RS57933B1 - Izocijanatni funkcionalni pretpolimeri za biodegradabilni tkivni adheziv - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak vezuje se za izocijanatne funkcionalne pretpolimere i za procese njihove pripreme. Pronalazak se takođe tiče tkivnih adhezivnih sistema koji sadrže ovakve izocijanatne funkcionalne pretpolimere kao i sistema za doziranje sa najmanje dve komore i sistem tkivnog adheziva.

[0002] Od skora, u porastu je interesovanje za upotrebu hirurških šavova kroz primenu odgovarajućih adheziva pogodnih da ih zamene ili podrže. Posebno na polju plasične hirurgije, koja se temelji na ostavljanju tankih ožiljaka što je nevidljivije moguće, povećana je upotreba adheziva.

[0003] Da bi bili prihvaćeni od strane hirurga kao zamena za šavove, tkivni adhezivi moraju da sadrže brojne specijalne karakteristike. One uključuju laku obradivost i odgovarajuću viskoznost. Ove osobine uključuju laku obradivost i odgovarajuću viskoznost kako adheziv ne bi mogao da prodre u dublje slojeve tkiva. U klasičnoj hirurgiji, prethodno navedeno, korišćeno je kao dodatak kada je potrebno brzo zaceljivanje, dok kod plastične hirurgije, korekcija adhezivnog šava je moguća i stoga zaceljivanje ne sme da bude previše brzo. Dodatno, adheziv mora da bude biokompatibilan i ne sme da ima histotoksični, trombogeni ili alergeni potencijal.

[0004] Različiti materijali koji su korišćeni kao tkivni adhezivi su komercijalno dostupni. Oni uključuju Cyanoacrylates Dermabond<®>(oktil-2-cijanoakrilat) i Histoacryl Blue<®>(butil-cijanoakrilat). Međutim, brzo vreme zaceljivanja, kao i pucanje na mestu vezivanja, ograničavaju primenu. Zbog svoje slabe biodegradabilnosti, cijanoakrilati su pogodni samo za spoljašnju upotrebu.

[0005] Kao alternativa cijanoakrilatima postoje biološki adhezivi kao što je BioGlue<®>, smeša glutaraldehida i goveđi serum albumin, različiti kolagenski i sistemi bazirani na želatinu (FloSeal<®>), a dostupni su i fibrinski adhezivi (Tissucol). Ovi sistemi su primarno korišćeni za hemostazu. U dodatku visokim troškovima, adhezivi se karakterišu relativno slabom adhezivnom snagom i brzom degradacijom, stoga mogu da se koriste samo za lake povrede i tkiva koja nisu napeta. Sistemi zasnovani na kolagenu i želatinu kao što je FloSeal<®>su korišćeni isključivo za hemostazu. Dodatno, kod fibrina i trombina iz ljudskog materijala, kolagena i želatina iz životinjskog materijala, u slučaju bioloških sistema uvek postoji rizik od infekcije. Biološki materijal mora da bude čuvan u rashlađenoj sredini kako bi mogli da se koriste u hitnim slučajevima, npr. nije moguće koristiti ga u područjima elementarne nepogode, tokom vojnih operacija i sl. Za lečenje povreda koriste se QuikClot<®>ili QuikClot ACS+™, koji sadrži mineralni granulat, koji je stavljen na ranu u hitnim slučajevima i dovodi do koagulacije putem dehidratacije. U slučaju QuikClot<®>, jako egzotermna reakcija dovodi do opekotina. QuikClot ACS+™ je gaza u koju je ubačena so. Sistem mora da bude čvrsto pritisnut na ranu kako bi se zaustavilo krvarenje.

[0006] Iz EP 2 011 808 A1, poznati tkivni adhezivi bazirani su na hidrofilnom dvokomponentnom poliuretanskom adhezivnom sistemu. Ovi tkivni adhezivi mogu da se koriste da prekriju, zatvore ili zalepe ćelije tkiva, a posebno mogu da se koriste da zatvore ranu. Opisani tkivni adhezivi su okarakterisani jakom vezom vlakana, dobijenom visokom fleksibilnošću šava, lakom primenom, širokim opsegom prilagodljivog vremena zaceljivanja i visokom biokompatibilnošću.

[0007] Međutim, određeni problemi se javljaju kod primene poznatih tkivnih adheziva. Stoga, zbog hidrofilne prirode poliuretanskih sistema, tkivni adhezivi otiču kada su izloženi vodi u dužem vremenskom periodu. Ovo smanjuje vezivanje tkivnih adheziva za tkivo, što može da ima negativan efekat na izdržljivost veze.

[0008] Iz EP 2 145 634 A1, poznati su dvokomponentni adhezivni sistemi bazirani na poliurei. Oni su okarakterisani reakcijom izocijanatnih fukcionalnih pretpolimera baziranih na alifatičnim izocijanatima sa specijalnim strukturama aminokiselina izvedenih iz dostupnih sekundarnih diamina. Ovi adhezivni sistemi su posebno pogodni kao hemostatički agensi i imaju povoljne adhezivne karakteristike. Ovi sistemi mogu da budu korišćeni naročito u slučaju težih povreda, gde se delovi tkanine ponovo vezuju što ima prednost u procesu zaceljivanja rana.

[0009] Adhezivi zasnovani na poliurei poznati iz EP 2145634 A1 su, u suštini, korišćeni za eksternu primenu. Za primenu u telo, stoga je potrebno da se adheziv drži na kraju procesa lečenja rana. Ovo nije slučaj sa poznatim adhezivom.

[0010] WO 2009/106245 A2 specificira proizvod i upotrebu sistema poliuree kao tkivne adhezive. Sistemi opisani ovde sadrže najmanje dve komponente i tiču se amino-funkcionalnih estara asparaginske kiseline i izocijanatnih fukcionalnih pretpolimera dobijenih reagovanjem alifatičnih poliizocijanata sa poliesterskim poliolima. Opisani dvokomponentni sistemi poliuree mogu da budu korišćeni kao tkivni adhezivi kako bi zacelili rane kod ljudi i životinja i može da se postigne veoma dobar rezultat vezivanja. Sistemi poliuree su tako napravljeni, da biološki degradiraju u periodu od 6 meseci.

[0011] U sistemima poznatim iz WO 2009/106245 A2, primarna degradacija je deljenje estarske grupe na poliolnu komponentu korišćenog pretpolimera. Priprema odgovarajuće komponente vezana je za relativno velike troškove.

[0012] Iz EP 2 336 212 A1, poznato je da adhezivni kompozitni sistem sadrži mešavinu tkanine bazirane na hidrofilnim poliuretanskim polimerima i vodootpornim zaštitnim slojem. Zaštitni sloj namenjen je da spreči tkivni adheziv od oticanja.

[0013] Jedno- i dvokomponentni adhezivi za tkanine poznati su iz US 2003/032734 A1. Jednokomponentni adhezivi za tkanine sastoje se samo jednog polietilen oksida sa dva ili više izocijanatnih supstituenata, dok dvokomponentni polietilen oksidi imaju dva ili više izocijanatnih supstituenata. Tkivni adhezivi dodatno sadrže bioapsorbilne diamine.

[0014] Iz US 2005/0129733 A1 poznat je tečni tkivni adheziv, koji se stvrdnjava do čvrste supstance i može da se koristi kao permanentno vezivo za tkivo u telu. Tkivni adheziv sadrži polietar poliol sa terminalnim izocijanatnim grupama i poliizocijanatom.

[0015] Stoga je poželjno da se obezbedi novi pretpolimer koji će da bude mnogo pristupačniji sa jedne strane, i sa druge strane, da bude dodatak ili alternativna funkcionalna grupa koja može da se razlaže pod fiziološkim uslovima.

[0016] Zadatak pronalaska je da obezbedi pretpolimer koji je lako dostupan, koji dobro degradira pod fiziološkim uslovima i koji može da se tretira pod fiziološkim uslovima sa učvršćivačem koji brzo reaguje sa materijalom koji ima dobre adhezivne osobine.

[0017] Ovaj zadatak je rešen sistemom tkivnog adheziva koji sadrži komponente A) i B) i/ili komponentu C), gde je komponenta A) izocijanatni funkcionalni pretpolimer dobijen:

a) reakcijom H-funkcionalnog početnog jedinjenja koji sadrži najmanje jedan Zerewitinoff-aktivni H atom sa alkilen oksidom i komonomerom kako bi se formirala hidroksilna grupa koja nosi prekursor, gde je komonomer izabran iz grupe koju čine laktidi, glikolidi, i njihova kombinacija; i kombinacija laktida i/ili glikolida sa cikličnim dikarboksilnim anhidridima i gde je komonomer pomoću statističke kopolimerizacije umetnut u polimerni lanac prekursora koji nosi hidroksilne grupe i

b) reagovanjem hidroksilne grupe koja nosi prekursor iz koraka a) sa polifunkcionalnim izocijanatom kako bi se formirao izocijanatni funkcionalni pretpolimer gde je komponenta B) estar amino-funkcionalne asparaginske kiseline opšte formule (I)

gde je

X n-valentni organski radikal,

R1, R2su identični ili različiti organski radikali koji nemaju Zerewitinoff-aktivne H atome,

n je ceo broj ≥ 2, estar amino-funkcionalne asparaginske kiseline je jedan iz opšte formule (VIII)

gde su R1, R2, R3 ili različiti organski radikali koji nemaju Zerewitinoff-aktivne H atome,

i gde je komponenta C) reakcioni proizvod isocijanatnih-funkcionalnih pretpolimera A) sa estrom aminofunkcionalne asparaginske kiseline B).

[0018] Dalje opisani izocijanatni funkcionalni pretpolimer dobijen je:

a) Reakcijom H-funkcionalnog početnog jedinjenja koji sadrži najmanje jedan Zerewitinoff-aktivni H atom sa alkilen oksidom i komonomerom kako bi se formirala hidroksilna grupa koja nosi prekursor, gde je komonomer izabran iz grupe koju čine laktidi, glikolidi, anhidridi ciklične dikarboksilne kiseline i njihove kombinacije i gde komonomer sadrži polimerni lanac(n) gde je inkorporirana hidroksilna grupa koja nosi prekursor i

b) reagovanjem hidroksilne grupe koja nosi prekursor iz koraka a) sa polifunkcionalnim izocijanatom iz izocijanatnog funkcionalnog pretpolimera.

[0019] Drugim rečima, dobijeni izocijanatni funkcionalni pretpolimer sadrži estarske grupe u polimernim lancima dobijene statističkom kopolimerizacijom alkilen oksida i laktida, glikolida i/ili anhidrida ciklične dikarboksilne kiseline na početna jedinjenja koja sadrže Zerewitinoff-aktivne H atome. Posebno, estarske grupe ugrađene su u blokove. Opciono nekoliko ovih komponenata može da bude implementirano zajedno. Pomenute komponente, posebno komonomeri, mogu takođe da budu korišćeni kao dimeri, trimeri i sl. kao što su na primer dilaktidi.

[0020] Iznenađujuće, pokazano je da ovakvi izocijanatni funkcionalni pretpolimeri mogu da budu korišćeni, na primer, u telu pacijenta gde su biodegradabilni. Vreme degradacije je duže nego vreme zarastanja rane, na primer 4 nedelje. Posebno, statistička distribucija komonomernih jedinica u polimernom lancu ima povoljni efekat brzine degradacije, jer ove „predodređene tačke pucanja“ imaju ulogu u zarastanju adhezivima. Ako su komonomerni blokovi napadnuti i prekinuti tokom biološke degradacije, kao rezultat dužina polimernog lanca je brzo skraćena.

[0021] U isto vreme, izocijanatni funkcionalni pretpolimeri prema pronalasku su okarakterisani visokom adhezijom za polimerni lanac, naročito kod ljudskih i životinjskih tkiva kao i velikom brzinom zarastanja. Dodatno, tkivni adhezivni sistemi sa dobijenim izocijanatnim funkcionalnim pretpolimerima ispunjavaju sledeće zahteve u odnosu na histotoksičnost, trombogenost i alergenski potencijal pomenut iznad.

[0022] Predmetni pronalazak obezbeđuje da H-funkcionalno početno jedinjenje nosi najmanje jedan Zerewitinoff-aktivni H atom. Pod Zerewitinoff-aktivnim H-atomom u kontekstu predmetnog pronalaska je kiseli H ili „aktivni“ H atom. Ovo može da bude izvršeno na poznati način, reakcijom sa odgovarajućim Grinjarovim reagensom. Količina Zerewitinoff-aktivnih H-atoma tipično je merena otpuštanjem metana, koji se javlja kada supstanca reaguje sa metilmagnezijum bromidom (CH3-MgBr) prema sledećoj reakciji:

[0023] Zerewitinoff-aktivni H atomi tipično potiču od organskih grupa C-H azida, -OH, -SH, -NH2ili -NHR sa R kao organskih radikala i -COOH.

[0024] Posebno pogodno H-funkcionalno početno jedinjenje ima H funkcionalnost od 1 do 35, posebno od 1 do 16, poželjno od 1 do 8, H funkcionalnost je bazirana na gore pomenutim Zerewitinoff-aktivnim H atomima.

[0025] Polihidroksi funkcionalni polimeri su posebno pogodni za H-funkcionalna početna jedinjenja, koji su posebno izabrani kao ravan lanac i/ili razgranati polietri, poliestri, polietar estri, polikarbonati, polietar polikarbonati i njihove kombinacije.

[0026] Ako se polimeri koji nose hidroksilne grupe koriste kao H-funkcionalna početna jedinjenja, ona sadrže polietar ili imaju polietarske grupe, poželjnije sadrže jedinice etilen oksida, pri čemu je frakcija težine jedinice etilen oksida u takvom proizvodu dodatog alkilen oksida, posebno najmanje 40 mas. %, poželjno najmanje 50 mas. %. Na primer, frakcija težine jedinica etilen oksida je od 40 do 90 mas. %, poželjno od 50 do 80 mas. %, bazirano u svakom slučaju mase polimera koji nosi hidroksilne grupe. Ostatak polietarskog skeleta ili polietarskih blokova može da bude zamenjen drugim jedinicama alkilen oksida kao što su (poli)propilen oksid, (poli)butilen oksid ili druge grupe (poli)alkilen oksida ili njihove smeše. Molekulska masa H-funkcionalnog početnog jedinjenja može da varira u širokom opsegu. Stoga, prosečna molekulska masa može da bude, na primer, 17 do 10000 g/mol, posebno od 200 do 9000 g/mol. Srednja molekulska masa polimernih jedinjenja označava njihov broj proseka, koja je određena poznatim metodama, na primer, ekskluzionom hromatografijom ili određivanjem OH grupa. Drugim rečima, H-funkcionalna početna jedinjenja za opisane pretpolimere mogu da budu, monomeri kao što su amonijak ili etilen glikol. Takođe mogu da budu oligomerna početna jedinjenja, na primer, polietri sa srednjom prosečnom molekulskom masom od 200 do 600 g/mol i polimerna početna jedinjenja sa višim molekulskim masama, na primer od 600 do 10000 g/mol ili 800 do 9000 g/mol.

[0027] U dodatku poželjnim hidroksi-funkcionalnim početnim jedinjenjima, amino-funkcionalna početna jedinjenja takođe mogu da se koriste. Primeri hidroksi-funkcionalnih početnih jedinjenja su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, i viši alifatični monoli, posebno masni alkoholi, fenol, alkil-supstituisani fenoli, propilen glikol, etilen glikol, dietilen glikol, dipropilen glikol, 1,2-butandiol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, heksandiol, pentandiol, 3-metil-1,5-pentandiol, 1,12-dodekandiol, glicerol, trimetilolpropan, pentaeritritol, sorbitol, sukroza, hidrokinon, pirokatehol, rezorcinol, bisfenol F, bisfenol A, 1,3,5-trihidroksibenzen i kondenzati koji sadrže metilol grupe od formaldehida i fenol ili urea. Veoma funkcionalna početna jedinjenja bazirana na hidrolizi skroba mogu da se koriste i opisana su na primer u EP 1525244 A1.

[0028] Primeri H-funkcionalnih početnih jedinjenja koji sadrže amino grupe su amonijak, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, izopropanolamin, diizopropanolamin, etilendiamin, heksametilendiamin, anilin, izomeri toluidina, izomeri diaminotoluena, izomeri diaminodifenilmetana, a takođe tokom kondenzacije dobijeni su viši proizvodi iz anilina sa formaldehidom gde je dobijen diaminodifenilmetan, dalje, metilol grupa koja sadrži proizvode kondenzate, formaldehid i melamin kao i Manihove baze. Pored toga, kao početno jedinjenje mogu da se koriste jedinjenja otvorenog prstena iz anhidrida ciklične karboksilne kiseline i poliola. Primeri jedinjenja otvorenog prstena su iz ftalnih anhidrida ili sukcinatnih anhidrida, a s druge strane, mogu da budu etilen glikol, dietilen glikol, 1,2-butandiol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, heksandiol, pentandiol, 3-metil-1,5-pentandiol, 1,12-dodekandiol, glicerol, trimetilolpropan, pentaeritritol ili sorbitol. Dodatno, moguće je koristiti pojedinačne ili multifunkcionalne karboksilne kiseline direktno kao početna jedinjenja.

[0029] Dalje, dodatak prefabrikovanog alkilen oksida gore navedenim početnim jedinjenjima može takođe da se koristi u procesu, odnosno, polietar polioli poželjno sa OH brojem od 5 do 1000 mg KOH/g, poželjno od 10 do 1000 mg KOH/g, mogu da budu korišćeni kao početna jedinjenja ili mogu da se dodaju u reakcionu smešu. Takođe je moguća upotreba procesa poliester poliola u pronalasku poželjno sa OH brojem u opsegu od 6 do 800 KOH/g kao početno jedinjenje ili ko-početno jedinjenje. Poliestar polioli pogodni za ovu svrhu mogu, na primer, da nastaju od organskih dikarboksilnih kiselina sa 2 do 12 ugljenikovih atoma i polihidroksilni alkoholi, poželjno dioli, sa 2 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 2 do 6 ugljenikovih atoma mogu da se dobiju poznatim metodama.

[0030] Dodatno, polikarbonatni polioli, poliestar karbonat polioli, poliestar karbonat polioli, poliestar karbonat polioli mogu da se koriste kao H-funkcionalne početne supstance ili polietar karbonat polioli, poželjno polikarbonat dioli, poliester karbonat dioli ili polietar karbonat dioli poželjno svaki sa OH brojem u opsegu od 6 do 800 mg KOH/g, mogu da se koriste kao početna ili kopočetna jedinjenja. Oni su dobijeni, na primer, reagovanjem fozgena, dimetil karbonata, dietil karbonata ili difenil karbonata sa diili više funkcionalnim alkoholima ili poliester poliolima ili polietar poliolima.

[0031] Polietar karbonat polioli takođe mogu da se koriste, jer su dobijeni katalitičkom konverzijom alkilen oksida (epoksida) i ugljen dioksida u prisustvu H-funcionalnih inicijatora (videti npr. EP-A 2046861). Ovi polietar karbonat polioli poželjno imaju OH grupu od ≥ 5 mg KOH / g do ≤ 240 mg KOH/g, poželjno od ≥ 9 do ≤ 200 mg KOH/g.

[0032] U koraku a), proizvod pretpolimera prema predmetnom pronalasku poželjno je dobijen iz H-funkcionalnih grupa bez aminogrupa. Početna jedinjenja sa hidroksilnim grupama kao nosačima aktivnih vodonika su metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol i viši alifatični monoli, posebno masni alkoholi, fenol, alkil-supstituisani fenoli, propilen glikol, etilen glikol, dietilen glikol, dipropilen glikol, 1,2-butandiol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, Heksandiol, pentandiol, 3-metil-1,5-pentandiol, 1,12-dodekandiol, glicerol, trimetilolpropan, pentaeritritol, sorbitol, sukroza, hidrokinon, pirokatehol, rezorcinol, bisfenol F, bisfenol A, 1,3,5-trihidroksibenzen, metilol grupe koje sadrže kondenzate od formaldehida i fenola i hidrogenovane skrobove kao proizvode iz hidrolize. Smeše različitih H-funkcionalnih početnih jedinjenja mogu takođe da se koriste.

[0033] Predstavnici mogu da budu izabrani kao jedinjenja alkilen oksida koja mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku ako sadrže od 2 do 24 ugljenikovih atoma, poželjno od 2 do 12 ugljenikovih atoma, poželjnije od 2 do 6 ugljenikovih atoma i kombinaciju ili različita jedinjenja alkilen oksida kao što su tipovi navedeni iznad. U slučaju epoksida koji sadrži od 2 do 24 ugljenikovih atoma su, na primer, jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine etilen oksid, propilen oksid, 1-buten oksid, 2,3-buten oksid, 2-metil-1,2-propen oksid (izobuten oksid), 1-penten oksid, 2,3-penten oksid, 2-metil-1,2-buten oksid, 3-metil-1,2-buten oksid, 1-heksen oksid, 2,3-heksen oksid, 3,4-heksen oksid, 2-metil-1,2-penten oksid, 4-metil-1,2-penten oksid, 2-etil-1,2-buten oksid, 1-hepten oksid, 1-okten oksid, 1-nonen oksid, 1-hepenten oksid, 2-metil-1,2-penten oksid decene oksid, 1-undecene oksid, 1-dodecene oksid, 4-metil-1,2-penten oksid, butadien monoksid, izopren monoksid, ciklopenten oksid, cikloheksen oksid, ciklohepten oksid, ciklookten oksid, stiren oksid, metilstiren oksid, pinen oksid, jednom ili više puta epoksidovane masti kao mono-, di- i trigliceridi, epoksidovane masne kiseline, C1-C24-estri epoksidovanih masnih kiselina, epihlorohidrin, glicidol, i derivati glicidola kao što su metilgicidil etar, etilglicidil etar, 2-etilheksilglicidil etar, alil glicidil etar, glicidil metakrilat i epoksid-funkcionalni alkil oksisilani kao što su 3-glicidiloksipropiltrimetoksisilan, 3-glicidiloksipropiltrietoksisilan, 3-glicidiloksipropiltripropoksisilan, 3-glicidiloksipropil-metildimetoksisilan, 3-glicidiloksi propil-etildietoksisilan i 3-glicidiloksipropiltriizopropoksisilan. Po željno se koriste etilen oksid i/ili propilen oksid. Posebno, proporcija prema težini, bazirana na ukupnoj masi jedinjenja alkilen oksida je najmanje 40 mas. %, poželjno najmanje 50 mas. %. Na primer, proporcija prema težini etilen oksida je 40 - 90%, poželjnije 50-80 %, bazirana u svakom slučaju na ukupnu masu jeidnjenja alkilen oksida.

[0034] Predmetni pronalazak obezbeđuje da su izocijanatni funkcionalni pretpolimeri izvedeni iz laktida, glikola i/ili cikličnih anhidrida dikarboksilnih kiselina koji su dobijeni randomizovanom kopolimerizacijom ili su inkorporirani u polimerni lanac prekursora koji nosi hidroksilne grupe. Poželjan način je da molski odnos jedinjenja alkilen oksida prema ko-monomeru u prekursoru koji nosi hidroksilne grupe bude od 200:1 do 1:1, posebno 10:1 do 5:1. Ovi odnosi supstanci su posebno poželjni zbog toga što tkivni adhezivi koji sadrže ovakve prekursore pretpolimera imaju dobru adheziju pri kratkom vremenu lečenja i takođe degradiraju brzo pod fiziološkim uslovima.

[0035] U principu, takođe je moguće da se dobiju drugi ko-monomeri, na primer ciklični anhidridi ili ugljen dioksid statističkom kopolimerizacijom u polimernom lancu pretpolimera koji nose hidroksilne grupe.

[0036] Poželjno, polifunkcionalni izocijanati korišćeni u koraku (b) mogu da budu izabrani kao alifatični izocijanati, posebno kao heksametilen diizocijanat (HDI), izoforon diizocijanat (IPDI), butilen diizocijanat (BDI), bisizocijanatocikloheksilmetan (HMDI), 2,2,4-trimetilheksametilen diizocijanat, bisizocijanatometilcikloheksan, bisizocijanatometiltriciklodekan, ksilen diizocijanat, tetrametilksilen diizocijanat, norbornan diizocijanat, cikloheksan diizocijanat, diizocijanatododekan ili njihova kombinacija. Ovde su poželjni heksametilen diizocijanati (HDI), izabrani kao izoforon diizocijanat (IPDI), butilen diizocijanat (BDI) i bis(izocijanatocikloheksil)metan (HMDI). Heksametilen diizocijanat, izoforon diizocijanat i butilen diizocijanat su posebno poželjni, posebno heksametilen diizocijanat i izoforon diizocijanat.

[0037] Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na upotrebu alifatičnih izocijanata, ali mogu da budu korišćeni na sledeće načine, gde se koriste standardni aromatični izocijanati kao što su toluen diizocijanat (TDI) ili difenilmetan diizocijanat (MDI).

[0038] Reakcija pretpolimera koji nosi hidroksilne grupe dobijena je nakon koraka a) sa polifunkcionalnim izocijanatom u koraku b) može da bude izvršena u odnosu NCO/OHmod 4:1 do 12:1, poželjno 8:1 i zatim, proporcija neproreagovalog izocijanata može da bude odvojena pogodnim metodama. Obično destilacija tankog filma je korišćena u tu svrhu, gde je pretpolimer sa ostatkom sadržaja monomera dobijen kao 1 mas. %, poželjno manje od 0.1 mas. %, najpoželjnije manje od 0,003 mas. %.

[0039] Kada je to prikladno, tokom pripreme, mogu da budu dodati stabilizatori izocijanatnih funkcionalnih pretpolimera kao što su benzoil hlorid, izoftaloil hlorid, dibutil fosfat, 3-hloropropionska kiseina ili metil tozilat.

[0040] Reakciona temperatura tokom reakcije u koraku b) poželjno je od 20 do 120°C, a poželjnije je od 60 do 100°C.

[0041] Izocijanatni-funkcionalni pretpolimeri preferiraju prosečnu temperaturu izmerenu prema DIN EN ISO 11909. NCO sadržaj je od 2 do 10 mas. %, poželjno od 2,5 do 8 mas %.

[0042] Prosečna NCO funkcionalnost izocijanatnih-funkcionalnih pretpolimera poželjno je od 1,5 do 6, poželjnije od 1,6 do 5, najpoželjnije od 1,7 do 4, poželjno od 1,8 do 3,5, a naročito 3.

[0043] Još jedan predmet pronalaska odnosi se na proces za proizvodnju izocijanatno-funkcionalnog A pretpolimera koji sadrži sledeće korake:

a) Reagovanjem H-funkcionalnih početnih jedinjenja koji imaju najmanje jedan Zerewitinoff-aktivni H atom sa alkilen oksidom i ko-monomerom kako bi se formirao prekursor koji nosi hidroksilnu grupu, gde je ko-monomer izabran iz grupe koju čine laktidi, glikolidi, anhidridi ciklične dikarboksilne kiseline i anhidridi i njihove kombinacije, gde je ko-monomer uveden u polimerni lanac randomizovanom kopolimerizacijom gde je inkorporiran prekursor koji nosi hidroksilnu grupu, i

b) reagovanjem prekursora sa hidroksilnom grupom iz koraka a) sa polifunkcionalnim izocijanatom kako bi se formirao izocijanatni funkcionalni pretpolimer.

[0044] Proces prema predmetnom pronalasku može da bude izvršen bez katalizatora, jer upotreba katalizatora nije neophodna, ali je poželjna u ovom slučaju. Posebno, korak a) može da bude izvršen sa katalizatorom sa duplim metalom u prisustvu cijanida (DMC katalizator), posebno sa cink heksacijanokobaltatom (III), cink heksacijanoiridatom (III), cink heksacijanoferatom (III), cink heksacijanokobaltatom (III), cink heksacijanoiridatom (III) i cink heksacijanoiridatom (III). (III) ili kobalt(II) heksacijanokobaltatom (III).

[0045] Posebna prednost ove vrste procesa prema pronalasku leži u činjenici da je korak a), preliminaran korak koji nosi hidroksilne grupe dobijene od relativno uže distribucije molekula. Jedan od razloga može da se vidi u primeni DMC katalize, jer ovakvi katalizatori pokazuju takozvanu „catch-up“ kinetiku. Ovo znači da kako raste dužina lanca, aktivnost katalizatora za vezivanje za sledeću blok monomera postepeno opada, a samim tim opada i brzina reakcije.

[0046] Ovaj efekat takođe može da se koristi u polu-kontinualnom ili potpuno kontinualnom procesu prema pronalasku. U polukontinualnom procesu, određena količina hidroksilne grupe je rastvarač, gde pomenuta hidroksilna grupa nosi prekursor koji se sastoji od prethodnog proizvoda i potiče iz koraka a) iz procesa predmetnog pronalaska ili iz drugih izvora. Konverter DCM katalizatora sada osigurava da je hidroksilna grupa je preliminarnoj fazi, dok se ne dostigne otprilike ista veličina lanca kao kod prethodnog proizvoda. Reakciona smeša može da se meša sa određenim proizvodom u količini hidroksilne grupe koja nosi prekursor, na primer 90%, kako bi se izvršio korak b), gde ostalih 10% ostaje kao rastvarač za novu reakciju koraka a).

[0047] Pogodni DMC katalizatori su u principu poznati iz prakse i korišćeni su, na primer, u US 3,404,109 A1, US 3,829,505 A1, US 3,941,849 A1 i US 5,158,922 A1.

[0048] DMC katalizatori koji su korišćeni, npr. u US 5,470,813 A1, EP 700949 A1, EP 743093 A1, EP 761708 A1, WO 97/40086 A1, WO 98/16310 A1 i WO 00/47649 A1 imaju veoma veliku aktivnost u polimerizaciji alkilen oksida i omogućavaju proizvodnju polietar poliola pri veoma niskim koncentracijama katalizatora (25 ppm ili manje), tako da separacija katalizatora iz gotovog proizvoda generalno nije više moguća. Tipični primeri visoko aktivnog DMC katalizatora opisani su u EP 700949 A1. Pored duplog metala koji sadrži cijanid kao što su cink heksacijanokobaltat(III) i ligand organskog kompleksa kao što je terc-butanol, takođe sadrži polietar koji ima prosečnu molekulsku masu veću od 500 g/mol. Takođe je moguće koristiti alkalni DCM katalizator koji je opisan u patentnoj aplikaciji EP 10163170.3.

[0049] Metalne soli bez cijanida pogodne za pripremu jedinjenja duplih metala sa cijanidom, prikazane su u sledećim slučajevima pri čemu imaju formulu (II),

gde je

M izabran kao metalni katjon Zn<2+>, Fe<2+>, Ni<2+>, Mn<2+>, Co<2+>, Sr<2+>, Sn<2+>, Pb<2+>i, Cu<2+>, a M je poželjno Zn<2+>, Fe<2+>, Co<2+>ili Ni<2+>, X prikazuje jedan ili više (različitih) anjona, poželjno izabranih iz grupe koju čine halogenidi (odnosno fluor, hlor, brom i jod), hidroksid, sulfat, karbonat, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat, oksalat i nitrat;

n je 1 kada je X sulfat, karbonat ili oksalat, i

n je 2 kada je X = halid, hidroksid, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat ili nitrat.

[0050] Dalje pogodne metalne soli bez cijanida imaju opštu formulu (III),

gde je

M izabran kao metalni katjon Fe<3+>, Al<3+>i Cr<3+>,

X predstavlja jedan ili različite tipove anjona gde je anjon poželjno izabran iz grupe koju čine halogenidi (odnosno fluor, hlor, brom, jod), hidroksid, sulfat, karbonat, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat, oksalat i nitrat; r je 2 kada je X sulfat, karbonat ili oksalat, i

r je 1 kada je X = halid, hidroksid, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat ili nitrat.

[0051] Druge pogodne metalne soli bez cijanida imaju opštu formulu (IV):

gde je

M izabran kao metalni katjon Mo<4+>, V<4+>i W<4+>

X predstavlja jedan ili različite tipove anjona, gde je anjon poželjno izabran iz grupe koju čine halogenidi (odnosno fluor, hlor, brom, jod), hidroksid, sulfat, karbonat, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat, oksalat i nitrat; s je 2 kada je X sulfat, karbonat ili oksalat, i

s je 4 kada je X = halid, hidroksid, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat ili nitrat.

[0052] Takođe pogodne metalne soli bez cijanida imaju opštu formulu (V),

gde je

M izabran kao metalni katjon Mo<6+>i W<6+>

X predstavlja jedan ili različite tipove anjona gde je anjon poželjno izabran iz grupe koju čine halogenidi (odnosno fluor, hlor, brom, jod), hidroksid, sulfat, karbonat, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat, oksalat i nitrat;

t je 3 kada je X sulfat, karbonat ili oksalat, i

t je 6 kada je X = halid, hidroksid, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat ili nitrat

Primeri pogodnih metalnih soli bez cijanida su cink hlor, cink brom, cink jod, cink acetat, cink acetilacetonat, cink benzoat, cink nitrat, gvožđe(II) sulfat, gvožđe(II) brom, gvožđe(II) hlor, kobalt(II) hlor, kobalt(II) tiocijanat, nikl(II) hlor i nikl (II)nitrat. Smeše različitih metalnih soli takođe mogu da se koriste.

[0053] Metalne cijanidne soli pogodne za formiranje jedinjenja duplih metala sa cijanidom poželjno imaju osobijne opšte formule (VI)

gde je

M' izabran kao jedan ili više metalnih katjona iz grupe koju čine Fe(II), Fe(III), Co(II), Co(III), Cr(II), Cr(III), Mn(II), Mn(III), Ir(III), Ni(II), Rh(III), Ru(II), V(IV) i V(V), poželjno M' je jedan ili više metalnih katjona grupe koju čine Co(II), Co(III), Fe(II), Fe(III), Cr(III), Ir(III) i Ni(II),

Y je izabran kao jedan ili više metalnih katjona iz grupe koju čine alkalni metali (npr. Li<+>, Na<+>, K<+>, Rb<+>, Cs<+>) i zemnoalkalni metali (npr. Be<2+>, Ca<2+>, Mg<2+>, Sr<2+>, Ba<2+>),

A je izabran kao jedan ili više metalnih katjona iz grupe koju čine halidi (npr. fluor, hlor, brom, jod), hidroksid, sulfat, karbonat, cijanat, tiocijanat, izocijanat, izotiocijanat, karboksilat, oksalat ili nitrat i a, b i c su celi brojevi, vrednosti formi a, b i c izabrane su tako da je metalna cijanidna so elektron neutralna; a je poželjno 1, 2, 3 ili 4; b je poželjno 4, 5 ili 6; c poželjno ima vrednost 0.

[0054] Primeri pogodnih metalnih cijanidnih soli su kalijum heksacijanokobaltat(III), kalijum heksacijanoferat(II), kalijum heksacijanoferat(III), kalcijum heksacijanokobaltat(III) i litijum heksacijanokobaltat(III).

[0055] Poželjna jedinjenja duplih metala sa cijanidom sadržana u DMC katalizatoru pronalaska su jedinjenja opšte formule (VII)

gde je M definisano u formulama (II) do (IV),

i M' definisano je u formuli (VI), i

x, x', y i z su celi brojevi izabrani tako da jedinjenja duplih metala sa cijanidom ostanu elektronski neutralna.

[0056] Poželjno

x = 3, x' = 1, y = 6 i z = 2,

M = Zn(II), Fe(II), Co(II) ili Ni(II) i

M' = Co(III), Fe(III), Cr(III) ili Ir(III).

[0057] Primeri poželjnih jedinjenja duplih metala sa cijanidom koja su korišćena su cink heksacijanokobaltat(III), cink heksacijanoiridat(III), cink heksacijanoferat(III) i kobalt(II) heksacijanokobaltat(III). Sledeći primeri jedinjenja duplih metala sa cijanidom su npr. uzeti iz US 5,158,922 A1 kao cink heksacijanokobaltat(III).

[0058] Organski kompleksi liganada dodati tokom proizvodnje DCM katalizatora su na primer iz US-A 5,158,922 A1, US 3,404,109 A1, US 3,829,505 A1, US 3,941,849 A1, EP 700949 A1, EP 761708 A1, JP 4145123 A1, US 5,470,813 A1, EP 743 093 A1 i WO 97/40086 A1. Na primer, organski kompleksi liganada su rastvorni u vodi, organska jedinjenja sa heteroatomima kao što su kiseonik, azot, fosfor ili sumpor, koji mogu da formiraju komplekse sa duplim metalima sa cijanidom. Poželjni organski kompleksi liganada su alkoholi, aldehidi, ketoni, etri, estri, amidi, uree, nitrili, sulfidi i njihove smeše. Posebno poželjni organski kompleksi liganada su alifatični etri (kao što je dimetoksietan), alifatični alkoholi rastvorni u vodi (kao što je etanol, izopropanol, n-butanol, izo-butanol, sec. butanol, terc-butanol, 2-metil-3-buten-2-ol) i 2-metil-3-butin-2-ol), jedinjenja koja sadrže i alifatične ili cikloalifatične etarske grupe i alifatične hidroksilne grupe (kao što su etilen glikol mono-terc.butil etar, dietilen glikol monoterc.butil etar), tripropilen glikol mono-metil etar i 3-metil-3-oksetan metanol). Najpoželjniji organski kompleksi liganada su izabrani kao jedno ili više jedinjenja grupe koju čine dimetoksietan, terc-butanol, 2-metil-3-buten-2-ol, 2-metil-3-butin-2-ol, etilen glikol mono-terc.butil etar i 3-metil-3-oksetan metanol.

[0059] Opciono, jedan ili više DCM katalizatora, koji su poželjni prema predmetnom pronalasku, mogu da se koriste u proizvodnji kompleksa iz klase polietara, poliestara, polikarbonata, polialkilen glikol sorbitan estara, polialkilen glikol glicidil etara, poliakrilamida, poli(akrilamid-ko-akrilna kiselina), poliakrilna kiselina, poli(akrilna ko-maleinska kiselina), poliakrilonitrila, polialkil akrilata, polialkil metakrilata, polivinil metil etara, polivinil etil etara, polivinil acetata, polivinil alkohola, poli-N-vinilpirolidona, poli(N-vinilpirolidona-ko-akrilna kiselina), polivinil metil ketona, poli(4-vinilfenol), poli(akrilna kiselina-ko-stiren), oksazolin polimera, polialkilenimina, maleinske kiseline i maleinske anhidride kopolimera, hidroksietilceluloza i poliacetala, ili glicidil etara, glikozida, estri karboksilne kiseline, estara polihidroksilnih alkohola, žučne kiseline ili njihovih soli, estara ili amida, ciklodekstrina, jedinjenja fosfora, estara α,β-nezasićenih karboksilnih kiselina ili jonske površine ili površinski aktivnih jedinjenja.

[0060] U proizvodnji DMC katalizatora, sledeća jedinjenja poželjna u prvom koraku vodenih rastvora metalnih soli (npr. cink hlorid) korišćena su u stehiometrijskom višku (najmanje 50 mol %) bazirani na metalnim cijanidnim solima (odnosno najmanje jedan molski odnos metalnih soli bez cijanida prema Me talcijanidnim solima od 2,25 do 1,00) i metalnim cijanidnim solima (npr. kalijum heksacijanokobaltat), vodi, metalnim solima bez cijanida u višku i organskim kompleksima liganada koji mogu da budu prisutni u vodenom rastvoru metalnih soli bez cijanida. Organski kompleksi liganada mogu da se rastvore u vodenom rastvoru metalnih soli bez cijanida i/ili u metalnim cijanidnim solima, ili mogu da se dodaju jedinjenjima duplih metala u prisustvu cijanida direktno u suspenziju. Pokazano je da je prednost dodavanje vodenih rastvora metalnih soli bez cijanida i metalnih cijanidnih soli i organskih kompleksa liganada pri snažnom mešanju. Opciono, suspenzija formirana u prvom koraku onda je mešana sa komponentnom koja formira kompleks. Komponenta koja formira kompleks poželjno je tretirana u smeši vodom i organskim kompleksom liganda.

[0061] U drugom koraku, čvrsta supstanca je izolovana (odnosno u preliminarnoj fazi katalizatora prema pronalasku) iz suspenzije prema poznatim tehnikama kao što su centrifugiranje ili filtracija.

[0062] U poželjnoj varijanti dobijanja katalizatora, izolovana čvrsta supstanca je zatim isprana u trećem koraku procesa sa vodenim rastvorom organskog kompleksa liganda (npr. resuspendovanjem, a zatim izolovanjem filtracijom ili centrifugiranjem) Na ovaj način može, na primer, da se uklone sporedni proizvodi rastvorni u vodi, kao što je kalijum hlorid iz pronalaska za katalizator. Kvantitet organskog kompleksa liganada je poželjan. Količina organskih kompleksa liganada u vodenom rastvoru poželjna je da bude između 40 i 80 mas. %, bazirano na ukupnom rastvoru.

[0063] Opciono, u trećem koraku vodenog rastvora za ispiranje, još jedna komponenta koja formira kompleks, poželjna je da bude između 0,5 i 5 mas. %, bazirano na ukupnom rastvoru.

[0064] Takođe je prednost da se ispere izolovana čvrsta supstanca više od jedanput. Za ovu svrhu, na primer, prvi proces ispiranja može da se ponovi. Međutim, poželjna je upotreba nevodenog rastvora za dalji proces ispiranja, npr. smeša organskih kompleksa liganada i drugih komponenata koje formiraju kompleks.

[0065] Izolovana, i ako je potrebno isprana čvrsta komponenta je konvertovana, ako je potrebno, nakon pretvaranja u prah (pulverizacije), sušenje na temperaturama između 20 i 100°C i pritisku između 0,1 mbar i atmosferskog pritiska (1013 mbar).

[0066] Poželjna metoda za izolovanje dobijenih DMC katalizatora iz suspenzije pomoću filtracije, ispiranje filter pogače i sušenje prikazani su u WO 01/80994 A1.

[0067] Koncentracija DMC katalizatora korišćena u koraku (a) je 5 do 1000 ppm, poželjno 10 do 900 ppm i najpoželjnije 20 do 500 ppm, bazirano na količini hidroksilnih grupa koje se pripremaju za pretpolimet koji ih nosi. U zavisnosti od uslova profila primene, DCM katalizator ostaće u proizvodu ili će da bude parcijalno razdvojen. Parcijalna separacija DMC katalizatora može da se izvrši, na primer, tretmanom sa adsorbentima. Procesi separacije DMC katalizatora opisani su na primer u US 4,987,271 A1, DE 31322 58 A1, EP 406440 A1, US 5,391,722 A1, US 5,099,075 A1, US 4,721,818 A1, US 4,877,906 A1 i EP 385619 A1.

[0068] Ako je inventivni proces izvršen koristeći katalizatore duplih metala u prisustvu cijanida, takođe je prednost da se prvo ukloni H-funkcionalno početno jedinjenje, i onda se katalizator i komonomer dodaju alkilen oksidu. Ova procedura ima prednost statističke distribucije komonomernih blokova u polimernom lancu i stoga unapređuje biološku degradabilnost tkivnih adhezivnih sistema.

[0069] Sledeći korak a) inventivnog procesa detaljno je opisan, gde predmetni pronalazak nije ograničen na sledeće opise: U obliku metode prema pronalasku, H-funkcionalno jedinjenje sa DMC katalitičkim konvertorom i sa komonomerom u reaktoru. Posebno, ukupna količina komonomera je inicijalno prisutna. H-funkcionalno jedinjenje može, ako je potrebno, da bude u malim količinama neorganska kiselina sa DMC katalizatorom, od kojih je poželjna fosforna kiselina, kako bi neutralisala bilo kakve tragove baze u H-funkcionalnom početnom jedinjenju ili da učini proizvodni proces mnogo stabilnijim.

[0070] Alternativno, samo H-funkcionalno jedinjenje sa DMC katalizatorom može da bude primenjeno, a zatim komonomeri se kontinualno dodaju alkilen oksidu.

[0071] Nakon daljih varijacija procesa, dodati su H-funkcionalno jedinjenje i DMC katalizator, a zatim i parcijalna količina alkilen oksida. Ovo dozvoljava da se dužina lanca H-funkcionanog jedinjenja uveća kako bi formirale jedinice oksialkilena, koje su parcijalno korisne za proizvodnju H-funckionalnih jedinjenja sa malim molekulskim masama, kao što su medijumi do 600 g/mol. U ovom delu, nisu prisutne komponente komonomera. Zatim, komonomeri i ostatak alkilen oksida može da se doda kako bi se dobio komonomer. Vrši se polimerizacija. Prvo može da se doda ukupna količina komonomera, a zatim da se uvede ostatak alkilen oksida. Takođe je moguće uklanjanje komonomera kao i ostatka alkilen oksida simultano i kontinualno.

[0072] Dodatno, druge hibridne forme između gore napomenutih procesa su takođe moguće.

[0073] Nakon predstavljanja ovih fundamentalnih varijanti, procedura treba da bude detaljnije objašnjena. Nakon zagrevanja sa 50 do 160°C, poželjno sa 60 do 140°C, najpoželjnije sa 70 do 140°C, sadržaj reaktora je meren prema određenoj varijanti procesa pre početka doziranja alkilen oksida, uklonjen je inertnim gasom tokom određenog vremena, poželjno 10 do 60 min uz mešanje. Kada se uklanjanje vrši inertnim gasovima, uvode se lako isparljive materije koje se uvode u tečnu fazu pod vakuumom (5 do 500 mbar). Nakon doziranja tipično od 5 do 20 mas. % jednog ili više alkilen oksida, baziranih na količini uvedenih H-funkcionalnih jedinjenjea, i ako je pogodno, DMC katalizator je aktiviran kod jednog ili više monomera alkilena.

[0074] Dodatak jednog ili više alkilen oksida može da se bude pre, tokom ili nakon zagrevanja sadržaja reaktora na temperaturama od 50 do 160°C, poželjnije od 60 do 140°C, posebno poželjno na 70 do 140°C; poželjno nakon uklanjanja. Aktivacija katalizatora je moguća ubrzanim opadanjem pritiska u reaktoru, ukazujući na početak konverzije alkilen oksida/konverzije komonomera.

[0075] Željena količina alkilen oksida ili smeša alkilen oksida i, ako je potrebno, dalje, komonomer može kontinualno da se dodaje reakcionoj smeši. Monomer može kontinualno da se dodaje na reakcionoj temperaturi od 20 do 200°C, ali je izabrana u opsegu od 50 do 160°C. U mnogim slučajevima reakciona temperatura je identična temperaturi aktivacije.

[0076] Često je aktivacija katalizatora već toliko brza da doziranje odvojene količine alkilen oksida/komonomera može da se izostavi za aktivaciju katalizatora i opciono sa smanjenjem stope doziranja uz kontinuirano merenje alkilen oksida i eventualno komonomera, aktivacija može da se započne. Takođe, reakciona temperatura tokom doziranja alkilen oksida/doziranja komonomera može da se podesi u okviru opisanih granica. Takođe, alkilen oksidi i komonomer mogu da se dodaju u reaktor na različite načine: dodavanjem u gasnu fazu ili direktno u tečnu fazu ako je moguće, preko uronjene cevi ili u dobro mešljivim zonama blizu dna reaktora.

[0077] U procesima katalizovanim DMC-om, doziranje u tečnu fazu je poželjna varijanta. Alkilen oksid i komonomeri treba kontinualno da se unose u reaktor na takav način da se ne prekoračuju granične vrednosti sigurnosnog pritiska u reaktoru. Posebno za ko-doziranje etilen oksida koji sadrži smeša alkilen oksida ili čisti etilen oksid, mora da se obezbedi adekvatno održavanje parcijalnog pritiska inertnog gasa u reaktoru na početku procesa i tokom faze doziranja. Ovo može da se podesi plemenitim gasovima ili azotom.

[0078] Kada se dodaje u tečnu fazu, jedinice doza treba da budu određene tako da se same prazne, npr. povezivanjem rupa za doziranje na donju stranu prstena za distribuciju. Generalno, upotreba opreme treba da se izbegava, npr. ugrađivanjem nepovratnih ventila, sprečen je povratni tok reakcionog medijuma u jedinice doza kao i Eduktvorlagen. Ako je smeša alkilen oksida/komonomera izmerena, alkilen oksidi i komonomeri respektivno ulaze u reaktor posebno ili kao smeša. Predmešanje alkilen oksida sa komonomerom može da se izvrši, na primer, procesom opisanim u US Pat pomoću jedinice doziranja (“inline-blending”).

[0079] Takođe se pokazalo uspešnim da transfer alkilen oksida i, ako je potrebno, komonomer da se prebaci u crpno kolo pomoću razmenjivača toplote, može da se meri pojedinačno ili u predsmeši. Za dobro mešanje reakcionog medijuma, u prednosti je korišćenje mešalice jake sile u tok alkilen oksid/komonomer/reakcioni medijum. Temperatura egzotermnog otvaranja prstena adicijom je određena hlađenjem i održavana je na željenom nivou. Prema praksi za dizajniranje reaktora polimerizacije za egzotermne reakcije (npr. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. B4, pp 167ff, 5th Ed., 1992), i takvo hlađenje generalno je izvršeno na zidovima reaktora (npr. sa duplim plaštom, sa polu-cevima), i na načine gde su površine razmenjivača toplote raspoređene u reaktoru i/ili sa spoljne strane u reciklu, npr. zmijačom, “cooling candles”, pločama, cevima ili zajedno sa razmenjivačima toplote. Ovo treba da bude dizajnirano na takav način da bude efikasno hlađenje na početku u fazi doziranja, odnosno na niskim nivoima punjenja.

[0080] Generalno, u svim fazama reakcije, dizajn i upotreba komercijalno dostupnih mešača treba da bude dovoljna za dobro mešanje komponenti u reaktoru, gde posebno jednostepene i višestepene mešalice zauzimaju veliku površinu (videti, npr. uputstvo za aparaturu; volcano Publisher Essen, 1st ed. (1990), S.188 - 208). Od posebne tehničke važnosti, srednja vrednost ukupne sadržine reaktora je generalno u opsegu od 0,2 do 5 W/1, sa odgovarajućim većim lokalnim izvorima energije na samoj površini mešalice i ako je moguće sa malim nivoima punjenja. U cilju da se posetigne optimalan efekat mešanja, u reaktoru se koriste kombinacije mešača (npr. ravni mešači ili tubularni mešači) i zmijača (ili sa “cooling candles”), koji mogu da produže do dna reaktora. Učinak mešanja može da se podesi tokom faze doziranja i takođe može da zavisi od nivoa punjenja kako bi se postigao ulaz visoke energije u kritičnim fazama reaktora. Na primer, prednost može da ima upotreba disperzija koje sadrže čvrste supstance koje na početku reakcije, na primer, u slučaju sukroze, treba da se mešaju intenzivno.

[0081] Dodatno, posebno kada se koriste čvrsta H-funkcionalna početna jedinjenja, izbor mešalice je važan kako bi se osigurala dovoljna disperzija čvrstih supstanci u reakcionoj smeši. Poželjni stadijumi mešanja su oni koji su pogodni za upotrebu na podu i oni koji su pogodni za suspenzije. Dalje, geometrija mešalice treba da bude pogodna za redukovanje pene reakcione smeše koja može da se javi. Pena reakcione smeše, može da se javi nakon doziranja i nakon reakcione faze gde dr ostatak oksida dodatno izlaže vakuumu na apsolutnom pritisku, u opsegu od 1 do 500 mbar i tako može da se ukloni. U ovim slučajevima, mešalice su se pokazale pogodnim, što dozvoljava kontinualno i temeljno mešanje tečnosti. U zavisnosti od zahteva, osovina mešača je opremljena donjim ležajem i, ako je potrebno, dodatno podupire ležajeve u rezervoaru. Obrt miješanja se može izvesti iznad ili ispod. (sa centričnim ili ekscentričnim rasporedom osovine).

[0082] Alternativno, takođe je moguće mešanje samo preko razmenjivača toplote, strujom koja se vraća ili u dodatku mešačima kao dodatna komponenta za mešanje gde se sadržaj reaktora upumpava kako je to zahtevano (tipično 1-50 puta na sat).

[0083] Širok spektar tipova reaktora je pogodan za izvršavanje procedura prema pronalasku. Poželjno se koriste cilindrični sudovi sa odnosom visine/prečnika od 1:1 ili 10:1, su korišćeni kao dno reaktora, a sferični, konkavni, ravni ili konični, mogu da se koriste kao vrh reaktora.

[0084] Nakon završetka doziranja alkilen oksida i ko-monomera u koraku a), u fazi nakon reakcije preostali alkilen oksid i komonomeri reaguju. Kraj ove faze nakon reakcije postignut je kada nema daljeg opadanja pritiska u reakcionom sudu. Tragovi neproreagovalih alkilen oksida i neproreagovali komonomeri mogu da se uklone nakon reakcione faze u vakuumu na apsolutnom pritisku od 1 do 500 mbar ili mogu kvantitativno da se uklone skidanjem. Skidanjem se uklanjaju lako isparljive komponente kao što su na primer ostaci alkilen oksida, uvođenjem inertnih gasova ili vode koja isparava u tečnoj fazi dok simultano, na prime,r prolazi inertni gas na apsolutnom pritisku od 5 do 500 mbar). Uklanjanje lako isparljivih komponenti, kao što su nekonvertovani epoksidi, vrši se ili u vakuumu ili skidanjem na temperaturama od 20 do 200°C, poželjno na 50 do 160°C i sa mešanjem. Ovakav proces uklanjanja može da se izvrši u takozvanim kolonama za skidanje, u kojima je protok proizvoda podvrgnut protokom inertnog gasa ili je protok isparavanja vode u suprotnom smeru. Skidanje inertnim gasovima poželjno je u odsustvu pare. Kada se dostigne konstantan pritisak ili kada se uklone lako isparljive komponente vakuumom i/ili skidanjem, proizvod se uklanja iz reaktora.

[0085] Ako ukupna količina ko-monomera ne ulazi cela na početku, doziranje ko-monomera u koraku a) mora da se izvrši na takav način da se prekida doziranje alkilen oksida, i dalje doziranje ko-monomera je nastavljeno tokom faze nakon reakcije. Procedura naravno može da bude ponovljena nekoliko puta tokom reakcije. Posebno poželjno za ovaj metod je da poslednji blok alkilen oksida sadrži količinu veću od 1 mol alkilen oksida prema 1 mol aktivnog alkilen oksida. H atomi iz H-funkcionalnih jedinjenja korišćeni su kao početna jedinjenja.

[0086] Takođe je moguće da se odredi odnos brzine doziranja alkilen oksida i doziranja ko-monomera tokom paralelne adicije ove dve komponente suprotno jedna drugoj, kontinualno ili variranjem korak po korak, na primer određivanjem odnosa protoka doziranja ko-monomera prema aklilen oksidima u vrednosti od 0:1 do 1:0.

[0087] Jedna karakteristika DMC katalizatora je njihova izrazita osetljivost na visoke koncentracije. Hidroksilne grupe, koje su izazvane, na primer, velikim količinama početnog jedinjenja kao što su etilen glikol, propilen glikol, glicerol, trimetilolpropan sorbitol ili sukroza, i polarnim nečistoćama rekacione smeše ili početnog jedinjenja. DMC katalizatori mogu da se koriste tokom inicijacije, ali se ne transformišu u aktivnu formu polimerizacije. Kontaminanti mogu, na primer, da budu voda ili druga jedinjenja sa velikim brojem tesno povezanih hidroksilnih grupa kao što su ugljenihidrati i njihovi derivati, takođe i supstance sa tesno povezanim karbonilnim ili hidroksilnim grupama. Takođe supstance sa karbonilnim grupama ili sa hidroksilnim grupama povezanim sa karbonilnim grupama imaju negativan efekat na aktivnost katalizatora.

[0088] Kako bi se dobilo početno jedinjenje sa visokim koncentracijama OH-grupa ili početnih jedinjenja sa toksičnim nečistoćama katalizatora i dalje mogu biti tretirane sa DMC katalizovanim alkilen oksidom iz reakcija adicije, gde koncentracije hidroksilnih grupa treba da budu bezopasne. Za ovu primenu, početna jedinjenja su prvo pripremljena načinima bazne katalize, zatim su pripremljeni pretpolimeri koji nakon procesuiranja se konvertuju u željeni proizvod adicije - alkilen oksid, visoke molekulske mase pomoću DMC katalize. Ovi pretpolimeri uključuju, na primer, gore napomenute „prefabrikovane proizvode alkilen oksida iz adicije“ koji su pogodni kao početna jedinjenja. Mana ove procedure je da se takvi pretpolimeri često dobijaju baznom katalizom. Pretpolimeri moraju da budu procesuirani veoma pažljivo kako bi se sprečila deaktivacija DMC katalizatora pomoću bilo kakvih tragova alkalnih katalizatora kako bi se isključili tragovi bazne kataliza preko pretpolimera.

[0089] Ovaj nedostatak može da se prevaziđe takozvanim procesom kontinualnog doziranja. U ovom procesu, kritična početna jedinjenja se ne uvode u reaktor, ali se dodaju alkilen oksidima i u reaktor ulaze kontinualno tokom reakcije. Kao početni medijum reakcije, sledeće može da se koristi u procesu pretpolimera, takođe upotreba male količine proizvoda kao takvog je moguća za upotrebu kao početnog materijala. Nužnost korišćenja pretpolimera pogodna je dalje za pojedinačne adicije alkilen oksida na početku, ali dalje nije neophodna.

[0090] Varijanta B) koraka a) metode predmetnog pronalaska dalje sadrži početni poliol i DMC katalizator u reaktorskom sistemu i H-funkcionalno jedinjenje je kontinualno mešano zajedno sa alkilen oksidom i ko-monomerom. Početni poliol u koraku a) je proizvod adicije alkilen oksida kao što su polietar polioli, poliestar polioli, polietar estar polioli, polikarbonat polioli, poliestar karbonatni polioli, polietar karbonatni polioli svaki, na primer, sa OH brojevima u opsegu od 3 do 1000 mg KOH/g, poželjno od 3 do 300 mg KOH/g, i/ili prekursora koji nosi odvojeno dobijene hidroksilne grupe prema koraku a). Poželjno je pripremljeno prema koraku a) hidroksilna grupa koja nosi prekursor kao početni poliol.

[0091] U manje poželjnim varijantama B), takođe je moguće da se odredi odnos brzine doziranja alkilen oksida i doziranja komonomera tokom faze doziranja tri komponente nasuprot jedna drugoj kontinualno ili postepeno, na primer variranjem odnosa toka doziranja ko-monomera prema alkilen oksid/epoksidima od 0:1 do 1:0. Ove forme su manje poželjne, zbog toga što prekursor koji nosi hidroksilne grupe nakon koraka a) se koristi u manje uniformnim formama.

[0092] Poželjno, u formi B) koraka a) doziranje H-funkcionalnih jedinjenja i koji isključuje alkilen oksid i ko-monomer simultano, ili H-funkcionalno jedinjenje i prva parcijalna količina alkilen oksida i prva parcijalna količina ko-monomera je prvo dodata zajedno, a zatim je druga parcijalna količina alkilen oksida i ko-monomera dodata. Suma prve i druge parcijalne količine alkilen oksida i komonomera je druga porcija alkilen oksida, a prva i druga porcija ko-monomera ukupne količine alkilen oksida u koraku a) je količina jednog ili više alkilen oksida ili jednog ili više ko-monomera koji odgovaraju. Prva porcija će poželjno da bude 60 - 98 mas. %, a druga porcija 40 do 2 mas. % od ukupne količine alkilen oksida koji se dozira u koraku a). Prva parcijalna količina je poželjno od 0 do 100 mas. %, a druga parcijalna količina od 100 do 0 mas. % od ukupne količine koja se dozira u koraku a) jednog ili više ko-monomera.

[0093] Ako je kompozicija alkilen oksida i/ili kompozicija/brzina doziranja jedna od nekoliko ko-monomera nakon završetka doziranja H-funkcionalnih jedinjenja, takođe je moguće da se modifikuju prema procesu varijante B) gde se porizvodi dobijaju sa multi-blok strukturama. Statistička analiza potrebna je unutar blokova distribucije ko-monomernih jedinica. Takođe za proces varijante B), poželjno je da je doza sačinjena od ko-monomera završena pre nego što se doda alkilen oksid, poželjno na takav način da je konačni blok alkilen oksida u količini većoj od 1 mol alkilen oksida po molu aktivnih H atoma iz jedinjenja koji se koriste kao početna jedinjenja, H-funkcionalna jedinjenja. Nakon dodatka reagenasa, faza nakon reakcije može da počne. Jednom kada se dostigne konstantan pritisak, krajnji proizvod može u vakuumu ili skidanjem da se uklone neproreagovali alkilen oksidi, kao što je opisano iznad u varijanti C) koraka a) predmetnog pronalaska.

[0094] U varijanti C) koraka a) pronalaska procesa, prekursori koji nose hidroksilne grupe mogu da budu proizvedeni potpuno kontinualno. Osim alkilen oksida i H-funkcionalnog jedinjenja kao i ko-monomera, takođe se dodaje DMC katalizator u reaktor kontinualno pod uslovima alkoksilacije i proizvod kontinualno ulazi u reaktor prema prethodno određenom vremenu retencije. Za proces varijante C), poželjno je da se kao reaktorski sistem koristi kaskada reaktora. Proces uključuje kontinualnu formaciju gde se treći reaktor nalazi između stvarnog reaktora i krajnjeg reaktora, u kojem su kontinualno izmereni samo jedan ili više alkilen oksida. U poželjnoj verziji procesa varijante C), finalni blok alkilen oksida sadrži više od 1 mol alkilen oksida po molu aktivnih H atoma početnih jedinjenja i H-funkcionalnih jedinjenja.

[0095] Kontinualni koraci nakon reakcije mogu da se izvrše, na primer u kaskadi reaktora ili u cevi reaktora. Lako isparljive komponente mogu da se uklone u vakuumu i/ili skidanjem kao što je opisano iznad.

[0096] Broj hidroksilnih grupa koji je dobijen nakon dodatka koraka a) katalizovanim pomoću DMC-a, preliminarne faze poželjno pokazuju vrednosti od 3 mg KOH/g do 200 mg KOH/g, posebno poželjno od 10 do 60 mg KOH/g, poželjno od 20 do 50 mg KOH/g.

[0097] Broj OH grupa, može na primer da se odredi titracijom prema DIN 53240 ili spektroskopski pomoću NIR.

[0098] Ekvivalentna molekulska masa je ukupna masa vodonikovih atoma podeljena brojevima aktivnih vodonikovih atoma. U slučaju materijala koji sadrže hidroksilne grupe, važi sledeće u vezi sa brojevima OH grupa:

Ekvivalentna molekularna masa = 56100/OH-BROJ [mg KOH/g]

[0099] Prekursorima koji nose hidroksilne grupe dobijeni u koraku (a) procesa predmetnog pronalaska mogu da se dodaju odgovarajući antioksidansi.

[0100] Korak b) izvršen je kao što je opisano iznad za procese ove varijante.

[0101] Tkivni adhezivni sistemi prema predmetnom pronalasku sadrže tkivni adhezivni sistem sa komponentama A) i B) i/ili komponentom C), gde je komponenta A) izocijanatni-funkcionalni pretpolimer dobijen pomoću:

a) reakcije H-funkcionalnog početnog jedinjenja koji sadrži najmanje jedan Zerewitinoff-aktivni H atom sa alkilen oksidom i ko-monomerom kako bi se formirao prekursor koji nosi OH grupu, gde je ko-monomer izabran iz grupe koju čine laktidi, glikolidi i njihove kombinacije sa cikličnim dikarboksilnim anhidridima i gde je ko-monomer ubačen u polimerni lanac sa hidroksilnim grupama randomizovanom kopolimerizacijom sa pred-fazom i

b) reakcije prekursora koji nosi hidroksilnu grupu iz koraka a) sa polifunkcionalnim izocijanatom kako bi se formirao izocijanatni-funkcionalni pretpolimer, gde je komponenta B) estar amino-funkcionalne asparaginske kiseline opšte formule (I)

gde je

X n-valentni organski radikal,

R<1>, R<2>su identični ili različiti organski radikali koji nemaju Zerewitinoff-aktivne H atome,

n je ceo broj ≥ 2, estar amino-funkcionalne asparaginske kiseline koji je jedan od opšte formule (VIII):

gde su R1, R2, R3isti ili različiti organski radikali koji nemaju Zerewitinoff-aktivne H atome,

i gde je komponenta C) proizvod reakcije izocijanatno-funkcionalnog pretpolimera A) sa aminofunkcionalnim estrima asparaginske kiseline B).

[0102] Komponente za lečenje A) i B) stoga proizvode polimer poliuree u kojima se komponenta B) ponaša kao sredstvo za stvrdnjavanje za komponentu A).

[0103] U dodatku dobroj biodegradabilnosti tkivnih adhezivnih sistema prema predmetnom pronalasku, oni su okarakterisani sledećim prednostima sve zbog kratkog vremena lečenja. Tako tkivni adhezivni sistemi bazirani na ovom pronalasku leče na sobnoj temperaturi i pri prosečnoj vlažnosti ljudske kože obično za manje od 5 minuta, ako nije i dalje zalepljen na površinu. Ovo može da se izvrši, na primer, prstom. Poželjni tkivni adhezivni sistemi nisu više lepljivi nakon 4 minuta.

[0104] Proizvodnja aminofunkcionalnih estara asparaginske kiseline može, na primer, da se postigne (Michael-) adicijom diestara difunkcionalnih nezasićenih organskih kiselina kao što su dietil maleat od primarnih amino grupa organskog amina koji sadrži najmanje dve primarne amino grupe, kao što su bis(heksametilen)-triamin. Priprema je poznata, na primer, iz EP 11153810.4, sadržaji koji su potpuno inkorporirani u ovaj pronalazak su adsorbovani. Pored diestara maleinske kiseline, na primer, diestri tetrahidroftalne kiseline, posebno oni 3,4,5,6-tetrahidroftalne kiseline i njihove kombinacije.

[0105] Farmakološki aktivne supstance kao što su anelgetici, antiflogisti, antimikrobne supstance, antimikotici, antiparazitske supstance takođe mogu da se inkorporiraju u tkivne adhezivne sisteme sa i bez antiinflamatornog efekta.

[0106] Aktivne supstance mogu da budu prisutne kao čiste aktivne supstance ili kao inkapsulirane forme, na primer da bi bilo postignuto odloženo otpuštanje. U kontekstu predmetnog pronalaska, moguća je upotreba velikog broja tipova i klasa aktivnih supstanci.

[0107] Ovakvi medicinski agensi, mogu na primer, da ispuštaju in vivo komponentu nitrit oksida, poželjno L-arginin ili komponentu koja sadrži ili otpušta L-arginin, posebno L-arginin hidrohlorid. Takođe prolin, ornitin i/ili drugi biogeni intermedijari kao što su drugi biogeni poliamini (spermin, spermitin, putrescin ili bioaktivni veštački poliamini) mogu da se koriste. Ovakve komponente podržavaju lečenje rana. Komponente ove vrste su poznate da podržavaju lečenje rana, gde je posebno korisna uniformna dostava lečenja rana.

[0108] Druge aktivne supstance koje mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku uključuju najmanje jednu supstancu izabranu iz grupe koju čine grupe vitamina ili provitamina, karotenoidi, analgetici, antiseptici, hemostiptici, antihistaminici, antimikrobni metali i njihove soli, čiste supstance ili smeša supstanci koje podstiču lečenje rana, ekstrakti, enzimi, faktori rasta, inhibitori enzima i njihove kombinacije.

[0109] Kao analgetici, nesteroidni analgetici, posebno salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina i njeni derivati, npr. Aspirin<®>, anilin i njegovi derivati, acetaminofen npr. Paracetamol<®>, antranilna kiselina i njeni derivati npr. mefenaminska kiselina, pirazol ili njegovi derivati npr. metamizol, Novalgin<®>, fenazon, Antipirin<®>, izopropilfenazon i posebno poželjna arilacetatna kiselina i njihovi derivati, heteroarilacetatne kiseline i njihovi derivati, arilpropionske kiseline kao i njihovi derivati i herteroarilpropionske kiseline kao i njihovi derivati npr. indometacin Diclophenac<®>, Ibuprofen<®>, Naxoprophen<®>, Indomethacin<®>, Ketoprofen<®>, Piroxicam<®>.

[0110] Prateći faktori rasta koje vredi spomenuti su: aFGF (kiseli fibroblastni faktor rasta), EGF (epidermalan faktor rasta), PDGF (trombocitni faktor rasta), rhPDGF-BB (Becaplermin), PDECGF (trombocitni faktor rasta), PDECGF (trombocitni endotelni faktor rasta), bFGF (bazni fibroblastni faktor rasta), TGF α; (transformišući faktor rasta alfa), TGF ß (transformišući faktor rasta beta), KGF (keratinocitni faktor rasta), IGF1/IGF2 (insulinu sličan faktor rasta) i TNF (faktor nekroze tumora).

[0111] Kao vitamini ili provitamini, vitamini rastvorni u mastima ili vodi su posebno vitamin A, grupa retinoida, provitamin A, grupa karotenoida, posebno β-karoten, vitamin E, grupa tokoferola, posebno α-tokoferol, β-tokoferol, γ-tokoferol, δ-tokoferol i αtokotrienol, β-tokotrienol, γ-tokotrienol i δ-tokotrienol, vitamin K, filokinon posebno fitomenadion ili iz povrća vitamin K, vitamin C, L-askorbinska kiselina, vitamin B1, tijamin, vitamin B2, riboflavin, vitamin G, vitamin B3, niacin, nikotinska kiselina i amid nikotinske kiseline, vitamin B5, pantotenska kiselina, provitamin B5, pantenol ili dekspantenol, vitamin B6, vitamin B7, vitamin H, biotin, vitamin B9, folna kiselina i njihove kombinacije.

[0112] Antiseptični agensi koji se koriste imaju gemicidne, baktericidne, bakteriostatske, fungicidne, virucidalne, virustatične i/ili opšti mikrobiocidni efekat.

[0113] Supstance izabrane iz grupe koju čine rezorcinol, jod, jodopovidon, posebno su pogodni hlorheksidin, benzalkonijum hlorid, benzoeva kiselina, benzoil peroksid ili cetilpiridinijum hlorid. Dodatno kao antiseptici koriste se antimikrobni metali. Antimikrobni metali koji su prikazani ispod mogu da se koriste.

[0114] Srebro, bakar ili cink i soli, oksidi ili njihovi kompleksi, njihove kombinacije ili pojedinačna upotreba.

[0115] U vezi sa predmetnim pronalaskom, za sledeće biljne aktivne supstance smatra se da poboljšavaju lečenje rana, naročito ekstrakti kamilice, ekstrakti veštičjeg lešnika npr. Hamamelis virgina, ekstrakt nevena, ekstrakt aloe npr. Aloe vera, aloe barbadensis, aloe feroxor ili aloe vulgaris, ekstrakti zelenog čaja, ekstrakt morskih algi, npr. crvene alge ili ekstrakt zelene alge, ekstrakt avokada, ekstrakt smirne npr. Commophora molmol, ekstrakti bambusa i kombinacije ovde pomenutih ekstrakata.

[0116] Sadržaj aktivnih supstanci primarno je baziran na medicinski potrebnoj dozi, a takođe je kompatibilan sa drugim komponentama kompozicije prema pronalasku.

[0117] U tkivnim adhezivnim sistemima prema predmetnom pronalasku, izabran je estar amino-funkcionalne asparaginske ksieline iz strukture opšte formule (VIII)

gde su R1, R2, R3identični ili različiti organski radikali koji nemaju Zerewitinoff aktivne H atome, gde su R1i R2posebno izabrani kao metil, etil, propil i butil radikali, i R3je posebno izabran kao alkilen diradikal ravnog ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno sa 3 do 7 ugljenikovih atoma.

[0118] Međutim, tkivni adhezivni sistem prema predmetnom pronalasku nije ograničen ekskluzivno na upotrebu gore napomenutih zgušnjivača (komponenta B), ali može da ima jedan ili više zgušnjivača. Stoga, tkivni adhezivni sistem prema pronalasku takođe uključuje, prema određenom dizajnu, sledeće zgušnjivače koji se sastoje od poliola koji imaju srednju molekulsku masu koja ne prelazi 1000 Da, naročito 600 Da ili manje, poželjnije 400 Da ili manje, pa čak i 300 Da ili manje. Pogodni polioli su, na primer, PEG ili PPG. Ovi dodatni zgušnjivači omogućavaju brzinu lečenja tkivnih adhezivnih sistema prema pronalasku, odnosno obično se skraćuje vreme, tako da ovi sistemi mogu da se kroje prema zahtevima.

[0119] Dalji razvoj tkivnih adhezivnih sistema prema predmetnom pronakasku, uključuje ravan zaštitni sloj koji može da dođe u kontakt sa tkivnim adhezivom pri čemu zaštitni sloj može da bude metalna folija, plastična folija, vuna, tkani materijal, gaza, pletena tkanina ili njihove kombinacije. Na ovaj način, adheziv može da bude pritisnut na mestu koje treba da se sanira (kao što je rana) kako bi se dalje poboljšala adhezija i sprečilo da adheziv ostane bez kontakta sa korisnikom. Dodatno, krvarenje može da se zaustavi mnogo lakše na ovaj način, jer pritisak koji je primenjen takođe dozvoljava lokalnu kompresiju krvnih sudova. Zaštitni sloj može ili da ostane na mestu ili da bude zamenjen. Zaštitni sloj je ekspeditivno obezbeđen, najmanje jedna strana je okrenuta ka adhezivu sa anti-adhezivnom oblogom koja se dobija silikonizacijom relevantne površine.

[0120] Predmetni pronalazak takođe se tiče sistema doziranja sa najmanje dve komore na tkivo. Sistem prema predmetnom pronalaski koji je okarakterisan tako da je u jednoj komori komponenta A), a u drugoj komori komponenta B) i kada je to prikladno, uključena je i komponenta C) tkivnog adheziva.

[0121] Još jedna tema predmetnog pronalaska su tkivni adhezivi dobijeni iz tkivnih adhezivnih sistema prema pronalasku koji su napravljeni od adhezivnih filmova i kompozitnih delova.

[0122] Tema predmetnog pronalaska takođe je proces za zatvaranje ili povezivanje tkiva ćelija u kome je korišćen tkivni adhezivni sistem iz ovog predmetnog pronalaska.

[0123] Predmetni pronalazak detaljnije je objašnjen ispod koristeći primere njegove implementacije. Ukoliko nije drugačije naglašeno, svi procenti odnose se na masene procente.

Metode:

[0124] OH brojevi određeni su prema DIN 53240.

[0125] Viskoziteti poliola su određeni pomoću rotacionog viskozimetra (Physica MCR 51, proizvođač: Anton Paar) prema DIN 53018 standardu.

[0126] Srednja vrednost broja Mni srednja težina Mwmolarne mase kao i polidisperznost (Mw/Mn) određena je ekskluzionom hromatografijom (GPC). Procedura prema DIN 55672-1: "Ekskluziona hromatografija, deo 1 - tetrahidrofuran kao eluent" (SECurity GPC sistem od PSS Polymer Service, zapreminski protok 1.0 ml/min; kolone: 23PSS SDV linear M, 8x300 mm, 5 µm; RID detektor). Za kalibraciju su korišćeni uzorci polistirena poznate molarne mase.

[0127] Ukoliko nije naglašeno drugačije, NCO sadržaji određeni su volumetrijski prema DIN-EN ISO 11909.

[0128] Ostatak sadržaja monomera određen je prema DIN ISO 17025.

[0128] Ostatak sadržaja monomera određen je prema DIN ISO 17025.

Proizvodnja poliola

Prekursor koji nosi hidroksilne grupe 1 (poliol 1):

[0129] U reaktor od nerđajućeg čelika od 2 l pod pritiskom, dodato je 98.1 g poli(oksipropilen)triola u glicerol are sa OH grupom = 400 mg KOH/g, 48.4 g dilaktid i 0.107 g DMC katalizatora (pripremljeno prema WO 01/80994 A1, primer 6) pod azotom i zagrevano je na 100°C. Nakon 30 minuta skidanja sa azotom na 0,1 bar, temperatura je porasla na 130°C i na toj temperaturi dodata je smeša od 701,8 g etilen oksida i 217.8 g propilen oksida u toku 130 minuta. 45 minuta nakon reakcije na 130°C, navedeno je dodato, lako isparljive komponente su izdestilisane na 90°C za 30 minuta u vakuumu, a reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi kako bi se ohladila.

Osobine proizvoda:

[0130]

OH-broj 33,7 mg KOH/g

Viskozitet (25°C) 1370 mPas

Polidisperznost (Mw/Mn) 1,13

Prekursor 2 koji nosi hidroksilne grupe (poliol 2):

[0131] U reaktor od nerđajućeg čelika od 2 l pod pritiskom, dodato je 140.0 g poli(oksipropilen) u propilen glikol sa diolom sa OH grupom = 260 mg KOH/g, 145.3 g dilaktid i 0.087 g DMC katalizator (pripremljen prema WO 01/80994 A1, primer 6) pod azotom i onda je zagrejan do 100°C. Nakon 15 minuta skidanja sa azotom 0,1 bar, temperatura je podignuta do 130°C i na ovoj temperaturi dobijena je smeša od 526,8 g etilen oksida i 54.5 g propilen oksida u toku 80 minuta. 75 minuta nakon reakcije na 130°C, navedeno iznad je dodato i lako isparljive komponente su izdistilisane na 90°C za 30 minuta u vakuumu i reakciona smeša je onda ostavljena na sobnoj temperaturi kako bi se ohladila.

Osobine proizvoda:

[0132]

OH-broj: 29.3 mg KOH/g

Viskozitet (25°C): 1185 mPas

Polidisperznost (Mw/Mn): 1.41

Priprema izocijanatnih funkcionalnih polimera:

Sinteza izocijanatnog funkcionalnog pretpolimera 1:

[0133] 183.1 g heksametilen diizocijanat (HDI) i 0.9 g benzoil hlorid uvode se u balon sa četiri vrata od 1 l. U toku dva sata dodaje se 478.7 g poliola 2 na 80°C i meša se 1 sat. Zatim se tanak sloj destiliše na 130°C i 0.13 mbar kako bi se izdestilisao višak HDI. Pretpolimer 1 dobijen je sa sadržajem NCO od 2,38%. Ostatak monomera sadrži < 0,03 % HDI. Viskozitet: 4930 mPas/23°C. Sinteza izocijanatnog funkcionalnog pretpolimera 2:

[0134] 293 g HDI i 1.5 g benzoil hlorida nalaze se u balonu sa četiri vrata od 1 l. U toku 2h 665.9 g poliola 1 dodato je na 80°C i mešano 1 sat. Zatim se tanak sloj destiliše na 130°C i 0.13 mbar kako bi se izdestilisao višak HDI. Pretpolimer 2 dobijen je sa sadržajem NCO od 2,37%. Ostatak monomera sadrži < 0.03 % HDI. Viskoznost: 5740 mPas/23°C

Proizvodnja asparaginskih zgušnjivača:

Asparagin A:

[0135] 1 mol 2-metil-1,5-diaminopentana polako je ukapan u 2 mol dietil maleata pod atmosferom azota, tako da reakciona temperatura ne prelazi 60°C. Nakon toga, reakciona temperatura je zagrejana na 60°C sve dok se ne ukloni dietil maleat iz reakcione smeše, pri čemu je došlo do kvantitativne konverzije.

Asparagin B:

[0136] 2 mol dietil maleat 1 mol bis(heksametilen)-triamin polako je ukapan pod atmosferom azota, tako da reakciona temperatura ne prelazi 60°C. Nakon toga, reakciona temperatura je zagrejana na 60°C sve dok se ne ukloni dietil maleat iz reakcione smeše, pri čemu je došlo do kvantitativne konverzije.

Proizvodnja tkivnih adheziva:

Priprema tkivnog adheziva 1:

[0137] 4 g izocijanat-funkcionalnog pretpolimera 2 tretiran je sa ekvivalentnom količinom asparagina koja je dobro izmešana u čaši. Reakciona smeša je onda nanesena u tankom sloju na tkaninu koja se nakon toga odmah vezuje. Lečenje pomoću transparentnog filma povezanim sa jakom adhezijom traje 2 minuta. Površina adheziva zatim prestaje da bude lepljiva. Tačnije, površina adheziva nije više lepljiva nakon 6 minuta. Vreme za koje deluje tkivni adheziv bilo je 5 min i 45 s.

Priprema tkivnog adheziva 2:

[0138] 4 g isocijanat-funkcionalnog pretpolimera 1 pomešan je sa ekvivaletnom količinom asparagina B i dobro su izmešani u čaši. Reakciona smeša je onda nanesena u tankom sloju na tkaninu koja se nakon toga odmah vezuje. Lečenje pomoću transparentnog filma povezanim sa jakom adhezijom traje 1 minut. Površina adheziva zatim prestaje da bude lepljiva. Tačnije, površina adheziva nije više lepljiva nakon 3 minuta. Vreme za koje deluje tkivni adheziv bilo je 1 min i 30 s.

Određivanje biodegradabilnosti:

[0139] Tkivni adhezivni sistem za testiranje lečenja postavljen je u cev (prečnik 0,5 cm, dužina 2 cm). Dobijenih 2,7 g test jedinjenja uronjeno u rastvor pufera od 10 ml (pH 7.4, Aldrich P-5368) i šejkirano na 60°C ili 37°C u šejkeru sa inkubatorom pri 150 rpm (obrtaja u min), dok se materijal ne rastvori potpuno, odnosno dok se ne rastvori sediment.

[0140] Uzorci su potpuno degradirani nakon sledećih perioda:

Tkivni adhezivi 1:11 nedelja na 60°C

Tkivni adhezivi 2: 6 nedelja na 60°C

Određivanje citotoksičnosti:

[0141] Tkivni adheziv 2 testiran je na citotoksičnost prema ISO 10993-5:2009 sa L 929 ćelijama. Utvrđeno je da materijal nije citotoksičan.

Ubrzavanje brzine lečenja:

[0142] Za povećanje brzine lečenja tkivnog adheziva 1 i sistema u 4:1 sistemu injekcija sa duplim komorama dodat je zgušnjivaču asparaginu A kao i polietilen glikol (PEG) 200 kako bi se dobio odnos mešanja od 4 ml izocijanat funkcionalnog pretpolimera 2 i 1 ml zgušnjivača. Vreme lečenja redukovano je na 1 min i 30 s, što odgovara vremenu procesa.

[0143] Da bi se dodatno povećala brzina lečenja koja je potrebna u lečenju obilnog krvarenja ili curenja, vreme lečenja redukovano je na 1 min 30 s koje odgovara vremenu procesa, a pripremljene su različite smeše PEG 200 i asparagina A i B. Količine su izabrane tako da odnos zapremine pretpolimera prema zgušnjivaču iznosi 4:1.

In vivo eksperimenti na domaćim svinjama sa smešom izocijanatnih funkcionalnih pretpolimera 2 i asparagina A/asparagina B/PEG 200 su u odnosu 0.29/0.175/0.55:

Lečenje pulmonarne fistule:

[0144] Otprilike 4 cm velikog pluća je resecirano, čime je dobijena pulmonarna fistula. Prečnik bronhija otprilike je 3 mm. Dodatno, javilo se arterijsko krvarenje. Otprilike 3 ml adheziva uzeto je u odnosu 4:1 injekcije sa duplim komorama nabavljene od „Medmix“ kompanije. Adheziv je primenjen na ranu sa pogodnom folijom kako bi se prečilo krvarenje. Adheziv je lečio oko 30 sekundi. Pluće je zatvoreno, pri čemu je prestalo krvarenje. Adheziv je izdržao ventilacioni pritisak od 22 mmHg.

Komparativni test zatvaranja fistule pluća sa fibrinskim adhezivom:

[0145] Ista procedura je ponovljena. Fibrin je korišćen umesto opisanog adheziva. Vreme pripreme za mešanje fibrinskog adheziva bilo je otprilike 10 min. Nakon nanošenja na fistulu došlo je odmah do formiranja krvnih ugrušaka, kroz koje je vazduh i dalje prolazio tako da fistula nije mogla da bude zatvorena.

Ubodna rana u srce:

[0146] Koronarna vena u levoj ventrikuli srca povređena je skalpelom gde je rana duga oko 1 cm dovela do prskanja krvi. Dobijeno je 5 ml adheziva od 4:1 injekcije sa duplom komorom nabavljene od „Medmix“ kompanije. Adheziv je pritiskan na ranu sa pogodnim filmom kako bi se sprečilo širenje rane. Rana može potpuno da se zatvori za 40 s i da se održi krvni pritisak od 140 mmHg.

Claims (10)

1. Patentni zahtevi 1. Tkivni adhezivni sistem obuhvatajući komponentu A), komponentu B) i/ili komponentu C), gde je komponenta A) izocijanatni funkcionalni pretpolimer dobijen: a) reakcijom H-funkcionalnog početnog jedinjenja sa najmanje jednim Zerewitinoff aktivnim H atomom sa alkilen oksidom i komonomerom do preliminarne faze, noseći hidroksilne grupe, gde je pomenuti komonomer izabran iz grupe koja obuhvata laktide, glikolide i njihove smeše i kombinacije laktida i/ili glikolida sa anhidridima ciklične dikarboksilne kiseline i gde je pomenuti komonomer integrisan kroz statističku kopolimerizaciju u polimerni lanac (lance) pomenute početne faze koja sadrži hidroksilne grupe, i b) reagovanjem preliminarne faze koja nosi hidroksilne grupe iz koraka a), sa polifunkcionalnim izocijanatom do pomenutog izocijanatnog funkcionalnog pretpolimera, gde je komponenta B) estar amino funkcionalne asparaginske kiseline opšte formule (I)

   gde je X n-vrednost organskih radikala, R1, R2imaju jednake ili različite organske radikale koji nemaju Zerewitinoff aktivne H atome, n je ceo broj ≥ 2, gde je estar amino funkcionalne asparaginske kiseline od opšte formule (VIII)

   gde R1, R2, R3imaju iste ili različite organske radikale koji nemaju Zerewitinoff aktivne H atome, i gde je komponenta C) u reakciji proizvoda pomenutog izocijanatnog funkcionalnog pretpolimera A) sa pomenutim estrima amino funkcionalne asparaginske kiseline B).
2. 2. Tkivni adhezivni sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da H-funkcionalno početno jedinjenje ima od 1 do 35 Zerewitinoff aktivnih H atoma.
3. 3. Tkivni adhezivni sistem prema patetnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da pomenuto H-funkcionalno početno jedinjenje ima srednju molarnu masu od 17 do 10000 g/mol.
4. 4. Tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je pomenuto alkilen oksid jedinjenje izabrano od aksilen oksid jedinjenja koja sadrže od 2 do 24 ugljenikovih atoma.
5. 5. Tkivni adhezivni sistem prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time da je pomenuto alkilen oksid jedinjenje izabrano od etilen oksida i/ili propilen oksida, pri čemu podeljene jedinice etilen oksida u polimernom lancu pomenute preliminarne faze nose hidroksilne grupe, najmanje 40 % po težini.
6. 6. Tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je molarni odnos pomenutog alkilen oksid jedinjenja prema komonomeru, izabrano tokom pomenute preliminarne faze koja nosi hidroksilne grupe, od 200:1 do 1:1.
7. 7. Tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da je polifunkcionalni izocijanat izabran od alifatičnih izocijanata.
8. 8. Tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da pomenuti tkivni adhezivni sistem sadrži dodatni učvršćivač.
9. 9. Tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da pomenuti tkivni adhezivni sistem sadrži ravan zaštitni sloj sa kojima tkivni adheziv može da dodje u kontakt.
10. 10. Disperzioni sistem obuhvatajući najmanje dve komore za tkivni adhezivni sistem prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, naznačeno time da je pomenuta komponenta A) sadržana u jednoj komori, a komponenta B) tkivnog adhezivnog sistema sadržana je u drugoj komori. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5