RS57724B1

RS57724B1 - D-metadon za lečenje psihijatrijskih simptoma

Info

Publication number: RS57724B1
Application number: RS20181108A
Authority: RS
Inventors: Charles E Inturrisi; Paolo L Manfredi
Original assignee: Charles E Inturrisi; Paolo L Manfredi
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-25
Publication date: 2018-12-31
Also published as: MX367811B; DK2906209T3; HRP20181481T1; CA2893238A1; PL2906209T3; CA2893238C; SI2906209T1; MX2015006720A; US20160310450A1; EP2906209A1; ES2686845T3; CN105473135B; AU2013323645B2; US9855226B2; AU2017276189B2; KR20180001581A; HK1213797A1; HUE039681T2; KR101969667B1; CN105473135A

Description

Opis pronalaska

Referenca na povezane prijave

Predmetna prijava ima prioritet na osnovu datuma podnošenja Patentne prijave SAD br. 13/803,375 pod naslovom "D-metadon za lečenje psihijatrijskih simptoma", podnete 14.3.

2013. godine i Patentne prijave SAD br. 61/706,718 pod naslovom "D-metadon za lečenje psihijatrijskih simptoma", podnesene 27.9. 2012. godine.

Polje pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na lečenje psihijatrijskih stanja, kao i na jedinjenja za lečenje psihijatrijskih stanja.

Pozadina pronalaska

Ovaj odeljak namenjen je da čitaoca upozna sa različitim stručnim aspektima koji mogu da budu u vezi sa različitim rešenjima prema predmetnom pronalasku, a koja su opisana ispod i(li) za koja se traži zaštita u patentnim zahtevima koji slede. Smatra se da je ova diskusija korisna utoliko što će čitaocu obezbediti osnovne informacije koje će olakšati razumevanje različitih rešenja prema predmetnom pronalasku. Shodno tome, izjave koje slede treba čitati u tom smislu, a ne kao opis stanja tehnike.

Na pojedince utiču mnoga psihološka i psihijatrijska stanja (od kojih neka mogu biti veoma ozbiljna i hendikepirajuća). Ova stanja obuhvataju depresiju, anksiozne poremećaje i premor. Depresija je mentalni poremećaj koji se odlikuje epizodama sveobuhvatnog potištenog raspoloženja, koje prate izostanak samopoštovanja i gubljenje interesovanja ili zadovoljstva prilikom aktivnosti u kojima pojedinac, u normalnim okolnostima, uživa. Izraz "depresija" može da označava ovaj sindrom, ali može i da se odnosi na druge poremećaje raspoloženja ili stanja lošeg raspoloženja koja nemaju klinički značaj. Klinička depresija je stanje koje se klinički dijagnostifikuje, a koje donosi određeni stepen invaliditeta koji nepovoljno utiče na porodicu, rad i(li) školovanje osobe koja od njega pati, na navike u spavanju i ishrani, opšte zdravstveno stanje i može da dovede do samopovređivanja.

U ovom trenutku, osobe koje pate od depresije često se tretiraju antidepresivima. Lečenje depresije doživelo je revoluciju 50ih godina XX veka otkrićem inhibitora monoamin oksidaze (MAOI) i tricikličnih antidepresiva (TCA). Osamdesetih godina usledilo je otkriće prvog selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI).

Mnogi antidepresivi funkcionišu pomoću mehanizama koji, suštinski, povećavaju količinu i dostupnost neurotransmitera za razmenu signala između nervnih ćelija. U mozgu, poruke se prenose između dve nervne ćelije putem hemijske sinapse, malog prostora između ćelija. Presinaptička ćelija oslobađa neurotransmitere (npr. serotonin, norepinefrin itd) u sinapsu. Neurotransmitere potom prepoznaju receptori na površini postsinaptičke ćelije (tj. ćelije koja prima signal). Nakon što se ovaj proces završi, velika većina neurotransmitera oslobađa se iz receptora i unosi, pomoću monoaminskih transportera, nazad u presinaptičku ćeliju (proces koji se naziva ponovno preuzimanje, eng. reuptake). MAOI, TCA i SSRI lekovi funkcionišu tako što utiču na ovaj proces.

Kao što je poznato stručnjacima sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, MAOI su hemijska jedinjenja koja inhibiraju aktivnost enzimske porodice monoamin oksidaza, sprečavajući razgradnju monoaminskih neurotransmitera i povećavajući njihovu dostupnost. U prošlosti, MAOI su prepisivani onim pojedincima koji su pokazivali otpornost na terapiju tricikličnim antidepresivima. Međutim, zbog problematičnih interakcija sa određenim vrstama hrane i lekova, MAOI su, u svojoj istoriji, korišćeni samo onda kada druge klase antidepresiva (tj. selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i triciklični depresivi) ne daju očekivani rezultat.

Triciklični antidepresivi (TCA) su heterociklična hemijska jedinjenja, od kojih većina deluju primarno kao inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI), blokirajući serotoninski transporter i norepinefrinski (NE) transporter, redom. To dovodi do povećanja koncentracija ovih neurotransmitera u sinapsama i stoga do unapređenja neurotransmisije.

U nedavnoj prošlosti, TCA su u kliničkoj primeni uglavnom zamenjeni novijim antidepresivima, kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) koji tipično imaju povoljnije odlike u pogledu sporednih dejstava.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) kao što su Prozac®, Zoloft® i Paxil® predstavljaju klasu jedinjenja koja povećava vanćelijske koncentracije neurotransmitera serotonina inhibirajući njegovo ponovno preuzimanje u presinaptičku ćeliju, povećavajući koncentraciju serotonina u sinaptičkom prostoru, koji je dostupan za vezivanje za postsinaptički receptor. Samim tim, serotonin ostaje u sinaptičkom prostoru duže nego obično, te može više puta da stimuliše receptore ćelija koje primaju signal.

Osim MAOI, TCA i SSRI lekova, razvijeni su i dodatni antidepresivi. Međutim, od otkrića SSRI toko 80ih godina XX veka, noviji lekovi su, uglavnom, "i ja" lekovi čiji je primarno biohemijsko dejstvo povećanje intrasinaptičkih koncentracija monoamina.

Obično je potrebno da prođu nedelje da bi lekovi kao što su MAOI, TCA i SSRI ispoljili svoje puno dejstvo. Na primer, visoke koncentracije serotonina (koje su posledica nekih antidepresiva, kao što su SSRI) neće samo aktivirati postsinaptičke receptore, već i presinaptičke autoreceptore, koji služe kao senzori za povratne informacije za ćeliju pošiljaoca signala. Aktivacija autoreceptora (agonistima kao što je serotonin) pokreće smanjenje sinteze serotonina. Manjak serotonina do koga to dovodi traje određeno vreme, iako se telo postepeno navikava na ovu situaciju smanjenjem osetljivosti autoreceptora.

Ove spore neurofiziološke adaptacije moždanog tkiva su razlog zašto je obično potrebno da prođe nekoliko nedelja kontinualne upotrebe SSRI da bi se antidepresivno dejstvo u potpunosti ispoljilo, te zašto je veće prisustvo anksioznosti često neželjeno dejstvo tokom prvih dana ili nedelja upotrebe.

Nažalost, tokom ovog vremena zaostajanja dejstva lekova za početkom upotrebe, pacijenti i dalje pate od simptoma depresije. Zapravo, ovaj period tokom kojeg dejstvo tradicionalnih antidepresiva zaostaje za početkom upotrebe (a koji može da traje i nekoliko nedelja) dovodi do rizika od samopovređivanja, kao i od štetnih posledica po lične i profesionalne živote pacijenata, posebno tokom prvih dana primene antidepresiva. Dalje, ne javlja se kod svih pacijenata odgovor na lekove koji povećavaju intrasinaptičke koncentracije monoamina (kao što je serotonin).

Kratak opis pronalaska

Predmetni pronalazak definisan je nezavisnim patentnim zahtevom 1. Poželjne ili opcionalne odlike obuhvaćene su zavisnim zahtevima.

Određeni primeri rešenja predmetnog pronalaska i rešenja predmetne prijave opisani su u tekstu koji sledi. Trebalo bi imati u vidu da su ova rešenja navedena samo kako bi se čitaocu obezbedio kratak pregled određenih oblika u kojima bi se predmetni pronalazak mogao javiti, a ta rešenja nisu namenjena da ograniče obim zaštite predmetnog pronalaska. Zapravo, predmetni pronalazak može da obuhvati različita rešenja koja možda nisu eksplicitno navedena u tekstu koji sledi.

Kao što je prethodno opisano, aktuelni lekovi za depresiju imaju nekoliko nedostataka (npr. treba im dosta vremena da bi postigli potpuno dejstvo). Dalje, dostupni antidepresivi ne deluju kod relativno visokog procenta pacijenata koji pate od depresije. Dalje, nekoliko psihijatrijskih simptoma, uz depresiju, kao što su anksiozni poremećaji, premor, psihološki simptomi koji se dovode u vezu sa apstinencijom od različitih supstanci, neadekvatno se leče postojećim psihijatrijskim lekovima, uključujući anksiolitike, neuroleptike, antidepresive i stabilizatore raspoloženja. Takođe, iako su razvijeni lekovi koji se koriste za lečenje stanja kao što je depresija, ne javlja se kod svih pacijenata odgovor na lekove koji podrazumeva povećanje intrasinaptičkih koncentracija monoamina.

Imajući u vidu ove nedostatke, farmakološke strategije koje (1) pokazuju brzu pojavu antidepresivnih efekata (u roku od nekoliko časova ili dana), (2) pri čemu bi ti efekti bili održivi, pokazale bi značajan uticaj na javno zdravlje i bile bi (3) delotvorne kod pacijenata koji ne reaguju na dostupne tretmane.

Različita rešenja prema predmetnom pronalasku, kao i rešenja prema predmetnoj prijavi, zasnovana su na otkriću do kojeg su došli pronalazači predmetnog pronalaska, da takvi pacijenti mogu da razviju odgovor na antagoniste NMDA receptora (supstance koje vezuju receptor za N-metil D-aspartat) ili lek kao što je d-metadon, koji kombinuje antagonizam prema NMDA receptoru sa inhibicijom ponovnog preuzimanja NE (norepinefrina), sam ili u kombinaciji sa standardnom terapijom. U prošlosti, stručnjaci sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti nisu razmatrali antagoniste NMDA receptora kao što je d-metadon kao jedinjenja kandidate za tretman psihijatrijskih stanja iz više razloga, uključujući, ali se ne ograničavajući na konotacije metadona (te stoga i d-metadona) kao opioidnog leka koji dovodi do zavisnosti. Dalje, izostanak razumevanja aktivnosti d-metadona prema NMDA, u kombinaciji sa njegovim izostankom značajne opioidne aktivnosti, prikazan je u Inturrisi [videti Gorman, A.L., Elliott, K.J. & Inturrisi, C.E., The d- and I-isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8; Shimoyama, N. et. al, "d-methadone Is Antinociceptive in the Rat Formalin Test," J Pharma and ExperTherap, 293 (1997) str.648-652; Davis, A.M. & Inturrisi, C.E., "dmethadone Blocks Morphine Tolerance and N-Methyl-D-Aspartate-Induced Hyperalgesia," J Pharma and ExperTherap, 289 (1999) str. 1048-1053]. Dalje, iako lekovi kao što su antidepresivi i dalje predstavljaju oblast u kojoj postoji značajna medicinska potreba za daljim razvojem, Forbes je u maju 2012. godine primetio da su kompanije kao što su Novartis, GSK i AstraZeneca obustavile svoje napore u neurološkim istraživanjima, dok su druge velike farmaceutske kompanije poput kompanija Merck, Pfizer i Sanofi drastično smanjile svoja istraživanja, usled razloga kao što je visoka stopa uspeha placebo preparata. (Videti LaMattina, John, "Will Lundbeck’s New Antidepressant Be a Major New Drug?" Forbes online, Pharma & Healthcare, 22.5. 2012.)

Stoga jedno rešenje prema predmetnoj prijavi obezbeđuje postupak za lečenje psiholoških i psihijatrijskih simptoma kod pacijenta koji ima NMDA receptor. Ovaj postupak podrazumeva primenu supstance koja je antagonist NMDA receptora (kao što su d-metadon, d-metadol, d-alfa-acetilmetadol, l-alfa-acetilmetadol, d-alfa-normetadol, l-alfanormetadol, farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja ili njihove smeše) kod pacijenta pod uslovima koji su delotvorni za vezivanje takve supstance za NMDA receptor pacijenta, čime se pacijentu olakšavaju psihološki simptomi kao što su depresija, anksioznost, premor, nestabilnost raspoloženja uključujući i pseudobulbarne afekte. Supstanca može da bude izolovana od svog enantiomera, ili dobijena de novo sintezom.

Drugo rešenje prema predmetnoj prijavi obezbeđuje postupak za lečenje psiholoških i psihijatrijskih simptoma kod pacijenta koji ima NE receptor. Ovaj postupak podrazumeva primenu supstance (kao što su d-metadon, d-metadol, d-alfa-acetilmetadol, l-alfaacetilmetadol, d-alfa-normetadol, l-alfanormetadol, farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja ili njihove smeše) kod pacijenta pod uslovima koji su delotvorni za vezivanje takve supstance za NE receptor pacijenta, čime se pacijentu olakšavaju psihološki simptomi kao što su depresija, anksioznost, premor, nestabilnost raspoloženja uključujući i pseudobulbarne afekte. Supstanca može da bude izolovana od svog enantiomera, ili dobijena de novo sintezom.

Tako različita rešenja prema predmetnoj prijavi obuhvataju upotrebu d-metadona za lečenje depresije. Takođe podrazumevaju upotrebu d-metadona za akutno/brzo lečenje depresije. D-metadon može da se koristi sam za akutno i hronično lečenje depresije ili u kombinaciji sa drugim antidepresivima ili drugim antagonistima NMDA.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku obuhvata upotrebu d-metadona za lečenje anksioznosti, premora ili nestabilnosti raspoloženja (uključujući i pseudobulbarne afekte).

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona za lečenje psiholoških simptoma (depresije, nestabilnosti raspoloženja, pseudobulbarnog afekta, disforije, anksioznosti, premora i drugih) koji su u vezi sa hroničnim bolom, uključujući i bol koji potiče od kancera.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona za lečenje psiholoških simptoma (depresije, nestabilnosti raspoloženja, pseudobulbarnog afekta, disforije, anksioznosti, premora i drugih) koji su u vezi sa kancerom.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona za lečenje psiholoških simptoma (depresije, nestabilnosti raspoloženja, pseudobulbarnog afekta, disforije, anksioznosti, premora i drugih) koji su u vezi sa terapijom opioidima.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona za lečenje psiholoških simptoma (depresije, nestabilnosti raspoloženja, pseudobulbarnog afekta, disforije, anksioznosti, premora i drugih) koji su u vezi sa apstinencijom od različitih supstanci, uključujući alkohol, duvan, opioide, antidepresive, benzodiazepine, same ili u kombinaciji sa nikotinom ili sa antidepresivima, anksiolitike, antipsihotike, stabilizatore raspoloženja, litijum, stimulatore, antagoniste NMDA i(li) analgetike.

D-metadon može da bude klinički koristan za neke ili sve prethodno navedene indikacije, sam ili u kombinaciji sa antidepresivima, anksioliticima, antipsihoticima, stabilizatorima raspoloženja, litijumom, stimulatorima, antagonistima NMDA i analgeticima.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona, oralno ili intravenski, za akutno lečenje depresije kod pacijenata na početku terapije antidepresivima, radi bržeg nastupanja terapeutskog dejstva: dostupnim antidepresivima je potrebno nekoliko nedelja da iskažu svoje dejstvo, dok d-metadon može brže da bude delotvoran, čime se izbegava ili smanjuje povećan rizik od samoubistva koji je uočen kod pacijenata tokom prvih nekoliko nedelja lečenja dostupnim antidepresivima.

Kratak opis crteža

Crtež koji je priložen uz predmetnu prijavu, koji je ovde inkorporiran po referenci i čini sastavni deo ovog opisa, ilustruje rešenja predmetnog pronalaska i, zajedno sa opštim opisom pronalaska koji je prethodno opisan i detaljnim opisom rešenja koji sledi, služi da objasni načela predmetnog pronalaska.

Crtež prikazuje strukturu d-metadona.

Detaljan opis pronalaska

U tekstu koji sledi biće opisano jedno ili veći broj specifičnih rešenja prema predmetnom pronalasku ili rešenja prema predmetnoj prijavi. Kako bi se obezbedio koncizan opis ovih rešenja, moguće je da u opisu neće biti detaljno precizirane sve odlike stvarne implementacije. Treba imati u vidu da je, prilikom razvoja bilo koje takve stvarne implementacije, kao što je slučaj sa svakim razvojnim ili razradnim projektom, neophodno doneti brojne odluke koje se specifično odnose na tu konkretnu implementaciju kako bi se ostvarili specifični ciljevi osoba koje tu implementaciju dizajniraju, kao što je poštovanje sistemskih i poslovnih ograničenja, koje može da se razlikuje od implementacije do implementacije. Dalje, trebalo bi imati u vidu da bi takvi napori za razvoj implementacije mogli da budu kompleksni i da zahtevaju vreme, ali bi i dalje predstavljali rutinski poduhvat iz oblasti dizajna, izrade i proizvodnje za stručnjake sa uobičajenim znanjem iz ove oblasti koji raspolažu saznanjima iz predmetne prijave.

Kao što je prethodno opisano, aktuelni lekovi imaju nekoliko nedostataka (npr. treba im dosta vremena da bi postigli potpuno dejstvo). Dalje, dostupni antidepresivi ne deluju kod relativno visokog procenta pacijenata koji pate od depresije. Dalje, nekoliko psihijatrijskih simptoma, uz depresiju, kao što su anksiozni poremećaji, premor, psihološki simptomi koji se dovode u vezu sa apstinencijom od različitih supstanci, neadekvatno se leče postojećim psihijatrijskim lekovima, uključujući anksiolitike, neuroleptike, antidepresive i stabilizatore raspoloženja. Takođe, iako su razvijeni lekovi koji se koriste za lečenje depresije, ne javlja se kod svih pacijenata odgovor na lekove koji podrazumeva povećanje intrasinaptičkih koncentracija monoamina.

Međutim, pronalazači predmetnog pronalaska otkrili su da bi takvi pacijenti mogli da reaguju na antagoniste NMDA, ili na lek kao što je d-metadon, koji kombinuje antagonizam ka NMDA sa inhibicijom ponovnog preuzimanja NE, sam ili u kombinaciji sa standardnom terapijom.

Kao što je prethodno opisano, antagonisti NMDA receptora su klasa anestetika koji su antagonisti, odnosno inhibiraju dejstvo NMDA receptora. NMDA receptor, koji je glutamatni receptor, je dominantan molekulski posrednik u kontroli sinaptičkog plasticiteta i funkcije pamćenja, te omogućava prenos električnih signala među neuronima u mozgu i kičmenoj moždini. Da bi električni signali prošli, neophodno je da NMDA receptor bude otvoren. Da bi NMDA receptor ostao otvoren (aktiviran), neophodno je da se za njega vežu glutamat i glicin.

Hemijska sredstva koja deaktiviraju NMDA receptor se nazivaju antagonistima. Antagonisti NMDA receptora se mogu podeliti u 4 kategorije: (1) kompetitivni antagonisti, koji se vezuju i blokiraju mesto vezivanja neurotransmitera glutamata; (2) glicinski antagonisti, koji se vezuju i blokiraju mesto vezivanja glicina; (3) nekompetitivni antagonisti, koji inhibiraju NMDA receptore vezujući se za alosterna mesta i (4) akompetitivni antagonisti, koji blokiraju jonski kanal vezujući se za mesto unutar njega. Nekoliko sintetskih opioida funkcionišu kao antagonisti NMDA receptora, kao što su metadon, meperidin, dekstropropoksifen, tramadol, levorfanol i ketobemidon.

Dalje, (1) NMDA receptori prolaze kroz adaptivne promene u ograničenim oblastima centralnog nervnog sistema (CNS) nakon hronične terapije antidepresivima (AD), i (2) bihejvioralne studije pokazuju da nekoliko funkcionalnih antagonista NMDA pokazuju dejstva slična antidepresivima. Neurohemijske studije su pokazale da hronična primena antagonista NMDA kod glodara dovodi do smanjenja aktivnosti kortikoidnih ß -adrenoceptora. Hronična primena AD kod miševa dovodi do adaptivnih promena u vezivanju radioaktivno obeleženih liganda za NMDA receptore. Studije sa imipraminom, elektrokonvulzivnim šokovima i citalopramom pokazuju da se ove promene razvijaju polako i da traju neko vreme nakon što tretman prestane. Promene koje nastaju dejstvom ovih lekova zavise od doze i ograničene su na cerebralni korteks. [Za više informacija o ovome, videti: Skolnick, P.; Layer, R. T.; Popik, P.; Nowak, G.; et al Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: Implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry, Vol 29(1), Jan 1996, 23-26.] Dalje, vezivanje radioaktivno obeleženih liganada za NMDA receptor izmenjeno je u frontalnom korteksu žrtava samoubistva. Stoga je stanovište pronalazača predmetnog pronalaska da NMDA receptori mogu da učestvuju u patofiziologiji depresije. Stoga su pronalazači predmetnog pronalaska utvrdili da lek poput dmetadona, koji kombinuje antagonističku aktivnost prema NMDA i inhibiciju ponovnog preuzimanja NE može da ponudi jedinstvene prednosti za lečenje psihijatrijskih simptoma, uključujući i depresiju.

Drugo rešenje prema predmetnoj prijavi obezbeđuje postupak za lečenje psiholoških i psihijatrijskih simptoma kod pacijenta koji ima NE receptor. Ovaj postupak podrazumeva primenu supstance, kao što su d-metadon, d-metadol, d-alfa-acetilmetadol, l-alfaacetilmetadol, d-alfa-normetadol, l-alfanormetadol, farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja ili njihove smeše, kod pacijenta pod uslovima koji su delotvorni za vezivanje takve supstance za NE receptor pacijenta, čime se pacijentu olakšavaju psihološki simptomi kao što su depresija, anksioznost, premor, nestabilnost raspoloženja uključujući i pseudobulbarne afekte. Supstanca može da bude izolovana od svog enantiomera, ili dobijena de novo sintezom.

NE receptor je adrenargički receptor. Kao što je poznato stručnjacima sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, adrenargički receptori (ili adrenoreceptori) predstavljaju klasu receptora spregnutih sa G-proteinima ka kojima je usmereno dejstvo kateholamina, posebno norepinefrina i epinefrina. Mnoge ćelije imaju ove receptore, a vezivanje kateholamina za receptor generalno stimuliše simpatički nervni sistem. Tako različita rešenja prema predmetnoj prijavi obuhvataju upotrebu d-metadona za lečenje depresije. Takođe podrazumevaju upotrebu d-metadona za akutno/brzo lečenje depresije. D-metadon može da se koristi sam za akutno i hronično lečenje depresije ili u kombinaciji sa drugim antidepresivima ili drugim antagonistima NMDA.

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu d-metadona za lečenje psiholoških simptoma (depresije, nestabilnosti raspoloženja, pseudobulbarnog afekta, disforije, anksioznosti, premora i drugih) koji su u vezi sa apstinencijom od različitih supstanci, uključujući alkohol, duvan, opioide, antidepresive, benzodiazepine, same ili u kombinaciji sa nikotinom ili sa antidepresivima, anksiolitike, antipsihotike, stabilizatore raspoloženja, litijum, stimulatore, antagoniste NMDA, analgetike.

1

Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku obuhvata upotrebu d-metadona za psiholoških simptoma, u ukupnim dnevnim dozama od 1 mg do 5000 mg.

Metadon je sintetski opioid. Koristi se u medicini kao analgetik, kao i za terapiju održavanja u lečenju bolesti zavisnosti, kao i za reduktivnu pripremu pacijenata koji pate od zavisnosti od opioida. Pošto je on aciklični analog morfina, metadon deluje na iste opioidne receptore i stoga ima mnoga slična dejstva. Metadon se takođe koristi u upravljanju intenzivnim hroničnim bolom, zbog dugotrajnog dejstva, veoma snažnih efekata i veoma niske cene. Izraz d-metadon označava desnorotatornu optičku izomernu so metadona, odnosno (+)-metadon HCl.

Metadon ispoljava svoje dejsvto vezivanjem za µ-opioidni receptor, ali ima i određeni afinitet za NMDA receptor. D-metadon je antagonist NMDA receptora i inhibitor ponovnog preuzimanja NE sa veoma slabom, ili nikakvom, opioidnom aktivnošću.

Kao što je prethodno opisano, rešenja prema predmetnom pronalasku usmerena su ka primeni supstanci kod pacijenta kako bi se uticalo na prisustvo neurotransmitera (blokiranjem receptora i(li) ponovnog preuzimanja neurotransmitera). Tako je NMDA receptor u stanju da ispoljava svoje biološko dejstvo, a primena supstance iz predmetne prijave delotvorna je u blokiranju biološkog dejstva NMDA receptora. Dotični NMDA receptor može da se nalazi u centralnom nervnom sistemu pacijenta.

Alternativno, ili dodatno, pacijent može da ima NE receptor koji je u stanju da ispoljava svoje biološko dejstvo, a primena supstance iz predmetne prijave delotvorna je u inhibiciji ponovnog preuzimanja NE od strane NE receptora. Dotični NE receptor može da se nalazi u centralnom nervnom sistemu pacijenta.

U još jednom primeru prema predmetnom pronalasku, postupak može da obuhvata primenu više od jedne supstance kod pacijenta. Na primer, postupak može dodatno da podrazumeva primenu psihijatrijskog leka kod pacijenta, u kombinaciji sa primenom dmetadona. U različtim primerima, ovaj psihijatrijski lek može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od antidepresiva, anksiolitika, stimulatora CNS-a, neuroleptika, opioida, nikotina ili nekog drugog antagonista NMDA.

U različitim rešenjima prema predmetnom pronalasku, primena psihijatrijskog leka i dmetadona izvodi se oralno, nazalno, rektalno, trans-dermalno, parenteralno ili topijski.

U različitim rešenjima, predmetni pronalazak može dalje da obuhvata primenu najmanje jednog d-izomera analoga d-metadona, u kombinaciji sa primenom d-metadona.

Kao što je prethodno opisano, (1) NMDA receptori prolaze kroz adaptivne promene u ograničenim oblastima CNS-a nakon hronične terapije antidepresivima (AD) i (2), bihejvioralne studije pokazuju da nekoliko funkcionalnih antagonista NMDA pokazuju dejstva slična antidepresivima. Neurohemijske studije su pokazale da hronična primena antagonista NMDA kod glodara dovodi do smanjenja aktivnosti kortikoidnih ß -adrenoceptora. Hronična primena AD kod miševa dovodi do adaptivnih promena u vezivanju radioaktivno obeleženih liganda za NMDA receptore. Studije sa imipraminom, elektrokonvulzivnim šokovima i citalopramom pokazuju da se ove promene razvijaju polako i da traju neko vreme nakon što tretman prestane. Promene koje nastaju dejstvom ovih lekova zavise od doze i ograničene su na cerebralni korteks. [Videti: Skolnick, P.; Layer, R. T.; Popik, P.; Nowak, G.; et al Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: Implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry, tom 29(1), jan 1996, 23-26.] Dalje, vezivanje radioaktivno obeleženih liganada za NMDA receptor izmenjeno je u frontalnom korteksu žrtava samoubistva. Tako, NMDA receptori mogu da budu uključeni u patofiziologiju depresije.

Antagonisti NMDA receptora pokazuju antidepresivne efekte u mnogim životinjskim modelima depresije, uključujući i primenu neizbežnih stresora, prisilno plivanje i testove imobilizacije kačenjem o rep; u modelima depresije koji se zasnivaju na naučenoj bespomoćnosti; kao i kod životinja koje su izložene proceduri koja podrazumeva hronični blagi stres. Pojedinačna doza antagonista NMDA ketamin hidrohlorida, kod mužjaka Wistar pacova, ometa indukciju bihejvioralnog očajanja do 10 dana nakon primene. Uz to, ponavljana primena različitih klasa antidepresiva u istom vremenskom periodu koji se poklapa sa odloženim terapeutskim dejstvom - dovodi do izmena u ekspresiji iRNK za podjedinicu NMDA i do vezivanja radioaktivno obeleženih liganada za ove receptore u oblastima mozga koje se dovode u vezu sa patofiziologijom depresije. (Videti Trullas R, Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur J Pharmacol.1990;185:1-10; Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Prolonged effect of an anesthetic dose of ketamine on behavioral despair. PharmacolBiochemBehav. 2002;71:341-344; i Boyer PA, Skolnick P, Fossom LH. Chronic administration of imipramine and cita- lopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain: a quantitative in situ hybridization study. J MolNeurosci. 1998; 10:219-233.)

Kao što je poznato stručnjacima sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti, ketamin je lek koji se koristi u humanoj i veterinarskoj medicini, primarno za indukciju i održavanje opšte anestezije, obično u kombinaciji sa sedativom. Ostale primene obuhvataju sedaciju u intenzivnoj nezi, analgeziju (posebno u hitnim slučajevima) i tretman bronhospazma. Ketamin ima širok spektar dejstava kod ljudi, uključujući analgeziju, anesteziju, halucinacije, povišen krvni pritisak i bronhodilataciju.

Farmakološki, ketamin se klasifikuje kao antagonist NMDA receptora. U visokim, potpuno anestetičkim dozama, pronađeno je i da se ketamin vezuje za µ-opioidne receptore tipa 2 u ćelijama humanog neuroblastoma gajenim u kulturi, međutim, bez antagonističke aktivnosti; kao i za sigma receptore kod pacova. Ketamin takođe interaguje sa muskarinskim receptorima, silaznim monoaminergičnim signalnim putevima bola i kalcijumskim kanalima sa naponskom kontrolom.

Nekoliko odvojenih grupa dokaza iz studija takođe ukazuju da disfunkcija glutamatergičnog sistema možda igra važnu ulogu u patofiziologiji depresije. Kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, glutaminska kiselina je jedna od 20-22 aminokiselina koje ulaze u sastav proteina, a karboksilatni anjoni i soli glutaminske kiseline poznati su kao glutamati. U neuro-nauci, glutamat je važan neurotransmiter. NMDA receptor je glutamatni receptor. Nervni impulsi pokreću oslobađanje glutamata iz presinaptičke ćelije. U postsinaptičkoj ćeliji koja se nalazi naspram nje, glutamatni receptori, kao što je NMDA receptor, vezuju glutamat i aktiviraju se. U kliničkim studijama, pronađeno je da glutaminergijski modulatori lamotrigin i riluzol (oba su inhibitori oslobađanja glutamata) imaju antidepresivna svojstva. Dalje, nedavna studija Sanacora et al. je pokazala da su koncentracije glutamata u okcipitalnom korteksu značajno povišene kod 29 pacijenata koji nisu na lekovima, a koji pate od unipolarne kliničke depresije, u poređenju sa 28 zdravih kontrola koje su odgovarajuće izabrane prema polu i godištu (Sanacora G, Gueorguieva R et al., Subtypespecific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression., Arch Gen Psychiatry. 2004; 61: 705-713). Zajedno, ovi podaci podržavaju hipotezu regionalnih promena glutamatergične signalizacije kod poremećaja raspoloženja.

Na osnovu pretkliničkih i preliminarnih kliničkih studija, receptorski kompleks NMDA receptora možda posreduje u odloženom terapeutskom dejstvu tradicioanlnih antidepresiva na

1

monoaminergičkoj bazi te, dalje, direktno usmeravanje dejstva na NMDA receptor bi moglo da donese brze antidepresivne efekte. I zaista, prvo u preliminarnoj studiji kod 8 pacijenata sa kliničkom depresijom, objavljeno je da pojedinačna doza nekompetitivnog antagoniste NMDA receptora, ketamina, dovodi do brzog i kratkotrajnog antidepresivnog dejstva. (Videti Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry.2000;47:351-354.)

Nakon prve studije, usledila je druga studija (dvostruko slepa studija) u relativno refraktornoj populaciji. Ova druga studija je potvrdila brz (110 minuta) i relativno održavan (1 nedelja) antidepresivni odgovor na pojedinačnu dozu antagoniste NMDA receptora, ketamina. (Videti Zarate, CA Jr, Singh JB et al., Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psy 2006; 63: 856-864).

Ipak, kao što je prethodno navedeno, aktuelni antagonisti NMDA receptora, poput ketamina, imaju mnoge nedostatke. Međutim, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da jedinjenje kao što je d-metadon možda ne pati od takvih nedostataka. Kao što je uočio Manfredi (jedan od pronalazača predmetnog pronalaska), pacijenti koji pate od intenzivnog bola uzrokovanog kancerom, koji ne prolazi pod dejstvom visokih doza opioida, postigli su olakšanje bola veoma niskim dozama metadona, nižim od jedne dvadesetine očekivane ekvianalgetske doze (Manfredi PL, Borsook D, Chandler SW, Payne R. Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone. Pain 1997; 70: 99-101). NMDA-antagonističko dejstvo d-metadona direktno utiče na signalne puteve bola, što je pokazao Inturrisi (jedan od pronalazača predmetnog pronalaska) [videti Gorman, A.L., Elliott, K.J. and Inturrisi, C.E., The d- and I-isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8], ali, kao što su pronalazači pokazali u studiji faze I koja je opisana ispod, dmetadon takođe može da ima efekat na bol tako što direktno deluje na psihijatrijske simptome. Manfredi je takođe uočio da pacijenti koji imaju istoriju zloupotrebe opioidnih supstanci bolje reaguju na metadon u poređenju sa drugim opioidima (Manfredi PL, Gonzales GR, Cheville AL, Kornick C & Payne R. Methadone analgesia in cancer pain patients on chronic methadone maintenance therapy. J Pain Sympt Manag. februar 2001; 21(2):169-174). To bi moglo da bude posledica unapređenja analgezije, ali i poboljšanja psihijatrijskih simptoma koji često pogađaju ove pacijente i utiču na percepciju intenziteta bola. Dalje, intenzivno pojačanje bola koje je Manfredi uočio kod pacijenata kada je metadon zamenjen drugim opioidima može da bude posledica netretirane anksioznosti usled naglog izostanka blokade NMDA (Moryl N, SantiagoPalma J, MD, Kornick C, Derby S, Fischberg D, Payne R & Manfredi P. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain. Pain 2002; 96 (3): 325-328).

Uz to, pokazano je da je d-metadon bezbedan u kliničkim studijama koje datiraju čak iz pedesetih godina XX veka, kao i kada se koristi sa svojim izomerom, u obliku racemske smeše. Ova bezbednost je pokazana i za doze koje su mnogo veće od onih za koje se očekuje da budu delotvorne kod bola. Dalje, d-metadon ne izaziva zavisnost i nije prepoznat kao opioid od strane zavisnika od heroina, niti funkcioniše kao zamena za opioide u populaciji ovih pacijenata. Međutim, činjenica da se racemski metadon uspešno koristi za lečenje bolesti zavisnosti može delimično da bude posledica aktivnosti d-metadona na NMDA receptor. Drugim rečima, d-metadon ne funkcioniše kao zamena za opioide na isti način kao i racemski metadon, koji je moćan opioid; međutim, d-metadon može da bude delotvoran u lečenju psiholoških simptoma koji često zaostaju i nakon akutne faze apstinencije od opioida. Pacijenti koji se detoksifikuju od opioida, nakon što prođe faza sindroma apstinencije od opioida, se često leče antidepresivima, lekovima protiv anksioznosti i lekovima za stabilizaciju raspoloženja. Na osnovu nalaza studije faze I i II koji su opisani ispod, kliničke opservacije upotrebe metadona iz prethodno citirane Mandfredi studije [Manfredi PL, Gonzales GR, Cheville AL, Kornick C & Payne R. Methadone analgesia in cancer pain patients on chronic methadone maintenance therapy. J Pain Sympt Manag. February 2001; 21(2):169-174], i eksperimentalne studije koje je izveo Inturrisi, a koja je takođe citirana iznad (Gorman, A.L., Elliott, K.J. & Inturrisi, C.E., The d- and I- isomers of methadone bind to the noncompetitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8), d-metadon bi mogao biti delotvorniji od konvencionalnih psihijatrijskih lekova u lečenju depresivne anksioznosti i drugih psihijatrijskih simptoma, uključujući podakutne i hronične psihijatrijske simptome koji prate, ili se javljaju istovremeno sa stresnim događajima kao što su bol, kancer, tretman opioidima i apstinencija od opioida.

U studiji faze I koju su razvili pronalazači predmetnog pronalaska a sproveli ispitivači (dr Natalie Moryl, dr Dana Tarcatu, i dr Eugenie Obbens) pri Memorijalnom Soloan Ketering centru za kancer (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), Njujork, NY (koja će detaljno biti opisana u tekstu koji sledi), kod veoma bolesnih pacijenata sa intenzivnim bolom koji je posledica kancera, d-metadon nije bio samo dobro podnošljiv, već je i naišao na dobar prijem pacijenata koji su ga prepoznali kao delotvorni analgetik.

Stoga, na osnovu ovih rezultata, pronalazači predmetnog pronalaska su utvrdili da je dmetadon ne samo bezbedan, već i da se dokazao kao analgetik (u studiji faze II). Najpogodnija studija bila bi verovatno kod pacijenata koji pate od dijabetske neuropatije, slično onome što

1

je sprovedeno za druge neopioidne analgetike. Put odobrenja bi verovatno doveo do široko rasprostranjene upotrebe kod većine bolnih sindroma: kliničari koji leče pacijente koji pate od bola izazvanog kancerom i neuropatskog bola, kao i oni koji leče pacijente od hroničnog bola koji nije izazvan malignim bolestima, čekaju bezbedne analgetike koji ne izazivaju zavisnost, a koji bi se koristili bilo sami ili u kombinaciji sa opioidima i drugim analgeticima.

Antagonisti NMDA receptora su izazvali dosta pažnje naučnika i ove industrije, zbog svojih efekata na krucijalne signalne puteve bola. Nažalost, dizajnerski lekovi visokog afiniteta, kao što je MK-801, nisu bezbedni. Antagonisti NMDA koji su dostupni na tržištu pate od poznatih problema. Ketamin dovodi do halucinacija, deksometrofan ima veoma kratak poluživot a memantin veoma dugačak poluživot koji snažno zavisi od renalne ekskrecije. Takođe, efekti dekstrometrofana i memantina bi mogli da budu preslabi da bi doveli do analgezije.

S druge strane, d-metadon je dokazano bezbedan i, kao što su utvrdili pronalazači predmetnog pronalaska, pokazuje afinitet koji je optimalan za delotvornu analgeziju. Njegov poluživot i metabolizam u jetri su njegove dodatne prednosti.

Uz antagonističku aktivnost prema NMDA, d-metadon je slab inhibitor ponovnog preuzimanja NE. [Codd EE, Shank RP, et al. Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics: Structural determinants and role in antinociception. IPET 1995; 274 (3)1263-1269. Ovo, takođe, može da doprinese ublažavanju psihijatrijskih simptoma, posebno depresije.

Uz to, Krystal et al. [Krystal JH, D’Souza DC, Petrakis IL, Belger A, Berman RM, Charney DS, Abi-Saab W, Madonick S., NMDA agonists and antagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatric disorders., Harv Rev Psychiatry. 1999 sep-okt; 7(3): 125-43] ukazuju da je stepen do kojeg antagonizam prema NMDA dovodi do efekata u određenom domenu u vezi sa stepenom stimulacije iz okruženja u tom istom domenu. Ovaj konkretan način dejstva može da bude značajan kada su NMDA receptori pacijenata abnormalno stimulisani, kao što bi moglo da bude slučaj kod depresije, situacija koje dovode do stresa i anksioznih poremećaja, uključujući one koji se javljaju prilikom apstinencije od određenih supstanci.

Primer

U tekstu koji sledi opisana je studija faze I (referencirana iznad) primene d-metadona kod pacijenata koji pate od hroničnog bola. Konkretnije, ispitivači pri Memorijalnom Sloan-

1

Ketering centru za kancer (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), Njujork, NY sproveli su studiju d-metadona koji je primenjivan kod pacijenata koji pate od hroničnog bola, u dozi od 40 mg, na svakih 12 sati, tokom 12 dana. Slede detaljni rezultati faze I te studije.

Kratak opis protokola

Studija je bila studija faze I sa poznatim tretmanom, za primenu d-metadona kod pacijenata koji pate od hroničnog bola i višestrukih komorbiditeta. Sedam od osam pacijenata koji su završili studiju patilo je od uznapredovalih oblika kancera. Pacijenti su primali, u proseku, po pet različitih lekova. Takođe, svi pacijenti su patili od upornog bola uprkos snažnim opioidima i drugim analgeticima, čija je doza prilagođena željenom efektu. Cilj studije bio je da se utvrdi da li je 40 mg d-metadona koji se primenjuje na svakih 12 časova kod pacijenata koji pate od hroničnih bolesti sa hroničnim bolom bezbedno, te da li se dobro podnosi.

Osnovne informacije i razlozi za ovu studiju bili su sledeći: (1) Tolerancija na opioidnu analgeziju zahteva povećavanje doza, što može da dovede do sve većih neželjenih dejstava; (2) antagonisti NMDA receptora ublažavaju hronični bol, posebno neuropatski bol; i (3) antagonisti NMDA receptora ublažavaju i umanjuju toleranciju na opioidne analgetike [Inturrisi, C.E. "Opioid Analgesic Therapy in Cancer Pain," Advances in Pain Research and Therapy, (K. M. Foley, J. J. Bonica, and V. Ventafridda, Eds.) str.133-154].

I d-metadon i l-metadon su antagonisti NMDA. Samo se l-metadon vezuje za opioidne receptore. Lečenje d-metadonom dovodi do antagonizma ka NMDA bez aktivnosti opioidnih receptora. [Videti Gorman, A.L., Elliott, K.J. & Inturrisi, C.E., The d- and I- isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, Nerurosci Lett, 223 (1997) 5-8.]

Tako bi d-metadon mogao da se koristi kao nezavisan neopioidni analgetik za pacijente sa hroničnim bolom. Dalje, d-metadon bi mogao da se koristi zajedno sa opioidima, kako bi se sprečio razvoj tolerancije i povećavanje doze.

Kriterijumi za pogodnost pacijenata za učešće u studiji

Kako bi se pacijenti smatrali pogodnim za učešće u ovoj studiji, morali su da: (1) pate od hroničnog bola, i to onog koji je veći ili jednak nivou 3 na vizuelno-analognoj skali (VAS) od 0 do 10 u prethodnih 24 časa; (2) imaju 18 ili više godina; (3) imaju KPS (Karnofski status učinka) veći ili jednak 80; (4) da ne budu u drugom stanju; i (5) da u toku studije žive sa još jednom odgovornom osobom (12 dana).

1

Svaki od razloga koji slede doveo bi do isključenja pojedinca iz studije: (1) poznata preosetljivost na metadon; (2) ukoliko je pacijent uzimao metadon ili bio lečen metadonom u roku od mesec dana od uključivanja u studiju; (3) ukoliko je u roku od 2 nedelje pre uključivanja u studiju došlo do promene doze bilo kog od sledećih lekova: Abakavir, Benzodiazepini, Karbamazepin, Efavirnez, Flukonazol, Fluvoksamin, Neltrekson, Nelfinavir, Nevirapin, Fenitoin, Risperidon, Ritonavir, AZT, kantarion; ili (4) početna vrednost QTc > 0,440/godišnje.

Kada su učesnici studije izabrani, izvršen je pred-tretmanski pregled kako bi se dijagnostifikovalo i utvrdilo: (1) dijagnoza bola; (2) režim primene analgetika i istovremenih drugih farmakoloških terapija; (3) postojeća neželjena dejstva; (4) spisak početne procene simptoma - početni EKG; (5) mini-pregled mentalnog stanja (MMSE) i (6) funkcionalni testovi bubrega i jetre.

Za učešće u studiji kroz skrining je prošlo 305 pojedinaca.295 pacijenata je isključeno jer nisu ispunjavali kriterijume za uključivanje u studiju, ili iz drugih razloga (npr. nisu želeli da učestvuju). 10 pacijenata potpisalo je saglasnost za učešće u studiji. Međutim, pre početka studije, jedan pacijent više nije ispunjavao kriterijume, dok je još jedan pacijent udaljen iz studije na sopstveni zahtev. Studiju je završilo 8 pacijenata.

Postupci

D-metadon je primenjivan u dozi od 40 mg, p.o., q12h, tokom 12 dana. Pacijenti su prošli kroz klinički pregled na dane 1, 8 i 12. Pacijenti su takođe vodili svoj dnevnik (neželjenih dejstava i analgezije). Doktori uključeni u studiju su takođe svakodnevno vodili dnevnik (na osnovu svakodnevnih telefonskih razgovora sa klijentima). Kod svakog pacijenta merena je koncentracija d-metadona u serumu 6 časova nakon uzimanja jutarnje doze 12. dana. EKG svakog pacijenta sniman je na dane 1, 8 i 12. MMSE je primenjen kod svakog pacijenta na dane 1, 8 i 12. Za svakog pacijenta takođe je spovedena Globalna procena bola i Globalna procena raspoloženja, 12. dana.

Rezultati

Rezultati su prikazani u tabelama 1-3 koje slede, nakon kojih sledi diskusija.

1

Tabela 1: Rezultati - demografski podaci

Tabela 2: Rezultati Edmontove skale za procenu simptoma primenjene prvog dana (početno stanje) i 12. dana

Tabela 3: Rezultati - kratak pregled i raspodela neželjenih događaja dokumentovanih u dnevnicima

1

Kratak pregled rezultata

D-metadon, u dozi od 40 mg PO Q 12 časova dobro je podnošen u ovoj grupi pacijenata sa hroničnim bolom i višestrukim komorbiditetima, iako će možda biti potrebne dodatne studije faze I i faze II da se potvrdi njegova bezbednost i analgetsko dejstvo.

Kako je verovatno da se d-metadon dobro podnosi u dozama koje obezbeđuju klinički koristan antagonizam prema NMDA receptoru, verovatno je da će on biti koristan za lečenje širokog spektra bolnih stanja.

Nakon detaljnog pregleda podataka iz ove studije, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da su pacijenti koji su uzimali d-metadon doživeli: (1) poboljšanje opšteg stanja: početno stanje 4,1 - nakon tretmana 2,9 (niži brojevi ukazuju na bolje raspoloženje); (2) manje anksioznosti - početno stanje 2,5 - nakon tretmana 1,5; i (3) manji zamor: početno stanje 5,9 -nakon tretmana 3,6.

Ove vrednosti označavaju srednje ocene za osam pacijenata na vizuelno-analognim skalama Edmontove skale za procenu simptoma u početnom stanju i 12. dana tretmana dmetadonom u dozi od 40 mg na svakih 12 časova.

Ovi podaci ukazuju na moguće terapeutske dobrobiti d-metadona za ublažavanje različitih psiholoških simptoma. Ovi rezultati dodatno su naglašeni time što su pacijenti, čije su ocene početnog stanja bile nedovoljne da bi se detektovalo klinički značajno poboljšanje, isključeni iz studije. Ovi nalazi nisu u korelaciji sa ocenama bola i stoga su pronalazači predmetnog pronalaska utvrdili da ovo ukazuje na kliničke indikacije nezavisne od analgezije.

Ovi novi nalazi, zajedno sa eksperimentalnim radom koji je izveo jedan od pronalazača, Charles Inturrisi [rad opisan u Gorman, A.L. et. al, "The d- and I-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord," Neuroscience Letters, 223 (1997) str.5-8; Shimoyama, N. et. al, "d-methadone Is Antinociceptive in the Rat Formalin Test," J Pharma and Exper Therap, 293 (1997) str. 648-652; Davis, A.M. & Inturrisi, C.E., "d-methadone Blocks Morphine Tolerance and N-Methyl-D-Aspartate-Induced Hyperalgesia," J Pharma and Exper Therap, 289 (1999) str.1048-1053; i Inturrisi, C.E., "Pharmacology of methadone and its isomers," Minerva Anestesiol 71 (2005), str. 435-437), kao i druga literatura citirana u predmetnoj prijavi ukazuju da postoji prethodno neprepoznata dobrobit d-metadona za mnoge psihijatrijske sindrome i simptome. Dalje, činjenica da bi d-metadon bio koristan u lečenju psihijatrijskih simptoma i stanja ukazuje da bi slični lekovi, kao što su d-metadol, d-alfa-acetilmetadol, l-alfa-acetilmetadol, d-

2

alfanormetadol, l-alfa-normetadol i njihove farmaceutski prihvatljive soli takođe bile korisne za takav tretman.

Claims

Patentni zahtevi

1. Supstanca izabrana iz grupe koja se sastoji od d-metadona, d-metadola, d-alfaacetilmetadola, d-alfanormetadola, l-alfa-normetadola, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smeša za upotrebu u lečenju psiholoških i psihijatrijskih simptoma kod pacijenta, naznačena time što takvi psihološki simptomi obuhvataju depresiju, anksioznost, zamor i(li) nestabilno raspoloženje uključujući pseudobulbarni afekt; gde je navedena supstanca izolovana od svog enantiomera ili sintetisana de novo; i gde je navedena supstanca u stanju da se veže za: NMDA (N-metil-D-aspartatni) receptor pacijenta i(li) NE (norepinefrinski) receptor pacijenta.

2. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1.

3. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je NMDA receptor sposoban za biološko dejstvo i gde je navedena supstanca delotvorna u blokiranju navedenog biološkog dejstva NMDA receptora.

4. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se neki psihijatrijski lek kod pacijenta primenjuje u kombinaciji sa d-metadonom.

5. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je navedeni psihijatrijski lek antidepresiv, anksiolitik, stimulator CNS-a, neuroleptik, opioid, nikotin ili neki drugi antagonist NMDA.

6. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni pacijent ima centralni nervni sistem i gde se navedeni NMDA receptor nalazi u centralnom nervnom sistemu.

7. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je navedeni pacijent sisar.

8. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je navedeni sisar čovek.

9. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što se navedeni psihijatrijski lek i d-metadon primenjuju oralno, nazalno, rektalno, trans-dermalno, parenteralno ili topijski.

10. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je d-metadon u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

11. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se d-metadon primenjuje intravenski.

12. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se d-metadon doprema u ukupnoj dnevnoj dozi od oko 1 mg do oko 5,000 mg.

13. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je NE receptor sposoban za biološko dejstvo i gde je d-metadon delotvoran u inhibiciji ponovnog preuzimanja NE od strane NE receptora.

14. D-metadon za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni pacijent ima centralni nervni sistem i gde se navedeni NE receptor nalazi u centralnom nervnom sistemu.