RS57800B1

RS57800B1 - Priključak za medicinske linije

Info

Publication number: RS57800B1
Application number: RS20181214A
Authority: RS
Inventors: Gianni Guala
Original assignee: Borla Ind
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2014-05-29
Publication date: 2018-12-31
Also published as: AU2014272658A1; EP3004711B1; BR112015029786A2; WO2014191956A1; US9950152B2; ES2682946T3; US20160106967A1; DK3004711T3; CN105393039A; ZA201508863B; CA2913851A1; KR20160033664A; SG11201509773QA; JP2016519979A; EP3004711A1; MX2015016384A; PL3004711T3; HRP20181474T1; PT3004711T; ITTO20130433A1

Description

PREVENTIVNO I TERAPEUTSKO SREDSTVO ZA KOST I

HRSKAVICU KOJE SADRŽI DERIVAT BARBITURNE

KISELINE

Ovaj pronalazak se odnosi na novi^de)ivat barbitume kiseline i postupak korišćenja istog za prevenciju i Jtretman maligne hiperkalcemije, osteolitičkih bolesti, kao što je Paget-ova bolest kostiju i osteoporoza, bolesti sa denaturisanjem i nekrozom hrskavice, kao što je osteoartitis, nekroza glave femura i artikularni reumatizam u kolenu, ramenu i zglobu.

Japan postepeno postaje društvo starih, pa su stoga bolesti resorpcije kostiju, kao što je osteoporoza, postale veliki socijalni problem. Bolesti resorpcije kostiju su bolesti kostiju prouzrokovane abnormalno snažnom resorpcjjom kostiju, kao što je na primer maligna hiperkalcemija prouzrokovana mielomom ili limfomom, Paget-ova bolest kostiju sa lokalnom resorpcijom kosti i osteoporoza, koju izaziva niz faktora kao što su starenje i menopauza. lako se danas za terapeutski tretman koriste ženski hormon, kalcitonin, aktivirani vitamin D3, hormon paratiroide, bifosfonat, ipriflavon itd., ova sredstva imaju nedostatke, kao što je da predstavljaju simptomatsku terapiju.

S druge strane, osteoartritis, nekroza glave femura u reumatizam zglobova su bolesti kod kojih dolazi do defekta hrskavice i kosti, prouzrokovanog denaturisanjem i nekrozom hrskavice zgloba i podhrskavčne kosti usled raznih faktora, kao što su mehanička naprezanja, starenje, zapaljenje. Defekat kosti veoma utiče na smanjenje kvaliteta života kroz deformacije i bolove u zglobu. Ne postoji ni jedno sredstvo koje u suštini inhibira ili regeneriše efektivni defekt hrskavice kod ovih bolesti.

Derivati barbitume kiseline su grupa jedinjenja koja se koriste kao lekovi u medicini, kao hemikalije u poljoprivredi i za mnoge druge svrhe, i poznati su mnogi derivati.

Na primer, postoje lek protiv raka (citiran u W09116315), foto-osetljivi materijali za elektronsku fotografiju (citat u Japanese Patent Application Laid-open Nos. 179361/91 i 111852/91), sredstvo za izbacivanje glista (citat u EP 192180), insekticidi (EP 455300, DE 3903404 i GB 1339748), herbicidi (US 4797147 i Japanese Patent Aplication Laid-open No. 154275/75) i bakteričid (EP 517660).

Ovi pronalazači su prvo razjasnili strukturu serije jedinjenja koja su povezana sa ovim pronalaskom i jako inhibiciono dejstvo resorpcije kosti, koji ranije nisu bili poznati, prema saznanjima ovih pronalazača.

Pronalazači ovog pronalaska su prethodno našli supstance koje pokazuju jako inhibiciono dejstvo na resorpciju kosti, među derivatima polihidroksifenola (Japanese Patent Application No. 137991/97). Kao rezultat nastavljenih istraživanja i analize relacije struktura-aktivnost za ova jedinjenja, ovi pronalazači su našli jaku aktivnost novih derivata barbitume kiseline i konačno su dovršili ovaj pronalazak.

Dakle, svrha ovog pronalaska je da se dobije novi i koristan derivat barbitume kiseline, njegova so i njegov solvat, i upotrebom ovih jedinjenja postupak prevencije i tretmana raznih bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

Predmet ovog pronalaska je derivat barbitume kiseline, predstavljen sledećom opštom formulom (I), njegova so ili njegov solvat:

gde su:

R ili R<1>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, supstituisanu ili nesupstituisanu alkil grupu, ili alkenil grupu sa Ci- C15, supstituisanu ili nesustituisanu arilmetil grupu, ili supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu, i

R<2>predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu alkil grupu ili alkenil grupu sa Ci- C15, supstituisanu ili nesupstituisanu arilmetil grupu, ili supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu.

Ovaj pronalazak se odnosi na derivat barbitume kiseline prikazan pomenutom opštom formulom (I), njegovu so ili njegov solvat, koji sadrži jedno ili više jedinjenja i preparat medicinskog leka koji je preventivno i terapeutsko sredstvo za bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

Zatim, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata barbitume kiseline prikazanog pomenutom opštom formulom (I), njegovu so ili njegov solvat, koji sadrži jedno ili više jedinjenja za proizvodnju preparata medicinskog leka za prevenciju i terapiju bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak prevencije i terapije bolesti koje napadaju kosti i hrskavice, koji se sastoji u ordiniranju efikasne količine derivata barbitume kiseline prikazanog pomenutom opštom formulom (I), njegove soli ili njegovog derivata, koji sadrži jedno ili više jedinjenja za prevenciju i terapiju bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

U jedinjenju prikazanom oštom formulom (I) iz ovog pronalaska, alkil grupe su ravnog lanca ili su račvaste alkil grupe sa 1 do 15 atoma ugljenika, poželjno 2 do 10, poželjnije sa 4 do 10, a alkenil grupe su ravnog lanca ili su račvaste nezasićene ugljovodonične grupe sa 2 do 15 atoma ugljenika, poželjno 3 do 10, poželjnije 4 do 10; poželjno nezasićene ugljovodonične grupe sa jednom ili više dvogubih veza ugljenik-ugljenik.

U jedinjenju prikazanom oštom formulom (I) iz ovog pronalaska, aril grupe su monociklične, policiklične ili aril grupe kondenzovanog prstena, sa 6 do 30 atoma ugljenika, poželjno 6 do 20, a poželjnije sa 6 do 10; aril grupe iz ovog pronalaska su monociklične ili policiklične ili heterociklične aromatične grupe kondenzovanog prstena, sa najmanje jednim ili više atoma azota, atoma kiseonika, ili atoma sumpora u aromatičnom prstenu, kod kojih je veličina jednog prstena 5 do 20 članova, poželjno 5 do 10 članova, poželjnije 5 do 7 članova, a može biti kondenzovan sa prstenom koji se sastoji od zasićenih ili nezasićenih ugljovodoničnih grupa.

U jedinjenju prikazanom pomenutom opštom formulom (I) iz sadašnjeg pronalaska, arilmetil grupe su na primer metil grupe supstituisane na pomenutoj aril grupi.

U pomenutoj opštoj formuli (I) iz ovog pronalaska, alkil grupe, alkenil grupe, arilmetil grupe ili aril grupe mogu biti supstituisane sa supstitucionom grupom koja ne inhibira aktivnosti za medicinske svrhe ovog pronalaska.

Jedinjenje pokazano pomenutom opštom formulom (I) iz ovog pronalaska može se zaštititi zaštitnom grupom dozvoljavajući stvaranje aktivnog tela u živom telu, koje će iskazati fiziološku aktivnost u živom telu.

Supstitucione grupe pomenutih alkil grupa, alkenil grupa, arilmetil grupa ili aril grupa u pomenutoj opštoj formuli (I) iz ovog pronalaska, mogu se dobiti uzajamnom supstitucijom ovih grupa, kada je uzajamna supstitucija ovih grupa moguća. Primeri su aril grupe supstituisane alkil grupom, arilmetil grupe supstituisane alkil grupom, alkil grupe supstituisane aril grupom i alkenil grupe supstituisane aril grupom.

Druge supstitucione grupe su na primer hidroksil grupa, amino grupa, alkoksi grupa koja ima pomenute alkil grupe, alkiltio grupa, mono- ili dialkilamino grupa, atomi halogena, kao što su hlor, brom i fluor, alkilendioksi grupe, kao što je metilendioksi grupa i 2,2-dimetilmetilendioksi grupa, cijano gupa i nitro grupa.

Poželjne supstitucione grupe su na primer niže alkil grupe, kao što je metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, n-butil grupa i t-butil grupa, niže alkoksi grupe, kao što je metoksi grupa, etoksi grupa i n-propoksi grupa, di-niži alkil-amino grupe, kao što je dimetilamino grupa, dietilamino grupa i dipropilamino grupa, atomi halogena kao jod, brom, hlor i fluor, alkilendioksi grupe, kao što je metilendioksi grupa, 2,2-dimetilmetilendioksi grupa, hidroksi grupa, amino grupa, cijano grupa, nitro grupa itd.

Aril grupe u jedinjenjima prikazanim opštom formulom (I) iz ovog pronalaska, su na primer fenil grupa, naftil grupa, antracenil grupa, piridil grupa, hinolil grupa, tienil grupa i pirolil grupa.

Supstitucione grupe supstituisane alkil grupe ili supstituisane alkenil grupe poželjno je da se specificiraju atomskom grupom koja se uvodi kao zamena za atom vodonika prilikom pripremanja derivata supstitucijom atoma vodonika iz ovih grupa sa drugom grupom atoma. Supstitucione grupe mogu biti hidroksi grupa, alkoksi grupa, jod, brom, hlor i fluor, amino grupa, cijano grupa i nitro grupa. Supstitucione grupe supstituisane arilmetil grupe poželjno je da su atomske grupe koje se uvode kao zamena za atom vodonika, kada se derivat dobija supstitucijom druge atomske grupe ostatka nastalog uklanjanjem jednog atoma vodonika sa benzenovog prstena aromatičnog jedinjenja, umesto atoma vodonika jedinjenja u kome je atom vodonika bio supstituisan sa metil grupom. Primeri ovh supstitucionih grupa su hidroksi grupa, alkoksi grupa, jod, brom, hlor, fluor, amino grupa, cijano grupa i nitro grupa. Supstitucione grupe za supstituciju aril grupe poželjno su na primer, one u kojima se preostala grupa dobija uklanjanjem jednog atoma vodonika sa benzenovog prstena aromatičnog jedinjenja, supstituisana sa hidroksi grupom, alkoksi grupom, jodom, bromom, hlorom, fluorom, amino grupom, cijano grupom i nitro grupom itd.

Alkil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R i R<1>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: metil, eti, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, dekanil, undekanil dodecil, tridecil, tetradecil ili pentadecil grupa itd.; pored njihovih izomera, poželjno one koje su supstituisane ili nesupstituisane na ovim grupama pomoću pomenute supstitucione grupe.

Alkenil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R i R<1>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, undecenil.dodecenil, tridecenil, tetradecenil ili pentadecenil grupa, itd.; pored njihovih izomera i one koje su supstituisane ili nesupstituisane na ovim grupama pomoću pomenute supstitucione grupe.

Arilmetil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R i R<1>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: fenilmetil, naftilmetil, antracenilmetil, piridilmetil, hinolilmetil, tienilmetil ili pirolilmetil grupa itd.; pored toga i one koje su supstituisane na ovim grupama pomoću pomenutih supstitucionih grupa, a poželjno na primer onima supstituisanim ili nesupstituisanim na ovim grupama sa pomenutim supstitucionim grupama kao što su hidroksi grupa, alkoksi grupa, jod, brom, hlor, fluor, amino grupa, cijano grupa ili nitro grupa itd.

Alkil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R<2>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: metil, eti, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, dekanil, undekanil, dodecil, tridecil, tetradecil ili pentadecil grupa itd.; pored njihovih izomera, poželjno one koje su supstituisane ili nesupstituisane na ovim grupama pomoću pomenute supstitucione grupe.

Alkenil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R<2>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, undecenil.dodecenil, tridecenil, tetradecenil ili pentadecenil grupa, itd.; pored njihovih izomera i one koje su supstituisane ili nesupstituisane na ovim grupama pomoću pomenute supstitucione grupe.

Arilmetil grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R<2>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: fenilmetil, naftilmetil, antracenilmetil, piridilmetil, hinolilmetil, tienilmetil ili pirolilmetil grupa itd.; pored toga i one koje su supstituisane na ovim grupama pomoću pomenutih supstitucionih grupa, a poželjno na primer onima supstituisanim ili nesupstituisanim na ovim grupama sa pomenutim supstitucionim grupama kao što su hidroksi grupa, alkoksi grupa, jod, brom, hlor, fluor, amino grupa, cijano grupa ili nitro grupa itd.

Aril grupe, supstituisane ili nesupstituisane, prikazane u pomenutoj opštoj formuli (I), supstitucionih grupa R<2>derivata barbitume kiseline, poželjno je da su na primer: fenil, naftil, antracenil, piridil, hinolil, tienil ili pirolil grupa itd.; pored toga poželjno na primer onima supstituisanim ili nesupstituisanim na ovim grupama sa pomenutim supstitucionim grupama.

Poželjna jedinjenja prikazana pomenutom opštom formulom (I) iz ovog pronalska su specifično na primer, kao što sledi: 1,3-dibenzil-5-(3-metiH-oksobutill)barbiturna kiselina (Jedinjenje broj 1), 1,3-dibenzil-5-(fenilacetil)barbiturna kiselina (Jedinjenje broj 2), 1,3-dibenzil-5-(2-tienilacetill)barbiturna kiselina (Jedinjenje broj 3), 1,3-bis(3-metilbutil)-5-(3-metil-1-oksobutil)barbiturna kiselina (Jedinjenje

broj 4),

1 -benzil-3-(3-metilbutil)-5-(3-metil-1 -oksobutil)barbiturna kiselina, 1-benzil-3-(3-metilbutil)-5-(fenilacetil)barbituma kiselina,

1-benzil-3-(3-metilbutil)-5-(2-tienilacetil)barbiturna kiselina,

1,3-bis(3-metilbutil-2-butenil)-5-(3-metil-1-oksobutil)barbiturna kiselina, 1,3-bis(3-metil-2-butenil)-5-(fenilacetil)barbituma kiselina,

1,3-bis(3-metil-2-butenil)-5-(2-tienilacetil)barbiturna kiselina, 1-benzil-3-(3-metil-2-butenil)-5-(3-metil-1-oksobutil)baroiturna kiselina, 1-benzil-3-(3-metil-2-butenil)-5-(fenilacetil)barbiturna kiselina, 1-benzil-3-(3-metil-2-butenil)-5-(2-tienilacetil)barbiturna kiselina, 1-(3-metil-2-butenil)-3-(3-metilbutil)-5-(3-metil-1-oksobutil)barbiturna

kiselina,

1-(3-metil-2-butenil)-3-(3-metilbutil)-5-(fenilacetil)barbituma kiselina, 1-(3-metil-2-butenil)-3-(3-metilbutil)-5-(2-tienilacetil)barbiturna kiselina.

Jedinjenje prikazano pomenutom opštom formulom (I) u ovom pronalasku može se sintetizovati konvencionalnim potupkom sinteze. Na primer, u formuli reakcije koja je predstavljena formulom koja sledi, sinteza se može lako obaviti reakcijom kondenzacije derivata barbitume kiseline predstavljenog formulom (II) koja sledi i sredstva za acilovanje, predstavljenog formulom (III) (pozivanjem na sledeću formulu):

Sredstva za acilovanje koja se koriste su na primer: acilhalidi, anhidridi kiselina ili karboksilne kiseline itd. Verziranoj osobi u stanje tehnike dobro je poznato da se sredstva za kondenzovanje koja se koriste u ovakvim reakcijama biraju pojedinačno prema odabranoj reakciji. Kada je sredstvo za acilovanje (III) acilhalid ili anhidrid kiseline, koristi se nukleofilna reakcija kojoj nedostaje baza, pa je poželjno da se kao sredstvo za kondenzovanje koristi tercijarni amin. Primeri su aromatični amini, kao što su piridin i hinolin, itd., tercijarni amini, kao što su trietilamin, diizopropiletilamin i N-metil-piroliidin, itd., i aralkilamini, kao što je N.N-dimetilanilin itd. Za ovu reakciju se koristi rastvarač; međutim, on se može koristiti bez ograničenja, ali da je podesan za anilin itd. Za ovu reakciju se koristi rastvarač, međutim on se može koristiti bez ograničenja, podesni su oni koji su inaktivni i prema sredstvu za acilovanje i prema tercijarnom aminu. Ponekad se kao sredstvo za kondenzovanje koriste piridin i trietilamin itd. u kombinaciji rastvarača (videtiJ. Org. Chem.45, 4606 (1980); EO 455300; Japanese Patent Application laid-open No. 102358/91; Japanese Patent Application laid-open No. 111852/91).

Kada je sredstvo za acilovanje (III) slobodna karboksilna kiselina, koristi se kao sredstvo za kondenzovanje, na primer, oksifosfor-hlorid (videti GB 1339748).

Ima postupaka dobijanja acilovanog derivata barbitume kiseline (II) u pomenutoj formuli reakcije. Ove postupke lako ostvaruje onaj ko je verziran u stanje tehnike. Na primer, proizvodnja se može obaviti po prikazanoj formuli (videti formulu koja sledi):

Primeri su postupak kondenzovanja derivata uree (IV) i derivata malonske kiseline (V) (Y i Z su atomi halogena, kao što su hlor ili brom itd., ili hidroksi grupa, ili formiraju estarsku grupu zajedno sa karbonilnom grupom) i postupak kondenzovanja derivata karbodiimida (VI) sa malonskom kiselinom (V) (videti EP 455300).

Derivat uree (IV) i derivat karbodiimida (VI) itd. su kao materijali opšte poznata jedinjenja i njihovo dobijanje je detaljno opisano u sledećim referencama: S.R.Sandler i VV.Karo, 6. glava /Ureas, 9.glava/Carbodiimides, Academic Press, 1986).

Inhibiciona aktivnost resorpcije kosti derivata barbiturata dobijenog u skladu sa gore pomenutim postupkom, proverena je metodom testa stvaranja jamica. Kao rezultat, jedinjenje ovog pronalska je pokazalo odličan inhibicioni odnos za resorpciju kosti, pri koncentraciji 1-10"<5>M.

Dakle, ova jedinjenja imaju jaku inhibicionu aktivnost prema resorpciji kosti. Derivat barbitume kiseline, negova so ili njegov solvat, prikazani pomenutom opštom formulom (I) iz ovog pronalaska, su korisni kao efikasan sastojak medicinskog leka za prevenciju i terapeutski tretman bolesti kostiju i hrskavice. Ovaj pronalazak daje preparat za prevenciju i terapeutski tretman različitih bolesti povezanih sa inhibicionim dejstvom na resorpciju kosti, i ova jedinjenja se koriste za dobijanje preparata za medicinski lek.

Ovaj pronalazak se odnosi na preparat medicinskog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao efikasni sastojak, na postupak koji koristi taj preparat za prevenciju i terapeutski tretman različiitih bolesti koje su povezane sa inhibicionim dejstvom na resorpciju kosti, i na korišćenje ovih jedinjenja za dobijanje preparata medicinskog leka.

Ovaj pronalazak se odnosi na preparat medicinskog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja prikazanih pomenutom opštom formulom (I), njihovu so ili njihov solvat, ili supstancu koja je njima zaštićena (na primer, prolek koji postaje aktivan lek u živom telu), kao efikasni sastojak, a koji su prihvatljivi za proizvodnju leka. Preparat medicinskog leka iz ovog pronalaska odnosi se na preparat medicinskog leka koji sadrži različite nosače koji su prihvatljivi za proizvodnju leka. Preparat medicinskog leka iz ovog pronalaska uma aktivnost za inhibiranje resorpcije kosti i koristan je kao preventivno i terapeutsko sredstvo za bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

Bolesti koje napadaju kosti i hrskavice iz ovog pronalaska su bolesti resorpcije kosti, kao što je maligna hiperkalcemija, Paget-ova bolest kostiju i osteoporoza i bolesti koje prati denaturacija i nekroza hrskavice, kao što su osteoartritis, nekroza glave femura, reumatizam zglobova koji se ispoljava u kolenu, ramenu i zglobu kuka.

Doza za kliničko ordiniranje efektivnog sastojka iz ovog pronalaska kreće se obično od 0,01 g do 2 g na dan (oko. 0,15 - 30 mg/kg/dan) za odraslu osobu, u obliku jedinjenja ovog pronalaska, poželjno od 0,1 do 2 g na dan (oko 1,5 - 30 mg/kg/dan) za odraslu osobu, koja je podložna menjanju u skladu sa načinom ordiniranja, stanjem bolesti i stanjem pacijenta.

Mogući načini ordiniranja preparata medicinskog leka iz ovog pronalaska su intravenski, intramuskularno, oralno i intrarektalno ordiniranje; kod intravenskog ordiniranja može se primeniti intravenska infuzija, pored konvencionalne intravenske injekcije.

Postupak proizvodnje leka za preparat medicinskog leka koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalska je na primer konvencionalni postupak, korišćenjem konvencionalnog ekscipijenta i konvencionalnog aditiva.

Na primer, preparat za injekcije može biti preparat u obliku praha za injekcije.U tom slučaju medicinski lek se priprema dodavanjem jednog ili više odgovarajućih, u vodi rastvomih ekscipijenata, kao što su manitol, saharoza, laktoza, maltoza, glukoza, fruktoza itd., koji se rastvore u vodi, pa se podele u fiole ili ampule, nakon čega sledi sušenje smrzavanjem i hermetičko pakovanje kao kraj proizvodnje. Kod preparata az oralno ordiniranje, može se pripremiti i sredstvo za enteričku prevlaku, pored konvencionalne tablete, kapsule, granula, finih granula i praha.

Za dobijanje sredstva sa enteričkom prevlakom, tableta, granula ili fina granula se mogu dobiti dodavanjem aditiva, kao što je lubrikant, kao što su manitol, saharoza, laktoza, maltoza, škrob, anhidrid silicijumove kiseline, kalcijum-fosfat itd., vezivo kao što je karboksimetilceluloza, metilceluloza, želatin, gumiarabika itd., i dezintegrat, kao što je kalcijum-karboksimetilceluloza, nakon čega sledi prevlačenje sa jednim ili više osnova enteričkih sredstava, kao što su celuloza-acetat-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-ftalat, hidroksipropilmetilceluloza-acetil-sukcinat, polivinilalkohol-ftalat, stiren, kopolimer anhidrida maleinske kiseline i metilakrilata i kopolimer metilakrilata, i ukoliko je potrebno dodavanjem sredstva za bojenje, kao što je titanijum-dioksid, da bi se dobio preparat. Preparat u obliku kapsule se može dobiti punjenjem enteričkih granula ili finih granula u kapsulu. S druge strane, moguće je da se kapsula dobijena konvencionalnim postupkom prevuče pomenutom osnovom enteričkog sredstva, pojedinačno ili umešavanjem u želatin.

Supozitorije se mogu dobiti dodavanjem polusintetskog osnovnog sredstva koje se rastvori posle dobijanja mešanjem monoglicerida ili masne kiseline i diglicerida masne kiseline, u različitim odnosima prema kakobuteru ili trigliceridu masne kiseline, nakon čega se blago mesi i sipa u kalup oblika supozitorije.

Ovaj pronalazak će sada biti detaljnije opisan pozivanjem na referentne primere, primere i primere testova, koji ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska.

Referentni primer 1

Pobijanje N. N'- dibenziluree

Zagreva se 5 h na 150-155°C smeša uree (5,84 g, 9,72 mmol) i benzilamina (25,0 g, 23,3 mmol, 2,4 ekvivalenta), uz dodatak vazdušnog hladnjaka. Za vreme zagrevanja opaža se izdvajanje gasovitog amonijaka iz bezbojne tečne reakcione smeše. Nakon hlađenja, ona očvrsne kada se približi sobnoj temperaturi. Proizvod reakcije, se prečisti rekristalizacijom iz etanol-benzena (smeša 1:1), dajući 14,0 g N.N'-dibenziluree, u obliku finih belih iglica (59,9% prinos).

NMR (DMSO-CDCb) 5 4,33 (2H, d, J=5,8Hz), 6,02 (1H, bt), 7,19-7,32 (5H, m).

Referentni primer 2

Pobijanje N. N'- bis( 3- metilbutil) uree

Zagreva se 24 h na 250°C smeša uree (0,601 g, 10,0 mmol) i 3-metilbutilamina (5,0 ml_, oko 6 ekvivalenata), sa hladnjakom za refluks, a tokom ovog vremena se doda još 2,5 ml_ 3-metilbutilamina. Višak amina se ukloni pod sniženim pritiskom, pa se ostavi da se ohladi do sobne temperature, dajući bezbojnu čvrstu supstancu. Prečišćavanje rekristalizacijom iz etiletra daje 1,29 g N,N'-bis(3-metilbutil)uree u obliku belih pločica (64,5% prinos).

NMR (CDCI3) 5 0,91 (6H, d, J=6,9Hz), 1,38 (2H, q, J=7,2Hz), 1,63 (1H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3Hz).

Referentni primer 3

Pobijanje 1, 3- dibenzilbarbiturne kiseline

U atmosferi azota zagreva se 14 h na 70-75°C smeša N,N'-dibenziluree (12,02 g, 50,0 mmol) i malonske kiseline (5,20 g, 50,0 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (50,0 ml_, 530 mmol, 10,6 ekvivelenata). Zatim se pod sniženim pritiskom uklone isparljivi materijali, a ostatak se raspodeli između slojeva 2M NaOH (250 mL) i etra (200 ml_). Odvoji se alkalni vodeni sloj i posle pranja etrom neutrališe sa koncentrovanom HCI, uz hlađenje u kupatilu led-voda (pH 2-3). Neutralisani vodeni rastvor se ekstrahuje hloroformom, opere vodom i osuši iznad natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje 14,7 g 1,3-dibenzilbarbiturne kiseline, u obliku svetio žutog kristalnog praha (95,6% prinos).

NMR (CPCI3) 5 3,60 (1H, s), 5,00 (2H, s), 7,22-7,45 (5H, m).

Referentni primer 4

Pobijanje 1, 3- bis( 3- metilbutil) barbiturne kiseline

U atmosferi azota, zagreva se 4. h na 70-75°C smeša N,N'-bis(3-metilbutil)uree (1,28 g, 6,39 mmol) i malonske kiseline (665 mg, 6,39 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (6,4 mL, 68 mmol, 11 ekvivalenata). Isparljivi materijali se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između slojeva 2M NaOH (50 mL) i etra (60 mL). Odvoji se alkalni vodeni sloj i posle pranja etrom, neutrališe vodeni rastvor sa koncentrovanom HCI (pH 2-3). Ekstrahuje se dihlorometanom neutralisani vodeni rastvor, opere vodom i osuši iznad natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje 1,22 g čvrste supstance oranž boje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni (silikagel, eluiranje etrom), dajući 954 mg 1,3-bis(3-metilbutil)barbiturne kiseline, u obliku svetio žutih kristala (95,6% prinos).

NMR (CDCI3) 5 0,95 (6H, d, J=6,6Hz), 1,48 (2H, q, J=7,8Hz), 1m62 (1H, m), 3,65 (1H, s), 2,87 (2H, t, J=7,8Hz).

Primer 1

Sinteza 1. 3- dibenzil- 5-( 3- metil- 1- oksobutil) barbiturne kiseline ( Jedinjenje

broi 1)

Rastvoru 1,3-dibenzil-barbiturne kiseline (265 mg, 0,859 mmol) u suvom dihlorometanu (2,0 mL), u atmosferi azota.se doda piridin (1,0 mL, 12 mmol), pa se meša na 0°C. Tokom 20 min, lagano se ovom rastvoru dodaje izovalerilhlorid (104 mg, 0,858 mmol, 1 ekvivalent) u dihlorometanu (1,0 mL), pa se zatim 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se dihlorometan (50 mL), a organski sloj se opere sa 2M HCI i zasićenim rastvorom NaCI, pa osuši iznad natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, prečisti se 351 mg sirovog proizvoda hromatografijom na koloni (silikagel, eluirane sa dihlorometanom). Dobije se 299 mg 1,3-dibenzil-5-(3-metil-1-oksobutil)barbiturne kiseline, primarno u obliku viskoznog bezbojnog ulja, koje se posle 2 dana preobratilo u bele pločice (88,7% prinos).

NMR (CDCI3) 5 1,01 (6H, d, J=6,6Hz), 2,20 (1H, m), 3,04 (2H, d, J=6,8Hz), 5,10 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,23-7,47 (10H, m)..

Primer 2

Sinteza 1. 3- dibenzil- 5- ffenilacetil) barbiturne kiseline ( Jedinjenje broj2 )

Rastvoru 1,3-dibenzil-barbiturne kiseline (192 mg, 0,623 mmol) u suvom dihlorometanu (2,0 mL) u atmosferi azota doda se piridin (1,0 mL, 12 mmol), pa se meša na 0°C. Tokom 20 min, lagano se ovom rastvoru dodaje feniacetilhlorid (96 mg, 0,623 mmol, 1 ekvivalent) u dihlorometanu (1,0 mL), pa se zatim 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se dihlorometan (40 mL), a organski sloj se opere sa 2M HCI i zasićenim rastvorom NaCI, pa se osuši iznad natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom 273 mg sirovog proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (silikagel, eluiranje sa dihlorometanom). Dobije se 236 mg 1,3-dibenzil-5-(fenilacetil)barbitume kiseline, primamo u obliku viskoznog, bezbojnog ulja (88,7% prinos), koje se postepeno preobraća u bele pločice.

NMR (CDCI3) 5 4,51 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,25-7,60 (15H, m).

Primer 3

Sinteza 1, 3- dibenzil- 5-( 2- tienilacetil) barbiturne kiseline ( Jedinjenje broj 3)

Rastvoru 1,3-dibenzil-barbiturne kiseline (154 mg, 0,500 mmol) u suvom dihlorometanu (2,0 mL), u atmosferi azota, doda se piridin (1,0 mL, 12 mmol), pa se meša na 0°C. Tokom 20 min, lagano se ovom rastvoru dodaje 2-tienilacetilhlorid (80 mg, 0,50 mmol, 1,00 ekvivalent) u dihlorometanu (1,0 mL), pa se zatim 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se dihlorometan (50 mL), a organski sloj se opere sa 2M HCI i zasićenim rastvorom NaCI, pa se osuši iznad natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, 216 mg sirovog proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (silikagel, eluiranje sa dihlorometanom). Dobije se 153 mg 1,3-dibenzil-5-(2-tienilacetil)barbitume kiseline, primarno u obliku žutog, viskoznog ulja (56,9% prinos).

NMR (CDCI3) 5 4,68 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J=3,5i 5,3Hz), 7,03 (1H, dd, J=1,1 i 3,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,1 i 5,3Hz), 7,23-7,50 (10H, m).

Primer 4

Sinteza 1. 3- bis( 3- metilbutil)- 5-( 3- metil- 1- oksobutil) barbiturne kiseline

( Jedinjenje broj 4)

Rastvoru 1,3-bis(3-metilbutil)-barbiturne kiseline (268 mg, 1,00 mmol) u suvom dihlorometanu (3,0 mL) u atmosferi azota doda se piridin (0,81 mL, 0,79 g, 10 mmol, 10 ekvivalenata), pa se meša na 0°C. Tokom 20 min, lagano se ovom rastvoru dodaje izovalerilhlorid (121 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekvivalent) u dihlorometanu (1,5 mL), pa se zatim 4 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se dihlorometan (40 mL), a organski sloj se opere sa 2M HCI i zasićenim rastvorom NaCI, pa se osuši iznad natrijum-sulfata. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom 383 mg sirovog proizvoda se prečisti hromatografijom na koloni (silikagel, eluiranje sa dihlorometanom). Dobije se 278 mg 1,3-bis(3-metilbutil)-5-(3-metil-1-oksobutil)barbiturne kiseline, u obliku belih pločica (79,0% prinos).

NMR (CDCI3) 5 0,97 (6H, d, J=6,6Hz), 1,02 (12H, d, J=6,6Hz), 1,52 (2H, m), 1,64 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,04 (2H, d, J=7,1Hz), 3,91 (4H, m).

Test 1

( 1) Pripremanje ćelija

Miševi soja ICR (Charles River) stari 11-12 dana, podvrgnu se eutanaziji anestezijom sa etrom, pa se odmah dezinfikuju u 70% etanolu. Zatim se miševima izvade femur i cevanica, pa usitne u -MEM medijumu za kultivisanje (Flow Labs Corp.) koji sadrži 5% FBS (Irving Scient'rfic Corp.), 100 jed./mL penicilina i 100 g/mL streptomicina. Dobijeni bistri sloj se sakupi pipetiranjem, opere rastvorom za kulitivisanje, i suspenduje u rastvoru koji sadrži 5% FBS i -MEM medijum za kultivisanje, dajući osteocite koji sadrže osteoklaste. Bistri sloj iz rastvora u kome su suspendovani osteociti se uzme posle 3 min stajanja u miru i propusti kroz sito (Cell Strainer, 70 m, Falcon Corp.). Filtratu se podesi koncentracija na 1-10<7>ćelija/mL, za upotrebu u testu za stvaranje jamica.

( 2) Ispitivanje sa testom stvaranja jamica

Komad slonovače se iseče na listiće debljine 150 m, koristeći pecizni sekač niske brzine (Buehler Corp.), pa se probuše da imaju cilinričnu rupu prečnika 6 mm. Komadić slonovače se uroni u 70% etanol, pa se sonikacijom tretira dva puta po 5 min i onda tri puta opere sterilisanim PBS i dva puta sa medijumom za kultivisanje. Komadić slonovače se stavi u udubljenje ploče za kulturu sa 96 udubljenja (Falcon Corp.), pa se u svako udubljenje uspe: 100 uL medijuma za kultivisanje koji sadrži hemijsko jedinjenje iz ovog pronalaska, koncentracije 2-10"<5>M i 100 uL ranije pripremljenog medijuma za kultivisanje koji sadrži 1-10<7>ostecita/mL (tako da je konačna koncentracija jedinjenja 1-10"<5>M), pa se konačno kultivisanje obavlja 3 dana u inkubatoru na 37°C sa 10% CO2. Zatim se ćelije sa komadića slonovače uklone u 2M rastvoru NaOH, operu vodom i metanolom da bi se obojio kavitet usled resorpcije sa Coomassie Brilliant Blue, pa se pod mikroskopom izbroje absorbovani kaviteti. Brzina inhibicije resorpcije kosti se izračunava na osnovu toga što se uzima da je bilo 0% resorpcionih kaviteta kada nije dodato jedinjenje, ali u prisustvu rPTH (1-10"<8>M) u rastvoru, a slučaj kada nije bilo resorpcionih kaviteta je uzet za 100%. Dobije se dobar rezultat u istom eksperimentu, sa variranjem broja resorpcionih kaviteta između eksperimentalnih grupa, usled razlike u odnosima različitih ćelija u rastvoru, u kome su bili suspendovani osteociti, a takođe između brojeva upotrebljenih životinja u uzorku.

Tabela 1 pokazuje rezultat. Kao što rezultati jasno pokazuju, jedinjenje ovog pronalaska pokazuje uočljivu brzinu inhibicije resorpcije kosti i korisno je kao supstanca koja ima dejstvo na inhibiciju resorpcije kosti:

Claims

1. Derivat barbitume kiseline predstavljen sledećom opštom formulom (I), njegova so ili njegov solvat. naznačen time, što: R ili R<1>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, supstituisanu ili nesupstituisanu alkil grupu, ili alkenil grupu sa C1-C-15, supstituisanu ili nesupstituisanu arilmetil grupu, ili supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu, i R<2>predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu alkil grupu ili alkenil grupu sa C1-C15, supstituisanu ili nesupstituisanu arilmetil grupu, ili supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu.

2. Jedinjenje, njegova so ili njegov solvat prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su svaki od R i R<1>benzil grupa. '

3. Jedinjenje, njegova so ili njegov solvat prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su svaki od R i R<1>3-metilbutil grupa.

4. Jedinjenje, njegova so ili njegov solvat prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačeno time, što je R<2>2-metilpropil grupa.

5. Jedinjenje, njegova so ili njegov solvat prema Zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što je R<2>benzil grupa.

6. Jedinjenje, njegova so ili njegov solvat prema Zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što je R<2>2-tienilmetil grupa.

7. Medicinski preparat, naznačen time, što sadrži jedan ili više derivata barbitume kiseline, njegovu so ili njegov solvat prema bilo kome od Zahteva 1 do 6, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Medicinski preparat prema Zahtevu 7, naznačen time, što je taj medicinski preparat sredstvo za prevenciju ili tretman bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.

9. Upotreba jednog ili više derivata barbitume kiseline, njegove soli ili njegovog solvata prema bilo kome od Zahteva 1 do 6, naznačena time, što je za dobijanje medicinskog preparata za sprečavanje ili tretiranje bolesti koje napadaju kosti i hrskavice.