RS57918B1 - Postupak za mešanje bez rastvarača za nanošenje obloge na farmaceutske sastojke - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

1. Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na ooblaganje aktivnih farmaceutskih sastojaka za kontrolisano oslobađanje ili primenu povezanu sa kontrolisanim oslobadjanjem, kao što je maskiranje ukusa. Konkretno, on je usmeren na specifičnu farmaceutsku jedinicu obloženu i rastvorljivu u vodi ili obloženu materijalom koji u vodi nabubri i polimere koji nisu topljivi u vodi i postupak proizvodnje istog.

2. Opis povezane tehnologije

Usaglašenost sa zahtevima za lekove predstavlja značajan izazov za pacijente koji imaju teškoće gutanja, kao što su mala deca, najstariji i pacijenti sa disfagijom. Farmaceutska industrija je razvila veliki broj protokola za uzimanje lekova za rešavanje ovog izazova, uključujući brze tablete za dezintegraciju u ustima, tablete koje se dezintegrišu u tečnost pre gutanja, tečnosti i sirupi, žvake i čak i transdermalne zakrpe. Nažalost, svaka od ove metode ima svoje probleme. Na primer, transdermalni zakrpe mogu biti neprijatne ili neudobne i mogu biti prilično skupe za proizvodnju. Tok lekova kroz kožu takođe može dovesti do složenih problema sa doziranjem. Maskiranje neželjenim ukusom aktivnog farmaceutskog sastojka (API) će ga učiniti prijatnim za žvakanje I gutanje, pa je pacijentima lakše da se pridržavaju potreba za lekovima. Mikrokapsulacija je proces maskiranje ukusa u kome je čestica obložena premazom, i stoga može biti sposobna da maskira ukus API-a. Mikrokapsulacija se koristi se za mnoge komercijalne primene, kao što su farmaceutski proizvodi, kozmetika, poljoprivredni proizvodi, i kopirne tonere.

Mnogi postupci mikrokapsulacije zahtevaju rastvarače, kao što su vlažne metode i metode sušenja u spreju. Rastvarači, posebno organski rastvarači, mogu dovesti do zagađenja životne sredine i opasnih uslova tokom proizvodnog postupka. Organski rastvarači dodatno povećavaju troškove energije i zahtevaju relativno dugo vreme obrade. Stoga je poželjno razviti metode maskiranja ukusa koje ne koriste rastvarače.

Za ovu svrhu su razvijeni dve vrste metoda, metode korišćenja plastifikatora i metoda korišćenja mehaničke energiju za nanošenje prevlake. Metode koje koriste plastifikatore su ograničene na grube čestice / granule / pelete / tablete veličine veće od 500 mikrona. Metode mehaničkog premazivanja mogu srušiti jezgro u nepoželjno male čestice i obično se ograničavaju na aplikaciju za premaz robusnih čestica sa relativno tank im premazom slojeva dbljine od oko 1-5 mikrona. Prednosti mehaničkog premaza su to što tipično ne postoji plastifikator i ya pripremu premaza nisu potrebni termički tretmani.

Obara i dr. opisuju metodu suvog premaza koristeći polimerne praškove (Obara, S, Maruiama, N; Nishiiama, I; Kokubo, H., "Suva prevlaka: inovativna metoda enterijskog premaza koristeći derivat celuloze", Evropski časopis farmaceutike i Biopharmaceutics, Vol.47, 1999, str.51-59). Ova metoda uključuje direktno hranjenje polimernog praha i istovremeno prskanje plastificirajućeg agensa, bez organskog rastvarača ili vode, koristeći centrifugalni granulator, fluidizovani sto ili mašinu za premazivanje tableta. Metoda zahteva veće opterećenje obloga za postizanje otpornosti želuca u poređenju sa konvencionalnim premazom, ali je vreme obrade značajno smanjeno.

Kim i dr. otkrivaju mehanički postupak suvog premaza (Kim, J; Satoh, M; Ivasaki, T., "Mehansko-suvi premaz voska na bakar prah baliranjem loptice, "Nauka o materijalima i inženjerstvo A, tom 342, 2003, str.258-263). Postupak stvara film otporan na oksidaciju polimerskog voska na sfernim čepovima bakra (srednji prečnik od 69,1 mm) koristeći konvencionalni proces mlevenja loptom. Polimerni vosak funkcioniše kao zaptivni materijal za popunjavanje šupljina tvrdog voska, koji može efikasno stabilizirati premaz i povećati stepen pokrivenosti. Vang i dr. otkrivaju postupak premazivanja u kojem su čestice askorbinske kiseline mlevene i premazane istovremeno sa finim voskom čestice koristeći mlevenje fluida (Vang, P, Žu, Linjie, Teng, S, Zhang, K, Ioung, MV, Gogos, C., "A novi postupak za istovremeno mlevenje i premazivanje čestica, "Tehnologija prašine, tom 193, 2009, 65-68). Tokom postupka mlevenja, čestice askorbinske kiseline se međusobno sukobljavaju, čestice praha voska i zida da bi se proizvelo fino čestice unutar diskretnog polimernog premaza. Ovaj novi proces ima nekoliko prednosti kao što je eliminacija rastvarača korišćenje, smanjenje aglomeracije i znatno poboljšana efikasnost proizvodnje. Čestice jezgre su takođe tipično mlevene do finih čestica prečnika oko 10 mikrona.

Zhang et al. otkriva metoda i aparat zasnovan na tečnoj energiji za istovremeno mlevenje i premazivanje grubih čestice (Zhang, K, Vang, P; Kian, Z; Žu, Linjie, Gogos, C., "Simultano glodanje i premazivanje neorganskih čestica sa polimernim materijalima za premazivanje korišćenjem energetske mase za fluide, "Polimer Engineering and Science, vol 50, 2010, str 2366-2374). Materijali za premazivanje uključuju tri veličine čestice - karnauba vosak, polietilen (PE) i politetrafluoroetilen (PTFE) i jednu vrstu nanočestica. Polimerni premaz, koji funkcioniše kao mazivo i omotač sloja, apsorbuje deo kinetičke energije i stvara obložene čestice sa većim veličinama čestica. Čestice jezgra obično se ponovo prave za finu prašinu u ovom procesu.

U.S. Patent br.7,862,848 opisuje postupak i aparat za čvrste dozne oblike suvog premaza. Metoda obuhvata korake postavljanja čvrstih doznih oblika u rotirajuće, električno uzemljene kućište i prskanje filma kompozicija praha polimera u kućište tokom rotacije, kako bi se formirao polimerni premaz na čvrstu dozu obrazaca. Praha polimera se prska pomoću elektrostatičkog pištolja za raspršivanje. Za utklanjanje polimernog premaza takođe je potreban čvrsti oblik doze.

U.S. Patent br.5,628,945 opisuje postupak čestica jezgre suvog premaza sa kontrolisanom raspodelom supstance u čvrstom stanju. Glodanje i mehanofuzija koriste se za proizvodnju granulisanih keramičkih čestica u metalnom organskom stanju matrica. Postupci toplotnog tretmana i višestruke obrade su potrebni za postizanje granulata mikrokapsuliranih čestice. Metoda proizvodi strukturirani sloj i kontrolisan nivo podele na jezgra. Ova metoda se takođe može koristiti za aglomeraciju mikrokapsula u granule. U.S. patentna prijava br.2013/0071481 opisuje postupak za nanošenje čestica koje sadrže nuklearnu česticu prekrivenu slojem koji sadrži sloj premaza hidroksialkil celuloza i vezivo. Premazivanje čestica postignuto je zagrevanjem smeše sastojaka jezgra i premaza da se rastopi ili utapnu barem neke od sastojaka premaza. Završni sloj se smanjuje brzina rastvaranja aktivnog farmaceutskog sastojka.

Ostaje potreba za poboljšanim postupcima bez rastvarača za premazivanje API-ova. Preciznije, postupak bez rastvara su poželjni su procese obloganja API-a koji imaju prihvatljivo vreme obrade. Osim toga, proces koji je sposoban za nanošenje premaza finih čestica koje obezbeđuju proizvod sa poboljšanim osećajima u ustima i bez oštećenja / lomljenja takođe je poželjno. Takvi premazi treba takođe da obezbede oslobađanje API-a za relativno kratko vreme kada se API proguta ili postepeno puštanje API za formulaciju sa produženim oslobađanjem.

SUŠTINA PRONALASKA

U prvom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na postupak za pripremu specifičnu farmaceutskog jedinjenja iz čestica jezgara koja sadrži aktivni farmaceutski sastojak. Čestice jezgre se mešaju sa vodom rastvorljiv i / ili vodootporni materijal za prevlake i suštinski čestice nerastvorljive u vodi, da bi se proizvela diskretno obloga na specifična farmaceutska formulacija čestica koja sadrži premazane čestice jezgra. Obložene čestice jezgra su podložne mehaničkom naprezanju da deformišu premaz na obloženoj jezgri čestica u neprekidnom ili kontinuiranom filmu. Srednja veličina čestica jezgra je najmanje tri puta veća od srednja veličina čestica i čestica materijala koji su rastvorljivi u vodi i / ili čestice materijala za nanošenje na vodu i suštinski čestice polimera nerastvorljive u vodi. Opciono, obložena farmaceutska formulacija čestica se podvrgava mehaničkom stresu da deformišu sloj u kontinuirani film. Obloga rezultira u manje od 0,1% aktivne farmaceutske jedinice sastojak rastvoren za 60 sekundi kako je određeno testom za razblaženje USP-a korišćenjem medijuma od 7.2 pH fosfatnog pufera rastvor sa 0.4 g / L natrijum dodecil sulfatom na 37 ° C u USP aparatu II koji radi na 50 RPM, ali omogućava najmanje 90% količine API-a koji bi se oslobodio od neoštrstanih čestica istog sastava i veličine za 30 minuta, kao što je određeno USP testom rastvaranja.

Predmetni pronalazak obezbeđuje metod bez rastvarača za proizvodnju API dobijenog od polimera tako da se oslobađa API-ja u prvom ili drugom minutu u ustima, ali u suštini svi API-i se relativno brzo oslobađaju. Proces može primeniti visoku energetsku vibraciju ili akustičko mešanje API čestica, rastvorljivih i / ili nabrekne čestice materijala za oblogu i čvrsto nerastvorljive čestice polimera u vodi, sa ili bez upotrebe drugih medija. Ova metoda je sposobna da proizvede pojedinačno obložene čestice lekova bez aglomeracije i izbegavanje ili minimiziranje oštećenja i dugog vremena sušenja povezanih sa metodama premazivanja zasnovanim na rastvaraču.

Postupak predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju čestica maskiranu ukusom koji sadrži jezgro koji sadrži API i prevlake koji rezultira značajnim kašnjenjem ili smanjenjem izdanja API-a za najmanje prvi minut oslobađanja u usta, ali omogućava najmanje 90% količine API-a koji bi bio oslobođeni odsutni premaz, koji se oslobađa iz obložene farmaceutske formulacije čestica, kako je izmereno u trajanju od 30 minuta u standardnom testu raspuštanja USP-a.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene polietilenskim (v) voskom pomoću mlina za fluide (FEM).

Slika 2A je skeniranje elektronskog mikroskopa (SEM) slike askorbinske kiseline obložene sa 20 tež. % polietilena (PE) vosak pri malom uvećanju.

Slika 2B je SEM slika askorbinske kiseline obložene sa 20 vt% PE voskom pri visokom uvećanju.

Slika 3 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom, koristeći različita vremena obrade.

Slika 4A je SEM slika askorbinske kiseline obložene PE voskom.

Slika 4B je SEM slika askorbinske kiseline obložene PE voskom gde se polimerni sloj odjeća.

Slika 5 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom pri različitim opterećenjima. Slika 6 pokazuje efikasnost rastvaranja čestica askorbinske kiseline različitih veličina obloženih PE voskom.

Slika 7 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom postepenim dodavanjem ili dodavanjem pojedinačnih doza PE voska.

Slika 8 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom u prisustvu medija.

Slika 9A je SEM slika grube askorbinske kiseline (362µm) prevučene PE voskom (bez medija) pri malom uvećanju.

Slika 9B je SEM slika grube askorbinske kiseline (362µm) prevučene PE voskom (bez medija) pri visokom uvećanju.

Slika 10A je SEM slika grube askorbinske kiseline (362µm) prevučene PE voskom (sa medijima) pri malom uvećanju.

Slika 10B je SEM slika grube askorbinske kiseline (362µm) prevučene PE voskom (sa medijima) pri visokom uvećanju.

Slika 11A je SEM slika fine askorbinske kiseline (55µm) prevučene PE voskom (bez medija) pri malom uvećanju.

Slika 11B je SEM slika fine askorbinske kiseline (55µm) prevučene sa PE voskom (bez medija) pri visokom uvećanju.

Slika 12A je SEM slika fine askorbinske kiseline (55µm) prevučene PE voskom (sa medijima) pri malom uvećanju.

Slika 12B je SEM slika fine askorbinske kiseline (55µm) prevučenog PE voskom (sa medijima) pri visokom uvećanju.

Slika 13 predstavlja SEM sliku komada oborenog premaza koji pokazuje kontinualni sloj PE polimera sa nekoliko slojeva diskretnog PE voska ispod.

Slika 14 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom u prisustvu medija na raznim koncentracije.

Slika 15 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom i hidroksipropilcelulozom (HPC) na različita opterećenja.

Slika 16 prikazuje profile rastvaranja ibuprofena (87 µm) prevučenih PE voskom i hidroksipropilcelulozom (HPC) na različitim opterećenjima.

Slika 17 prikazuje profile rastvaranja ibuprofena (41 µm) prevučenih PE voskom i HPC na različitim opterećenjima.

Slika 18 prikazuje profile rastvaranja ibuprofena prevučenog sa PE voskom i HPC sa i bez poboljšane premiksovanja.

Slika 19 prikazuje profile rastvaranja ibuprofena sa ili bez etil celuloze u PE voskovnom premazu.

Slika 20 prikazuje profile rastvaranja formulacija laktoze premazane silikatom (Sorbolac 400 sa 100% SAC, Sorbolac 400 sa 300% SAC i Granulac 230 sa 300% SAC), meša se sa PE voskom.

Slika 21 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom i HPC na različitim opterećenjima.

Slika 22 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom koristeći različite medijumske čestice u sloju proces.

Slika 23 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline različitih veličina obloženih PE voskom.

Slika 24A je SEM slika čestica askorbinske kiseline sa kontinualnim slojem polimera pri malom uvećanju. Slika 24B je SEM slika čestica askorbinske kiseline sa kontinualnim polimernim slojem pri visokom uvećanju.

Slika 25A je SEM slika čestica askorbinske kiseline sa diskretnim polimernim slojem pri malom uvećanju. Slika 25B je SEM slika čestica askorbinske kiseline sa diskretnim polimernim slojem pri velikom uvećanju. Slika 26 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline različitih veličina obloženih PE voskom.

Slika 27 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom.

Slika 28 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom u prisustvu staklenih perli različitih veličine.

Slika 29 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene sa PE voskom koji je odvojen u frakcije po veličini.

Slika 30 prikazuje profile rastvaranja askorbinske kiseline obložene PE voskom i različitim hidrofilnim polimerima.

Na slici 31 prikazana je kumulativna procentualna raspodela ispod 425µm-500µm (gornja leva), 150µm-250µm (levo u sredini), i 90µm-125µm (dole-levo) obrađene sa različitim PE voštanim opterećenjima u uslovima navedenim u Tabeli 9. Odgovarajuće x10, x50, x90 (desno) i povećanje teoretske veličine (desno) izračunato iz jednačina (2) - (4) je prikazane isprekidanim linijama.

Slika 32 prikazuje kumulativnu procentualnu raspodelu ispod 45µm-63µm (gornja leva) i 45µm-500µm (donji deo) obrađene različitim PE voštanim opterećenjima u uslovima navedenim u Tabeli 9. U skladu sa statističkom veličinom, x10, x50, x90 (desno) i povećanje teoretske veličine (desno) izračunato iz jednačina (2) - (4) prikazano je isprekidanim linijama.

Slike 33A-33D prikazuju slike SEM polimernog poprečnog preseka granule od, (a) premazano sa 425 µm-500 µm askorbinske kiseline sa 23,5 tež% PE (SC-7,4), (b) 425 µm-500 µm askorbinska kiselina obložena sa 15,1 tež% PE (SC-4,7), (c) 250 µm-500 µm askorbinska kiselina prevučena sa 29.9 tež.% PE (SC-4.4), (d) askorbinska kiselina 90 µm-125 µm prevučena sa 26.5% PE (SC ~ 2.0).

Slika 34 prikazuje debljinu premaza za različite veličine askorbinske kiseline obložene različitim količinama PE voska obrađeni uslovima navedenim u Tabeli 9. Debljina sloja izvedena je iz jednačina. (2) - (4) i faktore deformacije. Tačke odgovaraju debljini premaza za x50, gornje šipke odgovaraju x90, a donje šipke odgovaraju na x10.

Slika 35 prikazuje profile oslobađanja 425 µm-500 µm (gornji levi), 150 µm-250 µm (srednji-levi) i 90 µm-125 µm (donji- levo) obrađeno različitim PE voštanim opterećenjima u uslovima navedenim u Tabeli 9. Eksperimentalni podaci date po tačkama i model raspada. Profili oslobađanja koji su normalizovani sa x50 koji pokazuju samoznačnost su dati sa desne strane.

Na slici 36 prikazani su profili od 45µm-63µm (gornji levi) i 45µm-500µm (donji-lijevi) obrađeni sa različitim PE voska opterećenja pri uslovima navedenih u tabeli 9. Eksperimentalni podaci date po tačkama i datom modelu raspuštanja čvrste linije. Profili oslobađanja koji su normalizovani sa x50 koji pokazuju samoznačnost su dati sa desne strane.

Slika 37 prikazuje distribuciju gustine masene frakcije za različite veličine askorbinske kiseline obrađene u LabRAM-u 100 g sa 25 vt% PE voskom za različita vremena obrade. Visina od 6 mm odgovara nedeformiranoj PE vosu uklonjen sa površine askorbinske kiseline.

Slika 38 prikazuje slike SEM veličine čestica od 90 µm do 125 µm askorbinske kiseline obrađene u LabRAM-u na 100 g sa 25 vt% PE voska na, (a) 1 minutu, (b) 120 minuta, (c) 240 minuta i (d) 300 minuta. Slika 39 prikazuje početne stope rastvaranja za različite veličine čestice askorbinske kiseline obrađene u LabRAM sa 25 vt% PE vosak od 1 minuta - 300 minuta, 100 g (vrh), 75 g (srednja) i 55 g (dno). Smanjenje brzina rastvaranja odgovara transformaciji od diskretnog do kontinualnog premaza.

DETALjAN OPIS POŽELJNOG IZVOĐENjA (I)

Za ilustrativne svrhe, principi sadašnjeg pronalaska su opisani upućivanjem na različite primere izvođenja. Iako su određene realizacije pronalaska ovde specifično opisane, proseča stručnjak će lako prepoznati da su isti principi jednako primenljivi i mogu se koristiti u drugim sistemima i metodam. Pre nego što detaljno objasne opisane izvedbe predmetnog pronalaska, potrebno je shvatiti da pronalazak nije ograničen u njegovoj primeni na detalje bilo koje konkretne izvedbe ovde prikazane. Pored toga, terminologija ovde se koristi je u svrhu opisa, a ne radi ograničenja.

Iako su određeni postupci opisani uzimajući u obzir korake koji su ovde prikazani u određenom redosledu, u mnogim slučajevima, ovi koraci se mogu izvoditi u bilo kom redosledu, kako bi to mogao odrditi odgovrajući stručnjak u ovoj oblasti tehnike. nova metoda nije stoga ograničena na određeni red koraka opisanih ovde. Nadalje, svaka od brojnih Izvođenja materijala i postupaka koji su ovde prikazani su kratko opisani i stoga treba shvatiti da su svaka izvedba, izbor, opseg ili druga karakteristika opisanih materijala i / ili metoda ovde se može kombinovati sa bilo kojim ili više drugih realizacija, selekcija, opsega ili drugih karakteristika opisanih u ovoj prijavi patenta.

Treba napomenuti da, kako se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, članovi iz Engleskog jezika "a", "an" i "the" uključuju množine, osim ako kontekst jasno ne odredjuje drugačije. Nadalje, termini "a" (ili "an"), "jedan ili više" I "bar jedan" se ovde može izmeniti. Izrazi "koji sadrže", "uključuju", "imaju" i "dobijaju iz" takođe se može koristiti naizmenično.

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja omotača, bez rastvarača za pripremu farmaceutske formulacija maskiranog ukusa. Postupak bez rastvarača prema predmetnom pronalasku takođe se može koristiti bez tečnog plastifikatora. Postupak dobijanja omotača bez rastvarača počinje od čestica jezgra koji sadrže API. Materijali za dobijanja omotača sadrže rastvorljiv materijal za oblogu i suštinski nerastvorljivi polimer.

Predmetni pronalazak je takođe mehanički, suv proces. API sa veličinama čestica za oblaganje od 30 µm do 2 µm. Metoda je naročito efikasna za nanošenje prevlake API čestica na donjem kraju veličine (tj. manje od 100 µm). Omotač se može koristiti za maskiranje ukusa, kontrolisano oslobađanje, dobijanja omotača svih vrsta nosača ili bilo koje kombinacije od toga. Dobijanja omotača je atraktivnije za API-rastvorljive u vodi, jer ih granulira (što je još jedan standardni pristup). Obloga finih ili teško fluidizovanih čestica koje sadrže API (tj. čestice prečnika manje od 100 mikrona) takođe može biti problem koristeći prethodne postupke.

Predmetni pronalazak koristi kombinaciju materijala rastvorljivih u vodi i / ili koji bubri u vodi, a u suštini materijal koji se ne stvrdljuje u vodi, od kojih je najmanje jedan deformabilan, tako da se film može stvarati od strane obloge. Ovaj pronalazak koristi ovu kombinaciju materijala za premazivanje da bi se postigla formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem.

Postupak prema pronalasku može biti bez otapala i poželjno ne zahteva upotrebu plastifikatora. U jednom izvođenje postupka pronalaska, medij, kao što je bimodalna mešavina čestica nosača ili polidisperse mešavina čestica nosača, primenjuje se kako bi se postiglo premazivanje finijih nosača, a takođe se izbeglo ili smanjilo oštećenje velikih čestice. Mogu se koristiti i drugi medijumi koji nisu nosači, kao što su šećeri ili staklene perlice. Iste obloge su pogodne i za ne-farmaceutske materijale, ali je ovde prikazan pomoću API-ova.

U prvom koraku postupka iz ovog pronalaska, čestice jezgre API se mešaju sa kombinacijom čestice materijala koji su rastvorljive u vodi i / ili čestice koje bubre u vodi i čestica nerastvorljive u vodi, za proizvodnju presvučenih API čestica koje su rastvorljive u vodi i / ili koj nabrekne kada se ubace u vodu ali nerastvorljive, sa deformabilnim kontinualnim slojem polimera. Obložene čestice API jezgre podvrgavaju se mehaničkom naprezanju i opciono, povišenoj teempraturi da bi se deformisao sloj u kontinuirani film. API u obloženim česticama jezgra API-a se odmah se otapaju u ustima i na taj način čestice mogu biti ukusne, ali API se oslobadja relativno kratko vreme od obložene farmaceutske formulacije.

Čestice jezgre API mogu da sadrže aktivni farmaceutski sastojak koji ima neželjeni ukus ili koji utiče na utvnulost. Bilo koji tip API može biti obložen predmetom ovog pronalaska u svrhu izmene stopu rastvaranja. API koji ima neželjeni ukus ili koji uzrokuje utrnulost može biti ukusan i maskiran postupakom prema ovom pronalasku. Primeri API-ovi koji mogu biti obloženi u postupku predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na: askorbinska kiselina, ibuprofen, metformin, acetaminophen, cetirizin, indeloksazin, ondansetron, artemether, niflumna kiselina, niklofenak, lekovi za erektilno disfunkciju i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi.

Čestice jezgre mogu imati srednju veličinu čestica zapremine u opsegu od 10 µm do 2000 µm, u raspon od 10 µm do 1000 µm, u opsegu od 40 µm do 500 µm, u opsegu od 30 µm do 400 µm ili u raspon od 40 µm do 300 µm. U nekim izvođenjima, čestice jezgre API mogu imati srednju vrednost volumena veličina čestica blizu donjeg kraja opsega, tj. od 30 µm do 100 µm.

Čestice jezgre API mogu da sadrže dva ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka, bilo u odvojenim česticama ili u istoj čestici. Ovo može ponuditi pogodnosti za kombinovane terapije u kojima se mogu formulisati dva leka iste farmaceutske formulacije. Čestice jezgre API mogu biti formirane iz API-ja ili mogu sadržavati API formulisani sa drugim farmaceutski prihvatljivim sastojcima.

U nekim realizacijama mogu biti kombinacije čestica jezgre API koje imaju značajno različite veličine čestica. Na primer, dve veličine čestica jezgre API mogu biti korišćene, pri čemu jedna veličina čestica jezgre API iznosi 1-100 puta, ili 3-10 puta veće veličine drugih API jezgara. Na primer, jedna veličina čestica jezgre API može imati a zapremina prosečne veličine čestica u opsegu od 250-1000 µm, još poželjnije od 300 µm do 500 µm. Drugi veličina čestica jezgre API može imati srednju veličinu čestica zapremine u opsegu od 20 µm do 100 µm.

U nekim izvođenjima, upotreba čestica jezgre API različitih veličina može obezbediti polimerne premaze na oba veličine čestica jezgre API sa boljim karakteristikama maskiranja okusa od korišćenja samo čestica jezgre API koje imaju sličnu veličinu. Pokazano je da se upotrebom značajno različitih veličina čestica tokom mešanja obezbeđuje kontinuirano nanošenje sloja čestice.

Materijal koji se rastvara u vodi i / ili nabrekne materije je u obliku čestica, sa srednjom veličinom čestica u rasponu od 0,5 µm do 20 µm, ili u opsegu od 1 µm do 10 µm. Materijal koji nabrekne u vodu je materijal koji otežava apsorpcija vode i mogu se odabrati od tipičnih dezintegranata koji se koriste u farmaceutskoj industriji kao aditivi za mešavine napravljene za tabletiranje. Primeri vodonepropusnih materijala uključuju krospovidon, kromoskalozu i natrijum skrob glikolat. Takvi materijali, ukoliko nisu rastvorljivi u vodi, moraju sprečiti apsorpciju vode tako da njihov prečnik moze povećati na 120-600% u odnosu na njihov prvobitni prečnik pre izlaganja vodu, poželjnije, 200-600%. Materijali koji bubre još više se može koristiti, ali takav visok stepen bubrnja nije potreban za uspeh.

Materijal koji rastvara u vodi ima rastvorljivost najmanje 50 mg / ml u vodi pri neutralnom pH i 20° C. Matrijal rastvorljiv u vodi treba da bude lako rastvorljiv i ima intrinzivni stepen razlaganja od 3-60 µg / m<2>. Materijal rastvorljiv u vodi koji imaju veću intrinznu brzinu rastvaranja od 60-300 mg / m<2>, mogu se takođe koristiti, ali prvo treba da budu premazani sa hidrofobni sloj silicijum dioksida u količini od 100-300% površinske pokrivenosti, kao što je detaljnije razmatrano u nastavku. Primeri materijali koji rastvorljivi u vodi uključuju mikronizujuće materijale kao što su šećeri poput saharoze, polioli kao što su manitol I sorbitol, polivinilpirolidon, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), laktoza, poli(etilenoksid) (PEO), polimetakrilate (polimeri brenda Eudragit) i njihove kombinacije. Hidrofilni polimeri su posebno korisna vrsta materijala koja se mogu koristiti.

Količina rastvorljivog u vodi i / ili materijala nabreka na vodu koji se koristi u koraku mešanja je u opsegu od 0.1 vt. % do 25 tež. % ili od 0,5 tež. % do 13 vt. % ukupne težine čestica jezgre API i materijala za premaze. Čestice obložene materijalom rastvorljivim u vodi / ili materijalom koji u vodi bunri mogu se opciono obložiti sa suvim premazom hidrofobni silicijum dioksid do SAC od 100% do 400% da bi usporili stopu rastvaranja API-a. Ova opcija je posebno korisna za premazivanje materijala koji se rastvaraju i / ili napreduju previše brzo kako bi maskirao ukus API-a. Suvo obloga sa hidrofobnim silicijum-dioksidom može proizvesti slabo vlažnu, ali i dalje rastvorljivu česticu.

Čestice silika koje se koriste za suvo obloge uključuju hidrofobni silicijum dioksid ili hidrofobno tretirani silicijum dioksid. Primeri uključuju Aerosil R972 silika (Degussa), CAB-O-SIL EH-5 silikat (Cabot), OKS-50 silikat (Degussa), COSMO55 (Catalist & Chemical Ind. Co. Ltd (Japan)), P-500 hidrofilni silicijum (Catalist & Chemical Ind. Co. Ltd (Japan)) i TS5 silikat (Cabot).

U nekim realizacijama, u kombinaciji se može koristiti više od jedne vrste silica. Na primer, TS5 i Aerosil R972 mogu se koristiti zajedno da pokriju čestice jezgre API.

Suvo oblogu sa silikatom može se postići bilo kojim pogodnim uređajem koji je poznat kvalifikovanoj osobi. Pogodni uređaji uključuju, ali ne ograničavajući na, Comil (U3 Kuadro Comil of Kuadro Pennsilvania, Sjedinjene Američke Države), LabRAM (Resodine Minnesota, SAD), magnetski podržani udarni premaz (MAIC, Aveka Minnesota, SAD) i mlin za energetiku (FEM, kvalifikacija Micronizator SAD-a Sturtevant Massachusetts) FEM je u mogućnosti da istovremeno mlje i suve čestica za postizanje veličine čestica koje su jednake ili manje od 50% početne veličine čestica ako su željene manje čestice. Suvo obloga čestice se mogu ostvariti relativno kratko koristeći takvu opremu, na primer, 100 grama prevučenog jezgre API mogu biti suvo premazane za 5 do 10 minuta pomoću LabRAM-a.

Polimer koji je nerastvorljiv u vodi takođe je u obliku čestica, sa srednjom veličinom čestica u opsegu od 1 µm do 20 µm, od 5 µm do 12 µm ili 5-6 µm. Polimer koji je nerastvorljiv u vodi može se deformirati pod mehaničkim naprezanjem, povišena temperature ili njihova kombinacija i na taj način odabran da ima Yungov modul ne veći od 420 MPa, ili ne više od 200 MPa ili ne više od 100 MPa, mereno na 20 ° C. Alternativno, deformabilnost treba da bude ekvivalentna na Yungov modul ne veći od 420 MPa ili ne veći od 200 MPa, ili ne veći od 100 MPa, kao izmereno na 20 ° C kada se meri na povišenim ili smanjenim temperaturama koje se stvarno koriste za preradu. Dakle, predviđeno je, na primer, da povišena temperatura obrade bi se mogla koristiti za omekšavanje nerastvorljivog polimera u vodi za deformaciju i da se može koristiti kombinacija omekšavanja na povišenoj temperaturi i mehaničkom naprezanju.

Polimer koji je nerastvorljiv u vodi može se odabrati iz lako deformabilnih mikronizovanih polimera. Polimer nerastvorljiv u vodi može biti izabran iz grupe koju čine polietilen, polipropilen, politetrafluoroetilen, karnauba vosak, ricinusov vosak, poliamidni vosak i njihove kombinacije. Srednja zapreminska veličina čestica čestica jezgra je najmanje tri puta veća od srednje veličine čestica i materijala koji se rastvara u vodi i / ili na vodu čestice i suštinski nerastvorljivi polimer.

Sloj koji se ne otopa u vodi treba da dozvoli difuzivnost API u rasponu od 0-20 x 10<-12>m<2>/ s ili više poželjnije 5-15 x 10<-12>m<2>/ s. Obloge rezultiraju značajnim odlaganjem ili smanjenjem izdanja API-a za prvi minut izdavanja ili poželjnije, prva dva minuta oslobađanja u testu rastvaranja koji ukazuje na otpuštanje ukusa u usta. Premazi takođe dozvoljavaju najmanje 90% oslobađanja čestica jezgre API bez prskanja na 30 minuta u standardnom raspuštanju USP-a test koji ukazuje na rastvor u GI traktu. Konkretno, u prvih 60 sekundi oslobađanje od testnog uzorka se sastoji obloženih čestica je skoro uhapšena od prevlake, sa manje od 0,1% rastvora leka u indikativnom testu za rastvaranje otpuštanja ukusa u ustima, poželjnije manje od 0,01% rastvora leka u testu rastvaranja koji ukazuje na tastereleazu u ustima. Takođe, u nekim izvođenjima manje od oko 1% leka se indikativno ispire u testu raspada otpuštanja ukusa u ustima 120 sekundi, poželjnije manje od 0,5%, u poređenju sa oslobađanjem od test-uzorka nepoželjnih čestica lekova uporedive veličine.

Uspešno maskiranje okusa može se postići kroz značajno odloženo ili skoro zatvoreno puštanje, poželjno za otpuštanje leka u GI traktu. Dakle, premaz je takav da on možda neće značajno uticati na oslobađajuće profile posle prvih 5 minuta, tako da je količina otpuštenog lekova najmanje 90% onoga što bi se puštalo iz ispitnog uzorka nečeljenih čestica lekova uporedive veličine u USP testu rastvaranja koji ukazuje na rastvaranje u GI trakt, poželjnije, najmanje 95%, a još poželjnije, najmanje 99% onoga što bi bilo pušteno iz testni uzorak nepoželjnih čestica lekova uporedive veličine u USP testu rastvaranja koji ukazuje na rastvaranje u GI traktu. Broj čestica nerastvorljivih polimera mora biti znatno veći od broja rastvorljivih u vodi i / ili nabrekne čestice; posebno, ne računajući silikat kao aditiv, broj čestica nerastvorljivih u vodi može biti 10-1000 puta broj čestica svih drugih aditiva za prevlake ili poželjnije u opsegu od 20-100 puta veći od broja čestice svih ostalih aditiva za premaze. U nekim realizacijama, odnos broja čestica između rastvorljivog u vodi i / ili nabreljaju čestice i čestice nerastvorljive u vodi polimera u koraku mešanja u opsegu od 1:10 do 1: 100, ili u opsegu od 1:20 do 1:80. Količina nerastvorljivih čestica polimera u koraku mešanja je u a opseg od 0 vt. % do 50 tež. %, 10 tež. % do 50 tež. % ili od 5 tež. % do 25 tež. % ukupne težine jezgara jezgra i premazivanje.

Odnos broja čestica između čestica jezgre API i čestica koji se koriste za pokrivanje čestica jezgre API koji se koristi u koraku miješanja može se prilagoditi na osnovu veličine čestica. Uopšteno gledano, površinska pokrivenost treba da se postignu čestice jezgre API sa česticama premaza od najmanje 90-100%, poželjnije 100-200%. Teoretska površinska pokrivenost čestica jezgre API može se izračunati na osnovu veličine čestica, pretpostavljajući to da su čestice sferične i jedinstvene po veličini. Da biste postigli teoretsku površinsku pokrivenost 100% API jezgra čestice, potrebna je količina potrebnih čestica. Kvalifokovana osoba može prilagoditi izračunavanje kada čestice imaju različite oblike ili nisu ravnomerne. U nekim izvođenjima, višak čestica prevlaka dovoljno za mogu se koristiti teoretska površinska pokrivenost od 100% do 400%, i do 1000% površinske pokrivenosti može i dalje biti koristi se pod određenim okolnostima. Teoretska površinska pokrivenost izračunava se kao što je prikazano u Primeru 22 u nastavku.

Čestice srednje veličine koj su vodotopnih i / ili čestice koje nabubre u vodi i polimer koji se ne rastvara u vodi mogu biti izabrani da budu u okviru faktora od šest svakih, pri čemu su čestice matrijala rastvorljiv u vodi i / ili koji nabubri u vodi poželjno manje. U određenim rešenjima, materijal rastvorljiv u vodi i / ili čestice koje nabubre u vodi su veće od čestica nerastvorljivih u vodi. Odnos veličine nerastvorljivih polimernih čestica u vodi i / ili čestice rastvorljivih u vodi mogu biti u rasponu od 1: 1,5 do 1: 3. Ovo može sprečiti veće čestice u oblozi da se izboče iz omotača. Kada je material rastvorljiv u vodi i / ili čestice koje nabubre u vodi propuštaju van omotača, loše ukusnoili kontrolisano oslobađanje može se proizvoditi zato što voda rastvorljiv materijal može prebrzo rastvarati. S druge strane, ako su materijal rastvorljiv u vodi i / ili čestice koje nabubre u vodi suviše male u odnosu na nerastvorljive polimere, čestice ne smeju biti dovoljno blizu površini polimernog omota, i stoga ne bi mogli brzo da rastvaraju i utiču na otpuštanje API-a iz obloženih čestica API jezgra.

U nekim realizacijama, i vodotopni i / ili materijali koji bubri u vodi i polimeri koji su nerastvorljivi u vodi su deformabilni polimeri. Deformabilnost barem jednog od materijala / polimera je važna za bez premaza bez rastvarača prema predmetnom pronalasku, pošto se materijal / polimer deformiše u kontinuirani premaz mehaničkim stresom. Generalno, deformabilni materijali imaju temperaturu staklenog prelaza Tg koja je niža od temperature topljenja. Termoplastični polimeri postaju kruti ispod svog Tg i postaju meki iznad Tg. Deformabilno polimeri mogu biti gumeni i sposobni za elastičnu ili plastičnu deformaciju bez lomljenja.

U nekim realizacijama, sastojci za premazivanje se unapred mešaju kako bi se obezbedio jednostavniji kontakt između API jezgre i čestice premaza. Predmešanje se koristi za proizvodnju temeljne smeše premaza čestice, tj. rastvorljive u vodi i / ili čestice koj bubre u vodi i čestice nerastvorljive u vodi, uglavnom bez potiskivanja čestica. Na primer, predmešanje se može postići pomoću akustičnog miksera LabRAM na 100 G za 1 minut, ili valjka koji se rotira na 60 obrtaja u minuti za 1 sat.

Srednje čestice se zatim miješaju sa predmešanim česticama omotača ili mogu se dodati čestice omotača šesto ili stepenično do čestica jezgra. Mehanički napon se onda nanosi na obložene čestice, na primer, korišćenje snažnijeg mešanja. Mešanje sastojaka u koraku mešanja je dovoljno raspršeno i diskretno premazni sloj materijala na API čestice i naknadno deformisani diskretni premaz na česticama jezgra API-a. Sudari olakšavaju pričvršćivanje neprerađenih čestica prevlake na površinu čestica jezgra API-a. Nastavak sudara deformišei čestice omotača, koje će formirati suštinski kontinuirani premaz na površini čestica jezgra API.

Korak mešanja za primenu mehaničkog naprezanja može se izvesti u periodu od oko 1 do oko 40 minuta, u zavisnosti od karakteristika materijala za premazivanje, veličine čestica jezgra i opterećenja. U nekim slučajevima, posebno kada su u pitanju fine čestice jezgra, može se koristiti period od 4 sata. Stručnjak može odrediti odgovarajuću dužinu za korak mešanja praćenjem veličine suvo premazanih API čestica koristeći SEM slike uzoraka u različitim vremenima tokom procesa. U nekim izvođenjima, čestice premaza mogu se dodati stepenom moda za čestice jezgra API dok su sastojci pomešani. U jednom izvođenju, čestice premaza su dodata u tri jednake serije u jednakim intervalima, umesto da dodaju sve čestice prevlake na čestice jezgre API na jednom. Korak dodavanja premaznih materijala omogućava deformisanje svakog sloja sloja pojedinačno, a ne deformisanje samo spoljnog sloja.

U jednom izvođenju, mešanje se vrši visokim energetskim vibracijama. Vibracije se mogu opisati vibracijama gde je intenzitet ubrzanje mešalnog suda broj koji s dobije tako da se podli sa 9,81m /s<2>. Intenzitet između 10-100 je pogodan za ovaj pronalazak. Grube čestice zahtevaju niži intenzitent. Korišćenje većeg intenziteta će uzrokovati da se API prekine. Fine čestice zahtevaju veći intenzitet do 100. Vibracije, zajedno sa veličinom / gustinom čestice, određuju kolizionu energiju koja će, kada je dovoljno velika deformisati polimere. Energija sudara se može povećati dodavanjem gustih materijala kao što su staklo, cirkonij ili čelične perlice ili grubi materijali kao što su saharoza. Ovo je naročito važno u premazu API-a sa veličinama čestica manje od 100 µm. Na primer, sastojci se mogu staviti u komoru za mešanje, koja se potom izlažu tršenju. Tresni uzroci čestice koje se sudaraju sa velikom brzinom, koje deformišu čestice premaza na površini čestica jezgre API za širenje preko površine, čime se formira suštinski kontinuirani premaz. Uređaji koji omogućavaju visoku energetsku vibraciju mogu se koristiti u predloženom pronalasku. Promenom ubrzanja posude za mešanje, može se postići željeni intenzitet.

U još jednom izvođenju, mešanje se vrši akustičnim mešanjem pomoću niske frekvencije, akustika visokog intenziteta energija prenosi se u komoru za mešanje promenom talasa zvučnog pritiska u komoru za mešanje. Vibracije u opsegu od 10-100 su pogodni sa frekvencijom od oko 60Hz. Prednost je akustično mešanje bez masivnog protoka i mešanja se javlja u mikro skali kroz volumen mešanja. U tipičnom akustičnom uređaju za mešanje, oscilirajući mehanički pokretač stvara kretanje u mehaničkom sistemu sastavljenom od konstruisane ploča, ekscentričnih težina i izvori. Ova energija se zatim akustički prenese na sastojke koji se mešaju u komori za mešanje. Sistem može raditi na rezonanciji.

Uređaji za mešanje mogu biti ResonantAcoustic® mikser, Sonic Miker 2L ili 20L, Design Integrated Technologi, Inc. i Uni-ciclone mikser; UM 113S, ili veći, UM 125; proizvođača Japan Unix Company, Tokio. Na primer, u LabRAM-u, korak mešanja obezbeđuje veoma efikasan način prenosa mehaničke energije preko zvučnog talasa direktno do sastojaka u koraku mešanja. Rezonancija se postiže usklađivanjem operativne parametre miksera sa svojstvima i karakteristikama materijala koji se mešaju. Generalno, bilo koji uređaj koji dozvoljava dovoljan broj sudara sa odgovarajućim intenzitetom, tako da deformacija polimera može uzeti mesto bez značajnog potapanja API-a ili hosta koji se prevuče, mogu se koristiti.

Uređaj, uslovi rada, vreme obrade i polidispersitet API-ova koji se mogu premazati mogu biti

izabrani od strane stručnjaka tako da; (a) premaz je ravnomeran i deformisan, i (b) proces

ne dovodi do značajnog oštećenja jezgara jezgra. U odabranom postupku, polimer koji je nerastvorljiv u vodi treba da bude dispergovan preko površine API-a, a zatim mehanički deformisane, na primer, na vuču, vibriranju ili impekciji u odgovarajućem mikseru ili mlinu koji obezbeđuje dovoljno stresa zbog implikacija kako bi se došlo do deformacije polimera. Stres može biti rezultat mehaničkih interakcija samih čestica, impakcionog medija, zida suda i / ili drugi delovi miksera kao što je nož ili radno kolo. Odgovarajuća oprema može prouzrokovati impakiranje česticama, medijima ili geometrija posude sa relativnim brzinama od .01-10m / s, ili oko 1-5m / s. Takve brzine možda neće biti lako izmereni, ali se mogu proceniti kompjuterskom simulacijom.

Između ostalog, efekat obrade može se kvantifikovati pomoću performansi obloženog proizvoda u različitim oblicima. Intenzitet mešanja bi trebao biti dovoljno visok da bi se polimer deformisao, ali ne previše da se nosač ne polomi ili ošteti ili sloj koji je već deformisan i dobro rasprostranjen. Trenje može biti utvrđeno prisustvom ili povećanjem finoće merenja veličine čestica u analizatoru ili utvrdjeno povećanjem presvučenog API-a u produženom vremenu obrade u poređenju sa optimalnim vremenom obrade. Naročito, očekuje se da će prosečna veličina obloženog farmaceutskog praha biti približno jednaka ili veća od originalnog prah bez premaza, npr. prosječna veličina čestica obloženih čestica nakon procesa obično nije ništa manje od 90% od originalne veličine čestica; i još poželjnije, ne manje od 95% od prvobitne veličine čestica.

Dok smanjenje veličine označava proces koji možda ne funkcioniše dobro, sam po sebi ne osigurava da je nerastvorni premazni polimer dovoljno deformisan i dobro raspršen ili da deformisani sloj nije oštećen usled prekomerna obrade. Test dobro obloženog materijala zbog odabranog procesa ili opreme je sposobnost da se postigne željene karakteristike rastvaranja na početku dok se postigne skoro uporedivo raspadanje do prašine bez premaza za 30 minuta. Kvalitet obloga koji daje uređaj za obradu može takođe biti procenjeni na druge načine, kao što su primeri iz Primera 24-25 dole. Kao što je ilustrovano u Primeru 24, upotreba Rodosa / Helosa u određivanju veličine čestica može ukazati na to da li je premaz dobro deformisan. Kada je nerastvoran polimer samo diskretno ili labavo pričvršćen, takva merenja pokazuju prisustvo finih čestica usled odvajanja obloženih čestica prouzrokovanog disperzionom silom koju vrši uređaj Rodos. Sa druge strane, ako je sloj dobro deformisan tokom postupka, značajno prisustvo finih čestica nije pronađeno u merenjima veličine čestica Rodos / Helos. Obložene čestice mogu se takođe analizirati kako bi se izmerila njihova efikasna površina kao što je prikazano u Primeru 25. Za premazi koji su pripremljeni njihovim nedovoljnim korišćenjem očekuje se da će intenzitet i / ili nedovoljno vrijeme obrade biti diskretni i da bi imali veću površinu nego što je to slučaj dobro deformisani premazi koji ukazuju na pravi intenzitet i / ili vreme obrade. Dalje, ako je vreme obrade previsoko, očekuje se povećanje površine površine oda optimalnog nivoa, što ukazuje na oštećenje i / ili oštećenje sloja sloja. U nekim izvođenjima, sastojci stepena mešanja takođe sadrže čestice srednje veličine da bi se povećao broj sudara ili intenziteta sudara. Čestice medija mogu biti izabrane iz grupe koju čine neorganski čestice, staklene perle, keramičke perle, metalne perle, kao što su kruške od nerđajućeg čelika, soli, šećeri, agate i kombinacije od toga. Generalno, bilo koji materijal sa gustinom jednakim ili višim od API gustine može se koristiti kao medij. Veličine i tipovi medijalnih tipično se biraju kako bi se izbjeglo prekomerno oštećenje i dovoljno deformisati polimer. Bilo koja čestica sa gustinom od oko 1,6 g / ml može se primeniti. U nekim izvođenjima prisustvo čestica medija poboljšava stvaranje suštinski kontinuiranog polimerni premaz na česticama jezgra API-a koji mogu dovesti do bolje maskiranja okusa. Poželjno je da medijumske čestice imaju značajno različita srednja veličina čestica od čestica jezgre API, sa tipičnim odnosom srednjih veličina čestica od 3: 1 do 25: 1, poželjno od 3: 1 do 10: 1. Čestice medija ili čestice jezgre API mogu biti izabrane da budu veće od čestica u različitim varijantama pronalaska. Odnos između broja API jezgara I broj čestica medija u sastojcima stepena mešanja može biti u rasponu od 1:30 do 1: 300, više poželjno u opsegu od 1:50 do 1: 200. Nakon mešanja sastojaka, čestice medija mogu biti odvojene od presvučenih čestica jezgra API-a sejanjem na osnovu njihove razlike u veličini čestica. Korišćenje različitih veličina medija čestice i čestice jezgre API čini efikasnost i jednostavnost odvajanja. Nano-premaz, primenjen suvim premazom nano-silicijum ili suštinski ekvivalentan materijal u post-procesnom postupku olakšava ovo odvajanje.

Kao alternativa upotrebi čestica medija, mogu se koristiti dve različite veličine čestica jezgre API proces. Na primer, kombinacija čestica jezgre API koje imaju prosečnu srednju veličinu čestica u obliku zapremine u rasponu od 300 µm do 500 µm i čestice jezgre API sa srednjom srednjom veličinom čestica u opsegu od 30 µm do 100 µm. Obe veličine čestica jezgre API mogu sadržati isti API. Obložene čestice može se naknadno razdvojiti, na primer, za prosijavanje, na osnovu njihovih razlika u veličini. U još jednom izvođenju, može se koristiti polisperzovana veličina raspodele API čestica koja sadrži čestice u opsegu od 30-500 µm.

Opciono, u nekim izvođenjima, postupak prema predmetnom pronalasku može primeniti korak očvršćavanja koristeći termičku tretman. Korak očvršćavanja se vrši na povišenoj temperaturi. Temperatura sušenja Tc zavisi od temperature prelaza stakla Tg ili temperature omekšavanja Ts polimera. Generalno, Tc je 5-40 ° C više, poželjno 10-30 ° C više, još bolje 10-20 ° C više od Tg ili Ts. Vreme očvršćavanja obično varira od pola do sat vremena u zavisnosti od razlike između Tc i Tg, sa većim razlikama koje zahtevaju kraće vreme sušenja. U jednom aspektu, otvrdnjavanje se može izvesti u grejnoj vazdušnom peći, dok se prevučene API čestice povremeno mešaju.

Određene vrste obloženih čestica API jezgre mogu pasti od adhezije i stvrdnjavanja tokom skladištenja. Za sprečavanje ovoga, predmetni pronalazak može sadržati dodatni korak suvog premaza obrađenih čestica API jezgra sa silicijum dioksidom, koji takođe može pomoći u disperziji u ustima. Silika može biti iste silikate kao što je gore opisano. U jednom aspektu, obložene čestice API jezgre pomešane su sa dovoljno količine silikatnih čestica kako bi se obezbedila bar 100% površina pokrivenost, npr.1% masenog udjela čestica silika kao što je Aerosil R972 fumirani silicijum dioksid radi poboljšanja tečnosti obložene API core particle. Količina silicijuma u opsegu od 0,1 do 2 tež.%; ili količinu koja je dovoljna da obezbedi površinu može se koristiti pokrivenost od oko 20 do oko 100%. Pokrivanje silika se može primeniti pomoću LabRAM-a za 50G tokom 30 sekundi ili jednostavno mešanjem obloženih delova jezgre API sa silikatnim česticama.

Obložene čestice jezgre API imaju ukus maskiranog API da omogući pacijentima lako gutanje ili čak žvakanje. API se i dalje oslobađa od presvučenih čestica jezgre API u relativno kratkom vremenu. USP test za raspuštanje može koristi se za procenu otpuštanja API-ja iz obloženih API jezgara. Test raspuštanja koristi sredstvo od 7.2 pH fosfatni puferni rastvor sa 0.4 g / L natrijum dodecil sulfatom (SDS, koji se koristi za obezbeđivanje vlaženja praha) na 37° C i izvodi se u USP Apparatus II (lopatama) rotirajući pri 50 obrtaja u minutu. Procenat aktivnih farmaceutskih proizvoda sastojak koji se rastvori se meri tokom vremena. Obložene čestice jezgre API mogu otpustiti API za 30 minuta ili manje mjereno u USP testu raspodjele, ili u 20 minuta ili manje, mjereno u USP testu rastvaranja.

Postupak prema ovom pronalasku je postupak bez rastvarača za proizvodnju suštinski kontinualnog polimera omotača na površini čestica jezgre API. Obložene API jezgro čestice su dobro protočne i mogu se u celini ili ili potpuno bez ukusa bez značajnog uticaja na bioraspoloživost aktivnog sastojka. Obložene API čvrste čestice ne trpe značajne aglomeracije ili dugo vreme sušenja sa kojima se obično povezuje metode omotača na bazi rastvarača. Dalje, ovaj pronalazak nudi značajno smanjenje vremena obrade i minimizuje se iscrpljivanje API čestica jezgra, bez značajnog utjecaja na svojstva protoka praha, sposobnost maskiranja ukusa ili bioraspoloživost. Kada osobine protoka nisu dovoljne, nanošenje nano-silikonskog premaza kao što je gore opisano moze biti angažovani da dalje poboljšaju svojstva protoka.

Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

PRIMERI

Primer 1

Za oblaganje askorbinske kiseline korišćen je deformabilni polimer, polietilen (PE) vosak sa veličinom čestica od 5,5 µm. Osim ako nije drugačije naznačeno, ovaj isti vosak je korišćen u drugim primerima datim u daljem tekstu. Polietilenski vosak je imao Yungov modul od 200 MPa i mešan je sa askorbinskom kiselinom pri opterećenju od 10 tež. %. Prašak je obrađen koristeći mlin za fluidnu tečnost (FEM) pri pritiscima brušenja od 20 psi i 30 psi. Slika 1 prikazuje profil raspuštanja askorbinska kiselina premazana polietilenskim voskom pod različitim uslovima. Brzina rastvaranja askorbinske kiseline značajno smanjio se kada je premazan polietilenskim voskom pri brusnom pritisku od 20 psi i dodatno smanjen na 30 psi. Ovo primer pokazuje da je polietilenski vosak deformisan i raspršen kao askorbinska kiselina mlevljen u FEM. Više Brusni pritisci dodatno olakšavaju proces deformacije zbog njihove korelacije sa većim brzinama čestica I veće udarne snage među česticama. Slika 1 takođe pokazuje da očvršćavanje polimernog premaza posle faze mlevenja značajno smanjuje brzinu rastvaranja askorbinske kiseline jer stvara nove površine lekova. Ovaj pronalazak rešava ovaj problem izbegavanjem ili minimizovanjem stvaranja novih površina lekova tokom postupaka mešanja i / ili toka postupka.

Primer 2

Deformabilni voštani polimer, karnauba vosak, korišćen je za oblaganje askorbinske kiseline u FEM. Carnauba vos je imao srednja veličina čestica od 15 µm i niži Yungov Modul od polietilenskog voska (<200MPa). Askorbinska kiselina od tri različite veličine srednje veličine zapremine (341 µm, 192 µm i 93 µm) su mlevene sa 10 težinskih karnauba vosak sa tri različita pritiska (10, 20 i 30 psi). Tabela 1 prikazuje rezultate premaza. Promovisani su visoki pritisci za brušenje velike brzine čestica čestica i izazvalo bolje širenje polimera na površini čestica jezgre API, kao i smanjenje veličine prevučenih čestica.

Tabela 1 Premazivanje sa karnauba voskom pri različitim pritisku mesanja

Takođe je primećeno da se polimerni premaz poboljšao sa manjim početnim veličinama čestica, vidi Tabelu 1. Ovajuticaj se ne može pripisati obimu loma čestica askorbinske kiseline ili povećanja površinske površine (kao čestice se razbijaju, izložene su nove površine koje moraju biti presvučene). Kao što se vidi iz procenta povećanja površine, manje veličine inicijalnih čestica stvarno zahtijevaju manje novonastalih površina koje treba obložiti.

Na kvalitet prevlake čestica uticala su dva faktora: prvi faktor je broj čestica interakcija i sudaranje; drugi faktor je inicijalni osnovni veličini čestica. Pošto se premaz postiže čestica čestica u mlinu, više sudara čestica rezultiralo je boljim premazom. Kao što se očekivalo, potrebne su veće jezgre čestica manje količine materijala za premazivanje kako bi u potpunosti pokrivali čestice u poređenju sa istim česticama jezgre teže sa manja veličina.

Primer 3

Askorbinska kiselina sa srednjom srednjom veličinom čestice od 344 µm obložena je sa 10 vt% PE voskom (srednja veličina čestica 5,5 µm) koristeći LabRAM na 50 G za različita vremena obrade. Slika 3 pokazuje da je raspadanje dostigne minimalna brzina u trajanju od 30 minuta, koja odgovara najboljem premazu (slika 4A). Dalje mešanje duže od 30 minuta je povećalo stopu rastvaranja. Slika SEM na slici 4B otkriva da se "pretprocesiranje" ili obrada na vremena veće od 30 min uzrokovalo je da se sloj polimera istroši ili erodira. Ova "prekomerna obrada" može biti zbog nekih oštećenja / lomljenja, koji se mogu izbeći korišćenjem niže intenziteta mešanja.

Primer 4

Različite količine PE voska (srednja veličina čestica 5,5 µm) su prevučene na askorbinsku kiselinu sa zapreminom prosečna srednja veličina čestica 344 µm korišćenjem LabRAM-a na 100 G u trajanju od 30 minuta (slika 5). Rezultati testa rastvaranja pokazalo je značajno poboljšanje kada je polietilenski vosak punjenje povećan sa 10 tež. % do 25 tež. %. Samo minimalno dodatno poboljšanje je zabeleženo povećanjem PE opterećenja od 25 tež. % do 50 tež. %. Dodatno poboljšanje premaza (tj. smanjenje stope rastvaranja) postignuto je uz pomoć sušenja. Prikazani su uzorci vrlo sporo rastvaranje i minimalna količina askorbinske kiseline rastvorene u 1 minutu.

Primer 5

Askorbinska kiselina sa različitim veličinama čestica je obložena PE voskom pomoću LabRAM-a, kao što je prikazano na slici 6. Primećeno je da je rastvor askorbinske kiseline kontrolisan površinskim pokrivanjem PE voska za širok raspon veličine čestica API (23-344mm). Efikasnost rastvaranja je mera kako brzo API rastvara. Efikasnost rastvaranja od 0% odgovara potpunom presetanku rastvaranja i efikasnost rastvaranja od 100% do trenutnog rastvaranja.

Primer 6

PE vosak je dodat postupno u čestice askorbinsku kiselinu (AA) koje imaju prosečnu zapreminu srednje veličina veće od 250 µm (AA> 250). U svakom koraku, u askorbinsku kiselinu je dodato 8,3% PE voska praćene akustičnim mešanjem sa LabRAM-om u trajanju od 10 minuta na 40 G. Ovaj proces je ponovljen 3 puta I postiže se ukupna polimerna opterećenja od 25%. Staklom obložena askorbinska kiselina je očvršćena na 110 ° C tokom 20 minuta. Profil rastvaranja pokazao je da premaz postpeno značajno usporava rastvaranje askorbinske kiseline upoređivanjem sa sličnim procesom dodavanja svih PE voskova istovremeno kao što je prikazano na slici 7. Ova opservacija je pokazala da postepeno dodavanje čestica za omoač može biti efikasnije za maskiranje ukusa nego što je to slučaj sa dodatkom šarže. Postepeno dodavanje dozvoljava deformacija svakog sloja, a ne samo spoljni sloj. Ovo ukazuje na to da treba dodati 100% površinsku pokrivenost u svakom koraku postepenog dodavanja. Otklanjanje sloja polimera omogućilo je dalje smanjenje stope rastvaranja kao što je prikazano na slici 7.

Primer 7

Askorbinska kiselina sa srednjom srednjom veličinom čestica od 362 µm obložena je sa 25 wt. % PE voska oba u odsustvu i u prisustvu medijskih čestica (slika 8). Znatno niža brzina rastvaranja askorbinskog kiselina je primećena kada je bila prevučena u prisustvu staklenih perli ili dodatnih manjih čestica askorbika kiselina (srednja veličina čestica 54 µmm). Drugi proces je proizveo premaz koji je skoro prekinuo rastvaranje askorbinske kiseline do 5 minuta za obe veličine čestica askorbinske kiseline koja se koristi u procesu. Slični efekti su takođe primećeni kada je premaz izveden sa česticama medija kao što su staklene perlice različitih veličina od čestica askorbinske kiseline.

Ovi eksperimenti stvorili su odličan polimerni premaz na česticama jezgra API-a koji skoro zaustavljaju rastvaranje API-a. Na fizičku prirodu polimernog sloja uticalo je i prisustvo čestica medija. Kada nema medija čestice su bile prisutne, bilo grube čestice askorbinske kiseline (slike 9A i 9B) ili fine čestice askorbinske kiseline (Slike 11A i 11B) su presvučene kao diskretni polimerni slojevi. Međutim, kada su u procesu premaza korišćene medijske čestice, i grube čestice askorbinske kiseline (slike 10A i 10B) i fine čestice askorbinske kiseline (slike 12A i 12B) su bile prevučeni kao kontinualni polimerni slojevi. Neprekidni polimerni sloj može biti kontinualni gornji sloj sa nekoliko diskretnih slojeva ispod njega (Slika 13).

Primer 8

Da bi se ilustrovao uticaj količine čestica medija na proces premaza, čestice askorbinske kiseline sa srednja veličina čestice veličine 362 µm obložena je u prisustvu čestica askorbinske kiseline sa zapreminom prosečna srednje veličina čestica 55 µm korišćenjem 25 vt.% PE voska. Odnosi od grubih čestica do finih čestica od oko 1: 100 obezbedili su najbolje rezultate (Slika 14). Odnos može biti ravnoteža između broja sudara čestica I sile sudara.

Primer 9

Da bi se dobio polimerni premaz koji ne samo da uhvati API rastvaranje u kratkom vremenskom periodu (maskiranje ukusa), ali takođe pruža potpunu otpuštanje API-a u dužim vremenima do 30 minuta (bioraspoloživost), hidrofilni polimer hidroksipropilceluloza (HPC) korišćena je zajedno sa hidrofobnim PE voskom za čišćenje čestica askorbinske kiseline. Askorbinska kiselina sa srednjom srednjom veličinom čestica veličine 372 µm obložena je sa 25 wt% PE voskom i različitim, ali manji količine HPC sa srednjom veličinom čestica od 13 µm. Dobijeni polimerni sloj sadrži čestice rastvorljive u vodi HPC i nerastvorljiv u vodi PE u kontinualnom sloju polimera. Slika 15 pokazuje da je tokom prvih 60 sekundi rastvaranje stopa bila je ista za sve formulacije sa ili bez HPC-a. Međutim, nakon 60 sekundi, stopa rastvaranja se povećala sa sve većim količinama HPC. Ovaj primer ilustruje da je nakon oko 60 sekundi odlaganja za HPC mokar i rastvoren, stopa rastvaranja se povećala zbog površinske površine koja je izložena rastvorenom HPC. Ovaj premaz formulacije je u stanju da skoro potpuno zaustavi rastvaranje askorbinske kiseline za period odlaganja i obezbjeđuje skoro kompletno rastvaranje askorbinske kiseline u roku od 5 minuta.

Primer 10

Ibuprofen sa srednjom srednjom veličinom čestica (d50) od 87 µm (d10 = 45 µm, d50 = 87 mm, d90 = 177 µm) je obložen u LabRAM-u na 100 G u trajanju od 30 minuta sa 12,5% PE voskom (srednja veličina čestica 5,5 µm) u prisustvo 36 mas% saharoze s srednjom veličinom čestica od 402 µm. Ovo odgovara broju čestica od približno 200 između ibuprofena i saharoze. Dodato je različite količine HPC (0 tež.%, 0,5 tež.%, Ili 2,9 tež.%) za potpuno puštanje API-ja. Profili rastvaranja su prikazani na Slici 16. Formulacija sa 0% HPC-om je odlična maskirajući ukus bez gorkog osećaja ili oscaj vreline u grlu, ali manje od 2% API je rastvoreno za 2 minuta. Sa 0,5 tež. % HPC dodati, obložene čestice ibuprofena pokazale su odličnu maskiranje ukusa sa brzinom rastvaranja poboljšanom do oslobađanja od 90% API za 2 minuta. Sa 2,9 tež. % HPC, ibuprofen je maskirao ukus za samo 30 sekundi I ispitivanje rastvaranja pokazalo je 100% API objavljen za 2 minuta. Ibuprofen čestice premazane sa formulacijom od 12,5 tež. % PE i 0,5 tež. % HPC-a su zatim pomešane sa 1 vt. % aerosila R972 silika u cilju poboljšanja tečnosti farmaceutske formulacije maskiranog ukusa. Ugao odmora se poboljšao sa 51,1 ° na 40,2 °, što potvrđuje značajno poboljšanje protoka praha. Pored toga, silicijum dioksid nije uticao na profil rastvaranja obloženih čestica ibuprofena. Posle uklanjanja medijumskih čestica (saharoze), obloženi ibuprofen se dalje razdvaja na fine I grube frakcije koristeći sito od 63 mm. Utvrđeno je da su i fine i tečne frakcije potpuno neukusne, što je pokazalo da su čestice ibuprofena zaista maskirale zbog prilično širokog spektra dimenzija.

Primer 11

Čestice ibuprofena široke veličine (raspon 1,95, d10 = 24 µm, d50 = 70h µm, d90 = 160 µm) su obloženi sa PE voskom i HPC čestice (12,5 tež.% PE i 0,5 mas.% HPC). Ovaj primer ilustruje efekat veličine distribucija API čestica jezgre na efikasnost maskiranja ukusa procesa bez topila. Upotreba istog uslovljava prevlake kao što je opisano u Primeru 10, PE vosak je dodat korak po korak, to jest dodavanje polovine materijal za premazivanje ibuprofena i čestica medija, u trajanju od 30 minuta, a zatim dodavanje druge polovine materijala za premazivanje za još 30 minuta obrade. Ovaj stepenično dodavanje PE voska je omogućilo da ibuprofen bude dobar ukus ukrašen. Ibuprofen je zatim razdvojen na 5 rezova sievinama (<38, 38 - 63, 63 - 90, 90 -125,> 125). Ukus testovi su pokazali da su svi rezovi veličine odlično ukrašeni, osim najfinije frakcije.

Primer 12

Čestice ibuprofena sa srednjom srednjom veličinom čestica 41 µm (ibu-41) su obložene istim postupak kao primer 10. Ibuprofen je obložen u LabRAM sa 25 tež. % PE voska (srednja veličina čestica 5,5 µm) prisustvo 31 tež. % saharoze (d50235 µm). Ovo odgovara broju čestica od oko 200 između ibuprofen i saharoza. Rezultati rastvaranja prikazani su na Slici 17. Formulacija sa 0% HPC rezultirala je odličnom maskiranje bez ukusa gorcine ili vreline u grlu. Međutim, rastvaranje je bilo izuzetno sporo sa oslobađanjem API-a manje od 1,5% za 2 minuta i manje od 20% za tri sata. Dodavanjem 0,5 tež. % HPC do formulacije rezultiralo je a blago gorkog ukusa i blagog, ali zapaženog okusa u grlu. Međutim, raspadanje je i dalje bilo sporo i nepotpuno puštanje manje od 60% API za tri sata. Ovo se može dogoditi zbog činjenice da se veličina ibuprofena približava veličini HPC (13µm), zbog čega je teško uključiti HPC u sloj sloja. HPC je poznato kao relativno brzo rastvaranje polimera posebno na ovim malim veličinama. Pored toga, kako bi se postigao maskiranje ukusa i potpuna rastvaranje, drugi tip aditiva može biti dodato, bilo u manjoj veličini (~ 5 mm) ili sporije rastvorljive prirode.

Primer 13

Čestice HPC-a su bile premešane sa PE voštanim česticama u odgovarajućim proporcijama, sa LabRAM-om na 100G je 1 minut. Ovi pretakani prahovi su zatim dodati ibuprofenskim česticama i česticama medija. Postupak prevlake je bio isti kao u primeru 12. Slika 18 pokazuje da se premesanjem može značajno povećati oslobađanje ibuprofena, ipak kompletno oslobađanje još nije postignuto za tri sata. Ovo je možda posledica činjenica da hidrofobne PE voštane čestice mogu pokriti neke od hidrofilnih čestica HPC. Kao rezultat, HPC je bio koji nije u mogućnosti da proizvede dovoljno rupa u sloju sloja polimera koji je potreban da bi se postiglo potpuno otpuštanje.

Još jedan hidrofilni polimer, etil celuloza (EC sa d50 = 17 µm), korišćen je da zameni HPC u postupku izrade prevlake. Čestice ibuprofena su presvučene mešavinom PE voska i EK u prisustvu saharoznih medijskih čestica (d50 = 235 µm), u koncentracijama opisanim u Tabeli 2 dole. Skoro kompletno oslobađanje je postignuto sa svim slojevima formulacije (Slika 19). Razlika u profilima rastvaranja između formulacija prevlake pomoću HPC i etil celuloza može biti posledica bar delimično u razlici u veličini (HPC sa d50 = 13 µm i EC sa d50 = 17 µm). Veće EC čestice ne mogu lako biti pokrivene česticama voska (očekuje se da je sloj voska debljine 11 mm) I stoga je postignuto potpuno puštanje na slobodu. Iako su sve formulacije premaza postigle skoro potpuno puštanje, samo najniža EC opterećenja bila su u stanju da na odgovarajući način okusi maskiranje ibuprofena. Veća EK opterećenja su dozvoljena brže penetracija pljuvačke preko sloja prevlake.

Tabela 2: Formulacije premaza koje pružaju maskiranje i otpuštanje ukusa

Dva druga hidrofilna polimera: komercijalno dostupni laktozni prah (Sorbolac 400 = 8 mm i Granulac 230 = 18 mm), takođe su korišćeni sa voskom PE za premazivanje ibuprofen čestica ibu-41 (srednja veličina veličine čestica zapremine 41 mm). Čestice laktoze su prethodno tretirane aerosilom R972 (hidrofobni silicijum dioksid) kako bi usporili vlaženje I rastvaranje laktoznih čestica. Laktozni prah je prethodno tretiran silicijumom za 100% ili 300% površine pokrivenost kako bi se proizvelo slabo vlažno, ali rastvorljivo laktozno čestica (Tabela 3). Vlaženje laktoze obložene silika je bilo kvalitativno procenjen stavljanjem male količine obložene laktoze u deionizovanu vodu da bi se videlo da li laktoza u prahu može se mokro i eventualno potopiti ispod površine vode. Uočeno je da je samo Granulac 230 prethodno tertian 100% SAC Aerosil R972 je ponudio dovoljno vodootpornost da se potopi ispod površine.

Tabela 3: R972 silicijumske koncentracije koje su proizvele nedovoljno vlažane laktozne praškove

Laktoza sa silicijumskim premazom (Sorbolac 400 sa 100% SAC, Sorbolac 400 sa 300% SAC i Granulac 230 sa 300% SAC) se meša sa PE voskom da bi se postigla konačna koncentracija laktoze od 0,5% u ukupnom sistemu kako je opisano u tabeli 4. Sve formulacije premaza su postigle gotovo potpunu oslobađanje API-ja, međutim samo Formulacija 1, gde Sorbolac 400 je premazan silicijum dioksidom sa 300% SAC, bio je maska ukusa (vidi sliku 20).

Tabela 4: Formulacije premaza sa laktozom obložena silicijumom

Primer 14

Proces akustičnog mešanja iz ovog pronalaska nije uzrokovao lomljenje API jezgra ili aglomeraciju.

Distribucija veličine ibuprofena-87 (sa srednjom srednjom veličinom čestica = 87 mm) i ibuprofenom-41 (sa zapreminom prosečna srednja veličina čestica = 41 mm) izmerena je pre i posle nanošenja premaza (Tabela 5). Prikazali su d10, d50 i d90 povećanje veličine čestica, ali to je bilo zbog dodavanja sloja polimera. Ovo potvrđuje SEM slike gde nije primećena aglomeracija API čestica. Ovde je formulacija prevlake za ibuprofen-87 2 u tabeli 6 i formiranje prevlake za ibuprofen-41 formulacija 5 u tabeli 7.

Tabela 5: Distribucija veličine API čestica pre i posle polimernog premaza u LabRAM-u

Primer 15

Za suzbijanje ibuprofena-87 (tabela 6) i ibuprofen-41 (tabela 7) korišćene su različite formulacije. Vreme na koji je oslobođeno 80% ibuprofena korišćeno je kao kriterijum za procenu, jer su najbolje maskirane formulacije ne mora nužno omogućiti brzo ili potpuno razlaganje. Osim toga, primećeno je dodavanje Aerosil R972 silicijuma na premazanim API jezgrima kao pomoć pri prolazu takođe je povećala lakoću s kojom su medijumske čestice (saharoza) i ibuprofen bili su razdvojeni. Ovde, saharoza se dodaje kao medijum u procesu nanošenja premaza i nije deo finalne formulacije.

Tabela 6: Preferirane formulacije za presvlacenja ibuprofena-87

Tabela 7: Preferirane formulacije za presvlacenja ibuprofena-41

Primer 16

Čestice askorbinske kiseline (362 µm) su obložene PE voskom 25 tež.% u prisustvu različitih vrsta medija čestice koje koriste LabRAM. Sve koncentracije medija bile su 25% po težini. Čestice medija uključivale su 1/8 inčne kuglice od nerđajućeg čelika, čestice od krompirovog skroba od 34 µm, staklene kuglice 75 µm, čestice od 55 µm askorbinske kiseline (AA). Sukobi visokog intenziteta koji su nastali od teških lopti od nerđajućeg čelika (1/8 inča) doveli su do oštećenja i lošeg rastvaranja. Vizuelno opservacije pokazuju ozbiljno lomljenje delova 362 µm askorbinske kiseline. S druge strane, sukobi niske intenziteta što je rezultat mekog krompirovog skroba dovelo je do lošeg premaza. Bolji rezultati su zabeleženi sa 75 µm staklenim perlama, što je obezbedio značajno smanjenje profila rastvaranja. Iznenađujuće 55 µm askorbinske kiseline dovele su do još sporijeg rastvaranja i nije patio od problema potencijalne kontaminacije poput staklenih perlica. Pogledajte Sliku 22.

Primer 17

Grube čestice askorbinske kiseline (sa srednjom srednjom veličinom čestica 362 µm) i finom askorbinskom kiselinom čestice (sa srednjom srednjom veličinom čestica 55 µm) obložene su sa 25% PE voskom koristeći LabRAM za 30 minuta na 100 G. Profili rastvaranja obloženih čestica ukazivali su da kada su grube i fine čestice bile obložene istovremeno su postignuti superiorni rezultati u odnosu na kada su grube i fine čestice bile obložene posebno (Slika 23).

Slike SEM-a pokazuju da upotreba medija može obezbediti kontinualnu površinu bez upotrebe lečenja (slike 24A-24B), dok kada nisu dodate medijske čestice, polimerni premaz je diskretni sloj (slike 25A-25B). Kontinuirani sloj polimera značajno je smanjio stopu rastvaranja i poboljšao maskiranje ukusa.

Kada se nisu koristile čestice medija, neophodno je veće povećanje polimera za postizanje visokog kvaliteta premazi (362 µm AA sa 50% PE ili 55 µm AA sa 66% PE). Ovaj nivo učitavanja polimera rezultirao je smanjenjem ukupna potencija farmaceutske kompozicije. Kada su grube (362 µm) i sitne čestice (55 µm) askorbinske kiseline istovremeno su premazani, niži PE opterećenje može postići isto smanjenje vremena rastvaranja (slika 26).

Primer 18

Grube čestice askorbinske kiseline (sa srednjom srednjom veličinom čestica od 362 µm) i finom askorbinskom kiselinom čestice (sa srednjom srednjom veličinom čestica od 55 µm) obložene su sa 25% PE voskom koristeći LabRAM za 30 minuta na 100 G. Posle nanošenja premaza, grube i fine čestice su odvojene preseđivanjem i profilima rastvaranja poređani su među frakcijama (Slika 27). Fine čestice i neupotrebljeni praškovi su imali istu raspuštenost dok su grube čestice rastvorile mnogo sporije od sitnih čestica i neupotrebljivog praha.

Primer 19

Čestice askorbinske kiseline sa srednjom srednjom veličinom čestice 354 µm obložene su u prisustvu staklenih perli različitih veličina. Čestice askorbinske kiseline obložene su sa 0.0363 g PE voska po gramu askorbike kiselina, koja je ekvivalentno oko dva višestruke površinska pokrivenost pomoću LabRAM-a za 1 sat na 100G. Čestice medija su uklonjene sievanjem pre testa rastvaranja. Rezultati pokazuju da su veće koncentracije medija i manje veličine čestica medija značajno su poboljšale premaz i usporile rastvaranje askorbinske kiseline (slika 28).

Primer 20

Ibuprofen (d10 = 24, d50 = 70, d90 = 170) obložen je mješavinom HPC (srednja veličina čestica = 9 µm) i PE Vosak (srednja veličina čestica = 5,5 µm) u težini 4:96.13% ove mešavine polimera je premazano na površinu ibuprofena u prisustvu jestivih 402 µm saharoznih medijskih čestica. Polimer se može dodati u jednoj dozi i premazan LabRAM-om na 100G u trajanju od 30 minuta, ili mešavina polimera može biti dodata u 2 koraka (6,5% polimera I obloženi LabRAM-om na 100G u trajanju od 15 minuta, a zatim dodati još 6,5% polimera i sloja sa LabRAM-om na 100G još 15 minuta).

Ibuprofen prevučen polimernom smešom dodanoj u jednoj dozi proizvela je neprijatan ukus. Obloženi prašak je preseđen u 3 reza: <45, 45-63, 63-90, svi su bili maskirani malim ukusom. Sa druge strane, ibuprofenom obložena mešavinom polimera koristeći stepenasto dodavanje je bila maskirana. Obloženi prašak je preseđen u 3 posekotine: <45, 45-63, 63-90, od kojih su svi bili maskirani, osim najfinijeg reza (<45). Posle uklanjanja najboljeg čestice, prevučeni prah ibuprofena je bio potpuno bez ukusa. Rezultati rastvaranja pokazali su da su najfinije čestice imale najbrža početna brzina rastvaranja, koja bi predstavila neprijatan ukus. Međutim, i najfinije čestice nisu potpuno se rastvori nakon 3 sata. 85% oslobađanje je postignuto za 40, 18 i 32 minuta za <45, 45-63 i 63-93 rezanja, respektivno (Slika 29).

Primer 21

Čestice ibuprofena sa srednjom srednjom veličinom čestica od 41 µm obložene su PE voskom (srednja veličina čestica 5,5 µm) kao hidrofobni polimer i različiti različiti polimeri kao hidrofilni polimer pri opterećenju od 96: 4 (hidrofobna do hidrofilna). Hidrofilne čestice polimera su HPC (9 µmm), EC (17 µm), laktoza (8 µm) suvo premazano aerosilom R972 i laktozom (18 µm), suvim premazom sa Aerosil R972. Formulacije premaza sa drugačijim hidrofilni polimeri su svi bili u stanju da ukusi maskiranje ibuprofena dok još uvek postižu brzo oslobađanje. Veća veličina hidrofilne čestice polimera nude nešto bolju raspuštanje nego manje veličine (slika 30).

Primer 22

Da bi se utvrdio uticaj sadržaja polimera na debljinu sloja sloja nakon obrade, 45µm-63µm 90µm-125µm, 150µm-250µm, 425µm-500µm i 45µm-500µm sitni rezovi askorbinske kiseline mešani su sa različitim količine PE voska (0-30 vt%) i obrađene u skladu sa uslovima iz Tabele 8. Uslovi obrade od Tabela 2 nije optimizovana, već nudi osnovu za razumevanje efekta sadržaja polimera na završni premaz debljina. U eksperimentima na kojima se koriste staklene perlice, su preseđene pre merenja veličine.

Tabla 8. Rezanje i odgovarajuće statistike veličine za askorbinsku kiselinu, staklene perle i PE vosak

Tabla 9. Uslovi postupanja

Kumulativna raspodela veličine čestica mase deljenja i odgovarajuće statistike (x10, x50 i x90) za različite veličine askorbinske kiseline obložene sa 0-30 mas. % su prikazane na slikama 31-32. Distribucije veličine određene laserom difrakcija ne pokazuje očiglednu osobinu lomljenja ili aglomeracije čestica. Pored toga, x10, x50 i x90 se sve povećavaju linearno sa sadržajem polimera koji takođe potvrđuju da ne postoji aglomeracija ili prianjanje sitnih čestica u grube. U merenjima veličine za 425 µm-500 µm askorbinske kiseline postoji malo razmaka, jer je veličina čestica bila približavajući gornje granice detekcije analizatora veličine čestica. Da bi se procenila debljina polimera, koja je neophodna iz perspektive dizajna, ideja o površini pokrivenost je korišćena. Broj čestica za presvlačenje koji je potreban da pokrije površinu domaćina monoloskom može biti procenjeno iz jednostavne geometrije. S obzirom da površina poprečnog preseka čestica sloja mora da zauzima površinu domaćina slojevitih sa česticama za prevlake, broj čestica PE voska koji su potrebni od monosloja askorbinske kiseline je data od Ek. (2),

gde je dužina strane kubične čestice askorbinske kiseline, a d<PE>je prečnik PE voska za koji se pretpostavlja da je sferičan. Pošto N daje broj čestica za nanošenje monolejra (tj. jednu površinsku pokrivenost), broj slojeva ili višestruki pokrivači površine, SC koji se teoretski može formirati datom masom PE voska i askorbinske kiseline data od Ek. (3),

gde su ρ<AA>i ρPE gustina čestica askorbinske kiseline i PE voska. Onda nastavi taj broj slojeva PE voska koji se spajaju sa askorbinskom kiselinom (tj. SC) odgovara debljini sloja sloja, tkanju nakon deformacije proces koji daje Ek. (4)

,

gde je f<deform>faktor deformacije i uključen je kako bi se objasnila deformacija / kompresija slojeva polimera izazvana implikacijama. Pošto je faktor deformacije jedini nepoznat u ovom skupu jednačina (svi ostali su direktno merljiv), koristio se kao "fitting parametar". Pri proceni debljine polimera, takođe je pretpostavljeno da je PE vosak bio je mono-dispergovan po veličini prečnika jednak njenoj srednjoj veličini. Pored toga, za SC> 1, pretpostavljeno je da materijal za obloge prati heksagonalno zatvoreno pakovanje kao jedan sloj polimera na drugom. Pored toga, l<AA>se ažurira shodno tome, sa svakim odvojenim premazom nanetim na površinu kako bi se objasnilo povećanje površine površine čestica usled čestice premaza.

Jednačine (2) - (4) korišćene su za procenu prečnika čestice za x10, x50 i x90 za različite sadržaje polimera i veličine čestica domaćina i prikazane su na slikama 31-32. Teoretska debljina polimera predviđa povećanje čestica prečnik veoma dobro za sve veličine. Isključujući askorbinsku kiselinu od 45 µm do 63 µm, eksperimentalno izmerene vrednosti x10, x50 i x90 odgovaraju teorijskim vrednostima zaključujući da postoji jednak raspored PE voska po masi što znači da veće čestice nisu preferentno prevučene preko finih čestica ili obrnuto, mada nijedna od veličine distribucije su naročito široke. Kod 45 µm-63 µm askorbinske kiseline, x10 je povećan veći od očekivanog dok je x90 porastao manje od onoga što se očekivalo, što znači da su najfinije čestice prevladale PE vosak do neke mere.

Kao što je ranije rečeno, faktor deformacije je potreban da bi se precizno procenila debljina sloja. Interesantno, faktor deformacije je prilično sličan za 45µm-63µm, 90µm-125µm, 150µm-250µm i 425µm-500µm askorbinske kiseline koji su imali vrednosti od 0,70, 0,60, 0,72 i 0,60, svi su pokazali značajnu deformaciju / kompresiju. Jer postoje velike razlike u uslovima obrade i veličini čestica, ova konzistencija faktora deformacije može biti karakteristika polimera i može biti povezana sa njegovom deformabilnošću (tj. Ioung's modulom). Nasuprot tome, 45µm- 500 µm askorbinska kiselina imala je faktor deformacije od 0,9.

U ovoj analizi zasnovane na površinskoj pokrivenosti debljine sloja može biti upitno da li će PE vosak zapravo formiraju više slojeva pre nego što se deformišu u kontinuirani film. Iz tog razloga, uzorak od 425mm-500mm ascorbic kiselina prevučena sa 23,5% PE voskom je rastvorena u vodi ostavljajući samo polimersku školjku koja je bila bisected I prikazano od strane SEM-a kao što je prikazano na slici 33A. Na osnovu srednje veličine, x50 SC očekuje se da bude 7,5 i stvarni očekuje se debljina 29,2 mm na osnovu faktora deformacije. Slika 33A pokazuje odličan dogovor, gde je a najbolja procena za SC je stvarno oko 7 a debljina je oko 30 mm. Ovaj rezultat daje veliku vjernost analizi koristi se za procenu površinske pokrivenosti i debljine polimera. Osim toga, sa slike 33A, izgleda kao da je samo spoljašnja površina PE voska se deformiše u kontinuirani sloj, a naknadni slojevi ostaju uglavnom diskretni, ali komprimovani oblikovanje poroznog unutrašnjeg premaza.

Pošto je teoretsko određivanje debljine nanošenja predviđenih merenja veličine čestica vrlo dobro, oni su ponovo prikazani na slici 34 kako bi se izrazio odnos debljine sloja na sadržaj polimera i čestica domaćina veličine. Slika 34 jasno pokazuje da širok spektar debljine sloja (0-50mm) može biti postignut suvim polimernim premazom.

Osim toga, veličina čestica nosača predstavlja značajno ograničenje debljine sloja.45µm-63µm askorbinska kiselina, zbog svoje visoke površina, zahteva veliku količinu polimera (-25 tež.%) da bi se postigla debljina sloja od oko 5 µm. S druge strane, 425µm-500µm askorbinska kiselina zahteva samo ~5wt. % da postignu istu debljinu. Ipak, suvim polimernim premazom pokazano je da se čestice sloju sa 56.8µm-521.6µm bez aglomeracije ili loma. Pored toga, debljina sloja mogao je precizno predvideti i može poslužiti kao korisno sredstvo u dizajnu mikročestica, na primjer u kontroli kao što je razmatrano u sledećem primeru.

Primer 23

Da bi se procenio potencijal kontrolisanog oslobađanja od suvog polimernog premaza, askorbinska kiselina koja je obrađena za karakterizaciju veličine čestica u Primeru 22 takođe je podvrgnuto testu rastvaranja. Slike 35-36 pokazuju oslobađanje profili koji se odnose na askorbinsku kiselinu različitih veličina i sadržaj polimera (tj. debljine premaza). Askorbinska kiselina je visoko rastvorljiv u vodi i kao što je prikazano u ovim slikama, nakon obloga sa PE voskom se primećuje značajno smanjenje brzine rastvaranja.425µm-500µm askorbinska kiselina rastvara se za manje od 60 sekundi, ali kada je premazana sa 30 tež. % PE, kompletno rastvaranje traje 2,5 sata, što daje brzinu raspuštanja na dva reda veličine sporije. Slično, 150mm-250mm Askorbinska kiselina se rastvara za manje od 60 sekundi, ali kada je prevučena sa 30 tež. % PE u potpunosti traje više od 1,5 sata rastvara se.90µm-125µm se rastvara za manje od 20 sekundi, ali kada je prevučen sa 27 tež. % PE traje više od 2 sata da se u potpunosti rastvori. 45 µm-63 µm askorbinska kiselina, zahvaljujući tankom premazu, rastvoren je za 10 minuta kada je prevučen sa 24 vt. % PE u poređenju sa 10 sekundi kada je ostalo nepokriveno. Ovi rezultati su izuzetni uzimajući u obzir da je rastvaranje odnosi se na primarne mikročestice, a ne na granule, pelete ili tablete. Osim toga, smanjenje stope rastvaranja obično se posmatra nakon dužih koraka sušenja kao u plastifikator-suvim polimernim premazima, ali se u ovom procesu može izbeći dok se postigne veliko smanjenje stope rastvaranja.

[0099] Da bi se ispitao mehanizam raspuštanja, potrebno je 50 minuta uzorka da se rastvori, t50 je određen. Normiranje vremena raspuštanja za t50 za svaki uzorak pokazalo je samo-slično ponašanje između uzoraka kao što se vidi u Slike 35-36. Samosičnost pokazuje da uprkos količini ili debljini polimera, domaćin se rastvara istim mehanizam sa samo razlikom u vremenskoj skali. U ovom slučaju, linearni profil% askorbinske kiseline rastvoren je u odnosu na vreme ukazuje na mehanizam difuzije nultog reda. Ovaj zaključak važi za 90µm-125µm, 150µm-250µm i 425µm- 500 µm askorbinske kiseline. Još 45µm-63µm i 45µm-500µm askorbinska kiselina i dalje pokazuju sam sličan postupak rastvaranja, ali malo odstupaju od oslobađanja nultog reda i pokazuju brzinu rastvaranja sporije od onoga što bi se očekivalo.

U ovom odeljku smo pokazali da je brzina puštanja visoko vodorastvorne askorbinske kiseline značajno smanjena suvim polimernim premazom bez plastifikatora, rastvarača ili dodatnih toplotnih tretmana. Oslobađanje nule, vrsta mehanizma koji je pogodan za farmaceutske formulacije sa produženim oslobađanjem, postignut je za 425µm-500µm, 150µm- 250µm i 90µm-125µm askorbinske kiseline. Pokazano je da površinska zaštita ima veliki efekat na stopu oslobađanja / difuzivnost. Ovi rezultati se razumno mogu proširiti na druge lekove, uključujući loše rastvorljive u vodi, za produžene formulacije za oslobađanje u različitim doznim oblicima, uključujući stripove, oralne disperzibilne, tablete i kapsule.

Međutim, potrebno je shvatiti da, iako brojne karakteristike i prednosti sadašnjosti pronalazak je naveden u prethodnom opisu, zajedno sa detaljima o strukturi i funkciji pronalazak, obelodanjivanje je samo ilustrativno, a promjene se mogu napraviti detaljno, posebno u oblicima, veličinama i veličinama raspoređivanje delova unutar principa pronalaska u punom obimu koji je naznačen širokim opštim značenjem uslovi u kojima se izražavaju priloženi zahtevi.

Primer 24 - diskretni vosak protiv deformisanih voskova

Merenja veličine čestica vršena su pre i posle obrade radi utvrđivanja debljine sloja polimera nakon postupka suvog premaza, kao i za određivanje bilo kakvih efekata lomljenja čestica ili aglomeracije. Analizator veličine čestica laserske difrakcije čestica korišćen u ovoj studiji bio je opremljen prahom Rodos disperziona jedinica. Jedinica za disperziju praha koristila je komprimovani vazduh kako bi dispergovirala kohezivni prah koji bi inače bio mjeriti kao aglomerate umjesto primarnih čestica. Takva merenja se mogu koristiti za identifikaciju ili ilustraciju priroda premaza zasnovana na odabranom intenzitetu procesa i vremenu obrade. Ako premaz nije dobro rasprostranjen, čestice voska se mogu odvojiti od površine. Zapaženo je da kada je PE vosak ostao kao diskretan čestice, a ne deformirani sloj na površini askorbinske kiseline, disperziona jedinica može razdvojiti dve komponente. Tako je, nakon merenja, uočen poseban doprinos PE voska i askorbinske kiseline. Raspodela veličine čestica. Raspodela veličine čestica za različite uzorke prikazana je na slici 37. Za sve uzorke obrađen u 1 minutu, veliki doprinos u raspodeli gustine se može videti u opsegu 1-20 mm, što odgovora do veličine PE voska. Čak i za 5-minutnu obradu, postoji znatno prisustvo čestica u finijeru opseg, mada kao što je i očekivano, manje od 1 minuta vremena obrade. Pošto PE vosak postoji u ovom slučaju kao diskretne čestice kao što se vidi u SEM slikama, mogu se izvući iz površine askorbinske kiseline i meriti pojedinačno. At duže vreme obrade, kada je diskretni polimerni sloj deformisan, manji doprinos vrši odgovara PE vosu. U još većim vremenima obrade kada je diskretni sloj potpuno deformisan u neprekidni sloj, ne primećuje se vrhunac za PE vosak. Vreme obrade kada nije primećen peak za PE vosak takođe dobro odgovara SEM slikama, na primer, Slika 38 i minimalnim stopama rastvaranja, na primer, Slika 39. Kao rezultat, takva merenja veličine čestica takođe mogu utvrditi da li polimer postoji kao diskretne čestice ili kontinualni sloj usled deformacije i može se koristiti i za testiranje integriteta sloja.

Primer 25 - Merenje površinskih površina za procenu kvaliteta premaza

PE vosak, 20 tež. %, prevučen je na askorbinsku kiselinu, d50 = 405 mikrona, u LabRAM-u na 75G i uzorci su uzeti na 5 minuta, 30 minuta i 2 sata vremena obrade. Po 5 minuta, premaz je bio skoro diskretan slično kao na SEM slike prikazane na Slici 38 odseka (a), a imala je površinu od 3,71 m2 / g, koristeći površinu opcija analizatora Analizatora površinske energije (Instrument za novu inverznu gasnu hromatografiju, SEA, od površine Measurement Sistems, Ltd., Velika Britanija). Nakon 30 minuta, premaz je potpuno deformisan i izmjerena je znatno smanjena površina od 0.88m<2>/ g. U 2 sata, primećeno je postojanje ishrane i povećana površina, I bio je 1,21 m<2>/ g. Povećanje površinske površine se pripisuje prisustvu novčanih kazni zbog previše obrade na prekomernom intenzitetu uslovi mešanja. Takođe je primećeno da se stopa rastvaranja povećava i kod ovih produženih vremena obrade (vidi za primer, Slika 39; potkrepljeni kroz merenje površinskih površina. Kao referenca, površina 405 očekuje se da će mikronska askorbinska kiselina biti mnogo manja, npr. oko 0.01 m<2>/ g, dok površina neprerađene fini vosak je meren da bude preko 30 m<2>/ g. Stoga bi fizička mešavina ovih komponenata u istim proporcijama bila imaju površinu od oko 6 m<2>/ g, čime potvrđuju da kompozitni premazni prah ima visoku površinu, označava da premaz nije dobro deformisan i ravnomeran. Isto tako, niža površina označava veći nivo deformacija. Iako ovaj primer ilustruje ulogu površinske površine usled poroznog premaza, takav pristup može takođe da obezbedi indikaciju premaza, pošto za površinu kao čist pad sa potpuno diskretnog do potpuno neprekidnog prevlake, a zatim porast usled nekog oštećenja.

Prethodni primeri su predstavljeni samo u svrhu ilustracije i opisa. Obim prema pronalasku treba odrediti iz priloženih zahteva.

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu odgovarajuće farmaceutske formulacije čije jezgro koja sadrži aktivni farmaceutski sastojak, koji obuhvata sledeće korake:

mešanje čestica jezgra, čestica materijala koji su rastvorljivi u vodi i / ili čestica materijala koji bubre u vodi, i čestice polimera koje su izrazito nerastvorljive u vodi, kako bi se dobila odgovarajuća farmaceutska formulacija čije je jezgro obloženo; i

podvrgavanje obređene čestice jezgra mehaničkom naprezanju da deformišu prevlake na jezgru premazane u uglavnom kontinuirani ili kontinuirani film;

pri čemu je prosečna zapremina čestice jezgra rednja najmanje tri puta veća od ukupne srednje zapremine čestica materijala koji su rastvorljivi u vodi i čestica materijala koji bubre u vodi i / ili čestice polimera koje su izrazito nerastvorljive u vodi;

manje od 0,1% aktivnog farmaceutskog sastojka rastvara se za 60 sekundi kako je određeno USP-om kod ispitivanja rastvaranja korišćenjem medijuma od 7,2 pH fosfatnog puferskog rastvora sa 0,4 g / L natrijum dodecil sulfata na 37° C u USP Aparatu II koji radi na 50 RPM; i najmanje 90% količine aktivnog farmaceutskog sastojka koji bi bio oslobođen od neobloženog jezgra čestica istog sastava i veličine, rastvara se za 30 minuta, kako je utvrđeno USP testom rastvaranja koristeći sredstvo od 7.2 pH fosfatnog puferskog rastvora sa 0.4 g / L natrijum dodecil sulfatom na 37° C u USP aparatu II radi na 50 obrtaja u minuti.

2. Postupak prema zahtevu 1, prema kojem se aktivni famaceutski sastojak potpuno osobadja od odredjene famaceutske formulacije za 30 minuta prema USP testu rastvaranja koristeći medijum od 7.2 pH fosfatnog puferskog rastvora sa 0.4 g/L natrium dodecil sulfata na 37°C prema USP Apparatus II koji radi na 50 RPM.

3. Postupak prema zahtevu 1, prema kome je zapremina prosečnih srednjih čestica veličine osnovnih čestica u rasponu od 10µm do 1000µm, ili od 40µm do 500µm; srednja veličina čestica materijala koji je rastvorljivi u vodi I čestica materijala koji bubre u vodi I koje su izrazito nerastvorljive u vodi, je nezavisno odabrana da bude u rasponu od 1 µm do 20 µm.

4. Postupak prema zahtevu 1, prema kom su čestice materijala koje su rastvorljive u vodi i čestica materijala koji bubre u vodi hidrofile čestice I sadrže polimer i/ili jedinjenje odabranog iz grupe hidroksipropilmetilceluloze, hi- droxipropilceluloze, poli-(etilen oksid), polimetakrilates, lactoze I ostalih sličnih kombinacija, i prema kom se izrazito u vodi nerastvorljive čestice polimera sadrže polimer odabran iz grupe polietilena, polipropilena, politetrafluoroetilena, karnauba voska, ricin voska, poliamidni voska i ostalih sličnih kombinacija.

5. Postupak prema zahtevu 1, prema kom je odnos izmedju čestica srednje veličine izrazito nerastvorljivih u vodi, polimernih čestica i čestica materijala srednje velicine rastvorljivih u vodi I čestica materijala koji bubre u vodi, u odnosu od 1:1.5 do 1:6.

6. Postupak prema zahtevu 1, prema kom se u čestice materijala koji je rastvorljivi u vodi, koje su takodnje bubre u vodi, sadrže od 0.1 wt% do 25 wt. %, ili od 0.5 wt. % do 20 wt. % cele težine osnovnih čestica, potpuno nerastvorljivih cestica I čestica rastvorljivih u vodi I koji bubre u vodi, kada se pomešaju.

7. Postupak prema zahtvu 1, prema kom se čestice polimera koje su izrazito nerastvorljive u vodi sastoje od 0 wt.% do 50 wt.%, ili od 5 wt. % do 25 wt. % ukupne težine osnovih čestica, potpuno u vodi nerastvorljivih cestica I čestice materijala koji je rastvorljivi u vodi, I koje takodnje bubre u vodi, kada se pomesaju.

8. Postupak prema zahtevu 1, prema kome se brojčani odnos u vodi rastvorljivih materijalnih cčstica, koje takodnje bubre u vodi i u vodi potpuno nerastvorljivih polimernih cestica u stepenu mešanja, je u odnosu od 1:10 do 1:100, ili od 1:20 do 1:80.

9. Postupak prema zahtevu 1, koji dalje sadrzi i stepen suvog premaza u vodi rastvorljivih cestica, koje bubre u vodi sa hidroforbnim silicijum-dioksidom. Navedene srednje čestice koje ne mogu biti veće od 100µm, niti vece od 20µm pre stepena mešanja.

10. Postupak prema zahtevu 1, prema kom se stepen mešanja sastoji od sledecih koraka: 1) prvobitno sjedinjavanje u vodi rastvorljivih materijalnih cestica, koje bubre u vodi I u vodi potpuno nerastvorljivih polimernih cestica; 2) mešanje prethodno sjedinjenih u vodi rastvorljivih materijalnih cestica, koje bubre u vodi, i u vodi potpuno nerastvorljivih polimernih cestica sa osnovnim cesticama radi stvaranja obložnih osnovnih cestica.

11. Postupak prema zahtevu 1, prema kom se u vodi rastvorljive čestice materijala, koje koje bubre u vodi postepeno dodaju osnovnim cesticama I u vodi potpuno nerastvorljivim polimernim cesticama tokom stepena mešanja.

12. Postupak prema zahtevu 1, prema kom se potpuno u vodi nerastvorljive polimerne čestice postepeno dodaju osnovnim česticama i u vodi rastvorljivi materijalnim cesticama koje su bubre u vodi.

13. Postupak prema zahtevu 1, prema kom su srednje čestice prisutne u stepenu mešanja i iste čestice imaju zapreminu prosečno srednjih čestica sto omogućava separaciju obloženih osnovnih čestica od srednjih čestica putem sejanja.

14. Postupak prema zahtevu 13, prema kome su čestice srednje veličine koja je u opsegu od 10µm do 1000µm, ili od 50 µm do 500 µm.

15. Postupak prema zahtevu 1, prema kome se osnovne čestice sastoje od mešavinu osnovnih čestica za koje je karakteristično da barem jedan deo obložnih osnovnih čestica može da se odvoji od najmanje jednog drugog dela premazanih čestica putem sejanja.

16. Postupak prema zahtevu 13, prema kom se brojčani odnos izmedju osnovnih čestica i srednjih čestica u stepenu mešanja kreće u odnosu 1:30 do 1:300, ili od 1:50 do 1:200.

17. Postupak prema zahtevu 1, se dalje sastoji od stepena očuvanja omotanih osnovnih cestica.

18. Postupak prema zahtevu 1, se dalje sastoji od stepena u kom se omotane osnovne čestice oblažu hidrofobnim silicijum-dioksidom. Navedene čestice mogu biti u opsegu od 20 µm do 500 µm ili od 50 µm do 200 µm.

19. Postupak prema zahtevu 1, prema kom se barem 95% ili najmanje 99% kolicine API-ja koja bi se morala osloboditi od neobložeenih osnovnih čestica istog jedinjenja i veličine u USP testu rastvaranja koji pokazuje rastvaranje u GI traktu, oslobadja u roku od 30 minuta.

20. Postupak prema zahtevu 1, prema kome manje od 1%, ili manje od 0.5 % API-ja se rastvara u testu rastvaranja, što ukazuje na to da ukus osobadja u ustima u roku od 120 sekundi.