RS57732B1 - Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana - Google Patents

Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana

Info

Publication number
RS57732B1
RS57732B1 RS20181037A RSP20181037A RS57732B1 RS 57732 B1 RS57732 B1 RS 57732B1 RS 20181037 A RS20181037 A RS 20181037A RS P20181037 A RSP20181037 A RS P20181037A RS 57732 B1 RS57732 B1 RS 57732B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aliphatic
cycloaliphatic
aryl
heteroaryl
mmol
Prior art date
Application number
RS20181037A
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Wegert
Sven Kühnert
René Michael Koenigs
Bert Nolte
Klaus Linz
Stephanie Harlfinger
Babette-Yvonne Kögel
Paul Ratcliffe
Fritz Theil
Olga Gröger
Birgit Braun
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of RS57732B1 publication Critical patent/RS57732B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane spirociklične derivate cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor, postupke za njihovu pripremu, lekove koji sadrže ta jedinjenja i upotrebu ovih jedinjenja za pripremu lekova.
[0002] Derivati spirocikličnog cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor su poznati u stanju tehnike. S tim u vezi može se napraviti referenca na, na primer, puni obim WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/019987, WO2007/124903, WO2008/009416, WO2008/101659, WO2009/118169 i WO2009/118173.
[0003] Međutim, poznata jedinjenja nisu zadovoljavajuća u svakom pogledu i postoji potreba za dodatnim jedinjenjima sa sličnim ili boljim osobinama.
[0004] Na taj način, u pogodnim analizama vezivanja poznata jedinjenja nekada pokazuju određeni afinitet za hERG jonski kanal, za kalcijumov jonski kanal L-tipa (vezujuća mesta fenilalkilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) ili za natrijumov kanal u BTX analizi (batrahotoksin), što u svakom slučaju može biti tumačeno kao indikacija kardiovaskularnih sporednih efekata. Brojna od poznatih jedinjenja dalje pokazuju samo nisku rastvorljivost u vodenom medijumu, što može imati štetan efekat, pored ostalog, na biodostupnost. Hemijska stabilnost poznatih jedinjenja pored toga je često samo neodgovarajuća. Na taj način, jedinjenja nekada ne pokazuju odgovarajuću stabilnost na pH, UV ili oksidaciju, što može imati štetan efekat, pored ostalog, na stabilnost prilikom čuvanja i takođe na oralnu biodostupnost. Poznata jedinjenja pored toga u nekim slučajevima imaju nepovoljan PK/PD (farmakokinetički/farmakodinamički) profil, koji može da se manifestuje npr. u predugom trajanju aktivnosti.
[0005] Metabolička stabilnost poznatih jedinjenja takođe izgleda da bi trebalo da se poboljša. Poboljšana metabolička stabilnost može da ukaže na povećanu biodostupnost. Slaba ili nepostojeća interakcija sa transporter molekulima uključenim u unos i izlučivanje lekova takođe se procenjuje kao indikacija poboljšane biodostupnosti i u svim slučajevima niskih interakcija leka. Pored toga, interakcije sa enzimima uključene u razlaganje i izlučivanje lekova trebalo bi da su što je moguće niže, s obzirom na to da takvi rezultati testa na sličan način pokazuju da se u svim slučajevima očekuju niske interakcije leka ili se one ne očekuju.
[0006] Poznata jedinjenja pored toga nekada pokazuju samo nisku selektivnost za kapa opioidni receptor, koji je odgovoran za sporedne efekte, naročito disforiju, sedaciju, diurezu. Poznata jedinjenja pored toga nekada pokazuju veoma visok afinitet za μ opioidni receptor, koji izgleda da je vezan sa drugim sporednim efektima, naročito respiratornom depresijom, konstipacijom i zavisnošću.
[0007] Pronalazak je zasnovan na cilju obezbeđivanja jedinjenja koja su pogodna za farmaceutske svrhe i imaju prednosti u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike.
[0008] Ovaj cilj se postiže predmetom patentnih zahteva.
[0009] Iznenađujuće je nađeno da mogu biti pripremljeni supstituisani derivati spirocikličnog cikloheksana koji imaju afinitet za μ opioidni receptor i ORL1 receptor.
[0010] Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1)
gde
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2-NHR0, -S(=O)1-2-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0i -NHC(=O)N(R0)2; poželjno u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -CN, -C1-8-alifatika, -C1-8-alifatik-NHC1-8-alifatika, -C1-8-alifatik-N(C1-8- alifatik)2, -S-C1-8-alifatika, -S-arila, -arila, -C1-8-alifatik-arila; ili Y1i Y1', ili Y2i Y2', ili Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O;
X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O;
ili X1i X2ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6-, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; ili X1i X1' ili X2i X2' ili X3i X3' u svakom slučaju zajedno predstavljaju C3-6-cikloalifatik, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom;
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril;
R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R1i R2zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-;
R3predstavlja -R0;
R4predstavlja R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -C(=O)N(R12)2; -S(=O)R11ili -S(=O)2R11;
R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili -R0;
R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-;
R8predstavlja -H, -R0ili -C(=O)R0;
R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik;
R11predstavlja
a) -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil, ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika prstena može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil je mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -NO2, - CHO, =O, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)3-2-NHR0, -S(=O)1-2-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3i -PO(OR0)2; ili b) nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan -C7-12-alkil, -C7-12-cikloalkil ili C3-12-cikloheteroalkil koji ima do 3 heteroatoma u prstenu izabranom iz grupe od O, N i S, uz uslov da su isključeni heterociklusi koji imaju samo jedan atom kiseonika kao heteroatom, ili
c) -aril, -heteroaril, -C4-8-cikloalkil-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril, i
R12predstavlja H, -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C3-6-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-6-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril;
gde
"alifatik" u svakom slučaju je granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal;
"cikloalifatik" u svakom slučaju je zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili monoili polisupstituisani, aliciklični, mono- ili multiciklični ugljovodonični radikal, čiji broj atoma ugljenika u prstenu je poželjno u naznačenom opsegu (tj. "C3-8-"cikloalifatik poželjno ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu);
pri čemu, u vezi sa "alifatikom" i "cikloalifatikom", -C7-12-alkil, -C7-12-cikloalkil ili C3-12-cikloheteroalkil "mono- ili polisupstituisan" podrazumeva se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika, npr., supstituciju jednom, dva puta, tri puta ili potpuno sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2;
"aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbociklični sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatični prsten, ali bez hetero atoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodanto zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisusptituisan, pri čemu supstituenti na arilu mogu biti isti ili različiti i mogu biti u željenom i mogućem položaju arila;
"heteroaril" predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema;
pri čemu, u vezi sa "aril" i "heteroaril", "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika sistema prstena supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pri čemu N atomi prstena koji su izborno prisutni mogu u svakom slučaju da budu oksidovani (N-oksid);
u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
[0011] Gde su različiti radikali kombinovani, na primer Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4', i gde su radikali na njihovim supstituentima kombinovani, kao što su npr. -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, supstituent, npr. R0, može da ima različita značenja za dva ili više radikala, na primer -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, unutar supstance.
[0012] Jedinjenja prema pronalasku pokazuju dobro vezivanje za ORL1 receptor i/ili μ opioidni receptor.
[0013] Jedinjenja prema pronalasku poželjno imaju Kivrednost na μ opioidnom receptoru od najviše 500 nM, poželjnije najviše 100 nM ili najviše 50 nM, još poželjnije najviše 10 nM, najpoželjnije najviše 1.0 nM i naročito najviše 0.5 nM.
[0014] Postupci za određivanje Kivrednosti na μ opioidnom receptoru su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Određivanje je poželjno izvedeno kao što je opisano u vezi sa primerima.
[0015] Jedinjenja prema pronalasku poželjno imaju Kivrednost na ORL1 receptoru od najviše 500 nM, poželjnije najviše 100 nM ili najviše 50 nM, još poželjnije najviše 10 nM, najpoželjnije najviše 1.0 nM i naročito najviše 0.75 nM.
[0016] Postupci za određivanje Kivrednosti na ORL1 receptoru su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Određivanje je poželjno izvedeno kao što je oipisano u vezi sa primerima.
[0017] Iznenađujuće je nađeno da jedinjenja prema pronalasku koja imaju afinitet za ORL1 i μ opioidni receptor poželjno imaju farmakološki profil koji ima značajne prednosti u poređenju sa drugim ligandima opioidnog receptora:
1. Jedinjenja prema pronalasku pokazuju aktivnost u modelima akutnog bola koji je nekada sličan onome kod uobičajenih opioida nivoa 3. Istovremeno, međutim, ona se izdvajaju jasno boljom tolerabilnošću u poređenju sa uobičajenim μ opioidima.
2. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju jasno višu aktivnost u modelima mono- i polineuropatskog bola, koja se pripisuje sinergizmu ORL1 i μ opioidne komponente.
3. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju značajno, poželjno potpuno odvajanje antialodinijskog ili antihiperanalgetičkog dejstva i antinociceptivnog efekta kod neuropatskih životinja.
4. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, jedinjenja prema pronalasku pokazuju jasnu intenzifikaciju delovanja protiv akutnog bola u životnjskim modelima za hronični inflamatorni bol (pored ostalog hiperalgezija indukovana karaginanom ili CFA, visceralni inflamatorni bol).
5. Nasuprot uobičajenim opioidima nivoa 3, sporedni efekti tipični za μ opioide (pored ostalog respiratorna depresija, opioidom indukovana hiperalgezija, fizička zavisnost/apstinencija, emocionalna zavisnost/adikcija) su jasno redukovani ili poželjno nisu zabeleženi sa jedinjenjima prema pronalasku u terapeutski aktivnom opsegu doza.
[0018] Na osnovu redukovanih μ opioidnih sporednih efekata sa jedne strane i povećane aktivnosti na hronični, poželjno neuropatski bol sa druge strane, mešani ORL1/μ agonisti se na taj način ističu jasno povećanim granicama bezbednosti u poređenju sa čistim μ opioidima. Ovo rezultuje u jasno povećanom "terapeutskom prozoru" u lečenju stanja bola, poželjno hroničnog bola, poželjnije neuropatskog bola.
[0019] Poželjan primer izvođenja prema pronalasku se odnosi na jedinjenja opšte formule (2), tj. Y1', Y2', Y3' i Y4' su svaki -H:
[0020] U poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H. U sledećem primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku tri od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H i preostali radikal je -H. U sledećem poželjnom primeru izvođenja dva od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nisu -H i preostala dva radikala su -H. U dodatnom poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku jedan od radikala Y1, Y2, Y3i Y4nije -H i preostali radikali su -H.
[0021] U naročito poželjnom primeru izvođenja jedinjenja (2) prema pronalasku Y1, Y2, Y3i Y4svaki predstavljaju -H.
[0022] Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (1) ili (2) su ona gde
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
[0023] Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (2) su ona gde
R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani međusobno nezavisno izarani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2;
R4predstavlja -R11ili -C(=O)R11; i
X1, X1', X2, X2', X3, X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
[0024] Naročito poželjna jedinjenja su ona opšte formule (3), tj. Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' su svaki -H:
[0025] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (3) imaju opštu formulu (3.1):
Ovi primeri izvođenja se odnose na jedinjenja opšte formule (3) u kojima X1i X1' su -H.
[0026] Naročito poželjna jedinjenja opšte formule (3.1) su ona gde
X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O;
R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2;
R1predstavlja CH3;
R2predstavlja -H ili -CH3; ili
R1i R2zajedno formiraju prsten i predstavljaju -(CH2)3-4-; i
R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2;
R4predstavlja -R11ili -C(=O)R11;
R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili R0;
R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H ili R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-;
R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik, i
R11predstavlja C3-12-cikloheteroalkil koji ima do 3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe od O, N i S, uz uslov da su isključeni heterociklusi koji imaju samo jedan atom kiseonika kao heteroatom, -aril, -heteroaril, -C4-8-cikloalkil-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatikheteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; i R12predstavlja H, -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, ili -C1-8-alifatik-heteroaril.
[0027] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (3.1) imaju opštu formulu (3.1.1), (3.1.2), (3.1.3), (3.1.4), (3.1.5) ili (3.1.6):
1
poželjno, prema opštoj formuli 3.1.2.
[0028] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (3) imaju opštu formulu (3.2)
[0029] U jedinjenjima prema opštoj formuli 3.2, X1je poželjno R0ili -OR0, gde R0naročito predstavlja C1-6-alifatik, C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik, aril, heteroaril, C1-6-alifatik-aril ili C1-6-alifatik-heteroaril, naročito predstavlja C1-6-alkil, C1-6-alkil-C3-8-cikloalifatik, aril, heteroaril, C1-
6-alkil-aril ili C1-6-alkil-heteroaril, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih od -F, -Cl, -Br, -CN, OH, SH, C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, naročito metoksi, aril, naročito C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, naročito metoksi, aril, naročito fenil, C1-3-alkilaril, naročito benzil, ariloksi, naročito fenoksi, koji je zatim u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, OH, metila, metoksi, fenila, benzila ili fenoksi.
[0030] Dodatni poželjan primer izvođenja odnosi se na jedinjenja opšte formule (4.1), tj. R1i R2su u svakom slučaju -CH3.
[0031] Poželjni primeri izvođenja jedinjenja opšte formule (4.1) imaju opštu formulu (4.1.1), (4.1.2), (4.1.3), (4.1.4), (4.1.5), (4.1.6) ili (4.1.7):
poželjno prema opštim formulama (4.1.2) ili (4.1.7), naročito (4.1.2).
[0032] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja prema pronalasku, jedinjenje ima opštu formulu (5)
gde:
X1je izabran od -H, benzila ili C1-3-alkoksi-supstituisanog-C1-4-alkila;
X2i X2' ili su oba -H, ili zajedno predstavljaju =O, poželjno X2i X2' zajedno predstavljaju =O; R1je metil i R2je -H ili -metil; poželjno R1i R2su metil;
R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, - C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-
3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; gde su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; poželjno R3predstavlja -fenil ili -tienil, piridinil, ili pirazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili supstituisan sa -F, -Cl, -CH3; -etil, -n-propil, -n-butil, -vinil, ili -alil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC2H5, naročito sa -OCH3ili -OC2H5; i
R4je grupa prema opštoj formuli (6)
gde
n = 1, 2, 3 ili 4
R40, R40' i R41, međusobno nezavisno su ili H ili supstituisani ili nesupstituisani C1-3-alkil.
[0033] Poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-C1-6-alifatika, -NH-C3-8-cikloalifatika, -NH-C1-6-alifatik-OH, -N(C1-6-alifatik)2, -N(C3-8-cikloalifatik)2, -N(C1-6-alifatik-OH)2, -NO2, -NH-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -NH-C1-6-alifatik-arila, -NH-C1-6-alifatikheteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -SH, -S-C1-6-alifatika, -S-C3-8-cikloalifatika, -S-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -S-C1-6-alifatik-arial, -S-C1-6-alifatik-heteroarila, -S-arila, -S-heteroarila, -OH, -O-C1-6-alifatika, -O-C3-8-cikloalifatika, -O-C1-6-alifatik-OH, -O-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -O-C1-6-alifatik-arila, -O-C1-6-alifatik-heteroarila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-C(=O)C1-6-alifatika, -O-C(=O)C3-8-cikloalifatika, -O-C(=O)C1-6-alifatik-OH, -O-C(=O)C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -O-C(=O)C1-6-alifatik-arila, -O-C(=O)C1-6-alifatik-heteroarila, -O-C(=O)arila, -O-C(=O)heteroarila, -C1-6-alifatika, -C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-arila, -C1-6-alifatik-heteroarila, -arila, -heteroarila, -C(=O)C1-6-alifatika, -C(=O)C3-8-cikloalifatika, -C(=O)C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -C(=O)C1-6-alifatikarila, -C(=O)C1-6-alifatik-heteroarila, -C(=O)aril, -C(=O)heteroarila, -CO2H, -CO2-C1-6-alifatika, -CO2-C3-8-cikloalifatika, -CO2-C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -CO2-C1-6-alifatik-arila, -CO2-C1-
6-alifatik-heteroarila, -CO2-arila, -CO2-heteroarila; ili Y1i Y1', ilči Y2i Y2', ilči Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O.
1
[0034] Poželjnije, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-6-alifatika, -C1-6-alifatik-NHC1-6-alifatika, -C1-6-alifatik-N(C1-8-alifatik)2, -C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatika, -C1-6-alifatik-arila, -C1-6-alifatik-heteroarila, -S-C1-8-alifatika, -S-arila, -arila ili -heteroarila.
[0035] Naročito poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -C1-6-alkila, -C2-6-alkenila, -C1-6-alkil-NH-C1-6-alkila, -C1-6-alkil-N(C1-6-alkil)2, -arila, -C1-6-alkil-arila, -S-C1-6-alkila i -S-arila.
[0036] U poželjnom primeru izvođenja najmanje jedan od radikala Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' nije -H i preostali radikali predstavljaju -H.
[0037] Naročito poželjno, Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' svaki predstavljaju -H.
[0038] Poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -NR6R7, -C1-6-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-6-alifatik-aril, -C1-6-alifatik-heteroaril ili -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik, ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili X1i X2, ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6.
[0039] Poželjna jedinjenja su naročito takođe ona u kojima X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstvavljaju -H, -C1-5-alifatik, -aril ili -aril vezan preko -C1-3-alifatične grupe (most); ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
[0040] Naročito poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -CH3, -fenil ili -benzil, naročito -H, ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
[0041] Veoma naročito poželjno, X1, X1', X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
[0042] U poželjnom primeru izvođenja X2i X2' zajedno predstavljaju =O, i X1, X1', X3i X3' predstavljaju -H.
[0043] U špoželjnom primeru izvođenja X2i X2' zajedno predstavljaju =O; X1= R0ili -OR0, i X1', X3i X3' predstavljaju -H. Poželjno, X1ovde predstavlja isti radikal kao što je opisan uprethodnom tekstu zajedno sa jedinjenjima prema opštoj formuli 3.2.
[0044] U sledećem poželjnom primeru izvođenja X3i X3' zajedno predstavljaju =O, i X1, X1', X2i X2' predstavljaju -H.
[0045] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja X1, X1', X2, X2', X3i X3' predstavljaju H.
[0046] R0poželjno u svakom slučaju nezavisno predstavljaju -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril ili -C1-8-alifatikheteroaril. U ovom kontekstu -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril ili -C1-8-alifatikheteroaril označava da su radikali -C3-12-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril u svakom slučaju vezani preko dvovalentnog -C1-8-alifatik- mosta. Poželjni primeri za -C1-8-alifatik-aril su -CH2-C6H5, -CH=CH-C6H5i -CH2CH2-C6H5. Poželjan primer za -C1-8-alifatik-heteroaril je -CH2-piridil. Poželjan primer za -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik je -CH2-ciklopentil.
[0047] Poželjno, R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H; -C1-6-alifatik; -C3-8-cikloalifatik, -C1-6-alifatik-aril, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik ili -C1-6-alifatik-heteroaril; ili radikali R1i R2zajedno formiraju prsten i označavaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-.
[0048] Poželjnije, R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H; -C1-5-alifatik; ili radikali R1i R2zajedno formiraju prsten i označavaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8-CH2CH2- ili -(CH2)3-6-, pri čemu R8poželjno označava -H ili -C1-5-alifatik.
[0049] Naročito poželjna jedinjenja su ona gde R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -CH3ili -H, gde R1i R2istovremeno ne označavaju -H; ili R1i R2formiraju prsten i označavaju -(CH2)3-4-.
[0050] Veoma naročito poželjna jedinjenja su ona u kojima R1i R2predstavljaju -CH3.
[0051] Poželjno, R3predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril, -heteroaril; ili predstavlja -aril, -heteroaril ili -C3-8-cikloalifatik u svakom slučaju vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
1
[0052] Poželjno, R3predstavlja -C1-5-alifatik; u svakom slučaju zasićen ili nezasićen, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OH, -OCH3ili -OC2H5; -aril, -heteroaril; u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; ili predstavlja -C5-6-cikloalifatik vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
[0053] Najpoželjnije, R3predstavlja -aril, -heteroaril; u svakom slučaju nesupstituisan ili monoili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; ili predstavlja -C5-6-cikloalifatik vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
[0054] Naročito poželjno, R3predstavlja -vinil, -etil, -alil, -propil, -butil, -pentil, -heksil, -heptil, -ciklopentil, -cikloheksil, -fenil, -benzil, -naftil, -antracenil, -tiofenil (-tienil), -benzotiofenil, -furil, -benzofuranil, -benzodioksolanil, -indolil, -indanil, -benzodioksanil, -pirolil, -piridil, -pirimidil ili -pirazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; ili -C5-6-cikloalifatik, -fenil, -naftil, -antracenil, -tiofenil, -benzotiofenil, piridil, -furil, -benzofuranil, -benzodioksolanil, -indolil, -indanil, -benzodioksanil, -pirolil, -pirimidil, -triazolil ili -pirazinil vezan preko zasićene, negranate -C1-3-alifatične grupe i u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0055] Još poželjnije, R3predstavlja -propil, -butil, -pentil, -heksil, -fenil, -fenetil, -tiofenil (-tienil), -piridil, -triazolil, -benzotiofenil ili -benzil, u svakom slučaju supstituisan ili nesupstituisan, naročito poželjno -propil, -3-metoksipropil, -butil, -pentil, -heksil, -fenil, -3-metilfenil, -3-fluorofenil, -benzo[1,3]-dioksolil, -tienil, -5-metiltiofen-2-il, -benzotiofenil, -4-hlorobenzil, -benzil, -3-hlorobenzil, -4-metilbenzil, -2-hlorobenzil, -4-fluorobenzil, -3-metilbenzil, -2-metilbenzil, -3-fluorobenzil, -2-fluorobenzil, -1-metil-1,2,4-triazolil ili -fenetil.
[0056] Najpoželjnije, R3predstavlja -fenil, -benzil, -fenetil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan na prstenu; -C1-5-alifatik, -C4-6-cikloalifatik, -piridil, -tienil, -tiazolil, -imidazolil, -1,2,4-triazolil ili -benzimidazolil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan.
[0057] Naročito poželjno, R3predstavlja -fenil, -benzil, -fenetil, -tienil, -piridil, -tiazolil, -imidazolil, -1,2,4-triazolil, -benzimidazolil ili -benzil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; -etil, -n-propil, -2-propil, -alil, -n-butil, -izo-butil, -sek-butil, -terc-butil, -n-pentil, -izo-pentil, -
1
neo-pentil, -n-heksil, -ciklopentil ili - cikloheksil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OH, -OCH3ili -OC2H5.
[0058] Naročito poželjno, R3predstavlja -fenil ili -tienil, -pirazolil, -piridinil, ili pirazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl, -CH3; -etil, -n-propil, -n-butil, -vinil ili -alil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC2H5, naročito sa -OCH3ili -OC2H5.
[0059] Najpoželjnije, R3predstavlja -fenil, 3-metoksifenil, -benzil, 1-metil-pirazol-1-il, piridin-2-il, pirazin-2-il, -tienil, 5-metiltiofen-2-il, 5-fluorotiofen-2-il, 5-hlorotiofen-2-il ili 3-metoksi propil.
[0060] Poželjno, R4predstavlja -R11ili -C(=O)R11,
gde R11poželjno predstavlja
a) -C1-6-alkil koji je mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-
2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2i -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-; ili
c) -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-aril ili -C1-8-alifatik-heteroaril.
[0061] Naroičito poželjno, R11predstavlja
a) -C1-3-alkil koji je mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-
2NH2, -S(=O)1-2-NHR0, -S(=O)1-2-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2i -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, gde R0međusobno nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3-alkila, C3-6-cikloalkila, arila ili heteroarila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog sa supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -O-C1-3-alkila, naročito -O-CH3, -NH2, -NHC1-3-alkila, -N(C1-3-alkil)2; ili predstavlja
c) C1-4-alifatik-aril ili C1-4-alifatik-heteroaril.
1
[0062] U naročito poželjnim primerima izvođenja prema pronalasku R4je grupa izabrana od grupa definisanih u "Spisku 1" u daljem tekstu:
"Spisak 1":
[0063] U takođe naročito poželjnim primerima izvođenja, R4je grupa izabrana od grupa definisanih u "Spisku 2" u daljem tekstu:
1
�
�
�
[0064] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja R4predstavlja aril ili heteroaril, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan. Naročito, R4može biti izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, piridila, pirimidina, tiazola i benzo[c][1,2,5]tiadiazola, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa supstituentima iz grupe koja se sastoji od -F, -CI, -CN, -CF3, -CH3, metoksi, piridila ili pirimidinila.
[0065] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja R4predstavlja C1-3-alkil koji je monosupstituisan sa radikalom -NHR0, gde R0je izabran od C1-3-alkil-arila ili C1-3-alkilheteroarila, naročito -C(=O)-arila ili -C(=O)-heteroarila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog, poželjno sa jednim ili više radikala međusobno nezavisno izabranih iz grupe od -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -O-C1-3-alkila, naročito -O-CH3, -NH2, -NHC1-3-alkila, -N(C1-3-alkil)2.
[0066] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja R4predstavlja C1-3-alkil koji je monosupstituisan sa radikalom -S(=O)1-2-NHR0, -S(=O)3-2-N(R0)2, gde R0je izaran od C1-3-alkilarila ili C1-3-alkil-heteroarila, naročito -C(=O)-arila ili -C(=O)-heteroarila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog, poželjno sa jednim ili više radikala međusobno nezavisno izabranih iz grupe od -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -O-C1-3-alkila, naročito -O-CH3, -NH2, -NHC1-3-alkila, -N(C1-3-alkil)2.
[0067] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja R4predstavlja C1-3-alkil koji je monosupstituisan sa radikalom -C(=O)NHR0, poželjno izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-6-alkila, C1-3-alkil-arila ili C1-3-alkil-heteroarila, u svakom slučaju nesupstituisanog ili mono- ili polisupstituisanog, poželjno sa jednim ili više radikala međusobno nezavisno izabranih iz grupe od -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -O-C1-3-alkila, naročito -O-CH3, -NH2, -NHC1-3-alkila, -N(C1-3-alkil)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH(C1-3-alkil), -C(=O)N(C1-3-alkila)2ili -C(=O)NH2.
[0068] Poželjno, R5predstavlja -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril; ili predstavlja -aril, -C3-8-cikloalifatik ili -heteroaril u svakom slučaju vezan preko -C1-3-alifatične grupe.
[0069] Poželjno, R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril, ili predstavljaju -aril, -C3-8-cikloalifatik ili -heteroaril u svakom slučaju vezan preko -C1-3-alifatične grupe; ili R6i R7zajedno formiraju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N-R10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-. Naročito poželjno, R6 iR7međusobno nezavisno predstavljaju -H, -C1-5-alifatik; ili R6i R7zajedno formiraju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N-R10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-.
[0070] Poželjno, R8predstavlja -H, -C1-5-alifatik, -C3-8-cikloalifatik, -aril ili -heteroaril, -C1-6-alifatik-aril, -C1-6-alifatik-C3-8-cikloalifatik, -C1-6-alifatik-heteroaril, -C(=O)aril, -C(=O)heteroaril ili -C(=O)-C1-6-alifatik.
[0071] Naročito poželjno, R9je -metil, -etil, -propil, -butil, -pentil, -heksil, -heptil, -ciklopentil, -cikloheksil, -fenil, -benzil, -naftil, -antracenil, -tiofenil (-tienil), -benzotiofenil, -furil, -benzofuranil, -benzodioksolanil, -indolil, -indanil, -benzodioksanil, -pirolil, -piridil, -pirimidil ili -pirazinil, u svakom slučaju nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; -ciklopentil ili -cikloheksil vezan preko -CH2- grupe; -aril ili -heteroaril, poželjno fenil, vezan preko -CH2-, -CH2CH2- ili -CH=CH-; ili NR6R7
[0072] Naročito poželjno, R10predstavlja -H ili -C1-5-alifatik.
[0073] U poželjnim primerima izvođenja R12predstavlja H, C1-6-alkil, C1-3-alkil-aril ili C1-3-alkil-heteroaril.
[0074] U dodatnim poželjnim primerima izvođenja prena pronalasku, jedinjenja imaju strukturu jezgra kao što je definisana opštim formulama 3.1.2. ili 3.2., poželjno 3.1.2, gde je R4izabran iz skupine grupa definisanih u "Spisku 1" i "Spisku 2" u prethodnom tekstu, X3i X3' su -H, X1je -H, - benzil ili -metoksimetil, R1i R2međusobno nezavisno su -H ili -metil, gde poželjno, R1i R2, nisu -H u isto vreme, R3je izabran iz grupe koja se sastoji od -fenila, piridinila, pirazinila, ili -tienila, u svakom slučaju nesupstituisan ili monosupstituisan sa -F, -Cl, -CH3; -etil, -n-propil, -nbutil, -vinil, ili -alil, nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa -OCH3, -OH ili -OC2H5, naročito sa -OCH3ili -OC2H5, poželjno R3je izabran od -fenila, -benzila, -tienila, 5-metiltiofen-2-ila, 5-fluorotiofen-2-ila, 5-hlorotiofen-2-ila, piridin-2-ila, pirazin-2-ila ili 3-metoksi-propila; Za svrhu opisa, ugljovodonični radikali su podeljeni u alifatične ugljovodonične radikale sa jedne strane i aromatične ugljovodonične radikale sa druge strane.
2
[0075] Alifatični ugljovodonični radikali su dalje podeljeni u neciklične alifatične ugljovodonične radikale sa jedne strane (= "alifatik") i ciklične alifatične ugljovodonične radikale, tj. aliciklične ugljovodonične radikale, sa druge strane (= "cikloalifatik"). Cikloalifatici mogu biti monociklični ili multiciklični. Aliciklični ugljovodonični radikali ("cikloalifatik") obuhvataju čiste alifatične karbocikluse i alifatične heterocikluse, tj. - ako nije izričito naznačeno - "cikloalifatik" obuhvata čiste alifatične karbocikluse (npr. cikloheksil), čiste alifatične heterocikluse (npr. piperidil ili piperazil) i nearomatične, multiciklične, izborno mešane sisteme (npr. dekalinil, dekahidrohinolinil).
[0076] Aromatični ugljovodonični radikali su zatim podeljeni u karbociklične aromatične ugljovodonike sa jedne strane (= "aril") i heterociklične aromatične ugljovodonike sa druge strane (= "heteroaril").
[0077] Dodela multicikličnih, najmanje delimično aromatičnih sistema poželjno zavisi od toga da li najmanje jedan aromatični prsten multicikličnog sistema sadrži najmanje jedan heteroatom (konvencionalno N, O ili S) u prstenu. Ako je najmanje jedan takav heteroatom prisutan u ovom prstenu, sistem je poželjno "heteroaril" (čak ako je dodatni karbociklični aromatični ili nearomatični prsten sa ili bez heteroatoma prisutan izborno kao dodatni prisutni prsten multicikličnog sistema); ako takav heteroatom nije prisutan ni u jednom od izborno nekoliko aromatičnih prstenova multicikličnog sistema, sistem je poželjno "aril" (čak ako je heteroatom prstena prisutan u izborno dodatno prisutnom nearomatičnom prstenu multicikličnog sistema).
[0078] Unutar cikličnih supstituenata, sledeći prioritet dodele shodno tome se poželjno primenjuje: heteroaril > aril > cikloalifatik.
[0079] Za svrhu opisa, monovalentni i polivalentni, npr. dvovalentni ugljovodonični radikali nisu diferencirani u odnosu na terminologiju, tj. "C1-3-alifatik" obuhvata, u zavisnosti od smisla, npr. oba -C1-3-alkil, -C1-3-alkenil i -C1-3-alkinil, i npr. -C1-3-alkilen-, -C1-3-alkenilen- i -C1-3-alkinilen-.
[0080] Poželjno, "alifatik" je u svakom slučaju granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal. Ako je alifatik mono- ili polisupstituisan, supstituenti međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0,
2
-C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R6)2, - OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHS(=O)1-2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. "Alifatik" na taj način obuhvata aciklične zasićene ili nezasićene ugljovodonične radikale, koji mogu biti granati ili pravolančani, tj. alkanile, alkenile i alkinile. U ovom kontekstu alkenili imaju najmanje jednu C=C dvogubu vezu i alkinili imaju najmanje jednu C≡C trogubu vezu. Poželjni nesupstituisani monovalentni alifatici obuhvataju -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3i -CH2CH2-CH2CH2CH2CH3; ali takođe -CH=CH2, -C≡CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C≡CH, -C≡CCH3i -CH=CHCH=CH2. Poželjni nesupstituisani dvovalentni alifatici obuhvataju -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- i -CH2CH2-CH2CH2-; ali takođe -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C≡C- i -C≡CCH2-. Poželjni supstituisani monovalentni alifatici obuhvataju -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3i CH2CH2OCH3. Poželjni supstituisani dvovalentni alifatici obuhvataju -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- i -CH2CHOHCH2-.
[0081] Metil, etil, n-propil i n-butil su naročito poželjni alifatici.
[0082] Poželjno, cikloalifatik je u svakom slučaju zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatik (tj. nearomatik), mono- ili multicikličan ugljovodonični radikal, Broj atoma ugljenika u prstenu je poželjno u navedenom opsegu (tj. "C3-
8-"cikloalifatik poželjno ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu). Za svrhu opisa, "C3-8-cikloalifatik" je poželjno ciklični ugljovodonik koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika u prstenu, zasićeni ili nezasićeni, ali ne aromatičan, jedan ili dva atoma ugljenika međusobno nezavisno izborno su zamenjeni sa heteroatomom S, N ili O. Ako je cikloalkil mono- ili polisupstituisan, supstituenti su međusobno nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, NHS(=O)1-2R0, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. C3-8-Cikloalifatik je povoljno izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, cikloheptila, ciklooktila, ciklopentenila, cikloheksenila, cikloheptenila i ciklooktenila, ali takođe
2
tetrahidropiranila, dioksanila, dioksolanila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolinonila i pirolidinila.
[0083] Ciklopentil i cikloheksil su naročito poželjni C3-8-cikloalifatici.
[0084] Poželjno, u vezi sa "alifatikom" ili "cikloalifatikom", "mono- ili polisupstituisan" se podrazumeva da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta, npr. jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta, jednog ili više atoma vodonika sa -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC1-6-alkil, -OC(=O)C1-6-alkil, -SH, -NH2, -NHC1-6-alkil, -N(C1-6-alkil)2, -C(=O)OC1-6-alkil ili -C(=O)OH. Poželjna su jedinjenja u kojima "alifatik supstituisan" ili "cikloalifatik supstituisan" označava alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Naročito poželjni supstituenti su -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2i -C(=O)OH.
[0085] Podrazumeva se da polisupstituisani radikali označavaju one radikale koji su polisupstituisani, npr. di- ili trisupstituisani, bilo na različitim ili na istim atomima, na primer trisupstituisani na istom C atomu, kao u slučaju -CF3ili -CH2CF3, ili na različitim mestima, kao u slučaju -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Polisupstitucija može biti sa istim ili sa različitim supstituentima. Supstituent može izborno biti supstituisan; na taj način -Oalifatik, pored ostalih, takođe obuhvata -OCH2CH2O-CH2CH2-OH. Poželjno je da je alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Veoma naročito poželjno za alifatik ili cikloalifatik je da su supstituisani sa -OH, -OCH3ili -OC2H5.
[0086] Poželjno, "aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbocikličan sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatičan prsten, ali bez heteroatoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodatnim zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, pri čemu supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju arila. Poželjni arili su fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorantenil, fluorenil, indanil i tetralinil. Fenil i naftil su naročito poželjni. Ako je aril mono- ili polisupstituisan, supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju arila, i međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R6)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0,
2
-N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, - NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Poželjni supstituisani arili su 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil i 3,4-dimetilfenil.
[0087] Poželjno, heteroaril predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema. Poželjno, "heteroaril" je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, indolila, furila (furanil), benzofuranila, tienila (tiofenila), benzotienila, benzotiadiazolila, benzooksadiazolila, benzotiazolila, benzooksazolila, benzotriazolila, benzodioksolanila, benzodioksanila, ftalazinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, indazolila, purinila, indolizinila, hinolinila, izohinolinila, hinazolinila, karbazolila, fenazinila, fenotiazinila ili oksadiazolila, gde veza može biti preko bilo kog željenog i mogućeg člana prstena heteroaril radikala. Ako je heteroaril monoili polisupstituisan, supstituenti na heteroarilu mogu bit identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila, i međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; gde N atomi prstena izborno prisutni mogu u svakom slučaju biti oksidovani (N-oksid).
[0088] U vezi sa "aril" ili "heteroaril", "mono- ili polisupstitusian" se razume da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta, npr. dva puta, tri puta, četiri puta ili pet puta, jednog ili više atoma vodonika sistema prstena.
[0089] Supstituenti na arilu i heteroarilu su naročito poželjno u svakom slučaju međusobno nezavisno izabrani od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -CO2H, -NH2, -NO2, -NHR0, -N(R0)2, -
2
N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -SH, -SR0, -OH, -OR0, - C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2R0, -S(=O)2NH2, -SO3H, =O ili -R0. Poželjni supstituenti su -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC1-6-alkil, -O-C(=O)-C1-6-alkil, -SH, -NH2, -NHC1-6-alkil, -N(C1-6-alkil)2, -C(=O)OC1-
6-alkil ili -C(=O)OH. Poželjna su jedinjenja u kojima "aril supstituisan" ili "heteroaril supstituisan" označava aril ili heteroaril supstitusian sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2. Naročito poželjni supstituenti su -F, -Cl, -CH3, -OH, -SH, -NH2i -C(=O)OH.
[0090] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnih jedinjenja i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili solvata.
[0091] U vezi sa spiro prstenom, jedinjenja prema pronalasku su izomeri u kojima obrazac supstitucije na spiro cikloheksan sistemu prstena takođe može biti označen cis/trans, Z/E ili sin/anti. "cis-trans izomeri" su podgrupa stereoizomera (konfiguracionih izomera).
[0092] Cis-trans izomeri jedinjenja opšte formule (1) prema pronalsku imaju opštu formulu (1a) ili (1b):
[0093] Dodela dva stereoizomera (1a) i (1b) prema obrascu supstitucije kao cis ili trans izomer je poznat stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0094] U poželjnom primeru izvođenja dijastereomerni višak cis izomera je najmanje 50 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 75 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 90 % dijastereomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % dijastereomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, dijastereomerni višak trans izomera je najmanje 50 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 75 % dijastereomernog viška, poželjnije najmanje 90 % dijastereomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % dijastereomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška.
[0095] Pogodni postupci za odvajanje izomera (dijastereomera) su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri koji se mogu navesti su hromatografija na koloni, preparativna HPLC i kristalizacioni postupci.
[0096] Stručnjak iz date oblasti tehnike pored toga prepoznaje da jedinjenja prema pronalasku mogu biti hiralna ili ahiralna, u zavinosti od obrasca supstitucije.
[0097] Ako su jedinjenja prema pronalasku hiralna, ona su poželjno u obliku racemata ili u koncentrovanom obliku jednog enantiomera. U poželjnom primeru izvođenja enantiomerni višak (ee) S enantiomera je najmanje 50 % enantiomernog viška, poželjnije najmanje 75 % enantiomernog viška, još poželjnije najmanje 90 % enantiomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % enantiomernog viška i naročito najmanje 99 % enantiomernog viška. U sledećem poželjnom primeru izvođenja enantiomerni višak (ee) R enantiomera je najmanje 50 % enantiomernog viška, poželjnije najmanje 75 % enantiomernog viška, još poželjnije najmanje 90 % enantiomernog viška, najpoželjnije najmanje 95 % enantiomernog viška i naročito najmanje 99 % dijastereomernog viška.
[0098] Pogodni postupci za odvajanje enantiomera u poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike. Primeri koji mogu biti navedeni su preparativna HPLC na hiralnim nepokretnim fazama i prevođenje u dijastereomerne intermedijere. Prevođenje u dijastereomerne intermedijere može se izvesti, na primer, kao formiranje soli uz pomoć hiralnih, enantiomerno čistih kiselina. Posle dodavanja dijastereomera formiranih na ovaj način, so zatim može biti prevedena nazad u slobodnu bazu ili drugu so.
[0099] Ako nije iziričito navedeno, bilo koje pozivanje na jedinjenja prema pronalasku obuhvata sve izomere (npr. stereoizomere, dijastereomere, enantiomere) u bilo kom željenom odnosu mešanja.
[0100] Ako nije izričito navedeno, bilo koja referenca na jedinjenja prema pronalasku obuhvata slobodna jedinjenja (tj. oblike koji nisu u obliku soli) i sve fiziološki prihvatljive soli.
[0101] Za svrhu opisa, fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku su u obliku soli sa anjonima ili kiselinama određenog jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama koje su fiziološki prihvatljive - naročito kada su korišćene kod ljudi i/ili sisara.
1
[0102] Primeri fiziološki prihvatljivih soli su soli od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, metansulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, oksalne kiseline, ćilibarne kiseline, jabučne kiseline, vinske kiseline, bademove kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, glutaminske kiseline, saharinske kiseline, monometilsebacinske kiseline, 5-okso-prolina, heksan-1-sulfonske kiseline, nikotinske kiseline, 2-, 3- ili 4-aminobenzojeve kiseline, 2,4,6-trimetilbenzojeve kiseline, α-lipoinske kiseline, acetilglicina, acetilsalicilne kiseline, hipurne kiseline i/ili asparaginske kiseline. Hidrohlorid, citrat i hemicitrat su naročito poželjni.
[0103] Fiziološki prihvatljie soli sa katjonima i bazama su soli određenog jedinjenja - kao anjon sa najmanje jednim, poželjno neorganskim katjonom - koji su fiziološki prihvatljivi - naročito kada su korišćeni kod ljudi i/ili sisara. Soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, ali takođe amonijum soli su naročito poželjne, ali naročito (mono)- ili (di)natrijum, (mono)- ili (di)kalijum, magnezijum ili kalcijum soli.
[0104] Jedinjenja prema pronalasku su definisana supstituentima, na primer sa R1, R2i R3(supstituenti prve generacije), koji su izborno supstituisani (supstituenti druge generacije). U zavisnosti od definicije, ovi supstituenti supstituenata mogu zatim biti ponovo supstituisani (supstituenti treće generacije). Na primer, ako je Y1= -R0, gde R0= -C1-8-alifatik (supstituent prve generacije), -C1-8-alifatik može zatim biti supstituisan, npr. preko -OR0, gde R0= -aril (supstituent druge generacije). Funkcionalna grupa -C1-8-alifatik-Oaril se dobija iz ovoga. -Aril zatim može biti ponovo supstituisan, npr. pomoću -Cl (supstituent treće generacije). Funkcionalna grupa -C1-8-alifatik-Oaril-Cl zatim ukupno rezultuje iz ovoga.
[0105] U poželjnom primeru izvođenja, međutim, supstituenti treće generacije ne mogu biti supstituisani ponovo, tj. nema supstituenata četvrte generacije.
[0106] U sledećem primeru izvođenja, međutim, supstituenti druge generacije ne mogu biti ponovo supstituisani, tj. tada već nema supstituenata treće generacije. Drugim rečima, u ovom primeru izvođenja funkcionalne grupe za R0do R10mogu u svakom slučaju biti izborno supstituisane, ali određeni supstituenti ne mogu zatim biti ponovo supstituisani.
[0107] U sledećem poželjnom primeru izvođenja supstituenti prve generacije već ne mogu biti ponovo supstituisani, tj. tada nema supstituenata druge niti supstituenata treće generacije.
2
Drugim rečima, u ovom primeru izvođenja funkcionalne grupe za R0do R10u svakom slučaju ne mogu biti supstituisane.
[0108] Poželjna jedinjenja su ona u kojima "alifatik supstituisan" ili "cikloalifatik supstituisan" označava alifatik ili cikloalifatik supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2; i "aril supstituisan" ili "heteroaril supstituisan" označava aril ili heteroaril supstituisan sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5ili -N(CH3)2u obliku racemata; enantiomera, dijastereomera, smeša enantiomera ili dijastereomera ili pojedinačnog enantiomera ili dijastereomera; baza i/ili soli fiziološki prihvatljivih kiselina ili katjona.
[0109] Veoma naročito poželjna jedinjenja su ona prema sledećoj strukturnoj formuli (A), gde radikali imaju značenja opisana u sledećoj tabeli i jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnih jedinjenja i/ili njihovih farmaceutski prihvatljiviih soli i/ili solvata.
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnih jedinjenja i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili solvata.
[0110] Jedinjenja prema pronalasku deluju, na primer, na ORL1 receptor relevantan u vezi sa različitim bolestima, tako da su pogodna kao farmaceutski aktivno jedinjenje u leku.
[0111] Pronalazak prema tome takođe obezbeđuje lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku i izborno pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatna aktivna jedinjenja.
[0112] Lekovi prema pronalasku izborno sadrže, pored najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, pogodne aditive i/ili pomoćne supstance, to jest takođe nosače, punioce, rastvarače, razblaživače, boje i/ili vezujuća sredstva, i mogu se primenjivati kao tečni oblici leka u obliku rastvora za injekciju, kapi ili sokova, ili polu-čvrstog oblika leka u obliku granula, tableta, peleta, flastera, kapsula, gipsa/gipsa za prskanje ili aerosolova. Izbor pomoćnih supstanci itd. i njihovih količina koje će se koristiti zavisi od toga da li će se lek primenjivati oralno, peroralno, parenteralno, intravenski, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno, rektalno ili lokalno, na primer na koži, mukoznim membranama i u oči. Formulacije u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, granula, kapi, sokova i sirupa su pogodne za oralnu primenu, rastvora, suspenzija, lako rekonstituišućih suvih formulacija i sprejeva su pogodne za parenteralnu, topikalnu i inhalatornu primenu. Jedinjenja prema pronalasku u depou, u rastvorenom obliku ili u gipsu, izborno sa dodavanjem sredstava koja stimulišu prodiranje kroz kožu, su pogodne formulacije za perkutanu primenu. Oblici formulacije koji se mogu koristiti oralno ili perkutano mogu da oslobađaju jedinjenja prema pronalasku na odloženi način. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korišćena u parenteralnim dugotrajnim depo oblicima, kao što su npr. implanti ili implantirane pumpe. U principu, druga dodatna aktivna jedinjenja poznata stručnjaku iz date oblasti tehnike mogu biti dodata u lekove prema pronalasku.
[0113] Količina aktivnog jedinjenja za primenu na pacijente varira kao funkcija težine pacijenta, načina primene, indikacije i težine bolesti. 0.00005 do 50 mg/kg, poželjno 0.001 do 0.5 mg/kg najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku se uobičajeno primenjuje.
[0114] Za sve gore navedene oblike lekova prema pronalasku, naročito je poželjno ako lek takođe sadrži, pored najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku, dodatno aktivno jedinjenje, naročito opioid, poželjno potentni opioid, naročito morfin, ili anestetik, poželjno heksobarbital ili halotan.
[0115] U poželjnom obliku leka, jedinjenje prema pronalasku koje je u njemu sadržano je u obliku čistog dijastereomera i/ili enantiomera.
[0116] ORL1 receptor je identifikovan naročito u slučaju bolnog događaja. Jedinjenja prema pronalasku mogu se shodno tome koristiti za pripremu leka za lečenje bola, naročito akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog bola.
[0117] Pronalazak prema tome takođe daje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremu leka za lečenje bola, naročito akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog bola.
[0118] Pronalazak takođe daje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremu leka za lečenje anksioznih stanja, stresa i sindroma povezanih sa stresom, depresije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, senilne demencije, opštih kognitivnih disfunkcija, poremećaja učenja i pamćenja (kao nootropik), apstinencijalnih simptoma, zloupotrebe i/ili zavisnosti od alkohola i/ili droge i/ili lekova, polnih disfunkcija, kardiovaskularnih bolesti, hipotenzije, hipertenzije, tinitusa, pruritusa, migrene, oštećenog sluha, nedostatka crevne pokretljivosti, poremećenog
1
unosa hrane, anoreksije, gojaznosti, lokomotornih poremećaja, dijareje, kaheksije, urinarne inkontinencije ili kao mišićnog relaksanta, antikonvulziva ili anestetika ili za koprimenu u tretmanu sa opioidnim analgetikom ili sa anestetikom, za diurezu ili antinatriurezu, anksiolizu, za modulaciju motorne aktivnosti, za modulaciju izlučivanja neurotransmitera i lečenje neurodegenerativnih bolesti povezanih sa njima, za lečenje apstinencijalnih simptoma i/ili za redukciju adikcionog potenacijala opioida.
[0119] U tom kontekstu, u jednoj od gore navedenih upotreba može biti poželjno za jedinjenje koje se koristi da je u obliku čistog dijastereomera i/ili enantiomera, racemata ili ne-ekvimolarne ili ekvimolarne smeše dijastereomera i/ili enantiomera.
[0120] Pronalazak takođe daje postupak za lečenje, naročito u jednoj od gore navedenih indikacija, nehumanog sisara ili čoveka koji zahteva lečenje bola, naročito hroničnog bola, primenom terapeutski aktivne doze jedinjenja prema pronalasku, ili leka prema pronalasku.
[0121] Pronalazak takođe daje postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku kao što je opisan u sledećem opisu i primerima.
Opšte jednačine sinteze:
[0122] U poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku sledi sledeću opštu jednačinu sinteze:
2
[0123] U Koraku 1 jedinjenje A (WO2007079930) je prevedeno u nitril B pod baznim uslovima (WO2007127763; Reimann, Eberhard et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(12), 935-41). Redukcija nitrila B je izvedena npr. sa kobalt boridom (WO2007127763), intermedijer C se ciklizuje spontano u laktam D. Laktam D je deprotektovan pod kiselim uslovima (cerijum amonijum nitrat/acetonitril/voda (I. Márko et al., Angew. Chem.
1999, 111, 3411-3413; Tetrahedron 2003, 59, 8989-8999), paladijum hlorid-bis-acetonitril kompleks/aceton (B. H. Lipshutz et al., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 705-708), natrijum jodid/cerijum (III) hlorid/acetonitril (E. Marcantoni et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 4183-4184) i tiourea/etanol/voda (S. Majumdar, A. Bhattacharjya, J. Org. Chem.1999, 64, 5682-5685) i zatim je preveden u nitril F u Strecker reakciji (WO2008101660, WO2008009415). Nitril F reaguje u Bruylants reakciji (D.Alberti et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.2006, 16, 4321-4325) sa Grignardovim reagensom da bi se dobilo jedinjenje opšte formule G. Jedinjenja opšte formule G su redukovana pomoću postapaka poznatih iz literature, npr. sa litijum aluminijum hidridom (Wang, Jun et al., J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076; 2009; Bhandari, Kalpana et al., Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8; 1990). Pomoću postupaka poznatih iz literature, jedinjenja opšte formule H su alkilovana (Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4; 1981; Setaki, Despina et al., Bioorg. Chem., 34(5), 248-273; 2006; Stamatiou, G. et al.; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142; 2001), arilovana (WO2007070826, US7157456, WO2002085838) i acilovana (WO2008034731, WO2008036755, US20070117824, WO2007030061) na azotu. Alternativno, jedinjenje G takođe može biti prvo alkilovano ili arilovano i zatim redukovano. Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G, ali poželjno polarni dijastereomer G, su formirani pomoću ovog sintetičkog puta.
[0124] U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
[0125] U Koraku 1 jedinjenje A (WO2007079930) je prevedeno u nitro jedinjenje J pod baznim uslovima i zatim redukovano (G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530; R.J. Flintoft et al., Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488; E.A. Krafft et al., Synthesis 2005, 3245-3252). Dalja reakcija jedinjenja D je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
[0126] U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
[0127] U Koraku 1 ketoni opšte formule opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u nitrile opšte formule L sa TosMIC (Van Leusen, Daan et al., Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States), 57, 2001). Nitril L je preveden u imido-estar M u Pinner reakciji (Whitlock, Gavin A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 18(9), 2930-2934, 2008; Geffken, Detlef et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 321(1), 45-9; 1988) i zatim hidrolizovan (US2002/58687). Esatar N je preveden u nitril O pod baznim uslovima, kao estar A u jednačini 1. Nitril O je redukovan pod uslovima poznatim iz literature i ciklizovan u laktam G (WO2007127763). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G su formirani pomoću ovog sintetičkog puta. Dodatna reakcija jedinjenja G je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
[0128] U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
4
[0129] U Koraku 1 ketoni opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u enol triflate (P) (WO2009111056). Aminokarbonilacija sa etanolaminom se izvodi pod ekstremno blagim uslovima (O. Lagerlund et al., Tetrahedron 2009, 65, 7646-7652; A.I. Meyers et al., Tetrahedron Lett. 1991, 33, 1181-1184). Alkohol Q je preveden u derivat broma opšte formule R pod uslovima poznatim iz literature (Van der Mey, Margaretha et al., J. Med. Chem. 45(12), 2520-2525; 2002). Egzo-trig ciklizacija između primarnog radikala i α,β-nezasićenog derivata karboksilne kiseline je zatim izvedena da bi se dobilo jedinjenje G (T.J. Murray et al. Tetrahedron 1995, 51, 635-640). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule G su formirani preko ovog sintetičkog puta. Dalja reakcija jedinjenja G je izvedena kao što je opisano u jednačini 1.
[0130] U sledećem poželjnom primeru izvođenja sinteza jedinjenja prema pronalasku prati sledeću opštu jednačinu sinteze:
[0131] U Koraku 1 ketoni opšte formule K (sintetisani analogno WO2006/031610 i US6573386) su prevedeni u jedinjenja S u Horner olefinaciji poznatoj iz literature (Wadsworth, W. S., Jr. Et al., Organic Syntheses, 45, 1965). Jedinjenja opšte formule S su reagovala sa nitrometanom u Michael adiciji da bi se dobilo jedinjenje T (US5091567; WO2008/129007; J.S. Bryans et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845). Nitro jedinjenje T je redukovano pod uslovima poznatim iz literature i ciklizovano in situ da bi se dobio laktam U (G.H. Posner, D.R. Crouch, Tetrahedron 1990, 46, 7509-7530; R.J. Flintoft et al., Tetrahedron Lett. 1999, 44, 4485-4488; E.A. Krafft et al., Synthesis 2005, 3245-3252). Redukcijom U dobijena su ciljna jedinjenja opšte formule H (Wang, Jun et al., J. Am. Chem. Soc., 131(23), 8066-8076; 2009; Bhandari, Kalpana et al., Chemistry & Industry (London, United Kingdom), (17), 547-8; 1990). Polarni i nepolarni dijastereomer opšte formule U su formirani preko ovog sintetičkog puta. Pomoću postupaka poznatih iz literature, jedinjenja opšte formule H su alkilovana (Hutchins, Robert O., Markowitz, Morris J. Org. Chem. 46(17), 3571-4; 1981; Setaki, Despina et al., Bioorg. Chem., 34(5), 248-273; 2006; Stamatiou, G. et al.; Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11(16), 2137-2142; 2001), arilovana (WO2007070826, US7157456, WO2002085838) i acilovana (WO2008034731, WO2008036755, US20070117824, WO2007030061) na azotu. Alternativno, jedinjenje U takođe može biti prvo alkilovano ili acilovano i zatim redukovano.
[0132] U vezi sa daljim detaljima sinteze jedinjenja prema pronalasku, naročito u vezi sa sintezom pogodnih edukata, referenca se dodatno pravi na ceo obim WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903, WO2008/004915 i WO2008/009416. Stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaje da pogodne jedinice edukta za sintezu jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljene analogno jednačinama sinteze i primerima izvođenja otkrivenim u ovim publikacijama.
Primeri
[0133] Sledeći primeri služe za detaljnije ilustrovanje pronalaska, ali ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće.
[0134] Prinosi pripremljenih jedinjenja nisu optimizovani. Sve temperature su neispavljene. Termin "MC" označava metilen hlorid. Termin "ekvivalent" označava ekvivalentnu količinu supstance, "t.t." tačka topljenja ili opseg topljenja, "dekomp." razlaganje, "RT" sobna temperatura (23 ±7°C), "aps." apsolutni (anhidrovani), "rac." racemski, "konc." koncentrovan, "min" minuti, "h" časovi, "d" dani, "zapr.%" zapreminski procenti, "tež.%" težinski procenti i "M" je koncentracija navedena u mol/l.
[0135] Silika gel 60 (0.040 - 0.063 mm) iz E. Merck, Darmstadt je korišćen kao nepokretna faza za hromatografiju na koloni. Ispitivanja sa tankoslojnom hromatografijom su izvedena sa HPTLC prethodno obloženim pločama, silika gel 60 F 254 iz E. Merck, Darmstadt. Odnosi mešanja pokretnih faza za hromatografska ispitivanja su uvek navedeni u zapremini/zapremini.
[0136] Svi početni materijali, koji nisu eksplicitno opisani, bili su ili komercijalno dostupni (detalji nabavljača kao što su Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, itd. Mogu se naći u Symyx® dostupnoj bazi podataka hemikalija od MDL, San Ramon, US ili SciFinder® bazi podataka od ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili njihova sinteza je već opisana precizno u specijalističkoj literaturi (eksperimentalni vodiči se mogu naći u Reaxys® bazi podataka od Elsevier, Amsterdam, NL ili SciFinder® bazi podataka od ACS, Washington DC, US, respektivno, na primer) ili mogu se pripremiti upotrebom konvecnionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0137] Odnosi mešanja rastvarača ili eluenata za hromatogarfiju su navedeni u zapr./zapr.
[0138] Svi intermedijerni proizvodi i primeri jedinjenja su analitički okarakterisani pomoću<1>H -NMR spektroskopije. Pored toga, testovi masene spektrometrije (MS, m/z za [M+H]<+>) su izvedeni za primere jedinjenja i izabrane intermdijerne proizvode.
Dodatne skraćenice:
[0139]
aq. vodeni
fiziološki ratvor zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CC hromatografija na koloni
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
Et Etil
Ether dietil etar
EtOAc, EA etil acetat
EtOH etanol
H2O voda
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat Me Metil
m/z odnos mase-prema-naelektrisanju
MeOH metanol
MeCN acetonitril
Min minuti
MS masena spektrometrija
NIS N-jodo-sukcinimid
NEt3trietilamin
PE Petrol etar (60-80°C)
RM reakciona smeša
RT sobna temperatura
sat. zasićen
sol. rastvor
THF tetrahidrofuran
zapr./zapr. zapremina prema zapremini
Uputstva za sintezu
Gradivni blokovi
• Sinteza 8-(dimetilamino)-8-(fenil)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona
[0140]
• Korak 1: 8-Dimetilamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0141] U mešani rastvor jedinjenja 1,4- dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (50 g, 320 mmol) u MeOH (500 mL) dodat je N, N'-dimetilamin hidrohlorid (155 g, 1920 mmol), KCN (52 g, 801 moml) na 0°C, zatim je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i mešan 24 časa. Reakciona smeša je ugašena ledom-vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2X100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen (Na2SO4) i isparavan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža) upotrebom 20% EtOAc u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje 8-dimetilamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (60 g, ~89%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 2: Dimetil-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin
[0142] Mešani rastvor jedinjenja 8-dimetilamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (60 g, 285 mmol) u THF (600 mL) pod argonom na 0°C dodat je PhMgCl (514 mL, 1028 mmol) zatim je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i mešan u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2X100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2SO4) i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža) upotrebom 3% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje dimetil-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin (36 g, sirovi proizvod) kao gusta tečnost.
• Korak 3: 4-Dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on
[0143] U mešani rastvor jedinjenja dimetil-(8-fenil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (36 g, 261 mmol) u 5% H2SO4(500 mL) na sobnoj temperaturi, zatim je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N NaOH (pH ~9) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL), sušena (Na2SO4) i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on (20 g, ~32% u 2 koraka) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje je korišćeno za sledeći korak.
• Korak 4: Etil 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksiliden)acetat
[0144] U mešani rastvor<t>BuOK (23 g, 207 mmol) u DMF (150 mL) na sobnoj temperaturi pod inertnim uslovima ukapavanjem je dodato jedinjenje etil 2-(dietoksifosforil)acetat (41.1 mL, 207 mmol), mešano u trajanju od 30 min, zatim je ukapavanjem dodato jedinjenje 4-dimetilamino-4-fenil-cikloheksan-1-on (30 g, 217 mmol) u DMF (150 mL) i mešano u trajanju od 16 časova na 60°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL), ispirana fiziološkim rastvorom (2x50 mL), sušena (Na2SO4) i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prelišćeno hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža) upotrebom 20% EtOAc u PE da bi se dobilo jedinjenje etil 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksiliden)acetat (25 g, ~63%) kao gusta tečnost.
• Korak 5: Etil 2-(4-(dimetilamino)-1-(nitrometil)-4-fenilcikloheksil)acetat
[0145] U mešani rastvor jedinjenja etil 2-(4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksilidene)acetata (22 g, 76.65 mmol) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je nitrometan (6.1 mL, 114 mmol), Bu4N<+>F-.3H2O (36 g, 114 mmol) zatim je reakciona smeša zagrevana do 60°C, mešana u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do sobe temperature, ugašena ledenom vodom (70 mL), esktrahovana sa etil acetatom (2x70 mL), kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (Na2SO4) i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silika gel 100-200 mreža) upotrebom 5% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje etil 2-(4-(dimetilamino)-1-(nitrometil)-4-fenilcikloheksil)acetat (20 g, ~77%) kao gusta tečnost.
• Korak 6: 8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0146] U mešani degazirani rastvor jedinjenja etil 2-(4-(dimetilamino)-1-(nitrometil)-4-fenilcikloheksil)acetata (20 g, 57.47 mmol) u EtOH/H2O (2:1, 200 mL) na sobnoj temperaturi dodato je Fe u prahu (16 g, 287 mmol), NH4Cl (50 g, 574 mmol), zatim je mešano na 80°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep od celita, filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene (Na2SO4) i isparavane i ostatak je ispran pentanom da bi se dobilo jedinjenje 8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (12.5 g, ~80%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 7: terc-butil estar 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
[0147] U mešani rastvor jedinjenja 8- (dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (12 g, 45.95 mmol) u ACN (100 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je DMAP (588 mg, 4.59 mmol), mešan je u trajanju od 30 min, zatim je dodat (Boc)2O (20 mL, 91.90 mmol), zatim je mešan u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je isparavana, ostatak je razblažen DCM (50 mL), ispran vodom (50 mL), fiziološkim rastvorom (50 mL), sušen (Na2SO4) i isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Neutralna alumina) upotrebom 1% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar cis-8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (8.0 g, ~47%) i tercbutil estar trans- 8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (6.0 g, ~35%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 8: Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0148] terc-Butil estar Cis-8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (12g, 32 mmol) je rastvoren u DCM i dodata je trifluorosirćetna kiselina (35mL, 451 mmol) na 0°C i mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja svih isparljivih materija in vacuo, sirovi reakcioni proizvod je rastvoren u DCM (200mL) i ekstrahovan sa Na2CO3(150mL). Organski sloj je zatim ispran sa NaHCO3 (4x 150mL) i čuvan za kasniju upotrebu. Kombinovani vodei slojevi su ekstrahovani sa DCM i svi organski slojevi su kombinovani. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4 i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM (30mL) i dodat je diizopropil etar (120mL). Formiran je beo taloga i sakupljen je filtracijom da bi se proizveo Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (8.5g) kao bela čvrsta supstanca.
• Korak 9: Trans-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0149] Pripremljen analogno Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-onu.
• Analogna sinteza
[0150] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno 8-(dimetilamino)-8-(fenil)-2-azaspiro [4, 5] dekan-3-onu, počevši od intermedijera, koji su ovde opisani.
• cis-8-(dimetilamino)-8-(pirazin-2-il)-2-azaspiro [4,5]dekan-3-on
• cis-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro [4,5]dekan-3-on
• trans-8-(dimetilamino)-8-(pirazin-2-il)-2-azaspiro [4,5]dekan-3-on
1
• trans-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)- 2-azaspiro [4,5]dekan-3-on
• Sinteza cis-N,N-dimetil-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-amina
[0151]
• Korak 1: Etil-4,4-dimetoksi-cikloheksan-karboksilat
[0152] U rastvor Metil-4-oksocikloheksankarboksilata (10 g, 59.81 mmol) u MeOH (97 mL) dodati su trimetil-ortoformiat (7.85 mL, 71.8 mmol) i kamfer sulfonska kiselina (0.69 g, 2.99 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 30 minuta, dodat je trietilamin (0.41 mL, 2.99 mmol) i rastvarač je destilovan in vacuo. Sirova reakciona smeša je rastvorena u dietil etru (200 mL) i ekstrahovana sa vodom (3x 100 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4 i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se proizveo etil-4,4-dimetoksi-cikloheksan-karboksilat (11 g, 54.44 mmol, 91%) kao žuto ulje.
• Korak 2: Etil-1-(cijanometil)-4,4-dimetoksicikloheksan-karboksilat
[0153] Pod atmosferom azota, diizopropilamin (10.5 mL, 75 mmol) je rastvoren u THF 75 mL) i n-butil litijum (15% u heksanima, 44 mL, 70 mmol) je lagano dodavan na -30°C. Posle mešanja od 15 min, reakciona smeša je zagrevana do 0°C i ukapavanjem je dodavana suspenzija etil-4,4-dimetoksi-cikloheksan-karboksilata (10 g, 46 mmol) u THF (80 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 90 min i zatim hlađena do -78°C i rastvor bromoacetontrila (3.02 mL, 75 mmol), DMPU (2.7 mL, 22.5 mmol) u THF (40 mL) je dodat preko levka za dodavanje. Reakciona smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 24 časa. Zatim je dodata voda (100 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dietil etrom (3x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3 (2x 50 mL), fiziološkim rastvorom (4x 50 mL), sušeni preko Na2SO4 i koncentrovani in vacuo. Etil-1-(cijanometil)-4,4-
2
dimetoksicikloheksan-karboksilat (6.5 g, 25 mmol) može biti izolovan posle prečišćavanja hromatografijom na koloni.
• Korak 3: 8,8-Dimetoksi-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on
[0154] Etil-1-(cijanometil)-4,4-dimetoksicikloheksan-karboksilat (40 g, 157 mmol) i CoCl2 (10.2 g, 78.3 mmol) su rastvoreni u smeši THF (451 mL) i vode (254 mL). Natrijum borohidrid (30 g, 783 mmol) je dodavan u porcijama na 0°C. Reakcija je mešana u trajanju od 24 časa i zatim tretirana vodenim rastvorom amonijaka (25%, 28mL). Reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita i zatim ekstrahovana sa DCM (3x 300mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (300 mL) i sušeni preko MgSO4 i koncentrovani in vacuo. Trituracija viskoznog ostatka proizvodi 8,8-Dimetoksi-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on (20g, 93 mmol, 60%) kao bezbojnu čvrstu supstancu.
• Korak 4: 2-Azaspiro-[4.5]-dekan-1,8-dion
[0155] 8,8-Dimetoksi-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on (8.2g, 38mmol) je suspendovan u THF (31 mL) i dodati su vodeni rastvor HCl (32%, 0.38 mL) i voda (0.76 mL). Posle mešanja od 2 časa, rastvarači su uklonjeni in vacuo i sirovi reakcioni proizvod je triturisan sa diizopropil etrom (100 mL) da bi se proizveo 2-Azaspiro-[4.5]-dekan-1,8-dion (5.9g, 35 mmol, 92%) kao bezbojna čvrsta susptanca.
• Korak 5: 8-(Dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitril
[0156] U vodeni rastvor dimetil amina (40%, 32 mL, 178 mmol) dodat je metanol (103 mL), 4 M hlorovodonična kiselina (16 mL, 64 mmol) na 0°C. Zatim, dodati su čvrsti kalijum cijanid (6.8g, 104 mmol) i suspenzija 2-Azaspiro-[4.5]-dekan-1,8-diona (8.5 g, 51 mmol) u metanolu (98 mL). Reakciona smeša je mešana 24 časa na sobnoj temperaturi, zatim je dodata voda (250mL) na 0°C i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4 i zatim koncentrovani in vacuo. Rekristalizacija iz THF (150 mL) proizvodi 8-(Dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitril (7.3g, 33mmol) kao bezbojnu čvrstu supstancu.
• Korak 6: cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on
[0157] Suspenzija 8-(Dimetilamino)-1-okso-2- azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila (7.0 g, 32 mmol) u THF (217 mL) je lagano dodavan u PhMgBr (2M rastvor u THF, 57 mL, 114 mmol) u THF (40 mL) i mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Dodat je zasićeni NH4Cl (272 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x 300mL). Organski sloj je ekstrahovan sa 1M NaOH (200 mL) i zatim sušen preko Na2SO4 i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (50 mL) i tretiran sa diizopropil etrom (150 mL) da bi se proizveo cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on (5.5g, 20mmol) kao bezbojna čvrsta supstanca.
• Korak 7: cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on
[0158] Rastvor cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-ona (5.5g, 20mmol) u THF (100mL) je dodat na 0°C u suspenziju LiAIH4 (3.8g, 101 mmol) u THF (163 mL). Pošto je završeno dodavanje, reakciona smeša je zagrevana u trajanju od 4 časa do 60°C, zatim hlađena do sobne temperature i zasićeni vodeni rastvor Na2SO4 (20mL) je lagano dodavan uz formiranje finog taloga. Ishodna tečnost je otfiltrirana, talog je ekstrahovan sa dietil etrom (3x 250 mL) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se proizveo cis-8-(Dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-1-on (4.5g, 17mmol) kao bezbojno ulje.
• Sinteza 4-(dimetil amino)-4-(pirazin-2-il) cikloheksanona
[0159]
• Korak 1: terc-butil 2-cijano-2-(pirazin-2-il) acetat
[0160] 2-Hloropirazin (400.0g, 3.4925mol) je dodat u rastvor t-Butilcijanoacetata (1kg, 6.9850mol), KOBu-t (980g, 8.7313mol) u THF (10L) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor je zagrevan do temperature refluksa i mešan za reakcionu masu na refluksu pod atmosferom argona u trajanju od 16 časova uz praćenje pomoću TLC. Reakciona smeša je
4
koncentrovana in vacuo, ostatak je razblažen vodom (8L) i podešena je pH do 3-4 sa sirćetnom kiselinom i ekstrahovana sa DCM (10L x 2). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo i ispran sa n-pentanom da bi se dobilo 400g terc-butil 2-cijano-2-(pirazin-2-il) acetata (52%) kao braon amorfna čvrsta supstanca.
• Korak 2: 2-(pirazin-2-il) acetonitril
[0161] Litijum bromid (79.2g, 0.9122mol) je dodat u terc-butil 2-cijano-2-(pirazin-2-il) acetat (400g, 1.8244mol) u 4% vodenom rastvoru DMSO (800mL). Rastvor je zagrevan do 130°C i reakciona masa je mešana na refluksu u trajanju od 4 časa. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Smeša je hlađena do sobne temperature; ugašena ledeno hladnom vodom (1L) i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (1L x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom 100-200 mreže silika gela i 0-100% EtOAc u heksanu kao eluenta) da bi se dobilo 134g 2-(pirazin-2-il) acetonitrila (61%) kao crvenaksto braon čvrsta supstanca.
• Korak 3: Etil 5-cijano-2-hidroksi-5-(pirazin-2-il) cikloheks-1-enkarboksilat
[0162] Čvrsti kalijum tercijarni butoksid (189.3g, 16.3873mol) je dodat u rastvor etil akrilata (239.6mL, 2.2498mol) i 2-(pirazin-2-il) acetonitrila (134g, 1.1249mol) u THF (2.6L) na 10°C i ostavljen do sobne teperature i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona u trajanju od 2 časa. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je direktno korišćena u sledećem koraku.
• Korak 4: 4-okso-1-(pirazin-2-il) cikloheksankarbonitril
[0163] Voda (9.1L) je dodata u reakcionu masu etil 5-cijano-2-hidroksi-5-(pirazin-2-il) cikloheks-1-enkarboksilata, i reakciona masa je zagrevana do 85°C i reakciona masa je mešana na temperaturi refluksa u trajanju od 16 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (10L x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 96.1g 4-okso-1-(pirazin-2-il) cikloheksan karbonitrila (42%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 5: 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karbonitril
[0164] p-Toluen sulfonska kiselina (9.0g, 0.0477mol) i etilen glikol (26.6g, 0.4770mol) dodati su u 4-okso-1-(pirazin-2-il) cikloheksan karbonitril (96g, 0.4770mol) u toluenu (2.8L). Sadržaj je mešan na 120°C u trajanju od 16 časova. Formiranje proizvoda je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena i isprana zasićenim NaHCO3(2L) i odvojeni su slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2L). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 96g 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karbonitrila (82%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 6: 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksamid
[0165] 30% H2O2rastvor (133mL, 1.1741mol) je dodat u K2CO3(81.0g, 0.5870mol) i 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karbonitril (96.0g, 0.3913mol) u DMSO (800mL) na 10°C i reakciona masa je ostavljena do sobne temperatue. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je ugašena ledeno hladnom vodom (2L) i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (2L x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 63g 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksamida (61%) kao prljavo bela čvrsta supstaca.
• Korak 7: 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amin
[0166] 9-12% NaOCl rastvor (495mL, 0.5985mol) je lagano dodat u rastvor 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksamida (63.0g, 0.2394mol) u 1,4-dioksau (630mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (1L x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 26g 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amin (46%) kao žuta polu-čvrsta supstanca.
• Korak 8: N,N-dimetil-8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amin
[0167] 37% HCHO rastvor (89.6mL, 1.1050mol) dodat je u rastvor 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amina (26.0g, 0.1105mol) u CAN (260mL) i reakciona masa je mešana pod atmosferom azota u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona masa hlađena do 10°C i dodat je NaCNBH3(27.7g, 0.4420mol) i ostavljena do sobne temperature i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi od atmosferom azota u trajanju od 8 časa. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona masa je koncentrovana in vacuo i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (1L x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom 100-200 mreže silika gela i 0-10% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 12g N,N-dimetil- 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amina (41%) kao žuta polu-čvrsta supstanca.
• Korak 9: 4-(dimetil amino)-4-(pirazin-2-il)cikloheksanon
[0168] 5N HCl rastvor (60mL) dodat je u rastvor N,N-dimetil- 8-(pirazin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amina (12g, 0.0455mol) u THF(35mL) na 10°C i ostavljen dok ne dostigne sobnu temperaturu. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. pH reakcione mase je podešena do 8.0 sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovana sa 10% MeOH: DCM (250 x 3). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizod je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom 100-200 mreže silika gela i 0-3% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 8.0g 4-(dimetil amino)-4-(pirazin-2-il) cikloheksanona (80%) kao prljavo bele čvrste supstance.
• Sinteza 4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il)cikloheksanona
[0169]
• Korak 1: Etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilat
[0170] KOBu<t>(57.0g, 508.4mmol) je dodat u rastvor 2-piridin acetonitrila (50.0g, 423.72mmol) i etil akrilata (89.0g, 889.8mmol) u THF (500mL) na 0°C i mešan u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (2X500mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 68.0g (60%; sirovi) etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata kao tečnost braon boje.
• Korak 2: 4-okso-1-(piridin-2-il)cikloheksankarbonitril
[0171] Rastvor etil 5-cijano-2-okso-5-(piridin-2-il)cikloheksankarboksilata (68.0g, 250.0mmol) dodat je u smešu konc. HCl i glacijalne sirćetne kiseline (170mL:510mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova. Isparljive materije su isparavane, ostatak je razblažen zasićenim rastvorom NaHCO3 i ekstrahovan sa etil acetatom (3X300mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4 i destilovn pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 44.0g (88%) 4-okso-1-(piridin-2-il) cikloheksankarbonitrila kao čvrsta supstanca braon boje.
• Korak 3: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0172] Rastvor 4-okso-1-(piridin-2-il)cikloheksankarbonitrila (44.0g, 220.00mmol), etilen glikola (27.0g, 440.00mmol) i PTSA (4.2g, 22.00mmol) u toluenu (450mL) zagrevan je na 120°C u trajanju od 16 časova upotrebom Dean Stark aparata. Isparljive materije su isparene, ostatak je razblažen zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovane sa etil acetatom (3X300mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 45.0g (85%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila kao čvrsta supstanca svetlo braon boje.
• Korak 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamid
[0173] Kalijum karbonat (50.0g, 368.84mmol) i 30% vodeni rastvor H2O2(210.0mL, 1844.2mmol) dodati su u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (45.0g, 184.42mmol) u DMSO (450mL) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova. Razblažen je sa viškom vode (1.5L) i mešan u trajanju od 1 časa. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, petrol etrom i sušena da bi se dobilo 32.0g (66%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida kao bela čvrsta supstanca.
• Korak 5: Metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro(4.5)dekan-8-ilkarbamat
[0174] Smeša 8-(piridin-2-il)-1,4- dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksamida (25.0g, 95.41mmol), natrijum hipohlorita (5%,700mL, 477.09mmol) i KF-Al2O3 (125.0g) u metanolu (500mL) zagrevana je na 80°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana metanolom. Isparljive materije su isparene, ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa etil acetatom (3X500mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4 i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 18.0g (66%) metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata kao čvrste supstance svetlo braon boje.
• Korak 6: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0175] Smeša metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilkarbamata (18.0g, 61.64mmol) u 10% natrijum hidroksidu (200mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, isprana vodom i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (4X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 12.5g (88%) 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao polu-čvrsta supstanca svetlo braon boje.
• Korak 7: N,N-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0176] Natrijum cijanoborohidrid (13.7g, 0.213mol) je dodavan u serijama u rastvor 8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (12.5g, 53.418mmol) i 35% formaldehida (45mL, 0.534mol) u acetonitrilu (130mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, isparljive materije su isparavane; ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 10.5g (72%) N,N-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina kao čvrsta supstanca svetlo braon boje.
• Korak 8: 4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il)cikloheksanon
[0177] Rastvor N,N-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amina (10.5g, 40.076mmol) u 5% sumpornoj kiselini (300mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je bazifikovana sa čvrstim NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatohgrafije na koloni (silika gel; 100-200 mreža); proizvod je eluiran sa 2-6%MeOH u DCM da bi se proizvelo 7.0g (80%) 4-(dimetilamino)-4-(piridin-2-il)cikloheksanona kao svetlo žuta polu-čvrsta supstanca.
• Sinteza cis-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-ona
[0178]
• Korak 1: Etil-2-(1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-iliden)-acetat
[0179] Trietilfosfon acetat (61mL, 0.30mol) je dodat u suspenziju KOBu-t (33g, 0.30mol) u DMF (200mL) na 0°C, mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (40g, 0.25mol) u DMF (200mL) dodat je na 0°C i celina je zatim mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom (2X500mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; 60-120 mreža); proizvod je eluiran sa 10-15% etil acetatom u heksanu da bi se proizvelo 50.0g (86%) etil-2-(1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-iliden)-acetata kao tečnost.
• Korak 2: Etil 2-(8-(nitrometil)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-il-acetat
[0180] Rastvor etil etil-2-(1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-iliden)-acetata (50.0g, 0.22mol), nitro metana (16.6g, 0.26mol) i tetra-butilamonijumfluorid trihidrata (83g, 0.26mol) u THF (500mL) mešan je u trajanju od 16 časova na 80°C. Isparljive materije su isparavane, ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 50g (73%) etil 2-(8-(nitrometil)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-il-acetata kao tečnosti.
• Korak 3: 1,4-Dioksa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-on
[0181] 60% NaH (8.52g, 0.213mol) je dodat u suspenziju 1,4-dioksa-10-aza-dispiro [4.2.4.2] tetradekan-11-ona (30g, 0.142mol) u THF (250mL) na 0°C, mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor benzil bromida (17.85mL, 0.142mol) u THF (50mL) dodavan je na 0°C tokom perioda od 1 časa. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 80°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (60-120) upotrebom 50-60% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo 30g (70%) 10-Benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-ona kao čvrsta supstanca.
• Korak 4: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-on
[0182] Rastvor etil 2-(8-(nitrometil)-1,4-dioksaspiro-[4.5]-dekan-8-il-acetata (50g, 0.17mol) je hidrogenizovan preko Raney Ni (10g) u metanolu (800mL) na 60psi i 60°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj od celita, isprana metanolom. Isparljive materije su isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 35.0g (95%) 1,4-dioksa-10-aza-dispiro [4.2.4.2] tetradekan-11-ona ko čvrsta supstanca.
• Korak 5: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-aza-dispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-on
[0183]
[0184] 60% NaH (8.52g, 0.213mol) je dodat u suspenziju 1,4-dioksa-10-aza-dispiro [4.2.4.2] tetradekan-11-ona (30g, 0.142mol) u THF (250mL) na 0°C, mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor benzil bromida (17.85mL, 0.142mol) u THF (50mL) je dodat na 0°C
1
tokom perioda od 1 časa. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 80°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (60-120) upotrebom 50-60% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo 30g (70%) 10-Benzil-1,4-dioksa-10-aza-dispiro[4.2.4.2] tetradekan-11-ona kao čvrsta supstanca.
• Korak 6: 2-Benzil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3,8-dion
[0185] Rastvor 3-Benzil-9,12-dioksa-3-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-2-ona (30g, 99.66mol) u 5% sumpornoj kiselini (300mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je bazifikovana sa čvrstim NaHCO3 - i ekstrahovana sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4 i destilovan od sniženim pritiskom da bi se proizvelo 22g (85%) 2-Benzil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3,8-diona kao svetlo žuta polu-čvrsta supstanca.
• Korak 7: 2-Benzil-8-(dimetilamino)-3-okso-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitril
[0186] Smeša 2-benzil-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3,8-diona (20.0g, 77.80mmol), kalijum cijanida (12.64g, 0.19mol) i dimetil amin hidrohlorida (15.75g, 0.19mol) u metanolu (200mL) je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom & ekstrahovana sa 10% MeOH u DCM (4X200mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 20.0g (82%) 2-benzil-8-(dimetilamino)-3-okso-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila kao polu-čvrsta supstanca.
• Korak 8: 2-Benzil-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-on
[0187] Sveže pripremljen Grignard-ov reagens [upotrebom 1-bromo-3-metoksi propana (16mL, 0.12mol) i aktivnog magnezijuma (3.08g, 0.12mol)] u THF (100mL) je dodat u rastvor 2-benzil-8-(dimetilamino)-3-okso-2-azaspiro-[4.5]-dekan-8-karbonitrila (10g, 32.15mmol) u THF (100mL) na 0°C; zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa etil acetatom (3X200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni
2
silika gela (60-120) upotrebom 50-60% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobila 0007C4 smeša (4g). Ovo je dalje prečišćeno pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 750mg (6.5%) cis-2-Benzil-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-ona i 1.10g (9.5%) trans-2-Benzil-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-ona kao polu-čvrste supstance.
• Korak 9: cis-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-on
[0188] Metal natrijum (481mg, 20.94mmol) je dodat u tečni amonijak (~20mL) na -78°C. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 10 min na -78°C. Rastvor cis-2-Benzil-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-ona (750mg, 2.09mmol) u THF (10mL) je dodat u reakcionu smešu na -78°C i mešan u trajanju od 15min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, zagrevana do sobne temperature & mešana u trajanju od 1 časa. Ekstrahovana sa 10% metanolom u DCM (50mLx3) i kombinovani organski sloj je ispran vodom; destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 350mg (62%) cis-8-(dimetilamino)-8-(3-metoksipropil)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-3-ona kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Sinteze dodatnih gradivnih blokova:
Gradivni blok br. 1:
Dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin (Gradivni blok br. 1, polarni dijastereomer)
[0189] Rastvor 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarnog dijastereomera) (1.40 g, 4.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (456 mg, 12 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) u temeljno zagrejanom aparatu, uz hlađenje ledom i smeša je zatim mešana na 60°C preko noći. Voda (857 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (2.1 ml) i ponovo voda (2.1 ml) su dodati u reakcioni rastvor, uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan i. vac. 160 mg sirovog proizvoda (1.18 g) je prečišćeno, za svrhu oslobađanja, pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom /metanolom (4:1) → metanol 1 % amonijak (25 % u vodi), kao rezultat čega je dobijeno 80 mg ciljnog jedinjenja, koji je još uvek sadržao minimalne nečistoće.
Gradivni blok br. 1 (polarni dijastereoizomer)
[0190]
Prinos: 1.18 g (sirovi proizvod), žuto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37-1.41 (m, 2H); 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 1.57-1.65 (m, 2H); 1.85-1.91 (m, 2H); 2.00-2.16 (m, 2H, preklopljen); 2.11 (s, 6H); 2.47 (s, 3H); 2.75 (s, 2H); 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.67-6.68 (m, 1H). NH proton nije mogao da bude identifikovan.
<13>C-NMR (CDCl3): 15.3; 32.9; 33.6; 38.2; 42.4; 46.1; 57.9; 59.9; 64.2; 124.3; 124.9; 137.6; 140.8.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 234.2, Rt= 0.7 min.
Gradivni blok br. 2:
Dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin (Gradivni blok br. 2, polarni dijastereomer)
[0191] Rastvor 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarni dijastereomer) (714 mg, 2.56 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (490 mg, 12.9 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, dodati su voda (0.5 ml), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (1 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Talog je otfiltriran, etil acetat (20 ml) je dodat u filtrat i faze su odvojene. Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen i. vac. Ostatak (570 mg) je prečišćen pomoću „flash“ (30 g, 19 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (4:1) i 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Gradivni blok br. 2 (polarni dijastereomer)
[0192]
Prinos: 280 mg (41 %), bela uljasta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 80-84°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.38 (ddd, 2H, J =3.6, 13.3 Hz); 1.43-1.50 (m, 1H); 1.58-1.70 (m, 2H); 1.86 -2.01 (m, 2H); 2.09 (m, 9H); 2.75 (s, 2H); 2.90 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 6.84 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.23 (dd, 1H, J =1.1 i 5.1 Hz). NH proton nije mogao da bude identifikovan.
4
<13>C-NMR (CDCl3): 32.8 (2C); 33.7 (2C); 38.1; 39.0; 42.3; 57.8; 59.8; 123.2; 124.9; 126.1; 143.2.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 265.2, Rt= 0.5 min.
Gradivni blok br. 3:
Dimetil-(8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)amin
[0193] Rastvor nepolarnog dijastereoizomera - 8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (345 mg, 1.28 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) je dodat u suspenziju litijum aluminijum hidrida (245 mg, 6.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom i smeša je zatim mešana preko noći na 60°C. Dodati su voda (200 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (500 µl) i ponovo voda (500 µl), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanjju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan i. vac. Prinos: 329 mg (99 %), ulja
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23-1.32 (m, 2H); 1.53-1.62 (m, 2H), 1.65 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.77 (br s, 2H); 1.87-1.96 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 2.23-2.35 (m, 1H); 2.52 (s, 2H); 2.94 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 7.27-7.33 (m, 3H); 7.34-7.40 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 259.2, Rt0.6
Gradivni blok 3a:
[0194] Reakcija polarnog dijastereoizomera 8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona izvedena je analogno sintezi Gradivnog bloka 3 opisanog u prethodnom tekstu.
Prinos: 374 mg (96 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23-1.35 (m, 2H); 1.39 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.56-1.67 (m, 2H); 1.78-1.95 (m, 4H); 2.03 (s, 6H); 2.17-2.33 (m, 1H); 2.79 (s, 2H); 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 7.24-7.33 (m, 3H); 7.34-7.40 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 259.2
Gradivni blok br. 4:
Korak 1: 8-(Cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on
[0195] 0.5 M rastvor cikloheksilmetilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (63.2 ml, 31.6 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (2 g, 9.03 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (75 ml) na 0°C i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (90 ml) je zatim dodat u smešu, uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (2.4 g) je pečišćen pomoću „flash“ hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (98:2) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Korak 1: (dijastereoizomer)
[0196]
Prinos: 1.20 g (46 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 190-193°C
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88-1.00 (2 H, m); 1.06-1.27 (8 H, m); 1.32 (2 H, dt, J = 14.1 i 3.4 Hz); 1.54-1.74 (7 H, m); 2.03 (2 H, t, J = 7.0 Hz); 2.08 (2 H, dt, J = 13.2 i 3.2 Hz); 2.16 (6 H, s); 3.26-3.31 (2 H, m); 6.04 (1 H, br s).
<13>C-NMR (CDCl3): 26.2; 26.7; 27.0; 28.9; 32.0; 32.9; 33.5; 36.0; 36.9; 37.7; 38.1; 38.8; 43.8; 56.4; 183.5.
[0197] Izolovan je samo jedan dijastereoizomer.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 293.2, niska UV aktivnost.
Korak 2: (8-Cikloheksilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamin
[0198] Rastvor 8-(cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (primer br.158, dijastereoizomer) (1.05 g, 3.59 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) je dodavan ukapavanjem suspenziju litijum aluminijum hidrida (683 mg, 18 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50°C i zatim su ukapavanjem dodavani voda (700 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1.4 ml) i ponovo voda (1.4 ml), uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim je filtrirana kroz natrijum sulfat. Ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan i. vac.
Prinos: 884 mg (99 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.89-1.01 (2 H, m); 1.06- 1.45 (9 H, m); 1.50-1.74 (10 H, m); 1.80-1.90 (2 H, m); 2.17 (6 H, s); 2.64 (2 H, s); 2.94 (2 H, t, J = 7.1 Hz). NH proton nije mogao biti identifikovan.
Gradivni blok br. 5:
8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Gradivni blok br. 5, dijastereomer)
[0199] Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (800 mg, 3.6 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) dodavan je ukapavanjem u 1 M rastvor 2-tienilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (11.5 ml, 11.5 mmol) na 0 °C i pod argonom i zatim je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. 20 % rastvor amonijum hlorida (35 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane. Sirovi proizvod (950 mg) je preišćen pomoću „flash“ hromatografije (80 g, 17 x 3.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom [9:1 2 % amonijak (33 % u H2O)].
Gradivni blok br. 5 (dijastereomer)
[0200]
Prinos: 840 mg (84 %), žućkasta čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 168-174°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26-1.36 (m, 2H); 1.69 (dt, 2H, J = 3.2 i 13.8 Hz); 1.99 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.10 (s, 6H); 2.20 (dt, 2H, J = 3.2 i 13.1 Hz); 2.45 (br d, 2H, J = 13.6 Hz); 3.25-3.34 (m, 2H); 6.76 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.21 (dd, 1H, J = 1.1 i 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 27.9 (2C); 31.9(2C); 32.5; 38.0 (2C); 38.9; 43.4; 58.4; 122.8; 123.6; 126.0; 145.4; 183.0.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 279.2, Rt= 1.3 min.
Gradivni blok br. 6 i 7:
Korak 1: etil estar 8-cijanometil-1,4- dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline
[0201] 2.5 M rastvor n-butil litijuma u n-heksanu (22 ml, 55 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor diizopropilamina (5.56 g, 55 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80 ml) pod argonom na -78ºC i smeša je zatim mešana u trajanju od 15 min na 0ºC. Rastvor etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilata (10.7 g, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je dodavan ukapavanjem u ovaj limun-žuti rastvor na -78ºC u trajanju od 20 min. Tamno žuta smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa na -78ºC i rastvor bromoacetonitrila (7.16 g, 3.98 ml, 60 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)pirimidona (DMPU, 3.20 g, 3.0 ml, 25 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) je zatim dodavan ukapavanjem. Zatim, narandžasto-obojeni rastvor je lagano zagrevan do sobne temperature i mešan preko noći. 0.5 N hlorovodonična kiselina (38 ml) je dodata u sada crveno-braon rastvor i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (4 x 100 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (12.1 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (1:2).
Prinos: 6.50 g (51 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.62-1.76 (m, 6H); 2.17-2.29 (m, 2H); 2.57 (s, 2H); 3.93 (t, 4H, J = 2.2 Hz); 4.23 (q, 2H, J = 7.1 Hz).
Korak 2: 1,4-Dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
[0202] Natrijum borohidrid (4.84 g, 128 mmol) je dodat u porcijama u smešu boje maline etil estra 8-cijanometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilne kiseline (6.50 g, 25.6 mmol) i anhidrovanog kobalt(II) hlorida (1.66 g, 12.8 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) i vodi (50 ml) pod argonom na 0ºC i smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. U toku ove operacije rastvor je postao crn. S obzirom na to da reakcija nije još uvek bila završena, kobalt(II) hlorid (830 mg, 6.4 mmol) i natrijum borohidrid (2.42 g, 64 mmol) su ponovo dodati i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 24 časa. Vodeni rastvor amonijaka jačine 25 % (5 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je filtrirana. Ostatak na filteru je ispran tetrahidrofuranom / vodom (2:1). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
Prinos: 4.64 g (86 %), bela čvrsta supstanca koja je još uvek sadržala približno 30 % edukta.
Korak 3: 2-Azaspiro[4.5]dekan-1,8-dion
[0203] p-Toluensulfonska kiselina (5.00 g, 26.3 mmol) je dodata u rastvor 1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (4.64 g, 21.9 mmol) u metanolu (75 ml) i vodi (25 ml) i smeša je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi i 24 časa na 50°C. Reakciona smeša je zatim napravljena alkalnom sa 5 N rastvorom natrijum hidroksida i koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (50 ml) i smeša je ekstrahovana metilen hloridom (6 x 30 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.09 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / metilen hloridom (4:1) i etil acetatom / metilen hloridom / metanolom (3:1:1). Mešane frakcije (850 mg) su prečišćene ponovo pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa terc-butil metil etrom / metanolom (14:1).
Prinos: 1.20 g (33 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 128-130 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.73-1.89 (m, 2H); 2.08-2.21 (m, 4H); 2.33 (ddd, 2H, J = 5.8, 10.2 i 15.0 Hz); 2.70 (td, 2H, J = 6.3 i 14.8 Hz); 3.41 (dt, 2H, J = 0.8 i 7.1 Hz); 3.72 (s, 1H).
Korak 4: Dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0204] 4 N hlorovodonična kiselina (2.15 ml, 8.56 mmol) i 2-azaspiro[4.5]dekan-1,8-dion (1.20 g, 7.17 mmol) u metanolu (16 ml) su dodati u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (3.6 ml, 28.7 mmol), hlađeni do 0°C u metanolu (1.6 ml). Kalijum cijanid (931 mg, 14.3 mmol) je dodat u ovu smešu i smeša je mešana tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode (30 ml) rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom i metilen hloridom (po 3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 1.40 g (88 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35-1.67 (m, 3H); 1.76-2.09 (m, 5H); 2.18-2.31 (m, 2H); 2.33 i 2.35 (2s, 6H); 3.28-3.35 (m, 2H); 6.50 i 6.60 (2s, 1H). Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 2:1.
Korak 5: 8-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on (Gradivni blok br. 6, polarni dijastereomer, Gradivni blok br.7, nepolarni dijastereomer)
[0205] Rastvor dimetilamino-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.40 g, 6.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 ml) ukapavanjem je dodavan u 2 M rastvor benzilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (9.5 ml, 19 mmol) na 0ºC pod argonom i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. 20 % rastvor amonijum hlorida (25 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.00 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (48:1) i 0.25 % amonijaka (25 % u vodi). Mešane frakcije (560 mg) su prečišćene ponovo pomoću “flash” hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / izopropanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Gradivni blok br. 6 (polarni dijastereoizomer)
[0206]
Prinos: 511 mg (28 %), bezbojno ulje koje takođe sadrži približno 20 % nepolarnog dijastereoizomera.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.53-1.63 (m, 4H); 1.67-1.75 (m, 2H); 1.85-1.92 (m, 2H); 1.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.28 (s, 6H); 2.77 (s, 2H); 3.21-3.26 (m, 2H); 5.71 (br s, 1H); 7.13-7.26 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.2; 29.0; 35.3; 36.7; 37.4; 38.6; 41.5; 57.6; 125.7; 127.7; 130.8; 139.2; 182.6.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.3, Rt= 1.0 min.
Gradivni blok br. 7 (non-polarni dijastereoizomer)
[0207]
Prinos: 970 mg (54 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 202-204ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.05-1.19 (m, 4H); 1.67-1.80 (m, 4H); 2.00-2.14 (m, 2H); 2.30 (s, 6H); 2.62 (s, 2H); 3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 5.90 (br s, 1H); 7.00-7.13 (m, 2H); 7.15-7.28 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 26.9; 28.6; 31.6; 37.0; 38.8; 43.6; 57.1; 125.6; 127.7; 130.6; 139.3; 183.3. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 287.3, Rt= 2.3 min.
Gradivni blok br. 8 i 9
Korak 1: Etil estar (4-dimetilamino-4-tiofen-2- ilcikloheksiliden)-sirćetne kiseline
[0208] Kalijum terc-butilat (3.01 g, 26.9 mmol) je dodat u rastvor trietil fosfonoacetata (6.02 g, 5.33 ml, 26.9 mmol) u apsolutnom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja rastvora 4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)cikloheksanona (4.0 g, 17.9 mmol) u apsolutnom N,N-dimetilformamidu (60 ml), i smeša je zatim mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana u ledvodu(75 g) i vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 5.20 g (99 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 2.03-2.12 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 2.15-2.27 (m, 2H); 2.90-3.09 (m, 4H); 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.61 (s, 1H); 6.87 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.23 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 249.2 (90 %), Rt= 2.8 min.
Korak 2: Etil estar (4-dimetilamino-1-nitrometil-4-tiofen-2-il-cikloheksil)-sirćetne kiseline
[0209] Tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrat (5.10 g, 19.5 mmol) i nitrometan (5.40 g, 4.79 ml, 88.5 mmol) dodati su u rastvor sirovog proizvoda etil estra (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilcikloheksiliden)-sirćetne kiseline (5.20 g, 17.7 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 70ºC i zatim u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 4.0 cm) sa cikloheksanom / etil acetatom (1:9).
Prinos: 4.9 g (78 %), narandžasto-obojeno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20-1.28 (m, 3H); 1.44-1.53 (m, 4H); 1.77-1.88 (m, 4H); 2.09 (s, 6H); 2.46 i 2.61 (2 s, 2H); 4.04-4.22 (m, 2H); 4.62 i 4.77 (s, 2H); 6.82-6.85 (m, 1H); 7.02-7.06 (m, 1H); 7.22-7.25 (m, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 355.2, Rt= 2.5 min.
[0210] Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 1:1 koja je još uvek zagađena sa približno 15 % edukta.
1
Korak 3: 8-(Dimetilamino)-8-tiofenil-2-il-3- azaspiro[4.5]dekan-3-on (Gradivni blok br. 8, polarni dijastereomer, Gradivni blok br.9, nepolarni dijastereomer)
[0211] Rastvor dijastereoizomerne smeše etil estra (4-dimetilamino-1-nitrometil-4-tiofen-2-ilcikloheksil)-sirćetne kiseline (4.90 g, 13.8 mmol) u etanolu (138 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (3.85 g, 69 mmol) i amonijum hlorida (18.5 g, 345 mmol) u vodi (14 ml) i smeša je zagrevana u trajanju od 5 časova pod refluksom. Reakciona smeša je zatim filtrirana, u filtrat je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (4 ml) i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je odvojen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (10:1) i 1 % amonijakom (32 % u vodi).
Prinos: 2.33 g (61 %), dijastereoizomerna smeša u odnosu od približno 1:1
[0212] Dijastereoizomerna smeša je odvojena pomoću ponovljene hromatografije na medijumu pod pritiskom (230 g, 3.6 x 46 cm) ili „flash“ hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm), korišćeni materijal kolone je bio sferični silika gel (PharmPrep 60 CC (40-63 μm) i korišćeni eluent je bio metilen hlorid / metanol 95:5 i 1 % amonijak (32 % u H2O). Odnos težine uzorka prema silika gelu bio je u svakom slučaju približno 1:200.
Gradivni blok br.8 (polarni dijastereomer)
[0213]
Tačka topljenja: 215 ºC, bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.47-1.55 (m, 2H); 1.78-1.86 (m, 2H); 1.97-2.09 (m, 4H); 2.10 (s, 6H); 2.12 (s, 2H); 3.23 (s, 2H); 5.69 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.05 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.6; 32.7, 38.1; 38.8; 43.1; 53.0; 59.3; 123.4; 124.9; 126.3; 142.6; 177.5. LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 234.2 (100 %) i [M+H]<+>= 279.2 (16 %), Rt= 1.3 min.
Gradivni blok br.9 (nepolarni dijastereoisomer)
[0214]
Tačka topljenja: 213-222 ºC, bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46-1.54 (m, 2H); 1.76-1.84 (m, 2H); 1.93-2.12 (m, 4H); 2.09 (s, 6H); 2.26 (s, 2H); 3.08 (s, 2H); 5.78 (br s, 1H); 6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 1.1, 5.1 Hz).
2
<13>C-NMR (CDCl3): 32.7; 32.8; 38.1; 38.9; 42.5; 53.6; 59.5; 123.4; 124.8; 124.9; 126.3; 142.7; 177.5.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 234.2 (100 %) i [M+H]<+>= 279.2 (22 %), Rt= 1.4 min.
Gradivni blok br. 10:
Korak 1: Ciklopent-1-enmagnezijum bromid
[0215] Magnezijum (1.70 g, 70 mmol) i kristal joda su zagrevani u pričvršćenom aparatu tako da se formira gasoviti jod. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim su dodati anhidrovani tetrahidrofuran (17 ml) i dodatni kristal joda. Rastvor 1-bromociklopentena (10.3 g, 70 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (23 ml) je zatim dodavan ukapavanjem tako da je reakciona smeša počela da ključa. Smeša je mešana dodatni 1 čas pod refluksom i zatim hlađena do sobne temperature. Rastvor dobijen na ovaj način je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: (8-Ciklopent-1-enil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
[0216] Rastvor 8-(dimetilamino)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (6.05 g, 28.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) je dodavan ukapavanjem u rastvor iz Koraka 1 (maks.
70 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim 2 časa na 60ºC i nakon toga su dodati rastvor amonijum hlorida (50 ml) i voda (50 ml), uz hlađenje ledom. pH smeše je podešena do 9 sa 4 N rastvorom natrijum hidroksidom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 2.54 g (35 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.50-1.60 (2 H, m); 1.70-1.94 (8 H, m); 2.20 (6 H, s); 2.24-2.30 (2 H, m); 2.31-2.39 (2 H, m); 3.88-3.96 (4 H, m); 5.53 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 23.6; 29.0; 31.4; 32.2; 33.1; 38.5; 58.4; 64.1; 109.0; 128.2; 143.8.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 252.3, Rt= 1.9 min.
Korak 3: (8-Ciklopentil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
[0217] 5 % rodijum na aktivnom aluminijum oksidu (2.05 g, 1 mmol) dodat je u rastvor (8-ciklopent-1-enil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamina (2.53 g, 10 mmol) u anhidrovanom metanolu (220 ml). Suspenzija je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC i pod pritiskom vodonika od 4 bara i zatim filtrirana kroz celit koji je unapred ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 2.51 g (100 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20-1.34 (2 H, m); 1.38-1.64 (10 H, m); 1.68-1.78 (2 H, m); 1.82-1.94 (2 H, m); 2.07 (1 H, m); 2.27 (6 H, s); 3.91-3.94 (4 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 28.0; 28.5; 30.0; 37.8; 43.8; 57.5; 64.1; 109.6.
Korak 4: 4-Ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksanon
[0218] Rastvor (8-ciklopentil-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamina (5.21 g, 20.5 mmol) u 1 M vodenom rastvoru sumporne kiseline (150 ml) je mešan u trajanju od 48 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je isprana metilen hloridom (2 x 70 ml). Vodena faza je napravljena alkalnom sa 4 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa metilen hloridom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 3.52 g (82 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18-1.34 (2 H, m); 1.40-1.80 (8 H, m); 1.96-2.08 (2 H, m); 2.10-2.22 (3 H, m); 2.34 (6 H, s); 2.51-2.63 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 24.9; 28.6; 30.1; 36.6; 37.2; 38.0; 43.4; 57.5.
[0219] Karbonil ugljenik je detektovan pomoću gHMBC spektra na 212 ppm.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 210.3, Rt= 0.8 min.
Korak 5: Etil estar (4-Ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksiliden)-sirćetne kiseline
[0220] Kalijum terc-butanolat (2.99 g, 26.7 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (6.74 g, 5.98 ml, 30.1 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 50ºC. Rastvor je hlađen do sobne temperature i zatim je dodat rastvor 4-ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksanona (3.96 g, 18.9 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (50 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (75 g). Suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Toluen je prvo više puta dodavan u ostatak i smeša je koncentrovana pod vakuumom ponovo svaki put i zatim postupak je ponavljen sa cikloheksanom. Ovaj ostatak (5.49 g) je apsorbovan u etil acetatu (30 ml) i rastvor je ekstrahovan sa 10 % mravljom kiselinom (5 x 30 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 N rastvorom natrijum
4
hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (5 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 4.36 g (77 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.14-1.70 (13 H, m); 1.78-2.40 (5 H, m); 2.32 (6 H, s); 2.57 (1 H, br t, J = 13.9 Hz); 3.55 (1 H, br d, J = 12.6 Hz); 4.13 (2 H, q, J = 7.0 Hz); 5.58 (1 H, s).
Korak 6: etil estar (4-Ciklopentil-4-dimetilamino-1-nitrometilcikloheksil)-sirćetne kiseline
[0221] Nitrometan (1.22 ml, 1.07 ml, 20 mmol) je dodat u smešu etil estra (4-ciklopentil-4-dimetilaminocikloheksilidene)-sirćetne kiseline (4.35 g, 15.6 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (5.36 g, 17 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (37 ml). Rastvor je mešan u trajanju od 7.5 časova na 70ºC i zatim 18 časova na 45ºC. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak (9.9 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa cikloheksanom / etil acetatom (1:4).
Prinos: 3.04 g (57 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (0.3 H, t, J = 7.0 Hz); 1.27 (2.7 H, t, J = 7.1 Hz); 1.30-1.75 (16 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.24 (6 H, s); 2.46 (0.2 H, s); 2.59 (1.8 H, s); 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz); 4.58 (1.8 H, s); 4.81 (0.2 H, s)
<13>C-NMR (CDCl3): 14.2; 25.05; 24.14; 25.4; 28.1; 28.45; 28.50; 35.0; 36.8; 37.7; 43.6; 44.0; 44.1; 57.4; 60.1; 60.2; 84.3; 171.3.
[0222] Ovo je dijastereoizomerna smeša.
Korak 7: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0223] 50 % vodena suspenzija Raney nikla (1.15 ml) dodata je u rastvor etil estra (4-ciklopentil-4-dimetilamino-1-nitrometilcikloheksil)-sirćetne kiseline (3.04 g) u metanolu (50 ml). Suspenzija je mešana u trajanju od 5 časova na 60ºC i pod pritiskom vodonika od 5 bara. Suspenzija je filtrirana kroz celit, ostatak na filteru je ispran metanolom (2 x 10 ml) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 2.36 g (100 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16-1.80 (16 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.12 (0.3 H, s); 2.20 (1.7 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.09 (1.7 H, s); 3.18 (0.3 H, s); 6.04 (1 H, br s).
[0224] Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 7:1.
Korak 8: terc-butil estar 8-ciklopentil-8- dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
[0225] Rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.14 g, 9.83 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (20 ml) i 4-dimetilaminopiridinu (69 mg, 0.87 mmol) dodat je u rastvor 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (2.36 g, 8.92 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (60 ml) i smeša je zatim mešana preko noći na 50ºC. S obzirom da prevođenje (<1>H-NMR) nije bilo potpuno, dodato je još di-terc-butil karbonata (2.14 g, 9.83 mmol) i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časova na 50ºC. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (100 ml). Rastvor je ispran vodom (3 x 80 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (3.54 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (98:2-95:5).
nepolarni dijastereoizomer
[0226]
Prinos: 1.74 g (53 %), žućkasta čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16-1.36 (6 H, m); 1.38-1.63 (6 H, m); 1.51 (9 H, s); 1.64-1.80 (4 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.40 (2 H, s); 3.44 (2 H, s).
polarni dijastereoizomer
[0227]
Prinos: 408 mg (12 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.10-1.85 (25 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.25 (6 H, s); 2.32 (2 H, s); 3.54 (2 H, s).
Korak 9: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Gradivni blok br. 10, nepolarni dijastereoizomer)
[0228] Trifluorosirćetna kiselina (10 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-ciklopentil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline - nepolarni dijastereoizomer (1.74 g, 4.77 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (75 ml) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hlorid (150 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 50 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa smešom metilen hlorida/izopropanola (4:1, 3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom.
Prinos: 1.08 g (86 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16-1.82 (16 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.21 (2 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.10 (2 H, s); 5.86 (1 H, br s).
Gradivni blok br. 10:
[0229]
Prinos: 1.08 g (86 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16-1.82 (16 H, m); 2.06 (1 H, m); 2.21 (2 H, s); 2.26 (6 H, s); 3.10 (2 H, s); 5.86 (1 H, br s).
Gradivni blok br. 11
(8-Butil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
[0230] Rastvor Primera br.19 (5.00 g, 19.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) je dodat u suspenziju litijum aluminijum hidrida (3.01 g, 79.2 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) u temeljno zagrejanom aparatu, uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 50ºC i zatim 72 časa na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem su u reakcionu smešu dodavani voda (3 ml), 15 % rastvor natrijum hidroksida (3 ml) i ponovo voda (9 ml), uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zatim filtrirana kroz morski pesak, ostatak je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan nekoliko puta u metilen hloridu (3 x 25 ml) i rastvor je u svakom slučaju ponovo koncentrovan pod vakuumom.
Gradivni blok br. 11: Prinos: 4.71 g (100 %), žuto ulje
[0231]<1>H-NMR (CDCl3): 0.87 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.14-1.33 (10 H, m); 1.44-1.57 (8 H, m); 2.13 (6 H, s); 2.80 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 3.65 (1 H, br s).
Gradivni blok br. 12
Korak 1: 8-Ciklopentilmetil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
[0232] Rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekane-8-karbonitrila (1.96 g, 8.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 ml) dodavan je ukapavanjem u rastvor ciklopentilmetilmagnezijum jodida (približno 32 mmol) pod atmosferom argona na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi i zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida (80 ml), uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (1.88 g) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Prinos: 519 mg (21 %), bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3): 0.98-1.10 (2 H, m); 1.10-1.17 (2 H, m); 1.30-1.40 (4 H, m); 1.42-1.84 (9 H, m); 2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.17 (6 H, s); 3.28 (2 H, dd, J = 13.9 i 0.8 Hz); 6.51 (1 H, s).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.2; 27.2; 29.1; 32.2; 35.3; 36.1; 36.9; 38.9; 43.8; 56.2; 183.3.
Korak 2: (8-Ciklopentilmetil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamin (Gradivni blok br.12)
[0233] Rastvor 8-ciklopentilmetil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (539 mg, 1.93 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) ukapavanjem je dodavan u suspenziju litijum aluminijum hidrida (368 mg, 9.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana 18 časova na 50°C i zatim su ukapavanjem dodavani voda (377 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (754 µl) i ponovo voda (754 µl), uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz natrijum sulfat, ostatak na filtru je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan i. vac.
Prinos: 463 mg (90 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.00-1.12 (2 H, m); 1.17-1.27 (2 H, m); 1.31-1.95 (17 H, m); 2.18 (6 H, s); 2.64 (2 H, s); 2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz). NH signal nije mogao biti identifikovan.
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 29.8; 31.8; 35.1; 36.0; 36.7; 37.2; 37.4; 42.6; 46.6; 56.9; 60.7.
Gradivni blok br. 13
8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Gradivni blok br. 13, polarni dijastereomer)
[0234] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-okso-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 252, polarni dijastereoizomer) (900 mg, 2.3 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., metilen hlorid (30 ml) je dodat u ostatak i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (622 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografijom (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (14:1) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Gradivni blok br. 13 (polarni dijastereoizomer)
[0235]
Prinos: 502 mg (75 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 198-201°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46-1.54 (2 H, m); 1.72-1.80 (2 H, m); 1.85-2.10 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.25 (2 H, s); 2.45 (3 H, d, J = 1.0 Hz); 3.07 (2 H, s); 5.72 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz); 6.66-6.69 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 32.6; 32.8; 38.2; 38.9; 42.3; 53.7; 59.7; 124.5; 125.0; 137.9; 177.4. LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 248.3 (100 %) i [M+H]<+>= 293.3 (10 %), Rt= 2.2 min.
Gradivni blok br. 14
8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 14, ne-polarni dijastereomer)
[0236] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-okso-3-azaspiro[4.5]dekane-3-karboksilne kiseline (Primer br. 251, nepolarni dijastereoizomer) (820 mg, 2.09 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., metilen hlorid (30 ml) je dodat u ostatak i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (530 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Gradivni blok br. 14 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0237]
Prinos: 425 mg (70 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.46-1.56 (2 H, m); 1.74- 1.84 (2 H, m); 1.86-2.09 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.115 (2 H, s); 2.47 (3 H, d, J = 1.1 Hz); 3.22 (2 H, s); 5.78 (1 H, br s); 6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz); 6.67-6.69 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 32.6; 38.1; 38.8; 43.2; 52.7; 59.4; 124.5; 124.9; 137.9; 140.0; 177.4. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 293.3, Rt= 2.2 min.
Gradivni blok br. 15
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0238] Suspenzija 8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (536 mg, 2.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) dodavan je ukapavanjem u 2 M rastvor fenilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (3 ml, 6 mmol), ohlađen do 0°C, pod argonom i smeša je zatim mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (15 ml) fauze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 601 mg (92 %), bela čvrsta supstanca (sirovi proizvod)
Dijastereoizomerna smeša: Odnos polarnog: ne-polarnog = 1 : 2.
[0239] Dijastereoizomerni odnos je određen uz pomoć singleta HN-CH2grupe na 3.27 (polarni dijastereoizomer) i 3.02 ppm (ne-polari dijastereoizomer) u<1>H-NMR spektru.
Korak 2: terc-butil estar 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
[0240] Rastvor di-terc-butil dikarbonata (4.05 g, 18.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i 4-dimetilaminopiridin (206 mg, 1.69 mmol) je dodat u rastvor 8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (4.60 g, 16.9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (300 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 dana na sobnoj temperaturi. S obzirom da reakcija nije završena, rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.00 g, 9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) je ponovo dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 50°C i 18 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen i. vac., ostatak je rastvoren u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac.
1
Sirovi proizvod (7.00 g) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Ne-polarni dijastereoizomer
[0241]
Prinos: 1.40 g (22 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 174-176°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.72-1.82 (2 H, m); 1.96-2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.10-2.24 (2 H, m); 2.25 (2 H, s); 3.61 (2 H, s); 7.26-7.31 (3 H, m); 7.36-7.41 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.1; 30.0; 32.2; 34.3; 38.0; 45.8; 56.6; 60.1; 82.8; 126.8; 127.4; 127.8; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 2.6 min.
Polarni dijastereoizomer
[0242]
Prinos: 1.26 g (20 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 176-181°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.44 (2 H, m); 1.48 (9 H, s); 1.68-1.77 (2 H, m); 1.90-2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.15-2.30 (2 H, m); 2.48 (2 H, s); 3.36 (2 H, s); 7.28-7.32 (3 H, m); 7.36-7.42 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.0; 29.8; 32.3; 34.5; 38.0; 44.9; 57.6; 60.3; 60.5; 82.7; 126.8; 127.5; 127.8; 136.2; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 3.0 min.
Korak 3: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (ne-polarni dijastereomer; Gradivni blok br.15)
[0243] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (ne-polarni dijastereoizomer) (1.46 g, 3.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., osatak je rastvoren u metilen
1 1
hloridu (50 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac.
Prinos: 1.03 g (96 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: > 260°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37-1.46 (2 H, m); 1.76-1.84 (2 H, m); 1.90-2.02 (2 H, br s); 2.04 (6 H, s); 2.06 (2 H, s); 2.15-2.27 (2 H, br s); 3.27 (2 H, s); 5.60 (1 H, s); 7.26-7.32 (3 H, m); 7.36-7.42 (2 H, m).
Alkilaciona sredstva
• 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitril
[0244]
[0245] Izobutironitril (7g, 101.2mmol) je dodat u LDA rastvor (76 mL, 2M u THF) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Zatim je dodat rastvor bromohlorometana (39.16g, 303.6mmol) na -78°C i mešan u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena do -70°C i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3X50mL) i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje pomoću destilacije pod visokim vakuumom za sakupljanje čiste frakcije na 70-120°C dalo je 7g (43%) 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitrila kao tečnosti.
• 3-cijano-3-metilbutil-4-metilbenzen sulfonat
[0246]
• Korak 1: 2-bromoetil-4-metil-benzen sulfonat
1 2
[0247] Piridin (96.87mL, 1.20mol) je dodavan ukapavanjem u p-toluensulfonil hlorid (45.76g, 240.05mmol) na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat 2-bromoetanol (30g, 240.05mmol) na sobnoj temperaturi i mešan u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do 5°C i ugašena sa 5N HCl. Organski proizvod je ekstrahovan sa dietil etrom (200mLx3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela (60-120) upotrebom 7-9% etilacetata u petrol etru kao eluenta da bi se dobilo 38g (56%) 2-bromoetil-4-metil-benzen sulfonata kao tečnost.
• Korak 2: 3-cijano-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonat
[0248] Izobutironitril (20g, 289.39mmol) je dodat u sveže pripremljeni LDA rastvor (115.75 mL od 2.5M nBuLi tretirano je sa 45.28 mL dizopropilamina u 1L THF) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min. Zatim je dodat rastvor 2-bromoetil-4-metilbenzen sulfonata (38g, 136.69mmol) na -78°C i mešan u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je zagrevana do -10°C i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski proizvod je esktrahovan sa etil acetatom (3X100mL) i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni silika gela (100-200) upotrebom 10% etilacetata u petrol etru kao eluenta da bi se dobilo 4.2g (11%) 3-cijano-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata kao tečnosti.
• terc-butil 4-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid
[0249]
• Korak 1: Tetrahidro-tiopiran-4-karboksilna kiselina
1
[0250] U mešajući rastvor etil estra tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline (4.15g, 23.8mmol) u smešu tetrahidrofurana, metanola i vode (4:2:1) (168ml) dodat je LiOH, H2O (3.0g, 71.44mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Svi rastvarači su ispareni i ostatak je rastvoren u vodi (100ml) i ispran etrom (2X50ml). Vodeni sloj je zatim zakišeljen sa 2(N)HCl rastvorom i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2X50ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje tetrahidro-tiopiran-4-karboksilna kiselina (50% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.3) (3.3g, 94.8%) kao bela čvrsta supstanca.
• Korak 2: terc-butil estar tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline
[0251] U mešajući rastvor jedinjenja tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline (3.85g, 26.333mmol) u dihlorometanu (75ml) dodat je rastvor intermedijera-1 (52.66g, 263.33mmol) u t-BuOH (75ml). Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter papir i filtrat je razblažen etil acetatom (250ml). Organski sloj je ispran vodom (2X100ml) i fiziološkim rastvorom (100ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 mreža silika gela; 10%etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.5) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline (4.8g, 90.1%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
• Korak 3: terc-butil estar 4-(2-benziloksi-etil)-tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline
[0252] U mešajući rastvor diizopropilamina (4.52ml, 33.217mmol) u tetrahidrofuranu (100ml) ukapavanjem je dodavan n-Buli (14.7ml, 30.83mmol) na -78°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zatim mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Rastvor jedinjenja terc-butil estra tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline (4.8g, 23.72mmol) u tetrahidrofuranu (66ml) ukapavanjem je dodavan u reakcion usmešu na -78°C i zatim mešan u trajanju od 1 časa na istoj temperaturi. (2-Bromo-etoksimetil)-benzen (4.86ml, 29.65mmol) je zatim ukapavanjem dodavan u reakcionu smešu na -78°C i zatim mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (50ml). Organski sloj je odvojen i vodeni deo je zatim ekstrahovan etil acetatom (2X50ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X100ml) i fiziološkim rastvorom (100ml). Organski sloj je sušen preko
1 4
anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 mreža silika gela; 10%etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.4) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar 4-(2-benziloksietil)-tetrahidrotiopiran-4-karboksilne kiseline (5.9g, 79.21%) kao bezbojna tečnost.
• Korak 4: terc-butil 4-(2-(benziloksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid
[0253] U mešajući rastvor jedinjenja terc-butil estra 4-(2-benziloksi-etil)-tetrahidro-tiopiran-4-karboksilne kiseline (5.9g, 18.789mmol) smeši tetrahidrofurana i vode (3:1) (180ml) dodat je okson (46.14g, 75.15mmol). Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Svi rastvarači su isparavani na sniženom pritisku i ostatak je zatim rastvoren u vodi (200ml). Vodeni deo je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2x200ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X100ml) i fiziološkim rastvorom (100ml). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 mreža silika gela; 40%etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.4) da bi se dobio terc-butil 4-(2-(benziloksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid (5.8g, 89.2%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 5: terc-butil 4-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid
[0254] Rastvor jedinjenja terc-butil 4-(2-(benziloksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksida (5.8g, 16.76mmol) u etanolu (290ml) je dobro deoksigenovan pomoću gasovitog argona. Pd/C (10%) (1.1g) je zatim dodat u reakcionu smešu pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ponovo deoksigenovana pomoću argona i konačno je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pod atmosferom vodonika. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i isprana etanolom (100ml). Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje terc-butil 4-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid (60% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.4) (4.4g, 94.43%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
• Korak 6: terc-butil 4-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid
[0255] U mešajući rastvor jedinjenja terc-butil 4-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksida (4.4g, 15.82mmol) u dihlorometanu (110ml) dodat je trietil amin (4.3ml,
1
31.46mmol). Metansulfonilhlorid (1.48ml, 18.99mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 2 časa na 0°C. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100ml), isprana vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mreža silika gela; 50%etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.5) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil 4-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-karboksilat 1,1-dioksid (4.5g, 79.9%) kao bela čvrsta supstanca.
• terc-butil 4-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat
[0256]
• Korak 1: Tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina
[0257] U mešajući rastvor metil estra tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2g, 13.87mmol) u smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4:2:1) (70ml) dodat je LiOH, H2O (1.74g, 41.61mmol). Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Svi rastvarači su ispareni i ostatak je rastvoren u vodi (50ml) i ispran etrom (2X30ml). Vodeni sloj je zatim zakišeljen sa 2(N) HCl rastvorom i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2X50ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina (50% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.3) (4.5g, 49.9%) kao bela čvrsa supstanca.
• Korak 2: terc-butil estar tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
[0258] U mešajući rastvor jedinjenja tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (0.46g, 4.36mmol) u dihlorometanu (10ml) dodat je rastvor intermedijera-1(7.07g, 35.38mmol) u t-BuOH (10ml). Reakciona smeša je zatim mešana 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim
1
filtrirana kroz filter papir i filtrat je razblažen sa etil acetatom (50ml). Organski sloj je ispran vodom (2X30ml) i fiziološkim rastvorom (30ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 mreža silika gela; 10% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.5) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0.47g, 71.32%) kao svetlo žuta tečnost.
• Korak 3: terc-butil estar 4-alil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
[0259] U mešajući rastvor diizopropilamina (2.2ml,16.107mmol) u tetrahidrofuranu (45ml) ukapavanjem je dodavan n-Buli (7.36ml, 15.456mmol) na -78°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je zatim mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Rastvor jedinjenja terc-butil estra tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2.4g, 12.88mmol) u tetrahidrofuranu (25ml) ukapavanjem je dodavan u reakcionu smešu na -78°C i zatim mešan u trajanju od 1 časa na istoj temperaturi. Rastvor alil bromida (2.18g, 18.032mmol) u tetrahidrofuranu (25ml) je dodavan ukapavanjem u reakcionu smešu na -78°C i zatm mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (50ml). Organski sloj je odvojen i vodeni deo je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2X50ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 mreža silika gela; 10%etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.5) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar 4-aliltetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2.6g, 89.3%) kao svetlo žuta tečnost.
• Korak 4: terc-butil estar 4-(2-okso-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
[0260] U mešajući rastvor jedinjenja terc-butil estra 4-alil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (3.0g, 13.274mmol) u acetonu (75ml) i vodi (75ml) dodat je kalijum osmat dehidrat (0.166gm, 0.4513mmol). Reakciona smeša je zatim hlađena na 0°C i natrijum jodat (11.35gm, 53.096mmol) je dodat četiri puta u intervalu od 15min. Ostavljena je da se meša u trajanju od 2 časa. Aceton je izdestilovan pod sniženim pritiskom i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanu (2X100ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar 4-(2-Okso-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (10% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.4) (2.9g, 95.8%) kao svetlo žuta tečnost.
1
• Korak 5: terc-butil estar 4-(2-Hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
[0261] U hladan mešajući rastvor jedinjenja terc-butil estra 4-(2-okso-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2.6gm, 11.4mmol) u metanolu (20ml) u porcijama je dodavan NaHB4(0.433mmol, 11.4mmol). Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 1 časa na 0°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem leda (10g). Reakciona smeša je zatim koncentrovana u „rotavapour“ i ostatak je rastvoren u etil acetatu (100ml), ispran vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mreža silika gela; 50% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.4) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar 4-(2-Hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (1.3g, 49.5%) kao bela čvrsta supstanca.
• Korak 6: terc-butil estar 4-(2-metansulfoniloksi-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline
[0262] U mešajući rastvor jedinjenja terc-butil estra 4-(2-Hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2.4g, 10.42mmol) u dihlorometanu (55ml) dodat je trietil amin (2.84ml, 20.48mmol). Metansulfonilhlorid (1.43g, 12.5mmol) je zatim dodat u reakcionu smešu ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od 2 časa na 0°C. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (100ml), isprana vodom (2X50ml) i fiziološkim rastvorom (50ml). Organski sloj je sušen preko Na2SO4da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (230-400 mreža silika gela; 50% etil acetat/heksan; Rf-vrednost-0.5) da bi se dobilo jedinjenje terc-butil estar 4-(2-metansulfoniloksietil)-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (2.4g, 74.78%) kao bela čvrsta supstanca.
Primer br. 1
(E)-1-[8-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on
[0263] Cinamil hlorid (170 mg, 1.02 mmol) je dodat u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (polarni dijastereomer) (233 mg, 0.85 mmol) i trietilamina (128 mg, 176 µl, 1.3 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom (20 ml) i isprana sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i
1
koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (407 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na PharmPrep (40-63 µm, 18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (50:1).
Primer br. 1 (polarni dijastereoizomer)
[0264]
Prinos: 255 mg (74 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 145-150°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.10-1.29 (m, 3H); 1.57-1.80 (m, 7H); 2.30 i 2.31 (2 s, 6H); 2.62 i 2.65 (2 s, 2H); 3.14 i 3.19 (2 s, 2H); 3.57 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 3.62 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.50 i 6.68 (2 d, 1H, J = 15.5 Hz); 7.05-7.55 (m, 10H); 7.61 i 7.65 (2 d, 1H, J = 9.0 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.6; 29.7; 29.8; 29.9; 36.9; 37.0; 37.1; 37.7; 39.7; 40.0; 42.2; 44.2; 44.9; 54.4; 54.8; 57.7; 118.6; 118.8; 125.7; 126.0; 127.8; 127.9; 128.0; 128.69; 128.72; 129.5; 130.5; 130.7; 135.4; 138.8; 139.2; 141.4; 141.6; 164.8; 164.9.
[0265] NMR spektri pokazuju nekad dvostruke setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 403.4, Rt= 3.1 min.
Primer br. 2
(E)-1-[8-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on
[0266] Cinamil hlorid (120 mg, 0.72 mmol) je dodat u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (ne-polarni dijastereomer) (165 mg, 0.6 mmol) i trietilamina (92 mg, 126 µl, 0.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom (20 ml) i isprana sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (253 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (30:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 2 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0267]
Prinos: 208 mg (86 %), bezbojno ulje
1
<1>H-NMR (CDCl3): 1.15-1.28 (m, 4H); 1.47 i 1.56 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 1.65-1.90 (m, 4H); 2.30 (s, 6H); 2.64 (s, 2H); 3.30 i 3.35 (2 s, 2H); 3.53 i 3.56 (2 t, 2H, J = 7.1 Hz); 6.65 i 6.69 (2 d, 1H, J = 6.2 Hz); 7.10-7.15 (m, 2H); 7.17-7.38 (m, 6H); 7.48-7.52 (m, 2H); 7.64 i 7.68 (2 d, 1H, J = 7.0 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.0; 29.1; 29.5; 29.6; 32.0; 33.6; 36.5; 36.6; 37.0; 39.9; 42.0; 44.8; 45.3; 57.6; 58.8; 59.9; 118.5; 118.9; 125.6; 125.7; 127.7; 127.75; 127.8; 128.7; 129.4; 130.6; 130.65; 135.4; 139.0; 139.3; 141.3; 141.5; 164.6; 164.7.
[0268] NMR spektri pokazuju nekada dvostruke setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 403.4, Rt= 3.2 min.
Primer br. 3
(3,8-Dibenzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 3, ne-polarni dijastereomer)
[0269] Benzaldehid (117 mg, 111 µl, 1.1 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (500 µl) su dodati u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (ne-polarni diastereomer) (178 mg, 0.65 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja natrijum cijanoborohidrida (173 mg, 2.7 mmol) smeša je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa metilen hloridom (20 ml), dodat je zasićeni rastvor natrijum bikaronata (25 ml) i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (231 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 3 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0270]
Prinos: 163 mg (69 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: ne može se odrediti
<1>H-NMR (CDCl3): 1.14-1.28 (m, 4H); 1.33 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.58-1.70 (m, 4H); 2.27 (s, 8H); 2.47 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.61 (s, 2H); 3.51 (s, 2H); 7.10-7.29 (m, 10H).
11
<13>C-NMR (CDCl3): 29.5; 32.8; 35.2; 36.8; 37.1; 40.9; 54.1; 57.6; 60.7; 68.6; 125.5; 126.6; 127.7; 128.0; 128.6; 130.7; 139.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 363.4, Rt= 2.1 min.
Primer br. 4
(E)-1-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 4, polarni dijastereomer)
[0271] Cinamil hlorid (90 mg, 0.54 mmol) je dodat u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (120 mg, 0.45 mmol) i trietilamina (68 mg, 93 µl, 0.68 mmol) u metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa na sobnoj temperaturi. 1 M rastvor kalijum karbonata (5 ml) je zatim dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene i vodena faza je zatim ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 5 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (246 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (35 g, 24 x 2 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5).
Primer br. 4 (polarni dijastereomer)
[0272]
Prinos: 143 mg (80 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 127-129°C
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.28-1.38 (m, 2H); 1.59-1.78 (m, 4H); 2.01 (s, 10H); 3.29 (s, 1H); 3.44 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 3.55 (s, 1H); 3.69 (t, 1H, J = 7.01 Hz); 6.92-7.00 (m, 2H); 7.03-7.12 (m, 2H); 7.34-7.51 (m, 4H); 7.65-7.76 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCl3): 31.2; 32.9; 33.5; 35.6; 38.1; 40.1; 42.1; 44.4;45.0; 56.3; 59.9; 118.4; 118.6; 123.4; 123.7; 124.9; 125.2; 126.2; 126.4; 127.8; 127.9; 128.8; 129.5; 129.6; 135.3; 135.4; 141.8; 164.8; 165.0. Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture.
LC-MS: [MH-HNMe2]<+>: m/z = 350.2 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 395.3 (10 %), Rt= 3.1 min.
Primer br. 5
(E)-1-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il)-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 5, ne-polarni dijastereomer)
[0273] Cinamil hlorid (98 mg, 0.59 mmol) je dodat u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (ne-polarnog dijastereomera) (130 mg, 0.49 mmol) i trietilamina (75 mg, 103 µl, 0.74 mmol) u metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Rastvor kalijum karbonata (5 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min. Faze su zatim odvojene i vodena faza je zatim ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 5 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (200 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5). S obzirom na to da je dobijeni proizvod (125 mg) još uvek sadržao nečistoće, ostatak je apsorbovan u etil acetatu (20 ml) i smeša je zakišeljena sa mravljom kiselinom i ekstrahovana sa vodom (3 x 10 ml). Kisela vodena faza je napravljena alkalnom sa 1M rastvorom kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze alkalne ekstrakcije su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Primer br. 5 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0274]
Prinos: 109 mg (57 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.42-1.51 (m, 2H); 1.68-1.79 (m, 2H); 1.82 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 1.91 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 2.05-2.11 (m, 4H); 2.12 (s, 6H); 3.336 i 3.375 (2 s, 2H); 3.65 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 3.70 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.63 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz); 6.72 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz); 6.85 (dd, 0.5H, J = 1.1, 3.6 Hz); 6.87 (dd, 0.5H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.04 (dt, 1H, J = 3.6, 5.2 Hz); 7.24 (ddd, 1H, J = 1.1, 5.1, 6.1 Hz); 7.30-7.39 (m, 3H); 7.46-7.54 (m, 2H); 7.66 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz); 7.68 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.9; 31.0; 33.1; 38.1; 38.1; 40.1; 42.3; 44.6; 45.2; 53.4; 56.4; 57.5; 59.8; 118.5; 123.5; 124.9; 126.3; 127.8; 128.7; 129.5; 130.9; 135.3; 141.7; 164.9.
[0275] NMR spektri nekada pokazuju dvostruke setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 350.2 (100 %) i [M+H]<+>= 395.3 (25 %), Rt= 3.04 min.
Primer br. 6
Amid 8-Dimetilamino-N-etil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 6, polarni dijastereomer)
[0276] Etil izocijanat (55 mg, 61 µl, 0.77 mmol) je dodat u rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (130 mg, 0.49 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 1 M rastvor kalijum karbonata (1 ml) u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od 30 min i zatim koncentrovana i. vac. Ostatak je podeljen između etil acetata i rastvora kalijum karbonata i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 15 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1).
Primer br. 6 (polarni dijastereomer)
[0277]
Prinos: 150 mg (91 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.12 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1.38 (ddd, 2H, J = 3.5, 10.3, 13.6 Hz); 1.62 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.64-1.72 (m, 2H); 1.86-1.96 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 2.11-2.19 (m, 2H); 3.18 (br s, 2H); 3.23 (dd, 1H, J = 5.6, 7.0 Hz); 3.27 (dd, 1H, J = 5.5, 7.2 Hz); 3.35 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 4.11 (t, 1H, J = 5.0 Hz); 6.84 (d, 1H, J = 3.6 Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.22 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.7; 31.3; 33.2; 35.3; 36.7; 38.1; 41.6; 43.9; 55.1; 59.9; 123.4; 125.0; 126.2; 142.7; 156.9.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 291.2 (100 %) i [M+H]<+>= 336.3 (50 %), Rt= 2.5 min.
Primer br. 7
(3-Benzil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4,5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 7, polarni dijastereomer)
[0278] Benzaldehid (79 mg, 75 µl, 0.74 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (161 mg, 2.57 mmol) su dodati u mutan rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (150 mg, 0.57 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.57 ml) smeša je mešana dodatna 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i ekstrahovana sa smešom metilen hlorida / 2-propanola (4:1, 3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi
11
proizvod (209 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20 g, 20 x 2.0 cm) sa metanolom i 0.1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 7 (polarni dijastereomer)
[0279]
Prinos: 153 mg (76 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 59-60°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.39 (ddd, 2H, J = 3.2; 10.1 i 13.1 Hz); 1.52 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.78-1.94 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 2.08-2.16 (m, 2H); 2.40 (s, 2H); 2.55 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 3.57 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J = 1.0 i 3.5 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 i 5.1 Hz); 7.20-7.32 (m, 6H).
<13>C-NMR (CDCl3): 33.8; 34.4; 38.1; 41.1; 53.7; 59.7; 60.8; 65.4 (br.); 123.1; 124.9; 126.1; 126.7; 128.2; 128.7; 139.5. Tienil-C signal (približno 143 ppm) ne bi mogao da se identifikuje. LC-MS: [MH-HNMe2]<+>: m/z = 310.3 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 355.3 (8%), Rt= 1.0 min.
Primer br. 8
Dimetil-[3-(piridin-4-il-metil)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin (Primer br. 8, polarni dijastereomer)
[0280] Piridin-4-karbaldehid (133 mg, 117 µl, 1.24 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (270 mg, 4.3 mmol) su dodati u mutan rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (250 mg, 0.95 mmol) u metanolu (9 ml) i smeša je mešana je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.95 ml) smeša je mešana još 3 časa na sobnoj temperaturi. Piridin-4-karbaldehid (66 mg, 58 µl, 0.61 mmol) je ponovo dodat u reakcioni rastvor i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i ekstrahovana sa metilen hloridom / 2-propanolom (4:1, 3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (480 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (45 g, 10 x 3.5 cm) sa metanolom i 0.2 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 8 (polarni dijastereomer)
[0281]
Prinos: 155 mg (46 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3):1.40 (ddd, 2H, J = 3.4; 10.0 i 13.3 Hz); 1.53 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.67-1.75 (m, 2H); 1.79-1.96 (m, 2H); 2.07 (s, 6H); 2.06-2.11 (m, 2H); 2.40 (s, 2H); 2.55 (t, 2 H, J = 6.9 Hz); 3.56 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J = 1.1 i 3.6 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.5 i 5.1 Hz); 7.22 (dd, 1H, J = 1.0 i 5.1 Hz); 7.24-7.26 (m, 2H); 8.52 (dd, 2H, J = 1.6 i 4.4 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 33.7; 34.2; 38.1 (2C); 41.2; 53.7; 59.4; 59.6; 65.5; 123.2; 123.5 (2C); 124.9; 126.1; 148.7; 149.7. tienil-C signal (priližno143 ppm) ne bi mogao da se identifikuje.
LC-MS: [MH-HNMe2]<+>: m/z = 276.3 (100 %) i [M+H]<+>: m/z = 321.3 (16 %), Rt= 0.3 min.
Primer br. 9
Amid 8-Benzil-8-(dimetilamino)-N-etil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 9, ne-polarni dijastereomer)
[0282] Etil izocijanat (67 mg, 75 µl, 0.95 mmol) je dodat u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (ne-polarni dijastereomer) (166 mg, 0.61 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 15 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (200 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 9 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0283]
Prinos: 167 mg (80 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 45-47°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.15-1.26 (m, 4H); 1.44 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.62-1.80 (m, 4H); 2.28 (s, 6H); 2.62 (s, 2H); 3.02 (s, 2H); 3.19-3.29 (m, 4H); 4.01 (br s, 1H); 6.99-7.28 (m, 5H).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.8; 29.1; 29.7; 33.2; 35.3; 36.6; 37.0; 41.5; 44.3; 57.6; 58.6; 125.7; 127.8; 130.6; 139.2; 156.9.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 344.4, Rt= 2.6 min.
Primer br. 10
11
(8-Benzil-3-(piridin-4-ilmetil)-3- azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 10, ne-polarni dijastereomer)
[0284] 4-Piridinkarbaldehid (117 mg, 104 µl, 1.1 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (500 µl) su dodati u rastvor (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamina (ne-polarni dijastereomer) (174 mg, 0.64 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja natrijum cijanoborohidrida (173 mg, 2.7 mmol) smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (25 ml) smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (197 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 10 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0285]
Prinos: 75 mg (30 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.01-1.28 (m, 4H); 1.34 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 1.59-1.72 (m, 4H); 2.72 (s, 2H); 2.78 (s, 6H); 2.47 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 2.61 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 7.10-7.13 (m, 2H); 7.15-7.25 (m, 5H); 8.48-8.50 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCl3): 29.4; 32.7; 35.1; 36.8; 37.1; 41.1; 54.1; 57.6; 59.4; 68.7; 123.5; 125.6; 127.7; 130.7; 139.5; 148.8; 149.6.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 364.4, Rt= 0.4 min.
Primer br. 11
Korak 1: N,N-Dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0286] Rastvor 8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (ne-polarni dijastereomer) (345 mg, 1.28 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (245 mg, 6.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom, i smeša je zatim mešana preko noći na 60°C. Voda (200 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (500 µl) i ponovo voda (500 µl) su dodati u smešu, uz hlađenje ledom i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen natrijum sulfatom i koncentrovan i. vac.
11
Prinos: 329 mg (99 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23-1.32 (m, 2H); 1.53-1.62 (m, 2H), 1.65 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.77 (br s, 2H); 1.87-1.96 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 2.23-2.35 (m, 1H); 2.52 (s, 2H); 2.94 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 7.27-7.33 (m, 3H); 7.34-7.40 (m, 2H).
Korak 2: (E)-1-[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 11, ne-polarni dijastereomer)
[0287] Trietilamin (94 mg, 129 µl, 0.93 mmol) i cinamil hlorid (123 mg, 0.74 mmol) su dodati u rastvor N,N-dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (ne-polarni dijastereomer) (160 mg, 0.62 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (247 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 11 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0288]
Prinos: 146 mg (60 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.44 (m, 2H); 1.64-1.76 (m, 2H); 1.86 i 1.95 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.05 (s, 6H); 2.06-2.28 (m, 4H); 3.30 i 3.31 (2 s, 2H); 3.66 i 3.72 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 6.60 i 6.72 (2 d, 1H, J = 15.5 Hz); 7.24-7.41 (m, 8H); 7.46-7.54 (m, 2H); 7.64 i 7.68 (2 d, 1H, J = 9.9 Hz).<13>C-NMR (CDCl3): 30.4; 30.5; 31.1; 31.2; 34.2; 38.1; 40.3; 42.5; 44.6; 45.2; 56.7; 57.9; 60.6; 118.4; 118.7; 126.6; 127.4; 127.5; 127.6; 127.7; 127.8; 128.68; 128.74; 129.4; 129.5; 135.3; 135.4; 136.7; 141.6; 141.7; 164.8.
NMR spektri pokazuju nekada udvostručene setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 389.4, Rt= 3.1 min.
Primer br. 12
Korak 1: N,N-Dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amin
[0289] Rastvor 8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (ne-polarni dijastereomer) (413 mg, 1.5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (70 ml) dodat je u suspenziju litijum
11
aluminijum hidrida (285 mg, 7.5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom i smeša je zatim mešana na 60°C preko noći. Voda (200 µl), 1 N rastvor natrijum hidroksida (500 µl) i ponovo voda (500 µl) su dodati u smešu, uz hlađenje ledom, i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz morski pesak i ostatak je ispran tetrahidrofuranom. Filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan i. vac. Prinos: 374 mg (96 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23-1.35 (m, 2H); 1.39 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 1.56-1.67 (m, 2H); 1.78-1.95 (m, 4H); 2.03 (s, 6H); 2.17-2.33 (m, 1H); 2.79 (s, 2H); 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 7.24-7.33 (m, 3H); 7.34-7.40 (m, 2H).
Korak 2: (E)-1-[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 12, polarni dijastereomer)
[0290] Trietilamin (97 mg, 133 µl, 0.96 mmol) i cinamil hlorid (128 mg, 0.77 mmol) su dodati u rastvor N,N-dimetil-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-amina (polarni dijastereomer) (165 mg, 0.64 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (290 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 12 (polarni dijastereoizomer)
[0291]
Prinos: 169 mg (68 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.28-1.39 (m, 2H); 1.57-1.74 (m, 4H); 1.82-2.01 (m, 2H); 2.04 i 2.05 (2 s, 6H); 2.20-2.46 (m, 2H); 3.54-3.67 (m, 4H); 6.71 i 6.77 (2 d, 1H, J = 15.4 Hz); 7.27-7.43 (m, 8H); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.68 i 7.72 (2 d, 1H, J = 5.6 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.1; 31.0; 31.3; 31.4; 36.0; 38.0; 38.1; 40.3; 42.4; 44.4; 45.0; 55.5; 56.2; 60.8; 118.5; 118.7; 126.5; 126.7; 127.6; 127.7; 127.8; 127.81; 127.9; 128.7; 128.8; 129.5; 129.54; 135.3; 135.4; 137.4; 141.7; 164.87; 164.92.
[0292] NMR spektri pokazuju nekada udvostručene setove signala (rotameri). LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 389.4, Rt= 3.1 min.
Primer br. 13
11
(E)-1-[8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 13, polarni dijastereomer)
[0293] Cinamil hlorid (143 mg, 0.86 mmol) je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (polarni dijastereomer) (200 mg, 0.72 mmol) i trietilamina (110 mg, 152 µl, 1.1 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podešena do pH 9-10 sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene u vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (296 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (4:1), kao rezultat čega se dobija 210 mg. S obzirom na to da su neznatne ne-polarne nečistoće još uvek bile prisutne, proizvod je ponovo prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (97:3) → etil acetat / metanol (4:1).
Primer br. 13 (polarni dijastereoizomer)
[0294]
Prinos: 185 mg (63 %), bezbojno viskozno ulje
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.29-1.38 (m, 2H); 1.58-1.68 (m, 3H); 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 1.88-1.98 (m, 4H); 2.01 (s, 6H); 2.41 (s, 3H); 3.27 (s, 1H); 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 3.54 (s, 1H); 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 6.69-6.73 (m, 2H); 7.35-7.49 (m, 5H); 7.66-7.74 (m, 2H).
<13>C-NMR (DMSO-d6): 15.3; 31.0; 32.8; 38.2; 38.3; 42.0; 44.5; 45.0; 120.1; 120.5; 125.1; 125.2; 125.3; 128.4; 128.5; 128.6; 129.1, 129.2; 129.3, 129.9; 130.0; 135.5, 135.6, 137.2, 140.6, 140.7, 164.2.
[0295] NMR spektri pokazuju nekad dvostruke setove signala (rotameri). LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 364.2, Rt= 3.2 min.
Primer br. 14
3-Benzil-8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 14, polarni dijastereomer)
11
[0296] Smeša 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il- 2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (polarni dijastereoizomer) (200 mg, 0.72 mmol) i kalijum terc-butilata (98 mg, 0.87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 ml) mešana je u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja benzil bromida (149 mg, 104 µl, 0.87 mmol) i mešanje je nastavljeno dodatna 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) 1 % amonijakom (25 % u H2O). S obzirom na to da je dobijeni proizvod (155 mg) još uvek sadržao nečistoće, on je ponovo prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) 1 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 14 (polarni dijastereoizomer)
[0297]
Prinos: 120 mg (45 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.43 (ddd, 2H, J = 3.7, 9.1, 13.1 Hz); 1.64-1.73 (m, 2H); 1.83-1.95 (m, 2H); 1.97-2.05 (m, 2H); 2.05 (s, 6H); 2.24 (s, 2H); 3.07 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 6.83 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.04 (dd, 1H, J = 3.6, 5.1 Hz); 7.21-7.25 (m, 3H); 7.27-7.36 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.6; 32.7; 35.4; 38.0; 44.3; 46.5; 57.2; 59.3; 123.5; 124.9; 126.3; 127.6; 128.2; 128.7; 136.5; 173.6.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 369.3, Rt= 2.5 min.
Primer br. 15
3-Benzil-8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 15, ne-polarni dijastereomer)
[0298] Smeša 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (ne-polarni dijastereoizomer) (135 mg, 0.49 mmol) i kalijum terc-butilata (66 mg, 0.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja benzil bromida (101 mg, 70 µl, 0.59 mmol) i mešanje je nastavljeno dodatna 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (50 ml) i isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod je preišćen pomoću „flash“ hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) 1 % amonijakom (25 % u H2O).
12
Primer br. 15 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0299]
Prinos: 113 mg (62 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35-1.43 (m, 2H); 1.67-1.76 (m, 2H); 1.92-2.06 (m, 4H); 2.09 (s, 6H); 2.39 (s, 2H); 2.92 (s, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.80 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.00 (dd, 1H, J = 3.5, 5.1 Hz); 7.16-7.22 (m, 3H); 7.24-7.32 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3): 32.6; 32.7; 35.5; 38.1; 43.5; 46.5; 57.9; 59.6; 123.5; 125.0; 126.2; 127.5; 128.1; 128.6; 136.4; 142.6; 173.7.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 324.2 (100 %) i [M+H]<+>= 369.3 (65 %), Rt= 2.9 min.
Primer br. 16
[3-Benzil-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-dimetilamin (Primer br. 16, polarni dijastereomer)
[0300] Benzaldehid (99 mg, 95 µl, 0.9 mmol), sirćetna kiselina (720 µl) i natrijum cijanoborohidrid (204 mg, 3.2 mmol) su dodavani uzastopno u rastvor dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (polarni dijastereomer) (200 mg, 0.72 mmol) u apsolutnom metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor kalijum bikarbonata (30 ml) je zatim dodat u reakcionu smešu i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom / 2-propanolom (4:1) (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (248 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa metanolom koji je sadržao 1 % amonijak (25 % u H2O).
Primer br. 16 (polarni dijastereoizomer)
[0301]
Prinos: 139 mg (52 %), bezbojno visokozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.39 (ddd, J = 13.5, 10.4, 3.4 Hz, 2H); 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 1.64-1.70 (m, 4H); 1.73-1.85 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 2.39 (s, 2H); 2.46 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.57 (s, 2H); 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 6.67 (td, J = 3.1, 1.0 Hz, 1H); 7.20-7.24 (m, 1H); 7.27-7.33 (m, 4H).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.3; 33.6; 35.0; 38.2; 41.0; 53.7; 59.8; 60.8; 76.8; 77.5; 124.3; 124.9; 126.7; 128.1; 128.7; 137.5; 139.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 369.2, Rt= 1.8 min.
Primer br. 17
[8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-fenilmetanon (Primer br.
17, polarni dijastereomer)
[0302] Benzoil hlorid (121 mg, 99 µl, 0.86 mmol) je dodat u rastvor dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amina (polarni dijastereomer) (200 mg, 0.72 mmol) i trietilamina (110 mg, 152 µl, 1.1 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podešena do pH 9-10 sa 1 M rastvorom kalijum karbonatom i mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene, vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml) i kombinoavne organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (289 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 mm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (4:1).
Primer br. 17 (polarni dijastereoizomer)
[0303]
Prinos: 197 mg (72 %), žuto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35-1.49 (m, 2H); 1.57-1.62 (m, 2H); 1.65 (t, J = 7.4 Hz, 1.4H); 1.70 (t, J = 7.1 Hz, 2.6H); 1.87-2.03 (m, 2H); 2.05 (s, 4H); 2.14 (s, 2H); 2.47 (s, 3H); 3.31 (s, 1.3H); 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 0.7H); 3.55 (s, 0.7H); 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 1.3H); 6.60 (d, J = 3.4 Hz, 0.7H); 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H); 6.67 (d, J = 1.0 Hz, 0.7H); 6.68 (d, J = 1.0 Hz, 0.3H); 7.37-7.41 (m, 3H); 7.47-7.50 (m, 2H). Neki H signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.3; 30.8; 31.5; 32.7; 33.1; 35.9, 38.0; 38.1; 40.3; 42.1; 44.4; 47.8; 58.9; 60.4; 124.4; 124.5; 125.0; 125.2; 127.0; 127.1, 127.9; 128.2; 128.4; 129.7; 129.9; 137.0; 137.8; 138.0; 169.9; 170.0. Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 383.2, Rt= 3.1 min.
Primer br. 33
[8-(Dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-(1H-imidazol-1-il)-metanon (Primer br. 33, polarni dijastereomer)
[0304] Karbonildiimidazol (487 mg, 3 mmol) je dodat u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (250 mg, 242 µl, 2.5 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (Primer br.21) (397 mg, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je dodat u ovo i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i. vac., 1 M rastvor kalijum karbonata (20 ml) je dodat u ostatak i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen pomoćiu „flash“ hromatografije (38 g, 20 x 2.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (1:1) 1 % sirćetna kiselina.
Primer br. 33 (polarni dijastereoizomer)
[0305]
Prinos: 250 mg (47 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.38-1.49 (2 H, m); 1.66-1.75 (2 H, m); 2.03 (6 H, s); 2.09-2.18 (2 H, m); 2.24 (6 H, s); 2.27-2.34 (2 H, m); 2.35 (2 H, s); 3.58 (2 H, s); 3.67 (2 H, t, J = 7.2 Hz); 6.97 (1 H, dd, J = 3.6 i 1.1 Hz); 7.08-7.11 (2 H, m); 7.12-7.19 (2 H, m); 7.22-7.27 (2 H, m); 7.36 (1 H, dd, J = 5.1 i 1.0 Hz); 7.40 (1 H, s); 8.11 (1 H, s); 10.45 (2 H, br s).
<13>C-NMR (CDCl3): 21.3; 31.1; 31.2; 37.4; 46.7; 56.1; 65.1; 117.9; 127.4; 127.6; 128.4; 129.0; 136.5; 137.1; 149.4; 176.6.
[0306] Supstanca sadrži jedan molarni ekvivalent imidazola.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 314.3 (100 %), Rt= 2.1 min.
Primer br. 46
Korak 1: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
[0307] Rastvor supstance D (jednačina 1) (1.4 g, 6.6 mmol), i kalijum terc-butanolata (892 mg, 7.95 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) je mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i zatim je dodat benzil bromid (1.36 g, 950 µl, 7.95 mmol). Posle 4 časa na sobnoj
12
temperaturi reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 ml) i isprana vodom (3 x 40 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac.
Prinos: 1.94 g (97 %), braon ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.44-1.65 (4 H, m); 1.83-1.95 (4 H, m); 2.00-2.09 (2 H, m); 3.14 (2 H, dd, J = 6.6 i 7.3 Hz); 3.92-3.97 (4 H, m); 4.45 (2 H, s); 7.17-7.23 (2 H, m); 7.26-7.35 (3 H, m).
Korak 2: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan
[0308] Rastvor 10-benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (1.94 g, 6.43 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodat je u suspenziju litijum aluminijum hidrida (962 mg, 25.7 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, dodati su voda (1 ml), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (3 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz natrijum sulfat i ostatak je ispran tetrahidrofuranom (20 ml). Filtrat je koncentrovan, i sušen i. vac.
Prinos: 1.80 g (97 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.54-1.65 (10 H, m); 2.36 (2 H, s); 2.56 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.56 (2 H, s); 3.91 (4 H, m); 7.18-7.36 (5 H, m).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 288.3, Rt= 2.1 min.
Korak 3: 2-Benzil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-on
[0309] Rastvor 10-benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekana (1.80 g, 6.2 mmol) u 1 M sumpornoj kiselini (60 ml) je mešan u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ispran sa dietil etrom (2 x 25 ml), napravljen alkalnim (pH ~9) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 25 ml). Kombinovane organske metilen hloridne faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 1.10 g (73 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.78 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.87 (4 H, t, J = 6.9 Hz); 2.25-2.40 (4 H, m); 2.49 (2 H, s); 2.67 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.62 (2 H, s); 7.22-7.35 (5 H, m).
Korak 4: 2-Benzil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0310] 4 N hlorovodonična kiselina (1.35 ml, 5.4 mmol) i zatim rastvor 2-benzil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-ona (1.10 g, 4.5 mmol) u metanolu (10 ml) i tetrahidrofuranu (4 ml) dodati su u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (2.3 ml, 18.1 mmol), hlađen do 0°C. Kalijum cijanid (586 mg, 9 mmol) je dodat u ovu smešu i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja vode (30 ml) smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovani organski eksrakti su sušeni preko mnatrijum sulfata i koncentrovani. Prinos: 1.27 g (95 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3):1.53-1.79 (8 H, m); 2.00-2.09 (2 H, m); 2.31 (1 H, m); 2.32 (3 H, s); 2.35 (3 H, s); 2.36-2.37 (1 H, m); 2.55-2.61 (2 H, m); 3.56 (2 H, s); 7.20-7.26 (1 H, m); 7.28-7.32 (4 H, m).
Korak 5: (3-Benzil-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin (Primer br. 46, nepolarni dijastereomer)
[0311] 1 M rastvor 2-tienil litijuma u tetrahidrofuranu (15 ml, 15 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 2-benzil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.50 g, 5 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml) na 0°C pod argonom. Reakcioni rastvor je mešan u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi i zatim je zagrevan u trajanju od 2 časa pod refluksom. 20 % rastvor amonijum hlorida (20 ml) je zatim dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak je apsorbovan u tetrahidrofuranu (5 ml), dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ispran dietil etrom (20 ml), učinjen alkalnim (pH ~ 9-10) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (1.25 g) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (80 g, 20 x 4 cm) sa metilen hloridom / metanolom / amonijakom (25 % u H2O) (100 : 5 : 0.2). Nečisti ne-polarni dijastereoizomer (360 mg) je prečišćen ponovo pomoću „flash“ hromatografije (30 g, 21 x 2.5 cm) sa metanolom i 0.5 % amonijakom (25 % u H2O).
[0312] Izolacija poznatog polarnog dijastereoizomera nije izvedena.
Primer br. 46 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0313]
Prinos: 225 mg (12 %) braon ulje
12
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35-1.45 (2 H, m); 1.61- 1.72 (4 H, m); 1.85-2.00 (2 H, m); 2.01-2.13 (2 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.23 (2 H, s); 2.59 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.53 (2 H, s); 6.82 (1 H, dd, J = 3.5 i 1.0 Hz); 7.01 (1 H, dd, J = 5.1 i 3.5 Hz); 7.17-7.30 (6 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 33.5; 34.3; 38.2; 41.0; 54.1; 59.8; 60.7; 66.9; 123.2; 125.0; 126.1; 126.7; 128.1; 128.6; 139.5.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 355.4, Rt= 2.0 min.
Primer br. 58
Korak 1: 8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-4-on
[0314] Suspenzija 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (1.76 g, 7.9 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (75 ml) lagano je ukapavnjem dodavana u 0.5 M suspenziju 5-hloro-2-tienilmagnezijum bromida (5.29 g, 48 ml, 23.9 mmol) u tetrahidrofuranu pod argonom, formiran je bistar rastvor. Rastvor je zatim mešan preko noći na 50 ºC. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (100 ml) tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 50 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.45 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / metanolom (97:3).
Prinos: 1.47 g (59 %), žuta čvrsta supstanca.
Tačka topljenja: 198-201 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.28-1.34 (2 H, m); 1.61-1.68 (2 H, m); 2.01 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.12 (6 H, s); 2.17 (2 H, dt, J = 13.1 i 3.1 Hz), 2.32-2.40 (2 H, m); 3.28-3.32 (2 H, m); 5.90 (1 H, br s); 6.60 (1 H, d, J = 3.8 Hz); 6.83 (1 H, d, J = 3.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 27.9; 31.5; 32.7; 37.9; 38.7; 43.1; 58.9; 123.1; 125.2, 127.4; 144.4; 182.4. LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 268.2, Rt= 2.6 min.
Korak 2: [8-(5-Hloro-2-tiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamin
[0315] 2 M rastvor bor-dimetil sulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu (6.42 ml, 12.8 mmol) je dodat u rastvor 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-4-ona (1.34 g, 4.3 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa pod refluksom i preko noći na 50ºC. S obzirom na to da reakcija još uvek nije bila završena, ista količina 2 M bor-dimetil sulfidnog kompleksa je ponovo dodata i smeša je mešana u trajanju od
12
dodatnih 6 časova pod refluksom i tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Voda (100 ml) je dodata u reakcioni rastvor i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Toluen, metanol i metilen hlorid (po 3 x 30 ml) su dodavani redom u ostatak i smeša je ponovo koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je reagovao dalje bez prečišćavanja.
Prinos: 1.95 g (151 %), viskozno žuto ulje
[0316]<1>H-NMR spektar pokazuje sve očekivane signale.
LC-MS: m/z: [MH-HNMe2]<+>= 254.3, Rt= 2.7 min.
[0317] Sadržaj proizvoda je maksimalno 66 %.
Korak 3: (E)-1-[8-(5-Hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dec-2-il]-3-fenilpropenon (Primer 58, dijastereomer)
[0318] Cinamil hlorid (268 mg, 1.6 mmol) je dodat u rastvor [8-(5-hloro-2-tiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamina (400 mg sirovog proizvoda, maks. 0.9 mmol) i trietilamina (203 mg, 279 µl, 2.0 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (30 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. S obzirom na to da reakcija nije još uvek bila završena, ista količina trietilamina i cinamil hlorida je ponovo dodata i smeša je mešana dodatna 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podešena do pH 9-10 sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (800 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 µm, 38 g, 20 x 2.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (97:3) koji je sadržao 1 % amonijak (25 % u vodi).
Primer br. 58 (dijastereoizomer)
[0319]
Prinos: 220 mg (58 %), žuta pena.
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.38-1.49 (2 H, m); 1.66-1.73 (3 H, m); 1.78 (1 H, t, J = 7.2 Hz); 1.85-2.02 (4 H, m); 2.11 (4 H, s); 2.13 (2 H, s); 3.50 (2 H, d, J = 7.1 Hz); 3.62 (1.3 H, d, J = 7.2 Hz); 3.67 (0.7 H, d, J = 7.2 Hz); 6.59-6.63 (1 H, m); 6.69-6.74 (1 H, m); 6.82-6.87 (1 H, m); 7.35-7.39 (3 H, m); 7.51-7.55 (2 H, m); 7.67-7.72 (1 H, m).
12
<13>C-NMR (DMSO-d6): 27.9; 31.1; 31.5; 32.5; 32.7; 33.1; 35.6; 37.2; 37.9; 38.1; 38.6; 40.0; 42.1; 44.4; 45.0; 118.4; 118.6; 125.4; 125.6; 127.8; 128.8; 129.5; 129.6; 135.3; 135.4; 141.9; 164.9. Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri).
LC-MS: m/z: [MH-NHMe2]<+>= 384.3, Rt= 3.3 min.
Primer br.61
Korak 1: terc-butil estar 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
[0320] 2.5 M rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.2 ml, 5.5 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 79) (1.55 g, 4.3 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (100 ml) u temeljno zagrejanom aparatu na -78ºC pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 30 min na ovoj temperaturi. Rastvor je postao žute boje. Rastvor N-benzensulfonil-N-fluorobenzensulfonamida (1.74 g, 5.5 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (50 ml) je dodavan ukapavanjem u ovo i smeša je zatim zagrevana lagano do sobne temperature i dalje mešana u trajanju od 18 časova na ovoj temperaturi. Rastvor je postao crvene boje. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) tetrahidrofuran je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 30 ml) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.50 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 μm, 100 g, 20 x 4.0 cm) sa etil acetatom / izopropanolom (99:1). Prinos: ne može se odrediti jer su dobijene različite mešane frakcije različite čistoće, narandžasto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m); 1.46 (9 H, s); 1.57-1.66 (4 H, m); 1.78-1.97 (4 H, m); 2.11 (2 H, s); 2.13 (4 H, s); 3.18 (0.7 H, s); 3.22 (1.3 H, s); 3.32 (0.7 H, t, J = 7.1 Hz); 3.37 (1.3 H, t, J = 7.1 Hz); 6.35-6.40 (1 H, m); 6.42 (1 H, t, J = 3.5 Hz).
<13>C-NMR (DMSO-d6): 28.6; 31.3; 32.1; 32.9; 36.6; 37.0; 38.1; 40.7; 41.5, 44.0; 44.4; 55.6, 60.2; 79.1; 106.3; 121.3; 154.8; 162.5; 165.4.
[0321] Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri). Iz ovog razloga, takođe nisu određene C-F kuplujuće konstante.
LC-MS: m/z: [MH-NHMe2]<+>= 383.4, Rt= 3.3 min.
12
Korak 2: [8-(5-Fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamin
[0322] Trifluorosirćetna kiselina (15 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (1.35 g, maks. 3.5 mmol, neznatno kzagađen) u apsolutnom metilen hloridu (60 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom i metilen hlorid (50 ml) je dodat u ostatak. Dobijeni rastvor je ispran zasićenim rastvorom kalijum bikarbonata (3 x 30 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je reagovao dalje bez prečišćavanja.
Prinos: 738 mg (sirovi proizvod), narandžasto viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.43 (2 H, ddd, J = 13.1, 8.1 i 4.9 Hz); 1.61 (2 H, t, J = 7.3 Hz); 1.68-1.74 (2 H, m); 1.86-1.99 (4 H, m); 2.10 (6 H, s); 2.88 (2 H, s); 3.09 (2 H, t, J = 7.3 Hz); 5.02 (1 H, br. s); 6.38 (1 H, dd, J = 4.0 i 1.7 Hz); 6.42 (1 H, dd, J = 4.0 i 3.1 Hz).
Korak 3: (E)-1-[8-(Dimetilamino)-8-(5-fluorotiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 61, polarni dijastereomer)
[0323] Cinamil hlorid (170 mg, 1.0 mmol) je dodat u rastvor [8-(5-fluorotiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dec-8-il]-dimetilamina (240 mg, 0.8 mmol, sirovi proizvod) i trietilamina (129 mg, 177 µl, 1.3 mmol) u apsolutnom metilen hloridu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim podešena do pH 9-10 sa 1 M rastvorom kalijum karbonata i mešana u trajanju od 15 min. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (354 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na sferičnom silika gelu (PharmPrep 60 CC, 40-63 µm, 18 g, 20 x 2.0 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Primer br. 61 (polarni dijastereoizomer)
[0324]
Prinos: 190 mg (54 %), bleda čvrsta pena.
Tačka topljenja: 61-63 °C
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.38-1.49 (2 H, m); 1.67-1.71 (3 H, m); 1.78 (1 H, t, J = 7.2 Hz); 1.84-2.02 (4 H, m); 2.12 (3 H, s); 2.13 (3 H, s); 3.50 (1 H, s); 3.51 (1 H, s); 3.63 (1 H, t, J = 7.1 Hz); 3.68
12
(1 H, t, J = 7.1 Hz); 6.39 (1 H, ddd, J = 12.9, 4.0 i 1.7 Hz); 6.43-6.45 (1 H, m); 6.72 (1 H, dd, J = 15.5 i 4.2 Hz); 7.33-7.41 (3 H, m); 7.51-7.55 (2 H, m); 7.70 (1 H, dd, J = 15.5 i 5.4 Hz).
<13>C-NMR (DMSO-d6): 31.09; 31.15; 32.2; 32.5; 32.9; 35.6; 37.2; 37.90; 37.94; 38.06; 38.08; 40.1; 42.1; 42.2; 44.4; 45.0; 55.6; 56.3; 60.1; 60.2; 106.1; 106.2; 106.4; 106.5, 118.4; 118.6; 121.1; 121.4; 127.32; 127.34; 127.8; 127.9; 128.8; 129.2; 129.5; 129.6; 131.9; 133.2; 135.3; 135.4; 141.8; 141.9; 162.5; 164.88; 164.92; 165.4.
[0325] Neki C signali su udvostručeni zbog amidne strukture (rotameri). Iz ovog razloga, takođe nisu određene C-F kuplujuće konstante.
LC-MS: m/z: [MH-NHMe2]<+>= 368.3, Rt= 3.2 min.
Primer br. 67
Korak 1: 8-Ciklopent-1-enil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
[0326] Rastvor ciklopentenilmagnezijum bromida (maksimalno 17 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 8-(dimetilamino)-1-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (958 mg, 4.32 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do 60°C i mešana u trajanju od 1 časa na ovoj temperatrui. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (25 ml) i voda (20 ml) dodati su u suspenziju, uz hlađenje ledom. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak (900 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (85 g, 4.0 x 20 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 527 mg (46 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.18-1.26 (2 H, m); 1.31-1.41 (2 H, m); 1.75-1.85 (2 H, m); 1.97 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 2.01-2.10 (2 H, m); 2.11-2.20 (2 H, m); 2.18 (6 H, s); 2.22-2.36 (4 H, m); 3.25-3.30 (2 H, m); 5.44 (1 H, m); 6.38 (1 H, br s).
<13>C-NMR (CDCl3): 23.6; 28.2; 29.1; 31.9; 32.9; 34.0; 38.3; 38.6; 38.8; 43.2; 56.9; 125.8; 146.0; 183.2.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 263.4, Rt= 2.3 min.
Korak 2: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
1
[0327] 5 % rodijum na aluminijum oksidu (960 mg, 0.47 mmol) je dodat u rastvor 8-ciklopent-1-enil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (2.5 g, 9.5 mmol) u anhidrovanom metanolu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa pod pritiskom vodonika od 2 bara. Metanol (20 ml) je ponovo dodat us mešu i smeša je mešana u trajanju od dodatna 2 časa pod pritiskom vodonika od 2 bara. S obzirom na to da edukt još uvek nije reagovao, reakciona smeša je razblažena metanolom (110 ml), 5 % rodijum na aluminijum oksidu (1.92 g, 0.95 mmol) je ponovo dodat i hidrogenizacija je izvedena u trajanju od 20 časova pod pritiskom vodonika od 4 bara. Suspenzija je filtrirana kroz celit, ostatak je ispran metanolom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je podeljen između etil acetata i 10 % rastvora limunske kiseline (po 40 ml). Organska faza je isprana sa 10 % rastvorom limunske kiseline (3 x 80 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (85 g, 20 x 4.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 757 mg (30 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3):1.14 (2 H, dd, J = 11.8 i 1.2 Hz); 1.20-1.34 (4 H, m); 1.40-1.63 (6 H, m); 1.73 (2 H, dd, J = 14.9 i 2.8 Hz); 1.98-2.14 (5 H, m); 2.28 (6 H, s); 3.29-3.30 (2 H, m); 6.20 (1 H, s).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.0; 26.5; 27.3; 28.3; 31.9; 37.9; 38.9; 44.2; 44.4; 57.4; 183.4.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 265.4.4, Rt = 2.2 min.
Korak 3: 8-Ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-on
[0328] Rastvor 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (758 mg, 2.8 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) ukapavanjem je dodavan u suspenziju litijum aluminijum hidrida (542 mg, 14.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 4 časa na 50ºC. Voda (560 μl), 1 M rastvor natrijum hidroksida (1.1 ml) i ponovo voda (1.1 ml) su dodati u smešu, uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz natrijum sulfat. Ostatak je ispran tetrahidrofuranom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 689 mg (96 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11-1.20 (2 H, m); 1.22-1.36 (4 H, m); 1.40-1.70 (12 H, m); 1.98 (1 H, br s); 2.05 (1 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.61 (2 H, s); 2.93 (2 H, t, J = 7.0 Hz). LC-MS: [M+H]+: m/z = 251.4, Rt= 0.3 min.
1 1
Korak 4: (8-Ciklopentil-8-dimetilamino-3- azaspiro[4.5]dekan-3-ilfenilmetanon (Primer br. 67, dijastereomer)
[0329] Benzoil hlorid (231 mg, 189 µl, 1.64 mmol) je dodat u rastvor 8-ciklopentil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-1-ona (345 mg, 1.37 mmol) i trietilamina (207 mg, 284 µl, 2.05 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (12 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. 25 % rastvor kalijum karbonata (13 ml) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od 15 min na sobnoj temperaturi. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 15 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ostatak je apsorbovan u dietil etru (20 ml) i rastvor je ekstrahovan sa 10 % rastvorom mravlje kiseline (3 x 40 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Primer br. 67 (dijastereoizomer)
[0330]
Prinos: 460 mg (94 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.11-1.39 (6 H, m); 1.40-1.86 (12 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.20 (4 H, s); 2.28 (2 H, s); 3.17 (1.3 H, s); 3.41 (0.7 H, s); 3.47 (0.6 H, t, J = 7.0 Hz); 3.71 (1.4 H, t, J = 7.3 Hz); 7.35-7.41 (3 H, m); 7.45-7.52 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.1; 26.9; 27.0; 28.4; 29.2; 30.0; 32.0; 33.9; 37.7; 37.9; 40.9; 42.7; 44.0; 44.3; 44.9; 48.2; 57.8; 57.9; 59.5; 62.9; 127.0; 128.2; 129.5; 137.3; 169.8.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 355.4, Rt= 2.9 min.
Primer br. 69 i Primer br. 70
Korak 1: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-on
[0331] Rastvor supstance D (jednačina 1) (1.4 g, 6.6 mmol) i kalijum terc-butanolata (892 mg, 7.95 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) je mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i zatim je dodat benzil bromid (1.36 g, 950 µl, 7.95 mmol). Posle 4 časa na sobnoj temperaturi reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 ml) i isprana vodom (3 x 40 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac.
1 2
Prinos: 1.94 g (97 %), braon ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.44-1.65 (4 H, m); 1.83-1.95 (4 H, m); 2.00-2.09 (2 H, m); 3.14 (2 H, dd, J = 6.6 i 7.3 Hz); 3.92-3.97 (4 H, m); 4.45 (2 H, s); 7.17-7.23 (2 H, m); 7.26-7.35 (3 H, m).
Korak 2: 10-Benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan
[0332] Rastvor 10-benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-9-ona (1.94 g, 6.43 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodat je u susupenziju litijum aluminijum hidrida (962 mg, 25.7 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na 60°C. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, dodati su voda (1 ml), 1 N rastvor natrijum hidroksida (1 ml) i ponovo voda (3 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz natrijum sulfat i ostatak je ispran tetrahidrofuranom (20 ml). Filtrat je koncentrovan i sušen i. vac.
Prinos: 1.80 g (97 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.54-1.65 (10 H, m); 2.36 (2 H, s); 2.56 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.56 (2 H, s); 3.91 (4 H, m); 7.18-7.36 (5 H, m).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 288.3, Rt= 2.1 min.
Korak 3: 2-Benzil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-on
[0333] Rastvor 10-benzil-1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekana (1.80 g, 6.2 mmol) u 1 M sumpornoj kiselini (60 ml) je mešan u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim ispran dietil etrom (2 x 25 ml), napravljen alkalnim (pH ~9) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa metilen hloridom (3 x 25 ml). Kombinovane organske metilen hloridne faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 1.10 g (73 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.78 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.87 (4 H, t, J = 6.9 Hz); 2.25-2.40 (4 H, m); 2.49 (2 H, s); 2.67 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.62 (2 H, s); 7.22-7.35 (5 H, m).
Korak 4: 2-Benzil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0334] 4 N hlorovodonična kiselina (1.35 ml, 5.4 mmol) i zatim rastvor 2-benzil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-ona (1.10 g, 4.5 mmol) u metanolu (10 ml) i tetrahidrofuranu (4 ml) dodati su u 40 % vodeni rastvor dimetilamina (2.3 ml, 18.1 mmol), ohlađen do 0°C. Kalijum cijanid (586 mg, 9 mmol) je dodat u ovu smešu i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj
1
temperaturi. Posle dodavanja vode (30 ml), smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani.
Prinos: 1.27 g (95 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3):1.53-1.79 (8 H, m); 2.00-2.09 (2 H, m); 2.31 (1 H, m); 2.32 (3 H, s); 2.35 (3 H, s); 2.36-2.37 (1 H, m); 2.55-2.61 (2 H, m); 3.56 (2 H, s); 7.20-7.26 (1 H, m); 7.28-7.32 (4 H, m).
Korak 5: [3-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-fenilmetanon (Primer br. 69, ne-polarni dijastereomer i Primer br. 70, polarni dijastereomer)
[0335] 1.8 M rastvor fenil litijuma u di-n-butil etru (2.1 ml, 3.78 mmol) dodavan je ukapavanjem u rastvor 2-benzil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (927 mg, 3.1 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (8 ml) na 0°C pod argonom. Reakcioni rastvor je lagano zagrevan do sobne temperature i zatim mešan u trajanju od 20 časova. Zatim, dodata je 2 M hlorovodonična kiselina (5.5 ml) na 0°C, smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi, dodata je voda (5 ml) i smeša je učinjena alkalnom (pH ~ 9-10) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (60 g, silika gel PharmPrep 60 CC, 13 x 4 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (1:4) i 0.5 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 69 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0336]
Prinos: 40 mg (3 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.24-1.31 (2 H, m); 1.45 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.47-1.56 (4 H, m); 1.97-2.04 (2 H, m); 2.23 (6 H, s); 2.37 (2 H, s); 2.45 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 3.54 (2 H, s); 7.14-7.34 (7 H, m); 7.37-7.43 (1 H, m); 8.14-8.16 (1 H, m); 8.16-8.18 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 25.5; 35.0; 38.4; 39.7; 41.4; 52.9; 60.5; 63.5; 69.0; 126.9; 127.8; 128.2; 128.6; 129.5; 131.5; 138.1; 203.9.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 377.4, Rt= 2.0 min.
Primer br. 70 (polarni dijastereoizomer)
[0337]
1 4
Prinos: 40 mg (3 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.25-1.35 (2 H, m); 1.47-1.55 (2 H, m); 1.62-1.72 (4 H, m); 2.02-2.10 (2 H, m); 2.22 (2 H, s); 2.32 (6 h, s); 2.58 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 3.53 (2 H, s); 7.18-7.38 (7 H, m); 7.43-7.48 (1 H, m); 8.19-8.24 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 42.7; 34.5; 34.7; 38.4; 41.2; 54.2; 60.5; 68.7; 69.2; 126.9; 127.8; 128.2; 128.7; 129.5; 131.5; 138.0; 203.9.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 377.4, Rt= 2.3 min.
Primer br. 71 i Primer br. 72
[3-Benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-tiofen-2-ilmetanon (Primer br. 71, nepolarni dijastereomer i Primer br. 72, polarni dijastereomer)
[0338] 1 M rastvor 2-tienil litijuma u tetrahidrofuranu (9.7 ml, 9.68 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 2-benzil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (Primer br. 178, Korak 4) (2.4 g, 8.1 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (24 ml) na 0°C pod argonom. Reakcioni rastvor je lagano zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 20 časova. Zatim je dodata 2 M hlorovodonična kiselina (20 ml) na 0°C, smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi i zatim je smeša napravljena alkalnom (pH ~ 9-10) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. S obzirom na hidroliza imina nije bila završena, 2 M hlorovodonična kiselina je dodata u ostatak (2.8 g) i smeša je mešana u trajanju od 48 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim isprana dietil etrom (10 ml), napravljena alkalnom (pH ~ 9-10) sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 25 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (2 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 26 x 5 cm) sa etil acetatom /cikloheksanom (1:2) i 0.5 % amonijakom (25 % u H2O). Nečisti polarni dijastereoizomer (170 mg) je ponovo prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (16 g, 20 x 2 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (1:2) i 0.5 % amonijakom (25 % u H2O).
Primer br. 71 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0339]
Prinos: 170 mg (6 %), žućkasto ulje
1
<1>H-NMR (CDCl3): 1.52-1.65 (8 H, m); 1.94- 2.02 (2 H, m); 2.20-2.31 (6 H, m); 2.44 (2 H, s); 2.53 (2 H, t, J = 7.0 Hz); 3.61 (2 H, s); 7.04 (1 H, t, J = 4.3 Hz); 7.27-7.38 (5 H, m); 7.45 (1 H, d, J = 5.0 Hz); 7.93 (1 H, d, J = 3.2 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 26.0; 34.9; 38.5; 39.7; 41.3; 53.0; 60.5; 63.4; 68.1; 126.5; 126.9; 128.2, 128.6, 133.5; 133.8; 138.4; 197.9.
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 383.3, Rt= 2.3 min.
Primer br. 72 (polarni dijastereoizomer)
[0340]
Prinos: 140 mg (4 %), žućkasto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.50-1.72 (8 H, m); 1.93-2.00 (2 H, m); 2.27 (2 H, m); 2.29 (6 H, s); 2.59 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 3.54 (2 H, s); 7.03 (1 H, dd, J = 5.0 Hz); 7.18-7.33 (5 H, m); 7.45 (1 H, br dd, J = 5.0 i 1.0 Hz); 7.91 (1 H, br dd, J = 3.8 i 1.1 Hz).
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 377.4, Rt= 2.3 min.
Primer br. 73
Korak 1: etil estar 2-[4-(Azetidin-1-il)-4-(2-tienil)cikloheksilidene]-sirćetne kiseline
[0341] Kalijum terc-butilat (2.82 g, 25.1 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (5.60 g, 4.8 ml, 25.1 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 4-(azetidin-1-il)-4-(tiofen-2-il)cikloheksanona (3.96 g, 16.8 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (60 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (80 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom. Prinos: 4.79 g (93 %), braonkasto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.76-1.85 (m, 2H); 1.87-2.02 (m, 4H); 2.12-2.20 (m, 1H); 2.44-2.57 (m, 1H); 2.89-3.05 (m, 2H); 3.11 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.61 (br s, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 3.5 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz); 7.25-7.28 (m, 1H, preklopljen sa CDCl3signalom).
1
Korak 2: etil estar 2-[4-(Azetidin-1-il)-1- (nitrometil)-4-(2-tienil)cikloheksil]-sirćetne kiseline
[0342] Nitrometan (1.24 g, 1.09 ml, 20.3 mmol) je dodat u smešu etil estra 2-[4-(azetidin-1-il)-4-(2-tienil)cikloheksiliden]-sirćetne kiseline (4.79 g, 15.7 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (5.43 g, 17.2 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70ºC i 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod (12.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / cikloheksanom (9:1).
Prinos: 4.18 g (74 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10-1.24 (m, 3H); 1.37-1.47 (m, 2H); 1.63-1.86 (m, 8H); 2.42 i 2.46 (2 s, 2H); 2.92-2.99 (m, 4H); 3.98-4.05 (m, 2H); 4.68 i 4.69 (2 s, 2H); 6.96 (dt, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.09-7.12 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H, J = 5.1, 1.0 Hz).
[0343] Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 2:3.
Korak 3: 8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on
[0344] Rastvor etil estra 2-[4-(azetidin-1-il)-1-(nitrometil)-4-(2-tienil)cikloheksil]-sirćetne kiseline (3.90 g, 10.7 mmol) u etanolu (100 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (2.84 g, 53 mmol), amonijum hlorida (14.2 g, 265 mmol) i vode (10 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC. Smeša je filtrirana i ostatak je ispran etanolom. Filtrat je napravljen alkalnim dodavanjem 5 % rastvora natrijum bikarbonata (8 ml) i zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (6.30 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Izolovana smeša nepolarnog i polarnog dijastereoizomera (1.60 g) je prečišćena pomoću hgromatografije pod srednjim pritiskom pod 8-10 bara na PuriFlash kertridžu (PF-15SIHP, 40 g, 15 μm) i 2 PuriFlash kertridžima (PF-15SIHP, 120 g, 15 μm) sa metilen hloridom / izopropanolom (9:1) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Nepolarni dijastereoizomer
[0345]
Prinos: 504 mg (16 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 180-183 ºC
1
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.31-1.40 (m, 2H); 1.63-1.77 (m, 8H); 2.02 (s, 2H); 2.93 (s, 2H); 2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 3.5 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 8.6, 3.5 Hz); 7.41 (br s, 1H); 7.46 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
Polarni dijastereoizomer
[0346]
Prinos: 772 mg (25 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 170-172 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.30-1.40 (m, 2H); 1.62-1.82 (m, 8H); 1.93 (s, 2H); 2.96 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 3.03 (s, 2H); 6.95 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, 1.1 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.45 (br s, 1H); 7.46 (dd, 2H, J = 5.1 Hz, 1.0 Hz).
Korak 4: 8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (polarni dijastereomer)
[0347] Rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (polarni dijastereoizomer) (765 mg, 2.63 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (500 mg, 13.1 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana na 60 ºC preko noći. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana u trajanju od jednog časa na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 696 mg (96 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.1, 9.4, 3.7 Hz); 1.40-1.46 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 8H); 2.75 (s, 2H); 2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 3.07 (t, 4H, J = 7.0 Hz); 6.88 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.09 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz).
Korak 5: (E)-1-[8-(Azetidin-1-il)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 73, polarni dijastereomer)
[0348] Trietilamin (94 mg, 129 µl, 0.93 mmol) i cinamil hlorid (122 mg, 0.73 mmol) su dodati u rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekana (polarni dijastereomer) (170 mg, 0.61 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i.
1
vac. Sirovi proizvod (271 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 73 (polarni dijastereoizomer)
[0349]
Prinos: 130 mg (52 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35-1.46 (m, 2H); 1.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 1.67-2.03 (m, 9H); 3.07 (dd, 4H, J = 14.7, 7.6 Hz); 3.50 i 3.52 (2 s, 2H); 3.60 i 3.65 (2 t, 2H, J = 7.2 Hz); 6.71 i 6.73 (2 d, 1H, J = 15.5 Hz); 6.87-6.89 (m, 1H); 7.08 i 7.11 (2 dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.26-7.31 (m, 1H); 7.32-7.42 (m, 3H); 7.49-7.57 (m, 2H); 7.69 i 7.70 (2 d, 1H, J = 15.5 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 16.0; 16.1; 30.9; 31.0; 31.7; 35.4; 36.7; 40.2; 42.3; 44.4; 45.0; 46.7; 46.8; 56.0; 56.6; 58.8; 59.0; 118.5; 118.6; 123.5; 123.7; 124.7; 125.1; 126.4; 126.6; 127.8; 127.9; 128.73; 128.75; 129.48; 129.53; 135.3; 135.4; 141.7; 164.8; 164.9.
[0350] NMR spektri nekada pokazuju udvostručene setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 407.4, Rt= 3.1 min.
Primer br.74
Korak 1: 8-(Azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan (nepolarni dijastereomer)
[0351] Rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (nepolarni dijastereoizomer) (504 mg, 1.73 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (330 mg, 8.65 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana preko noći na 60 ºC. Posle dodavanja vode (300 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (800 μl) i ponovo vode (800 μl) smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim je filtrirana kroz morski pesak. Filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 414 mg (87 %), ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.35 (ddd, 2H, J = 13.4, 9.9, 3.7 Hz); 1.56-1.64 (m, 3H); 1.70-1.93 (m, 8H); 2.55 (s, 2H); 2.94 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 3.08 (t, 4H, J = 7.1 Hz); 6.87 (dd, 1H, J = 3.5, 1.1 Hz); 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.27 (dd, 1H, J = 5.1, 1.1 Hz).
1
Korak 2: (E)-1-[8-(Azetidin-1-il)-8-tiofen-2- il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 74, ne-polarni dijastereomer)
[0352] Trietilamin (111 mg, 152 µl, 1.1 mmol) i cinamil hlorid (143 mg, 0.86 mmol) su dodati u rastvor 8-(azetidin-1-il)-8-(2-tienil)-3-azaspiro[4.5]dekana (ne-polarni dijastereomer) (200 mg, 0.72 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (330 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 74 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0353]
Prinos: 226 mg (77 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.38-1.48 (m, 2H); 1.62 (s, 1H); 1.68-1.88 (m, 8H); 1.92 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 3.09 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 2.7 Hz); 3.65 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 3.70 (t, 1H, J = 7.1 Hz); 6.63 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz); 6.71 (d, 0.5H, J = 15.5 Hz); 6.87 (dd, 1H, J = 8.9, 3.5 Hz); 7.06-7.11 (m, 1H); 7.26-7.39 (m, 4H); 7.47-7.54 (m, 2H); 7.66 (dd, 1H, J = 15.5, 7.4 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.9; 30.8; 30.85; 31.3; 40.2; 42.4; 44.6; 45.1; 46.7; 118.4; 118.7; 123.6; 126.5; 127.81; 127.83; 128.69; 128.75; 129.47; 129.5; 135.3; 135.4; 141.69; 141.74; 164.8.
[0354] NMR spektri nekada pokazuju udvostručene setove signala (rotameri). LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 407.3, Rt= 3.0 min.
Primer br.78
Korak 1: Etil estar (4-Azetidin-1-il-4-fenilcikloheksiliden)sirćetne kiseline
[0355] Kalijum terc-butilat (3.52 g, 31.4 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfonosirćetne kiseline (7.03 g, 6.2 ml, 31.4 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (30 ml) pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 4-(azetidin-1-il)-4-fenilcikloheksanona (4.81 g, 21 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (60 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (80 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 40 ml). Kombinovani organski ekstakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom.
14
Prinos: 6.30 g (100 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.65 (kvin, 2H, J = 7.0 Hz); 1.75-1.90 (m, 2H); 1.96-2.10 (m, 3H); 2.73-2.82 (m, 2H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.90 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 4.05 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 5.62 (s, 1H); 7.23-7.45 (m, 5H).
Korak 2: Etil estar (4-Azetidin-1-il-1-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline
[0356] Nitrometan (1.65 g, 1.45 ml, 27.1 mmol) je dodat u smešu etil estra (4-azetidin-1-il-4-fenilcikloheksiliden)sirćetne kiseline (6.30 g, 21 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (7.26 g, 23 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70ºC i 18 časova na 45ºC. S obzirom na to da reakcija nije završena, tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrat (2.42 g, 7.6 mmol) i nitrometan (550 mg, 483 μl, 9 mmol) su ponovo dodati i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 5 časova na 70ºC i u trajanju od 18 časova na 45ºC. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak (17.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (200 g, 20 x 5.7 cm) sa etil acetatom / metanolom (95:5).
Prinos: 4.92 g (65 %), braonkasto ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10 i 1.18 (2 t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.30-1.42 (m, 2H); 1.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.70-1.80 (m, 4H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.36 (s, 1H); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.95-4.08 (m, 2H); 4.63 i 4.73 (m, 2H); 7.26-7.45 (m, 5H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 361.4, Rt= 2.6 i 2.7 min.
[0357] Prisutna je dijastereoizomerna smeša u odnosu od 4:3.
Korak 3: 8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0358] Rastvor etil estra (4-azetidin-1-il-1-nitrometil-4-fenilcikloheksil)sirćetne kiseline (4.92 g, 13.5 mmol) u etanolu (130 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (3.58 g, 67 mmol), amonijum hlorida (17.9 g, 334 mmol) i vode (13 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 4 časa na 80ºC i preko noći na 65ºC. Smeša je filtrirana i ostatak na filteru je ispran etanolom. Filtrat je napravljen alkalnim dodavanjem 5 % rastvora natrijum bikarbonata (8 ml) i zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak (10.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi). Izolovana smeša nepolarnog i polarnog dijastereoizomera (1.80 g) je prečišćena pomoću “flash” hromatografije na dve kolone sa PharmPrep (40-63 μm, 200 g, 20 x 5.7 cm) i tako dobijene mešane frakcije (670 mg) su prečišćene na PuriFlash kertridžu (PF-15SIHP, 200 g, 15 μm) u svakom slučaju sa metilen hloridom / etanolom (95:5) i 1 % amonijakom (25 % u vodi).
Nepolarni dijastereoizomer
[0359]
Prinos: 719 mg (19 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 180-187 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.21-1.31 (m, 2H); 1.56-1.84 (m, 8H); 2.06 (s, 2H); 2.85 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 2.88 (s, 2H); 7.22-7.46 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 285.4, Rt= 1.9 min.
Polarni dijastereoizomer
[0360]
Prinos: 907 mg (24 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 150-155 ºC
<1>H-NMR (DMSO-d6): 1.20-1.33 (m, 2H); 1.58-1.87 (m, 8H); 1.88 (s, 2H); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.07 (s, 2H); 7.25-7.49 (m, 6H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 285.4, Rt= 1.8 min.
Korak 4: 8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan (polarni dijastereomer)
[0361] Rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (polarni dijastereoizomer) (892 mg, 3.14 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (80 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (599 mg, 15.7 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana na 60ºC preko noći. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana jedan čas na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 830 mg (98 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.12-1.22 (m, 2H); 1.23-1.30 (m, 2H); 1.52-1.66 (m, 4H); 1.70-1.81 (m, 3H); 2.53 (s, 2H); 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 2.82 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.34-3.42 (m, 2H); 7.24-7.34 (m, 3H); 7.37-7.43 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 271.4, Rt= 0.4 min.
Korak 5: (E)-1-[8-(Azetidin-1-il)-8-fenil-3- azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 78, polarni dijastereomer)
[0362] Trietilamin (93 mg, 127 µl, 0.92 mmol) i cinamil hlorid (119 mg, 0.72 mmol) su dodati u rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-3-azaspiro[4.5]dekana (polarni dijastereoizomer) (162 mg, 0.6 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (241 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 78 (polarni dijastereoizomer)
[0363]
Prinos: 139 mg (58 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 65-69°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.20-1.40 (m, 2H); 1.51 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 1.60-1.90 (m, 7H); 1.90-2.20 (m, 2H); 3.00 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.50-3.67 (m, 4H); 6.70 (t, 1H, J = 15.8 Hz); 7.25-7.50 (m, 8H); 7.50-7.64 (m, 2H); 7.70 (dd, 1H, J = 15.5, 5.4 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 16.5; 16.8; 28.5; 29.5; 31.0; 31.1; 40.4; 42.6; 44.3; 44.9, 46.6; 46.7; 55.7; 56.4; 59.3; 59.6; 118.5; 118.7; 126.6; 126.8; 127.5; 127.7; 127.8; 127.85; 127.9; 128.0; 128.72; 128.75; 129.47; 129.51; 135.3; 135.4; 138.1; 141.7; 164.8; 164.9.
[0364] NMR spektri nekada pokazuju udvostručene setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 401.4, Rt= 3.2 min.
Primer br.79
Korak 1: 8-Azetidin-1-il-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan (nepolarni dijastereomer)
[0365] Rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (nepolarni dijastereoizomer) (701 mg, 2.46 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) dodavan je ukapavanjem u suspenziju litijum aluminijum hidrida (470 mg, 12.3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na 0ºC pod argonom i smeša je zatim mešana na 60ºC preko noći. Posle dodavanja vode (500 μl), 1 N rastvora natrijum hidroksida (1.3 ml) i ponovo vode (1.3 ml) smeša je mešana
14
jedan čas na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz morski pesak i filtrat je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom.
Prinos: 663 mg (95 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR(DMSO-d6): 1.10-1.20 (m, 2H); 1.48 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.50-1.66 (m, 4H); 1.70-1.80 (m, 3H); 2.34 (s, 2H); 2.74 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 2.84 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.20-3.40 (m, 2H); 7.23-7.34 (m, 3H); 7.36-7.42 (m, 2H).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 271.4, Rt= 0.2 min.
Korak 2: (E)-1-[8-(Azetidin-1-il)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-3-fenilprop-2-en-1-on (Primer br. 79, ne-polarni dijastereomer)
[0366] Trietilamin (98 mg, 134 µl, 0.96 mmol) i cinamil hlorid (125 mg, 0.75 mmol) su dodati u rastvor 8-azetidin-1-il-8-fenil)-3-azaspiro[4.5]dekana (ne-polarni dijastereoizomer) (170 mg, 0.63 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja metilen hlorida (20 ml) rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (2 x 20 ml) i organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (240 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije on PharmPrep (40-63 µm, 10 g, 20 x 1.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 79 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0367]
Prinos: 160 mg (63 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 53-56°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.30-1.40 (m, 2H); 1.60-2.01 (m, 10H); 2.98 (t, 4H, J = 6.9 Hz); 3.28 (s, 2H); 3.65 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 3.71 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.65 (2 d, 1H, J = 15.5 Hz); 7.27-7.52 (m, 10H); 7.65 (dd, 1H, J = 15.5, 9.4 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 16.5; 16.6; 28.8; 28.9; 29.0; 30.9; 31.0; 40.4; 42.6; 44.6; 45.2; 46.7; 56.5; 57.6; 59.2; 118.5; 118.7; 126.67; 126.7; 127.5; 127.6; 127.8; 127.85; 127.9; 128.67; 128.7; 129.4; 129.5; 135.3; 135.4; 137.7; 141.6; 141.7; 164.79; 164.8.
[0368] NMR spektri nekada pokazuju udvostručene setove signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 401.4, Rt= 3.1 min.
Primer br. 96 i Primer br. 97
Korak 1: Bromo-(5-metil-2-tienil)magnezijum
[0369] Magnezijum u prahu (0.06-0.3 mm, 875 mg, 36 mmol) je zagrevan sa kristalom joda u posudi sa tri grlića sa levkom za dodavanje, refluksnim kondenzatorom i ulazom za argon sve dok se oslobađao gasoviti jod. Posle 10 min dodati su anhidrovani dietil etar (10 ml) i dodatni kristal joda. Rastvor 2-bromo-5-metiltiofena (6.37 g, 4.06 ml, 36 mmol) u anhidrovanom dietil etru (2 ml) dodavan je ukapavanjem u ključalu suspenziju tako da je smeša ključala bez zagrevanja. Smeša je zatim zagrevana dodatnih 50 min pod refluksom i zatim je rastvor hlađen do sobne temperature.
Prinos: 12 ml od 3 M rastvora bromo-(5-metil-2-tienil)magnezijuma u dietil etru.
Korak 2: etil estar (1,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-iliden)sirćetna kiselina
[0370] Kalijum terc-butilat (10.7 g, 95.6 mmol) je dodat u rastvor trietil estra fosfosirćetne kiseline (21.4 g, 19 ml, 95.6 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (90 ml) pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 10 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (10.0 g, 64 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (160 ml) je zatim dodat u smešu i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i zatim sipana u led-vodu (240 g). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (4 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani i. vac.
Prinos: 14.4 g (100 %), žućkasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3): 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.73-1.80 (4 H, m); 2.35-2.40 (2 H, m); 2.92-3.02 (2 H, m); 3.97 (4 H, s); 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz); 5.66 (1 H, s).
Korak 3: etil estar 8-(2-Nitrometil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-sirćetne kiseline
[0371] Nitrometan (5.00 g, 4.4 ml, 82 mmol) je dodat u smešu etil estra (1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-iliden)sirćetne kiseline (14.4 g, 63.6 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid trihidrata (21.9 g, 69.6 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 70°C i 18 časova na 45°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod (40.0 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa metil tercbutil etrom / cikloheksanom (1:3).
Prinos: 14.8 g (81 %), bezbojno ulje
14
<1>H-NMR (CDCl3): 1.27 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.64-1.75 (8 H, m); 2.55 (2 H, s); 3.94 (4 H, s); 4.15 (2 H, q, J = 7.1 Hz); 4.71 (2 H, s).
Korak 4: 1,4-Dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-on
[0372] Rastvor etil estra 8-(2-nitrometil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-sirćetne kiseline (5.00 g, 17.4 mmol) u etanolu (170 ml) dodat je u smešu gvožđa u prahu (4.85 g, 87 mmol), amonijum hlorida (23.0 g, 430 mmol) i vode (17 ml) i smeša je zatim mešana u trajanju od 6 časova na 80°C. Smeša je filtrirana, ostatak na filteru je ispran etanolom i filtrat je koncentrovan i. vac. Dobijena bela čvrsta supstanca (10 g) je apsorbovana u vodi (80 ml) i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (4 x 50 ml).
Prinos: 3.04 g (83 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.62-1.68 (4 H, m); 1.70-1.75 (4 H, m); 2.22 (2 H, s); 3.19 (2 H, s); 3.94 (4 H, s); 5.80 (1 H, br s).
Korak 5: 2-Azaspiro[4.5]dekan-3.8-dion
[0373] Rastvor 1,4-dioksa-10-azadispiro[4.2.4.2]tetradekan-11-ona (3.01 g, 14.2 mmol) u 5 % sumpornoj kiselini (70 ml) je mešan u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim podešen do pH 9 sa 2 N rastvorom natrijum hidroksida, uz hlađenje ledom i zatim ekstrahovan sa metilen hloridom (10 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 1.80 g (76 %), bela čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 1.90-2.04 (4 H, m); 2.36-2.42 (6 H, m); 3.33 (2 H, s); 6.34 (1 H, br s).<13>C-NMR (CDCl3): 36.1; 37.9; 38.8; 41.6; 52.5; 176.8; 209.6.
Korak 6: 8-Dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril
[0374] 40 % vodeni rastvor dimetilamina (4.81 ml, 34.1 mmol), zatim rastvor 2-azaspiro[4.5]dekan-3,8-diona (1.19 g, 7.12 mmol) u metanolu (10 ml) i zatim kalijum cijanid (1.11 g, 17.1 mmol) du dodati u rastvor metanola (2.3 ml) i 4 N hlorovodonične kiseline (1.78 ml), uz hlađenje ledom. Smeša je mešana u trajanju od 72 časa na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 10 ml) i metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 1.30 g (83 %), bela čvrsta supstanca
14
<1>H-NMR (CDCl3): 1.58-1.74 (4 H, m); 1.78- 1.88 (2 H, m); 2.00-2.17 (2 H, m); 2.19 i 2.23 (2 H, 2 s); 2.35 i 2.36 (6 H, 2 s); 3.17 i 3.20 (2 H, 2 s); 5.90 (1 H, br s).
[0375] To je dijastereoizomerna smeša.
Korak 7: 8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on
[0376] Suspenzija 8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (852 mg, 3.85 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) dodavana je ukapavanjem u 3 M rastvor bromo-(5-metil-2-tienil)magnezijuma (3.2 ml, 9.6 mmol) u anhidrovanom dietil etru pod argonom i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (15 ml) Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 870 mg (78 %), čvrsta supstanca neznatno narandžaste boje
[0377] Dijastereoizomeri su prisutni u odnosu od 1 : 2.
[0378] Dijastereoizomerni odnos je određen uz pomoću singleta HN-CH2grupe na 3.22 (polarni dijastereoizomer) i 3.07 ppm (ne-polarni dijastereoizomer) u<1>H-NMR spektru. LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 293.3, Rt= 2.2 min.
Korak 8: terc-butil estar 8-(Dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-2-okso-3-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilne kiseline (Primer br. 96, ne-polarni dijastereomer i Primer 97, polarni dijastereomer)
[0379] Rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.14 g, 9.8 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (30 ml) i 4-dimetilaminopiridinu (110 mg, 0.89 mmol) je dodat u rastvor 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-ona (dijastereomerna smeša) (2.60 g, 8.9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (140 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 ml) i smeša je mešana u trajanju od 24 časa na sobnoj temperaturi. S obzirom na to da reakcija nije završena, rastvor diterc-butil dikarbonata (700 mg, 2.9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) je ponovo dodat i smeša je mešana tokom vikenda na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen i. vac., ostatak je rastvoren u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i
14
koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (4.14 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Primer br. 96 (ne-polarni dijastereoizomer)
[0380]
Prinos: 926 mg (26 %), čvrsta supstanca oker boje
Tačka topljenja: 138-140°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.40-1.51 (2 H, m); 1.52 (9 H, s); 1.70-1.81 (2 H, m); 1.90-2.08 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.30 (2 H, s); 2.46 (3 H, s); 3.57 (2 H, s); 6.61 (1 H, d, J = 3.4 Hz); 6.68 (1 H, dd, J = 3.3 i 0.8 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 28.1; 32.2; 32.4; 34.1; 38.1; 45.8; 56.5; 59.5; 82.8; 124.5; 14.9; 138.0; 150.1; 173.5.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 393.4, Rt= 2.8 min.
Primer br. 97 (polarni dijastereoizomer)
[0381]
Prinos: 1.05 g (30 %), čvrsta supstanca boje peska
Tačka topljenja: 165-167°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.44-1.54 (2 H, m); 1.49 (9 H, s); 1.68-1.77 (2 H, m); 1.86-2.10 (4 H, m); 2.11 (6 H, s); 2.43 (2 H, s); 2.47 (3 H, d, J = 1.0 Hz); 3.42 (2 H, s); 6.62 (1 H, d, J = 3.5 Hz); 6.68 (1 H, dd, J = 3.4 i 1.1 Hz).
<13>C-NMR (CDCl3): 15.2; 28.0; 32.2; 32.3; 34.2; 38.1; 45.0; 57.3; 59.6; 82.7; 124.5; 125.0; 138.1; 150.1; 173.3.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 393.4, Rt= 3.1 min.
Primer br. 102
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereomer)
[0382] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni dijastereoizomer) (1.28 g, 3.43 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na
14
sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 875 mg (94 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 220-222 ºC
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.44 (2 H, m); 1.72-1.81 (2 H, m); 1.86-2.02 (2 H, br s); 2.04 (6 H, s); 2.16-2.29 (2 H, m); 2.30 (2 H, s); 3.01 (2 H, s); 5.60 (1 H, s); 7.26-7.32 (3 H, m); 7.36-7.41 (2 H, m).
Korak 2: 3-Benzil -8-dimetilamino-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 102, polarni dijastereomer)
[0383] Kalijum terc-butilat (74 mg, 0.66 mmol) je dodat u suspenziju 8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (polarni dijastereomer) (150 mg, 0.55 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat benzil bromid (113 mg, 79 µl, 0.66 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja etil acetata (50 ml) smeša je isprana vodom (3 x 20 ml). Organska faza je zatim ekstrahovana sa 5 % mravljom kiselinom (3 x 20 ml). Kombonovane vodene, kisele faze su podešene do pH 10 sa 5 N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (136 mg) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (5 g, 15 x 0.9 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 102 (polarni dijastereoizomer)
[0384]
Prinos: 102 mg (51 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.22-1.32 (2 H, m); 1.63-1.72 (2 H, m); 1.74-1.98 (2 H, m); 2.00 (6 H, s); 2.04-2.26 (2 H, m); 2.42 (2 H, m); 2.85 (2 H, s); 4.38 (2 H, s); 7.14-7.18 (2 H, m); 7.20-7.26 (4 H, m); 7.27-7.38 (4 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.0; 30.1; 32.9; 35.8; 38.0; 43.5; 46.4; 58.2; 60.4; 126.6; 127.48; 127.5; 127.67; 127.73; 128.1; 128.6; 128.7; 136.5; 173.7.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 363.4, Rt= 3.0 min.
Primer br. 119
14
3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetilpropionamid
Korak 1: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0385] Suspenzija 8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekane-8-karbonitrila (536 mg, 2.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) dodavan je ukapavanjem u 2 M rastvor fenilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (3 ml, 6 mmol), ohlađenom do 0°C, pod argonom i smeša je zatim mešana u trajanju od 18 časova na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja zasićenog rastvora amonijum hlorida (15 ml) faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac.
Prinos: 601 mg (92 %), bela čvrsta supstanca (sirovi proizvod)
Dijastereoizomerna smeša: Polarni: ne-polarni odnos = 1 : 2.
[0386] Dijastereoizomerni odnos je određen uz pomoću singleta HN-CH2grupe na 3.27 (polarni dijastereoizomer) i 3.02 ppm (ne-polarni dijastereoizomer) u<1>H-NMR spektru.
Korak 2: terc-butil estar 8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline
[0387] Rastvor di-terc-butil dikarbonata (4.05 g, 18.6 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 ml) i 4-dimetilaminopiridinu (206 mg, 1.69 mmol) je dodat u rastvor 8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (4.60 g, 16.9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (300 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 d na sobnoj temperaturi. S obirom da reakcija nije završena, rastvor di-terc-butil dikarbonata (2.00 g, 9 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 ml) je ponovo dodat i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na 50°C i 18 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen i. vac., ostatak je rastvoren u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 50 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (7.00 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (400 g, 20 x 7.5 cm) sa etil acetatom / metanolom (9:1).
Ne-polarni dijastereoizomer
1
Prinos: 1.40 g (22 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 174-176°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.42 (2 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.72-1.82 (2 H, m); 1.96-2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.10-2.24 (2 H, m); 2.25 (2 H, s); 3.61 (2 H, s); 7.26-7.31 (3 H, m); 7.36-7.41 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.1; 30.0; 32.2; 34.3; 38.0; 45.8; 56.6; 60.1; 82.8; 126.8; 127.4; 127.8; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 2.6 min.
Polarni dijastereoizomer
[0389]
Prinos: 1.26 g (20 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: 176-181°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.34-1.44 (2 H, m); 1.48 (9 H, s); 1.68-1.77 (2 H, m); 1.90-2.03 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.15-2.30 (2 H, m); 2.48 (2 H, s); 3.36 (2 H, s); 7.28-7.32 (3 H, m); 7.36-7.42 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 28.0; 29.8; 32.3; 34.5; 38.0; 44.9; 57.6; 60.3; 60.5; 82.7; 126.8; 127.5; 127.8; 136.2; 150.1; 173.4.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 373.4, Rt= 3.0 min.
Korak 3: 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (ne-polarni dijastereomer)
[0390] Trifluorosirćetna kiselina (5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (ne-polarni dijastereoizomer) (1.46 g, 3.9 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac.
Prinos: 1.03 g (96 %), bela čvrsta supstanca
Tačka topljenja: > 260°C
<1>H-NMR (CDCl3): 1.37-1.46 (2 H, m); 1.76-1.84 (2 H, m); 1.90-2.02 (2 H, br s); 2.04 (6 H, s); 2.06 (2 H, s); 2.15-2.27 (2 H, br s); 3.27 (2 H, s); 5.60 (1 H, s); 7.26-7.32 (3 H, m); 7.36-7.42 (2 H, m).
1 1
3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetilpropionamid (Primer 119)
[0391] Suspenzija natrijum hidroksida (112 mg, 2.8 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (10 ml) je mešana u trajanju od 20 min na sobnoj temperaturi. 8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (ne-polarni dijastereomer) (190 mg, 0.7 mmol) i rastvor 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitrila (98 mg, 0.84 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (2 ml) su zatim dodati u suspenziju. Reakciona smeša je mešana u tranju od 18 časova na 130°C i zatim još tri puta je dodat rastvor 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitrila (96 mg, 0.84 mmol svaki put) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (1 ml) i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 30 časova ukupno na 130°C. Natrijum hidroksid (112 mg, 2.8 mmol) i rastvor 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitril (98 mg, 0.84 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (1 ml) su zatim dodati u reakcionu smešu i smeša je mešana u trajanju od dodatnih 18 časovan na 130°C, pre nego što je ponovo dodat rastvor 3-hloro-2,2-dimetilpropan nitrila (98 mg, 0.84 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (1 ml) i smeša je ponov omešana u trajanju od 18 časova na 130°C. Voda (100 ml) je zatim dodata u smešu i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 25 ml). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa 10 % vodenim rastvorom mravlje kiseline (4 x 25 ml) i kombonovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 25 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Proizvod je izolovan iz sirovog proizvoda pomoću preparativne hromatografije na tankom sloju [debljina sloja 1 mm, 20 x 20 cm, zona koncentrovanja, 2-propanol / cikloheksan (9:1) i 1 % NH3(25 % u vodi)].
Primer 119:
[0392]
Prinos: 31 mg (12 %), žuto ulje koje je još uvek kontaminirano
<1>H-NMR (CDCl3): 1.16-1.28 (6 H, m); 1.30-1.48 (2 H, m); 1.64-1.84 (2 H, m); 1.92-2.20 (12 H, m); 3.34 (2 H, s); 3.43 (2 H, s); 5.44 (1 H, br s); 6.53 (1 H, br s); 7.24-7.32 (3 H, m); 7.34-7.42 (2 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 24.2; 24.3; 24.8; 29.5; 29.8; 30.1; 32.4; 32.6; 35.9; 36.1; 37.8; 43.5; 43.9; 51.5; 60.2; 126.8; 127.4; 127.6; 175.3; 175.5; 179.0; 179.7.
1 2
Primer br. 124
Korak 1: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0393] Suspenzija 8-(dimetilamino)-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-8-karbonitrila (2.21 g, 10 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (140 ml) ukapavanjem je dodata u 2 M rastvor nbutilmagnezijum hlorida u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml, 40 mmol) na 0ºC pod argonom i smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 ml) je zatim dodat u rastvor. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su sušene natrijum sulfatom i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod (3.97 g) je apsorbovan u metilen hloridu i suspenzija je isprana rastvorom kalijum karbonata. Organska faza je zatim sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Prinos: 1.88 g (75 %), bezbojno ulje koje kristalizuje tokom vremena
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 i 0.91 (3 H, 2 t, J = 7.2 Hz); 1.14-1.47 (10 H, m); 1.51-1.61(2 H, m); 1.67-1.82 (2 H, m); 2.18 i 2.19 (2 H, 2 s); 2.21 (s, 6 H); 3.15 i 3.18 (2 H, 2 s); 5.90 i 5.93 (1 H, br s).
[0394] Ovo je dijastereomerna smeša u odnosu od približno 1:1.
LC/MS: m/z: [M+H]<+>= 253.3, Rt= 1.3 min.
Korak 2: terc-butil estar 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline (polarni i nepolarni dijastereoizomer)
[0395] Di-terc-butil dikarbonat (2.71 g. 12.4 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (90 mg, 0.75 mmol) su dodati u rastvor 8-butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (1.84 g, 7.3 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (60 ml) i anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 72 časa na 50ºC. Zatim je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (100 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 80 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (2.37 g) je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (220 g, 20 x 5.7 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5-9:1-4:1).
Nepolarni dijastereoizomer:
[0396]
Prinos: 819 mg (32 %), narandžasta čvrsta supstanca
1
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.17-1.40 (10 H, m); 1.51 (9 H, s); 1.54-1.76 (4 H, m); 2.21 (6 H, s); 2.39 (2 H, s); 3.49 (2 H, s).
Polarni dijastereoizomer:
[0397]
Prinos: 647 mg (25 %), žuto ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 1.22-1.48 (10 H, m); 1.53 (9 H, s); 1.58-1.76 (4 H, m); 2.25 (6 H, s); 2.39 (2 H, s); 3.52 (2 H, s).
Mešana frakcija:
[0398] Prinos: 310 mg (12 %), žuto ulje
Korak 3: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereoizomer)
[0399] Trifluorosirćetna kiselina (12.5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline - polarni dijastereoizomer (603 mg, 1.71 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Polarni dijastereoizomer:
[0400]
Prinos: 365 mg (85 %), žućkasta čvrsta supstanca
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz); 1.11-1.48 (10 H, m); 1.53-1.64 (2 H, m); 1.69-1.79 (2 H, m); 2.17 (2 H, s); 2.21 (6 H, s); 3.17 (2 H, s); 6.10 (br s, 1 H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 23.7; 26.5; 28.3; 30.7 (2 C); 31.9 (2 C); 37.3 (2 C); 39.0; 44.0; 52.6; 56.2; 177.9.
Korak 4: 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (nepolarni dijastereoizomer)
[0401] Trifluorosirćetna kiselina (12.5 ml) je dodata u rastvor terc-butil estra 8-butil-8-dimetilamino-3-okso-2-azaspiro[4.5]dekan-2karboksilne kiseline - nepolarni dijastereoizomer (740 mg, 2.09 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (50 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom, ostatak je
1 4
apsorbovan u metilen hloridu (50 ml) i rastvor je ispran sa 25 % rastvorom kalijum karbonata (3 x 20 ml). Organska faza je sušena natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom.
Nepolarni dijastereoizomer:
[0402]
Prinos: 416 mg (79 %), žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3): 0.90 (3 H, t, J = 7.2 Hz); 1.16-1.43 (10 H, m); 1.58-1.78 (4 H, m); 2.19 (2 H, s); 2.22 (6 H, s); 3.14 (2 H, s); 5.97 (br s, 1 H).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 23.8; 26.6; 28.6; 30.6 (2 C); 31.8 (2 C); 37.3 (2 C); 39.1; 42.1; 54.6; 177.7.
Korak 5: 3-Benzil-8-butil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on (Primer br. 124, polarni dijastereoizomer)
[0403] Suspenzija natrijum hidroksida (96 mg, 2.39 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (5 ml) mešana je u trajanju od 40 min na sobnoj temperaturi. 8-Butil-8-dimetilamino-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (polarni dijastereoizomer, 151 mg, 0.6 mmol) i benzil bromid (102 mg, 71 µl, 0.6 mmol) su zatim dodati u suspenziju i smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. Još dva puta u suspenziju je dodat benzil bromid (71 µl, 0.6 mmol svaki put) i smeša je mešana u trajanju od 36 časova ukupno na 50°C. Voda (100 ml) je zatim dodata u reakcionu smešu i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 25 ml). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa 10 % vodenim rastvorom mravlje kiseline (4 x 25 ml). Kombinovane kisele, vodene faze su napravljene alkalnim sa 4 M rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa metilen hloridom (4 x 25 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (18 g, 20 x 2.0 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 124 (polarni dijastereoizomer)
[0404]
Prinos: 76 mg (37 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 0.88 (3 H, t, J = 7.2 Hz); 1.07-1.80 (12 H, m); 2.15-2.25 (2 H, m); 2.19 (6 H, s); 2.31 (2 H, s); 3.03 (2 H, s); 4.44 (2 H, s); 7.18-7.40 (5 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 14.1; 26.4; 28.3; 30.6; 32.0; 35.6; 37.2; 46.5; 55.8; 57.3; 127.5; 128.0; 128.4; 136.5; 174.0.
1
LC-MS: [M+H]<+>: m/z = 343.4, Rt= 3.0 min.
Primer br. 125
Korak 1: terc-butil estar 4-[2-(8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oksoetil]-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0405] N,N'-Karbonildiimidazol (211 mg, 1.3 mmol) je dodat u rastvor 1-Boc-4-piperidinsirćetne kiseline (317 mg, 1.3 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom (oslobađanje CO2). Rastvor dimetil-(8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (Primer br.119; 260 mg, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je zatim dodat u rastvor na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od dodatna 2 časa pod refluksom. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i rastvor je ispran vodom (2 x 10 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (570 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (40 g, 18 x 2.6 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5).
Prinos: 256 mg (53 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.05-1.19 (2 H, m); 1.25-1.34 (2 H, m); 1.44 (4 H, s); 1.45 (5 H, s); 1.51-1.77 (6 H, m); 1.81-1.99 (3 H, m); 2.03 (3 H, s); 2.05 (3 H, s); 2.12-2.20 (2 H, m); 2.20-2.28 (1 H, m); 2.32-2.44 (1 H, m); 2.63-2.80 (2 H, m); 3.30-3.30 (4 H, m); 3.98-4.17 (2 H, m); 7.23-7.33 (3 H, m); 7.33-7.43 (2 H, m).
[0406] NMR spektri pokazuju nekad udvostručeni set signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 484.4, Rt= 3.2 min.
Korak 2: 1-(8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-piperidin-4-iletanon
[0407] 4 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (2 ml) je dodat u rastvor terc-butil estra 4-[2-(8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oksoetil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (110 mg, 0.23 mmol) u apsolutnom 1,4-dioksanu (2 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni i. vac., ostatak (130 mg) je rastvoren u metanolu (15 ml) i 1 M rastvor kalijum karbonata (0.5 ml, 0.5 mmol) je dodat u rastvor. Rastvarač je zatim ponovo uklonjen i. vac. i ostatak je sušen i. vac.
Prinos: 200 mg (sirovi proizvod)
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 384.4, Rt= 2.0 min.
1
Korak 3: 1-[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-etanon (Primer br. 125, dijastereoizomer 1)
[0408] 37 % vodeni rastvor formalina (430 µl, 5.75 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (58 mg, 0.96 mmol) dodati su u rastvor sirovog proizvoda 1-(8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-piperidin-4-iletanona (240 mg, maks.0.22 mmol) u metanolu (5 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (0.3 ml) smeša je mešana ponovo dodatna 2 časa na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor kalijum karbonata (10 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (20 ml i 3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Ovaj sirovi proizvod (84 mg) i sirovi proizvod OG1567 (70 mg) su spojeni i prečišćeni pomoću „flash“ hromatorafije (12 g, 18 x 1.6 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi), zatim metanolom i 0.5 % amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 125 (dijastereoizomer 1)
[0409]
Prinos: 96 mg (54 %), bezbojno, viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.23-1.37 (4 H, m); 1.52 -1.57 (1 H, m); 1.58-1.68 (3 H, m); 1.72-1.80 (2 H, m); 1.80-1.91 (3 H, m); 1.91-2.01 (3 H, m); 2.025 (2.7 H, s); 2.034 (3.3 H, s); 2.14-2.19 (2 H, m); 2.25 (1.3 H, s); 2.26 (1.7 H, s); 2.28-2.37 (1 H, m); 2.77-2.87 (2 H, m); 3.33 (1 H, s); 3.38-3.49 (3 H, m); 7.26-7.33 (3 H, m); 7.41-7.34-7.41 (2 H, m).
[0410] NMR spektri pokazuju nekada udvostručeni set signala (rotameri).
<13>C-NMR (CDCl3): 30.1; 30.9; 31.2; 31,4; 32.2, 32.3; 32.5; 35.9; 38.0; 38.1; 403.; 41.0; 41.4; 42.3; 43.9; 45.2; 46.4; 55.2; 55.8; 56.6; 60.7;126.5; 126.7; 127.56; 127.61, 127.68; 127.75; 170.8.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 398.4 (100 %) i [MH-NHMe2]<+>= 353.3 (28 %), Rt= 2.2 min.
Primer br. 126
Korak 1: terc-butil estar 4-[2-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oksoetil]-piperidin-1-karboksilne kiseline
1
[0411] N,N'-Karbonildiimidazol (422 mg, 2.6 mmol) je dodat u rastvor 1-Boc-4-piperidinsirćetne kiseline (640 mg, 2.6 mmol) u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2 časa pod refluksom (oslobađanje CO2). Rastvor dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (Primer br. 21; 529 mg, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) je zatim dodat u rastvor na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju od dodatna 3 časa pod refluksom. Reakciona smeša je koncentrovana i. vac., ostatak je rastvoren u etil acetatu (80 ml) i rastvor je ispran vodom (3 x 15 ml). Organska faza je sušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (1.3 g) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (80 g, 18 x 4 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5→9:1).
Prinos: 540 mg (55 %), bela, čvrsta pena
<1>H-NMR (CDCl3): 1.05 -1.18 (2 H, m); 1.33-1.42 (2 H, m); 1.44 (4 H, s); 1.45 (5 H, s); 1.58-1.63 (1 H, m); 1.63-1.76 (6 H, m); 1.84-1.96 (1 H, m); 1.97-2.07 (2 H, m); 2.08 (3 H, s); 2.11 (3 H, s); 2.13-2.24 (3 H, m); 2.80-2.65 (2 H, m); 3.29 (1.2 H, s); 3.36 (0.8 H, s); 3.43 (0.8 H, t, J = 7.1 Hz); 3.47 (1.2 H, t, J = 7.3 Hz); 3.99-4.15 (2 H, m); 6.83-6.87 (1 H, m); 7.00-7.07 (1 H, m); 7.20-7.26 (1 H, m).
[0412] NMR spektri pokazuju nekad udvostručeni set signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 490.4, Rt= 3.2 min.
Korak 2: 1-(8-Dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-piperidin-4-iletanon
[0413] 4 M rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (3 ml) je dodat u rastvor terc-butil estra 4-[2-(8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-oksoetil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (525 mg, 1.07 mmol) u absolutnom 1,4-dioksanu (3 ml) i smeša je mešana u trajanju od 1.5 časa na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni i. vac. 1,4-Dioksan (x2) je više puta dodat u ostatak i smeša je u svakom slučaju ponovo koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (870 mg) je rastvoren u metanolu (5 ml) i u rastvor je dodat 1 M rastvor kalijum karbonata (2.2 ml, 2.2 mmol). Rastvarač je zatim ponovo uklonjen i. vac. i ostatak je sušen i. vac.
Prinos: 550 mg (sirovi proizvod)
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 390.3, Rt= 2.0 min.
Korak 3: 1-[8-(Dimetilamino)-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-etanon (Primer br. 126, dijastereoizomer 1)
1
[0414] 37 % vodeni rastvor formalina (2 ml, 26.8 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (282 mg, 4.5 mmol) su dodati u rastvor sirovog proizvoda 1-(8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dec-2-il)-2-piperidin-4-iletanona (540 mg, maks. 1.07 mmol) u metanolu (20 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (1.0 ml) smeša je ponovo mešana dodatna 2 časa na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor kalijum karbonata (30 ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (40 ml i 3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (621 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (55 g, 24 x 2.8 cm) sa metilen hloridom / metanolom (95:5) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
Primer br. 126 (dijastereoizomer 1)
[0415]
Prinos: 287 mg (66 %), bezbojno viskozno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.28-1.45 (4 H, m); 1.57-1.81 (6 H, m); 1.82-2.07 (6 H, m); 2.09 (2.5 H, s); 2.11 (3.5 H, s); 2.13-2.20 (3 H, m); 2.29 (3 H, s); 2.82-2.90 (2 H, m); 3.30 (1.2 H, s); 3.36 (0.8 H, s); 3.41-3.50 (2 H, m); 6.83-6.86 (1 H, m); 7.01-7.06 (1 H, m); 7.21-7.26 (1 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3):31.1; 31.2; 32.1; 32.2; 32.2; 32.9; 33.4; 35.5; 37.0; 38.1; 40.1; 40.9; 41.3; 42.0; 43.9; 45.2; 46.2; 46.3; 55.4; 55.7; 56.7; 59.9; 123.3; 123.5; 124.9; 125.0; 126.2; 126.3; 170.7.
[0416] NMR spektri pokazuju nekad udvostručeni set signala (rotameri).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 404.3 (100 %) i [MH-NHMe2]<+>= 359.3 (18 %), Rt= 0.4 min.
Primer br. 127
Korak 1: terc-butil estar 3-(8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-ilmetil)-azetidin-1-karboksilne kiseline
[0417] terc-Butil estar 3-formilazetidin-1-karboksilne kiseline (270 mg, 1.46 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (385 mg, 6.13 mmol) su dodati u rastvor dimetil-(8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amina (Primer br. 119; 377 mg, 1.46 mmol) u metanolu (15 ml) i smeša je mešana u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja sirćetne kiseline (1.5 ml) smeša je ponov mešana dodatna 4 časa na sobnoj temperaturi. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (30
1
ml) je zatim dodat u reakcioni rastvor i smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml), sušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane i. vac. Sirovi proizvod (630 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (60 g, 12 x 4 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1.2 % amonijakom (25 % u vodi).
Prinos: 420 mg (67 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.21-1.32 (2 H, m); 1.44 (11 H, m); 1.60-1.70 (2 H, m); 1.78-1.96 (2 H, m); 2.04 (6 H, s); 2.25 (2 H, br s); 2.42 (2 H, s); 2.46 (2 H, t, J = 6.8 Hz); 2.59-2.64 (2 H, m); 2.65-2 73 (1 H, m); 3.60 (2 H, dd, J = 8.4 i 5.3 Hz); 4.00 (2 H, t, J = 8.1 Hz); 7.23-7.34 (3 H, m); 7.34-7.42 (2 H, m).
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 428.6, Rt= 2.2 min.
Korak 2: (2-Azetidin-3-ilmetil-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)-dimetilamin
[0418] 4 M rastvor hlorovodonka u 1,4-dioksanu (4 ml) je dodat u rastvor terc-butil estra 3-(8-dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-2-ilmetil)-azetidin-1-karboksilne kiseline (412 mg, 0.96 mmol) u apsolutnom 1,4-dioksanu (4 ml) i smeša je mešana u trajanju od 2.5 časa na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni i. vac.1,4-Dioksan (x2) je više puta dodavan u ostatak i smeša je u svakom slučaju ponovo koncentrovana i. vac. Sirovi proizvod (480 mg) je rastvoren u metanolu (8 ml) i 4 M rastvor natrijum hidroksida (750 µl, 3.0 mmol) je ponovo dodat u rastvor. Rastvarač je zatim ponovo uklonjen i. vac. i ostatak je sušen i. vac.
Prinos: 390 mg (sirovi proizvod)
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 328.3, Rt= 0.2 min.
Korak 3: 1-[3-[[8-(Dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-3-il]-metil]-azetidin-1-il]-etanon (Primer br. 127, dijastereoizomer 1)
[0419] Anhidrid sirćetne kiseline (196 mg, 180 µl, 1.92 mmol) je dodat u rastvor sirovog proizvoda (2-azetidin-3-ilmetil-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina (390 mg, maks. 0.96 mmol u metilen hloridu (15 ml) i trietilaminu (194 ml, 266 µl, 1.92 mmol) i smeša je zatim mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom (3 x 10 ml). Kombinovane organske faze su sušene sa natrijum sulfatom i rastvarač je uklonjen i. vac. Sirovi proizvod (400 mg) je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (30 g, 23 x 2.5 cm) sa metilen hloridom / metanolom (9:1) i 1% amonijakom (25 % u vodi).
1
Primer br. 127 (dijastereoizomer 1)
[0420]
Prinos: 160 mg (45 %), bezbojno ulje
<1>H-NMR (CDCl3): 1.22-1.32 (2 H, m); 1.43 (2 H, t, J = 6.9 Hz); 1.61-1.70 (2 H, m); 1.85 (3 H, s); 1.95-2.10 (2 H, m); 2.03 (6 H, s); 2.26 (2 H br s); 2.36-2.54 (4 H, m); 2.55-2.67 (2 H, m); 2.66-2.78 (1 H, m); 3.65 (1 H, dd, J = 9.8 i 5.4 Hz); 3.80 (1 H, dd, J = 8.4 i 5.3 Hz); 4.03-4.09 (1 H, m); 4.18 (1 H, t, J = 8.1 Hz); 7.27-7.42 (5 H, m).
<13>C-NMR (CDCl3): 18.6; 27.7; 31.0; 34.4; 38.0; 41.3; 50.8, 51.9; 53.7; 54.8; 60.1, 65.7, 126.5, 127.6; 127.7; 170.7.
LC-MS: m/z: [M+H]<+>= 370.4, Rt= 0.3 min.
[0421] U skladu sa opisanim opštim uputstvima sinteze i analogno konkretnim primerima sinteze datim kao primer, sledeći primeri su pripremljeni od polarnih i nepolarnih prekursora (8-benzil-8-(dimetilamino)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, (8-benzil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-dimetilamin, 8-dimetilamino-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(dimetilamino)-8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on, 8-butil-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, dimetil-(8-tiofen-2-il-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin, 8-(dimetilamino)-8-tiofen-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on, 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, dimetil-[8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il]-amin, dimetil-(8-fenil-3-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-amin, 8-(cikloheksilmetil)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(ciklopentilmetil)-N,N-dimetil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin, 8-ciklopentil-N,N-dimetil-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin, (8-(dimetilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-8-il)(fenil)metanon (8-(dimetilamino)-2-azaspiro[4.5]dekan-8-il)(tiofen-2-il)metanon 8-(azetidin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan, 8-(azetidin-1-il)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan, 8-(5-hlorotiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-azaspiro[4.5]dekan-4-on, 8-(dimetilamino)-8-(5-metiltiofen-2-il)-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on) putem acilacije, arilacije, alkilacije, reduktivne aminacije ili redukcije amida.
1 1
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
Dodatni primeri
• Sinteza hidrohloridne soli Cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline Primer SC-1045)
• Korak 1: cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilpropionitril
[0423] KOtBu (3.95g, 35.28mmol) je dodat u suspenziju Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (3.2g, 11.76 mmol) u DMSO (20 mL) na sobnoj temperaturi.3-hloro-2,2-dimetilpropan nitril (7.5g, 47.04 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan u trajanju od 16 časova na 130°C. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom (5mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (2X20mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silike eluiranjem sa 6% MeOH u DCM da bi se proizvelo 1.75g (42%) cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionitrila kao bledo braon čvrsta supstanca.
1
• Korak 2: hidrohloridna so cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline
[0424] 12N hidrohloridna so (15mL) dodata je u cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionitril (1.75g, 4.95mmol) i dobijeni rastvor je refluksovan u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je kodestilovan sa toluenom. Zatim je ostatak ispran acetonom (2x8mL), dietil etrom (20mL), heksanom (20mL) da bi se dobilo 1.8g (97%) hidrohloridne soli cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline kao čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena trituracijom sa acetonom i dietil etrom da bi se dobilo čisto jedinjenje kao hidrohloridna so cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline kao čvrsta supstanca.
• Analogne sinteze
[0425] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno hidrohloridnoj soli Cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline:
• Analogne sinteze
[0426] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionitrilu:
• hidrohlorid 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)buterne kiseline (Primer SC-1042)
1
• Korak 1: cis-2-(3-hloropropil)-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0428] 60% NaH (87mg, 3.66mmol) je dodat u suspenziju cis-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (500mg, 1.83mmol) u THF (15mL) na 0°C & mešan u trajanju od 30min na 50°C. Rastvor 1-Bromo-3-hloro propana (0.9mL, 9.15mmol) u THF (5mL) je dodat na 50 °C i celina je zatim mešana u trajanju od 18 časova na 80°C. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (2X70mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na „Flash“ silika koloni (upotrebom 100-200 mreže silika gela i 0-5% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 0.5g(79%) cis-2-(3-hloropropil)-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona kao bledo žuta tečnost.
• Korak 2: 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butan nitril
[0429] NaCN (105mg, 2.14mmol) i Nal (214mg, 1.43mmol) su dodati u suspenziju cis-2-(3-hloropropil)-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (500mg, 1.43mmol) u DMSO (1mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 90°C. Reakciona smeša je ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (5X25mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na „Flash“ silka koloni (upotrebom 100-200 mreže silika gela i 0-5% MeOH u DCM kao eluenta) da bi se dobilo 300mg (62%) 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butan nitrila kao bledo žuta gusta tečnost.
1
• Korak 3: metil 4-(cis-8-(dimetilamino)-3- okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butanoat
[0430] Konc. HCl (3mL) je dodata u 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5] dekan-2-il) butan nitril (300mg, 0.882mmol), mešana u trajanju od 6 časova na 100°C. Isparljive materije su destilovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je uzastopno ispiran acetonom (2x5mL), etrom (5mL) i pentanom (10mL) da bi se dobilo 310mg (kvantitativan) hidrohlorida 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)buterne kiseline kao sirova bledo žuta higroskopna čvrsta supstanca (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.10) (koji ima dobru količinu NH4Cl kontaminiranu u njemu) koja je rastvorena u metanolu (5mL) i hlađena do 0°C. Dodat je tionil hlorid (0.41g, 3.45mmol) i celina je zatim mešana u trajanju od 3 časa na 80°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Isparljive materije su isparene. Ostatak je rastvoren u zasićenom rastvoru NaHCO3(5mL) i ekstrahovan sa DCM (3x10mL). Kombinovani organski sloj je sušen (Na2SO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (upotrebom 100-200 mreža silika gela i 0-5% MeOH u DCM kao eluent) da bi se dobilo 0.2g metil 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butanoata (62%) kao bledo braon tečnost.
• Korak 4: hidrohlorid 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)buterne kiseline
[0431] Metil 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butan-oat (80mg, 0.214mmol) je dodat u 6N.HCl (3.0mL) i celina je zatim mešana u trajanju od 16 časova na 100°C. Isparljive materije su destilovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je ispran acetonom (5 mL), i liofilizovane tokom 16 časova da bi se dobilo 50mg (65%) hidrohlorida 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)buterne kiseline kao čvrsta supstanca.
• Analogna sinteza
[0432] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis-2-(3-hloropropil)-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-onu:
1
• Analogna sinteza
[0433] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno metil 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)butanoatu:
• Sinteza hidrohloridne soli Cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline
[0434]
• Korak 1: terc-butil estar cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline
[0435] NaH-60% (1.9g, 47.7941 mmol) je dodat u suspenziju Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (10g, 36.7647mmol) u THF (200mL) na 0°C i reakciona masa je zagrevana do 50°C i mešana 30min na 50°C. Rastvor t-butil bromoacetata (8.14mL, 55.1470mmol) u THF (10mL) je dodat u reakcionu masu na 50°C. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 6 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Ugašena je zasićenim rastvorom NH4Cl i organski proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (2x300mL). Kombinovani organski sloj je sušen (anhidrovani Na2SO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo 12g (sirovog) terc-butil estra cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline kao braon čvrsta supstanca.
• Korak 2: hidrohloridna so Cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline
[0436] 4M. HCl u dioksanu (72 mL) je dodat u terc-butil estar cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline (12g, 31.0462mmol) u DCM (72mL) na 0°C i
1
reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova. Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je kodestilovan sa DCM. Zatim je ostatak ispran sa DCM (30mL), dietil etrom (30mL), acetonom (30mL) da bi se dobilo 7.6g (67%) hidrohlorida Cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline kao braon čvrsta supstanca.
• Analogne sinteze
[0437] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno hidrohloridnoj soli Cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline:
terc-butil-2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)acetat
• Sinteza metil estra cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline (Primer SC-1050)
[0438]
[0439] Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (0.1g, 0.367mmol) je rastvoren u THF (0.5 mL) i tretiran sa KOtBu (0.7 mL, 2 mol/L u THF) na 0°C. Posle mešanja od 30 min dodat je metil bromoacetat (168 mg, 1.10 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda (2 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x 5 mL) i kombinovani organski slojevi su sušeni peko Na2SO4 i koncentrovani in vacuo. Posle prečišćavanja hromatografijom na siliki metil estar cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline (65 mg) je izolovan kao bezbojna čvrsta supstanca.
• Analogne sinteze
[0440] Sledeći primeri jedinjenja su pripremljeni analogno hidrohloridnoj soli cis-2-(8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-sirćetne kiseline:
2
• Sinteza trans-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionamid 2,2,2-trifluoroacetata (Primer SC-1101)
[0442] 30% vodeni rastvor H2O2(0.12 mL, 1.10 mmol) je dodat u suspenziju 3-(trans-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilpropan nitrila (130mg, 0.367mmol) i natrijum hidroksida (22 mg, 0.55 mmol) u DMSO na 10-15°C. Dobijena reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je neutralizovana (pH~7) sa 10% TFA u DCM na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je koncentrovana in vacuo ispod 40°C da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je prečišćeno pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 100mg trans-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionamida kao TFA so.
• Analogne sinteze
2 1
[0443] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno trans-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionamid 2,2,2-trifluoroacetatu
• Sinteza cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-acetamida (SC-1011)
[0444]
2 2
[0445] 7M amonijak u metanolu (5.0mL) je dodat u rastvor metil 2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)acetata (100mg, 0.289mol) u metanolu (3.0mL) na 0°C i zatim je mešan u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi u zaptivenoj epruveti. Isparljive materije su destilovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen dodavanjem 0.5mL DCM, zagrevan i zatim hlađen do sobne temperature. Dodato je 4mL n-pentana, mešano, filtrirano i sušeno da bi se proizvelo 0.07g (73%) cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5] dekan-2-il)-acetamida kao čvrsta supstanca.
• Analogne sinteze
[0446] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis-2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5] dekan-2-il)-acetamidu
• Sinteza 2,2,2-trifluoroacetata cis-4-[2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-etil]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (Primer SC-1194)
2
[0448] terc-butil estar cis-4-[2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-etil]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline (200 mg, 0.4 mmol) je rastvoren u trifluoro sirćetnoj kiselini (1.6 mL) i mešan na 40°C u trajanju od 10 min. Sve isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 2,2,2-trifluoroacetat cis- 4-[2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-etil]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline kao bela čvrsta supstanca (220 mg, 98%).
• Analogna sinteza
[0449] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno 2,2,2-trifluoro acetatu cis- 4-[2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-etil]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline.
• Sinteza hidrohlorida cis- 3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiror[4.5]dekan-2-il)-propionske kiseline (Primer SC-1047)
[0450]
• Korak 1: terc-butil-3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il) propanoat
[0451] NaH (60% u mineralnom ulju; 58mg, 1.46mmol) je dodat u suspenziju (5s,8s)-8-(dimetilamino)-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (400mg, 1.46mmol) u THF (20mL) na 0°C i zatim je mešan u trajanju od 30min na sobnoj temperaturi. Rastvor t-butil akrilata (0.21mL, 1.46mmol) u THF (2mL) dodat je na 0°C tokom perioda od 1 časa. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim
2 4
rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3X25mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 350mg (60%) terc-butil3-((5s,8s)-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro-[4.5]-dekan-2-il)-propanoata kao čvrsta supstanca.
• Korak 2: hidrohlorid cis- 3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-propionske kiseline
[0452] 4M HCl u dioksanu (3.0mL) je dodat u terc-butil-3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-l)-propanoat (100mg, 0.24mmol) na 0°C i celina je zatim mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su destilovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je uzastopno ispiran acetonom (2mL), etrom (5mL) i pentanom (10mL) da bi se proizvelo 55mg (57%) hidrohlorida cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-propionske kiseline kao čvrsta supstanca.
• Analogne sinteze
[0453] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno hidrohloridu cis- 3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-propionske kiseline
• Analogne sinteze
[0454] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno terc-butil-3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il) propanoatu:
2
N-(2-cijanopropan-2-il)-2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro [4, 5] dekan-2-il) acetamid (Primer SC-1115)
[0455]
[0456] 50% rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P) u DMF (0.86mL, 1.3623mmol) dodat je u suspenziju hidrohlorida 2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4,5]dekan-2-il)sirćetne kiseline (250mg, 0.68mmol), 2-amino-2-metilpropan nitrila (0.069mL, 0.74mmol) i diizopropiletilamina (0.50mL, 2.72mmol) u THF (10mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom, organski proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3X25mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje hromatografije na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 10% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo 168mg jedinjenja koji je dalje prečišćen pomoću preparativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM kao pokretne faze da bi se dobilo 120mg (44%) N-(2-cyanopropan-2-il)-2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro [4, 5] dekan-2-il) acetamida kao čvrste supstance.
Analogne sinteze:
[0457] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno Primeru SC-1115:
2
2
2
2
21
Cis-8-Dimetilamino-2,8-difenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (Primer SC-1070)
[0458]
[0459] Cis-8-Dimetilamino-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (60 mg, 0.22 mmol), K3PO4 (187 mg, 0.88 mmol), CuI (21 mg, 0.11 mmol) i jodobenzen (0.098 mL, 0.88 mmol) suspendovani su u N,N'-dimetil etilendiaminu (0.42 mL) i zagrevani pod atmosferom azota do 120°C preko noći. Sirova reakciona smeša je razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, sušeni in vacuo i prečišćeni hromatografijom na koloni da bi se proizveo Cis-8-dimetilamino-2,8-difenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (21 mg) kao bela čvrsta supstanca.
Analogne sinteze:
[0460] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno Primeru SC-1070:
21
Sinteza cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-4-il-metil)-butiramida (Primer SC-1030)
[0461]
[0462] U mešani rastvor hidrohlorida 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbuterne kiseline (300mg, 0.71mmol) u THF (10mL), dodati su diizopropiletilamin (490mg, 3.80mmol) i HATU (541mg, 1.43mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45min i zatim je dodat pirimidin-4-il-metanamin (114mg, 1.045mmol) na 0°C. Reakcionas meša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovaan sa 10% metanolom u DCM (3X25mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 10%metanola u DCM sa tragovima amonijaka kao eluentom da bi se dobilo 160mg jedinjenja koje je dalje prečišćeno pomoću preparativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM kao pokretne faze da bi se dobilo 110 mg (33%) cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-(pirimidin-4-il-metil)-butiramida kao čvrsta supstanca.
Analogne sinteze:
[0463] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno Primeru SC-1030:
21
Sinteza cis- 2,2-Dimetil-4-(8-metilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-butiramida (Primer SC-1087)
[0464]
21
[0465] N-Jodo sukcinimid (174 mg, 0.51 mmol) je dodat u suspenziju 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida (200mg, 0.51mmol) u smeši acetonitrila i THF (1:1 zapr./zapr., 10 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je bazifikovana sa 2N NaOH rastvorom do pH~10 i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je koncentrovan in vacuo da bi se dobio ostatak koji koje snažno mešan sa smešom 10% vodenog rastvora limunske kiseline (5 mL) i DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je bazifikovana sa 5N NaOH rastvorom do pH~10 i ekstrahovana sa DCM (10 mL x 3). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM sa tragovima kapi amonijaka kao pokretnom fazom da bi se dobilo jedinjenje. Ono je isprano dietil etrom (3mL) da bi se dobilo 109mg (56%) cis- 2,2-Dimetil-4-(8-metilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-butiramid kao čvrsta supstanca.
Analogne sinteze:
Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno Primeru SC-1087:
21
Sinteza gradivnog bloka: cis-8- Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (BB-16 i BB-17)
[0466]
Korak 1: cis-terc-butil 8-(dimetilamino)-4-(metoksimetil)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat
[0467] U mešani rastvor jedinjenja cis-terc-butil 8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata (1.4 g, 3.76 mmol) u THF (15 mL) na -78°C pod atmosferom argona dodat je LHMDS (1M u THF) (5.5 mL, 5.64 mmol), mešan u trajanju od 15 min, zatim je dodat bromometil metil etar (0.37 mL, 4.5 mmol), mešan još 1.5 čas na -78°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa DCM (2X20 mL), isprana fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena (Na2SO4) i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje cis-terc-butil 8-(dimetilamino)-4-(metoksimetil)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat (1.40 g, sirov) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Korak 2: cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0468] U mešani rastvor jedinjenja cis-terc-butil 8-(dimetilamino)-4-(metoksimetil)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilata (1.4 g, 3.36 mmol) u DCM (15 mL) dodata je TFA (1.4 mL) na sobnoj temperatiri i izvršen oje mešanje u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je isparava i razblažena sa DCM (20 mL), isprana zasićenim rastvorom NaHCO3, sušena (Na2SO4) i isparavana pod sniženim pritisom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (Neutralna alumina) upotrebom 2% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje cis-8-dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (1.0 g, ~94%) kao bela čvrsta supstanca.
Hiralno razdvajanje cis-8-dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona
21
[0469] Cis-rac 8-Dimetilamino-4- (metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on je podvrgnut preparativnoj hiralnoj-SFC (Chiralcel-OX-H kolona, ko-rastvarač iPrOH 0.5% izo-propilamin) da bi se dobio cis-Enantiomer 1 (BB 16) i cis-Enantiomer 2 (BB-17)
[0470] Cis-Enantiomer 1 (BB-16) - analitička SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ), 4 g/min, RT, 40% iPrOH (+0.5% izopropilamin), Veme zadržavanja 1.82; ee >95%
[0471] Cis-Enantiomer 2 (BB-17) - analitička SFC: Chiralcel OX-H (250x4.6mm 5µ), 4 g/min, RT, 40% iPrOH (+0.5% isopropilamine), Veme zadržavanja 3.13; ee >95%
Analogne sinteze:
[0472] Sledeća jedinjenja us pripremljena analogno cis-terc-butil 8-(dimetilamino)-4-(metoksimetil)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekane-2-karboksilatu:
Primer SC-1104: terc-butil estar cis-4-Benzil-8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-karboksilne kiseline.
Sinteza amida cis-N-[3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-propil]-piridine-2-sulfonske kiseline (Primer SC-1109)
[0473]
Korak 1: cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0474] terc-butil (3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)propil) karbamat (1 g, 0.43 mmol) je rastvoren u DCM (15 mL) i TFA (2.5 mL, 32 mmol) je dodata ukapavanjem na 0 °C. Posle mešanja od 2 časa, dodat je DCM (50 mL) i dodavan je 1M NaOH sve dok se nije dostigla pH od 9. Zatim je organski sloj odvojen i ispran sa 1M NaHCO3 (3x 50 mL), sušen preko Na2SO4 i koncentrovan in vacuo da bi se proizveo cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (0.6 g) kao bezbojno ulje.
Korak 2: cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
21
[0475] cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (50 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u THF (1 mL) i redom su dodavani N-etil-diizopropil-amin (0.05 mL, 0.3 mmol) i 2-piridil-sulfonilhlorid. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, i zatim je razblažena vodom. Organska faza je odvojena, sušena i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi reakcioni proizvod. Sirovi reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se proizveo cis-8-Dimetilamino-4-(metoksimetil)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (0.04 g) kao bezbojno ulje.
Sinteza cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-4-il-butiramida (Primer SC-1005)
[0476]
Korak 1: N-(6-hloropirimidin-4-il)-4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbutanamid
[0477] Suspenzija 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida (400mg, 1.03mmoL), 4,6-dihloropirimidina (154mg, 1.03mmol), cezijum karbonata (508mg, 1.55mmol), Xantphos (30mg, 0.051mmol) u 1,4-dioksanu (10mL) prečišćena argonom u trajanju od 10 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4(60mg, 0.051mmol) i ponovo je izvršeno prečišćavanje argonom u trajanju od 10 min. Reakciona masa je zagrevana do 120°C i mešana u trajanju od 10 časova. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje koje je podeljeno između vode (20mL) i 5%MeOH u DCM (40mL). Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preperativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM kao pokretnom fazom da bi se dobilo 120mg (23%) N-(6-hloropirimidin-4-il)-4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida kao čvrsta supstanca.
Korak 2: cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-4-il-butiramid
22
[0478] 10% Pd-C (50mg) je dodat u rastvor N-(6-hloropirimidin-4-il)-4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbutanamida (120mg, 0.24mmol) u metanolu na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je hidrogenizovana pod pritiskom balona na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje pomoću preperativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM kao pokretne faze dalo je 64mg (57%) cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-4-il-butiramida kao čvrste supstance.
Analogne sinteze:
[0479] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-4-il-butiramidu:
Sinteza cis- 2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-N-piridin-2-ilacetamid (Primer SC-1001)
[0481] 2-aminopiridin (0.02 g, 0.2 mmol) je rastvoren u toluenu (1.5 mL) i dodat je 2M rastvor trimetilaluminijuma u toluenu (0.22 mL, 0.4 mmol) na 0°C. Posle mešanja u trajanju od 30 min dodat je metil 2-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)acetat (50 mg, 0.15 mmol). Reakcija je zagrevana do 110°C u trajanju od 1 i zatim je dodat 1M NaOH (5 mL) posle hlađenja do 0°C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x 20 mL), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i sušeni preko Na2SO4. Prećišćavanje hromatografijom na siliki proizvelo je cis- 2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-N-piridin-2-il-acetamid (23 mg) kao belu čvrstu supstancu.
Analogne sinteze:
[0482] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis- 2-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-N-piridin-2-il-acetamidu:
Sinteza cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-5-il-butiramida (Primer SC-1004)
[0483]
[0484] EDC.HCl (272mg, 1.425mmol) je dodat u suspenziju hidrohlorida 4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbuterne kiseline (300mg, 0.71mmol), pirimidin-5-amina (135mg, 1.425mmol) i piridina (281mg, 3.56mmol) u DCM (10mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je ugašena minimalnom količinom vode, organski proizvod je ekstrahovan sa 10% MeOH:DCM (3X25mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mreža) upotrebom 6% metanola u DCM sa tragovima amonijaka kao eluentom da bi se dobilo 150mg jedinjenja koje je dalje prečišćeno pomoću preparativne TLC upotrebom 5% metanola u DCM sa tragovima amonijaka kao pokretnom fazom da bi se dobilo jedinjenje. Ono je dalje isprano npentanom (10mL) da bi se dobilo 100mg (30%) cis-4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-5-il-butiramida kao prljavo bele čvrste supstance.
Analogne sinteze:
[0485] Sledeća jedinjenjaj su pripremljena analogno cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-N-pirimidin-5-il-butiramidu:
Sinteza metil estra cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro [4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-propionske kiseline (SC-1090)
[0486]
[0487] 12N HCl (2mL) je dodata u 3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilpropan nitril (150mg, 0.423mmol), reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 časova na 100°C. Reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je redom ispiran acetonom (2x5mL), etrom (5mL) i pentanom (10mL) da bi se dobilo 150mg (sirovog) hidrohlorida 3-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-(piridin-2-il)-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilpropionske kiseline kao bledo žute higroskopne čvrste supstance (TLC sistem: 10% MeOH u DCM Rf: 0.10) koja je rastvorena u metanolu (5mL) i hlađena do 0°C. U rastvor je dodat tionil hlorid (0.229g, 1.60mmol) i reakcina smeša je mešana u trajanju od 6 časova na 80°C. Završetak reakcije je praćen pomoću TLC. Reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat zasićeni rastvor NaHCO3(5mL) i organski proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x10mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoču prep TLC, proizvod je eluiran sa 5%MeOH u DCM da bi se dobilo 0.1g metil estra cis-3-(8-Dimetilamino-3-okso-8-piridin-2-il-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilpropionske kiseline (64%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Sinteza cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetilbuterne kiseline (Primer SC-1077)
[0488]
22
[0489] Metil-4-(cis-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-butanoat (40 mg, 0.1 mmol) je rastvoren u smeši THF (1.9 mL) i vode (0.5 mL); zatim je dodat litijum hidroksid (5 mg, 0.2 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim NH4Cl do pH=7 i rastvarač je uklonjen. Ostatak je ekstrahovan sa DCM (3x 5 mL) da bi se proizvela cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-buterna kiselina kao bela čvrsta supstanca.
Analogne sinteze:
[0490] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis- 4-(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-2,2-dimetil-buternoj kiselini:
Sinteza hidrohlorida cis-2-[(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-metil]-benzoeve kiseline (Primer SC-1107)
[0491]
Korak 1: cis-2-(2-bromobenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on
[0492] Cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (200 mg, 0.74 mmol) je dodat u suspenziju natrijum hidroksida u prahu (120 mg, 3 mmol) u anhidrovanom dmso (5 mL). Posle mešanja od 10 min, dodat je 2-bromo-benzilbromid (220 mg, 0.88 mmol) i reakciona smeša je mešana još 3 d na sobnoj temperaturi, zatim je ponovo dodat benzilbromid (220 mg, 0.88 mmol) i mešan dodatna 2 d. Zatim je dodata voda (50 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo i prečišćeni hromatografijom na koloni da bi se proizveo cis-2-(2-bromobenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-on (166 mg) kao bezbojno ulje.
Korak 2: hidrohlorid cis-2-[(8-Dimetilamino- 3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-metil]-benzoeve kiseline
[0493] Smeša cis-2-(2-bromobenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-ona (74 mg, 0.16 mmol), molibden heksakarbonila (11 mg, 0.04 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.24 mmol) i trans-bis(acetato)-bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijuma(II) (4 mg, 0.0036 mmol) u vodi (1.5 mL) zagrevana je do 170°C u trajanju od 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je otfiltrirana; filtrat je zakišeljen do pH = 5 sa 0.1 M HCl i zatim ekstrahovan sa DCM (3x3mL), DCM/iPrOH (9/1, 3x3 mL) i DCM/iPrOH (4:1, 3x3mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko Na2SO4 i koncentrovani in vacuo da bi se proizveo sirovi proizvod (10 mg).
[0494] Sirovi proizvod (48 mg) je rastvoren u iPrOH (200 µL) i tretiran sa 4M HCl u 1,4-dioksanu (1 mL). Posle dodavanja dietiletra (5 mL) hidrohlorid cis-2-[(8-Dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-metil]-benzoeve kiseline je istaložen i izolovan posle filtracije kao bela čvrsta supstanca.
Analogne sinteze:
[0495] Sledeća jedinjenja su pripremljena analogno cis-2-(2-bromobenzil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-3-onu:
• metil 2-((trans-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)metil) benzoat (Primer SC-1202)
Sinteza hidrohlorida trans-2-[(8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro [4.5]dekan-2-il)-metil]-benzoeve kiseline (Primer SC-1108)
[0496]
22
[0497] Metil 2-((trans-8-(dimetilamino)-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)metil) benzoat (91 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u iPrOH (3mL) i tretiran sa 1M NaOH (500µL) u trajanju od 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncnetrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u vodi (500µL) i 2M vodenom rastvoru HCl (500 µL). Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u etanolu. Posle filtracije iz nerastvorljivog materijala, etanolski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobio hidrohlorid trans-2-[(8-dimetilamino-3-okso-8-fenil-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-metil]-benzoeve kiseline (94 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[0498] Sva jedinjenja u donjoj tabeli su pripremljena kao što je opisano ranije unutar ove prijave ili analogno primerima opisanim ranije unutar ove prijave. Sinteza gradivnih blokova jedinjenja je ili opisana ranije unutar ove prijave ili može biti izvedena analogno ovde opisanim postupcima ili postupcima poznatim stručnjaku iz date oblasti tehnike. Zabeleženi MS m/z [M+H]<+>pikovi su u skladu sa molekularnom formulom za svaki primer.
22
22
22
22
Ispitivanja aktivnosti jedinjenja prema pronalasku
Merenje vezivanja ORL1
[0499] Jedinjenja su ispitivana u analizi vezivanja za receptor sa<3>H-nociceptin/orfanin FQ sa membranama od rekombinantnih CHO-ORL1 ćelija. Ovaj test sistem je izveden u skladu sa postupkom koji su opisali Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824). koncentracija<3>H-nociceptin/orfanin FQ u ovim eksperimentima bila je 0.5 nM. Analize vezivanja su izvedene u svakom slučaju sa 20 μg proteina membrane po 200 µl seriji u 50 mM hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl2i 1 mM EDTA. Vezivanje za ORL1 receptor je određivano upotrebom u svakom slučaju 1 mg WGA-SPA kuglica (Amersham-Pharmacia, Freiburg) inkubacijom serije na sobnoj temperaturi u trajanju od jednog časa i zatim merenjem u Trilux scintilacionom uređaju za brojanje (Wallac, Finland). Afinitet je naveden u Tabeli 1 kao nanomolarna Kivrednost ili u % inhibicije na c = 1 μM.
Merenje vezivanja μ
[0500] Receptorni afinitet za humani μ opiatni receptor je određivan u homogenoj postavci u mikrotitarskim pločama. Za ovo, serije razblaženja jedinjenja koje se testira u svakom slučaju su inkubirane sa receptornim membranskim preparatom (15-40 μg proteina na 250 µl inkubacione serije) CHO-K1 ćelija koje eksprimiraju humani μ opiatni receptor (RB-HOM preparat receptorne membrane iz NEN, Zaventem, Belgium) u prisustvu 1 nmol/l radioaktivnog liganda [<3>H]-naloksona (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) i 1 mg WGA-SPA-kuglica (SPA kuglice aglutinina klice pšenice iz Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany) u ukupnoj zapremini od 250 µl u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. 50 mmol/l Tris-HCl dopunjenog sa 0.05 tež.% natrijum azida i sa 0.06 tež.% goveđeg serum albumina je korišćeno kao inkubacioni pufer. 25 μmol/l naloksona je dodatno dodato za određivanje nespecifičnog vezivanja. Posle završetka devedeset-minutnog vremena inkubacije, mikrotitarske ploče su centrifugirane u trajanju od 20 minuta na 1,000 g i radioaktivnost je merena u β-brojaču (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany). Procenat zamene radioaktivnog liganda iz njegove veze za humani μ opiatni receptor određivan je na koncentraciji test supstanci od 1 μmol/l i
2
naveden je kao procenat inhibicije (% inhibicije) specifičnog vezivanja. Počevši od procenta zamene sa različitim koncentracijama supstanci opšte formule I koje se testiraju, IC50inhibitorne koncentracije koje izazivaju 50 procenat zamene radioaktivnog liganda su izračunavane u nekim slučajevima. Prevođenjem preko Cheng-Prusoff veze, dobijene su Ki vrednosti za test supstance. U nekim slučajevima određivanje Ki vrednosti nije izvedeno i samo je određivana inhibicija na test koncentraciji od 1 μM.
Testiranje analgezije u testu izmicanja repa kod pacova
[0501] Analgetička aktivnost test jedinjenja je ispitivana u testu fokalnog zraka (izmicanja repa) kod pacova u skladu sa postupku od D'Amour i Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 7479 (1941)). Ženke Sprague Dawley pacova telesne težine između 130 i 190 g su korišćene za ovo. Životinje su postavljene pojedinačno u specijalne test kaveze i osnova repa je izložena fokusiranom zraku lampe (tip izmicanja repa 50/08/1.bc, Labtec, Dr Hess). Intenzitet lampe je podešen tako da je u slučaju netretiranih životinja vreme između paljenja lampe do iznenadnog povlačenja repa (latencija bola) bilo 2.5-5 sekundi. Pre primene test jedinjenja, životinje su prethodno testirane dva puta u toku 30 minuta i srednja vrednost ovih merenja je izračunavana kao srednja vrednost pre testiranja. Bol je meren 20, 40 i 60 min posle intravenske primene. Analgetičko dejstvo je određivano kao povećanje u latenciji bola (% MPE) prema sledećoj formuli: [(T1- T0)/(T2- T0)] x 100. U ovome, T0je period latencije pre i T1period latencije posle primene supstance, T2je maksimalno vreme izlaganja (12 sek.). Da bi se odredila zavisnost od doze, određeno test jedinjenje je primenjivano u 3 - 5 logaritamski rastuće doze, koje su uključivale prag vrednosti i maksimalnu aktivnu dozu u svakom slučaju, i ED50vrednosti su određivane uz pomoć regresione analize. Izračunavanje ED50je izvedeno na maksimumu aktivnosti, 20 minuta posle intravenske primene supstance.
Chung-ov model: Mononeuropatski bol posle ligacije spinalnog nerva
[0502] Životinje: Mužjaci Sprague Dawley pacova (140-160 g), od komercijalnog uzgajivača (Janvier, Genest St. Isle, France), držani su pod ritmom od 12:12 časova svetlosti-mraka. Životinje su držane sa hranom i vodom sa česme ad libitum. Pauza od jedne nedelje je održavana između isporuke životinja i operacije. Posle operacije životinje su testirane nekoliko puta tokom perioda od 4 - 5 nedelja, sa periodom ispiranja od najmanje jedne nedelje.
2 1
[0503] Opis modela: Levi L5, L6 spinalni nervi su izloženi pod narkozom sa pentobarbitalom (Narcoren<®>, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Germany) uklanjanjem dela paravertebralnog mišića i dela levog spinalnog nastavka L5 lumbalnog kičmenog pršljena. Spinalni nervi L5 i L6 su pažljivo izolovani i vezani čvrstom ligaturom (NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany) (Kim i Chung 1992). Posle ligacije mišić i susedno tkivo su zašiveni i rana je zatvorena pomoću metalnih kopči.
[0504] Posle perioda oporavka od jedne nedelje životinje su postavljene u kaveze sa žičanim podom za merenje mehaničke alodinije. Prag vrednosti povlačenja je određivan na ipsi- i/ili kontralateralnoj zadnjoj šapi pomoću elektronskog von Frey filamenta (Somedic AB, Malmö, Sweden). Medijana od pet stimulacija dala je jednu tačku podataka. Životinje su testirane 30 min pre i u različito vreme posle primene test supstance ili rastvora vehikuluma. Podaci su određivani kao % maksimalnog mogućeg efekta (% MPE) od pre testiranja pojedinačnih životinja (= 0 % MPE) i test vrednosti nezavisne kontrolne grupe (= 100 % MPE). Alternativno, pragovi vrednosti povlačenja su prikazani u gramima.
[0505] Statistička procena: ED50vrednosti i 95 % intervali poverenja su određivani preko semilogaritamske regresione analize na tački u vremenu maksimalnog efekta. Podaci su analizirani preko analize varijanse sa ponovljenim merenjima i post hoc Bonferroni analizom. Veličina grupe je obično bila n = 10.
[0506] Reference: Kim, S.H. i Chung,J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
Rezultati
[0507]
2 2
2
24
2
2
2
2
[0508] Ako eksperimentalni podaci rezimirani u gore navedenoj tabeli daju utisak da pojedinačna jedinjenja prema pronalasku imaju komparativno samo nizak afinitet za receptor, iz ovoga se ne može zaključiti da su ova jedinjenja farmakološki potpuno neaktivna. Radije, ovi rezultati merenja su povezani sa uglavnom proizvoljno izabranom test koncentracijom od 1 μM. Može se pretpostaviti da bi se na odgovarajuće višoj koncentraciji, npr. u 10 μM, značajno više vrednosti takođe merile za afinitet za receptor.
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (1)
    gde Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' u svakom slučaju međusobno nezavisno su izabrani iz grupe koja se sastoji od -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2-NHR0, -S(=O)1-2-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0i -NHC(=O)N(R0)2; ili Y1i Y1', ili Y2i Y2', ili Y3i Y3', ili Y4i Y4' zajedno predstavljaju =O; X1, X1', X2, X2', X3i X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; ili X1i X2ili X2i X3zajedno predstavljaju -(CH2)2-6-, gde pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; ili X1i X1', ili X2i X2' ili X3i X3' u svakom slučaju zajedno predstavljaju C3-6-cikloalifatik, pri čemu pojedinačni atomi vodonika takođe mogu biti zamenjeni sa -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -CN ili -C1-6-alifatikom; R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; R1i R2međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R1i R2zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR8CH2CH2- ili -(CH2)3-6-; 24 R3predstavlja -R0; R4predstavlja -R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -C(=O)N(R12)2; -S(=O)R11ili -S(=O)2R11; R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili -R0; R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H ili -R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-; R8predstavlja -H, -R0ili -C(=O)R0; R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik; R11predstavlja a) -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil, ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil, pri čemu u C3-6-cikloalkil grupi atom ugljenika prstena može biti zamenjen atomom kiseonika i -C1-6-alkil, -C3-6-cikloalkil ili -C1-3-alkil-C3-6-cikloalkil je mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabarnim iz grupe koja se sastoji od -NO2, -CHO, =O, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2,-C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2,-S(=O)1-2-NHR0, -S(=O)1-2-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3i -PO(OR0)2; ili b) nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan -C7-8-alkil, -C7-12-cikloalkil ili C3-12-cikloheteroalkil koji ima do 3 heteroatoma u prstenu izabran iz grupe od O, N i S, uz uslov da su isključeni heterociklusi koji imaju samo jedan atom kiseonika kao heteroatom, ili c) -aril, -heteroaril, -C4-8-cikloalkil-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril, i R12predstavlja H, -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; gde "alifatik" u svakom slučaju je granati ili negranati, zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani, alifatični ugljovodonični radikal; "cikloalifatik" u svakom slučaju je zasićeni ili mono- ili polinezasićeni, nesupstituisani ili monoili polisupstituisani, aliciklični, mono- ili multiciklični ugljovodonični radikal; pri čemu, u vezi sa "alifatikom", uključujući -C4-8-alkil, -C7-12-alkil, i "cikloalifatikom", uključujući -C7-12-cikloalkil i -C3-12-cikloheteroalkil, "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednog ili više atoma vodonika sa -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; "aril" u svakom slučaju nezavisno predstavlja karbocikličan sistem prstena koji ima najmanje jedan aromatičan prsten, ali bez heteroatoma u ovom prstenu, pri čemu aril radikali mogu izborno biti fuzionisani sa dodatnim zasićenim, (delimično) nezasićenim ili aromatičnim sistemima prstena i svaki aril radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan, pri čemu supstituenti na arilu mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju arila; "heteroaril" predstavlja 5-, 6- ili 7-člani ciklični aromatični radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma, pri čemu su heteroatomi identični ili različiti i oni su azot, kiseonik ili sumpor i heterociklus može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan; pri čemu u slučaju supstitucije na heterociklusu supstituenti mogu biti identični ili različiti i mogu biti u bilo kom željenom i mogućem položaju heteroarila; i pri čemu heterociklus takođe može biti deo bi- ili policikličnog sistema; pri čemu, u vezi sa "aril" i "heteroaril", "mono- ili polisupstituisan" razume se da označava supstituciju jednom ili nekoliko puta jednog ili više atoma vodonika sistema prstena supstituentima izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N<+>(R0)3, -N<+>(R0)2O-, NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH- C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pri čemu N atomi prstena koji su izborno prisutni mogu u svakom slučaju da budu oksidovani (N-oksid); u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Y1', Y2', Y3' i Y4' svaki predstavlja -H.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; R4predstavlja -R11ili -C(=O)R11; i X1, X1', X2, X2', X3, X3' u svakom slučaju međusobno nezavisno predstavljaju -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR5, -SR5, -SO2R5, -S(=O)2OR5, -CN, -COOR5, -CONR5, -NR6R7, ili -R0; ili X1i X1', ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O.
  5. 5. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4i Y4' svaki predstavlja -H.
  6. 6. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 5, koje ima opštu formulu (3.1)
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što X1, X1'. X2, X2', X3i X3' predstavljaju H; ili X2i X2', ili X3i X3' zajedno predstavljaju =O; R0u svakom slučaju nezavisno predstavlja -C1-8-alifatik, -C3-12-cikloalifatik, -aril, -heteroaril, -C1-8-alifatik-C3-12-cikloalifatik, -C1-8-alifatik-aril, -C1-8-alifatik-heteroaril, -C3-8-cikloalifatik-C1-8-alifatik, -C3-8-cikloalifatik-aril ili -C3-8-cikloalifatik-heteroaril; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; R1predstavlja CH3; R2predstavlja -H ili -CH3; ili R1i R2zajedno formiraju prsten i predstavljaju -(CH2)3-4-; i R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; R4predstavlja -R11ili -C(=O)R11; R5u svakom slučaju nezavisno predstavlja -H ili R0; R6i R7međusobno nezavisno predstavljaju -H ili R0; ili R6i R7zajedno predstavljaju -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR10CH2CH2- ili -(CH2)3-6-; R10predstavlja -H ili -C1-6-alifatik, i R11predstavlja C3-12-cikloheteroalkil koji ima do 3 heteroatoma u prstenu izabran iz grupe od O, N i S, uz uslov da su isključeni heterociklusi koji imaju samo jedan atom kiseonika kao heteroatom, -aril, -heteroaril, -C4-8-cikloalkil-C3-12-cikloalifatik.
  8. 8. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što R1i R2svaki predstavljaju -CH3.
  9. 9. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što R3je izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, benzila, pirazolila, piridinila, pirazinila i 2-tienila, pri čemu ovaj radikal može biti nesupstituisan ili mono- ili polisupstituisan sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2, ili R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od -etila, -npropila, -n-butila, -vinila, ili -alila, nesupstituianog ili mono- ili plisupstituisanog sa -OCH3, -OH ili -OC2H5, naročito sa -OCH3ili -OC2H5.
  10. 10. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što ima opštu formulu (5)
    gde: X1je izabran od -H, benzila ili C1-3-alkoksi-supstituisanog-C1-4-alkila; X2i X2' ili su oba jednaki -H, ili zajedno predstavljaju =O, R1je metil i R2je -H ili -metil; R3predstavlja -C1-8-alifatik, -aril, -heteroaril, -C1-3-alifatik-aril, -C1-3-alifatik-heteroaril ili -C1-3-alifatik-C5-6-cikloalifatik; pri čemu su oni nesupstituisani ili mono- ili polisupstituisani sa supstituentima međusobno nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, OH, -OCH3, -OC2H5i -N(CH3)2; i R4je grupa prema opštoj formuli (6)
    24 gde n = 1, 2, 3 ili 4 R40, R40' i R41, međusobno nezavisno su H ili supstituisan ili nesupstituisan C1-3-alkil.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) kao što je prikazano u patetnom zahtevu 1, naznačeno time što R4je izabran iz grupe koja se sastoji od
    ili od 24
    ��
    ��
    ��
    �
    21
    i gde Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4, Y4', X1, X1', X2, X2', X3, X3', R1, R2i R3imaju značenje naznačeno u patentnim zahtevima 1-9.
  12. 12. Jedinjenje iuzabrano iz grupe:
    2 2
    2
    24
    2
    2
    2
    2
    2
    2
    21
    22
    2
    24
    2
    2
    2
    2
    u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata.
  13. 13. Lek koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata, i izborno pogodne aditive i/ili pomoćne supstance i/ili izborno dodatna aktivna jedinjenja. 2
  14. 14. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata za upotrebu u lečenju bola.
  15. 15. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12 u obliku pojedinačnog stereoizomera ili njegove smeše, slobodnog jedinjenja i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvata za upotrebu u lečenju stanja anksioznosti, stresa i sindroma povezanih sa stresom, depresije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, senilne demencije, opštih kognitivnih disfunkcija, poremećaja učenja i pamćenja (kao nootropik), apstinencijalnih simptoma, zloupotrebe i/ili zavisnosti od alkohola i/ili droge i/ili lekova, polnih disfunkcija, kardiovaskularnih bolesti, hipotenzije, hipertenzije, tinitusa, pruritusa, migrene, oštećenog sluha, nedostatka crevne pokretljivosti, poremećenog unosa hrane, anoreksije, gojaznosti, lokomotornih poremećaja, dijareje, kaheksije, urinarne inkontinencije ili kao mišićnog relaksanta, antikonvulziva ili anestetika ili za koprimenu u tretmanu sa opioidnim analgetikom ili sa anestetikom, za diurezu ili antinatriurezu, anksiolizu, za modulaciju motorne aktivnosti, za modulaciju izlučivanja neurotransmitera i lečenje neurodegenerativnih bolesti povezanih sa njima, za lečenje apstinencijalnih simptoma i/ili za redukciju adikcionog potencijala opioida. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20181037A 2014-07-15 2015-07-14 Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana RS57732B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14002439 2014-07-15
PCT/EP2015/001445 WO2016008582A1 (en) 2014-07-15 2015-07-14 Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
EP15738274.8A EP3169666B1 (en) 2014-07-15 2015-07-14 Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57732B1 true RS57732B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=51211484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181037A RS57732B1 (sr) 2014-07-15 2015-07-14 Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10214520B2 (sr)
EP (1) EP3169666B1 (sr)
JP (1) JP6509321B2 (sr)
CN (1) CN106660954A (sr)
AU (1) AU2015291467B2 (sr)
BR (1) BR112017000762A2 (sr)
CA (1) CA2955071A1 (sr)
CY (1) CY1120812T1 (sr)
DK (1) DK3169666T3 (sr)
EA (1) EA201790185A1 (sr)
ES (1) ES2686326T3 (sr)
HR (1) HRP20181112T1 (sr)
HU (1) HUE040133T2 (sr)
LT (1) LT3169666T (sr)
MX (1) MX2017000520A (sr)
PL (1) PL3169666T3 (sr)
PT (1) PT3169666T (sr)
RS (1) RS57732B1 (sr)
SI (1) SI3169666T1 (sr)
WO (1) WO2016008582A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019152688A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
CN111518016B (zh) * 2018-06-01 2022-02-25 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种csf1r抑制剂中间体及其制备方法
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN112679405B (zh) * 2019-10-17 2023-12-15 南京富润凯德生物医药有限公司 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928182A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von gabapentin
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ20001623A3 (cs) 1997-11-04 2001-08-15 Pfizer Products Inc. Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4
HUP9902374A3 (en) 1999-07-15 2002-11-28 Sanofi Aventis Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
AU2005285109B2 (en) 2004-09-13 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
JP2008513476A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
DE102005016460A1 (de) 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
DE102005038141A1 (de) 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
AR058379A1 (es) 2005-12-14 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de arilpropionamida arilacrilamida arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
AU2007244861B2 (en) 2006-04-25 2012-03-15 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE602007007497D1 (de) 2006-09-18 2010-08-12 Hoffmann La Roche Octahydropyrroloä3,4-cüpyrrolderivate und ihre verwendung als antivirale mittel
US7825110B2 (en) 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009235A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
GB0707934D0 (en) 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2009220163B2 (en) 2008-03-06 2011-10-06 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
AU2009228643B2 (en) 2008-03-27 2013-07-11 Grunenthal Gmbh Spiro(5.5)undecane derivatives
PT2260042E (pt) 2008-03-27 2011-12-06 Gruenenthal Gmbh Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos
CA2741709A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Gruenenthal Gmbh Substituted spiroamines
TW201038572A (en) * 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
BRPI1010649A2 (pt) * 2009-06-08 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh benzimidazóis, benzotiazóis e benzoxazoles substituídos.
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
TW201607923A (zh) * 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017000520A (es) 2017-05-01
CY1120812T1 (el) 2019-12-11
HRP20181112T1 (hr) 2018-09-21
PT3169666T (pt) 2018-10-19
US20170210734A1 (en) 2017-07-27
ES2686326T3 (es) 2018-10-17
HUE040133T2 (hu) 2019-02-28
EP3169666B1 (en) 2018-06-06
LT3169666T (lt) 2018-08-10
WO2016008582A8 (en) 2016-03-24
US10214520B2 (en) 2019-02-26
CN106660954A (zh) 2017-05-10
JP2017520601A (ja) 2017-07-27
AU2015291467A1 (en) 2017-03-09
PL3169666T3 (pl) 2019-03-29
AU2015291467B2 (en) 2019-01-24
JP6509321B2 (ja) 2019-05-08
BR112017000762A2 (pt) 2017-11-21
CA2955071A1 (en) 2016-01-21
SI3169666T1 (en) 2018-08-31
EP3169666A1 (en) 2017-05-24
WO2016008582A1 (en) 2016-01-21
DK3169666T3 (en) 2018-07-30
EA201790185A1 (ru) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009228645B2 (en) Hydroxymethylcyclohexyl amines
ES2371230T3 (es) Derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos.
EP2121691B1 (de) Spirocyclische cyclohexan-derivate
ZA200504725B (en) Sipirocyclic cyclohexane derivatives
AU2009228643B2 (en) Spiro(5.5)undecane derivatives
RS57732B1 (sr) Supstituisani derivati azaspiro(4.5)dekana
AU2015291468B2 (en) Substituted aza-spiro(4.5)decan-derivatives
HK1235783B (en) Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
HK1235783A1 (en) Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
HK1235790A1 (en) Substituted aza-spiro(4.5)decane-derivatives