RS57687B1 - Pod pritiskom stabilan aerosolni rastvor kompozicije glikopironijum bromida i kombinacije formoterola - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju aerosolnog rastvora namenjenu za upotrebu sa inhalatorom sa mernom dozom pod pritiskom (pMDI), sadržavajući glikopironijum bromid i formoterol, ili so od njih ili solvat navedene soli, opciono u kombinaciji sa inhalacionim kortikosteroidom (ICS), stabilizovanim izabranom količinom mineralne kiseline, navedena kompozicija je sadržana u metalnoj posudi iznutra obloženoj smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

[0002] Konkretnije, navedeni pronalazak obezbeđuje za iznad kompozicije pMDI, da kada su uskladištene u prethodno navedenim obloženim posudama tokom produženog vremenskog perioda pod nepovoljnim uslovima temperature i relativne vlažnosti (RH), pokazuju količinu produkata degradacije, konkretno N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, znatno ispod granice kvantifikacije (tj. manje od 0.10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 mg po aktivaciji).

[0003] Pronalazak se dalje odnosi na takve stabilne kompozicije aerosolnog rastvora za upotrebu u prevenciji i terapiji bolesti disajnih puteva, naročito opstruktivnih respiratornih poremećaja kao što su astma i COPD.

POZADINA PRONALASKA

[0004] Glikopironijum bromid (takođe poznat kao glikopirolat) je muskarinski M3 antiholinergički agens korišćen da smanji salivaciju povezanu sa primenom određenih anestetika, i kao dodatna terapija za peptičke ulkuse. Takođe se pokazalo da je efikasan u lečenju astmatičnih simptoma (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).

[0005] WO 2005/107873 se odnosi na upotrebu glikopirolata za lečenje astme u detinjstvu.

[0006] WO 01/76575 otkriva formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem za plućnu isporuku glikopirolata. Formulacija je namenjena za upotrebu u lečenju respiratornih bolesti, naročito hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Patentna prijava se fokusira, u suštini, na formulacije suvog praha pogodne za isporuku sa inhalatorom sa suvim prahom (DPI).

[0007] WO 2005/074918 otkriva kombinacije glikopirolata sa glukokortikoidnim lekovima i njihovu upotrebu za lečenje bolesti respiratornog trakta.

[0008] WO 2005/110402 se odnosi na kombinacije glikopirolata sa beta-2 agonistom klase indana ili derivate benzotiazol-2-ona za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0009] WO 2006/105401 se odnosi na kombinacije antiholinergika, kortikosteroida i beta-2 agonista dugotrajnog delovanja za prevenciju i lečenje respiratornih, inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva; glikopirolat je među opcionim antiholinergijskim agensima.

[0010] Prema WO 2007/057223 i WO 2007/057222, kombinacije glikopironijum bromida sa anti-inflamatornim steroidom, naročito mometazon furoatom, su otkrivene da obezbede terapijsku korist u lečenju inflamatornih i opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

[0011] WO 2007/057221 i WO 2007/057219 se respektivno odnose na kombinacije glikopironijum soli sa indanil derivatom beta-2 agonista (ili analoga) ili sa anti-inflamatornim steroidom, naročito mometazon furoatom.

[0012] WO 00/07567 otkriva, u primeru 4, formulaciju aerosolne suspenzije pri čemu je u smešu mikronizovanih aktivnih sastojaka, to jest formoterol fumarata, glikopironijum bromida i dinatrijum hromoglikata, dodata smeša propelanta HFA i diazot monoksida, zajedno sa 2% po težini etanola.

[0013] "Martindale. The complete drug reference", jan.2002, monografija o glikopironijum bromidu (stranica 467) pokazuje da se istraživanja o kompatibilnosti ove supstance sa vodenim infuzionim rastvorima za injekcije i aditivima, stabilnost glikopironijum bromida je pod znakom pitanja iznad pH 6, zbog hidrolize estra.

[0014] US 2002/025299 otkriva formulacije aerosolnog rastvora pod pritiskom različitih aktivnih sastojaka među kojima je formoterol ili njegove kombinacije sa beklometazon dipropionatom, dodatno zakiseljenim sa HCl i uskladištenim u datim posudama kao što su od nerđajućeg čelika ili anodizovanog aluminijuma, ili čak obložene inertnim organskim premazom.

[0015] WO 2005/074900 otkrivajući inhalacionu kombinaciju antiholinergijskog agensa sa beta-2 mimetičkim agensom za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih respiratornih bolesti, u primerima prikazuje formulacije R, R-enantiomera glikopironijum bromida u kombinaciji sa formoterolom, bilo kao DPI formulaciju ili suspenziju pMDI.

[0016] US 2006/0257324 otkriva isporuku kombinacije dva ili više rastvorenih lekova u HFA kosolventnom sistemu propelanta, koji ima suštinski istu distribuciju veličine čestica i time dopušta njihovu zajedničku depoziciju u isti regiju plućnog trakta. Ove formulacije sadrže beta-2 agonist (opisan u primerima kao formoterol ili karmoterol) i kortikosteroid (opisan u primerima kao beklometazon dipropionat) ili antiholinegijski agens kao što je ipratropijum, oksitropijum, tiotropijum ili glikopironijum bromid, ovi poslednji su samo generički navedeni u opisu.

[0017] Formoterol je beta-2 adrenergički agonistički lek sposoban za opuštanje glatkih mišića u bronhiji i otvaranju disajnih puteva da bi se smanjila stanja šištanja. Obično se koristi u lečenju astme i drugih respiratornih stanja.

[0018] Nedavno, efikasna kombinovana terapija sadržavajući formoterol fumarat i beklometazon dipropionat (BDP) je postala dostupna pod trgovačkim imenom Foster<®>. Navedeni produkt je dizajniran da se isporučije u pluća preko raznih aerosolnih sredstva, takođe uključujući inhalatore sa mernom dozom pod pritiskom (pMDI).

[0019] U tom pogledu, poznato je da su aerosolni rastvori formoterol fumarata relativno nestabilni i imaju kratak rok trajanja ako se čuvaju pod suboptimalnim uslovima. Da bi se uklonio ovaj nedostatak, Foster<®>kompozicija je ispravno razvijena ugradnjom pogodne količine neorganske kiseline u cilju da se stabilizuje komponenta formoterola u izabranom vidljivom pH rasponu, na primer kao što je opisano u EP 1157689.

[0020] U WO 2011/076843 podnosilac zahteva dalje otkriva pMDI formulacije aerosolog rastvora sadržavajući glikopironijum bromid u kombinaciji sa formoterolom ili solima od njih, opciono uključujući inhalacioni kortikosteroid kao što je BDP, pri čemu je dodata pogodna količina mineralne kiseline, naročito 1M HCl u rasponu od 0.1-0.3 µg po µl, tako da su obe komponente i formoterol i glikopironijum bromid ispravno stabilizovane. Pored toga, iznad navedene kompozicije su omogućene da održe količinu produkta degradacije, tamo navedenog kao DP3, na niskim nivoima.

[0021] Međutim, kada se upotrebljavaju relativno velike količine kiseline kao stabilizirajući adjuvant za obe komponente i formoterol i glikopironijum, količina DP3 detektovana nakon uskladištenja tokom 3 meseca na 25°C i 60% relativne vlažnosti(RH), je zaista bila izvanredna.

[0022] Zbog toga, kao što je otkriveno u WO 2011/076843, daljnji korak obuhvatajući uklanjanje kiseonika iz -gornjeg prostora posude, na primer uključivanjem koraka prečišćavanja kiseonikom kroz vakumsko presovanje u procesu punjenja posude sa aerosolom, tako da se može zahtevati da se smanji DP3 sadržaj.

[0023] Tokom razvoja formulacije takvih kombinacija, identifikovan je produkt degradacije DP3 kao što je N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid (videti analitičke detalje u eksperimentalnom delu).

[0024] Kao oblik ovog produkta degradacije, kada je kvantifikovan znatno iznad identifikacije po kvalifikaciji praga (≥ 1.0% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji [kao što je definisano u tzv. "ICH Guideline Q3B(R2)])" može predstavljati potencijalno pitanje za ove kombinacije formulacije pMDI, sredstva za snižavanje sadržaja DP3 ispod prihvatljivog praga, osim onih poznatih, uključujući uklanjanje kiseonika i zahtevajući posvećeni korak čišćenja u punjenju posude sa aerosolom tokom proizvodnje mogu biti naročito povoljna.

[0025] Kao takav, bilo bi poželjno obezbediti klinički koristan produkt kombinacije aerosola koji kombinuje terapijske prednosti formoterola ili soli od njih ili solvata navedene soli i glikopironijum bromida, opciono u konjunkciji zajedno sa dodatnim aktivnim sastojcima kao što su inhalacioni kortikosteroidi, naročito beklometazon dipropionat, tako da je svaka pojedina farmaceutski aktivna komponenta pravilno isporučena u pluća u efikasnoj i konzistentnoj dozi preko produženog veka trajanja produkta, i idealno bez potrebe za određenim uslovima uskladištenja temperature ili vlažnosti, koja bi inače bili potrebni za održavanje niskih nivoa produkata degradacije kao što je DP3.

[0026] Sada smo neočekivano otkrili da iznad navedene kombinacije formulacije, prikladno uskladištene u posudama od aluminijuma iznutra obložene sa smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer, dalje opremljen sa standardnim ventilima, omogućuju smanjenje količine produkata degradacije tokom njihovog roka trajanja, naročito DP3 čak ispod praga detekcije određenog nakon uskladištenja pod nepovoljnim uslovima temperature i vlažnosti.

REZIME PRONALASKA

[0027] Predmetni pronalazak tako obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju aerosolog rastvora namenjenu za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline;

navedena kompozicija je sadržana u posudi za aerosol iznutra oblaženoj sa smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

[0028] Prema predmetnom pronalasku, količina produkta degradacije N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida, u daljem tekstu kratko označenom kao DP3, je manja od 0.10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji, što je granica kvantifikacije, i kada je uskladiština u ubrzanim uslovima na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) za najmanje 6 meseci, ili kada je uskladiština 1 mesec u ubrzanim uslovima na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH).

[0029] Opciono, kompozicija dalje sadrži inhalacioni kortikosteroid izabran iz grupe koju čine beklometazon dipropionat, mometazon furoat, budesonid, flunisolid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, ciklesonid, triamcinolon, triamcinolon acetonid, metilprednizolon i prednizon.

[0030] U poželjnom aspektu, pronalazak obezbeđuje inhalator sa mernom dozom pod pritiskom, uključujući posudu za aerosol iznutra obloženu smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer, navedena posuda koja sadrži farmaceutsku kompoziciju aerosolnog rastvora obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid.

[0031] U još jednom aspektu pronalazak obezbeđuje metod za smanjenje količine produkta degradacije N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroxy-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida(DP3) tokom roka trajanja farmaceutske kompozicije aerosolnog rastvora namenjene za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid

navedeni metod koji obuhvata sadržaj gornje kompozicije u posudi za aerosol iznutra obloženoj smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

[0032] U još jednom aspektu pronalazak obezbeđuje upotrebu posude za aerosol iznutra obložene smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer, kao posudu za farmaceutsku kompoziciju aerosolnog rastvora namenjenu za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid.

[0033] U daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje aerosolnu kompoziciju kao što je opisano iznad za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju opstruktivnog respiratornog poremećaja, uključujući astmu i COPD.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA

[0034] Neočekivano je ustanovljeno da se u farmaceutskoj kompoziciji aerosolnog rastvora namenjenoj za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid

upotrebom specifične iznutra premazane metalne posude obuhvatajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer održava manji od 0.10% w/w, što je granica kvantifikacije (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji), nivo degradacije produkta (3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilammo]etil]fenil]formamida, formiran interakcijom formoterola i glikopironijum bromida, kada je kompozicija uskladištena u ubrzanim uslovima na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) najmanje 6 meseci, nezavisno od vrste upotrebljenog mernog ventila.

[0035] Kompozicija aerosolnog rastvora pod pritiskom iz ove kombinacije, proizvedena sa ovom specifičnom posudom, posle uskladištenja tokom 6 meseci na 25°C i 60% RH-relativne vlažnosti, uz dodatak produkta degradacije DP3 nivoa manjeg od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji) je pokazala ukupnu degradaciju nivoa produkata formoterola sa prihvatljivim granicama manjim od 10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji), poželjno manjim od 3% w/w, i najpoželjnije manjim od 2% w/w i održavanje preostalog nivoa formoterol fumarata, najnestabilnije komponente kompozicije, većim od 90% w/w, poželjno većim od 92%, i najpoželjnije većim od 95% w/w u odnosu na početni sadržaj.

[0036] Glikopironijum bromid i nivoi opcionog inhalacionog kortikosteroida su održavani skoro isti kao i respektivni početni nivoi.

[0037] Druge vrste posuda, iznutra obložene sa različitim polimerima ili tehnologijama pasivizacije, dostupne na tržištu, nisu bile u stanju kontrolisati stvaranje navedenog specifičnog produkta degradacije i odgovarajući profil relevantne hemijske stabilnosti komponenti navedene kombinacije.

[0038] Glikopironijum bromid, hemijski definisan kao 3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid, ima dva hiralna centra koja odgovaraju za četiri potencijalno različita stereoizomera sa konfiguracijama (3R,2’R)-, (3S,2’R)-, (3R,2’S)- i (3S,2’S)-. Glikopironijum bromid u obliku bilo kojeg od ovih čistih enantiomera ili dijastereomera ili bilo koje njihove kombinacije može biti upotrebljen u praktikovanju predmetnog pronalaska. U jednom izvođenju pronalaska (3S,2’R), (3R,2’S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinium bromid

racemska smeša, definisana kao treo smeša, takođe poznata kao glikopirolat, je poželjna. Glikopironijum bromid je prisutan u formulaciji u količini u rasponu od 0.005 do 0.14% (w/w), poželjno od 0.008 do 0.090% (w/w), poželjnije od 0.01 do 0.045% (w/w), pri čemu % (w/w) znači količinu po težini komponente, izraženu kao procenat u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0039] Glikopirolat je komercijalno dostupan i može biti sintetizovan prema postupku opisanom u US 2,956,062 or in Franko BV and Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.

[0040] Formoterol, normalno korišćen u terapiji kao racemska smeša (R,R), (S,S) je hemijski definisan kao (±), (R*, R*)-N-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid, može biti u obliku slobodne baze, ili kao so ili solvat od njih. Poželjno, formoterol je obezbeđen u obliku njegove fumaratne soli, i poželjnije solvatni oblik soli formoterola je formoterol fumarat dihidrat. Formoterol fumarat može, na primer, biti upotrebljen u formulaciji u količini od 0.002-0.08% w/w, poželjno 0.005-0.02% w/w.

[0041] Poželjno je da su farmaceutski aktivne komponente kompozicije potpuno i homogeno rastvorene u smeši propelanta i ko-rastvarača, tj. kompozicija je poželjno formulacija rastvora.

[0042] Postojeći predmetni pronalazak, se odnosi na formulaciju rastvora pri čemu su aktivni sastojci potpuno rastvoreni u formulaciji, kada opis generički navodi formoterol fumarat, oba oblika formoterol fumarat i formoterol fumarat dihidrat, koji je njegov solvatni oblik dostupan na tržištu, su namenjeni.

[0043] Ko-rastvarač inkorporisan u formulacije pronalaska ima veći polaritet od onog u propelantu i može uključivati jednu ili više supstanci kao što je farmaceutski prihvatljivi alkohol ili poliol u količini koja je sposobna da rastvori farmaceutski aktivne komponente kompozicije (formoterol fumarat, glikopironijum bromid i opciono inhalacioni kortikosteroid) u propelantu.

[0044] Prednosno alkoholni ko-rastvarač je izabran iz grupe nižih razgranatih ili pravih alkil (C1-C4)alkohola kao što su etanol i izopropil alkohol. Poželjno ko-rastvarač je etanol.

[0045] Prednosno, poliolni ko-rastvarač je izabran od glicerola, propilen glikola ili polietilen glikola.

[0046] Koncentracija ko-rastvarača će varirati u zavisnosti od konačne koncentracije aktivnog sastojka u formulaciji i od tipa propelanta. Na primer, etanol može biti korišćen u koncentraciji sadržanoj u rasponu od 5 do 30% (w/w), poželjno od 8 do 25% (w/w), poželjnije od 10 do 15% (w/w). U jednom od poželjnih izvođenja koncentracija etanola je oko 12% (w/w).

[0047] Komponenta propelanta u kompoziciji može biti bilo koji tečni propelant pod pritiskom i poželjno je hidrofluoralkan (HFA) ili smeša različitih HFAs, poželjnije izabranih iz grupe koju čine HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan) i smeše od njih. Poželjni HFA je HFA 134a. HFAs mogu biti prisutni u kompoziciji u količini u rasponu od 70 do 95% (w/w), poželjno od 85 do 90% (w/w).

[0048] Odnos propelanta prema ko-rastvaraču u kompoziciji je u rasponu od 70:30 do 95:5 (w/w).

[0049] Stabilizirajuća količina mineralne kiseline, dovoljna da stabiliše glikopironijum bromid i formoterol, je količina kiseline ekvivalentna 1M hlorovodične kiseline (HCl) u rasponu od 0.1 do 0.3 µg/µl formulacije, poželjno od 0.15 do 0.28 µg/µl, poželjnije od 0.18 do 0.26 µg/µl, još poželjnije od 0.200 do 0.240 µg/µl, najpoželjnije od 0.200 do 0.227 µg/µl, i naročito od 0.213 do 0.222 µg/µl formulacije.

[0050] HCl različite molarnosti ili alternativne neorganske kiseline (mineralne kiseline) mogu zameniti za 1 M HCl u kompoziciji pronalaska. Na primer, upotrebom kiseline u koncentraciji različitoj od 1 M HCl, njena količina mora biti proporcionalna u odnosu na koncentraciju, prema koracima kalkulacije poznatim stručnoj osobi.

[0051] Alternativne kiseline mogu biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva monoprotonska ili poliprotonska kiselina, kao što su (ali bez ograničenja na): vodonik halidi (hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina itd.) fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i halogen oksokiseline.

[0052] Opciono, kompozicija aerosolnog rastvora može sadržavati druge farmaceutske ekscipijente ili aditive poznate u tehnici. Konkretno, kompozicije ptredmetnog pronalaska mogu sadržavati jednu ili više komponenti niske isparljivosti. Komponente niske isparljivosti su korisne za povećanje srednjeg masenog aerodinamičkog prečnika (MMAD) čestica aerosola nakon aktivacije inhalatora i/ili za poboljšanje rastvorljivosti aktivnog sastojka u smeši propelant prema ko-rastvaraču.

[0053] Komponenta niske isparljivosti, kada je prisutna, ima pritisak pare na 25°C niži od 0.1 kPa, poželjno niži od 0.05 kPa. Primeri komponenti niske isparljivosti su estri kao što su izopropil miristat, askorbil miristat, tokoferol estri; glikoli kao propilen glikol, polietilen glikol, glicerol; i površinski aktivni agensi kao što su zasićene organske karboksilne kiseline (npr. laurinska, miristinska, stearinska kiselina) ili nezasićene karboksilne kiseline (na primer oleinska ili askorbinska kiselina).

[0054] Količina komponente niske isparljivosti može varirati od 0.1 do 10% w/w, poželjno od 0.5 do 5% (w/w), poželjnije između 1 i 2% (w/w).

[0055] U drugom izvođenju količina vode sadržana između 0.005 i 0.3% (w/w) može opciono biti dodata u kompozicije da bi povoljno uticala na rastvorljivost aktivnog sastojka bez povećanja MMAD kapljica aerosola nakon aktivacije.

[0056] Prednosno, kompozicije predmetnog pronalaska su bez ekscipijenata (kao što su surfaktanti) osim ko-rastvarača, propelanta i stabilizirajuće količine kiseline.

[0057] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje sadržavati jedan ili više dodatni farmaceutski aktivni agens za odvojenu, sekvencijalnu ili istovremenu upotrebu. Jedan ili više dodatni farmaceutski aktivni agens kompozicije uključuje bilo koji aktivni sastojak poznat u tehnici za profilaksu ili lečenje respiratornih bolesti i njihovih simptoma. Primeri jednog ili više dodatog farmaceutski aktivnog agensa su izabrani iz sledećih klasa:

beta-2 agonista, izabranog iz grupe salbutamola, fenoterola, karmoterola (TA-2005, CHF 4226), indakaterola, milveterola, vilanterola (GSK 642444), olodaterola, abediterola, terbutalina, salmeterola, bitolterola, metaproterenola i soli od njih, opciono u obliku jednog stereoizomera ili smeše od njih;

inhalacionog kortikosteroida, izabranog iz grupe beklometazon dipropionata, budesonida ili njegovog 22R-epimera, ciklesonida, flunisolida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, mometazon furoata, butiksokorta, triamcinolon acetonida, triamcinolona, metilprednizolona, prednizona, loteprednola i rofleponida;

anti-muskarinskog leka izabranog od metskopolamina, ipratropijuma, oksitropijuma, trospiuma, tiotropijuma, aklidinijuma i umeclidiniuma kao bromidne sol ili soli sa bilo kojim drugim farmaceutski prihvatljivim kontra jonom; inhibitora fosfodiesteraze-4 (PDE-4) izabranog od CHF 6001, cilomilasta, roflumilasta, tetomilasta, oglemilasta i soli od njih.

[0058] U poželjnom izvođenju, kompozicija predmetnog pronalaska sadrži izabrani inhalacioni kortikosteroid izabran od beklometazon dipropionata (BDP), budesonida, flutikazon furoata, flutikazon propionata i mometazon furoata pored formoterol fumarata i komponenti glikopironijum bromida. U ovom izvođenju poželjniji inhalacioni kortikosteroid je izabran od BDP i budesonida. BDP ili budesonid su prisutni u količini od 0.02-0.8% w/w, poželjnije 0.042-0.43% w/w. Najpoželjniji inhalacioni kortikosteroid je BDP.

[0059] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti inhalirane iz bilo kojeg prikladnog poznatog MDI uređaja pod pritiskom. Poželjne doze pojedinačnih farmaceutski aktivnih komponenti formulacije zavise od identiteta komponente i vrste i ozbiljnosti stanja bolesti, ali su poželjno takve da je terapijska količina aktivnog sastojka isporučena u jednoj ili dve aktivacije. Uopšteno govoreći, doza aktivnog sastojka je u rasponu od oko 0.5-1000 µg po aktivaciji, npr. oko 1-300 µg po aktivaciji, i ponekad oko 5-150 µg po aktivaciji. Stručna osoba iz oblasti je upoznata sa načinom određivanja odgovarajuće doze za svaki pojedinačni farmaceutski aktivan sastojak.

[0060] U odnosu na formoterol fumarat u njegovom dihidratnom obliku, poželjna doza je u rasponu od 1 do 24 µg po aktivaciji, poželjnije u rasponu od 6 do 12 µg po aktivaciji. U specifičnom izvođenju doza formoterol fumarat dihidrata je 6 ili 12 µg po aktivaciji.

[0061] U odnosu na glikopironijum bromid, poželjna doza je u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji, poželjnije u rasponu od 6 do 25 µg po aktivaciji. U specifičnom izvođenju doza glikopironijum bromida je od 6, 12.5 ili 25 µg po aktivaciji.

[0062] U odnosu na opcionu komponentu, kada je izabrana od inhalacionog kortikosteroida, poželjna doza je u rasponu od 20 do 1000 µg po aktivaciji, poželjno u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji. U specifičnim izvođenjima doza beklometazon dipropionata i budesonida je izabrana od 50, 100 ili 200 µg po aktivaciji.

[0063] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je napunjena u pMDI uređaje poznate u tehnici. Navedeni uređaji sadrže posudu opremljenu sa mernim ventilom. Aktivacija mernog ventila omogućava da mali deo produkta za prskanje bude oslobođen.

[0064] Deo ili sve posude poznate u tehnici mogu biti izrađene od metala, na primer aluminijuma, aluminijumske legure, nerđajućeg čelika ili anodizovanog aluminijuma. Alternativno, posuda može biti plastična posuda ili plastificirana staklena bočica.

[0065] Metalne posude za pMDI mogu imati deo ili sve svoje unutarašnje površine obložene ili pasivirane inertnim organskim ili neorganskim premazom primenjenim pomoću konvencionalnog premaza ili premazom plazme. Primeri premaza su epoksi-fenol smole, perfluorisani polimeri kao što su perfluoroalkoksialkan, perfluoroalkoksialkilen, perfluoroalkileni kao što su politetrafluoroetilen (Teflon), fluorisani-etilen-propilen (FEP), polietar sulfon (PES) ili fluorisani-etilen-propilen polietar sulfon (FEP-PES) smeše ili kombinacija od njih. Drugi pogodni premazi mogu biti poliamid, poliimid, poliamidimid, polifenilen sulfid ili njihove kombinacije.

[0066] Prema pronalasku, posude imaju svoju unutrašnju površinu presvučenu smolom sadržavajući FEP polimer ili smeše FEP-PES.

[0067] Prikladne posude su dostupne od proizvođača kao što su, na primer, tzv. "3M, Presspart i Pressteck".

[0068] Posuda je zatvorena sa mernim ventilom za isporuku terapijski efikasne doze aktivnih sastojaka. Uopšteno, sklop za merni ventil sadrži držač sa otvorom koji je u njemu oblikovan, oblikovanjem tela pričvršćen na držač koji sadrži mernu komoru, stub koji se sastoji od jezgra i nastavka jezgra, unutarašnjeg i spoljnog zaptivača oko merne komore, opruge oko jezgra i zaptivača za sprečavanje curenja propelanta kroz ventil.

[0069] Zaptivka zaptivača i zaptivači oko mernog ventila mogu sadržavati elastomerni materijal izabran od EPDM (etilen propilen dien monomera), neoprena i butil gume. Među butil gumom, hlorobutil i bromobutil su poželjno izabrani. Naročito je poželjna EPDM guma.

[0070] Merna komora, jezgro i nastavak jezgra su izrađeni korišćenjem pogodnih materijala kao što su nerđajući čelik, poliestri (npr. polibutilenterftalat (PBT)) ili acetali. Opruga je proizvedena od nerđajućeg čelika, eventualno uključujući titanijum. Spojnica može biti izrađena od metala, na primer aluminijuma, legure aluminijuma, nerđajućeg čelika ili anodizovanog aluminijuma. Prikladni ventili su dostupni od proizvođača kao što su, na primer,tzv. "Valois-Aptar, Bespak plc, V.A.R.I., 3M-Neotechnic Ltd., Rexam, Coster".

[0071] pMDI je aktiviran pomoću mernog ventila sposobnom isporučivanju zapremine u rasponu od 25 do 150 µl,

poželjno u rasponu od 50 do 100 µl, poželjnije od 50 µl ili 63 µl po aktivaciji.

[0072] Svaka napunjena posuda je prikladno smeštena u pogodni uređaj za kanalisanje pre upotrebe da bi se formirala merna doza inhalatora za primenu leka u pluća pacijenta. Prikladni uređaji za kanalisanje sadrže, na primer aktivator ventila i cilindrični ili konusni prolaz kroz koji lek može biti isporučen iz napunjene posude preko mernog ventila do usta pacijenta, npr. aktivatora usnika.

[0073] U tipičnom rasporedu stub ventila je smešten u priključak stuba ventila u bloku mlaznice koja ima otvor koji vodi do komore za ekspanziju. Komora za ekspanziju ima izlazni otvor koji se pruža u usnik. Otvori za izlaz iz aktivatora imajući prečnik u rasponu od 0.15 do 0.45 mm i dužinu od 0.30 do 1.7 mm su generalno pogodni. Poželjno, koristi se otvor koji ima prečnik od 0.2 do 0.45 mm, npr.0.22, 0.25, 0.30, 0.33 ili 0.42 mm.

[0074] U određenim izvođenjima predmetnog pronalaska, može biti korisno koristiti otvore aktivatora koji imaju raspon prečnika od 0.10 do 0.22 mm, naročito od 0.12 do 0.18 mm, kao što su oni opisani u WO 03/053501. Upotreba navedenih finih otvora može takođe povećati trajanje generisanja oblaka i time može olakšati koordinaciju stvaranje oblaka sa polakom inspiracijom pacijenta.

[0075] Pogodni aktivatori za isporuku kompozicije predmetnog pronalaska su konvencionalni, pri čemu je uzdužna osa posude (poravnata sa uzdužnom osom priključka za stub ventila) nagnuta pod uglom većim ili jednakim 90° u odnosu na uzdužnu osu usnika koja je generalno poravnata sa otvorom aktivatora, ali takođe i aktivator prema WO 2012/032008, pri čemu je uzdužna osa izlaznog otvora aktivatora poravnata sa uzdužnom osom priključka za stub ventila, mogu biti korišćeni.

[0076] Drugi pogodni aktivatori za isporuku kompozicije predmetnog pronalaska su oni opisani u WO 2014/033057, pri čemu se blok otvora mlaznice odlikuje prisustvom cevastog elementa koji se proteže u deo usnika od otvora u uzdužnoj osi poravnatoj sa uzdužnom osom dela usnika. Konkretno, navedeni cevasti element se postavlja tako da obuhvata otvor blende unutar udubljenja.

[0077] U slučaju izbegavanja ulaska vode u formulaciju, može biti poželjno prekriti MDI produkt u fleksibilnom pakovanju koji može odoleti ulasku vode. Takođe može biti poželjno ugraditi materijal unutar pakovanja koji može adsorbovati bilo koji propelant i ko-rastvarač koje može cureti iz kanistera (npr. silikagel ili molekularno sito).

[0078] Opciono MDI uređaj napunjen sa kompozicijom predmetnog pronalaska može biti korišćen zajedno sa pogodnim pomoćnim uređajima koji favoriziraju pravilnu upotrebu inhalatora. Navedeni pomoćni uređaji su komercijalno dostupni, i u zavisnosti od njihovog oblika i veličine, poznati su kao "odstojnici", "rezervoari" ili "ekspanzione komore". Tzv. "Volumatic™" je, na primer, jedan od najpoznatijih i korišćenih rezervoara, dok je tzv. "Aerochamber™" jedan od najkorišćenijih i poznatih odstojnka. Prikladna ekspanziona komora je na primer objavljena u WO 01/49350.

[0079] Kompozicija predmetnog pronalaska može takođe biti korišćena i sa uobičajenim inhalatorima aktiviranim pod pritiskom daha, kao što su oni poznati pod registrovanim imenima tzv. " Easi-Breathe ™ " i "Autohaler ™ ".

[0080] Pored toga, kompozicija predmetnog pronalaska može biti primenjena preko aktivatora opremljenog sa mehaničkim ili elektronskim brojačem doze ili indikatorom doze koji je poznat u tehnici, koji se može spolja montirati na aktivator ili iznutra ugraditi u aktivator. Takav brojač doze ili indikator doze može pokazati, respektivno broj ili raspon primenjenih doza i/ili broj ili raspon doza koje još uvek ostaju u posudi.

[0081] Efikasnost MDI uređaja je funkcija doze deponovane na odgovarajućem mestu u plućima. Depozicija utiče sa aerodinamičkom distribucijom veličine čestica formulacije koja se može odlikovati in vitro kroz nekoliko parametara.

[0082] Aerodinamička distribucija veličine čestica kompozicije predmetnog pronalaska može biti odlikovana pomoću kaskadnog impaktora prema postupku opisanom u European Pharmacopoeia 7th edition, 2013 (7.8), part 2.9.18. Uređaj E, delujući pri rasponu protoka od 30 l/min do 100 l/min je korišćen. Depozicija leka na svaku čašicu kaskadnog impaktora je određena tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).

[0083] Sledeći parametri čestica emitovani sa MDI pod pritiskom mogu biti određeni:

i) srednji maseni aerodinamički prečnik (MMAD) je prečnik oko kojeg su maseni aerodinamički prečnici od emitovanih čestica raspoređeni jednako;

ii) isporučena doza je izračunata iz kumulativne depozicije u kaskadnom impaktoru, podeljena sa brojem aktivacija po eksperimentu;

iii) respiratorna doza (doza finih čestica = FPD) odgovara masi čestica prečnika ≤ 5 mikrona, podeljena prema broju aktivacija po eksperimentu;

iv) respiratorna frakcija (frakcija finih čestica = FPF) je odnos procenta između respiratorne doze i isporučene doze; v) "superfina" doza je dobijena iz depozicije iz čašice 6 (C6) na filter, što odgovara česticama prečnika ≤ 1.4 mikrona, podeljenim brojem aktivacija po eksperimentu;

[0084] Rastvori pronalaska su u stanju da obezbede, nakon aktivacije pMDI uređaja u kojem su oni sadržani, ukupnu FPF veću od 25%, poželjno veću od 30%, najpoželjnije veću od 35%.

[0085] Štaviše, kompozicije predmetnog pronalaska mogu obezbeditii, nakon aktivacije, frakciju veću ili jednaku do 15% emitovanih čestica prečnika jednakog ili manjeg od 1.4 mikrona kao što je definisano sadržajem šoljica iz C6 na filter (C6-F) kaskadnog impaktora, u odnosu na ukupnu dozu finih čestica prikupljenih u šoljicama iz C3 na filter (C3-F) impaktora. Poželjno, frakcija emitovanih čestica prečnika jednakog ili manjeg od 1.4 mikrona je veća ili jednaka do 20%, poželjnije veća od 25%.

[0086] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je metod punjenja inhalatora sa aerosolom sa kompozicijom predmetnog pronalaska. Obim konvencionalnih metoda proizvodnje i mašine dobro poznatie u tehnici farmaceutske proizvodnje aerosola mogu biti upotrebljene za pripremu velikih serija za komercijalnu proizvodnju punjenih posuda.

[0087] Prvi metod obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranog od beklometazon dipropionata i budesonida, u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, propelantu obuhvatajući HFA i opciono komponentu niske isparljivosti na temperaturi od -50 do -60°C pri kojoj kompozicija ne isparava;

b) hladno punjenje posude sa pripremljenim rastvorom; i

c) postavljanje ventila na praznu posudu i učvršćivanje

[0088] Alternativna metoda obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranog od beklometazon dipropionata i budesonida, u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, i opciono komponentu niske isparljivosti;

b) punjenje otvorene posude sa glavnim delom rastvora;

c) postavljanje ventila na posudu i učvršćivanje; i

d) punjenje pod pritiskom posude sa HFA propelantom kroz ventil

[0089] Dalja alternativna metoda obuhvata:

a) pripremanje rastvora glikopironijum bromida, formoterol fumarata i opciono inhalacionog kortikosteroida, poželjno izabranog od beklometazon dipropionata i budesonida, u ko-rastvaraču (npr. etanolu), mineralnoj kiselini, propelantu obuhvatajući HFA i opciono komponentu niske isparljivosti korišćenjem posude pod pritiskom:

b) postavljanje ventila na praznu posudu i učvršćivanje, i

c) punjenje posude pod pritiskom sa konačnim rastvorom kroz ventil

[0090] U jednom izvođenju pronalaska, kiseonik je suštinski uklonjen iz gornjeg prostora posude sa aerosolom, korišćenjem konvencionalnih tehnika da se dalje stabilizuje komponenta formoterola, posebno pri većim koncentracijama kiseline. Ovo se može postići na različite načine u zavisnosti od metoda punjenja posude. Čišćenje se može postići, na primer, pomoću vakumskog presovanja ili korišćenjem propelanta. U poželjnom izvođenju, drugi metod punjenja opisan iznad je modifikovan da se inkorporira korak prečišćavanja kiseonikom u korak (c) vakumskog presovanja.

[0091] Pakovana kompozicija pronalaska je stabilna za duže vremenske periode kada je uskladištena pod normalnim uslovima temperature i vlažnosti. U poželjnom izvođenju pakovana kompozicija je stabilna za više od 6 meseci na 25°C i 60% RH, poželjnije najmanje 9 meseci. Stabilnost je procenjena merenjem sadržaja preostalog aktivnog sastojka i sadržaja nečistoća prema produktima degradacije. "Stabilna" kompozicija kao što je definisano ovde znači da je sadržaj preostalog aktivnog sastojka najmanje oko 90% w/w (što je propcenat sadržaja po težini u odnosu na početni sadržaj u vremenu 0), poželjno najmanje oko 95% w/w, i da ukupni sadržaj degradacije produkta nije veći od oko 10% po težini u odnosu na početni sadržaj aktivnog sastojka u vremenu 0, poželjno nije veći od oko 5% po težini, u određenoj vremenskoj tački, kao što je mereno sa HPLC/UV-VIS.

[0092] Optimizovane stabilne kompozicije zadovoljavaju specifikacije tražene u tzv. "ICH Guideline Q1A(R2)" relevantnoj za testiranje stabilnosti leka za potrebe registracije leka.

[0093] Kompozicije kombinovanog produkta pronalaska mogu biti korišćene u profilaktičke svrhe ili terapijske svrhe ili za simptomatsko olakšanje stanja širokog raspona, i u jednom aspektu pronalazak se zbog toga odnosi na upotrebu bilo koje od ovih farmaceutskih kompozicija kao medikamenta. Konkretno, kombinovani produkati pronalaska su korisni u prevenciji ili lečenju mnogih respiratornih poremećaja, kao što su astma svih tipova i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0094] Prema tome, u drugom aspektu pronalazak se odnosi na metod prevencije i/ili lečenja respiratorne bolesti, kao što je astma i COPD, obuhvatajući davanje pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasnu količinu farmaceutske kompozicije prema pronalasku.

[0095] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska za upotrebu u terapijskom ili palijativnom lečenju ili prevenciji respiratornih bolesti i njihovih simptoma.

[0096] Respiratorni poremećaji kod kojih je upotreba farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska korisna su oni naznačeni opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao posledicom inflamacije i prisustva sluzi, kao što su hronični opstruktivni bronhiolitis, hronični bronhitis, emfizem, akutna povreda pluća (ALI), cistična fibroza, rinitis, i sindrom odraslih ili akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

PRIMER 1

Stabilnost trostruke kombinacije kompozicije aerosolog rastvora uskladištene tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

[0097] Ispitana je studija stabilnosti trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP) u formulaciji aerosolnog rastvora čija je kompozicija prikazana u Tabeli 1 i koja je uskladištena tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), u različitim vrstama posuda, učvršćenim sa različitim vrstama ventila.

Tabela 1: Sastav kompozicije aerosolnog rastvora od trostruke kombinacije formoterol fumarat (FF) dihidrata, glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon-dipropionata (BDP). Sadržaj % w/w znači procenat sadržaja po težini svake komponente u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0098] Serije uzorka su uskladištene u obrnutoj orijentaciji, smatranoj najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka i 3 posude za svaku seriju su analizirane za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupnih produkata degradacije formoterola (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamidu) na 6-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0099] Struktura DP3 je identifikovana sa HPLC/MS/MS eksperimentima izvedenim na degradiranim uzorcima trostruke kombinacije formoterol fumarata, glikopironijum bromida i beklometazon dipropionata u formulaciji aerosolnog rastvora.

[0100] Da bi se odredio položaj supstitucijskog atoma broma, trostruka kombinacija deuterisanog formoterol fumarata (N-(3-deutero)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida), glikopironijum bromida i beklometazon dipropionata je proizvedena u običnim aluminijumskim posudama, učvršćenim sa ventilima obezbeđenim sa EPDM (etilen propilen dien monomerom) gumenim zaptivcima (RB700 iz Bespaka) i uskladištena na 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom jednog meseca. Analiza produkata degradacije ukazala je na to da je atom deuterijuma deuterisanog formoterol fumarata supstituisan sa atomom broma dajući produkt degradacije DP3. Štaviše, N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid standardni je sintetizovan i naznačen sa<1>H-NMR i MS/MS analizom. MS/MS spektar od N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5- [1-hidroksi-2- [1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamid standardni je pokazao uzorak fragmentacije uporediv sa fragmentacijom uzorka DP3.

[0101] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su mereni korišćenjem validirane HPLC/UV-VIS metode. Detektor masenog spektra je korišćen za utvrđivanje molekulskih težina detektovanih produkata degradacije pronađenih u svakoj posudi.

[0102] Rezultati sumirani u sledećoj Tabeli 2 su pokazali da posle 6 meseci na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH), konfiguracije koje daju najbolje rezultate u pogledu većeg sadržaja aktivnog sastojka (naročito glikopironijum bromida i formoterola), najniže nivoe ukupnih produkata degradacije formoterola (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji) i, neočekivano, u produktu degradacije DP3 manji od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 mg po aktivaciji) bili su oni pri čemu je kompozicija uskladištena u aluminijskim posudama iznutra obloženim sa smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

[0103] Čak i ako, kao što je poznato iz WO 2011/076843, navedeno iznad, vakumsko presovanje poboljšava stabilnost kompozicije uklanjanjem kiseonika iz posude aerosola; neočekivana poboljšanja stabilnosti su zaista dobijena upotrebom obloženih posuda sa FEP-om.

[0104] Kompozicija predmetnog pronalaska upakovana u posude iznutra obložene smolom sadržavajući fluorisan etilen propilen (FEP) je pokazala niži nivo produkta degradacije DP3 od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji), ukupan produkt degradacije formoterola nivoa nižih od 2% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji) i održavanje formoterol fumarata, najnestabilnije komponente kompozicije, preostali nivo veći od 95% w/w posle uskladištenja u postojećim uslovima.

Tabela 2: rezultati testa stabilnosti iz Primera 1 izvedeni na kompoziciji uskladištenoj tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

(nastavak)

PRIMER 2

Stabilnost trostruke kombinacije kompozicije aerosolnog rastvora uskladištene tokom 1 meseca na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH)

[0105] Dalja studija je izvedena da ispita stabilnost trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP) u formulaciji aerosolnog rastvora sa istom kompozicijom kao što je prikazano u Tabeli 1 Primera 1 i koja je uskladištena u stresnijim uslovima, a naročito tokom 1 meseca na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH), koristeći različite vrste posude, učvršćene sa različitim vrstama ventila.

[0106] Serije uzorka su uskladištene u obrnutoj orijentaciji, smatranoj najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka i 3 posude za svaku seriju su analizirane za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupne degradacije produktata formoterola (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil] formamidu) pri 1-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0107] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su izmerene korišćenjem validirane HPLC/UV-VIS metode. Korišćen je MS detektor za potvrđivanje molekulskih težina detektovanih produktata degradacije pronađenih u svakoj posudi.

[0108] Rezultati, sumirani u sledećoj Tabeli 3, su potvrdili one dobijene posle 6 meseci skladištenja na 25°C i 60% RH.

Tabela 3: rezultati testa stabilnosti iz Primera 2 izvedeni na kompoziciji uskladištenoj tokom 1 meseca na 40°C i 75% relativne vlažnosti (RH)

PRIMER 3

Stabilnost trostruke kombinacije kompozicije aerosolnog rastvora uskladištene tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH) na različitim koncentracijama HCl

[0109] Dalja studija je izvedena za ispitivanje stabilnosti trostruke kombinacie formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i beklometazon dipropionata (BDP) u formulacijama aerosolnog rastvora odgovarajući onoj u Primeru 1 (Tabela 1) pri čemu je količina 1M hlorovodonične kiseline promenjena u rasponu od 0.200 do 0.240 µg/mL i uskladištena tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), u FEP obloženim aluminijskim posudama prema predmetnom pronalasku (kao što je prethodno definisano), učvršćenim sa EPDM ventilima (vrsta 2, odgovara Bespak BK700).

[0110] Serije uzorka su uskladištene u obrnutoj orijentaciji, smatranoj najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka i 3 posude za svaku seriju su analizirane za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupne degradacije produkata formoterola (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil] formamidu) pri 6-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0111] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su izmerene korišćenjem validirane HPLC/UV-VIS metode. Korišćen je MS detektor za potvrđivanje molekulskih težina detektovanih produktata degradacije pronađenih u svakoj posudi.

[0112] Rezultati, sumirani u sledećoj Tabeli 4, su potvrdili one dobijene posle 6 meseci skladištenja na 25°C i 60% RH za detaljniji raspon količina 1M HCl prisutnih u formulaciji uskladištenoj u FEP obloženim posudama.

Tabela 4: rezultati testa stabilnosti iz Primera 3 izvedeni na kompoziciji rastvora sadržavajući BDP (100 µg po(dozi) FF dihidrat (6 µg po dozi) GLY (12.5 µg po dozi), anhidrovani etanol (12% w/w, 8856 µgpo dozi), HFA 134a (sve do 100% w/w), 1M HCl (u varijabilnim količinama kao što je navedeno ispod) uskladištenoj tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH).

PRIMER 4

Stabilnost dalje trostruke kombinacije kompozicije aerosolnog rastvora uskladištene tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

[0113] Izvedena je studija da ispita stabilnost trostruke kombinacije formoterol fumarata (FF), glikopironijum bromida (GLY) i budesonida u formulaciji aerosolnog rastvora čija je kompozicija prikazana u Tabeli 5 i koja je uskladištena tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), u različitim vrstama posude, učvršćenim sa različitim vrstama ventila.

Tabela 5: Sastav kompozicije aerosolnog rastvora trostruke kombinacije formoterol fumarat (FF) dihidrata, glikopironijum bromida (GLY) i budesonida. Sadržaj% w/w znači procenat sadržaja po težini od svake komponente u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0114] Serije uzorka su uskladištene u obrnutoj orijentaciji, smatrane najlošijim uslovom za stabilnost produkta leka i 3 posude za svaku seriju su analizirane za preostali sadržaj aktivnih sastojaka i ukupnih produktata degradacije formoterola (među kojima DP3: odgovara N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamidu) pri 6-mesečnoj kontrolnoj tački.

[0115] Preostali sadržaj svakog aktivnog sastojka, DP3 i ukupna količina produkata degradacije formoterola su izmerene korišćenjem validirane HPLC/UV-VIS metode. Korišćen je detektor masenog spektra za potvrđivanje molekulskih težina detektovanih produktata degradacije pronađenih u svakoj posudi.

[0116] Rezultati, sumirani u sledećoj Tabeli 6, potvrdili su da nakon 6 meseci na 25°C/60% relativne vlažnosti (RH), konfiguracije koje daju najbolje rezultate u smislu većeg sadržaja aktivnog sastojka (naročito glikopironijum bromida i formoterola), najniže nivoe ukupne degradacije produkata formoterola (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji) i uglavnom u produktu degradacije DP3 nižem od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji), su bili oni gde je kompozicija bila uskladištena u aluminijumskim posudama iznutra obloženim smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

[0117] Kompozicija predmetnog pronalaska upakovana u posude iznutra obložene sa smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer, čak i u prisustvu različitog inhalacionog kortikosteroida (budesonida umesto BDP) je pokazala manji nivo produkta degradacije DP3 od granice kvantifikacije od 0.10% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji), ukupne nivoe produkta degradacvije formoterola manje od 2% w/w (u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji) i održavanje formoterol fumarata, najnestabilnije komponente kompozicije, preostali nivo veći od 95% w/w posle uskladištenja u sadašnjim uslovima.

Tabela 6: rezultati testa stabilnosti iz Primera 4 izvedeni na kompoziciji uskladištenoj tokom 6 meseci na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH)

Claims (19)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora namenjena za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom, pod pritiskom, obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline;

i navedena kompozicija je sadržana u posudi za aerosol, iznutra oblaženom smolom, sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

2. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da je količina produkta degradacije N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil)propan-2-ilamino]etil]fenil]formamida (DP3), manja od 0.10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji, kada je uskladištena u ubrzanim uslovima, na 25°C i 60% relativne vlažnosti za najmanje 6 meseci.

3. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je stabilizirajuća količina minerale kiseline, količina kiseline ekvivalentna 1M hlorovodonične kiseline, u rasponu od 0.15 do 0.28 µg/µl.

4. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je stabilizirajuća količina mineralne kiseline, količina kiseline ekvivalentna 1M hlorovodonične kiseline, u rasponu od 0.200 do 0.240 µg/µl.

5. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je stabilizirajuća količina minerale kiseline, količina kiseline ekvivalentna 1M hlorovodonične kiseline, u rasponu od 0.200 to 0.227 µg/µl.

6. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je ko-rastvarač etanol.

7. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je formoterolna so formoterol fumarat.

8. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je oblik solvata od formoterolne soli, formoterol fumarat dihidrat.

9. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, dalje sadržavajući jedan ili više farmaceutski aktivnih sastojaka izabrano iz grupe koju čine beta-2 agonisti, inhalacioni kortikosteroidi, antimuskarinski agensi i inhibitori fosfodiesteraze-4.

10. Kompozicija farmaceutskog aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je inhalacioni kortikosteroid izabran iz grupe od beklometazon dipropionata, budesonida ili njegovog 22R-epimera, ciklesonida, flunisolida, flutikazon propionata, flutikazon furoata, mometazon furoata, butiksokorta, triamcinolon acetonida, triamcinolona, metilprednizolona, prednizona, loteprednola i rofleponida;

11. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je inhalacioni kortikosteroid beklometazon dipropionat prisutan u količini u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji.

12. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je inhalacioni kortikosteroid budesonid prisutan u količini u rasponu od 50 do 250 µg po aktivaciji.

13. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je nivo produkata ukupne degradacije formoterola manji od 10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 90% w/w u odnosu na njegov početni sadržaj.

14. Farmaceutska kompozicija aerosolnog rastvora prema patentnom zahtevu 13,-pri čemu je nivo produkata ukupne degradacije formoterola manji od 2% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 95% w/w u odnosu na početni sadržaj.

15. Inhalator sa mernom dozom, pod pritiskom, uključujući posudu za aerosol iznutra obložen smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer, i navedena posuda sadrži farmaceutsku kompoziciju aerosolnog rastvora, obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelant;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid.

16. Metod da se snizi količina produkta degradacije N-(3-bromo)-[2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[1-(4-metoksifenil) propan-2 ilamino]etil]fenil]formamida (DP3) za vreme roka trajanja farmaceutske kompozicije aerosolnog rastvora namenjene za upotrebu u inhalatoru sa mernom dozom pod pritiskom, obuhvatajući:

(a) glikopironijum bromid u dozi u rasponu od 5 do 26 µg po aktivaciji;

(b) formoterol, ili njegovu so ili solvat navedene soli, u dozi u rasponu od 1 do 25 µg po aktivaciji;

(c) HFA propelent;

(d) ko-rastvarač;

(e) stabilizirajuću količinu mineralne kiseline; i opciono

(f) inhalacioni kortikosteroid

naznačeno time, da navedeni metod obuhvata iznad navedeni sadržaj kompozicije u posudi za aerosol iznutra obloženo smolom sadržavajući fluorisani etilen propilen (FEP) polimer.

17. Metod prema patentnom zahtevu 16, dalje naznačen činjenicom da je ukupni nivo produkata degradacije formoterola manji od 10% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 90 w/w u odnosu na početni sadržaj.

18. Metod prema patentnom zahtevu 16 ili 17, dalje naznačen činjenicom da je ukupni nivo produkata degradacije formoterola manji od 2% w/w u odnosu na teorijski sadržaj formoterol fumarata od 6 µg po aktivaciji i preostali nivo formoterol fumarata je veći od 95% w/w u odnosu na početni sadržaj.

19. Farmaceutska kompozicija aerosolog rastvora kao što je definisana u bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju opstruktivnog respiratornog poremećaja izabranog od astme i COPD.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5