RS57856B1 - Kristalni oblik hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba - Google Patents

Kristalni oblik hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba

Info

Publication number
RS57856B1
RS57856B1 RS20181175A RSP20181175A RS57856B1 RS 57856 B1 RS57856 B1 RS 57856B1 RS 20181175 A RS20181175 A RS 20181175A RS P20181175 A RSP20181175 A RS P20181175A RS 57856 B1 RS57856 B1 RS 57856B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydamide
crystalline form
water
mass ratio
range
Prior art date
Application number
RS20181175A
Other languages
English (en)
Inventor
Xianping Lu
Zhibin Li
Original Assignee
Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd filed Critical Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd
Publication of RS57856B1 publication Critical patent/RS57856B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske hemije, i posebno na novi kristalni oblik A hidamida, i na postupak dobijanja i njegovu upotrebu.
Stanje tehnike
[0002] Hidamid je novi antikancerogeni lek koji je dizajniran i sintetisan od strane Chipscreen Co. Ltd. (Šenzen, Kina) sa kompletnom novom hemijskom strukturom i pravima intelektualne svojine širom sveta. Hemijska struktura hidamida je N-(2-amino-4-fluorofenil)-4-(N-(3-piridilakriloil)aminometil)benzamid, sa hemijskom strukturom formule I:
[0003] Kao što je opisano u patentu ZL 03139760.3 i US 7,244,751, hidamid ima inhibitornu aktivnost na histon deactetilaze, i može da se koristi u lečenju bolesti koje su u vezi sa diferencijacijom i proliferacijom, kao što su kanceri i psorijaza, i posebno, sadrži izvrsnu terapeutsku efikasnost kod leukocitemije i čvrstih tumora. Yin, Zi-Hui et al. Chinese Journal of New Drugs, vol. 13, br. 6, 2004, stranice 536-538, takođe prikazuju sintezu hidamida.
[0004] Pored toga što je postupak dobijanja hidamida prikazan u patentu ZL 03139760.3 i US 7,244,751, nije naznačeno da li je proizvod kristalna supstanca, niti da li postoji polimorfizam jedinjenja. U gore spomenutim patentima, procena aktivnosti jedinjenja nije izvedena u čvrstom stanju, i prema tome, nije prikazan u vezi sa njima opis kristalnih karakteristika.
[0005] Kristalni oblik je jedan od ključnih faktora koji utiču na kvalitet, terapeutsku efikasnost i performanse obrađivanja formulacije lekovite supstance. Polimorfizam se odnosi na fenomen u kome jedno jedinjenje može da obrazuje dva ili više prostorna uređenja molekula kontrolisanjem stanja i prema tome može da obrazuje različite kristale u čvrstom obliku. Polimorfizam je zastupljen fenomen u razvijanju supstance leka, i predstavlja ključni faktor uticaja na kvalitet proizvoda leka. Za različite kristalne oblike jedinjenja, pored toga što imaju istu hemijsku kompoziciju, oni imaju različite kristalne stukture, što dovodi do razlika u njihovoj spoljašnjoj morfologiji, fizičkohemijskim svojstvima i biološkim aktivnostima. Različiti kristalni oblici supstance leka imaju tendenciju se razlikuju u rastvorljivosti, stabilnosti prilikom skladištenja, higroskopnosti, gustini i biodostupnosti. Kristalni oblik supstance leka direktno utiče na kvalitet njegove farmaceutske formulacije i apsorpciono ponašanje u ljudskom telu i prema tome utiče na odnos terapeutskog efekta/nepoželjnog sporednog efekta u ljudskom telu. Prema tome, od velikog je značaja istraživanje polimorfizma supstance leka i postupaka dobijanja različitih kristalnih oblika.
Suština pronalaska
[0006] Na osnovu gore navedenog sadržaja, cilj predmetnog pronalaska je proučavanje, otkriće i dobijanje novih kristalnih oblika hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba.
[0007] Čistoća hidamida koji se dobija kao što je opisano u Primeru 2 patenta ZL 03139760.3 je niska (oko 95%). Kao što je prikazano rezultatima LC/MS na Sl. 1, proizvod sadrži 4,7% N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-(N-(3-piridilakriloil) aminometil)benzamida formule II. Kao što je prikazano rezultatima<1>H NMR na Sl. 2, proizvod sadrži 1,80% tetrahidrofurana, što je mnogo više nego granica ostatka rastvarača (0,072%) za supstancu leka koji treba da se registruje kao što je navedno od strane Međunarodne Konferencije o Usklađivanju (ICH). Prema tome, čvrsta supstanca nije pogodna za dobijanje proizvoda leka.
[0008] Postupcima kristalografije se istražuju, dva kristalna oblika hidamida, tj., hidamid kristalni oblik A i kristalni oblik B. Oblik A je otkriven i to je predmet prikazanog pronalaska.
[0009] Istraženi su novi kristalni oblici hidamida i karakterisani su dobro poznatim postupkom difrakcije X zračenja na prahu (XRPD) u predmetnom pronalasku. Instrument: difraktometar X zračenja na prahu (D/MAX-1200). Uslovi za detekciju: Cu/K-alfa1 (cilj), 40KV-40 mA (radni napon i struja), I(max)=2244, 2θ=5-60° (opseg skeniranja), 0,005/0,06 sec. (brzina skeniranja), i λ=1,54056.
[0010] Kristalni oblik A u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen ima obrazac difrakcije X-zračenja na prahu kao što je prikazano na Sl. 3. Ima sledeće karakteristike: obrazac difrakcije X-zračenja na prahu ima maksimalne vrednosti na 2θ od oko 4,18°, 6,61°, 8,42°, 12,69°, 17,85°, 18,34°, 19,27°, 20,10°, 20,59°, 21,58°, 23,70° , 23,96°, 25,52°, 27,00°, 27,90°, 29,59°, i 29,94°.
[0011] Predmetni pronalazak dalje ispituje i karakteriše novi kristalni oblik hidamida infracrvenom spektrometrijom (IR). Instrument: FT-IR NICOLET 6700 (US). Merenje: KBr disk, spektralni opseg: 400 cm<-1>- 4000 cm<-1>, rezolucija: 4 cm<-1>.
[0012] Kristalni oblik A u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen ima infracrveni spektar kao što je prikazano na Sl. 4. Ima sledeće karakteristike: infracrveni spektar ima karakteristike maksimalnih vrednosti apsorpcije na oko 3412, 3282, 3199, 3043, 1654, 1615, 1524, 1514, 1497, 1442, 1418, 1332, 1296, 1234, 1198, 1183, 1166 i 1027 cm<-1>.
[0013] Druge tehnologije analize koje su poznate u oblasti tehnike mogu takođe da se koriste za karakterizaciju kristalnog oblika, kao što je diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC). Instrument: DSC 204 (Nemačka), brzina rampe temperature: 10°C/min, brzina protoka azota: 20 mL/min.
[0014] Kristalni oblik A u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen ima obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazano na Sl.5, koji ima sledeće karakteristike tako da obrazac ima maksimalnu endotermnu vrednost na oko 239,4°C.
[0015] Kristalni oblik B u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen za poređenje ima obrazac difrakcije X zračenja na prahu kao što je prikazano na Sl. 6. Ima sledeće karakteristike: obrazac difrakcije X zračenja na prahu ima maksimalne vrednosti na 2θ od oko 4,18°, 8,43°, 12,65°, 16,90°, 17,83°, 19,47°, 20,13°, 20,58°, 21,22°, 21,54°, 21,92°, 23,94° , 25,55°, 26,98°, 27,92°, 29,58°, i 29,90°.
[0016] Kristalni oblik B u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen za poređenje ima infracrveni spektar kao što je prikazano na Sl. 7. Ima sledeće karakteristike: infracrveni spektar ima karakteristične maksimalne vrednosti apsorpcije od oko 3412, 3327, 3272, 3196, 3043, 1653, 1619, 1570, 1515, 1496, 1444, 1419, 1331, 1357, 1296, 1278, 1267, 1232, 1198, 1184, 1166 i 1038 cm<-1>.
[0017] Kristalni oblik B u osnovi čistog hidamida koji je ovde obezbeđen za poređenje ima obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kao što je prikazano na.8, koji ima sledeće karakteristike tako da obrazac ima maksimalne endotermne vrednosti na oko 214,1°C i 241,2°C.
[0018] Treba zapaziti da, u vezi sa maksimalnim vrednostima difrakcije X zračenja na prahu kristalnih oblika koji su gore navedeni, 2θ obrazac difrakcije X zračenja na prahu može da dovede do blage promene između jedne mašine i druge, kao i između jednog uzorka i drugog. Njihove numeričke vrednosti mogu da se razlikuju za oko jednu jedinicu, ili oko 0,8 jedinicu, ili oko 0,5 jedinicu, ili oko 0,3 jedinice, ili oko 0,1 jedinicu. Prema tome, date numeričke vrednosti ne treba smatrati apsolutnim.
[0019] Eksperimentalni rezultati pokazuju da oba i hidamidni kristalni oblik A i hidamidni kristalni oblik B koji se ovde opisuju imaju povoljne performanse u terminima rastvorljivosti, i prema tome imaju visoku biodostupnost.
[0020] Predmetni pronalazak dalje opisuje postupak za dobijanje hidamidnog kristalnog oblika A i hidamidnog kristalnog oblika B (nije deo pronalaska) sa visokom čistoćom (>99%) i bez zaostalog rastvarača.
[0021] Postupak za dobijanje hidamidnog kristalnog oblika A koji je ovde obezbeđen sadrži:
Korak 1: hidamid se dodaje u 2 mol/L razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline, rastvara mešanjem na sobnoj temperaturi i razblažuje vodom; u dobijeni rastvor se u kapima dodaje 2 mol/L rastvora NaOH, uz mešanje od 30 min, i zatim sledi ceđenje; pri čemu je maseni odnos hidamida i razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline u Koraku 1 u opsegu od 1:4,2 do 1:4,4, maseni odnos između hidamida i vode je u opsegu od 1:25 do 1:30, i maseni odnos između hidamida i rastvora NaOH je u opsegu od 1:2,5 do 1:2,7;
Korak 2: dobijena čvrsta supstanca se skuplja, i dodaje u vodu; u smešu se u kapima dodaje 2 mol/L rastvora NaOH, meša se 60 min, i zatim se cedi; dobijena čvrsta supstanca se skuplja, ispira sa vodom do vrednosti pH od 5 do 7, i zatim suši; gde je maseni odnos hidamida i vode u Koraku 2 je u opsegu od 1:15 do 1:25, i maseni odnos između hidamida i rastvora NaOH je u opsegu od 1:1,5 do 1:2,0.
[0022] Poželjno, proces sušenja u Koraku 2 se suši pod vakuumom na 80°C u trajanju od 24 h.
[0023] Postupak dobijanja za hidamidni kristalni oblik B koji je ovde obezbeđen za poređenje je prema sledećem: hidamidni kristalni oblik A se dodaje u dimetil sulfoksid i rastvara se mešanjem na sobnoj temperaturi; u dobijeni rastvor se u kapima dodaje voda, meša se 30 min, i zatim se cedi; dobijena čvrsta supstanca se cedi i suši da se dobije jedinjenje; pri čemu je maseni odnos između hidamidnog kristalnog oblika A i dimetil sulfoksida u opsegu od 1:10 do 1:20, i maseni odnos između hidamidnog kristalnog oblika A i vode je u opsegu od 1:100 do 1:200.
[0024] Poželjno, postupak sušenja je sušenje pod vakuumom na 80°C u trajanju od 24 h.
[0025] Čistoće kristalnog oblika A i kristalnog oblika B koje se dobijaju postupcima dobijanja za hidamidni kristalni oblik A i kristalni oblik B koji se ovde opisuju su oba >99,0%.
[0026] Stabilnost hidamidnog kristalnog oblika A i hidamidnog kristalnog oblika B koja se ovde opisuje ispituje se na visokoj temperaturi (60°C), visokoj vlažnosti (90%±65%) i jakom svetlosnom izlaganju (4500L±6500Lx). Rezultati su ukazali da oba, hidamidni kristalni oblik A i hidamidni kristalni oblik B zadržavaju originalni kristalni oblik, i nije uočena značajna promena za sadržaj i ukupnu količinu nečištoća. Oba, hidamidni kristalni oblik A i hidamidni kristalni oblik B su pogodni za dobijanje proizvoda leka i drugotrajno skladištenje. Hidamidni kristalni oblik A i hidamidni kristalni oblik B koji se ovde opisuju imaju izvrsnu performancu u terminima oralne apsorpcije i inhibicije ćelijske diferencijacije i proliferacije. Dodatno, oba kristalna oblika imaju nisku toksičnost i poželjnu stabilnost kod skladištenja i lečenja, i mogu da se koriste u dobijanju leka za lečenje bolesti koje su u vezi sa ćelijskom diferencijacijom i proliferacijom. Prema tome, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu hidamidnog kristalnog oblika A u dobijanju leka za lečenje bolesti koje su vezi sa diferencijacijom ćelija i proliferacijom.
[0027] Dalje, bolesti koje su u vezi sa ćelijskom diferencijacijom i proliferacijom se biraju od kancera i psorijaze, gde kanceri uključuju leukocitemiju ili čvrste tumore.
[0028] Novi kristalni oblici hidamida koji se ovde opisuju mogu dalje da se dobiju u različitim čvrstim doznim oblicima za oralno davanje, kao što je tableta, kapsula ili granula.
[0029] Farmaceutska formulacija za lečenje bolesti koje su u vezi sa ćelijskom diferencijacijom i proliferacijom koji se ovde opisuju sadrži hidamidni kristalni oblik A ili/i hidamidni kristalni oblik B, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente. U nekim izvođenjima, farmaceuska kompozicija sadrži hidamidni kristalni oblik A i farmaceutski prihvatljive ekscipijente; i u nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži hidamidni kristalni oblik B i farmaceutski prihvatljive ekscipijente; i u nekim izvođenjima, farmaceutska formulacija sadrži smešu hidamida kristalnog oblika A i hidamida kristalnog oblika B, i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
[0030] U nekim specifičnim izvođenjima, formulacija sadrži 5-20% hidamidnog kristalnog oblika A ili/i hidamidnog kristalnog oblika B, i 80-95% farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U takvim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim inertnim ekscipijentima ili nosačima, kao što je natrijum citrat, kalcijum fosfat, sredstvo za punjenje, sredstvo za spajanje, ovlaživač, dezintegrant, retardant, pojačivač apsorpcije, sredstvo za kvašenje, apsorbent ili lubrikant i njihovu smešu. Primeri sredstva za punjenje uključuju skrob, laktozu, saharozu, glukozu, manitol i silicijumovu kiselinu; primeri sredstva za spajanje uključuju karboksimetil celulozu, alginat, želatin, polivinil pirolidon, saharozu i akaciju; primeri ovlaživača uključuju glicerol; primeri dezintegranta uključuju agar, kalcijum karbonat, skrob iz krompira ili kasava skrob, alginsku kiselinu, neke silikate i natrijum karbonate, niskosupstituisanu hidroksipropil celulozu; primer retardanta uključuje parafin; primer pojačivača apsorpcije uključuje kvaternarna jedinjenja amina; primeri sredstva za vlaženje uključuju heksadekanol i glicerin monostearat; primeri apsorbenta uključuju kaolin i bentonit; i primeri lubrikanta uključuju talk u prahu, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikol i natrijum lauril sulfat. Deo pronalaska su samo formulacije koje sadrže kristalni oblik A.
Kratak opis slika
[0031]
Sl.1 je HPLC hromatogram čvrstog oblika koji se dobija prema Primeru 2 patenta ZL 03139760.3; Sl.2 je<1>H NMR spektar čvrstog oblika koji se dobija prema Primeru 2 patenta ZL 03139760.3; Sl.3 je obrazac difrakcije X-zračenja na prahu hidamidnog kristalnog oblika A koji je obezbeđen u Primeru 1 predmetnog pronalaska, koji se dobija zračenjem sa Kα zracima bakra. U obrascu difrakcije X-zračenja na prahu, ordinata predstavlja intenzitet difrakcije koji je predstavljen u brojanjima po sekundi (cps), i apscisa predstavlja difrakcioni ugao 2θ koji je predstavljen u stepenima;
Sl.4 je obrazac infracrvenog spektra hidamidnog kristalnog oblika A koji je obezbeđen Primerom 1 predmetnog pronalaska. Ordinata predstavlja transparenciju (T) koja je izražena u procentima (%); i apscisa predstavlja talasni broj koji je predstavljen u cm<-1>;
Sl.5 je obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) hidamidnog kristalog oblika A koji je obezbeđen Primerom 1 predmetnog pronalaska. Ordinata predstavlja brzinu protoka toplote koja je predstavljena u kal/sek, i apscisa predstavlja temperaturu koja je izražena u °C;
Sl.6 je obrazac difrakcije X-zračenja na prahu hidamidnog kristalnog oblika B koji je obezbeđen u Primeru 3 predmetnog pronalaska, koji se dobija zračenjem sa Kα zracima. U obrascu difrakcije X-zračenja na prahu, ordinata predstavlja intenzitet difrakcije koji je izražen u brojanjima po sekundi (cps), i apscisa predstavlja ugao difrakcije 2θ koji je eksprimiran u stepenima;
Sl. 7 je infracrveni spektar hidamidnog kristalnog oblika B koji je obezbeđen Primerom 3 predmetnog pronalaska. Ordinata predstavlja transparenciju (T) koja je predstavljena procentima (%); i apscisa predstavlja talasni broj koji je izražen u cm<-1>;
Sl.8 je obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) hidamidnog kristalnog oblika B koji je obezbeđen Primerom 3 predmetnog pronalaska. Ordinata predstavlja brzinu protoka toplote koja je eksprimirana u kal/sek, i apscisa predstavlja temperaturu koja je izražena u °C.
Primeri
[0032] Kristalni oblici hidamida, i postupci dobijanja i njihova upotreba su prikazani u Primerima predmetnog pronalaska. Postupak predmetnog pronalaska je opisan poželjnim primerima.
[0033] Radi boljeg razumevanja predmetnog pronalaska, dalje će biti opisan pozivanjem na specifične primere koji se nalaze u tekstu ispod. Procenat koji je ovde napisan se odnosi na maseni procenat, ukoliko nije drugačije naznačeno. Svi numerički opsezi, kao što su merne jedinice, uslovi reakcije, i fizička stanja ili procenti jedinjenja, koji su opisani u specifikaciji, obezbeđeni su radi jasnoće.
Eksperimentalni postupci:
[0034]
Uslovi testiranja za difrakciju X-zračenja na prahu: Instrument: D/MAX-1200 (Japan); izvor zračenja: Cu-Kα (40kV, 40mA).
Uslovi testiranja za infracrveni spektar: Instrument: FT-IR NICOLET 6700 (US); KBr disc.
Uslovi testiranja za diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju: Instrument: DSC 204 (Germany); brzina rampe temperature: 10°C/min; protok azota: 20 mL/min.
Uslovi testiranja za protonsku magnetnu rezonanciju: Instrument: AV-400 (Nemačka); Rastvarač: DMSO-d6.
Primer 1: priprema hidamidnog kristalnog oblika A
[0035] 4,84 kg hidamida (oko 95% čistoće) se dodaje u 20,91 kg 2 mol/L razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline, i rastvara se mešanjem na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodaje se 137,8 kg vode i meša se 5 min. U dobijeni rastvor, u kapima se dodaje 21,35 kg 2 mol/L NaOH rastvora, zatim se meša 30 min, i cedi. Dobijena čvrsta supstanca se dodaje u 96,70 kg vode, i nakon toga, 8,39 kg 2 mol/L NaOH rastvora se dodaje u kapima. Smeša se meša u trajanju od 60 min, cedi, i ispira sa vodom do pH vrednosti 5-7. Dobijena čvrsta supstanca se suši u vakuumu na 80°C u trajanju od 24 h da se dobije 4,32 kg hidamidnog kristalnog oblika A sa čistoćom koja iznosi 99,2%. Obrazac difrakcije X-zračenja na prahu, infracrveni spektar, i obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog oblika su prikazani redom na Sl.3, Sl.4 i Sl.5,.
Primer 2: priprema hidamidnog kristalnog oblika B (referenca)
[0036] 1 g hidamidnog kristalnog oblika A se dodaje u 10 mL dimetil sulfoksida, i rastvara se mešanjem na sobnoj temperaturi. U dobijeni rastvor, u kapima se dodaje 100 mL vode, meša u trajanju od 30 min, i zatim se cedi. Dobijena čvrsta supstanca se suši u vakuumu na 80°C 24 h da se dobije hidamidni kristalni oblik B sa čistoćom koja iznosi 99,2%. Obrazac difrakcije X-zračenja na prahu, infracrveni spektar, i obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kristalnog oblika redom su prikazani na Sl.6, Sl.7 i Sl.8,.
Primer 3: priprema tableta hidamidnog kristalnog oblika A
[0037]
Formula (1000 tableta):
Hidamidni kristalni oblik A 5 g
Rastvorljivi skrob 50g
Laktoza 20g
Mikrokristalna celuloza 20 g
Natrijum karboksimetil skrob 8 g
Talk prah 0,5g
[0038] Postupak pripreme: hidamidni kristalni oblik A, laktoza, rastvorljivi skrob, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetil skrob su svaki izmereni u prethodno određenoj količini, i ravnomerno pomešani. Smeša je ovlažena pogodnom količinom vode da se pripremi meko testo. Vlažne čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 20-meša, i osušene na 60°C. Čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 18-meša. Posle toga, dodaje se talk u prahu u prethodno određenoj količini uz ravnomerno mešanje. Nakon primene postupka tabletiranja, dobijaju se tablete.
Primer 4: priprema kapsula hidamidnog kristalnog oblika A
[0039]
Formula (1000 kapsula):
Hidamidni kristalni oblik A 5 g
Mikrokristalna celuloza 55g
Laktoza 35g
Natrijum karbksimetil skrob 5 g
Magnezijum stearat 0,5 g
[0040] Postupak pripreme: hidamidni kristalni oblik A se prosejava kroz sito od 100-meša, i mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum karboksimetil skrob i magnezijum sterarat su prosejani prolaskom kroz sito od 80-meša. Mikrokristalna celuloza, laktoza i natrijum karboksimetil skrob su izmereni na prethodno određenim količinama, i ravnomernno pomešani. Nakon toga, smeša se meša sa hidamidim kristalnim oblikom A ravnomerno upotrebom postupka jednakog povećanja. Kapsule se pune nakon mešanja sa prethodno određenom količinom magnezijum stearata.
Primer 5: priprema granula hidamidnog kristalnog oblika A
[0041]
Formula (1000 kesica):
Hidamidni kristalni oblik A 5 g
Rastvorljivi skrob 500g
Laktoza 200g
Mikrokristalna celuloza 175 g
Natrijum karbksimetil skrob 100 g
[0042] Postupak pripreme: hidamidni kristalni oblik A, laktoza, rastvorljivi skrob, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetil skrob su svaki izmereni u prethodno određenoj količini, i ravnomerno pomešani. Smeša je ovlažena pogodnom količinom vode da se pripremi meko testo. Vlažne čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 20-meša, i osušene na 60°C. Čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 18-meša. Nakon punjenja, dobijaju se granule.
Primer 6: priprema tableta hidamidnog kristalnog oblika B (referenca)
[0043]
Formula (1000 tableta):
Hidamidni kristalni oblik B 5 g
Rastvorljivi skrob 50g
Laktoza 20
Mikrokristalna celuloza 20 g
Natrijum karboksimetil skrob 8 g
Talk u prahu 0,5g
[0044] Postupak pripreme: Hidamidni kristalni oblik B, laktoza, rastvorljivi skrob, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetil skrob su svaki izmereni u prethodno određenoj količini, i ravnomerno pomešani. Smeša je ovlažena pogodnom količinom vode da se pripremi meko testo. Vlažne čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 20-meša, i osušene na 60°C. Čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 18-meša. Nakon toga, dodaje se talk u prahu u prethodno određenoj količini uz ravnomerno mešanje. Tablete se dobijaju nakon postupka tabletiranja.
Primer 7: priprema kapsula hidamidnog kristalnog oblika B (referenca)
[0045]
Formula (1000 kapsula):
Hidamidni kristalni oblik B 5 g
Mikrokristalna celuloza 55g
Laktoza 35g
Natrijum karboksimetil skrob 5 g
Magnezijum sterarat 0,5 g
[0046] Postupak pripreme: Hidamidni kristalni oblik B je prosejan prolaskom kroz sito veličine 100-meša, i mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum karboksimetil skrob i magnezijum stearat su prosejani prolaskom kroz sito veličine 80-meša. Mikrokristalna celuloza, laktoza i natrijum karboksimetil skrob su svaki izmereni na prethodno određenoj količini, i ravnomerno pomešani. Posle toga, smeša se meša sa hidamidnim kristalnim oblikom A ravnomerno upotrebom postupka jednakog povećanja. Kapsule se pune, nakon mešanja sa prethodno određenom količinom magnezijum stearata.
Primer 8: priprema granula hidamidnog kristalnog oblika B (referenca)
[0047]
Formula (1000 kesica):
Hidamidni kristalni oblik B 5 g
Rastvorljivi skrob 500g
Laktoza 200g
Mikrokristalna celuloza 175 g
Natrijum karboksimetil skrob 100 g
[0048] Postupak pripreme: hidamidni kristalni oblik B, laktoza, rastvorljivi skrob, mikrokristalna celuloza i natrijum karboksimetil skrob su svaki izmereni na prethodno određenoj količini, i ravnomerno pomešani. Smeša je ovlažena pogodnom količinom vode da se pripremi meko testo. Vlažne čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 20-meša, i osušene na 60°C. Čestice su prosejane korišćenjem sita veličine 18-meša. Nakon punjenja, dobijaju se granule.
[0049] Gore navedeni primeri su opisani samo radi boljeg razumevanja postupaka i glavnih koncepata predmetnog pronalaska.

Claims (4)

Patenti zahtevi
1. Kristalni oblik A hidamida, koji je naznačen time da njegov obrazac difrakcije X-zračenja na prahu ima karakteristične maksimalne vrednosti 2θ od oko 4,18°, 6,61°, 8,42°, 12,69°, 17,85°, 18,34°, 19,27°, 20,10°, 20,59°, 21,58°, 23,70°, 23,96°, 25,52°, 27,00°, 27,90°, 29,59°, i 29,94°; njegov infracrveni spektar ima karakteristične maksimalne vrednosti apsorpcije na oko 3412, 3282, 3199, 3043, 1654, 1615, 1524, 1514, 1497, 1442, 1418, 1332, 1296, 1234, 1198, 1183, 1166 i 1027cm<-1>; i njegov obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima endotermnu maksimalnu vrednost na 239,4°C.
2. Postupak za dobijanje kristalnog oblika A hidamida prema zahtevu 1, koji je naznačen time da postupak obuhvata:
Korak 1: hidamid se dodaje u 2 mol/L razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline, rastvara mešanjem na sobnoj temperaturi i razblažuje vodom; u dobijeni rastvor se u kapima dodaje 2 mol/L rastvora NaOH, uz mešanje od 30 min, i zatim sledi ceđenje; pri čemu je maseni odnos hidamida i razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline u Koraku 1 u opsegu od 1:4,2 do 1:4,4, maseni odnos između hidamida i vode je u opsegu od 1:25 do 1:30, i maseni odnos između hidamida i rastvora NaOH je u opsegu od 1:2,5 do 1:2,7;
Korak 2: dobijena čvrsta supstanca se skuplja, i dodaje u vodu; u smešu se u kapima dodaje 2 mol/L rastvora NaOH, meša se 60 min, i zatim se cedi; dobijena čvrsta supstanca se skuplja, ispira sa vodom do vrednosti pH od 5 do 7, i zatim suši; gde je maseni odnos hidamida i vode u Koraku 2 je u opsegu od 1:15 do 1:25, i maseni odnos između hidamida i rastvora NaOH je u opsegu od 1:1,5 do 1:2,0.
3. Upotreba kristalnog oblika A hidamida prema zahtevu 1 u dobijanju leka za lečenje bolesti koje su u vezi sa ćelijskom diferencijacijom i proliferacijom.
4. Farmaceutska formulacija za upotrebu u lečenju bolesti koje su povezane sa ćelijskom diferencijacijom i proliferacijom, koja je naznačena time da farmaceutska formulacija sadrži kristalni oblik A hidamida prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
RS20181175A 2012-11-27 2012-12-18 Kristalni oblik hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba RS57856B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210489178.8A CN103833626B (zh) 2012-11-27 2012-11-27 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
EP12889061.3A EP2930169B1 (en) 2012-11-27 2012-12-18 Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof
PCT/CN2012/086841 WO2014082354A1 (zh) 2012-11-27 2012-12-18 西达本胺的晶型及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57856B1 true RS57856B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50797567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181175A RS57856B1 (sr) 2012-11-27 2012-12-18 Kristalni oblik hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9573901B2 (sr)
EP (1) EP2930169B1 (sr)
JP (1) JP6387011B2 (sr)
KR (1) KR20150082490A (sr)
CN (1) CN103833626B (sr)
AU (1) AU2012395573C1 (sr)
BR (1) BR112015011898B1 (sr)
CA (1) CA2891006C (sr)
DK (1) DK2930169T3 (sr)
ES (1) ES2691395T3 (sr)
HR (1) HRP20181704T1 (sr)
HU (1) HUE040649T2 (sr)
PL (1) PL2930169T3 (sr)
PT (1) PT2930169T (sr)
RS (1) RS57856B1 (sr)
RU (1) RU2603138C1 (sr)
SI (1) SI2930169T1 (sr)
WO (1) WO2014082354A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN107868044B (zh) * 2016-09-27 2020-10-16 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种非溶剂化晶体及其制备方法与应用
CN109985039A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 深圳微芯生物科技股份有限公司 用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途
WO2020103778A1 (zh) * 2018-11-20 2020-05-28 深圳微芯生物科技股份有限公司 西达本胺的应用
CN111195249B (zh) 2018-11-20 2023-11-28 深圳微芯生物科技股份有限公司 西达本胺联合r-chop的应用及联合药物
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
US11878009B2 (en) * 2019-09-10 2024-01-23 Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corporation Anticancer combination of chidamide and celecoxib salts
CN114786672B (zh) * 2019-09-11 2024-07-12 华上生技医药股份有限公司 西达本胺(Chidamide)及塞来昔布(Celecoxib)的抗癌组合
CN117597124A (zh) * 2021-07-08 2024-02-23 深圳微芯生物科技股份有限公司 西奥罗尼及其联合用药治疗乳腺癌的用途
CN119431228B (zh) * 2024-10-29 2025-08-12 成都苑东生物制药股份有限公司 西达本胺晶型i及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
CN1284772C (zh) * 2003-07-04 2006-11-15 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012395573A1 (en) 2015-06-25
RU2603138C1 (ru) 2016-11-20
EP2930169A1 (en) 2015-10-14
CN103833626A (zh) 2014-06-04
JP6387011B2 (ja) 2018-09-05
JP2016500081A (ja) 2016-01-07
HRP20181704T1 (hr) 2018-12-28
AU2012395573B2 (en) 2016-11-17
BR112015011898B1 (pt) 2021-11-16
EP2930169B1 (en) 2018-07-18
SI2930169T1 (sl) 2018-11-30
ES2691395T3 (es) 2018-11-27
BR112015011898A2 (pt) 2017-07-11
AU2012395573C1 (en) 2017-10-05
PT2930169T (pt) 2018-10-30
CA2891006A1 (en) 2014-06-05
CN103833626B (zh) 2015-11-25
US9573901B2 (en) 2017-02-21
US20150299126A1 (en) 2015-10-22
HK1210176A1 (en) 2016-04-15
WO2014082354A1 (zh) 2014-06-05
HUE040649T2 (hu) 2019-03-28
EP2930169A4 (en) 2016-06-08
KR20150082490A (ko) 2015-07-15
CA2891006C (en) 2017-06-06
DK2930169T3 (en) 2018-11-12
PL2930169T3 (pl) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57856B1 (sr) Kristalni oblik hidamida, postupak dobijanja i njegova upotreba
AU2018220045B2 (en) C-met modulator pharmaceutical compositions
AU2020276695B2 (en) New crystalline forms of N-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as RAF inhibitors for the treatment of cancer
EP3277688B1 (en) Co-crystals of ibrutinib
US9447050B2 (en) Solid forms of curcumin
JP7825636B2 (ja) （ｓ）－ｎ－（３－（２－（（（ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその塩の固体状態での形態
CA3087392A1 (en) Crystalline forms of niraparib tosylate
CN107474057B (zh) (5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法和用途
HK1210176B (en) Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof
BR112021022335B1 (pt) Formas cristalinas de n-(3-(2-(2-hidroxietoxi)-6-morfolinopiridin4-il)-4- metilfenil)-2 (trifluorome-til)isonicotinamida como inibidores raf, seus usos, e composição farmacêutica
HK40074566A (en) C-met modulator pharmaceutical compositions
CN112220785A (zh) 一种pde4抑制剂药物组合物及其制备方法与用途
CA3048036A1 (en) Crystalline form of ribociclib succinate
HK1185553B (en) C-met modulator pharmaceutical compositions