RS57830B1 - Selektivni nr2b antagonisti - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE NA KOJE SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Objava se uopšteno odnosi na jedinjenja sa formulom I, uključujući njihove soli, kao i kompozicije i metode primene jedinjenja. Jedinjenja su ligandi za NR2B NMDA receptor i mogu biti korisna za lečenje raznih poremećaja centralnog nervnog sistema.

[0002] N-Metil-D-aspartat (NMDA) receptori su jonski kanali koji su kontrolisani vezivanjem glutamata, ekscitatornog neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu. Smatra se da igraju ključnu ulogu u razvoju brojnih neuroloških bolesti, uključujući depresiju, neuropatski bol, Alchajmerovu bolest, i Parkinsonovu bolest. Funkcionalni NMDA receptori su tetramernih struktura primarno sastavljenih od dve NR1 i dve NR2 podjedinice. NR2 podjedinica je dalje podeljena na četiri zasebna podtipa: NR2A, NR2B, NR2C, i NR2D, koji su različito raspodeljeni kroz mozak. Antagonisti ili alosterni modulatori za NMDA receptore, posebno kanale koji sadrže NR2B podjedinicu, su istraživani kao terapijski agensi za lečenje velikog depresivnog poremećaja (G. Sanacora, 2008, Nature Rev. Drug Disc. 7: 426-437).

[0003] NR2B receptor sadrži dodatna mesta vezivanja liganda dodatno onom za glutamat. Neselektivni NMDA antagonisti kao Ketamin su blokatori pora, koji interferiraju sa transportom Ca<++>kroz kanal. Ketamin je prikazao brza i dugotrajna antidepresivna svojstva u kliničkim ispitivanjima kod ljudi kao i.v. lek. Dodatno, efikasnost je održana sa ponavljanim, povremenim infuzijama Ketamina (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry 63: 856-864). Ova klasa lekova, ipak, ima ograničenu terapijsku vrednost zbog njenih CNS propratnih efekata, uključujući disocijativne efekte.

[0004] Alosterno, nekompetitivno vezujuće mesto je takođe identifikovano u N-terminalnom domenu od NR2B. Agensi koji se selektivno vezuju za ovo mesto, kao Traksoprodil, su pokazali kontinuirani antidepresivni odgovor i poboljšani profil propratnog efekta u kliničkim ispitivanjima kod ljudi kao i.v. lek (Preskorn et al., 2008, J. Clin. Psychopharmacol., 28: 631-637, i F. S. Menniti, et al., 1998, CNS Drug Reviews, 4, 4, 307-322). Međutim, razvoj lekova iz ove klase je bio ometen niskom bioraspoloživošću, lošom farmakokinetikom, i nedostatkom selektivnosti naspram drugih farmakoloških ciljeva uključujući hERG jonski kanal. Blokada hERG jonskog kanala može voditi do srčanih aritmija, uključujući potencijalno smrtonosne “Torsades de pointe”, stoga je selektivnost prema ovom kanalu kritična. Prema tome, u lečenju velikog depresivnog poremećaja, ostaje nezadovoljena klinička potreba za razvojem efikasnih NR2B-selektivnih negativno alosternih modulatora koji imaju povoljan profil tolerancije.

[0005] Antagonisti NR2B receptora su stavljeni na uvid javnosti u PCT objavi WO 2009/006437.

[0006] Pronalazak obezbeđuje tehničke prednosti, na primer, jedinjenja su nova i to su ligandi za NR2B receptor i mogu biti korisna za lečenje raznih poremećaja centralnog nervnog sistema. Dodatno, jedinjenja obezbeđuju prednosti za farmaceutske primene, na primer, u pogledu jednog ili više njihovih mehanizama dejstva, vezivanja, efikasnosti inhibicije, selektivnosti cilja, rastvorljivosti, profila bezbednosti, ili bioraspoloživosti.

OPIS PRONALASKA

[0007] Pronalazak obuhvata jedinjenja sa Formulom I, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, i njihovu primenu u lečenju poremećaja u vezi sa nivoima tahikinina ili serotonina ili oba.

[0008] Jedan aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I

gde:

Ar<1>je fenil ili indanil i supstituisan je sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi;

Ar<2>je fenil supstituisan sa 1 OH supstituentom i takođe supstituisan sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi;

X je veza ili C1-C3alkilen;

n je 1 ili 2; i

prsten A je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil, ili homopiperazinil i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabranih od halo, alkil, hidroksi, ili alkoksi;

ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pod uslovom da je jedinjenje 1-(2-fluorofenil)-3-[4-(4-hidroksifenil)-1-piperazinil]-2-Pirolidinon isključeno.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I gde n je 1 i prsten A je piperidinil supstituisan sa 0-2 halo supstituenta.

[0009] Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I gde Ar<1>je fenil supstituisan sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi.

[0010] Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I gde Ar<2>je p-hidroksifenil.

[0011] Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I gde X je metilen.

[0012] Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje sa formulom I: (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja

[0013] Za jedinjenje sa formulom I, obim bilo kog slučaja varijabilnog supstituenta, uključujući Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>X, i n može biti primenjen nezavisno sa obimom bilo kog drugog slučaja varijabilnog supstituenta. Kao takav, pronalazak uključuje kombinacije različitih aspekata.

[0014] Sem ako nije drugačije naznačeno, ovi termini imaju sledeća značenja. "Alkil" označava pravu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 1 do 6 ugljenika. "Alkenil" označava pravu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 2 do 6 ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom. "Alkinil" označava pravu ili razgranatu alkil grupu sačinjenu od 2 do 6 ugljenika sa najmanje jednom trostrukom vezom. "Cikloalkil" označava monociklični prstenasti sistem sačinjen od 3 do 7 ugljenika. Termini sa ugljovodoničnom grupom (npr. alkoksi) uključuju prave i razgranate izomere za ugljovodonični deo. "Halo" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil" i "haloalkoksi" uključuje sve halogenizovane izomere od monohalo do perhalo. "Aril" označava monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 atoma ugljenika, ili bicikličan fuzionisan prstenasti sistem gde jedan ili dva od prstenova je fenil grupa. Biciklični fuzionisani prstenasti sistemi se sastoje od fenil grupe fuzionisane za četvor- ili šest-očlani aromatični ili nearomatični karbociklični prsten. Reprezentativni primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, indanil, indenil, naftil, fenil, i tetrahidronaftil. "Heteroaril" označava 5 do 7-očlani monociklični ili 8 do 11 očlani biciklični aromatični prstenasti sistem sa 1-5 heteroatoma nezavisno odabranih od azota, kiseonika, i sumpora. Parentetički i višestruko parentetički termini treba da razjasne odnose vezivanja onima koji su obučeni u oblasti. Na primer, termin kao ((R)alkil) znači alkil supstituent dodatno supstituisan sa supstituentom R.

[0015] Pronalazak uključuje sve oblike farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli su one u kojima kontra joni ne doprinose značajno fiziološkoj aktivnosti ili toksičnosti jedinjenja i kao takve funkcionišu kao farmakološki ekvivalenti. Ove soli mogu biti napravljene u skladu sa opštim organskim tehnikama upotrebljavajući komercijalno dostupne reagense. Neki oblici anjonske soli uključuju acetat, acistrat, besilat, bromid, hlorid, citrat, fumarat, glukuronat, hidrobromid, hidrohlorid, hidrojodid, jodid, laktat, maleat, mesilat, nitrat, pamoat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tozilat, i ksinofoat. Neki oblici katjonske soli uključuju amonijum, aluminijum, benzatin, bizmut, kalcijum, holin, dietilamin, dietanolamin, litijum, magnezijum, meglumin, 4-fenilcikloheksilamin, piperazin, kalijum, natrijum, trometamin, i cink.

[0016] Neka jedinjenja Formule I sadrže najmanje jedan asimetričan atom ugljenika, čiji je primer prikazan ispod. Pronalazak uključuje sve stereoizomerne oblike jedinjenja, i smeša i odvojenih izomera. Smeše izomera mogu biti razdvojene na zasebne izomere pomoću metoda poznatih u oblasti. Jedinjenja uključuju sve tautomerne oblike.

[0017] Pronalazak treba da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja mogu uopšteno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika poznatih onima koji su obučeni u oblasti ili pomoću procesa analognih onima koji su ovde opisani, primenom odgovarajućeg izotopskiobeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače upotrebljava. Ovakva jedinjenja mogu imati razne moguće primene, na primer kao standarda i reagenasa u određivanju biološke aktivnosti. U slučaju stabilnih izotopa, ovakva jedinjenja mogu imati potencijal da povoljno modifikuju biološka, farmakološka, ili farmakokinetička svojstva.

Metode sinteze

[0018] Jedinjenja sa formulom I mogu biti napravljena pomoću metoda koje su poznate u oblasti uključujući one opisane ispod i uključujući varijacije unutar veštine u oblasti. Neki reagensi i intermedijeri su poznati u oblasti. Ostali reagensi i intermedijeri mogu biti napravljeni pomoću metoda poznatih u oblasti primenom lako dostupnih materijala. Promenljive (npr. numerisani "R" supstituenti) koje su primenjene da opišu sintezu jedinjenja su namenjene samo da ilustruju kako se prave jedinjenja i ne treba ih mešati sa promenljivama primenjenim u patentnim zahtevima ili u drugim oblastima specifikacije. Sledeće metode su za ilustrativne svrhe i nemaju cilj da ograniče obim pronalaska. Sheme obuhvataju razumne varijacije poznate u oblasti.

[0019] Sinteza željenih jedinjenja I može početi sa kondenzacijom anilina/benzil amina I sa α,ω-dibromoalkanoil hloridima III da se dobiju amidi/anilidi IV, koji mogu biti ciklizovani sa 1-fenil/benzil-3-bromo-pirolidinonima/piperidinonima V, kao što je prikazano na shemi 1 sinteze.

[0020] 1-fenil/benzil-3-bromo-pirolidinoni/piperidinoni V mogu reagovati sa (4-oksifenil)cikličnim aminima VI u prisustvu baze da bi se proizveli zaštićeni proizvodi VII, koji mogu biti podvrgnuti uslovima cepanja odgovarajućim za zaštitnu grupu (protecting group -PG1) da bi se napravili konačni proizvodi I, koji mogu biti razdvojeni u zasebne enantiomere/dijastereomere I*, kao što je prikazano na shemi 2 sinteze.

[0021] Jedinjenja Ia mogu biti pripremljena kondenzovanjem 1-fenil/benzil-3-bromopirolidinona/piperidinona V sa supstituisanim 4(4-oksifenil)piperidinima VIIIa-c da bi se napravili zaštićeni intermedijeri IX, koji mogu biti podvrgnuti uslovima cepanja odgovarajućim za zaštitnu grupu (PG1) da bi se napravili konačni proizvodi Ia, koji mogu biti razdvojeni na zasebne enantiomere/dijastereomere Ia*, kao što je prikazano na shemi 3 sinteze.

[0022] 4(4-oksifenil)piperidini VIIIa-c mogu biti sintetisani zatim u nizu započinjanjem sa zaštićenim tetrahidropiperidinom X, koji može biti hidroksilovan putem hidroboracije/oksidacije da bi se dobio zaštićeni hidroksipiperidin XI, koji može biti bilo direktno transformisan u zaštićeni fluoropiperidin XII tretiranjem sa DAST-om ili oksidovan u zaštićen 3-oksopiperidin XIII, koji može biti dalje transformisan u zaštićen 3,3-difluoropiperidin XIV putem tretmana sa DAST-om. XI, XII, i XIV mogu biti transformisani u VIIIa, VIIIb, i VIIIc, redom, upotrebom uslova cepanja pogodnih za zaštitnu grupu (PG2), kao što je prikazano na shemi 3a sinteze.

[0023] Tetrahidropiridini X koji nisu komercijalno dostupni mogu biti sintetisani kuplovanjem zaštićenih bromofenola XV sa zaštićenim nezasićenim piperidinboronskim kiselinama XVI, kao što je prikazano na shemi 4a sinteze.

[0024] Tetrahidropiridini X koji nisu komercijalno dostupni mogu biti sintetisani dodavanjem anjona dobijenog od zaštićenih bromofenola XV u zaštićeni 4-piperidinon XVII da bi se dobio 4-fenil-4-piperidinol XVIII, koji može biti dehidratisan pod kiselim uslovima da bi se dobilo željeno X, kao što je prikazano na shemi 4b sinteze.

[0025] 1-Fenil/benzil-3-bromo-piroli-dinoni/piperidinoni V mogu biti kondenzovani sa izolovanim zasebnim enantiomerima VIIIa-c*, što daje dijastereomere 1-fenil/benzil-3-bromo-piroli-dinone/piperidinone IX*, koji mogu biti oslobođeni zaštite i razdvojeni da se dobiju konačni proizvodi Ia*, kao što je prikazano na shemi 5.

[0026] Alternativno, glavna osnovna struktura može biti sintetisana kondenzovanjem 1-fenil/benzil-3-bromo-piroli-dinona/piperidinona V sa hidroksipiperidinima VIIIa da se dobiju zaštićeni 3-fluoropiperidini IXa, koji se mogu sami pretvoriti u zaštićene 3-fluoropiperidine IXb ili oksidovati u ketone XIX, koji mogu biti pretvoreni u 3,3-difluoropiperidine Ixc, kao što je prikazano na shemi 6. Konačna jedinjenja mogu potom biti izolovana nakon uklanjanja zaštite sa IXa-c.

OPIS SPECIFIČNIH TEHNIČKIH REŠENJA

[0027] Skraćenice primenjene u shemama uopšteno prate konvencije koje su primenjene u oblasti. Hemijske skraćenice koje su primenjene u specifikaciji i primeri su definisani kao što sledi: "NaHMDS" za natrijum bis(trimetilsilil)amid; "DMF" za N,N-dimetilformamid; "MeOH" za metanol; "NBS" za N-bromosukcinimid; "Ar" za aril; "TFA" za trifluorosirćetnu kiselinu; "DCM" za dihlorometan; "LAH" za litijum aluminijum hidrid; "BOC" za tbutoksikarbonil, "DMSO" za dimetilsulfoksid; "h" za sate; "EtOAc" za etil acetat; "THF" za tetrahidrofuran; "EDTA" za etilendiamintetrasirćetna kiselina; "Et2O" za dietil etar; "DMAP" za 4-dimetilaminopiridin; "DCE" za 1,2-dihloroetan; "ACN" za acetonitril; "DME" za 1,2-dimetoksietan; "HOBt" za 1-hidroksibenzotriazol hidrat; "DIEA" za diizopropiletilamin, "Nf' za CF3(CF2)3SO2-; i "TMOF" za trimetilortoformat.

[0028] Skraćenice kao što su ovde primenjene, su definisane kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, "°C" za Celzijusove stepene, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalenti, "g" za gram ili grami, "mg" za miligram ili miligrami, "L" za litar ili litri, "mL" za mililitar ili mililitri, "µL" za mikrolitar ili mikrolitri, "N" za normalna, "M" za molarna, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "st" za sobna temperatura, "RT" za retenciono vreme, "atm" za atmosfera, "psi" za funte po kvadratnom inču, "conc." za koncentrisati, "sat" ili "satd. " za zasićen, "MW" za molekularna masa, "mp"-“melting point” za tačka topljenja, "ee" – “enantiomeric excess” za enantiomerni višak, "MS" ili "Masena Spek" za masena spektrometrija, "ESI" – “electrospray ionization mass spectroscopy” za elektrosprej jonizaciona masena spektroskopija, "HR" – “high resolution” za visoka rezolucija, "HRMS" – “high resolution mass spectrometry” za masena spektrometrija visoke rezolucije, "LCMS" – “liquid chromatography mass spectrometry” za

1

tečna hromatografija masena spektrometrija, "HPLC" – “high pressure liquid chromatography” za tečna hromatografija pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC reverznih faza, "TLC" ili "tlc" – “thin layer chromatography” za tankoslojna hromatografija, "SFC" – “supercritical fluid chromatography” za superkritična fluidna hromatografija, "NMR" za nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" – “broad” za širok, "Hz" za herc, i "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake koje su poznate obučenom poznavaocu oblasti.

LC-MS metode:

Metoda A:

[0029] Kolona: XBridge Phe 8, 4.6 × 30 mm, 5 µm; Rastvarač A = 2 % AcCN: 98 % H2O: 10 mM NH4COOH; Rastvarač B = 98 % AcCN: 2 % H2O: 10 mM NH4COOH; gradijent 0-100 % B tokom 1.5 min; 3.2 min vreme trajanja.

Metoda B:

[0030] Kolona: ZORBAX SB C18, 4.6 × 50 mm, 5 µm; Rastvarač A = 10 % MeOH: 90% H2O: 0.1 % TFA; Rastvarač B = 90 % AcCN: 10 % H2O: 0.1 % TFA; gradijent 0-100 % B tokom 2 min; 3 min vreme trajanja.

Metoda C:

[0031] Kolona: ZORBAX SB AQ, 4.6 × 50 mm, 3.5 m; Rastvarač A = 10 % MeOH: 90% H2O: 0.1 % TFA; Rastvarač B = 90 % AcCN: 10 % H2O: 0.1 % TFA; gradijent 0-100 % B tokom 2 min; 3 min vreme trajanja.

Metoda D:

[0032] Kolona: Purospher@star RP-18, 4 × 55 mm, 3 µm; Rastvarač A = 10 % AcCN: 90 % H2O: 20 mM NH4OAc ; Rastvarač B = 90 % AcCN: 10 % H2O: 20 mM NH4COOH; gradijent 0-100 % B tokom 1.5 min; 3.2 min vreme trajanja.

Metoda E:

[0033] Kolona: Ascentis Express C18, 50 × 4.6 mm, 5 µm; Rastvarač A = 2 % AcCN: 98 % H2O: 10 mM NH4COOH ; Rastvarač B = 98 % AcCN: 2 % H2O: 10 mM NH4COOH; gradijent 0-100 % B tokom 1.5 min.

Metoda F:

[0034] Kolona: Ascentis Express C18, 50 × 2.1 mm, 2.7 µm; Rastvarač A = 2 % AcCN: 98 % H2O: 10 mM NH4COOH ; Rastvarač B = 98 % AcCN: 2 % H2O: 10 mM NH4COOH; gradijent 0-100 % B tokom 1.5 min.

Metoda G:

[0035] Kolona: XBridge Fenil, 4.6 × 150 mm, 3.5 µm; Rastvarač A = 5 % AcCN: 95 % H2O: 0.05 % TFA pH= 2.5; Rastvarač B = 95 % AcCN: 5 % H2O: 0.05 % TFA pH= 2.5; gradijent 0-100 % B.

Metoda H:

[0036] Kolona: Sunfire C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 µm; Rastvarač A = 5 % AcCN: 95 % H2O: 0.05 % TFA pH= 2.5; Rastvarač B = 95 % AcCN: 5 % H2O: 0.05 % TFA pH= 2.5; gradijent 0-100 % B.

Metoda I:

[0037] Kolona: Eclipse XDB C18, 4.6 × 150 mm, 3.5 µm; Rastvarač A= 20 mM NH4Oac u vodi ; Rastvarač B= AcCN: gradijent 0-100%.

Metoda J:

[0038] Kolona: Acquity UPLC BEH C18, 50 × 2.1 mm, 1.7 µm; Rastvarač A = 0.1 % TFA u vodi; Rastvarač B: 0.1% TFA u AcCN; gradijent 2-98 % B tokom 1.6 min.

Metoda K:

[0039] Kolona: Ascentis Express C8, 50 × 2.1 mm, 2.7 µm; Rastvarač A = 2 % AcCN: 98 % H2O: 10 mM NH4COOH; Rastvarač B = 98 % AcCN: 2 % H2O: 10 mM NH4COOH; gradijent 0-100 % B tokom 1.5 min).

Metoda L:

[0040] Kolona: ACE Excel 2 C18, (50 x 3.0mm-2µm); Rastvarač A= 2%ACN - 98 %H20: 10mM NH4COOH; Rastvarač B = 98% ACN: 2 %H20: 10mM NH4COOH; gradijent 0-100% B tokom 1.8 min) Protok = 1.2mL/min T = 40 C

Metoda M:

[0041] Kolona: X-Bridge BEH C18; 50 x 2.1 mm, 2.5 u; Rastvarač A : 2%ACN-98%H2O-0.1%TFA; Rastvarač B: 98%ACN-2%H2O-0.1%TFA Protok : 1.2 ml/min; T= 50 C Vreme (min.); gradijent 0-100 % B tokom 2.6 min

Metoda N:

[0042] Kolona: Ascentis Express C18 4.6X50 mm, 2.7 µm; Rastvarač A: 5:95 Acetonitril:voda sa 10 mM NH4Oac; Rastvarač B: 95:5 acetonitril:voda sa 10 mM NH4OAc;Tempratura: 50 °C; Gradijent:0-100% B tokom 4 minuta; Protok: 4.0 ml/min. Metoda O:

[0043] Kolona: Ascentis Express C18 4.6X50 mm, 2.7 µm; Rastvarač A: 5:95 Acetonitril:voda sa 0.05% TFA; Rastvarač B : 95:5 Acetonitril:voda sa 0.05% TFA; Tempratura:50°C; Gradijent:0-100%B tokom 4 minuta; Protok:4.0 ml/min

Metoda P:

[0044] Kolona: Acquity BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 u; Pufer: 10mM Amonijum Acetat pH 5 podešen sa HCOOH; Rastvarač A: Pufer:ACN (95:5); Rastvarač B:Pufer:ACN (5:95); Gradijent:%B: O min-5%:1.1 min -95%:1.7 min-95%

Metoda Q:

[0045] Kolona: Ascentis Express C18 2.1X50 mm,2.7 µm; Rastvarač A: 5:95 Acetonitril:voda sa 0.1% TFA; Rastvarač B : 95:5 Acetonitril:voda sa 0.05% TFA; Temperatura:50°C; Gradijent:0-100%B tokom 3 minuta; Protok: 1.1 ml/min

Metoda S:

[0046] Kolona: Xbridge C18 (50x2.1mm) 2.5 u; Rastvarač A: 10 mM NH4COOH; Rastvarač B Acetonitril, gradijent 0-100% B tokom 1.7 minuta, 100% B tokom 1.5 minuta Metoda T:

[0047] Kolona: Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3um; Rastvarač A: 5 % ACN: 95% Voda: 10mM Amonijum Actetat; Rastvarač B: 95 % ACN: 5% Voda : 10mM Amonijum Actetat; Gradijent: 0-100% B tokom 4 min

Metoda U:

[0048] Kolona: PHENOMENEX-LUNA 2.0 x 50mm 3um; Rastvarač A: 95% Voda: 5% metanol:0.1% TFA; Rastvarač B = 5% Voda: 95% metanol:0.1% TFA; Gradijent 0-100% B tokom 4 min

Metoda V

1

[0049] Kolona: Xbridge BEH C18 (2.1 x 50 mm), 2.5 µm; Rastvarač A: 0.1% HCOOH/voda; Rastvarač B: 0.07% HCOOH/acetonitril; Gradijent 0-100% B tokom 1.5 min, vreme zaustavljanja 4 min

Metoda 100:

[0050] Kolona: Xbridge C184.6x50 mm, 5 µm; Rastvarač A: voda sa 10 mM NH4OAc; Rastvarač B: metanol; Gradijent:5-95% B tokom 4 minuta; Protok: 4.0 ml/min.

Metoda 107

[0051] Kolona: Xbridge C182.1 X 50 mm, 2.5 µm; Rastvarač A: voda sa 10 mM NH4HCO3; Rastvarač B: Acetonitril; Gradijent:0-100% B tokom 1.7 minuta; potom 100% B tokom 1.5 min.

Metoda 109

[0052] Kolona: Kinetex C182.1 X 50 mm, 2.6 µm; Rastvarač A: 2:98 Acetonitril/voda sa 10 mM amonijum formatom; Rastvarač B: 98:2 Acetonitril/voda sa 10 mM amonijum formatom; Gradijent:0-100% B tokom 1.7 minuta; potom 100% B tokom 1.5 min.

CZ-1:

[0053] Kolona: Waters Aquity UPLC BEH C182.1 x 50 mm 1.7 µm; Rastvarač A: 100% voda:0.05% TFA; Rastvarač B: 100% Acetonitril:0.05% TFA; Gradijent: 2 do 98% B tokom 1.5 mintuta

CZ-2

[0054] Kolona: X-BRIDGE C182.1 X 50 mm, 3.5 um; Rastvarač A:5% Voda: 95% metanol:0.1% TFA; Rastvarač B: 95% Voda: 5% metanol:0.1% TFA; Gradijent: 0 do 100% B tokom 4 mintuta

Hiralne HPLC metode:

Metoda A:

[0055] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan : IPA (80:20)

Metoda A-2:

[0056] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250x21) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan : IPA (70:30)

Metoda A-3:

[0057] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan: IPA (70:30)

Metoda A-4:

[0058] Kolona: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan: IPA (50:50)

Metoda B:

[0059] Kolona: CHIRALPAK- ASH (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan : etanol (70:30)

Metoda C:

[0060] Kolona: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.1% TFA u smeši nheksan : etanol (40:60)

Metoda D:

[0061] Kolona: CHIRALPAK IA (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.1% TFA u smeši heksan: etanol (50:50)

Metoda E:

[0062] Kolona: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.05% TFA u smeši H2O: Acetonitril (80:20)

Metoda F:

[0063] Kolona: CHIRALCEL ODH (250x4.6) mm, 5µm; Mob. Faza: 0.2% DEA u smeši nheksan : etanol (30:70)

Metoda G (SFC):

[0064] Kolona: Lux Cellulose-2, (4.6x250)mm, 5 µm; ko-rastvarač 0.3% DEA u metanolu; brzina protoka 2.55 g/min, 15% ko-rastvarač, povratni pritisak 100 bara

Metoda G-2 (SFC):

[0065] Kolona: Lux Cellulose-2, (4.6x250)mm, 5 µm; ko-rastvarač 0.3% DEA u metanolu, brzina protoka 2.55 g/min, 10% ko-rastvarač, povratni pritisak 100 bara

Metoda H:

1

[0066] Kolona: Chiralcel OJ (21x250 mm) 10 µm; Mob.Faza 0.1% dietilamin/heptan: etanol (40:60)

Metoda H-2:

[0067] Kolona: Chiralcel OJ (4.6x100 mm) 10 µm; Mob.Faza 0.1% dietilamin/heptan: etanol (40:60)

Metoda H-3:

[0068] Kolona: Chiralcel OJ (4.6x250 mm) 5 µm; Mob.Faza 0.1% dietilamin/heksan: etanol (50:50)

Metoda H-4:

[0069] Kolona: Chiralcel OJ (4.6x250 mm) 5 µm; Mob.Faza 0.2% dietilamin/heksan: etanol (50:50)

Hiralne SFC metode:

Metoda A1 :

[0070] Kolona: CHIRALPAK IC; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 50; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 93 bara.

Metoda A2:

[0071] Kolona: CHIRALPAK IC; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 50; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 100 bara;

Metoda A3:

[0072] Kolona: CHIRALPAK IC; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 101 bar

Metoda A4:

[0073] Kolona: CHIRALPAK IC; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 101 bar

Metoda A5:

[0074] Kolona: CHIRALPAK IC; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 20; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 101 bar

Metoda B1:

1

[0075] Kolona: CHIRALCEL OD H; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 30; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 100 bara

Metoda C1:

[0076] Kolona: CHIRALPAK AD H; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 20; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 100 bara

Metoda C2:

[0077] Kolona: CHIRALPAK AD H; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 20; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 99 bara

Metoda C3:

[0078] Kolona: CHIRALPAK AD H; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 97 bar

Metoda C4:

[0079] Kolona: CHIRALPAK AD H; Korastvarač: 0.5% DEA u metanolu; Korastvarač %: 30; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara

Metoda C5:

[0080] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 30; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara

Metoda C6:

[0081] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 45; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara

Metoda C7:

[0082] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x21mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 45; Ukupni protok: 60 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda C8:

[0083] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x21mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 30; Ukupni protok: 60 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda D:

[0084] Kolona: Lux Cellulose-2 (250x21.2)mm, 5u; Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 20; Ukupni protok: 60 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

1

Metoda E:

[0085] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 60; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda F:

[0086] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač 30%; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda G:

[0087] Kolona: Whelk O1 (R,R), 250x4.6 mm, 5u; Ko-rastvarač 0.3% DEA u metanolu, korastvarač 35%; Ukupni protok 4 g/min, povratni pritisak 102 bara

Metoda H:

[0088] Kolona: Whelk O1 (R,R), 250x4.6 mm, 5u; Ko-rastvarač 0.3% DEA u metanolu, korastvarač 30%; Ukupni protok 4 g/min, povratni pritisak 102 bara

Metoda H-1:

[0089] Kolona: Whelk O1 (R,R), 250x30 mm, 5u; Ko-rastvarač 0.3% DEA u metanolu, korastvarač 25%; Ukupni protok 120 g/min, povratni pritisak 102 bara

Metoda I:

[0090] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač 35%: Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda J:

[0091] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač 20%; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda K:

[0092] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač 40%; Ukupni protok: 80 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda L:

[0093] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač 25%; Ukupni protok: 100 g/min; Povratni pritisak: 102 bara.

Metoda 101:

1

[0094] Kolona: Lux Cellulose-2 (250x21.2)mm, 5u; Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 70 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

Metoda 104:

[0095] Kolona: CHIRALPAK AD H (250 X 30 mm, 5 µm); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 70 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

Metoda 105:

[0096] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 45; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

Metoda 106:

[0097] Kolona: CHIRALPAK AD H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 40; Ukupni protok: 4 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

Metoda 108:

[0098] Kolona: CHIRALPAK AS H (250x4.6mm, 5u); Korastvarač: 0.3% DEA u metanolu; Korastvarač %: 30; Ukupni protok: 3 g/min; Povratni pritisak: 100 bara.

Analitičke HPLC metode:

Metoda A:

[0099] Kolona: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 µm); Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom; Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5), Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% B → 100% B; 18 - 23 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 28 min.

Metoda B:

[0100] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge Column (4.6 x 150 mm, 3.5 µm); Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom; Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5), Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 -18 min, 50% B → 100% B; 18 - 23 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 28 min.

Metoda C:

[0101] Kolona: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 µm); Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom; Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5),

1

Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 17 min.

Metoda D:

[0102] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge column (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom; Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5), Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 -15 min, B → 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 17 min.

Metoda E:

[0103] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: Rastvarač A = 10m M NH4HCO3u H2O, pH = 9.5 podešen sa amonijakom, Rastvarač B = metanol; 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 20 min, B → 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 23 min.

Metoda F:

[0104] Kolona: Waters analytical C18 Sunfire (4.6 x 150 mm, 3.5 µm); Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom, Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5), Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 32 min.

Metoda G:

[0105] Kolona: ECLIPSE XDB C18 (4.6 x 150 mm, 3.5 Mobilna Faza; Rastvarač A =20mM NH4OAc u H2O, Rastvarač B = acetonitril; 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 18 min.

Metoda H:

[0106] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 Mobilna Faza: Pufer: 0.05% TFA u H2O pH = 2.5 podešen sa amonijakom, Rastvarač A = pufer i acetonitril (95:5), Rastvarač B = acetonitril i pufer (95:5); 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 32 min.

Metoda I:

[0107] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: A = 10m M NH4HCO3u H2O pH = 9.5 podešen sa amonijakom, B = metanol; 0 - 25 min, 10%

2

B → 100% B; 25 - 30 min, B → 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 30 min.

Metoda J:

[0108] Kolona: ECLIPSE XDB C18(4.6 x 150 mm, 5 Mobilna Faza: A =20mM NH4OAc u H2O, B = acetonitril; 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 30 min.

Metoda K:

[0109] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: A = 10m M NH4HCO3u H2O pH = 9.5 podešen sa amonijakom, B = metanol; 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% → 100% B; 18 - 23 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 25 min.

Metoda L:

[0110] Kolona: ECLIPSE XDB C18(4.6 x 150 mm, 5 Mobilna Faza: A = 20mM NH4OAc u H2O, B = acetonitril; 0 - 15 min, 0% B → 50% B; 15 - 18 min, 50% → 100% B; 18 - 23 min, 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 25 min.

Metoda M:

[0111] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge C18(4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: A = 20m M NH4OAc u H2O, B = acetonitril; 0 - 25 min, 10% B → 100% B; 25 - 30 min, B → 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 30 min.

Metoda N:

[0112] Kolona: Waters analytical phenyl Xbridge C18Kolona (4.6 x 150 mm, 3.5 µm), Mobilna Faza: A = 20 mM NH4OAc u H2O, B = acetonitril; 0 - 12 min, 10% B → 100% B; 12 - 15 min, B → 100% B; brzina protoka = 1 mL/min; vreme trajanja = 20 min.

Metoda O:

[0113] Kolona: Ascentis Express C18(50x2.1 mm-2.7 µM); Rastvarač A : 2%ACN - 98 %H20-10mM NH4COOH, Rastvarač B : 98%ACN - 2%H20-10mM NH4COOH; Gradijent 0-100% B tokom 1.7 min, vreme zaustavljanja 3.4 min.

Metoda P:

[0114] Kolona: XBridge Fenil (150x4.6mm) 3.5 µM; Mobilna Faza A:0.05% TFA u vodi: Acetonitril (95:5), Mobilna Faza B:Acetonitril:0.05% TFA u vodi (95:5); Gradijent 10-100% B tokom 12 min, vreme zaustavljanja 15 min.

Metoda 102

[0115] Kolona:Ascentis Express c 18 (50x2.1 mm-2.7 µM); Rastvarač A : 5%ACN - 95 %H20-10mM NH4COOH, Rastvarač B : 95%ACN - 5%H20-10mM NH4COOH, Gradijent 0-100% B tokom 3 minuta.

Metode preparativne HPLC:

Metoda A:

[0116] Kolona: Symmetry C8(300 x 19 mm x 7 µ); Mobilna Faza A: 10 mM vodenog amonijum acetata, mobilna faza B: metanol; Izokratski tok sa 25% B u A; vreme trajanja = 20 minuta

Metoda B:

[0117] Kolona: Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5µm; Guard Kolona: Waters XBridge C18, 19x10 mm, 5µm; Mobilna Faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10mM NH4OAc; mobilna faza B: 95:5 Acetonitril:voda sa 10mM NH4OAc; Gradijent: 10-40% B tokom 25 minuta, nakon čega sledi 10-minutno zadržavanje na 40% B i 5-minutno zadržavanje na 100% B;

Metoda C:

[0118] Kolona: ODS (250x4.6 mm), 3.5u; mobilna faza A: 10 mM amonijum acetat/voda; mobilna faza B acetonitril; gradijent 50-100% B u A tokom 25 min

Metoda D:

[0119] Kolona: Waters Xbridge C18, 19x150mm, 5µm; Guard Kolona: Waters XBridge C18, 19x10mm, 5µm; mobilna faza A: 5:95 metanol:voda sa 0.1% TFA; mobilna faza B: 95:5 metanol:voda sa 0.1% TFA; Gradijent: 10-30% B tokom 25 minuta, nakon čega sledi 10-minutno zadržavanje na 30% B i 5-minutno zadržavanje na 100% B;

Metoda E:

[0120] Kolona: Symmetry C18(300 x 19 mm x 7 u); mobilna faza A 10 mM vodeni amonijum acetat, mobilna faza B acetonitril; brzina protoka = 16 mL/min, gradijent toka 20-55% B u A tokom 10 min; λ = 220 nm; vreme trajanja = 20 minuta

Metoda F:

[0121] Kolona: Xterra RP18(250 x 19mm, 5u); mobilna faza A: 10mM amonijum acetat pH 4.5, mobilna faza B: acetonitril. Protok 15 ml/min

Metoda 103:

[0122] Kolona: Sunfire C18(150 x 4.6 mm x 5 u); mobilna faza A 10 mM vodeni amonijum acetat, mobilna faza B acetonitril; Gradijent 0-100% B tokom 18 minuta; vreme trajanja = 20 minuta.

Opšti intermedijeri

1-Benzil-3-bromopirolidin-2-oni/1-benzil-3-bromopiperidin-2-oni

[0123] Sintetički intermedijeri u Tabeli 1 sintetisani su procedurom analognom onoj koja je prikazana u A. Kamal, et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2587-2594, korišćenjem supstituisanih benzilamina i odgovarajućeg dibromo-alkanoil hlorida.

Reprezentativna procedura (intermedijer 6):

Intermedijer 6, 3-Bromo-1-(3-fluoro-4-Metil-benzil)pirolidin-2-on:

Korak A

[0124]

[0125] Mešanom rastvoru 0 °C 3-fluoro-4-metilbenzil amina (2.0 g, 14 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (3.5 mL, 20 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat u kapima rastvor 2,4-dibromobutanoil hlorida (3.98 g, 15 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Po završetku dodavanja, reakcija je mešana u ledenom kupatilu sve dok se sav led ne otopi, zatim je podeljena između etil acetata i vode. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je opran sa slanim rastvorom, i zatim je osušen preko magnezijum sulfata. Agens za sušenje je filtriran, rastvarač je evaporisan, i ostatak je rastvoren u etil acetatu i podvrgnut hromatografiji na silika gelu u 10->25-> 100% etil acetat/ heksan, prikupljajući glavnu komponentu da se dobije 4.5 g (85%) 2,4-dibromo-N-(3-fluoro-4-metilbenzil)butanamida. LCMS (Metoda CZ-1): RT 1.21 min, m/z 367.9 (MH<+>);<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.70 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H),

2

3.64 - 3.51 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=15.0, 8.5, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (ddt, J=15.0, 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H).

Korak B

[0126]

[0127] Mešanoj suspenziji NaH (0.76 g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodavan u kapima tokom približno 1/2 sata rastvor 2,4-dibromo-N-(3-fluoro-4-metilbenzil)butanamida (4.5 g, 12.2 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana i rastvarač je evaporisan.

[0128] Ostatak je podvgnut hromatografiji na silika gelu u 10-50% etil acetat/heksan, prikupljajući 949 mg obnovljenog početnog materijala i 2.28 g 3-bromo-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer # 6) kao belu čvrstu supstancu.

Tabela 1: Supstituisani 1-benzil-3-bromo-pirolidin-2-oni/1-benzil-3-bromopiperidin-2-oni

2

2

2

Supstituisani (4-metoksifenil)cikloalkilamini

Intermedijer 21: 4-(4-metoksifenil)azepan

Korak A terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat

[0129]

[0130] Rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (0.88 g, 4.7 mmol) u THF-u (50 mL) je dodat nbutillitijum (2.9 mL, 4.7 mmol) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h, zatim je dodata u posudu koja sadrži terc-butil 4-oksoazepan-1-karboksilat (1 g, 4.7 mmol) u THF-u, ohlađenu do -78° C. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min i zatim na 0° C tokom 15 min. Zatim je kvenčovana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem heksan/etil acetat kao eluenta da se dobije terc-butil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat (0.68 g, 45 %). LCMS: R.T.0.96 min. LCMS (ES-API), m/z 320 (M-H).

Korak B 5-(4-Metoksifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorid

[0131]

[0132] Smeša HCl u dioksanu (10 mL, 40 mmol) i terc-butil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilata (0.68 g, 2.1 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i oprana sa dietil etrom i osušena preko natrijum sulfata da se dobije 0.36 g 5-(4-metoksifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorida. LCMS: R.T.0.61 min. LCMS (ES-API), m/z 204.0 (M+H).

2

Korak C 4-(4-Metoksifenil)azepan

[0133]

[0134] Smeša 5-(4-metoksifenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorida (0.35 g, 1.5 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (0.2 g) u metanolu (10 mL) je mešana preko noći pod pritiskom vodonika u balonu. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana da se dobije 4-(4-metoksifenil)azepan (0.26 g, 1.2 mmol, 79 %). LCMS: R.T. 0.60 min. LCMS (ES-API), m/z 206.0 (M+H).

Intermedijer 22: 3-(4-Metoksifenil)azepan

Korak A terc-Butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat

[0135]

[0136] Mešanom rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (0.67 mL, 5.4 mmol) u THF-u (50 mL) na -78 °C je dodat n-butillitijum (5 mL, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 2 h. Zatim je dodat terc-butil 3-oksoazepan-1-karboksilat (1.14 g, 5.4 mmol) na -78° C i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom 12 h. Zatim je kvenčovana sa zasićenim NH4Cl-om na 0°C, i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (24 g) korišćenjem 10% etil acetata u heksanu da se dobije terc-butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilat (1.2 g, 57 %) kao bezbojna guma. LCMS: R.T. 1.03min. LCMS (ES-API), m/z 204 (M-117).

Korak B 6-(4-Metoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorid

[0137]

2

[0138] Rastvor terc-butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azepan-1-karboksilata (0.25 g, 0.78 mmol) u HCl-u (4M rastvor u dioksanu) (3 mL, 12 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je titurisan sa dietil etrom da se dobije 6-(4-metoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorid (0.18 g, 62 %) kao crna guma. LCMS: R.T.0.60 min. LCMS (ES-API), m/z 204 (M+1).

Korak C 3-(4-Metoksifenil)azepan hidrohlorid

[0139]

[0140] Smeša 6-(4-metoksifenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepin hidrohlorida (0.3 g, 1.251 mmol) i 10% Pd-C (0.133 g, 1.251 mmol) u metanolu (5 mL), je hidrogenizovana na 50 psi tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i i koncentrovana da se dobije sirovi 3-(4-metoksifenil)azepan hidrohlorid (0.2 g, 57 %) kao crna guma, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS: RT 0.62 min. LCMS (ES-API), m/z 206.1 (M+1).

Intermedijer 24: 4-(4-Metoksifenil)piperidin hidrohlorid

Korak A terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat

[0141]

[0142] Smeša terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (2 g, 10.04 mmol) i dietil etra (30 ml) je ohlađena do 0 °C, što je praćeno dodavanjem u kapima (4-metoksifenil)magnezijum bromida (0.5 M u dietil etru, 30 ml, 15 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 2 h. Zatim je polako kvenčovana sa 150 ml ledeno hladne vode i zatim je dobijena smeša ekstrahovana sa 3x150 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 30:70 etil acetat:heksan da se dobije 3 g tercbutil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (100%). LCMS: RT 1.950 min. LCMS (ES-API), m/z 305.5 (M-H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (q, J=1.0 Hz, 2H), 6.86 (q, J=1.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (br. s, 2H), 1.75 (td, J=12.9, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).

Korak B 4-(4-Metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid

[0143]

[0144] Smeša terc-butil 4-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (700 mg, 2.27 mmol) iz Koraka A i HCl u dioksanu (4 ml, 16 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h.

[0145] Sirova masa je koncentrovana pod vakuumom i čvrst ostatak je opran sa 3x10 ml DCM za uklanjanje nepolarnih nečistoća. Željena so je sakupljena kao fina čvrsta supstanca (480 mg, 93%). LCMS: RT 1.27 min. LCMS (ES-API), m/z 190.2 (M+H). NMR:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.08 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.52 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H).

Korak C 4-(4-Metoksifenil)piperidin hidrohlorid

[0146]

[0147] Mešanom rastvoru 4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, HCl-a (3 g, 13.3 mmol) (iz Koraka B) u metanolu (20 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (1.4 g) i reakciona smeša je mešana pri pritisku vodonika od 20 psi tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celite jastuče, koje je oprano sa etil acetatom, i kombinovane organske frakcije su koncentrovane da se dobije bela čvrsta supstanca 2 g, 70% prinos). LCMS (ES-API), m/z 192.1 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 8.36 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.87 - 2.65 (m, 4H).

Intermedijer 24 trans-4-(4-Metoksifenil)piperidin-3-ol

Korak A: trans-1-Benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol

[0148]

[0149] Suspenziji natrijum tetrahidroborata (2.7 g, 72 mmol) u THF-u (200 mL) 0°C je dodat u kapima boron trifluorid eterat (8.8 mL, 70 mmol) pod atmosferom azota i dobijena smeša je

1

mešana tokom 30 minuta. Zatim je dodat 1-benzil-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (10 g, 36 mmol) (od S. Halazy et al WO 97/28140 (8/7/97)) rastvoren u 100 mL tetrahidrofurana. Mešanje je nastavljeno na st tokom 2 sata. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem u kapima 100 mL vode. Nakon toga je sekvencijalno dodato 100 mL etanola, 100 mL 10% vodenog natrijum hidroksida, i vodonik peroksid (18 mL, 18 mmol) i temperatura je podignuta do refluksa preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (200 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije trans-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (8.5 g, 24.6 mmol, 69 % prinos). LCMS (Metoda K) RT 1.99 min; m/z 298.0 (MH<+>).

Korak B: trans-4-(4-Metoksifenil)piperidin-3-ol

[0150]

[0151] Rastvoru trans-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (9 g, 30 mmol) u metanolu (150 mL) je dodat 10 % Pd/C (4.8 g) i reakcija je mešana preko noći pod atmosferom vodonika. Katalizator je zatim uklonjen filtracijom kroz Celite i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (+/-) trans-4-(4-metoksifenil)-piperidin-3-ol (5.1 g, 24.6 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H).

Intermedijer 25. 3-(4-Metoksifenil)piperidin.

[0152]

Korak A: 1-Benzil-3-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0153]

2

[0154] Rastvoru 1-benzilpiperidin-3-ona (5 g, 26 mmol) u THF-u (30 mL) je dodat (4-metoksifenil)magnezijum bromid (0.5 M u etru) (66 mL, 33 mmol) na st pod atmosferom azota. Reakcija je mešana tokom 2 h i zatim je razblažena sa zas. rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi 1-benzil-3-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (5.1 g, 10.29 mmol, 38.9 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 107): (ES-API), m/z 298.2 (M+H) RT = 1.703 min.

Korak B: 1-Benzil-5-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin.

[0155]

[0156] Rastvoru 1-benzil-3-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (3.5 g, 11.8 mmol) u dioksanu (20 mL) je dodata koncentrovana HCl (3.6 mL, 43 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarači su evaporisani pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen sa zas. rastvorom bikarbonata (200 mL) i ekstrahovani sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 30% etil acetata u heksanu da se dobije 1-benzil-5-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (1.5 g, 4.2 mmol, 35.6 % prinos). LCMS (Metoda 107): (ES-API), m/z 280.2 (M+H) RT = 2.263 min;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.23 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.24 (d, J=3.8 Hz, 2H).

Korak C: 3-(4-Metoksifenil)piperidin.

[0157]

[0158] Rastvoru 1-benzil-5-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1.5 g, 5.4 mmol) u 50 mL metanola je dodat 10% Pd/C (1.14 g). Vodonikov gas je uveden putem balona i reakciona smeša je mešana preko noći na st. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz Celite, i filter jastuče je oprano sa dodatnim metanolom (100 mL). Filtrati su kombinovani, i metanol je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(4-metoksifenil)piperidin (950 mg, 3.73 mmol, 69.4 % prinos). LCMS (Metoda 107): (ES-API), m/z 192.2 (M+H) RT = 1.497 min;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 6.84 (dt, J=8.5, 2.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 2H). Intermedijer 263-(4-Metoksifenil)azetidin. Korak A. terc-Butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat

[0159]

[0160] Rastvoru terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (4 g, 23 mmol) u THF-u (100 mL) na 0 °C je dodat (4-metoksifenil)magnezijum bromid (0.5 M u etru) (47 mL, 23 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 3 h, i zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL), i organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 25% etil acetata u heksanu da se dobije terc-butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat (2.2 g, 7.64 mmol, 32.7 % prinos). LCMS (Metoda 107): m/z 280.7 (M+H) RT = 1.929 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

Korak B terc-Butil 3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat

[0161]

4

[0162] Rastvoru terc-butil 3-hidroksi-3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilata (1.1 g, 3.9 mmol) u DCM-u (15 mL) na 0° C je dodat trietilsilan (5 mL, 31 mmol) što je praćeno sa TFA (1 mL, 13.8 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i da se meša preko noći. Smeša je zatim razblažena sa zas. rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM-om (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10% etil aceata u heksanu da se dobije čist terc-butil 3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilat (380 mg, 1.37 mmol, 34.8 % prinos). LCMS (Metoda 107): (ES-API), m/z 264.0 (M+H) RT = 2.128 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 -7.20 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 6H), 1.41 (s, 9H). Korak C 3-(4-Metoksifenil)azetidin

[0163]

[0164] Rastvoru terc-butil 3-(4-metoksifenil)azetidin-1-karboksilata (380 mg, 1.4 mmol) u metanolu (10 mL) je dodata konc HCl (0.44 mL, 5.2 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 3 h. Rastvarači su uklonjeni evaporacijom pod sniženim pritiskom i čvrst ostatak je opran sa dietil etrom tri puta (3 x 10 mL) i zatim osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(4-metoksifenil)azetidin, HCl (125 mg, 0.6 mmol, 41% prinos). LCMS (Metoda 107): (ES-API), m/z 164.0 (M+H) RT = 1.386 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.37 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.96 (dt, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.76 (s, 3H).

Intermedijer 27. 4-(4-Metoksi-2-metilfenil)piperidin, HCl.

Korak A. terc-Butil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-2-metilfenil)piperidin-1-karboksilat.

[0165]

[0166] Rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (2 g, 10 mmol) u dietil etru (100 mL) je ohlađen do 0 °C, i rastvor (4-metoksi-3-Metilfenil)magnezijum bromida (0.5 M u etru) (20 mL, 10 mmol) je dodat. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da bude zagrejana do st i mešana tokom 12 h. Reakciona smeša je zatim kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom i smeša je razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, opran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, i zatim evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije željeni proizvod (2.3 g, 71%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).

Korak B. 4-(4-Metoksi-2-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid.

[0167]

[0168] Rastvor terc-butil 4-hidroksi-4-(4-metoksi-2-metilfenil)piperidin-1-karboksilata (2.3 g, 7.2 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je ohlađen do 0 °C i tretiran sa rastvorom HCl u dioksanu (4.0 M, 1.8 mL, 7.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 12 h, i zatim su rastvarači evaporisani da se dobije sirovo jedinjenje koje je triturisano sa dietil etrom da se dobije željeni proizvod kao čvrsta supstanca (1.2 g, 82%). LC/MS (Metoda P) RT = 0.63 min. (M+H)<+>= 204.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)

Korak C. 4-(4-Metoksi-2-metilfenil)piperidin, HCl.

[0169]

[0170] Rastvoru 4-(4-metoksi-2-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 2.5 mmol) u MeOH-u (20 mL) je dodat 10% Pd/C (524 mg). Vodonikov gas je uveden pod pritiskom balona i reakciona smeša je mešana snažno tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter kertridža od staklenih vlakana, i filter jastuče je oprano sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(4-metoksi-2-metilfenil)piperidin, hidrohlorid (500 mg, 87 % prinos). LC/MS (Metoda P) RT = 0.63 min. (M+H)<+>= 206.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 8.25 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.65 (m, 4H).

Intermedijer 28. 4-(3-Fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorid.

Korak A. terc-Butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat [0171]

[0172] Rastvoru 4-bromo-2-fluoro-1-metoksibenzena (2 g, 9.7 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na - 78 °C je dodat rastvor n-butillitijuma (1.6 M u heksanima,7.9 mL, 12.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na hladnom tokom 2 h, i zatim je rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (1.94 g, 9.7 mmol) u THF-u (10 mL) dodat u kapima. Smeši je zatim dozvoljeno da se zagreje do st i da se meša tokom 12 h. Kvenčovana je sa zasićenim NH4Cl rastvorom i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, opran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije 2.0 g (63%) željenog jedinjenja;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (dd, J=13.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.86 -1.68 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 11H).

Korak B. 4-(3-Fluoro-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid.

[0173]

[0174] Rastvor terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (0.5 g, 1.5 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je ohlađen na 0 °C i tretiran sa rastvorom HCl u 1,4 dioksanu (4.0 M, 10 mL, 40 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 12 h, i zatim su rastvarači uklonjeni da se dobije sirovo jedinjenje koje je triturisano sa dietil etrom da se dobije željeni proizvod kao čvrsta supstanca (1.2 g, 82%). LC/MS (Metoda 109) RT = 1.798 min. (M+H)<+>= 207.8;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 - 9.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.52 (t, J=1.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (br. s., 2H), 3.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)

Korak C. 4-(3-Fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorid.

[0175]

[0176] Rastvoru 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (300 mg, 1.4 mmol) u MeOH-u (10 mL) je dodat Pd/C (154 mg). Vodonikov gas je uveden pod pritiskom balona i reakciona smeša je mešana snažno tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter kertridža od staklenih vlakana, i filter jastuče je oprano sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(4-metoksi-2-Metilfenil)piperidin (500 mg, 87 % prinos). LC/MS (Metoda P) RT = 0.60min. (M+H)<+>= 210.1. Racemski 1-benzil-3((4-metoksifenil)cikloalkilamino)pirolidin-2-oni Racemski 1-benzil-3((4-metoksifenil)cikloalkilamino)pirolidin-2-oni i - piperidoni su sintetisani kondenzovanjem laktama iz Tabele I sa cikličnim aminima 21-28 u prisustvu zaklonjene aminske baze. Sledi reprezentativni postupak:

Intermedijer A: 1-Benzil-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on

[0177]

[0178] Rastvor 3-bromo-1-benzil-pirolidin-2-ona (1.4 g, 5.1 mmol)(Intermedijer 3), 4-(4-metoksifenil)-piperidina (0.98 g, 5.1 mmol) i DIPEA (3.6 mL, 20.6 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je zagrevan na 90 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 mL), opran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan da se dobije 2.1 g sirovog proizvoda, koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (24 g) korišćenjem 100 % EtOAc da se dobije 1-benzil-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (1.4 g, 71 %). 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 2.12 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.29 - 4.46 (m, 2 H) 6.85 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.19 -7.24 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H). LCMS: R.T. 1.76 min. LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M H).

Intermedijer B: 1-Benzil-3-(3-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on:

[0179]

[0180] Pomoću procedure koja je analogna sintezi 1-benzil-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona, 1-benzil-3-(3-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je dobijen iz Intermedijera 3 i amina 25 (1.4 g, 71 %).1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.40 (br. s., 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 (s, 1 H) 2.61 (br. s., 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 3.72 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.24 -7.35 (m, 3 H). LCMS: R.T.1.75-1.76 min. LCMS (ES-API), 365.2 m/z (M+H).

[0181] Intermedijeri C-AJ u Tabeli 2 su pripremljeni kombinovanjem 1-benzil-3-bromopirolidin-2-ona i -piperidin-2-ona iz Tabele 1 sa aminima 21-28.

Tabela 2: Racemski 1-benzil-3((4-metoksifenil)cikloalkilamino)pirolidin-2-oni

4

4

[0182] Finalna jedinjenja su pripremljena putem cepanja metoksi grupe intermedijera A-AJ korišćenjem boron tribromida, što je u nekim slučajevima praćeno hiralnom hromatografijom da se razdvoje individualni enantiomeri.

Primer 1

1-(4-Fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0183]

[0184] Rastvoru 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (AJ) (3 g, 7.9 mmol) u suvom dihlorometanu (100 mL) pod atmosferom N2na -78 °C je dodat 1 M boron tribromid u dihlorometanu (39 mL, 39 mmol) i dobijenoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature tokom 3 h, uz mešanje. Reakcija je kvenčovana sa vodom (30 mL) i organski slojevi su razdvojeni, oprani sa vodom i slanim rastvorom, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem 15% EtOAc u petrol etru da se dobije racemski 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (2.1g, 73%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.99 - 3.23 (m, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.46 (m, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 9.10 - 9.16 (m, 1 H). LCMS: R.T. 0.880 min. LCMS (ES-API), 369.2 m/z (M+H). Deo racemata (40 mg) je razdvojen putem SFC na Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 35% rastvarača B, gde su rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazuje RT od 4.35 min i Pik 2 prikazuje RT od 6.29 min.

Primer 2a

(S)-1-(4-Fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0185]

[0186] Enantiomer koji se eluira prvi, Pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 1. Prinos 11 mg. LC/MS RT = 1.275 min. (M+H)<+>= 369.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).

Primer 2b

(R)-1-(4-Fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0187]

[0188] Enantiomer koji se eluira drugi, Pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 1. Prinos 13 mg. LC/MS RT = 1.277 min. (M+H)<+>= 369.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 -1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.24 - 2.43 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 2.96 - 3.05 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.41 -3.54 (m, 1 H) 4.23 - 4.50 (m, 2 H) 6.58 - 6.71 (m, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H).

Primer 3

1-(4-Metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0189]

4

[0190] Uklonjena je zaštita sa intermedijera M (110 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije 103 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.48, 1.51 min. (M+H)<+>= 365;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H).

Primer 4

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0191]

[0192] Uklonjena je zaštita sa intermedijera E (150 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije 80 mg proizvoda. LC/MS (Metoda N) RT = 1.30, 1.41 min. (M+H)<+>= 369.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 2.53 -2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.40 - 3.50 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.20 -7.27 (m, 2 H) 9.08 - 9.16 (m, 1 H).

Primer 5

1-(3,4-Difluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0193]

4

[0194] Uklonjena je zaštita sa intermedijera N (150 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije 23 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.474 min. (M+H)<+>= 367;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 2.04 (m, 4 H) 2.28 (d, J=5.52 Hz, 5 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 - 7.20 (m, 6 H) 9.35 - 9.45 (m, 1 H) 10.34 - 10.54 (m, 1 H). Deo racemata (20 mg) je odvojen putem SFC na Chiralpak-AD H 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 35% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 je prikazao RT od 3.50 min i Pik 2 je prikazao RT od 7.17 min.

Primer 6a

(S)-1-(3,4-Difluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on

[0195]

[0196] Enantiomer koji se prvi eluira, Pik 1, od hiralnog razdvajanja Primera 5. Prinos 1.5 mg. LC/MS RT = 2.107 min. (M+H)<+>= 387;<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 - 2.26 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 2.73 - 2.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 2 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H).

Primer 6b

(R)-1-(3,4-Difluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperizin-1-il)pirolidin-2-on

[0197]

[0198] Enantiomer koji se eluira drugi, Pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 5. Prinos 1.8 mg. LC/MS RT = 2.107 min. (M+H)<+>= 387;<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 5 H) 2.05 - 2.26 (m, 3 H) 2.46 (td, J=10.67, 4.77 Hz, 3 H) 2.75 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 4.38 -4.56 (m, 3 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H).

4

Primer 7

1-(4-(Difluorometoksi)benzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0199]

[0200] Uklonjena je zaštita sa intermedijera P (209 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije 33 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.474 min. (M+H)<+>= 417;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 4.37 (d, J=18.07 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 6.97 - 7.38 (m, 7 H) 9.11 (s, 1 H).

Primer δ

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0201]

[0202] Uklonjena je zaštita sa intermedijera AH (250 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije 36.8 mg proizvoda. LC/MS RT = 0.815,0.830 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.13 -2.24 (m, 1 H) 2.34 - 2.43 (m, 0 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.17 (s, 5 H) 3.40 - 3.55 (m, 3 H) 4.35 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=5.52 Hz, 2 H). Deo proizvoda (31 mg) je razdvojen na individualne dijastereomere putem SFC na Chiralpak-AS H 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 3.21 min, Pik 2 prikazao je RT od 3.76 min, Pik 3 prikazao je RT od 5.47 min, i Pik 4 prikazao je RT od 4.38 min.

Primer 9a

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

4

[0204] Dijastereomer koji se eluira drugi, Pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 8. Prinos 4.5 mg. SFC (Metoda 108) RT = 3.21 min. LC/MS RT = 1.866 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77-3.78 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 3H), 2.78 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 3H), 2.09 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H).

Primer 9b

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0205]

[0206] Dijastereomer koji se eluira drugi, Pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 8. Prinos 3.8 mg. SFC (Metoda 108) RT = 3.76 min. LC/MS RT = 1.872 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR 400 MHz (CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 3H), 2.88 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20-2.32 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 1H).

Primer 9c

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0207]

[0208] Dijastereomer koji se eluira treći, Pik 3, iz hiralnog razdvajanja Primera 8. Prinos 3.3 mg. SFC (Metoda 108) RT = 5.47min. LC/MS RT = 1.866 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.33 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m,

4

1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 3H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 2H).

Primer 9d

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil-)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0209]

[0210] Dijastereomer koji se eluira četvrti, Pik 4, iz hiralnog razdvajanja Primera 8. Prinos 3.0 mg. SFC (Metoda 108) RT = 4.38 min. LC/MS RT = 1.869 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 18.00 Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.40 Hz, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H).

Primer 10

1-(3,4-Difluorobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0211]

[0212] Uklonjena je zaštita sa intermedijera Q (150 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 95 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.245 min. (M+H)<+>= 359;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 9 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.36 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 8.90 - 9.52 (m, 1 H).

Primer 11

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0213]

[0214] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera R (160 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 84 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.182 min. (M+H)<+>= 341;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 6 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 -3.75 (m, 2 H) 4.35 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.11 - 7.22 (m, 4 H) 7.27 (dd, J=8.53, 5.52 Hz, 2 H) 9.21 (s, 1 H).

Primer 12

1-Benzil-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0215]

[0216] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera A (1000 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 290 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.394 min. (M+H)<+>= 351. 400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 1.58-1.72 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 4H), 4.39 (q, J = 50.00 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H), 9.13 (s, 1H). Veći deo proizvoda (250 mg) je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 5.84 min i Pik 2 prikazao je RT od 8.33 min.

Primer 13a

(S)-1-Benzil-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0217]

1

[0218] Enantiomer koji se eluira prvi, Pik 1, iz hiralnog razdvajanja jedinjenja 12. Prinos 88 mg. LC/MS RT = 1.780 min. (M+H)<+>= 351.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.74 -1.84 (m, 4 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.47 (td, J=10.79, 4.52 Hz, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.60 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H).

Primer 13b

(R)-1-Benzil-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0219]

[0220] Enantiomer koji se eluira drugi, Pik 2, iz hiralnog razdvajanja jedinjenja 12. Prinos 96 mg. LC/MS RT = 1.783 min. (M+H)<+>= 351.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.74 -1.86 (m, 4 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.76 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.90 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 -4.58 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H).

Primer 14

1-(3-Hloro-4-metilbenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0221]

[0222] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera K (200 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 2 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.677 min. (M+H)<+>= 399.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 (s, 6 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 2 H) 7.01 (s, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 9.08 - 9.15 (m, 1 H).

Primer 15

2

1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0223]

[0224] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera J (200 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 15 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.575 min. (M+H)<+>= 403.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 -2.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 3 H) 3.49 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 4.31 - 4.48 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 3 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.10 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 9.12 (br. s., 1 H).

Primer 16

1-Benzil-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0225]

[0226] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera L (150 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 40 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.154 min. (M+H)<+>= 323.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.37 Hz, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.13 - 7.38 (m, 7 H) 9.23 (br. s., 1 H).

Primer 17

1-(4-Hlorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0227]

[0228] Uklonjena je zaštita sa intermedijera C (150 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 24 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.576 min. (M+H)<+>= 385;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 2.62 (d, J=7.93 Hz, 4 H) 2.77 (d, J=18.51 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.63 - 6.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 2 H) 9.03 - 9.34 (m, 1 H). Racemski proizvod je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde je rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 5.94 min i Pik 2 prikazao je RT od 10.59 min.

Primer 18a

(S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0229]

[0230] Enantiomer koji se eluira prvi, Pik 1, iz hiralnog razdvajanja jedinjenja 17. Prinos 3.9 mg. LC/MS RT = 2.315 min. (M+H)<+>= 385.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.68 -1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 -4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H).

Primer 18b

(R)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0231]

[0232] Enantiomer koji se eluira drugi, Pik 2, iz hiralnog razdvajanja jedinjenja 17. Prinos 4.7 mg. LC/MS RT = 2.350 min. (M+H)<+>= 385.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.68 - 1.85 (m, 4 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m,

4

1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.48 -4.58 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (s, 2 H).

Primer 19

1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0233]

[0234] Uklonjena je zaštita sa intermedijera D (120 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 18 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.552 min. (M+H)<+>= 383.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.92 (m, 4 H) 2.21 (d, J=1.13 Hz, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 4.21 - 4.48 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 6.89 - 7.11 (m, 4 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H).

Primer 20

1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0235]

[0236] Uklonjena je zaštita sa intermedijera AI (120 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 35 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.400 min. (M+H)<+>= 355.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 (d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.33 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 3 H) 4.33 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.61 - 6.77 (m, 2 H) 6.87 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H). Deo proizvoda (25 mg) je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometarskoj koloni eluiranjem sa 40% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 4 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 1.81 min i Pik 2 prikazao je RT od 2.38 min.

Primer 21a

(R)-1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0237]

[0238] Enantiomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 20. Prinos 5.6 mg. LC/MS RT = 2.056 min. (M+H)<+>= 355.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.65 -1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).

Primer 21b

(S)-1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azetidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0239]

[0240] Enantiomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 20. Prinos 4.1 mg. LC/MS RT = 2.043 min. (M+H)<+>= 355.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.65 -1.82 (m, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 3.29 (d, J=16.56 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.42 (d, J=17.07 Hz, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 -7.05 (m, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H).

Primer 22

3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0241]

[0242] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera F (1000 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 98 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.544 min. (M+H)<+>= 365;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.16 (m, 2 H) 2.28 (s, 5 H) 2.60 - 2.88 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 3 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 6.62 - 7.18 (m, 8 H) 9.12 (br. s., 1 H).

Racemat je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na koloni Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometara eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 6.67 min i Pik 2 prikazao je RT od 9.74 min.

Primer 23 a

(S)-3-(4- (4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0243]

[0244] Enantiomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 22. Prinos 6 mg. LC/MS RT = 1.849 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.79 (ddd, J=9.91, 6.15, 4.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.75 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.62 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 0 H).

Primer 23b

(R)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0245]

[0246] Enantiomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 22. Prinos 34 mg. LC/MS RT = 1.841 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.66 -1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.73 (br. s., 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 1 H) 3.60 (s, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 4 H).

Primer 24

1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0247]

Korak A. 1-(4-Metoksibenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0248]

[0249] Smeša 1-(4-metoksibenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)pirolidin-2-ona (G) (400 mg, 1.02 mmol), MeOH (4 ml) i etanola (8 ml) je isprana sa azotom, što je praćeno dodavanjem 10 % Pd/C (108 mg). Zatim je smeša mešana preko noći na st i pri pritisku vodonika od 25 psi. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz Celite i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Prinos: 400 mg. LCMS (Metoda F) RT 2.36 min, m/z 395.2 (MH<+>).

Korak B. 1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0250] Uklonjena je zaštita sa proizvoda iz Koraka A korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 60 mg jedinjenja iz naslova iz Primera 24. LC/MS RT = 1.012 min. (M+H)<+>= 367.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.61 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (s, 2 H) 1.99 -2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.60 - 2.80 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 6.60 - 6.77 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.03 Hz, 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H). Deo proizvoda (50 mg) je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na koloni Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometara eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde je rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 5.12 min i Pik 2 prikazao je RT od 6.47 min.

Primer 25 a

(S)-1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0251]

[0252] Enantiomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja primera 24. Prinos 18 mg. LC/MS RT = 1.546 min. (M+H)<+>= 367.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.66 -1.83 (m, 4 H) 1.96 - 2.21 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.73 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.83 -2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.31 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.23 - 4.46 (m, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 4 H) 7.00 - 7.17 (m, 4 H).

Primer 25b

(R)-1-(4-Hidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0253]

[0254] Enantiomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 24. Prinos 20 mg. LC/MS RT = 1.544 min. (M+H)<+>= 367.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.66 -1.84 (m, 4 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.74 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 3.08 - 3.30 (m, 3 H) 3.60 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.23 -4.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 4 H) 7.02-7.17 (m, 4 H).

Primer 26

1-(3,4-Dimetilbenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0255]

[0256] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera H (200 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 21 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.669 min. (M+H)<+>= 379.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.62 (m, 2 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.65 - 2.81 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 3.45 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.20 - 4.41 (m, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 2 H).

Primer 27

3-(3-(4-Hidroksifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0258] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera I (110 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 44 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.341 min. (M+H)<+>= 337.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.66 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 3.11 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.23 (s, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 4.31 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 7.05 - 7.20 (m, 6 H) 9.19 - 9.27 (m, 1 H). Deo proizvoda (34 mg) je razdvojen na individualne enantiomere putem SFC na koloni Lux Cellulose 2 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometara eluiranjem sa 40% rastvarača B, gde je rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 4.65 min i Pik 2 prikazao je RT od 3.54 min.

Primer 28a

(S)-3-(3-(4-Hidroksifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbenzil-)pirolidin-2-on.

[0259]

[0260] Enantiomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 27. Prinos 8 mg. LC/MS RT = 1.683 min. (M+H)<+>= 337.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.33 (s, 4 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 6 H).

Primer 28b

(R)-3-(3-(4-Hidroksifenil)azetidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-pirolidin-2-on.

[0261]

[0262] Enantiomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 27. Prinos 6 mg. LC/MS RT = 1.683 min. (M+H)<+>= 337.2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.71 -1.81 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 3.04 (s, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.24 (s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 6 H).

Primer 29

1-Benzil-3-(4-(4-hidroksi-2-metilfenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0263]

[0264] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera S (200 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 30 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.47 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.67 - 2.82 (m, 1H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 4.29 - 4.47 (m, 2 H) 6.53 (s, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.98 (s, 1 H).

Primer 30

1-Benzil-3-(4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0265]

[0266] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera T (200 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 38 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.46 min. (M+H)<+>= 369<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 -2.43 (m, 2 H) 2.64 - 2.73 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.09 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 (s, 2H) 4.35 (s, 1 H) 4.28 - 4.37 (s, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H).

1

Primer 31

1-(4-Fluorobenzil)-3-(3-(4-hidroksifenil)azepan-1-il)pirolidin-2-on.

[0267]

[0268] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera V (120 mg) korišćenjem uslova u primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 19 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.56 min. (M+H)<+>= 383;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.85 (m, 6 H) 2.02 - 2.19 (m, 1 H) 2.59 - 2.84 (m, 4 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.51 -3.66 (m, 1 H) 4.20 - 4.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.72 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 8.98 - 9.15 (m, 1 H).

Primer 32

3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-2-on.

[0269]

[0270] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera W (220 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 41 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.45 min. (M+H)<+>= 365.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62 (t, J = 46.00 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 1.20 Hz, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 2.89-3.19 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.61 (m, 3H), 5.28 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H). Deo proizvoda (34 mg) je razdvojen na individualne dijastereomere putem SFC na koloni Chiralpak-IA 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometara eluiranjem sa 40% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 4 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 2.70 min i Pik 2 prikazao je RT od 4.03 min.

2

Primer 33a

(S)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-2-on.

[0271]

[0272] Dijastereomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 32. Prinos 6 mg. LC/MS RT = 2.28 min. (M+H)<+>= 365.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J=7.2, 3H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.8, 1H), 5.25 (d, J=7.2, 1H), 6.67 (dd, J=2, 6.8, 2H), 7.01 (d, J=8.4, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.1 (s, 1H).

Primer 33b

(R)-3-(4-(4-Hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-2-on.

[0273]

[0274] Dijastereomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 32. Prinos 8 mg. LC/MS RT = 2.29 min. (M+H)<+>= 365.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 1H), 3.60 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.10 (s, 1H).

Primer 34

1-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-il)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0275]

[0276] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera Y (280 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 7 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.52 min. (M+H)<+>= 377;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.59 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 3H), 2.77-3.04 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H).

Primer 35

1-(4-Fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)azepan-1-il)pirolidin-2-on.

[0277]

[0278] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera AA (110 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 25 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.50 min. (M+H)<+>= 383;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.81 (m, 7H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 4.35 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 3.60, 6.40 Hz, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)

Primer 36

3-(4-(4-Hidroksifenil)azepan-1-il)-1-(4-Metilbenzil)-pirolidin-2-on.

[0279]

[0280] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera AB (100 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 14 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.60 min. (M+H)<+>= 379.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-89.00 (m, 7H), 2.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.00 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 12.00 Hz, 5H), 9.06 (s, 1H).

4

Primer 37

1-Benzil-3-(4-(4-hidroksifenil)azepan-1-il)pirolidin-2-on.

[0281]

[0282] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera AC (90 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 15 mg proizvoda. LC/MS RT = 1.44 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.85 (m, 8H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 3H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.61 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 4.37 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 6.65 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 2H).

Primer 38

4-(4-Hidroksifenil)-1'-(4-Metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0283]

Korak A. 4-(4-Metoksifenil)-1'-(4-metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0284]

[0285] Intermedijer AD (130 mg) je hidrogenizovan kao u Primeru 24 da se dobije 130 mg 4-(4-metoksifenil)-1'-(4-Metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona. LCMS (Metoda) RT 1.08 min, m/z 393.6 (MH<+>).

Korak B. 4-(4-Hidroksifenil)-1'-(4-metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0286] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera (4-(4-metoksifenil)-1'-(4-Metilbenzil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on) (130 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 28 mg jedinjenja iz naslova Primera 38. LC/MS RT = 1.42 min. (M+H)<+>= 379.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 2.29 (s, 5 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.31 (m, 7 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 (s, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.18 (s, 4 H) 9.16 - 9.34 (s, 1 H) 9.56 - 9.72,(s, 1 H).

Primer 39

1'-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0287]

Korak A. 1'-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0289] Intermedijer AE (100 mg) hidrogenizovan je kao u Primeru 24 da se dobije približno 100 mg sirovog 1'-(3-fluoro-4-metilbenzil)-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona kao 2:1 smeša sa neizreagovanim početnim materijalom. LCMS (Metoda) RT 1.12 min, m/z 411.3 (MH<+>), 1.16 min, m/z 409.2 (MH+ - H2).

Korak B. 1'-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0290] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera 1'-(3-fluoro-4-Metilbenzil)-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona (100 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 25 mg jedinjenja iz naslova Primera 39. LC/MS RT = 1.52 min. (M+H)<+>= 399<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 8 H) 2.12 - 2.26 (m, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.27 (m, 4 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 6.59 - 6.75 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 1 H) 9.00 - 9.20 (m, 1 H).

Primer 40

1'-Benzil-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0291]

Korak A. 1'-Benzil-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0292]

[0293] Intermedijer AF (100 mg) je hidrogenizovan kao u Primeru 24 da se dobije približno 100 mg sirovog 1'-benzil-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona. LCMS (Metoda) RT 0.79 min, m/z 379.6 (MH<+>)

Korak B. 1'-Benzil-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0294] Uklonjena je zaštita sa sirovog sirovog 1'-benzil-4-(4-metoksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ona iz koraka A kao u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 75 mg jedinjenja iz naslova Primera 40. LC/MS RT = 1.27 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.90 (m, 5 H) 2.31 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 4.43 - 4.61 (m, 2 H) 6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.53 Hz, 2 H). Deo (63 mg) je razdvojen na odvojene enantiomere putem SFC na koloni Chiralpak-OD-H 250mm X 4.6 mm, 5 mikrometara eluiranjem sa 30% rastvarača B, gde rastvarač A = CO2i rastvarač B = 0.3% DEA u metanolu pri ukupnom protoku od 3 mL/min. Pik 1 prikazao je RT od 4.50 min i Pik 2 prikazao je RT od 5.86 min.

Primer 41 a

1'-Benzil-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0295]

[0296] Enantiomer koji se eluira prvi, pik 1, iz hiralnog razdvajanja Primera 40. Prinos 11 mg. LC/MS RT = 1.94 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 -1.59 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 (br. s, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.02 -3.29 (m, 3H) 4.47 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.19 - 7.40 (m, 5 H) 8.87 - 9.09 (m, 1 H).

Primer 41b

1'-Benzil-4-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0297]

[0298] Enantiomer koji se eluira drugi, pik 2, iz hiralnog razdvajanja Primera 40. Prinos 7 mg. LC/MS RT = 1.94 min. (M+H)<+>= 365.2<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (br. s., 2 H) 1.65 (d, J=10.95 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=15.11 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.85 (br. s., 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 3 H) 3.25 (dd, J=9.82, 6.04 Hz, 2 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 7.34-7.36 (2, m), 8.89 -9.24 (m, 1 H).

Primer 42

1'-(4-Hlorobenzil)-3-(4-hidroksifenil)-[1,3'-bipiperidin]-2'-on.

[0299]

[0300] Uklonjena je zaštita sa Intermedijera AG (120 mg) korišćenjem uslova u Primeru 1 da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije jedan par racemskih dijastereomera (od dva moguća para). Prinos 19 mg. LC/MS RT = 1.56 min. (M+H)<+>= 399<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 3 H) 1.93 - 2.08 (m, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 5 H) 4.17 - 4.31 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.71 (m, 1 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.01 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 2 H) 9.23 - 9.41 (m, 1 H) 9.60 - 9.76 (m, 1 H).

Primer 43

(R)-1-(3,4-Dihidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0301]

Korak A. (R)-terc-Butil (1-((3,4-dimetoksibenzil)amo)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2-il)karbamat.

[0302]

[0303] Rastvoru koji je na 0°C (3,4-dimetoksifenil)metanamina (2 g, 12 mmol) u DCM-u (20 mL) je dodata sekvencijalno (R)-2-((terc-butoksikarbonilil)amino)-4-(metiltio)butanska kiselina (3.28 g, 13.2 mmol), PyBOP (6.85 g, 13.2 mmol) i DIPEA (4.18 mL, 23.92 mmol). Reakciona smeša je mešana i dozvoljeno je da se zagreje do ambijentalne temperature tokom 2 h. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem vode i smeša je ekstrahovana dva puta sa 100 mL DCM. Organska frakcija je oprana sa 50 mL vode, 50 mL slanog rastvora, i slojevi su razdvojeni. Organska frakcija je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i evaporisana. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa 30% etil acetat/petrol etar. Prinos 3.5 g (R)-terc-butil (1-((3,4-dimetoksibenzil)amino)-4-(metiltio)-1-oksobutan-2il)karbamata. LCMS (Metoda F) RT 2.3 min, m/z 399.2 (MH<+>);<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.41 (s, 9H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 4.25-4.27 (br s, 1H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.16 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 6.80 (s, 3H).

Korak B. (R)-(3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-(3,4-dimetoksibenzilamino)-4-oksobutil)dimetilsulfonijum jodid.

[0304]

[0305] Smeša (R)-terc-butil (1-((3,4-dimetoksibenzil)amino)-4-(Metiltio)-1-oksobutan-2-il)karbamata (2 g, 5 mmol) i Metil jodida (24 ml, 381 mmol) je mešana na st tokom 48 sati. Rastvarač je zatim ispario i ostatak je triturisan sa etrom i osušen pod visokim vakuumom. Prinos 2 g. LCMS (Metoda J) RT 0.64 min, m/z 413.1 (M<+>);<1>H NMR (400 MHz, hloroformd) δ 1.40 (s, 9H), 2.08-2.21 (br s, 1H), 2.55-2.70 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.80 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.45-4.55 (br s, 1H), 6.07 (d, J=6.8, 1H) 6.79 (d, J=8, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H). Sirovi proizvod iz reakcije je korišćen direktno u sledećem koraku.

Korak C. (R)-terc-Butil (1-(3,4-dimetoksibenzil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat.

[0306]

[0307] Rastvoru koji je na 0°C (R)-(3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-((3,4-dimetoksibenzil)amino)-4-oksobutil)dimetilsulfonijuma, soli jodida (2 g, 3.7 mmol) u THF-u (50 mL) je dodavan LHMDS (3.7 mL, 3.7 mmol) u kapima. Reakcija je mešana na 0°C sledećih 2 sata. Zatim je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida i voda. Smeša je ekstrahovana sa 100 mL etil acetata. Slojevi su razdvojeni i organska frakcija je oprana sa vodom i slanim rastvorom. Zatim je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i evaporisana. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu korišćenjem 50% etil acetat/petrol etar. Prinos 0.8 gms (R)-terc-butil (1-(3,4-dimetoksibenzil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamat. LCMS (Metoda P) RT 0.82 min, m/z 351.2 (MH<+>);<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.57-2.60 (br s, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.12-4.25 (br s, 1H), 4.40 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.75-6.82 (m, 3H).

Korak D. (R)-3-Amino-1-(3,4-dimetoksibenzil)pirolidin-2-on.

[0308]

[0309] Rastvoru koji je na 0°C (R)-terc-butil (1-(3,4-dimetoksibenzil)-2-oksopirolidin-3-il)karbamata (0.7 g, 2 mmol) u dioksanu (2 mL) je dodata u kapima HCl (1 mL,12 mmol). Rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do ST uz mešanje tokom 2 h. Zatim je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je triturisan sa dietil etrom. Prinos 400 mg sirovog (R)-3-amino-1-(3,4-dimetoksibenzil)-pirolidin-2-ona. LCMS (Metoda J) RT 0.5 min, m/z 251.1 (MH<+>),<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 2.48 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.8-3.95 (m, 6H), 4.4 (br s, 3H), 6.76 (br s, 3 H), 8.81 (br s, 3H).

Korak E. (R)-1-(3,4-Dimetoksibenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0310]

[0311] Rastvoru (R)-3-amino-1-(3,4-dimetoksibenzil)pirolidin-2-ona (0.4 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat 2-(4-metoksifenil)propan-1,3-diil dimetansulfonat (0.8 g, 1.8 mmol) (pripremljen kao u GAG Sulyok et al; J Med Chem 2001, 44, 1938-1950 and N Rios-Lombardia et al, J Org Chem 2011, 76, 5709-5718) i DIPEA (0.84 mL, 4.8 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa 100 mL etil acetata. Organski sloj je opran sa vodom i slanim rastvorom, zatim je osušen preko natrijum sulfata. Agens za sušenje je odstranjen filtriranjem, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu korišćenjem 20% etil acetat/pet etar da se dobije 200 mg (R)-1-(3,4-dimetoksibenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona. LCMS (Metoda J) RT 0.71 min, m/z 425.2 (MH<+>),<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 1.82-1.89 (m, 4H), 2.02-

1

2.16 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.34 (d, J=14, 1H), 4.51 (d, J=14, 1H), 6.81 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H).

Korak F. (R)-1-(3,4-Dihidroksibenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0312] Rastvor koji je na 0°C (R)-1-(3,4-dimetoksibenzil)-3-(4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (0.03 g, 0.07 mmol) u DCM-u (5 mL) je dodat u kapima boron tribromid (0.07 mL, 0.07 mmol). Rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do ST uz mešanje tokom 3 h. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (10mL). Smeša je zatim ekstrahovana sa DCM-om (100mL) i oprana sa vodom (50mL) i slanim rastvorom (50mL). Organska frakcija je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovna pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda B) da se dobije 5.6 mg jedinjenja iz naslova Primera 43, kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (Metoda N) RT 0.93 min (99% AP) m/z 383.0 (MH<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.45-1.65 (m,4H), 1.66-1.75 (m,1H),1.88-1.92 (m,1H), 2.32-2.36 (m,2H), 2.67-2.68 (m,2H),3.04-3.31 (m,3H),4.06-4.25(m,2H), 6.46-6.49 (m,1H), 6.60-6.68 (m,4H), 7.00-7.03 (m,2H), 8.79 (s,1H), 8.89 (s,1H), 9.11 (s,1H).

Primer 44 (Enantiomer-1 i Enantiomer-2)

1-(4-Fluorobenzil)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0313]

Korak A. (±)-rel-(3S,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-(4-nitrobenzoiloksi)piperidin-1-karboksilat.

[0314]

2

[0315] Smeša dietilazodikarboksilata (12.9 mL, 81 mmol 40% rastvora toluena), trifenil fosfina (22 mL, 83 mmol), 4-nitrobenzoeve kiseline (6.97 g, 42 mmol) i 200 mL tetrahidrofurana je mešana tokom 10 min pod Ar atmosferom. Zatim je dodat rastvor tercbutil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (Primer 56, Korak D, 8 g, 20.9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i dobijena smeša je mešana na st preko noći. Zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa 50 mL etil acetata. Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i evaporisane do suva. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (750 gm kolona, eluiranje sa 0-50% etil acetat/heksan) da se dobije 6 gms (±)-rel-(3S,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-(4-nitrobenzoiloksi)piperidin-1-karboksilat. LCMS (Metoda F) RT 2.68 min (87% AP), m/z 476.8 (MH<+>-t-butil).

Korak B. (±)-rel-(3S,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0316]

[0317] Suspenziji KOH (5.06 g, 90 mmol), vode (60ml) i tetrahidrofurana (200ml) je dodat terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (6 g, 11.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena sa 200 mL vode i ekstrahovana dva puta sa 200 mL etil acetata. Organski sloj je opran sa 1.5 N HCl rastvorom i zatim je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan do suva. Sirovi proizvod od 4 g, (±)-rel-(3S,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat), je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda F) RT 2.44 min (95% AP), m/z 382 (M-H) (negativni modalitet);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.44 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (d, J=8.4, 2H),5.06 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.60-3.05 (m, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.35 (s, 9 H).

Korak C. (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)piperidin-3-ol, hidrohlorid.

[0318]

[0319] Rastvoru terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (100mg, 0.26 mmol) u 10 mL dietil etra je dodata 4 M HCl u dioksanu (1.3 mL, 5.2 mmol) i dobijena smeša je mešana na st preko noći. Rastvarač je ispario i ostatak je triturisan sa etrom. Prinos 80 mg (88%), LCMS (Metoda J) RT 0.73 min (92% AP), m/z 284.2 (MH<+>),<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 6.97 (d, J=8.7, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.44 (d, J=12.6, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.6, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.82 (d, J=13.2, 1H).

Korak D. (±)-rel-3-((3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0320]

[0321] Smeši (±)-rel-(3S,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)piperidin-3-ola, HCl (260 mg, 0.81 mmol), 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (442 mg, 1.63 mmol, Intermedijer 3) i DMF-a (3 mL) je dodat trietilamin (0.57 mL, 4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj tokom 1 sata pri 120°C. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa vodom, i dva puta ekstrahovana sa 20 mL etil acetata. Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i evaporisane do suva. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda F), prikupljajući dva racemska dijastereomera D1 (90 mg) i D2 (100 mg). Relativna stereohemija D1 i D2 nije određena. Podaci za D1 (dijastereomer koji se eluira prvi): LCMS (Metoda E) RT 2.90 min, m/z 475 (MH<+>),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37

4

(m, 4 H), 7.36 - 7.25 (m, 3 H), 7.23 - 7.15 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 3.07 - 3.00 (m, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 1 H), 1.53 - 1.44 (m, 1 H). Podaci za D2 (dijastereomer koji se eluira drugi): LCMS (Metoda E) RT 2.37 min, m/z 475 (MH<+>),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.37 (m, 4 H), 7.35 - 7.25 (m, 3 H), 7.22 - 7.16 (m, 4 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.21 - 3.10 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.85 - 2.80 (m, 2 H), 2.54 (br. s., 1 H), 2.47 (s, 1 H), 2.16 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 (s, 1 H), 1.48 - 1.42 (m, 1 H).

Korak E. (±)-rel-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0322]

[0323] Smeša 3-(4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)-pirolidin-2-ona (D2 iz Koraka E, 85 mg, 0.18 mmol), metanola (5 mL), i 38 mg 10% Pd/C je mešana u posudi pod pritiskom preko noći pod pritiskom vodonika od 125 psi. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite i filtrat je evaporisan do suva da se dobije 70 mg racemskog 1-(4-fluorobenzil)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-ona. LCMS (Metoda J) RT = 0.63 (52% AP), 0.66 (31% AP) min, m/z 385.4 (MH<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4, 2H), 6.45 (d, J=8.4, 2H), 4.39 (d, J=15, 1H), 4.32 (d, J=15, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.46 (d, J=12, 1H). Kompletna relativna stereohemija nije određena.

Korak F. 1-(4-Fluorobenzil)-3-(cis-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0324] Proizvod iz Koraka E, 1-(4-fluorobenzil)-3-(3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (70 mg, 0.182 mmol), je razdvojen putem SFC (Metoda C-3) na dva enantiomera, Primer 44 E-1 (12 mg) i E-2 (10 mg). E-1 je ponovo prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B). Apsolutne konfiguracije nisu određene. Podaci za E-1: LCMS (Metoda N) RT 1.34 min (99% AP), m/z 385.0 (MH<+>), Hiralna SFC (Metoda C-3) RT 3.2 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H). Podaci za E-2: LCMS (Metoda F) RT 1.97 min (95% AP), m/z 385.0 (MH<+>), Hiralna SFC (Metoda C-3) RT 7.4 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 2.02 - 2.35 (m, 3 H) 2.50 - 2.70 (m, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 2 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 3.84 (br. s., 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H).

Primer 45 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, Pik -4)

(S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on

[0325]

(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on

[0326]

Korak A. terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0327]

[0328] Mešani rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (4.5 g, 22.6 mmol) u dietil etru (100 mL) na 0 °C je tretiran sa rastvorom (3-fluoro-4-metoksifenil)magnezijum bromida (49.7 mL, 24.8 mmol, 0.5 M u tetrahidrofuranu). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 12 h. Zatim je razblažena sa 100 mL vode i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa 150 mL etil acetata i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i evaporisani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120 g kolona) eluiranjem sa 30% etil acetata u petrol etru da se dobije 6.5 g terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata kao čista tečnost;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 6 H) 5.09 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H).

Korak B. 4-(3-Fluoro-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid.

[0329]

[0330] Mešanom rastvoru terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (6.5 g, 20 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) na 0 °C je dodato 50 mL 1M HCl (rastvor dioksana) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 12 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa etil acetatom da se dobije 4.5 g sirovog 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida kao čvrsta supstanca koja je izolovana filtracijom i korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda P) RT 0.57 min, m/z 208 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.61 (m, 2 H) ,3.12 - 3.38 (m, 3 H) 3.80 - 3.94 (m, 3 H) 3.95 - 4.12 (m, 2 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 -7.44 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=13.05, 2.51 Hz, 1 H) 9.27 - 9.63 (m, 2 H).

Korak C. terc-Butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.

[0331]

[0332] Mešanom rastvoru 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida (4.5 g, 18.5 mmol) i trietilamina (7.7 mL, 55 mmol) u DCM-u (30 mL) na 0 °C je dodato 5.6 mL (24 mmol) di-terc-butil dikarbonata. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 12 h. Zatim je razblažena sa DCM-om (100 mL) i vodom (100 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM-om i kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i evaporisani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (6 g) kao tečnost koja je prečišćena korišćenjem kolone sa 80 g silika gela eluiranjem sa 17% -30% etil acetat/petrol etar da se dobije 4.5 g čistog proizvoda kao tečnost. LCMS (Metoda P) RT = 1.21 min, m/z 252 (M+H<+>- t-butil);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 3 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H) 6.07 - 6.16 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H).

Korak D. (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0333]

[0334] Suspenziji NaBH4(0.37 g, 9.8 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat BF3.OEt2(1.3 mL, 10 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do st tokom 1 h i zatim je ponovo ohlađena do 0 °C. Terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1 g, 3.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) je zatim dodat. Dobijenoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st tokom 2 h. Zatim je ponovo ohlađena do 0 °C i voda (4 mL), etanol (4 mL), 30% H2O2(3 mL, 29.4 mmol) i NaOH rastvor (4 mL, 3.25 mmol) su dodati sekvencijalno i finalna smeša je zagrevana do 65 °C tokom 12 h. Ohlađena je do sobne temperature, i 50 mL vode i 200 mL etil acetata su dodati. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa 150 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su oprani sa IN HCl što je praćeno slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritikom da se dobije 2 g sirovog (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata kao braon guma. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na koloni sa 40 g silika gela eluiranjem sa 30% etil acetata u petrol etru da se dobije 450 mg čistog proizvoda kao tečnost. LCMS (Metoda P) RT 0.98 min, m/z 252 (M+H<+>- t-butil), 270 (M+H<+>- t-butil, -H2O) ;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.46 - 1.58 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 3.34 -3.47 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.82 (s, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H).

Korak E. (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0335]

[0336] Mešani rastvor trans-terc-butil 4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (100 mg, 0.31 mmol) u DCM-u (15 mL) na -78 °C je tretiran u kapima sa DAST (0.08 mL, 0.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C tokom 90 min. Zatim je kvenčovana sa ledenom vodom, zagrejana do st, i ekstrahovana sa DCM-om (50 mL). Organski sloj je razdvojen, opran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 70 mg (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata. LCMS (Metoda P) RT 1.11 , 1.13 min, m/z 313 (M+H<+>+ CH3CN - t-butil). Tri grupe proizvoda (∼210 mg ukupno) su kombinovane i podvrgnute HPLC prečišćavanju (Metoda A) da se dobije 140 mg (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 2.72 -2.90 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.50 - 4.71 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H).

Korak F. (3R,4R)-terc-Butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat i (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0337]

[0338] Prečišćeni proizvod iz koraka F je podvrgnut hiralnoj SFC (Metoda D) da se dobiju dva odvojena enantiomera (E-1 and E-2). Podaci za E-1 (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat: hiralna HPLC (Metoda G) RT = 2.45 min, 100%AP; LCMS (Metoda J) RT = 1.04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-butil), 272 (M+H+ -t-butil);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3H) 2.76 - 2.95 (m,3 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H). Podaci za E-2 (3R,4R)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat: hiralna HPLC (Metoda G) RT = 2.82 min, 96.9% AP; LCMS (Metoda J) RT = 1.04 min, m/z = 252 (M+H+ -HF, -t-butil), 272 (M+H+ - t-butil);<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.05 (m, 3 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 3 H) 1.84 - 1.91 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.51 (s, 9 H).

Korak G. (3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin, hidrohlorid.

[0339]

[0340] Mešanom rastvoru (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (E-1, enantiomer koji se eluira prvi iz koraka F, 44 mg, 0.134 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) na 0 °C je dodato 2 mL (8 mmol) 4 M HCl u dioksanu, i dobijena smeša je mešana na st tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorid (30 mg) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda J) RT = 0.60 min, m/z 228.2 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.01 - 7.19 (m, 3 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 1.93 - 2.08 (m, 1 H).

Korak H. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0341]

[0342] Smeša (3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorida (30 mg, 0.11 mmol, iz koraka G), 3-bromo-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (54 mg, 0.19 mmol, Intermedijer 6,) i DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol) u DMF-u (3 mL) je zagrevana do 120 °C tokom 90 min u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je ohlađena do st i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije 60 mg 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)- pirolidin-2-on (dijastereomerni par), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LCMS (Metoda P) RT = 1.12 min, m/z 433 (M+H<+>).

Korak I. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0343]

[0344] Mešanom rastvoru 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (60 mg, 0.14 mmol, dijastereomerna smeša iz Koraka H) u 10 mL DCM na -78 °C je dodato 2.5 mL boron tribromida (2.5 mmol) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa zasićenim NaHCO3rastvorom. Smeša je zatim razblažena sa DCM-om i organski sloj je razdvojen i evaporisan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnom HPLC da se dobije 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metil-benzil)pirolidin-2-on (20 mg, 0.047 mmol, 34 % prinos) (dijastereomerni par). LCMS (Metoda Q) RT = 1.17 min, m/z 419.0 (M+H<+>). Korak J. (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on

[0345] Proizvod smeše iz koraka I je podvrgnut hiralnom razdvajanju putem SFC Metode C-6 da se dobiju dva homohiralna proizvoda: Primer 45, P-1 (4.1 mg) i Primer 45, P-2 (7.3 mg). Podaci za P-1 (S)-3-(3S,4S)-(3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on: HPLC (Metoda C) RT = 7.09 min (Metoda D) RT = 7.88 min; LCMS (Metoda F) RT = 2.1 min, m/z 419 (M+H<+>). Hiralna HPLC (Metoda C-6) RT = 2.87

1

min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.94 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 -2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.29 (m, 3 H) 2.39 - 2.50 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.38 - 4.68 (m, 3 H) 6.81 -7.04 (m, 5 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H). Podaci za P-2 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on: HPLC (Metoda C) RT = 7.10 min (Metoda D) RT = 7.88 min; LCMS (Metoda F) RT = 2.098 min, m/z 419 (M+H<+>). Hiralna HPLC (Metoda C-6) RT = 5.33 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.72 -1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 -3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 6.85 - 7.04 (m, 5 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H).

Korak K. (3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorid.

[0346]

[0347] Mešanom rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (38 mg, 0.12 mmol, E-2, enantiomer koji se eluira drugi iz koraka F) u 3 mL 1,4-dioksana na 0 °C je dodato 2 mL 4M HCl u 1,4-dioksanu (8 mmol) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije (3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorid (30 mg) kao polučvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda K) RT = 0.59 min, m/z 228, m/z 419 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 6.99 - 7.22 (m, 3 H) 4.73 -4.84 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.00 - 3.25 (m, 3 H) 2.09 - 2.26 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 1 H).

Korak L. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0348]

2

[0349] Smeša (3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin hidrohlorida (30 mg, 0.114 mmol, iz koraka K), 3-bromo-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (54 mg, 0.189 mmol, Intermedijer 6) i DIPEA (0.020 mL, 0.114 mmol) u DMF-u (3 mL) je zagrejana do 120 °C tokom 90 min u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije 60 mg 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (dijastereomerni par) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda P) RT = 1.12 min, m/z 433 (M+H<+>).

Korak M. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0350]

[0351] Mešanom rastvoru 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (dijastereomerni par iz koraka L, 50 mg, 0.12 mmol) u DCM-u (5 mL) na -78 °C je dodat boron tribromid (2 mL, 2 mmol, 1 M u DCM-u) i dobijena smeša je mešana na st tokom 3 h. Rastvarač je evaporisan i ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda D) da se dobije 20 mg (0.04 mmol, 37%) 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (dijastereomerni par). LCMS (Metoda K) RT 1.16 min; m/z 419 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 5 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.49 -4.53 (m, 2 H), 4.12 -4.25 (m,1H),4.35 - 4.42 (m, 1 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 5 H) 1.98 -2.12 (m, 1 H).

Korak N. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0352] Proizvod smeše iz koraka M podvrgnut je hiralnom razdvajanju putem SFC (Metoda C-6) da se dobiju dva homohiralna proizvoda: Primer 45, P-3 (3.6 mg) i Primer 45, P-4 (2.2 mg). Podaci za P-3 (S)-3-(3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on: HPLC (Metoda C) RT = 7.03 min (Metoda D) RT = 8.3 min, LCMS (Metoda F) RT = 2.10 min, m/z 419.2 (M+H<+>), Chiral HPLC (Metoda C-6) RT = 3.6 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 4 H) 6.82 - 7.04 (m, 5 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H). Podaci za P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on: HPLC (Metoda C) RT = 7.05 min (Metoda D) RT = 8.33 min, LCMS (Metoda F) RT = 2.10 min, m/z 419.2 (M+H+), Hiralna HPLC (Metoda C-6) RT = 5.44 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.28 (m, 3 H) 2.39 -2.51 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 6.84 - 7.05 (m, 5 H) 7.19 -7.28 (m, 1 H).

Primer 46 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, Pik -4) (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0353]

(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0354]

Korak A. (±)-rel-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0355]

4

[0356] Suspenziji natrijum tetrahidroborata (2.7 g, 72 mmol) u THF-u (200 mL) na 0 °C pod atmosferom azota je dodat u kapima boron trifluorid eterat (8.8 mL, 70 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Zatim je dodat 1-benzil-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (10 g, 36 mmol, od S. Halazy et al WO 97/28140 (8/7/97)) rastvoren u 100 mL tetrahidrofurana. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 2 h. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem u kapima 100 mL vode. Zatim su sekvencijalno dodati 100 mL etanola, 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidroksida, i 30% vodonik peroksida (18 mL, 180 mmol) i smeša je mešana na temperaturi refluksa preko noći. Reakcionoj smeši je zatim dozvoljeno da bude ohlađena, razblažena sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (200 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (8.5 g, 24.6 mmol, 69% prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda K) RT 1.99 min; m/z 298.0 (M+H<+>).

Korak B. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0357]

[0358] Rastvoru (±)-rel-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (9 g, 30 mmol) u metanolu (150 mL) je dodat 10 % Pd/C (4.8 g) i reakciona smeša je mešana preko noći pod atmosferom vodonika. Katalizator je zatim uklonjen filtracijom kroz Celite i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (5.1 g, 24.6 mmol, 81% prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 4.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.04 (dd, J=11.58, 4.36 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=12.09, 2.67 Hz, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H).

Korak C. (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(terc-butoksikarboniloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0359]

[0360] Rastvoru (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (4.5 g, 21.7 mmol) u DCM-u (150 mL) na -10°C pod azotom je dodat 1 M rastvor boron tribromida u DCM-u (109 mL, 109 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da bude zagrejana do st, mešana tokom 2 h, i zatim ponovo ohlađena do 0 °C i kvenčovana dodavanjem zasićenog rastvora vodenog natrijum bikarbonata (300 mL). Vodeni sloj je opran sa 250 mL DCM i tome je zatim dodato 200 mL 10% vodenog NaOH, što je praćeno sa 9.5 g (43.5 mmol) di-t-butil dikarbonata i dobijena smeša je mešena tokom dodatnih 2 h. Smeša je zatim ekstrahovana sa 200 mL etil acetata i organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom u (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(terc-butoksikarboniloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilatu (6.5 g, 12 mmol, 56 % prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda K) RT 2.33 min, m/z 282 (M+H<+>-2 t-butil), 370;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 4.85 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 3.45 (tt, J=10.27, 5.19 Hz, 1 H) 1.67 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 1 H) 1.49 (s, 11 H).

Korak D. (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0361]

[0362] Rastvoru (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(terc-butoksikarboniloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (6.5 g, 16.5 mmol) u 100 mL metanola je dodato 11.42 g kalijum karbonata (83 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 5 h. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između IN HCl (300 mL) i etil acetata (300 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (5 g, 15 mmol, 92 % prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda F) RT 1.85 min, m/z 238 (M+H<+>-t-butil), 279 (M+H<+>-tbutil+CH3CN),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.70 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 3.35 3.41 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.63 (dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H).

Korak E. (3S,4S)-terc-Butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat i (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0363]

[0364] (±)-rel-(3S,4S)-terc-Butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (5 g, 17 mmol, iz koraka D) je podvrgnut hiralnom SFC razdvajanju (Metoda C-5) da se dobiju enantiomeri E-1 (1.9 g, 6.48 mmol, 38.0 % prinos) i E-2 (2.4 g, 8.18 mmol, 48.0 % prinos). Proizvodi za E-1: hiralna HPLC (Metoda A5) retenciono vreme 3.42 min. Podaci E-2: hiralna HPLC (Metoda A5) retenciono vreme 4.2 min.

Korak F. (3R,4R)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0365]

[0366] Smeša (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (620 mg, 2.1 mmol, E-2 iz koraka E), kalijum karbonata (584 mg, 4.2 mmol), i benzil bromida (0.25 mL, 2.1 mmol) u DMF-u (5 mL) je mešana na st tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen evaporacijom i ostatak je tretiran sa 50 mL vode. Vodena smeša je zatim ekstrahovana 4 puta sa 50 mL hloroforma. Kombinovane organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane, i evaporisane da se dobije 750 mg (3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda F) RT 2.28 min, m/z = 310 (M+H<+>- t-butil - voda), 328 (M+H<+>-t-butil).

Korak G. (3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)piperidin-3-ol hidrohlorid.

[0367]

[0368] Smeša (3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (750 mg, 2 mmol), dioksana (4 mL) i 4.9 mL od 4 M HCl u dioksanu je mešana na st tokom 2h. Reakcija je zatim evaporisana do suva da se dobije 550 mg (3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)piperidin-3-ol hidrohlorida koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda J) RT 0.70 min, m/z 284 (M+H<+>).

Korak H. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0369]

[0370] Smeša 3-bromo-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer 2, 220 mg, 0.82 mmol), (3R,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)piperidin-3-ol hidrohlorida (262 mg, 0.82 mmol, iz koraka G) i trietilamina (11 mL, 8.2 mmol) je mešana na 60 °C tokom 1h, 80 °C tokom 1 h, 100 °C tokom 1 h i 120 °C tokom 1 h. Reakcionoj smeši je zatim dozvoljeno da se ohladi, razblažena je sa 40 mL vode i ekstrahovana je 4 puta sa 50 mL hloroforma. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 60 mL slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i evaporisani da se dobije 382 mg 3-((3R,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda J) (glavna komponenta smeše) RT 2.23 min, m/z 471 (M+H<+>).

Korak I. 3-((3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0371]

[0372] Rastvor 3-(-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (382 mg, 0.81 mmol) u DCM-u (5 mL) ohlađen do 0 °C je tretiran u kapima sa DAST (0.32 mL, 2.4 mmol) tokom 3 min. Reakcionoj smeši je zatim dozvoljno da se zagreje do st i mešana je tokom 2 h. Reakcija je zatim kvenčovana sa 50 mL 10% vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana 4 puta sa 40 mL DCM-a. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 50 mL slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 382 mg 3-((3R,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša dva dijastereomera i prilagođenih proizvoda koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda J) (glavna komponenta smeše) RT 0.9 min, m/z 473 (M+H<+>).

Korak J. 3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0373]

[0374] Smeša 3-((3R,4R)-(4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (382 mg, 0.81 mmol) i metanola (4 mL) je isprana sa azotom, što je praćeno dodavanjem 172 mg 10% Pd/C. Zatim je smeša mešana na st preko noći pod pritiskom vodonika od 25-99 psi. Reakcija je zatim prebačena u autoklav od 100 mL i mešana pri pritisku vodonika 7 kg/cm<2>tokom 4 dana. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite i rastvarač je ostranjen uparavanjem. Sirovi proizvod je podvrgnut HPLC prečišćavanju (Metoda B) da se dobije 77.3 mg 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (dijastereomerni par) LCMS (Metoda Q) RT 1.15 min, m/z 383.0 (M+H<+>).

Korak K. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0375] Smeša dijastereomera iz koraka J je razdvojena pomoću SFC Metode C-7 da se dobiju homohiralni Primeri 46 P-1 (29.3 mg) i P-2 (32.8 mg). Podaci za P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-Metilbenzil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.10 min, m/z 383.2 (M+H<+>), 405.2 (M+Na<+>); HPLC (Metoda B) RT 8.24 min (98.8% AP); HPLC (Metoda C) RT 6.52 min (99.1% AP); Hiralna HPLC (Metoda C-6) RT 4.1 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.13 -2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (s, 0 H) 2.55 - 2.60 (m, 1 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.70 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (t, J=79.81 Hz, 3 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 -7.22 (m, 4 H);<19>F NMR δ ppm -184.171. Podaci za P-2: (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.10 min, m/z 383.2 (M+H<+>), 405.2 (M+Na<+>); HPLC (Metoda B) RT 8.29 min (99.7% AP); HPLC (Metoda C) RT 6.52 min (99.8% AP); Hiralna HPLC (Metoda C-6) RT 6.92 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.19 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.38 (s, 1 H) 4.51 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 6.70 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 4 H);<19>F NMR δ ppm -184.311. Korak L. (3S,4S)-terc-Butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0376]

[0377] Rastvoru (3S,4S)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 1.36 mmol, enantiomer koji se eluira prvi E-1 iz koraka E) u DCM-u (5 mL) ohlađenom do 0 °C je dodavan u kapima DAST (0.54 mL, 4.1 mmol) tokom 10 min. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i da se meša tokom 2h. Reakcija je polako kvenčovana sa 50 mL 10% vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana četiri puta sa 50 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 75 mL slanog rastvora, osušeni, i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 390 mg (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda Q) RT 0.92 min, m/z 240.1 (M+H<+>).

Korak M. 4-((3S,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorid.

[0378]

[0379] Smeša (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (390 mg, 1.3 mmol) i 4M HCl u dioksanu (3.3 mL, 13.2 mmol) u dioksanu (4 mL) je mešana na st tokom 2 sata. Zatim je koncentrovana do suva, oprana sa 10 mL 5% smeše DCM/dietil etar i čvrsta supstanca je izolovana filtracijom. Prinos: 260 mg 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorida; LCMS (Metoda Q) RT 0.46 min, mz 196.1(M+H<+>)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br. s., 4 H), 8.92 - 8.68 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.82 - 6.73 (m, 2 H), 5.07 - 4.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.36 (m, 9 H), 3.32 - 3.22 (m, 2 H), 3.13 - 2.85 (m, 5 H), 2.06 - 1.88 (m, H).

Korak N. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0380]

[0381] Smeša 3-bromo-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (200 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.52 mL, 3.7 mmol) i 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorida (173 mg, 0.75 mmol) u DMF-u (3 mL) je zagrevana do 120 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 1.5 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi i zatim je pomešana sa 60 mL vode i ekstrahovana 5 puta sa 40 mL DCM-a. Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa 80 mL slanog rastvora, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, i evaporisani da se dobije 265 mg 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksi-fenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša 2 dijastereoizomera. LCMS (Metoda P) RT 0.92 min m/z 383.4 (M+H<+>).

Korak O. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0382] Deo dijasteromerne smeše iz koraka N (130 mg) je podvrgnut hiralnom prečišćavanju putem SFC (Metoda C-7) da se dobiju homohiralni Primeri 46 P-3 (37.7 mg) i P-4 (60.7 mg). Podaci za P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-

1

metilbenzil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT = 2.10 min, m/z 383.2 (M+H<+>); HPLC (Metoda C) RT 6.54 min, (Metoda D) RT 8.20 min; hiralna HPLC (Metoda C-6) RT 3.42 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.95 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.72 (s, 1 H) 4.35 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.70 (m, 2 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H). Podaci za P-4 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.11 min, m/z 383.2 (M+H<+>);; HPLC (Metoda C) RT 6.50 min, (Metoda D) RT 8.21 min; hiralna HPLC (Metoda C-6) RT 6.31 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.81 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.43 (s, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.66 (d, J=40.16 Hz, 2 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.31 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 2 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.05 - 7.23 (m, 6 H).

Primer 47

(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0383]

Korak A. (±)-rel-1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0384]

2

[0385] Rastvoru 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer 6, 200 mg, 0.7 mmol) i (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (145 mg, 0.7 mmol, iz primera 46, korak B) u acetonitrilu (15 mL) je dodat trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 100 °C tokom 1 h. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (280 mg, 0.51 mmol, 73 % prinos, smeša 4 dijaseteroizomera), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (Metoda F) RT 1.99 min m/z 413.2 (M+H<+>). Korak B. (±)-rel-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0386]

[0387] Rastvoru (±)-rel-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (300 mg, 0.73 mmol) u DCM-u (20 mL) pod azotom na -10 °C je dodat boron tribromid (0.17 mL, 1.8 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 1 h. Reakcija je zatim kvenčovana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa 200 mL etil acetata. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (290 mg, 0.36 mmol, 50 % prinos, smeša 4 dijastereoizomera); LCMS (Metoda F) RT 1.854 min m/z 399.2 (M+H<+>).

Korak C. (±)-rel-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0388]

[0389] Rastvoru (±)-rel-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (280 mg, 0.7 mmol) u DCM-u (20 mL) je dodat DAST (0.5 mL, 3.5 mmol) i reakciona smeša je mešana pod azotom tokom 1 h. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem 100 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša je razblažena sa 100 mL etil acetata. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda B) da se dobije 22 mg (±)-rel-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša 4 dijastereomera. LCMS (Metoda P) RT 1.64 min; m/z = 401.0 (M+H<+>).

Korak D. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0390] Jedinjenje (±)-rel-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (85 mg, 0.212 mmol) izolovano iz Koraka C je razdvojeno na homohiralne Primere 47 P-1, P-2, P-3, i P-4 putem hiralne SFC (Metoda I): Podaci za P-1 (S)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.03 min, m/z 401 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT= 6.73 min (96.8% AP), (Metoda B) RT= 7.719 min (97% AP); Hiralna SFC (Metoda E) RT 5.17 min (100% AP);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.84 (dd, J=7.28, 3.26 Hz, 2 H) 2.01 -2.27 (m, 5 H) 2.39 - 2.68 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.73 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.38 - 4.71 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H). Podaci za P-2 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.30 min, m/z 401 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT= 6.71 min (99% AP), Metoda B RT= 7.73 min (98.1% AP); Hiralna SFC (Metoda E) RT 6.21min (96.5% AP);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 4 H) 2.43 (td,

4

J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.50 - 2.71 (m, 2 H) 2.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 4.37 - 4.70 (m, 3 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 6.92 -7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H). Podaci za P-3 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT 2.04 min, m/z 401 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT= 6.68 min (98% AP), (Metoda B) RT= 7.70 min (99.2% AP); Hiralna SFC (Metoda E) RT 7.22 min (98.5% AP);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 2.02 - 2.27 (m, 5 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.50 - 2.72 (m, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 -3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.36 - 4.72 (m, 4 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H). Podaci za P-4 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda F) RT: 2.03 min, m/z 401 (M+H<+>). HPLC (Metoda A) RT= 6.71 min (90% AP); (Metoda B) RT= 7.68 min (91.5% AP); Hiralna SFC (Metoda E) RT 7.89 min (97% AP);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.09 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=2.01 Hz, 4 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.66 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.73 (s, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.53 Hz, 1 H).

Korak E. (3R,4R)-4-(4-Hidroksifenil)piperidin-3-ol hidrohlorid.

[0391]

[0392] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (1.5 g, 5.1 mmol, E-2 iz primera 46 korak E) u metanolu (50 mL) pod azotom je dodato 12.8 mL 4 M HCl u dioksanu i reakcija je mešana tokom 1 h na st. Smeša je zatim evaporisana pod sniženim pritiskom do suva i ostatak je opran dva puta sa 20 mL dietil etra. Čvrst ostatak je osušen pod vakuumom da se dobije (3R,4R)-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-3-ol hidrohlorid E-2a (950 mg, 4.1 mmol). LCMS (Metoda F) RT: 0.17 min, m/z 194 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.21 -3.33 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.14 -9.25 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H).

Korak F. 1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0393]

[0394] Rastvoru racemskog 3-bromo-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (1.5 g, 5.2 mmol, Intermedijer 6) i (3R,4R)-4-(4-hidroksifenil)piperidin-3-ol, HCl (1.2 g, 5.2 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je dodat trietilamin (2.2 mL, 15.7 mmol) i dobijena smeša je zagrevana tokom 5 h na 60 °C. Reakciona smeša je zatim evaporisana i ostatak je razblažen sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovan sa 200 mL etil acetata. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan da se dobije 1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on (1.9 g, 4 mmol) kao smeša dva dijastereomera. LCMS (Metoda F) RT 1.93 min, m/z 399 (M+H<+>).

Korak G. 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0395]

[0396] Rastvoru 1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (iz koraka F, 1.9 g, 4.8 mmol) u DCM-u (35 mL) na 0 °C je dodat DAST (3.2 mL, 23.8 mmol) pod azotom. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da bude zagrejana do st i mešana 2 h, i zatim razblažena sa zasićenim rastvorom bikarbonata i ekstrahovana sa 200 mL DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda J) da se dobije 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on (1.1 g, 2.6 mmol) kao par dijastereomera. LCMS (Metoda F) RT: 2.13 min, m/z 401. (M+H)<+>.

Korak H, (R)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0397] Smeša dijastereomera 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (1.1 g) iz koraka G je razdvojena hiralnom SFC hromatografijom (Metoda J). Izomer koji se eluira drugi, (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilbenzil)pirolidin-2-on, je izolovan (355 mg) i njegovi podaci su u skladu sa onim iz Primera 47, P-4. LCMS (Metoda F) RT 2.14 min, m/z 401(M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT 6.70 min (99.6% AP), (Metoda B) RT 8.16 min (99.7% AP); Hiralna SFC (Metoda E) RT 7.62 (100% AP);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.85 (dd, J=7.28, 2.76 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 4 H) 2.45 (s, 1 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.15 (s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.39 - 4.70 (m, 4 H) 6.72 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (t, J=7.78 Hz, 1 H).

Primer 48 (Pik 1, Pik 2, Pik 3, Pik 4)

(S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, (S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, i (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0398]

Korak A. (±)-rel-1-(4-Fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0399]

[0400] Rastvoru 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer 1, 300 mg, 1.1 mmol) i trans-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (iz Primera 46, korak B, 240 mg, 1.16 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat trietilamin (560 mg, 5.5 mmol) i smeša je zagrevana na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa 100 mL etil acetata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (450 mg, 0.7 mmol) kao smeša četiri dijastereomera koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda S) RT 1.89 min, m/z 399.1 (M+H<+>).

Korak B. (±)-rel-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0401]

[0402] Rastvoru 1-(4-fluorobenzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona iz koraka B (2.5 g, 6.3 mmol) u 50 mL DCM je dodat DAST (4.1 mL, 31 mmol) i reakcija je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je zatim kvenčovana sa zas. rastvorom bikarbonata (200 mL) i smeša je ekstrahovana sa 200 mL DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 28% etil acetata u heksanu da se dobije (±)-rel-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on (900 mg, 1.6 mmol) kao smeša četiri dijastereomera. LCMS (Metoda P) RT 0.89 min, m/z 401.2 (M+H<+>).

Korak C. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0403]

[0404] Rastvoru (trans-3-fluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (700 mg, 1.75 mmol) u 50 mL DCM na 0 °C je dodat BBr3(0.3 mL, 3.5 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature tokom 1 h. Smeša je zatim razblažena sa zas. rastvorom bikarbonata i ekstrahovana sa 200 mL DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom.

[0405] Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda A) da se dobije 120 mg 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona kao smeša četiri dijastereomera. LCMS (Metoda N) RT 1.45 min, m/z 387.0 (M+H<+>).

Korak D. (S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, (S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on, i (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0406] Dijastereomerna smeša iz koraka C je razdvojena putem hiralne SFC (Metoda F) na 4 homohiralna dijastereomera, Primer 48 P-1, P-2, P-3, i P-4. Podaci za P-1 (S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on: Hiralna SFC (Metoda F) RT 3.32 min, 100% AP; HPLC (Metoda A) RT 6.53 min, 96.0%AP, (Metoda B) RT 6.7 min, 96.3 %AP; LCMS (Metoda F) RT 2.02 min, m/z 387.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 2 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.01 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.03 - 2.13 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H). Podaci za P-2 (S)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on: Hiralna SFC (Metoda F) RT 4.15 min, 99.7% AP; HPLC (Metoda A) RT 6.52 min, 98.1%AP, (Metoda B) RT 6.92 min, 98.6 %AP; LCMS (Metoda F) RT 2.03 min, m/z 387.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H). Podaci za P-3 (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on: Hiralna SFC (Metoda F) RT 4.56 min, 97.4% AP; HPLC (Metoda A) RT 6.53 min, 96.0%AP, (Metoda B) RT 6.94 min, 96.4 %AP; LCMS (Metoda F) RT 2.02 min, m/z 387.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.29 -7.34 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 3.71 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 2.76 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.02 Hz, 1 H) 2.43 (td, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.14 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). Podaci za P-4 (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on: Hiralna SFC (Metoda F) RT 5.57 min, 99.9% AP; HPLC (Metoda A) RT 6.55 min, 99.9%AP, (Metoda B) RT 6.90 min, 99.9 %AP; LCMS (Metoda F) RT 2.03 min, m/z 387.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 4 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.41 - 4.56 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=10.54, 6.53 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H).

Primer 49 (Pik -1 i Pik -2)

(S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on.

[0407]

Korak A. (3R,4R)-terc-Butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0408]

1

[0409] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (MG Bursavich et al; Organic Letters 2001, 3, 2317, 150 mg, 0.51 mmol) u 5 mL DCM na -78 °C pod azotom je dodat DAST (0.2 mL, 1.5 mmol). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 3 h. Smeši je dodato 100 mL etil acetata i organski sloj je razdvojen, opran sa zasićenim NaHCO3rastvorom, i zatim evaporisan pod vakuumom. Ostatak je prečišen putem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetat/heksani da se dobije (3R,4R)-terc-butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.41 mmol); LCMS (Metoda T) RT 3.09 min, m/z 294.3. (M-H)-;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).

Korak B. 4-((3R,4R)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol trifluoroacetat.

[0410]

[0411] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (120 mg, 0.41 mmol) u 1.5 mL DCM na st je dodat TFA (0.5 mL, 6.5 mmol), i smeša je mešana tokom 3 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu do suva da se dobije 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol trifluoroacetat (126 mg, 0.41 mmol), koji je korišćen direktno u koraku D.

Korak C. 3-Bromo-1-(3-fluoro-4-Metilfenil)pirolidin-2-on.

[0412]

[0413] Rastvoru 2,4-dibromobutanoil hlorida (10 g, 38 mmol) u 100 mL DCM-a na 0 °C pod azotom je dodat 3-fluoro-4-metilanilin (5.21 g, 42 mmol) što je praćeno sa Et3N (6.3 mL, 45 mmol). Smeša je mešana na st tokom 2 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dietil etru, zatim su heksani dodati i čvrsta supstanca je istaložena. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i odbačena. Filtrat je zatim koncentrovan u vakuumu da se

1 1

dobije suvi ostatak. Rastvoru ovog ostatka u 100 mL DMF na 0 °C pod azotom je polako dodato 60% NaH (1.82 g, 45 mmol). Smeša je mešana i dozvoljeno je da se zagreje do st tokom 30 min. Reakciona smeša je polako ulivena u 400 mL ledene vode i dozvoljeno joj je da stoji preko noći. Formirana je čvrsta supstanca, i filtrirana je i osušena, zatim prečišćena putem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetat/heksani da se dobije racemski 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on (5.6 g, 20.6 mmol). LCMS (Metoda U) RT 3.41 min, m/z 273.97 (M+H<+>).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=14.3, 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=1.7 Hz, 3H).

Korak D. (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on

[0414] Rastvoru 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol trifluoroacetata, iz koraka B (120 mg, 0.39 mmol) u DMF-u (2.0 mL) je dodat K2CO3(134 mg, 0.97 mmol) i racemski 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metil-fenil)pirolidin-2-on (106 mg, 0.39 mmol, iz Koraka C). Smeša je zagrejana do 60 °C i mešana tokom 30 min. Zatim joj je dozvoljeno da se ohladi do st i mešana je preko noći, što je praćeno dodavanjem 50 mL EtOAc, što je izazvalo taloženje čvrste supstance. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i odbačena, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen putem hromatogafije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom 0-100% etil acetat/heksani da se dobije 110 mg (R and S) 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on) kao smeša dva dijastereomera. Deo (35 mg) dijastereomerne smeše je razdvojen (hiralna HPLC Metoda H) na homohiralni primer 49 P-1 (14 mg) i P-2 (14 mg). Podaci za P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-Metilfenil)-pirolidin-2-on: Hiralna HPLC (Metoda H-2) RT 6.97 min, 98 % AP;<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.76 -2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (br s, 3H). Podaci za P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-pirolidin-2-on: Hiralna HPLC (Metoda H-2) RT 8.84 min, 99.3 % AP;<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.56 (dd, J=12.0, 1.9 Hz,

1 2

1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.75 -2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.33 (dd, J=6.6, 2.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 5H), 2.21 (dd, J=12.7, 9.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H).

Primer 50 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik 4)

(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on.

[0415]

(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirolidin-2-on.

[0416]

Korak A. 2,4-Dibromo-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)butanamid.

[0417]

[0418] Mešanom rastvoru (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (3.2 g, 23 mmol) u dietil etru (50 mL) i trietilamina (9.6 mL, 69 mmol) na 0°C je dodat 2,4-dibromobutanoil hlorid (7.3 g, 27.6 mmol) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 12 h. Formirana čvrsta supstanca koja je uklonjena filtracijom, oprana je sa etil acetatom, i zatim odbačena. Kombinovani filtrati su evaporisani pod sniženim pritiskom i ostatak je podvrgnut

1

hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 20-30% etil acetat/petrol etar pri čimu se dobija 4.5 g 2,4-dibromo-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)butanamida kao braon čvrsta supstanca. LCMS (Metoda O) RT = 0.99 min, m/z 366, 368, 370 (M+H<+>, M+H<+>+2, M+H<+>+4);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 3.46 - 3.58 (m, 2 H) 4.55 -4.66 (m, 1 H) 4.81 - 5.00 (m, 1 H) 7.03 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 8.89 (d, J=8.03 Hz, 1 H).

Korak B. 3-Bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on.

[0419]

[0420] Mešanom rastvoru 2,4-dibromo-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)butanamida (3 g, 8.2 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0 °C je dodat NaH (1.29 g, 32 mmol) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 3 h. Smeša je zatim ulivena u ledeno hladnu vodu i razblažena sa etil acetatom. Organska faza je razdvojena, oprana sa slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i evaporisana pod sniženim pritiskom čime se dobija 1.6 g tečnosti. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 30% etil acetat/petrol etar da se dobije 1g 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on kao braon čvrsta supstanca (smeša dva dijastereomera). LCMS (Metoda O) RT 0.83/0.86 min, mz 286/288 (M+H<+>), 308 (M+Na<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.08 - 2.25 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 4.71 (dd, J=7.03, 3.01 Hz, 1 H) 5.13 - 5.30 (m, 1 H) 7.21 (t, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H).

Korak C. terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.

[0421]

[0422] Mešanoj smeši terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (16.45 g, 53 mmol), dimetoksietana (200 mL) i vode (50 mL) je dodat 1-(benziloksi)-4-bromobenzen (14 g, 53 mmol), natrijum karbonat (16.9 g, 160 mmol) i bis-(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid (1.867 g, 2.66 mmol) na st. Reakciona smeša

1 4

je ispirana sa azotom tokom 15 min, zatim zagrejana na 80° C tokom 4 h. Smeši je dozvoljeno da bude ohlađena do st i zatim da bude filtrirana kroz Celite i razblažena sa 200 mL vode. Smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa 200 mL etil acetata i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je podvgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 20% etil acetat/petrol etar da se dobije 16 g tercbutil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (16 g, 82 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda O) RT 1.32 min, m/z 366 (M+H<+>);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9H), 2.42 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H).

Korak D. (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0423]

[0424] U mešanu smešu NaBH4(0.93 g, 24.6 mmol) u THF-u (25 mL) ohlađenu do 0 °C je dodat boron trifluorid eterat (3.2 mL, 25 mmol) i smeši je dozvoljeno da se zagreje do st tokom 1 h. Zatim je ponovo ohlađena do 0 °C i tome je dodat rastvor terc-butil 4-(4-(benziloksi)-fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (3 g, 8.2 mmol) u THF-u (10 mL). Dobijenoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena ponovo do 0 °C i H2O (10 mL), etanol (10 mL), 10 M NaOH (10 mL) i H2O2(8 mL, 26 mmol) su sekvencijalno dodati. Finalna smeša je zagrejana do 65 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakcija je kvenčovana sa vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu čime se dobija 2.7 g (±)-rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (82 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda O) RT 2.41 min, m/z 382 (M-H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.4, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, J=9, 2H), 7.14 (d, J=9, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H).

Korak E. (3S,4S)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat i (3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat.

[0425]

1

Rastvoru racemskog trans-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1 g, 2.6 mmol, iz koraka D) u DCM-u (15 mL) ohlađenom do 0 °C je dodat DAST (1.7 mL, 13 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem ledene vode i smeša je ekstrahovana dva puta sa 20 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u bledo žutu čvrstu supstancu (1 g). Dva željena proizvoda su razdvojena iz kompleksne smeše putem hiralne SFC (Metoda D) da se dobije E-1 (0.13 g) i E-2 (0.14 g). Podaci za E-1 (3S,4S)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat: LCMS (Metoda P) RT 1.35 min, m/z 330.4 (M-C4H8); hiralna HPLC (Metoda G-2) RT 5.8 min;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H). Podaci za E-2 (3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat: LCMS (Metoda P) RT 1.35 min, m/z 330.4 (M-C4H8); hiralna HPLC (Metoda G-2) RT 6.51 min;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 3H), 3.94 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.00 Hz, 1H), 4.43-4.64 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H).

Korak F. (3R,4R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorid.

[0426]

[0427] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (0.12 g, 0.31 mmol, E-2 iz koraka E) u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodata 4 M HCl u rastvoru dioksana (2 mL, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. Rastvarač je zatim evaporisan i čvrsta supstanca je triturisana sa etil acetatom i osušena da se dobije E-2a (3R,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorid (0.09 g, 83 % prinos) kao

1

prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda O) RT: 0.95 min m/z 286 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.92 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.09 (s, 1H).

Korak G. 4-((3R,4R)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorid.

[0428]

[0429] Rastvoru (3R,4R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorida (0.09 g, 0.28 mmol, E-2a iz koraka F) u metanolu (3 mL) je dodat 10% Pd/C (0.09 g) i smeša je mešana na st pod pritiskom vodonika u balonu tokom 12 h. Smeša je zatim filtrirana kroz Celite i koncentrovana da se dobije E-2b 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorid (0.06 g, 77 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (Metoda P) RT 0.5 min; m/z 196 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 4.79-4.97 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).

Korak H. (S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on.

[0430] Smeša 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-ona (smeša dijastereomera iz Koraka B) (60 mg, 0.21 mmol), 4-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol hidrohlorida (20.5 mg, 0.1 mmol, E-2b iz koraka G) i DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) u DMF-u (1 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 90 min. Smeši je dozvoljeno da se ohladi i rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Dijastereomerni proizvodi su zatim razdvojeni putem preparativne HPLC (Metoda B), čime se dobijaju homohiralni primeri 50 P-1 (2.4 mg) i P-2 (9.5 mg). Podaci za P-1 (S)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on: LCMS (Metoda N) RT 1.60 min, m/z 401 (M+H<+>), (Metoda O) RT 1.02 min, m/z 401 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.36 - 5.46 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.01 - 3.10

1

(m, 1 H) 2.48 - 2.78 (m, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.53 Hz, 3 H). Podaci za P-2 (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-pirolidin-2-on: LCMS (Metoda N) RT 1.63 min, m/z 401 (M+H<+>), (Metoda O) RT 1.05 min, m/z 401 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 6.67 - 6.80 (m, 2 H) 5.36 -5.50 (m, 1 H) 4.60 - 4.72 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 2.87 - 3.05 (m, 2 H) 2.51 - 2.72 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.00 -2.20 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H).

Korak I. (3S,4S)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorid.

[0431]

[0432] Rastvoru (3S,4S)-t-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (0.12 g, 0.31 mmol, E-1 iz Korak E) u 1,4-dioksanu (3 mL) je dodata 4 M HCl u rastvoru dioksana (2 mL, 8 mmol) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i čvrsta supstanca je triturisana sa etil acetatom i osušena da se dobije E-1a (3S,4S)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorid (0.09 g, 88% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda P) RT 0.95 min, m/z 286 (M+H<+>); 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.94-1.96 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 3H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 5H), 9.30 (s, 1H).

Korak J. ((3S,4S)-3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.

[0433]

[0434] Smeša (3S,4S)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin hidrohlorida (0.09 g, 0.28 mmol, E-1a iz koraka I) u metanolu (3 mL) je dodat 10% Pd/C (0.09 g) i reakciona smeša je mešana na st pod pritiskom vodonika u balonu tokom 12 h. Smeša je filtrirana kroz Celite i koncentrovana u vakuumu da se dobije E-1b ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (0.05 g, 68.7 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LCMS (Metoda P) RT 0.50 min, m/z 196

1

(M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1.90-1.94 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).

Korak K. (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)-etil)pirolidin-2-on.

[0435] Rastvoru ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenola (0.02 g, 0.1 mmol, E-1b iz koraka J) u DMF-u (2 mL) je dodat DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol) što je praćeno sa 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-onom (0.059 g, 0.21 mmol, smeša dijastereomera iz koraka B), i smeša je zatim zagrejana do 120 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 90 min. Smeši je dozvoljeno da se ohladi i zatim su dijastereomerni proizvodi podvrgnuti preparativnoj HPLC (Metoda B) da se dobiju homohiralni primeri 50 P-3 (2.7 mg, 6 % prinos) i P-4 (8.2 mg, 19.8 % prinos). Podaci za P-3 (S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on: bledo žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda N) RT 1.60 min, m/z 401 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1.56 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.42-2.44 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 5.42 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H). Podaci za P-4 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-pirolidin-2-on: bledo žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda N) RT 1.63 min, m/z 401 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ 1.59 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 1H), 5.43 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H).

Primer 51 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik -4)

(S)-3-((R)-3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0436]

1

Korak A. 1-Benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-4-ol.

[0437]

[0438] Rastvoru 1-bromo-4-metoksibenzena (5 g, 27 mmol) u THF-u (100 mL) na -78°C je dodat rastvor 1.6 M N-butil litijum/heksani (18.4 mL, 29.4 mmol), i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Zatim je dodat rastvor 1-benzilpiperidin-4-ona (4.81 g, 25.4 mmol) u 50 mL THF. Nakon dodavanja, smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 1 h. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem 100 mL 1.5 M vodene HCl i smeša je ekstrahovana sa 200 mL etil acetata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod vakuumom da se dobije 7.1 g (72% prinos) 1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-4-ola. LCMS (Metoda F) RT 2.19 min, 81% AP, m/z298.4 (M+H<+>),<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23-7.39 (m 8.5 H), 6.94 (m, 0.5 H), 6.84-6.94 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H),1.55 (d, J = 11, 2H).

Korak B. 1-Benzil-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin.

[0439]

[0440] Rastvoru 1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-4-ola (7 g, 23.5 mmol) u DCM-u (150 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.68 g, 23.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na st preko noći. Smeša je zatim evaporisana pod sniženim pritiskom i podeljena između 500 mL

11

zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i 500 mL etil acetata. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 1-benzil-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (5.9 g, 88 % prinos). LCMS (Metoda F) RT 2.84 min, 100% AP, m/z 280.4 (M+H<+>).

Korak C. (±)-rel-(3S,4S)-1-Benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0441]

[0442] Suspenziji NaBH4(2.7 g, 72 mmol) u THF-u (150 mL) na -10°C je dodat boron trifluorid eterat (9.1 mL, 72 mmol) i rastvor je mešan tokom 15 minuta. Zatim je rastvor 1-benzil-4-(4-metoksifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (10 g, 36 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana dodat i smeša je mešana još dodatni sat. Nakon toga su sekvencijalno dodati 25 mL vode, 25 mL 10% vodenog natrijum hidroksida, 50 mL etanola, i 12.8 mL 30 % vodenog vodonik peroksida (125 mmol) i finalna smeša je zagrejana do refluksa preko noći. Smeši je dozvoljeno da se ohladi i zatim je razblažena sa 200 mL vode i ekstrahovana sa 300 mL etil acetata. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa dietil etrom da se dobije 7.5 g (57%) (±)-rel-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol. LCMS (Metoda A) RT 2.03 min, 81.5% AP, m/z 298.4 (M+H<+>),<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 4.43 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=19.26 Hz, 4 H) 3.33 (s, 3 H) 2.97 (dd, J=10.01, 3.59 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=10.95 Hz, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 1.96-1.98 (m, 1 H) 1.78 (t, J=10.20 Hz, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H).

Korak D. (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-Metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0443]

[0444] Rastvoru (±)-rel-(3S,4S)-1-benzil-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (7 g, 23.5 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat 10% Pd/C (3.76 g) i reakciona smeša je mešana preko noći pod atmosferom vodonika (pritisak balona). Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite i rastvarač je evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (4.8 g, 89 % prinos). LCMS (Metoda F) RT 1.485 (61.5% AP) m/z 207.8 (M+H<+>), 1.536 (29.7 % AP), m/z 207.8 (M+H<+>);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.133 (d, J=7, 2H), 6.83 (d, J=7, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J=12, 1H), 2.45 (m,.1H), 2.22-2.39 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.610-1.46 (m, 1H).

Korak E. (±)-rel-3-((3R,4R)-3-Hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0445]

[0446] Smeša 3-bromo-1-(4-Metilbenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer 2, 450 mg, 1.68 mmol), (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (313 mg, 1.5 mmol) i trietilamina (23 mL, 16.8 mmol) je mešana na 60 °C tokom 1 h, što je praćeno zagrevanjem na 85 °C tokom 1 h, 120 °C tokom 1 h i na 140 °C tokom 1 h. Smeša je ohlađena i zatim kvenčovana sa 40 mL vode i ekstrahovana sa 3x50 mL hloroforma. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (24 g kolona, gradijent 0-80% etil acetat/petrol etar) da se dobije 375 mg (±)-rel-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša četiri dijastereomera. LCMS (Metoda F) RT 1.84 min (74% AP), m/z 395.2 (M+H<+>);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.41 (m, 8 H) 6.86 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.49 (s, 2 H) 2.59 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 1.89 (td, J=12.65, 4.53 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=11.71 Hz, 2 H).

Korak F. 4-(4-Metoksifenil)-1-(1-(4-metilbenzil)-2-oksopirolidin-3-il)piperidin-3-on.

[0447]

[0448] Smeša DMSO (0.17 mL, 2.46 mmol) i DCM (4 mL) je ohlađena do -78 °C, i oksalil hlorid (0.2 mL, 2.3 mmol) je dodavan u kapima tokom 2 min. Posle dodavanja, smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. Reakciji je zatim dodat u kapima (±)-rel-3-((3R,4R)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (375 mg, 0.95 mmol, smeša od četiri dijatereomera iz koraka E) u DCM-u tokom 5 min. Smeša je mešana tokom 1 h, i zatim je trietilamin (1 mL, 7.6 mmol) dodat i smeša je mešana tokom 15 min, polako zagrevana na st, i zatim ekstrahovana sa 3x40 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 50 mL slanog rastvora, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom da se dobije 345 mg 4-(4-metoksifenil)-1 -(1 -(4-Metilbenzil)-2-oksopirolidin-3 -il)piperidin-3 -ona (kao smeša 4 dijastereomera), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (Metoda) RT 1.12 min, m/z 393 (M+H<+>), 411 (M+H<+>+18), 1.18 min, m/z 393 (M+H<+>).

Korak G. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0449]

[0450] Smeša 4-(4-metoksifenil)-1-(1-(4-metilbenzil)-2-oksopirolidin-3-il)piperidin-3-ona (370 mg, 0.94 mmol) i DCM-a (5 mL) je ohlađena do 0 °C, što je praćeno dodavanjem u kapima DAST (0.62 mL, 4.7 mmol) tokom 2 minuta. Smeša je zagrejana do st i mešana preko noći. Reakcija je zatim kvenčovana sa 50 mL vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa 3x50 mL DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 50 mL slanog rastvora, razdvojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumon da se dobije 380 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (kao smeša 4 dijastereomera), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (Metoda J) RT 1.32 min (29 % AP), m/z 397, 478, 1.36 min (45% AP), m/z 415.2 (M+H<+>).

Korak H. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0451]

11

[0452] Smeša 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (230 mg, 0.55 mmol) i 4 mL DCM je ohlađena do -78 °C, što je praćeno dodavanjem u kapima boron tribromida (0.05 mL, 0.55 mmol). Smeši je zatim dozvoljeno da se zagreje do st tokom 4 h. Reakcija je zatim kvenčovana sa 50 mL 10% vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa 4x50 mL DCM. Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda B) da se dobije 28.1 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša 4 dijastereomera. LCMS (Metoda N) RT 1.59 min, m/z 401 (M+H<+>).

Korak I. (S)-3-((R)-3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0453] Smeša 4 dijastereomera 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona iz koraka H (34 mg) je razdvojena putem hiralne SFC (Metoda K) da se dobiju homohiralni Primeri 51 P-1 (6.8 mg), P-2 (3.7 mg), P-3 (3.7 mg), i P-4 (4.5 mg) koji uključuju (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on. Apsolutne i relativne stereohemijske konfiguracije nisu utvrđene. Jedinjenja su proizvoljno označena kao P-1, P-2, P-3, i P-4 na osnovu njihovog redosleda eluiranja tokom hiralnog razdvajanja. Podaci za P-1:<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.19 -7.11 (m, 6 H), 6.76 - 6.72 (m, 2 H), 4.51 - 4.36 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20 (m, 2 H), 3.16 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H);<19>F NMR (metanol-d4) δ s -102.58, s -103.22, s -115.114, s -115.753; HPLC (Metoda D) RT 8.21 min, 97.5 % AP, (Metoda C) RT 8.0 min, 97.6% AP; LCMS (Metoda P) RT 2.37 min, m/z 401 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 5.56 min, 100% AP. Podaci za P-2:<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.18 - 7.12 (m, 6 H), 6.77 - 6.73 (m, 2 H), 4.44 (q, J = 1.0 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.31 - 3.20 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 3 H), 2.72 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.27 - 2.11 (m, 2 H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.82 (tdd, J = 2.5, 5.0, 13.1 Hz, 1 H) ;<19>F NMR (metanol-d4) δ s -102.461, s -103.102, s -114.549, s -115.189; HPLC (Metoda D) RT 8.33 min, 98.3% AP, (Metoda C) RT 8.21 min, 98.2% AP; LCMS (Metoda P) RT 2.37 min, m/z 401 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 7.39 min, 99.7% AP. Podaci za P-3:<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.68 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.72 - 6.76 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 6 H);<19>F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ s -102.457, s -103.097, s -114.554, s -115.194; HPLC (Metoda D) RT 8.34 min, 98.6% AP, (Metoda C) RT 8.21 min, 99% AP; LCMS (Metoda P) RT 2.29 min, m/z 401 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 10.1 min, 97.8% AP. Podaci za P-4:<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.03 (s, 1 H) 2.13 - 2.29 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.53 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=1.00 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 6 H);<19>F NMR (metanol-d4) δ s -102.579, s -103.217, s -115.087, s -115.726; HPLC (Metoda D) RT 8.2 min, 96.4% AP, (Metoda C) RT 8.0 min, 96.5% AP; LCMS (Metoda P) RT 2.21 min, m/z 401 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 13.6 min, 100% AP.

Primer 52 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik -4)

(R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-]-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0454]

11

Korak A. terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilat.

[0455]

[0456] Rastvoru DMSO (3.7 mL, 52 mmol) u 50 mL DCM pod azotom na -78 °C je dodat oksalil hlorid (4.45 mL, 51 mmol). Smeša je mešana tokom 10 minuta nakon završetka dodavanja. Zatim je rastvor (±)- rel-(3S,4S)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (iz Primera 50, Korak D, 6.5 g, 17 mmol) u 50 mL DCM dodat i smeša je mešana u hladnom tokom narednih 90 minuta. Reakcija je zatim kvenčovana dodavanjem 11.8 mL trietilamina (85 mmol) i dozvoljeno je da se zagreje do st. Smeša je zatim podeljena između 200 mL slanog rastvora i 200 mL DCM. Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je podvrgnut kolonskoj hromatografiji na 48 g baznog aluminijuma eluiranjem sa 8% etil acetat/heksani da se dobije 4.7 g (67%) racemskog terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilata. LCMS (Metoda F) RT 2.376 min, m/z 381.2 (M<+>); hiralna SFC (Metoda G) RT 4.54 min (46.9% AP, 4.93 min (49.7 % AP). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.40 (m, 5H), 7.07 (d, J=7 Hz, 2H) 6.94 (d, J=7), 2H; 5.08 (s, 2H), 4.10 (d, J=17.6, 1H), 3.97 (d, J=17.6, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

Korak B. terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat.

[0457]

[0458] Rastvoru terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilata (4.7 g, 12.3 mmol) u 100 mL DCM na 0°C je dodat DAST (8.1 mL, 62 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Zatim joj je dozvoljeno da se zagreje do st i da se podeli između zasićenog natrijum bikarbonata i 200 mL DCM. Slojevi su razdvojeni i organska faza je

11

osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije 4.2 g (68%) racemskog tercbutil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilata. LCMS (Metoda P) RT 1.16 min, m/z 348.1 (M-t-butil H)<+>.

Korak C. 4-(4-(Benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin.

[0459]

[0460] Rastvoru t-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilata (5.2 g, 12.9 mmol) u MeOH-u (100 mL) je dodata 4 M HCl/dioksan (32.2 mL, 130 mmol) i reakciona smeša je mešana na st tokom 5 h. Smeša je zatim evaporisana pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa 200 mL etil acetata. Slojevi su razdvojeni i organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC (Metoda C) da se dobije 2.5 grama (63%) racemskog 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidina. LCMS (Metoda F) RT 2.044 min, m/z 304 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.48 (m, 5 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.60 (t, J=11.55 Hz, 1H) 1.88 - 2.00 (m, 4 H) 1.72 (d, J=13.05 Hz, 1 H),<19>F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -102.276, -102.900, -115.135, -115.759.

Korak D. 3-(4-(4-(Benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0461]

[0462] Smeši 3-bromo-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (0.51 g, 1.8 mmol, Intermedijer 6) i 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0.3 g, 1 mmol, iz koraka C) je dodat trietilamin (0.69 mL, 4.9 mmol) i dobijena smeša je zagrejana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 1 h. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi i zatim da bude razblažena sa vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, opran slanim

11

rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak (0.45 grama, 64%, smeše 4 dijastereoizomera) je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, LCMS (Metoda P) RT 1.19 min, m/z 509 (M+H<+>).

Korak E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0463]

[0464] Mešanom rastvoru 3-(4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (0.45 g, 0.89 mmol, smeša dijastereomera iz koraka D) u MeOH-u (8 mL) na st je dodato 0.56 g 10 % Pd/C i reakciona smeša je mešana na st pod vodonikovom atmosferom preko noći. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je podvrgnut HPLC prečišćavanju (Metoda E) da se dobije 200 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona kao smeša četiri dijastereoizomera.

Korak F. (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0465] Smeša dijastereomera 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (0.1 g, 0.239 mmol) iz koraka E je podvrgnuta hiralnom SFC prečišćavanju da se dobiju homohiralni Primeri 52 P-1 (12.8 mg), P-2 (13.7 mg), P-3 (6.7 mg), i P-4 (13.1 mg) koji uključuju (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -il)-1 -(3 -fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-on. Apsolutne i relativne stereohemijske konfiguracije nisu određene. Jedinjenja su proizvoljno označena kao P-1, P-2, P-3, i P-4 na osnovu njihovog redosleda eluiranja tokom hiralnog razdvajanja. Podaci za P-1: žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda F) RT 2.05 min, 100%

11

AP, m/z 419.2 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT 8.45 min 98.2% AP, (Metoda B) RT 8.56 min, 97.8% AP; hiralna SFC (Metoda C-5) RT 4.52 min, 100% AP;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, J=13.2, 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H);<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -133.04 (s, IF), -133.68 (s, IF), -145.26 (s, IF), -145.90 (s, IF), -147.99 (s, IF). Podaci za P-2: žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda F) RT 2.05 min, 95.8% AP, m/z 419.2 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT 8.64 min 97.8% AP, (Metoda B) RT 8.71 min, 97.6% AP; hiralna SFC (Metoda C-5) RT 6.35 min, 95.4% AP;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 -3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H);<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -132.68 (s, IF), -133.32 (s, IF), -144.55 (s, IF), -145.19 (s, 1F), - 147.96 (s, IF). Podaci za P-3: žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda F) RT 2.05 min, 92.1% AP, m/z 419.2 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT 8.70 min 97.3% AP, (Metoda B) RT 8.64 min, 97.1% AP; hiralna SFC (Metoda C-5) RT 8.81 min, 98.2% AP;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J=30.5, 14.5 Hz, 2H), 3.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dd, J=13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H);<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -132.68 (s, IF), -133.32 (s, IF), -144.53 (s, IF), -145.17 (s, IF), -147.94 (s, IF). Podaci za P-4: žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda F) RT 2.05 min, 94.5% AP, m/z 419.2 (M+H<+>); HPLC (Metoda A) RT 8.45 min 96.9% AP, (Metoda B) RT 8.56 min, 97.0% AP; hiralna SFC (Metoda C-5) RT 12.13 min, 99.4% AP;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H);<19>F NMR (377 MHz, hloroform-d) δ -133.04 (s, IF), -133.68 (s, IF), -145.25 (s, IF), - 145.89 (s, IF), -147.99 (s, IF).

Primer 53 (Pik -1 i Pik -2)

11

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)pirolidin-2-on.

[0466]

Korak A. 2,4-Dibromo-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamid.

[0467]

[0468] Rastvoru (4-(trifluorometil)fenil)metanamina (3 g, 17 mmol) u dietil etru (60 mL) pod azotom na 0°C je dodat 2,4-dibromobutanoil hlorid (2.3 mL, 17 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na st. Smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa 200 mL etil acetata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 2,4-dibromo-N-(4-(trifluorometil)benzil)-butanamid (6.5 g, 87 %). LCMS (Metoda F) RT 2.01 min, m/z 434.8, 483.8;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 -2.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=13.05, 6.02 Hz, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 9.06 (s, 1 H).

Korak B. 3-Bromo-1-(4-(trifluorometil)benzil)pirolidin-2-on.

[0469]

[0470] Suspenziji 2,4-dibromo-N-(4-(trifluorometil)benzil)butanamida (6.8 g, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) je dodat NaH (1.35 g, 34 mmol) i reakcija je mešana na st tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i dva puta ekstrahovana sa 30 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i evaporisani do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-40 % etil acetat/heksani da se dobije 2.8 g 3-bromo-1-(4-(trifluoroMetil)benzil)pirolidin-2-ona (48%). LCMS (Metoda Q) RT 0.90 min, m/z 322.1 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ

12

12.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 12.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.46 - 9.38 (m, 1 H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 8.27 - 8.17 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H).

Korak C. (R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin i (S)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin.

[0471]

[0472] Racemski 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin (2.2 g, 7.3 mmol, iz primera 52, korak C) je podvrgnut hiralnom razdvajanju (Metoda H-4) i hiralno čiste frakcije su sakupljene i evaporisane pod sniženim pritiskom da se dobije E1 (850 mg, 2.77 mmol, 38.3 % prinos) i E2 (780 mg, 2.55 mmol, 35.1 % prinos) (R)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin i (S)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin (apsolutna konfiguracija nije dodeljena). Podaci za E-1: LCMS (Metoda F) RT 2.16 min, m/z 304 (M+H<+>); Hiralna HPLC (Metoda H-3) RT 11.1 min, 100% AP;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H);<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 102.275, -102,900, -115.135, -115.759. Podaci za E-2:; LCMS (Metoda F) RT 2.16 min, m/z 304 (M+H<+>); Hiralna HPLC (Metoda H-3) RT 18.28 min, 99.7% AP;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 -7.00 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.49 (m, 5 H):<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -102.276, -102-900, -115.134, -115.748.

Korak D. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol.

[0473]

[0474] Smeša 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (E-2 iz koraka C, iznad, 1 g, 3.3 mmol) i metanola (15 mL) je isprana sa azotom, što je praćeno dodavanjem 10% Pd/C (0.7 g). Reakciona masa je zatim mešana preko noći pri st pod pritiskom vodonika od 160 psi u autoklavu od 100 mL. Katalizator je zatim uklonjen filtracijom kroz Celite i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Prinos od 0.65 g (78%) E-2a 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola je dobijen. LCMS (Metoda Q) RT 0.47 min, m/z 214.1 (M+H<+>).

Korak E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)pirolidin-2-on.

[0475]

[0476] Smeša 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola (200 mg, 0.94 mmol, E-2a iz koraka D), 3-bromo-1-(4-(trifluorometil)benzil)pirolidin-2-ona (604 mg, 1.9 mmol), trietilamina (0.65 mL, 4.7 mmol), i 2 mL DMF je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C tokom 1 h. Ohlađena reakciona smeša je podeljena između vode i 30 mL etil acetata, i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 30 mL etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije 150 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)pirolidin-2-ona (0.33 mmol, 35%, 2 dijastereoizomera) koji je prečišćen i razdvojen u Koraku F. LCMS (Metoda J) RT 0.8 min (60% AP), m/z 455.4 (M+H<+>).

Korak F. 3 -(3,3 -Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometil)-benzil)pirolidin-2-on.

[0477] Proizvod 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1 -il)-1 -(4-(trifluorometil)-benzil)pirolidin-2-on (150mg, 0.33 mmol), iz koraka E je razdvojen putem SFC (Metoda C-7) da se dobiju razdvojeni dijastereomeri, koji su individualno prečišćeni putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobiju homohiralni Primeri 53 P-1 (40.8 mg) i P-2 (39.3 mg). Proizvodi se razlikuju na laktam 3 poziciji stereocentra; međutim, relativne stereohemijske konfiguracije nisu određene. Podaci za P-1: bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (Metoda N) RT 1.70 min (99.7% AP), m/z 455.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80 - 6.71 (m, 2 H), 4.58 (d, J = 16.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 3.02 - 2.85 (m, 1 H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.33 - 2.03 (m, 3 H), 1.91 - 1.80 (m, 1 H).<19>F NMR (400 MHz, metanol-d4) δ -64.073, -102.629, -103.268, -115.125, -115.764. Podaci za P-2: bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (Metoda N) RT 1.71 min (99.7% AP), m/z 455.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.65 - 4.52 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.26 (m, 1 H), 3.03 - 2.84 (m, 3 H), 2.74 - 2.61 (m, 1 H), 2.31 - 2.01 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 1 H).<19>F NMR (400 MHz, metanol-d4) δ -64.074, -102.511, -103.151, -114.583, -115.225.

Primer 54 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik -4)

(R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0478]

Korak A. (3S,4S)-4-(4-Metoksifenil)piperidin-3-ol i (3R,4R)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol.

[0479]

[0480] Racemski (±)-rel-(3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (2.6 g, 12.54 mmol, iz Primera 51, Korak D) je podvrgnut SFC hiralnom prečišćavanju (Metoda H-1), koje daje enantiomere E-1 (680 mg) i E-2 (720 mg), (3S,4S)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol i (3R,4R)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ol (apsolutne konfiguracije nisu označene). Podaci za E-1, izomer koji se prvi eluira: Hiralna SFC (Metoda H) RT 2.57 min; 98% AP;<1>H NMR

12

(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9 Hz, 2 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.08 (dd, J=11.80, 4.77 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H). Podaci za E-2, izomer koji se eluira drugi: Hiralna SFC (Metoda H) RT 3.18 min; 94.3% AP;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.58 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.43 (br d, 3 H) 3.11 (m, 2 H) 2.61 (m, 1 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 2 H).

Korak B. 1-(4-Fluorobenzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0481]

[0482] Smeši 3-bromo-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (Intermedijer 1, 200 mg, 0.74 mmol), trans-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ola (152 mg, 0.74 mmol, E-2 iz koraka A) i acetonitrila (15 mL) je dodat trietilamin (0.5 mL, 3.7 mmol) i dobijena smeša je zagrejana na 100 °C tokom 1 h. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(4-fluorobenzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (smeša 2 dijastereomera, 320 mg, 73.% prinos). LCMS (Metoda F) RT 1.706 min (67% AP) m/z 399.4 (M+H<+>).

Korak C. 1-(1-(4-Fluorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-on.

[0483]

[0484] Smeši DMSO (0.14 mL, 2 mmol) i DCM (20 mL) na -78°C pod azotom je dodat oksalil hlorid (0.18 mL, 2 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 min. Zatim 1-(4-fluorobenzil)-3-(trans-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on (320 mg, 0.8 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom jednog sata na istoj temperaturi. Trietilamin (0.56 mL, 4 mmol) je zatim dodat, i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do st. Smeša je zatim podeljena između vode (100 mL) i DCM (200 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, koji je doveden do koraka D bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda Q) RT 0.68 min (47% AP), m/z 397.1 (M+H<+>).

Korak D. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0485]

[0486] Rastvoru 1-(1-(4-fluorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il)-4-(4-metoksifenil)piperidin-3-ona (350 mg, 0.88 mmol) u 15 mL DCM na -10 °C je dodat DAST (0.58 mL, 4.4 mmol) i reakcija je mešana pod azotom tokom 1 h. Smeša je zatim razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i ekstrahovana sa 250 mL DCM. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on (smeša dijastereomera), koji je korišćen u koraku E bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda F) RT 1.939 min, 55.8% AP, m/z 381.2, 471.2.

Korak E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0487]

[0488] Rastvoru 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (200 mg, 0.48 mmol, smeša dijastereomera iz koraka D) u DCM-u (15 mL) na -10°C je dodat boron tribromid (0.05 mL, 0.48 mmol) i reakciona smeša je mešana pod azotom jedan sat. Smeša je zatim razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa 100 mL DCM. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran, i evaporisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda D) da se dobije 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on (smeša 4 dijastereomera, 34 mg, 17 % prinos). LCMS (Metoda N) RT 1.497 min, m/z 405.0 (M+H<+>).

12

Korak F. (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on

[0489] Dijastereomerna smeša 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-ona (32 mg, 0.08 mmol, iz koraka E) je prečišćena pomoću SFC (Metoda C-8) da se dobiju homohiralni Primeri 54 P-1 (5.2 mg), P-2 (5.2 mg), P-3 (5.4 mg), i P-4 (5.4 mg), (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-fluorobenzil)pirolidin-2-on. Apsolutne i relativne stereohemijske konfiguracije nisu određene. Jedinjenja su proizvoljno označena kao P-1, P-2, P-3, i P-4 na osnovu njihovog redosleda eluiranja tokom hiralnog razdvajanja. Prisustvo 4 umesto 2 djiastereoizomera podrazumeva racemizaciju početnog homohiralnog piperidina u toku sinteze. Podaci za P-1:

HPLC (Metoda D) RT 7.87 min, 95.8% AP, (Metoda A) RT 7.58 min, 97.5% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.05 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 4.77 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.99 - 2.31 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H). Podaci za P-2: HPLC (Metoda D) RT 7.89 min, 100% AP, (Metoda A) RT 7.77 min, 95.1% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 6.6 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=15.06 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.82 -3.02 (m, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H). Podaci za P-3: HPLC (Metoda D) RT 7.99 min, 100% AP, (Metoda A) RT 7.77 min, 96.3% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 7.25 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.31 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.72 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.53 (m, 2 H) 3.68 (t, J=9.04 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 2.77 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 1.98 -

12

2.29 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.30, 4.77, 2.26, 2.26 Hz, 1 H). Podaci za P-4: HPLC (Metoda A) RT 7.58 min, 96.9% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.04 min, 100% AP, m/z 405.0 (M+H<+>); hiralna SFC (Metoda C-5) RT 10.3 min;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.32 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 4 H) 6.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 2.52 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 1.98 - 2.30 (m, 3 H) 1.84 (ddt, J=13.36, 4.83, 2.45, 2.45 Hz, 1 H).

Primer 55 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik -4)

(R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on.

[0490]

Korak A. (3R,4R)-terc-Butil 3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0491]

[0492] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilata (490 mg, 1.67 mmol, procedura iz WO 2000/63173) u DMF-u (6 mL) je dodat K2CO3(577 mg, 4.2 mmol) što je praćeno metil jodidom (0.52 mL, 8.4 mmol) na st. Smeša je mešana na st tokom 18 h. Zatim je razblažena sa 50 mL etil acetata i čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Rastvarač je zatim evaporisan pod vakuumom i ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (heksani-100%EtOAc) da se dobije (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (450 mg, 88 % prinos). LCMS (Metoda T)

12

RT 3.068 min, m/z 306.3 (M-H)<->;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 -3.52 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Korak B. terc-Butil 4-(4-metoksifenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilat.

[0493]

[0494] Rastvoru (3R,4R)-terc-butil 3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (180 mg, 0.59 mmol) u DCM-u (3 mL) na 0 °C pod N2je dodat Des-Martinov perjodinan (373 mg, 0.88 mmol). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 3 h. Reakciona smeša je direktno prečišćena putem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 30%EtOAc u heksanima da se dobije terc-butil 4-(4-metoksifenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilat (155 mg, 87% prinos). Naknadni rezultati pokazali su da je 4R stereohemija izgubljena u ovoj reakciji i da je dobijen racemski proizvod.<1>H NMR (500 MHz, hloroformd) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.24 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

Korak C. terc-butil 3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0495]

[0496] Rastvoru terc-butil 4-(4-metoksifenil)-3-oksopiperidin-1-karboksilata (90 mg, 0.3 mmol, iz koraka B) u DCM-u (5 mL) na -78 °C pod N2je dodat DAST (0.16 mL, 1.18 mmol). Smeša je mešana od -78 °C do st tokom 1 h, zatim je stajala u frižideru preko noći. Zatim je koncentrovana i izolovan je terc-butil 3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilat (65 mg, 67.4 % prinos) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda U) m/z 350.2 (M+Na) ;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 -6.86 (m, 3H), 4.10 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

12

Korak D. 3,3-Difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin trifluoroacetat.

[0497]

[0498] Rastvoru (R)-t-butil 3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-karboksilata (65 mg, 0.2 mmol) u DCM-u (0.8 mL) je dodat TFA (0.4 mL, 5.2 mmol) na st. Smeša je mešana tokom 2 h, zatim koncentrovana do suva u vakuumu da se dobije sirovi 3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin trifluoroacetat (67.8 mg, 0.2 mmol, 100 % prinos), koji je korišćen u koraku G bez daljeg prečišćavanja.

Korak E. 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on

[0499]

[0500] Rastvoru 3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin trifluoroacetata (67 mg, 0.2 mmol) u DMF-u (0.8 mL) je dodat 3-bromo-1-(3-fluoro-4-Metilfenil)pirolidin-2-on (iz Primera 49, korak C, 96 mg, 0.35 mmol) i DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol). Smeša je mešana na st tokom 18 h, koja je zatim povišena do 80 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 62 mg 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1 -il)-1 -(3 -fluoro-4-Metilfenil)pirolidin-2-ona (zajedno sa 20 mg sporednog proizvoda, 1-(3-fluoro-4-Metilfenil)-3-hidroksipirolidin-2-ona). LCMS (Metoda U) RT 3.755 min, m/z 419.3 (M+H<+>);<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.51 (d, J=11.9, 2H), m 7.26-7.26 (3H), m 7.20 (1H), 6.90 (d, J=8.7) 3.82 (s,3H), 3.65-3.78 (m, 3H), 3.2-3.45 (m, 3H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 0.4 H), 2.65 (t, 0.5H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H). Hiralna HPLC (Metoda A-2) pokazala je da je hiralnost prisutna u početnom materijalu za Korak A izgubljena.

Korak F. (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-

12

fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on

[0501] Rastvoru 3-(3,3-difluoro-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-ona (62 mg, 0.15 mmol) u DCM-u (0.8 mL) na -78 °C pod N2je dodat boron tribromid (0.04 mL, 0.44 mmol). Reakcija je zagrejana do st i mešana dodatna 2 h. Zatim je kvenčovana sa nekoliko kapi EtOH, i 50 mL EtOAc je dodato. Nakon mešanja na st tokom 1 h, čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i oprana sa MeOH-om. Filtrati su kombinovani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom 0 do 10% MeOH u EtOAc da se dobije smeša koja sadrži sva četiri dijastereomera, koji su razdvojeni putem hiralne HPLC (Metoda A-2) da se dobiju homohiralni Primeri 55 P-1, P-2, P-3, i P-4, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on, i (S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)pirolidin-2-on. Apsolutne i relativne stereohemijske konfiguracije nisu određene. Jedinjenja su proizvoljno označena kao P-1, P-2, P-3, i P-4 na osnovu njihovog redosleda eluiranja tokom hiralnog razdvajanja. Podaci za P-1: 7.3 mg; LCMS (Metoda U) RT 2.19 min (82% AP), m/z 405.1, 427.3 (M+H<+>, M+Na<+>); hiralna HPLC (Metoda A-3) RT 6.28 min, 98.1% AP;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.37 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H). Podaci za P-2: 4.4 mg; LCMS (Metoda U) RT 2.19 min (86% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H<+>, M+Na<+>); hiralna HPLC (Metoda A-3) RT 8.77 min, 78.4% AP;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H). Podaci za P-3: 2.0 mg; LCMS (Metoda U) RT 2.20 min (76% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H<+>, M+Na<+>); hiralna HPLC (Metoda A-3) RT 11.46 min, 76.3% AP;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.50 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.5 Hz,

1

2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (br. s., 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H). Podaci za P-4: 7.1 mg; LCMS (Metoda U) RT 2.19 min (84% AP), m/z 405.2, 427.2 (M+H<+>, M+Na<+>); hiralna HPLC (Metoda A-3) RT 12.58 min, 89.5% AP;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 7.49 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.63 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).

Primer 56

Primer 56 (Pik -1, Pik -2, Pik -3, i Pik -4)

(S)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on, (S)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on, (R)-3-((S)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on, i (R)-3-((R)-3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on.

[0502]

Korak A. (R)-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin i (S)-4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin

[0503]

1 1

[0504] Racemski 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidin (Primer 52, Korak C, 5 g) je razdvojen korišćenjem hiralne HPLC (Metoda H-3) da se dobiju i čisti enantiomeri E-1 (1.5 g, 4.94 mmol, 39.5 % prinos) i E-2 (1.4 g, 4.62 mmol, 36.8 % prinos). Apsolutne konfiguracije nisu označene. Podaci za E-1: Hiralna SFC (Metoda C-6) RT 3.58 min, 100% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.32 min, 100% AP, m/z 304.0 (M+H<+>); HPLC (Metoda H) RT 6.746 min, 91.2% AP;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H). Podaci za E-2: Hiralna SFC (Metoda C-6) RT 6.56 min, 99.3% AP; LCMS (Metoda F) RT 2.32 min, 97.5% AP, m/z 304.0 (M+H<+>); HPLC (Metoda H) RT 6.767 min, 91.7% AP.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.94 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.98 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.50 (m, 5 H).

Korak B. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol.

[0505]

[0506] Mešanom rastvoru 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0.6 g, 2 mmol) (E-2 iz koraka A) u 20 mL metanola na st je dodat 10% Pd/C (0.21 g) i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša pod vodonikovim pritiskom od 8 kPa tokom 4 h. Katalizator je uklonjen filtracijom i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je trituirisan sa etrom i čvrsta supstanca je izolovana filtracijom da se dobije 0.4 g E-2a 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola (homohiralni), koji je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS (Metoda P) RT 0.53 min, m/z 214.4 (M+H<+>).

Korak C. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on

[0507] Smeša 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-ona (iz primera 50, korak B) (0.145 g, 0.51 mmol), 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola (0.06 g, 0.28 mmol, E-2a iz primera 56 korak B) i 0.2 mL trietilamina (1.4 mmol) je zagrevana na 120 °C tokom 1 h.

1 2

Ohlađena reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organska faza je oprana sa vodom i slanim rastvorom, i zatim je osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana da se dobije 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on kao par dijastereomera. Ovi dijastereomeri su razdvojeni putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobije 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on homohiralni Primeri 56 P-1 (10.7 mg) i P-2 (5.5 mg). Relativne i apsolutne konfiguracije Primera 56 P-1 i P-2 nisu određene i proizvoljno su nazvane P-1 i P-2 na osnovu reda eluiranja tokom HPLC prečišćavanja. Podaci za P-1: bledo žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda O) RT 1.21 min (95.8 % AP) m/z 419.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.55 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 1.90-2.01 (M, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.63 (t, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 2H);<19>F NMR δ ppm -76.948, -102.623, - 103.262, -115.103, -115.743, -117.043. Podaci za P-2: čvrsta supstanca; LCMS (metode N, O) 99% AP;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.59 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.01 - 2.23 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.86 -3.19 (m, 5 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.36 - 4.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.48 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 4 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H);<19>F NMR δ ppm -76.938, -102.480, -012.630, - 103.120, -103.146, -103.269, -114.559, -115.124, -115.199, -115.763, -116.990, -117.049.

Korak D. 4-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)fenol

[0508]

[0509] Mešanom rastvoru 4-(4-(benziloksi)fenil)-3,3-difluoropiperidina (0.6 g, 2 mmol, E-1 iz koraka A) u MeOH-u (20 mL) na st je dodat 10% Pd/C (0.21 g) i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša pod pritiskom vodonika od 8 kPa tokom 4 h. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije 0.4 g homohiralnog E-1a 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola. LCMS (Metoda P) RT 0.55 min (74% AP), m/z 214.4 (M+H<+>).

1

Korak E. 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on

[0510] Smeši 3-bromo-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-ona (0.134 g, 0.47 mmol, iz Primera 50, Korak B) i 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola (0.05 g, 0.23 mmol, E-1a iz Primera 56, Korak D) je dodat trietilamin (0.16 mL, 1.2 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1h. Nakon hlađenja, reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Slojevi su razdvojeni i organska faza je oprana sa vodom i slanim rastvorom, zatim je osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (Metoda B) da se dobiju homohiralni Primeri 56 P-3 i P-4 3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)pirolidin-2-on dijastereomeri. Realtivne i apsolutne konfiguracije Primera 56 P-3 i P-4 nisu određene i proizvoljno su nazvane P-3 i P-4 na osnovu redosleda eluiranja tokom HPLC prečišćavanja. Podaci za P-3:

11.5 mg bledo žuta čvrsta supstanca, LCMS (Metoda O) RT 1.23 min (99.8% AP), m/z 419.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.55 (d, J=7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.57-2.64 (q, 1H), 2.82-3.95 (m, 3H), 3.07-3.20, (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H),, 3.67 (t, J=9, 1H), 5.40 (d, J=7.2, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 2H);<19>F NMR δ ppm -102.515, -103.158, -114.576, -115.216, - 117.070. Podaci za P-4: 13.7 mg bledo žuta čvrsta supstanca; LCMS (Metoda O) RT 1.215 min (100% AP), m/z 419.0 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.59 (d, J=6.4, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.01-2.29 (m, 3H), 2.53 (t, 1H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.64 (t, J=8.8, 1H), 5.42 (d, J=7.2, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 2H);<19>F NMR δ ppm -102.632, - 103.271, -115.162, -115.801, -116.989.

Opšta procedura A: Korišćena za pripremanje Primera 57-73.

[0511]

[0512] U posudu za mikrotalasnu koja sadrži 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0.128 mmol, E-lb iz Primera 50, Korak J) i odgovarajući laktam bromid (0.256 mmol, jedinjenje LB) je dodat DMF (1 mL) i trietilamin (0.09 mL, 0.64 mmol). Posuda je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 110°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 1 h.

1 4

LC/MS podaci su sakupljeni korišćenjem Metode 100. Uzorci su direktno prečišćeni putem preparativne HPLC pod uslovima B. Proizvodi su smeša dijastereoizomera. U nekim slučajevima, dijastereomeri su dalje razdvojeni na individualne homohiralne komponente pod uslovima prikazanim u specifičnim primerima.

Primer 57

(S)-1-Benzil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0513]

i

Primer 58 (R)-1-Benzil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0514]

[0515] Dijastereomerna smeša 1-benzil-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure A) je razdvojena putem SFC (Metoda C-6) da se dobiju jedinjenja iz naslova Primera 57 i 58. Podaci za primer 57: SFC (Metoda 105) RT = 3.06 min. LC/MS RT = 2.01 min, (M+H)+ = 369.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.20 (ddd, J=16.56, 12.80, 3.26 Hz, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.67 (dt, J=9.79, 5.15 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 4.67 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.70 - 6.83 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H). Podaci za primer 58: SFC (Metoda 105) RT = 5.76 min. LC/MS RT = 2.01 min, (M+H)+ = 369.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.78 -1.89 (m, 2 H) 2.08 (dd, J=13.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.43 (dt, J=10.29, 4.89 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 3.36

1

- 3.47 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 4.54 (s, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H).

Primer 59

3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0516]

[0517] Dijastereomerna smeša 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbenzil)pirolidin-2-ona (Primer 59) je pripremljena korišćenjem opšte procedure A.

Podaci za primer 59: LC/MS RT = 1.612 min, (M+H)+ = 383.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 6 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 2 H), 4.33 -4.26 (m, 1 H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 3 H), 2.77 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.36 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.77 - 1.56 (m, 1 H).

Primer 60

3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0518]

[0519] Dijastereomerna smeša 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-ona je pripremljena korišćenjem opšte procedure A. Podaci za primer 60: LC/MS RT = 1.628 min, (M+H)+ = 383.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.42 (m, 1 H), 4.41 - 4.26 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1 H), 3.21 -3.08 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.76 - 2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.53 (m, 1 H), 2.35 -2.24 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.55 (m, 2 H).

Primer 61

1

1-(4-(Difluorometoksi)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0520]

[0521] Dijastereomerna smeša 1-(4-(difluorometoksi)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona je pripremljena korišćenjem opšte procedure A. Podaci za primer 61: LC/MS RT = 1.594 min, (M+H)+ = 435.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.41 - 7.01 (m, 7 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.66 - 4.44 (m, 1 H), 4.44 -4.30 (m, 2 H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 3 H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 0 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 4.6 Hz, 0 H), 2.35 - 2.24 (m, 1 H), 2.15 -2.05 (m, 1 H), 1.98 - 1.86 (m, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 2 H).

Primer 62

(S)-1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0522]

Primer 63

(R)-1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0523]

1

[0524] Dijastereomerna smeša 1-(3-hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure A) je razdvojena putem SFC (Metoda 101) da se dobiju jedinjenja iz naslova Primera 62 i 63. Podaci za primer 62: SFC (Metoda 106) RT = 3.78 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.177 min, (M+H)+ = 455.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.83 -1.91 (m, 2 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 2.73 (td, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.76 - 3.91 (m, 3 H) 4.69 (dt, J=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 6.64 - 6.90 (m, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=9.04, 3.01 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H). Podaci za primer 63: SFC (Metoda 106) RT = 5.03 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.189 min, (M+H)+ = 455.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 3 H) 2.45 -2.63 (m, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.78 - 3.92 (m, 3 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 6.76 (d, J=9.04 Hz, 3 H) 7.13 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 (d, J=2.51 Hz, 1 H).

Primer 64

(S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0525]

i

Primer 65

(R)-1-(4-Hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0526]

[0527] Dijastereomerna smeša 1-(4-Hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure A) je razdvojena putem SFC (Metoda 104) da se dobiju jedinjenja iz naslova Primera 64 i 65.

1

Podaci za primer 64: SFC (Metoda 106) RT = 4.24 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.10 min, (M+H)+= 403.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.59 - 4.38 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.67 (dt, J = 4.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1 H), 2.49 - 2.41 (m, 1 H), 2.26 - 2.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.80 (m, 2 H). Podaci za primer 65: SFC (Metoda 106) RT = 7.88 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.10 min, (M+H)+ = 403.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 -7.25 (m, 2 H), 7.14 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.40 (m, 3 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 2.80 - 2.75 (m, 1 H), 2.74 - 2.52 (m, 2 H), 2.44 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 - 2.05 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m, 2 H).

Primer 66

(S)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0528]

i

Primer 67 (R)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0529]

[0530] Dijastereomerna smeša 1-(4-hloro-3-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure A) je razdvojena pomoću SFC (Metoda 105) da se dobiju jedinjenja iz naslova Primera 66 i 67. Podaci za primer 66: SFC (Metoda 105) RT = 6.59 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.122 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.04 -2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2

1

H) 3.60 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 2 H) 4.57 - 4.60 (m, 2 H) 6.74 -6.80 (m, 2 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H). Podaci za primer 67: SFC (Metoda 105) RT = 3.51 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.124 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 2.10 (dd, J=13.05, 8.53 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.79, 4.52 Hz, 1 H) 3.04 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.75 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H).

Primer 68

3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(1-feniletil)pirolidin-2-on.

[0531]

[0532] Jedinjenje iz naslova iz Primera 68 je pripremljeno korišćenjem opšte procedure A.

Samo jedan dijastereomer je izolovan nakon prečišćavanja. Podaci za primer 68: LC/MS RT = 1.60 min, (M+H)+ = 383.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 5.29 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.46 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 2 H), 2.84 - 2.62 (m, 3 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.3, 12.3 Hz, 1 H), 1.76 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1 H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 2 H).

Primer 69

1-(3,4-Difluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0533]

[0534] Jedinjenje iz naslova iz primera 69 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure A. Podaci za primer 69: LC/MS RT = 1.568 min, (M+H)+ = 405.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.32 - 7.25 (m,

14

1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 6.73 - 6.68 (m, 2 H), 4.66 - 4.41 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.54 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.76 -2.65 (m, 2 H), 2.57 - 2.54 (m, 1 H), 2.35 - 2.23 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.54 (m, 2 H).

Primer 70

1-(3,4-Dihlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0535]

[0536] Jedinjenje iz naslova iz primera 70 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure A. Podaci za primer 70:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1H), 7.63 (dd, J=0.8, 8.4, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (dd, J=1.2, 8, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (dd, J=2, 6.4, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).

Primer 71

(S)-3-((3S,4S)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)pirolidin-2-on.

[0537]

i

Primer 72

(R)-3-((3S,4S)-3-F/uoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0538]

[0539] Dijastereomerna smeša 3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure A) je razdvojena putem SFC (Metoda 105) da se dobiju jedinjenja iz naslova iz Primera 71 i 72. Podaci za primer 71: SFC (Metoda 105) RT = 2.31 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.233 min, (M+H)+ = 437.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.88 Hz, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 2.99 - 3.07 (m, 1 H) 2.68 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H). Podaci za primer 72: SFC (Metoda 105) RT = 3.31 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.208 min, (M+H)+ = 437.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.68 (d, J=8.09 Hz, 3 H) 7.48 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.09 - 7.14 (m, 4 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 4.51 - 4.71 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 0 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.51 -2.62 (m, 1 H) 2.44 (td, J=9.99, 4.80 Hz, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 1.76 -1.87 (m, 2 H).

Primer 73

1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0540]

[0541] Jedinjenje iz naslova iz primera 73 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure A. Podaci za primer 73: LC/MS RT = 1.674 min, (M+H)+ = 421.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.73 - 6.67 (m, 2 H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 3.64 - 3.53 (m, 1 H), 3.44 - 3.35 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.36 -2.22 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.00 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H).

Opšta procedura B: Korišćena za pripremanje primera 74-89.

[0543] U posudu za mikrotalasnu koja sadrži 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (23 mg, 0.12 mmol, E-2b iz primera 50, korak G) i odgovarajući laktam bromid (0.21 mmol, jedinjenje LB) je dodat DMF (1 mL) i trietilamin (0.08 mL, 0.59 mmol). Posuda je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 110°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 1 h. LC/MS podaci su sakupljeni korišćenjem Metode 100. Uzorci su direktno prečišćeni preparativnom HPLC pod uslovima B. Proizvodi su smeša dijastereoizomera. U nekim slučajevima, dijastereo-izomeri su dalje razdvojeni na individualne homohiralne komponente pod uslovima koji su prikazani u specifičnim primerima.

Primer 74

(S)-1-Benzil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0544]

i

Primer 75

(R)-1-Benzil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0545]

[0546] Dijastereomerna smeša 1-benzil-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure B) je razdvojena putem SFC (Metoda 105) da se dobiju jedinjenja iz naslova Primera 74 i 75. Podaci za primer 74: SFC (Metoda 105) RT = 3.59 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.099 min, (M+H)+ = 369.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.08 - 7.13 (m, 2 H) 6.71 - 6.79

14

(m, 2 H) 4.40 - 4.71 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 (td, J=10.01, 4.83 Hz, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H). Podaci za primer 75: SFC (Metoda 105) RT = 6.2 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.091 min, (M+H)+ = 369.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 2 H) 4.38 - 4.72 (m, 3 H) 3.74 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 2 H) 2.66 (td, J=9.91, 4.77 Hz, 1 H)2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H).

Primer 76

3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0547]

[0548] Jedinjenje iz naslova iz primera 76 pripremljeno je kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 76: LC/MS RT = 1.588 min, (M+H)+ = 383.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.78 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.23 - 2.35 (m, 5 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 3 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.60 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.27 - 4.34 (m, 1 H) 4.43 - 4.65 (m, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 2 H) 7.06 -7.22 (m, 6 H) 9.20 (s, 1 H).

Primer 77

3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0549]

[0550] Jedinjenje iz naslova iz primera 77 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 77: LC/MS RT = 1.600 min, (M+H)+ = 383.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.29 (s, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.57 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.25 4.41 (m, 2 H) 4.44 - 4.69 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 2 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H).

Primer 78

1-(4-(Difluorometoksi)benzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0551]

[0552] Jedinjenje iz naslova iz primera 78 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 78: LC/MS RT = 1.565 min, (M+H)+ = 435.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.04 -2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 4.37 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.46 - 4.66 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H).

Primer 79

1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0553]

[0554] Jedinjenje iz naslova iz primera 79 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 79: LC/MS RT = 1.762 min, (M+H)+ = 455.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 -2.27 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 3.17 (s, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 4.41 - 4.69 (m, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.64 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 9.13 - 9.30 (m, 1 H).

Primer 80

14

(S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0555]

i

Primer 81

(R)-1-(4-Hlorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0556]

[0557] Dijastereomerna smeša 1-(4-hlorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure B) je razdvojena putem SFC (Metoda 105) da se dobiju jedinjenja iz naslova iz Primera 80 i 81. Podaci za primer 80: SFC (Metoda 105) RT = 4.58 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.216 min, (M+H)+ = 403.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.06 -2.27 (m, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 1 H) 2.77 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 4 H) 6.74 - 6.78 (m, 2 H) 7.11 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H). Podaci za primer 81: SFC (Metoda 105) RT = 9.5 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.233 min, (M+H)+ = 403.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.84 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.45 (dd, J=14.81, 11.29 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=10.04, 4.52 Hz, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 4.49 (d, J=19.58 Hz, 3 H) 4.66 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.40 (m, 2 H).

Primer 82

(S)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0558]

14

Primer 83

(R)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0559]

[0560] Dijastereomerna smeša 1-(4-hloro-3-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure B) je razdvojena putem SFC (Metoda 106) da se dobiju jedinjenja iz naslova iz Primera 82 i 83. Podaci za primer 82: SFC (Metoda 106) RT = 3.9 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.081 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 4.42 - 4.71 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 2.74 - 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H). Podaci za primer 83: SFC (Metoda 106) RT = 7.05 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.210 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 -7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.43 - 4.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.52 -2.61 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H).

Primer 84

3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-2-on.

[0561]

14

[0562] Jedinjenje iz naslova iz primera 84 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 84: LC/MS RT = 1.574 min, (M+H)+ = 383.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.81 (dt, J=9.66, 7.72 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.42 - 4.62 (m, 1 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H).

Primer 85

1-(3,4-Difluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0563]

[0564] Jedinjenje iz naslova iz primera 85 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 85: LC/MS RT = 1.540 min, (M+H)+ = 405.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.78 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.08 (s, 1 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.37 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H).

Primer 86

1-(3,4-Dihlorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0565]

14

[0566] Jedinjenje iz naslova iz primera 86 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 86: LC/MS RT = 1.768 min, (M+H)+ = 437.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.05 -2.15 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 3 H) 3.37 (s, 1 H) 3.59 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.43 (s, 1 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.50 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H).

Primer 87

(S)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0567]

i

Primer 88

(R)-3-((3R,4R)-3-Fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0568]

[0569] Dijastereomerna smeša 3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-ona (pripremljena korišćenjem opšte procedure B) je razdvojena putem SFC (Metoda 106) da se dobiju jedinjenja iz naslova iz Primera 87 i 88. Podaci za primer 87: SFC (Metoda 106) RT = 2.09 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.14 min, (M+H)+ = 437.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 - 7.09 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.71 - 4.51 (m, 3 H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.48 - 3.41 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 1 H), 2.73 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.45 (dt, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H), 2.28 - 2.07 (m, 2 H), 1.88 - 1.77 (m,

14

2 H). Podaci za primer 88: SFC (Metoda 106) RT = 3.19 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.13 min, (M+H)+ = 437.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.80 - 6.72 (m, 2 H), 4.69 - 4.49 (m, 3 H), 3.81 - 3.72 (m, 1 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 3.19 - 3.11 (m, 1 H), 3.09 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 - 2.53 (m, 1 H), 2.51 - 2.42 (m, 1 H), 2.28 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.79 (m, 2 H).

Primer 89

1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0570]

[0571] Jedinjenje iz naslova iz primera 89 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure B. Podaci za primer 89: LC/MS RT = 1.645 min, (M+H)+ = 421.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 -3.64 (m, 1 H) 4.38 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.44 - 4.68 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 9.20 (s, 1 H).

Opšta procedura C: korišćena za pripremanje Primera 90-117.

[0572]

[0573] U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol HCl (30 mg, 0.14 mmol, E-1a iz primera 56, Korak D) i odgovarajući laktam bromid (0.28 mmol, jedinjenje LB) je dodat DMF (1 mL) i trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol). Bočica je zatvorena i reakciona smeša je zagrejana na 120°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 1 h. LC/MS podaci su sakupljeni korišćenjem Metode 100. Uzorci su direktno prečišćeni preparativnom HPLC pod uslovom B. Proizvodi su smeša dijastereoizomera. U nekim

1

slučajevima, dijastereo-izomeri su dalje razdvojeni na individualne homohiralne komponente pod uslovima koji su prikazani u specifičnim primerima. Postavka laktamske stereohemije je pratila biološku aktivnost ali nije bila strogo hemijski određena, stoga su individualna jedinjenja identifikovana retencionim vremenom u SFC. Apsolutna konfiguracija korišćenog homohiralnog 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola nije određena.

Primer 90

1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0574]

[0575] Jedinjenje iz naslova iz primera 90 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 90: LC/MS RT = 1.769 min, (M+H)+ = 473.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.07 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.80 (d, J= 10.0 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.06 - 2.85 (m, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 1 H), 2.13 - 1.93 (m, 4 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H).

Primer 91 (Pik -1)

1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0576]

i

Primer 91 (Pik -2)

1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0577]

1 1

[0578] 1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 91 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 105. Relativne i apsolutne konfiguracije nisu određene i proizvoljno su nazvane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 91, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 5.29 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.103 min, (M+H)+ = 387.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.59 (m, 3 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 -3.30 (m, 2 H) 3.06 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.28 (m, 3 H) 1.82 (ddt, J=13.18, 4.76, 2.38, 2.38 Hz, 1 H). Podaci za primer 91, P-2: SFC (Metoda 105) RT = 5.18 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.117 min, (M+H)+ = 387.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.15 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 6.73 -6.77 (m, 2 H) 4.41 - 4.57 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.82 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 4 H) 2.86 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 (t, J=11.39 Hz, 1 H) 1.99 - 2.30 (m, 3 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H).

Primer 92

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-Metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0579]

[0580] Jedinjenje iz naslova iz primera 92 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 92: LC/MS RT = 1.609 min, (M+H)+ = 401.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 6 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.42 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.19 - 3.04 (m, 4 H), 3.02 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 1 H).

Primer 93

1 2

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-Metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0581]

[0582] Jedinjenje iz naslova iz primera 93 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 93: LC/MS RT = 1.622 min, (M+H)+ = 401.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 7.06 - 6.99 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.39 - 3.34 (m, 1 H), 3.23 - 2.77 (m, 6 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 - 2.32 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 - 2.08 (m, 1 H), 2.04 - 1.85 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).

Primer 94

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(difluorometoksi)benzil)-pirolidin-2-on.

[0583]

[0584] Jedinjenje iz naslova iz primera 94 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 94: LC/MS RT = 1.595 min, (M+H)+ = 453.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.02 (m, 8 H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 1 H), 3.24 - 3.04 (m, 3 H), 3.02 - 2.76 (m, 2 H), 2.69 - 2.54 (m, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 1 H), 2.20 -2.07 (m, 1 H), 2.03 - 1.85 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).

Primer 95 (Pik -1)

(3S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0585]

1

Primer 95 (Pik -2)

(3R)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0586]

[0587] 1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja iz primera 95 P-1 i P-2 putem SFC (Metoda 105). Stereohemijske konfiguracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2. Podaci za primer 95, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 5.29 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.062 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.41 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.40 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 - 2.84 (m, 3 H), 2.73 - 2.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.01 (m, 3 H), 1.83 (ddd, J = 2.0, 1H). Podaci za primer 95, P-2: SFC (Metoda 105) RT = 8.79 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.059 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 - 6.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.39 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.07 (m, 3 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.30 - 2.02 (m, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H).

Primer 96 (Pik -1)

(3S)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0588]

1 4

Primer 96 (Pik -2)

(3R)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0589]

[0590] 1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 96 P-1 i P-2 putem SFC (Metoda 105). Stereohemijske konfiguracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2. Podaci za primer 96, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 5.13 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.214 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.47 - 1.51 (m, 1 H) 1.84 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 -3.02 (m, 3 H) 3.29 - 3.32 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 4 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H). Podaci za primer 96, P-2:

SFC (Metoda 105) RT = 7.15 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.211 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 4 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H).

Primer 97

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobenzil)pirolidin-2-on.

[0591]

1

[0592] Jedinjenje iz naslova iz primera 97 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 97: LC/MS RT = 1.569 min, (M+H)+ = 423.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.65 -3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 1 H), 3.27 - 3.04 (m, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 2.04 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H). Primer 98

1-(3,4-Dihlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0593]

[0594] Jedinjenje iz naslova iz primera 98 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 98: LC/MS RT = 1.843 min, (M+H)+ = 454.9;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.11 - 4.05 (m, 1 H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 - 2.31 (m, 1 H), 2.21 - 2.07 (m, 1 H), 1.90 (s, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).

Primer 99 (Pik -1)

(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0595]

i

Primer 99 (Pik -2)

1

(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0596]

[0597] 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C.

Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 99 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 100. Relativne i apsolutne konfigiracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 99, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 2.8 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.156 min, (M+H)+ = 455.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.80 - 1.86 (m, 1 H) 2.02 -2.32 (m, 3 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.84 - 3.06 (m, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H) 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 2 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H). Podaci za primer 99, P-2: SFC (Metoda 105) RT = 3.36 min. LC/MS (Metoda O): RT = 2.152 min, (M+H)+ = 455.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H) 2.02 - 2.30 (m, 3 H) 2.54 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.74 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.55 -4.60 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 2 H).

Primer 100

1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0598]

[0599] Jedinjenje iz naslova iz primera 100 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure C. Podaci za primer 100: LC/MS RT = 1.726 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.18 -

1

7.12 (m, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 2 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.20 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 2 H), 2.71 - 2.49 (m, 1 H), 2.33 - 2.07 (m, 3 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H).

Opšta procedura D. Korišćena za pripremanje Primera 101-139.

[0600]

[0601] U posudu za mikrotalasnu koja sadrži 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenol (25 mg, 0.12 mmol, E-2a, primer 56, korak B) i odgovarajući laktam bromid (0.29 mmol, LB) je dodat DMF (1 mL) i trietilamin (0.08 mL, 0.6 mmol). Posuda je zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 120°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 1 h. LC/MS podaci su sakupljeni korišćenjem Metode 100. Uzorci su direktno prečišćeni preparativnom HPLC pod uslovima B. Proizvodi su smeša dijastereoizomera. U nekim slučajevima, dijastereoizomeri su dalje razdvojeni na individualne homohiralne komponente pod uslovima prikazanim u specifičnim primerima. Postavka laktamske stereohemije može se zaključiti putem biološke aktivnosti, ali nije tačno određena. Individualna jedinjenja su identifikovana retencionim vremenom tokom SFC. Apsolutna konfiguracija korišćenog homohiralnog 4-(3,3-difluoropiperidin-4-il)fenola nije određena.

Primer 101 (Pik -1)

(3S)-1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0602]

i

Primer 101 (Pik -2)

(3R)-1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)-piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

1

[0604] 1-(3-Hloro-4-(difluorometoksi)fenil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D.

Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 101 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 106. Relativne i apsolutne konfiguracije nisu tačno određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 101, P-1: SFC (Metoda 106) RT = 2.79 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.208 min, (M+H)+ = 473.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 3.09 - 3.29 (m, 4 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 6.65 - 7.04 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H). Podaci za primer 101, P-2: SFC (Metoda 106) RT = 3.36 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.210 min, (M+H)+ = 473.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.85 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 -2.82 (m, 2 H) 2.87 - 3.10 (m, 4 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 3 H) 6.61 - 6.91 (m, 3 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.01 Hz, 1 H).

Primer 102 (Pik -1)

(3S)-1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0605]

i

Primer 102 (Pik -2)

(3R)-1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0606]

1

[0607] 1-Benzil-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 102 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 105. Realtivne i apsolutne konfiguracije nisu tačno određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 102, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 2.62 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.106 min, (M+H)+ = 387.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.41 - 7.26 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.58 - 4.41 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.30 - 3.23 (m, 2 H), 3.19 - 3.08 (m, 3 H), 3.00 - 2.86 (m, 1 H), 2.54 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.30 -2.01 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.1 Hz, 1 H). Podaci za primer 102, P-2: LC/MS RT = 1.633 min; (M+H)+ = 401.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 -3.53 (m, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H).

Primer 103

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(2-Metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0608]

[0609] Jedinjenje iz naslova iz primera 100 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 103: LC/MS RT = 1.633 min; (M+H)+ = 401.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 - 9.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 6.75 - 6.67 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 1 H), 4.35 - 4.25 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 -3.02 (m, 3 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.99 - 1.65 (m, 3 H).

Primer 104

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-metilbenzil)pirolidin-2-on.

1

[0611] Jedinjenje iz naslova iz primera 104 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 104: LC/MS RT = 1.647 min; (M+H)+ = 401.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 6.99 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.42 - 4.24 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 - 3.03 (m, 3 H), 2.92 - 2.56 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.93 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.68 (m, 1 H).

Primer 105

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(difluorometoksi)benzil)-pirolidin-2-on.

[0612]

[0613] Jedinjenje iz naslova iz primera 105 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 105: LC/MS RT = 1.622 min; (M+H)+ = 453.0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.47 - 7.24 (m, 3 H), 7.22 - 7.00 (m, 6 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.44 - 4.31 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 1.94 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H).

Primer 106 (Pik -1)

(3S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0614]

i

1 1

Primer 106 (Pik -2)

(3R)-1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0615]

[0616] 1-(4-Hlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 106 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 106. Relativne i apsolutne konfiguracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 106, P-1: SFC (Metoda 106) RT = 3.14 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.127 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.40 - 4.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.61 - 3.62 (m, 0 H) 3.45 - 3.50 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 3 H) 2.86 -3.05 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.00 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H). Podaci za primer 106, P-2: SFC (Metoda 106) RT = 4.29 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.128 min, (M+H)+ = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.48 (q, J=14.87 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 3.62 (s, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 3.06 (q, J=7.26 Hz, 1 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 1.98 - 2.31 (m, 3 H) 1.79 - 1.89 (m, 1 H).

Primer 107 (Pik -1)

(3S)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0617]

i

Primer 107 (Pik -2)

1 2

(3R)-1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0618]

[0619] 1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 107 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 105. Relativne i apsolutne konfiguracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 107, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 2.85 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.093 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 -6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H). Podaci za primer 107, P-2: SFC (Metoda 105) RT = 3.99 min; LC/MS (Metoda Q): RT = 1.648 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ ppm 1.85 (ddt, J=13.18, 4.64, 2.38, 2.38 Hz, 1 H) 2.03 - 2.31 (m, 3 H) 2.53 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.72 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 4.41 - 4.54 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 4 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H).

Primer 108 (Pik -1)

(3S)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobenzil)-pirolidin-2-on.

[0620]

i

Primer 108 (Pik -2)

1

(3R)-3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobenzil)-pirolidin-2-on.

[0621]

[0622] 3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3,4-difluorobenzil)pirolidin-2-on je pripremljen kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Smeša dijastereomera je razdvojena na individualna homohiralna jedinjenja primera 108 P-1 i P-2 putem SFC korišćenjem Metode 105. Relativne i apsolutne konfiguracije nisu određene i proizvoljno su imenovane P-1 i P-2 na osnovu redosleda eluiranja tokom SFC prečišćavanja. Podaci za primer 108, P-1: SFC (Metoda 105) RT = 2.27 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.149 min, (M+H)+ = 423.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.32 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.08 (m, 3 H), 6.79 - 6.72 (m, 2 H), 4.60 - 4.40 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.30 -3.24 (m, 2 H), 3.20 - 3.05 (m, 3 H), 3.00 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 -2.02 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.4, 4.6, 13.2 Hz, 1 H). Podaci za primer 108, P-2: SFC (Metoda 105) RT = 2.85 min; LC/MS (Metoda O): RT = 2.182 min, (M+H)+ = 423.2;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.34 - 7.07 (m, 5 H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.53 - 4.39 (m, 2 H), 3.69 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.02 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 2.59 (m, 1 H), 2.29 - 2.03 (m, 3 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H).

Primer 109

1-(3,4-Dihlorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0623]

[0624] Jedinjenje iz naslova iz primera 109 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 109: LC/MS RT = 1.833 min, (M+H)+ = 454.9;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 2 H), 7.51

1 4

(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.13 (m, 4 H), 2.94 - 2.83 (m, 1 H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.21 - 2.09 (m, 2 H), 2.01 - 1.70 (m, 3 H).

Primer 110

3-(3,3-Difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)benzil)-pirolidin-2-on.

[0625]

[0626] Jedinjenje iz naslova iz primera 110 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 110: LC/MS RT = 1.789 min, (M+H)+ = 455.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol -d4) δ = 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.73 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.40 (m, 1 H), 3.30 - 3.26 (m, 1 H), 3.21 - 3.09 (m, 2 H), 3.02 - 2.86 (m, 2 H), 2.74 - 2.51 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H).

Primer 111

1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0627]

[0628] Jedinjenje iz naslova iz primera 110 je pripremljeno kao smeša dijastereomera korišćenjem opšte procedure D. Podaci za primer 110: LC/MS RT = 1.744 min, (M+H)+ = 439.0;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 -7.12 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.52 - 4.39 (m, 2 H), 3.70 (q, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.45 -3.37 (m, 1 H), 3.30 - 3.25 (m, 1 H), 3.21 - 3.08 (m, 2 H), 3.01 - 2.85 (m, 2 H), 2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 3 H), 1.85 (tdd, J = 2.3, 4.8, 13.2 Hz, 1 H).

Primer 112 (Pik -1)

1

(R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0629]

i

Primer 112 (Pik -2)

(R)-3-((3R,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0630]

Korak A. (S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-on.

[0631]

[0632] Mešani rastvor komercijalnog (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona (5 g, 50 mmol) u DCM-u (198 ml) je tretiran sa DMAP (0.2 g, 1.63 mmol), imidazolom (6.73 g, 99 mmol), i TBDMS-Cl-om (8.94 g, 59 mmol). Reakciona smeša je mešana na st tokom 16h, i zatim oprana sa zas. NaHCO3rastvorom. Organski sloj je koncentrovan i sirovi proizvod reakcije je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 50% etil acetata u petrol etru. Željeni proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (8.1 g, 76%). LC/MS (M+H)+ = 216.2;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 6.40 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.36 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H).

Korak B. (S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0633]

1

[0634] (S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-on (5 g, 23.22 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF-u (46.4 ml) i reakciona smeša je ohlađena do 0 °C pod atmosferom azota. Natrijum hidrid (1.393 g, 34.8 mmol) je zatim dodat u jednom delu i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša tokom 5 min pre dodavanja u kapima 1-(bromometil)-4-metilbenzena (5.37 g, 29 mmol) u anhidrovanom THF-u (46 ml). Reakciji je dozvoljeno da se meša na 0 °C tokom 5 min, zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno i smeši je dozvoljeno da se zagreje na st preko noći. Reakcija je pažljivo kvenčovana sa vodom (100 mL) i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (3x100mL). Kombinovani organski slojevi su zatim oprani sa slanim rastvorom (200mL) i osušeni (MgSO4). Evaporacija rastvarača u vakuumu dala je sirovi proizvod (9.6 g, ulje) koji je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (330 g silika gela) eluiranjem sa gradijentom 0% do 20% etil acetata u heksanima da se dobije 6.53 g (88%) željenog proizvoda. LC/MS (Uslovi B) RT = 4.320 min, (M+H)+ = 320.3;<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.15 (s, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 (dt, J=9.7, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (dtd, J=12.6, 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (d, J=10.3 Hz, 6H).

Korak C. (S)-3-Hidroksi-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0635]

[0636] HCl (4 M u 1,4-dioksanu, 25.5 ml, 102 mmol) je dodata u jednom delu rastvoru (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (6.53 g, 20.4 mmol) u anhidrovanom DCM-u (20.44 ml) na st. Primećena je blago egzotermna reakcija. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša na st tokom 2 h i zatim je evaporisana u vakuumu. Ostatak je stavljen u DCM (100mL) i opran sa zas. rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL) i slanim rastvorom (50 mL), i zatim je rastvor osušen preko MgSO4i koncentrovan do ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120 g silike) eluiranjem sa gradijentom 40% do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 3.73 g (89%) željenog proizvoda. LC/MS (Uslovi B) RT = 2.338 min, (M+H)+ = 206.2;<1>H NMR (400 MHz, hloroform - d) δ 7.26 -7.02 (m, 4H), 4.43 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 2H), 2.41 (dddd, J=12.8, 8.4, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (dq, J=12.8, 8.8 Hz, 1H).

1

Korak D. (S)-1-(4-metilbenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat.

[0637]

[0638] Trietilamin (0.51 ml, 3.6 mmol) je dodat ohlađenom rastvoru (S)-3-hidroksi-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona (0.5 g, 2.4 mmol) u anhidrovanom DCM-u (12.2 ml) na 0 °C pod atmosferom azota. Metansulfonil hlorid (0.2 ml, 2.6 mmol) je zatim dodat u kapima i reakciji je dozvoljeno da se meša na 0 °C tokom 15 min pre kvenčovanja sa zas. rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL). Smeši je dozvoljeno da se zagreje do st i vodeni sloj je razdvojen i ekstrahovan sa DCM-om (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i evaporisani u vakuumu da se dobije bela čvrsta supstanca (0.73g) koja je zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu (40 g silike) eluiranjem sa gradijentom 0% do 50% etil acetata u heksanima da se dobije 0.63 g (91%) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca.

Korak E. cis-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat [0639]

[0640] Mutnom rastvoru terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (primer 50, korak C, 2.8 g, 7.7 mmol) u acetonitrilu (30 mL) i vodi (8 mL) je dodat 1.2 ekv. Selektfluora na st. Nakon mešanja na st tokom 1 h, drugih 0.5 ekv. Selektfluora je dodato, i smeša je mešana na 50 °C tokom 30 min. Zasićeni NaHCO3rastvor (100 mL) je dodat i smeša je ekstrahovana sa 3x150 mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 20 mL CH2Cl2. Dodat je trietilamin (3.20 mL, 23 mmol) što je praćeno sa di-tercbutildikarbonatom (4.45 mL, 19.15 mmol). Smeša je mešana na st tokom 2 h, i zatim je smeša koncentrovana. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (80 g silike) eluiranjem sa gradijentom 0 do 100% etil acetata u heksanima. Prvo eluirajuća mrlja je izolovana da se dobije cis-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (2.0 g, 5 mmol, 65 % prinos). LC/MS (Uslovi CZ-1, M-t-butil+AcCN+H)<+>= 387.2. (M-t-butil+AcCN)+ = 369.25. RT

1

1.392 min;<1>H NMR (500 MHz, hloroform -d) δ 7.55 - 7.31 (m, 7H), 7.09 - 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.55 - 1.45 (m, 9H).

Korak F. terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.

[0641]

[0642] Rastvoru cis-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (2.0 g, 5 mmol) u CH2Cl2-u (25 mL) je dodato 6 mL TFA-a u kapima na st. Smeša je mešana na st tokom 2 h. Drugih 8 mL TFA je dodato. Nakon mešanja tokom 1 h, dodato je još 3 mL TFA. Smeša je koncentrovana do suva u vakuumu na st, zatim je 10 mL CH2Cl2i Et3N (4.2 mL, 30 mmol) dodato što je praćeno bis-(terc)butilkarbonatom (3.5 mL, 15 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i direktno prečišćena putem hromatografije na silika gelu (40 g silika) eluiranjem sa gradijentom od 0-20% etil acetata u heksanima da se dobije racemski terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-5-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1.35 g, 3.5 mmol, 70.7 % prinos), LC/MS (Uslovi CZ-1, M-Boc+AcCN+H)<+>= 325.25. (M-t-butil+AcCN+H)<+>= 369.25. RT 1.504 min;<1>H NMR (500 MHz, hloroform -d) δ 7.48 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 3.81 (br. s., 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

Korak G. cis-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat [0643]

[0644] U 10% Pd/C (220 mg) pod azotom je dodat rastvor terc-butil 4-(4-(benziloksi)-fenil)-5-fluoro-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1.35 g, 3.5 mmol) u etil acetatu (20 mL). Smeša je mešana na st pod atmosferom vodonika pri pritisku balona tokom 45 min. Pd/C je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (40 g silika gela) eluiranjem sa gradijentom od 0-100% etil acetata u heksanima da

1

se dobije proizvod cis-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (1.05 g, 2.7 mmol, 77 % prinos). LC/MS (Uslovi CZ-1) (M-t-butil, AcCN+H)<+>= 371.25. RT = 1.504 min;<1>H NMR (500 MHz, hloroform -d) δ 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (ddd, J=8.9, 2.7, 2.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 2H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (ddd, J=36.0, 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.21 (qd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Struktura ovog jedinjenja je verifikovana analizom X-zraka na monokristalu.

Korak H. cis-4-(4-(Benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin.

[0645]

[0646] Rastvoru cis-terc-butil 4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (400 mg, 1.04 mmol) u CH2Cl2-u (4 mL) u kapima je dodat TFA (1 mL, 13 mmol) na st. Smeša je mešana na st tokom 2 h i zatim koncentrovana. Ostatku je dodato 50 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa 3x60 mL CH2Cl2. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan do suva da se dobije 270 mg cis-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidina (0.95 mmol, 91 %). (M+H)<+>= 286.25.<1>H NMR (500 MHz, hloroform -d) δ 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (d, J=49.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J=12.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J=13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (qd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (d, J=14.3 Hz, 1H).

Korak I. cis-4-(3-Fluoropiperidin-4-il)fenol.

[0647]

[0648] U 10% Pd/C (40 mg) pod azotom je dodat rastvor cis-4-(4-(benziloksi)fenil)-3-fluoropiperidina (140 mg, 0.49 mmol) u IPA (4 mL). Smeša je mešana pod atmosferom vodonika korišćenjem pritiska balona na st tokom 2 h. Pd/C je uklonjen filracijom kroz filter od staklenih vlakana. Filtrat je koncentrovan da se dobije cis-4-(3-fluoropiperidin-4-il)fenol (90 mg, 0.46 mmol, 94 % prinos). LC/MS (Metoda J, M+H)<+>= 196.25, RT = 0.706 min;<1>H

1

NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=48.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (dt, J=13.1, 2.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.66 (m, 3H), 2.12 (qd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 1H).

Korak J. (R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on i (R)-3-((3R,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on

[0649]

[0650] Rastvoru cis-4-(3-fluoropiperidin-4-il)fenola (60 mg, 0.31 mmol) u 1.0 mL CH3CN i DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) na 80 °C je dodat rastvor (S)-1-(4-metilbenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonata (87 mg, 0.3 mmol) u 0.5 mL CH3CN tokom 1.5 h. Smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 16 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi do st i da bude koncentrovana. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (4 g silike) eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije smeša dva dijastereomera, koji su dalje razdvojeni putem hiralne HPLC pod sledećim uslovima: Chiralcel OD kolona (21 X 250 mm, 10 µ) eluiranjem sa izokratskom smešom 30% B gde rastvarač A = 0.1% dietilamin u n-heptanu i rastvarač B = 100% etanol. Apsolutna stereohemija 2 proizvoda nije bila definisana i prikazana je i imenovana radi pregleda. Izomer koji se prvi eluira (Primer 112, P-1) je (R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (33.8 mg, 0.086 mmol, 28 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.21 - 7.07 (m, 6H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 4.70 (d, J=48.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=58.0, 14.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.03 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.01 (dq, J=13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=13.1, 2.6 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. HPLC RT pod uslovima razdvajanja = 8.87 min. Izomer koji se eluira drugi (Primer 112, P-2) je (R)-3-((3R,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on (35.2 mg, 0.084 mmol, 27.3 % prinos),<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.19 - 7.08 (m, 6H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J=47.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=53.7, 14.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 -

1 1

2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), (M+H)+ = 383.25. HPLC RT pod uslovima razdvajanja = 11.97 min.

Primer 113

1-(4-fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperazin-1-il)pirolidin-2-on.

[0651]

[0652] Smeša Intermedijera 1 (150 mg), 4-(piperazin-1-il)fenola (262 mg), i trietilamina (0.820 mL) u acetonitrilu (10 mL) je zagrevana u zatvorenoj bočici na 145 °C tokom 1 h. Sirovom proizvodu iz reakcije je dozvoljeno da se ohladi do st i da se razblaži dihlorometanom (2 mL). Sirova smeša je prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (50-100% etil acetat/heksani, zatim 10% metanol/etil acetat) da se dobije 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperazin-1-il)pirolidin-2-on (300 mg, 54 % prinos) kao svetlo braon prah. LC/MS (M+H)<+>= 351.3;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 -6.59 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.54 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 2H).

Primer 114 (Pik -1)

(R)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0653]

i

Primer 114 (Pik -2)

1 2

(S)-1-(4-(difluoroMetil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0654]

Korak A. (S)-3-(terc-Butildimetilsililoksi)pirolidin-2-on.

[0655]

[0656] 4-Dimetilaminopiridin (0.199 g, 1.63 mmol), imidazol (6.73 g, 99 mmol) i TBDMS-Cl (20.6 ml, 59.3 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-3-hidroksipirolidin-2-ona (5.0 g, 49.5 mmol) u DCM-u (198 ml) na ST. Reakciona smeša je mešana tokom 24 h i zatim je razblažena sa vodom. Smeša je ekstrahovana sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (50-80% EtOAc/heksani) da se dobije (S)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-on (10.4 g, 97 % prinos) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 6.15 (br. s., 1H), 4.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (dddd, J=9.7, 8.5, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dt, J=9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (dtd, J=12.7, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.20 - 0.14 (m, 6H).

Korak B. (S)-3-(terc-Butildimetilsililoksi)-1-(4-(difluorometil)benzil)pirolidin-2-on.

[0657]

1

[0658] 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju (232 mg, 5.31 mmol) je dodato mešanom rastvoru (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-ona (762 mg, 3.54 mmol) u THF-u (7 mL) na 0 °C. Nakon 15 min, rastvor 1-(bromometil)-4-(difluorometil)benzena (980 mg, 4.43 mmol) u THF-u (7 mL) je dodat reakcionoj smeši. Dobijena smeša je mešana na ST tokom 6 h. Reakcija je kvenčovana sa granulama leda. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova reakciona smeša je prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-30% EtOAc/heksani) da se dobije (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-(difluorometil)benzil)pirolidin-2-on (440 mg, 35 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: LCMS (M+H)+ 356.3;<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.65 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J=9.7, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 0.96 (br. s., 9H), 0.22 - 0.20 (m, 3H), 0.20 - 0.18 (m, 3H).

Korak C. (S)-1-(4-(Difluorometil)benzil)-3-hidroksipirolidin-2-on.

[0659]

[0660] Rastvor 4 M HCl u dioksanu (0.62 mL, 2.5 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-(difluorometil)benzil)pirolidin-2-ona (440 mg, 1.24 mmol) u dihlorometanu (1.24 mL) na ST. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije (S)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-hidroksipirolidin-2-on (368 mg, kvantitativni prinos): LC-MS (M+H)+ 242.1.

Korak D. (S)-1-(4-(Difluorometil)benzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat.

[0661]

1 4

[0662] Trietilamin (0.319 mL, 2.29 mmol) i metansulfonil hlorid (0.131 mL, 1.68 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-hidroksipirolidin-2-ona (368 mg, 1.53 mmol) u dihlorometanu (7.63 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dobijena smeša je razblažena sa vodom i vodena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-100% EtOAc). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da se dobije 1-(4-(difluorometil)benzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat (322 mg, 66 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: LC-MS (M+H)+ 320.1;<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.67 (br. t, J=1.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 4.60 -4.49 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (dt, J=9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=13.9, 8.9, 7.1 Hz, 1H).

Korak E. (R)-1-(4-(Difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (Pik 1) i (S)-1-(4-(Difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (Pik 2)

[0663]

[0664] Rastvor (S)-1-(4-(difluorometil)benzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonata (500 mg, 1.57 mmol) u 5.0 mL acetonitrila je dodat u kapima tokom 1.5 h mešanoj smeši 4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol, hidrohlorida (363 mg, 1.57 mmol, iz primera 46, Korak M) i N,N-diizopropiletilamina (1.09 mL, 6.26 mmol) u 5.0 mL acetonitrila koja je održavana na 85 °C. Nakon završenog dodavanja, reakciona smeša je mešana na 85 °C tokom 16 h. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-100% EtOAc/heksani) da se dobije dijastereomerna smeša 1-(4-(difluoroMetil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona (235 mg, 35 % prinos) zbog parcijalne epimerizacije. Uzorak dijastereomerne smeše (780 mg) je razdvojen preparativnom hiralnom SFC (Kolona = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5

1

µm); izokratski rastvarač = 20% metanol (sa 15 mM amonijaka) / 80% CO2; temp = 35 ° C; brzina protoka = 60 mL/min; zapremina ubrizgavanja = 1.0 mL (∼20 mg/mL u MeOH-u) složeni @ 13 min intervali; λ = 210 nM; Pik 1 = 19.6 min, Pik 2 = 24.5 min) da se dobije 389 mg Primera 114, P-1 i 242 mg Primera 114, P-2. Podaci za primer 114, P-1: LC-MS m/z 419.3 (M+H<+>);<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 -4.43 (m, 3H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H)). Relativna i apsolutna konfiguracija Primera 114, P-1 je potvrđena pomoću analize X-zraka na monokristalu. Podaci za primer 114, P-2: LC-MS m/z 419.3 (M+H<+>);<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (dq, J=13.0, 8.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H).

Primer 115

(R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on.

[0665]

Korak A. terc-Butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat.

[0666]

[0667] Rastvor 1-(benziloksi)-4-bromo-2-fluorobenzena (5.0 g, 17.8 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (6.60 g, 21.3 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je degasiran tokom 5 min. Ovome je dodata voda (50 mL),

1

Na2CO3(5.66 g, 53.4 mmol) i Pd(Ph3P)4(1.23 g, 1.07 mmol) i reakcija je dalje degasirana tokom 10 min. Zatim je zagrejana do 80°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do st, ulivena u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su, osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani kroz celite, i koncentrovani u vakuumu da se dobije braon ulje. Ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-30% EtOAc/heksani) da se dobije 1-butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (5.63 g, 83 % prinos): LC-MS [M+H]<+>- tBu ACN = 369.2;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.51 -7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.12 (br. s., 1H), 5.19 (s, 2H), 3.97 (br. s., 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

Korak B. (±)-rel-(3R,4R)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0668]

[0669] Natrijum borohidridu (2.282 g, 60.3 mmol) u THF-u (81 ml) na 0 °C je dodat boron trifluorid dietil eterat (9.86 ml, 78 mmol) u kapima putem levka za dodavanje. Ledeno kupatilo je uklonjeno i rastvoru je dozvoljeno da se zagreje do st i da se meša tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do 0 °C, zatim je terc-butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (7.46 g, 19.5 mmol) u THF-u (8.11 ml) dodat u kapima putem levka za dodavanje. Nakon završenog dodavanja, reakciji je dozvoljeno da se zagreje do st i mešana je tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do 0 °C i kvenčovana sa vodom (16.2 ml) sve dok se penušanje ne smiri. Ovoj smeši je sekvencijalno dodat vodeni 10% natrijum hidroksid (14.2 ml, 38.9 mmol), vodeni 30% vodonik peroksid (13.91 ml, 136 mmol) i EtOH (16.2 ml). Vodena smeša je mešana na st tokom 16 h. Smeša je razblažena sa ledenom vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu da se dobije (±)-rel-(3R,4R)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (7.32 g, 94 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: LC-MS [M+H]<+>= 328.2;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.40 (tt, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (dd, J=13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

1

Korak C. (3R,4R)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat i (3S,4S)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0670]

[0671] (±)-rel-(3R,4R)-terc-Butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (17.1 g, iz koraka B) je podvrgnut hiralnom SFC razdvajanju (Kolona = Chiralpak AD-H; izokratski rastvarač = 30% metanol / 70% CO2; temp = 40 ° C; brzina protoka = 3 mL/min; λ = 220 nM; Pik 1 (E-1) = 3.8 min, Pik 2 (E-2)= 7.7 min) da se dobiju enantiomeri E-1 (7.2 g, 42 % prinos) i E-2 (7.5 g, 44 % prinos). Podaci za E-1: LC-MS [M+H]<+>- t-Bu = 346.1;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.26 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.39 (td, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). Podaci za E-2: LC-MS [M+H]<+>- t-Bu = 346.1;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.46 -2.33 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 9H).

Korak D. (3S,4S)-terc-Butil 4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat.

[0672]

[0673] (3S,4S)-terc-butil 4-(4-(benziloksi)-3-fluorofenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (4.0 g, 9.96 mmol, E-2 iz koraka C) u degasiranom MeOH-u (100 mL) je dodat 10% Pd/C (0.191 g, 1.79 mmol) i reakcija je ponovo evakuisana i isprana sa gasom vodonika. Zatim je stavljen pod 1 atm vodonika tokom 4 h. Reakcioni rastvor je prečišćen azotom i filtriran kroz celite. Filtrat je koncentrovan da se dobije (3S,4S)-terc-butil 4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (2.99 g, 96 % prinos) kao sivo ulje. LC-MS [M+H]<+>- tBu =

1

256.05;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 2H), 3.94 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 1.65 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 10H).

Korak E. (3S,4S)-terc-Butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0674]

[0675] (3S,4S)-terc-butil 4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (2.99 g, 9.60 mmol) u DCM-u (75 mL) na 0 °C je dodat DAST (6.34 mL, 48.0 mmol) u kapima. Reakciji je zatim dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i da se meša tokom 2 h. Reakcija je polako kvenčovana sa ledenom vodom. Reakcija je zatim ekstrahovana sa dihlorometanom, oprana sa dodatnom vodom, osušena sa magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da se dobije (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat (3.88 g, kvantitativni prinos) kao žuto viskozno ulje: LC-MS [M-H]<+>312.2;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (td, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 -1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 2H).

Korak E. (3S,4S)-terc-Butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilat.

[0676]

[0677] (3S,4S)-terc-butil 3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-karboksilatu (3.01 g, 9.61 mmol) u dioksanu (10 mL) je dodata HCl (4 M u dioksanu) (24 mL, 96 mmol) i reakciji je dozvoljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Reakcija je koncentrovana do ulja. Ulje je stavljeno u zasićeni vodeni natrijum bikarbonat i ekstrahovano sa EtOAc/5% MeOH. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da se dobije 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenol (2.15 g, kvantitativni prinos): LC-MS [M+H]<+>= 214.1;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 4.49 (td, J=9.9, 4.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.85 (d,

1

J=11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H).

Korak F. (R)-3-((3S, 4S)-3-Fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil) pirolidin-2-on.

[0678]

[0679] Rastvor (S)-1-(4-Metilbenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonata (0.106 g, 0.375 mmol, iz primera 112, Korak D) u acetonitrilu (1 mL) je dodat smeši 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenola (0.04 g, 0.188 mmol, iz koraka E) i DIPEA (0.098 mL, 0.563 mmol) u acetonitrilu (2 mL) zagrejano na 80 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 16 h. Smeši je dozvoljeno da se ohladi do st i zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen korišćenjem preparativne LC/MS (Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5 µm; Guard Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 µm; Mobilna Faza A: 5:95 acetonitril:voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna Faza B: 95:5 acetonitril:voda sa 10mM NH4OAc; Gradijent: 15-60 % B tokom 25 min, što je praćeno zadržavanjem od 10 min na 60% B i zadržavanjem od 5 min na 100% B; Protok: 15mL/min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane koncentrovane u vakuumu korišćenjem Genevac centrifugalnog isparivača do jedinjenja iz naslova iz primera 115 (31 mg, 0.077 mmol, 41 % prinos) kao bledo žute čvrste supstance. LC-MS (M+H)<+>401;<1>H NMR : (400MHz ,DMSO-d6) d = 7.19 -7.06 (m, 5 H), 6.95 - 6.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.48 (m, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2 H), 3.55 (s, 1 H), 3.48 - 3.29 (m, 3 H), 2.76 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.79 - 1.54 (m, 2 H) .

Primer 116

(R)-1-(4-hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0680]

1

Korak A. (S)-3-(terc-Butildimetilsililoksi)-1-(4-hlorobenzil)pirolidin-2-on.

[0681]

[0682] 60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (0.608 g, 13.9 mmol) je dodata mešanom rastvoru (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-2-ona (2.0 g, 9.29 mmol, iz primera 114, Korak A) u THF-u (7 mL) na 0 °C. Nakon 15 min, rastvor 1-(bromometil)-4-hlorobenzena (1.72 g, 8.37 mmol) u THF-u (7 mL) je dodat reakcionoj smeši. Dobijena smeša je mešana na ST tokom 6 h. Reakcija je kvenčovana sa granulama leda. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirova reakciona smeša je prečišćena korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-15% EtOAc/heksani) da se dobije (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-hlorobenzil)pirolidin-2-on (1.34 g, 42 % prinos): LCMS (M+H)<+>340.2;<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.36 - 7.29 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, J=8.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (dt, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.18 (s, 3H).

Korak B. (S)-1-(4-Hlorobenzil)-3-hidroksipirolidin-2-on.

[0683]

[0684] Rastvor 4 M HCl u dioksanu (4.93 ml, 19.7 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(4-hlorobenzil)pirolidin-2-ona (1.34 g, 3.94 mmol) u dihlorometanu (4 mL) na ST. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije (S)-1-(4-hlorobenzil)-3-hidroksipirolidin-2-on (910

1 1

mg, 4.03 mmol, kvantitativni prinos): LC-MS (M+H)<+>226.1;<1>H NMR (500MHz, metanold4) δ 7.37 - 7.33 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, J=8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.84 (dq, J=12.8, 8.5 Hz, 1H).

Korak C. (S)-1-(4-Hlorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat.

[0685]

[0686] Trietilamin (0.825 mL, 5.92 mmol) i metansulfonil hlorid (0.338 mL, 4.34 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-1-(4-hlorobenzil)-3-hidroksipirolidin-2-ona (890 mg, 3.94 mmol) u dihlorometanu (20 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Dobijena smeša je razblažena sa vodom i vodena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 10% rastvorom natrijum bikarbonata, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (0-100% EtOAc). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da se dobije (S)-1-(4-hlorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat (1.1 g, 3.62 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca: LC-MS (M+H)+ 304.1;<1>H NMR (500MHz, hloroform-d) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 5.25 (dd, J=8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 3.25 (dt, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.58 (dddd, J=13.7, 8.4, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H).

Korak D. (S)-1-(4-Hlorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat.

[0687]

[0688] Rastvoru 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenola (1.0 g, 4.7 mmol, iz primera 114, Korak E) u acetonitrilu (25 mL) je dodat diizopropiletilamin (2.5 mL, 14 mmol) i zagrevan je na 60 °C tokom 30 min. Ovoj prethodno zagrejanoj smeši je zatim dodat (S)-1-(4-hlorobenzil)-2-oksopirolidin-3-il metansulfonat (1.710 g, 5.63 mmol, iz koraka C) u acetonitrilu (15 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je

1 2

razblažena sa zas. vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani u crno ulje. Ulje je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni sa silika gelom (20-100% EtOAc/heksani zatim 0-20% MeOH/dihlorometan) da se dobije 1-(4-hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (752 mg, 38 % prinos). Hiralna HPLC analiza otkrila je da je finalan proizvod (3:1) smeša dijastereomera, usled parcijalne epimerizacije. Dijastereomerna smeša (750 mg) je razdvojena putem preparativne hiralne SFC (Kolona = Lux Cellulose-2 (21 x 250 mm, 5 µm); izokratski rastvarač = 35% metanol u CO2, 150 bar; temp = 35 ° C; brzina protoka = 40 mL/min; zapremina ubrizgavanja = 0.75 mL (∼42 mg/mL u MeOH-u) složeni intervali; λ = 220 nM; Pik 1 = 5.5 min, Pik 2 = 7.9 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (482 mg) iz primera 116 (drugi pik da eluira). Podaci za primer 116: LC-MS m/z 421 (M+H<+>);<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.78 - 4.46 (m, 1H), 4.38 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.82 -1.50 (m, 2H).

Primer 117 (Pik -1)

(S)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0689]

i

Primer 117 (Pik -2)

(R)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on.

[0690]

1

[0691] Mešana smeša 3-bromo-1-(4-(difluorometil)benzil)pirolidin-2-ona (100 mg, 0.328 mmol, Intermedijer 2a), 2-fluoro-4-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)fenola (70 mg, 0.328 mmol, iz primera 114, Korak E), i trietilamina (0.137 mL, 0.985 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevana na 120 °C u CEM mikrotalasnoj tokom jednog sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, i evaporisan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen putem preparativne LC/MS (Kolona: Waters Xbridge C18,19 x 150 mm, 5 µm; guard Kolona: Waters XBridge C18,19 x 10 mm,5 µm; Mobilna Faza A: 5:95 metanol:voda sa 10 mM NH4OAc; Mobilna Faza B: 95:5 metanol:voda sa 10 mM NH4OAc; Gradijent: 15-50% B tokom 25 min, što je praćeno sa držanjem od 10 min na 50% B i držanjem od 5 min na 100% B; protok: 15ml/min) da se dobije 1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-on (68 mg, 46%). Dijastereomerna smeša je razdvojena putem preparativne hiralne SFC (Kolona = Chiralpak AD-H (250 mm x 21 mm, 5 µm); izokratski rastvarač = 40% metanol (w/0.25 % DEA) u CO2, 100 bar; temp = 25 ° C; brzina protoka = 75 g/min; zapremina ubrizgavanja = 1.1 mL (∼6 mg/mL u MeOH-u); λ = 220 nM; Pik 1 = 3.2 min, Pik 2 = 5.0 min) da se dobiju jedinjenja iz naslova iz primera 117 (18 mg pik -1, i 20 mg pik -2). Podaci za primer 117, P-1: LC-MS m/z 437 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 6.62 - 6.95 (m, 3 H) 4.48 - 4.68 (m, 3 H) 3.76 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.50 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 0 H) 3.25 - 3.31 (m, 0 H) 3.11 -3.18 (m, 0 H) 2.99 - 3.05 (m, 0 H) 2.41 - 2.71 (m, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (dq, J=12.91, 8.79 Hz, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H). Podaci za primer 117, P-2: LC-MS m/z 437 (M+H)<+>;<1>H NMR (400MHz, metanol-d4) δ ppm 7.55 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=12.39, 1.91 Hz, 1 H) 6.62 - 6.93 (m, 3 H) 4.47 - 4.70 (m, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.15 (dt, J=3.31, 1.64 Hz, 1 H) 2.74 - 2.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 2 H) 2.44 (td, J=10.02, 4.80 Hz, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H).

1 4

Biološke metode

[0692] Test vezivanja radioliganda. Eksperimenti vezivanja za određivanje vezivanja za NMDA receptore podtipa NR2B izvedeni su na prednjim mozgovima muških Sprague-Dawley pacova starih 8-10 nedelja (Harlan, Holandija) korišćenjem<3>H Ro 25-6981 (Mutel V; Buchy D; Klingelschmidt A; Messer J; Bleuel Z; Kemp JA; Richards JG. Journal of Neurochemistry, 1998, 70(5):2147-2155. Pacovi su dekapitirani bez anestezije korišćenjem giljotine (odobrene od strane Etičke komisije za životinje) i izvađeni mozgovi su naglo zamrznuti i skladišten na -80 °C tokom 3-6 meseci za pripremanje membrane.

[0693] Za pripremanje membrane, prednji mozgovi pacova bili su odmrznuti na ledu tokom 20 minuta u puferu za homogenizaciju koji je sačinjen od 50mM KH2PO4(pH podešen na 7.4 sa KOH), 1mM EDTA, 0.005% Triton X 100 i koktela proteaznog inhibitora (Sigma Aldrich). Odmrznuti mozgovi su homogenizovani korišćenjem Dounce homogenizatora i centrifugirani na 48000 X g tokom 20 min. Pelet je ponovo suspendovan u hladnom puferu i homogenizovan ponovo korišćenjem Dounce homogenizatora. Naknadno, homogenat je alikvotiran, naglo zamrznut i skladišten na -80 °C tokom ne više od 3-4 meseca.

[0694] Da bi se izvršio test kompetitivnog vezivanja, odmrznuti homogenat membrane je dodat u svaki bunarić ploče sa 96 bunarića (20 µg/bunariću). Eksperimentalna jedinjenja su serijski razblažena u 100% DMSO i dodata u svaki red test ploče da se postignu željene koncentracije jedinjenja, održavajući DMSO koncentraciju u test ploči na 1.33 % od finalne zapremine reakcije. Zatim,<3>H Ro 25-6981 (4 nM) je dodat u test ploču. Nakon inkubacije tokom 1 h na sobnoj temperaturi, radioligand vezan za membranu je sakupljen na GF/B filter pločama (tretirane sa 0.5% PEI tokom 1 h na sobnoj temperaturi). Filter ploče su osušene na 50 °C tokom 20 minuta, inkubirane sa microscint 20 tokom 10 minuta i konačno, brojevi su očitani na TopCount (Perkin Elmer). Nespecifično vezivanje je određeno korišćenjem MK-0657 (pripremanje ovog jedinjenja je opisano kao primer 1 u WO 2004 108705 (40 µM). CPM vrednosti su konvertovane u % inhibicije i krive odgovora u zavisnosti od koncentracije su iscrtane korišćenjem posebno napravljenog softvera. Svaki eksperiment je ponovljen najmanje dva puta da se dobiju finalne Kivrednosti vezivanja za eksperimentalna jedinjenja. Upotrebom ovog testa, jedinjenje iz primera 1 prikazuje Ki vezivanja od 4 nM.

1

1

1

1

1

1

11

12

1

14

1

1

1

1

1

2

21

22

2

24

2

2

2

2

2

21

[0695] Ex vivo test zauzimanja. Ovaj test pokazuje da jedinjenje iz primera 1 zauzima receptore NR2B-podtipa koji se nalazi u mozgu kod životinja posle doziranja. Mužjaci CD-1 miševa stari 7-9 nedelja dozirani su intravenozno sa eksperimentalnim jedinjenjima u nosaču koji se sastoji od 10% dimetilacetamida, 40% PEG-400, 30% hidroksipropil betaciklodekstrina, i 30% vode i prednji mozgovi su sakupljeni 15 minuta posle doziranja dekapitacijom. Uzorci mozga su odmah brzo zamrznuti i skladišteni na -80 °C. Sledećeg dana, uzorci mozga dobijeni nakon doziranja su odmrznuti na ledu tokom 15-20 minuta što je praćeno homogenizacijom korišćenjem Polytron-a tokom 10 sekundi u hladnom puferu za homogenizaciju koji se sastoji od 50 mM KH2PO4(pH podešen na 7.4 sa KOH), 1mM EDTA, 0.005% Triton X 100 i koktelu proteaznog inhibitora (Sigma Aldrich). Sirovi homogenati su dalje homogenizovani korišćenjem Dounce homogenizera i homogenizovani alikvoti membrane iz svih životinja su brzo zamrznuti i skladišteni na -80 °C do dalje upotrebe. Ceo proces homogenizacije je izveden na ledu.

[0696] Za određivanje zauzimanja, homogenati membrane prvo su odmrznuti na ledu a potom homogenizovani iglom korišćenjem igle veličine 25 „gauge“. Homogenizovana membrana (6.4 mg/ml) je dodata u ploču sa 96 bunarića praćeno dodavanjem<3>H Ro 25-6981 (6 nM). Reakciona smeša je inkubirana tokom 5 minuta na šejkeru na 4 °C a zatim je sakupljena na GF/B filter pločama (tretirane sa 0.5% PEI tokom 1 h na sobnoj temperaturi).

21

Filter ploče su osušene na 50 °C tokom 20 minuta, inkubirane sa microscint 20 tokom 10 minuta i očitane na TopCount (Perkin Elmer). Grupa za svaku dozu ili jedinjenje sastojala se od 4-5 životinja. Kontrolan grupa životinja je dozirana samo sa nosačem. Membrana iz svake životinje je dodata u triplikatima na test ploču. Nespecifično vezivanje je određeno korišćenjem 10 µM Ro 25-6981 dodatog u bunariće koji sadrže homogenate membrane iz životinja kojima je doziran nosač. Specifični brojevi/minuti su konvertovani u % zauzetosti pri svakoj dozi jedinjenja za svaku životinju korišćenjem sledeće jednačine:

Korišćenjem ove procedure, jedinjenje iz primera 46, P-4 pokazuje 95% zauzimanje NR2B receptora nakon i.v. doze od 3 mg/Kg. Nivoi leka su određeni masenom spektroskopijom na uobičajeni način. Nivoi leka u krvnoj plazmi su bili 1106 nM pri ovoj dozi, i nivoi leka u homogenizovanom moždanom tkivu su bili 1984 nM. Jedinjenje iz primera 114, P-1 je pokazalo 97% zauzimanje NR2B receptora nakon i.v. doze od 3 mg/Kg. Nivoi leka u krvnoj plazmi su bili 1800 nM pri ovoj dozi, i nivoi leka u homogenizovanom moždanom tkivu su bili 2200 nM.

[0697] hERG elektrofiziološki test. Eksperimentalna jedinjenja su procenjena za hERG aktivnost na HEK 293 ćelijama koje stabilno eksprimiraju hERG kanale korišćenjem tehnike nametnute voltaže na deliću membrane (patch clamp). Pokrovna stakla presvučena sa ćelijama koje eksprimiraju hERG su smeštena su u eksperimentalnu komoru i perfuzionisana su sa rastvorom koji se sastoji od (u mM): 140 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 Glukoze, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH) na sobnoj temperaturi. Borosilikatne pipete koje se koriste na deliću membrane („patch“ pipete) su imale otpore vrhova od 2-4 MOma kada su napunjene sa internim rastvorom koji sadrži: 130 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, 5 ATP-K2(pH 7.2, KOH). Ćelijama je nametnut potencijal pri -80 mV u konfiguraciji cele ćelije korišćenjem Axopatch 200B (Axon instruments, Union City, Kalifornija) „patch clamp“ amplifikatora kontrolisanog pomoću pClamp (Axon instruments) softvera. Nakon formiranja giga-omskog kontakta („gigaseal“), sledeći protokol voltaže je ponavljano (0.05 Hz) primenjivan da bi se zabeležile završne („tail“) struje: korak depolarizacije od -80 mV do 20 mV tokom 2 sekunde praćeno korakom hiperpolarizacije do -65 mV (3 sekunde) da se izazovu završne struje i zatim, nazad na potencijal održavanja. Jedinjenja su primenjena nakon stabilizacije završne struje. Prvo, završne struje su zabeležene u prisustvu vanćelijskog rastvora samog (kontrola) i zatim, u vanćelijskom rastvoru koji sadrži rastuće koncentracije jedinjenja. Svaka koncentracija jedinjenja je primenjena tokom 2-5 minuta. Procentualna inhibicija pri svakoj koncentraciji je izračunata kao smanjenje u maksimalnoj završnoj struji u odnosu na maksimalnu završnu struju koja je zabeležena u prisustvu kontrolnog rastvora. Analiza podataka je izvedena pomoću napravljenog softvera. Procentualne inhibicije pri različitim koncentracijama su ucrtane da se dobije kriva odgovora u zavisnosti od koncentracije, koja je zatim podešena sa jednačinom sa četiri parametra da se izračuna hERG IC50vrednost. Korišćenjem ove procedure, jedinjenje iz primera 46, P-4 je loš inhibitor hERG kanala, sa IC50= 28 µM. Jedinjenje iz primera 114, P-1 je loš inhibitor hERG kanala, sa IC50= 13.5 µM.

[0698] Test forsiranog plivanja miša (Mouse Forced swim test - mFST). Test forsiranog plivanja (FST) je životinjski model koji je korišćen da se procene jedinjenja antidepresivi u prekliničkim studijama. FST je izveden slično kao Metoda Porsolt-a i saradnika sa modifikacijama (Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch Int Pharmacodyn Thér 1977; 229:327-36). U ovoj paradigmi, miševi su forsirani da plivaju u cilindru koji je napunjen vodom iz koga se ne može pobeći. Pod ovim uslovima, miševi će u početku pokušati da pobegnu i na kraju prestati da se pokreću; ovo ponašanje se tumači kao pasivna strategija savladavanja stresa ili ponašanje slično depresiji. Rezervoari za plivanje su postavljeni unutar kutije napravljene od plastike. Svaki rezervoar je bio razdvojen jedan od drugog pomoću neprozirnih plastičnih ploča do visine cilindara. Tri miša su podvrgnuta testu u isto vreme. Sesije plivanja su izvedene tokom 6 minuta postavljanjem miševa u pojedinačne staklene cilindre (46 cm visina X 20 cm prečnik) koji sadrže vodu (20-cm dubine, održavana na 24-25 °C). Na ovom nivou vode, rep miša ne dotiče dno posude. Miš je ocenjen kao nepokretan kad god je ostao da pluta pasivno bez borbe u vodi i samo čineći one pokrete koji su neophodni kako bi zadržao svoj nos/glavu iznad vode i ga održali da pluta. Trajanje nepokretnosti je procenjeno tokom ukupno 6 minuta testa i izraženo je kao trajanje (sekunde) nepokretanja. Svaki miš je testiran samo jednom. Na kraju svake sesije, miševi su osušeni suvom tkaninom i vraćeni u svoj kavez u kome žive postavljeni na termalno ćebe da bi se sprečila hipotermija. Voda je zamenjena nakon svakog ispitivanja. Sve sesije testiranja su zabeležene pomoću video

21

kamere (Sony Handicam, Model: DCR-HC38E; PAL) i bodovanje je izvedeno korišćenjem softvera za forsirano plivanje - Forced Swim Scan, Verzija 2.0 (Clever Systems Inc., Reston, Virdžinija, SAD; videti Hayashi E, Shimamura M, Kuratani K, Kinoshita M, Hara H. Automated experimental system capturing three behavioral components during murine forced swim test. Life Sci. 2011 Feb 28;88(9-10):411-7 i Yuan P, Tragon T, Xia M, Leclair CA, Skoumbourdis AP, Zheng W, Thomas CJ, Huang R, Austin CP, Chen G, Guitart X. Phosphodiesterase 4 inhibitors enhance sexual pleasure-seeking activity in rodents. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 98(3):349-55). Za NCE testiranje: Test jedinjenje je administrirano miševima 15 minuta pre sesije plivanja pomoću i.v. puta i vreme nepokretanja je zabeleženo tokom sledećih 6 minuta. Na kraju FST testa, miševi su eutanizirani pomoću metode brze dekapitacije i uzorci plazme i mozga su sakupljeni i čuvani na -80°C do dalje analize. U testu forsiranog plivanja miša, jedinjenje iz primera 1 je dozirano intravenski u nosaču od 30% hidroksipropil betaciklodekstrina / 70% citratnog pufera pH 4 u zapremini doziranja od 5 mL/Kg. Jedinjenje primera 46, P-4 pokazalo je statistički značajno smanjenje u vremenu nepokretnosti pri 1 mg/Kg pod ovim uslovima. Nivoi leka su bili 268 /- 128 nM u plazmi i 749 /- 215 nM u mozgu pri ovoj dozi. Zauzimanje NR2B receptora je određeno kao što je saopšteno iznad i određeno je da je 73%. Jedinjenje iz primera 224, P-2 pokazalo je statistički značajno smanjenje u vremenu nepokretnosti pri 1 mg/Kg pod ovim istim uslovima. Nivoi leka su bili 360 nM u plazmi. Određeno je da je zauzimanje NR2B receptora 79%.

21

Claims (12)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom I

   gde: Ar<1>je fenil ili indanil i supstituisan je sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi; Ar<2>je fenil supstituisan sa 1 OH supstituentom i takođe supstituisan sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi; X je veza ili C1-C3alkilen; n je 1 ili 2; i prsten A je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperidinil, ili homopiperazinil i supstituisan je sa 0-4 supstituenta odabranih od halo, alkil, hidroksi, ili alkoksi; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pod uslovom da je isključeno sledeće jedinjenje:
2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde n je 1 i prsten A je piperidinil supstituisan sa 0-2 halo supstituenta.
3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde Ar<1>je fenil supstituisan sa 0-3 supstituenta odabranih od cijano, halo, alkil, haloalkil, i haloalkoksi.
4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde Ar<2>je p-hidroksifenil.
5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde X je metilen.
6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od (R)-3-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona

   (R)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona

   (R)-1-(4-hlorobenzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona

   (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-(4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona

   3-(3,3-difluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona

   (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona

   (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metilbenzil)pirolidin-2-ona.

   (R)-3-((3R,4R)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona

   (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-ona

   (R)-1-(4-(difluorometil)benzil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-Ona

   i (R)-1-(4-fluorobenzil)-3-((3S,4S)-3-hidroksi-4-(4-metoksifenil)piperidin-1-il)pirolidin-2-ona 21

   ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1: (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hidroksifenil)piperidin-1-il)-1-(4-metilbenzil)pirolidin-2-on ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja
8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. 9. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u metodi za lečenje depresije, Alchajmerove bolesti, neuropatskog bola, ili Parkinsonove bolesti.
10. 10. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 9 usmereno na lečenje depresije.
11. 11. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 9 usmereno na lečenje Alchajmerove bolesti.
12. 12. Jedinjenje za primenu iz patentnog zahteva 9 usmereno na lečenje neuropatskog bola. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 22