktor XIa Ki = 7.3 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,400 nM.
Primer 151
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0921]
[0922] (9R,13S)-13-(4-(5-Hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (10 mg, 20.4% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (21.62 mg, 0.067 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16. MS(ESI) m/z: 606.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 - 6.84 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (qd, J=8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.65 -1.53 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=14.6, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.76 (s), -114.46 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.81 min, čistoća = 98.7%; Faktor XIa Ki = 0.27 nM, Ki Kalikreina plazme = 54 nM.
Primer 152
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0923]
152A. Pripremanje 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina
[0924]
[0925] U rastvor 4-(trifluorometil)-1H-pirazola (34.2 mg, 0.251 mmol) u DMF-u (698 µl) je dodat NaH (12.57 mg, 0.314 mmol) u 2 porcije i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. 4-(5-Hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidin (50 mg, 0.210 mmol), pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 5A, je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim zagrejan na 85 °C preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom i MeOH-om, zatim koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4-(5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidin (60 mg, 32.3% prinos). MS(ESI) m/z: 355.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.36 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 3H).
152B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola.
[0926]
[0927] 6-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (23 mg, 25.5% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9E, korišćenjem 4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina (60 mg, 0.169 mmol). MS(ESI) m/z: 341.3(M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.27 (d, J=0.9 Hz, 1H).
152C. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0928]
[0929] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (20 mg, 40.2% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (22.76 mg, 0.067 mmol). MS(ESI) m/z: 623.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.20 (d, J=07 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.30 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (ddd, J=14.9, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -57.99 (s), -77.75 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.98 min, čistoća = 99.1%; Faktor XIa Ki = 10 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,900 nM.
Primer 153
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
153A. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola
[0931]
[0932] Rastvor 4-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina (35 mg, 0.109 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 149A u ACN-u (1 mL) je tretiran sa TMSI (75 µL, 0.55 mmol) i zagrejan na 50 °C tokom 6 h. Reakcija je sipana u 10% vod Na2S2O3. Zas NaHCO3je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, koncentrovani, i prečišćeni pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (14 mg, 41.8% prinos). MS(ESI) m/z: 306.4(M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.55 (d, J=48.2 Hz, 1H).<19>F NMR (376MHz, CDCl3) δ -208.21 (s).
153B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0933]
[0934] (9R,13S)-13-(4-(5-Hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (12 mg, 37% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 6-{5-hloro-2-[4-(fluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-olom (14 mg, 0.046 mmol). MS(ESI) m/z: 588.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J=48.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.74 (s), - 207.90 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.01 min, čistoća = 98.5%; Faktor XIa Ki = 1.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 150 nM.
Primer 154
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetata
[0935]
[0936] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat (8 mg, 18% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (17.81 mg, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 18. MS(ESI) m/z: 617.2 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 5H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.04 min, čistoća = 99.0%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 17 nM.
Primer 155
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0937]
(9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[0938] [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11 mg, 30% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0.050 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 33. MS(ESI) m/z: 627.3 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 2H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, J=6.5, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.63 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.64 min, čistoća = 99.4%; Faktor XIa Ki = 0.14 nM, Ki Kalikreina plazme = 33 nM.
Primer 156
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0939]
[0940] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (22 mg, 57% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (16.41 mg, 0.051 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 16, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (17 mg, 0.051 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 642.3 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.99 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.9, 4.7 Hz, 1H), 2.70 (td, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 - 0.52 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.94 min, čistoća = 99.0%; Faktor XIa Ki = 0.22 nM, Ki Kalikreina plazme = 50 nM.
Primer 157
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0941]
[0942] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (20 mg, 50% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (17 mg, 0.051 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 660.3 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=3.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.51 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.74 min, čistoća = 97.8%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 34 nM.
Primer 158
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0943]
[0944] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-l-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (12 mg, 36% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (16 mg, 0.053 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 36. MS(ESI) m/z: 626.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 -7.24 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=10.3, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.06 min, čistoća = 99.2%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 159
Pripremanje (9S,13R)-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0945]
159A. Pripremanje (R)-N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida [0946] U RBF je dodat 4-hloropikolinaldehid (5.0 g, 35.3 mmol), CH2Cl2(100 mL), (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5.14 g, 42.4 mmol) i Cs2CO3(34.5 g, 106 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-50% EtOAc/Hep gradijent) da se dobije (R)-N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (6.36 g, 26.0 mmol, 73.6% prinos) kao čisto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.67 (dd, J=5.3, 0.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.0, 0.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 245.1 (M+H)<+>.
159B. Pripremanje (R)-N-((R)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[0947] U RBF je dodat (R)-N-((4-hloropiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (6.39 g, 26.1 mmol), THF (40 mL), 3-bromoprop-1-en (3.39 mL, 39.2 mmol) i In (4.50 g, 39.2 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C preko noći. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc (100 ml) i vode (50 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa zas NaCl-om (50 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Hep gradijent) da se dobije (R)-N-((R)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5.67 g, 19.8 mmol, 76% prinos) kao čisto ulje.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.71 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 287.1 (M+H)<+>.
159C. Pripremanje (R)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata [0948] U RBF je dodat (R)-N-((R)-1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5.67 g, 19.77 mmol), MeOH (100 mL) i 4 N HCl u dioksanu (24.71 mL, 99 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcija je zatim koncentrovana da se dobije bela čvrsta supstanca. U ovu čvrstu supstancu je dodat CH2Cl2(100 mL), Et3N (5.51 mL, 39.5 mmol) i (Boc)2O (5.51 mL, 23.72 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2-om (100 ml) i oprana sa vodom (100 ml) i zas NaCl-om (100 ml), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-50% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije (R)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (4.92 g, 17.40 mmol, 88% prinos) kao čisto ulje.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.60 (m, 1H), 5.49 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 -5.00 (m, 2H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)<+>.
159D. Pripremanje (R)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0949] U RBF je dodat (R)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il) karbamat (2.54 g, 15.56 mmol), di(adamantan-1-il)(butil)fosfin (0.507 g, 1.415 mmol), K2CO3(5.87 g, 42.4 mmol), pivalinska kiselina (0.433 g, 4.24 mmol) i dioksan (50 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa Ar tokom 5 min. U ovu smešu je dodat Pd(OAc)2(0.159 g, 0.707 mmol) i reakcija je zagrevana na 100 °C tokom 4 h. Reakcija je zatim podeljena sa vodom (200 mL) i EtOAc-om (200 mL). Organski sloj je odvojen i opran sa vodom (200 mL) i zas NaCl-om (200 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod koji je zatim prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-60% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije (R)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (4.12 g, 10.06 mmol, 71.1% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.46 (br. s., 9H); MS(ESI) m/z: 410.1 (M+H)<+>.
159E. Pripremanje (R)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0950] U posudu sa okruglim dnom je dodat (R)-terc-butil (1-(4-(1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (4.12 g, 10.06 mmol), Zn (2.63 g, 40.3 mmol) MeOH (40 mL) i AcOH (4 mL). Reakcija je zagrejana na 40 °C tokom 10 min. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc (100 ml) i zas NaHCO3(100 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (100 ml) i zas NaCl-om (100 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-30% MeOH/CH2Cl2gradijent) da se dobije (R)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (3.37 g, 8.88 mmol, 88% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 5.10 (s, 1H), 5.07 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 380.1 (M+H)<+>.
159F. Pripremanje terc-butil ((1R)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[0951] U RBF je dodat (R)-terc-butil (1-(4-(4-amino-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (3.37 g, 8.88 mmol), EtOAc (20 mL), 2-metilbut-3-enska kiselina (0.889 g, 8.88 mmol) i piridin (1.44 mL, 17.76 mmol). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (7.93 mL, 13.32 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 h. Reakcija je zatim podeljena između EtOAc (100 ml) i zas NaHCO3(100 ml). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-80% EtOAc/Heks gradijent) da se dobije terc-butil ((1R)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (3.33 g, 7.22 mmol, 81% prinos) kao žuto ulje. To je bila smeša 2 dijastereomera.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 3.22 3.04 (m, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 1.50 - 1.42 (m, 9H), 1.33 (dd, J=7.0, 4.5 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)<+>.
159G i 159H. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata, i terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamata [0952] U RBF je dodat terc-butil ((1R)-1-(4-(1-(difluorometil)-4-(2-metilbut-3-enamido)-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (3.33 g, 7.22 mmol) i EtOAc. Grubsov katalizator druge generacije (1.531 g, 1.804 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je refluksovana pod Ar tokom 2 dana. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-100% EtOAc/Heks gradijent i zatim 100% EtOAc). Dva dijastereomera su odvojena. Jedinjenje koje je prvo izašlo iz kolone je 159G, terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamat (490 mg, 1.13 mmol, 15.7% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.87 (s, 1H), 6.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=15.2, 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 434.1 (M+H)<+>. Jedinjenje koje je drugo izašlo iz kolone je 159H, terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (460 mg, 1.06 mmol, 14.7% prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.28 (br. s., 1H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.15 -1.98 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 9H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 434.1 (M+H)<+>.
1591. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [0953] U 3-grli RBF je dodat terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamat (485 mg, 1.119 mmol), EtOH (35 mL) i PtCh (127 mg, 0.559 mmol). Reakcija je mešana pod H2balonom tokom 1 h. Reakcija je pažljivo filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-10% MeOH/CH2Cl2gradijent) da se dobije terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (370 mg, 0.850 mmol, 76% prinos) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (m, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 2.62 (td, J=6.5, 2.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.31 -1.17 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.41 (d, J=12.1 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)<+>.
159J. Pripremanje (9S,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0954] U RBF je dodat terc-butil N-[(9S,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (370 mg, 0.850 mmol), dioksan (1 mL), MeOH (1 mL) i 4 N HCl (6.37 mL, 25.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakcija je koncentrovana da se dobije proizvod kao HCl so. Ova HCl so je rastvorena u MeOH-u i dodata je u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP kartridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH-om, dala je bistar, blago braon filtrat. Koncentracija je dala (9S,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (285 mg, 0.850 mmol, 100% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.
159K. Pripremanje (9S,13R)-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0955] (9S,13R)-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (230 mg, 360 µmol, 42.3% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (331 mg, 0.850 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9S,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (285 mg, 0.850 mmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 -7.53 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.64 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.96 min, čistoća = 95.0%; Faktor XIa Ki = 14 nM, Ki Kalikreina plazme = 880 nM.
Primer 160
Pripremanje (9R,13R)-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0956]
160A. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il] karbamata [0957] U 3-grli RBF je dodat terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-l(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamat (450 mg, 1.038 mmol), EtOH (35 mL) i PtO2(118 mg, 0.519 mmol). Reakcija je mešana pod H2balonom tokom 1 h. Reakcija je pažljivo filtrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen korišćenjem ISCO sistema (0-10% MeOH/CH2Cl2gradijent) da se dobije terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (300 mg, 0.689 mmol, 66.4% prinos) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.30 (m, J=4.2 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.91 -1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 11H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=11.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)<+>.
160B. Pripremanje (9R,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0958] U RBF je dodat terc-butil N-[(9R,13R)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (300 mg, 0.689 mmol), dioksan (1 mL), MeOH (1 mL) i 4 N HCl (6.37 mL, 25.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana da se dobije proizvod kao HCl so. Ova HCl so je rastvorena u MeOH-u i dodata je u prethodno-ispran AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3MP kartridž sa smolom. Gravitaciona filtracija, eluiranjem sa MeOH, dala je bistar, blago braon filtrat. Koncentracija je dala (9R,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (220 mg, 0.656 mmol, 95% prinos) kao svetlo braon čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.
160C. Pripremanje (9R,13R)- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
[0959] (9R,13R)-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (140 mg, 219 µmol, 33.4% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (255 mg, 0.656 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13R)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (225 mg, 0.656 mmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.38 -2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J=13.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.37 min, čistoća = 97.0%; Faktor XIa Ki = 18 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,200 nM.
Primer 161
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0960]
[0961] U bočicu za mikrotalasnu je dodat (9R,13S)-13-[4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.02 g, 0.035 mmol), pripremljen u Primeru 138, piridin-3-ilboronska kiselina (4.76 mg, 0.039 mmol), 3 M vod K3PO4(0.035 ml, 0.106 mmol) i THF (1 ml). Ar je propušten u mehurićima kroz reakciju tokom nekoliko min i zatim (DtBPF)PdCl2(1.15 mg, 1.761 µmol) je dodat. Reakciona smeša je stavljena u mikrotalasnu na 150 °C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.21 mg, 12% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 566.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.79 - 8.68 (m, 4H), 8.34 (dt, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 6.52 (d, J=0.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.61 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 4.22 min, 99.8% čistoća; Faktor XIa Ki = 100 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,700 nM.
Primer 162
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0962]
162A. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ola
[0963]
[0964] 6-{5-Hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ol je pripremljen kondenzacijom ACN (5 ml) rastvora koji se sastoji od 6-(2-azido-5-hlorofenil)pirimidin-4-ola (0.9g, 3.44 mmol) i 2-metilbut-3-in-2-ola (0.289 g, 3.44 mmol) u prisustvu Cu2O (0.05 g). Proizvod, nakon ISCO silika gel hromatografije sa heksan:EtOAc kao eluentima, je dobijen kao ulje (0.5 g).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.57 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 1.52 (s, 6H). Ulje je zatim rastvoreno u AcOH (1 ml) i u ovo je dodat 48% vod HBr (0.5 ml) i reakcija je zatvorena. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 2 h i zatim je koncentrovana do gumaste čvrste supstance i voda (10 ml) je dodata. Čvrsta supstanca je precipitirala i sakupljena je dekantovanjem rastvora. Čvrsta supstanca je oprana nekoliko puta sa vodom i ostatak je rastvoren u MeOH-u i rastvor je koncentrovan da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0.15 g, 13%) kao pena. LCMS m/z = 332.1(M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.51 -11.06 (m, 1H), 8.33 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.87 - 6.68 (m, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 2.12 (s, 6H).
162B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0965] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen (4.2 mg, 21% prinos) kao čvrsta supstanca preko kuplovanja 6-{5-hloro-2-[4-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.01 g, 0.030 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.010 g, 0.030 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 651.1(M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 - 9.40 (m, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.63 6.57 (m, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 2.07 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.26 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (d, 3H), 0.44 - 0.24 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.75 min, čistoća = 97%; Faktor XIa Ki = 1 nM, Ki Kalikreina plazme = 230 nM.
Primer 163
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-(6-okso-4-{2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0966]
[0967] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-9-metil-13-(6-okso-4-{2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen (1.6 mg, 6.2% prinos) kao čvrsta supstanca putem kuplovanja 6-{2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola (0.012 g, 0.04 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.013 g, 0.04 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. LCMS m/z = 626.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 - 9.42 (m, 1H), 9.20 - 9.15 (m, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.46 -7.39 (m, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.28 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (d, 3H), 0.49 -0.19 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.65 min, čistoća = 96%; Faktor XIa Ki = 10 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,900 nM.
Primer 164
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0968]
[0969] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-13-(4-{5-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen (8 mg, 26% prinos) kao čvrsta supstanca putem kuplovanja 6-{5-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ola (0.015 g, 0.05 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.015 g, 0.05 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. LCMS m/z = 644.2(M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 - 8.72 (m, 3H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (d, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.22 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 5 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,100 nM.
Primer 165
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0970]
165A. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola [0971] U rastvor 6-(5-hloro-2-(4-etoksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola, hidrobromida (0.027 g, 0.068 mmol) u DCM-u (1 ml) je dodat AlCl3(0.090 g, 0.68 mmol). Reakcija je stavljena u mikrotalasnu na 100 °C tokom 10 min, ohlađena do sobne temperature. Sledeća reakcija je ohlađena u kupatilu sa suvim ledom/acetonom i MeOH (1 ml) je dodat polako. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i reakcija je mešana dok nije formiran rastvor. 1 N HCl (1 ml) je dodat i dobijena smeša je koncentrovana do suva. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je 6-(5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0.012 g, 61.2% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 290.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.27 (d, J=0.7 Hz, 1H).
165B. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata.
[0972] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-ihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (1.42 mg, 4.9% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 162, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hidroksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.012 g, 0.041 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.012 g, 0.041 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 572.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 -2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.75 - 0.61 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.12 min, 97.7% čistoća; Faktor XIa Ki = 13 nM, Ki Kalikreina plazme = 750 nM.
Primer 166
Pripremanje 5-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)piridin-3-karbonitrila.
[0973]
[0974] 5-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)piridin-3-karbonitril, 2 trifluoroacetat (1.5 mg, 5% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 161, zamenjivanjem piridin-3-ilboronske kiseline (4.76 mg, 0.039 mmol) sa (5-cijanopiridin-3-il)boronskom kiselinom (5.73 mg, 0.039 mmol). MS(ESI) m/z: 591.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 6.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.75 - 0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.86 min, 99.5% čistoća; Faktor XIa Ki = 58 nM, Ki Kalikreina plazme = 6,500 nM.
Primer 167
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0975]
[0976] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.96 mg, 9.6% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 162, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-ciklopropil1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol hidrobromida (0.022 g, 0.057 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 13 i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.017 g, 0.057 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 596.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 5H), 0.81 - 0.58 (m, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.43 min, 98.0% čistoća; Faktor XIa Ki = 3.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 210 nM.
Primer 168
Pripremanje metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoata
[0977]
168A. Pripremanje metil 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoata, i 168B. Pripremanje 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoeve kiseline
[0978] Suspenzija 4-hloro-6-metoksipirimidina (0.067 g, 0.466 mmol) i (5-hloro-2-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (0.1 g, 0.466 mmol) u ACN-u (1.8 ml) je pročišćena sa Ar tokom nekoliko min, zatim 2 M Na2CO3vod (0.47 ml, 0.94 mmol) je dodat, praćeno sa Pd(Ph3P)4(0.027 g, 0.023 mmol). Bočica je poklopljena i stavljena u mikrotalasnu na 130 °C tokom 0.5 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je metil 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoat (0.086 g, 66% prinos) kao bezbojno ulje. MS(ESI) m/z: 279.0 (M+H)<+>. Vodeni sloj iz obrade je neutralisan sa 1 N HCl da se dobije bela zamućena suspenzija. Smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena na vazduhu da se dobije 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoeva kiselina (0.026 g, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 265.0 (M+H)<+>.
168C. Pripremanje metil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzoata
[0979] Metil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzoat (0.046 g, 56% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 140B, zamenjivanjem 4-(5-hloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina sa metil 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoatom (0.086 g, 0.309 mmol). MS(ESI) m/z: 265.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 6.57 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
168D. Pripremanje metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoat trifluoroacetata
[0980] Metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoat trifluoroacetat (0.067 g, 58% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem metil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzoata (0.046 g, 0.174 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 168C. MS(ESI) m/z: 547.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.55 -1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.66 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.69 min, 99.9% čistoća; Faktor XIa Ki = 27 nM, Ki Kalikreina plazme = 650 nM. Primer 169
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-etoksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0981]
[0982] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-etoksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (22 mg, 41.7% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 162, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-etoksi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola, hidrobromida (0.030 g, 0.072 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.025 g, 0.072 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 618.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.59 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -115.15 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.32 min, 99.7% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.88 nM, Ki Kalikreina plazme = 95 nM.
Primer 170
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ontrifluoroacetata
[0983]
[0984] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.02 g, 42.8% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.021 g, 0.063 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 14, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.022 g, 0.063 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 614.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.67 - 1.39 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 5H), 0.77 -0.60 (m, 3H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -115.19 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.35 min, 99.2% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.93 nM, Ki Kalikreina plazme = 95 nM.
Primer 171
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0985]
[0986] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.016 g, 40.1% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 162, korišćenjem 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)pirimidin-4-ol hidrobromida (0.021 g, 0.057 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.02 g, 0.057 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 575.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.64 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -59.04 (s), -77.76 (s), -115.37 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.30 min, 99.3% čistoća; Faktor XIa Ki = 12 nM, Ki Kalikreina plazme = 190 nM.
Primer 172
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[0987]
[0988] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (5.4 mg, 22.0% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.013 g, 0.040 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 14, i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.012 g, 0.040 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 36. MS(ESI) m/z: 616.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.82 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.18 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.36 nM, Ki Kalikreina plazme = 45 nM.
Primer 173
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0990] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0215 g, 56.3% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.018 g, 0.050 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 11, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.015 g, 0.050 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 642.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 -0.58 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.57 (s), -77.74 (s), - 114.95 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.64 min, 99.6% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.11 nM, Ki Kalikreina plazme = 13 nM.
Primer 174
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetata
[0991]
[0992] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetat (0.0105 g, 0.015 mmol, 23.13% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (0.02 g, 0.063 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 12, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.019 g, 0.063 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 599.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.60 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.72 (s), -114.94 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.85 min, 99.2% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 6 nM.
Primer 175
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0993]
[0994] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.018 g, 44.8% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.019 g, 0.053 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 11, i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.016 g, 0.053 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 33. MS(ESI) m/z: 645.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.60 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.59 (s), -77.76 (s), -114.95 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.44 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.11 nM, Ki Kalikreina plazme = 12 nM.
Primer 176
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitril trifluoroacetata [0995]
[0996] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitriltrifluoroacetat (9 mg, 20.1% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila (18.89 mg, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 12, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.060 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 635.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.48 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 - 0.55 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.28 (s), -90.87 - -92.15 (m), -96.05 - -97.42 (m), -114.86 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.02 min, 99.6% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 7 nM.
Primer 177
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [0997]
[0998] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (7.07 mg, 20.6% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil) pirimidin-4-ola (0.015 g, 0.045 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 14, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.015 g, 0.045 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 650.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.47 (m, 7H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.66 - 1.41 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 5H), 0.73 - 0.50 (m, 3H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.68 (s), - 90.26 - -91.77 (m), -95.81 - -97.73 (m), -115.24 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.74 min, 99.8% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.50 nM, Ki Kalikreina plazme = 120 nM.
Primer 178
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[0999]
[1000] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.016 g, 46.0% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.015 g, 0.045 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 21, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0.045 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 660.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.52 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.48 (m, 5H), 6.96 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 -0.52 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.73 (s), -90.24 - -92.35 (m), -95.39 - -97.64 (m), -114.57 (d, J=10.3 Hz), - 115.06 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.91 min, 99.6% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 16 nM.
Primer 179
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1001]
[1002] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-6-[4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.015 g, 43.3% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 160, korišćenjem 6-(3-hloro-6-(4-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola (0.016 g, 0.047 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 21, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.014 g, 0.047 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 624.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.97 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 -0.59 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.74 (s), - 114.52 (d, J=8.0 Hz), -115.03 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.79 min, 99.6% čistoća; Faktor XIa Ki = 0.14 nM, Ki Kalikreina plazme = 16 nM.
Primer 180
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hlorofenil)-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [1003]
[1004] (9R,13S)-13-[4-(3-Hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.35 mg, 15% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 161, zamenjivanjem piridin-3-ilboronske kiseline (4.76 mg, 0.039 mmol) sa litijum 4-metil-1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6,7-trioksa-1-borabiciklo [2.2.2]oktan-1-uidom (8.41 mg, 0.039 mmol). MS(ESI) m/z: 489.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 6.93 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.33 min, 99.0% čistoća; Faktor XIa Ki = 360 nM, Ki Kalikreina plazme = 6,800 nM.
Primer 181
Pripremanje 4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoeve kiseline
[1005]
[1006] U rastvor metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoat trifluoroacetata (0.02 g, 0.030 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 168, u DCM-u (0.5 ml) na 0 °C je dodat BBr3(0.029 ml, 0.30 mmol). Reakcija je postala žuta suspenzija. Nakon 10 min, hladno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h, reakcija je ohlađena do 0 °C i pažljivo kvenčovana sa MeOH-om. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i zatim koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je trifluoroacetat 4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoeve kiseline (0.011 g, 56% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 533.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 -7.56 (m, 2H), 7.53 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 -1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 5.54 min, 99.9% čistoća; Faktor XIa Ki = 500 nM.
Primer 182
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-{6-okso-4-[5-(propan-2-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1007]
182A. Pripremanje 4-izopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina [1008] 4-Izopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (1.21 g, 99%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119A počevši od 2-bromo-4-izopropilanilina. MS(ESI) m/z: 180 (M-C6H10+H)<+>.
182B. Pripremanje 4-izopropil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[1009] 4-Izopropil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (511 mg, 46%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119B korišćenjem 4-izopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. MS(ESI) m/z: 244.1 (M+H)<+>.
182C. Pripremanje 4-(5-izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil)-6-metoksipirimidina
[1010] 4-(5-Izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (522 mg, 68%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119C korišćenjem 4-izopropil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina. MS(ESI) m/z: 364.1 (M+H)<+>.
182D. Pripremanje 6-(5-izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola
[1011] 6-(5-Izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (459 mg, 91%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119D korišćenjem 4-(5-izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina. MS(ESI) m/z: 350.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.53 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 -7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 6H).
182E. Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-13-{6-okso-4-[5-(propan-2-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, trifluoroacetata [1012] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-9-metil-13-{6-okso-4-[5-(propan-2-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, trifluoroacetat (1.6 mg, 3.4%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (21 mg, 0.060 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 668.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.90 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.09 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.29 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 5H), 0.87 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.37 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 2.00 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 500 nM.
Primer 183
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1013]
[1014] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.068 g, 18.7%) kao bela čvrsta supstanca, je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.188 g, 0.549 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.166 g, 0.549 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 34. MS(ESI) m/z: 627.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.04 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 0.15 nM, Ki Kalikreina plazme = 18 nM.
Primer 184
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitrila
[1015]
[1016] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitril (8 mg, 13.5%) kao bela čvrsta supstanca, je pripremljen na sličan način kao (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-16-karbonitril, kao što je opisano u Primeru 130, zamenjivanjem 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ola sa 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-olom, kao što je opisano u Intermedijeru 15. LCMS(ESI) m/z: 684.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.73 - 7.43 (m, 2H), 6.48 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=13.1, 3.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.88 (dt, J=7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 9.31 min, čistoća = 98%; Faktor XIa Ki = 0.10 nM, Ki Kalikreina plazme = 15 nM.
Primer 185
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1017]
[1018] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.16 g, 27%), kao bela čvrsta supstanca, je pripremljen na sličan način kao Primer 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.308 g, 0.902 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.27 g, 0.902 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 42. LCMS(ESI) m/z: 624.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=13.3, 3.6 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.50 -1.29 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.07 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 0.14 nM, Ki Kalikreina plazme = 18 nM.
Primer 186
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
186A. Pripremanje terc-butil N-[(9S,13S)-10-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [1020]
[1021] Fe2(C2O4)3·6H2O (1.910 g, 3.95 mmol) je rastvoren u vodi (75 mL) zatim pročišćen sa Ar (3x). SELECTFLUOR® (1398 mg, 3.95 mmol) je dodat, praćeno sa terc-butil N-[(9R,10E,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamatom, pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 32E (523 mg, 1.32 mmol), u ACN-u (75 mL). NaBH4(398 mg, 10.53 mmol) je dodat u porcijama i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa 30% vod NH4OH-om (40 ml), ekstrahovana sa 500 ml 10% MeOH u DCM-u. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije smeša terc-butil N-[(9S,13S)-10-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata i terc-butil N-[(9R,13S)-11-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (130 mg) kao čvrsta supstanca. Dalje prečišćavanje sa hiralnom hromatografijom na reverznoj fazi dalo je terc-butil N-[(9S,13S)-10-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (59 mg, 10% prinos) kao pojedinačni izomer kao belu čvrstu supstancu.
186B. Pripremanje (9S,13S)-13-amino-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1022]
[1023] U rastvor terc-butil N-[(9S,13S)-10-fluoro-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata (96 mg, 0.230 mmol) u DCM-u (2 mL) je dodat TFA (0.709 mL, 9.20 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je koncentrovana da se dobije (9S,13S)-13-amino-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat kao bleda žuta čvrsta supstanca, koja je zatim rastvorena u MeOH-u, propuštena kroz PL-HCO3MP SPE 500 mg po epruveti od 6 ml, i isprana sa MeOH-om, Filtrat je koncentrovan da se dobije (9S,13S)-13-amino-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (72 mg, 99% prinos). MS(ESI) m/z: 318.08 (M+H)<+>.
186C. Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1024] ((9S,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on) trifluoroacetat (7.7 mg, 39% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 184, zamenjivanjem metil (10R,14S)-14-amino-10-metil-9-okso-8,16-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-4-karboksilata sa (9S,13S)-13-amino-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-onom. MS(ESI) m/z: 608.08 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.39 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 - 0.51 (m, 1H) Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.33 min, čistoća = > 97%; Faktor XIa Ki = 0.37 nM, Ki Kalikreina plazme = 30 nM.
Primer 187
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-etil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1025]
187A. Pripremanje 4-etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina [1026] 4-Etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.638 g, 52%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119A počevši od 2-bromo-4-etilanilina. MS(ESI) m/z: 166.0 (M-C6H10+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 1.38 - 1.33 (m, 12H), 1.27 (s, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H).
187B. Pripremanje 4-etil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina
[1027] 4-Etil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (611 mg, 60%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119B korišćenjem 4-etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina. MS(ESI) m/z: 230.1 (M+H)<+>.
187C. Pripremanje 4-(5-etil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina
[1028] 4-(5-Etil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (430 mg, 46%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119C korišćenjem 4-etil-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina. MS(ESI) m/z: 350.1 (M+H)<+>.
187D. Pripremanje 6-(5-izopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola
[1029] 6-(5-Etil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (345 mg, 84%) je pripremljen na sličan način kao Primer 119D korišćenjem 4-(5-etil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidina. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.80 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 -7.41 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 2.83 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
187E. Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-etil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1030] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-13-(4-{5-etil-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.9 mg, 2.0%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-etil-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (21 mg, 0.060 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.060 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 654.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.47 (dt, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.36 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.896 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 110 nM.
Primer 188
Pripremanje (9S,13S)-13-{4-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1031]
[1032] (9S,13S)-13-{4-[3-Hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-fluoro-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (9.33 mg, 32% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 186 zamenjivanjem 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola sa 6-[3-hloro-6-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluorofenil]pirimidin-4-olom, pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 10. MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (dd, J=11.8, 6.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.35 -2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 - 0.52 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.41 min, čistoća = > 99%; Faktor XIa Ki = 0.15 nM, Ki Kalikreina plazme = 19 nM.
Primer 189
Pripremanje (9R,13S)-13-{5-hloro-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1033]
189A. Pripremanje 5-hloro-6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ola.
[1034] U rastvor 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (100 mg, 0.325 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, u ACN-u (3.24 mL) je dodat Palau'chlor (82 mg, 0.389 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 4 h i zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi, korišćenjem EtOAc/Heks, dalo je belu čvrstu supstancu koja teži 0.135 g. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi, dalo je belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je podeljena između zas NaHCO3i EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije 5-hloro-6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ol (63 mg, 57%) kao bež čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 342 (M+H)<+>, 344.1 (M+2+H)<+>, i 346.0 (M+4+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H).
189B. Pripremanje (9R,13S)-13-{5-hloro-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1035] (9R,13S)-13-{5-Hloro-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0071 g, 23%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 5-hloro-6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-olom. MS(ESI) m/z: 624 (M+H)<+>, 626.3 (M+2+H)<+>, i 628.2 (M+4+H)<+>.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.87 -1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.45 - 0.29 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.03 min, čistoća = 99.5%; Faktor XIa Ki = 0.46 nM, Ki Kalikreina plazme = 29 nM.
Primer 190
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1036]
[1037] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-13-(4-{4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen (0.72 mg, 6% prinos kao čvrsta supstanca putem kuplovanja 6-{4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ola (0.006 g, 0.018 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0.006 g, 0.018 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. LCMS m/z = 644.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (d, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.75 min, čistoća = 98%; Faktor XIa Ki = 110 nM.
Primer 191
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1038]
[1039] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (10.8 mg, 18.4%), kao bela čvrsta supstanca, je pripremljen na sličan način kao Primer 56, korišćenjem 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil] pirimidin-4-ola (0.024 g, 0.079 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.024 g, 0.079 mmol), kao što je opisano u Intermedijeru 34. LCMS(ESI) m/z: 593.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 5.77 (dd, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=9.5, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.42 -1.33 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 7.77 min, čistoća = 96%; Faktor XIa Ki = 0.19 nM, Ki Kalikreina plazme = 22 nM.
Primer 192
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1040]
192A. Pripremanje 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola
[1041] 6-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol hidrobromid, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 4, je podeljen između EtOAc i zas NaHCO3. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u Et2O-u i sonifikovana. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa Et2O-om, i osušena pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ol kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)<+>i 245.0 (M+2+H)<+>.
192B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1042] (9R,13S)-13-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0092 g, 30%) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola (10.8 mg, 0.045 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.015 g, 0.045 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 561.1 (M+H)<+>i 563.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2.25H), 7.67 - 7.60 (m, 1.5H), 7.56 - 7.52 (m, 1.25H), 7.14 (dt, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.11 -6.04 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.60 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -114.75 (d, J=4.3 Hz), -115.47 (d, J=4.3 Hz), -77.66 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.38 min, čistoća = 99.7%; Faktor XIa Ki = 30 nM, Ki Kalikreina plazme = 670 nM.
Primer 193
Pripremanje (9R, 13S)-13-[4-(5-hloro-2-fenilfenil)-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [1043]
[1044] (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-2-fenilfenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5 mg, 21% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 161, zamenjivanjem piridin-3-ilboronske kiseline (4.76 mg, 0.039 mmol) sa fenilboronskom kiselinom (4.72 mg, 0.039 mmol). MS(ESI) m/z: 565.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 -7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.74 - 0.59 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 12.43 min, 98.2% čistoća; Faktor XIa Ki = 160 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,700 nM.
Primer 194
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1045]
[1046] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5mg, 4.9%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,16-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 43. MS(ESI) m/z: 660.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.84 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 6.50 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.10 min, čistoća = 90%; Faktor XIa Ki = 0.13 nM, Ki Kalikreina plazme = 66 nM.
Primer 195
Pripremanje (9R, 13S)-13-[4-(5-hloro-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1047]
195A. Pripremanje 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola
[1048] 6-(5-Hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol je pripremljen na sličan način kao Intermedijer 22 zamenjivanjem MeI sa EtI-om. MS(ESI) m/z: 275.1 (M+H)<+>i 277.1 (M+2+H)<+>.
195B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1049] (9R,13S)-S)-13-[4-(5-Hloro-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, trifluoroacetat (10.8 mg, 25%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 593.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.67 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.69 min, čistoća = >99%; Faktor XIa Ki = 110 nM, Ki Kalikreina plazme = 8,400 nM.
Primer 196
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1050]
196A. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3- {[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1051] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (760 mg, 0.975 mmol, 74% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ola (0.452 g, 1.323 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.550 g, 1.323 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 19. MS(ESI) m/z: 740.6 [M+H]<+>.
196B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1052] U rastvor (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (760 mg, 1.027 mmol), u DCM-u (4.0 mL) je dodat TFA (1.0 mL, 12.98 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen prečišćavanjem pomoću prep HPLC da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (480 mg, 92% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (br. s., 1H), 7.24 -6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.59 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 610.1 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.57 min, čistoća = 97.0%; Faktor XIa Ki = 1.9 nM, Ki Kalikreina plazme = 205 nM.
Primer 197
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1053]
[1054] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (6.9 mg, 16% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 196 korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 575.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.46 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 6.70 (br. s., 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 1H), 2.32 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.03 (br. s., 3H), 0.77 (br. s., 1H) Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.71 min, čistoća = > 99%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 198
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1055]
[1056] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (9.7 mg, 33% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 196 korišćenjem (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 35. MS(ESI) m/z: 610.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.81 -7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.62 min, čistoća = > 99%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 4 nM.
Primer 199
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1057]
199A. Pripremanje 6-(5-hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola [1058] 6-(5-Hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol (25 mg, 62%) je pripremljen na sličan način kao Intermedijer 22 zamenjivanjem MeI sa 2-bromo-1,1,1-trifluoroetanom. MS(ESI) m/z: 329 (M+H)<+>i 331 (M+2+H)<+>.
199B. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1059] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14.5 mg, 25%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-hloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 647.2 (M+H)<+>i 649.2 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.14 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.08 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.21 min, čistoća = >99%; Faktor XIa Ki = 57nM, Ki Kalikreina plazme = 1,500 nM.
Primer 200
Pripremanje (9R, 13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1060]
[1061] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (22.1 mg, 44% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 198 zamenjivanjem 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola sa 6-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]pirimidin-4-olom, pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 20. MS(ESI) m/z: 593.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.42 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 5.88 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.60 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.93 min, čistoća = > 99%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 10 nM.
Primer 201
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1063] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (10.5 mg, 40% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 200 zamenjivanjem (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona sa (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-onom, pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 35. MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.42 (m, 7H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 4H) Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.50 min, čistoća = > 99%; Faktor XIa Ki = 0.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 6 nM.
Primer 202
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-fluoro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1064]
202A. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-fluoropirimidin-4-ola
[1065] U rastvor 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (100 mg, 0.325 mmol) u CH3CN-u (2 mL) je dodat SELECTFLUOR® (115 mg, 0.325 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h zatim DMF (0.5 ml) je dodat da se solubilizuje smeša. Reakcija je zagrejana na 85 °C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem hromatografije na reverznoj fazi. Nakon što su čiste frakcije koncentrovane, ostatak je podeljen između EtOAc i zas NaHCO3i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4-om, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-fluoropirimidin-4-ol (13 mg, 12.3% prinos) kao prljavo bela pena. MS(ESI) m/z: 326.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H).
202B. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-5-fluoro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1066] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-fluoro-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3 mg, 10% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-fluoropirimidin-4-ola. MS(ESI) m/z: 608.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 (m., 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.46 (s), -147.07 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.43 min, čistoća = 93%; Faktor XIa Ki = 0.12 nM, Ki Kalikreina plazme = 13 nM.
Primer 203
Pripremanje (9R,13S)-13-{5-bromo-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1067]
203A. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-fluoropirimidin-4-ola
[1068] U rastvor 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (100 mg, 0.325 mmol) u CH3CN-u (2 mL) je dodat NBS (63.5 mg, 0.357 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakcija je podeljena između DCM i vode i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i zatim prečišćeni hromatografijom na normalnoj fazi da se dobije 5-bromo-6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ol (117 mg, 93% prinos) kao bela pena. MS(ESI) m/z: 388.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H).
203B. Pripremanje (9R,13S)-13-{5-bromo-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazaatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1069] (9R,13S)-13-{5-Bromo-4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4 mg, 13% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 5-bromo-6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 203A. MS(ESI) m/z: 670.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 5.99 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m,1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.12 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 4.6 nM, Ki Kalikreina plazme = 220 nM.
Primer 204
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-3-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
204A. Pripremanje 6-(5-hloro-3-fluoro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil)pirimidin-4-ola
[1071] 6-(5-Hloro-3-fluoro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil) pirimidin-4-ol je pripremljen na sličan način kao Intermedijer 15, počevši od 2-bromo-4-hloro-6-fluoroanilina umesto 2-bromo-4-hloroanilina. MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)<+>.
204B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-3-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1072] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-3-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (25 mg, 23.4%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-hloro-3-fluoro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 575.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.36 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.60 (td, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.14 (tt, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.53 -1.30 (m, 2H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.04 min, čistoća = 99.5%; Faktor XIa Ki = 6.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,700 nM.
Primer 205
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1073]
[1074] (10R,14S)-14-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (0.0076 g, 36%) je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 46 korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 15B, (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 38, i 4-bromopiridin-3-amina u Intermedijeru 38B. MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.60 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.30 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.87 min, čistoća = 90%; Faktor XIa Ki = 0.11 nM, Ki Kalikreina plazme = 11 nM.
Primer 206
Pripremanje (10R,14S)-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1075]
[1076] (10R,14S)-14-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (0.0062 g, 31%) je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 205 korišćenjem 6-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9E. MS(ESI) m/z: 586.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 -8.28 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.43 -7.35 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.26 min, čistoća = 90%; Faktor XIa Ki = 0.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 17 nM.
Primer 207
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1077]
207A. Pripremanje 6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazola.
[1078] 4-Bromo-6-hloro-1H-benzo[d]imidazol (0.600 g, 2.59 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.790 g, 3.11 mmol), KOAc (0.763 g, 7.78 mmol) su dodati u dioksan (10.9 mL). Nakon propuštanja Ar u mehurićima kroz rastvor tokom 2 min, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2kompleks (0.106 g, 0.130 mmol) je dodat i smeša zagrevana na 110 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena i isprana sa zas NaHCO3-om i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana da se dobije sirov tamni čvrst proizvod koji je prenešen dalje u sledeću reakciju. MS(ESI) m/z: 197.0 (M-C6H10+H)<+>.
207B. Pripremanje 6-hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazola [1079] 4-Hloro-6-metoksipirimidin (0.562 g, 3.89 mmol), 6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (0.722 g, 2.59 mmol) i 2 M vod Na2CO3(0.549 g, 5.18 mmol) u DME (20.74 mL), EtOH (2.59 mL) je pročišćen sa Ar tokom nekoliko min. zatim PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt(0.212 g, 0.259 mmol) je dodat i zagrejan do 90 °C. Nakon 2 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAcom. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije braon ulje. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi korišćenjem EtOAc i MeOH kao eluenata da se dobije 6-hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (148 mg, 22%). MS(ESI) m/z: 261.1 (M+H)<+>i 263.1 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
207C. Pripremanje 6-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-ola
[1080] U bistar rastvor 6-hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazola (0.148 g, 0.568 mmol) u AcOH (2.88 ml) je dodat 63% vod HBr (0.548 ml, 4.54 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 80 °C. Nakon 1 h, rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa EtOAc-om (10 ml), zatim kvenčovan sa zas vod NaHCO3-om (20 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (3x 10 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (10 ml), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je triturisan sa pet. etrom, filtriran, i osušen pod vakuumom da se dobije 6-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-ol kao čvrsta supstanca bež boje. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)<+>i 249 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 2H).
207D. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1081] (9R,13S)-13-[4-(6-Hloro-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.7 mg, 0.77%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(6-hloro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=17.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.55 (br.
s., 4H), 1.40 (br. s., 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.20 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 120 nM.
Primer 208
Pripremanje metil 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]piperidin-1-karboksilata
[1082]
[1083] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piperidin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1,0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 328 (0.015 g, 0.023 mmol), metil hloroformat (2.2 mg, 0.023 mmol), i Et3N (0.016 mL, 0.114 mmol) su rastvoreni u THF-u (1 mL) i mešani na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije metil 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il] piperidin-1-karboksilat (10 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 717.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.40 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 7 nM, Ki Kalikreina plazme = 460 nM.
Primer 209
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{4-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1085] (9R,13S)-13-(4-{4-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4 mg, 20% prinos), je pripremljen kao čvrsta supstanca putem kuplovanja 6-{4-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ola (0.01 g, 0.028 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.01 g, 0.028 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. LCMS m/z = 660.2(M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 - 8.80 (m, 2H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (s, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.05 - 0.96 (d, 3H), 0.74 - 0.54 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 8.77 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 48 nM.
Primer 210
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1086]
210A. Pripremanje 4-hloro-2-(6-metoksi-5-metilpirimidin-4-il)anilina
[1087] 4-Hloro-2-(6-metoksi-5-metilpirimidin-4-il)anilin (230mg, 73% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9B, zamenjivanjem 4-hloro-6metoksipirimidina sa 4-hloro-6-metoksi-5-metilpirimidinom (200 mg, 1.261 mmol). MS(ESI) m/z: 250.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 12H).
210B. Pripremanje 4-(5-hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidina
[1088] 4-(5-Hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidin (70 mg, 20% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9C, zamenjivanjem 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina sa 4-hloro-2-(6-metoksi-5-metilpirimidin-4-il)anilinom (230 mg, 0.921 mmol). MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 0.04-0.05 (m, 9H).
210C. Pripremanje 4-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidina
[1089] 4-(5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidin (29 mg, 46% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9D, zamenjivanjem 4-{5-hloro-2-[4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-metoksipirimidina sa 4-(5-hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidinom (70 mg, 0.187 mmol). MS(ESI) m/z: 336.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
210D. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ola
[1090] 6-(5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ol (10 mg, 36% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 9E, zamenjivanjem 4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-metoksipirimidina sa 4-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidinom (29 mg, 0.086 mmol). MS(ESI) m/z: 322.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
210E. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1091] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (8.8 mg, 37% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ola (0.010 g, 0.031 mmol). MS(ESI) m/z: 604.1 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.95 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 (m., 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.79 min, čistoća = 93%; Faktor XIa Ki = 3.5 nM, Ki Kalikreina plazme = 240 nM.
Primer 211
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [1092]
211A. Pripremanje 4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-metoksipirimidina
[1093] Rastvor 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (2 g, 8.49 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 8A, u ACN-u (56.6 ml) je ohlađen do 0 °C, zatim p-TsOH·H2O (4.04 g, 21.22 mmol) je dodat. Rastvor NaNO2(1.171 g, 16.97 mmol) i NaI (3.18 g, 21.22 mmol) u vodi (28.3 ml) je dodat polako i reakcija se pretvorila u tamno braon rastvor. Nakon nekoliko min, reakcija se zamutila. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim reakcija je zagrejana do sobne temperature. Nakon 18 h, reakcija je kvenčovana sa zas NaHCO3-om i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je opran sa zas vod Na2S2O3-om, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-metoksipirimidin (2.13 g, 72% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 347.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) d 8.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3Ha).
211B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-jodofenil)pirimidin-4-ola
[1094] 6-(5-Hloro-2-jodofenil)pirimidin-4-ol (0.24 g, 100% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 140B, zamenjivanjem 4-(5-hloro-2-(1 -(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina sa 4-(5 -hloro-2-jodofenil)-6-metoksipirimidinom (0.25 g, 0.721 mmol), i vreme reakcije je bilo 1 h na 85 °C. MS(ESI) m/z: 333.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=0.9 Hz, 1H).
211C. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1095] (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (125 mg, 68% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-jodofenil)pirimidin-4-ola (100 mg, 0.301 mmol). MS(ESI) m/z: 615.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.38 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.71 min, 99.6% čistoća; Faktor XIa Ki = 12 nM, Ki Kalikreina plazme = 140 nM.
Primer 212
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[3-hloro-2-fluoro-6-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1096]
[1097] (9R,13S)-13-{4-[3-Hloro-2-fluoro-6-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (3 mg, 19% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 6-[3-hloro-2-fluoro-6-(4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]pirimidin-4-ola (9 mg, 0.024 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (7.3 mg, 0.024 mmol). LCMS m/z 650.3(M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.66 - 7.62 (dd, 1H), 7.61 -7.57 (m, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.98-5.94(m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (d, 3H), 0.86 - 0.67 (m, 1H); Faktor XIa Ki = 0.81 nM, Ki Kalikreina plazme = 28 nM.
Primer 213
Pripremanje N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)karbamat trifluoroacetata
[1098]
213A. Pripremanje N-[4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil] karbamata [1099] 4-Hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (0.024 g, 0.095 mmol), je rastvoren u DCM-u (5ml). U ovaj rastvor je dodat sekvencijalno TEA (1 mL) praćeno sa metil hloroformatom (8.94 mg, 0.095 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je koncentrovaan u vakkumu do ulja i kvenčovana sa razblaženom HCl (5 mL). Organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (2x25 mL), osušene sa MgSO4i evaporisane do ulja. LCMS m/z 312.1(M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.30 - 10.24 (m, 1H), 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). Sirovi proizvod je uzet u malu bočicu i rastvoren u AcOH (1 mL) i u ovo je dodat 48% HBr (0.1 mL) i zagrejan na 80 °C dok nije završena reakcija. Reakciona smeša je koncentrovana i kvenčovana sa vodom (25 mL), ekstrahovana sa EtOAc-om (2x25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i evaporisani da se dobije N-[4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil] karbamat kao beli film (13 mg). LCMS m/z 299.1(M+H).
213B. Pripremanje N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)karbamata
[1100] N-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)karbamat (1.1 mg, 4.21% prinos) je pripremljen praćenjem procedure opisane u Primeru 56 korišćenjem N-[4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]karbamata (13 mg, 0.044 mmol), (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (15 mg, 0.044 mmol). LCMS m/z 580.1(M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 - 9.34 (m, 1H), 9.24 - 9.21 (m, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.61 -6.55 (m, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 2H), 0.94 -0.87 (m, 3H), 0.56 - 0.36 (m, 1H). Orto RT. 1.605 min čistoća 97%; Faktor XIa Ki = 110 nM.
Primer 214
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-15-ijum-15-olata
[1101]
[1102] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 88, je rastvoren u EtOAc-u (2 mL) i m-CPBA (0.021 g, 0.120 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-15-ijum-15-olat (11 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 642.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.85 -7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.85 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.45 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 0.35 nM, Ki Kalikreina plazme = 74 nM.
Primer 215
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1103]
215A. Pripremanje 6-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil} pirimidin-4-ola
[1105] 4-Hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilin (0.1 g, 0.424 mmol) je rastvoren u ACN-u (5 mL) i ohlađen do 0 °C. U ovaj rastvor je dodat izopentilnitrit ((0.075 g, 0.636 mmol) praćeno sa dodavanjemTMSN3(0.073 g, 0.636 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći.U rastvor je dodat Cu2O (6.1 mg, 0.042 mmol) praćeno sa 3-etinilpiridinom (0.044 g, 0.424 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi. Reakcija se pretvorila u mlečno sivo da bi se razbistrila za oko 2 min. Nakon 1 h, reakcija je koncentrovana i direktno prečišćena preko 12 g silika gel ISCO kolone korišćenjem heksan/EtOAc kao eluenata da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol (0.069 g) kao žućkasto narandžasta tečnost. LCMS m/z 355.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.89 - 8.86 (m, 1H), 7.91 -7.88 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 3H). Proizvod je rastvoren u AcOH (1 mL) i 48% vod HBr (0.2 mL) je dodat, zatvoren i zagrejan na 80 °C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana i kvenčovana sa zas NaHCO3-om (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x25 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije 6-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ol kao ulje (0.011 g, 7% prinos). LCMS m/z 351.1 (M+H).
215B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata [1106] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen (3.5 mg, 14.1%) praćenjem procedure opisane u Primeru 56 korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (12 mg, 0.034 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (11 mg, 0.034 mmol). LCMS m/z 668.1 (M+H).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.45 - 9.41 (m, 1H), 9.13 - 9.09 (m, 1H), 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.35 -8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.50 -6.46 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 2.55 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (d, 3H), 0.50 - 0.31 (m, 1H). Ortogonalno RT. 1.652 čistoća > 92%; Faktor XIa Ki = 0.48 nM, Ki Kalikreina plazme = 75 nM.
Primer 216
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1107]
[1108] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 101, (0.09 g, 0.156 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (0.022 g, 0.156 mmol), Cs2CO3(0.102 g, 0.312 mmol), i 3-jodopiridin (0.032 g, 0.156 mmol) su dodati u bočicu od 5 mL za mikrotalasnu. DMF (2 mL) je dodat i bočica je pročišćena sa Ar (3x). CuI (2 mg, 10.50 µmol) je dodat, bočica je zatvorena sa poklopcem za bočicu za mikrotalasnu i reakcija je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 30 min. Reakcija je zatim prečišćena hromatografijom na reverznoj fazi da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (52 mg, 42% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.34 - 9.21 (m, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.69 min, čistoća = 97.5%; Faktor XIa Ki = 0.57 nM, Ki Kalikreina plazme = 10 nM.
Primer 217
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1109]
[1110] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je sinetisan kao manjinski proizvod (24 mg, 19% prinos) iz reakcije da se generiše (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, Primer 216. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.27 - 9.27 (m, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.63 (s, 6H), 8.39 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.82 -7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 5H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.45 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 74 nM, Ki Kalikreina plazme = 600 nM.
Primer 218
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1111]
218A. Pripremanje 4-nitro-1-fenil-1H-pirazola
[1112] U 3-grli sud je dodat 4-nitro-1H-pirazol (3.0 g, 26.5 mmol), fenilboronska kiselina (5.18 g, 42.4 mmol), NaOH (1.061 g, 26.5 mmol), CuCl2(0.357 g, 2.65 mmol) i MeOH (25 mL). Gornja reakciona smeša je zatim refluksovana preko noći dok je kroz nju propuštan vazduh u mehurićima. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom da se dobije 4-nitro-1-fenil-1H-pirazol (3.5 g, 17.58 mmol, 66% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 190.1 [M+H]<+>.
218B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(4-(4-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[1113] U RFB od 500 mL ispran sa N2je dodat (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il) but-3-en-1-il)karbamat, pripremljen kao što je opisano u Intermedijeru 23, (2.5 g, 8.84 mmol), 4-nitro-1-fenil-1H-pirazol (1.67 g, 8.84 mmol) i dioksan (50 mL). N2je u mehurićima propušten kroz rastvor tokom 5 min i Pd(OAc)2(0.1 g, 0.442 mmol), di(adamantan-1-il)(butil) fosfin (0.317 g, 0.884 mmol), K2CO3(3.67 g, 26.5 mmol) i PvOH (0.271 g, 0.265 mmol) su dodati. N2je u mehurićima propušten kroz rastvor tokom 5 min, zatim zagrejan do 100 °C tokom 3 h. Voda (200 mL) je dodata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi eluiranjem sa gradijentom heksani/EtOAc dalo je (S)-tercbutil (1-(4-(4-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (3.0 g, 6.54 mmol, 74% prinos) kao blago žuto ulje. MS(ESI) m/z: 436.5 [M+H]<+>.
218C. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1114] (9R,13S)-13-Amino-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao što je opisano u Intermedijeru 30, korišćenjem (S)-terc-butil (1-(4-(4-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata. (0.11 g, 0.34 mmol, 90% prinos). MS(ESI) m/z: 362.5 [M+H]<+>.
218D. (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1115] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.024 g, 0.030 mmol, 33% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (0.028 g, 0.091 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.033 g, 0.091 mmol).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 6.66 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.76 (td, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.55 -1.39 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.65 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 652.6 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.41 min, čistoća = >95.0%; Faktor XIa Ki = 83 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,700 nM.
Primer 219
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1116]
[1117] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4 mg, 3% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}pirimidin-4-ola (0.014 g, 0.04 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0.014 g, 0.04 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 661.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.30 -9.27 (m, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.14 - 6.00 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (d, 3H), 0.75 - 0.55 (m, 1.H). Analitička HPLC (Metoda A) RT = 11.3 min, čistoća = 98%; Faktor XIa Ki = 35 nM, Ki Kalikreina plazme = 7,200 nM.
Primer 220
Pripremanje (9R,13S)-13-(5-bromo-4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1118]
[1119] (9R,13S)-13-(5-Bromo-4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je izolovan kao sporedni proizvod Primera 219 (3 mg, 9% prinos) kao čvrsta supstanca, putem kuplovanja 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}pirimidin-4-ola koji sadrži 5-bromo-6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin-3-il}pirimidin-4-ol (0.014 g, 0.04 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.014 g, 0.04 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 740.4(M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A) RT = 12.2 min, čistoća = 93%; Faktor XIa Ki = 250 nM, Ki Kalikreina plazme = 7,000 nM.
Primer 221
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1120]
[1121] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4 mg, 15% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6- {5-hloro-4-fluoro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.013 g, 0.036 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0.012 g, 0.036 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je prethodno opisano. MS m/z = 678.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 -8.82 (m, 2H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H); Faktor XIa Ki = 4.7 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,300 nM.
Primer 222
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1122]
[1123] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4.5 mg, 0.005 mmol, 6% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 56, korišćenjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.031 g, 0.091 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15, i (9R,13S)-13-amino-9-metil-3-fenil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.033 g, 0.091 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 218C.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 5H), 6.66 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.76 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (tt, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 686.6 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.03 min, čistoća = >95.0%; Faktor XIa Ki = 48 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,700 nM.
Primer 223
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{4,5-dihloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1124]
[1125] (9R,13S)-13-(4-{4,5-Dihloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (5 mg, 22% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-{4,5-dihloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.012 g, 0.03 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.011 g, 0.03 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 694.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 -8.83 (m, 2H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (d, 3H), 0.71 -0.53 (m, 1H).Analitička HPLC (Metoda A) RT = 13.3 min, čistoća = 98%; Faktor XIa Ki = 11 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,500 nM.
Primer 224
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1126]
[1127] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (21 mg, 18%) kao čvrsta supstanca boje breskve je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, korišćenjem 5-jodo-1-metil-1H-imidazola. MS(ESI) m/z: 656.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.06 - 9.01 (m, 1H), 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 -8.20 (m, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 5.81 min, čistoća = 91%; Faktor XIa Ki = 4.5 nM, Ki Kalikreina plazme = 220 nM. Primer 225
Pripremanje 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[1128]
225A. Pripremanje 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida [1129] U RBF je dodata 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzoeva kiselina (0.374 g, 1.413 mmol), pripremljena kao što je opisano u Primeru 168B, EtOAc (7.07 ml), 2,2,2-CF3CH2NH2(0.14 g, 1.413 mmol), i piridin (0.229 ml, 2.83 mmol). Rastvor je ohlađen u kupatilu sa MeOH/ledom i 50%m/m 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid u EtOAc-u (1.26 ml, 2.120 mmol) je dodat. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Nakon 18 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om, oprana sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. DCM (∼10ml) je dodat, plus nekoliko kapi MeOH da se dobije žuta suspenzija. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, i filtrat je prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid (0.155 g, 32% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 346.4 (M+H)<+>.
225B. Pripremanje 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
[1130] U rastvor 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida (0.05 g, 0.145 mmol) u ACN-u (0.96 ml) je dodat TMSI (0.118 ml, 0.868 mmol). Reakcija je zagrejana do 50 °C. Nakon 6 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, sipana u 10% vod Na2S2O3, i ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani.
Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid (0.02 g, 42% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 332.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 6.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J=9.5 Hz, 2H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -73.22 (s).
225C. Pripremanje 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid trifluoroacetata
[1131] 4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid trifluoroacetat (4.8 mg, 11% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamidom (0.02 g, 0.060 mmol). MS(ESI) m/z: 614.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 -7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H).<19>F NMR (376MHz, CD3OD) δ -73.10 (s), -77.67 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.78 min, 98.2% čistoća; Faktor XIa Ki = 23 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,400 nM.
Primer 226
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-ona
[1132]
226A. Pripremanje N-[(1S)-1-[4-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamata
[1133] U bočicu za mikrotalasnu je dodata (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronska kiselina (500 mg, 1.712 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-amin (301 mg, 1.712 mmol), (DtBPF)PdCl2(55.8 mg, 0.086 mmol), 3 M K3PO4(1.712 mL, 5.13 mmol), i THF (18 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa Ar (3x), zatim zagrejana na 130 °C u mikrotalasnoj tokom 30 min Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc-om i isprana sa slanim rastvorom (2 x 15 mL). Sirovi proizvod je zatim podvrgnut silika gel hromatografiji da se dobije N-[(1S)-1-[4-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamat (0.5 g, 1.383 mmol, 81% prinos). MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)<+>.
226B. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-ona
[1134] (9R,13S)-13-Amino-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on (83 mg, 0.263 mmol, 88% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 32, zamenjivanjem Intermedijera 32C sa N-[(1S)-1-[4-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]karbamatom i nastavljanjem kroz ostatak niza kao što je opisano u pripremanju Intermedijera 32.
226C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1135] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (24 mg, 0.032 mmol, 34% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 korišćenjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (28.8 mg, 0.094 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 9, i (9R,13S)-13-amino-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-ona (28.0 mg, 0.094 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 590.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.04 min, čistoća = >95.0%; Faktor XIa Ki = 106 nM.
Primer 227
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-ona
[1136]
[1137] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-5,9-dimetil-4,5,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),3,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (21 mg, 0.027 mmol, 29% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 226 zamenjivanjem 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola sa 6-(5-hloro-2-(4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-olom (32.0 mg, 0.094 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Intermedijeru 15.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.32 (br. s., 1H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H), 0.99 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 624.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.83 min, čistoća = >95.0%; Faktor XIa Ki = 97 nM.
Primer 228
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(1-benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1138]
228A. Pripremanje 6-(1-benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola
[1139] 6-(1-Benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol (32 mg, 32%) je pripremljen na sličan način kao Intermedijer 22 zamenjivanjem MeI sa BnBr. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)<+>i 339 (M+2+H)<+>.
228B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(1-benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1140] (9R,13S)-13-[4-(1-Benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4 mg, 9.7%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(1-benzil-5-hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 655 (M+H)<+>i 657 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) d 8.99 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.65 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.53 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.76 min, čistoća = >95%; Faktor XIa Ki = 110 nM.
Primer 229
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1141]
229A. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ola
[1142] 6-(5-Hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ol (53 mg, 50% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 18C, zamenjivanjem 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila sa 4-(5-hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-6-metoksi-5-metilpirimidinom (0.110 g, 0.294 mmol). MS(ESI) m/z: 560.4 (M+H)<+>.
229B. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ola [1143] U rastvor 6-(5-hloro-2-(4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ola (53 mg, 0.147 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat 1 M TBAF u THF-u (0.162 mL, 0.162 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, rastvor je koncentrovan i podeljen između EtOAc i vode i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2 x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan i zatim prečišćen pomoću hromatografije na normalnoj fazi da se dobije 6-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-ol (14 mg, 33% prinos) kao narandžasto staklo. MS(ESI) m/z:288.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
229C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1144] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (13 mg, 37% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenjivanjem 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 6-(5-hloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-5-metilpirimidin-4-olom (0.014 g, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 570.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.93 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (ddt, J=12.6, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 (m,1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.51 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 63 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,200 nM.
Primer 230
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1145]
[1146] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (1.14 mg, 7% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenjivanjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (7.61 mg, 0.037 mmol). MS(ESI) m/z: 569.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.34 min, 98.4% čistoća; Faktor XIa Ki = 800 nM. Primer 231
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1147]
[1148] U rastvor 1H-imidazola (8.86 mg, 0.130 mmol) i (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.02 g, 0.033 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 211, u DMSO-u (1 ml) je dodat CuI (0.62 mg, 3.25 µmol), L-prolin (0.75 mg, 6.51 µmol), i K2CO3(0.013 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 80 °C tokom 3 h i ohlađena do sobne temperature. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11 mg, 43% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 555.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.54 -7.48 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.63 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 4.41 min, 99.9% čistoća; Faktor XIa Ki = 23 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,100 nM.
Primer 232
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1149]
232A. Pripremanje 6-(5-hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola
[1150] 6-(5-Hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol (13.8 mg, 17%) je pripremljen na sličan način kao Primer 207C počevši od 7-bromo-5-hloro-1H-indazola umesto 4-bromo-6-hloro-1H-benzo[d]imidazola. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)<+>i 249 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=0.7 Hz, 1H).
232B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata.
[1151] (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-1H-indazol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5 mg, 13%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 korišćenjem 6-(5-hloro-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)<+>i 567 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 13.40 (br. s., 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.35 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 11.43 min, čistoća = >95%; Faktor XIa Ki = 110 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,300 nM.
Primer 233
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1152]
[1153] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, korišćenjem 5-jodo-2-metoksipiridina da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat kao braon čvrsta supstanca (12 mg, 23%).
MS(ESI) m/z: 683.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 2H), 8.36 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.08 min, čistoća = 95%; Faktor XIa Ki = 1.1 nM, Ki Kalikreina plazme = 16 nM.
Primer 234
Pripremanje (10R,14S)-3-hloro-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1154]
[1155] (10R,14S)-3-Hloro-14-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (0.0069 g, 44%) je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 206 korišćenjem (10R,14S)-14-amino-3-hloro-10-metil-5,8-diazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 38, zamenjivanjem 2-bromopiridin-3-amina sa 4-bromo-5-hloropiridin-3-aminom u Intermedijeru 38B. MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD, 60 °C) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 - 8.60 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 7.73 (br. s., 1H), 6.70 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.23 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.14 min, čistoća > 99%; Faktor XIa Ki = 0.29 nM, Ki Kalikreina plazme = 80 nM.
Primer 235
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1156]
[1157] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.97 mg, 14% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenjivanjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilatom (14.35 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 555.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.50 min, 99.7% čistoća; Faktor XIa Ki = 14 nM, Ki Kalikreina plazme = 550 nM.
Primer 236
Pripremanje N-benzil-4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzamida
[1158]
[1159] U ohlađen (0 °C) rastvor fenilmetanamina (0.081 ml, 0.741 mmol) u DCE-u (1.48 ml) je dodavan u kapima 2.0 M Al(Me)3u heksanu (0.36 ml, 0.72 mmol). Beli dim gasa je formiran iznad reakcione smeše. Oslobađanje gasa je primećeno u rastvoru. Dobijeni bistar rastvor je mešan na 0 °C tokom 15 min, i zatim zagrejan do sobne temperature tokom 2 h. Potom rastvor metil 4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzoata (0.049 g, 0.074 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 168, u DCE-u (1 ml) je dodat i dobijena bistra, žuta reakcija je zagrejana do 40 °C. Nakon 5 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i reakcija je dodata u hladnu (0 °C), snažno mešanu suspenziju DCM/zas Rochelle-ova so. Bifazna smeša je mešana tokom 10-15 min i zatim slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 1.0 N HCl, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je N-benzil-4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}benzamid trifluoroacetat (6 mg, 11% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 622.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 -7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.59 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.27 min, 97.9% čistoća; Faktor XIa Ki = 23 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,600 nM.
Primer 237
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1160]
[1161] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, korišćenjem 2-jodopiridina da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (44 mg, 47%). MS(ESI) m/z: 653.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.54 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 - 8.73 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 -5.95 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.65 - 0.40 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.75 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 8 nM, Ki Kalikreina plazme = 150 nM.
Primer 238
Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila
[1162]
238A. Pripremanje 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-metoksipirimidina
[1163] U suspenziju 4-hloro-3-fluoro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (2 g, 7.88 mmol) u CH3CN-u (90 ml) na 0 °C je dodat pTsOH·H2O (3.75 g, 19.71 mmol) praćeno sa dodavanjem u kapima rastvora NaNO2(1.088 g, 15.77 mmol) i NaI (2.95 g, 19.71 mmol) u vodi (22.5 ml). Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reakcija je kvenčovana sa zas NaHCO3-om, i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je opran sa zas Na2S2O3-om, slanim rastvorom, osušen sa MgSO4-om, filtriran, i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-metoksipirimidin (2.18 g, 76% prinos) kao viskozno žuto ulje. MS(ESI) m/z: 365.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
238B. Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ola
[1164] U suspenziju 4-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)-6-metoksipirimidina (0.22 g, 0.603 mmol) u ACN-u (6.03 ml) je dodat TMSI (0.411 ml, 3.02 mmol). Dobijeni bistar, žuti rastvor je zagrevan do 50 °C tokom 15 h. Dodatni TMSI (0.4 ml) je dodat i reakcija je zagrejana do 50 °C tokom 7 h. Reakcija je sipana u 10% Na2S2O3i zas NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc-om (2x), i smešom DCM i MeOH. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnoj fazi dalo je 6-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ol (190 mg, 90% prinos) kao žuto staklo. MS(ESI) m/z: 351.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H).
238C. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila
[1165] U suspenziju 1H-pirazol-4-karbonitrila (50.5 mg, 0.542 mmol), K3PO4(233 mg, 1.084 mmol) i 6-(3-hloro-2-fluoro-6-jodofenil)pirimidin-4-ola (190 mg, 0.542 mmol) u dioksanu (0.24 mL) je dodat (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (38.6 mg, 0.271 mmol). Bočica je zatim pročišćena sa Ar, CuI (5.16 mg, 0.027 mmol) je dodat, i bočica je zatvorena. Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C. Nakon 16 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi dalo je 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril (74 mg, 43% prinos) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 316.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J=1.1 Hz, 1H).
238D. Pripremanje 1-(4-hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, trifluoroacetata
[1166] 1-(4-Hloro-3-fluoro-2-{1-[(9R,13S)-3-(<2>H3)metil-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karbonitril trifluoroacetat (9.5 mg, 41% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila (10 mg, 0.032 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona(9.58mg, 0.032 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 33. MS(ESI) m/z: 601.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.70 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72 (m., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.58 min, čistoća = 98.5%; Faktor XIa Ki = 2.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,500 nM.
Primer 239
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila
[1167]
[1168] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 238, zamenjivanjem (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 33, sa (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-onom (10.62 mg, 0.032 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Primeru 30G. MS(ESI) m/z: 634.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.31 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.67 (m., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): SunFire, RT = 8.75 min, 98.8% čistoća; Faktor XIa Ki = 1.0 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,100 nM.
Primer 240
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1169]
[1170] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1-propil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14.3 mg, 62% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenjivanjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (11.52 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 597.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.77 (sxt, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.75 -0.66 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.12 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 35 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,800 nM.
Primer 241
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1171]
[1172] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, korišćenjem 4-jodopiridina da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (29 mg, 30% prinos). MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.01 -5.87 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.22 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59 - 0.36 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.42 min, čistoća = 98%; Faktor XIa Ki = 0.58 nM, Ki Kalikreina plazme = 20 nM.
Primer 242
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1173]
[1174] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on je sintetisan kao manjinski proizvod (2 mg, 2.4%) iz reakcije da se generiše (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piridin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, Primer 241. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.65 (br. s., 3H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 -7.66 (m, 5H), 6.41 (br. s., 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 2H), 2.41 -2.30 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.54 (br. s., 3H), 1.30 (br. s., 4H), 1.21 (br. s., 4H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.37 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 22 nM, Ki Kalikreina plazme = 470 nM.
Primer 243
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karbonitrila
[1175]
[1176] 1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karbonitril trifluoroacetat (9.7 mg, 37% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 231, zamenjivanjem 1H-imidazola sa 1H-imidazol-4-karbonitrilom (0.012 g, 0.130 mmol). MS(ESI) m/z: 580.20 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.11 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 - 0.34 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B): RT = 8.12 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 53 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,400 nM.
Primer 244
Pripremanje N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[1177]
[1178] N-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, korišćenjem N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.19 g, 0.60 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 1, i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.20 g, 0.60 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30, da se dobije N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (222 mg, 58%) kao beli prah. MS(ESI) m/z: 636.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.89 min, čistoća = 99%; Faktor XIa Ki = 3.9 nM, Ki Kalikreina plazme = 260 nM.
Primer 245
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1179]
[1180] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (15.5 mg, 67% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenjivanjem 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (11.52 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 597.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.46 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.67 - 1.37 (m, 8H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.64 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.07 min, 100% čistoća; Faktor XIa Ki = 44 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,600 nM.
Primer 246
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-(difluorometoksi)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1181]
[1182] (9R,13S)-13-{4-[5-(Difluorometoksi)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (13 mg, 60% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-[5-(difluorometoksi)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]pirimidin-4-ola (0.012 g, 0.03 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0.011 g, 0.03 mmol) korišćenjem metodologije HATU,DBU kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 692.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.47 -6.41 (m, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.24 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.19 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.8 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 110 nM. Primer 247
Pripremanje (9R,13S)-3-(difluorometil)-13-(4-{5-metoksi-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1183]
[1184] (9R,13S)-3-(Difluorometil)-13-(4-{5-metoksi-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (12 mg, 50% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-{5-metoksi-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}pirimidin-4-ola (0.012 g, 0.03 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.012 g, 0.03 mmol) korišćenjem metodologije HATU, DBA kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 656.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.12 (m, 1H), 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.05 -7.00 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.00 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (d, 3H), 0.20 -0.04 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.72 min, čistoća = 100%; Faktor XIa Ki = 7.7 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,400 nM.
Primer 248
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1185]
[1186] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (7.6 mg, 32% prinos) je pripremljen na sličan način procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-izobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (12.20 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 611.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 6.37 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.63 (m, 7H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.63 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 73 nM, Ki Kalikreina plazme = 8,900 nM.
Primer 249
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1187]
[1188] (9R,13S)-13-{4-[2-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<1,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.68 mg, 11% prinos) je pripremljen na sličan način kao što je procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (13.86 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 645.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 6H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76 -0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.90 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 100 nM.
Primer 250
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1189]
250A. Pripremanje 4-(5-hloro-2-etinilfenil)-6-metoksipirimidina
[1190] Na plamenu osušena posuda koja sadrži 4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-metoksipirimidin (0.520 g, 1.50 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 211, i Pd(PPh3)4(0.087 g, 0.075 mmol) je pročišćena sa Ar tokom nekoliko min. Zatim, su dodati degaziran THF (7.50 ml) i tributilstanilacetilen (0.651 ml, 2.25 mmol). Rezultujući bistar, bordo rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 15 h, tamno ljubičasta reakcija je razblažena sa EtOAc-om i oprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije ljubičasta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama, primenom 0-10% EtOAc/Heks, ja dalo 4-(5-hloro-2-etinilfenil)-6-metoksipirimidin (0.176 g, 48%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 244.9 (M+H)<+>.
250B. Pripremanje 4-(5-hloro-2-{1-[(trimetilsilil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il} fenil)-6-metoksipirimidina
[1191] Zatvorena bočica koja sadrži smešu TMSN3(0.091 ml, 0.61 mmol), 4-(5-hloro-2-etinilfenil)-6-metoksipirimidina (0.050 g, 0.20 mmol), natrijum askorbata (8.10 mg, 0.041 mmol), i CuSO4(3.26 mg, 0.020 mmol) je mešana na 60 °C. Nakon 2 h, tamno crna reakcija je ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc-om (15 mL), i mutan rastvor je opran vodom (3x), slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije 0.110 g sirovog proizvoda kao crno ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama primenom 0-40% EtOAc/Heks, je dalo 4-(5-hloro-2-{1-[(trimetilsilil) metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}fenil)-6-metoksipirimidin (0.0191 g, 25%) kao žuti ostatak. MS(ESI) m/z: 374.0 (M+H)<+>.
250C. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-metoksipirimidina [1192] U ohlađen (0 °C) bistar žuti rastvor 4-(5-hloro-2-(1-((trimetilsilil) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.019 g, 0.051 mmol) u THF-u (0.508 ml) i vodi (1.831 µl, 0.102 mmol) dodat je u kapima 1.0 M TBAF u THF-u (0.061 ml, 0.061 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h i zatim zagrejana do st. Nakon 2 h, dodatni 1.0 M TBAF u THF-u (0.061 ml, 0.061 mmol) je dodat. Nakon 51 h, dodatni 1.0 M TBAF u THF-u (0.51 ml, 0.51 mmol) je dodat. Nakon 44 h, reakcija je razblažena sa EtOAc-om i isprana sa zas NH4Cl-om, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije 4-(5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidin (0.015 g, 98%) kao žuti ostatak. MS(ESI) m/z: 302.0 (M+H)<+>.
250D. Pripremanje 6-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ola [1193] Bistar, žuti rastvor 4-(5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-6-metoksipirimidina (0.015 g, 0.050 mmol) u AcOH (0.50 ml) i 48% vod HBr (0.28 ml, 2.486 mmol) je zagrejan do 85 °C. Nakon 1 h, reakcija je ohlađena do st i zatim koncentrovana da se dobije braon čvrsta supstanca. Braon čvrsta supstanca je suspendovana u EtOAc-u i filtrirana da se dobije i prljavo bela čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverznih faza je dalo, nakon prevođenja do baznog oblika sa zas NaHCO3-om, 6-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenil]pirimidin-4-ol (0.0090 g, 63%) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 288.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
250E. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1194] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0055 g, 25%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenom 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 6-[5-hloro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]pirimidin-4-olom. MS(ESI) m/z: 570.1 (M+H)<+>i 572.0 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.79 -0.64 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.30 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 11 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,000 nM.
Primer 251
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1195]
251A. Pripremanje terc-butil N-(6-fluoro-4-jodopiridin-3-il)karbamata
[1196] BuLi (11.31 ml, 28.3 mmol) je dodat u kapima u promešani, ohlađeni (-78 °C) rastvor terc-butil (6-fluoropiridin-3-il)karbamata (2 g, 9.42 mmol) i TMEDA (4.27 ml, 28.3 mmol) u Et2O-u (47.1 ml). Smeši je dopušteno da se zagreje do -10 °C i mešana je tokom 2 h. Smeša je ponovo ohlađena do -78 °C i ohlađen (-10 °C) rastvor I2(4.90 g, 19.32 mmol) u Et2O-u (25 mL) je dodat u kapima. Smeši je dopušteno da se zagreje do st i mešana je tokom 2 dana. Zas vod NH4Cl je dodat i smeša je ekstrahovana sa Et2O-om i EtOAc-om. Kombinovane organske frakcije su oprane sa Na2S2O3-om, slanim rastvorom, osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da se dobije smeđe ulje, koje je prečišćeno pomoću hromatografije na normalnim fazama da bi dalo terc-butil N-(6-fluoro-4-jodopiridin-3-il)karbamat (0.859 g, 27% prinos). MS(ESI) m/z: 338.9 (M+H)<+>.
251B. Pripremanje 6-fluoro-4-jodopiridin-3-amina
[1197] U rastvor N-(6-fluoro-4-jodopiridin-3-il)karbamata (400 mg, 1.183 mmol) u DCM-u (15 mL) je dodat TFA (4.56 mL, 59.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Koncentracija je dala 6-fluoro-4-jodopiridin-3-amin.trifluoroacetat (551 mg, 100%) kao bledu žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 238.9 (M+H)<+>.
251C. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona
[1198] (10R,14S)-14-Amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Intermedijeru 39, zamenom 2-bromopiridin-3-amina sa 6-fluoro-4-jodopiridin-3-aminom. MS(ESI) m/z: 315.4 (M+H)<+>.
251D. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1199] (10R,14S)-14-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (7.3 mg, 33.7% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56 primenom (10R,14S)-14-amino-4-fluoro-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona (8.8 mg, 0.028 mmol).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.48 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.79 -2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 639.0 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.64 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 0.53 nM, Ki Kalikreina plazme = 71 nM.
Primer 252
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1200]
[1201] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (9.5 mg, 17%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 2-jodo-6-metoksipiridina (31 mg, 0.131 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.04 g, 0.066 mmol), kao što je opisano u Primeru 196. MS(ESI) m/z: 717.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSOd6) δ 9.57 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J=15.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 2.07 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 23 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,100 nM.
Primer 253
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1202]
[1203] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 196, (0.02 g, 0.033 mmol), natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (50 mg, 0.33 mmol), Cs2CO3(0.021 g, 0.066 mmol), i DMF (2 mL) su dodati u bočicu od 5 mL za mikrotalasnu peć. Reakcija je zagrevana do 130 °C tokom 30 min u mikrotalasnoj. Smeša je koncentrovana do suva i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (2 mg, 8%). MS(ESI) m/z: 660.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.24 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.61 - 0.38 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.82 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 8 nM, Ki Kalikreina plazme = 360 nM.
Primer 254
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1204]
[1205] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (10 mg, 43% prinos) je pripremljen na sličan način kao što je procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (11.42 mg, 0.049 mmol). MS(ESI) m/z: 595.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.46 (m, J=1.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.35 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 7H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.82 min, 99.9% čistoća; Ki Faktora XIa = 8 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,700 nM.
Primer 255
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1206]
255A. Pripremanje 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazola
[1207] U promešani rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (100 mg, 0.515 mmol) u DMF-u (1 ml) su dodati Cs2CO3(252 mg, 0.773 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0.144 ml, 1.031 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na 100 °C tokom 2 h, reakciona smeša je uparena do suva, podeljena između EtOAc i vode, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (0.111 g, 78% prinos). MS(ESI) m/z: 277.4 (M+H)<+>.
255B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1208] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.31.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (10.6 mg, 43% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 49, zamenom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolom (13.47 mg, 0.049 mmol), pripremljenim kao što je opisano u Primeru 255A. MS(ESI) m/z: 637.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.26 min, 99.5% čistoća; Ki Faktora XIa = 52 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,500 nM.
Primer 256
Pripremanje 3-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]benzonitrila
[1209]
[1210] 3-[(9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]benzonitril trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 3-jodobenzonitrila (3.97 mg, 0.017 mmol) da se dobije 3-[(9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-4-il]benzonitril trifluoroacetat (4.5 mg, 33% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.54 (s, 1H), 2.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 677.1 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.91 min, čistoća = 100.0%; Ki Faktora XIa = 2.0 nM, Ki Kalikreina plazme = 30 nM.
Primer 257
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(5-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1211]
[1212] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(5-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.3 mg, 9% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 231, zamenom 1H-imidazola sa 4-metil-1H-imidazolom (10.68 mg, 0.130 mmol). MS(ESI) m/z: 569.20 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.41 (br. s., 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.50 - 0.37 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.49 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 7,500 nM.
Primer 258
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1213]
[1214] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 3-jodo-1-tritil-1H-pirazola (18.9 mg, 0.043 mmol) praćeno sa uklanjanjem zaštite primenom 50% TFA u DCM-u i Et3SiH kao čistača da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4.8 mg, 3.2 µmol, 6% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.02 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.56 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.51 min, čistoća = 100.0%; Ki Faktora XIa = 0.29 nM, Ki Kalikreina plazme = 18 nM.
Primer 259
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1215]
[1216] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-jodopirimidina (21.4 mg, 0.104 mmol) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (15 mg, 36%).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 3H), 8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.94 -1.80 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 0.99 - 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.56 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 654.6 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.96 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 0.63 nM, Ki Kalikreina plazme = 17 nM.
Primer 260
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(pirazin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1217]
[1218] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(pirazin-2-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (9.0 mg, 34%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 2-jodopirazina (6.75 mg, 0.033 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20.0 mg, 0.033 mmol), kao što je opisano u Primeru 196.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 7.95 (d, J=16.5 Hz, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.83 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 688.0 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.923 min, čistoća = >100.0%; Ki Faktora XIa = 2.6 nM, Ki Kalikreina plazme = 54 nM.
Primer 261
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1219]
[1220] N-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid, pripremljen kao što je opisano u Primeru 244, (0.2 g, 0.31 mmol) je rastvoren u 1.25 M HCl u MeOH-u (5 ml, 6.25 mmol). Reakcija je zagrevana do 75 °C tokom 1 h, zatim ohlađena do st i koncentrovana do suva. Proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz CH3CN-H2O da se dobije (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (160 mg, 89%) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 540.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.96 (t, J=57.75 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.49 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=4.92, 0.85 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.80, 2.51 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 5.95 (dd, 12.17, 3.13 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.34 (tm, J=12.83 Hz, 1 H), 2.08 (tm, J=13.09 Hz, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.87 Hz, 3 H), 0.39 (br-s, 1 H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.75 min, čistoća = 94%; Ki Faktora XIa = 170 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,700 nM.
Primer 262
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1221]
262A. Pripremanje 6-(3-hloro-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ola
[1222] 6-(3-Hloro-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-ol (0.032 g, 85% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Primeru 140A i 140B, zamenom 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidina (0.08 g, 0.267 mmol) sa 4-(6-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-6-metoksipirimidinom (0.1 g, 0.315 mmol). MS(ESI) m/z: 341.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, J=59.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
262B. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1223] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-6-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluorofenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11.7 mg, 36% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenom 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (22.8 mg, 0.067 mmol) sa 6-(3-hloro-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)pirimidin-4-olom (14.79 mg, 0.043 mmol). MS(ESI) m/z: 623.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.28 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.66 (m, 1H).<19>F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -96.25 (s), -117.96 (s). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.18 min, 98.0% čistoća; Ki Faktora XIa = 4.5 nM, Ki Kalikreina plazme = 340 nM.
Primer 263
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1224]
263A. Pripremanje 6-(5-hloro-1H-indol-7-il)pirimidin-4-ola
[1225] 6-(5-Hloro-1H-indol-7-il)pirimidin-4-ol je pripremljen na sličan način kao što je opisano za Primer 207C zamenom 4-bromo-6-hloro-1H-benzo[d]imidazola sa 7-bromo-5-hloro-1H-indolom. MS(ESI) m/z: 246 (M+H)<+>.
263B. (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat
[1226] (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen (0.61 mg, 1.3%) na isti način kao što je opisano u Primeru 56 primenom 6-(5-hloro-1H-indol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 564 (M+H)<+>i 566 (M+2+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.71 min, čistoća = >90%; Ki Faktora XIa = 4,600 nM.
Primer 264
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1227]
264A. Pripremanje 6-(6-hloro-1H-indazol-4-il)pirimidin-4-ola
[1228] 6-(6-Hloro-1H-indazol-4-il)pirimidin-4-ol je pripremljen na sličan način kao što je opisano za Primer 207C zamenom 4-bromo-6-hloro-1H-benzo[d]imidazola sa 4-bromo-6-hloro-1H-indazolom. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)<+>.
264B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1229] (9R,13S)-13-[4-(6-Hloro-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4 mg, 9.4%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 primenom 6-(6-hloro-1H-indazol-4-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 4H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.32 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 260 nM.
Primer 265
Pripremanje (14S)-14-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetata
[1230]
265A. Pripremanje (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronske kiseline, trifluoroacetata
[1231] U rastvor 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinana) (1.198 g, 5.30 mmol) i (S)-terc-butil (1-(4-hloropiridin-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (1.0 g, 3.54 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 23, u DMSO-u (10 mL) je dodat KOAc (1.041 g, 10.61 mmol) pod Ar. PdCl2(dppf)·CH2Cl2adukt (0.289 g, 0.354 mmol) i smeša je pročišćena sa Ar tokom dodatnih 10 min zatim je mešano na 85 °C. Nakon 12 h, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i oprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Tamno ulje je prečišćeno pomoću hromatografije reverznih faza da bi dalo, nakon koncentrovanja i liofilizacije, trifluoroacetat (S)-(2-(1-((tercbutoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronske kiseline (1.05 g, 2.59 mmol, 73.1% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 293.2 (M+H)<+>.
265B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(3'-amino-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il) karbamata.
[1232] U rastvor (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)but-3-en-1-il)piridin-4-il)boronske kiseline, trifluoroacetata (1.0 g, 2.462 mmol) i 4-bromopiridin-3-amina (0.511 g, 2.95 mmol) u dioksanu (17 mL) je dodat 2 M vod Na2CO3(4.92 mL, 9.85 mmol). Smeša je pročišćena sa strujom Ar tokom 5 min. Pd(PPh3)4(0.285 g, 0.246 mmol) je dodat i reakcija je bila ozračena na 120 °C tokom 1 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAcom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da se dobije (S)-terc-butil (1-(3'-amino-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.736 g, 88% prinos) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 341.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
265C. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)karbamata
[1233] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3'-amino-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il) karbamata (736 mg, 2.16 mmol) u EtOAc-u (21.6 mL) je dodat (R)-2-metilbut-3-enska kiselina (303 mg, 3.03 mmol). Nakon hlađenja do 0 °C, piridin (0.525 mL, 6.49 mmol) je dodat praćeno sa T3P® / 50% EtOAc (2.57 mL, 4.32 mmol) u kapima. Reakcija je polako zagrevana do st preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na normalnim fazama eluiranjem sa gradijentom DCM/MeOH da bi dao terc-butil ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il) karbamat (815 mg, 89%). MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 5.80 (ddd, J=17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 4H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 3H).
265D. Pripremanje terc-butil N-[(11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata
[1234] U rastvor terc-butil((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[4,4'-bipiridin]-2-il)but-3-en-1-il)karbamata (400 mg, 0.947 mmol) u sveže otvorenom i degaziranom DCM-u (500 mL) je dodat p-TsOH·H2O (378 mg, 1.988 mmol). Struja N2je propuštana u mehurima tokom 10 min pre zagrevanja rastvora na 40 °C pod atmosferom azota. Nakon 1 h, Grubsov katalizator druge generacije (201 mg, 0.237 mmol) rastvoren u degaziranom DCM-u (20 ml) je dodat u reakcionu smešu u kapima i zagrevanje je nastavljeno na 40 °C preko noći. Reakciona smeša je kvenčovana sa 1.5 M K2HPO3(30 mL) praćeno izdvajanjem organske faze i koncentrovanjem. Sirov ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza i koncentrovanjem frakcija proizvoda. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, neutralisan propuštanjem kroz kartridže sa smolom sa NaHCO3(2x) i koncentrovanjem filtrata da se dobije terc-butil N-[(11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (24.6 mg, 6.59% prinos) kao braon film. MS(ESI) m/z: 395 (M+H)<+>.
265E. Pripremanje terc-butil N-[(14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata
[1235] PtO2(0.018 g, 0.079 mmol) je dodat u rastvor koji se meša terc-butil N-[(11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata (0.031 g, 0.079 mmol) u EtOH-u (3 mL) i podvrgnut je atmosferi H2(55 psi) tokom 3 h. Katalizator je isfiltriran kroz CELITE® čep i filtrat je koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamat kao braon film (pretpostavljen kvantitativan prinos). MS(ESI) m/z: 397 (M+H)<+>.
265F. Pripremanje (14S)-14-amino-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1236] TFA (0.18 mL, 2.35 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(14S)-10-metil-9-okso-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata (31 mg, 0.078 mmol) koji se meša. Nakon 6 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak postavljen pod vakuum preko noći. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, prošao je kartridž sa smolom sa NaHCO3, i koncentrovan da se dobije (14S)-14-amino-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on kao braon film. Materijal je prenešen dalje u sledeću reakciju bez dodatnog prečišćavanja. MS(ESI) m/z: 297.3 (M+H)<+>.
265G. Pripremanje (14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ontrifluoracetata
[1237] (14S)-14-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,16-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on, trifluoroacetat je pripremljen (10.4 mg, 16.5%) na sličan način kao Primer 56 primenom (14S)-14-amino-10-metil-5,8,16-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona i 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15. Jedinjenje postoji kao očigledna dijastereomerna smeša prema NMR podacima. MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 - 8.81 (m, 4H), 8.75 - 8.69 (m, 3H), 8.07 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 2H), 6.09 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 2H), 4.61 (dd, J=15.2, 9.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 5.22 min, čistoća = 98%.
Primer 267
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1238]
[1239] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-4-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat(2.8 mg, 10% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-jodopiridazin-3(2H)-ona (7.28 mg, 0.033 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20.0 mg, 0.033 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 196.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.24 (d, J=16.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.0 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.735 min, čistoća = 98.0%; Ki Faktora XIa = 0.21 nM, Ki Kalikreina plazme = 9 nM.
Primer 268
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirazin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1240]
[1241] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirazin-2-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (10.9 mg, 16% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 2-jodo-6-metoksipirazina (19.35 mg, 0.082 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (50.0 mg, 0.082 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 196.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.21 -6.93 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 718.0 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 2.06 min, čistoća = 100.0%; Ki Faktora XIa = 9 nM, Ki Kalikreina plazme = 260 nM.
Primer 269
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1243] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (6.6 mg, 19%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-fluoro-4-jodo-2-metoksipiridina (21 mg, 0.082 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.025 g, 0.041 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 196. MS(ESI) m/z: 735.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=17.7 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.68 - 0.41 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 2.09 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 7.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 280 nM.
Primer 270
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitrila
[1244]
270A. Pripremanje terc-butil N-[(9R,10E,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il] karbamata
[1245]
[1246] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamat (0.02 g, 45%), taman film, je pripremljen na isti način kao što je opisano za Intermedijer 35D, zamenom 2-bromo-4-formilbenzonitrila za 3-bromobenzaldehid. LCMS(ESI) m/z: 458.6 (M+H)<+>.
270B. Pripremanje terc-butil N-[(9R,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamata [1247]
[1248] terc-Butil N-[(9R,10E,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,10,14,16-heksaen-13-il]karbamatu (20 mg, 0.044 mmol) u EtOH-u (10 ml) je dodat PtO2(0.005 g, 0.022 mmol) i reakcija je hidrogenizovana na 55 psi tokom 5 h. Reakciona smeša je filtriran kroz CELITE® čep i filtrat koncentrovan. U proizvod je dodat DCM (2 ml), TEA (6.09 µl, 0.044 mmol) i Dess-Martin-ov perjodinan (74.2 mg, 0.175 mmol). Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, reakcija je kvenčovana sa zas vod Na2S2O3, i ekstrahovana sa EtOAc-om (2 ks 15 ml). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom(10 ml), osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da se dobije terc-butil N-[(9R,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (20 mg 100%). MS(ESI) m/z: 460.5 (M+H)<+>.
270C. Pripremanje (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitrila
[1249]
[1250] U terc-butil N-[(9R,13S)-17-cijano-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]karbamat (20 mg, 0.044 mmol) je dodat dioksan (1 ml) praćeno sa 1 ml 4 N HCl u dioksanu. Nakon 3 h, reakcija je koncentrovana i ostatak rastvoren u DCM/MeOH i filtriran kroz bazni kartridž. Koncentracija filtrata dala je (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitril (12 mg, 80%) kao braon čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 360.4 (M+H)<+>.
270D. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1 -il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitrila
[1251] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitril (2.2 mg, 9.6%) je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 56 primenom (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-8-okso-3,4,7-triazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-17-karbonitrila. MS(ESI) m/z: 683.9 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.00 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.62 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C) RT = 1.93 min, čistoća = 100% kao smeša dijastereomera; Ki Faktora XIa = 0.35 nM, Ki Kalikreina plazme = 84 nM.
Primer 271
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1252]
[1253] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin- 1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (11.7 mg, 45% prinos) je bio glavni proizvod izolovan iz pripremanja (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(5-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata, Primer 257. MS(ESI) m/z: 569.20 (M+H)<+>.
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.90 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.53 - 0.38 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.14 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 90 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,600 nM.
Primer 272
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1254]
[1255] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 269, (0.02 g, 0.027 mmol) je rastvoren u THF-u (2 mL) i konc. HCl (500 µl, 6.00 mmol) je dodata i reakciona smeša je zagrevana do 70 °C tokom 16 h. Nakon ovog vremena, rastvarači su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(5-fluoro-2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (5.3 mg, 26%). MS(ESI) m/z: 721.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 6.14 - 5.94 (m, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=17.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.64 - 0.42 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.68 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 0.73 nM, Ki Kalikreina plazme = 130 nM.
Primer 274
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,3-oksazol-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1256]
[1257] U degaziran dioksan (1 ml) rastvor (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.033 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 211, je dodat 2-(tributilstanil)oksazol (11.65 mg, 0.033 mmol), praćeno dodatkom Pd(Ph3P)4(3.76 mg, 3.25 µmol). Reakcija je mešana na 90 °C tokom 2 h, zatim ohlađen do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznoj fazi je dalo (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,3-oksazol-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.38 mg, 11% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 556.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.77 - 0.62 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.13 min, 99.0% čistoća; Ki Faktora XIa = 100 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,500 nM.
Primer 275
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[(pirazin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1258]
[1259] Zatvorena bočica za mikrotalasnu koja sadrži (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorid (0.01 g, 0.017 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 313, 2-bromopirazin (5.51 mg, 0.035 mmol) i EtOH (1 ml) je zagrejana u mikrotalasnoj na 150 °C tokom 30 min, ohlađena do st, i koncentrovana. U ostatak su dodati Cs2CO3(0.030 g, 0.093 mmol), Pd(OAc)2(1.05 mg, 4.66 µmol), Xantphos (5.39 mg, 9.31 µmol), i 2-bromopirazin (5.51 mg, 0.035 mmol), praćeno sa dioksanom (0.931 ml).
Reakciona smeša je degazirana sa Ar tokom 10 min. Bočica je zatvorena i zagrejana na 85 °C. Nakon 4 h, reakcija je ohlađena do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverznih faza je dalo (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[(pirazin-2-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.95 mg, 20% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 582.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 -0.65 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.06 min, 94.0% čistoća; Ki Faktora XIa = 560 nM.
Primer 276
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(4-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8 -ona
[1260]
[1261] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(4-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 296, da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(4-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.82 mg, 4.44 µmol, 42% prinos).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.04 min, čistoća = >95.0%; Ki Faktora XIa = 2.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 70 nM.
Primer 277
Pripremanje etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata
[1262]
[1263] U suspenziju etil 3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (3.51 mg, 0.023 mmol), K3PO4(9.79 mg, 0.046 mmol) i (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (14 mg, 0.023 mmol) u dioksanu (0.24 mL) je dodat (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (1.619 mg, 0.011 mmol). Smeša je pročišćena sa Ar, CuI (0.434 mg, 2.277 µmol) je dodat, i bočica je zatvorena. Reakcija je zagrejana na 80 °C i mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan i ostatak prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat trifluoroacetat (3.21 mg, 17% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 641.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.53 -7.47 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) : RT =7.46 min, 94% čistoća; Ki Faktora XIa = 170 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,700 nM.
Primer 278
Priprema (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2.6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1264]
[1265] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(3,4-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.85mg, 5% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 277, zamenom etil 3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata sa 3,4-dimetil-1H-pirazolom (2.189 mg, 0.023 mmol). MS(ESI) m/z: 583.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) : RT = 6.78 min, 92% čistoća; Ki Faktora XIa = 540 nM.
Primer 279
Pripremanje etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata
[1266]
[1267] Etil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat trifluoroacetat (9.9 mg, 56% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 277, zamenom etil 3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata sa etil 1H-pirazol-4-karboksilatom (3.19 mg, 0.023 mmol). MS(ESI) m/z: 627.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.30 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd, J=15.0, 9.8, 5.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A) : RT = 7.06 min, 99% čistoća; Ki Faktora XIa = 2.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 960 nM.
Primer 280
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-hidroksifenil)-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1268]
[1269] Smeša 1H-imidazola (2.21 mg, 0.033 mmol), Pd(OAc)2(0.73 mg, 3.25 µmol) i CuI (0.012 g, 0.065 mmol) u DMF-u (1.63 ml) je pročišćena sa Ar (3x), i zatim je dodat (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (0.02 g, 0.033 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 211. Reakcija je zatvorena i zagrejana na 140 °C. Nakon 5 h, reakcija je ohlađena do st. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da bi dao (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-hidroksifenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (1.76 mg, 9% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 505.6 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.35 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.47 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 57 nM, Ki Kalikreina plazme = 180 nM.
Primer 281
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1270]
[1271] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4 mg, 15% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 231, zamenom 1H-imidazola sa 4-(trifluorometil)-1H-imidazolom (0.018 g, 0.130 mmol). MS(ESI) m/z: 623.25 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.12 -1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.58 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 73 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,700 nM.
Primer 282
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona, i
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3 -metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1272]
[1273] U ohlađen (0 °C), bistar, bledo rozi rastvor (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (0.010 g, 0.014 mmol), koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 101, i piridina (0.012 ml, 0.145 mmol) je dodat MsCl (1.1 µl, 0.014 mmol). Reakcija je mešana tokom 30 min na 0 °C i zatim reakcija je zagrejana do st. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, dodat je TEA (0.020 ml, 0.145 mmol) praćeno sa MsCl (1.1 µl, 0.014 mmol). Nakon 3 h, dodatni TEA (0.020 ml, 0.145 mmol) je dodat praćeno sa dodatnim MsCl (5.5 µL, 0.070 mmol). Nakon 1 h, reakcija je zaustavljena, razblažena sa EtOAc-om i oprana sa 1.5 M K2HPO4, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije žuti ostatak. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverznih faza, je dalo nakon koncentrovanja i liofilizacije 1:1 smešu (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata i (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-metansulfonil-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16 -pentaen-8-on trifluoroacetata (0.0020 g, 18%) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 654.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.34 - 8.32 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 4H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.36 (m, 2H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.80 - 0.61 (m, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.98 i 8.11 min, čistoća = 96.9%; Ki Faktora XIa = 1.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 290 nM.
Primer 283
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1274]
[1275] (9R,13S)-13-(4-{2,3-Difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (12 mg, 100% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.007 g, 0.02 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6), 4,14,16-pentaen-8-ona (0.07 g, 0.02 mmol) primenom HATU, DBU metodologije kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 662.1(M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 -9.30 (m, 1H), 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 5.88 -5.73 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.46 - 1.16 (m, 2H), 0.84 - 0.70 (d, 3H), 0.37 - 0.17 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.73 min, čistoća = 99%; Ki Faktora XIa = 2 nM, Ki Kalikreina plazme = 570 nM.
Primer 284
Pripremanje metil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilata
[1276]
[1277] Metil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilat trifluoroacetat (10 mg, 24% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 231, zamenom 1H-imidazola sa 1H-imidazol-4-karboksilat hidrohloridom (0.025 g, 0.195 mmol). MS(ESI) m/z: 613.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.10 min, 99.9% čistoća; Ki Faktora XIa = 16 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,800 nM.
Primer 285
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(2,5-dihlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [1278]
[1279] (9R,13S)-13-[4-(2,5-Dihlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4.3 mg, 13% prinos) je manjinski proizvod izolovan iz pripremanja metil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilata, Primer 284. MS(ESI) m/z: 523.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.38 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.29 min, 98.6% čistoća; Ki Faktora XIa = 50 nM, Ki Kalikreina plazme = 770 nM.
Primer 286
Pripremanje (9R,13R)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat
[1280]
286A. Pripremanje (9R,13R)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1281]
[1282] (9R,13R)-13-Amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (15 mg, 100% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedure opisane u Intermedijeru 28, zamenom (S)-2-metil-N-[(1S)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamida (Dijastereomer B) sa (S)-2-metil-N-[(1R)-1-[6-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il]but-3-en-1-il]propan-2-sulfinamidom (Dijastereomer A). MS(ESI) m/z: 300.5 (M+H)<+>.
286B. Pripremanje (9R,13R)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il) fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1283] (9R,13R)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (7.2 mg, 19% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, primenom 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (15.4 mg, 0.050 mmol) i (9R,13R)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, (15 mg, 0.050 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 286A. MS(ESI) m/z: 590.25 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (dd, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.74 (dt, J=11.4, 5.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B): RT 1.64 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 1,800 nM.
Primer 287
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1284]
[1285] (9R,13S)-13-(4-{2,3-Difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (3 mg, 27% prinos) kao čvrsta supstanca je pripremljen putem kuplovanja 6-{2,3-difluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola (0.005 g, 0.015 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(<2>H3)metil-9-metil-3,4,7,17-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.004 g, 0.015 mmol) primenom HATU, DBU metodologije kuplovanja kao što je opisano u Primeru 56. MS m/z = 629.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.99 - 1.76 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (d, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.55 min, čistoća = 94%; Ki Faktora XIa = 4 nM, Ki Kalikreina plazme = 520 nM.
Primer 288
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline
[1286]
[1287] U rastvor metil 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilata (0.008 g, 9.51 µmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 284, u MeOH-u (1 ml) je dodat 1 N NaOH (0.057 ml, 0.057 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 24 h, reakcija je kvenčovana sa nekoliko kapi TFA. Prečišćavanje pomoću hromatografije reverznih faza je dalo trifluoroacetat 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (4.8 mg, 61% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS(ESI) m/z: 599.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.11 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.70 -7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 5.13 min, 99.5% čistoća; Ki Faktora XIa = 3.7 nM, Ki Kalikreina plazme = 450 nM.
Primer 289
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1288]
[1289] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (1.8 mg, 5% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, primenom 6-(5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ola (15.4 mg, 0.050 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,18-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, 15 mg, 0.050 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 28. MS(ESI) m/z: 590.25 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda B): RT 1.59 min, čistoća = 93%; Ki Faktora XIa = 2.3 nM, Ki Kalikreina plazme = 380 nM.
Primer 290
Pripremanje (10R,14S)-14- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,5,8-triazatriciklo[13.31.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1290]
[1291] (10R,14S)-14-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-10-metil-3,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on trifluoroacetat (0.004 g, 28%) je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 206 primenom (10R,14S)-14-amino-10-metil-3,5,8-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 38, i 4-bromopirimidin-5-amina in pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 38B. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.12 min, čistoća > 99%; Ki Faktora XIa = 2.4 nM, Ki Kalikreina plazme = 150 nM.
Primer 292
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1292]
292A i 292B. Pripremanje 7-bromo-5-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazola, i 7-bromo-5-hloro-2-(2-metoksietil)-2H-indazola
[1293] U suspenziju 7-bromo-5-hloro-1H-indazola (2.0 g, 8.64 mmol) i K2CO3(5.97 g, 43.2 mmol) u DMSO-u (9.97 mL) je dodat 1-bromo-2-metoksietan (0.812 mL, 8.64 mmol) na sobnoj temperaturi pod prekrivačem od Ar. Nakon 14 h, reakciona smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirova smeša regioizomera (1:1) je prečišćena pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije 7-bromo-5-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazol kao rano-eluirajući izomer (manje polaran) (0.766 g, 30%) i 7-bromo-5-hloro-2-(2-metoksietil)-2H-indazol kao izomer koji kasnije eluira (polarniji) (1.18 g, 47%).
292A. MS(ESI) m/z: 290 (M+H)<+>i 292 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H).
292B. MS(ESI) m/z: 290 (M+H)<+>i 292 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
292C. Pripremanje 5-hloro-1-(2-metoksietil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola
[1294] U rastvor koji se meša 7-bromo-5-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazola (0.766 g, 2.65 mmol) u dioksanu (13.23 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.773 g, 3.04 mmol) i KOAc (1.194 g, 12.17 mmol) i sistem je pročišćen sa Ar (3x). Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2kompleks (0.173 g, 0.212 mmol) je dodat, reakcija je pročišćena sa Ar, i zagrejana do 90 °C.
[1295] Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ohlađen do st, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc-om (3x). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)<+>.
292D. Pripremanje 5-hloro-1-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazola [1296] 4-Hloro-6-metoksipirimidin (0.574 g, 3.97 mmol), 5-hloro-1-(2-metoksietil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (0.891 g, 2.65 mmol) i 2 M vod Na2CO3(2.65 mL, 5.29 mmol) su dodati u DME (17.65 mL)/EtOH (2.206 mL) i pročišćeni sa Ar tokom nekoliko min. Pd(dppf)·CH2Cl2Adukt (0.216 g, 0.265 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana na 90 °C. Nakon 14 h, reakcija je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAcom, organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije braon ulje. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije 5-hloro-1-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazol (0.777 g, 92% prinos) braon ulje. MS(ESI) m/z: 319 (M+H)<+>.
292E. Pripremanje 6-(5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol trifluoroacetata
[1297] U suspenziju 5-hloro-1-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazola (0.300 g, 0.941 mmol) u ACN-u (3.14 mL) je dodat TMSI (1 mL, 7.35 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim, bistar žuti rastvor je zagrejan na 50 °C. Nakon 4 h, reakciona smeša je ohlađena do st, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije reverznih faza (PHENOMENEKS® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 30% MeOH - 70% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 90% MeOH - 10% H2O -0.1% TFA) da se dobije 6-(5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol trifluoroacetat (0.127 g, 33.3% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 291 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.9 Hz, 2H).
292F. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1298] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (6.6 mg, 29%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 primenom 6-(5-hloro-1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol trifluoroacetata i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 609 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.38 - 0.28 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.16 min, čistoća = >95%; Ki Faktora XIa = 180 nM.
Primer 293
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1299]
293A. Pripremanje 5-hloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola [1300] U rastvor 7-bromo-5-hloro-1H-indola (0.470 g, 2.039 mmol) u dioksanu (10.20 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.595 g, 2.345 mmol) i KOAc (0.921 g, 9.38 mmol), i sistem je pročišćen sa Ar (3x). Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2kompleks (0.133 g, 0.163 mmol) je dodat i reakciona smeša je ponovo pročišćena sa Ar, i zagrejana na 90 °C. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je ohlađena do st, razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc-om (3x), organske materije oprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane i sirov materijal je prenešen dalje u sledeću reakcija. MS(ESI) m/z: 278 (M+H)<+>.
293B. Pripremanje 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indola
[1301] 4-Hloro-6-metoksipirimidin (0.391 g, 2.70 mmol), 5-hloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (0.500 g, 1.801 mmol) i 2 M vod Na2CO3(1.801 ml, 3.60 mmol) su dodati u DME (14.41 mL)/EtOH (1.801 mL) i pročišćeni sa Ar tokom nekoliko min. PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adukt (0.147 g, 0.180 mmol) je dodat i zagrejano je na 90 °C. Nakon 2 h, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama korišćenjem heksana i EtOAc kao eluenata da se dobije 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indol (0.339 g, 72.5% prinos) kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 260 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.21 (br. s., 1H), 11.36 - 11.06 (m, 1H), 8.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=3.1, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
293C. Pripremanje 6-(5-hloro-1-metil-1H-indol-7-il)pirimidin-4-ola
[1302] MeI (0.212 ml, 3.39 mmol) je dodat u suspenziju 5-hloro-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indola (0.339 g, 1.305 mmol) i K2CO3(0.902 g, 6.53 mmol) u DMSO-u (5.22 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je podeljena između razblaženog NH4Cl rastvora i EtOAc. Organski sloj je opran razblaženim NaHCO3i Na2S2O3rastvorom, NaHCO3-om, slanim rastvorom, zatim osušen preko MgSO4, filtriran i uparen do suva. Ostatak je rastvoren u AcOH (5 mL) i tretiran sa 45% vod HBr i (1.73 mL, 14.36 mmol) i zagrejan do 85 °C. Nakon 2 h, reakcija je ohlađena do st, zatim koncentrovana do suva i materijal je prenešen dalje u reakciju. MS(ESI) m/z: 260 (M+H)<+>.
293D. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-1-metil-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1303] (9R,13S)-13-[4-(5-Hloro-1-metil-1H-indol-7-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (4 mg, 18%) je pripremljen na sličan način kao Primer 56 primenom 6-(5-hloro-1-metil-1H-indol-7-il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 578 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.37 - 0.29 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.19 min, čistoća = >95%; Ki Faktora XIa = 390 nM.
Primer 294
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1304]
294A. Pripremanje 5-hloro-2-(2-metoksietil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazola
[1305] 5-Hloro-2-(2-metoksietil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol je pripremljen na sličan način kao Primer 292C zamenom 7-bromo-5-hloro-1-(2-metoksietil)-1H-indazola, pripremljenog kao što je opisano u Primeru 292B sa 7-bromo-5-hloro-2-(2-metoksietil)-2H-indazolom, pripremljenim kao što je opisano u Primeru 292C. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)<+>.
294B. Pripremanje 5-hloro-2-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-2H-indazola [1306] 5-Hloro-2-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-2H-indazol (300 mg, 26%) je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 292D primenom 5-hloro-2-(2-metoksietil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazola. MS(ESI) m/z: 319 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.39 (t, J=1.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
294C. Pripremanje 6-(5-hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il)pirimidin-4-ola [1307] 6-(5-Hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il)pirimidin-4-ol, (50 mg, 18%) je pripremljen na sličan način kao Primer 292E primenom 5-hloro-2-(2-metoksietil)-7-(6-metoksipirimidin-4-il)-2H-indazola. MS(ESI) m/z: 291 (M+H)<+>i 293 (M+2+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H).
294D. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1308] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen (2 mg, 8.8%) na sličan način kao Primer 56 primenom 6-(5-hloro-2-(2-hidroksietil)-2H-indazol-7il)pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 609 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 -7.97 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.89 (m, 1H), 4.48 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.38 - 0.30 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.86 min, čistoća = >95%; Ki Faktora XIa = 6,100 nM.
Primer 295
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1309]
295A. Pripremanje 6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola [1310] 6-Hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 293A zamenom 7-bromo-5-hloro-1H-indola sa 4-bromo-6-hloro-1H-indazolom. MS(ESI) m/z: 197 (M-C6H10+H)<+>.
295B. Pripremanje 6-hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazola
[1311] 6-Hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazol (183 mg, 33%) je pripremljen na isti način kao što je opisano u Primeru 293B primenom 6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola. MS(ESI) m/z: 261 (M+H)<+>.
295C. Pripremanje 6-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il)pirimidin-4-ola
[1312] MeI (0.12 mL, 1.825 mmol) je dodat u suspenziju 6-hloro-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-1H-indazola (0.183 g, 0.702 mmol) i K2CO3(0.485 g, 3.51 mmol) u DMSO-u (2.81 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je podeljena između razblaženog vod NH4Cl rastvora i EtOAc. Organski sloj je opran sa razblaženim NaHCO3i Na2S2O3rastvorom, NaHCO3-om, slanim rastvorom, zatim osušen preko MgSO4, filtriran, i uparena do suva. Ova smeša regioizomera (2:1) je prenešena dalje u sledeću reakciju. Ostatak je rastvoren u AcOH (3 mL), tretiran sa 45% vod HBr (0.932 ml, 7.72 mmol), i zagrejan do 85 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva, i sirova reakciona smeša je prečišćena pomoću hromatografije reverznih faza (PHENOMENEKS® Luna Axia C18 5µ 30 x 100mm kolona, 10-minutni gradijent; Rastvarač A: 30% ACN - 70% H2O - 0.1% TFA; Rastvarač B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) da se dobije željeni izomer, 6-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il) pirimidin-4-ol (0.127 g, 69.4%) kao bela čvrsta supstanca i neželjeni izomer, 6-(6-hloro-2-metil-2H-indazol-4-il)pirimidin-4-ol (0.051 g, 27.9%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Metil grupa je u nižem polju za neželjeni izomer nego za željeni. MS(ESI) m/z: 261 (M+H)<+>.<1>H NMR: (400MHz, DMSO-d6) d 12.69 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
295D. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1313] (9R,13S)-13-[4-(6-Hloro-1-metil-1H-indazol-4-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen (1.5 mg, 6.9%) na sličan način kao Primer 56 primenom 6-(6-hloro-1-metil-1H-indazol-4-il) pirimidin-4-ola i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14, 16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30. MS(ESI) m/z: 579 (M+H)<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.40 min, čistoća = >95%; Ki Faktora XIa = 7,400 nM.
Primer 296
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1314]
[1315] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 233, je rastvoren u THF-u (1 mL) i HCl (0.5 mL). Rastvor je zagrevan do 70 °C tokom 8 h, zatim ohlađen do st, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(6-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (2.2 mg, 21%). MS(ESI) m/z: 669.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 - 9.54 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.76 -8.65 (m, 2H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.65 - 0.49 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.41 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 1 nM, Ki Kalikreina plazme = 43 nM.
Primer 297
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,2,3-thiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1316]
297A. Pripremanje 1 -[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]etan-1 -ona
[1318] Rastvor 4-(2-bromo-5-hlorofenil)-6-metoksipirimidina (0.173 g, 0.578 mmol), CeF (0.351 g, 2.310 mmol) u ClCH2CH2Cl-u (3 mL) je pročišćen sa Ar, i Pd(PPh3)4(0.033 g, 0.029 mmol) i 1-(trimetilsilil)etanon (0.165 mL, 1.155 mmol) su dodati. Reakciona smeša je pročišćen sa Ar, zatvorena i zagrevana na 75 °C tokom 2 dana zatim ohlađena do st. Heksan (1 ml) je dodat, reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od CELITE®, isprana sa 10 ml EtOAc, filtrat koncentrovan. Prečišćavanje pomoću hromatografije na normalnim fazama je dalo 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil] etan-1-on (0.057 g, 38% prinos). MS(ESI) m/z: 263.08 (M+H)<+>.
297B. Pripremanje N'-{1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]etenil} etoksikarbohidrazida
[1319]
[1320] U rastvor 1-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)etanona (0.057 g, 0.217 mmol) i etil hidrazinkarboksilata (0.022 g, 0.217 mmol) u EtOH-u (3 mL) je dodato 2 kapi konc. vod HCl. Reakcija je zagrevana na 75 °C tokom 2 h. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je koncentrovana da se dobije sirova čvrsta supstanca N'-{1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]etenil}etoksikarbohidrazid. MS(ESI) m/z: 349.4 (M+H)<+>.
297C. Pripremanje 4-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-metoksipirimidina
[1321]
[1322] U N'-{1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]etenil} etoksikarbohidrazid (0.076 g, 0.217 mmol) u bočici je dodat SOCl2(0.32 ml, 4.34 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min, zatim zagrevan na 60 °C tokom 1 h. Nakon ovog vremena, rastvor je ohlađen do st. U reakcionu smešu je dodat MeOH, i rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije 4-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol (0.017 g, 26% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 305.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
297D. Pripremanje 6-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]pirimidin-4-ola
[1323]
[1324] 4-(4-Hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-1,2,3-tiadiazol (0.059 g, 0.194 mmol) u AcOH (2 ml) je dodat 48% vod HBr (1.1 ml, 9.68 mmol), i rastvor je zagrevan na 85 °C tokom 1 h zatim ohlađen do st. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u, opran sa zas vod NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije 6-(5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il) fenil)pirimidin-4-ol (0.053 g, 94% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 291.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=0.7 Hz, 1H).
297E. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1325] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.006 g, 7.7%) je pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u Primeru 56 primenom (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 30, i 6-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4il)fenil]pirimidin-4-ola, MS(ESI) m/z: 609.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD δ 8.93 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 6H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.63 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.80 min, čistoća > 96%; Ki Faktora XIa = 1.6 nM, Ki Kalikreina plazme = 520 nM.
Primer 298
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1326]
298A. Pripremanje 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenil)-6-metoksipirimidina
[1327] 4-(3-Hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-6-metoksipirimidin (42 mg, 25% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 238C, zamenom 1H-pirazol-4-karbonitrila sa 4-(trifluorometil)-1H-pirazolom (37.3 mg, 0.274 mmol). MS(ESI) m/z: 373.3 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
298B. Pripremanje 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) fenil)pirimidin-4-ola
[1328] 6-(3-Hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pirimidin-4-ol (0.017 g, 42.1% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura koja je opisana za pripremanje 1-[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila kao što je opisano u Intermedijeru 18C, zamenom 1-[4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-karbonitrila sa 4-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)6-metoksipirimidinom (0.042 g, 0.113 mmol). MS(ESI) m/z: 359.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.50 (t, J=1.1 Hz, 1H).
298C. Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{3-hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1329] (9R,13S)-13-(4-{3-Hloro-2-fluoro-6-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (13 mg, 37% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenom 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 6-(3-hloro-2-fluoro-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)pirimidin-4-olom (17 mg, 0.047 mmol). MS(ESI) m/z: 641.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 1.69 -1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (m., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 8.81 min, čistoća = 99%; Ki Faktora XIa = 3.8 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,200 nM.
Primer 299
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona [1330]
299A. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1331] (9R,13S)-13-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (78 mg, 89% prinos) je pripremljen na sličan način kao što su procedure opisane u Primeru 56, primenom 6-(3-hloro-2,6-difluorofenil)pirimidin-4-ola (0.033 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 4, i (9R,13S)-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.057 g, 0.137 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 19. MS(ESI) m/z: 641.6 [M+H]<+>.
299B. Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata
[1332] U rastvor (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (78 mg, 0.122 mmol), u DCM-u (1.6 mL) je dodat TFA (0.4 mL, 5.19 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep HPLC purifikacije da se dobije (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (70 mg, 0.112 mmol, 92% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.92 - 7.71 (m, 3H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.64 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 511.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.47 min, čistoća = 94.0%; Ki Faktora XIa = 970 nM.
Primer 300
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona.
[1333]
[1334] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.0072 g, 37.8%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 297 primenom (9R,13S)-13-amino-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 32. MS(ESI) m/z: 573.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.46 min, čistoća > 99%; Ki Faktora XIa = 1.5 nM, Ki Kalikreina plazme = 280 nM.
Primer 301
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1335]
[1336] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 323, (0.02 g, 0.027 mmol) je rastvoren u THF-u (2 mL) i HCl (500 µl, 6.00 mmol) i zagrevan do 70 °C tokom 16 h. Rastvarači su koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on. (1.1 mg, 6%). MS(ESI) m/z: 703.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.84 - 8.69 (m, 2H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.27 (br. s., 2H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.53 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.58 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 0.16 nM, Ki Kalikreina plazme = 8 nM.
Primer 302
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1337]
[1338] (9R,13S)-13-[4-(3-Hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-4-(pirimidin-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (13.7 mg, 0.019 mmol, 33% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-jodopirimidina (24 mg, 0.117 mmol) i (9R,13S)-13-[4-(3-hloro-2,6-difluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetata (30 mg, 0.059 mmol), kao što je opisano u Primeru 299.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.28 (br. s., 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 589.2 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.64 min, čistoća = 100.0%; Ki Faktora XIa = 100 nM, Ki Kalikreina plazme = 530 nM.
Primer 303
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridazin-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1339]
[1340] U degaziran rastvor (9R,13S)-13-[4-(5-hloro-2-jodofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (20 mg, 0.033 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 211, 4-(tributilstanil)piridazina (18.01 mg, 0.049 mmol), CuI (1.24 mg, 6.51 µmol), i CsF (9.88 mg, 0.065 mmol) u ACN-u (1 ml) je dodat Pd(Ph3P)4(3.76 mg, 3.25 µmol). Nakon mešanja na 45 °C tokom 2 h, reakcija je ohlađena do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznim fazama je dalo (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridazin-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (14.9 mg, 67% prinos). MS(ESI) m/z: 567.35 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 9.19 (m, 2H), 9.09 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.50 - 0.32 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.28 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 110 nM, Ki Kalikreina plazme = 9,300 nM.
Primer 304
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(2-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1341]
[1342] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(2-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-jodopirimidin-2-ola (9.63 mg, 0.043 mmol) da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(2-hidroksipirimidin-5-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.9 mg, 1.032 µmol, 2% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.85 - 8.66 (m, 4H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.24 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.50 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 670.2 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.39 min, čistoća = 90.0%; Ki Faktora XIa = 0.17 nM, Ki Kalikreina plazme = 14 nM.
Primer 305
Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15, 17-heksaen-9-ona
[1343]
305A. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridin-3 -il)but-3 -en-1 -il)karbamata
[1344] U rastvor 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborinana) (2.9 g, 12.84 mmol) i (S)-terc-butil (1-(5-bromopiridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamata (3.0 g, 9.17 mmol) u toluenu (38.8 mL) su dodati KOAc (2.70 g, 27.5 mmol) i Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2Adukt (0.599 g, 0.733 mmol). Reakcija je pročišćen sa Ar tokom 10 min i zatim zagrevana na 90 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc-om i zatim filtrirana kroz CELITE®. Filtrat je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. MS(ESI) m/z: 293 (M-C6H10+H)<+>.
305B. Pripremanje (S)-terc-butil (1-(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)karbamata
[1345] (S)-terc-Butil (1-(5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)piridin-3-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.5 g, 4.16 mmol), 4-bromopiridin-3-amin (0.72 g, 4.16 mmol), 4 M NaHCO3 (3.12 mL, 12.49 mmol) su dodati u dioksan (5 mL) i pročišćeni sa Ar. Nakon 15 min, Pd(PPh3)4(0.241 g, 0.208 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100ml) i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x50ml), oprana sa slanim rastvorom, osušena i uparena do crnog ulja i dalje je prenešena u sledeću reakciju. MS(ESI) m/z: 341.2 (M+H)<+>.
305C. Pripremanje terc-butil ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)karbamata
[1346] (R)-2-Metilbut-3-enska kiselina (0.576 g, 5.76 mmol), (S)-terc-butil (1-(3'-amino-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)karbamat (1.4 g, 4.11 mmol), piridin (0.998 ml, 12.34 mmol) u EtOAc-u (43.8 ml) su ohlađeni do 0 °C. T3P® (50%mas u EtOAc-u) (5.23 g, 8.23 mmol) je dodat i rastvoru je dopušteno da postepeno dostigne st. Nakon 3 h, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama primenom EtOAc i MeOH kao eluenata da se dobije terc-butil ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)karbamat (747 mg, 43%) kao braon ulje. MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.38 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.75 -5.65 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 3H), 3.71 (d, J=11.0 Hz, 3H), 3.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.66 -2.46 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 9H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H).
305D. Pripremanje terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,17-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata
[1347] terc-Butil ((S)-1-(3'-((R)-2-metilbut-3-enamido)-[3,4'-bipiridin]-5-il)but-3-en-1-il)karbamat (0.747 g, 1.768 mmol) i pTsOH (0.689 g, 3.62 mmol) su dodati u EtOAc (1040 mL) i zagrejani do 60 °C dok se pročišćava sa Ar. Nakon 1 h, Grubsov katalizator druge generacije (0.600 g, 0.707 mmol) je dodat i smeša je mešana na 60 °C preko noći. Reakcija je kvenčovana sa zas NaHCO3om (150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (100 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama DCM i MeOH kao eluenti da se dobije terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamat (0.180 g, 25.8% prinos) kao mrkožuta čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 395.2 (M+H)<+>.
305E. Pripremanje terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-5,8,17-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15, 17-heksaen-14-il]karbamata
[1348] PtO2(10.36 mg, 0.046 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-[(10R,11E,14S)-10-metil-9-okso-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,11,15,17-heptaen-14-il]karbamata (0.180 g, 0.456 mmol) u EtOH-u (20 mL) i podvrgnut atmosferi H2(55 psi). Nakon 3 h, suspenzija je filtrirana kroz CELITE® čep i filtrat koncentrovan i prenešen dalje u sledeću reakciju. MS(ESI) m/z: 397.2 (M+H)<+>.
305F. Pripremanje (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>] nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona
[1349] TFA (0.70 mL, 9.08 mmol) je dodat u rastvor koji se meša terc-butil N-[(10R,14S)-10-metil-9-okso-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-14-il]karbamata (0.180 g, 0.454 mmol) u DCM-u (5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je podeljen između EtOAc i zas NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen prekoNa2SO4, filtriran, i koncentrovan da se dobije (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-on (0.037 g, 27.5%) kao braon film. MS(ESI) m/z: 297.2 (M+H)<+>.
305G. Pripremanje (10R,14S)-14-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciklo [13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-ona, bis-trifluoroacetata
[1350] (10R,14S)-14-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-10-metil-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka1(19),2,4,6,15,17-heksaen-9-on, bis-trifluoroacetat je pripremljen (5.2 mg, 11%) na sličan način kao Primer 56 primenom (10R,14S)-14-amino-10-metil-5,8,17-triazatriciklo[13.3.1.0<2,7>]nonadeka-1(19),2(7),3,5,15,17-heksaen-9-ona i 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola, pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 15. MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.19 - 9.13 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 3H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.96 min, čistoća = 93%; Ki Faktora XIa = 0.17 nM, Ki Kalikreina plazme = 25 nM.
Primer 306
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piperidin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1351]
[1352] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 101, (0.020 g, 0.035 mmol), terc-butil 4-jodopiperidin-1-karboksilat (11 mg, 0.035 mmol), Cs2CO3(0.023 g, 0.069 mmol), i DMF (2 mL) su dodati u bočicu sa poklopcem sa Teflon membranom. Smeša je zagrejana do 100 °C tokom 12 h, nakon čega je ohlađena do st i DCM (2 mL) i TFA (1 mL) su dodati i meša se tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(piperidin-4-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3 mg, 14%). MS(ESI) m/z: 659.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.48 7.40 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.05 - 5.85 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.70 - 0.49 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.31 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 700 nM.
Primer 307
Pripremanje 1-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila
[1353]
[1354]1-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonitril trifluoroacetat (2 mg, 43% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, zamenom 6-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}pirimidin-4-ola sa 1-(4-hloro-3-fluoro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-1H-pirazol-4-karbonitrilom (2 mg, 6.34 µmοl) pripremljenim kao što je opisano u Primeru 238C. MS(ESI) m/z: 598.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 - 8.67 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.71 (td, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.58 min, čistoća = 97.1%; Ki Faktora XIa = 2 nM, Ki Kalikreina plazme = 1,500 nM.
Primer 308
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(1H-imidazol-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1355]
[1356] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(1H-imidazol-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 4-jodo-1-tritil-1H-imidazola (18.9 mg, 0.043 mmol) praćeno uklanjanjem zaštite primenom 50% TFA u DCM-u i Et3SiH kao čistača da bi se dobio (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(1H-imidazol-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (3.3 mg, 3.5 µmol, 7% prinos).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 6.41 (s, 1H), 6.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.2 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 5.74 min, čistoća = 80.0%; Ki Faktora XIa = 1.9 nM, Ki Kalikreina plazme = 180 nM.
Primer 309
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1357]
[1358] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo
[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (9 mg, 33%) kao svetlo braon prašak je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 5-jodo-1H-1,2,4-triazola. MS(ESI) m/z: 643.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.18 - 6.04 (m, 1H), 2.92 -2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.8 Hz, 2H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 6.27 min, čistoća = 95%; Ki Faktora XIa = 3 nM, Ki Kalikreina plazme = 220 nM.
Primer 310
Pripremanje N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[1359]
310A. Pripremanje N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[1360] TEA (0.71 ml, 5.09 mmol) je dodat u rastvor 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)anilina (1 g, 4.24 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Intermedijeru 8A, i TFAA (0.72 ml, 5.09 mmol) u DCM-u (25 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakcija je razblažena sa DCM-om, oprana sa zas NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana. Žuta čvrsta supstanca je dobijena kao N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (1.4 g, 99% prinos). MS(ESI) m/z: 332.0 (M+H)<+>.
310B. Pripremanje N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[1361] Bistar žuti rastvor N-(4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.4 g, 4.22 mmol) u HOAc (10 ml) i 48% vod HBr (2.39 ml, 21.10 mmol) je zagrevan do 60 °C tokom 3 h, zatim ohlađen do st, i reakcija je koncentrovana. EtOAc (∼400 ml) je dodat u ostatak, praćeno sa zas NaHCO3-om. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran sa zas NaHCO3-om, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je suspendovan u DCM-u, i čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je prečišćen pomoću hromatografije na normalnim fazama da se dobije N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid (0.095 g, 7% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 318.0 (M+H)<+>.
310C. Pripremanje N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid trifluoroacetata
[1362] N-(4-Hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamid trifluoroacetat (0.113 g, 63% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 56, primenom N-(4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.095 g, 0.301 mmol). MS(ESI) m/z: 600.0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.58 - 0.39 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.82 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 1.7 nM, Ki Kalikreina plazme = 180 nM.
Primer 311
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1363]
[1364] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15
tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on, pripremljen kao što je opisano u Primeru 319, (0.02 g, 0.027 mmol) je rastvoren u THF-u (2 mL) i konc. HCl (500 µl, 6.00 mmol) i zagrevan do 70 °C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do st i rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-hidroksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on(15 mg, 64%). MS(ESI) m/z: 703.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.48 (dd, J=6.6, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.36 min, čistoća = 97.6%; Ki Faktora XIa = 19 nM, Ki Kalikreina plazme = 800 nM.
Primer 312
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1365]
[1366] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-9-metil-3-(1H-pirazol-3-il)-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 3-jodo-1-tritil-1H-pirazola (18.9 mg, 0.043 mmol) praćeno uklanjanjem zaštite primenom 50% TFA u DCM-u i Et3SiH kao čistača da bi se dobio (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-4-(1H-imidazol-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5.3 mg, 3.5 µmol, 7% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.24 - 6.96 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.80 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.42 -3.33 (m, 1H), 2.29 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.48 min, čistoća = 99.0%; Ki Faktora XIa = 28 nM, Ki Kalikreina plazme = 720 nM.
Primer 313
Pripremanje (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1367]
[1368] U rastvor N-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (0.111 g, 0.185 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 310, u MeOH-u (2 ml) je dodata 1.25 M HCl u MeOH-u (0.5 ml, 0.625 mmol). Nakon mešanja na 75 °C tokom 1 h, reakcija je ohlađen do st, koncentrovana i liofilizirana preko noći da se dobije (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorid (0.1 g, 94% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Od ovog materijala, 10 mg je prečišćeno pomoću hromatografije reverznih faza da se dobije (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat. MS(ESI) m/z: 504.4 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.31 -2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.69 - 0.54 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B): RT = 1.45 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 57 nM, Ki Kalikreina plazme = 2,400 nM.
Primer 314
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[(pirimidin-4-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1369]
[1370] Smeša (9R,13S)-13-[4-(2-amino-5-hlorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il]-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on hidrohlorida (0.01 g, 0.017 mmol), 4-bromopirimidin hidrohlorida (6.78 mg, 0.035 mmol), pripremljeno kao što je opisano u Primeru 313, u EtOH-u (1 ml) je zagrevana u mikrotalasnoj na 150 °C tokom 30 min, ohlađena do st i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću hromatografije na reverznim fazama je dalo (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[(pirimidin-4-il)amino]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (6.3 mg, 45% prinos). MS(ESI) m/z: 582.2 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, CD3OD) 88.88 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.16 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 6,000 nM.
Primer 315
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(aminometil)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1371]
315A. Pripremanje terc-butil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzilkarbamata [1372]
[1373] U bočici za mikrotalasnu, je uzet terc-butil 2-bromo-4-hlorobenzilkarbamat (0.78 g, 2.43 mmol) i rastvoren u dioksanu (10 ml) i rastvor je pročišćen sa Ar tokom 0.5 h. U ovaj rastvor je zatim dodat 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.93 g, 3.64 mmol), praćeno sa KOAc-om (0.64 g, 6.56 mmol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2aduktom (0.06 g, 0.07 mmol) i reakcija je zatvorena. Bočica za mikrotalasnu je zagrejana na 80 °C preko noći. LCMS je potvrdila stvaranje željenog proizvoda boronat/boronska kiselina i reakcija je ohlađen do st. Ovome je dodat hlorometoksipirimidin (0.351 g, 2.43 mmol) praćeno dodatkom 2 M vod Na2CO3(3.04 ml) i reakciona smeša je pročišćena sa Ar tokom 0.5 h praćeno dodatkom Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2adukta (0.06 g, 0.07 mmol) i reakcija je ponovo zatvorena. Reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 1 h zatim ohlađena do st i reakcija je kvenčovana sa vodom (100 ml). Organske supstance su ekstrahovane sa EtOAc-om (2x200ml), osušene i uparene do crnkastog ulja. Prečišćeno pomoću ISCO kolone sa 40g silika gela i eluiranjem sa Heks:EtOAc je dalo čist proizvod kao uljanu masu. LCMS m/z = 350.08 (M+H)<+>.
315B. Pripremanje terc-butil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzilkarbamata [1374] Terc-butil 4-hloro-2-(6-metoksipirimidin-4-il)benzilkarbamat je uzet u malu bočicu i u ovo je dodata AcOH (1 ml) praćeno sa 48% vod HBr (0.1 ml), zatvorena je i zagrevana na 80 °C tokom 1 h. LCMS je potvrdila pik proizvoda i masu od 336 (M+H)<+>. Rastvor je ohlađen i koncentrovan pod strujom N2do uljane mase i dioksan (3 ml) je dodat pri čemu se čvrsta supstanca istaložila. Rastvor je dekantovan i ostatak je rastvoren u DMF-u (3 ml) i prenešen u rastvor dioksana (2 ml). Ovome je dodat Boc2O (0.1 g) praćeno sa TEA (2 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. U ovaj rastvor je dodat NaOH rastvor (IN, 5 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (2x50ml). Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan do tamno braon ulja. Prečišćavanje putem prep HPLC primenom MeOH/voda/TFA gradijenta je dalo terc-butil 4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)benzilkarbamat (0.05 g).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.32 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). MS m/z = 236.1 (M+H)<+>.
315C. Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[2-(aminometil)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1375] (9R,13S)-13-{4-[2-(Aminometil)-5-hlorofenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on (4 mg, 42% prinos) je pripremljen kao čvrsta supstanca, putem kuplovanja N-{[4-hloro-2-(6-hidroksipirimidin-4-il)fenil]metil}karbamata (0.005 g, 0.015 mmol) i (9R,13S)-13-amino-3-(difluorometil)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.005 g, 0.015 mmol) primenom HATU, DBU metodologije kuplovanja opisane u Primeru 56. MS m/z = 554.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 - 9.43 (m, 1H), 9.11 - 9.04 (m, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.01 (m, 2H), 6.84 -6.74 (m, 1H), 6.08 - 5.91 (m, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.30 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (d 3H), 0.53 - 0.27 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda B) RT = 1.17 min, čistoća = 96%: Ki Faktora XIa = 43 nM, Ki Kalikreina plazme = 4,900 nM.
Primer 316
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1376]
[1377] (9R,13S)-13-{4-[5-Hloro-2-(piridin-2-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (13.3 mg, 51% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 303, zamenom 4-(tributilstanil)piridazina sa 2-(tributilstanil)piridinom (17.96 mg, 0.049 mmol), i reakciono vreme je bilo 2 h na 45 °C i zatim 6 h na 90 °C. MS(ESI) m/z: 566.15 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.52 - 0.33 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.12 min, 100% čistoća; Ki Faktora XIa = 350 nM.
Primer 317
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1378]
[1379] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 3-jodo-2-metoksipiridina (39 mg, 0.164 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.05 g, 0.082 mmol), kao što je opisano u Primeru 196, da se dobije (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-3-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (49 mg, 71% prinos) kao svetlo zelena čvrsta supstanca. MS(ESI) m/z: 717.5 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 0.95 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.69 - 0.45 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT = 10.02 min, čistoća = 99.2%; Ki Faktora XIa = 18 nM, Ki Kalikreina plazme = 850 nM.
Primer 318
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1380]
[1381] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (0.83 mg, 0.908 µmοl, 1% prinos) kao manjinski proizvod je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 4-jodo-6-metoksipirimidina (19.35 mg, 0.082 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (50 mg, 0.082 mmol), kao što je opisano u Primeru 196.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H). MS(ESI) m/z: 718.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.47 min, čistoća = 91.0%; Ki Faktora XIa = 280 nM, Ki Kalikreina plazme = 5,200 nM.
Primer 319
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1382]
[1383] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-metoksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5.5 mg, 6.28 µmol, 7% prinos) kao glavni proizvod je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 4-jodo-6-metoksipirimidina (19.35 mg, 0.082 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (50 mg, 0.082 mmol), kao što je opisano u Primeru 196.<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.43 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 718.3 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 9.90 min, čistoća = 95.0%; Ki Faktora XIa = 4 nM, Ki Kalikreina plazme = 100 nM.
Primer 320
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-hidroksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1384]
[1385] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(6-hidroksipirimidin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on trifluoroacetat (5.4 mg, 6.47 µmol, 26% prinos) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 296.
<1>H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.85 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 2.86 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.5 [M+H]<+>. Analitička HPLC (Metoda A): RT = 7.47 min, čistoća = 98.0%; Ki Faktora XIa = 0.2 nM, Ki Kalikreina plazme = 39 nM.
Primer 321
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il] fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-ona
[1386]
[1387] (9R,13S)-13-(4-{5-Hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-4-(2-metoksipiridin-4-il)-9-metil-3,4,7,15
tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2,5,14,16-pentaen-8-on (4 mg, 6%) je pripremljen na sličan način kao procedura opisana u Primeru 216, primenom 4-jodo-2-metoksipiridina (39 mg, 0.164 mmol) i (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-9-metil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona (0.05 g, 0.082 mmol), kao što je opisano u Primeru 196. MS(ESI) m/z: 717.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (dd, J=18.3, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.81 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=18.9 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). Analitička HPLC (Metoda C): RT = 1.81 min, čistoća = 100%; Ki Faktora XIa = 0.6 nM, Ki Kalikreina plazme = 17 nM.
Pripremanje Primera 322 do 352
[1388] Sledeća jedinjenja su napravljena paralelno primenom sledeće procedure: Reagensi su odmereni u BIOTAGE® bočicama od 0.5 - 2 mL za mikrotalasnu. Polazni (štok) rastvori su napravljeni za dodatak reagensa : Rastvoreno 472.9 mg osnovne supstance u 18.6 mL 1,4-dioksana (0.04M). Rastvoreno 265.7 mg kalijum karbonata u 6.2 mL vode 0.3 M). U svaku bočicu za mikrotalasnu koja sadrži reagens je dodat Si-DPP-Pd (12.40 mg, 3.72 µmοl) preko ArgoScoop, 0.600 mL osnovnog rastvora, i 0.200 mL rastvora kalijum karbonata. Reakcije su postavljene redom za reagovanje na BIOTAGE® Initiator (400 W) mikrotalasnoj tokom 30 min na 120 °C sa 10 sekundi predmešanja i primenom fiksnog vremena zadržavanja.
[1389] Nakon završetka radnje u mikrotalasnoj, reakcione smeše su koncentrovane, zatim popnovo rastvorene u 1.8 mL DMF i filtrirane kroz 45 µM špric filter. Dobijeni bistri rastvori su prečišćeni putem preparativne LC/MS sa sledećim uslovima: Kolona: XBridge C18, 19 x 100 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Gradijent: 40-80% B tokom 10 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja. Gradijent je varirao za svaku reakciju zavisno od polarnosti jedinjenja.
[1390] Čistoća jedinjenja je dodeljena na osnovu metoda ispod.
[1391] Metoda A: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM amonijum acetatom; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 min, zatim 0.75-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.
[1392] Metoda B: Kolona: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom; Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 min, zatim 0.75-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.
Primer 322
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-metilfenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1393]
[1394] MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)<+>.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 5.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.41 - 0.26 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.02 min, čistoća =98.7%; Ki Faktora XIa = 180 nM. Primer 323
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-hlorofenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1395]
[1396] MS(ESI) m/z: 599.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J=5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.07 -1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.43 - 0.29 (m, 1H). Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.03 min, čistoća =94.8%; Ki Faktora XIa = 7,500 nM.
Primer 324
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(3-metoksifenil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1397]
[1398] MS(ESI) m/z: 595.1 (M+H)<+>.;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 -7.37 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.78 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 -1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.43 - 0.29 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.91 min, čistoća =97.5%; Ki Faktora XIa = 550 nM.
Primer 325
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(2-metilfenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1399]
[1400] MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.31 -7.18 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 5.85 - 5.78 (m, 2H), 4.00 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.49 -1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.31 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.05 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 3,900.
Primer 326
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(trifluorometoksi)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1401]
[1402] MS(ESI) m/z: 649 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.52 -1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.34 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.14 min, čistoća =100%.; Ki Faktora XIa = 640.
Primer 327
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(2-hlorofenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1403]
[1404] MS(ESI) m/z: 599 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 5.93, 5.91 (2s, 1H), 5.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01, 4.00 (2s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.45 - 0.31 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.01 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 3,300 nM. Primer 329
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1405]
[1406] MS(ESI) m/z: 633.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.38 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.32 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.09 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 380 nM.
Primer 330
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(propan-2-ilsulfanil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>] oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1407]
[1408] MS(ESI) m/z: 639.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.42 - 0.28 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.25 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 400 nM.
Primer 331
Pripremanje 4-(4-hloro-2- {1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7, 15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzen-1-sulfonamida
[1409]
[1410] MS(ESI) m/z: 644 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.54 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 130 nM. Primer 332
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[4-(difluorometoksi)fenil]fenil} -6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1411]
[1412] MS(ESI) m/z: 631 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.49 -7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.97 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 180 nM. Primer 333
Pripremanje N-[3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metansulfonamida
[1413]
[1414] MS(ESI) m/z: 658 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.49 - 0.35 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.68 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 1,200 nM.
Primer 334
Pripremanje 3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzonitrila
[1415]
[1416] MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 - 0.36 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.8 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 1,600 nM.
Primer 335
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[3-(trifluorometoksi)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1417]
[1418] MS(ESI) m/z: 649 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.49 - 0.36 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.13 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 3,700 nM.
Primer 336
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(3-metansulfonilfenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1419]
[1420] MS(ESI) m/z: 643 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24, 9.21 (s, 1H), 9.02, 8.79 (2s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, J=14.0, 4.9 Hz, 1H), 8.17 - 7.43 (m, 9H), 7.07, 6.32 (2s, 1H), 5.99 - 5.78 (m, 1H), 4.01 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.91, 3.11 (2s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.41 -2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.26 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 3H), 0.55 - 0.35 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.65 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 1,200 nM.
Primer 337
Pripremanje metil 4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzoata
[1421]
[1422] MS(ESI) m/z: 623.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.82 -5.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.42 - 0.25 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.91 min, čistoća =98.6%; Ki Faktora XIa = 750 nM.
Primer 338
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(3-metilfenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1423]
[1424] MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.38 -1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.03 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 1,400 nM.
Primer 339
Pripremanje 4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzonitrila
[1425]
[1426] MS(ESI) m/z: 590.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.49 - 0.33 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.8 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 290 nM.
Primer 340
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1427]
[1428] MS(ESI) m/z: 618.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.47 -7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.45 - 0.32 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.02 min, čistoća=100%; Ki Faktora XIa = 1,300 nM.
Primer 341
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(izohinolin-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1429]
[1430] MS(ESI) m/z: 616 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J=16.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.43 (br. s., 1H), 8.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.19 -1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.85 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.41 - 0.28 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda B): RT =1.32 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 6,500 nM.
Primer 342
Pripremanje metil 3-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)benzoata
[1431]
[1432] MS(ESI) m/z: 623.2 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 -7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.86 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 -0.36 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.87 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 2,200 nM.
Primer 343
Pripremanje N-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)fenil]metansulfonamida
[1433]
[1434] MS(ESI) m/z: 657.9 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.33 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda B): RT =1.63 min, čistoća =97.8%; Ki Faktora XIa = 450 nM.
Primer 344
Pripremanje (9R,13S)-13-(4- {5-hloro-2-[3-(trifluorometil)fenil]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1435]
[1436] MS(ESI) m/z: 633 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.50- 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 - 0.38 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =2.06 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 4,800 nM.
Primer 345
Pripremanje (9R,13S)-13- {4-[5-hloro-2-(4-metoksifenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1437]
[1438] MS(ESI) m/z: 595 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.89 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 350 nM.
Primer 346
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]-6-okso-1 ,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1439]
[1440] MS(ESI) m/z: 599 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.49 - 0.34 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda B): RT =2 min, čistoća =95.5%; Ki Faktora XIa = 220 nM.
Primer 347
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(piridin-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1441]
[1442] MS(ESI) m/z: 566.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.52 min, čistoća =98.9%; Ki Faktora XIa = 2,000 nM.
Primer 348
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(izohinolin-7-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1443]
[1444] MS(ESI) m/z: 616 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.47 - 0.32 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.77 min, čistoća =94.8%; Ki Faktora XIa = 260 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,600 nM.
Primer 349
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(pirimidin-5-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1445]
[1446] MS(ESI) m/z: 567 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 3H), 7.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.4 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 16 nM, Ki Kalikreina plazme = 3,000 nM.
Primer 350
Pripremanje etil 2-[4-(4-hloro-2-{1-[(9R,13S)-3,9-dimetil-8-okso-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-13-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il}fenil)-1H-pirazol-1-il]acetata
[1447]
[1448] MS(ESI) m/z: 631.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (br. s., 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 -2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, J=7.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.52 -1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.99 min, čistoća =96.9%; Ki Faktora XIa = 600 nM.
Primer 351
Pripremanje (9R,13S)-13-{4-[5-hloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il}-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo[12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1449]
[1450] MS(ESI) m/z: 583.1 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.55 min, čistoća =95.5%; Ki Faktora XIa = 96 nM.
Primer 352
Pripremanje (9R,13S)-13-(4-{5-hloro-2-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-1-il)-3,9-dimetil-3,4,7,15-tetraazatriciklo [12.3.1.0<2,6>]oktadeka-1(18),2(6),4,14,16-pentaen-8-ona
[1451]
[1452] MS(ESI) m/z: 649.3 (M+H)<+>;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.67 -7.56 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.96 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.51 - 0.38 (m, 1H); Analitička HPLC (Metoda A): RT =1.99 min, čistoća =100%; Ki Faktora XIa = 7nM.

Claims (18)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa Formulom (I): ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od 6-očlanog aril i 5- do 6-očlanog heterociklil, pri čemu navedeni aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<4>; prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>ili 5- do 10-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)pi po izboru supstituisan sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<3>; G<1>je nezavisno odabrano od C3-10karbociklil i 5- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa, gde valence dozvoljavaju, jednim ili više R<8>; X je nezavisno odabrano od C4-8alkilen i C4-8alkenilen, pri čemu navedeni alkilen i alkenilen su supstituisani sa R<1>i R<2>; alternativno jedan ili više atoma ugljenika navedenih alkilena i alkenilena mogu biti zamenjeni sa O, C=O, S(=O)p, S(=O)pNH, i NR<15>; Y je nezavisno odabrano od -CR<13>NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)pNH-, -NHS(=O)p-, i C1-2alkilen; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, haloalkil, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi po izboru supstituisan sa R<6>, i C3-6cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za isti atom ugljenika, oni zajedno formiraju okso grupu ili C3-6cikloalkil; po izboru, kada su R<1>i R<2>vezani za atome ugljenika koji su susedni jedni drugima, oni zajedno formiraju vezu ili karbociklil; po izboru, R<1>i R<15>ili R<2>i R<15>uzeti zajedno formiraju prsten; R<3>je nezavisno odabrano od H, NO2, =O, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkinil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =O)OR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NR<9>C(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CR<9>NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>C( =S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pR<5>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NR<9>S(=O)pR<5>, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na heterociklilu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, NH2, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -CH2OH, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -CO2(C1-4alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alkil), -C(=O)N(C1-4alkil)2, -S(=O)2C1-4alkil, -S(=O)2NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3- 10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; alternativno, R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, alkoksi, halogen, amino, C1-3haloalkil, i C1-3alkil; R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, -(CH2)nCN, C1-6alkil, amino, aminoalkil, haloalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilkarbonil, karboksil, karboksil estar, amid, haloalkilaminokarbonil, arilalkilaminokarbonil, haloalkilaminokarbonil, alkoksikarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, arilalkilkarbonil, ariloksi, heteroariloksi, alkiltio, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, sulfonamid, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; alternativno, dve susedne R<8>grupe uzete zajedno formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa R<10>; R<9>je H ili C1-6alkil; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), halogen, -(CH2)nCN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, S(=O)pNR<12>R<12>, i C(=NOH)NH2; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<13>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od H, C1-4haloalkil, C1-4alkil, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4alkil), C(=O)O(CH2)2O(C1-4alkil), C(=O)O(C1-4haloalkil), CH2C(=O)OH, CH2C(=O)O(C1-4alkil), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-4alkil), C(=O)N(C1-4alkil)2, i -C(=O)NH(C1-4alkoksi); R<15>je H ili C1-6alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima Formulu (IIa):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od 6-očlani aril i 5- do 6-očlani heterociklil; prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil ili 5- do 10-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)p; G<1>je nezavisno odabrano od C3-6karbociklil i 5- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su supstituisani sa 1-4 R<8>; W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil); Y je nezavisno odabrano od -CR<13>NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), hidroksil, i alkoksi (po izboru supstituisan sa R<6>), i C3-5cikloalkil po izboru supstituisan sa R<6>; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)0-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, halogen, CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alkil), -C(=O)N(C1-4alkil)2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), C3-10karbociklil i 4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C3-10karbociklil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, hidroksil, halogen, C1-2haloalkil, i C1-2alkil; R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, haloalkilkarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, hidroksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, arilalkilkarbonil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, i -(CH2)n-4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; alternativno, dve susedne R<8>grupe i G1formiraju fuzionisanu heterocikličnu grupu odabranu od
    R<9>je H ili C1-6alkil; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, -(CH2)nCN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, i -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<10'>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), i -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>); R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; R<13>je, nezavisno u svakom slučaju, odabrano od H, CF3, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4alkil), i -C(=O)NH2(C1-4alkoksi); n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 koje ima Formulu (IIb):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; prsten B je 5- do 10-očlani heterociklil ili 5- do 6-očlani heterociklil koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<3c>, O, i S(O)p; W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil); Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; G<3>je nezavisno odabrano od N i CR<8a>; G<4>je nezavisno odabrano od N i CR<8e>; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H, i C1-4alkil po izboru supstituisan sa halogen i hidroksil; R<6>je nezavisno odabran od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CF3, i CH3; R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, C1-2alkil, C1-2haloalkil, OH, OC1-2alkil, OC1-2haloalkil, C(=O)OH, C(=O)OC1-3alkil, C(=O)NH2, C(=O)NHC1- 2haloalkil, C(=O)NHarilalkil, C(=O)C1-3alkil, NHC(=O)OC1-2alkil, NHC(=O)C1-2haloalkil, NH-aril, NH-heteroaril, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni je aril, cikloalkil i heterociklil po izboru supstituisan sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, metil, etil, izopropil, OCHF2, i OCH3; R<8d>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl; R<8e>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR<12>R<12>, -(CH2)nC(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, i -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3 ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; prsten B je 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma odabrana od N i NR<3c>; W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil); Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; G<3>je CR<8a>; G<4>je CR<8e>; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-C(=O)R<5>, i -(CH2)n-C(=O)OR<5>; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, i metil; R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, CH3CHF2, CCH3F2, CF3, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH2CF3, C(=O)NHCH2Ph, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)CF3,
    R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, metil, etil, izopropil, i OCH3; R<8d>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl; R<8e>je nezavisno odabrano od H, F, i Cl; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR<12>R<12>, -(CH2)n-C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<10'>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), i -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>); R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil po izboru supstituisan sa R<11>, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4 koje ima Formulu (IIc):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; prsten B je 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-3 heteroatoma odabrana od N i NR<3c>; W je nezavisno odabrano od (CR<1>R<2>)1-2, O, NH, i N(C1-4alkil); Y je nezavisno odabrano od -CH2NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, D, F, C1-4alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), i CN; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN; C(=O)NH2, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil; R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4 alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 5 koje ima Formulu (IId):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: ---- je veza po izboru; prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil); G<5>je nezavisno odabrano od CH2i NR<3c>; G<6>je nezavisno odabrano od CH2i NR<3c>; pod uslovom kada G<5>je CH2, G<6>je NR<3c>; kada G<5>je NR<3c>, G<6>je CH2i samo jedno R<3c>je prisutno na prstenu; Y je nezavisno odabrano od -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH; R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH; R<3c>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), -(CH2)0-2-OH, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, S(=O)pC1-6alkil, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, 5- do 6-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno odabran od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, i C(=O)NH2; R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 koje ima Formulu (IIe):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH; R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH; R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, CH2CH2OH, CH2C(=O)OH, SO2CH3, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H, F, i C(=O)NH2; R<6>je nezavisno odabrano od H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, CH2F, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), heteroaril (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, -(CH2)n-C(=O)OR<12>, Si(C1-4 alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 koje ima Formulu (IIf):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H, D, F, CH3, i OH; R<2>je nezavisno odabrano od H, D, i OH; R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, CH3, SO2CH3, fenil po izboru supstituisan sa R<6>, i 5- do 6-očlani heterociklil po izboru supstituisan sa R<6>, 5- do 6-očlani heteroaril po izboru supstituisan sa R<6>; R<4>je nezavisno odabrano od H i F; R<6>je nezavisno odabrano od OH, =O, NH2, CN, halogen, C1-6 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, C(CH3)2OH, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 6 koje ima Formulu (IIg):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H, F, CH3, i OH; R<2>je nezavisno odabrano od H i OH; R<3c>je nezavisno odabrano od H, CHF2, CD3, i CH3; R<4>je nezavisno odabrano od H i F; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, CF3, CHF2, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2 koje ima Formulu (IIIb):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; G<1>je nezavisno odabrano od aril, C3-6cikloalkil i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil i heterociklil su supstituisani sa 1-4 R<8>; G<2>je nezavisno odabrano od N i CR<3b>; G<7>je nezavisno odabrano od N i CR<3>; G<8>je nezavisno odabrano od N i CR<3>; pod uslovom da najmanje jedno od G<2>, G<6>, i G<7>je N; R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, halogen, CF3, C1-6alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, halogen, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), C2-4alkenil (po izboru supstituisan sa R<6>), CN, NO2, -(CH2)n-OR<5>, -(CH2)n-NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)OR<5>, -(CH2)n-NHC(=O)R<5>, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR<5>, -(CH2)n-NHC(NH)NHR<5>, -(CH2)n-N=CHNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-C(=O)NR<5>R<5>, -(CH2)n-NHC(S)NR<9>C(=O)R<5>, -(CH2)n-S(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-S(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pNR<5>R<5>, -(CH2)n-NHS(=O)pC1-6alkil po izboru supstituisan sa R<11>, -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; po izboru, dve susedne R<3>grupe na karbociklilu i heterociklilu mogu formirati prsten po izboru supstituisan sa R<6>; R<3a>je nezavisno odabrano od H i halogen; R<3b>je nezavisno odabrano od H, halogen, metil, i CN; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, i metil; R<8>je nezavisno odabrano od H, halogen, CN, NH2, C1-6alkil, haloalkil, alkilkarbonil, alkoksi, haloalkoksi, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4 alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, -(CH2)n-NR<12>R<12>, -S(=O)pC1-6alkil, NR<12>S(=O)pC1-6alkil, i S(=O)pNR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  11. 11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 10, koje ima Formulu (IVa):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H, F, C1-4alkil, i OH; R<1a>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, F, CH3, i OH; R<3>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, I, C2-4alkenil (po izboru supstituisani C(=O)OH), CN, i -(CH2)n-OH; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, OC1-4alkil, C1-4alkil, CN, C3-6cikloalkil, aril, i 5- do 6-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil, aril i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od OH, NH2, halogen, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4alkil, =O, C3-6cikloalkil, 4- do 10-očlani heterociklil, i -O-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8a>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, C(=O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(=O)C1-4alkil, aril, C3-6cikloalkil, i 4- do 12-očlani heterociklil, pri čemu navedeni aril, cikloalkil, i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od C1-6alkil, -C3-6cikloalkil, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CN, i OC1-5alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    prsten B je nezavisno odabran od
    W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil); R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H F, CH3, i hidroksil; R<2>je nezavisno odabrano od H i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, OC1-4alkil, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil; R<3c>je nezavisno odabrano od H, CF2H,CF3, C1-4alkil, i CD3; R<4>je nezavisno odabrano od H i F; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H i Cl; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR<12>R<12>, Si(C1-4alkil)3, i -(CH2)n-OR<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, i C1-5alkil; i n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, 2, 3, i 4.
  13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od
    W je nezavisno odabrano od CHR<1>, O, NH, i N(C1-4alkil); Y je nezavisno odabrano od -NH-, -NHC(=O)- i -C(=O)NH-; R<1>and R<2>su nezavisno odabrani od H, F, C1-4alkil, i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, OC1-4alkil, C(=O)C1-4alkil, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil; R<3c>je nezavisno odabrano od H, CF2H, CF3, C1-4alkil, i CD3; R<4>je nezavisno odabrano od H, F, i C1-4alkil; i R<7>je H.
  14. 14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4 koje ima Formulu (V):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: prsten A je nezavisno odabran od fenil i 5- do 6-očlani heterociklil; W je nezavisno odabrano od CHR<1a>, O, NH, i N(C1-4alkil); R<1>je nezavisno odabrano od H i C1-4alkil; R<1a>je nezavisno odabrano od H, F, CH3, i hidroksil; R<2>je nezavisno odabrano od H i hidroksil; R<3>je nezavisno odabrano od H, haloalkil, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa R<6>), F, CN, C(=O)C1-4alkil, C(=O)OH, C(=O)OC1-4alkil, -S(=O)2C1-4alkil, i -NHC(=O)OC1-4alkil; R<4>je nezavisno odabrano od H, OH, F, Cl, Br, C1-4alkil, C1-4alkoksi, CF3, i CN; R<5>je nezavisno odabrano od H, C1-4alkil (po izboru supstituisan sa halogen, hidroksil, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, amino, supstituisani amino), -(CH2)n-C3-10karbociklil i -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni karbociklil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<6>; R<6>je nezavisno odabrano od -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, halogen, C1-6alkil, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4alkil, -(CH2)n-OC1-4 alkil, -(CH2)n-C3-6cikloalkil, -(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, i -O-(CH2)n-4- do 10-očlani heterociklil, pri čemu navedeni cikloalkil i heterociklil su po izboru supstituisani sa R<10>; R<7>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, i metil; R<8b>je nezavisno odabrano od H i F; R<8c>je nezavisno odabrano od H, F, Cl, CH3, i OCH3; R<10>je nezavisno odabrano od H, C1-6alkil (po izboru supstituisan sa R<11>), C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, -(CH2)n-C3-6cikloalkil (po izboru supstituisan sa R<11>), -(CH2)n-O-4- do 10-očlani heterociklil (po izboru supstituisan sa R<11>), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR<12>R<12>, C(=O)OR<12>, Si(C1-4alkil)3, -(CH2)n-OR<12>, i -(CH2)n-NR<12>R<12>; R<11>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, halogen, C1-5alkil, -(CH2)n-OH, C3-6cikloalkil, i fenil; R<12>, u svakom slučaju, je nezavisno odabrano od H, C1-5alkil, C3-6cikloalkil, fenil, i heterociklil, ili R<12>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su oba vezana formiraju heterociklični prsten po izboru supstituisan sa C1-4alkil; n, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2; i p, u svakom slučaju, je ceo broj nezavisno odabran od 0, 1, i 2.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-14 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
  16. 16. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-14, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 15 za primenu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-14, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 15 za primenu u lečenju i/ili prevenciji tromboembolijskog poremećaja, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od arterijskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, venskih kardiovaskularnih tromboembolijskih poremećaja, i tromboembolijskih poremećaja u komorama srca ili u perifernoj cirkulaciji.
  18. 18. Jedinjenje, stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili kompozicija za primenu u skladu sa patentim zahtevom 17, pri čemu je tromboembolijski poremećaj odabran od nestabilne angine, akutnog koronarnog sindroma, atrijalne fibrilacije, infarkta miokarda, prolaznog ishemijskog napada, moždanog udara, ateroskleroze, periferne okluzivne arterijske bolesti, venske tromboze, tromboze dubokih vena, tromboflebitisa, arterijske embolije, koronarne arterijske tromboze, cerebralne arterijske tromboze, cerebralne embolije, embolije bubrega, embolije pluća, i tromboze kao posledice medicinskih implantata, uređaja, ili procedura u kojima je krv izložena veštačkoj površini koja promoviše trombozu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181028A 2014-01-31 2015-01-30 Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia RS57659B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933942P 2014-01-31 2014-01-31
US201462058293P 2014-10-01 2014-10-01
EP15705860.3A EP3099687B1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
PCT/US2015/013654 WO2015116886A1 (en) 2014-01-31 2015-01-30 Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57659B1 true RS57659B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=52484570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181028A RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2015-01-30 Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9777001B2 (sr)
EP (4) EP3099686B1 (sr)
JP (7) JP6464176B2 (sr)
KR (3) KR20240017118A (sr)
CN (4) CN116987080A (sr)
AU (5) AU2015210904C1 (sr)
BR (1) BR112016015717B1 (sr)
CA (1) CA2937739C (sr)
CL (1) CL2016001933A1 (sr)
CY (1) CY1120702T1 (sr)
DK (1) DK3099687T3 (sr)
EA (1) EA030222B1 (sr)
ES (3) ES2687498T3 (sr)
HR (1) HRP20181339T1 (sr)
HU (1) HUE040226T2 (sr)
IL (5) IL298983B2 (sr)
LT (1) LT3099687T (sr)
MX (2) MX377545B (sr)
MY (1) MY190429A (sr)
NZ (2) NZ723762A (sr)
PE (2) PE20161069A1 (sr)
PH (2) PH12016501249B1 (sr)
PL (1) PL3099687T3 (sr)
PT (1) PT3099687T (sr)
RS (1) RS57659B1 (sr)
SG (2) SG10201908467RA (sr)
SI (1) SI3099687T1 (sr)
SM (1) SMT201800505T1 (sr)
TW (4) TW201613922A (sr)
UY (3) UY40230A (sr)
WO (2) WO2015116885A1 (sr)
ZA (1) ZA201606011B (sr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN116987080A (zh) * 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
NO2760821T3 (sr) 2014-01-31 2018-03-10
EP2913330A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
CN107074821B (zh) 2014-09-04 2020-05-22 百时美施贵宝公司 为fxia抑制剂的二酰胺大环化合物
NO2721243T3 (sr) * 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
JP6662865B2 (ja) 2014-10-01 2020-03-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ボロン酸誘導体
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
US10287288B2 (en) 2015-07-29 2019-05-14 Bristol-Myers Squibb Factor XIa macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl P2' moieties
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2017074833A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
MX387515B (es) * 2015-10-29 2025-03-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de factor xia.
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
HRP20210847T1 (hr) 2016-03-31 2021-07-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Supstituirani derivati indola kao inhibitori replikacije denga virusa
MX2018011788A (es) 2016-03-31 2019-05-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue.
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102359766B1 (ko) 2016-04-01 2022-02-07 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서 치환된 인돌 화합물 유도체
AR109304A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Sumitomo Chemical Co Compuesto de oxadiazol y su uso
EP3500556B1 (en) 2016-08-22 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors
WO2018133793A1 (zh) * 2017-01-18 2018-07-26 广东东阳光药业有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其用途
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EA201992782A1 (ru) 2017-05-22 2020-03-24 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
CN110753682B (zh) 2017-05-22 2023-06-30 杨森制药公司 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚啉衍生物
WO2019011166A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 大环酰胺化合物及其药物组合物和用途
BR112021020368A2 (pt) 2019-04-11 2021-12-07 Bristol Myers Squibb Co Opções sintéticas para a fabricação de (6r,10s)-10-{4-[5-cloro-2-(4-cloro-1h-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-oxo-1(6h)-pirimidinil}-1-(difluorometil)-6-metil-1,4,7,8,9,10-hexa-hidro-11,15-(meteno)pirazolo[4,3-b][1,7]diazaciclotetradecin-5(6h)-ona
TW202104228A (zh) * 2019-04-11 2021-02-01 美商必治妥美雅史谷比公司 用於達到治療血漿濃度之增加效能的非晶形固體及經溶解調配物
WO2020211781A1 (zh) * 2019-04-16 2020-10-22 南京明德新药研发有限公司 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物
JP7286001B2 (ja) 2019-07-23 2023-06-02 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2023521411A (ja) * 2020-04-10 2023-05-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー （９ｒ，１３ｓ）－１３－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－９－メチル－３，４，７，１５－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．０２，６］オクタデカ－１（１８），２（６），４，１４，１６－ペンタエン－８－オンの結晶体
TW202229280A (zh) * 2020-10-12 2022-08-01 美商必治妥美雅史谷比公司 （６ｒ，１０ｓ）－１０－｛４－［５－氯－２－（４－氯－１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）苯基］－６－側氧基－１（６ｈ）－嘧啶基｝－１－（二氟甲基）－６－甲基－１，４，７，８，９，１０－六氫－１１，１５－（亞甲橋基）吡唑并［４，３－ｂ］［１，７］二氮雜環十四炔－５（６ｈ）－酮之製備方法
JP7517964B2 (ja) * 2020-11-27 2024-07-17 シャープ株式会社 電子機器、電子機器の制御方法、プログラム、記録媒体
CN112608274B (zh) * 2020-12-30 2022-09-06 西南大学 一种手性胺化合物的催化合成方法及其化合物
CA3204552A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Joseph M. LUETTGEN Antibodies and antigen binding peptides for factor xia inhibitors and uses thereof
CN112876461B (zh) * 2021-01-20 2022-12-30 上海零诺生物科技有限公司 尼古丁及其中间体的制备方法
CN117603208A (zh) * 2021-04-21 2024-02-27 上海美悦生物科技发展有限公司 FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
EP4472624A4 (en) * 2022-02-03 2026-01-07 De Shaw Res Llc PYRIDAZINONE COMPOUNDS AS TRPA1 INHIBITORS
PE20251672A1 (es) * 2022-06-08 2025-06-30 Blossomhill Therapeutics Inc Macrociclos de indazol y su uso
KR20260032556A (ko) * 2023-06-30 2026-03-09 심천 사루브리스 퍼머수티칼스 컴퍼니 리미티드 다치환된 거대환식 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
WO2025224678A1 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of milvexian and process for preparation thereof

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525186A (fr) 1967-03-29 1968-05-17 Roussel Uclaf Nouvelles pénicillines et procédé de préparation
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE4034829A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1996034010A2 (en) 1995-03-29 1996-10-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5624936A (en) 1995-03-29 1997-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU717298B2 (en) 1996-04-03 2000-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
DK1064298T3 (da) 1998-03-19 2009-01-19 Vertex Pharma Inhibitorer af caspaser
AU763839B2 (en) 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
KR20010101355A (ko) 1999-01-02 2001-11-14 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 신규한 말론산 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및이를 함유하는 약제학적 조성물(인자 ｘａ 활성 억제)
EP1016663A1 (en) 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
CZ20013577A3 (cs) 1999-04-09 2002-07-17 Basf Aktiengesellschaft Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1125925A1 (en) 2000-02-15 2001-08-22 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Amine derivatives for the treatment of apoptosis
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
WO2003011222A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6951840B2 (en) 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
CA2461202C (en) 2001-09-21 2011-07-12 Donald Pinto Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003106438A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 The Scripps Research Institute Synthesis of diazonamide "a" core
US20040180855A1 (en) 2003-02-19 2004-09-16 Schumacher William A. Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
WO2005014533A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1773348A4 (en) 2004-07-12 2009-05-20 Idun Pharmaceuticals Inc TETRA PEPTIDE ANALOGS
WO2006076575A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors
WO2006089005A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors
US20070111947A1 (en) 2005-10-14 2007-05-17 Mcmurry Thomas J Fibrin targeted therapeutics
CA2627426A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Markus Boehringer Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa
EP1981854B1 (en) 2005-12-14 2011-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
AU2006325746A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007070816A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor xia inhibitors
CN101389613B (zh) * 2005-12-23 2011-10-12 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 用作抗凝血药的大环凝血因子viia抑制剂
AR058380A1 (es) 2005-12-23 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del factor viia macrociclicos utiles como anticoagulantes
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AR067329A1 (es) 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
CN102596933B (zh) * 2009-09-09 2014-09-17 杜邦公司 除草剂嘧啶酮衍生物
ES2674745T3 (es) * 2010-02-11 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos como inhibidores del factor XIa
WO2013009527A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) * 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
EP2766345B1 (en) 2011-10-14 2016-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
RU2630677C2 (ru) * 2011-12-21 2017-09-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения
GB2497806A (en) 2011-12-21 2013-06-26 Ono Pharmaceutical Co Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors
US20140378474A1 (en) 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
GB201209138D0 (en) 2012-05-24 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co Compounds
US9758480B2 (en) 2012-07-19 2017-09-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
MX361759B (es) * 2012-08-03 2018-12-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrocíclicos de dihidropiridona como inhibidores del factor xia y el uso de los mismos en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
KR20150038369A (ko) * 2012-08-03 2015-04-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1
TR201807316T4 (tr) 2012-10-12 2018-06-21 Bristol Myers Squibb Co Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları.
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9708308B2 (en) 2012-12-19 2017-07-18 Merck Sharp Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
TWI633089B (zh) 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
CA2918814C (en) 2013-07-23 2021-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
UY35745A (es) 2013-09-26 2015-04-30 Bayer Pharma AG Derivados sustituidos de fenilalanina
TN2016000107A1 (en) 2013-09-26 2017-07-05 Bayer Pharma AG Substituted phenylalanine derivatives
EP3049403A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
US20160237045A1 (en) 2013-09-26 2016-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
EP3049408A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
EP3049407A1 (de) 2013-09-26 2016-08-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
US20160244437A1 (en) 2013-09-26 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
WO2015044170A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
WO2015047973A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
WO2015054087A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
JP6337750B2 (ja) 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
KR20160107322A (ko) 2014-01-14 2016-09-13 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 축합 ５－옥사졸리디논 유도체
CN116987080A (zh) * 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
NO2760821T3 (sr) 2014-01-31 2018-03-10
RU2733405C2 (ru) 2014-02-07 2020-10-01 Экзитера Фармасьютикалз Инк. Терапевтические соединения и композиции
WO2015123090A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
US9676723B2 (en) 2014-02-11 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp Factor XIa inhibitors
EP3104703B1 (en) 2014-02-11 2020-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor xia inhibitors
CN105829298B (zh) 2014-02-14 2019-02-01 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
CN106257976B (zh) 2014-03-07 2021-02-02 拜奥克里斯特制药公司 人类血浆激肽释放酶抑制剂
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
EP3131896B1 (en) 2014-04-16 2019-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
GB201409202D0 (en) * 2014-05-23 2014-07-09 Ffei Ltd Improvements in imaging microscope samples
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
JP2017517512A (ja) 2014-05-28 2017-06-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 第ｘｉａ因子インヒビター
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
NO2721243T3 (sr) 2014-10-01 2018-10-20
US9453018B2 (en) * 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
MX385021B (es) 2014-12-10 2025-03-14 Ono Pharmaceutical Co Derivado de dihidroindolizinona.
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX377545B (es) 2025-03-10
MX2016009230A (es) 2016-10-03
JP2019077704A (ja) 2019-05-23
AU2015210904C1 (en) 2019-08-29
HUE040226T2 (hu) 2019-02-28
ES2893251T3 (es) 2022-02-08
TWI859674B (zh) 2024-10-21
JP2019094354A (ja) 2019-06-20
ZA201606011B (en) 2018-05-30
JP6505727B2 (ja) 2019-04-24
UY35975A (es) 2015-07-31
LT3099687T (lt) 2018-09-10
NZ761182A (en) 2023-04-28
PE20210470A1 (es) 2021-03-08
TWI790421B (zh) 2023-01-21
JP2017504642A (ja) 2017-02-09
PH12016501249A1 (en) 2016-08-15
IL272377B2 (en) 2023-05-01
JP6630004B2 (ja) 2020-01-15
TW201615639A (zh) 2016-05-01
AU2023203695A1 (en) 2023-07-06
NZ723762A (en) 2023-03-31
CL2016001933A1 (es) 2017-03-24
SMT201800505T1 (it) 2018-11-09
WO2015116885A1 (en) 2015-08-06
CN106132962B (zh) 2018-09-07
TW202340188A (zh) 2023-10-16
JP6464176B2 (ja) 2019-02-06
JP2025185049A (ja) 2025-12-18
IL298983A (en) 2023-02-01
CY1120702T1 (el) 2019-12-11
CN106132962A (zh) 2016-11-16
IL272377B1 (en) 2023-01-01
MY190429A (en) 2022-04-21
SI3099687T1 (en) 2018-08-31
EP3099686A1 (en) 2016-12-07
CN105980384B (zh) 2019-11-15
DK3099687T3 (en) 2018-10-22
CA2937739C (en) 2024-04-16
CN110845498A (zh) 2020-02-28
KR102631769B1 (ko) 2024-02-01
UY35971A (es) 2015-07-31
CN110845498B (zh) 2023-02-17
JP7325464B2 (ja) 2023-08-14
US20170002006A1 (en) 2017-01-05
IL246964A0 (en) 2016-09-29
TWI688564B (zh) 2020-03-21
EP3099687A1 (en) 2016-12-07
KR20160113267A (ko) 2016-09-28
IL246964B (en) 2020-02-27
PE20161069A1 (es) 2016-10-22
EP3099686B1 (en) 2020-03-11
MX2020012520A (es) 2021-02-16
KR102413453B1 (ko) 2022-06-28
UY40230A (es) 2023-08-15
AU2015210904B2 (en) 2019-05-16
IL298983B2 (en) 2024-03-01
IL298983B1 (en) 2023-11-01
IL307212A (en) 2023-11-01
IL322255A (en) 2025-09-01
KR20240017118A (ko) 2024-02-06
AU2015210904A1 (en) 2016-09-15
JP6854067B2 (ja) 2021-04-07
BR112016015717B1 (pt) 2023-04-04
AU2019216617B2 (en) 2021-03-18
ES2687498T3 (es) 2018-10-25
PH12021550418A1 (en) 2021-11-15
TW202037595A (zh) 2020-10-16
US9777001B2 (en) 2017-10-03
HRP20181339T1 (hr) 2018-12-28
EP3392249B1 (en) 2021-08-25
BR112016015717A8 (pt) 2018-05-02
JP2017504641A (ja) 2017-02-09
WO2015116886A1 (en) 2015-08-06
AU2019216617A1 (en) 2019-09-05
SG11201606209PA (en) 2016-08-30
JP2023133468A (ja) 2023-09-22
IL272377A (en) 2020-03-31
EA201691471A1 (ru) 2016-12-30
CA2937739A1 (en) 2015-08-06
AU2025201886A1 (en) 2025-04-03
US20170096429A1 (en) 2017-04-06
BR112016015717A2 (pt) 2017-08-08
PH12016501249B1 (en) 2022-01-21
EP3988549A1 (en) 2022-04-27
CN116987080A (zh) 2023-11-03
PT3099687T (pt) 2018-10-19
PL3099687T3 (pl) 2018-12-31
TW201613922A (en) 2016-04-16
AU2021203968B2 (en) 2023-03-30
JP2021088610A (ja) 2021-06-10
AU2021203968A1 (en) 2021-07-08
EP3099687B1 (en) 2018-07-04
EP3392249A1 (en) 2018-10-24
ES2784841T3 (es) 2020-10-01
KR20220093390A (ko) 2022-07-05
EA030222B1 (ru) 2018-07-31
SG10201908467RA (en) 2019-10-30
CN105980384A (zh) 2016-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021203968B2 (en) Macrocycles with hetrocyclic p2&#39; groups as factor xia inhibitors
US12428421B2 (en) Pyrimidinones as factor XIA inhibitors
HK1255165A1 (en) Macrocycles with heterocyclic p2&#39; groups as factor xia inhibitors
HK1227844A1 (en) Macrocycles with hetrocyclic p2&#39; groups as factor xia inhibitors
HK1227844B (en) Macrocycles with hetrocyclic p2&#39; groups as factor xia inhibitors