RS57875B1 - Kombinacija regorafeniba i acetilsalicilne kiseline za lečenje kolorektalnog kancera - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave i kombinacije koje sadrže regorafenib i acetilsalicilnu kiselinu ili hidrat, solvat, metabolit ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov polimorf za lečenje, sprečavanje ili upravljanje bolestima i stanjima kolorektalnog kancera kod ljudi i drugih sisara.

[0002] Regorafenib koji je 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karboksilne kiseline metilamida, jedinjenje formule (I)

je snažni anti-kancerogeni i anti-angiogeni agens koji poseduje razne aktivnosti uključujući inhibitornu aktivnost na molekulima signalizacije VEGFR, PDGFR, raf, p38 i/ili flt-3 kinaze i može se koristiti u lečenju različitih bolesti i stanja kao što su hiper-proliferativni poremećaji kao što su kanceri, tumori, limfomi, sarkomi i leukemije kao što je opisano u WO 2005/009961. Trenutno se razvija za lečenje kolorektalnog karcinoma i gastrointestinalnih stromalnih tumora. Nadalje, soli jedinjenja formule (I), kao što je njegov hidrohlorid, mezilat i fenilsulfonat, navedene su u WO 2005/009961. Monohidrat jedinjenja formule (I) je naveden u WO 2008/043446. Poboljšani postupak za proizvodnju regorafeniba visoke čistoće opisan je u WO 2011/128261.

[0003] Acetilsalicilna kiselina je dobro poznat lek koji se ne može koristiti samo za lečenje bolova ili smanjenje rizika za razvoj kardiovaskularnog slučaja ili bolesti, ali postoje i nagoveštaji za smanjenje rizika od razvoja bolesti kancera (Rothvell PM i dr (2012) termalni efekti dnevne acetilsalicilne kiseline na učestalost kancera, smrtnost i ne-vaskularnu smrt: analiza vremenskog toka rizika i koristi u 51 nasumičnih kontrolisanih studija Lancet 379: 1602-1612).

[0004] Štaviše, acetilsalicilna kiselina može smanjiti metastazu tumora, što smanjuje smrtnost naročito kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom (Rothwell PM i dr. (2012) Uticaj dnevne acetilsalicilne kiseline na rizik od metastaze kancera: studija o učestalosti kancera tokom nasumičnih kontrolisanih studija.379: 1591-1601).

[0005] WO 2007/054303 opisuje regorafenib i njegovu upotrebu za lečenje dijabetičke neuropatije gde se regorafenib može opciono kombinovati sa dodatnim aktivnim sastojkom kao što je acetilsalicilna kiselina.

[0006] Osim toga, poznato je iz CORRECT testa da se regorafenib može koristiti za lečenje kolorektalnog karcinoma u monoterapiji (Lancet: 381: No.9863, p303-312).

[0007] US 2004/0121004 opisuje dozne oblike koji sadrže nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) kao što su acetilsalicilna kiselina, pufer i inhibitor protonske pumpe (PPI) za zaštitu gastrointestinalnog trakta.

[0008] Dalje je poznato da acetilsalicilna kiselina smanjuje učestalost raka kod pacijenata koji imaju nasledni kolorektalni kancer (Lancet: 378: No.9809, p2081-2087)

[0009] Predmet predloženog pronalaska je poboljšanje terapije kolorektalnog kancera primenom regorafeniba i acetilsalicilne kiseline u kombinaciji.

[0010] Iznenađujuće je da kombinacija regorafeniba i acetilsalicilne kiseline pokazuje značajno poboljšanje efikasnosti u odnosu na zbir monoterapija. Nadalje, profil neželjenih efekata (npr. sindrom šake-stopala, povišen krvni pritisak, zamor, dijareja i zapaljenje sluznice) može se poboljšati.

[0011] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži regorafenib koji je jedinjenje formule (I)

i acetilsalicilna kiselina, ili hidrat, solvat, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov polimorf.

[0012] Pojam "jedinjenje formule (I)" ili "regorafenib" odnosi se na 4-{4-[({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}karbonil)amino]-3-fluorofenoksi}-N-metilpiridin-2-karboksamid kao što je opisano u formuli (I).

[0013] Solvati u svrhu pronalaska su oni oblici jedinjenja ili njihove soli gde molekuli solvata formiraju stehiometrijski kompleks u čvrstom stanju i uključuju, ali se ne ograničavaju na, na primer, vodu, etanol i metanol.

[0014] Hidrati su specifični oblik solvata, gde je molekul rastvarača voda. Hidrati jedinjenja prema pronalasku ili njihove soli su stehiometrijski sastavi jedinjenja ili soli sa vodom, kao što su, na primer, hemi-, mono- ili dihidrati. Prednost se daje monohidratu regorafeniba.

[0015] Soli u svrhe ovog pronalaska su poželjno farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli dobro su poznate stručnjacima i uključuju soli neorganskih i organskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina ( tosilata so), 1-naftalensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorocetna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, benzojska kiselina, salicilna kiselina, fenilacetatna kiselina i mandelinska kiselina. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli neorganskih baza, kao što su soli koji sadrže alkalne katjone (npr., Li<+>Na<+>ili K<+>), zemnoalkalne katjone (npr., Mg<+2>, Ca<+2>ili Ba<+2>), amonijum katjon, kao i kisele soli organskih baza, uključujući alifatske i aromatične supstituisane amonijumove i kvaternarne amonijumove katjone, kao što su oni koji proističu iz protonacije ili peralkilacija trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-dicikloheksilamina, lizina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciklo [2.2.2]oktana (DABCO), 1,5-diaz-biciklo [4.3.0]non-5-en (DBN) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Prednost se daje hidrohloridnoj, mezilatnoj ili fenilsulfonatnoj soli regorafeniba.

[0016] Metaboliti regorafeniba u svrhu ovog pronalaska obuhvataju 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridin-2-karboksamid 1-oksid 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil) fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi] -N-(hidroksimetil)piridin-2-karboksamid, 4-[4-({[hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil} amino)-3-fluorofenoksi]piridin-2-karboksamida i 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil] karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]piridin-2-karboksamid 1-oksid.

[0017] Poželjni su regorafenib i monohidrat regorafeniba kao jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0018] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti primenom poznatih hemijskih reakcija i procedura.

[0019] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu kombinacije i njihovih sastava u terapiji kolorektalnog kancera. Kolorektalni kancer pripada grupi hiperproliferativnih poremećaja. Ova upotreba obuhvata davanje sisaru kojem je to potrebno, uključujući i čoveka, količinu kombinacije koja je efikasna za lečenje poremećaja.

[0020] Hiperproliferativni poremećaji obuhvataju ali nisu ograničeni na čvrste tumore, kao što su kancer dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, tiroidne žlezde, paratiroidne žlezde i njihova daljih metastaza. Ovi poremećaji uključuju i limfome, sarkome i leukemije.

[0021] Primeri kancera dojke uključuju, ali se ne ograničavaju na invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinom in situ, lobularni karcinom in situ.

[0022] Primeri kancera respiratornog trakta uključuju, ali se ne ograničavaju na karcinom pluća malih ćelija i ne-malih ćelija, kao i na bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.

[0023] Primeri kancera mozga uključuju, ali se ne ograničavaju na moždano stablo i hipoftalmični gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.

[0024] Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali se ne ograničavaju na endometrijalni, cervikalni, jajnika, vaginalni i vulvarni kancer, kao i sarkom materice.

[0025] Tumori digestivnog trakta uključuju, ali se ne ograničavaju na analne, kolone, kolorektalne, jednjaka, žučne kese, želudačne, pankreasne, rektalne, tankog creva i kancer pljuvačnih žlezda kao što je kolorektalni kancer ili gastrointestinalni stromalni tumori (GIST).

[0026] Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na bešike, penisa, bubrega, bubrežne karlice, uretera i uretralne kancere.

[0027] Kancer oka uključuje, ali se ne ograničava na intraokularni melanom i retinoblastom.

[0028] Primeri karcinoma jetre uključuju, ali se ne ograničavaju na hepatocelularni karcinom (karcinomi jetrenih ćelija sa ili bez fibrolamelarne varijanse), holangiokarcinom (intrahepatični karcinom žučnih kanala) i mešani hepatocelularni holangiokarcinom.

[0029] Kanceri kože uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, maligni melanom, kancer kože Merkelove ćelije i ne-melanomski kancer kože.

[0030] Kancer glave i vrata uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer grla grkljana/hipofarinksa/nazofarinksa/orofarinksa i kancer usne i usne šupljine.

[0031] Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na limfom povezani sa AIDS-om, ne-Hodžkinov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hodžkinova bolest i limfom centralnog nervnog sistema.

[0032] Sarkomi uključuju, ali se ne ograničavaju na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, malignog fibroznog histiocitoma, limfosarkom i rabdomiosarkoma.

[0033] Leukemije uključuju, ali se ne ograničavaju na akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju i leukemiju dlakavih ćelija.

[0034] Ovi poremećaji su dobro okarakterisani kod ljudi, ali takođe postoje i sa sličnim etiologijom kod drugih sisara i mogu se tretirati davanjem farmaceutskih sastava iz ovog pronalaska.

[0035] Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika koje su poznate da procenjuju jedinjenja korisna za lečenje hiperproliferativnih poremećaja, standardnim testovima toksičnosti i standardnim farmakološkim testovima za određivanje tretmana stanja koja su identifikovana iznad kod sisara i upoređivanjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih lekova koji se koriste za tretiranje ovih stanja, efikasna doza jedinjenja iz ovog pronalaska može se lako odrediti za tretman svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se primenjuje u lečenju jednog od ovih stanja može se značajno razlikovati u skladu sa takvim razmatranjima kao što je određeno jedinjenje i jedinjenje za doziranje, način primene, period lečenja, starost i pol tretiranog pacijenta i prirodu i obim lečenog stanja.

[0036] Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za pripremu farmaceutskih sastava za lečenje kolorektalnog karcinoma.

Davanje

[0037] Kombinacije ovog pronalaska mogu se davati u bilo kojem obliku bilo kojim efektivnim putem, uključujući, na primer, oralno, parenteralno, enteralno, intravenozno, intraperitonealno, topično, transdermalno (npr. koristeći bilo koji standardni komad), oftalmološki, nazalno, lokalno, oralno, kao što su aerosol, inhalacija, subkutano, intramuskularno, bukalno, sublingvalno, rektalno, vaginalno, intra-arterijski i intratekalno itd. Mogu se davati sami ili u kombinaciji sa bilo kojim sastojkom, aktivnim ili neaktivnim.

[0038] Prednost se daje oralnom davanju.

[0039] Alternativno, acetilsalicilna kiselina može se davati intravenozno.

[0040] Kombinacije predmetnog pronalaska mogu se konvertovati na poznati način u uobičajene formulacije, koje mogu biti tečne ili čvrste formulacije, npr. bez ograničenja normalne i gastro-rezistentne tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, eliksire, tinkture, rastvor, suspenzije, sirupi, čvrsti i tečni aerosoli i emulzije.

[0041] Primeri čvrstih formulacija za oralnu primenu opisani su u privremenoj prijavi SAD br. 60/605,752.

[0042] Uopšteno gledano, upotreba kombinacija pomenutog pronalaska pomenuta pre služiće da:

(1) da bolju efikasnost u smanjivanju rasta tumora ili čak eliminiše tumor u poređenju sa primenom samo jednog agensa,

(2) obezbeđuju primenu manje količine primenjenih hemoterapeutskih agenasa, (3) obezbeđuju hemoterapeutski tretman koji se dobro toleriše kod pacijenta sa manje štetnim farmakološkim komplikacijama nego što je primećeno kod hemoterapije sa jednim agensom i određenim drugim kombinovanim terapijama,

(4) omogućava tretiranje šireg spektra različitih vrsta kancera kod sisara, posebno ljudi, (5) obezbedi veću stopu odgovora kod lečenih pacijenata,

(6) obezbeđuju duže vreme preživljavanja kod lečenih pacijenata u poređenju sa standardnim tretmanima hemoterapije,

(7) obezbediti duže vreme za progresiju tumora, i/ili

(8) efekat prinosa i tolerancije barem toliko dobro kao i oni koji su korišćeni sami, u poređenju sa poznatim slučajevima kada druge kombinacije agenasa kancera proizvode antagonističke efekte.

[0043] "Kombinacija" znači u svrhu pronalaska ne samo dozni oblik koji sadrži sve komponente (tzv. fiksne kombinacije) i kombinovane pakete koje sadrže komponente odvojene jedna od druge, ali i komponente koje se daju istovremeno ili sekvencijalno, kao dokle god se koriste za profilaksu ili lečenje iste bolesti.

[0044] Količina davanog aktivnog sastojka može se značajno razlikovati u zavisnosti od takvih aspekata kao što su određeno jedinjenje i jedinjenje za doziranje, način i vreme primene, period lečenja, starost, pol i stanje bolesnika koji se leči, prirodu i obim lečenog stanja, brzina metabolizma i izlučivanja leka, potencijalne kombinacije lekova i interakcije lekova i slično.

[0045] Jedan aspekt pronalaska od posebnog interesa je kombinacija koja sadrži regorafenib u količini od 4 do 400 mg, poželjno od 10 do 200 mg, poželjnije od 10 do 100 mg.

[0046] Dodatni aspekt pronalaska od posebnog interesa je kombinacija koja sadrži acetilsalicilnu kiselinu u količini od 50 do 100 mg, poželjno od 60 do 500 mg, poželjnije od 70 do 350 mg. Tipične doze acetilsalicilne kiseline su 78 mg, 81 mg, 100 mg, 325 mg, 500 mg i 1000 mg.

[0047] Dnevna doza regorafeniba je od 10 do 1000 mg, poželjno 40 do 500 mg, poželjnije 80 do 320 mg, npr.160 mg.

[0048] Dnevna doza acetilsalicilne kiseline je od 50 do 1000 mg, poželjno od 60 do 500 mg, poželjnije od 70 do 350 mg. Tipične dnevne doze acetilsalicilne kiseline su 78 mg, 81 mg, 100 mg, 325 mg, 500 mg i 1000 mg.

[0049] Farmaceutski sastav prema pronalasku se daje jednom ili više, poželjno do tri, poželjnije do dva puta dnevno. Prednost se daje oralnom davanju. Kod svakog davanja broj tableta ili kapsula uzetih u isto vreme ne bi trebalo da prelazi dve.

[0050] Ipak, u nekim slučajevima može biti povoljno odstupiti od navedenih količina, u zavisnosti od telesne težine, individualnog ponašanja prema aktivnom sastojku, vrsti preparata i vremena ili intervala koji utiču na davanje. Na primer, u nekim slučajevima može biti dovoljno manje od pomenutih minimalnih iznosa, dok gornja granica mora biti prekoračena u drugim slučajevima. U slučaju primene relativno velikih količina, može se preporučiti podeliti ih u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.

[0051] Primeri davanja su sledeći: U prvom ciklusu dnevne doze od 160 mg regorafeniba i 81 mg acetilsalicilne kiseline daju se tri nedelje. U četvrtoj nedelji se primenjuju samo 81 mg acetilsalicilne kiseline. Tada se ciklus može ponoviti. Alternativno, dnevna doza acetilsalicilne kiseline može biti jednaka ili manja od 325 mg (npr.100 mg) ili može biti više od 325 mg (npr.500 mg).

[0052] Kombinacija može sadržati efektivne količine jedinjenja formule I i acetilsalicilne kiseline, koja postiže veću terapeutsku efikasnost nego kada se bilo koje jedinjenje koristi samostalno.

[0053] Relativni pokazatelji svakog jedinjenja u kombinaciji takođe mogu biti izabrani na osnovu njihovih odgovarajućih mehanizama delovanja i biologije bolesti. Relativni pokazatelji svakog jedinjenja mogu se znatno razlikovati.

[0054] Oslobađanje jednog ili više agenasa kombinacije takođe se može kontrolisati, gde je to odgovarajuće, da bi se obezbedila željena terapijska aktivnost kada je u jedinstvenoj doznoj formi, kombinaciji, kompletu ili u odvojenim nezavisnim doznim oblicima.

[0055] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske sastave koji se sastoje od farmaceutski prihvatljivog nosača i farmaceutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.

Farmaceutski prihvatljiv nosač je bilo koji nosač koji je relativno netoksičan i neškodljiv pacijentu u koncentracijama koje su konzistentne sa efektivnom aktivnošću aktivnog sastojka, tako da bilo koji neželjeni efekti koji se mogu opisati za nosač ne odražavaju korisne efekte aktivnog sastojka. Farmaceutski efikasna količina jedinjenja je ona količina koja daje rezultat ili ima uticaj na određeno stanje koje se tretira.

[0056] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu formulisati u čvrste ili tečne preparate kao što su čvrsta disperzija, kapsule, pilule, tablete, pastile, lozenge, rastopi, praškovi, rastvori, suspenzije ili emulzije i mogu se pripremiti prema metodama poznatim umetnost za proizvodnju farmaceutskih sastava. Dozni oblici čvrste jedinice mogu biti kapsula koja može biti od običnog, tvrdog ili mekog želatinskog tipa koji sadrži, na primer, surfaktante, maziva i inertne punioce kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob.

[0057] U još jednom otelotvorenju, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti tabletirana konvencionalnim bazama tableta kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni skrob u kombinaciji sa vezivima kao što su akacija, kukuruzni skrob ili želatin, agens za dezintegraciju namenjena za pomoć́ pri raspadanju i rastvaranju tablete nakon davanja kao što su krompirov skrob, alginska kiselina, kukuruzni skrob i guar guma, tragakant guma, akacija, maziva namenjena za poboljšanje protoka granulacije tableta i sprečiti adheziju tabletnog materijala na površine tableta i primerka talk, stearinska kiselina ili magnezijum, kalcijum ili cink stearat, boje, agens za bojenje i agensi za ukus kao što su pepermint, ulje zimske zrna, ili ukusi višnje, namenjeni za poboljšanje estetskih osobina tableta i učiniti ih prihvatljivijim za pacijenta. Pogodni ekscipijensi za upotrebu u oralnim oblicima za doziranje tečnosti uključuju dikalcijum fosfat i razblaživače kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilen alkoholi, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendujućeg agensa ili emulgatora. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao premazi ili inače modifikovani fizički oblici jedinice za doziranje. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom ili oba.

[0058] Disperzioni praškovi i granule su pogodni za pripremu vodene suspenzije. Oni obezbeđuju aktivni sastojak u mešavini sa agensom za raspršivanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su primeri već́ pomenuti. Moguće su prisutne i dodatne pomoćne supstance, na primer, agens za zaslađivanje, aroma i agensi za bojenje opisana gore.

[0059] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu takođe biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Masna faza može biti biljno ulje kao što je tečni parafin ili mešavina biljnih ulja. Pogodni emulgatori mogu biti (1) prirodne gume kao što su guma akacija i tragakant guma, (2) prirodni fosfatidi kao što su soja i lecitin, (3) estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i heksitolnih anhidrida, na primer, sorbitan monooleat, (4) proizvode kondenzacije navedenih parcijalnih estera sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu takođe sadržati agense za zaslađivanje i ukuse.

[0060] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što su, na primer, ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati agense za zgušnjavanje, kao što su, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Suspenzije mogu takođe sadržavati jedan ili više konzervansa, npr. etil ili n-propil p-hidroksibenzoat; jedan ili više agenasa za bojenje; jednu ili više aroma; i jedan ili više zaslađivača kao što su saharoza ili saharin.

[0061] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa agensima za zaslađivanje kao što su, na primer, glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe sadržati demulcente i konzervanse, kao što su metil i propil parabeni i agensi za aromatizaciju i bojenje.

[0062] Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu davati parenteralno, odnosno subkutano, intravenozno, intraokularno, intrasinovialno, intramuskularno ili interperitonealno, kao injektibilne doze jedinjenja u fiziološki prihvatljivom razblaživaču sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilna tečnost ili smeša tečnosti kao što su voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodnih šećera, alkohol kao što je etanol, izopropanol ili heksadecil alkohol, glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, glicerol ketali kao što su 2,2-dimetil-1,1-dioksolan-4-metanol, etri kao što je poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, estar masnih kiselina ili gliceridom masnih kiselina ili gliceridom sa acetilovanom masnom kiselinom, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili deterdžent, agens za suspendovanje kao što su pektin, karboneri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza ili emulgator i druge farmaceutske adjuvanse.

[0063] Ilustrativna ulja koja se mogu koristiti u parenteralnim formulacijama ovog pronalaska su ona od nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer, ulje kikirikija, soje, susamovo ulje, ulje pamučnog semena, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, petrolatum i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline uključuju oleinsku kiselinu, stearnu kiselinu, izostearinsku kiselinu i mirističnu kiselinu. Pogodni esteri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Pogodni sapuni uključuju alkalne metalne masti, amonijum, i soli trietanolamina i pogodnih deterdženata uključuju katjonske deterdžente, na primer dimetil dialkil amonijum halide, alkil piridinijum halide i alkilamin acetate; anjonski deterdženti, na primer, alkil, aril i olefinski sulfonati, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfati i sulfosukcinati; nejonski deterdženti, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masnih kiselina i poli (oksietilen-oksipropilen) s ili etilen oksid ili kopilimeri propilen oksida; i amfoterne deterdžente, na primer, alkil-beta-aminopropionate i kvartalne amonijum soli 2-alkilimidazolina, kao i smeše.

[0064] Parenteralni sastavi ovog pronalaska obično sadrže od oko 0.5% do oko 25% težinski aktivnih sastojaka u rastvoru. Konzervansi i puferi takođe mogu biti iskorišćeni. Da bi se smanjila ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takvi sastavi mogu sadržati nejonski surfaktant koji ima ravnotežu hidrofila-lipofila (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvoj formulaciji kreće se od oko 5 % do oko 15% po težini. Surfaktant može biti jedna komponenta koja ima gornji HLB ili može biti mešavina dve ili više komponenata sa željenim HLB.

[0065] Ilustrativni surfaktanti koji se koriste u parenteralnim formulacijama su klase polietilen sorbitan estara masnih kiselina, na primer, sorbitan monooleata i proizvodi vezivanja visoke molekulske težine etilen oksida sa hidrofobnom bazom, formirani kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.

[0066] Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku sterilnih injekcionih vodenih suspenzija. Takve suspenzije mogu biti formulisane prema poznatim metodama korišćenjem pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih agenasa kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant gume i guma akacija; agensi za disperziju ili vlaženje koji mogu biti prirodni fosfatid kao što je lecitin, proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom, na primer, polioksietilen stearat, proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholom sa dugim lancem, na primer, heptadeka-etilenoksiketanol, proizvod kondenzacije etilen oksida sa delom izvedenim oblikom estra masnom kiselinom i heksitolom kao što je polioksietilen sorbitol monooleat ili proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida, na primer polioksietilen sorbitan monooleata.

[0067] Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču. Razređivači i rastvarači koji se mogu koristiti su, na primer, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvori natrijum hlorida i izotonični rastvori glukoze. Pored toga, sterilna fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili suspendujuće medije. U tu svrhu može se upotrebiti svako blago, fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Osim toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se koristiti za pripremu injekcija.

[0068] Sastavi pronalaska mogu se takođe davati u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ovi preparati se mogu pripremiti mešanjem leka sa odgovarajućim ekscipijensom koji ne dovodi do iritacije, koji je čvrst na normalnim temperaturama, ali tečnost na rektalnoj temperaturi i stoga će se rastopiti u rektumu kako bi se oslobodio lek. Takav materijal je, na primer, kakao puter i polietilen glikol.

[0069] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za parenteralno davanje obuhvataju liposomalne, polimerne mikrosfere i polimerne gelaste formulacije koje su poznate u tehnici.

[0070] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu takođe biti u obliku čvrste disperzije. Čvrsta disperzija može biti čvrsti rastvor, stakleni rastvor, staklena suspenzija, amorfna precipitacija u kristalnom nosaču, eutektička ili monotektička, formiranje jedinjenja ili kompleksa i njihove kombinacije.

[0071] Jedan aspekt pronalaska od posebnog interesa je farmaceutski sastav koja sadrži čvrstu disperziju, pri čemu matrica sadrži farmaceutski prihvatljiv polimer, kao što su polivinilpirolidon, kopilimer vinilpirolidon/vinilacetat, polialkilenglikol (npr. polietilen glikol), hidroksialkil celuloza (tj. hidroksipropil celuloza), hidroksialkil metil celuloza (npr. hidroksipropil metil celuloza), karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza, polimetakrilati, polivinil alkohol, polivinil acetat, kopolimer vinil alkohola/vinil acetata, poliglikolizovani gliceridi, ksantan guma, karagenan, hitozan, dekstrin, skrob i proteini.

[0072] Drugi aspekt pronalaska je farmaceutski sastav koja sadrži čvrstu disperziju, pri čemu matrica sadrži šećer i/ili šećerni alkohol i/ili ciklodekstrin, na primer saharozu, laktozu, fruktozu, maltozu, rafinozu, sorbitol, laktitol, manitol, maltitol, eritritol, inozitol, trehaloza, izomalt, inulin, maltodekstrin, β-ciklodekstrin, hidroksipropil- β-ciklodekstrin ili sulfobutil eter ciklodekstrin.

[0073] Dodatni pogodni nosači koji su korisni u stvaranju matrice čvrste disperzije uključuju, ali se ne ograničavaju na alkohole, organske kiseline, organske baze, aminokiseline, fosfolipide, voskove, soli, estre masnih kiselina, estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana, i ureu.

[0074] Čvrsta disperzija regorafeniba u matriksu može sadržati određene dodatne farmaceutske prihvatljive sastojke, kao što su surfaktanti, punila, dezintegranti, inhibitori rekristalizacije, plastifikatori, defoameri, antioksidanti, detektifikator, pH-modifikatori, glidanti i maziva.

[0075] Čvrsta disperzija prema pronalasku se izrađuje prema metodama koje su poznate stručnjaku za proizvodnju čvrstih disperzija, kao što su tehnologija fuzije/taljenja, ekstruzija vrućeg talasa, isparavanje rastvarača (tj. sušenje sa zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili nanošenje slojeva praška granulata), koprecipitacije, tehnologije superkritične tečnosti i metode elektrostatičkog spininga.

[0076] Sastavi prema pronalasku takođe mogu da sadrže i druga konvencionalna farmaceutski prihvatljiva jedinjenja za sastavljanje, uopšteno nazvane nosioci ili razređivači, po potrebi ili poželjno. Mogu se koristiti konvencionalne procedure za pripremu takvih sastava u odgovarajućim doznim oblicima.

[0077] Uobičajeno korišćeni farmaceutski sastojci koji se mogu koristiti kako bi se formulisali sastavi za njegov željeni način davanja uključuju:

agense za acidizaciju (primeri uključuju ali nisu ograničeni na sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu); alkalinizirajuće agense (primeri uključuju ali nisu ograničeni na rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum hidroksid, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trietanolamin, trolamin);

adsorbente (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na celulozu u prahu i aktivni ugalj);

aerosolna goriva (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ugljen-dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2i CClF3);

agense za pomeranje vazduha (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na azot i argon);

antimikotične konzervanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzojsku kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat); antimikrobne konzervanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurni nitrat i tiomersal);

antioksidanse (primeri uključuju ali nisu ograničeni na askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);

materijale za vezivanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na blok-polimere, prirodni i sintetički kaučuk, poliakrilati, poliuretani, silikoni, polisiloksani i stirenbutadienski kopolimeri);

puferne agense (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kalijum metafosfat, dipalijum fosfat, natrijum acetat, natrijum citrat bezvodni i natrijum citrat dihidrat) nosioce (agense) (primeri uključuju ali nisu ograničeni na sirup akacije, aromatični sirup, aromatični eliksir, sirup od višnje, kakao sirup, sirup od narandže, sirup, ulje od kukuruza, mineralno ulje, ulje kikirikija, susamovo ulje, bakteriostatska natrijum hloridna injekcija i bakteriostatska voda za injekcija)

helatirajuće agensi (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na edetat dinatrijum i edetsku kiselinu) FD&C Red No.3, FD&C Red No.20, FD&C Yellow No.6, FD&C Blue No.2, D&C Green No.5, D&C Orange No.5, D&C Red No.8, karamela i crvenog oksida gvožđa);

agense za topljenje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na bentonit);

emulgatore (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na akacije, cetomakrogol, cetil alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);

inkapsulirajuće agense (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na želatin i acetat ftalat celuloze);

arome (primeri uključuju ali nisu ograničeni na anisovo ulje, ulje cimeta, kakao, mentol, ulje narandže, ulje peperminta i vanilin);

ovlaživače (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na glicerol, propilen glikol i sorbitol);

agense za pretvaranje u prah (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na mineralno ulje i glicerin);

ulja (primeri uključuju ali nisu ograničeni na ulje kikirikija, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, susamovo ulje i biljno ulje);

baze masti (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na lanolin, hidrofilna mast, mast polietilen glikola, petrolatum, hidrofilni petrolatum, bela mast, žuta mast i mast ružine vode);

poboljšivače penetracije (transdermalna isporuka) (primeri uključuju ali nisu ograničeni na monohidroksi ili polihidroksil alkohole, mono- ili polivalentne alkohole, zasićene ili nezasićene masne alkohole, zasićene ili nezasićene masne estre, zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, eterična ulja, fosfatidilne derivate, cefalin, terpeni, amidi, etri, ketoni i uree)

plastifikatore (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dietil ftalat i glicerol);

rastvarače (primeri uključuju ali nisu ograničeni na etanol, kukuruzno ulje, ulje od pamuka, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleinsku kiselinu, ulje kikirikija, prečišćenu vodu, vodu za injektiranje, sterilnu vodu za injektiranje i sterilnu vodu za navodnjavanje);

agense za ojačavanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na cetil alkohol, vosak cetil estara, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak); supozitorne baze (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kakao puter i polietilen glikole (smeše));

surfaktante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, nonoksinol 10, oksoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan monopalmitat);

agense za suspendovanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na agar, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilceluloze, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, kaolin, metilceluloza, tragakant i veegum); zaslađivače (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aspartam, dekstrozu, glicerol, manitol, propilenglikol, natrijum saharin, sorbitol i saharozu);

anti-adherentne tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na magnezijum stearat i talk);

veziva za tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, akacija, alginska kiselina, natrijum karboksimetilceluloze, složeni šećer, etilcelulozu, želatin, tečna glukoza, metilceluloza, neukršteni polivinil pirolidon i preželatinizovani skrob);

tablete i razblaživače kapsula (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dibazni kalcijum fosfat, kaolin, laktoza, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, precipitovani kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, sorbitol i skrob); agense za premazivanje tableta (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na tečnost glukoze, hidroksietil celuloze, hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, acetat ftalat celuloze i šelak);

pomoćne ekscipijense za direktnu kompresiju tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dibazni kalcijum-fosfat);

dezintegrante tableta (primeri uključuju ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, kalcijum karboksimetilceluloze, mikrokristalnu celuloza, polakrilin kalijum, ukršten polivinilpirolidon, natrijum alginat, natrijum skrobni glikolat i skrob);

tabletne glidanti (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na koloidni silicijum, kukuruzni skrob i talk);

maziva za tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, stearinska kiselina i stearat cinka);

agense za prozirnost tableta/kapsula (primeri uključuju ali nisu ograničeni na titanijum dioksid);

agense za poliranje tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na karnauba vosak i beli vosak);

agense za zgušnjavanje (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na vosak, cetil alkohol i parafin);

agense za toničnost (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dekstrozu i natrijum hlorid);

agense za povećanje viskoznosti (primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na alginsku kiselinu, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilceluloze, metilcelulozu, polivinil pirolidon, natrijum alginat i tragakant); i

agense za vlaženje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, sorbitol monooleat, polioksietilen sorbitol monooleat i polioksietilen stearat). Smatra se da stručnjak, koristeći prethodne informacije, može iskoristiti ovaj pronalazak u najvećoj meri.

Claims (7)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži regorafenib ili metabolit regorafeniba gde je metabolit izabran iz grupe koju čine 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil} amino)-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridin-2-karboksamid 1-oksid, 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-(hidroksimetil)-piridin-2-karboksamid, 4-[4 -({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi] piridin-2-karboksamid i 4-[4- ({[4-hloro-3-(trifluorometil )-fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]piridin-2-karboksamid 1-oksid i acetilsalicilna kiselina ili hidrat, solvat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji kolorektalnog kancera.

2. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera gde kombinacija je kombinacija regorafeniba i acetilsalicilne kiseline.

3. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera, gde kombinacija sadrži regorafenib u količini od 10 do 1000 mg i acetilsalicilnu kiselinu u količini od 50 do 1000 mg.

4. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera gde kombinacija sadrži regorafenib u količini od 10 do 200 mg i acetilsalicilnu kiselinu u količini od 60 do 500 mg.

5. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 2 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera gde kombinacija sadrži regorafenib u količini od 10 do 100 mg i acetilsalicilnu kiselinu u količini od 70 do 350 mg.

6. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera, pri čemu je kombinacija kombinovani paket koji sadrži komponente odvojene jedna od druge.

7. Farmaceutska kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu u lečenju kolorektalnog kancera, pri čemu se komponente primenjuju istovremeno ili sekvencijalno.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5