RS57697B1 - Kombinacija lipidtransferproteina i biljnih materija koje sadrže derivate fenola sa lokal-mukozalnim dejstvom - Google Patents

Description

Opis

Predmet pronalaska

0001 Predloženi pronalazak se odnosi na kombinacije, naročito za lokalnomukozalnu aplikaciju, pre svega u čvrstim, polučvrstim ili tečnim pripremama, koje sadrže lipidtransferproteine iz biljaka, mleka ili kombinacije ovih, sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1-13 kDa, pre svega 1-9 kDa, prvenstveno 1-5 kDa, ili mleka sa srednjom molekulskom masom od 1-8 kDa, pre svega 1.5- 7 kDa, kao i jedne ili više biljnih materija koje sadrže derivata fenola (prahovi ili ekstrakti leka), formule koja sledi, izabranih iz Pelargonium sidoides i/ili reniforma ili mešavine toga, ili iz kombinacije timijan šiljata bokvica; timijan šiljata bokvica anis; timijan koren ljubičice; pelargonijum (sidoides, reniforma ili mešavine) timijan i/ili rusula; šiljata bokvica list bršljena; timijan morač; šiljata bokvica mlečika, pelargonium (sidoides, reniforma ili mešavine) rusula i/ili senega koren, pelargonium nar. Kombinacije ove vrste, naročito pripreme sa ovim, pokazuju pre svega lokal-mukozalno dejstvo, naročito na sluzokožu usta, grla ili ždrela, na primer kod nadražaja, suvoće, halitoze, infekcija, alergija, noksa okoline i ostalih nadražajnih materija. Pokazalo se da uzajamnim delovanjem navedenih proteina sa biljnim materijama koje sadrže derivate fenola, nastaju asocijati (mucobioni). Ovi asocijati (mucobioni) iznenađujuće ciljno modifikuju fizičke osobine vodenih sistema, kojima pripadaju takođe fiziološki slojevi sluzokože, kao na primer površinski napon a sa tim takođe i visko-elastične osobine sluzi. Time se prema pronalasku poboljšava otilitet sluzi. Ovim se odvija olakšano izbacivanje korpuskularnih materijala različite vrste pre svega prašine, alergenskih čestica, bakterija, spora sa sluzokože. Dalje, dejstvo ostaje lokalmukozalno ograničeno. Kombinacije prema pronalasku i pripreme podesne su zbog toga za fizikalnu primenu na sluzokože kod navedenih infekcija.

Sanje tehnike

0002 Pripreme sa lipidtranferproteinima poznate su u stanju tehnike. Tako EP 1635776 A1 opisuje pripreme koje mogu topično da se aplikuju, koje sadrže vodu jedan ili više lipida, jedan ili više lipidtransferproteina iz biljaka (MT 4 do 10 Kda) ili mleka (MT 2-4 kDa), kao i hidrokoloide kao želatin, akrilate ili slično. Pripreme mogu da se koriste naročito u obliku kreme, gela, spreja, na koži za transport lipida a time i za poboljšanje lipidne strukture kože. Već prema daljim indikacijama tome mogu da se dodaju i aktivne materije kao ekstrakti biljaka. U WO 2007/059836 A2 opisuju se sistemi za Recycling oksidativ izmenjenih lipida iz struktura koje ovi sadrže, kao biomembrane (koža), koji imaju jedan ili više Recyclingtransferproteina sa transferatima za strukturno/naročito, oksidativno izmenjene lipide, jednu ili više aktivnih materija koje se ne mogu, transferisati za regeneraciju strukturno/oksidativno izmenjenih lipida; i u datom slučaju jednu ili više dodatnih materija koje se odnose na primenu. Sa pripremama ove vrste može strukturalno i pre svega oksidativno izmenjeni lipid pomoću za to predviđenog transferproteina da bude oslobođen iz agregata koji sadrži ovaj, transferisan u depo sa neizmenjenim lipidima, regenerisan tu prisutnim aktivnim materijama kao i potom povratno transferisan. Kao Recycling-transferprotini predlažu se pre svega heljda, proso, pirevina, tapioka sa srednjom molekulskom masom od 3,5 do 8 kDa.

odnosno mleko sa srednjom molekulskom masom od 2,5 do 8 kDa i neki transferat za oksidovane lipide od 600 do 8000 ng/min/mg proteina.

0003 Lipidtransferproteini su proteini koji se mogu dobiti iz biljnih ili životinjskih izvora sa jednom na primer manjom molekulskom masom nasuprot kolagen/keratinu. Oni imaju transferaktivitet prema specijalnim lipidima kao fosfatidiholin (specifični lipidtransferproteini, na primer iz semena kukuruza, listova spanaća (vidi D. Zilversmit, Journal of Lipid Research, Vol.25 1984, 1563 -1569). Pored toga postoje takođe nespecifični lipidtransferproteini sa širokim spektrom transfera za više lipida kao na primer proteini iz pasulja ricinusa, žita pirinča, spanaća, ječma, uljane repice krompira, Vidi J. C. Kader, Trends in plant Science, februar 1997, Vol. 2, S. 1330 - 35.

0004 Zoccatelli, G. et al, J. Agric. Food Chem. 2007, 55, strana 11057 - 11062 opisuju izolovanje i identifikaciju dva specijalna niskomolekulska (7-9 kDa) lipidtransferproteina iz nara, koji treba da su involvirani u alergijski potencijal ovog ploda.

0005 EP 0 303 227 A1 se odnosi na dobijanje novih feniloksi- odnosno feniltioetarskih jedinjenja kojima se pripisuje suzbijajuće dejstvo na zapaljenja i otapajuće dejstvo na sekret bronhija.

0006 Chand et al Agents and Actions Birkhaeuser verlag, Basel, CH, Bd. 38, Nr.

3-4, mart 1993, strane 165-170 opisuju u članku "Mucolytic activity of azalestine in mice and rats" dokaz suzbijajućeg dejstva azelestina na zapaljenja a takođe i razblažujućeg dejstva na bronhijalni šlajm kao antihistaminske aktivne materije.

0007 Biljne materije kao na primer lišće, grančice semenje ili takođe ekstrakti iz njih poznate su mnogostruko i isprobane kao sredstva za lečenje. Ona obuhvataju naročito etarska ulja iz grupe terpena, terpenalkohole/-aldehide, kao i derivate fenola kao -alkohole, -kiseline, -estre, -aldehide. Tako su na primer timijan, šiljata bokvica ili pelargonijum (sidoides, reni-oblik), pre svega kombinacije poslednje navedenih podesne za lečenje oboljenja ždrela, kako je opisano u EP 1829548 B1. Tu se opisuju naročito pastile za sisanje. Tu se predpostavlja, što se tiče pelargonium sidoides, delovanje u njemu sadržanih materija štavljenja (katehin/galna kiselina = fenol-derivat), fizičkim umrežavanjem sa belančevinama sluzokože. Tu se znači radi o štavljenju analognom međudejstvu biljnih derivata fenola sa mukozalnim polimernim proteinima (mucinima). Šiljata bokvica (koja obuhvata terpenalkohol, fenolestar, ugljene hidrate) treba na osnovu vezivanja na sluzokožu, onih u njoj sadržanih polisaharida, naročito glukomanana (ugljeni hidrati), da kvazi kao zamena za nedostajuće nativne mukopolisaharide uzrokovano zapaljenjem, razvije delotvornost.

0008 Opisani princip uzajamnog delovanja leka materije šlajma i leka materije štavljenja obuhvaćen je takođe u WO 2010/00 3472 A2. Tu se predlažu specijalne pastile od jednog spoljnog čvrstog omotača koje sadrže lek materije štavljenja (kao pelargonijum) i unutrašnjeg tečnog jezgra koje sadrši lek sluzi (kao šiljata bokvica). Ovom podelom aktivnih materija u dve faze treba da se odvija vremenski pomereno oslobađanje a time i poboljšano delovanje. Sa gore opisanim kombinacijama aktivnih materija mogu tako da se leče lokalno/topično zapaljenski procesi u području sluzokože.

0009 Jednofazna kombinacija ovih grupa aktivnih materija izgleda manje povoljna, takođe i zbog poznate nepodnošljivosti materija sadržaja.

0010 Osim toga nije moguće kontrolisano međudelovanje derivata fenola na osnovu opisanih reakcija umrežavanja, pošto nije jasno sa kojim mukoproteinima se odvija reakcija. Ovo može da dovede do daljih, u datom slučaju nepoželjnih, farmakoloških (na primer sistemskih), imunoloških i metaboličkih dejstava.

Zadatak predloženog pronalaska

0011 Uprkos gore opisanom napretku iznenađujuće mogućnosti kombinovanja materija štavljenja i leka sluzi za opisano područje primene bilo bi od koristi, kada bi postojale pripreme u kojima efikasnost aktivnih materija ne bi nužno zavisila od njihovog vremenski/lokalnog redosleda odnosno oslobađanja. Takođe bi bilo poželjno kada bi mogao da se priključi kontrolisani efekat biljnih aktivnih materija, da bi se ciljno izbegla nepoželjna posledična reakcija.

Rešenje zadatka

0012 Ovaj zadatak se rešava prema pronalasku kombinacijama koje se mogu upotrebiti lokalno, naročito mukozalno pre svega oralno iz jedne ili više biljnih materija koje sadrže dervate fenola (kao prah, ekstrakti iz biljaka) prema formuli koja sledi, izabrano iz pelargonium sidoides i/ili reniforme ili mešavine toga, ili iz kombinacije timijan šiljata bokvica; timijan šiljata bokvica anis; timijan koren ljubičice; pelargonium (sidoides, reniform ili mešavina) timijan i/ili rusula; šiljata bokvica listovi bršljena; timijan komorač; šiljata bokvica maslačak, pelargonium (sidoides, reniforma ili smeše) rusula i/ili senegal koren, pelargonium nar zajedno sa jednim ili više lipidtransferproteina, izabranih iz jednog ili više biljnih proteina sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 13 kDa, pre svega 1 do 9 kDa, prvenstveno od 1 do 5 kDa ili proteina mleka sa srednjom molekulskom masom od 1 do 8, prvenstveno 1,5 do 7, pre svega 1,5 do 5 kDa ili kombinacijama ovoga iz biljnih i protein(a) mleka koje imaju pH-vrednost od 4 do 6,5 (na 20°C, 10 %-tni vodeni rastvor).

0013 Povoljno je kada su lipidtransferprotein ili lipidtransferproteini izabran/ izabrani iz proteina ovsa, prosa, kukuruza, ječma, sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 9 kDa, ili kombinacije toga, ili iz jednog ili više proteina mleka sa srednjom molekulskom masom od 1,5 do 7 kDa, pre svega 1,5 do 4,5 kDa ili kombinacije toga sa biljnim proteinima.

0014 Naročito su povoljne kombinacije od prethodno navedenih povoljnih biljnih materija koje sadrže derivate fenola i napred navedenih povoljnih transferproteina, kao i pripreme, koje ove sadrže. U to spadaju pelargonium sidoides i/ili reniforme odnosno ekstrakti iz toga kako je opisano u sledećem, naročito u kombinaciji sa proteinom iz ovsa, proteinom iz kukuruza, proteinom iz ječma, protinom iz mleka ili kombinacijama iz proteina ovsa i proteina mleka, proteina ječma i proteina mleka, proteina ovsa, ječma ili kukuruza i proteina mleka sa dotično gore opisanim molekulskim masama. Odnos proteina među sobom može da varira, povoljan je odnos biljnog (ih, ukupno) proteina preme proteinu (nima, ukupno)mleka 1 :1 do 1 :3.

0015 Navodi količina odnose se na težinske procente, ukoliko nije drugačije navedeno. Navodi odnosa odnose se na težinske procente prisutnih količina supstance (bez u datom slučaju u ekstraktima, praškovima prisutnih dodataka).

0016 Biljni ekstrakt(i) mogu da postoje u obliku nekog fluida, neke spizme, nekog suvog ekstrakta/čvrstog praška i da transferprotein ili transferproteini prvenstveno postoje kao čvrsti prah.

0017 Ekstrakti biljaka (leka) su prvenstveno tečni ekstrakti, na primer takođe u obliku izvorne tinkture, pre svega sa odnosom lek/ekstrakt od 1:0,1 do 1:100, pre svega 1:0,5 do 1:40, naročito 1:3 do 1:13.

0018 Suvi ekstrakti su takođe prema pronalasku naročito povoljni, na primer takvi sa odnosom lek/ekstrakt (OLE) od 100:1 do 1;1, pre svega 60:1 do 30;1, naročito 30:1 do 10:1.

0019 Kombinacije prema prijavi mogu pre svega da se upotrebe u pripremama koje imaju dalje noseće materije, pre svega u količinama od 60 % do 95 % kao i u datom slučaju dodatne materije kako je u sledećem opisano.

0020 Iznenađujuće se pokazalo da obrazovanjem asocijata iz primenjenih transferprotina i derivata fenola iz biljnog materijala obrazovani mukobioni vode ciljanoj modifikaciji fizičkih osobina sluznog sloja. Posebno se događa spuštanje površinskog napona. Ovo uslovljava promenu visko-elastičnih osobina sluzi a time i poboljšani motilitet sluzi sa posledicom olakšanog izbacivanja korpuskularnih materija kako je gore opisano. Pošto su derivati fenola asocirani sa transferproteinima prema pronalasku, odvija se- suprotno dosadašnjem sledu reakcije- kontrolisano lokalno fizikalno dejstvo. Pri tome nije potrebno, aktivne materije koje se na izgled ne podnose međusobno prostorno razdvajati, pošto upotrebljeni proteini ulaze specifično sa derivatima fenola u međusobno delovanje. Ovo je naročito i zbog toga iznenađujuće, jer stanje tehnike opisuje efekat transfera pre svega i sa lipidima ili amfifilnim materijama. Osim toga nije se moglo očekivati da proteini prema prijavi pokazuju uopšte neki uticaj, pošto je poznato da sami mucini sluzokože (pri tome se radi o anjonskim gliko-proteinima sa centralnim proteinskim lancem i dugačkim polisaharidnim lancima) mogu da grade adukte sa fenolnim aktivnim materijama (s.o.). Bez da bude povezano na neku teoriju, pretpostavlja se da se ciljno upotrebljenim transferproteinima dolazi do zasićenja derivata fenola biljnih materija pa time mogu da se izbegnu nespecifična naizmenična dejstva sa mucinima sluzokože a tako i neželjeni farmakološki, imunološki ili metabolički efekti.

0021 Kombinacije prema prijavi odnosno pripreme su zbog toga podesne za upotrebu kod nadražaja, crvenila, zapaljenja, na primer zbog alergena, suvoće vazduha, delića prašine, spora sluzokože usta, grla i ždrela, ali i sluzokože nosa ili sluzokože bronhija.

0022 Povoljni oblici priprema su tečni oblici priprema (kombinacije kako je opisano, sa vodom kao glavnom nosećom materijom, što znači više od 60 težinskih %) kao kapi, sokovi (za prskanje, grgotanje, ispiranje), pastile koje se mogu sisati (sa šećerom/materijama zamene šećera kao glavni noseći materijal) ili čvrsti oblici davanja koji se mogu žvakati kao tablete za žvakanje, medicirana guma (sa dekstrozom ili Chicle/voda kao nosačima).

Slike

0023 Slika 1 i 2 pokazuju grafičko predstavljanje rezultata merenja prema primeru 8 i 9 i iz čega proističe smanjenje površinskog napona vodenih medija (kao na primer sluzokoža) sa mukobion-asocijatima prema prijavi čak i pri visokom razblaženju.

Bliže objašnjenje pronalaska

0024 Pronalazak se odnosi na pripreme, posebno u čvrstom, polučvrstom ili tečnom stanju, pre svega oblika koji se može primeniti oralno/lokalno, koje obuhvataju kombinaciju aktivnih materija biljaka koje sadrže derivate fenola kako je opisano (na primer 0,01 do 10 težinskih %) zajedno sa transferproteinima (na primer 0,01 do 10 težinskih %) čijim stvaranjem asocijata nastaju mukobioni. Prvenstveno su prisutni 0,1 do 15 težinskih %, pre svega 0,5 do 10 težinskih % jedne ili više biljnih materija koje sadrže derivate fenola (prahovi, ekstrakti) ili kombinacije od toga, kako je opisano, pre svega izabranih iz grupe koja obuhvata biljne aktivne materije sledećih specifikacija:

Pelargonium (sidoides i/ili reniforma) sa galusnom kiselinom/estrom polifenolima;

Špicasta bokvica (Plantago lanceolata (sa Okt-1-en-3-ol, ortodihidroksicimetna kiselina

Nar (Punica granatum) sa galusnom kiselinom

0025 Timijan (Thymus vulgaris) sa timolom, karvekrolom, ursolnom kiselinom (Terpeoide) kao i ruzmarinska kiselina, hininska kiselina (Fenolne kiseline, estri) međutim ne katehini ili labijati koji mogu da hidrolizuju.

0026 Rusula (Cistus ladanifer, Cistus cretikus, Cistus incanus ssp tauricus) sa polifenolima, naročito 3,4 dihidroksibenzoeva kiselina, prokainidinima, flavin-3-olima; labdanum-ulje; senega (začin zmije zvečarke) sa fenolglikozidima, derivat fukoze (4-(di)metoksicimetna kiselina (tetrasaharid fukoze, glukoze, ramnoze, ksiloze derivatinizirani sa triterpenoidnim ostatkom: presenegenin.

0027 U pripremama prema pronalasku kombinacija obuhvata dalje:

0,1 do 15 težinskih %, naročito 0,3 do 10 težinskih % jednog ili više lipidtransportproteina, izabranih od više biljnih proteina, izabranih iz ovsa, ječma, kukuruza ili proteina mleka ili kombinacija od toga, sa dotičnom molekulskom masom od 1 do 13 kDa, pre svega 1 do 9 kDa, prvenstveno 1 do 5 kDa, ili proteina mleka sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 8 kDa, prvenstveno od 1,5 do 7 kDa, naročito 1,5 do 5 kDa koji imaju pH vrednost od 4 do 6,5 na 20°C, 10 %-tni vodeni rastvor. U pripremama je prisutan prvenstveno odnos biljnog materijala koji sadrži derivate fenola prema proteinu od 0,1:1 do 1:10, naročito 0,5:1, pre svega 1:1 do 1:7. Odnos se odnosi na količine supstance (bez eventualno prisutnih dodataka.)

0028 Pripreme obuhvataju nadalje jedan nosač, izabran od vode, jednog ili više šećera, materija zamene za šećer ili mešavine iz šećera/materija zamena šećera i vode. Šećer/materija zamena šećer mogu da se izaberu od glukoze, maltoze, dekstroze, izomaltoze, fruktoze, ksiloze, laktoze, laktuloze, galaktoze, inulina, maltitola, sorbitola, ksilitola, manitola, eritritola, ili mešavina od toga, što znači mešavina od različitih šećera ili takođe od jednog ili više šećera i vode, naročito sirupi sa koncentracijom šećera od na primer 50 do 70 težinskih % kao glukozni ili saharozni sirup.

0029 Noseće materije (na primer 60 i više težinskih %) prisutne su pre svega u količinama od 72 do 98 težinskih %.

0030 Kombinacije prema prijavi mogu da imaju dalje dodatne materije, naročito farmaceutski dozvoljene dodatne materije, izabrane od rastvarača, materije ukusa i arome, sredstva za zakiseljavanje, puferujuće supstance, zaslađivače, stabilizatore, dodatne aktivne materije ili njihove kombinacije.

0031 Sa kombinacijama prema prijavi (mukobionima) dobijaju se, pre svega zajedno sa nosećim materijama i u datom slučaju dodatnim materijama, pripreme koje mogu da se upotrebe za primenu kod infekcija sluzokože kao zapaljenja, alergijskih reakcija, reakcija na deliće iz okoline, prašine, infekte, nadražaja/zapaljenja bakterijelnim i/ili viralnim organizmima. U ovo spadaju nadražaji/zapaljenja prostora u grlu-ždrelu, u nosnom i bronhijalnom traktu, takođe u intestinalnom i vaginalnom području. Zbog toga one mogu da se nalaze u zavisnosti od dotično pogodnih odnosno dozvoljenih komponenti (dodatnih materija) za oblike davanja, naročito kao medicinski proizvod ali da se takođe nalaze i kao lekovi. Pripreme prema pronalasku obuhvataju posebno biološke materije sadržaja. Pod ovim se prema predloženoj prijavi podrazumevaju takve supstance, koje se nalaze/rastu u prirodi i koje se kao takve u/iz ovih mogu izvaditi.

Bliže objašnjenje materija sadržaja priprema prema prijavi

1. Fenolne (koje sadrže derivate fenola) biljne aktivne materije

0032 Pripreme prema pronalasku sadrže kao prvu delotvornu komponentu jednu ili više biljnih materija sa fenolnim komponentama (derivati fenola) opšte formule:

u kojoj R1, R2, R3, R4, R5međusobno nezavisno znače:

R1: H, OH OR5, COR5; C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil

R2: OH, OR5, H; C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil;

R3: OH, OR5, C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil; ili šećer prema R4,5

R4: COOR5, C1-C8alkil, C1-C8-alkenil-COOR5, C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil;

R5: H, C1-C8alkil, COOC1-C8alkil supstituisani fenol, šećer, izabran iz glukoze, fruktoze, fukoze, ksiloze, galaktoze, ramnoze, ksiloze i kombinacije od 2 ili više ovih šećera; pri čemu šećer može da bude asociran sa mono-di-triterpenima,

pri čemu je biljna aktivna materija izabrana iz pelargonium sidoides i/ili reniforme ili mešavine toga ili kombinacije od timijan špicasta bokvica; timijan špicasta bokvica anis; timijan koren ljubičice; pelargonium (sidoides, reniforma ili mešavine) timijan i/ili rusula; špicasta bokvica list bršljana; timijan komorač; špicasta bokvica maslačak, pelargonium (sidoides, reniforma ili mešavina) rusula i/ili senega koren, pelargonium nar.

0033 Aktivnim sastojcima koji se koriste prema pronalasku pripadaju oni u kojima derivati fenola imaju sledeće grupe: R1, R2= OH i R4= COOH (galna kiselina, kao u Pelargonijumu, naru); R1= H, R3= OH i R4= C2Alkenil-COOR5= sa R5= H ili C1-C8alkil (kofeinska kiselina/estar) odnosno R1= H, R2= OH, R3= subst. C1-C8-alkil; R4= C1-C8-alkil kao timol / timijan.

0034 Nadalje, mogu se koristiti aktivni sastojci, u kojima je R4COOH i R1,2OH, OCH3kao rusula sa estrom dihidrokarbenske kiseline; odnosno senega koren sa R4: C1-C4alkenil-COOR5sa R5= triterpenoid tetraglikozid, s.o) i R2,3= OCH3odnosno špicasta bokvica ili R4: C1-C4alkenil-COOR5, sa R2, R3= OH, R5= OCH3(sa cimetnom kiselinom).

0035 Prvenstveno se biljne supstance koje sadrže derivate fenola biraju iz Pelargonium sidoides i/ili reniformi ili njihove smeše; posebno dopunjene sa jednim ili više sredstava (dodatne aktivne materije) za pojačavanje delovanja (posebno terpenoidne supstance) izabrane iz grupe koja sadrži maslačak, koren ljubičice, komorač, anis, bršljen, islandsku mahovinu, brusnicu ili njihove pogodne smeše od 2, 3 ili 4 različita sredstva ove grupe.

0036 Posebno su pogodne kombinacije timijan špicasta bokvica; timijan špicasta bokvica anise; timijan koren ljubičice; Pelargonijum (sidoides, reniforme) timijan i / ili rusula; špicasta bokvica listovi bršljana; timijan komorač; špicasta bokvica maslačak / ili brusnica.

0037 Posebno poželjne kombinacije i preparati sadrže:

Pelargonium sidoides, reniforme (ili smeše) - tečnost- prah ekstrakata (npr., 10-70% nativno, ekstrahujuće sredstvo: voda-etanol, 10 do 15%, dodatak u prahu: maltodekstrin) zajedno sa proteinom zobi, MV 1,5 do 2 kDa, posebno. 1.8 kDa (na primer 70 do 90%, praha), protein zobi (prah MV 1 do 5 kDa, pre svega 1 kDa, prah, na primer 20 do 70%) ili kombinacija ovsenih proteina i mlečnih proteina ove vrste, posebno u težinskom odnosu proteina jedan prema drugom od 1: 1.

0038 Ovde naročito odnos biljnog materijala pelargoniuma prema proteinu iznosi od 0,1: 1 do 1: 8, povoljno 0,4: 1 do 1: 5, pre svega takođe 1 : 1 do 1 : 3. Odnos proteina / biljni materijal se odnosi na neto težinu grupa supstanci bez eventualno tu prisutnih supstanci (odnos proteinske supstance prema količini biljne supstance).

0039 Biljne materije koje sadrže derivate fenola koriste se posebno su u obliku ekstrakata iz lišća/ korena / cveta biljaka ili kao prahovi ili tečni ekstrakti. Alternativno, prah iz lišća, cveta, korenja može da se koristi neposredno nakon odgovarajuće obrade poznate stručnjaku (sušenje, prečišćavanje, mlevenje).

0040 Ekstrakti su koncentrisane pripreme tečne, čvrste ili viskozne konzistencije, koji se obično dobijaju iz osušenog biljnog ili životinjskog materijala, pri čemu prvo sledi predtretman kao što je mlevenje, odmašćivanje, inaktivacija enzima (ako ih ima).

0041 Viskozni ekstrakti, gusti ekstrakti su spisa, čija konzistencija se nalazi između fluida i suvih ekstrakta. One se dobijaju delimičnim uparavanjem rastvarača (kao što je etanol, voda ili smeše) (suvi ostatak, na primer, najmanje 70%, m/m).

0042 Suvi ekstrakti (Sicca) su čvrste pripreme koji se dobijaju isparavanjem rastvarača koji se koristi za njihovo dobijanje (suvi ostatak, na primer, najmanje 95%, m/m).

oo43 Tečni ekstrakti (fluidi) su tečne pripreme, od kojih deo mase ili zapremine uopšte odgovara delu mase sušenog polaznog leka. Ove pripreme mogu da se postave što se tiče sadržaja rastvarača/sadržaja na materije sadržaja odnosno suvog ostatka (odnos lek-ekstrakt).

0044 Tinkture (Tincturae) su tečne pripreme, koje se dobijaju iz osušenog polaznog materijala, pri čemu može da se dogodi predpriprema kako je prethodno navedeno. Pregled dobijanja ekstrakata i priprema leka data je u Gaedcke, Steinhoff, "Phytopharmaka", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2000, naročito strana 4.

0045 Postupci ove vrste poznati su stručnjaku. Odgovarajuće tome nude se u prometu poznate biljne pripreme pogodne konzistencije i koncentracije. One odgovaraju zahtevima za takvim sredstvima u oblasti medicinskih proizvoda/lekova.

0046 Biljne materije koje sadrže derivate fenola prema prijavi su utoliko naročito biljke, čiji listovi, grančice, drške cvetova ili korenje dolaze u upotrebu na pogodan (poznat) način u opisanim pripremama, pre svega za primenu u medicinskim proizvodima ali se takođe u farmaceutskim pripremama za medicinske svrhe prerađuju prema poznatim postupcima i mogu se dobaviti u trgovini.

0047 Kao primer, mogu se navesti sledeće metode dobijanja:

Odgovarajuće navedeni biljni delovi se dobijaju ekstrakcijom rastvaračima kao što su voda, alkohol (etanol, glicerol ili njihove pogodne smeše), u datom slučaju uz dodatak pogodnih sredstava za taloženje (rastvor amonijaka)/organski rastvarač (kao ugljovodonici, trigliceridi) ili kao fluidni ekstrakt ili kao tečni ekstrakt ili kao prah. Metode za ovo su poznate stručnjaku.

0048 Alternativno, potrebni derivati fenola, ukoliko su izolovani i stoje na raspolaganju, mogu da se upotrebe direktno kao takvi na primer u obliku prahova. Izolovani derivati fenola mogu prvenstveno da se koriste kao same biljne materije u maloj količini kao na primer 0,001 do 1 težinski %, u odnosu na ukupni pripremu. Količina transferproteina se zatim može odgovarajuće uskladiti, kao što je 0.01 do 10 težinskih % u odnose kako je prethodno opisano. U pripremama ove vrste ukoliko je poželjno inkorporiraju se noseće i dodatne materije.

0049 Direktno dobijanje biljnih sastojaka poznato je na primer za timol, limunovo ulje, ulje od peperminta (mentol), ulje eukaliptusa, koje se takođe može koristiti kao materija arome i dobija se destilacijom osnovnih sirovina vodenom parom.

0050 Ekstrakti praha ili ekstrakti korena, poput onih iz Pelargonium sidoides, mogu da se dobiju nakon sušenja/mlevenja lišća ili grančica ekstrakcijom sa rastvaračima kao što su voda, alkohol, organski rastvarači ili njihove smeše i naknadnim sušenjem.

0051 Cvetni ekstrakti se mogu dobiti ekstrakcijom sa alkoholom, pre svega etanolom ili alkoholom (posebno etanol)/voda smešom a zatim poznatom obradom.

0052 I ovde su stručnjaku poznate standardne metode dobijanja.

0053 kako je opisano, dobijeni ekstrakti/prahovi primenjuju se već prema aktivnoj supstanci u poznatim količinama.

0054 U sledećem će biti egzemplarno opisani ekstrakti/metode dobijanja prema stanju tehnike:

Tako može da dobije fluidni ekstrakt timijana (na primer: DAB10) tretiranjem biljke sa 10 %-tnim vodenim rastvorom amonijaka, 85 %-tnim glicerinom, 90 %-tnim etanolom, vodom (1:20:70:109). Posle maceracije (5 dana, ST) filtriranja i presovanja dobija se ekstrakt sa sadržajem fenola i timola.

0055 Tečni ekstrakt se može dobiti analogno, ali koristeći 96% etanol, dok suvi ekstrakt timijana predstavlja 70 %-tni vodeni ekstrakt na primer od Herba Thymi vulgaris (3-6: 1), 15% maltodekstrina, 15% gummi arabicum. Pelargonium sidoides ili reniforme se mogu dobiti kako sledi:

Ekstrakti biljaka Pelargonium (na primer iz Pelargnium sidoides) se dobijaju prvenstveno za korišćenje u medicinskim proizvodima i lekovima, ekstrakcijom sa alkoholom, na primer sa voda / etanol. Tako može na primer da se dobije proizvod sa 10-15, pre svega 11 ili 15% etanola (odnos lek-ekstrakt od 1: 8-10).

0056 Po danu može da se primeni 60 mg nativnog ekstrakta (leka) pelargonium sidoides ili 30 mg (medicinski proizvod = 50 % doziranja leka).

0057 Naročito povoljne su kombinacije prema prijavi i pripreme, pre svega u vezi sa prethodno navedenim povoljnim proteinima, pelargonium sidoides i/ili reniformnih ekstrakta korena sa odnosom lek/ekstrakt od 3:1 do 30:1, kao na primer 7-25:1, pre svega sa voda/etanol (voda sa 10 do 50% etanola, pre svega 15%).

0058 Prah suvog ekstrakta iz ovoga je takođe podesan, posebno sa 10 do 70 težinskih % nativnog ekstrakta, povoljno 10 težinskih %.

0059 Dalje su povoljni ekstrakti timijana (Herba Thymi vulgaris Ph.Eur.), sa odnosom lek/ekstrakt od 3-6:1, sa vodom kao sredstvom za ekstrakciju, posebno kao suvi prah (kao što je 30 -80 %, posebno 70 % nativno).

0060 Kao dodaci u navedenim prahovima suvog ekstrakta podesni su pre svega maltodekstrin, Gummi arabicum Ph.Eur.

0061 Za dobijanje podesnog proizvoda aktivne materije šiljate špicaste bokvice, može da se pođe od usitnjene biljka (Plantaginis lanceolatae herba). Iz ovoga mogu da se dobiju macerati, fluidni ekstrakti, suvi ekstrakti, sirupi (rastvaranjem suvih ekstrakta). U zavisnosti od načina primene, može se koristiti i isceđen sok sveže biljke.

0062 Poznati i naročito pogodni proizvod ovde je nativni vodeni ekstrakt špicaste bokvice sa odnosom lek-ekstrakt (OLE) od 4-6:1. Iz ovoga se može dobiti suvi ekstrakt, koji se sastoji od 75% nativnog ekstrakta i 25% maltodekstrina. Srednja dnevna doza za odrasle nalazi se između 3-6 g (etanolni fluidni ekstrakt: 4,5 mg).

0063 Senega (Polygala senega L.) se dobija ekstrakcijom mlevenog korena uključujući glavu korena pomoću etanola kao etanolni suvi ekstrakt (Poligalae extractum ethanolicum siccum ili Poligalae extractum ethanolicum siccum normatum PH), ili kao fluid (kao što je Poligalae extractum ethanolicum likuidum), odnosno kao gusta tečnost Poligalae sirupus PH.

0064 Ovi proizvodi su podesni prema prijavi.

0065 Rusula(Cistus) se može dobiti kao etanolni, etanolno-vodeni (na primer 10-50: 90-50) ili vodeni primarni ekstrakt (naprimer odnos lek/ekstrakt 1: 3-6) ili kao sirup iz ovog primarnog ekstrakta isparavanjem rastvarača ili kao praškasti ekstrakt, na primer 80 % nativno.

0066 Islandski mahovina se može dobiti kao ekstrakt spisuma od na primer celog ili sečenog Thallus od Cetraria islandica L. L. Acharius, sa odnosom lek -ekstrakt na primer 2-5: 1, kao pre svega 3: 1 (ekstrakciono sredstvo: voda).

0067 Nar se može dobiti kao ugušćeni sok ili njegov ekstrakt kao što je gore opisano. U datom slučaju ovde može da se uradi liofilizacija tako da biljna materija koja sadrži derivat fenola može da se koristi kao prah.

0068 Opisani biljni ekstrakti/prahovi imaju navedene derivate fenola u količinama od 0,05 do 5 težinskih % odnosno ukupni sadržaj polifenola od 0,5 do 25 težinskih %. Uobičajeno su pored toga sadržane i druge materije.

2) Transferproteini

0069 Pripreme prema pronalasku sadrže kao drugi aktivni sastojak jedan ili više lipidtransferproteina, odabranih od jednog ili više biljnih proteina odabranih od ovsa, prosa, pšenice ili takođe ječma, algi, od kojih svaki ima prosečnu molekulsku masu od 1 do 13 kDa, posebno od 1 do 9 kDa, pre svega od 1 do 5 kDa ili mlečnih proteina koji imaju prosečnu molekulsku masu od 1 do 8, poželjno od 1,5 do 7, prvenstveno 1,5 do 5 kDa ili njihove kombinacije, koje imaju pH od 5 do 6,5 na 20°C, 10% vodeni rastvor. Proteini biljaka se dobijaju razmuljavanjem, centrifugiranjem (na primer 15000 o/min), tretiranjem rastvaračima ili taloženjem (na primer sa amonijum sulfatom), filtracijom, dijalizom, hromatografijom i kombinacijama ovih, lišća ili semena biljaka. Time se dobijaju podesne frakcije sa navedenim molekulskim masama (Mogu se utvrditi gelelektroforezom), videti takođe US-A-5,776,470, EP-A 0 620 979 i u njima pomenutu literaturu.

0070 Kao primer za ovo može da se primeni sledeća metoda:

100 - 200 g semena prosa, ovsa ili pšenice stavi se se u destilovanu vodu uz dodatak puferskog rastvora (kao 0,2 M amonijum acetat, pH 5,4, amonijumfosfat) i više sati homogenizuje na sobnoj temperaturi. Zatim se smeša centrifugira hladno u kratkom vremenu (na primrt na 4°C, 12000 o/min, 20 minuta). Centrifugat (sirovi ekstrakt) se zatim frakcioniše sa amonijum sulfatom, centrifugira a talog sakupi, podigne u pufer (na primer acetat, fosfat) i hromatografiše (na primer na Sephadey C50, gradijentno eluiranje sa NaCl, 200-400 mM u istom puferu kao u početnom puferu). SDS-PAGE (natrijum dodecilsulfat-poliakrilamid gel elektroforeze) pokazuje podesne frakcije u eluacionom dijagramu. Biraju se naročito takve sa prosečnom molekulskom težinom od 1 do 10 kDa, pre svega od 1 do 8 kDa i pH- vrednosti naročito od 4,5 do 6,5 (20°C, 10% vodeni rastvor). Posebno pogodan biljni protein je protein iz ovsa sa prosečnom molekulskom težinom od 1 do 1,3 kDa.

0071 Mlečni proteini mogu se dobiti na poznati način ultrafiltracijom i liofilizacijom svežeg mleka, pri čemu se dobija suv proizvod od 78 do 90 težinskih % proteina, ostataka laktoze, vode, pepela. Iz ovoga mogu da se frakcioniošu hromatografijom, posebno anjonskom izmenjivačkom hromatografijom, pogodni proteini. Pogodne supstance imaju pH kao što je gore objašnjeno. Posebno pogodan protein mleka je takav sa srednjom molekulskom masom od oko 1,8 do 2,0 kDa.

0072 Tako dobijene frakcije proteina se proveravaju na njihovu osobinu lipidnog transfera. Za to se primenjuju 2 vrste membrana: donorska membrana i akceptorska membrana (Resonanz- Energie-Transfer Test (RET-Test), uporedi Nichols, J.W., Pagano R.E., J. Biol. Chem. 258 (1983), 5368-5371). Prema tome mogu na primer da se upotrebe dve vrste lipozoma različitog sastava lipida, pri čemu se jedna koristi kao sonda i sadrži Rezonanz-EnergieTransfer-System sa dve fluorofore koje stoje u rezonanci, kao na primer nitrobenzokasadiazola i rodamina B. Kod prostorne blizine dve fluorofore u lipozomima sonde, nestaje sopstvena fluorescencija pobuđenog fluorofora, pošto se energija neposredno apsorbuje od drugog fluorofora. Ako se sada se putem proteinskog - katalitičkog transfera lipida, razmak između dva fluorofora menja, to ponovo nastaje sopstvena fluorescencija pobuđenog fluorfora. Ona je direktna mera za transfer lipida. Ovim skriningom dobijenih frakcija proteina odnosno njihovih hidrolizata dobijeni transferproteini mogu onda da se upotrebe prema pronalasku.

0073 Proteini upotrebljeni prema pronalasku se naročito najmanje mogu dispergovati u vodi, pre svega su međutim u vodi rastvorni.

3. Noseće materije

0074 Treća komponenta pripreme prema pronalasku sadrži noseće materije odabrane od: vode; jednog ili više šećera/materija zamena šećera; ili njihove smeše. Šećer/materije zamene šećera mogu biti izabrane od glukoze, maltoze, izomaltoze, fruktoze, ksiloze, laktoze, laktuloze, galaktoze, inulina, dekstroze, maltitol, sorbitol, ksilitol, manitol, eritritol, materije zamene šećera (izomalt, maltit sirup) ili smeše od toga, što znači mešavine različitih šećera/materija zamena šećera ili jednog ili više šećera i vode, naročito sirupi sa koncentracijom šećera od 30 do 80%, poželjno 70%, kao što je sirup glukoze sirup saharoze, 70%.

0075 Noseće materije su prisutne u količinama pre svega 68 do 98 težinskih%, posebno od 72 do 95 težinskih %, pre svega 82 do 95 težinskih %. Pre svega, kao noseće materije prisutne su mešavine vode i jedne ili više šećera/šećera materija zamene šećera.

4. Dodatne materije

0076 Kao dodatne materije, posebno farmaceutski prihvatljive dodatne materije, za medicinske pripreme i/ili farmaceutske pripreme lekova mogu da se izaberu:

- Rastvarač: Voda, glicerol, (poli)etilen glikol; polipropilen glikol; organski posrednici rastvaranja kao što su okslirane masne kiseline, oksilirani masni alkoholi (makrogoli), poloksameri (polietilen glikol- polipropilen blok-kopolimeri kao naprimer takvi pod komercijalnim imenom Lutrol®) dobavljivi proizvodi sa podesnom molskom masom;

- Zgrušnjivač: Gummi arabica; derivati celuloze, na primer hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, metilceluloza, metilhidroksietilceluloza; dekstrini kao ciklodekstrin, maltodekstrin, dekstrin gargalaktomanan, dekstran; želatin, polidekstroza, hitosan, hitosanhidrohlorid; polietilen / propilen glikol; želatin; kaučuk (čičak, jabukovo mleko) ili veštačka zamena kaučuka, silicijumdioksid, magnezijumstearat; fosfolipidi (posebno u količina manje od 1 težinski %), npr. iz jaja, soje, uljane repice, pamučnog semena, kao fosfatidilholin iz soje ili žumanca, mešavine sa fosfatidilholinom u različitim odnosima kao što su NAT-proizvodi, fosfatidil lethanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilinozitol iz soje, žumanca, uljane repice, semena pamuka, nadalje lecitin iz soje, žumanca, uljane repice, pamučnog semena i rastvora koji sadrže ove lecitine, disperzije i između ostalog; lipidi (na primer takođe gliceridi, ulja, ugljovodonici, masne kiseline, estri masnih kiselina, etri masnih kiselina, masni alkoholi, silikonska ulja) mogu biti prisutni naročito u količinama manjim od 1 težinski % i podesno nisu poželjni; šećeri kao što je prethodno pomenuto, saharoza; soli kao što je natrijumhlorid, ili smeše prethodno navedenih supstanci.

- Sredstva za zakiseljavanje kao limunska kiselina, vinska kiselina, sorbinska kiselina; kalijum citrat, pufer kao natrijum (hidrogen)-fosfat /karbonat, hlorovodonična kiselina i druga.

- Arome i aromska sredstva kao koncentrat soka grožđa, geranium aroma NA, aroma ribizle, limunovo ulje, ulje eukaliptusa, mentol; narandžino ulje, ulje komorača, ulje od anisa, ulje peperminta i druga.

- Zaslađivači, Materije zamene šećera, naročito sukraloza; med;

sintetički zaslađivači kao aspartam; saharin-Na ili njihove smeše ili drugi zaslađivači poznati stručnjacima za ovu svrhu;

- Sredstva za konzervisanje kao kalijum sorbat, metil-etil paraben, natrijum benzoat ili smeše;

- Dodatne aktivne materije kao naročito jedna ili više materija pojačivača delovanja pre svega materije koje obuhvataju terpenoidne komponente (dodatne materije) odabrane od korena licorice, anisa, komorača, cvetova lipe, korena jagorčevine, suncokreta, listova bršljana, kurkume, maslačka, bršljana, islandske mahovine ili mešavine ili više ovih supstanci koje pojačavaju dejstvo. U datom slučaju mogu da se upotrebe i druga delotvorna ili farmakološki delotvorna sredstva kao umirujuće supstance kao pantenol, dekpantenol, vitamini.

0077 Aditivi mogu da budu prisutni u različitim količinama, naročito 0 do 30 težinskih %, prvenstveno 0,1 do 30, prvenstveno 0.1 do 25 težinskih %, naročito 0.1 do 20 težinskih %, pre svega 0.1 do 15 težinskih %. Ove količine se odnose na ukupnu pripremu.

Povoljni oblici izvođenja

0078 Dodatne materije se nalaze u pripremama prema pronalasku povoljno od 0,1 do 20 težinskih % kako je gore opisano.

0079 Posebno povoljne su pripreme koje obuhvataju ili se sastoje od 0,1 do 8 težinskih % biljnog(ih) aktivnog(ih) sastojka(aka), 0,1 do 10 težinskih % transferproteina, pre svega prethodno pomenutih, nosača od prvenstveno 65 do 95 ili 65 do 74 težinskih % šećera/materija zamena šećera odabranih od glukoze, maltoze, izo-maltoza, fruktoza, dekstroza, ksiloza, laktoza, laktuloza, galaktoza, inulin, maltitol, sorbitol, ksilitol, manitol, eritritol, materije zamene šećera kao i dodatnih materija, odabranih od materija ukusa/aroma, posebno ugušćivača naročito derivata celuloze, poli(etilen/propilen)glikola, konzervirajućih sredstava, rastvarača, sredstava za zakiseljavanje, puferskeih supstanci, dodatnih aktivnih materija, pri čemu je ukupna količina vode prevnstveno manja od 5 težinskih %, a ukupna količina šećera nije veća od 95 težinskih %.

0080 Priprema prema prijavi se nalazi kod proizvoda ove vrste prvenstveno u čvrstom obliku ili obliku gela, na primer u obliku pastila kao što su neispunjene ili ispunjene pastile, gum-pastile, medicirane gume, dražeje ili tablete za žvakanje, posebno za sisanje. Kod čvrstih, naročito priprema u obliku gela može da se preduzme podela dodatnih/nosećih materija tako da se prisutna 2 dela proizvoda: za to može prvenstveno u prvom delu punjenja (I) da bude ukupna mukobionkombinacija (biljna aktivna materija, u datom slučaju dodatna aktivna materija lipidtransferprotein) zajedno sa manjim delom noseće materije i dodatne materije, posebno tu odabrano od šećera, vode odnosno rastvarača kao glicerin, ugušćivača (kao želatin, lecitin), dok drugi deo obloge (II) sadrži glavnu količinu noseće materije i dodatne materije izabranih od šećera/materija zamena šećera vode odnosno arome/materija ukusa, sredstava za zakiseljavanje, puferske supstance, sredstva za konzerviranje pri čemu je ukupna količina vode manja od 5, prvenstveno manja od 3 težinski %. Omotavajući deo sa glavnom količinom dodatnih materija-nosećih materija može biti pre svega čvrst, pošto prvi deo za punjenje sa manjom količinom noseće materije/dodatne materije može biti čvrst do tečan, pre svega i odgovarajuće izboru/udelu ugušćivača, u obliku gela. Tako se može dobiti ispunjena pastila. Povoljan je omotavajući deo bez visokokaloričnih šećera pa sadrži materije koje zamenjuju šećer/zamenske materije.

0081 Jedan dalji povoljni oblik izvođenja predstavljaju pripreme koje se sastoje od 0,1 do 15 težinskih %, pre svega 0,15 do 8 težinskih% biljne(ih) aktivne(ih) materija koje sadrže derivate fenola, 0,1 do 15 težinskih %, pre svega 0,15 do 10 težinskih % transferproteina, pre svega gore navedenih odnosno posebno povoljnih kako je gore opisano, i nosač od 60 do 90 težinskih % vode sa 40 do 10 težinskih % ili 40 do 0 težinskih % prvenstveno 40 do 5 težinskih % materija šećera /materija zamena šećera odabranih od glukoze, maltoze, izomaltoze, dekstroze, fruktoze, ksiloze, laktoze, laktuloze, galaktoze, inulina, maltitola, sorbitola, ksilitola, manitola, eritritola kao i dodatnih materija prvenstveno izabranih od materija ukusa i materija arome, sredstva za zgušnjavanje, sredstava za konzerviranje, rastvarača, sredstava za zakiseljavanje, puferskih materija, dodatnih aktivnih materija pri čemu ukupna količina vode (u pripremi) prvenstveno iznosi 56% do manje od 90 težinskih% a količina šećera ili šećera ugušćivača nije veća od 40 težinskih %. Pri tome ugušćivač može da bude izabran iz poli(etilen/ propilen)-glikola, derivata celuloze ili njihovih smeša.

0082 Tu naročito može da se nalazi takođe i 85 do manje od 90 težinskih % vode i maksimalno 12 težinskih % šećera ili ugušćivača šećera, kako je opisano.

0083 Priprema prema prijavi nalazi se u izvođenju ove vrste prvenstveno u tečnom obliku kao eliksir, kapi, sok, rastvor (na primer, voda za usta za grgotanje sprej za prskanje za dotični lokalnu aplikaciju na sluzokožu u prostoru usta i ždrela).

0084 Pri nižim udelima vode od manje od 56% i odgovarajućim udelom šećera/ materija zamena šećera, ugušćivača mogu se dobiti koncentrati ili gusti sokovi. Tako se može iz smeše od 10-20% vode 40 do 60% šećera /materija zamena šećera, kao sirup glukoze, pripremiti nosač pogodan za sirup protiv kašlja, koji je u ukupnoj pripremi zastupljen u količini od 50 do 80 težinskih %. Celokupna priprema obuhvata, odnosno se sastoji, naročito tada i dalje (iz) podesne količine aktivnih supstanci, transferproteina i dodatnih materija, posebno od 0,1 do 15 težinskih %, pre svega 0,15 do 10 težinskih % biljne aktivne materije(a), 0,1 do 8 težinskih %, pre svega 0,1 do 8 težinskih % transferprotein(a), pre svega one gore navedene, odnosno one naročito povoljne kao gore opisane, kao i dodatnih materija, prvenstveno odabrane od materija ukusa/materija arome, sredstva za ugušćivanje, materija za kozerviranje, rastvarača, zaslađivača, naročito med, sredstava za zakiseljavanje, puferskih materija, dodatnih aktivnih materija. Posebno su povoljne pastile, naročito punjene pastile (bobmbone za sisanje), sokovi varijabilne konzistencije, kapi i rastvori.

0085 Jedno dalje pogodno izvođenje predloženog pronalaska predstavljaju pripreme u kojima su prisutne biljna materija pelargonium sidoides koja sadrži derivate fenola, odnosno ili ekstrakti i praškovi iz toga u količini od 0,1 do 10 težinskih %, noseća ili noseće materije u količinama od 62 do 95 težinskih % kao i od 0,1 do 27 težinskih %, dodatne materije lipidtransferprotein (i) u količini od 0,1 do 10 težinskih % a izabrani su od proteina ovsa, proteina pšenice, proteina ječma ili mešavina iz toga, sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 9 kDa, proteini mleka sa srednjom molekulskom masom od 1,5 do 5 kDa, ili kombinacija proteina iz zobi i proteina iz mleka, ili proteina iz pšenice i proteina iz mleka ili proteina iz ovsa i proteina iz ječma i proteina iz mleka sa molarnom masom kao što je opisano.

0086 Posebno je povoljan u ovim kombinacijama prema prijavi Pelargonium sidoides i/ili renforma ekstrakt korena (suvi ekstrakt) sa odnosom lek/ekstrakt od 3: 1 do 30:1, kao na primer. 7-25:1, pre svega voda/etanol kao sredstvom za ekstrakciju (voda sa 10 do 50% etanola, pre svega 10 do 15% etanola).

0087 Pogodan je ovde takođe pre svega prah suvog ekstrakta, posebno sa 10 do 70% nativnog ekstrakta, prvenstveno 10% i maltodekstrinom kao dodatkom.

0088 Kao glavna noseća (62-95%) je ovde sadržana voda ili šećer/materije zamene šećera.

Primena

0089 Pripreme prema prijavi se prvenstveno koriste za mukozalnu/lokalnu (na primer terapijsku) upotrebu kod ljudi pri iritacijama i nadražajima odgovarajućih sluzokoža, koje rezultiraju iz suvće, prehladom uslovljene, alergijom uslovljene ili delićima okoline uslovljenim nadražajem ili zapaljenskim stanjima usta-grla -ždrela- i/ili sluzokoža bronhija.

0090 Pri tome se upotrebljavaju naročito oblici primene, kao farmaceutski oblici primene (u koje spadaju medicinski proizvodi, lekovi). U to spadaju: pastile za sisanje pre svega napunjene pastile (bombone), tablete za sisanje, dražeje za žvakanje, medicirana guma ili u datom slučaju rastvori za prskanje kao rastvor za grgotanje, voda za usta, rastvori za ispiranje usta, gelovi, eliksiri, sokovi, kapi za aplikaciju, sirupi. U tu svrhu, mogu da se izaberu pre svega gore opisani naročito povoljni oblici izvođenja (pastile za sisanje, sok, kapi) (več od udela vode čvrste ili tečne). Pripreme prema tome mogu da predstavljaju farmaceutske pripreme koje obuhvataju pre svega medicinske proizvode (terapijske, ne terapijske) ili takođe lekove, u datom slučaju ovde uz dodatak dodatnih aktivnih materija koje takođe mogu da se pripišu pojmu "farmaceutska priprema". Pripreme se nalaze prvenstveno u obliku medicinskih proizvoda.

Dobijanje

0091 Pripreme prema prijavi se dobijaju, tako što se kod tečnih proizvoda (rastvori, eliksiri, sprejevi, sokovi, kapi), pojedine komponente dodaju na sobnoj temperaturi uz mešanje u pripremljeni rastvarač kao voda, i u datom slučaju organski rastvarač kao propilenglikol u datom slučaju alkohol. Prvenstveno se kao tečnosti dodaju biljne aktivne materije koje sadrže derivate fenola. U slučaju gelova ili manje tečnih proizvoda tečnim pripremama se dodaje pogodan ugušćivač.

0092 Dobijeni rastvori ili gelovi mogu onda odgovarajuće željenom obliku aplikacije da se napune u podesne aplikatore i da se koriste kao sok, kapi, restvor za grgotanje.

0093 Tako može na primer da se dobije sok od vode, šećernog sirupa, meda, aroma aktivnih materija, transferproteina, dodataka.

0094 Kod čvrstih proizvoda se čvrste osnove zajedno sa eventualno prisutnim tečnim komponentama spajaju u podesnim uređajima za mešanje pa onda već prema zahtevu presuju, suše (tablete, dražeje). Pastile mogu da se proizvedu tako što se nosač (na primer tečni izomalt, malt-sirup) pomeša sa mešavinom pripreme a zatim u za to poznatim uređajima izvodi kao traka i seče na podesno velike delove. Kod punjenih pastila se deo za punjenje meša sa gore opisanom osnovnom smešom (na primer koja sadrži tečni izomalt) a onda u pogodnom uređaju, (dvostruko vođena cev) puni obuhvatni deo (na primer malt-sirup). Obe trake proizvoda se onda istovremeno izvode i porcionišu.

0095 Tablete za žvakanje se dobijaju, tako što se bazi (na primer 75 do 88 težinskih % dekstroze) dodaje u uobičajenim aparaturama mešavina pripreme (aktivna materija koja sadrži derivat fenola, transferprotein, prvenstveno u praškastom obliku) arome, pomoćne materije (kao silicijumdioksid, magnezijumstearat, Simethicon PhEur).

0096 Medicirana guma priprema se sa kaučukom, chicle ili materijama zamenama za kaučuk iz vodenih osnovnih komponenti.

Primeri

0097 U sledećim primerima su kombinacije prema prijavi (primer 1-2) kao i čvrste pripreme (primer 3) i tečne pripreme (primeri 4-7) ovim reprezentativno prikazane. Primeri 8, 9 pokrivaju uticaj kombinacija/priprema prema pronalasku na površinski napon vodenih sistema.

Primer 1:

0098 Pomešano je 1 g žućkastog praha ekstrakta korena pelargonium (čvrsti prah, suvi etanol (10%)/vodeni ekstrakt, 30% nativ, maltodekstrin) 1g proteina iz mleka, čvrstog beličastog praha (srednja molekulska masa 2 kDa. Dobija se bledo žućkasti suvi prah.

Primer 2: tečna kombinacija

0099 U 100 ml vode, pomeša se 1 g proteina iz mleka, prosečna molekulska masa 1,8 kDa, 80%) i pelargonium ekstrakta korena (voda 15% etanol fluid ekstrakta (lek-ekstrakt odnos 1: 8) na taj način da je odnos ekstrakta proteina prema biljnom ekstraktu 3:1. Dobija se blago zamućena smeđa tečnost.

0100 Kombinacije ove vrste prema primerima 1 do 2 mogu se direktno koristiti za pripreme prema prijavi. Alternativno, pripreme se mogu dobiti posebnim primešavanjem pojedinih komponenti.

0101 Pripreme prema primerima 3 do 7 koji slede dobijene su odvojenim primešavanjem na sobnoj temperaturi.

Primer 3: Čvrsti oblici davanja, punjene pastile

Primer 4 tečni oblik davanja: kapi

Primer 5 tečni oblik davanja: kapi

Primer 6 tečni oblik davanja: sok

Primer 7 Tečni oblik davanja: sok

Primer primene 8

0107 Receptura za testiranje TR (mukobion-receptura prema primeru 5, koja sadrži 1 % nativnog ekstrakta iz Rad. Pelarg. sid.(obuhvata 5 % ukupnih derivata fenola), kao i 0,46 % proteina po pola iz ječma i mleka (mukobion-kombinacija iz proteina i biljnog materijala koji sadrži derivate fenola) kao i vode i dodatnih materija kako je opisano u primeru 5 merena je što se tiče površinskog napona prema metodi viseće kapi i obračunato prema Laplasovoj jednačini. Pri tome je geometrijski izmeren karakteristični oblik kapi zavisan od površinskog napona koja visi iz kapilare usmerene na dole.

0108 U predstavljenom eksperimentu, koji je izveden na 20°C, primenjen je merni uređaj Easy Drop firme Krüss. Probe za razlikovanje (voda, pljuvačka, receptura za testiranje TR) povučene su poluautomatski u kanilu. Na kapilari D = 1,814 mm istiskivanjem je obrazovana kap tečnosti koja se ispituje i optički obuhvaćena pomoću kamere. Posle softverskog prepoznavanja korektne konture kapi površinski napon je njime obračunat automatski.

0109 Kao referentni standard služi sa jedne strane površinski napon vode, pošto se sloj sluzi sastoji skoro pretežno (96-99%) iz vode. Kao standard za upoređenje poslužio je površinski napon za pljuvačku, pošto je pljuvačka bitna komponenta šlajma šupljine usta i ždrela.

0110 Rezultati su navedeni u tabeli 1 koja sledi

Primer primene 9

0111 Prema gore opisanoj metodi utvrđen je površinski napon recepture za testiranje TR na 20°C u različitim razblaženjima i kako aritmetički tako i logaritamski obračunata vrednost.

0112 Rezultati su predstavljeni na slikama 1 (aritmetički) i 2 (logaritamski). Kako se iz toga vidi, tek pri 700-strukom razblaženju recepture za testiranje dostiže se površinski napon pljuvačke.

0113 Ovi merni podaci pokrivaju činjenicu da se mukobion-recepturom prema pronalasku može sniziti površinski napon sloja šlajma, što neposredno dovodi do poboljšanog motiliteta šlajma. Time može da se olakša izbacivanje štetnih delova.

0114 Istovremeno su fenolna jedinjenja u mukobion-recepturi zasićena proteinima, tako da ne mogu da nastanu nepoželjna farmakološka, imunološka ili metabolička međudejstva sa proteinima ćelija sluzokože.

0115 Osim toga eksperiment razblaženja pokazuje, da se receptura može upotrebiti preko širokog područja koncentracije, odnosno da se iznenađujući efekat svodi na mukobion-kombinaciju.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Lokalno/oralno upotrebljive pripreme, naznačene time, što obuhvataju kombinaciju od jedne ili više biljnih materija koje sadrže derivate fenola, u obliku ekstrakata ili prahova iz ovih, prema formuli

   u kojoj R1, R2, R3, R4, R5međusobno nezavisno znače: R1: H, OH, OR5, COR5; C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil R2: OH; OR5, H; C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil; R3: OH; OR5, C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil; ili šećer prema R4,5: R4: COOR5, C1-C8alkil, C1-C8-alkenil-COOR5, C1-C8alkil, C1-C8supstituisani alkil; R5: H, C1-C8-alkil, COOC1-C8-alkil supstituisani fenol, šećer, izabran iz glukoze, fruktoze, fukoze, ksiloze, galaktoze, ramnoze, ksiloze i kombinacije od 2 ili više ovih šećera; pri čemu šećer može da bude asociran sa mono-di-triterpenima, izabrane iz Pelargonium sidoides i/ili reniforme ili mešavine toga ili iz kombi nacije od timijan špicasta bokvica; timijan špicasta bokvica anis; timijan koren ljubičice; Pelargonium (sidoides, reniforma ili mešavine) timijan i/ili rusula; šiljata bokvica list bršljana; timijan komorač; špicasta bokvica maslačak, Pelargonium (sidoides, reniforma ili mešavina) rusula i/ili senega koren, Pelargonium nar. zajedno sa jednim ili više lipidtransferproteina izabranog iz ovsa, prosa, kukuruza, ječma, algi sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 13 kDa, prvenstveno od 1 do 9 kDa, ili protein mleka sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 8 kDa, naročito 1,5 do7 kDa, ili kombinacije od ovih (biljni-mlečni protein (i)), kao i dalje noseće materije, izabrane od vode, jednog ili više šećera/materije zamena šećera ili mešavina iz različitih šećera/materija zamena šećera ili takođe iz jednog ili više šećera/materija zamena za šećer i vode, i u datom slučaju dodatne materije, izabrane iz rastvarača, ugušćivača, sredstava za zakiseljavanje, puferskih supstanci, aroma i materija ukusa, sredstava za zaslađivanje, sredstava za konzervisanje, dodatnih aktivnih materija ili mešavina od jednog ili više ovih dodatnih materija.
2. 2. Pripreme prema zahtevu 1, naznačene time, što su šećer/materije zamene šećera izabrane iz glukoze, maltoze, izomaltoze, fruktoze, ksiloze, dekstroze, laktoze, laktuloze, galaktoze, inulina, maltitola, sorbitola, ksilitola, manitola, eritritola, ili mešavine ovih.
3. 3. Pripreme prema zahtevu 1 ili 2, naznačene time, što su biljna materija (biljne materije) koje sadrže derivate fenola prisutne u obliku ekstrakata ili prahova u količini od 0,1 do 10 težinskih %, noseća ili noseće materije u količinama od 72 do 95 težinskih %, i lipidtransferprotein(i) u količini od 0,1 do 10 težinskih % kao i 0,1 do 27 težinskih % dodatne materije.
4. 4. Pripreme prema zahtevu 1, naznčene time, što je biljna materija koja sadrži derivate fenola Pelargonium (sidoides, i/ili reniforme) sadržana u obliku ekstrakata ili prahova u količini od 0,1 do 10 težinskih %, noseća ili noseće materije u količinama od 62 do 95 težinskih %, kao i 0,1 do 27 težinskih % dodatnih materija i što je prisutan ili prisutni lipidtransferproteini u količini od 0,1 do 10 težinskih % a izabrani su od proteina ovsa, proteina kukuruza, proteina ječma ili mešavine od toga sa dotičnom srednjom molekulskom masom od 1 do 9 kDa, protein mleka sa srednjom molekulskom masom od 1,5 do 5 kDa ili kombinacije od proteina ovsa i proteina mleka, proteina kukuruza i proteina mleka, proteina ječma i proteina mleka, ili proteina ovsa i ječma i proteina mleka sa molekulskim masama kako je opisano.
5. 5. Pripreme prema zahtevu 4, naznačene time, što je kao glavna noseća materija (62-95%) prisutna voda ili šećer/materije zamene šećera.
6. 6. Pripreme prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačene time, što sadrže od 0,1 do 10 težinskih % biljne(biljnih) materija koje sadrže derivate fenola u obliku ekstrakta ili praha, 0.1 do 8 težinskih % transferprotein (a), nosač od 65 do 95 težinskih % šećer/zamene za šećer, odabrano od glukoze, maltoze, dekstroze, izomaltoza, fruktoza, ksiloza, laktoza, laktuloza, galaktoza, inulina, maltitola, sorbitola, ksilitola, manitola, eritritola; i od 0,1 do 20 težinskih % dodatnih materija, pri čemu je ukupna količina vode prvenstveno manja od 5 težinskih %, a ukupna količina šećera je maksimalno 95 težinskih %.
7. 7. Pripreme prema zahtevu 6, naznačene time, što se nalaze u čvrstom obliku do oblika gela u obliku pastila (za sisanje), dražeja, medicirane gume, ili tableta (za žvakanje).
8. 8. Pripreme prema jednom od zahteva 6 ili 7, naznačene time, što postoje 2 proizvoda, gde su u prvom delu za punjenje (I) sadržani celokupna kombinacija aktivnih materija iz biljnog(ih) materijala koji sadrži derivate fenola u obliku ekstrakata ili prahova u datom slučaju dodatne aktivne materije transferprotein(i) zajedno sa manjim delom nosećih/dodatnih materija, posebno ovde odabranih iz vode, šećera/materija zamena šećera naročito ovde izabranih iz vode šećera/materija zamena šećera odnosno rastvarača kao glicerin, voda, ugušćivača (kao želatin, lecitin), dok drugi obuhvatajući deo (II) ima glavni deo nosećih/dodatnih materija, izabranih iz šećera/materija zamena šećera, rastvarača, vode odnosno aroma-materija ukusa, sredstva za zakiseljavanje, puferskih supstanci.
9. 9. Pripreme prema zahtevu 8, naznačene time, što je deo (II) pre svega čvrst a deo (I) čvrst do tečan, pre svega u obliku gela a priprema se naročito nalazi u obliku pastila, pastila za sisanje.
10. 10. Pripremaeprema jednom od zahteva 1 do 6, naznačene time, što obuhvataju 0.1 do 10 težinskih % biljnog(ih)materija koje sadrže derivate fenola uobliku ekstrakata ili prahova 0.1 do 8 težinskih %, jedan ili više transferprotein(a) i nosač od 60 do 90 težinskih % vode i sa 40 do 10 težinskih % prvenstveno 40 do 5 težinskih % šećera/matrija zamena šećera izabranih od glukoze, maltoze, dekstroze, izomaltoze, fruktoze, ksiloze, laktoze, laktuloze, galaktoze, inulina, maltitola, sorbitola, ksilitola, manitola, eritritola, materija zamene za šećer, veštačkih zaslađivača; kao i 0,1 do 20 težinskih % dodatnih materija, pri čemu ukupna količina vode iznosi prvenstveno 56 do 90, pre svega 56 do manje od 90 težinskih % a količina šećera/materija zamena ugušćivač maksimalno 40 težinskih %.
11. 11. Pripreme prema zahtevu 10, naznačene time, što se nalaze u obliku rastvora (kao rastvor za grgotanje-ispiranje usta, vode za usta, eliksira, tinkure, spreja) pripreme u obliku kapi, gela, koncentrata soka za tečnu lokalno/oralnu aplikaciju.
12. 12. Pripreme prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačene time, što se one nalaze kao medicinski proizvod.
13. 13. Pripreme prema jednom od zahteva 1 do 12 naznačene time, što su za primenu kod iritacija, suvoće, zapaljenja, prehladom uslovljenog, alergijom uslovljenog ili delovima iz okoline uslovljenog nadražaja ili zapaljenskih stanja usta-grla-ždrela-i/ili nazalnih i bronhijalnih sluzokoža.