RS57763B1 - Tauroursodezoksiholinska kiselina (tudca) za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja - Google Patents
Tauroursodezoksiholinska kiselina (tudca) za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećajaInfo
- Publication number
- RS57763B1 RS57763B1 RS20181232A RSP20181232A RS57763B1 RS 57763 B1 RS57763 B1 RS 57763B1 RS 20181232 A RS20181232 A RS 20181232A RS P20181232 A RSP20181232 A RS P20181232A RS 57763 B1 RS57763 B1 RS 57763B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tudca
- treatment
- tauroursodeoxycholic acid
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis
[0001] Predmet ovog pronalaska je upotreba TUDCA ili njene farmaceutski prihvatljive soli u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, kao što su ALS, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest i/ili retinitis pigmentosa. Primalac takvog tretmana je poželjno čovek.
STANJE TEHNIKE
[0002] Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je brzo progresivno i smrtonosno neurodegenerativno stanje koje se karakteriše gubitkom gornjih i donjih motornih neurona centralnog nervnog sistema (1). Degeneracija donjih motornih neurona u prednjim rogovima kičmene moždine i moždanom stablu dovodi do progresivne mišićne atrofije i eventualno do smrti u okviru nekoliko godina zbog respiratorne insuficijencije. Brojni kompleksni biohemijski i regulatorni putevi verovatno su uključeni u patogenezu ALS (2). Ovi različiti putevi međusobno dejstvuju, eventualno dovodeći do kontrolisane ćelijske smrti ili apoptoze, za koju se smatra da je zajednički promotivni faktor za mnoge neurodegenerativne bolesti, uključujući ALS (3,4). Dodatno, nedavni dokazi ukazuju na ulogu u mitohondrijalnoj disfunkciji u patogenezi ove nepromenljive i brzo fatalne bolesti (5,6).
[0003] Razvoj terapije za modifikovanje bolesti koja može da preokrene progresiju invaliditeta je najviši prioritet istraživanja ALS. Do sada, samo riluzol, lek koji inhibira oslobađanje glutamata, pokazao je umerenu efikasnost u modifikovanju bolesti, jer je produžio preživljavanje za tri meseca nakon 18 meseci lečenja, iako sa malim ako je imao bilo kakav efekat na funkcionalno pogoršanje (7). Nažalost, ovaj pristup nije se pokazao zadovoljavajući u zaustavljanju ili značajnom usporavanju degenerativnog procesa ALS (8,9).
[0004] Tauroursodezoksiholinska kiselina (TUDCA) je hidrofilna žučna kiselina koja se normalno proizvodi endogeno kod ljudi u veoma malim nivoima u jetri, konjugacijom taurina sa ursodezoksiholinskom kiselinom. Ova supstanca se obično koristi kao terapija zamene za žučnu kiselinu za lečenje nekoliko hroničnih holestatsko bolesti jetre, za rastvaranje žučnog kamena i kao preventiva formiranju žučnog kamena (10). TUDCA povećava aktivnost solubilizacije holesterola žuči i dodatno poseduje mnoge pomoćne karakteristike, uključujući inhibiciju mitohondrijalno-povezane apoptoze različitim mehanizmima (11). TUDCA je takođe poznata da ima citoprotektivno i anti-apoptotično dejstvo (12;13). TUDCA je moćan neuroprotektivan lek kod transgenih životinjskih modela Hantingtonove bolesti i u životinjskim modelima infarkta (20;21). TUDCA je povećala preživljavanje i funkciju nigralnih transplanta u pacovskom modelu Parkinsonove bolesti (22). Nedavno, pokazalo se da TUDCA štiti od sekundarnog oštećenja nakon povrede kičmene moždine kod pacova (23). Terapeutski efekat ursodezoksiholinske kiseline može se pripisati uspešnoj isporuci TUDCA u centralni nervni sistem (24) i njenim višestrukim citoprotektivnim dejstvima.
[0005] U nedavnim objavama, oralna formula rastvorljive ursodezoksiholinske kiseline ispitana je za tri meseca kod ALS pacijenata sa unakrsnim, randomizovanim, placebo-kontrolisanim dizajnom (19).
Beznačajnih 34% relativnog usporavanja stope pogoršanja primećeno je u lečenoj grupi u odnosu na placebo.
[0006] Zbog toga postoji potreba za poboljšanim lečenjem koje će zaustaviti ili značajno usporiti proces neurodegeneracije i koje bi bolesnici dobro tolerisali.
OPIS
[0007] Sada je iznenađujuće otkriveno da davanje TUDCA pacijentima otpornim na uobičajena lečenja rezultuje naročito efikasno za lečenje neurodegenerativnih poremećaja, određenije za lečenje ALS, budući da značajno usporava napredovanje bolesti, čime se poboljšava kvalitet života pacijenata.
[0008] Predmet ovog pronalaska je, zbog toga, upotreba TUDCA ili njene farmaceutski prihvatljive soli u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, kao što je ALS.
[0009] Kao što se ovde koristi, izraz "lečenje neurodegenerativnog poremećaja" znači zaustavljanje ili značajno usporavanje razvoja takvog neurodegenerativnog poremećaja.
[0010] Prema jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so daje se sisaru, poželjno čoveku. Pogodni putevi davanja za TUDCA ili njenu farmaceutski prihvatljivu so uključuju oralni put ili parenteralni put, poželjno oralni put. Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so se daje pacijentima otpornim na uobičajena lečenja, kao što je lečenje ALS na bazi riluzola. Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so se daje nakon uobičajenog lečenja, kao što je lečenje ALS na bazi riluzola.
[0011] Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so se daje u kombinaciji sa uobičajenim lečenjem, kao što je lečenje ALS na bazi riluzola (ili sa ili bez vitamina E).
[0012] Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so se daje u dozi od najmanje 1,5 g po danu, poželjno u dozi od oko 2 g po danu.
[0013] Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA ili njena farmaceutski prihvatljiva so se daje najmanje dvaput dnevno, poželjnije u dozi od 1 g dvaput dnevno.
[0014] Prema drugom primeru izvođenja, TUDCA se daje tokom najmanje 30 nedelja, poželjno tokom najmanje 54 nedelja.
[0015] Dalji predmet ovog pronalaska je farmaceutska kombinacija koja obuhvata TUDCA ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan fiziološki prihvatljivi ekscipijens za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja, kao što je ALS. Prema jednom primeru izvođenja, farmaceutska kombinacija ovog pronalaska daje se kao kombinovan preparat sa riluzolom za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu.
OPIS NACRTA
[0016]
Fig.1. Dijagram toka ispitivanja i dispozicija pacijenata
Fig.2. Osnovna linija-podešene apsolutne vrednosti (levi panel) i osnovna linija-podešene procentualne promene (desni panel) za ALSFRS-R rezultat na kraju 54 nedelja lečenja sa placebo (prazni stubići, n=17) ili TUDCA (tauroursodezoksiholinska kiselina, sivi stubići, n=17). Podaci su prikazani kao prosečne vrednosti i 95% pouzdani intervali za ceo skup analize. p-vrednosti odnose se na statistički značaj razlika između grupa.
Fig.3. Kaplan Meier-ove procene mogućnosti preživljavanja u dve grupe, placebo pacijenata i TUDCA pacijenata (P = 0,092; test log-ranga).
Fig.4. Linearna regresiona analiza: veza između ALSFFRS-R srednjih rezultata i vremena (nedelja) za TUDCA pacijente (kosina sa crnim kružićima= -0,388) i placebo pacijente (kosina sa belim kružićima= -0,262).
EKSPERIMENTALNI DEO
[0017] Ovo kliničko ispitivanje ma za cilj evaluaciju dejstva TUDCA u modifikovanju bolesti kod ALS pacijenata kada se doda riluzolu.
Ispitivana populacija
[0018] Pogodni pacijenti bili su starosti 18-75 godina i had klinički verovatnu ili definitivnu ALS bolest, kao što je definisano u revidiranom El Escorial criteria (14), sa trajanjem bolesti manje od 12 meseci na ulazu u ispitivanje. Bilo je potrebno da pacijenti imaju forsirani vitalni kapacitet (FVC) jednak ili veći od 75% od predviđenog, režim stabilnog lečenja sa riluzolom i vitaminom E od najmanje 3 meseca i dokaz progresije bolesti tokom poslednja 3 meseca. Ovi kriterijumi uključivanja imali su za cilj regrutovanje pacijenata koji nisu ozbiljno onesposobljeni, čija se progresija bolesti može efikasno pratiti.
[0019] Pacijenti koji nisu bili pogodni za ispitivanje bili su oni those prethodno podvrgnuti traheostomiji ili odstranjivanju žučne kese, oni sa znacima blokiranja kondukcije motornih ili senzornih nerava, sa demencijom, koji boluju od aktivnog čira na dvanaestopalačnom crevu, ili aktivne malignosti. Trudne žene i majke koje doje ili žene sa mogućnošću da su trudne, a koje nisu praktikovale efikasnu metodu kontrole rađanja takođe su bile isključene.
[0020] Svi pogodni pacijenti dali su pisanu saglasnost da učestvuju u ovom ispitivanju, koji je odobrio bolnički odbor za etiku.
Dizajn studije
[0021] Ovo ispitivanje je faza II, multicentrična (3 italijanska centra), randomizirana (1:1), dvostruko slepa, placebo kontrolisana, sa paralelnim grupama studija. Trajanje lečenja u ispitivanju bilo je 54 nedelja ili sa placebo ili TUDCA (1 g b.i.d. per os), kom je prethodio 12-nedeljni period pristupanja sa stabilnim lečenjem riluzolom (50 mg b.i.d.) i vitaminom E (300 mg q.d.). Randomizacija je nezavisno izvedena generisanjem randomizovane liste koja je ostala slepa za istražitelje studije i statističare.
[0022] Svi pacijenti praćeni su tokom 12-nedeljnog opesrvacionog perioda pristupanja, tokom kog su prošle dve posete licu, da procene istovremene lekove, pojavu neželjenih događaja, usklađenost sa lečenjem riluzolom i vitaminom E i nivo invaliditeta (ALSFRS-R). Na kraju faze pristupanja, pogodni pacijenti ušli su u 54-nedelnji randomizirani period lečenja, sa posetama licima svakih 6 nedelja. Na randomizaciji i u svakoj pratećoj poseti uzeti su uzorci krvi za rutinska ispitivanja, i izvedene su sledeće procene: fizička funkcija i progresija invaliditeta pacijenata upotrebom ALSFRS-R skale (15), upotreba istovremenih lekova, pojava neželjenih događaja, i usklađenost sa lečenjem. Dodatno, sledeće procene su izvedene pri randomizaciji, u 24. nedelji i na kraju perioda lečenja: neurološko fizičko ispitivanje, respiratorna funkcija (FVC), mišićna snaga (MRC skala) (16), i kvalitet života (SF-36 upitnik) (17).
Bezbednost je procenjena praćenjem neželjenih događaja (upitnik o sigurnosti i spontano obaveštavanje od strane pacijenata), putem vitalnih znakova i ocene podataka laboratorijskih testova za kompletnu krvnu sliku, osnovni hemijski panel, a ispitivanje funkcije jetre i kreatin kinaze (CK) izvedeno je pri svakoj poseti.
[0023] Krajnja tačka primarne studije bila je poređenje između-lečenja ALSFRS-R na kraju studije.
Hipoteza studije bila je da je lečenje sa TUDCA superiorno na placebo u smanjenu ili odlaganju aktivnosti kliničke bolesti kod ALS pacijenata. Ovo je namenjeno kao pilot studija da bi se dobila preliminarna informacija na moguću terapeutsku efikasnost TUDCA kao dodatnom lečenju kod ALS pacijenata koji su takođe uzimali riluzol i vitamin E. Tako, nije izvršena procena veličine uzorka zasnovana na očekivanim rezultatima.
[0024] Analiza je izvedena sa dizajnom namenjen-za-lečenje na celom setu analize, uključujući sve randomizirane pacijente koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka i koji su imali najmanje jednu procenu primarne efikasnosti nakon randomizacije, uprkos mogućim prekršajima protokola. Poslednja opservacija izvedena prema imputacijskom postupku korišćena je da zameni nedostajuće vrednosti na kraju studije za pacijente koji su preuranjeno napustili studiju.
[0025] Ishodi sekundarne efikasnosti uključivali su poređenja između-lečenja: a) brzine odgovora pacijenata, definisanog kao svi subjekti koji su pokazali poboljšanje od najmanje 15% u ALSFRS-R nagibu tokom perioda lečenja u poređenju sa osnovnom linijom; b) FCV na kraju lečenja; c) vremena preživljavanja tokom praćenja; d) rezultata sažetka fizičke komponente (PCS) i sažetka mentalne komponente (MCS) od SF-36 na kraju lečenja; e) MRC rezultata za desne i leve mišićne grupe na kraju studije.
[0026] Homogenost kliničkih karakteristika i varijabli efikasnosti na osnovnoj liniji između dve grupe randomizacije procenjena je analizom varijanse, u slučaju kontinuiranih varijabli, i pomoću Chi Square testa u slučaju diskretnih varijabli. Sve krajnje tačke efikasnosti poređene su između dve grupe randomizacije na kraju studije pomoću analize kovarijanse, podešavanjem za vrednost osnovne linije i za središnji efekat. Dodatno, analiza kovarijanse podešavanjem za vrednost osnovne linije korišćena je za poređenje promena vs. osnovna linija za neke krajne tačke efikasnosti. Vreme preživljavanja poređeno je između lečenja pomoću Kaplan-Meier analize preživljavanja i Cox proporcionalnog modela opasnosti, koristeći pol i starost na početku ALS kao kovarijable.
[0027] Nivo statističkog značaja držan je na 0,05 tokom cele studije, a svi rezultati objavljeni su sa dvostranim p-vrednostima. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ±SD ili kao srednji i 95% pouzdani interval (CI) (kontinualne varijable) ili kao apsolutna (n) i relativna frekvencija (kategoričke varijable).
Rezultati
[0028] Ukupno 34 pacijenata je randomizirano, od kojih je 17 za placebo, a 17 za TUDCA tretman (Fig. 1). Od 34 pacijenata randomiziranih za tretman, njih pet nije uključeno u populaciju sa namerom da se leči (ITT) jer su napustili pre posete 2. Ceo skup analiza uključivao je 29 randomizovanih pacijenata, od kojih je četvoro umrlo tokom perioda studije (Fig.1). Karakteristike osnovne linije pacijenata bile su slične u obe grupe tretmana (Tabela 1).
Tabela 1.
[0029] Demografske i kliničke karakteristike ispitivane populcije u vreme randomizacije. Podaci su prikazani kao srednja vrednost±SD ili kao apsolutna vrednost (n) i relativni procenti (%) za grupu pacijenata randomizovanih za placebo i one randomizovane za tauroursodezoksiholinsku kiselinu (TUDCA). p-vrednosti odnose se na statistički značaj razlika između grupa.
[0030] Lečenja su veoma dobro tolerisali svi pacijenti, bez prijave neželjenog događaja. Laboratorijski parametri bili su konzistentni sa vrednostima dobijenim pri posetama osnovne linije. Nije bilo značajnih srednjih promena u laboratorijskim parametrima u bilo kojoj grupi lečenja.
Procena primarne efikasnosti.
[0031] Na kraju studije osnovna linija-podešeni apsolutni ALSFRS-R rezultat bio je značajno viši kod TUDCA-tretiranih nego kod placebo-tretiranih pacijenata [srednja vrednost i 95% CI: 23,3 (19,9 do 26,6) vs. 16,3 (12,9 do 19,7)] (p=0,007; Fig.2). ALSFRS-R osnovne linije progresivno je opadao tokom perioda lečenja do kraja studije, ali do značajno manjeg sadržaja sa TUDCA nego sa placebo [srednje procentualno smanjenje i 95% CI: 53,0 (62,3 do 43,7) vs.36,8 (45,8 do 27,9)] (p=0,016).
Procene sekundarne efikasnosti.
[0032] Brzina reagovanja pacijenata bila je značajno viša sa TUDCA (87%) nego placebo (43%) (p=0,021). Ostali sekundarni ishodi ne razlikuju se značajno između grupa lečenja (Tabela 2).
Tabela 2.
[0033] Mere sekundarnog ishoda, podaci prikazani su kao relativni procenti (%) ili osnovna linijapodešene srednje vrednosti i 95% pouzdani intervali za grupu pacijenata randomizovanih za placebo i one randomizovane za tauroursodezoksiholinsku kiselinu (TUDCA). p-vrednosti odnose se na statistički značaj razlika između grupa.
[0034] Kumulativna učestalost smrti tokom perioda posmatranja (srednja linija praćenja od 66 nedelja) imala je tendenciju da bude viša u placebo grupi (3 smrti, 18% pacijenata) nego u TUDCA grupi (1 smrt, 6% pacijenata) (Fig.3). Prema tome, vreme prosečnog preživljavanja bilo je malo duže sa TUDCA lečenjem [srednja vrednost i 95% CI: 65,7 (65,2 do 66,3) vs.61,1 (55,3 do 66,9) nedelja sa placebo].
[0035] Na kraju perioda studije (54 nedelja), ALSFRS-R srednji rezultat u TUDCA grupi odgovarao je srednjoj vrednosti dostignutoj od strane placebo grupe u nedelji 36, tj.18 nedelja ranije (Fig.4). Nagibi dve linije regresije bili su različiti (-0,262 za TUDCA grupu, -0,388 za placebo grupu; p < 0,01).
Diskusija
[0036] Ova studija pokazuje da je jedna godina lečenja sa TUDCA u propisanoj dozi bila povezana sa sporijim pogoršanjem funkcije kod ALS pacijenata. Ovaj efekat modifikovanja bolesti je dodatni u odnosu na onaj sa riluzolom, budući da su obe grupe lečenja bile lečene riluzolom i vitaminom E. Na kraju jednogodišnjeg perioda studije (54 nedelja), pacijenti u TUDCA grupi imali su ocenu 23 na ALSFRS-R, što odgovara srednjoj vrednosti dobijenoj u placebo grupi u nedelji 36. Ovo ukazuje da jednogodišnje TUDCA lečenje može da uspori ALS pogoršanje za 18 nedelja. Posmatrani trend progresije dalje ukazuje da duže trajanje lečenja može da proizvede dalje razlike između grupa. U skladu sa tim, broj "odreagovalih" pacijenata bio je značajno veći u TUDCA grupi.
[0037] Beznačajni ishod na ostale sekundarne krajnje tačke može da zavisi od male veličine uzorka ove pilot studije. Uprkos tome, primećen je manji pad u plućnoj funkciji kod TUDCA-tretiranih pacijenata, što ukazuje na mogući pozitivan uticaj lečenja na uključivanje respiratornih organa. Progresivno smanjen FVC tokom pravca bolesti poznato je da je povezano sa lošom prognozom za pacijente (18). Dodatno, TUDCA lečenje bilo je povezano sa manje izrazitim pogoršanjem u mišićnoj snazi i u kvalitetu života. Konačno, trend niže stope smrtnosti u TUDCA grupi je primećeno. Da li će ove mere biti značajne u većim budućim studijama trenutno nije poznato.
[0038] Svi pacijenti su dobro tolerisali lečenje. Osim za očekivane komplikacije ALS kao što su dispneja i disfagija, nisu zabeleženi neželjeni događaji koji bi mogli da se pripišu ispitivanom leku ili placebo; štaviše, vrednosti vitalnih znakova i laboratorijske vrednosti bile su stabilne tokom perioda studije. Rezultati ove studije su intrigantni jer su pokazali da su efekti modifikovanja bolesti izvršeni od strane TUDCA dodatni onima riluzola, što ukazuje da više od jednog jedinjenja može da se koristi da uspori progresiju bolesti kod ALS. TUDCA doza korišćena u ovoj probi (2 g po danu) je viša od one koja se obično preporučuje za lečenje bolesti jetre (500 do 750 mg po danu). Međutim, uzimajući u obzir da je dobro tolerisana, ne može se isključiti da još više oralne doze ili intravenozna isporuka TUDCA može da se koristi.
LISTA REFERENCI
[0039]
(1) Ince PG, Lowe J, Shaw PJ. Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 1998 Apr;24(2):104-17.
(2) Rowland LP, Shneider NA. Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 2001 May 31;344(22):1688-700.
(3) Mitchell JD, Borasio GD. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2007 Jun 16;369(9578):2031-41.
(4) Sathasivam S, Shaw PJ. Apoptosis in amyotrophic lateral sclerosis--what is the evidence? Lancet Neurol 2005 Aug;4(8):500-9.
(5) Caroppi P, Sinibaldi F, Fiorucci L, Santucci R. Apoptosis and human diseases: mitochondrion damage and lethal role of released cytochrome C as proapoptotic protein. Curr Med Chem 2009; 16(31) :4058-65.
(6) Rizzardini M, Lupi M, Bernasconi S, Mangolini A, Cantoni L. Mitochondrial dysfunction and death in motor neurons exposed to the glutathione-depleting agent ethacrynic acid. J Neurol Sci 2003 Mar 15;207(1-2):51-8.
(7) Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet 1996 May 25; 347(9013) :1425-31.
(8) Leigh PN, Swash M, Iwasaki Y, Ludolph A, Meininger V, Miller RG, et al. Amyotrophic lateral sclerosis: a consensus viewpoint on designing and implementing a clinical trial. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2004 Jun;5(2):84-98.
(9) Ludolph AC, Brettschneider J, Weishaupt JH. Amyotrophic lateral sclerosis. Curr Opin Neurol 2012 Oct;25(5):530-5.
(10) Hofmann AF. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease. Arch Intern Med 1999 Dec 13;159(22):2647-58.
(11) Amaral JD, Xavier JM, Steer CJ, Rodrigues CM. The role of p53 in apoptosis. Discov Med 2010 Feb;9(45):145-52.
(12) Amaral JD, Viana RJ, Ramalho RM, Steer CJ, Rodrigues CM. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid. J Lipid Res 2009 Sep;50(9):1721-34.
(13) Jain K. The Handbook of Neuroprotection. New York: Springer; 2011.
(14) Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000 Dec;1(5):293-9.
(15) Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E, Fuller C, Hilt D, Thurmond B, et al. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). J Neurol Sci 1999 Oct 31;169(1-2):13-21.
(16) Medical Research Council. Aids to the examination of the peripheral nervous system, Memorandum no.45. Her Majesty's Stationery Office ed. London: 1981.
(17) Jenkinson C, Hobart J, Chandola T, Fitzpatrick R, Peto V, Swash M. Use of the short form health survey (SF-36) in patients with amyotrophic lateral sclerosis: tests of data quality, score reliability, response rate and scaling assumptions. J Neurol 2002 Feb;249(2):178-83.
(18) Czaplinski A, Yen AA, Appel SH. Forced vital capacity (FVC) as an indicator of survival and disease progression in an ALS clinic population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 Mar;77(3):390-2.
(19) Min JH, Hong YH, Sung JJ, Kim SM, Lee JB, Lee KW. Oral solubilized ursodeoxycholic acid therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a randomized cross-over trial. J Korean Med Sci 2012 Feb;27(2):200-6.
(20) Keene CD, Rodrigues CM, Eich T, Chhabra MS, Steer CJ, Low WC. Tauroursodeoxycholic acid, a bile acid, is neuroprotective in a transgenic animal model of Huntington's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2002 Aug 6;99(16):10671-6.
(21) Rodrigues CM, Sola S, Nan Z, Castro RE, Ribeiro PS, Low WC, et al. Tauroursodeoxycholic acid reduces apoptosis and protects against neurological injury after acute hemorrhagic stroke in rats. Proc Natl Acad Sci U S A 2003 May 13; 100(10):6087-92.
(22) Duan WM, Rodrigues CM, Zhao LR, Steer CJ, Low WC. Tauroursodeoxycholic acid improves the survival and function of nigral transplants in a rat model of Parkinson's disease. Cell Transplant 2002;11(3) :195-205.
(23) Macedo B, Batista AR, Ferreira N, Almeida MR, Saraiva MJ. Anti-apoptotic treatment reduces transthyretin deposition in a transgenic mouse model of Familial Amyloidotic Polyneuropathy. Biochim Biophys Acta 2008 Sep;1782(9):517-22.
(24) Parry GJ, Rodrigues CM, Aranha MM, Hilbert SJ, Davey C, Kelkar P, et al. Safety, tolerability, and cerebrospinal fluid penetration of ursodeoxycholic Acid in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010 Jan;33(1):17-21.
Claims (10)
1. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja kod sisara, n a z n a č e n a t i m e, što pomenuti neurodegenerativni poremećaj predstavlja amiotrofičnu lateralnu sklerozu.
2. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što je pomenuti sisar čovek.
3. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-2, n a z n a č e n a t i m e, što se daje oralnim ili parenteralnim putem, poželjno oralnim putem.
4. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-3, n a z n a č e n a t i m e, što se pomenuta tauroursodezoksiholinska kiselina daje u dozi od najmanje 1,5 g po danu, poželjno od oko 2 g po danu.
5. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-4, n a z n a č e n a t i m e, što se pomenuta tauroursodezoksiholinska kiselina daje najmanje dvaput dnevno, poželjno u dozi od 1 g dvaput dnevno.
6. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, n a z n a č e n a t i m e, što se daje tokom najmanje 30 nedelja, poželjno tokom najmanje 54 nedelje.
7. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-6, n a z n a č e n a t i m e, što se daje pacijentima otpornim na uobičajena lečenja amiotrofične lateralne skleroze.
8. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, n a z n a č e n a t i m e, što se daje nakon lečenja na bazi riluzola.
9. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, n a z n a č e n a t i m e, što se daje u kombinaciji sa riluzolom.
10. Tauroursodezoksiholinska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što se daje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno u odnosu na riluzol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13747521.6A EP3016654B2 (en) | 2013-07-01 | 2013-07-01 | Tauroursodeoxycholic acid (tudca) for use in the treatment of neurodegenerative disorders |
| PCT/IB2013/055383 WO2015001379A1 (en) | 2013-07-01 | 2013-07-01 | Tauroursodeoxycholic acid (tudca) for use in the treatment of neurodegenerative disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS57763B1 true RS57763B1 (sr) | 2018-12-31 |
Family
ID=48949193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20181232A RS57763B1 (sr) | 2013-07-01 | 2013-07-01 | Tauroursodezoksiholinska kiselina (tudca) za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih poremećaja |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3016654B2 (sr) |
| CN (2) | CN109999030A (sr) |
| CY (1) | CY1120835T1 (sr) |
| DK (1) | DK3016654T3 (sr) |
| ES (1) | ES2691408T5 (sr) |
| HR (1) | HRP20181554T4 (sr) |
| HU (1) | HUE040027T2 (sr) |
| LT (1) | LT3016654T (sr) |
| PL (1) | PL3016654T5 (sr) |
| PT (1) | PT3016654T (sr) |
| RS (1) | RS57763B1 (sr) |
| RU (1) | RU2016102092A (sr) |
| SI (1) | SI3016654T2 (sr) |
| SM (1) | SMT201800533T1 (sr) |
| TR (1) | TR201815345T4 (sr) |
| WO (1) | WO2015001379A1 (sr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9872865B2 (en) | 2013-03-24 | 2018-01-23 | Amylyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions for improving cell viability and methods of use thereof |
| IL293907A (en) * | 2019-12-16 | 2022-08-01 | Amylyx Pharmaceuticals Inc | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and related disorders |
| US11583542B2 (en) | 2019-12-16 | 2023-02-21 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of bile acids and phenylbutyrate compounds |
| JP7701931B2 (ja) * | 2020-02-13 | 2025-07-02 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | プリドピジンおよび他の活性薬剤を使用して筋萎縮性側索を治療するための併用療法 |
| CN112972480A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-18 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物 |
| US12138272B2 (en) | 2022-05-12 | 2024-11-12 | Amylyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| CN120659782A (zh) * | 2023-02-15 | 2025-09-16 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 小檗碱牛磺熊去氧胆酸盐组合物及其方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1770975A (zh) * | 2003-04-02 | 2006-05-10 | 明尼苏达大学评议会 | 提高细胞生存能力的方法 |
| ATE515288T1 (de) * | 2004-09-24 | 2011-07-15 | Rfe Pharma Llc | Carboxy-amido-triazole zur lokalisierten behandlung von augenerkrankungen |
| JP2008518935A (ja) * | 2004-11-01 | 2008-06-05 | セオ ホン ユー | 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物 |
| ES2358089T3 (es) * | 2004-11-01 | 2011-05-05 | Seo Hong Yoo | Métodos y composiciones para reducir la neurodegeneración en esclerosis lateral amiotrófica. |
| JP2008530100A (ja) | 2005-02-10 | 2008-08-07 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 視覚障害の治療方法 |
| WO2010008860A1 (en) | 2008-06-23 | 2010-01-21 | President And Fellows Of Harvard College | Modulation of neurodegenerative disease by modulating xbp-1 activity |
| EP2422787A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-29 | Neurotec Pharma, S.L. | Diazoxide for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) |
-
2013
- 2013-07-01 HR HRP20181554TT patent/HRP20181554T4/hr unknown
- 2013-07-01 SI SI201331212T patent/SI3016654T2/sl unknown
- 2013-07-01 HU HUE13747521A patent/HUE040027T2/hu unknown
- 2013-07-01 CN CN201910097334.8A patent/CN109999030A/zh active Pending
- 2013-07-01 TR TR2018/15345T patent/TR201815345T4/tr unknown
- 2013-07-01 ES ES13747521T patent/ES2691408T5/es active Active
- 2013-07-01 EP EP13747521.6A patent/EP3016654B2/en active Active
- 2013-07-01 PL PL13747521.6T patent/PL3016654T5/pl unknown
- 2013-07-01 DK DK13747521.6T patent/DK3016654T3/en active
- 2013-07-01 WO PCT/IB2013/055383 patent/WO2015001379A1/en not_active Ceased
- 2013-07-01 SM SM20180533T patent/SMT201800533T1/it unknown
- 2013-07-01 PT PT13747521T patent/PT3016654T/pt unknown
- 2013-07-01 CN CN201380077879.3A patent/CN105358147A/zh active Pending
- 2013-07-01 RU RU2016102092A patent/RU2016102092A/ru unknown
- 2013-07-01 RS RS20181232A patent/RS57763B1/sr unknown
- 2013-07-01 LT LTEP13747521.6T patent/LT3016654T/lt unknown
-
2018
- 2018-10-17 CY CY181101065T patent/CY1120835T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016102092A (ru) | 2017-08-04 |
| EP3016654A1 (en) | 2016-05-11 |
| ES2691408T5 (en) | 2026-02-11 |
| HRP20181554T1 (hr) | 2018-12-14 |
| EP3016654B2 (en) | 2025-11-12 |
| WO2015001379A1 (en) | 2015-01-08 |
| PL3016654T3 (pl) | 2019-02-28 |
| CY1120835T1 (el) | 2019-12-11 |
| CN109999030A (zh) | 2019-07-12 |
| PL3016654T5 (pl) | 2026-02-09 |
| SI3016654T2 (sl) | 2026-01-30 |
| LT3016654T (lt) | 2018-11-12 |
| DK3016654T3 (en) | 2018-11-05 |
| PT3016654T (pt) | 2018-11-09 |
| HUE040027T2 (hu) | 2019-02-28 |
| ES2691408T3 (es) | 2018-11-27 |
| SI3016654T1 (sl) | 2019-05-31 |
| SMT201800533T1 (it) | 2018-11-09 |
| HRP20181554T4 (hr) | 2026-03-27 |
| CN105358147A (zh) | 2016-02-24 |
| TR201815345T4 (tr) | 2018-11-21 |
| EP3016654B1 (en) | 2018-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240382436A1 (en) | Application of r-ketamine and salt thereof as pharmaceuticals | |
| DK3016654T3 (en) | TAUROURODEOXYCHOLIC ACID (TUDCA) FOR USE IN THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS | |
| Tachibana et al. | Rescuing effects of RXR agonist bexarotene on aging-related synapse loss depend on neuronal LRP1 | |
| US12551474B2 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome | |
| Imbimbo et al. | Discontinued disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease: status and future perspectives | |
| US10888556B2 (en) | Method for treating myopia with an nsaid and an anti-muscarinic agent | |
| Sun et al. | Development of novel treatments for amyotrophic lateral sclerosis | |
| JP2023539426A (ja) | グリコール酸とｌ－アラニンの薬学的組み合わせについて | |
| Gulzar et al. | Therapeutic strategies for Huntington’s disease: Current approaches and future direction | |
| US20240058308A1 (en) | Treatment and prevention of dry macular degeneration | |
| Simmons | 5-Ht1f receptor agonism for the treatment of spinal cord injury | |
| AU2019384561A1 (en) | Combination of gaboxadol and lithium for the treatment of psychiatric disorders | |
| Jojo et al. | Prospective of managing impaired brain insulin signalling in late onset Alzheimers disease with excisting diabetic drugs | |
| Mao | The Role of Creatine Supplementation and mTORC1 Signaling in Ameliorating Cognitive Deficiency in a Neuroinflammatory Rat Model | |
| Chao | Investigation on Alternative Treatment Approaches in the Unilateral 6-OHDA Lesion Rat Model of Parkinson's Disease | |
| Antenora et al. | Friedreich Ataxia: 150 years of bench and bedside studies | |
| Yang et al. | Enhanced Glycolysis in Astrocytes Impairs Synaptic Plasticity and Accelerates the Aβ Aggregation in Early Alzheimer's Disease Models | |
| ZHAO et al. | THE THERAPEUTICAL POTENTIAL OF GABAPENTIN COMBINED WITH DIOSCOREA OPPOSITA THUNB EXTRACTS ON A MURINE MODEL OF VASCULAR DEMENTIA BY MODULATING P2RX7 RECEPTORS |