RS57923B1 - Nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja - Google Patents

Nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja

Info

Publication number
RS57923B1
RS57923B1 RS20181279A RSP20181279A RS57923B1 RS 57923 B1 RS57923 B1 RS 57923B1 RS 20181279 A RS20181279 A RS 20181279A RS P20181279 A RSP20181279 A RS P20181279A RS 57923 B1 RS57923 B1 RS 57923B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
haloalkyl
compound
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
RS20181279A
Other languages
English (en)
Inventor
Noëlle Gauvry
Francois Pautrat
Jean-Luc Perret
Chouaib Tahtaoui
Original Assignee
Elanco Tiergesundheit Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elanco Tiergesundheit Ag filed Critical Elanco Tiergesundheit Ag
Publication of RS57923B1 publication Critical patent/RS57923B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A01N25/04—Dispersions, emulsions, suspoemulsions, suspension concentrates or gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
    • A01N41/06—Sulfonic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja i njihovu upotrebu u kontroli endoparazita, na primer srčanih crva kod toplokrvnih životinja.
[0002] Srčani crv (Dirofilaria immitis) parazitska valjkasta glista koja se prenosi od domaćina na domaćina ujednom komarca. Krajnji domaćin je pas ali takođe može inficirati i mačke i druge toplokrvne životinje. Iako se generalno naziva “srčani crv”, odrasli paraziti se nalaze u pulmonarnom arterijskom sistemu (plućnim arterijama) najduže vreme i primarni efekat na zdravlje životinja je oštećene krvnih sudova i tkiva pluća. Povremeno, odrasli paraziti migriraju u desnu srčanu komoru čak i u velike vene uz tešku infekciju. Infekcija srčanim crvom (dirofilariaza) može dovesti do teške bolesti domaćina.
[0003] Infekcije srčanim crvom migu se suzbiti jedinjenjima baziranim na arsenu; lečenje je dugotrajno, teško i često smao delimično uspešno. Shodno tome, glavni fokus je na prevenciji infekcija srčanim crvom. Prevencija od zaraze srčanim crvom trenutno se vrši isključivo godišnjom periodičnom primenom macrociklilnog laktona kao što je ivermectin, moksidectin ili milbemicin oksim, psima, mačkama ili drugim toplokrvnim životinjama. Na žalost, predstojeća rezitencija Dirofilaria immitis na macrociklične laktone zapažena je u određenim delovima SAD-a. Shodno ovom, postoji znažna potreba za pronalaženjem novih klasa jedinjenja koja efikasno kontrolišu infekcije srčanim crvima bilo putem profilakse bilo direktnim ubijanjem različitih stadijuma srčanog crva. Neočekivano je otkriveno da grupa novih sulfonilaminobenzamidnih jedinjenja efikasno kontroliše endoparazite uključujući srčane crve kod toplokrvnih životinja.
[0004] US 2004/192731 A1 opisuje antiparazitke atense koji sadrže fenil sulfonamidnu grupu vezanu za fenilni prsten koji je dalje supstituisan amido ostatkom.
[0005] Predmetni pronalazak prema jednoj od realizacija odnosi se na jedinjenje formule
ili njegovu so ili enantiomer, gde X je O, S, NH, C(O), C(CN) ili CH=CH,
R<0>je H, C1-C4-alkil ili hidroksil;
n je 0 ili 1,
svaki R je nezavisno halogen; C1-C6-alkil; C1-C6-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C3-C6-halocikloalkil; amino; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilamino; hidroksi; C1-C6-alkoksi; C1-C6-haloalkoksi; C1-C6-alkiltio; C1-C6-haloalkiltio; C1-C6-alkil-sulfinil; C1-C6-haloalkilsulfinil; C1-C6-alkilsulfonil; C1-C6-haloalkilsulfonil; SF5; tri-C1-C4-alkilsilil; C1-C6-alkoksikarbonil; aminokarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminosulfonil; N-C1-C6-alkilsulfonilamino; C1-C6-alkoksikarbonilamino; N-C1-C4-alkil-N-C1-C6-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; ili C3-C6-heterociklil koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-ciklolalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, cijano ili nitro;
m je broj od 0 do 4;
svaki R<1>je nezavisno halogen; C1-C6-alkil; C1-C6-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C3-C6-halocikloalkil; C1-C6-alkoksi; C1-C6-haloalkoksi; C1-C6-alkiltio; C1-C6-haloalkiltio; C1-C6-alkil-sulfinil; C1-C6-haloalkilsulfinil; C1-C6-alkilsulfonil; C1-C6-haloalkilsulfonil; SF5; amino;
N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilamino; tri-C1-C4-alkilsilil; C1-C6-alkoksikarbonil; aminokarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminokarbonil; N,N-di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminosulfonil; N-C1-C6-alkilsulfonilamino; C1-C6-alkoksikarbonilamino; N-C1-C4-alkil-N-C1-C6-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; hidroksi; B(OH)2; ili fenil, benzoil, C3-C6-heterociklil, C3-C6-heterocikliloksi ili C6-C8-benzoheterociklil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-cikloalkil; C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, cijano ili nitro; i
r je broj od 1do 4.
[0006] Pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), ili njegovu so i ili enantiomer i najmanje jedan nosač, na primer surfaktant, čvrsti ili tečni diluent (razblaživač).
[0007] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju za kontrolu parazita, posebno endoparazita, a koja sadrži biološki efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegovu so i najmanje jednu dodatnu kompoznentu odabranu iz grupe koju čine površinski aktivno sredstvo (surfaktant), čvrsti diluent i tečni diluent, gde data kompozicija po izboru sadrži još i biološki efikasnu kolipčinu najmanje jednog dodatno farmaceutski ili veterinarski aktivnog jedinjenja ili agensa.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u kontroli parazita pri čemu paraziti i njihova okolina su sstupili u vezu sa farmaceutski ili veterinarski efikasnom količinom jedinjenja formule (I), njegovim enantiomerom ili ili solju, (npr., kao ovde opisana kompozicija). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja za upotrebu u kontroli parazita pri čemu su paraziti ili njihova okolina stupili u kontakt sa kompozicijom koja sadrži farmaceutski ili veterinarski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), njegovog enantiomera ili soli, i najmanje jednu dodatnu komponentu odabranu iz grupe koju čine surfaktant, čvrsti diluent i tečni diluent, gda data kompozicija po izboru dalje sadrži farmaceutski ili veterinarski efikasnu količinu najmanje jednog dodatnog farmaceutski ili veterinarski aktivnog jedinjenja ili agensa.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u zaštiti životinja od parazitskih zaraza pri čemu je životinji administrirana parazitski efikasna količina jedinjenja formule (I), njegovog enantiomera ili soli.
Detalji pronalaska
[0010] U prethodnim navodima, izraz "alkil", upotrbeljen bilo sâm ili nazvu jedinejnja kao recimo "alkiltio", "haloalkiltio", "haloalkil", "N-alkilamino", "N,N-di-alkilamino i slično, obuhvata alkil sa ravanim ili razgranatim lancem, kao što je, metil, etil, n-propil, i-propil, n-, izo-, sek- ili terc-butil ili različiti pentil ili heksil izomeri.
[0011] Izraz "alkoksi" ovde upotrebljen kao sâm il u nazivu jedinjenja "haloalkoksi", "alkoksikarbonil" obuhvata, na primer, metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi i različiti butoksi, pentoksi i heksiloksi izomeri. "Alkiltio" obuhvata alkiltio grupe sa razgranatim ili pravim lancem kao što je metiltio, etiltio i različite propiltio, butiltio, pentiltio i heksiltio izomere.
[0012] "Alkilsulfinil" obuhvata oba enantiomera alkilsulfinil grupe. Primeri "alkilsulfinila" su CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- i the different butilsulfinil, pentilsulfinil i heksilsulfinil izomeri.
[0013] Alkilkarbonil" označava alkil ostatke sa ravnim ili razgranatim lancem, vezanim za C(=O) grupu. Primeri "alkilkarbonila" uključuju CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- i (CH3)2CHC(=O)-. Primeri "alkoksikarbonila" uključuju CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- i različite butoksi- ili pentoksikarbonil izomere, na primer terc-butoksikarbonil (Boc). Primeri "alkoksikarbonilamino" ili N-alkoksikarbonil,N-alkilamino obuhvataju terc-butoksikarbonilamino i N-terc-butoksikarbonil, N-metilamino. Primeri "N-mono- ili N,N-di-alkilaminokarbonil" obuhvata "N-metilaminokarbonil", "N-etilaminokarbonil, N-metil-N-etilaminokarbonil, N,N-di-metilaminokarbonil ili N,N-dietilaminokarbonil. Primeri "alkilkarbonilamino" obuhvataju, "metilkarbonilamino" ili "etilkarbonilamino".
[0014] Primeri "alkilsulfonil" uključuju CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, i različite butilsulfonil, pentilsulfonil iheksilsulfonil izomere. Primeri "N-mono- ili N,N-di-alkilaminosulfonil"" uključuju "N-metilaminosulfonil", "N-etilaminosulfonil, N-metil-N-etilaminosulfonil, N,N-di-metilaminosulfonil ili N,N-di-etilaminosulfonil. Primeri "alkilsulfonilamino" obuhvataju, "metilsulfonilamino" ili "etilsulfonilamino".
[0015] "Cikloalkil" uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Izraz "alkilcikloalkil" označava alkil supstituciju na cikloalkil grupi i obuhvata, na primer, etilciklopropil, i-propilciklobutil, 3-metilciklopentil i 4-metilcikloheksil.
[0016] Izraz "halogen", bilo sâm ili kao reč u jedinjenju poput "haloalkil", obuhvata fluor, hlor, brom ili jod. Dalje, kada je upotrebljena kao reč u jedinjenju when kao što je "haloalkil", dati alkil može biti delimično ili potpuno supstituisan atomima halogena koji mogu biti isti ili različiti. Primeri "haloalkil" obuhvata F3C-, ClCH2-, CF3CH2- i CF3CCl2-. Izrazi "halocikloalkil", "haloalkoksi", "haloalkiltio", i slični, su definisani analogno izrazu "haloalkil". Primeri "haloalkoksi" uključuju CF3O-, CF3CF2-O-, CF3CH2O-, CCl3CH2O-, CF3CHFCF2O- i HCF2CH2CH2O-; i Primeri "haloalkiltio" uključuju CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- i ClCH2CH2CH2S-. Primeri "haloalkilsulfinil" uključuju CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- i CF3CF2S(O)-. Primeri "haloalkilsulfonil" uključuju CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- i CF3CF2S(O)2-.
[0017] Ukupan broj atoma ugljenika grupi koja je supstituent označena kao "Ci-Cj" pri čemu prefiksi i i j su brojevi. Na primer, C1-C4alkilsulfonil označava metilsulfonil preko butilsulfonila.
[0018] Kada je jedinjenje supstituisani sa supstituentom sa subskriptom koji označava da broj supstituenata može da bude veći od 1, dati supstituenti (kada je broj veći od 1) nezavisno su odabrani iz grupe definisanih supstituenata, npr., (R2)n, n je 1 ili 2. "Aromatičan" označava da je svaki od atoma u prstenu u suštini u istoj ravni i ima ap-orbitalu normlanu na ravan prstena i gde su elektroni (4n 2) π, gde n je pozitivan broj, povezani sa prstenom kako bi se usaglasili sa Hikelovim pravilom.
[0019] Izrazi "heterociklil", "heterocikličan prsten " ili "heterocikl" označavaju prsten koji ima najmanje jedan atom koji formira osnovni skelet prstena, a koji nije ugljenik, npr., azot, kiselinoik ili sumpor ili S(O) ili S(O2) grupa. Obično, heterocikličan prsten sadrži ne više od 4 azota, ne više od 2 kisleinika i ne više od 2 sumpora. Dodatno, heterocikličan prsten može da sadrži -C(O)-, -S(O)- ili -S(O2)- grupu. Osim ako je drugačije naznačeno, heterocikličan prsten može da bude zasićen, delimično nezasioćen ili potpuno nezasićen prsten. Kada nazasićen heterocikličan ring ispunjava Hϋckel-ovo pravilo, onda je dati prsten takođe nazvan "heteroaromatičan prsten" ili "heteroaril" supstituent. Osim ako je drugačije naznačeno, heterociklični prsten i sistemi prstenova se mogu vezati preko aktivnih ugljenika ili azota zmaenom vodonika na datom ugljeniku ili azotu.
[0020] Izraz heterociklil, bilo sam ili kao deo reči naziva jedinjenja kao što je heterocikliloksi mmože da bude, na primer 5- ili 6-člani heterociklični radikal sa 1 do 4, poželjno od 1 do 3 istih ili različitih atoma odabranih iz grupe u čiji sastav ulaze N, O i S, koji je dalje nesupstituisan ili supstituisan.
[0021] Izraz heterociklil može da označi, na primer, 5- ili 6-člani heteroaril radikal sa od 1 do 4, poželjno od 1 do 3 ista ili različita heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, koji je dalje nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata kao što je dato u daljem tekstu. Heteroaril radikal je poželjno supstituisan sa 0 do 3, a posebno 0, 1 ili 2 supstituenta iz grupe kao što je definisano u daljem tekstu.
[0022] Primeri odgovarajućih heteroaril supstituentata su halogen, hidroksi, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, C1-C6-haloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-haloalkoksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, cijano, nitro, amino, N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilamino, C3-C6-cikloalkilamino, COOH, C1-C6-alkoksikarbonil, C2-C6-alkilkarbonil, C1-C6-alkilkarbonilamino, aminokarbonil, N-mono- ili N,N-di-C1C6-alkilaminokarbonil, aminosulfonil, ili N-mono- ili N,N, di-C1-C4-alkilaminosulfonil.
[0023] Primeri 5- ili 6-članih heteroaril radikala su tienil, piril, furil, oksazolil, tiazolil, piridil ili pirimidinil radikal gde je svaki nesupstituisan ili supstituisan, na primer, halogenom, C1-C2-alkilom, C1-C2-haloalkilom, C3-C6-cikloalkilom ili C1-C4-alkoksikarbonilom.
[0024] Izraz heterociklil može dalje da označava 3 do 6-člani heterocikloalkil radikal sa od 1do 3 ista ili različita heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, O i S, a koji je dalje nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više supstituenata kao što je prethodno dewfinisano za heterociklil. Heterocikloalkilen radikal je poželjno supsitutisan sa 0 do 3, posebno 0, 1 ili 2 supstituenta odabranaiz grupe kao što ej prethodno definisano. Primeri su tetrahidrofuranil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil ili piperazinil gde je svaki nesupstituisan ili supstituisan halogenom, sa C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil ili C1-C2-alkoksi.
[0025] Primeri heterocikliloksi su 2-, 3-or 4-piridiloksi ili pirimidin-4-iloksi, gde je svaki nezasićen ili zasićen halogenom, sa C1-C2-alkil, C3-C6-cikloalkil, C1-C2-haloalkil ili C1-C2-alkoksi.
[0026] Primeri C6-C8-benzoheterociklila su benzoksazolil, benztiazolil ili indolil, gde svaki može da bude nesupstuisan ili supstituisan, na primer, halogenom, sa C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil ili C1-C2-alkoksi.
[0027] Što se tiče varijabli/promenljivih u jedinjenjima formula (I), primjenjuju se sledeća značenja i preferencije.
[0028] Promenljiva m je poželjno broj od 1 do 4,bolje broj 1, 2 ili 3, i još bolje broj 1 ili 2, a naročito 1.
[0029] Svaki R je nezavisno poželjno halogen; C1-C4-alkil; C1-C4-haloalkil; amino; C1-C4-alkoksi; C1-C4-haloalkoksi; C1-C4-haloalkiltio; C1-C4-alkilsulfonil; C1-C4-haloalkilsulfonil; tri-C1-C2-alkilsilil; C1-C4-alkoksikarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilaminosulfonil; N-C1-C2-alkil-N-C1-C4-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil sa 1 ili 2 ista ili različita heteroatoma odabrana od O, S i N, koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil ili C1-C2-alkoksi.
[0030] Svaki R je nezavisno još bolje halogen; C1-C2-alkil; C1-C4-haloalkil; amino; C1-C4-alkoksi; C1-C4-haloalkoksi; C1-C4-alkilsulfonil; C1-C4-haloalkilsulfonil; trimetilsilil; C1-C4-alkoksikarbonil; N,N-di-C1-C2-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N,N-di-C1-C2-alkilaminosulfonil; N-C1-C2-alkil-N-C1-C4-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; ili heterocikloalkil radikal odabran iz grupe koju čine tetrahidrofuranil, pirrolidinil, morfolinil i piperidinil.
[0031] Svaki R je nezavisno posebno poželjno halogen, C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil, C1-C2-alkoksi, C1-C2-haloalkoksi ili cijano, i posebno hlor, fluor ili CF3. Specifični supstituenti (R)mkojima se daje prednost su 2-, 3- ili 4-Cl, 4-CF3, 3,5-di-Cl, 3,5-di-CF3, 2,4,6-tri-Cl, 3,4,5-tri-Cl, 2-Cl-4-CF3, 2-CF3-4-Cl, 2,6-di-Cl-4-CF3, in particular 4-Cl.
[0032] Promenljiva r je poželjno broj 1, 2 ili 3 i još bolje 2 ili 3.
[0033] Svaki R<1>je nezavisno poželjno halogen; C1-C4-alkil; C1-C4-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C1-C4-alkoksi; C1-C4-haloalkoksi; C1-C4-haloalkiltio; SF5; N,N-di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilaminokarbonil; N-C1-C4-alkilsulfonilamino; cijano; nitro; hidroksi; B(OH)2, morfolino; ili fenil, benzoil, piridiloksi, pirimidiniloksi ili benzotiazloil, gde je svaki nesupstituisna ili supstituisan sa halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-alkoksi.
[0034] Svaki R<1>je još bolje halogen; C1-C2-alkil; C1-C3-haloalkil; C1-C2-alkoksi; C1-C3-haloalkoksi; C1-C2-haloalkiltio; SF5; nitro ili hidroksi.
[0035] Svaki R<1>je nezavisno posebno poželjno halogen, metil, C1-C3-haloalkil, metoksi, C1-C3-haloalkoksi, SCF3, SF5, nitro ili hidroksi and especially halogen ili CF3. Specifični zahtevi za supstituente (R)mkojima se daje prednost 3,4,5-tri-Cl, 3,5-di-CF3-4-Cl, 3,5-di-CF3.
[0036] Prema jednoj poželjnoj realizaciji pronalaska r je broje 1, 2 ili 3, i svaki R<1>je nezavisno halogen; C1-C2-alkil; C1-C3-haloalkil; C1-C2-alkoksi; C1-C3-haloalkoksi; C1-C2-haloalkiltio; SF5; nitro ili hidroksi. Prema jednoj posedno poželjnorealizaciji pronalaska, gde r je broj 2 ili 3, i svaki R<1>je nezavisno halogen; ili C1-C3-haloalkil.
[0037] Promenljiva X poželjno označava O.
[0038] R<0>je poželjno H ili metil, a naročito H.
[0039] Jedna realizacija predmetnog pronalaska usmerena jena jedinjenje formule
gde svaki od R, R<0>, R<1>, m i r imaju prethodno data značenja koja su uključena u reference. Poželjna realizacija odnosti se na jedinjennje formule (Ia), svaki R<0>je H, m je 1, 2 ili 3, posebno 1 ili 2, r je 2 ili 3, posebno 2, i važi za svako od prethodnih značenja i prferenci za R i R<1>. Posebno poželjna realizacija odnosi se na jedinjenje formule (Ia), gde R<0>je H, m je 1 ili 2, r je 2 ili 3, svaki R je nezavisno halogen, C1-C2-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfonil, trimetilsilil, N,N-di-C1-C2-alkilaminosulfonil, N-C1-C2-alkil-N-C1-C4-alkoksikarbonilamino, cijano, nitro, ili pirolidinil, i svaki R<1>je nezavisno C1-C4-haloalkil. Posebno poželjna realizacija odnosi se na jedinjenje formule (Ia), gde R<0>is H, m je 1 ili 2, r je 2, svaki R je nezavisno halogen ili CF3, i R<1>je CF3.
[0040] Poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule
gde se za R i m primenjuje svakog od prethodnih značenja.
[0041] Sledeća realizacija predmtnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule
za koje važe sva prethodna značenja i reference za R, R<1>, m i r. Poželjna realizacija odnosi se na jedinjenje formule (Ib), gde m je 1 ili 2, posebno 1, r je 2 ili 3 , i za R i R<1>važe prethodno navedena značenja i referene. Posebno poželjna realizacija odnosi se na jedinjenje formule (Ia), gde m je 1, r je 2 ili 3, svaki R je halogen, C1-C3-haloalkil, C1-C2-alkoksi ili cijano, a svaki R<1>je nezavisno halogen, C1-C2-alkil, C1-C3-haloalkil, C1-C2-alkoksi, C1-C3-haloalkoksi, C1-C2-haloalkiltio, SF5, nitro ili hidroksi. Posebno poželjna realizacija odnosi se na jedinjenje formule (Ib), gde m je 1, r je 2 ili 3, R je halogen ili CF3, posebno hlor, a svaki R<1>je halogen ili CF3.
[0042] Sledeća poželjna realizacija predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule
gde je svaka od promenljivih a i b nezavisno 0 ili 1, (Hal) je halogen, i R je halogen ili CF3, posebno halogen. U prethodno datoj formuli (Ib') jedna od promenljivih a i b poželjno je 1, a druga je 0 ili 1.
[0043] So jedinjenja ili formula (I) mogu se dobiti na poznat način. Adicione soli kiselina, na primer, dobijene su tretmannom sa odgovarajućim kiselinima ili pogodni jonoizmenjivačkim reagensom i soli sa bazama dobijene su reakcijom sa odrgovarajućom bazom ili pogodnim jonoizmenjivačkim reagensom.
[0044] Soli jedinjenja formule (I) mogu se konvertovati u slobodna jedinjenja na uobičajene načine, adicione soli kiselina npr. reakcijom sa odgovarajućom bazom ili odgovarajućim jonoizmenjivačkim reagensom, i soli sa bazama npr. reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili jonoizmenjivačkim reagensom.
[0045] Soli jedinjenja formule (I) mogu se konvertovati u soli jedinjenja formule (I) na poznat način; adicione soli kiselina mogu se konvertovati na primer u soli drugih adicionih kiselin acid, npr. reakcijom soli neorganskih kiselina, kao što je hidrohlorid, sa odgovarajućim solima metala, kao što je natrijum, barijum so ili so srebra, kiseline, npr. sa srebro acetatom, u odgovarajuće rastvaraču, u kojem je dobijena inorganska so, npr. srebro hlorid, nerastvoran i tako se taloži iz reakcione smeše.
[0046] Zavisno od postupka i/ili reakcionih uslova, jedinjenja formule (I) sa takvim osobinama da mogu da obrazuju soli mogu se dobiti u slobonom oblku ili u obliku soli. Jedinjenja formule (I) takođe se mogu dobiti u obliku svojih hidrata i/ili takođe mogu da uključe druge rastvarače, koji se koriste na primer kada je potrebno za kristalizaciju jedinjenja predmetnog probalaska u čvrsi oblik.
[0047] Kao što je prethodno navedeno, jedinjenja formule (I) mogu po potrebi da budu u obliku optičkih i/ili geometrijskih izomera ili kao njihove smeše. Pronalazak se odnosi na ćiste izomere i na sve moguće izomerne smeše i kao takvo prihvaćeno u u prethodnom tekstu kao i u tekstu koji sledi, čak i ako stehiometrijski detalji nisu posebno navedeni u svakom slučaju.
[0048] Diastereoizomerne smeše jedinjenja formule (I), koje se mogu dobiti postukom ili na drugi način, mogu se razdvojiti na poznat način, na osnovu fizičko hemijskih razlika komponenti, u čiste diastereoizomere, na primer frakcionim kristalizacijom, destilacijom i/ili hromatografski.
[0049] Razdvajanje smeše enantiomera, koji se shodno ovom mogu dobiti, u čiste izomere, može se postići na poznate načine, na primer rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača, hromatografijom na hiralnim adsorbensim, npr. tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) na acetil celulozi, uz pomoć odgovarajućih mikroorganizama, cepanjem specifičnim imobilizovanim enzimima, stvaranjem inkluzionih jedinjenja, npr. korišćenjem hiralnih krunskih etara, pri čemu se kompleksira samo jedan enantiomer.
[0050] Jedinjenja formule (I), gde n je 0, mogu se dobiti, na primer, reakcijom jedinjenja formule
gde je svaki od R<0>, R<1>i r kao što je prethodno definisano i LG odlazeća grupa, na primer halogen kao što brom, sa jedinjenjem formule
u prisustvu paladijum katalizatora, gde su R i m kao što je prethodno definisano. Datalji ove reakcije formiranja veze između ugljenika katalizovana paladijumom, koja se naziva Suzuki reakcija, poznati su iz udžbenika organske hemije.
[0051] Jedinjenja formule (II) su ponzata ili se mogu pripremiti prema poznatim procesima, na primer reakcijom jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
gde LG' je odlazeća grupa, na primer halogen, C1-C2-alkoksi ili hidroksil, i svaka od ostalih promenljivih ima značenje kao što je prethodno dato. Obrazovanje amida od karboksilne kiseline ili njenog derivata sa aminom je poznato iz udžbenika organske hemije. Jedinjenja formule (IV) su ponzata ili se mogu dobiti prema poznatim procesima, na primer reakcijom odgovarajućeg amina sa metan sulfonil hloridom na poznat način. Jedinjenja formule (III) i (V) su poznata jedinjenja koja su komercijalno dostupna.
[0052] Jedinjenja formule (I), gde n je 1 i X je O, mogu se dobiti na primer, reakcijom jedinjenja formule
pri čemu promenljive imaju značenja kao što je prethodno definisano, nakon čega sledi redukcija u nitro grupu i dalje reakcija dobijenog amina sa metan sulfonil hloridom. Detalji ovih reakcija su poznati iz udžebenika organske hemije. Jedinjenja formule (VI) mogu se pripremiti analogno jedinjenjima formule (II). Jedinjenja formule (VII) su poznata per se i komercijalno su dostupna.
[0053] Jedinjenja formule (I), gde n je 1 se takođe mogu pripremiti reakcijom jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
pri čemu promenljive imaju značenja kao što je prethodno definisano, nakon čega sledi redukcija u nitro grupu i dlaje reakcija dobijenog amina sa metan sulfonil hloridom. U alternativnom postupku, nitro grupe jedinjenja formule (VIII) može da bude prvo redukovana i dobijena amino grupa da reaguje sa metan sulfonil hloridom, pre nego izvođenja reakcije sa jedinjenjem formule (V).
[0054] Jedinjenja formule (VIII) se mogu dobiti na način poznat per se, na primer reakcijom jedinjenja formule
dajući jedinjenje formule
koje može, na primer, da se dalje transformiše u jedinjenje formule
reakcijom sa jakombazom kao što je litijum hidroksid u vodenoj sredini.
[0055] Primeri dalje ilustruju različite postupke sinteze.
[0056] Jedinjenja formule (I) prema pronalasku su posebna po svom širokom spektru dejstva i po tome što su važni aktivni sastojci za upotrebu u kontroli štetočina, uključujući naročito kontrolu endoparazita, naročito helminta (parazitskih glista), kod i na toplokrvnim životinjama, posebno produktivne stoke i kućnih ljubimaca, dok ih dobro tolerišu toplokrvne životinje i ribe.
[0057] Produktivna stoka obuhvata sisare kao što su na primer goveda, konji, ovce, svinje, koze, magarci, zečevi, jeleni, kao i ptice, na primer, kokoške, guske, patke i egzotične ptice.
[0058] Kućni ljubimci uključuju, na primer, pse, mačke i hrčke, posebno pse i mačke.
[0059] Jedinjenja formule (I) predmetnog pronalasku efikasna protiv helminta, gde endoparazitne nematode i trematode mogu da budu uzročnici teških bolesti kod sisasta i živine. Tipične nematode povezane sa ovom indikacijom su: Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongilus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongilus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toksocara, Ascaridia, Oksiuris, Ancilostoma, Uncinaria, Toksascaris and Parascaris. Trematode uključuju, posebno, familiju Fasciolideae, especially Fasciola hepatica.
[0060] Takođe se iznenađujuće i neočekivano može pokazati da kompozicije predmetnog pronalaska imaju izuzetno veliku efikasnost protiv nematodea koje su otporne na brojne aktivne supstance. Ovo se može pokazati, na primer testom LDA in vitro.
[0061] Određene štetočine vrsta Nematodirus, Cooperia i Oesophagostonum napadaju intestinalni trakt životinje domaćina, dok ostale vrste Haemonchus i Ostertagia su paraziti u stomaku i ove vrste Dictyocaulus su paraziti u plućnom tkivu. Paraziti familija i mogu se naći u tkivima unutrašnjih ćelija i u organima, npr. srcu, krvnim sudovima, limfnim sudovima i subkutanom tkivu. Posebno se ističe prazit, srčani crv kod pasa, Dirofilaria immitis.
[0062] Jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku visokoefikasna protiv ovih parazita.
[0063] Štetočine koje se mogu kontrolisati jedinjenjima formule (I) predmetnog pronalaska takođe obuhvataju one iz klase Cestoda (pantljičare), npr. familije Mesocestoidae, posebno rod Mesocestoides, a naročito M. lineatus; Dipilidiidae, posebno Dipilidium caninum, Joyeuxiella spp., a posebno Joyeuxiella pasquali, i Diplopilidium spp., i Taeniidae, naročito Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, i Echinococcus spp., a posebno Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus i Echinococcus multilocularis.
[0064] Dalje, jedinjenja formule (I) su pogodna za kontrolu humanih patogenih parazita. Od ovih, tipičan predstavnih koji se javlja u digestivnom traktu je ona iz roda Ancilostoma, Necator, Ascaris, Strongiloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris i Enterobius. Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe efikasna protiv parazita roda Wuchereria, Brugia, Onchocerca i Loa iz familije Dracunculus i parazita iz roda Strongiloides i Trichinella, koji posebno napadaju gastrointestinalni trakt.
[0065] Dobra antiendoparazitska aktivnost jedinjenja formule (I) odgovara stepenu smrtnosti navedenih endoparazita od najmanje 50-60%, a posebno najmanje 80% i naročito najmanje 90%.
[0066] Davanje/ administracija jedinjenja formule (I) prema pronalasku može da bude izvedena terapeutski ili poželjno profilaktički.
[0067] Primena jedinjenja formule (I) prema pronalasku na životinjama koje se tretiraju, može se izvesti, na primer, topiklano, peroralno, parenteralno ili subkutano. Poželjno izvođenje pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I) za parenteralnu upotrebu ili posebno za peroralnu upotrebu.
[0068] Poželjni oblici primene za upotrebu na toplokrvnim životinjama u kontroli nematoda / helminta obuhvataju rastvore; emulzije uključujući klasične emulzije, mikroemulzije i samoemulgujuće kompozicije, koje su bezvodne organske, poželjno uljane, kompozicije koje formiraju emulzije - zajedno sa telesnim tečnostima – nakon davanja životinjskom telu; suspenzije (drenaže); formulacije za prelivanje; aditivi za hranu; prah; tablete uključujući šumeće tablete; boluse; kapsule uključujući mikro kapsule; i grickalice; pri čemu se mora uzeti u obzir fiziološka kompatibilnost pomoćnih sredstava za formulaciju. Posebno poželjni oblici primene su tablete, kapsule, aditivi za hranu ili oblici za žvakanje.
[0069] Jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku se koriste u nemodifikovanom obliku ili poželjno zajedno sa adjuvansima koji se konvencionalno koriste u formulaciji u stanju tehnike i stoga mogu biti obrađeni na poznati način da se, na primer, emulgirajujući koncentrati, direktno razblaživi rastvori , razređene emulzije, rastvorljivi prahovi, smeše praha, granule ili mikrokapsulacije u polimernim supstancama. Kao i sa kompozicijama, špstupci primene su odabrani u skladu sa predviđenim ciljevima i prevladavajućim okolnostima.
[0070 ] Formulacija, odnosno sredstva, preparati ili kompozicije koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka i po izboru čvrsti ili tečni adjuvans, proizvedeni su na način koji je poznat per se, na primer neposrednim mešanjem i / ili mlevenjem aktivnih sastojaka s adjuvansima, na primer prajmer sa rastvaračima, čvrsti nosačima i / ili površinsko aktivnim jedinjenjima (surfaktanti).
[0071] Ovi rastvarači mogu biti: alkoholi, kao što su etanol, propanol ili butanol i glikoli i njihovi etri i estri, kao što su propilen glikol, dipropilen glikol etar, etilen glikol, etilen glikol monometil ili -etil etar, ketoni, kao što su cikloheksanon, izoforon ili diacetanol alkohol, jaki polarni rastvarači, kao što je N-metil-2-pirolidon, dimetil sulfoksid ili dimetilformamid, ili voda, biljna ulja, kao što su silment, ricinus, kokosov olje ili sojino ulje i takođe po potrebi, odgovarajuća silikonska ulja.
[0072] Pogodni surfaktanti su, na primer, nejonski surfaktanti, kao što su na primer, nonilfenolpolietoksietanoli; poliglikol eteri na ricinus ulje, na primjer makrogol glicerolhidroksistearat 40; polietilen glikoli; polipropilen / polietilen oksidni adukti; ili estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana, npr. polioksietilen sorbitan monooleat.
[0073] Čvrsti nosači, na primer za tablete i boluse, mogu biti hemijski modifikovani polimerne prirodne susptance koje su rastvorne u vodi ili alkoholu, kao što su skrob, celuloza ili proteinski derivati (npr. metil celuloza, karboksimetil celuloza, etilhidroksietil celuloza, proteini kao što je zein, želatin i slično), kao i sintetički polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon itd. Tablete takođe sadrže punioce (npr. skrob, mikrokristalnu celulozu, šećer, laktozu itd.), glidante i agense dezintegracije.
[0074] Ako su anthelmintici prisutni u obliku koncentrata za hranu, onda se kao nosači koriste, npr. stočna hrana za unapređenje produktivnosti, stočna hrana za dobijanje na težini ili proteinski koncentrati. Takvi koncentrati stočne hrane ili sastojci mogu pored aktivnih sastojaka sadržavati i aditive, vitamine, antibiotike, hemoterapeutike ili druge pesticide, prvenstveno bakteriostate, fungistate, kokcidiostatike, ili čak hormonske preparate, supstance koje imaju anaboličko dejetvo ili supstance koje promovišu rast, koje utiču na kvalitet mesa životinja za klanje, ili koje su korisne organizmu na drugi način.
[0075] Pogodne kompozicije jedinjenja formule (I) mogu takođe da sadrže dodatne aditive, kao što su stabilizatori, antiokidansi, na primer tokoferoli, kao što su α -tokoferol, sredstva protiv penušanja, regulatori viskoznosti, sredstva za vezivanje, boje ili za lepljenje, kao i druge aktivne sastojake, kako bi se postigli specijalni efekti. Poželjno, kompozicija sadrži od 0,001 do 1% t/z jednog ili više antiokidanasa. Po želji, formulacije prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže boju, na primer, u količini od 0,001 do 1% t/z.
[0076] Po pravilu, antihelmintski preparat prema pronalasku sadrži 0.1 do 99 tež.%, posebno 0.1 do 95 tež.% jedinjenja formule (I), 99.9 do 1 tež.%, posebno 99.8 do 5 tež.% čvrste ili tečne dodatke, uključujući 0 do 25 tež.%, posebno 0.1 do 25 tež.% površinskog sredstva.
[0077] U svakom od postupaka prema pronalasku za kontrolu štetočina ili u svakoj od kompozicija za kontrolu štetočina prema pronalasku, jedinjenja formule (I) mogu se koristiti u svim svojim sterinim konfiguracijama ili u njihovim smešama.
[0078] Pronalazak takođe obuhvata postupak profilaktičke zaštite toplokrvnih životinja, naročito produktivne stoke i kućnih ljubimaca, posebno pasa ili mačaka, protiv parazitskih helminta, koji se karakteriše time što se dobijeno jedinjenje formule (I) ili formulacija aktivnog sastojka primenjuje/adminsitrira toplokrvnoj životinji kao aditiv za hranu, ili za pića, ali i u čvrstom ili tečnom obliku, oralno ili injekcijom ili parenteralno. Pronalazak takođe uključuje jedinjenja formule (I) prema pronalasku za upotrebu u jednom od pomenutih postupaka.
[0079] Jedinjenja formule (I) prema pronalasku mogu se koristiti sâma ili u kombinaciji sa drugim biocidima. Mogu se kombinovati sa pesticidima koji imaju istu sferu aktivnosti npr. da povećaju aktivnost, ili sa supstancama koje imaju drugu sferu aktivnosti npr. da prošire opseg aktivnosti. Takođe može biti razumno dodati tzv. repelente.
[0080] Sledeći Primeri dalje ilustruju pronalazak.
[0081] Analiza prečišćenih uzoraka se u svakom slučaju vrši sistemom Waters Autopurification (HPLC/MS) sa reversno-faznom koloniom koristeći metodu B opisanu u nastavku. Uzorci su okarakterisani sa m/z i retencionim vremenom. Prethodno dato retenciono vreme se u svakom slučaju odnosi na upotrebu sistema rastvarača koji sadrži dva različita rastvarača, rastvarač A: H2O 0.01% HCOOH, i rastvarač B: CH3CN 0.01% HCOOH). - Metoda B: kolona Waters XTerra MS C185µm, 50X4.6mm (Waters), brzina protoka od 3.00 mL/min sa vremenski zavisnim gradijentom kao što je dato u Tabeli:
Primer 1: Sinteza N-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-2'-hlor-4-(metilsulfonamido)-4'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-3-karboksamida (PR.1.13 u Tabeli 1)
Korak A: Metil 5-brom-2-(metilsulfonamido) benzoat.
[0082] Rastvor metil 2-amino-5-bromobenzoata (2.8 g) u 10 mL 1 piridina, degasiran sa N2ohlađen je na 0°C pre nego je u kapima dodat rastvor metan sulfonil hlorida (0.9 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći na st, zatim je razblažena sa 50 mL etil acetata. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3, potom rastvorom soli, zatim osušen iznad MgSO4i uparendo suva (prinos: 82%). LCMS (metoda B): 305.6 (M-H)<->na 1.55 min.
Korak B: 5-Brom-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina
[0083] Metil 5-brom-2-(metilsulfonamido) benzoat (3.15 g) suspendovan je u THF (20 mL, 1/1). Dodat je NaOH 4 N (6.9 mL) i reakciona smeša je mešana 4h na refluksu. Po završetku, reakciona smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni do suva. Traženi proizvod je dovoljno čist prema LCMS da bude uključen u naredni korak bez dodatnog prečišćavanja. (prinos: 66%) LCMS (metoda B): 291.64 (M-H)<->at 1.2 min.
Korak C: N-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-5-brom-2-(metilsulfonamido)benzamid.
[0084] 5-Brom-2-(metilsulfonamido) benzoeva kiselina (2.4 g) je tretirana tionil hloridom (23 mL) na refluksu u trajanju od 4h. Višak SOCl2je uklonjen pod vakuumom. CH2Cl2(20 mL) je dodat u acil hlorid. Na 0°C, pažljivo su dodati 3,5-bis(trifluormetil)anilin (1.4 mL) i NEt3(5.68 mL) u 10 mL CH2Cl2. Reakciona smeša je ostavljena da se polako ugreje i mešana je preko noći na st. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL CH2Cl2. Dodato je 20 mL HCl 2 N i 20 mL H2O, i smeša je mešana do stvarnaja žutog taloga. Talog je profiltriran i osušen pod visokim vakuumom pre analize (prinos: 67%). LCMS (metoda B): 502.93 (M-H)<->na 1.99 min.
Korak D: Sinteza N-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-2'-hlor-4-(metilsulfonamido)-4'-(trifluormetil)-[1,1'-bifenil]-3-karboksamid.
[0085] U rastvor N-(3,5-bis(trifluormetil) fenil)-5-brom-2-(metilsulfonamido) benzamida (0.5 g) i 2-hlor-4(trifluormetil)benzenboronske kiseline (286 mg) pod N2u dioksan/H2O (4 mL, 1/1) dodati su Na2CO3(636 mg) i (1,1'-bis-difenilfosfino-ferocen)paladium-II-dihlorid (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 366 mg). Reakciona smeša je mešana 1h na 85°C. Zatim je razblažena dodatkom etil acetata, profiltrirana kroz celit. Filtrat jeispran sa H2O, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, profiltriran i uparen do suva.
[0086] Sirova smeša je prečišćena brzom (fleš) hromatografijom eluiranjem sa gradijentom 100% heptan do 60% heptan/40% etil acetat dajući tako traženo jedinjenje u prinosu od 37% . LCMS (metoda C): 604.7 (M+H)<+>at 2.32 min.
[0087] Supstance date u Tabeli 1 koja sledi pripremljene su analogno prethodno opisanom
postupku. Jedinjenja su formule
gde je značenje za (R)m, dato u Tabeli 1.
[0088] Fizički podaci koji su dati u daljem tekstu dobijeni su prema gore opisanom postupku karakterizacije sa HPLC/MS.
Tabela 1:
Primer 2: 5-(4-Hlorfenoksi)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid (Pr.2.1 u Tabeli 2)
[0089] Korak A: 5-Hlor-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid. 5-hlor-2-nitrobenzoeva kiselina (10 g) je tretirana tionil hloridom (7.2 mL) na refluksu u trajanju od 4h. Višak SOCl2je uklonjen u vakuumu. CH2Cl2(100 mL) je dodati u acil hlorid. Na 0°C, pažljivo je dodat 3,4,5-trihloranilin (9.7 g) i NEt3(13.8 mL) u 100 mL CH2Cl2. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje i preko noći je mešana na sobnoj temperaturi (ST).
[0090] Reakciona smeša je razblažena dodatkom 200 mL dietil etra. Doadto je 10 mL HCl 2 N i 200 mL H2O i smeša je mešana sve do stvaranja žutog taloga. Talog je profiltriran i osušen pod visokim vakuumom pre analize (prinos: 66%). LCMS (metoda B): 380.59 (M+H)<+>na 1.97 min.
Korak B: 5-(4-Hlorfenoksi)-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid.
[0091] 5-Hlor-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid (8.77 g), K2CO3(6.7 g) i 4-hlorfenol (3.26 g) u DMA zagevani su na 140°C u trajanju od 14h. Reakciona smeša je sipana u H2O (100 mL), talog je profiltriran, osušen pod visokim vakuumom dajući braon čvrsti ostatak (prinos: 55%). LCMS (metoda B): 468.45 (M-H)<->na 2.25 min.
Korak C: 2-Amino-5-(4-hlorfenoksi)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid.
[0092] Pod N2, 5-(4-hlorfenoksi)-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamide(13.2 g) u 80 mL EtOH/H2O (3/1) je tretiran sa Fe (10.9 g) i HCl 25% (0.6 mL) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 4 h. Po završetku redukcije, reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita i isprana etil acetatom. Filtrat je uparen pod vakuumom. Dodat je etil acetat i organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad MgSO4, i uparen do suva (prinos: 89%). LCMS (metoda B): 442.54 (M+H)<+>na 2.41 min.
Korak D: 5-(4-Hlorfenoksi)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid
[0093] U rastvor 2-amino-5-(4-hlorfenoksi)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamida (9 g) u 50 mL CH2Cl2, degasiran sa N2dodat je piridin (8.2 mL). Smeša je hlađena na 0°C pre nego što je u kapima dodat metan sulfonil hlorid (1.6 mL). Reakciona smeša je preko noći mešana na ST, potom razblažena dodatkom 50 mL CH2Cl2. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom Na2CO3, zatim rastvorom soli, osušen iznad MgSO4i uparen do suva (prinos: 81%). LCMS (metoda B): 518.5 (M+H)<+>na 2.27 min.
Primer 3: 5-((4-Hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid (Pr.2.7 u Tabeli 2)
Korak A: Metil 5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)-2-nitrobenzoat.
[0094] NaH (140 mg) je suspendovan u 10 mL DMF. U reakcionu smešu na 0°C u kapima je dodat 2-(4- hlorfenil) acetonitril (600 mg) u 2 mL DMF pa zatim ostavljena da se meša na st tokom 2h. Smeša je ohlađena na 0°C pre nego što je u kapima dodat metil 5- hlor-2-nitrobenzoat (1.024 g) rastvoren u 1.5 mL DMF. Reakciona smeša je mešana 2h na 0°C, pa zatim preko noći na ST. Dodat je diizopropil etar i smeša je isprana sa H2O, rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, profiltrirana i uparena do suva. Sirov proizvod je prečišćem na semi-preparativnoj HPLC dajući traženi proizvod u prinosu od 12%. LCMS (metoda B): 328.84 (M-H)<->na 1.75 min.
Korak B: Metil 2-amino-5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)benzoat
[0095] Metil 5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)-2-nitrobenzoat je redukovan na način sličan onom opisanom u koraku C u Primeru 2 (prinos: 96%). LCMS (metoda B): 300.88 (M+H)<+>na 1.72 min.
[0096] Korak C: Metil 5-((4-Hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)benzoat Metil 2-amino-5-((4-hlorfenil) (cijano) metil) benzoat je sulfonovano na način sličan onom opisanom u koraku D u Primeru 2 (prinos: 55%). LCMS (metoda B): 376.76 (M-H)<->na 1.71 min.
[0097] Korak D: 5-((4-Hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina Metil 5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)benzoat (50 mg) je suspendovan u MeOH/ H2O (1 mL, 1/1). Dodat je NaOH (6 mg) i reakciona smeša je preko noći mešana na ST. Po zzvršetku, reakciona smeša je tretirana sa 2N HCl (1mL) i dva puta ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni do suva. Traženi proizvod je dovoljno čist prema LCMS da bude uključen u naredni korak bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (metoda B): 362.71 (M-H)<->na 1.52 min.
Korak E: 5-((4-Hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil) benzamid
[0098] 5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)-2-(metilsulfonamido)benzoeva kiselina (48 mg) rastvorena je u CH2Cl2(1.5 mL). Dodati su 3,4,5 trihloranilin (31 mg), benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonium heksafluorofosfat (Pybop, 75 mg), i diizopropiletilamin (DIPEA, 69 L). Reakciona smeša je preko noći mešana na ST. Dodata je H2O i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom Na2CO3, rastvorom soli, profiltrirani i upareni do suva. Sirov proizvod je prečišćen na semi-preparativnoj HPLC dajući traženo jedinjenje u prinosu od 46%. LCMS (metoda B): 539.58 (M-H)<->na 2.15 min.
Primer 4: 5-(4-hlorbenzoil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid (Pr. 2.6 u Tabeli 2)
Korak A: 5-(4-hlorbenzoil)-2-nitrobenzoeva kiselina.
[0099] Metil 5-((4-hlorfenil)(cijano)metil)-2-nitrobenzoat (150 mg, videti Korak A Primer 3) tretiran je sa LiOH (6 ekv.) u THF/H2O (4/1, 5 mL) na st preko noći. Dodato je još 6 ekv. LiOH. Reakcija je završena nakon 72h. Dodat je HCl 2N do pH 1-2, i zatim je reakciona smeša dva puta ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni do suva. Traženo jedinjenje je dovoljno čisto za upotrebu u koraku B. LCMS (metoda B): 303.85 (M-H)<->na 1.54 min.
Korak B: 5-(4-hlorbenzoil)-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid.
[0100] 5-(4-hlorbenzoil)-2-nitrobenzoeva kiselina je tretirana na način sličan onom opisanom u Primeru 3, korak E (prinos: 71%). LCMS (metoda B): 480.57 (M-H)<->na 2.20 min.
Korak C: 2-Amino-5-(4-hlorbenzoil)-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid.
[0101] 5-(4-hlorbenzoil)-2-nitro-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid je tretiran na način sličan onom opisanom u Primeru 3, korak B (prinos: 93%). LCMS (metoda B): 450.61 (M-H)<->na 2.31 min.
Korak D: 5-(4-hlorbenzoil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid.
[0102] 2-Amino-5-(4-hlorbenzoil)-N-(3,4,5-trihlorfenil)benzamid je tretiran na način sličan onom opisanom u Primeru 2, Korak D (prinos: 18%). LCMS (metoda B): 530.5 (M+H)<+>na 2.23 min.
[0103] Supstance navedene u Tablei 2 u daljem tekstu pripremljene su analogno prethodno opisanim metodama. Jedinjenja su formule
gde su značenja za (R<1>)r, (R)m, i X data u Tabeli 2
[0104] Fizički podaci koji su dati u daljem tekstu dobijeni su prema gore opisanom postupku karakterizacije sa HPLC/MS.
Tabela 2:
[0105] Supstance date u Tabeli 3 u daljem tekstu, pripremljene su analogno prethodno opisanim metodama. Jedinjenja su formule
gde je značenje za Y dato u Tabeli 3. Fizički podaci koji su dati u daljem tekstu dobijeni su prema gore opisanom postupku karakterizacije sa HPLC/MS.
Tabela 3:
Biološki primeri:
Test razvoja gastro-intestinalne larve
[0106] Sveže sakupljene i očišćena jaja nematoda su upotrebljena za zasejavanje odgovarajuće formirane ploče sa ležišstima koja sadrži testirane supstance za procenu antiparazitske aktivnosti i medijuma koji omogućavaju potpun razvoj jaja do 3. instar larve. Ploče su inkubirane tokom 6 dana na 25°C i 60% relativne vlažnosti. Izleganje jaja i zatim sledi larvalni razvoj zabeleženi su kako bi se identifikovala moguća nematodicidalna aktivnost. Efikasnost se izražava u procentima smanjenih izlegnutih jaja, smanjenom razvoju L3, ili paralize & smrti larve u bilo kojoj fazi. Jedinjenja br.1.9-1.13, 1.21-1.23, 1.25, 1.26, 2.13, 2.50, 2.51 i 2.54 dostigla su efikasnost ≥ 60% na 10ppm, i prema tome se smatraju aktivnim.
Dirofilaria immitis microfilaria assay
[0107] Sveže sakupljene i očišćene Dirofilaria immitis mikrofilaria su pripremljene od krvi od pasa donorskih životinja. Mikrofilarie se onda distribuiraju u formatiranim mikro pločama koje sadrže test supstance koja se procenjuju za antiparazitsku aktivnost. Ploče se inkubiraju 48 sati na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH). Zatim se snima pokretljivost mikrofilara kako bi se utvrdila efikasnost. Efikasnost se izražava u procentu smanjene pokretljivosti u odnosu na kontrolu i standarde. Jedinjenja br.1.1-1.25, 2.1-2.58, i 3.1-3.10 pokazuju efikasnost iznad 50% na 10 ppm, i zato se smatraju aktivnim.
Acanthocheilonema viteae kod zamoraca
[0108] Zamorci su veštački zaraženi sa 80 L3 larve A. viteae subkutanim injekcijama. Tretiranje gavažom sa formulisanim test jedinjenjima odvijalo se uzastopno od 5 do 9 dana nakon infekcije. Osamdeset i četiri dana nakon infekcije, ušteno je da zamorci iskrvare za brojanje mikrofilarija u cirkulaciji, koristeći komoru za prebrojavanje Fuchs-Rosenthal i mikroskop. Samo testirane grupe sa prosečnom mikrofilijom u cirkulaciji od najmanje 50% niže nego u grupi koja je tretirana sa placebom, potpuno se seciraju kako bi se regenerisali odrasli crvi. Efikasnost se izražava kao% smanjenja brojeva crva u odnosu na grupu koja je tretirana placebom, koristeći Abbotovu formulu. Jedinjenja br.1.5, 1.10, 1.13, 1.17, 2.1, 2.21, 2.26 i 2.51 pokazuju efikasnost iznad 80% pri 10 mg/kg.
In vitro test na metilje u jetri kod odraslih
[0109] Sveže sakupljene odrasle Fasciola hepatica iz jetre od goveda ili ovaca distribuirane su po pločama sa 12 ležišta (1 metilj po ležištu) sa 4 mL RPMI kompletnog medija i čuvane u inkubatoru na 37°C u trajanju od približno 12 sati. Nakon obnavljanja medijuma, održivost metilja određena je video-registracijom kretanja pojedinačnih metilja (pre-vrednosti). Ispitana jedinjenja su dodata u koncentraciji od 100 µg/mL, a kretanje metilja je mereno nakon 6 i 24 sata. Efikasnost je izražena kao procenat smanjenog kretanja na osnovu pre-vrednosti i ne tretirane kontrole. U ovom tekstu sledeći primeri pokazuju više od >90% efikasnosti tokom 6 h i >95% nakon 24 h se smatraju kao pozitivni: 1.5, 1.10, 1.13, 2.19, 2.21, 2.26, and 2.48.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    ili njegova so ili enantiomer, gde X je O, S, NH, C(O), C(CN) ili CH=CH, R<0>je H, C1-C4-alkil ili hidroksil; n je 0 ili 1, svaki R je nezavisno halogen; C1-C6-alkil; C1-C6-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C3-C6-halocikloalkil; amino; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilamino; hidroksi; C1-C6-alkoksi; C1-C6-haloalkoksi; C1-C6-alkiltio; C1-C6-haloalkiltio; C1-C6-alkil-sulfinil; C1-C6-haloalkilsulfinil; C1-C6-alkilsulfonil; C1-C6-haloalkilsulfonil; SF5; tri-C1-C4-alkilsilil; C1-C6-alkoksikarbonil; aminokarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminosulfonil; N-C1-C6-alkilsulfonilamino; C1-C6-alkoksikarbonilamino; N-C1-C4-alkil-N-C1-C6-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; ili C3-C6-heterociklil koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-ciklolalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, cijano ili nitro; m je broj od 0 do 4; svaki R<1>je nezavisno halogen; C1-C6-alkil; C1-C6-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C3-C6-halocikloalkil; C1-C6-alkoksi; C1-C6-haloalkoksi; C1-C6-alkiltio; C1-C6-haloalkiltio; C1-C6-alkil-sulfinil; C1-C6-haloalkilsulfinil; C1-C6-alkilsulfonil; C1-C6-haloalkilsulfonil; SF5; amino;N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilamino; tri-C1-C4-alkilsilil; C1-C6-alkoksikarbonil; aminokarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminokarbonil; N,N-di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C6-alkilaminosulfonil; N-C1-C6-alkilsulfonilamino; C1-C6-alkoksikarbonilamino; N-C1-C4-alkil-N-C1-C6-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; hidroksi; B(OH)2; ili fenil, benzoil, C3-C6-heterociklil, C3-C6-heterocikliloksi ili C6-C8-benzoheterociklil, koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-cikloalkil; C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, amino, cijano ili nitro; i r je broj od 1 do 4.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde je svaki R nezavisno halogen; C1-C4-alkil; C1-C4-haloalkil; amino; C1-C4-alkoksi; C1-C4-haloalkoksi; C1-C4-haloalkiltio; C1-C4-alkilsulfonil; C1-C4-haloalkilsulfonil; tri-C1-C2-alkilsilil; C1-C4-alkoksikarbonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilaminokarbonil; aminosulfonil; N-mono- ili N,N-di-C1-C4-alkilaminosulfonil; N-C1-C2-alkil-N-C1-C4-alkoksikarbonilamino; cijano; nitro; ili 5- ili 6-člani heterocikloalkil sa 1 ili 2 ista ili različita heteroatoma odabrana od O, S i N, koji je nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil ili C1-C2-alkoksi.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde svaki R je halogen, C1-C2-alkil, C1-C2-haloalkil, C1-C2-alkoksi, C1-C2-haloalkoksi ili cijano.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3, gde svaki R je hlor, fluor ili CF3
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 4, gde m je broj 1, 2 ili 3.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, gde svaki R<1>je nezavisno halogen; C1-C4-alkil; C1-C4-haloalkil; C3-C6-cikloalkil; C1-C4-alkoksi; C1-C4-haloalkoksi; C1-C4-haloalkiltio; SF5; N,N-di-C1-C4-alkilamino-C1-C4-alkilaminokarbonil; N-C1-C4-alkilsulfonilamino; cijano; nitro; hidroksi; B(OH)2, morfolino; ili fenil, benzoil, piridiloksi, pirimidiniloksi ili benzotiazloil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C3-C6-cikloalkil ili C1-C4-alkoksi.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, gde svaki R<1>je nezavisno halogen; C1-C2-alkil; C1-C3-haloalkil; C1-C2-alkoksi; C1-C3-haloalkoksi; C1-C2-haloalkiltio; SF5; nitro; ili hidroksi.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 7, gde svaki R<1>je nezavisno halogen ili CF3
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8, gde r je broj 1, 2 ili 3.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 9, gde R<0>je H, m is 0 ili 1 i X je O.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule
    gde je svaki od R i m definisan u zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule
    gde je svaki R, R<1>, m i r kao što je definisano u zahtevu 1.
  13. 13. Jedinjenje formule (Ib) prema zahtevu 12, gde m je broj 1 ili 2, r je broj 2 ili 3, svaki R je nezavisno halogen ili CF3, i svaki R<1>je nezavisno halogen ili CF3.
  14. 14. Kompozicija za kontrolu parazita, koja kao aktivni sastojak sadrži barem jedno jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 13, pored nosača i/ili agensa za dispergovanje.
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u kontroli endoparazita u ili na toplokrvnim životinjama. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181279A 2014-06-17 2015-06-10 Nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja RS57923B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14172659.6A EP2957557A1 (en) 2014-06-17 2014-06-17 New compounds
EP15731190.3A EP3157902B1 (en) 2014-06-17 2015-06-10 New sulfonylaminobenzamide compounds
PCT/US2015/035026 WO2015195423A1 (en) 2014-06-17 2015-06-10 New sulfonylaminobenzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57923B1 true RS57923B1 (sr) 2019-01-31

Family

ID=50980936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181279A RS57923B1 (sr) 2014-06-17 2015-06-10 Nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9714219B2 (sr)
EP (2) EP2957557A1 (sr)
JP (1) JP6113924B2 (sr)
KR (1) KR101926281B1 (sr)
CN (1) CN106470972B (sr)
AR (1) AR100723A1 (sr)
AU (1) AU2015277529B2 (sr)
BR (1) BR112016026306B1 (sr)
CA (1) CA2958032C (sr)
CY (1) CY1120763T1 (sr)
DK (1) DK3157902T3 (sr)
EA (1) EA030490B1 (sr)
ES (1) ES2692849T3 (sr)
HR (1) HRP20181530T1 (sr)
HU (1) HUE039805T2 (sr)
LT (1) LT3157902T (sr)
MX (1) MX373325B (sr)
NZ (1) NZ725417A (sr)
PL (1) PL3157902T3 (sr)
PT (1) PT3157902T (sr)
RS (1) RS57923B1 (sr)
SI (1) SI3157902T1 (sr)
TW (1) TWI551580B (sr)
WO (1) WO2015195423A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990403A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
WO2017213137A1 (ja) * 2016-06-09 2017-12-14 アグロカネショウ株式会社 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤
EP3508475A4 (en) 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINO BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
US11364234B2 (en) 2018-09-12 2022-06-21 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
US11517568B2 (en) 2018-09-12 2022-12-06 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
CN112156087B (zh) * 2020-11-06 2021-10-26 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
AU2002331706B2 (en) * 2001-08-15 2009-01-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
GB0214117D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Syngenta Participations Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties
WO2005085188A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
AU2005286723A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Schering-Plough Pty. Limited Control of parasites in animals by the use of novel trifluoromethanesulfonanilide oxime ether derivatives
MX2010013705A (es) * 2008-06-13 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Nuevas amidas y tioamidas heteroaromaticas como plaguicidas.
JP2015512873A (ja) * 2012-02-14 2015-04-30 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺線虫性のシス（ヘテロ）アリールシクロプロピルカルボキサミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR101926281B1 (ko) 2018-12-06
SI3157902T1 (sl) 2018-10-30
CA2958032A1 (en) 2015-12-23
EP2957557A1 (en) 2015-12-23
AR100723A1 (es) 2016-10-26
US9714219B2 (en) 2017-07-25
HRP20181530T1 (hr) 2018-11-16
NZ725417A (en) 2018-04-27
CN106470972A (zh) 2017-03-01
CN106470972B (zh) 2019-10-18
BR112016026306A2 (sr) 2017-08-15
EP3157902B1 (en) 2018-08-15
EP3157902A1 (en) 2017-04-26
BR112016026306B1 (pt) 2022-11-29
JP2016537342A (ja) 2016-12-01
DK3157902T3 (en) 2018-10-29
LT3157902T (lt) 2018-11-26
CY1120763T1 (el) 2019-12-11
EA030490B1 (ru) 2018-08-31
ES2692849T3 (es) 2018-12-05
MX373325B (es) 2020-05-21
KR20170018915A (ko) 2017-02-20
AU2015277529B2 (en) 2017-05-25
PL3157902T3 (pl) 2019-03-29
AU2015277529A1 (en) 2016-11-17
WO2015195423A1 (en) 2015-12-23
HUE039805T2 (hu) 2019-02-28
TWI551580B (zh) 2016-10-01
CA2958032C (en) 2019-08-20
MX2016016732A (es) 2017-09-01
TW201607919A (zh) 2016-03-01
JP6113924B2 (ja) 2017-04-12
PT3157902T (pt) 2018-11-15
EA201691999A1 (ru) 2017-05-31
US20160221937A1 (en) 2016-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018204015B2 (en) Novel sulfonylaminobenzamide compounds as anthelmintics
RS57923B1 (sr) Nova sulfonilaminobenzamidna jedinjenja
NZ744117B2 (en) Novel sulfonylaminobenzamide compounds as anthelmintics