RS57943B1 - Jedinjenja pirazola i njihova upotreba kao blokatora kalcijumovih kanala t-tipa - Google Patents

Jedinjenja pirazola i njihova upotreba kao blokatora kalcijumovih kanala t-tipa

Info

Publication number
RS57943B1
RS57943B1 RS20181305A RSP20181305A RS57943B1 RS 57943 B1 RS57943 B1 RS 57943B1 RS 20181305 A RS20181305 A RS 20181305A RS P20181305 A RSP20181305 A RS P20181305A RS 57943 B1 RS57943 B1 RS 57943B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
acetamide
phenyl
benzyl
cyano
Prior art date
Application number
RS20181305A
Other languages
English (en)
Inventor
Romain Siegrist
Bibia Heidmann
Simon Stamm
John Gatfield
Olivier Bezencon
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS57943B1 publication Critical patent/RS57943B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja pirazola i njihovu upotrebu kao blokatora kalcijumovog kanala T-tipa, u tretmanu ili prevenciji raznih bolesti ili poremećaja u koje su uključeni T kanali kalcijuma, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ove derivate i na postupke za njihovo dobijanje.
[0002] Koncentracije kalcijuma unutar ćelija kontrolišu značajne životne procese, kao što su putevi transdukcije signala, oslobađanje hormona i neurotransmitera, kontrakcija mišića, ekspresija gena i deoba ćelija. Kontrola dotoka kalcijuma kroz ćelijsku membranu delom je regulisana pomoću jedne familije transmembranskih proteina, koja se zove naponski pokretani kanali kalcijuma (engleski, VOCs). Oni se aktiviraju promenom u razlici električnih potencijala na membrani, a dodatno se klasifikuju u različite podvrste, na bazi biofizičkih i farmakoloških razmatranja: Cav1.x (L-tip za dugotrajne), Cav2.x (N-, P/Q- i R-tipovi); N za neuronske, P za Purkinje-ove ćelije, Q (posle P) i R za preostale ili rezistentne) i Cav3.x (T-tip za Tranzijentne). Ovi L, N, P i Q-tipovi kanala se aktiviraju pri pozitivnijim potencijalima (aktiviranje visokim naponom) i pokazuju različite kinetičke osobine i osobine zavisne od napona. Klasu T-tipa (ili "aktivirani niskim naponom") karakteriše inaktivacija (tranzijentna) i mala provodnost (slaba), a sastoji se od tri člana, zbog razlike u formiranju glavnih pora α1 podvrsta: Cav3.1 ( α 1 G), Cav3.2 ( α 1 H) i Cav3.3 ( α 1 I).
[0003] Skoro sve "ekscitabilne" ćelije, kao što su neuroni centralnog nervnog sistema (CNS), ćelije perifernih nerava i ćelije mišića, uključujući i skeletne mišiće, mišiće srca, i glatke mišiće vena i arterija, imaju kalcijuove kanale zavisne od napona. Posledica toga je da su T kanali kalcijuma povezani sa raznim humanim bolestima i poremećajima, kao što su, naročito epilepsija, bol, neuropatski bol, poremećaji spavanja, smetnje pri spavanju, šizofrenija, esencijalni tumori, Parkinsonova bolest, neurodegenerativni poremećaji, depresija, anksioznost, psihoze, autizam, zavisnost od lekova, hipertenzija, srčane aritmije, blok srca, kancer, dijabetes, neplodnost i seksualna disfunkcija (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580 ; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21 (1), 85-101; Huguenard, J. R.; Prince, D. A., J Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J. G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J. M.; Vardigan, J. D.; Drott, J. M.; Uebele, V. N.; Renger, J. J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A. D.; Hutson, P. H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N. C.; Lin-Ye, A.; Baird, M. A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44).
[0004] U mozgu, kalcijumovi kanali T-tipa su bitni za regulisanje ekscitabilnosti neurona i izlive besa, i u centralnom i perifernom nervnom sistemu (Lambert, R. C.; Bessaih, T.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466 (3), 415-23.). Oni su povezani sa bolestima ili poremećajima u kojima u mozgu dolazi do abnormalne oscilatorne aktivnosti, kao i kod bolesti ili poremećaja u kojima se dešava abnormalna aktivnost kuplovanja, naročito kroz talamus. Oni su posebno povezani sa porastom broja neuroloških poremećaja, kao što su poremećaji kod epilepsije i neuropatski bol.
[0005] Kalcijumovi kanali T-tipa igraju ulogu u regulisanju puteva neuroskih aktiviranja u normalnim fiziološkim uslovima, kao što je za vreme ritmova sna (Anderson, M. P.; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J. P.; Talley, E. M.; Scammell, T. E.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T. J.; Steriade, M., J Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H. S., Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6), 317-24.). Međutim, kalcijumovi kanali T-tipa takođe uključeni u patofiziološkim stanjima kao što su epilepsija, autizam, hipertenzija, atrijalna fibrilacija, kongenitalne srčane smetnje, bol, osuhoze ind kancer (za pregled, videti Iftinca, M. C., J Med Life 2011, 4 (2), 126-38).
[0006] Kalcijumovi kanali T-tipa su kritični učesnici u razvoju idiopatskih generalizovanih povreda u humanim i animanim bićima (Cheong, E.; Shin, H. S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Kod animalnih biča, nokaut kalcijumovih kanala Cav3.1 štiti miševe od odsustva povreda (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, M. J.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Shin, H. S., Neuron 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H. S., J Neurosci 2004, 24 (22), 5249-57). Na modelu odsustva epilepsije kod pacova (GAERS ili WAG/Rij), objavljen je nastanak funkcije mutacije gena Cav3.2 (Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O’Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80), kao i povišeni sadržaji Cav3.1 i Cav3.2 mRNK i porast amplitude kalcijumove struje T-tipa, u poređenju sa normalnim naprezanjem mozga (Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P.; Pape, H. C.; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99; Talley, E. M.; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H. C., J Neurosci 1995, 15 (4), 3110-7; Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O’Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80). U humanim bićima, opisane su brojne mutacije u kanalima Cav3.2, kod pacijenata sa nedostatkom ranog detinjstva i drugim oblicima idiopatske generalizovane epilepsije (Heron, S. E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C.; Williams, T. C.; Newman, M. R.; Scheffer, I. E.; Berkovic, S. F.; Mulley, J. C.; Zamponi, G. W., Ann Neurol 2007, 62 (6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). Predviđa se da ove mutacije izazivaju povećanje funkcije sa porastom kalcijumove struje, ili mogu da pokrenu izmenu ravnoteže između ekscitatornih i inhibitornih neuronskih elemenata. Kao direktna posledica, rezultat može biti povećanje u ekstremnom ponašanju u neuronima, što se ispoljava ponavljanjem ovih napada, doprinoseći tako generisanju pražnjenja epileptičnog oblika.
[0007] Kod druge vrste epilepsije, tj. epilepsije temporalnog režnja, pokazano je na pilokarpinskom modelu glodara, da su posle statusa epileptikusa kalcijumova struje T-tipa nadregulisane, što ukazuje na ulogu ovog kanala u dugotrajnoj modifikaciji neuronskog načina delovanja (regularno do naglo delovanje) i potencijalnog doprinosa razvoju i ekspresiji epiletpičkog stanja posle SE (Yaari, Y.; Yue, C.; Su, H., J Physiol 2007, 580 (Pt.2), 435-50; Becker, A. J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C. C.; Campbell, K. P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, J. D.; Nordskog, B. K.; Wiggins, W. F.; Godwin, D. W., J Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55).
[0008] Povećana aktivnost kalcijumovih kanala T-tipa je povezana sa neuropatskim i inflamatornim stanjima bola (za pregled, videti Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95). Kada su nociceptori u povišenom stanju responsivnosti, oni često odgovaraju na normalne senzorne stimulanse kao da su bolni (alodinija) ili blago bolni stimulansi, mada su stvarno bolni (hiperalgezija). Elektrofiziološki odgovor na ovako izmenjene odgovore na bol, uključujući niže pragove aktivacije, povišenu frekvenciju reagovanja, kao odgovor na prekomerne stimulanse i spontano reagovanje (Coderre, T. J.; Katz, J.; Vaccarino, A. L.; Melzack, R., bol 1993, 52 (3), 259-85; Bhave, G.; Gereau, R. W. t., J Neurobiol 2004, 61 (1), 88-106). Kalcijumovi kanali T-tipa se obilno eksprimuju u nociceptorima, u dorslanom rogu kičme i u talamičnim neuronima (Talley, E. M.; Cribbs, L. L.; Lee, J. H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., J Neurosci 1999, 19 (6), 1895-911), a povećana aktivnost kanala T-tipa je povezana sa neuropatskim i inflamatornim stanjima bola u animalnim i humanim bićima (Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1 (4), 238-45; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P. M.; Lee, W.; Nelson, M. T.; Naik, A. K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6). T-kanali mogu da igraju ulogu u snižavanju praga potencijala akcije koja se pokreće u dorslanom korenu ćelija ganglija (DRG) koje eksprimuju T-kanale (Nelson, M. T.; Todorovic, S. M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12 (18), 2189-97; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P.
M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Kalcijumovi kanali T-tipa bi mogli da igraju ulogu amplifikatora signala perifernog bola. Farmakološka i molekularna silazna regulacija funkcije ovih kanala u DRG neuronima upućuje na saznanje da T-kanali doprinose hroničnom bolu poveznom sa perifernom povredom aksona (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T.P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X. J.; Li, Z. J.; Chen, Z. X.; Fang, Z. Y.; Yang, C. X.; Li, H.; Zeng, Y. M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-52) (ili, za pregled, videti (Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203)).
[0009] Pored toga, za vreme dijabetske neuropatije aktivnost kalcijumovih kanala T-tipa je nadregulisana (Hall, K. E.; Sima, A. A.; Wiley, J. W., J Physiol 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). Selektivne struje pri padu DRG Cav3.2, in vivo, efikasno vraćaju mehaničku i termalnu hiperlageziju kod pacova sa dijabetskom neuropatijom, indukovanom sa STZ (Messinger, R. B.; Naik, A. K.; Jagodic, M. M.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Choe, W. J.; Orestes, P.; Latham, J. R.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., bol 2009, 145 (1-2), 184-95). Pored toga, signifikantna nadregulacija struja Cav3.2 T-kanala mRNK u homogenatima tkiva DRG, istovremeno sa nad-regulacijom Cav3.2 T-struja u nociceptivnim ćelijama DRG, objavljena je na drugom modelu bolne dijabetske neuropatije, leptin-deficitarnih miševa, soja ob/ob (Latham, J. R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M. M.; Choe, W. J.; Levin, M. E.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Krishnan, K.; Covey, D. F.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Dijabetes 2009, 58 (11), 2656-65). U humanim bićima, vanćelijska registrovanja u medijalnom talamusu pacijenata sa neurogenim bolom, pokazala su abnormalnost kod ispoljavanja koja su posredovana sa LTS, koja mogu bar delom da doprinesu trajnom bolu (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).
[0010] Pokazano je da su kalcijumovi (Ca) kanali T-tipa u CNS blisko povezani sa ponavljanjem izliva pražnjenja ili neuronskim oscilacijama (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Gutnick, M. J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M. C.; Zamponi, G. W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30 (1), 3240). Tremor predstavlja uobičajeno ispoljavanje nevoljnih kretnji, i povezan je sa raznim neurološkim bolestima ili patološkim stanjima, kao što su esencijalni tremor (ET) i Parkinson-ova bolest (PD), i sa poremećajima koji su sa njima povezani. Pošto neuronske aktivnosti, povezane sa tremorom, mogu biti blisko povezane sa ponavljanim ili oscilatornim aktivnostima u CNS, kontrola kalcijumovih kanala T-tipa može imati terapeutske efekte. Ovu hipotezu podupire neuroanatomska i funkcionalna ekspresija kalcijumovih kanala T-tipa, u oblasti u kojoj su uključeni patofiziološki mehanizmi, koji su osnova štetnog tremora, na modelu farmakološkog ET kod glodara (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A. M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J. L., Neuroreport 2008, 19 (3), 299-303). Pored toga, podaci na životinjama, koji obuhvataju selektivno nokautiranje gena Cav3.1, kojima nedostaje gen Cav3.1, su pokazali da kanali Cav3.1 igraju specifičnu ulogu u ET (Park, Y. G.; Park, H. Y.; Lee, C. J.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y. H.; Shin, H. S.; Llinas, R. R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107 (23), 10731-6). S druge strane, nije poznata uloga drugih izoforma kalcijumovih kanala T-tipa (Cav3.2 i Cav 3.3) u ovoj patologiji, ali se ne može isključiti (Miwa, H.; Kondo, T., Cerebellum 2011, 10 (3), 563-9).
[0011] Kod pacijenata sa Parkinson-ovom bolešću (PB), pokazano je da je stimulacija subtalamičkog nukleusa duboko u mozgu, efikasna u tretmanu parkinsonovskih simptoma, što ukazuje na ključnu ulogu ove oblasti u patogenezi PB. Kod pacijenata, kao i na animalnim modeima PB, ova oblast izgleda da ima abnormalnu ulogu u aktiviranju, sa porastom naglih izliva u načinu reagovanja. A pokazano je da ovi nagli izlivi u načinu reagovanja uključuju Ca<2+>kanale (za pregled, videti Yang, Y. C.; Tai, C. H.; Pan, M. K.; Kuo, C. C., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 747-55).
[0012] Jedinjenja iz ovog pronalaska su snažni blokatori kalcijumovog T kanala, pa su stoga korisni u prevenciji ili tretmanu bolesti ili poremećaja u koje su uključeni kalcijumovi T kanali.
1) Prvi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I)
Formula (I)
gde
X predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu;
● R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi (posebno metoksi);
[naročito, takva grupa je 1-metoksi-etil, ili 1-cijano-1-metil-etil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi];
� pentafluoro-sulfanil;
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde,
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro, ili je tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta i jednim supstituentom koji se bira između (C1-3)alkil (posebno metil) i cijano; i
� linker L<1>predstavlja neka direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-2)alkilen-oksi (koji je vezan sa ostatak molekula preko atoma kiseonika);
[naročito, ova grupa (C3-6)cikloalkil-L<1>-, je ciklopropil, 3-fluorooksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-cijano-3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometilciklopropil, 2-trifluorometil-ciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijanociklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-metoksi-ciklopropil, ili 3-hidroksioksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ciklobutil ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi; ili je ciklopropil-metoksi, oksetan-3-il-metoksi, (3-fluoro-oksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, (3-metil-oksetan-3-il)-metoksi, ili (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-metoksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ili piridinil]; � -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil [a naročito, ta grupa je -NR<11>R<12>dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciklopropilmetil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, (ciklopropilmetil)-metilamino, ili (2,2-difluoro-etil)-metil-amino];
� ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro; jedna 2-okso-pirodinil grupa; ili jedna morfolinil grupa [naročito, ta -NR<11>R<12>grupa je azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, 3,3-difluoro-pirodinil, ili 2-okso-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro), i cijano [posebno, (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent];
ili R<1>zajedno sa (R<4>)nformira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonik i azot; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani ne-aromatični prsten nezavisno opciono još mono-supstituisan sa okso ili (C1-3)alkil (posebno metil); di-supstituisan sa (C1-
3)alkil (posebno metil); ili di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde je jedan supstituent okso, a preostali su (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, ovakav ne-aromatični 5ili 6-člani prsten, fizionisan sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa ovim fenil / piridin prstenom, jednu grupu, koja se bira između 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il, ili 3-metilhroman-7-il];
● ili R<1>zajedno sa (R<4>)nformira jedan aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se biraju između azota, gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatični prsten nezavisno opciono još mono- ili disupstituisan, a pri tome se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, etil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [a naročito, takav aromatični 5- ili 6-člani prsten fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa ovim fenil / piridin prstenom, grupu koja se bira između 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ili hinolin-7-il];
● ili R<1>predstavlja metil, ili halogen (posebno fluoro); a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi), koji je vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju, u odnosu na tačku vezivanja –CH2-CO-NH- grupe;
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; a
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi); halogen; cijano; ili -NR<21>R<22>, gde R<21>i R<22>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-3)alkil (posebno dimetilamino), ili R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro, ili jednu morfolinil grupu (posebno azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil);
i
(R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil, trifluorometil); i (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent; poželjno je da je (R<5>)modsutan].
[0013] Jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan ili više stereogenih ili asimetričnih centara, kao što je jedan ili više asimeričnih atoma ugljenika. Jedinjenja formule (I), prema tome, mogu postojati kao smeše stereoizomera ili poželjno, kao čisti stereoizomeri. Smeša stereoizomera se mogu razdvojiti nekim načinom koji je poznat osobi verziranoj u stanju tehnike.
[0014] Pored toga, u nekim primerima, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti prisutna u tautomernim oblicima. Svaki ovakav tautomeri oblik je obuhvaćen. Na primer, dobro je poznato, u slučaju kada je neki benzimidazolski ostatak nesupstituisan na prstenu, da azot ima slobodnu valenciju, tako da benzimidazolski ostatak predstavljaju tautomerni oblici. Dakle, dodatni supstituenti benzimidazolskog ostatka mogu biti vezani u jednom od položaja: orto u odnosu na atome u mostu (tj. veazn u položaju 4 i/ili 7), i/ili u položaju (položajima) meta u odnosu na položaje atoma u mostu, (tj. vezan u položajima 5 i/ili 6). Podrazumva se da se dva orto, i, respektivno, dva meta položaja, smatraju ekvivalentnim. Na primer, podrazumeva se da grupu 4-metil-1H-benzoimidazol-2-il označava iste grupe kao što su 7-metil-1H-benzoimidazol-2-il i 4-metil-3H-benzoimidazol-2-il i 7-metil-3H-benzoimidazol-2-il.
[0015] Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena, posebno sa<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I), u skladu sa realizacijama 1) do 29), jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima formule (I), izuzev što je jedan ili više atoma zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali različitu atomsku masu od one koja se obično sreće u prirodi. Izotopski obeležena, posebno sa<2>H (deuterijum) obeležena jedinjenja formule (I) i njihove soli, su unutar obima ovog pronalaska. Zamena vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterijum), može da dovede do veće metaboličke stabilnosti, što ima za rezultat npr. povećano poluvreme in-vivo, ili smanjene zahteve pri doziranju, ili može voditi smanjenju inhibicije enzima citohroma P450, što ima za posledicu npr. poboljšan bezbednostni profil. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja formule (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo sa jednim ili više atoma deuterijuma. U jednoj pod-realizaciji, jedinjenja formule (I) nisu uopšte izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se dobiti po analogiji sa postupcima opsanim u nastavku, ali korišćenjem odgovarajuće izotopske varijacije pogodnih reaktanata ili polaznih materijala.
[0016] U ovoj patentnoj prijavi, mogu se koristiti različite veze za supstituente ili grupe (npr. (R4)ni (R5)m). U takvom slučaju podrazumeva se da bilo koji takav supstituent ili grupa mogu biti vezani za bilo koji atom ugljenika prstenastog sistema, za koji se ova varijabla vezuje, pod uslovom da pomenuti atom ugljenika nije već supstituisan.
[0017] U ovoj patentnoj prijavi, veza prikazana isprekidanom linijom pokazuje mesto vezivanja posmatranog radikala. Na primer, radikal, prikazan naastavku,
je neka 1H-pirazol-1,3-diil grupa.
[0018] Ukoliko se koristi više oblika za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, namera je da oni označavaju jedno jedinjenje, so, farmaceutsku kompoziciju, bolest ili slično.
[0019] Svako pozivanje na jedinjenja formule (I), u skladu sa realizacijama 1) do 31), treba shvatiti kao pozivanje takođe i na soli (a posebno na farmaceutski prihvatljive soli) tih jedinjenja, tako da isto odgovara i da je umesno.
[0020] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost posmatranog jedinjenja, a ispoljavaju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli obuhvataju neorganske ili organske kisele i/ili bazne adicione soli, zavisno od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u posmatranom jedinjenju. Kao referencu pogledati, na primer "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; i "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0021] Definicije, koje se ovde daju, namera je da se primenjuju uniformno na jedinjenja formule (I), kako su definisana u bilo kojoj od realizacija 1) do 29), i u skladu sa odgovarajućim izmenama, kroz čitav opis i patentne zahteve, ukoliko se drugačije izričito ne opiše definicija ili poželjna definicija nekog termina, kojom se može nezavisno zameniti respektivni termin (i u kombinaciji sa istim), bilo koja definicija ili poželjna definicija, bilo kog ili svih drugih termina, koji su ovde definisani.
[0022] Termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor ili hlor, a posebno fluor.
[0023] Termin "cijano" odnosi se na neku grupu -CN.
[0024] Termin "alkil", kada se koristi sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićen, ravan ili račvast lanac ugljovodoničnih grupa, koji sadrži od jedan do šest (posebno do četri) aroma ugljenika. Termin "(Cx-y)alkil" (x i y, svaki predstavlja ceo broj), odnosi se na neku alkil grupu, kao što je gore definisana, koja sadrži x do y atoma ugljenika. U slučaju (C1-y)alkil grupe (ili, uopšteno, (Cx-y)alkil grupe) kada se koristi u kombinaciji sa drugim supstituentom, termin označava da je pomenuti supstituent povezan preko (C1-y)alkil grupe (ili (Cx-y)alkil grupe, respectivno) za ostatak molekula. U nekim primerima, takva grpa se takođe refereiše kao (C1-y)alkilen. Na primer, neka (C1-6)alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ulgjenika. Primeri (C1-6)alkil grupa su (C1-4)alkil grupe: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil i izobutil, kao i npentil i izopentil. Poželjni su metil, etil, n-propil i izopropil. Najpoželjnija grupa je metil. Za supstituent R<1>poželjni primeri (C2-6)alkila su izopropil, terc-butil i izobutil; posebno terc-butil.
[0025] Primeri (C2-4)alkil grupa, koje su mono-supstituisane sa cijano, ili (C1-3)alkoksi koje se koriste u R<1>, su 1-metoksi-etil i 1-cijano-1-metil-etil.
[0026] Termin "alkoksi" označava neku grupu formule alkil-O-, u kojoj termin alkil ima ranije dato značenje. Termin "(Cx-y)alkoksi" (x i y predstavljaju ceo broj) se odnosi na neki ravan ili račvast lanac alkoksi grupa, koji sadrži x do y atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa su (C1-4)alkoksi grupe: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Poželjna je metoksi.
[0027] Termin "fluoroalkil" odnosi se na neku alkil grupu, kao što je ranije difinisana, koja sadrži jedan do tri atoma ugljenika, u kojoj je jedan ili više (a moguće i svi) atoma vodonika zamenjen sa fluorom. Termin "(Cx-y)fluoroalkil" (x i y, svaki predstavlja ceo broj) se odnosi na neku fluoroalkil grupu, kao što je ranije dfinisano, koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, (C1-3)fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri atoma ugljenika, u kojoj je jedan do sedam atoma vodonika zamenjeno sa fluorom. Poželjan primer je trifluorometil. Primeri (C2-3)fluoroalkil grupa su 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil (posebno 2-fluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil). U slučaju specifičnih (C1-4)fluoroalkil grupa, fluoroalkil grupa sadrži od jedan do četri atoma ugljenika. u kojoj je jedan do devet atoma vodoika zamenjeno sa fluorom. Primeri (C1-4)fluoroalkil grupa, koje se koriste u R<1>, su trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil; posebno, trifluorometil, i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil.
[0028] Termin "fluoroalkoksi" se odnosi na neku alkoksi grupu, kao što je ranije definisana, koja sadrži jedan do tri atoma ugljenika, u kojoj je jedan ili više (a moguće i svi) atoma vodonika zamenjen sa fluorom. Termin "(Cx-y)fluoroalkoksi" (x i y, svaki je ceo broj) se odnosi na neku fluoroalkoksi grupu, definisanu ranije, koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, (C1-3)fluoroalkoksi grupa sadrži od jedan do tri atoma ugljenika, u kojoj je jedan do sedam atoma vodonika zamenjen sa fluorom.
Poželjni primeri su trifluorometoksi, difluorometoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi. Reprezentativni primeri fluoroalkoksi grupa, koje se koriste u R<1>, su trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi; posebno 2,2,2-trifluoroetoksi. Dodatni primer (C1-3)fluoroalkoksi grupe, koja se korisit u R<1>, je 3,3,3-trifluoropropoksi.
[0029] Termin "cikloalkil" se odnosi na neki zasićen mono- ili biciklični karbociklični prsten, koji sadrži tri do osam atoma ugljenika. Termin "(Cx-y)cikloalkil" (x i y, svaki je ceo broj), odnosi se na neku cikloalkil grupu, kao što je gore definisana, koja sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer, (C3-6)cikloalkil grupa se odnosi na neki zasićen monociklični karbociklični prsten, koji sadrži tri do šest atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Poželjan je ciklopropil.
[0030] Termin "(C3-6)cikloalkil, gde ovaj cikloalkil može opciono da sadrži neki prsten sa atomom kiseonika", odnosi se na neku monocikličnu cikloalkil grupu kao što je ranije definisana. Pored toga, jedan atom ugljenika u prstenu može biti zamenjen sa atomom kiseonika. Za supstituent R<1>, primeri grupa su, posebno, ciklopropil, ciklobutil i, pored toga oksetan-3-il. Pomenute grupe su nesupstituisane ili supstituisane, kao što se eksplicitno navodi.
[0031] Termin "(C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil" se odnosi na neku (C3-6)cikloalkil grupu, koja je eksplicitno definisana, grupu koja je povezana sa ostatkom molekula preko (C1-3)alkilen grupe, definisane ranije. Za supstituent R<1>, ova (C1-2)alkilen grupa, kao deo (C3-6)cikloalkil-(C1-2)alkila, je naročito, metilenska grupa.
[0032] Termin "(C3-6)cikloalkil-oksi" se odnosi na neku (C3-6)cikloalkil grupu, kao što je eksplicitno definisana, koja je povezana sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika.
[0033] Termin "(C3-6)cikloalkil-(C1-2)alkilen-oksi" se odnosi na neku (C3-6)cikloalkil grupu koja je eksplicitno definisana, a koja je povezana sa ostatkom molekula preko neke -(CH2)1-2-O- grupe. Za supstituent R<1>, ova -(C1-2)alkilen-oksi grupa je deo neke (C3-6)cikloalkil-(C1-2)alkilen-oksi grupe, a naročito, je poželjna -CH2-O- grupa.
[0034] Termin "(C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi" se odnosi na neku (C1-3)alkoksi-grupu, kao što je gore definisana, koja je vezana za ostatak molekula preko (C2-3)alkoksi grupe, koja je ranije definisana. Primer je 2-metoksi-etoksi.
[0035] Termin "(C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil" označava neku (C1-3)alkoksi-grupu, kao što je ranije definisana, koja je vezana za ostatak molekula preko neke (C2-3)alkilen grupe, koja je gore definisana. Primer je 2-metoksi-etil.
[0036] Termin "aril", kada se koristi sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, poželjno fenil. Slično, arilen grupa je neka aril grupa, definisana ranije, koja ima dva mesta za vezivanje respektivnih ostataka molekula. Gore pomenute aril / arilen grupe su nesupstituisane ili supstituisane, što se eksplicitno definiše.
[0037] Termin "heteroaril", kada se koristi sam ili u kombinaciji, označava neki 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten, koji sadrži jedan do maksimalno četri heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonik, azot i sumpor. Primeri takvih heteroaril grupa su 5-člani heteroarili, kao što su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil; 6-člani heteroaril, kao što su piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil; i biciklični heteroaril, kao što sus indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, nafthiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, i imidazotiazolil. Primeri heteroaril grupa, koje se koriste za R<1>, su posebno, oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil i piridinil. Gore pomenute heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane, što se eksplicitno definiše.
[0038] U slučaju kada dva supstituenta formiraju jedan aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ili dva atoma azota, a prsten je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, primeri tako formiranih bicikličnih heteroaril prstenova su pirolo[2,3-b]piridinil, indolil, indazolil, hinoksalinil, benzoimidazolil i hinolinil. Gore-pomenute grupe ne nose dodatne supstituente na fenil / piridin delu prstena, a pri tome aromatični 5- ili 6-člani prsten može biti nesupstituisan ili supstituisan, što se eksplicitno definiše.
[0039] U slzčaju kada dva supstituenta formiraju jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, a taj prsten je fuzionisan sa nekim fenil / piridin prsenom, primeri ovako formiranih bicikličnih delimično aromatičnih prstenova su 2,3-dihidro-benzooksazolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 2,3-dihidro-1H-indolil i 2,3-dihidro-benzofuranil. Sledeći primer je hromanil. Gore pomenute grupe ne nose dodatne supstituente na fenil /piridin delu prstena, a pri tome, pomenuti ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten može biti nesupstituisan ili supstituisan, što se eksplicitno definiše.
[0040] Primeri -NR<11>R12 grupa, koje se korist u R<1>, su posebno di-supstituisane amino grupe, gde je jedan supstituent metil ili etil, a drugi je (C1-3)alkil, (C2-
3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil. Primeri su dimetilamino, etil-metilamino, dietilamino, ciklopropil-metil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, (ciklopropilmetil)-metil-amino i (2,2-difluoro-etil)-metil-amino. Primeri -NR<11>R<12>grupa, gde R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, koji se koristi u R<1>, su posebno, četvoro- i peto-člani prstenovi azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, 3,3-difluoropirodinil.
[0041] Primer -NR<21>R<22>grupa, koje se koriste u R<2>, je dimetilamino. Primer -NR<21>R<22>grupa, u kojima R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, koji se koristi u R<2>, je 3-fluoro-pirodinil. Drugi primeri su azetidinil i pirodinil.
[0042] Dodatne realizacije ovog pronalaska su prikazane u nastavku:
2) Druga realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa realizacijom 1), gde
X predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu;
R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi (posebno metoksi);
[naročito, grupa kao što je 1-metoksi-etil, ili 1-cijano-1-metil-etil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� pentafluoro-sulfanil;
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro, ili je tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta, i nekim (C1-3)alkil (posebno metil) supstituentom; a
� linker L<1>predstavlja direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-
2)alkilen-oksi (koji je vezan za ostatak molekula preko atoma kiseonika); [naročito, takva grupa (C3-6)cikloalkil-L<1>- je ciklopropil, 3-fluoro-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutiloksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi; ili je oksetan-3-il-metoksi, (3-fluoro-oksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, (3-metil-oksetan-3-il)-metoksi, ili (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-metoksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ili piridinil]; � -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil [naročito, grupa kao što je -NR<11>R<12>koja je dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciklopropil-metil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, (ciklopropilmetil)-metil-amino, ili (2,2-difluoro-etil)-metil-amino];
� ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro; neka 2-okso-pirodinil grupa; ili neka morfolinil grupa [naročito, grupa -NR<11>R<12>, kao što je azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, 3,3-difluoropirodinil, ili 2-okso-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno, (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent];
ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonik i azot; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani ne-aromatični prsten nezavisno, opciono još mono-supstituisan sa okso; ili je di-, tri-, ili tetra-supstituisan, a jedan supstituent je okso, a preostali su (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, takav nearomatični 5- ili 6-člani prsten, fuzionian sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa ovim fenil / piridin prstenom, jednu grupu koja se bira između 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il, ili 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il];
ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira jedan aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin pstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se biraju između azot, gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatičn prsten nezavisno opciono još mono- ili disupstituisan, a pri tome se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil) ili cijano [naročito, takav aromatični 5- ili 6-člani prsten, fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa ovim fenil / piridin prstenom, grupu koja se bira između 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ili hinolin-7-il];
● ili R<1>predstavlja metil, ili halogen (posebno fluoro); a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi), koji je vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju, u odnosu na mesto vezivanja –CH2-CO-NH- grupe;
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; a
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi); halogen; cijano; ili -NR<21>R<22>, gde R<21>i R<22>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-3)alkil (posebno dimetilamino), ili R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro, ili neka morfolinil grupa (posebno 3-fluoro-pirodinil);
a
(R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno, (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent; poželjno je da je (R<5>)modsutan].
3) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) ili 2), gde
X predstavlja atom ugljenika u prstenu.
4) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) ili 2), gde
X predstavlja atom azota u prstenu.
5) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi (posebno metoksi);
[naročito, grupa kao što je 1-metoksi-etil, ili 1-cijano-1-metil-etil]; � (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� pentafluoro-sulfanil;
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta, i sa nekim (C1-3)alkil (posebno metil) supstituentom; a
� linker L<1>predstavlja direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-
2)alkilen-oksi (koji je vezan sa ostatak molekula preko atoma kiseonika);
[naročito, grupa kao što je (C3-6)cikloalkil-L<1>-, koja je ciklopropil, 3-fluoro-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluorociklobutil-oksi; ili je oksetan-3-il-metoksi, (3-fluoro-oksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, (3-metil-oksetan-3-il)-metoksi, ili (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-metoksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril, koji se bira između oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, i piridinil; gde je pomenuti heteroaril nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); ili
� -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil [naročito, grupa -NR<11>R<12>, kao što su dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciklopropil-metil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, (ciklopropilmetil)-metil-amino, ili (2,2-difluoro-etil)-metil-amino]; � ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan azetidinil ili pirodinil prsten, a oba su nezavisno opciono mono- ili di-supstituisana sa fluoro; ili neka 2-okso-pirodinil grupa;
[naročito, grupa -NR<11>R<12>kaošto su, azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, 3,3-difluoropirodinil, ili 2-okso-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se bira između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno, (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent];
ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajući jedan biciklični prstenast sistem; gde se pomenuti biciklični prstenasti sistem bira između 2,3-dihidrobenzooksazolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 2,3-dihidro-1H-indolil i 2,3-dihidro-benzofuranil; gde je pomenuti ne-aromatični 5- ili 6-člani prstenasti deo pomenutog bicikličnog prstenastog sistema, nezavisno opciono još monosupstituisan sa okso; ili je di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde je jedan supstituent okso, a preostali su (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, takv biciklični prsten sistem predstavlja neka grupa koja se bira između 2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro1H-indol-5-il, ili 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il, ili 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il];
● ili R<1>zajedno sa (R<4>)n, formira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajući jedan biciklični aromatični prstenasti sistem koji se bira između pirolo[2,3-b]piridinil, indolil, indazolil, hinoksalinil, benzoimidazolil i hinolinil (posebno indolil ili indazolil); gde pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatičn prsten, kao deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, nezavisno je opciono još mono- ili disupstituisan, gde se ovi supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [naročito, takav aromatični deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, je grupa koja se bira između 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ili hinolin-7-il];
● ili R<1>predstavlja metil, ili halogen (posebno fluoro); a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi), kojije vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju, u odnosu na mesto vezivanja -CH2-CO-NH- grupe.
6) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi (posebno metoksi);
[naročito, grupa kao što je 1-metoksi-etil, ili 1-cijano-1-metil-etil]; � (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� pentafluoro-sulfanil;
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro, ili je tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta, i neki (C1-3)alkil (posebno metil) supstituent; a
� linker L<1>predstavlja direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-
2)alkilen-oksi (koji je vezan sa ostatak molekula preko atoma kiseonika);
[naročito, grupa C3-6)cikloalkil-L<1>-, koja je ciklopropil, 3-fluorooksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluorociklobutil-oksi; ili je oksetan-3-il-metoksi, (3-fluoro-oksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, (3-metil-oksetan-3-il)-metoksi, ili (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-metoksi];
5- ili 6-člani heteroaril, koji se bira između oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, i piridinil; gde je pomenuti heteroaril nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); ili
-NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>nezavisno predstavlja (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3-
6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil [naročito, grupa kao što je -NR<11>R<12>is dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciklopropilmetil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, (ciklopropilmetil)-metilamino, ili (2,2-difluoro-etil)-metil-amino];
� ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan azetidinil ili pirodinil prsten, a oba su nezavisno opciono mono- ili di-supstituisana sa fluoro; [naročito, grupu kao što je -NR<11>R<12>predstavlja azetidinil, 3-fluoro-azetidinil, 3,3-difluoroazetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, ili 3,3-difluoro-pirodinil]; a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se bira između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno, (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent].
7) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro, ili je tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta i jednim supstituentom (C1-3)alkil (posebno metil); a
� linker L<1>predstavlja diektna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-
2)alkilen-oksi (koji je vezan sa ostatak molekula preko atoma kiseonika);
[naročito, takva grupa (C3-6)cikloalkil-L1- je ciklopropil, 3-fluorooksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluorociklobutil-oksi; ili je oksetan-3-il-metoksi, (3-fluoro-oksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, (3-metil-oksetan-3-il)-metoksi, ili (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-metoksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril se bira između oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, i piridinil (posebno oksadiazolil, piridinil); gde je pomenuti heteroaril nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); ili � -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan azetidinil ili pirodinil prsten, a oba su nezavisno opciono mono- ili di-supstituisana sa fluoro; [naročito, azetidinil, 3-fluoroazetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, ili 3,3-difluoro-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se bira između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent].
8) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), wherein R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� (C3-6)cikloalkil, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro; [naročito, ciklopropil, 3-fluoro-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il];
� (C3-6)cikloalkil-(C1-2)alkilen- [naročito, ciklopropil-metil];
� (C3-6)cikloalkil-oksi-, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan sa fluoro; [naročito, ciklopropil-oksi, oksetan-3-iloksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi];
� (C3-6)cikloalkil-(C1-2)alkilen-oksi-, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, ili (C1-3)alkil (posebno metil), ili je disupstituisan sa fluoro; [naročito, oksetan-3-il-metoksi, (3-fluorooksetan-3-il)-metoksi, (3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi, ili (3-metiloksetan-3-il)-metoksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril se bira između oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil i piridinil (posebno oksadiazolil, piridinil); gde je pomenuti heteroaril nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); ili � -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan pirodinil prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro [naročito, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, 3,3-difluoro-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se biraju između (C1-4)alkil (posebno metil), (C1-4)alkoksi (posebno metoksi), (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent].
9) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil, poželjno terc-butil]; � (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil;
poželjno 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil];
� (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, 2,2,2-trifluoroetoksi];
� (C3-6)cikloalkil, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil mono-supstituisan sa fluoro ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili je di-supstituisan sa fluoro; [naročito, 3-fluoro-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, ili 2-trifluorometil-ciklopropil,; posebno 3-fluoro-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, ili 1-trifluorometilciklopropil; poželjno 1-trifluorometil-ciklopropil]; ili
� (C3-6)cikloalkil-oksi-, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili je disupstituisan sa fluoro; [naročito, ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi, posebno 3,3-difluorociklobutil-oksi];
a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. n predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se bira između (C1-4)alkil (posebno metil), ili halogen (posebno fluoro) [posebno (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent].
0) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija ) do 4), gde
R<1>zajedno sa (R<4>)nformira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajući jedan biciklični prstenasti sistem; gde se pomenuti biciklični prstenasti sistem bira između 2,3-dihidrobenzooksazolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinyl, 2,3-dihidro-1H-indolil i 2,3-dihidro-benzofuranil; gde pomenuti ne-aromatičin 5- ili 6-člani prsten, kao deo pomenutog bicikličnog prstenastog sistema je nezavisno opciono još monosupstituisan sa okso; ili je di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde je jedan supstituent okso, a preostali su (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, takav biciklični prstenasti sistem je neka grupa koja se bira između 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il, ili 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il];
ili (očigledno) R<1>zajedno sa (R<4>)nformira jedan aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajuči jedan biciklični aromatičn prstenasti sistem koji se bira između pirolo[2,3-b]piridinil, indolil, indazolil, hinoksalinil, benzoimidazolil i hinolinil; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatičn prsten, deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, koji je je nezavisno opciono još mono- ili di-supstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [posebno, takav aromatični biciklični prstenasti sistem je indolil ili indazolil, oba su monosupstituisana sa metil; naročito, takav aromatični biciklični prstenasti sistem je grupa koja se bira između 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ili hinolin-7-il].
11) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde R<1>predstavlja metil, ili halogen (posebno fluoro); a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent, koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi), koji je vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju u odnosu na mesto vezivanja grupe –CH2-CO-NH-.
12) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), gde fragment
predstavlja 4-ciklopropil-fenil, 4-izopropil-fenil, 4- dimetilamino -fenil, 4- trifluorometil -fenil, 4- terc-butil -fenil, 4- izobutil -fenil, 4-(1-metoksi-etil)-fenil, 4-(1-metil-ciklopropil)-fenil, 4-(ciklopropil-metil)-fenil, 4-(1-hidroksi-ciklopropil)-fenil, 4-(ciklopropil-oksi)-fenil, 4-(azetidin-1-il)-fenil, 4-(oksetan-3-il-oksi)-fenil, 4-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-fenil, 4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil, 4-(ciklobutil-oksi)-fenil, 4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil, 4-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil, 4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil, 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenil, 4-(1-cijano-ciklopropil)-fenil, 4-(1-cijano-1-metil-etil)-fenil, 4-(dietilamino)-fenil, 4-(pentafluoro-sulfanil)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 4-((2-metoksietil)-metil-amino)-fenil, 4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil, 4-(3-metoksi-oksetan-3-il)-fenil, 4-(oksetan-3-il-metoksi)-fenil, 4-(pirazin-2-il)-fenil, 4-(3-metil-pirazin-2-il)-fenil, 4-(pirimidin-4-il)-fenil, 4-(5-metil-pirimidin-4-il)-fenil, 4-(pirimidin-2-il)-fenil, 4-(pirimidin5-il)-fenil, 4-(piridin-4-il)-fenil, 4-(piridin-3-il)-fenil, 4-(piridin-2-il)-fenil, 4-(3-fluoropirolidin-1-il)-fenil, 4-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-fenil, 4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil, 4-(2-trifluorometil-ciklopropil)-fenil, 4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil, 4-((3-fluorooksetan-3-il)-metoksi)-fenil, 4-(3,3-difluoro-ciklobutil-oksi)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-fenil, 4-((3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi)-fenil, 4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-metoksi)-fenil; 2-ciklopropil-piridin-5-il, 2-dimetilamino-piridin-5-il, 2-izopropil-piridin-5-il, 2-(etil-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(pirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(ciklopropil-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(3-fluorooksetan-3-il)-piridin-5-il, 2-(dietilamino)-piridin-5-il, 2-((2,2-difluoro-etil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-((2-metoksietil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-5-il, 3-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-5-il, 3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-((ciklopropilmetil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(3-metoksi-oksetan-3-il)-piridin-5-il, 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-piridin-5-il; 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il; 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, hinolin-7-il; 4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil; ili 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil.
13) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 12), gde
● Y predstavlja neki atom azota u prstenu; a
� R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil);
(C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; ili -NR<21>R<22>, gde R<21>i R<22>nezavisno predstavlja (C1-3)alkil (posebno dimetilamino), ili R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan prsten koji se bira između azetidinil opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro, pirodinil opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro, ili piperidinil opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro; a
� (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-
4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan]; ili
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu; a
� R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi); halogen (posebno fluoro); ili cijano; a
� (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi);
[posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan].
4) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija ) do 12), gde su
Y predstavlja atom azota u prstenu; a
� R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno 2,2,2-trifluoroetoksi); (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi); halogen (posebno fluoro); ili cijano; [naročito, R<2>predstavlja fluoro ili cijano]; i
� (R<5>)mpredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. m predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil, trifluorometil); i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno, (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan]; ili
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu; a
� R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi); halogen (posebno fluoro); ili cijano; i
� (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno bira iz grupekoju čine (C1-4)alkil (posebno metil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil) i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi) [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan].
5) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija ) do 12), gde su
Y predstavlja atom azota u prstenu; a
� R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil);
(C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); (C1-
3)alkoksi-(C2-3)alkoksi (posebno 2-metoksi-etoksi); halogen (posebno fluoro); ili (poželjno) cijano; [naročito, R<2>predstavlja fluoro ili cijano]; i � (R<5>)mpredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. m predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil, trifluorometil) i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi) [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan].
16) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 12), gde fragment
predstavlja 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 4-etilfenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 4-fluoro-3-cijano-fenil, 4-fluoro-3,5-dimetilfenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluoro-4-metoksi-fenil, 4-cijano-3,5-difluoro-fenil, 4-metoksifenil, 4-cijanofenil, 4-ciklopropil-fenil, 3,4,5-trifluorofenil, 4-terc-butil-fenil, 4-izopropil-fenil, 4-(ciklopropil-oksi)-fenil, 4-hloro-3-trifluorometil-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil, 4-metoksi-3-trifluorometil-fenil, 4-difluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-3-trifluorometoksi-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometoksi-fenil; 5-fluoro-piridin-2-il, 5-bromo-piridin-2-il, 5-cijano-piridin-2-il, 5-metil-piridin-2-il, 5-etil-piridin-2-il, 5-metoksi-piridin-2-il, 6-hloro-5-fluoro-piridin-2-il, 5-ciklopropil-piridin-2-il, 6-cijano-5-fluoro-piridin-2-il, 5-cijano-6-fluoro-piridin-2-il, 6-hloro-5-cijano-piridin-2-il, 5-hloro-6-cijano-piridin-2-il, 5-cijano-6-metil-piridin-2-il, 5-cijano-4-metil-piridin-2-il, 6-cijano-5-metil-piridin-2-il, 5-cijano-6-izobutil-piridin-2-il, 5-cijano-6-metoksi-piridin-2-il, 5-cijano-6-izopropoksi-piridin-2-il, 5-trifluorometil-piridin-2-il, 5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-il, 5-cijano-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-il, 5-izobutil-piridin-2-il, 5-izopropoksi-piridin-2-il, 5-dimetilamino-piridin-2-il, 4-ciklopropil5-cijano-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-il, ili 5-(3-fluoropirolidin-1-il)-piridin-2-il.
17) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa realizacijom 1),
gde X predstavlja atom ugljenika u prstenu ili neki atom azota u prstenu;
● R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano ili (C1-3)alkoksi (posebno metoksi);
[naročito, takva grupa je 1-metoksi-etil, ili 1-cijano-1-metil-etil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C1-3)fluoroalkoksi [naročito, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 3,3,3-trifluoropropoksi];
� (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili di-supstituisan sa fluoro; a
� linker L<1>predstavlja neka direktna veza, (C1-2)alkilen, ili kiseonik;
[naročito, takva grupa (C3-6)cikloalkil-L1- je ciklopropil, 3-fluorooksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-metoksi-ciklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutiloksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi];
� 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ili piridinil]; � -NR<11>R<12>, gde
� R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil [naročito, takva grupa -NR<11>R<12>je dimetilamino, etil-metil-amino, dietilamino, ciklopropil-metil-amino, (2-metoksietil)-metil-amino, ili (ciklopropilmetil)-metil-amino];
� ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro; [naročito, takva grupa -NR<11>R<12>je azetidinil, 3-fluoroazetidinil, 3,3-difluoro-azetidinil, pirodinil, 3-fluoro-pirodinil, ili 3,3-difluoro-pirodinil];
a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent];
ili R<1>zajedno sa (R<4>)nformira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten sadrži jedan ii dva heteroatoma koji se biraju između azota, gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatični prsten nezavisno još opciono mono- ili di-supstituisan, a gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, etil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [naročito, takav aromatični 5- ili 6-člani prsten, fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa fenil / piridin prstenom, neku grupu koji se bira između 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, ili hinolin-7-il];
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; a
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); halogen; ili cijano;
a
(R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil, trifluorometil); i (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent; poželjno je da je (R<5>)modsutan].
18) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa realizacijom 1), gde
X predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu;
● R<1>predstavlja
� (C2-6)alkil [naročito, izopropil, terc-butil, ili izobutil];
� (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano; [naročito, grupa kao što je 1-cijano-1-metil-etil];
� (C1-4)fluoroalkil [naročito, trifluorometil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil]; � (C3-6)cikloalkil-L<1>-, gde
� pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili di-supstituisan sa fluoro; a
� linker L<1>predstavlja neka direktna veza, ili (C1-2)alkilen; [naročito, grupa (C3-6)cikloalkil-L1- kao što je ciklopropil, 3-fluorooksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, 1-hidroksiciklopropil, 1-metoksi-ciklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili ciklopropil-metil];
� 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil); [naročito, oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil, ili piridinil]; a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. n predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil), (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), halogen (posebno fluoro) i cijano [posebno (R<4>)nje odsutan (tj. n = 0); ili (R<4>)npredstavlja jedan halogen ili metil supstituent];
● ili R<1>zajedno sa (R<4>)nformira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajuči jedan biciklični aromatičn prstenasti sistem, koji se bira između indolil, indazolil i hinolinil; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatični prsten, deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, koji je je nezavisno opciono još mono- ili di-supstituisan gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, etil, izopropil), (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [naročito, takav aromatični 5- ili 6-člani prsten, fuzionisan safenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa fenil / piridin prstenom, grupu koja se bira između 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, ili hinolin-7-il];
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; a
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C3-
6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); halogen; ili cijano;
i
(R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil, trifluorometil); and (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent; poželjno je da je (R<5>)modsutan].
19) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 17) ili 18), gde
X predstavlja atom ugljenika u prstenu.
20) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 17) ili 18), gde
X predstavlja neki atom azota u prstenu.
21) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4), 13) do 17), 19) ili 20) , gde
R<1>predstavlja (C3-6)cikloalkil-L<1>-, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili di-supstituisan sa fluoro; a linker L<1>predstavlja neka direktna veza, (C1-2)alkilen, ili kiseonik; [naročito, grupa (C3-6)cikloalkil-L1- je ciklopropil, 3-fluoro-oksetan-3-il, 3-metoksi-oksetan-3-il, 3-metil-oksetan-3-il, 3,3-difluoro-ciklobutil, 1-trifluorometil-ciklopropil, 2-trifluorometilciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, 1-hidroksi-ciklopropil, 1-metoksiciklopropil, ili 3-hidroksi-oksetan-3-il; ili je ciklopropil-metil; ili je ciklopropil-oksi, oksetan-3-il-oksi, ciklobutil-oksi, ili 3,3-difluoro-ciklobutil-oksi].
22) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4) ili 13) do 20), gde
R<1>predstavlja ciklopropil, a pomenuti ciklopropil je nesupstituisan, ili monosupstituisan sa (C1-3)alkil (posebno metil), (C1-3)alkoksi (posebno metoksi), cijano, ili (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); [naročito, ciklopropil, 1-trifluorometilciklopropil, 2-trifluorometil-ciklopropil, 1-metil-ciklopropil, 1-cijano-ciklopropil, ili 1-metoksi-ciklopropil].
23) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 4) ili 13) do 20), gde
R<1>zajedno sa (R<4>)nformira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajuči jedan biciklični aromatičn prstenasti sistem, koji se bira između indolil, indazolil and hinolinil; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatičn prsten, deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, koji je nezavisno opciono još mono- ili di-supstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil (posebno metil, etil, izopropil), (C3-6)cikloalkil (posebno ciklobutil), (C1)fluoroalkil (posebno trifluorometil), ili cijano [naročito, takav aromatični 5- ili 6-člani prsten, fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formira, zajedno sa fenil / piridin prstenom, grupu koja se bira između 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, ili hinolin-7-il].
24) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1), 3), 4) ili 13) do 16), gde fragment
predstavlja 4-(1-metoksi-ciklopropil)-fenil, 4-(1-cijano-ciklopropil)-3-trifluorometil-fenil, 4-(1-cijano-3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil, 4-ciklopropilmetoksi-3-trifluorometoksi-fenil, 3-cijano-4-iso-butil-fenil, 3-metil-4-trifluorometoksi-fenil, 3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropoksi)-fenil, 3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-3-il, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, ili 3-metilhroman-7-il.
25) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 12) ili 17) do 24), gde
Y predstavlja atom azota u prstenu;
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil); (C3-
6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); (C1-
3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); halogen (posebno fluoro); ili cijano; a
(R<5>)mpredstavlja jedan opcioni supstituent (tj. m predstavlja ceo broj 0, ili 1) koji se bira iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izobutil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi, izopropoksi); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno difluorometil); i (C1-3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan].
26) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 12) ili 17) do 24), gde
Y predstavlja atom ugljenika u prstenu;
R<2>predstavlja (C1-4)alkil (posebno metil, etil, izopropil, terc-butil); (C3-6)cikloalkil (posebno ciklopropil); (C1-4)alkoksi (posebno metoksi); (C3-6)cikloalkil-oksi (posebno ciklopropil-oksi); (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); (C1-3)fluoroalkoksi (posebno difluorometoksi, trifluorometoksi); halogen (posebno fluoro); ili cijano; a
(R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta (tj. m predstavlja ceo broj 0, 1, ili 2) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (C1-4)alkil (posebno metil); halogen (posebno fluoro); cijano; (C1-3)fluoroalkil (posebno trifluorometil); and (C1-
3)fluoroalkoksi (posebno trifluorometoksi); [posebno (R<5>)mje odsutan (tj. m = 0), ili (R<5>)mpredstavlja jedan halogeni supstituent, poželjno je da je (R<5>)modsutan].
27) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 15) ili 17) do 26),
gde je (R<5>)modsutan (tj. m = 0).
28) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja u skladu sa bilo kojom od realizacija 1) do 12) ili 21) do 24), gde fragment
predstavlja 5-cijano-3-fluoro-piridin-2-il, 4-cijano-5-fluoro-piridin-2-il, 5-cijano-6-difluorometil-piridin-2-il, 5-cijano-4-difluorometil-piridin-2-il, 5-(azetidin-1-il)-piridin-2-il, 5-(pirolidin-1-il)-piridin-2-il, ili 5-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-il.
29) Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), kao što su definisana u realizaciji 1), ili na ona jedinjenja koja su ograničena još sa karakteristikama bilo koje od realizacija 2) do 28), uz uzimanje u obzir njihovih respektivnih zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu tih jedinjenja kao medikamenata, posebno u tremanu bolesti ili poremećaja u koje su uključeni kalcijumovi T kanali, kao što je opisano u nastavku. Radi izbegavanja bilo kakve sumnje, posebno sledećih realizacija, koje se odnose na Jedinjenja formule (I), koje su moguće i namenjene, ovde su specifično opisane u pojedinačnom obliku: 1, 2+1, 3+1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+2+1, 5+3+2+1, 5+4+2+1, 6+2+1, 6+3+2+1, 6+4+2+1, 7+2+1, 7+3+2+1, 7+4+2+1, 8+2+1, 8+3+2+1, 8+4+2+1, 9+2+1, 9+3+2+1, 9+4+2+1, 10+2+1, 10+3+2+1, 10+4+2+1, 11+2+1, 11+3+2+1, 11+4+2+1, 12+2+1, 12+3+2+1, 12+4+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+2+1, 13+5+3+2+1, 13+5+4+2+1, 13+6+2+1, 13+6+3+2+1, 13+6+4+2+1, 13+7+2+1, 13+7+3+2+1, 13+7+4+2+1, 13+8+2+1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+2+1, 13+9+2+1, 13+9+3+2+1, 13+9+4+2+1, 13+10+2+1, 13+10+3+2+1, 13+10+4+2+1, 13+11+2+1, 13+11+3+2+1, 13+11+4+2+1, 13+12+2+1, 13+12+3+2+1, 13+12+4+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+2+1, 14+5+3+2+1, 14+5+4+2+1, 14+6+2+1, 14+6+3+2+1, 14+6+4+2+1, 14+7+2+1, 14+7+3+2+1, 14+7+4+2+1, 14+8+2+1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+2+1, 14+9+2+1, 14+9+3+2+1, 14+9+4+2+1, 14+10+2+1, 14+10+3+2+1, 14+10+4+2+1, 14+11+2+1, 14+11+3+2+1, 14+11+4+2+1, 14+12+2+1, 14+12+3+2+1, 14+12+4+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+2+1, 15+5+3+2+1, 15+5+4+2+1, 15+6+2+1, 15+6+3+2+1, 15+6+4+2+1, 15+7+2+1, 15+7+3+2+1, 15+7+4+2+1, 15+8+2+1, 15+8+3+2+1, 15+8+4+2+1, 15+9+2+1, 15+9+3+2+1, 15+9+4+2+1, 15+10+2+1, 15+10+3+2+1, 15+10+4+2+1, 15+11+2+1, 15+11+3+2+1, 15+11+4+2+1, 15+12+2+1, 15+12+3+2+1, 15+12+4+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+2+1, 16+5+3+2+1, 16+5+4+2+1, 16+6+2+1, 16+6+3+2+1, 16+6+4+2+1, 16+7+2+1, 16+7+3+2+1, 16+7+4+2+1, 16+8+2+1, 16+8+3+2+1, 16+8+4+2+1, 16+9+2+1, 16+9+3+2+1, 16+9+4+2+1, 16+10+2+1, 16+10+3+2+1, 16+10+4+2+1, 16+11+2+1, 16+11+3+2+1, 16+11+4+2+1, 16+12+2+1, 16+12+3+2+1, 16+12+4+2+1, 17+1, 18+1, 19+17+1, 19+18+1, 20+17+1, 20+18+1, 21+1, 21+17+1, 21+19+17+1, 21+20+17+1, 22+1, 22+17+1, 22+18+1, 22+19+17+1, 22+19+18+1, 22+20+17+1, 22+20+18+1, 23+1, 23+17+1, 23+18+1, 23+19+17+1, 23+19+18+1, 23+20+17+1, 23+20+18+1, 24+1, 25+1, 25+17+1, 25+18+1, 25+19+17+1, 25+19+18+1, 25+20+17+1, 25+20+18+1, 25+21+1, 25+21+17+1, 25+21+19+17+1, 25+21+20+17+1, 25+22+1, 25+22+17+1, 25+22+18+1, 25+22+19+17+1, 25+22+19+18+1, 25+22+20+17+1, 25+22+20+18+1, 25+23+1, 25+23+17+1, 25+23+18+1, 25+23+19+17+1, 25+23+19+18+1, 25+23+20+17+1, 25+23+20+18+1, 25+24+1, 26+1, 26+17+1, 26+18+1, 26+19+17+1, 26+19+18+1, 26+20+17+1, 26+20+18+1, 26+21+1, 26+21+17+1, 26+21+19+17+1, 26+21+20+17+1, 26+22+1, 26+22+17+1, 26+22+18+1, 26+22+19+17+1, 26+22+19+18+1, 26+22+20+17+1, 26+22+20+18+1, 26+23+1, 26+23+17+1, 26+23+18+1, 26+23+19+17+1, 26+23+19+18+1, 26+23+20+17+1, 26+23+20+18+1, 26+24+1, 27+1, 27+17+1, 27+18+1, 27+19+17+1, 27+19+18+1, 27+20+17+1, 27+20+18+1, 27+21+1, 27+21+17+1, 27+21+19+17+1, 27+21+20+17+1, 27+22+1, 27+22+17+1, 27+22+18+1, 27+22+19+17+1, 27+22+19+18+1, 27+22+20+17+1, 27+22+20+18+1, 27+23+1, 27+23+17+1, 27+23+18+1, 27+23+19+17+1, 27+23+19+18+1, 27+23+20+17+1, 27+23+20+18+1, 27+24+1, 27+25+1, 27+25+17+1, 27+25+18+1, 27+25+19+17+1, 27+25+19+18+1, 27+25+20+17+1, 27+25+20+18+1, 27+25+21+1, 27+25+21+17+1, 27+25+21+19+17+1, 27+25+21+19+18+1, 27+25+21+20+17+1, 27+25+21+20+18+1, 27+25+22+1, 27+25+22+17+1, 27+25+22+18+1, 27+25+22+19+17+1, 27+25+22+19+18+1, 27+25+22+20+17+1, 27+25+22+20+18+1, 27+25+23+1, 27+25+23+17+1, 27+25+23+18+1, 27+25+23+19+17+1, 27+25+23+19+18+1, 27+25+23+20+17+1, 27+25+23+20+18+1, 27+25+24+1, 27+26+1, 27+26+17+1, 27+26+18+1, 27+26+19+17+1, 27+26+19+18+1, 27+26+20+17+1, 27+26+20+18+1, 27+26+21+1, 27+26+21+17+1, 27+26+21+19+17+1, 27+26+21+20+17+1, 27+26+22+1, 27+26+22+17+1, 27+26+22+18+1, 27+26+22+19+17+1, 27+26+22+19+18+1, 27+26+22+20+17+1, 27+26+22+20+18+1, 27+26+23+1, 27+26+23+17+1, 27+26+23+18+1, 27+26+23+19+17+1, 27+26+23+19+18+1, 27+26+23+20+17+1, 27+26+23+20+18+1, 27+26+24+1, 28+1, 28+21+1, 28+22+1, 28+23+1, 28+24+1; u gornjem spisku brojevi se odnose na realizacije u skladu sa njihovom numeracijom datom gore, pri čemu “+” ukazuje na zaisnost od druge realizacije. Različite pojedinačne realizacije su razdvojene zarezima. Drugim rečima, na primer “15+11+2+1” se odnosi na realizaciju 15) zavisnu od realizacije 11), zavisnu od realizacije 2), zavisnu od realizacije 1), tj. realizacija “15+11+2+1” odgovara Jedinjenju formule (I) u skladu sa realizacijom 1), koja je dalje ograničena svim karakteristikama realizacija 2), 11) i 15).
30) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja formule (I) koja se biraju između: N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-etil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-izopropil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-terc-Butil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Difluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Hloro-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Hloro-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(3,5-Difluoro-4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-etil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Hloro-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid;
2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid;
2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid;
2-[4-(3-Fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid;
2-[4-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-2-il-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-4-il-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-(4-Izopropil-fenil)-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid; N-[1-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Ciklopropil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(5-Izobutil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(6-Azetidin-1-il-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(5-Etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Izopropoksi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(6-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Dietilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Dietilamino-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dietilamino-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-6-etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izobutil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Ciklopropilmetil-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3-fluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3-Fluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropil(metil)amino)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropil(metil)amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-acetamid;
2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-acetamid;
2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-ciklopropil-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Ciklopropoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciklobutoksi-fenil)-acetamid;
2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-hinolin-7-il-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il)-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(6-Hloro-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metoksi-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-il-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Bromo-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid;
N-(1-(3-cijano-4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetamid; 2-[4-(Cijano-dimetil-metil)-fenil]-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-(1-((5-Cijanopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(5-fluoro-6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(5-fluoro-6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid;
N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-fenil]-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-etil-1H-indazol-5-il)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(6-cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
i
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((1S*,2S*)-2-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid.
31) Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenja formule (I) koja se biraju između: N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-cijano-4-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-hroman-7-il)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
2-[4-(1-Cijano-3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
2-(3-Cijano-4-izobutil-fenil)-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-(3-Cijano-4-izobutil-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-pirolidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-{1-[5-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciklopropilmetoksi-3-trifluorometoksifenil)-acetamid;
2-(4-Ciklopropilmetoksi-3-trifluorometoksi-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid;
2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-3-trifluorometil-fenil]-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-3-trifluorometil-fenil]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid;
N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-acetamid;
N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid; i
N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid.
[0043] Podrazumeva se da stereogeni centar u nekom gore opisanom jedinjenju, stereogeni centar koji nije specifično naznačen, može biti u apsolutnoj (R)- ili apsolutnoj (S)-konfiguraciji; na primer jedinjenje, koje je navedeno kao N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-hroman-7-il)-acetamid, može biti N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-((R)-3-metil-hroman-7-il)-acetamid, N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-((S)-3-metil-hroman-7-il)-acetamid ili bilo koja njihova smeša.
[0044] Jedinjenja formule (I), u skladu sa realizacijama 1) do 31) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za enteralno (kao što je, posebno oralno) ili parenteralno ordiniranje (uključujući površinske aplikacije ili inhaliranje).
[0045] Dobijanje farmaceutskih kompozicija se može ostvariti na neki od načina koji su poznati osobi verziranoj u stanju tehnike (videti, na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [koji je objavio Lippincott Williams & Wilkins]), dovođenjem opisanog jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u neki galenski oblik za ordiniranje, zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim materijalima nosača, i ako se želi, sa uobičajenim farmaceutskim adjuvantima.
[0046] Ovaj opis se odnosi takođe na neki postupak za prevenciju ili tretman neke ovde pomenute bolesti ili poremećaja, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu neke farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I), kako je isto definisano u bilo kojoj od realizacija 1) do 31).
[0047] U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, ordinirana količina se kreće između 1 mg i 1000 mg na dan, naročito između 5 mg i 500 mg na dan, određenije između 25 mg i 400 mg na dan, a posebno između 50 mg i 200 mg na dan.
[0048] Kada god se reč "između" koristi za opisivanje nekog brojčanog opsega, podrazumeva se da su krajnje tačke naznačenog opsega eksplicitno obuhvaćene opsegom. Na primer: ako se opisuje da je opseg temperature između 40 °C i 80 °C, to znači da su krajnje tačke, 40 °C i 80 °C, uključene u taj opseg; ili ako je neka varijablja definisana da je ceo broj između 1 i 4, to znači da tu varijablu predstavlja ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
[0049] Ukoliko se u pogledu temperature koristi termin "oko" (i alternativni termin "u okolini") naznačen pre brojčane vrednosti "X", u ovoj prijavi to se odnosi na interval koji se proteže od X minus 10% od X, pa do X plus 10% od X, a poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% od X, do X plus 5% od X. U posebnom slučaju temperature, termin "oko", stavljen ispred temperature "Y", u ovoj prijavi se odnosi na neki interval koji se proteže od temperature Y minus 10 °C, pa do Y plus 10 °C, a poželjno je da se taj interval proteže od Y minus 5 °C, do Y plus 5 °C.
[0050] Da bi se izbegla svaka sumnja, ukoliko se jedinjenja opisuju korisnim za prevenciju ili tretman nekih bolesti, ta jedinjenja su isto tako pogodna za upotrebu pri dobijanju medikamenata za prevenciju ili trteman pomenutih bolesti.
[0051] Jedinjenja formule (I), kako su definisana u bilo kojoj od realizacija 1) do 31), su korisna za prevenciju ili tretman bolesti ili poremećaja kod kojih su uključeni kalcijumovi T kanali.
[0052] Te bolesti ili poremećaji, u kojima su uključeni kalcijumovi T kanali, mogu se definisati tako da uključuju posebno:
• epilepsiju (primetno odsustvo epilepsije, odsustvo u ranom detinjstvu i drugi oblici idiopatskih generalizovanih epilepsija, epilepsija prednjeg režnja);
• poremećaji spavanja i smetnje pri spavanju;
• bol (inflamatorni bol, neuropatski bol, periferni bol, hronični bol povezan sa perifernom aksonalnom povredom);
• neurološke bolesti i poremećaji (esencijalni tumori, Parkinson-ova bolest, šizofrenija, depresija, anksioznost, psihoze, neurodegenerativni poremećaji, autizam, zavisnost od lekova);
• kardiovaskularne bolesti i poremećaji (hipertenzija, srčane aritmije, atrijalna fibrillacija, kongenitalna srčana mana, blok srca);
• kancer;
• dijabetes i diabetska neuropatija; i
• neplodnost i seksualna disfunkcija.
[0053] Takve bolesti i poremećaji, u koje su uključeni kalcijumovi T kanali, odnose se na epilepsiju, neurološke poremećaje i bol. Poželjne takve bolesti ili poremećaji se odnose na epilepsiju i bol.
[0054] Termin "epilepsija" opisuje ponavljanje neizazvanih napada, gde se termin "napad" odnosi na povećanu i/ili hipersinhronizovanu elektro neuronsku aktivnost. Opisani su različiti tipovi "epilepsije", na primer u [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-6 85], čije navođenje je ovde uključeno kao referenca. Termin "epilepsija", kako se ovde koristi, poželjno je da odnosi na odsutvo epilepsije, odsustvo u ranom detinjstvu i druge oblike idiopatskih generalizovanih epilepsija, epilepsiju prednjeg režnja.
[0055] Termin "bol" poželjno je da se odnosi na inflamatorni bol, neuropatski bol, periferni bol i hronični bol, povezan sa perifernim oštećenjem aksona.
[0056] Termin "neurološke bolesti i poremećaji" poželjno je da se odnosi na esencijalne tumore, Parkinson-ove bolest, šizofreniju, depresijju, anksioznost, psihoze, neurodegenerativne poremećaje, autizam, zavisnost od lekova.
[0057] Termin "kardiovaskularne bolesti i poremećaji " poželjno je da se odnosi na hipertenziju, srčane aritmije, atrijalnu fibrillaciju, kongenitalnu srčanu manu, blok srca.
[0058] Jedinjenja formule (I), kako su definisana u realizacijama 1) do 31), takođe su korisna u nekom postupku smanivanja koncentracije kalcijuma u nervnim ćelijama, gde se pomenuto smanjenje kalcijuma postiže blokiranjem kalcijumovog T-kanala, prisutnog u toj nervnoj ćeliji; a pomenuti postupak se sastoji od ordiniranja jedinjenja formule (I), kao što je definisano u realizacijama 1) do 31).
[0059] Jedinjenja formule (I), kako su definisana u realizacijama 1) do 31), takođe su korisna u nekom postupku smanjivanja izliva ljutnje pokretanjem pražnjenja u nervnoj ćeliji, gde se pomenuto smanjenje postiže blokiranjem kalcijumovog T-kanala; pomenuti postupak se sastoji od ordiniranja jedinjenja formule (I), kako je definisano u realizacijama 1) do 31).
Dobijanje jedinjenja formule (I):
[0060] Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti postupcima koji se daju u eksperimentalnom delu, u nastavku, ili analognim postupcima. Optimalni uslovi reakcije mogu varirati, sa upotrebom različitih reaktanata i rastvarača, ali te uslove može da odredi osoba verzirana u stanju tehnike, rutinskim procedurama optimizacije. U shemama u nastavku, generičke grupe X, Y, R<1>, R<2>, (R<4>)ni (R<5>)msu definisane za Jedinjenja formule (I). U nekim primerima, generičke grupe R<1>, R<2>, (R<4>)ni (R<5>)mmogu biti inkompatibilne sa ilustrovanim skupom u ovim shemama, pa će stoga zahtevati upotrebu zaštitinih grupa (PG). Upotreba zaštitinih grupa je dobro poznata u stanju tehnike (videti, na primer "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za potrebe ove diskusije, predpostaviće se da su te neophodne grupe na svojim mestima. U nekim slučajevima konačni proizvod se može dalje modifikovati, na primer, manipulisanjem supstituenata, tako da se dobije novi konačni proizvod. Ove manipulacije mogu da obuhvate, ali se ne ograničavaju sa istima, reakcije redukcije, oksidacije, alkolovanja, acilovanja i hidrolize, koje su obično poznate verziranim osobama u stanju tehnike. Dobijena jedinjenja se mogu takođe konvertovati u soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, na dobro poznat način.
[0061] Jedinjenja opšte formule (II) mogu se dobiti preko kuplovanja amida u konačnom koraku (Shema 1). Generalno, odgovarajuća karboksilna kiselina (IV) se može aktivirati u odgovarajući hlorid kiseline, tipično sa oksalil hloridom. Alternativno, karboksilna kiselina (IV) se može direktno kuplovati u amin (III), korišćenjem nekog reagensa za kuplovanje, tipično HATU ili HBTU. U nekim primerima mogu se formirati dva kuplovana proizvoda, koji se razdvajaju preparativnom HPLC.
Shema 1
[0062] Željeni primarni aminopirazol (III) se može dobiti iz nitropirazola (V), preko alkilovanja (jedinjenje tipa (VI)) i koraka redukcije. U koraku redukcije poželjno je da se koriste, cink, gvožđe ili paladijum.
Shema 2
[0063] Aminopirazoli tipa (III) se mogu isto tako dobiti reakcijom Curtius-ovog premeštanja (Shema 3). Pogodan estar pirazol-3-karboksilne kiseline (VIII) može se alkilovati u jedinjenje (IX). Saponifikacija vodi stvaranju karboksilne kiseline (X), a naknadno Curtius-ovo premeštanje dovodi do aminopirazola (III).
Shema 3
[0064] Odgovarajući benzil hloridi, benzil bromidi, ili benzil mezilati, neophodni u koracima alkilovanja, koji su opisani u Shemama 2 (V →VI) i 3 (VIII →IX), mogu se dobiti u skladu sa standardnim procedurama iz literature, ili kao što je opisano u primerima u nastavku.
[0065] Karboksilne kiseline, tipa (IV), mogu se dobiti u skladu sa poznatim procedurama. Naročito, Negishi-evo kuplovanje (Shema 4), ili slično ugljenik-ugljenik kuplovanje, između nekog (hetero)aril bromida tipa (XI) i (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)bromida, dovodi do estra tipa (XII): hidroliza, obično pod kiselim uslovima, dovodi do kiseline tipa (IV). Bromid tipa (XI) je ili komercijalno dostupan, ili se može dobiti u skladu sa poznatim procedurama (vidi eksperimentalni deo).
Shema 4
[0066] Alternativno, benzoeva kiselina, tipa (XIII), se može transformisati u neku kiselinu tipa (IV), preko Wolff-ovog premeštanja (Shema 5). Kiselina tipa (XIII) se može redukovati u alkohol tipa (XIV). Ovaj alkohol se zatim može aktivirati u neko jedinjenje tipa (XV), gde LG predstavlja neka odlazeća grupa, kao što je hlorid, bromid, mezilat ili tozilat, pa homologovati u nitril, tipa (XVI): Hidroliza zatim dovodi do neke kiseline, tipa (IV).
Shema 5
[0067] Kada se Jedinjenja formule (I) dobijaju u obliku smeša enantiomera, ovi enantiomeri se mogu razdvojiti korišćenjem postupaka koji su poznati verziranoj osobi u stanju thenike: npr. formiranjem i razdvajanjem dijastereomernih soli, ili pomoću HPLC, preko hiralne stacionarne faze, kao što su Regis Whelk-O1(R,R) (10 µm) kolona, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm) kolona, ili Daicel ChiralPak IA (10 mm), IC (µ mm) ili AD-H (5 mm) kolona. Tipični uslovi za hiralnu HPLC su izokratska smeša eluenta A (EtOH, u prisustvu ili odsustvu nekog amina, kao što su trietilamin
ili dietilamin) i eluenta B (heptan), sa protokom od 0.8 do 150 mL/min.
EXPERIMENTALNI DEO
[0068] Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak, ali niukoliko ne ograničavaju njegov
obim.
[0069] Skraćenice: (kako se koriste ovde i u gornjim opisima):
Ac Acetil
aq. U vodi, vodeni
Bn Benzil
Bu Butil
CAS Sistem Hemijskog abstraakta
comb. Kombinovan
conc. Koncentrovan
DavePhos 2-Dicikloheksilfosfino-2′-(N,N-dimetilamino)bifenil (CAS 213697-53-1) dba Dibenzilidenaceton
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DIBAL Diizobutilaluminijum hidrid
DIPEA Diizopropiletilamin
Di-tBuXPhos 2-Di-terc-Butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropilbifenil (CAS 564483-19-8) DMEM Dulbecco-ov modifikovani Eagle-ov medijum
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
EDTA Etilendiamintetrasirćetna kiselina
eq. Ekvivalent
Et Etil
FC Fleš hromatografija
h sat
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-oksid heksafluorofosfat (CAS 148893-10-1)
HBTU O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-heksafluoro-fosfat (CAS 94790-37-1)
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
<i>Bu izo-butil
<i>Pr izo-propil
LC Tečna hromatografija
Me Metil
MH+ Masa protonizovanog molekula
min Minuta
MS Masena spektroskopija
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
org. Organski
PBS Slani fosfatni pufer
PEPPSI-IPr 1,3-Bis(2,6-diizopropilfenil)imidazoliden)-(3-hloropiridil)paladijum(II)dihlorid (CAS 905459-27-0) Ph Fenil
Q-Phos 1,2,3,4,5-Pentafenil-1'-(di-terc-Butilfosfino)ferocen (CAS 312959-24-3) rt Sobna temperatura
RuPhos 2-Dicikloheksilfosfino-2′,6′-diizopropoksibifenil (CAS 787618-22-8) zas. zasićen
sol Rastvor
TBDMS terc-Butildimetilsilil
tBu terc-Butil
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
tRRetenciono vreme
Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (CAS 161265-03-8)
X-Phos 2-Dicikloheksilfosfino-2′,4′,6′-triizopropilbifenil (CAS 564483-18-7)
Primeri dobijanja
Opšti postupci
[0070] Opšti postupak 1 za dobijanje hlorida kiselina. Željena karboksilna kiselina (1
ekv.) se rastvori u toluenu (5 mL/mmol). DMF (oko 1 kap/mmol) i oksalil hlorid (1.5
ekv.) se dodaju u smešu, pa se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarači se
uklone pod sniženim pritiskom. Višak oksalil hlorida se ukloni azeotropski sa
toluenom, nekoliko puta, pod sniženim pritiskom. Ostatak se osuši pod visokim
vakuumom, dajući željeni sirovi hlorid kiseline.
[0071] Opšti postupak 2 za kuplovanje amida. U rastvor željenog amina (1 ekv.) u
dioksanu (5 mL/mmol) doda se hlorid kiseline (sirov, 1.1 ekv.) Ova smeša se
zagreva 1 h na 60 °C do 90 °C (ili duže ako reakcija nije završena). Ova smeša se
ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim
pritiskom. Ostatak se direktno prečisti automatizovanom FC, ili pomoću HPLC, dajući
željeni proizvod. Alternativno, ovaj proizvod se može izolovati kristalizacijom.
[0072] Opšti postupak 3 za kuplovanje amida. Ukoliko se drugačije ne naglasi, smeša željene karboksilne kiseline (1 ekv.), željenog amina (1.5 ekv.), N-metilmorfolina (4 ekv.) i HBTU (2 ekv.) u DMF (oko 20 mL / ekv.) meša se do završetka reakcije (od nekoliko sati do preko noći). Isto tako mogu se koristiti druge baze, reagensi za kuplovanje i/ili rastvaraći, videti eksperimentalne detalje. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Obrada sa vodom (bazna i/ili kisela) ostvaruje se opciono. Ostatak se prečisti pomoću automatizovane FC, ili pomoću HPLC, dajući željeni proizvod. Alternativno, ovaj proizvod se može izolovati kristalizacijom.
[0073] Opšti postupak 4 za N-alkilovanje 5-nitro-1H-pirazola. Doda se K2CO3ili NaH u rastvor 5-nitro-1Hpirazola u acetonu, ili DMF, ili THF. Ova smeša se meša 15-30 min. Dodaju se željeni elektrofil i Bu4NBr. Smeša se efikasno meša na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi. Smeša se opsciono filtrira (ako se koristi K2CO3) ili tretira sa vodom (ako se koristi NaH), a filtrat se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode i EtOAc. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda se obavi automatizovanom FC ili pomoću HPLC, dajući željeni proizvod.
[0074] Opšti postupak 5 za redukciju nitro grupe. Dodaju se Fe ili Zn u rastvor polaznog materijala u EtOH ili acetonu, sa zasićenim NH4Cl u vodi. Ova smeša se zagreva na 75 °C, pa se na ovoj temperaturi meša dok se reakcija ne završi (oko 1 h). Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa filtrira kroz Celite<®>. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući željeni sirov proizvod.
[0075] Opšti postupak 6 Negishi-evo kuplovanje. Rastvor bromoaril / bromoheteroaril, (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O), paladijumovog katalizatora i opciono nekog liganda, u THF, meša se između sobne temperature i 90 °C, dok se ne potroše polazni materijali. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Hromatografsko prečišćavanje daje željeno jedinjenje.
[0076] Opšti postupak 7 za hidrolizu terc-butil estra. Rastvor estra i neke kiseline, sa opciono CH2Cl2, priprema se na 0 °C. Ova smeša se meša između 0 °C, opciono zagrevanjem do sobne temperature, sve dok se ne potroši polazni materijal. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo željeno jedinjenje.
[0077] Opšti postupak 9 za N-alkilovanje piridina. Smeša 2,5-dibromopiridina, nekog amina i DBU, u DMSO, meša se na 80 °C dok se reakcija ne završi. Nekoliko puta se dodaju amin i DBU. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijal sa FC daje željeni proizvod.
Analitički uslovi za LC-MS
[0078] Ukoliko se ne naznači drugačije korišćeni su sledeći uslovi za analitičke podatke LC-MS:
Uslovi 1: Kolona Ascentis Express C182.7µm, 2.1 × 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O sa 0.05% NH4OH →95% CH3CN, tokom 2.0 min, 1.4 mL/min.
Uslovi 2: Kolona Waters Atlantis T3, C18, 5 µm, 4.6 × 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O sa 0.04% TFA →100% CH3CN, tokom 1.0 min, 4.5 mL/min.
Uslovi 3: Kolona Zorbax SB-Aq, 3.5 µm, 4.6 × 50 mm, 5% CH3CN / 95% H2O sa 0.04% TFA →100% CH3CN, tokom 1.0 min, 4.5 mL/min.
Uslovi 4: Kolona Waters XBridge C18, 2.5 µm, 4.6 × 30 mm, 5% CH3CN / 95% H2O sa 0.04% TFA →100% CH3CN, tokom 1.0 min, 4.5 mL/min.
Preparativna HPLC
[0079] Reakciona smeša se često razdvaja pomoću preparativne HPLC. Osoba verzirana u stanju tehnike će pronaći pogodne uslove za svako razdvajanje.
Automatizovana FC
[0080] Klasična fleš hromatografija se često zamenjuje sa automatizovanim sistemima. Time se ne menja proces razdvajanja. Osoba verzirana u stanju tehnike u stanju je da zameni klasični proces FC sa automatizovanim i obrnuto. Mogu se koristiti tipični automatizovani sistemi, kao što su oni koje imaju firme Buchi, Isco (Combiflash), ili Biotage, na primer.
[0081] terc-Butil 2-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 5-bromo-2-(dimetilamino)piridina (600 mg, 3.00 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5 M u Et2O, 9.0 mL, 4.5 mmol), Pd2(dba)3(275 mg, 0.300 mmol) i Q-Phos (215 mg, 0.30 mmol), u THF (6.00 mL). Reakcija je završena posle 4 h na 70 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.51 min, MH+ = 237.09 (uslovi 2).
[0082] 2-(6-(Dimetilamino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)acetata (570 mg, 2.41 mmol), HCI (4 M u dioksanu, 10 mL) i CH2Cl2(10 mL), na 0 °C. Ova smeša se meša 30 min na 0 °C i 9 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.27 min, MH+ = 181.17 (uslovi 2).
[0083] 1-(4-Metoksibenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.07 g, 15.0 mmol), 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (0.405 mL, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (339 mg, 3.00 mmol) i Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol), u acetonu (15 mL). Reakcija se završi posle 3.5 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min (uslovi 3).
[0084] 1-(4-Metoksibenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (prah, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(3-metoksibenzil)-3-nitro-1H-pirazola (250 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL) i aq. zas. NH4Cl (1 mL). Reakcija je završena posle 4 h. To daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: t 0.53 min, MH+
R=
= 204.47 (uslovi 3).
[0085] 1-(4-Metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.07 g, 15.0 mmol), 1-(hlorometil)-4-metilbenzena (0.398 mL, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (339 mg, 3.00 mmol) i Bu4NBr (197 mg, 0.600 mmol), u acetonu (15 mL). Reakcija se završi posle 3.5 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0086] 1-(4-Metilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (prah, 592 mg, 10.7 mmol), 1-(4-metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (233 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL) i aq. zas. NH4Cl (1 mL). Reakcija se završava posle 1 h. Ovo daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.57 min, MH<+>= 188.48 (uslovi 3).
[0087] 4-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.07 g, 15.0 mmol), 4-(bromometil)benzonitrila (588 mg, 3.00 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (339 mg, 3.00 mmol) i Bu4NBr (197 mg, 0.60 mmol), u acetonu (15 mL). Reakcija se završava posle 3.5 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.77 min (uslovi 3).
[0088] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (prah, 592 mg, 10.7 mmol), 4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrila (245 mg, 1.07 mmol), EtOH (10 mL) i aq. zas. NH4Cl (1 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h. Ovo daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.51 min, MH<+>= 199.46 (uslovi 3).
[0089] 1-(4-Etilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-etilbenzil hlorida (0.962 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.89 min (uslovi 3).
[0090] 1-(4-Etilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.56 g, 46.3 mmol) i 1-(4-etilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.07 g, 4.63 mmol), u EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 20 h, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.63 min, MH<+>= 202.29 (uslovi 3).
[0091] 1-(4-Izopropilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-izopropilbenzil hlorida (0.718 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.92 min (uslovi 3).
[0092] 1-(4-Izopropilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.83 g, 33.0 mmol) i 1-(4-izopropilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (810 mg, 3.30 mmol), u EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 20 h, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.67 min, MH+ = 216.28 (uslovi 3).
[0093] 1-(4-(terc-Butil)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-terc-butilbenzil hlorida (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.95 min (uslovi 3).
[0094] 1-(4-(terc-Butil)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.67 g, 48.2 mmol) i 1-(4-(terc-butil)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.25 g, 4.82 mmol), u EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (5 mL). Reakcija se završava posle 20 h, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 230.21 (uslovi 3).
[0095] 1-(4-(Difluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-difluorometoksibenzil hlorida (1.25 mL, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0096] 1-(4-(Difluorometoksi)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.77 g, 50.1 mmol) i 1-(4-(difluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.35 g, 5.01 mmol), u EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (5 mL). Reakcija se završava posle 45 min, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 240.09 (uslovi 3).
[0097] 3-Nitro-1-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-trifluorometoksilbenzil hlorida (1.36 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0098] 1-(4-(Trifluorometoksi)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.25 g, 40.7 mmol) i 3-nitro-1-(4-(trifluorometoksi)benzil)-1H-pirazola (1.17 g, 4.07 mmol) u EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (5 mL). Reakcija se završava posle 20 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.67 min, MH<+>= 257.94 (uslovi 3).
[0099] 1-(3,4-Difluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.3 mmol), 4-(hlorometil)-1,2-difluorobenzena (1.05 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (731 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (425 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.83 min (uslovi 3).
[0100] 1-(3,4-Difluorobenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.73 g, 49.3 mmol) i 1-(3,4-difluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.18 g, 4.93 mmol), u EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 5 dana na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.56 min, MH<+>= 210.23 (uslovi 3).
[0101] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.53 g, 18.3 mmol), 4-(bromometil)-2-fluoro-1-(trifluorometoksi)benzena (1.00 g, 3.66 mmol), 5-nitro-1Hpirazola (414 mg, 3.66 mmol) i Bu4NBr (241 mg, 0.733 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 → 35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0102] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.70 g, 30.8 mmol) i 1-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (940 mg, 3.08 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 4 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.69 min, MH<+>= 276.13 (uslovi 3).
[0103] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.4 mmol), 4-(hlorometil)-2-fluoro-1-(trifluorometil)benzena (1.38 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (732 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.89 min (uslovi 3).
[0104] 1-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.33 g, 42.2 mmol) i 1-(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.22 g, 4.22 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 6 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.67 min, MH<+>= 260.11 (uslovi 3).
[0105] 3-Nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzil)-1H-pirazol, Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.47 g, 32.4 mmol), 3,4,5-trifluorobenzil hlorida (1.17 g, 6.47 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (732 mg, 6.47 mmol) i Bu4NBr (426 mg, 1.29 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 24 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0106] 1-(3,4,5-Trifluorobenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.45 g, 44.3 mmol) i 3-nitro-1-(3,4,5-trifluorobenzil)-1H-pirazola (1.14 g, 4.43 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 6 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 228.16 (uslovi 3).
[0107] 1-(4-Fluoro-3,5-dimetilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.18 g, 23.0 mmol), 4-fluoro-3,5-dimetilbenzil bromida (1.00 g, 4.61 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (521 mg, 4.61 mmol) i Bu4NBr (303 mg, 0.921 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 30 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0108] 1-(4-Fluoro-3,5-dimetilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.44 g, 44.1 mmol) i 1-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.10 g, 4.41 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 30 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 220.24 (uslovi 3).
[0109] 1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 4-hloro-3-fluorobenzil bromida (500 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (253 mg, 2.24 mmol) i Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol), u acetonu (11 mL). Reakcija se završava posle 4 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.86 min (uslovi 2).
[0110] 1-(4-Hloro-3-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (876 mg, 15.8 mmol) i 1-(4-hloro-3-fluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazola (405 mg, 1.58 mmol), EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 18 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.61 min, MH<+>= 226.13 (uslovi 3).
[0111] 1-(4-Hloro-3-(trifluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 4-hloro-3-trifluorometoksibenzil bromida (648 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (253 mg, 2.24 mmol) i Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol), u acetonu (11 mL). Reakcija se završava posle 4 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.95 min (uslovi 2).
[0112] 1-(4-Hloro-3-(trifluorometoksi)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.01 g, 18.3 mmol) i 1-(4-hloro-3-(trifluorometoksi)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (587 mg, 1.83 mmol), EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 18 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.73 min, MH<+>= 292.16 (uslovi 3).
[0113] 1-(4-Hloro-3-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 4-hloro-3-trifluorometilbenzil bromida (612 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (253 mg, 2.24 mmol) i Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol), u acetonu (11 mL). Reakcija se završava posle 4 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.92 min (uslovi 2).
[0114] 1-(4-Hloro-3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.24 g, 22.4 mmol) i 1-(4-hloro-3-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (684 mg, 2.24 mmol), EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 18 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.71 min, MH<+>= 276.12 (uslovi 3).
[0115] 1-(3,5-Difluoro-4-metoksibenzil)-3-nitro-1H-pirazol, Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 3,5-difluoro-4-metoksibenzil bromida (530 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (253 mg, 2.24 mmol) i Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol), u acetonu (11 mL). Reakcija se završava posle 4 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.83 min (uslovi 2).
[0116] 1-(3,5-Difluoro-4-metoksibenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (980 mg, 17.7 mmol) i 1-(3,5-difluoro-4-metoksibenzil)-3-nitro-1H-pirazola (477 mg, 1.77 mmol), EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 4 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 240.11 (uslovi 3).
[0117] 1-(4-Metoksi-3-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol), 4-metoksi-3-trifluorobenzil bromida (530 mg, 2.24 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (253 mg, 2.24 mmol) i Bu4NBr (147 mg, 0.447 mmol), u acetonu (11 mL). Reakcija se završava posle 17 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.87 min (uslovi 2).
[0118] 1-(4-Metoksi-3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (947 mg, 17.1 mmol) i 1-(4-metoksi-3-(trifluorometil)benzil)-3-nitro-1H-pirazola (516 mg, 1.71 mmol), EtOH (30 mL) i aq.
zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.66 min, MH<+>= 272.16 (uslovi 3).
[0119] 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.51 g, 25.4 mmol), 4-fluoro-3-metilbenzil bromida (1.03 g, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (574 mg, 5.08 mmol) i Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 8 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.86 min (uslovi 3).
[0120] 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.45 g, 44.2 mmol) i 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (1.04 g, 4.42 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 20 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 206.27 (uslovi 3).
[0121] 1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.51 g, 25.4 mmol), 3-hloro-4-fluorobenzil hlorida (909 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (574 mg, 5.08 mmol) i Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 8 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.86 min (uslovi 3).
[0122] 1-(3-Hloro-4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (433 mg, 7.82 mmol) i 1-(3-hloro-4-fluorobenzil)-3-nitro-1H-pirazola (200 mg, 0.782 mmol), EtOH (20 mL) i aq. zas. NH4Cl (2 mL). Reakcija se završava posle 20 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.61 min, MH<+>= 226.12 (uslovi 3).
[0123] 1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazol. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.51 g, 25.4 mmol), 3-fluoro-4-metilbenzil hlorida (805 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (574 mg, 5.08 mmol) i Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.86 min (uslovi 3).
[0124] 1-(3-Fluoro-4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.21 g, 40.0 mmol) i 1-(3-fluoro-4-metilbenzil)-3-nitro-1H-pirazola (940 mg, 4.00 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (4 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 206.26 (uslovi 3).
[0125] 6-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.51 g, 25.4 mmol), 6-(bromometil)nikotinonitril (1000 mg, 5.08 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (574 mg, 5.08 mmol) i Bu4NBr (334 mg, 1.02 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 3 dana na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.67 min (uslovi 3).
[0126] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.05 g, 18.5 mmol) i 6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitrila (425 mg, 1.85 mmol), EtOH (30 mL) i aq. zas. NH4Cl (3 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.40 min, MH<+>= 200.28 (uslovi 3).
[0127] 5-Metoksi-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(4.39 g, 31.7 mmol), 2-(hlorometil)-5-metoksipiridina (1000 mg, 6.35 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (717 mg, 6.35 mmol) i Bu4NBr (417 mg, 1.27 mmol), u acetonu (45 mL). Reakcija se završava posle 3 dana na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.66 min (uslovi 3).
[0128] 1-((5-Metoksipiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.36 g, 24.6 mmol) i 5-metoksi-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (575 mg, 2.46 mmol), EtOH (20 mL) i aq. zas. NH4Cl (3 mL). Reakcija se završava posle 18 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.38 min, MH<+>= 205.28 (uslovi 3).
[0129] Sledeći primeri se dobijaju u skladu sa Opštim postupcima 1 i 2, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0130] 2-(6-Bromopiridin-3-il)sirćetna kiselina. 2-(6-Bromopiridin-3-il)acetonitril (370 mg, 1.88 mmol) se razblaži u konc. aq. HCI (2.8 mL), pa se ova smeša meša 90 min na 100 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se potpuno ispari pod sniženim pritiskom. Doda se voda. Smeša se profiltrira, pa se izoluje sirovi naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.54 min, MH<+>= 214.96 (uslovi 3).
[0131] 2-(6-Bromopiridin-3-il)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid se dobija u skladu sa Opštim postupkom 3, polazeći od 2-(6-bromopiridin-3-il)sirćetne kiseline (286 mg, 1.32 mmol) i 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-amina (253 mg, 1.32 mmol). LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 388.96 (uslovi 3).
[0132] Primer 48, 2-[6-(Etil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. 2-(6-Bromopiridin-3-il)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid (50 mg, 0.13 mmol) se rastvori u toluenu (3.0 mL), a ovaj rastvor se zagreva na 100 °C. Dodaju se Pd2(dba)3(2.4 mg, 0.0026 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-di-ipropoksi-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladijum(II), adukt metil-t-butiletra (CAS 1028206-60-1, 37 mg, 0.051 mmol), NaOtBu (19 mg, 0.19 mmol) i rastvor etilmetilamina (9.1 mg, 0.15 mmol) u toluenu (1.0 mL). Ova smeša se 1,5 h meša na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se pomeša sa CH3CN (1.0 mL), vodom (2 kapi) i Et3N (2 kapi). Smeša se profiltrira, a filtrat se prečisti pomoću HPLC, dajući Primer 48. LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 368.01 (uslovi 3).
[0133] Etil 2-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (24 mg, 0.041 mmol), Pd(OAc)2(7 mg, 0.03 mmol) i Cs2CO3(670 mg, 2.06 mmol) u rastvor etil 4-bromofenilacetata (250 mg, 1.03 mmol) u toluenu (8 mL). Ova smeša se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda 3,3-difluoroazetidin hidrohlorid (266 mg, 2.06 mmol). Ova smeša se meša 18 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.89 min, MH<+>= 297.22 (uslovi 3).
[0134] 2-(4-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Rastvor etil 2-(4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)fenil)acetata (115 mg, 0.451 mmol), EtOH (2 mL) i aq. 2.5 M NaOH (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se suspenduje u CH2Cl2(50 mL). Ova smeša se opere sa aq. 1M HCl, a faze se razdvoje. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 269.16 (uslovi 3).
[0135] Etil 2-(4-(azetidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (48 mg, 0.082 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 0.062 mmol) i Cs2CO3(1.34 g, 4.11 mmol) u rastvor etil 4-bromofenilacetata (500 mg, 2.06 mmol) u toluenu (8 mL). Ova smeša se se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda azetidin hidrohlorid (0.28 mL, 4.11 mmol). Ova smeša se meša 4 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 → 8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 220.26 (uslovi 3).
[0136] 2-(4-(Azetidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Rastvor etil 2-(4-(azetidin-1-il)fenil)acetata (150 mg, 0.684 mmol), EtOH (1 mL) i aq. 2.5 M NaOH (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se suspenduje u CH2Cl2(50 mL). Ova smeša se opere sa aq.
1M HCl, a faze se razdvoje. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo, naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.40 min (uslovi 3).
[0137] 2-Fluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(3.23 g, 23.4 mmol), 4-cijano-3-fluorobenzilbromida (1000 mg, 4.67 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (528 mg, 4.67 mmol) i Bu4NBr (301 mg, 0.934 mmol), u acetonu (40 mL). Reakcija se završava posle 20 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →5:95 →10:90 →15:85 →25:75 →35:65, 20 g silikagel, protok 20 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.79 min (uslovi 3).
[0138] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-2-fluorobenzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.00 g, 36.1 mmol) i 2-fluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrila (890 mg, 3.61 mmol), EtOH (40 mL) i aq. zas. NH4Cl (8 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.55 min, MH<+>= 217.24 (uslovi 3).
[0139] 2-(6-(2,2,2-Trifluoroetoksi)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Doda se 2-hloropiridin-5-sirćetna kiselina (343 mg, 2.00 mmol) u rastvor NaH (65% u ulju, 400 mg, oko 10 mmol), u trifluoroetanolu (4 mL). Ova smeša se meša 7 h u mikrotalasnoj pećnici na 160 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se razblaži sa vodom, a pH se podesi na 3. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom i sušenje ostatka pod visokim vakuumom, daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.62 min, MH<+>= 236.18 (uslovi 2).
[0140] (S)-Etil 2-(4-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol) i Cs2CO3(1.20 g, 3.7 mmol) u rastvor etil 4-bromofenilacetata (300 mg, 1.23 mmol) u toluenu (10 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda (S)-3-fluoropirolidin (310 mg, 2.47 mmol). Ova smeša se meša 3 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 16 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.88 min, MH<+>= 252.14 (uslovi 3).
[0141] (S)-2-(4-(3-Fluoropirolidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Smeša (S)-etil 2-(4-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)acetata (76 mg, 0.302 mmol), EtOH (2.0 mL) i aq. 1M NaOH (1.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa CH2Cl2. Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se dodaje aq. 1 M HCl do pH3. Faze se azdvoje u Separator-u<®>(Biotage), dajući sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 224.22 (uslovi 3).
[0142] Etil 2-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol) i Cs2CO3(1.20 g, 3.70 mmol) rastvoru etil 4-bromofenilacetata (300 mg, 1.23 mmol) u toluenu (10 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda 3-fluoroazetidin hidrohlorid (275 mg, 2.47 mmol). Ova smeša se meša 24 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 16 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.84 min, MH<+>= 238.14 (uslovi 3).
[0143] 2-(4-(3-Fluoroazetidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Smeša etil 2-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenil)acetata (130 mg, 0.548 mmol), EtOH (2.0 mL) i aq. 1 M NaOH (1.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa CH2Cl2. Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se dodaje aq.1 M HCl do pH3. Faze se razdvoje u Separator-u<®>(Biotage) dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 210.32 (uslovi 3).
[0144] Metil 2-(4-(viniloksi)fenil)acetat. Smeša metil-4-hidroksifenilacetata (1.66 g, 10 mmol), vinil acetata (1.84 mL, 20.0 mmol), hloro(1,5-ciklooktadien)iridijum(I) dimera (133 mg, 0.20 mmol) i Na2CO3(636 mg, 6.00 mmol) u toluenu (10 mL) meša se na 100°C 2.5 h. Zatim se doda voda, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje automatizovanom FC (Biotage, 50 g silikagel, EtOAc / heptan 1:9 →4:6, 50 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.83 min (uslovi 3).
[0145] Metil 2-(4-ciklopropoksifenil)acetat. Na -5°C doda se Et2Zn (1.0 M u heksanima, 4.8 mL, 4.8 mmol) u rastvor metil 2-(4-(viniloksi)fenil)acetata (384 mg, 2.00 mmol) i CH2ClI (0.525 mL, 7.20 mmol) u CH2Cl2(15.2 mL). Ova smeša se 4 h meša između -5 °C i 0 °C, a zatim tretira sa aq. zas. NH4Cl. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 25 g silikagel, EtOAc / heptan 1:19 → 4:6, 25 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.84 min (uslovi 3).
[0146] 2-(4-Ciklopropoksifenil)sirćetna kiselina. Rastvor metil 2-(4-ciklopropoksifenil)acetata (364 mg, 1.76 mmol) i LiOH H2O (111 mg, 2.65 mmol) u THF / MeOH / H2O (3:1:1) (10 ml) meša se 3 h na 0 °C. Ova smeša se zakiseli sa aq.1 M HCI do pH 3, pa ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.71 min (uslovi 3).
[0147] Etil 2-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol) i Cs2CO3(1.20 g, 3.70 mmol) u rastvor etil 4-bromofenilacetata (300 mg, 1.23 mmol) u toluenu (10 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda 3,3-difluoropirolidin (354 mg, 2.47 mmol). Ova smeša se meša 48 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 16 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.92 min, MH<+>= 270.20 (uslovi 3).
[0148] 2-(4-(3,3-Difluoropirolidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Smeša etil 2-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)fenil)acetata (68 mg, 0.25 mmol), EtOH (2.0 mL) i aq.1 M NaOH (1.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa CH2Cl2. Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se dodaje aq.1 M HCl do pH3. Faze se razdvoje u Separator-u® (Biotage), dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.77 min, MH<+>= 241.92 (uslovi 3).
[0149] (R)-Etil 2-(4-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil)acetat. Dodaju se Xantphos (29 mg, 0.049 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol) i Cs2CO3(1.20 g, 3.70 mmol) u rastvor etil 4-bromofenilacetata (300 mg, 1.23 mmol) u toluenu (10 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se brzo zagreje na 100 °C, pa se doda (R)-3-fluoropirolidin (310 mg, 2.47 mmol). Ova smeša se meša 18 h na 100 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 20 g silikagel, protok 16 mL/min), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.88 min, MH<+>= 252.18 (uslovi 3).
[0150] (R)-2-(4-(3-Fluoropirolidin-1-il)fenil)sirćetna kiselina. Smeša (R)-etil 2-(4-(3-fluoropirolidin-1-il)fenil) acetata (250 mg, 1.00 mmol), EtOH (2.0 mL) i aq. 1 M NaOH (1.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa CH2Cl2. Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se dodaje aq. 1 M HCl do pH3. Faze se razdvoje u Separator-u<®>(Biotage), dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 224.25 (uslovi 3).
[0151] Sledeći primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0152] 2-(4-Ciklopropilfenil)acetil hlorid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 1 iz 2-(4-ciklopropilfenil)sirćetne kiseline (Reger, T. S.; Yang, Z.-Q.; Schlegel, K.-A. S.; Shu, Y.; Mattern, C.; Cube, R.; Rittle, K. E.; McGaughey, G. B.; Hartman, G. D.; T., Cuyue; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1692; 260 mg, 1.48 mmol) i oksalil hlorida (0.192 mL, 2.21 mmol), dajući sirovo naslovljeno jedinjenje.
[0153] Primer 78: N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciklopropilfenil)-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 2 iz 2-(4-ciklopropilfenil)acetil hlorida (41 mg, 0.21 mmol) i 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitrila (35 mg, 0.18 mmol). Reakcija se završava posle 17 h. Prečišćavanje pomoću HPLC daje Primer 78. LC-MS: tR= 0.79 min, MH<+>= 358.07 (uslovi 3).
[0154] 2-(6-Hloropiridin-3-il)-N-(1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid. Dobija se u skladu sa Opštom procedurom 3, iz 2-(6-hloropiridin-3-il)sirćetne kiseline (257 mg, 1.50 mmol), 1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-amina (314 mg, 1.50 mmol), HATU (856 mg, 2.25 mmol) i DIPEA (1.28 mL, 7.50 mmol), u DMF (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h. Smeša se raspodeli imeđu EtOAc i aq. zas. NaHCO3. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4, filtriraju i ispare. Sirov proizvod se prečisti sa automatizovanoma FC (Biotage, CH2Cl2/ 0.5% Et3N u MeOH, 50 g silikagela). Sledeće prečišćavanje je pomoću HPLC, koje daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 363.07 (uslovi 4).
[0155] Primer 79: 2-(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. Smeša 2-(6-hloropiridin-3-il)-N-(1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (100 mg, 0.273 mmol), ciklopropilboronske kiseline (117 mg, 1.36 mmol), PEPPSI-IPr (27.9 mg, 0.0409 mmol) i K3PO4(290 mg, 1.36 mmol) se pripremi u toluenu (3.4 ml). Smeša se prvo (3×) produva, a zatim ispuni sa argonom. Zatim se ova smeša preko noći meša na 100°C. Ova smeša se profiltrira, pa ispari. Ostatak se direktno prečišćava pomoću HPLC, dajući Primer 79. LC-MS: tR= 0.54 min, MH<+>= 369.07 (uslovi 4).
[0156] N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid. Rastvori se 1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-ilamin (300 mg, 1.57 mmol) u DMF (3.00 mL). Redom se dodaju 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetna kiselina (411 mg, 1.57 mmol), EDC·HCl (361 mg, 1.88 mmol), HOBt (256 mg, 1.88 mmol) i DIPEA (1.05 ml, 6.12 mmol). Ova smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash RF200, kolona 20 g silikagel, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →5:95 →10:90), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 436.18 (uslovi 2).
[0157] Primer 80: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-pyrazin-2-il)-fenil]-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 2-hloro-3-metilpirazin (31.9 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq.1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se 10 min degasira, pa 30 min zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću HPLC daje Primer 80. LCMS: tR= 0.74 min, MH<+>= 401.97 (uslovi 2).
[0158] Primer 81: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 2-hloropirazin (23.7 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq.1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se 10 min degasira 10 min, pa 30 min zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 81. LC-MS: tR= 0.76 min, MH<+>= 387.87 (uslovi 2).
[0159] Primer 82: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-2-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 2-hloropiridin (23.5 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq.1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se 10 min degasira, a zatim 30 min zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 82. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 386.86 (uslovi 2).
[0160] Primer 83: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 3-hloropiridin (23.5 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq. 1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se 30 min zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 83. LC-MS: tR= 0.58 min, MH<+>= 386.92 (uslovi 2).
[0161] Primer 84: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-4-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 4-hloropiridin (23.5 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq.1.7M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se 30 min zagreva u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 84. LC-MS: tR= 0.57 min, MH<+>= 386.92 (uslovi 2).
[0162] Primer 85: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 2-hloropirimidin (23.7 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq. 1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se zagreva 30 min u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 85. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 387.87 (uslovi 2).
[0163] Primer 86: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-5-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 5-bromopirimidin (32.9 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq. 1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se zagreva 30 min u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 86. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 387.94 (uslovi 2).
[0164] Primer 87: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-pirimidin-4-il-fenil)-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-Fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL).
Dodaju se 4-hloropirimidin (23.7 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq. 1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se zagreva 30 min u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 87. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 387.96 (uslovi 2).
[0165] Primer 88: N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-izopropil-piridin-3-il)-acetamid. Smeša 2-(6-hloropiridin-3-il)-N-(1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (95.6 mg, 0.261 mmol), gvožđe(III)acetilacetonata (5 mg, 0.0142 mmol), 1-metil-2-pirolidona (0.174 mL) u toluenu (0.9 mL) i THF (0.9 mL) meša se 5 min pod Ar. U kapima se dodaje iPrMgCl (2 M u THF, 0.52 ml, 1.04 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se meša još 1 h. Ponovo se doda iPrMgCl (2 M u THF, 0.26 ml, 0.52 mmol), pa se ova smeša meša 40 min. Ponovo se doda PrMgCl (2 M u THF, 0.26 ml, 0.52 mmol), a smeša se meša preko noći. Ova smeša se tretira sa aq.
1 M HCl, a pH se podesi na 8. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4, filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.56 min, MH<+>= 371.13; uslovi 4.
[0166] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0167] Primer 92: N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-pirimidin-4-il)fenil]-acetamid. Rastvori se N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)acetamid (90 mg, 0.207 mmol) u dioksanu (0.55 mL). Dodaju se 4-hloro-5-metilpirimidin (31.7 mg, 0.248 mmol), tricikloheksilfosfin (1.45 mg, 0.00517 mmol), Pd2(dba)3(1.89 mg, 0.00207 mmol) i aq. 1.7 M kalijum-fosfat (0.28 ml, 0.48 mmol). Dobijena smeša se degasira 10 min, pa se zagreva 30 min u mikrotalasnoj pećnici na 150 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAc, a smeša se opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 92. LC-MS: tR= 0.79 min, MH<+>= 401.98 (uslovi 2).
[0168] Metil 5-((terc-butildimetilsilil)oksi)pikolinat. Na 0 °C, doda se tercbutildimetilsilil hlorid (2.71 g, 18.0 mmol) u rastvor metil 5-hidroksipiridin-2-karboksilata (2.30 g, 15.0 mmol) i imidazola (1.53 g, 22.5 mmol) u DMF (30 mL). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša preko noći. Doda se još imidazola (11.3 mmol) i TBDMS-Cl (9.00 mmol), a smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova smeša se tretira sa aq. zas. NaHCO3, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (EtOAc/heptan 10:90 →60:40) daje naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.96 min, MH<+>= 268.34 (uslovi 3).
[0169] (5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metanol. Na 0 °C, polako se dodaje DIBAL (20 mas% rastvor u toluenu, 1.2 M, 28.6 mL, 34.1 mmol) u rastvor metil 5-((terc-butildimetilsilil)oksi)pikolinata (3.65 g, 13.6 mmol) u CH2Cl2(68 mL). Ova smeša se 2 h meša na 0°C. Polako se dodaje još DIBAL (11.4 mL), a smeša se još jedan sat meša na 0°C. Polako se dodaje još DIBAL (5.7 mL), a smeša se još jedan sat meša na 0°C. Dodaju se voda (2.24 mL), zatim aq. 15% NaOH (2.24 mL) i voda (5.6 mL), zajedno sa nešto THF, a smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Doda se MgSO4, a ova smeša se meša 20 min, profiltrira, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.68 min, MH<+>= 240.35 (uslovi 3).
[0170] (5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil metansulfonat. Na 0°C, dodaju se Et3N (0.835 mL, 6.00 mmol) i metansulfonil hlorid (0.341 mL, 4.40 mmol) u rastvor (5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metanola (958 mg, 4.00 mmol) u CH2Cl2(20 mL). Ova smeša se 20 min meša na 0°C. Doda se aq. zas. NaHCO3, pa se smeša ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje.
[0171] 5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, sa NaH (60% u ulju, 76.5 mg, 3.19 mmol), (5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil metansulfonatom (1.06 g, 3.34 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (343 mg, 3.03 mmol) u DMF (15 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (EtOAc / heptan 20:80 →80:20), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.97 min, MH<+>= 337.24 (uslovi 3).
[0172] 1-((5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, sa Zn (163 mg, 2.50 mmol) i 5-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridinom (83.6 mg, 0.25 mmol), u acetonu (2.5 mL) i aq. zas. NH4Cl (0.5 mL). Reakcija se završava posle 20 min na sobnoj temperaturi, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 305.24 (uslovi 3).
[0173] N-(1-((5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, polazeći od 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (234 mg, 1.31 mmol) i 1-((5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amina (400 mg, 1.31 mmol). LC-MS: tR= 1.02 min, MH<+>= 465.25 (uslovi 3).
[0174] N-(1-((5-Hidroksipiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamid. Na 0°C, dodaje se rastvor TBAF (1 M u THF, 0.545 mL, 0.545 mmol) u rastvor N-(1-((5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piridin-2-il)metil)-1Hpirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil) acetamida (211 mg, 0.454 mmol) u THF (4.5 mL). Ova smeša se meša na 0°C 20 min, tretira sa aq. zas. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (MeOH/ CH2Cl22:98 →5:95) daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 351.32 (uslovi 3).
[0175] Primer 93: 2-(4-Izopropil-fenil)-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid. Smeša N-(1-((5-hidroksipiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamida (28 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(39.1 mg, 0.12 mmol) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetana (0.00946 mL, 0.096 mmol) u CH3CN (1 mL) meša se na 70 °C i 20 min na 100 °C u mikrotalasnoj pećnici. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću HPLC daje Primer 93. LC-MS: tR= 0.91 min, MH<+>= 333.20 (uslovi 3).
[0176] (5-Bromopiridin-2-il)metil metansulfonat. U rastvor 5-bromo-2-(hidroksimetil)piridina (2.50 g, 13.3 mmol) i Et3N (2.78 mL, 19.9 mmol) u CH2Cl2(67 mL) dodaje se na 0°C metansulfonil hlorid (1.14 mL, 14.6 mmol). Ova smeša se meša na 0 °C 15 min. Doda se aq. zas. NaHCO3, a faze se razdvoje. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću automatizovane FC (Biotage, 100g KP kolona, EtOAc / heptan 0 →30%), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.57 min, MH<+>= 268.15 (uslovi 4).
[0177] 5-Bromo-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom, 4 iz NaH (60% u ulju, 378 mg, 9.45 mmol), (5-bromopiridin-2-il)metil metansulfonata (2.90 g, 10.8 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (1.07 g, 9.00 mmol) u DMF (25 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (EtOAc / heptan 0:100 →50:50), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.66 min, MH<+>= 285.02 (uslovi 4).
[0178] 1-((5-Bromopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.42 g, 43.8 mmol) i 5-bromo-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (1.24 g, 4.38 mmol), EtOH (50 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (6.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 70 °C, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.39 min, MH<+>= 253.09 (uslovi 4).
[0179] Primer 94: N-[1-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, polazeći od 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (232 mg, 1.30 mmol) i 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amina (329 mg, 1.30 mmol). LC-MS: tR= 0.83 min, MH<+>= 413.08 (uslovi 4).
[0180] terc-Butil 2-(5,6-difluoropiridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 5-bromo-2,3-difluoropiridina (1.16 g, 6.00 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5M u Et2O, 14.4 mL, 7.20 mmol), Q-Phos (432 mg, 0.60 mmol) i Pd2(dba)3(173 mg, 0.30 mmol) u THF (18 mL). Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC(Biotage, EtOAc / heptan 20:80 →40:60) i i zatim prečišćavanje pomoću HPLC, daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min (uslovi 4).
[0181] 2-(5-Fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Doda se NaH (60% u ulju, 69.1 mg, 1.73 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanol (8 mL), na 0 °C, pa se ova smeša meša 15 min na sobnoj temperaturi. Doda se terc-butil 2-(5,6-difluoropiridin-3-il)acetat (200 mg, 0.864 mmol), a smeša se 3 h meša na 120 °C, i 1 h na 140 °C (mikrotalasno). Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se dodaju LiOH·H2O (18.1 mg, 0.432 mmol) i voda (2 mL). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, pa se doda voda. Ova smeša se opere sa CH2Cl2. Vodenom sloju se podesi pH na 1-3, sa aq. HCl, pa se ekstrahuje 3× sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti pomoću prep. HPLC, a kombinovane frakcije koje sadrže proizvod se raspodele između vode i CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2SO4, filtrirajuju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.67 min, MH<+>= 254.08 (uslovi 3).
[0182] Primer 95: N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, polazeći od 2-(5,6-difluoropiridin-3-il)sirćetne kiseline (50.6 mg, 0.20 mmol) i 1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-amina (41.8 mg, 0.20 mmol). LC-MS: tR= 0.84 min, MH+ = 445.11 (uslovi 4).
[0183] Primer 96: N-[1-(5-Ciklopropil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropilfenil)-acetamid. Smeša Primera 94 (104 mg, 0.25 mmol), ciklopropilboronske kiseline (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3(51.8 mg, 0.375 mmol) i Pd(PPh3)4(28.9 mg, 0.025 mmol) u dioksanu (1 mL), se degasira, pa se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 96. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 375.18 (uslovi 4).
[0184] Primer 97: 2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. Smeša Primera 94 (104 mg, 0.25 mmol), trimetilboroksina (31.4 mg, 0.25 mmol), K2CO3(51.8 mg, 0.375 mmol) i Pd(PPh3)4(28.9 mg, 0.025 mmol), u dioksanu (1 mL), se degasira, pa meša preko noći u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 97. LC-MS: tR= 0.67 min, MH<+>= 349.15 (uslovi 4).
[0185] Primer 98: N-[1-(5-Izobutil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropilfenil)-acetamid. Smeša Primera 94 (60 mg, 0.144 mmol), (2-metilpropil)boronske kiseline (44 mg, 0.431 mmol), K2CO3(30 mg, 0.22 mmol) i Pd(PPh3)4(16.6 mg, 0.0144 mmol) u dioksanu (0.8 mL) se degasira, pa se meša preko noći u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 98. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 391.38 (uslovi 4).
[0186] terc-Butil 2-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 2-(azetidin-1-il)-5-bromopiridina (WO 2010139731, 545 mg, 1.56 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5M u dietiletru, 5.62 mL, 2.81 mmol), Pd2(dba)3(117 mg, 0.13 mmol) i Q-PHOS (182 mg, 0.26 mmol), u THF (10.0 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 80 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, kolona 20 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0 / 100 →10:90 →30 →70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 249.10 (uslovi 3).
[0187] 2-(6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobije se iz terc-butil 2-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)acetata (480 mg, 1.93 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 15 mL) u CH2Cl2(10 mL). Reakcija se završava posle 2 dana na sobnoj temperaturi, dajući sirov naslolvjeni proizvod.
[0188] Primer 99: 2-(6-Azetidin-1-il-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, polazeći od 2-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)sirćetne kiseline (371 mg, 1.93 mmol) i 1-(3,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-3-amina (474 mg, 2.03 mmol). LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 383.95 (uslovi 3).
[0189] Primer 100: N-[1-(5-Etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 94 (60 mg, 0.144 mmol), etilboronske kiseline (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3(30 mg, 0.22 mmol) i Pd(PPh3)4(16.6 mg, 0.0144 mmol), u dioksanu (0.8 mL), se degasira, pa meša preko noći u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ponovo se dodaju etilboronska kiselina (31.9 mg, 0.431 mmol), K2CO3(29.8 mg, 0.216 mmol) i Pd(PPh3)4(16.6 mg, 0.0144 mmol), a smeša se meša na 110°C još 7 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 100. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 363.35 (uslovi 4).
[0190] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0191] Primer 104: 2-(4-Izopropil-fenil)-N-{1-[5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid. Smeša N-(1-((5-hidroksipiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamida (35 mg, 0.10 mmol), 2-metoksietanola (0.0118 mL, 0.15 mmol) i PPh3(39.3 mg, 0.15 mmol) u THF (2 mL), na 0 °C, tretira se sa diizopropil azodikarboksilatom (0.0295 mL, 0.15 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša preko noći. Ova smeša se koncentriše i prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 104. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 409.34 (uslovi 4).
[0192] Primer 105: N-[1-(5-Izopropoksi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša N-(1-((5-hidroksipiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamida (35 mg, 0.10 mmol), 2-propanola (0.0115 mL, 0.15 mmol) i PPh3 (39.3 mg, 0.15 mmol), u THF (2 mL), at 0 °C, tretira se sa diizopropil azodikarboksilatom (0.0295 mL, 0.15 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša preko noći. Ova smeša se koncentriše i prečisti pomoću prep. HPLC, dajući Primer 105. LC-MS: tR= 0.79 min, MH<+>= 393.36 (uslovi 4).
[0193] (5-Fluoropiridin-2-il)metil metansulfonat. U rastvor (5-fluoropiridin-2-il)metanola (339 mg, 2.64 mmol) i Et3N (0.551 mL, 3.96 mmol), u CH2Cl2(13 mL), doda se, na 0 °C, metansulfonil hlorid (225ml, 2.9 mmol). Ova smeša se na 0 °C meša 10 min. Doda se aq. zas. NaHCO3, a faze se razdvoje. Vodeni sloj se nekoliko puta ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtrirajuju, pa ispare pod sniženim pritiskom, dajući Primer 106. LC-MS: tR= 0.45 min, MH<+>= 206.22 (uslovi 4).
[0194] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz NaH (60% u ulju, 100 mg, 2.51 mmol), (5-fluoropiridin-2-il)metil metansulfonata (589 mg, 2.87 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (285 mg, 2.39 mmol), u DMF (6.4 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, EtOAc / heptan 0:100 →50:50, 100 g silikagel), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.56 min, MH<+>= 223.20 (uslovi 4).
[0195] 1-((5-Fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.32 g, 23.9 mmol) i 5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (531 mg, 2.39 mmol), EtOH (27 mL), pa se doda aq. zas. NH4Cl (3.3 mL). Reakcija se završava posle 5 h na 75 °C, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.29 min, MH<+>= 193.32 (uslovi 4).
[0196] Primer 106: N-[1-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropilfenil)-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupcima 1 i 2, polazeći od 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (154 mg, 0.84 mmol) i 1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amina (145 mg, 0.747 mmol). LC-MS: tR= 0.86 min, MH<+>= 353.02 (uslovi 3).
[0197] Primer 107: N-[1-(5-Dimetilamino-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U degasiranu smešu Primera 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol) i molekulskih sita (4Å prah, jedna špatula), u toluenu (2 mL), doda se Me2NH (2M u THF, 0.375 ml, 0.75 mmol). Ova smeša se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110°C. Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se raspodeli između EtOAc i aq. zas. NaHCO3,a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 107. LC-MS: tR= 0.65 min, MH<+>= 378.20 (uslovi 4).
[0198] Primer 108: N-{1-[5-((S)-3-Fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U degasiranu smešu Primera 94 (62.6 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(6.87 mg, 0.0075 mmol), RuPhos (7 mg, 0.015 mmol), tBuONa (28.8 mg, 0.3 mmol) i molekulskih sita (4Å prah, jedna špatula), u toluenu (2 mL), doda se (S)-3-fluoropirolidin (48.5 mg, 0.375 mmol). Ova smeša se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110°C. Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se raspodeli između EtOAc i aq. zas. NaHCO3, a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 108. LC-MS: tR= 0.68 min, MH<+>= 422.22 (uslovi 4).
[0199] (5-(Trifluorometil)piridin-2-il)metil metansulfonat. U rastvor (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanola (480 mg, 2.71 mmol) i Et3N (0.566 mL, 4.06 mmol), u CH2Cl2(13 mL), dodaje se, na 0 °C, metansulfonil hlorid (231 mL, 2.98 mmol). Ova smeša se meša na 0 °C 10 min. Doda se aq. zas. NaHCO3, a faze se razdvoje. Vodeni sloj se nekoliko puta ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtriraju, pa ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeni sirov proizvod. LC-MS: tR= 0.63 min, MH<+>= 256.08 (uslovi 4).
[0200] 2-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz NaH (60% u ulju, 94.6 mg, 2.36 mmol), (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil metansulfonata (690 mg, 2.70 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (268 mg, 2.25 mmol), u DMF (6.0 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, EtOAc / heptan 0:100 →50:50, 100 g silikagel), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 273.10 (uslovi 4).
[0201] 1-((5-(Trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (1.10 g, 20.0 mmol) i 2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)-5-(trifluorometil)piridina (544 mg, 2.00 mmol), EtOH (23 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (2.8 mL). Reakcija se završi preko noći na 75 °C, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.44 min, MH<+>= 243.12 (uslovi 4).
[0202] Primer 109: 2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupcima 1 i 2, polazeći od 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (35.6 mg, 0.20 mmol) i 1-((5-(trifluorometil)piridin-2il)metil)-1H-pirazol-3-amina (48.4 mg, 0.20 mmol). LC-MS: tR= 0.86 min, MH<+>= 403.14 (uslovi 4).
[0203] 2-Hloro-6-(hidroksimetil)nikotinonitril. Doda se konc. H2SO4(3 kapi) u rastvor 2-hloro-3-cijano-6-metilpiridin 1-oksida (Kiss, L. E.; Ferreira, H. S.; Torrao, L.; Bonifacio, M. J.; Palma, P. N.; Soares-da-Silva, P.; Learmonth, D. A., J. Med. Chem., 2010, 53, 3396, 512 g, 30.4 mmol) u Ac2O (59.7 mL, 626 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se meša, na 110 °C, 1 h, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se polako presipa u smešu led-voda, pa se 15 min meša sa aq. zas. NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3×), a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se razmuti u MeOH (75 mL), vodi (38 mL), pa se doda K2CO3(13.8 g, 100 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2(400 mL) i suši iznad Na2SO4, uz mešanje, tokom 60 min. Smeša se profiltrira, opere sa MeOH, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 100g KP kolona, MeOH / CH2Cl2 1:99 →3:97), daje naslovljeni proizvod.. LC-MS: tR= 0.42 min, MH<+>= 199.00 (uslovi 4).
[0204] (6-Hloro-5-cijanopiridin-2-il)metil metansulfonat. U rastvor 2-hloro-6-(hidroksimetil)nikotinonitrila (1.95 g, 11.5 mmol) i Et3N (2.41 mL, 17.3 mmol), u CH2Cl2(60 mL), dodaje se, na 0 °C, metansulfonil hlorid (0.986 mL, 12.7 mmol). Ova smeša se meša na 0 °C 10 min. Doda se aq. zas. NaHCO3, a faze se razdvoje. Vodeni sloj se nekoliko puta ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtrirajuju, pa ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeni sirov proizvod. LC-MS: tR= 0.58 min (uslovi 4).
[0205] 2-Hloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz NaH (60% u ulju, 402 mg, 10.1 mmol), (6-hloro-5-cijanopiridin-2-il)metil metansulfonata (2.84 g, 11.5 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (1.08 g, 9.58 mmol), u DMF (25 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, EtOAc / heptan 5:95 →80:20, 100 g silikagel), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.66 min (uslovi 4).
[0206] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-2-hloronikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (3.96 g, 71.6 mmol) i 2-hloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitrila (1.89 g, 7.16 mmol), EtOH (82 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (10 mL). Reakcija se završi preko noći na 75 °C, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.41 min, MH<+>= 234.16 (uslovi 4).
[0207] Primer 110: N-[1-(6-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupcima 1 i 2, polazeći od 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (831 mg, 4.66 mmol) i 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il)metil)-2-hloronikotinonitrila (1.09 g, 4.66 mmol). LC-MS: tR= 0.83 min, MH<+>= 394.08 (uslovi 3).
[0208] Etil 2-(4-(dietilamino)fenil)acetat. Smeša etil 4-bromofenilacetata (500 mg, 2.06 mmol), Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4(611 mg, 2.88 mmol) i Pd2(dba)3(94.2 mg, 0.103 mmol), u 1,2-dimetoksietanu (3 mL), zagreva se u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C, 20 min. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ponovo dodaju Et2NH (181 mg, 2.47 mmol), DavePhos (64.8 mg, 0.165 mmol), K3PO4(611 mg, 2.88 mmol) i Pd2(dba)3(94.2 mg, 0.103 mmol). Ova smeša se meša 54 h na 120 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova suspenzija se profiltrira kroz Celite<®>, a talog se opere sa CH2Cl2. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.54 min, MH<+>= 236.34 (uslovi 3).
[0209] 2-(4-(Dietilamino)fenil)sirćetna kiselina. Doda se aq. 2.5 M NaOH (0.5 mL) u rastvor etil 2-(4-(dietilamino)fenil)acetata (73 mg, 0.31 mmol), EtOH (1 mL). Ova smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, a rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži u CH2Cl2, pa se dodaje aq. 1 M HCl da se pH podesi na 3. Faze se razdvoje pomoću Separator-a<®>(Biotage), a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.42 min, MH<+>= 208.15 (uslovi 3).
[0210] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0211] Primer 115: N-[1-(5-Cijano-6-etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Primer 110 (80 mg, 0.203 mmol) se pomeša sa etilboronskom kiselinom (45 mg, 0.61 mmol), K2CO3(42.1 mg, 0.305 mmol) i Pd(PPh3)4(23.5 mg, 0.0203 mmol), u dioksanu (1 mL), pa se ova smeša degasira. Ova smeša se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se razblaži sa vodom, i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se ponovo pomeša sa etilboronskom kiselinom (45 mg, 0.609 mmol), K2CO3(42.1 mg, 0.305 mmol) i Pd(PPh3)4(23.5 mg, 0.0203 mmol) u dioksanu (1 mL), pa se smeša degasira. Ova smeša se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se razblaži sa vodom, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 115. LC-MS: tR= 0.85 min, MH<+>= 388.13 (uslovi 4).
[0212] Primer 116: N-[1-(5-Cijano-6-metoksi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U suspenziju NaH (60% u ulju, 11.6 mg, 0.289 mmol) u MeOH (1.5 mL), na 0 °C, doda se Primer 110 (80 mg, 0.19 mmol). Ova smeša se meša 3 h na 0 °C, pa se zagreje na 50 °C. Ova smeša se preko noći meša na 50 °C. Smeša se raspodeli između vode i EtOAc, a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, pa ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 116. LC-MS: tR= 0.84 min, MH<+>= 390.13 (uslovi 4).
[0213] Primer 117: N-{1-[5-Cijano-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-izopropilfenil)-acetamid. U suspenziju NaH (60% u ulju, 11.6 mg, 0.289 mmol) u CF3CH2OH (1.5 mL), na 0 °C, doda se Primer 110 (80 mg, 0.193 mmol). Ova smeša se meša 3 h na 0 °C, pa se zagreje na 50 °C. Ova smeša se preko noći meša na 50 °C. Smeša se raspodeli između vode i EtOAc, a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, pa ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 117. LC-MS: tR= 0.89 min, MH<+>= 458.13 (uslovi 4).
[0214] Primer 118: N-[1-(5-Cijano-6-izopropoksi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U suspenziju NaH (60% u ulju, 11.6 mg, 0.289 mmol) u iPrOH (1.5 mL), na 0 °C, doda se Primer 110 (80 mg, 0.193 mmol). Ova smeša se meša 3 h na 0 °C, pa se zagreje na 50 °C. Ova smeša se preko noći meša na 50 °C. Smeša se raspodeli između vode i EtOAc, a organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, pa ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 118. LC-MS: tR= 0.90 min, MH<+>= 417.93 (uslovi 4).
[0215] 5-Bromo-2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)piridin. Smeša 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (1.33 g, 9.04 mmol) i DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) u DMSO (30 mL) meša se 72 h, na 80 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 20 g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →3:97 →5:95 →10:90 →15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 264.91 (uslovi 3).
[0216] terc-Butil 2-(6-(3,3-difluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 5-bromo-2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)piridina (300 mg, 1.14 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5 M u dietiletru, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba)3(52.2 mg, 0.057 mmol) i Q-PHOS (81 mg, 0.114 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 3 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 10 g silikagel, protok 10 mL/min, EtOAc / heptan 2:98 →5:95 →10:90), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.65 min, MH<+>= 299.17 (uslovi 3).
[0217] 2-(6-(3,3-Difluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, pomešaju se terc-butil 2-(6-(3,3-difluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat (50 mg, 0.168 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 1 mL), u CH2Cl2(1 mL). Reakcija se završava posle 50 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarča pod sniženim pritiskom daje naslovljeni sirovi proizvod. LCMS: tR= 0.42 min, MH<+>= 242.90 (uslovi 3).
[0218] 5-Bromo-N,N-dietilpiridin-2-amin. Smeša 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), dietilamina (0.469 mL, 4.52 mmol) i DBU (0.674 mL, 4.52 mmol), u DMSO (30 mL), meša se na 80 °C 2 nedelje dana, a dietilamin (0.469 mL, 4.52 mmol) i DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) se dodaju na svakih 2 dana. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 20 g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →3:97 →5:95 →10:90 →15:85 →20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.53 min, MH<+>= 231.00 (uslovi 3).
[0219] terc-Butil 2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 5-bromo-N,N-dietilpiridin-2-amina (178 mg, 0.726 mmol), 2-tercbutoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5M u dietiletru, 3.1 mL, 1.25 mmol), Pd2(dba)3(33.2 mg, 0.0363 mmol) i Q-PHOS (51.6 mg, 0.726 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 90 min na 75 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 10 g silikagel, protok 10 mL/min, EtOAc / heptan 2:98 →5:95 →10:90 →20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.66 min, MH<+>= 265.17 (uslovi 3).
[0220] 2-(6-(Dietilamino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobija se iz terc-butil 2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)acetata (53.3 mg, 0.179 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 3 mL), u CH2Cl2(2 mL). Reakcija se završava posle 40 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarča pod sniženim pritiskom daje naslovljeni sirov proizvod.
[0221] Etil 2-(4-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)acetat. Smeša etil-4-bromofenilacetata (500 mg, 2.06 mmol), N-(2-metoksietil)metilamina (0.45 mL, 4.11 mmol) i K3PO4(1.75 g, 8.23 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (4 mL) se degasira sa azotom. Dodaju se DavePhos (130 mg, 0.329 mmol) i Pd2(dba)3(188 mg, 0.206 mmol), pa se smeša zagreva na 120 °C. Ova smeša se meša na 120 °C 48 h, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a filtrat se ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.57 min, MH<+>= 252.07 (uslovi 3).
[0222] 2-(4-((2-Metoksietil)(metil)amino)fenil)sirćetna kiselina. Smeša etil 2-(4-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)acetata (215 mg, 0.855 mmol), EtOH (1 ml) i aq. 2.5 M NaOH (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se razblaži sa CH2Cl2. Doda se aq. 1 M HCl da se podesi pH na 3, pa se faze razdvoje u Separator-u<®>(Biotage). Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.41 min, MH<+>= 242.76 (uslovi 3).
[0223] Etil 2-(4-(etil(metil)amino)fenil)acetat. Smeša etil 4-bromofenilacetata (500 mg, 2.06 mmol), metiletilamina (0.358 mL, 4.11 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila (130 mg, 0.33 mmol), K3PO4(1.75 g, 8.23 mmol) i Pd2(dba)3(188 mg, 0.206 mmol), u 1,2-dimetoksietanu (4 mL), se zagreva na 120 °C 2 dana, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se profiltrira kroz Celite<®>, a filter-kolač se opere sa CH2Cl2. Filtrat se ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.53 min, MH<+>= 222.22 (uslovi 3).
[0224] 2-(4-(Etil(metil)amino)fenil)sirćetna kiselina. Smeša etil 2-(6-(etil(metil)-amino)piridin-3-il)acetata (49 mg, 0.22 mmol), EtOH (1 mL) i aq. 2.5M NaOH (0.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se ohladi na 0 °C. Doda se CH2Cl2, a smeša se zakiseli do pH 3 sa aq. 1 M HCl. Faze se razdvoje u Separator-u<®>(Biotage), dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.39 min, MH<+>= 194.12 (uslovi 3).
[0225] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
Primer 132: N-[1-(5-Cijano-6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropilfenil)-acetamid.
[0226] Smeša Primera 110 (100 mg, 0.254 mmol), trimetilboroksina (32 mg, 0.25 mmol), K2CO3(53 mg, 0.38 mmol) i Pd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol), u dioksanu (1 mL), meša se preko noći na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa razblaži sa vodom. Faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 132. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 374.12 (uslovi 4).
[0227] Primer 133: N-[1-(5-Cijano-6-ciklopropil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 110 (80 mg, 0.20 mmol), ciklopropilboronske kiseline (52 mg, 0.60 mmol), K2CO3(42 mg, 0.30 mmol) i Pd(PPh3)4(24 mg, 0.020 mmol), u dioksanu (1 mL), meša se preko noći na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se razblaži sa vodom. Faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 133. LC-MS: tR= 0.89 min, MH<+>= 400.16 (uslovi 4).
[0228] Primer 134: N-[1-(5-Cijano-6-izobutil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 110 (80 mg, 0.20 mmol), 2-metilpropil boronske kiseline (62 mg, 0.60 mmol), K2CO3(42 mg, 0.30 mmol) i Pd(PPh3)4(24 mg, 0.020 mmol), u dioksanu (1 mL), meša se preko noći na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se razblaži sa vodom. Faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4 i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 134. LC-MS: tR= 0.91 min, MH<+>= 416.18 (uslovi 4).
[0229] (R)-5-Bromo-2-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (350 mg, 1.48 mmol), (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (199 mg, 1.58 mmol) i DBU (0.472 mL, 3.16 mmol), u DMSO (20 mL). Pošto se ponovo dodaju iste količine (R)-3-fluoropirolidin hidrohlorida i DBU, reakcija se završava posle 72 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →- 15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.52 min, MH<+>= 244.96 (uslovi 3).
[0230] (R)-terc-Butil 2-(6-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz (R)-5-bromo-2-(3-fluoropirolidin-1-il)piridina (110 mg, 0.449 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.024 mmol) i Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završi preko noći. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →-10:90, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.61 min, MH<+>= 281.16 (uslovi 3).
[0231] (R)-2-(6-(3-Fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz (R)-terc-butil 2-(6-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetata (54 mg, 0.193 mmol) i HCl (4M u dioksanu, 3 mL), u CH2Cl2(2 mL). Reakcija se završava posle 2 dana. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0232] 5-Bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (485 mg, 4.52 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL). Svakog dana se ponovo dodaju iste količine 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida i DBU, a reakcija se završava posle 3 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →-15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 250.88 (uslovi 3).
[0233] terc-Butil 2-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina (473 mg, 1.90 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 4.20 mL, 2.10 mmol), Pd2(dba)3(87 mg, 0.095 mmol) i Q-Phos (135 mg, 0.190 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 285.18 (uslovi 3).
[0234] 2-(6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil-2-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)acetata (300 mg, 1.06 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 12 mL), u CH2Cl2(10 mL). Reakcija se završi preko noći. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0235] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0236] 2-(4-Bromofenil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, iz 2-(4-bromofenil)sirćetne kiseline (1.20 g, 5.58 mmol), 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-amina (1.07 g, 5.58 mmol), HATU (3.18 g, 8.37 mmol) i DIPEA (4.78 mL, 27.9 mmol), u DMF (15 mL). Reakcija se završi preko noći. Smeša se raspodeli između aq. zas. NaHCO3i EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 50 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →90:10), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min, MH<+>= 387.98 (uslovi 4).
[0237] Primer 147. N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izobutil-fenil)-acetamid. Smeša 2-(4-bromofenil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (60 mg, 0.15 mmol), (2-metilpropil)boronske kiseline (47 mg, 0.46 mmol), K2CO3(32 mg, 0.23 mmol) i Pd(PPh3)4(18 mg, 0.016 mmol), u dioksanu (1.0 mL) meša se preko noći u zatvorenoj fioli na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se ispare pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 147. LC-MS: tR= 0.92 min, MH<+>= 366.09 (uslovi 4).
[0238] Primer 148: N-[1-(5-Cijano-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 110 (30 mg, 0.075 mmol), KF (13 mg, 0.23 mmol) i 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-1,10-diazabiciklo[8.8.8]-heksakozana (42 mg, 0.11 mmol), u DMSO (1 mL) meša se na 60 °C, 2 h. Ova smeša se razblaži sa H2O, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 148. LC-MS: tR= 0.82 min, MH<+>= 378.31 (uslovi 4).
[0239] 5-Bromo-N-(2,2-difluoroetil)-N-metilpiridin-2-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), (2,2-difluoroetil)(metil)amin hidrohlorida (2.78 g, 21.1 mmol) i DBU (6.30 mL, 42.2 mmol), u DMSO (30 mL). Reakcija se završava posle 6 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →- 15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.38 min (uslovi 3).
[0240] terc-Butil 2-(6-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-N-metilpiridin-2-amina (255 mg, 1.02 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 2.24 mL, 1.12 mmol), Pd2(dba)3(47 mg, 0.051 mmol) i Q-Phos (72 mg, 0.102 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 7 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.64 min, MH<+>= 287.06 (uslovi 3).
[0241] 2-(6-((2,2-Difluoroetil)(metil)amino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)piridin-3-il)acetata (40 mg, 0.14 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 3 mL), u CH2Cl2(3 mL). Reakcija se završi preko noći. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0242] (S)-5-Bromo-2-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), (S)-3-fluoropirolidin hidrohlorida (567 mg, 4.52 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL). Ponovo se, posle 24 h, dodaju iste količine (S)-3-fluoropirolidin hidrohlorida i DBU, a reakcija se završava posle 6 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →-15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.52 min, MH<+>= 244.96 (uslovi 3).
[0243] (S)-terc-Butil 2-(6-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz (S)-5-bromo-2-(3-fluoropirolidin-1-il)piridina (110 mg, 0.449 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.00 mL, 0.50 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.024 mmol) i Q-Phos (32 mg, 0.045 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završi preko noći h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.61 min, MH<+>= 281.16 (uslovi 3).
[0244] (S)-2-(6-(3-Fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz (R)-terc-butil 2-(6-(3-fluoropirolidin-1-il)piridin-3-il)acetata (54 mg, 0.193 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 3 mL), u CH2Cl2(2 mL). Reakcija se završava posle 2 dana. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0245] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0246] 4-Hloro-6-metilnikotinonitril. Suspenzija 4-hloro-6-metilnikotinamida (29.7 g, 195 mmol) u POCl3(80.2 mL, 860 mmol) zagreva se 15 min na 110 °C (izdvajanje gasa). Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se tokom 20 min tretira sa PCl5(57.0 g, 274 mmol). Ova smeša se zagreva ponovo 1 h na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa EtOAc i ohladi na 0 °C. Doda se aq. 10% Na2CO3. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, EtOAc / heptan 2:98 →- 30:70), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.55 min, MH<+>= 194.15 (uslovi 4).
[0247] 4-Hloro-5-cijano-2-metilpiridin 1-oksid. U rastvor 4-hloro-6-metilnikotinonitrila (10.0 g, 65.5 mmol) i H2O2·H2NCONH2(18.5 g, 197 mmol) u CH2Cl2(80 mL), na 0 °C, dodaje se u kapima anhidrid trifluorosirćetne kiseline (27.9 mL, 197 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 3.5 h. Pažljivo se dodaje aq. 10% Kl (800 mL). Faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se operu sa aq. zas. Na2S2O3i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.34 min, MH<+>= 210.22 (uslovi 4).
[0248] 4-Hloro-6-(hidroksimetil)nikotinonitril. 4-Hloro-5-cijano-2-metilpiridin 1-oksid (11.3 g, 66.9 mmol) se rastvori u Ac2O (132 mL), pa se doda konc. H2SO4(3 kapi), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva na 110 °C, pa se na ovoj temperaturi meša 1 h. Smeša se polako presipa u smešu leda i vode, pa se dodaje aq. zas. NaHCO3. Nastala smeša se meša 15 min. Faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se razblaži sa MeOH (162 mL). Dodaju se voda (82 mL) i K2CO3(30.5 g, 221 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Biotage, MeOH / CH2Cl21:99 →- 3:97, 340 g silikagel, zatim drugi put sa EtOAc / heptan 1:99 →- 45:55, 100 g silikagel), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.41 min, MH<+>= 168.95 (uslovi 4).
[0249] (4-Hloro-5-cijanopiridin-2-il)metil metansulfonat. Doda se metansulfonil hlorid (0.527 mL, 6.79 mmol) u rastvor 4-hloro-6-(hidroksimetil)nikotinonitrila (1.10 g, 6.17 mmol) i Et3N (1.29 mL, 9.26 mmol), u CH2Cl2(32 mL), na 0°C, pa se ova smeša meša 15 min. Doda se aq. zas. NaHCO3, pa se faze razdvoje. Organski sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2, a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.56 min, MH<+>= 247.19 (uslovi 4).
[0250] 4-Hloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz NaH (55% suspenzija u ulju, 215 mg, oko 5.37 mmol), (4-hloro-5-cijanopiridin-2-il)metil metansulfonata (1.52 g, 6.14 mmol), 5-metil-3-nitro-1H-pirazola (609 mg, 5.12 mmol), u DMF (15 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, EtOAc / heptan 5:95 →- 20:80, 50 g silikagel), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.63 min (uslovi 4).
[0251] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-4-hloronikotinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (2.32 g, 42.1 mmol) i 4-hloro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitrila (1.11 g, 4.21 mmol) i EtOH (48 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (7 mL). Reakcija se završava posle 2 dana na 75 °C, i daje sirovo naslovljeno jedinjenje. LCMS: tR= 0.38 min, MH<+>= 234.14 (uslovi 4).
[0252] N-(1-((4-((3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-b]piridin-3-il)oksi)-5-cijanopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, iz 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (407 mg, 2.29 mmol), 6-((3-amino-1H-pirazol-1-il)metil)-4-hloronikotinonitrila (534 mg, 2.29 mmol), HATU (1.30 g, 3.43 mmol) i DIPEA (1.96 mL, 11.4 mmol), u DMF (5 mL). Reakcija se završi preko noći. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.82 min, MH<+>= 494.18 (uslovi 4).
[0253] Primer 157. N-[1-(4-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Rastvor N-(1-((4-((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)oksi)-5-cijanopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamida (162 mg, 0.328 mmol) u POCl3(0.65 mL) se meša na sobnoj temperaturi 10 min. Ova smeša se tretira sa aq. zas. NaHCO3, faze se razdvoje i organski sloj ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 157. LC-MS: tR= 0.90 min, MH<+>= 394.26 (uslovi 4).
[0254] 2-(4-Alilfenil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid. Smeša 2-(4-bromofenil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (252 mg, 0.65 mmol), pinakol estra alilboronske kiseline (0.366 mL, 1.95 mmol), K2CO3(135 mg, 0.975 mmol) i Pd(PPh3)4(75.1 mg, 0.065 mmol), u dioksanu (6.5 mL), meša se na 110 °C 4 h. Ova smeša se zatim preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se profiltrira, a filtrat se rablaži sa EtOAc i opere sa rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda je sa automatizovanom FC (Biotage, 25 g silikagel, EtOAc / heptan 30:70 → 100:0), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min, MH<+>= 350.26 (uslovi 3).
[0255] Primer 158: 2-(4-Ciklopropilmetil-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. Rastvor 2-(4-alilfenil)-N-(1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (63 mg, 0.18 mmol) i CH2ClI (0.0472 mL, 0.648 mmol), u CH2Cl2(1.8 mL),, tretira se na 0°C sa Et2Zn (1.0 M u heksanima, 0.43 mL, 0.432 mmol). Ova smeša se meša na 0°C 1 h, pa se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša još 2 h. Smeša se ponovo ohladi na 0 °C, pa se doda CH2ClI (0.0944 mL, 1.296 mmol), a zatim Et2Zn (1.0 M u heksanima, 0.86 mL, 0.864 mmol). Ova smeša se meša na 0 °C 30 min. Doda se aq. zas. NH4Cl, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 10 g silikagel, EtOAc / heptan 20:80 →- 65:35) i zatim pomoću HPLC, daje Primer 158. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 364.30 (uslovi 3).
[0256] 5-Bromo-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), 3-fluoroazetidin hidrohlorida (504 mg, 4.52 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL). Iste količine 3-fluoroazetidin hidrohlorida i DBU se dodaju posle 24 h, a reakcija se završava posle 4 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →- 15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod.
[0257] terc-Butil 2-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2-(3-fluoroazetidin-1-il)piridina (546 mg, 2.36 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 5.20 mL, 2.60 mmol), Pd2(dba)3(108 mg, 0.118 mmol) i Q-Phos (168 mg, 0.236 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 3 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90, 20 g silikagel, protok 18 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 267.08 (uslovi 3).
[0258] 2-(6-(3-Fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)acetata (370 mg, 1.39 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 12 mL) u CH2Cl2(12 mL). Reakcija se završava posle 20 h. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0259] 5-Bromo-N-ciklopropil-N-metilpiridin-2-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 9, iz 2,5-dibromopiridina (1.00 g, 4.22 mmol), N-ciklopropil metilamin hidrohlorida (486 mg, 4.52 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL). Iste količine N-ciklopropil metilamin hidrohlorida i DBU se ponovo dodaju, posle 24 h, a reakcija se završava posle 7 dana. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →-15:85, 20 g silikagel, protok 13 mL/min), daje naslovljeni proizvod.
[0260] terc-Butil 2-(6-(ciklopropil(metil)amino)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-N-ciklopropil-N-metilpiridin-2-amina (148 mg, 0.652 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol) i Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 20 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod.
[0261] 2-(6-(Ciklopropil(metil)amino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-(ciklopropil(metil)amino)piridin-3-il)acetata (459 mg, 1.55 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 15 mL), u CH2Cl2(15 mL). Reakcija se završava posle 20 h. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom, daje sirov naslovljeni proizvod.
[0262] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0263] Primer 169. N-[1-(5-Cijano-4-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 157 (30 mg, 0.0762 mmol), trimetilboroksina (9.56 mg, 0.0762 mmol), K2CO3(15.8 mg, 0.114 mmol) i Pd(PPh3)4(8.8 mg, 0.00762 mmol), u dioksanu (0.5 mL) se degasira, pa se meša preko noći u zatvorenoj fioli na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 169. LC-MS: tR= 0.79 min, MH<+>= 374.31 (uslovi 4).
[0264] Primer 170. N-[1-(5-Cijano-4-ciklopropil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša Primera 157 (30 mg, 0.0762 mmol), ciklopropilboronske kiseline (19.6 mg, 0.228 mmol), K2CO3(15.8 mg, 0.114 mmol) i Pd(PPh3)4(8.8 mg, 0.00762 mmol), u dioksanu (0.5 mL) se degasira, pa se meša preko noći u zatvorenoj fioli na 110°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom, pa se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 170. LC-MS: tR= 0.83 min, MH<+>= 400.32 (uslovi 4).
[0265] 5-Bromo-2-(pirolidin-1-il)piridin. Smeša 2,5-dibromopiridina (2.00 g, 8.44 mmol), pirolidina (0.698 mL, 8.44 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL) meša se na 80°C 4 dana. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 20 g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →- 15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.48 min, MH<+>= 229.01 (uslovi 3).
[0266] terc-Butil 2-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se iz 5-bromo-2-(pirolidin-1-il)piridina (1.63 g, 7.18 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5 M u dietiletru, 15.8 mL, 7.90 mmol), Pd2(dba)3(329 mg, 0.359 mmol) i Q-PHOS (510 mg, 0.718 mmol), u THF (3 mL). Posle 3 h na 90 °C reakcija se završi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 10 g silikagel, protok 10 mL/min, EtOAc / heptan 2:98 →- 5:95 →- 10:90), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.63 min, MH<+>= 263.14 (uslovi 3).
[0267] 2-(6-(Pirolidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobija se iz terc-butil 2-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)acetata (410 mg, 1.56 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 15 mL) u CH2Cl2(15 mL). Posle 21 h na sobnoj temperaturi reakcija je završena. Uklanjanje rastvarča pod sniženim pritiskom daje naslovljeni sirov proizvod. LC-MS: tR= 0.42 min, MH<+>= 207.22 (uslovi 3).
[0268] 5-Bromo-N-(2-metoksietil)-N-metilpiridin-2-amin. Smeša 2,5-dibromopiridina (2.00 g, 8.44 mmol), N-(2-metoksietil)metilamina (0.97 mL, 9.03 mmol) i DBU (1.35 mL, 9.03 mmol), u DMSO (30 mL) meša se na 80°C 5 dana. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 20 g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →3:97 →5:95 →10:90 →15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.50 min, MH<+>= 244.95 (uslovi 3).
[0269] terc-Butil 2-(6-((2-metoksietil)(metil)amino)piridin-3-il)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobija se z 5-bromo-N-(2-metoksietil)-N-metilpiridin-2-amina (1.47 g, 6.00 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5M u dietiletru, 13.2 mL, 6.60 mmol), Pd2(dba)3(275 mg, 0.300 mmol) i Q-PHOS (426 mg, 0.600 mmol), u THF (3 mL). Reakcija se završava posle 4 dana na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 10 g silikagel, protok 10 mL/min, EtOAc / heptan 2:98 →5:95 →10:90), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 281.14 (uslovi 3).
[0270] 2-(6-((2-Metoksietil)(metil)amino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobija se iz terc-butil 2-(6-((2-metoksietil)(metil)amino)piridin-3-il)acetata (197 mg, 0.703 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 7 mL) u CH2Cl2(7 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarča pod sniženim pritiskom daje naslovljeni sirov proizvod. LC-MS: tR= 0.39 min, MH<+>= 225.13 (uslovi 3).
[0271] 5-Bromo-N-(ciklopropilmetil)-N-metilpiridin-2-amin. Smeša 2,5-dibromopiridina (2.00 g, 8.44 mmol), (ciklopropilmetil)metilamin hidrohlorida (1.10, 9.03 mmol) i DBU (2.70 mL, 18.1 mmol), u DMSO (30 mL) meša se 2 dana na 80°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 20 g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →3:97 →5:95 → 10:90 →15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 240.96 (uslovi 3).
[0272] terc-Butil 2-(6-((ciklopropilmetil)(metil)amino)piridin-3-il)acetat. Smeša 5-bromo-N-(ciklopropilmetil)-N-metilpiridin-2-amina (1.50 g, 6.20 mmol), Pd2(dba)3(284 mg, 0.31 mmol) i Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol), u THF (3 mL), se zagreje na 90 °C, pa se doda 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink hlorid (0.5 M u dietiletru, 13.6 mL, 6.80 mmol). Ova smeša se meša na 90°C 5 dana. Ponovo se dodaju Pd2(dba)3(284 mg, 0.31 mmol), Q-PHOS (440 mg, 0.620 mmol) i 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorid (0.5 M u dietiletru, 13.6 mL, 6.80 mmol), pa se ova smeša meša 6 dana na 80 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se profiltrira, a filtrat se ispari pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, 10 g silikagel, protok 10 mL/min, EtOAc / heptan 2:98 →5:95 →10:90 →15:85 →20:80 →25:75), daje naslovljeni proizvod.
[0273] 2-(6-((Ciklopropilmetil)(metil)amino)piridin-3-il)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobija se iz terc-butil 2-(6-((ciklopropilmetil)(metil)amino)piridin-3-il)acetata (115 mg, 0.416 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 6 mL), u CH2Cl2(6 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarča pod sniženim pritiskom daje naslovljeni sirov proizvod.
[0274] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0275] N-(1-(4-Bromobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamid. U skladu sa Opštim postupkom 3, dobija se iz 1-(4-bromobenzil)-1H-pirazol-3-amina i 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline. LC-MS: tR= 0.92 min, MH<+>= 412.21 (uslovi 4).
[0276] Primer 192: N-[1-(4-Ciklopropil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Smeša N-(1-(4-bromobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-izopropilfenil)acetamida (109 mg, 0.25 mmol), ciklopropilboronske kiseline (64.4 mg, 0.75 mmol), K2CO3(51.8 mg, 0.375 mmol) i Pd(Ph3)4(28.9 mg, 0.025 mmol), u dioksanu (1 mL), se degasira, pa se preko noći meša u zatvorenoj fioli, na 110°C. Ova smeša se razblaži sa vodom, i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se opere sa rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 192. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 374.35 (uslovi 4).
[0277] terc-Butil 2-(6-hloropiridin-3-il)acetat. Doda se BF3·OEt2(0.2 mL) u smešu 2-hloropiridin-5-sirćetne kiseline (1.72 g, 10 mmol) i terc-butil 2,2,2-trihloroacetimidata (3.58 mL, 20 mmol), u THF (20 mL), pa se ova smeša meša preko noći. Ova smeša se tretira sa aq. zas. NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (EtOAc / heptan 5:95 →- 40:60), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min, MH<+>= 228.29 (uslovi 3).
[0278] terc-Butil 2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)acetat. Smeša terc-butil 2-(6-hloropiridin-3-il)acetata (250 mg, 1.1 mmol), ciklopropilboronske kiseline (283 mg, 3.29 mmol), K2CO3(228 mg, 1.65 mmol) i Pd(PPh3)4(127 mg, 0.11 mmol), u dioksanu (11 mL) se degasira. Ova smeša se preko noći meša u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ekstrahuje između EtOAc i rastvora soli, a organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 50g silikagel, EtOAc / heptan 2:98 →- 90:10), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.50 min, MH<+>= 234.37 (uslovi 4).
[0279] 2-(6-Ciklopropilpiridin-3-il)sirćetna kiselina. Smeša terc-butil 2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)acetata (148 mg, 0.634 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 10 mL), se meša na sobnoj temperaturi 7 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.22 min, MH<+>= 178.44 (uslovi 4).
[0280] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0281] 1-(4-Bromobenzil)-3-nitro-1H-pirazol. U skladu sa Opštim postupkom 4, dobija se iz K2CO3(3.46 g, 25.0 mmol), 4-bromobenzil bromida (2.50 g, 10.0 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (1.13 g, 10.0 mmol) i Bu4NBr (658 mg 2.00 mmol), u acetonu (50 mL). Reakcija se završi preko noći. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 100 g silikagel, EtOAc / heptan 20:80 →- 80:20), daje željeni prizvod. LC-MS: tR= 0.86 min, (uslovi 3).
[0282] 4-((3-Nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenol. Degasirana smeša 1-(4-bromobenzil)-3-nitro-1H-pirazola (564 mg, 2 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.1 mmol), tetrametil ditBuXPhos (96.2 mg, 0.2 mmol) i KOH (673 mg, 12 mmol), u dioksanu (2 mL) i H2O (4 mL), meša se na 100°C 1 h. Ova smeša se tretira sa aq.1 M HCl i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću automatizovaneFC (Biotage, 50 g silikagel, MeOH /CH2Cl2 2:998 →-15:985), a zatim pomoću HPLC), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.69 min, (uslovi 3).
[0283] 3-Nitro-1-(4-(viniloksi)benzil)-1H-pirazol. Smeša 4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)fenola (304 mg, 1.39 mmol), vinil acetata (0.256 mL, 2.77 mmol), hloro(1,5-ciklooktadien)iridijum(I) dimera (18.5 mg, 0.0277 mmol) i Na2CO3(88.2 mg, 0.832 mmol) u toluenu (2 mL), se 4 h meša na 105 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se razblaži sa H2O. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 25 g silikagel, EtOAc / heptan 2:8 →- 8:2), daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.86 min, (uslovi 3).
[0284] 1-(4-(Viniloksi)benzil)-1H-pirazol-3-amin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Zn (prah, 140 mg, 2.14 mmol), 3-nitro-1-(4-(viniloksi)benzil)-1H-pirazola (105 mg, 0.428 mmol), u acetonu (4 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (1 mL). Dobije se naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 316.31 (uslovi 3).
[0285] 2-(4-lzopropilfenil)-N-(1-(4-(viniloksi)benzil)-1H-pirazol-3-il)acetamid. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 3, iz 2-(4-izopropilfenil)sirćetne kiseline (79 mg, 0.44 mmol), 1-(4-(viniloksi)benzil)-1H-pirazol-3-amina (95 mg, 0.44 mmol), HATU (252 mg, 0.662 mmol) i DIPEA (0.227 mL, 1.32 mmol), u DMF (4 mL). Reakcija se završava posle 1 h. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.96 min, MH<+>= 376.33 (uslovi 4).
[0286] Primer 195. N-[1-(4-Ciklopropoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. Rastvor 2-(4-izopropilfenil)-N-(1-(4-(viniloksi)benzil)-1H-pirazol-3il)acetamida (65 mg, 0.173 mmol) u CH2Cl2(1.7 mL) tretira se na 0 °C sa CH2ClI (0.0454 mL, 0.623 mmol) i Et2Zn (1.0 M u heksanima, 0.415 mL, 0.415 mmol). Ova smeša se meša na 0 °C 1 h. Zatim se doda još CH2ClI (0.0908 mL, 1.246 mmol) i Et2Zn (1.0 M u heksanima, 0.830 mL, 0.830 mmol, 4.8 ekv.). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 30 min. Doda se aq. zas. NH4Cl, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje Primer 195. LC-MS: tR= 0.97 min, MH+ = 390.33 (uslovi 4).
[0287] (rac.)-1-Bromo-4-(1-metoksietil)benzen. Doda se NaH (55% u ulju, 197 mg, oko 4.51 mmol) u rastvor (rac.)-1-(4-bromofenil)etanola (605 mg, 3.01 mmol), u THF (10 mL), na 0 °C. Ova smeša se meša 30 min na 0 °C, pa se doda Mel (0.94 mL, 15 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 4 h. Doda se malo vode, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2i osuši iznad MgSO4. Smeša se filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92, 20 g silikagel, protok 18 mL/min), daje naslovljeni proizvod.
[0288] (rac.)-terc-Butil 2-(4-(1-metoksietil)fenil)acetat. U skladu sa Opštim postupkom 6, dobije se iz (rac.)-1-bromo-4-(1-metoksietil)benzena (470 mg, 2.19 mmol), 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink-hlorida (0.5M u Et2O, 5.0 mL, 2.5 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.109 mmol) i Q-Phos (158 mg, 0.219 mmol), u THF (5 mL). Reakcija se završava posle 30 min na 90 °C. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 2:98 →- 4:96 →- 10:90, 20 g silikagel, protok 18 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.93 min, (uslovi 3).
[0289] (rac.)-2-(4-(1-Metoksietil)fenil)sirćetna kiselina. U skladu sa Opštim postupkom 7, dobija se iz (rac.)-terc-butil 2-(4-(1-metoksietil)fenil)acetata (240 mg, 0.959 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 5 mL), u CH2Cl2(10 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: tR= 0.65 min (uslovi 3).
[0290] Metil 2-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)acetat. Doda se NaH (55% u ulju, 12 mg, 0.27 mmol) u rastvor metil (3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-6-il)acetata (50 mg, 0.22 mmol), u THF (2 mL), na 0 °C. Ova smeša se meša 15 min, pa se doda Mel (0.030 mL, 0.34 mmol). Ova smeša se meša 30 min na 0 °C, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 277.12 (uslovi 3).
[0291] 2-(4-Metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)sirćetna kiselina. Smeša metil 2-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)acetata (7.0 mg, 0.030 mmol) u aq. 2.5 M NaOH (0.5 mL) i MeOH (1.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarači se delimično uklone pod sniženim pritiskom, a pH se podesi na 3, sa aq. 1 M HCl. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeni sirov proizvod. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 263.00 (uslovi 3).
[0292] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
<1>Za dobijanje karboksilnih kiselina, videti: Page, D.; Balaux, E.; Boisvert, L.; Liu, Z.; Milburn, C.;
Tremblay, M.; Wei, Zhongyong; W., Simon; L., Xuehong; Cheng, Y; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3695.
[0293] 5-Fluoro-2-((3-(2-(4-izopropilfenil)acetamido)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin 1-oksid. U rastvor Primera 106 (350 mg, 0.993 mmol,) u CH2Cl2(3.5 mL) doda se 3-hloroperbenzoeva kiselina (343 mg, 1.99 mmol). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razblaži sa EtOAc, a organski sloj se opere sa aq. zas. Na2S2O3, aq. zas. NaHCO3i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Biotage, 50 g silikagel, MeOH / CH2Cl2 0:1000 →- 15:985), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 369.21 (uslovi 4).
[0294] Primer 210: N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U Rastvor 5-fluoro-2-((3-(2-(4-izopropilfenil)acetamido)-1H-pirazol-1-il)metil)piridin 1-oksida (175 mg, 0.475 mmol), u CH3CN (10 mL), doda se Me3SiCN (0.119 ml, 0.95 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se meša 5 min, a u kapima se dodaje dietilkarbamil hlorid (0.0903 mL, 0.713 mmol). Ova smeša se meša na 85 °C preko noći. Smeša se raspodeli između aq. zas. NaHCO3i EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje Primer 210. LC-MS: tR= 0.82 min, MH<+>= 378.31 (uslovi 4).
[0295] Primer 211: N-[1-(6-Hloro-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. 5-Fluoro-2-((3-(2-(4-izopropilfenil)acetamido)-1H-pirazol-1il)metil)piridin 1-oksid (37.7 mg, 0.102 mmol) se doda u POCl3(1 mL), na 0 °C pa se ova smeša meša 10 min na 0 °C, a zatim 2.5 h na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreje na 60 °C, pa se na toj temperaturi meša 2 h. Ova smeša se polako ukapava u aq. zas. NaHCO3, na 0 °C. Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4, i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje Primer 211. LC-MS: tR= 0.86 min, MH<+>= 387.26 (uslovi 4).
[0296] 5-Bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin. NaH (55% suspenzija u ulju, 95 mg, oko 213 mmol) doda se u rastvor 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (350 mg, 1.78 mmol), u THF (2 mL), na 0 °C. Ova smeša se meša 15 min, pa se doda Mel (0.17 mL, 2.7 mmol). Ova smeša se meša 30 min na 0 °C, pa se doda malo vode. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92, 20 g silikagel, protok 18 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min, MH<+>= 211.02 (uslovi 3).
[0297] terc-Butil 2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0.474 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.90 mL, 0.95 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol) i Q-Phos (34 mg, 0.048 mmol), u THF (1 mL). Reakcija se završava posle 90 min. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →uoro, ili t-5:95 →- 8:92, 20 g silikagel, protok 16 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 247.15 (uslovi 3).
[0298] 2-(1-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)acetata (235 mg, 0.954 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 10 mL), u CH2Cl2(10 mL). Reakcija se završi preko noći. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0299] terc-Butil 2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-3-metilbenzo[d]oksazol-2(3H)-ona (230 mg, 1.01 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.051 mmol) i Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min, MH<+>= 305.12 (uslovi 3).
[0300] 2-(3-Metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)acetata (198 mg, 0.752 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 4 mL) u CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završi preko noći. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.57 min (uslovi 3).
[0301] terc-Butil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromobenzo[d]oksazol-2(3H)-ona (216 mg, 1.01 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.051 mmol) i Q-Phos (73 mg, 0.10 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR = 0.78 min, MH<+>= 291.18 (uslovi 3).
[0302] 2-(2-Okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d]oksazol-6-il)acetata (100 mg, 0.401 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 3 mL), u CH2Cl2(3 mL). Reakcija se završi preko noći. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.50 min (uslovi 3).
[0303] terc-Butil 2-(1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromoindola (300 mg, 1.53 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3(70 mg, 0.077 mmol) i Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.89 min, MH<+>= 232.19 (uslovi 3).
[0304] 2-(1H-Indol-5-il)sirćetna kiselina. Smeša terc-butil 2-(1H-indol-5-il)acetata (50 mg, 0.22 mmol) i NaOH (11 mg, 0.26 mmol) u MeOH (4 mL) zagreva se na 55 °C, pa meša na ovoj temperaturi 2 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2, pa se dodaje aq. 1 M HCl do pH 2-3. Faze se razdvoje, a organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.89 min (uslovi 3).
[0305] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metilindola (321 mg, 1.53 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3(70 mg, 0.077 mmol) i Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 246.28 (uslovi 3).
[0306] 2-(1-Metil-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Smeša terc-butil 2-(1H-indol-5-il)acetata (53 mg, 0.22 mmol) i NaOH (11 mg, 0.26 mmol), u MeOH (4 mL), zagreva se na 55 °C, pa na toj temperaturi meša 2 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2, pa se dodaje aq. 1 M HCl do pH 2-3. Faze se razdvoje, a organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.69 min (uslovi 3).
[0307] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-1-metilindola (321 mg, 1.53 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 6.00 mL, 3.00 mmol), Pd2(dba)3(70 mg, 0.077 mmol) i Q-Phos (110 mg, 0.15 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.95 min, MH<+>= 246.25 (uslovi 3).
[0308] 2-(1-Metil-1H-indol-6-il)sirćetna kiselina. Smeša terc-butil 2-(1H-indol-6-il)acetata (53 mg, 0.22 mmol) i NaOH (11 mg, 0.26 mmol) u MeOH (4 mL) zagreva se na 55 °C, pa se na ovoj temperaturi meša 2 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa CH2Cl2, pa se dodaje aq. 1 M HCl do pH 2-3. Faze se razdvoje, a organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.69 min (uslovi 3).
[0309] terc-Butil 2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazola (490 mg, 2.32 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol) i Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol), u dioksanu (4 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 8:92 →- 15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.59 min, MH<+>= 247.11 (uslovi 3).
[0310] 2-(1-Metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)acetata (50 mg, 0.203 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 2 mL), u CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završava posle 90 min. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LCMS: tR= 0.36 min (uslovi 3).
[0311] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metil-1H-indazola (490 mg, 2.32 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol) i Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol), u dioksanu (4 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.88 min, MH<+>= 247.14 (uslovi 3).
[0312] 2-(1-Metil-1H-indazol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-1H-indazol-5-il)acetata (50 mg, 0.20 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 2 mL), u CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završava posle 4.5 h. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min (uslovi 3).
[0313] terc-Butil 2-(1-metil-1H-indazol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-1-metil-1H-indazola (490 mg, 2.32 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 5.10 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol) i Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol), u dioksanu (4 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →8:92 →15:85, 10 g silikagel, protok 10 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.88 min, MH<+>= 247.14 (uslovi 3).
[0314] 2-(1-Metil-1H-indazol-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-1H-indazol-6-il)acetata (50 mg, 0.20 mmol) i HCl (4 M u dioksanu, 2 mL), u CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završava posle 6.5 h. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min (uslovi 3).
[0315] terc-Butil 2-(4-(3-fluorooksetan-3-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-(4-bromofenil)-3-fluorooksetana (WO2008156726, 150 mg, 0.649 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.43 mL, 0.714 mmol), Pd2(dba)3(29.7 mg, 0.033 mmol) i Q-Phos (46 mg, 0.065 mmol), u THF (4 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 85 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 10:90 →30:70 →50:50 →75:25), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0316] 2-(4-(3-Fluorooksetan-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Smeša terc-butil 2-(4-(3-fluorooksetan-3-il)fenil)acetata (10 mg, 0.038 mmol) u HCOOH (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u CH2Cl2, a smeša is opere sa aq. 0.01 M HCl. Posle razdvajanja slojeva u Separator-u<®>(Biotage), organski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.63 min (uslovi 3).
[0317] terc-Butil 2-(4-(3-hidroksioksetan-3-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-(4-bromofenil)oksetan-3-ola (WO2008156726, 200 mg, 0.873 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 3.66 mL, 1.83 mmol), Pd2(dba)3(40 mg, 0.044 mmol) i Q-Phos (62 mg, 0.087 mmol), u THF (4 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 85°C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 10:90 →30:70 →50:50 →75:25), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.76 min (uslovi 3).
[0318] 2-(4-(3-Hidroksioksetan-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(3-hidroksioksetan-3-il)fenil)acetata (20 mg, 0.076 mmol), u HCOOH (1 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.48 min (uslovi 3).
[0319] terc-Butil 2-(4-(3-metiloksetan-3-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-(4-bromofenil)-3-metiloksetana (105 mg, 0.462 mmol), (2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 1.02 mL, 0.509 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.023 mmol) i Q-Phos (33 mg, 0.046 mmol), u THF (2.5 mL). Reakcija se završava posle 1.5 h na 85 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 10:90 →30:70 → 50:50 →75:25), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min (uslovi 3).
[0320] 2-(4-(3-Metiloksetan-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(3-metiloksetan-3-il)fenil)acetata (25 mg, 0.095 mmol), u HCOOH (1 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.64 min (uslovi 3).
[0321] terc-Butil 2-(3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (367 mg, 1.53 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3(70 mg, 0.077 mmol) i Q-Phos (110 mg, 0.153 mmol), u dioksanu (5 mL). Reakcija se završava posle 1.5 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →10:90 →25:75 →50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.83 min, MH<+>= 276.28 (uslovi 3).
[0322] 2-(3,3-Dimetil-2-oksoindolin-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3,3-dimetil-2-oksoindolin-5-il)acetata (56 mg, 0.20 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 2 mL) i CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod.
[0323] terc-Butil 2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (170 mg, 0.669 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 2.6 mL, 1.3 mmol), Pd2(dba)3(31 mg, 0.033 mmol) i Q-Phos (48 mg, 0.077 mmol), u dioksanu (4 mL). Reakcija se završava posle 20 min na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →10:90 →25:75 →50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.89 min, MH<+>= 290.01 (uslovi 3).
[0324] 2-(1,3,3-Trimetil-2-oksoindolin-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1,3,3-trimetil-2-oksoindolin-5-il)acetata (90 mg, 0.31 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 2 mL) i CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LCMS: tR= 0.63 min, MH<+>= 275.23 (uslovi 3).
[0325] terc-Butil 2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazola (490 mg, 2.32 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 5.1 mL, 2.55 mmol), Pd2(dba)3(106 mg, 0.116 mmol) i Q-Phos (167 mg, 0.232 mmol), u dioksanu (4 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →3:97 →5:95 →10:90 →25:75 →50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 246.99 (uslovi 3).
[0326] 2-(1-Metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetata (44 mg, 0.17 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 2 mL) i CH2Cl2(4 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LCMS: tR= 0.37 min, MH<+>= 191.16 (uslovi 3).
[0327] 3-(4-Bromofenil)-3-metoksioksetan. Rastvori se 3-(4-bromofenil)oksetan-3-ol (WO2008156726, 150 mg, 0.65 mmol), u DMF (2.00 mL). Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se doda NaH (29 mg, 0.72 mmol). Ova smeša se meša 1 h na 0 °C, pa se doda Mel (0.05 ml, 0.79 mmol). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi preko 3 dana. Doda se voda. Ova smeša se ekstrahuje sa etrom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →10:90 →30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 205.30 (uslovi 3).
[0328] terc-Butil 2-(4-(3-metoksioksetan-3-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-(4-bromofenil)-3-metoksioksetana (100 mg, 0.41 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 0.9 mL, 0.45 mmol), Pd2(dba)3(19 mg, 0.021 mmol) i Q-Phos (29 mg, 0.041 mmol), u dioksanu (3 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 90 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 5:95 →- 10:90 →-25:75 →- 50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.87 min, (uslovi 3).
[0329] 2-(4-(3-Metoksioksetan-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(3-metoksioksetan-3-il)fenil)acetata (40 mg, 0.14 mmol), u HCOOH (1 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.59 min (uslovi 3).
[0330] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0331] Primeri 232 i 233: N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid i N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid
[0332] Razdvajanje enantiomera iz Primera 202, pomoću hiralne HPLC, daje Primere 232 i 233. Apsolutna konfiguracija svakog enantiomera je arbitrarno pripisana.
[0333] 4-Cijanofenetil acetat. Piridin (1.1 mL, 13.6 mmol) i Ac2O (0.51 mL, 5.44 mmol) se dodaju u rastvor 4-(2-hidroksietil)benzonitrila (200 mg, 1.36 mmol), u CH2Cl2(3 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između Et2O i aq. 1 M HCl. Organski sloj se opere sa aq. 1 M HCl, sa aq. 10% Na2CO3i rastvorom soli. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.77 min (uslovi 3).
[0334] 4-(N-Hidroksikarbamimidolil)fenetil acetat. Doda se H2NOH·HCl (97.2 mg, 1.4 mmol) u rastvor 4-cijanofenetil acetata (241 mg, 1.27 mmol), u MeOH (4.2 mL). Ovaj rastvor se 45 h meša na 45°C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, 24 g silikagel, MeOH / CH2Cl20:100 →-5:95), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.45 min, MH<+>= 223.08 (uslovi 3).
[0335] 4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)phenetil acetat. Smeša 4-(N-hidroksikarbamimidoil)fenetil acetata (50 mg, 0.225 mmol) u Ac2O (0.225 mL) meša se na 100°C 2 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se osuši u Kugelrohr sušnici. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, 4 g silikagel, MeOH / CH2CI20:100 →- 0.5:99.5), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min, MH<+>= 247.22 (uslovi 3).
[0336] 2-(4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)etan-1-ol. Smeša 4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenetil acetata (38.5 mg, 0.156 mmol), K2CO3(216 mg, 1.56 mmol), u MeOH (1.35 mL) i vodi (0.15 mL), meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razmuti u EtOAc i dva puta opere sa vodom. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. LC-MS: tR= 0.65 min (uslovi 3).
[0337] 2-(4-(5-Metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Doda se CrO3(2 M u H2SO4, 0.288 mL, 0.575 mmol), na sobnoj temperaturi, u rastvor 2-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)etan-1-ola (23.5 mg, 0.115 mmol), u acetonu (1.5 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 min, pa se doda voda. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(5×). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. LC-MS: tR= 0.65 min, MH<+>= 260.23 (uslovi 3).
[0338] 4-(1,2,4-Oksadiazol-3-il)fenetil acetat. Smeša 4-(N-hidroksikarbamimidoil)fenetil acetata (50 mg, 0.225 mmol) u HC(OEt)3(0.225 mL) meša se na 100°C 5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se osuši u Kugelrohr sušnici, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min (uslovi 3).
[0339] 2-(4-(1,2,4-Oksadiazol-3-il)fenil)etan-1-ol. Smeša 4-(1,2,4-oksadiazol-3-il)fenetil acetata (52.2 mg, 0.225 mmol), K2CO3(311 mg, 2.25 mmol), u MeOH (1.94 mL) i vodi (0.22 mL), meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razmuti u EtOAc, pa dva puta opere sa vodom. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. LC-MS: tR= 0.59 min (uslovi 3).
[0340] 2-(4-(1,2,4-Oksadiazol-3-il)fenil)sirćetna kiselina. Doda se CrO3(2 M u H2SO4, 0.585 mL, 1.17 mmol) na sobnoj temperaturi, u rastvor 2-(4-(1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)etan-1-ola (44.5 mg, 0.234 mmol), u acetonu (3 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 min, pa se doda voda. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(5×). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad Na2SO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. LC-MS: tR= 0.62 min (uslovi 3).
[0341] terc-Butil 2-(4-(3,3-difluorociklobutil)fenil) acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(3,3-difluorociklobutil)benzena (US 20100197591, 22 mg, 0.089 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 0.2 mL, 0.1 mmol), Pd2(dba)3(4.1 mg, 0.045 mmol) i Q-Phos (6.3 mg, 0.089 mmol), u dioksanu (1 mL). Reakcija se završava posle 3 h na 60 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 80:20), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.00 min, (uslovi 3).
[0342] 2-(4-(3,3-Difluorociklobutil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(3,3-difluorociklobutil)fenil)acetata (12 mg, 0.050 mmol), u HCOOH (0.55 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min (uslovi 3).
[0343] terc-Butil 2-(4-(oksetan-3-iloksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-(4-bromofenoksi)oksetana (WO 2012120397, 68 mg, 0.30 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 0.70 mL, 0.35 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol) i X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol), u THF (1.85 mL). Reakcija se završi preko noći na 50 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl20:100 2:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.88 min, (uslovi 3).
[0344] 2-(4-(Oksetan-3-iloksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(oksetan-3-iloksi)fenil)acetata (40 mg, 0.15 mmol), u HCOOH (1.5 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.60 min (uslovi 3).
[0345] 1-Bromo-4-(3,3-difluorociklobutoksi)benzen. Rastvori se PPh3(267 mg, 1.02 mmol) u suvom toluenu (2 mL) i ohladi na 0 °C. U kapima se dodaje, dietil azodikarboksilat (0.165 mL, 1.02 mmol), a svetložuti rastvor se 10 min meša na 0°C. Doda se rastvor 3,3-difluorociklobutanola (100 mg, 0.925 mmol), u toluenu (0.8 ml). Posle još 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, doda se 4-bromofenol (160 mg, 0.925 mmol), a ovaj rastvor se preko noći meša na 100°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, 40 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →5:95), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min (uslovi 3).
[0346] terc-Butil 2-(4-(3,3-difluorociklobutoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(3,3-difluorociklobutoksi)benzena (78 mg, 0.30 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 0.74 mL, 0.37 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol) i X-Phos (7.1 mg, 0.015 mmol), u THF (1.85 mL). Reakcija se završi preko noći na 50 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl20:100 2:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.98 min, (uslovi 3).
[0347] 2-(4-(3,3-Difluorociklobutoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(3,3-difluorociklobutoksi)fenil)acetata (66 mg, 0.22 mmol), u HCOOH (2.2 mL). Reakcija se završava posle 40 min na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.77 min (uslovi 3).
[0348] (3-Metiloksetan-3-il)metil 4-metilbenzensulfonat. Rastvori se p-toluensulfonil hlorid (2.17 g, 11.4 mmol) u CH2Cl2(9.5 mL), na sobnoj temperaturi. Doda se piridin (1.53 mL, 19 mmol), a zatim 3-metil-3-oksetanmetanol (0.977 mL, 9.5 mmol). Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvor se razblaži sa CH2Cl2i opere sa aq. 0.1 M HCl i sa aq. zas. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →- 60:40), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 257.17 (uslovi 3).
[0349] 3-((4-Bromofenoksi)metil)-3-metiloksetan. Smeša (3-metiloksetan-3-il)metil 4-metilbenzensulfonata (500 mg, 1.95 mmol), 4-bromfenola (371 mg, 2.15 mmol), Kl (139 mg, 0.839 mmol) i K2CO3(539 mg, 3.9 mmol), u DMF (2.8 mL), meša se na 130°C 1.5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3×), osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (Combiflash, 12 g cartridge, EtOAc / heptan 0:100 →-30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.87 min (uslovi 3).
[0350] terc-Butil 2-(4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-((4-bromofenoksi)metil)-3-metiloksetana (200 mg, 0.778 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5M u Et2O, 2.34 mL, 1.17 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.039 mmol) i X-Phos (19 mg, 0.039 mmol), u THF (4.9 mL). Reakcija se završava posle 1.5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl2 0:100 2:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.93 min, (uslovi 3).
[0351] 2-(4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)fenil)acetata (105 mg, 0.36 mmol), u HCOOH (3.4 mL). Reakcija se završava posle 1.5 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.68 min (uslovi 3).
[0352] Oksetan-3-ilmetil 4-metilbenzensulfonat. Rastvori se p-toluensulfonil hlorid (370 mg, 1.94 mmol) u piridinu (1.62 mL, 20 mmol). Doda se 3-oksetanmetanol (150 mg, 1.62 mmol). Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvor se razblaži sa EtOAc i opere sa aq. 0.1 M HCl i sa aq. zas. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →- 50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 243.12 (uslovi 3).
[0353] 3-((4-Bromofenoksi)metil)-3-oksetan. Smeša oksetan-3-ilmetil 4-metilbenzensulfonata (300 mg, 1.24 mmol), 4-bromfenola (236 mg, 1.36 mmol), Kl (88 mg, 0.43 mmol) i K2CO3(342 mg, 2.48 mmol), u DMF (1.8 mL) meša se na 130 °C 1.5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3×), osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (Combiflash, 12 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →- 30:70), daje naslovljeni proizvod. LCMS: tR= 0.82 min (uslovi 3).
[0354] terc-Butil 2-(4-(oksetan-3-ilmetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-((4-bromofenoksi)metil)-3-oksetana (182 mg, 0.749 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 2.2 mL, 1.1 mmol), Pd2(dba)3(34 mg, 0.037 mmol) i X-Phos (18 mg, 0.037 mmol), u THF (4.7 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl20:100 2:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.89 min, (uslovi 3).
[0355] 2-(4-(Oksetan-3-ilmetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(oksetan-3-ilmetoksi)fenil)acetata (95 mg, 0.34 mmol), u HCOOH (1.3 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.62 min (uslovi 3).
[0356] (3,3-Difluoro-1-metilciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonat. Rastvori se ptoluensulfonil hlorid (252 mg, 1.32 mmol) u piridinu (1.1 mL). Doda se (3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)metanol (150 mg, 1.10 mmol). Ovaj trastvor se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se razblaži sa EtOAc i opere sa aq. 0.1 M HCl i sa aq. zas. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.93 min, MH+= 243.12 (uslovi 3).
[0357] 1-Bromo-4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil)metoksi)benzen. Smeša (3,3-difluoro-1-metilciklobutil) metil 4-metilbenzensulfonata (232 mg, 0.799 mmol), 4-bromfenola (152 mg, 0.879 mmol), Kl (57 mg, 0.34 mmol) i K2CO3(221 mg, 1.60 mmol), u DMF (1.2 mL), meša se na 130°C 2.5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3×), osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (Combiflash, 12 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →- 30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.01 min (uslovi 3).
[0358] terc-Butil 2-(4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil)metoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil) metoksi)benzena (152 mg, 0.522 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.57 mL, 0.78 mmol), Pd2(dba)3(24 mg, 0.026 mmol) i X-Phos (12.4 mg, 0.026 mmol), u THF (3.3 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl20:1002:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.04 min, (uslovi 3).
[0359] 2-(4-((3,3-Difluoro-1-metilciklobutil)metoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil)metoksi)fenil)acetata (100 mg, 0.306 mmol), u HCOOH (1.2 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0360] (3,3-Difluorociklobutil)metil 4-metilbenzensulfonat. Rastvori se p-toluensulfonil hlorid (281 mg, 1.47 mmol) u piridinu (1.23 mL). Doda se (3,3-difluorociklobutil)metanol (150 mg, 1.23 mmol). Ovaj rastvor se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se razblaži sa EtOAc i opere sa aq. 0.1 M HCl i sa aq. zas. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LCMS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0361] 1-Bromo-4-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)benzen. Smeša (3,3-difluoro ciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonata (227 mg, 0.822 mmol), 4-bromfenola (156 mg, 0.904 mmol), Kl (59 mg, 0.35 mmol) i K2CO3(227 mg, 1.64 mmol), u DMF (1.2 mL), meša se na 130°C 2.5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3×), osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (Combiflash, 12 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →- 30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.97 min (uslovi 3).
[0362] terc-Butil 2-(4-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)benzena (102 mg, 0.368 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.52 mL, 0.76 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.018 mmol) i X-Phos (8.8 mg, 0.018 mmol), u THF (2.3 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 10:90), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.00 min, (uslovi 3).
[0363] 2-(4-((3,3-Difluorociklobutil)metoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-((3,3-difluorociklobutil)metoksi)fenil)acetata (72 mg, 0.231 mmol), u HCOOH (0.87 mL). Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min (uslovi 3).
[0364] (3-Fluorooksetan-3-il)metil 4-metilbenzensulfonat. Rastvori se p-toluensulfonil hlorid (216 mg, 1.13 mmol) u CH2Cl2(0.95 mL). Dodaju se piridin (0.152 mL, 1.89 mmol) i (3-fluorooksetan-3-il)metanol (WO 2011084402, 100 mg, 0.943 mmol). Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi 6 h. Rastvor se razblaži sa CH2Cl2i opere sa aq. 0.1 M HCl i sa aq. zas. NaHCO3. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 261.13 (uslovi 3).
[0365] 3-((4-Bromofenoksi)metil)-3-fluorooksetan. Smeša (3-fluorooksetan-3-il)metil 4-metilbenzensulfonata (138 mg, 0.530 mmol), 4-bromfenola (101 mg, 0.583 mmol), Kl (38 mg, 0.23 mmol) i K2CO3(147 mg, 1.06 mmol), u DMF (0.75 mL), meša se na 130°C 1.5 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3×), osuši iznad Na2SO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa FC (Combiflash, 12 g silikagel, EtOAc / heptan 0:100 →-30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.84 min (uslovi 3).
[0366] terc-Butil 2-(4-((3-fluorooksetan-3-il)metoksi)fenil) acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 3-((4-bromofenoksi)metil)-3-fluorooksetana (84 mg, 0.32 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol) i X-Phos (7.6 mg, 0.016 mmol), u THF (2.0 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, MeOH / CH2Cl20:100 →- 2:98), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min, (uslovi 3).
[0367] 2-(4-((3-Fluorooksetan-3-il)metoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-((3-fluorooksetan-3-il)metoksi)fenil)acetata (63 mg, 0.21 mmol), u HCOOH (0.80 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.65 min (uslovi 3).
[0368] 5-Bromo-2-(3-metoksioksetan-3-il)piridin. U ledom rashlađeni rastvorf 3-(5-bromopiridin-2-il)oksetan-3-ola (US 14/018,993, 1.34 g, 5.82 mmol), u DMF (30 mL), doda se NaH (60% u ulju, 303 mg, 7.57 mmol), a smeša se meša na 0°C 30 min. Doda se Mel (0.44 mL, 6.99 mmol), a smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razblaži sa vodom, (100 mL) i EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod snižeim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Flash master, kolona 100 g, flow: 45 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.66 min, MH<+>= 244.06 (uslovi 3).
[0369] terc-Butil 2-(6-(3-metoksioksetan-3-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2-(3-metoksioksetan-3-il)piridina (366 mg, 1.50 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3(69 mg, 0.075 mmol) i X-Phos (37 mg, 0.075 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 280.29 (uslovi 3).
[0370] 2-(6-(3-Metoksioksetan-3-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-(3-metoksioksetan-3-il)piridin-3-il)acetata (50 mg, 0.18 mmol), u HCOOH (2.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.40 min, MH<+>= 224.20 (uslovi 3).
[0371] 6-Bromo-1,3-dimetil-1H-indol. U ledom rashlađeni rastvor 6-bromo-3-metilindola (1.00 g, 4.76 mmol), u DMF (20 mL), doda se NaH (60% u ulju, 381 mg, 9.52 mmol), a smeša se meša na 0°C 30 min. Doda se Mel (0.449 mL, 7.14 mmol), a smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Ova smeša se razblaži sa vodom, (100 mL) i EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2× 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.95 min (uslovi 3).
[0372] terc-Butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-1,3-dimetil-1H-indola (300 mg, 1.34 mmol), (2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba)3(61 mg, 0.067 mmol) i X-Phos (33 mg, 0.067 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.98 min, MH<+>= 260.29 (uslovi 3).
[0373] 2-(1,3-Dimetil-1H-indol-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)acetata (50 mg, 0.19 mmol), u HCOOH (2.0 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 204.28 (uslovi 3).
[0374] terc-Butil2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indola (Repka, L. M.; Ni, J.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14418, 300 mg, 1.34 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 5.4 mL, 2.7 mmol), Pd2(dba)3(61 mg, 0.067 mmol) i Xphos (33 mg, 0.067 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.98 min, MH<+>= 260.30 (uslovi 3).
[0375] 2-(1,3-Dimetil-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)acetata (50 mg, 0.19 mmol), u HCOOH (2.0 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 204.30 (uslovi 3).
[0376] terc-Butil 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzena (1.00 g, 3.77 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 10.6 mL, 5.3 mmol), Pd2(dba)3(69 mg, 0.076 mmol) i X-Phos (37 mg, 0.076 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 to 45:55), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 min, (uslovi 3).
[0377] 2-(4-(1-(Trifluoroetil)ciklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetata (100 mg, 0.33 mmol), u HCOOH (2.3 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.82 min (uslovi 3).
[0378] 5-Bromo-2-(3-fluorooksetan-3-il)piridin. U rastvor 3-(5-bromopiridin-2-il)oksetan-3-ola (2.50 g, 10.9 mmol) u CH2Cl2(60 mL), koji je ohlađen na -78 °C, dodaje se u kapima (dietilamino)sumpor-trifluorid (1.72 mL, 13 mmol). Dobijena smeša se meša na -78°C 90 min, pa na 0°C još 20 min. Smeša se pažljivo tretira sa aq. zas. NaHCO3(100 mL). Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2(2× 100 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (1×100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Flash master, kolona 100 g, protok 45 mL/min, EtOAc/heptan 0:100 →- 25:75), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 232.04 (uslovi 3).
[0379] terc-Butil 2-(6-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2-(3-fluorooksetan-3-il)piridina (600 mg, 2.59 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 10.4 mL, 5.2 mmol), Pd2(dba)3(118 mg, 0.129 mmol) i X-Phos (64 mg, 0.129 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 268.20 (uslovi 3).
[0380] 2-(6-(3-Fluorooksetan-3-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(6-(3-fluorooksetan-3-il)piridin-3-il)acetata (200 mg, 0.748 mmol), u HCOOH (5.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.50 min, MH<+>= 212.12 (uslovi 3).
[0381] 5-Bromo-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin. NaH (60 u ulju, 284 mg, 7.11 mmol) se doda u ledom rashlađeni rastvor 5-bromo-3-metil-7-azaindola (1.0 g, 4.74 mmol), u THF (12 mL). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim ponovo ohladi na 0°C. Doda se Mel (1.19 mL, 19 mmol), a dobijena smeša se meša na 0°C 10 min, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Polako se dodaje voda, a zatim MgSO4. Smeša se filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Combiflash, kolona 40 g, protok 40 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.87 min, MH<+>= 226.94 (uslovi 3).
[0382] terc-Butil 2-(1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (450 mg, 1.98 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.00 mL,4.00 mmol), Pd2(dba)3(91 mg, 0.099 mmol) i X-Phos (49 mg, 0.099 mmol), u THF (30 mL). Reakcija se završi preko noći na 75 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.76 min, MH<+>= 261.16 (uslovi 3).
[0383] 2-(1,3-Dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)acetata (375 mg, 1.41 mmol), u HCOOH (9.3 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.50 min, MH<+>= 205.18 (uslovi 3).
[0384] 5-Bromo-3-ciklobutil-1H-indol. U rastvor Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) i trihlorosirćetne kiseline (0.75 mL, 7.36 mmol) u toluenu (5 mL), u kapima se dodaje, na 70 °C, rastvor 5-bromoindola (990 mg, 5 mmol) i ciklobutanona (0.374 mL, 5 mmol), u toluenu (2.5 mL). Dobijena smeša se preko noći meša na istoj temperaturi.
Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se dodaje aq. 10% Na2CO3. Doda se Et2O, a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O (2×), a kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96 min, MH<+>= 250.07 (uslovi 3).
[0385] 5-Bromo-3-ciklobutil-1-metil-1H-indol. Doda se NaH (60% u ulju, 175 mg, 4.38 mmol) u ledom rashlađeni rastvor 5-bromo-3-ciklobutil-1H-indola (820 mg, 2.92 mmol), u THF (7.1 mL). Ova reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, pa se ponovo ohladi na 0°C. Doda se Mel (0.734 mL, 11.7 mmol), a dobijena smeša se meša na 0°C 10 min, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Polako se dodaje voda, a zatim EtOAc. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 min, MH<+>= 264.08 (uslovi 3).
[0386] terc-Butil 2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3-ciklobutil-1-metil-1H-indola (790 mg, 2.39 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 9.7 mL, 4.85 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.102 mmol) i X-Phos (59 mg, 0.119 mmol), u THF (36 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.04 min, MH<+>= 300.14 (uslovi 3).
[0387] 2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)acetata (538 mg, 1.41 mmol), u HCOOH (9.3 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.84 min, MH<+>= 244.21 (uslovi 3).
[0388] 5-Bromo-3-izopropil-1H-indol. U rastvor Et3SiH (2.45 mL, 15 mmol) i trihlorosirćetne kiseline (0.75 mL, 7.36 mmol), u toluenu (5 mL), u kapima se dodaje, na 70 °C, rastvor 5-bromoindola (990 mg, 5 mmol) i acetona (0.532 mL, 7.25 mmol), u toluenu (2.5 mL). Dobijena smeša se meša preko noći na toj temperaturi. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se dodaje aq. 10% Na2CO3. Doda se Et2O, a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O (2×), kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 35:65), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 238.11 (uslovi 3).
[0389] 5-Bromo-3-izopropil-1-metil-1H-indol. Doda se NaH (60% u ulju, 782 mg, 7.06 mmol) u ledom rashlađeni rastvor 5-bromo-3-izopropil-1H-indola (1.12 g, 4.70 mmol), u THF (11.5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min i zatim ponovo ohladi na 0°C. Doda se Mel (1.18 mL, 18.8 mmol), a dobijena smeša se meša na 0°C 10 min, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Polako se dodaje voda, a zatim, EtOAc. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →-30:70), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.00 min, MH<+>= 252.14 (uslovi 3).
[0390] terc-Butil 2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3-izopropil-1-metil-1H-indola (570 mg, 2.05 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.3 mL, 4.15 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.102 mmol) i X-Phos (59 mg, 0.119 mmol), u THF (31 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 to 20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 min, MH<+>= 288.20 (uslovi 3).
[0391] 2-(3-Izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)acetata (423 mg, 1.41 mmol), u HCOOH (9.3 mL). Reakcija se završava posle 3 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.82 min, MH<+>= 232.23 (uslovi 3).
[0392] 5-Bromo-1-metil-1H-indol-3-karbonitril. Doda se NaH (60% u ulju, 600 mg, 15 mmol) u ledom rashlađeni rastvor 5-bromo-1H-indol-3-karbonitrila (2.26 g, 10.0 mmol), u THF (24 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min, pa ponovo ohladi na 0°C. Doda se Mel (2.52 mL, 40.0 mmol), a dobijena smeša se meša na 0°C 10 min, a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Polako se dodaje voda, a zatim EtOAc. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću FC (Combiflash, kolona 24 g, protok 35 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →-40:60), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.86 min, MH<+>= 276.06 (uslovi 3).
[0393] terc-Butil 2-(3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metil-1H-indol-3-karbonitrila (2.13 g, 8.87 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 36 mL, 18 mmol), Pd2(dba)3(218 mg, 0.443 mmol) i X-Phos (406 mg, 0.443 mmol), u THF (104 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 35:65), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min, MH<+>= 271.19 (uslovi 3).
[0394] 2-(3-Cijano-1-metil-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il)acetata (200 mg, 0.654 mmol), u TFA (0.75 mL) i CH2Cl2(0.77 mL). Reakcija se završava posle 1 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.67 min, MH<+>= 215.19 (uslovi 3).
[0395] (rac.)-5-Bromo-3-hidroksi-1-metil-3-(trifluorometil)indolin-2-on. U Rastvor 5-bromo-1-metil-1H-indol-2,3-diona (3.60 g, 15.0 mmol), u THF (100 mL) u porcijama se dodaju, na sobnoj temperaturi, trifluorometil)trimetilsilan (4.43 mL, 30.0 mmol) i CsF (91.1 mg, 0.60 mmol). Dobijeni rastvor se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se tretira sa hladnom vodom (100 mL). Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3×100 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Combiflash, kolona 80 g, protok 60 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 20:80), daje proizvod zaštićen sa trimetilsilil. U rastvor ovako iuzolovanog jedinjenja u MeOH (50 mL) doda se aq. 2M HCl (40 mL). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija se razblaži sa CH2Cl2(100 mL). Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2(2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli (1×50 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.79 min (uslovi 3).
[0396] (rac.)-5-Bromo-1-metil-3-(trifluorometil)indolin-3-ol. U ledom rashlađeni rastvor (rac.)-5-bromo-3-hidroksi-1-metil-3-(trifluorometil)indolin-2-ona (2.42 g, 7.80 mmol), u THF (100 mL), u kapima se dodaje BH3(1 M u THF, 24 mL, 24 mmol). Ovaj rastvor se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Ukapavanjem se pažljivo dodaje aq. 2M HCl (40 mL), na 0°C. Ovaj dvofazni sistem se meša 5 min na istoj temperaturi. Ukapavanjem se dodaje, aq. 2M NaOH (40 mL), na 0°C. Dobijena smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa aq. zas. NaHCO3(1×100 mL), rastvorom soli (1×100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0397] 5-Bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-indol. U ledom rashlađeni rastvor (rac.)-5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)indolin-3-ola (3.32 g, 11.2 mmol), u piridinu (40 mL), ukapavanjem se dodaje SOCl2(1.22 mL, 16.8 mmol, 1.5 ekv.). Ovaj rastvor se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Pažljivo se dodaje aq. 2M HCl (40 mL), na 0°C. Ovaj dvofazni sistem se meša na sobnoj temperaturi 5 min. Dobijena smeša se razblaži sa EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa aq. zas. NaHCO3(1×100 mL), rastvorom soli (1×100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Combiflash, kolona 80 g, protok 60 mL/min, EtOAc / heptan 0:100 →- 20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96 min (uslovi 3).
[0398] terc-Butil 2-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-indola (850 mg, 3.06 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 6.0 mL, 3.0 mmol), Pd2(dba)3(140 mg, 0.153 mmol) i X-Phos (75.1 mg, 0.153 mmol), u THF (50 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 to 25:75), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.99 min (uslovi 3).
[0399] 2-(1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-indol-5-il)acetata (200 mg, 0.638 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 5 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.79 min (uslovi 3).
[0400] terc-Butil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (2.40 g, 8.79 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 35.2 mL, 17.6 mmol), Pd2(dba)3(402 mg, 0.44 mmol) i X-Phos (216 mg, 0.44 mmol), u THF (110 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 to 25:75), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.98 min (uslovi 3).
[0401] 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetata (2.60 g, 8.43 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 15 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.76 min (uslovi 3).
[0402] terc-Butil 2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz pentafluoro(4-iodofenil)-6-sulfana (660 mg, 2.00 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol) i X-Phos (49 mg, 0.10 mmol), u THF (30 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.89 min (uslovi 3).
[0403] 2-(4-(Pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetata (103 mg, 0.30 mmol), u HCOOH (3.0 mL). Reakcija se završava posle 30 min na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.79 min (uslovi 3).
[0404] terc-Butil 2-(4-(2-cijanopropan-2-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 2-(4-bromofenil)-2-metilpropannitrila (462 mg, 2.00 mmol), (2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.0 mL, 4.0 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol) i X-Phos (49 mg, 0.10 mmol), u THF (30 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 260.25 (uslovi 3).
[0405] 2-(4-(2-Cijanopropan-2-il)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(2-cijanopropan-2-il)fenil)acetata (77.8 mg, 0.30 mmol), u TFA (0.34 mL) i CH2Cl2(0.35 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom daje sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.70 min (uslovi 3).
[0406] Metil 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. U ledom rashlađeni rastvor metil 4-hidroksi-3-metilfenilacetata (0.33 mL, 2 mmol) i Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol), u DMF (5.3 mL), u kapima se dodaje 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0.46 mL, 3.0 mmol). Ova smeša se 2 dana meša na sobnoj temperaturi, uz zagrevanje na sobnu temperaturu. Smeša se raspodeli između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×5 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom (2×10 mL) i sa rastvorom soli (1×10 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.90 min (uslovi 3).
[0407] 2-(3-Metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U rastvor metil 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetata (710 mg, 2.59 mmol), u THF (8.2 mL) i MeOH (2 mL), doda se aq. 1 M NaOH (2.8 mL).Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i opere sa EtOAc (1×). Vodena faza se zakiseli sa aq. 1 M HCl. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(3×). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.80 min (uslovi 3).
[0408] 5-Bromo-3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)piridin. U rastvor 5-bromo-2,3-difluoropiridina (680 mg, 3.51 mmol), u DMSO (20 mL), doda se pirolidin (0.307 mL, 3.68 mmol), a zatim DBU (1.10 mL, 7.36 mmol). Ova smeša se zagreva na 80 °C i na toj temperaturi meša jedan dan. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se razblaži sa aq. zas. NaHCO3(200 mL) i EtOAc (200 mL). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (1×100 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa aq. zas. NaHCO3(2×200 mL) i rastvorom soli (1×100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min, MH<+>= 245.09 (uslovi 3).
[0409] terc-Butil 2-(5-fluoro-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)piridina (504 mg, 2.06 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.22 mL, 4.11 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.10 mmol) i X-Phos (50 mg, 0.10 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.66 min, MH<+>= 281.22 (uslovi 3).
[0410] 2-(5-Fluoro-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(5-fluoro-6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)acetata (200 mg, 0.713 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 10 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.44 min, MH<+>= 225.16 (uslovi 3).
[0411] 4-Bromometil-2,6-difluorobenzonitril. Rastvori se 2,6-difluoro-4-(hidroksimetil)benzonitril (WO 2003101423, 2.97 g, 17.6 mmol), u THF (80 mL). Doda se PPh3(5.07 g, 19.3 mmol), pa se smeša ohladi na 0 °C. U porcijama se dodaje CBr4(7.28 g, 22.0 mmol). Ova smeša se meša 20 h dok se zagreva na sobnu temperaturu. Smeša se profiltrira, a filtrat se raspodeli između EtOAc i aq. zas. NH4Cl. Organski sloj se osuši iznad MgSO4i filtrira, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Büchi, 50 g slilcagel, protok 26 mL/min, EtOAc / heptan 1:99 →- 3:97 →- 8:92 →- 15:85), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.85 min (uslovi 3).
[0412] 2,6-Difluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.13 g, 15.4 mmol), 4-bromometil-2,6-difluorobenzonitrila (716 mg, 3.09 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (349 mg, 3.09 mmol) i Bu4NBr (114 mg, 0.309 mmol), u acetonu (7 mL). Reakcija se završava posle 1 h. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Büchi, EtOAc / heptan 1:99 →- 10:90 →- 20:80 →- 50:50 →- 80:20, 24 g silikagel, protok 35 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.81 min, MH<+>= 242.22 (uslovi 3).
[0413] 4-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-difluorobenzonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (prah, 358 mg, 6.42 mmol), 2,6-difluoro-4-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)benzonitrila (565 mg, 2.14 mmol) i NH4Cl (572 mg, 10.7 mmol), u smeši 2:1 EtOH i vode (21 mL). Reakcija se završava posle 45 min na 85 °C. Ovako se dobije sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.60 min, MH<+>= 276.16 (uslovi 3).
[0414] terc-Butil 2-(4-(1-cijanociklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-(4-bromofenil)ciklopropan-1-karbonitrila (227 mg, 1.00 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 4.00 mL, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol) i X-Phos (25 mg, 0.05 mmol), u THF (15 mL). Reakcija se završava posle 2 dana na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.92 min, MH<+>= 258.14 (uslovi 3).
[0415] 2-(4-(1-Cijanociklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-cijanociklopropil)fenil)acetata (77.4 mg, 0.030 mmol) u TFA (0.34 mL) i CH2Cl2(0.35 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.68 min (uslovi 3).
[0416] terc-Butil 2-(4-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz (1-(4-bromofenil)ciklopropoksi)(tercbutil)dimetilsilana (Isabel, E.; Bateman, K. P.; Chauret, N.; Cromlish, W.; Desmarais, S.; Duong, Le T.; Falgueyret, J.-P.; Gauthier, J. Y.; Lamontagne, S.; Lau, C. K.; et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 887, 200 mg, 0.601 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 2.40 mL, 1.20 mmol), Pd2(dba)3(28 mg, 0.030 mmol) i X-Phos (15 mg, 0.030 mmol), u THF (15 mL). Reakcija se završava posle 2 dana na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.13 min, (uslovi 3).
[0417] terc-Butil 2-(4-(1-hidroksiciklopropil)fenil)acetat. U ledom rashlađeni rastvor terc-butil 2-(4-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)fenil)acetata (200 mg, 0.534 mmol), u THF (12 mL) doda se tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M u THF, 1.7 mL, 1.7 mmol). Dobijeni rastvor se meša na 0°C 30 min. Ovaj rastvor se razblaži sa EtOAc (10 mL), pa se dodaje aq. zas. NH4Cl (25 mL). Ova smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3×30 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Flash Master, 25 g silikagel, protok 30 mL/min, EtOAc/heptan 0:100 →- 20:80), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.83 min, (uslovi 3).
[0418] 2-(4-(1-Hidroksiciklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-hidroksiciklopropil)fenil)acetata (75 mg, 0.030 mmol) u TFA (0.34 mL) u CH2Cl2(0.35 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.55 min (uslovi 3).
[0419] (6-Cijano-5-metilpiridin-2-il)metil acetat. U Ac2O (8.08 mL, 84.7 mmol), na 120°C, doda se 2-cijano-3,6-dimetilpiridin 1-oksid (WO 2006066968, 2.27 g, 14.9 mmol). Dobijeni rastvor se meša na 120°C 5 min, pa se zagreva pod refluksom 1 h. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se prespe na led (63 g).
Smeša se zatim neutrališe sa NaHCO3. Doda se Et2O (70 mL), a slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa Et2O (2×35 mL), a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC by (Flash Master, kolona 100 g, protok 45 mL/min, EtOAc/heptan 0:100 →- 40:60), daje naslovljeni proizvod.. LC-MS: tR= 0.69 min, MH<+>= 191.95 (uslovi 3).
[0420] 6-(Hidroksimetil)-3-metilpikolinonitril. Doda se K2CO3(41.7 mg, 0.302 mmol) u rastvor (6-cijano-5-metilpiridin-2-il)metil acetata (1.79 g, 9.37 mmol) u MeOH (12.6 mL). Dobijena smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda (25 mL), a smeša se neutrališe sa aq. 5% AcOH. Doda se CH2Cl2, a faze se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2(2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovo naslovljeno jedinjenje. LC-MS: tR= 0.51 min, MH<+>= 149.18 (uslovi 3).
[0421] 6-(Hlorometil)-3-metilpikolinonitril. Rastvor 6-(hidroksimetil)-3-metil-pikolinonitrila (1.49 g, 9.35 mmol) i SOCl2(1.61 mL, 9.35 mmol) u CH2Cl2(35.2 mL) se meša na sobnoj temperaturi 6 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Doda se toluen (20 mL), a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.74 min, MH<+>= 167.09 (uslovi 3).
[0422] 3-Metil-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)pikolinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.26 g, 9.13 mmol), 6-(hlorometil)-3-metilpikolinonitrila (1.64 g, 9.19 mmol), 5-nitro-1H-pirazola (859 mg, 7.60 mmol), u DMF (6 mL). Reakcija se završi preko noći. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 →- 40:60, 40 g silikagel, protok 40 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 244.18 (uslovi 3).
[0423] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-3-metilpikolinonitril. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 5, iz Fe (prah, 1.03 g, 18.3 mmol), 3-metil-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)pikolinonitrila (1.90 g, 6.09 mmol) i NH4Cl (1.23 g, 30.4 mmol), u 2:1 smeši EtOH i vode (43 mL). Reakcija se završi preko noći na 100 °C. Ovako se dobija sirovo naslovljeno jedinjenje.
[0424] terc-Butil 2-(4-(1-metilciklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(1-metilciklopropil)benzena (500 mg, 2.37 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 9.50 mL, 4.75 mmol), Pd2(dba)3(108 mg, 0.118 mmol) i X-Phos (58 mg, 0.12 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završava posle 2 h at 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.01 (uslovi 3).
[0425] 2-(4-(1-Metilciklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-metilciklopropil)fenil)acetata (500 mg, 2.03 mmol), u HCOOH (17 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.79 min (uslovi 3).
[0426] terc-Butil2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benzena (WO 2013011033, 575 mg, 2.11 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.40 mL, 4.20 mmol), Pd2(dba)3(97 mg, 0.105 mmol) i X-Phos (52 mg, 0.105 mmol), u THF (32 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 (uslovi 3).
[0427] 2-(4-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)acetata (63 mg, 0.20 mmol), u TFA (0.23 mL) i CH2Cl2(0.23 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.82 min (uslovi 3).
[0428] terc-Butil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurana (468 mg, 2.06 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.103 mmol) i X-Phos (51 mg, 0.103 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96, MH<+>= 263.28 (uslovi 3).
[0429] 2-(2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetata (300 mg, 1.14 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 5.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.71 min, MH<+>= 207.20 (uslovi 3).
[0430] terc-Butil 2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurana (468 mg, 2.06 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.24 mL, 4.12 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.103 mmol) i X-Phos (51 mg, 0.103 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završi preko noći na 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96 (uslovi 3).
[0431] 2-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acetata (300 mg, 1.14 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 5.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 207.20 (uslovi 3).
[0432] terc-Butil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 6-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurana (Wang, X.; Lu, Y.; Dai, H.-X.; Yu, J.-Q., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12203, 480 mg, 2.11 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 8.46 mL, 4.23 mmol), Pd2(dba)3(97 mg, 0.106 mmol) i X-Phos (52 mg, 0.106 mmol), u THF (30 mL). Reakcija se završava posle 2 h at 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96 (uslovi 3).
[0433] 2-(2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acetata (300 mg, 1.14 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 5.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.72 min, MH<+>= 207.19 (uslovi 3).
[0434] 4-Bromo-1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen. U ledom rashlađeni rastvor 5-bromo-2-metilfenola (1.87 g, 10 mmol) i Cs2CO3(4.23 g, 13 mmol), u DMF (20 mL), ukapava se 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (1.67 mL, 11 mmol). Ova smeša se meša preko noći dok se zagreva na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom (3×100 mL) i rastvorom soli (1×100 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.96 min (uslovi 3).
[0435] terc-Butil 2-(4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 4-bromo-1-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (800 mg, 2.97 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 12.0 mL, 6.00 mmol), Pd2(dba)3(136 mg, 0.150 mmol) i X-Phos (73 mg, 0.150 mmol), u THF (20 mL). Reakcija se završava posle 2 h na 50 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.00 (uslovi 3).
[0436] 2-(4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetata (300 mg, 0.986 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 5.0 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.81 min (uslovi 3).
[0437] Etil 2-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. U ledom rashlađeni rastvor etil 2-(3-fluoro-4-hidroksifenil)acetata (Cho, Y.; Kim, M. S.; Kim, Ho S.; Ann, J.; Lee, J.; Pearce, L. V.; Pavlyukovets, V. A.; Morgan, M. A.; Blumberg, P. M.; Lee, J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5227, 2.87 g, 14.5 mmol) i Cs2CO3(6.13 g, 18.8 mmol), u DMF (20 mL) ukapava se 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (2.42 mL, 15.9 mmol). Ova smeša se meša preko noći, dok se zagreva na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL). Slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom (3×100 mL) i rastvorom soli (1×00 mL), osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min (uslovi 3).
[0438] 2-(3-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. U rastvor etil 2-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetata (2.00 g, 7.14 mmol), u THF (50 mL) i MeOH (10 mL) doda se aq. 1 M NaOH (10 mL). Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i opere sa EtOAc (1×). Vodena faza se zakiseli sa aq. 2 M HCl. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.77 min (uslovi 3).
[0439] rac-terc-Butil 2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz rac-1-bromo-4-((1R*,2R*)-2-(trifluorometil)ciklopropil)benzena (0.156 mL, 0.896 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 3.20 mL, 1.60 mmol) i bis(tri-tercbutilfosfin)paladijuma(0) (45.8 mg, 0.0896 mmol), u dioksanu (7.7 mL). Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.01 (uslovi 3).
[0440] rac-2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz rac-terc-butil 2-(4-((1R*,2R*)-2-(trifluorometil)ciklopropil)fenil)acetata (61 mg, 0.20 mmol), u TFA (0.23 mL) i CH2Cl2(0.23 mL). Reakcija se završi posle 3 h na 0 °C. LC-MS: tR= 0.82 min (uslovi 3).
[0441] Opšti postupak 10 za dobijanje derivata arilsirćetne kiseline. Rastvor bromoarila / bromoheteroarila (1 ekv.), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.2 ekv.)), Pd2(dba)3(0.05 ekv.) i Q-Phos ili X-Phos (0.1 ekv.), u dioksanu (0.5 M), meša se između sobne temperature i 90 °C, sve dok se ne potroše polazni materijali (0.33 - 18 h). Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Hromatografsko prečišćavanje daje terc-butil arilacetat.
[0442] Rastvor terc-butil arilacetata u nekoj kiselini (HCl/dioksan, ili HCOOH), opciono sa CH2Cl2, pripremi se na 0 °C. Ova smeša se meša na 0 °C, opciono uz zagrevanje do sobne temperature, sve dok se ne potroši polazni materijal. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirovi derivat željene arilsirćetne kiseline.
[0443] Kada se sledi Opšti postupak 10, dobijaju se sledeći Primeri
[0444] terc-Butil 2-(4-(1-metoksiciklopropil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-bromo-4-(1-metoksiciklopropil)benzena (790 mg, 2.92 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 11.7 mL, 5.80 mmol), Pd2(dba)3(133 mg, 0.146 mmol) i X-Phos (72 mg, 0.15 mmol), u THF (44 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 45 °C. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, aceton / heptan 0:100 →- 85:15, 40 g silikagel, protok 40 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.94 min, MH<+>= 263.25 (uslovi 3).
[0445] 2-(4-(1-Metoksiciklopropil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-metoksiciklopropil)fenil)acetata (84 mg, 0.30 mmol), u TFA (0.34 mL) i CH2Cl2(0.35 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. LC-MS: tR= 0.70 min (uslovi 3).
[0446] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola
[0447] Primer 385: N-[1-(5-Cijano-6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid i Primer 386: N-[1-(5-cijano-4-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropilfenil)-acetamid. U rastvor Primera 71 (205 mg, 0.57 mmol) i cink difluorometansulfinata (355 mg, 1.14 mmol), u DMSO (3.2 mL), doda se trifluorosirćetna kiselina (0.0446 mL, 0.57 mmol), na sobnoj temperaturi. Polako se dodaje, uz snažno mešanje Luperox<®>TBH70X (terc-butil hidroperoksid; 70 mas% rastvor u vodi, 0.23 mL, 1.71 mmol). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ponovo se dodaju cink difluorometansulfinat (355 mg, 1.14 mmol) i Luperox<®>TBH70X. Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 noći. Reakciona smeša se raspodeli između CH2Cl2(5 mL) i aq. zas. NaHCO3(5 mL). Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2(3×5 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću prep. HPLC (kolona: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, bazni uslovi), daje naslovljene proizvode. LC-MS: tR= 0.90 min, MH<+>= 410.18 i tR= 0.89 min, MH<+>= 410.19, respektivno (uslovi 3).
[0448] 2-(1 λ<4>-Diazeniliden)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-on i (rac.)-2-(1 λ<4>-diazeniliden)-1-(3-metilhroman-7-il)etan-1-on. U smešu 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-karboksilne kiseline (710 mg, 3.69 mmol) u CH2Cl2(20 mL), na -5 °C, dodaju se oksalil hlorid, (0.474 mL, 5.54 mmol) i 4 kapi DMF. Smeša se ostavi da se 2 h zagreva na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod vakuumom (pod N2). Dobijeno ulje se rastvori u THF (20 mL) i ohladi na -5 °C. Doda se (trimetilsilil)diazometan (2.0 M u heksanima, 4.15 mL, 8.31 mmol), a smeša se ostavi da se preko noći zagreva na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostataka sa automatizovanom FC (Combiflash, heptan →EtOAc/heptan 1:3, kolona : 80 g, flow: 60 mL/min,), daje smešu dva naslovljena proizvoda. LC-MS: tR= 0.80 min, MH<+>= 217.20 za smešu (uslovi 3).
[0449] Etil 2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acetat i (rac.)-etil 2-(3-metilhroman-7-il)acetat. U rastvor prethodne smeše (280 mg, 1.29 mmol), EtOH (30 mL), dodaje se u kapima rastvor srebro benzoata (178 mg, 0.777 mmol) u Et3N (5.0 mL). Dobijeni crni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 19 h. Ova crna suspenzija se profiltrira kroz Celite. Sloj se ispere sa sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje dva razdvojena naslovljena proizvoda. LC-MS: tR= 0.90 min, MH<+>= 235.22 i tR= 0.90 min, respektivno (uslovi 3).
[0450] (rac.)-2-(3-Metilhroman-7-il)sirćetna kiselina. U rastvor (rac.)-etil 2-(3-metilhroman-7-il)acetata (38 mg, 0.162 mmol), u DMF (1.00 mL) doda se aq. NaOH (1M, 0.5 mL). Dobijeni rastvor se se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Ovaj rastvor se neutrališe sa mravljom kiselinom (0.5 mL), filtrira i zatim prečisti pomoću prep. HPLC, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.74 min (uslovi 3).
[0451] 5-Bromo-3-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(1.87 g, 13.6 mmol), 5-bromo-2-(bromometil)-3-fluoropiridina (760 mg, 2.71 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (313 mg, 2.71 mmol), u acetonu (25 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Sirovi proizvod nije prečišćavan. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 302.98 (uslovi 3).
[0452] 5-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitril. U rastvor 5-bromo-3-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (1.02 g, 3.04 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (6.2 mL), redom se dodaju Zn(CN)2(196 mg, 1.67 mmol), Pd2(dba)3(60.7 mg, 0.066 mmol), 1,1’-bis-(difenilfosfino)-ferocen (45.5 mg, 0.082 mmol) i poli(metilhidrosiloksan) (PMHS) (0.067 mL). Dobijena smeša se meša na 150°C (mikrotalasno) tokom 40 min. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz Celite, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti sa automatizovanom FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 →40:60, kolona 24 g, protok 35 mL/min), dajući naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.70 min, MH<+>= 248.17 (uslovi 3).
[0453] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-5-fluoronikotinonitril. U rastvor 5-fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)nikotinonitrila (260 mg, 0.899 mmol) u EtOAc (9.22 mL), pod N2, doda se Pd (10 mas% na aktivnom uglju, 52 mg, 0.489 mmol). Balon se pažljivo evakuiše, pa ponovo ispuni sa H2(3×). Ova crna suspenzija se meša 30 h na sobnoj temperaturi, u atmosferi H2. Ova crna suspenzija se profiltrira kroz Celite, pa se Celite ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. U rastvor prethodnog ostatka u THF (9.22 mL), pod N2, doda se Pd (10 mas% na aktivnom uglju, 52 mg, 0.49 mmol). Balon se pažljivo evakuiše i ponovo ispuni sa H2(3×). Ova crna suspenzija se preko noći meša, na sobnoj temperaturi, u atmosferi vodonika. Prečišćavanje ostatka pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.40 min, MH<+>= 218.16 (uslovi 3).
[0454] terc-Butil 2-(4-(1-cijano-3,3-difluorociklobutil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-(4-bromofenil)-3,3-difluorociklobutan-1-karbonitrila (WO2012027322, 92.7 mg, 0.337 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.4 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3(15.4 mg, 0.017 mmol) i X-Phos (8.3 mg, 0.017 mmol), u THF (2.9 mL). Reakcija se završi preko noći na 45 °C. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.95 min, MH<+>= 308.13 (uslovi 3).
[0455] 2-(4-(1-Cijano-3,3-difluorociklobutil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-cijano-3,3-difluorociklobutil)fenil)acetata (42 mg, 0.13 mmol), u TFA (0.15 mL) i CH2Cl2(0.15 mL) Reakcija se završava posle 3 h, na 0 °C. LC-MS: tR= 0.74 min (uslovi 3).
[0456] 2-Bromo-3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.01 g, 14.6 mmol), 2-bromo-6-(bromometil)-3fluoropiridina(799 mg, 2.91 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (336 mg, 2.91 mmol), u acetonu (26 mL). Reakcija se završava posle 2 h. Sirovi proizvod, nije prečišćen. LC-MS: tR= 0.80 (uslovi 3).
[0457] 3-Fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)pikolinonitril. U rastvor 2-bromo-3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (1.13 g, 3.51 mmol), u N,N-dimetilacetamidu (7.2 mL), redom se dodaju Zn(CN)2(226 mg, 1.93 mmol), Pd2(dba)3(70.1 mg, 0.0766 mmol), 1,1’-bis-(difenilfosfino)-ferocen (52.6 mg, 0.0948 mmol) i poli(metilhidrosiloksan) (PMHS) (0.077 mL). Ova smeša se meša na 150°C (mikrotalasno) 40 min. Smeša se profiltrira kroz Celite, pa se Celite ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →30:70, kolona 24 g, protok 35 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.74, MH+ = 248.20 (uslovi 3).
[0458] 6-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-3-fluoropikolinonitril. U rastvor 3-fluoro-6-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)pikolinonitrila (320 mg, 1.08 mmol), u EtOAc (11.1 mL), pod azotom, doda se Pd (10 mas% na aktivnom uglju, 64 mg, 0.56 mmol). Balon se pažljivo evakuiše i ponovo ispuni sa vodonikom (3×). Ova crna suspenzija se meša preko noći na sobnoj temperaturi, u atmosferi vodonika. Crna suspenzija se profiltrira kroz Celite, pa se Celite ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka pomoću HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.48 min, MH<+>= 218.18 (uslovi 3).
[0459] terc-Butil 2-(3-cijano-4-izobutilfenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-2-izobutilbenzonitrila (136 mg, 0.57 mmol), (2-(tercbutoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.24 mL, 0.62 mmol), Pd2(dba)3(26.2 mg, 0.0286 mmol) i Q-Phos (41.1 mg, 0.0571 mmol), u dioksanu (1.5 mL). Reakcija se završava posle 30 min na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →60:40), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.00 min, MH<+>= 273.97 (uslovi 4).
[0460] 2-(3-Cijano-4-izobutilfenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-cijano-4-izobutilfenil)acetata (33 mg, 0.12 mmol), u HCl (4 M u dioksanu, 7 mL) i CH2Cl2(1.4 mL) Reakcija se završi preko noći na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.73 min (uslovi 3).
[0461] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
[0462] Primer 394: N-[1-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U degasiranu smešu Primera 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3(17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), N-[1-(5-cijanopiridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-acetamida, NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol) i molekulskih sita (4A prah, 100 mg), u toluenu (2.00 mL), doda se azetidin (0.04 mL, 0.57 mmol). Reakcija se meša 17 h u zatvorenoj fioli na 95 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.74 min, MH<+>= 390.20 (uslovi 3).
[0463] Primer 395: 2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-pirolidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid. U degasiranu smešu Primera 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3(17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol) i molekulskih sita (4A prah, 100 mg), u toluenu (2.00 mL), doda se pirolidin (0.05 mL, 0.57 mmol). Reakcija se meša 17 h u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.75 min, MH<+>= 404.23 (uslovi 3).
[0464] Primer 396: N-{1-[5-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid. U degasiranu smešu Primera 94 (80 mg, 0.192 mmol), Pd2(dba)3(17.5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol), NaOtBu (37 mg, 0.38 mmol) i molekuilskih sita (4A prah, 100 mg), u toluenu (2.00 mL), doda se 3,3-difluoropirolidin hidrohlorid (57.6 mg, 0.57 mmol). Reakcija se meša 17 h u zatvorenoj fioli na 110 °C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog proizvoda sa HPLC daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 440.17 (uslovi 3).
[0465] terc-Butil 2-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 4-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-2-(trifluorometoksi)benzena (146 mg, 0.47 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.04 mL, 0.52 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.020 mmol) i Q-Phos (34 mg, 0.050 mmol), u dioksanu (1.5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →60:40), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.04 min, MH+ = 223.23 (uslovi 4).
[0466] 2-(4-(Ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(ciklopropilmetoksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)acetata (30 mg, 0.087 mmol), u HCOOH (0.60 mL) Reakcija se završava posle 2 h na sobnoj temperaturi.
[0467] 4-Bromo-5-fluoro-2-metilpiridin 1-oksid. U mešani rastvor acetil bromida (10.7 mL, 143 mmol) u AcOH (22.3 mL), u porcijama se dodaje 5-fluoro-2-metil-4-nitropiridin 1-oksid (2500 mg, 14.5 mmol). Ova smeša se meša 2.5 h na sobnoj temperaturi. Smeša se pažljivo prespe na led, pa se pažljivo, u porcijama dodaje čvrst K2CO3. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (95 mL), a organski sloj se opere sa rastvorom soli (20 mL). Kombinovani vodeni slojevi se zasite sa NaCl, pa se doda CH2Cl2/ iPrOH, 3/1 (100 mL). Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2/ iPrOH, 3/1 (2×100 mL) i sa CH2Cl2(1×200 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.51 min, MH<+>= 206.06 (uslovi 3).
[0468] (4-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)metil acetat. U Ac2O (7.39 mL, 77.5 mmol), na 120°C, doda se 4-bromo-5-fluoro-2-metilpiridin 1-oksid (2.98 g, 13.6 mmol). Dobijeni rastvor se meša na 120°C 5 min, i pod refluksom 30 min. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se prespe na led (57 g). Smeša se neutrališe sa NaHCO3. Doda se Et2O (60 mL), a slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa Et2O (2×30 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4, i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 →30:70, kolona 80 g, protok 60 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.73 min, MH<+>= 248.08 (uslovi 3).
[0469] (4-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)metanol. Doda se K2CO3(25.9 mg, 0.187 mmol) u rastvor (4-bromo-5-fluoropiridin-2-il)metil acetata (1680 mg, 5.82 mmol) u MeOH (7.8 mL). Dobijena smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Ponovo se doda K2CO3(1674 mg, 12.1 mmol, 2.082 ekv.), pa se smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Doda se voda (16 mL), a smeša se neutrališe sa aq. 5% AcOH. Doda se CH2Cl2i slojevi se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2(2×), a kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.55 min, MH<+>= 206.06 (uslovi 3).
[0470] 4-Bromo-2-(bromometil)-5-fluoropiridin. U zagrejanu (50°C) smešu (4-bromo-5-fluoropiridin-2-il)metanola (810 mg, 3.76 mmol), u DMF (4.8 mL) doda se PBr3(0.389 mL, 4.14 mmol). Ova smeša se meša 1,5 h na 50°C. Ova smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom (240 mL), pa načini baznom sa aq. zas. NaHCO3. Doda se EtOAc, a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Kombinovani organski slojevi se operu sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4, fltriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.78 min, MH<+>= 269.97 (uslovi 3).
[0471] 4-Bromo-5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 4, iz K2CO3(2.38 g, 17.3 mmol), 4-bromo-2-(bromometil)-5-fluoropiridina (952 mg, 3.45 mmol) i 5-nitro-1H-pirazola (399 mg, 3.45 mmol), u acetonu (31 mL). Reakcija se završava posle 3 h. Sirovi proizvod nije prečišćavan. LC-MS: tR= 0.78, MH<+>= 301.02 (uslovi 3).
[0472] 5-Fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)izonikotinonitril. U rastvor 4-bromo-5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridina (1.38 g, 4.15 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (8.5 mL), redom se dodaju Zn(CN)2(268 mg, 2.28 mmol), Pd2(dba)3(83 mg, 0.091 mmol), 1,1’-bis-(difenilfosfino)-ferocen (62.3 mg, 0.112 mmol) i poli(metilhidrosiloksan) (0.091 mL). Ova smeša se meša 40 min i zagreva mikrotalasno na 150°C. Smeša se profiltrira kroz Celite, a ovaj Celite se ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje ostatka automatizovanom FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 →70:30, kolona 24 g, protok 35 mL/min), daje naslovljeni proizvod. LCMS: tR= 0.72 (uslovi 3).
[0473] 2-((3-Amino-1H-pirazol-1-il)metil)-5-fluoroizonikotinonitril. U rastvor 5-fluoro-2-((3-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)izonikotinonitrila (815 mg, 2.35 mmol) u EtOAc (24 mL) doda se Pd na aktivnom uglju (10 mas%, 163 mg, 1.53 mmol). Balon se pažljivo evakuiše i ponovo ispuni sa vodonikom (3×). Ova crna suspenzija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi vodonika. Crna suspenzija se profiltrira kroz Celite. Ovaj Celite se ispere sa EtOAc. Filtrat se koncentriše pod vakuumom. Oko 300 mg ostatka se prečisti pomoću HPLC. Kombinuju se dobijene frakcije, pa se doda CH2Cl2. Slojevi se razdvoje, a vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2(2×). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4, filtriraju, a rastvarači se koncentrišu pod vakuumom, dajući sirov naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.45, MH+ = 218.18 (uslovi 3).
[0474] terc-Butil 2-(4-(1-cijanociklopropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)ciklopropan-1-karbonitrila (WO2006018725, 170 mg, 0.59 mmol), (2-(terc-butoksi)-2oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.28 mL, 0.64 mmol), Pd2(dba)3(27 mg, 0.029 mmol) i Q-Phos (42 mg, 0.059 mmol), u dioksanu (1.5 mL). Reakcija se završava posle 1 h na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →50:50), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.91 min, MH+ = 326.04 (uslovi 4).
[0475] 2-(4-(1-Cijanociklopropil)-3-(trifluorometil)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(4-(1-cijanociklopropil)-3-(trifluorometil)fenil)acetata (36 mg, 0.11 mmol), u TFA (0.36 mL) i CH2Cl2(0.35 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na 0 °C. LC-MS: tR= 0.65 (uslovi 4).
[0476] Metil 2-(3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenil)acetat. U rastvor 2-(4-hidroksi-3-metilfenil)sirćetna kiselina metilestra (200 mg, 1.11 mmol), u DMF (3 mL) doda se Cs2CO3(470 mg, 1.44 mmol). Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se u kapima dodaje 3,3,3-trifluoropropil metansulfonat (853 mg, 4.44 mmol). Ova smeša se meša preko noći, dok se zagreva na sobnoj temperaturi. Ponovo se dodaju Cs2CO3(1.88 g, 5.76 mmol) i 3,3,3-trifluoropropil metansulfonat (853 mg, 4.44 mmol). Smeša se meša preko noći. Doda se voda, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2×). Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka pomoću FC (EtOAc / heptan 10:90 →20:80 → 25:75 →50:50 →75:25 →100:0), daje naslovljeni proizvod.
[0477] 2-(3-Metil-4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenil)sirćetna kiselina. U rastvor metil 2-(3-metil-4-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenil)acetata (50.0 mg, 0.18 mmol), u THF (1.00 mL) i MeOH (0.15 mL), doda se 1 M aq. NaOH (0.23 mL). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pa se isparljivi organski sastojci uklone pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa vodom i opere sa EtOAc (1×). Vodeni sloj se zakiseli sa aq.1 M HCl. Ova smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2(3×). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod.
[0478] 4-Bromo-2-ciklopropil-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen. U rastvor 4-bromo-2-ciklopropilfenola (240 mg, 1.13 mmol), u DMF (5 mL) dodaju se Cs2CO3(550 mg, 1.69 mmol) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (0.555 mL, 5.63 mmol). Ova smeša se meša 2 h na 90 °C, pa se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda, pa se ova smeša ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i sa rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 1:1), daje naslovljeni proizvod.
[0479] terc-Butil 2-(3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 4-bromo-2-ciklopropil-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (144 mg, 0.488 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 2.20 mL, 1.10 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol) i Q-Phos (23 mg, 0.049 mmol), u dioksanu (3.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 85 °C. Prečišćavanje pomoću aautomatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →50:50), daje naslovljeni proizvod.
[0480] 2-(3-Ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetata (30 mg, 0.091 mmol), u HCOOH (0.80 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.77 (uslovi 4).
[0481] terc-Butil 2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometoksi)benzena (300 mg, 1.18 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba)3(54 mg, 0.059 mmol) i Q-Phos (56 mg, 0.118 mmol), u dioksanu (3.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane, FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →100:0), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 (uslovi 4).
[0482] 2-(3-Metil-4-(trifluorometoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-metil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetata (32 mg, 0.11 mmol), u HCOOH (0.80 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.77 (uslovi 4).
[0483] 4-Bromo-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen. U rastvor 4-bromo-2-etilfenola (300 mg, 1.49 mmol), u DMF (3 mL) doda se Cs2CO3(632 mg, 1.94 mmol). Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se doda 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0.215 mL, 1.49 mmol). Smeša se meša 90 min, uz zagrevanje do sobne temperature. Doda se voda, a smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, dajući sirov naslolvjeni proizvod. LC-MS: tR= 0.99 (uslovi 3).
[0484] terc-Butil 2-(3-etil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 4-bromo-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (100 mg, 0.353 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.018 mmol) i X-Phos (17 mg, 0.035 mmol), u dioksanu (3.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 → 80:20), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.02 (uslovi 4).
[0485] 2-(3-Etil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3-etil-4-(trifluorometoksi)fenil)acetata (86 mg, 0.27 mmol), u HCOOH (2.0 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.77 (uslovi 4) .
[0486] 5-Bromo-1,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen. U rastvor 4-bromo-2,6-ksilenola (300 mg, 1.49 mmol, 1 ekv.), u DMF (3 mL) doda se Cs2CO3(632 mg, 1.94 mmol). Ova smeša se ohladi na 0 °C, pa se doda 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (0.215 mL, 1.49 mmol). Ova smeša se meša preko noć,i dok se zagreva na sobnu temperaturu. Doda se voda, pa se ova smeša ekstrahuje sa EtOAc (3×). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i rastvorom soli, osuše iznad MgSO4i filtriraju, a rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sirovog materijala pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc / heptan 0:100 →100:0), daje naslovljeni proizvod.
[0487] terc-Butil 2-(3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-1,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (100 mg, 0.353 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 1.40 mL, 0.70 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.018 mmol) i X-Phos (17 mg, 0.035 mmol), u dioksanu (3.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →80:20), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 1.01 (uslovi 4).
[0488] 2-(3,5-Dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil) acetata (96 mg, 0.30 mmol), u HCOOH (2.2 mL). Ova rakcija se završi posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.76 (uslovi 4).
[0489] terc-Butil 2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)acetat. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 6, iz 5-bromo-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridina (334 mg, 1.17 mmol), (2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)cink(II)hlorida (0.5 M u Et2O, 3.40 mL, 1.70 mmol), Pd2(dba)3(54 mg, 0.058 mmol) i X-Phos (56 mg, 0.117 mmol), u dioksanu (3.0 mL). Reakcija se završi preko noći na 85 °C. Prečišćavanje pomoću automatizovane FC (Combiflash, EtOAc/heptan 0:100 →80:20), daje naslovljeni proizvod. LC-MS: tR= 0.97 (uslovi 4).
[0490] 2-(5-Metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)sirćetna kiselina. Dobija se u skladu sa Opštim postupkom 7, iz terc-butil 2-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)acetata (92 mg, 0.30 mmol), u HCOOH (2.2 mL). Reakcija se završava posle 2.5 h na sobnoj temperaturi. LC-MS: tR= 0.70 (uslovi 4) .
[0491] Sledeći Primeri su dobijeni u skladu sa Opštim postupkom 3, iz odgovarajućih karboksilnih kiselina i aminopirazola:
Postupci in vitro
Merenje fluksa u kalcijumovim kanalima pomoću testova FLIPR.
[0492] Ćelije HEK293, koje rekombinovano ekspresimuju sub-jedinicu alfa-1G (Cav3.2) kalcijomovog kanala T-tipa, ili sub-jedinicu alfa-1C (Cav1.2) kalcijumovog kanala, koje zavise od napona, testirane su na fluks kalcijuma, korišćenjem indikatora kalcijuma, boje Fluo-4-AM (Molecular Devices) i FLIPR tehnologije (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Overavanje visokog protoka iz skrining testova u odnosu tri sub-tipa kanala Ca(v)3 T-tipa, obavljeno je korišćenjem moleklarnih i farmmakoloških pristupa. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203). Ćelije HEK293, koje rekombinantno eksprimuju Cav3.2, održavaju se u medijumu za rast DMEM (Life Technologies), sa dodacima 10 % seruma goveđeg fetusa (FBS), 100 jed/mL penicilina (Life Technologies), 100 µg/mL streptomicina (Life Technologies) i 1 mg/mL G418 (Life Technologies). Ćelije HEK293, koje rekombinantno eksprimuju Cav1.2, održavaju se u medijumu za rast DMEM (Life technologies), sa dodatkom 10 % FBS, 0.1 mg/mL G418 (Life Technologies), 0.1 mg/mL higromicina (Life Technologies) i 40 µg/mL zeocina (Life Technologies).
[0493] Ćelije se jedanput isperu sa PBS, zatim disociraju u 0.25 % tripsin/EDTA (Life Technologies), pa se zaseju na ploče sa 384 crna bazenčića, sa provodnim dnom (BD Biosciences), obložene sa poli-D-lizinom, sa gustinom of 30,000 ćelija/bazenčić. Ovako zasejane ploče se inkubiraju preko noći na 37°C.
[0494] Neposredno pre obavljanja testa, ukloni se medijum, a ćelije se 1 h tretiraju, na 37°C, sa puferom za šaržiranje HBSS 1X (137 mM NaCl; 5.4 mM KCI; 0.25 mM Na2HPO4; 1.3 mM CaCl2; 0.4 mM MgSO4; 0.5 mM MgCl2; 0.4 mM KH2PO4, pH 7.4), 0.375 g/L NaHCO3, 20 mM Hepes, sa dodatkom 3 µM Fluo-4-AM i 0.15 % Pluronic (Life Technologies). Ove ćelije se zatim tri puta operu sa puferom za testiranje (HBSS 1X; 0.375 g/L NaHCO3; 20 mM Hepes; 1 % FBS; pH 7.4), pa se ostave da se 30 min odmaraju u 50 µL pufera za ispiranje.
[0495] Pripreme se matični rastvori testiranih jedinjenja do koncentracije od 10 mM u DMSO. Za test Cav3.2, pripreme se serijski razblažena jedinjenja u TEAC puferu (100 mM tetraetilamonijum hlorid; 20 mM Hepes; 2.5 mM CaCl2; 5 mM KCI; 1 mM MgCl2; 1 % FBS; pH 7.2), a za test Cav1.2 serijska razblaženja se pripreme u puferu za testiranje. Testirana jedinjenja se dodaju ćelijama, tako da se dobije 3-struko razblaženje u opsegu od 10 µM do 0.05 nM. Jedinjenja se inkubiraju sa ćelijama 3 min, a ulazak Ca<2+>se stimuliše ili sa CaCl2do konačne koncentracije od 10 mM (Cav3.2 test) ili dodavanjem KCI do konačne koncentracije od 20 mM (Cav1.2 test). Kinetika porasta fluorescencije se registruje u svakom bazenčiću, a površina ispod svakog traga fluorescencije, za svaku koncentraciju jedinjenja, koristi se za generisanje inhibicionih krivih, korišćenjem ne-linearne regresione analize sigmoidalnih krivih koncentracija-odgovor, pomoću vlastitog laboratorijskog softvera. Izračunate su vrednosti IC50koje predstavljaju koncentraciju jedinjenja neophodnu da se inhibira 50% signala, kada se dobija u prisustvu tečnog rastvarača, umesto testiranog jedinjenja. Analogno, antagonističke aktivnosti (vrednosti IC50) za egzemplarna jedinjenja, merene su za Cav3.1- i the Cav3.3- kanale. Antagonističke aktivnosti (vrednosti IC50) za sva egzemplarna jedinjenja su unutar opsega od 0.3 do 1210 nM za Cav3.1; a u opsegu od 0.8 do 1280 nM za Cav3.3.
[0496] U tabeli koja sledi prikazane su vrednosti IC50, koje su generisane za Cav3.2-kanal.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    u kome X predstavlja neki atom ugljenika prstena ili neki atom azota prstena; ● R<1>predstavlja � (C2-6)alkil; � (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi; � (C1-4)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � pentafluoro-sulfanil; � (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde � pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil, ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta i jednim supstituentom koji se bira između (C1- 3)alkil i cijano; a � linker L<1>predstavlja neka direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-2)alkilen-oksi; � 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil; � -NR<11>R<12>, gde � R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3- 6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil; � ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro; nek 2-okso-pirodinil grupa; ili neka morfolinil grupa; a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, halogen i cijano; ● ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonik i azot; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani ne-aromatični prsten nezavisno još opciono mono-supstituisan sa okso ili (C1-3)alkil; di-supstituisan sa (C1-3)alkil; ili di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde je jedan supstituent okso, a preostali su (C1- 3)alkil; ● ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom; gde pomenuti 5- ili 6-člani prsten opciono sadrži jedan ii dva heteroatoma, koji se biraju između azot, gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatični prsten mezavisno još opciono mono- ili disupstituisan, gde se ovi supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil, (C3- 6)cikloalkil, (C1)fluoroalkil, ili cijano; ● ili R<1>predstavlja metil, ili halogen; a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi, a koji je vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju, u odnosu na mesto vezivanja –CH2-CO-NH-grupe; Y predstavlja neki atom ugljenika prstena ili atom azota prstena; a R<2>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C3-6)cikloalkil-oksi; (C1- 3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi; halogen; cijano; ili -NR<21>R<22>, gde R<21>i R<22>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-3)alkil, ili R<21>i R<22>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan 4- do- 6 člani prsten, opciono mono- ili di-supstituisan sa fluoro, ili neka morfolinil grupa; i (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil; i (C1- 3)fluoroalkoksi; ili neka so tog jedinjenja.
  2. 2. Jjedinjenje prema Zahtevu 1, što X predstavlja neki atom ugljenika prstena; ili neka so tog jedinjenja.
  3. 3. Jedinjenje prema Zahtevu1 ili 2, što R<1>predstavlja � (C2-6)alkil; � (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano, ili (C1-3)alkoksi; � (C1-4)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � pentafluoro-sulfanil; � (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde � pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil, ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa dva fluoro supstituenta i jednim (C1-3)alkil supstituentom; a � linker L<1>predstavlja neka direktna veza, (C1-2)alkilen, kiseonik, ili (C1-2)alkilen-oksi; � 5- ili 6-člani heteroaril se bira između oksadiazolil, pirazinil, pirimidinil i piridinil; gde je pomenuti heteroaril nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil; ili � -NR<11>R<12>, gde � R<11>i R<12>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-3)alkil, (C2-3)fluoroalkil, (C3-6)cikloalkil, (C3-6)cikloalkil mono- ili di-supstituisan sa fluoro, (C3- 6)cikloalkil-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkil; � ili R<11>i R<12>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju jedan azetidinil ili pirodinil prsten, a oba su nezavisno opciono mono- ili di-supstituisana sa fluoro; ili neka 2-okso-pirodinil grupa; a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent, koji se bira između (C1-4)alkil, (C1- 4)alkoksi, (C1-3)fluoroalkil, (C1-3)fluoroalkoksi, halogen i cijano; ● ili R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira jedan ne-aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajući jedan biciklični prstenasti sistem; gde se pomenuti biciklični prstenasti sistem bira između 2,3-dihidrobenzooksazolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, 2,3-dihidro-1H-indolil i 2,3-dihidro-benzofuranil; gde je pomenuti ne-aromatičini 5- ili 6-člani prsten, kao deo pomenutog bicikličnog prstenastog sistema, nezavisno opciono još monosupstituisan sa okso; ili di-, tri-, ili tetra-supstituisan, gde je jedan supstituent okso, a preostali su (C1-3)alkil; ● or R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajuči jedan biciklični aromatični prstenasti sistem, koji se bira između pirolo[2,3-b]piridinil, indolil, indazolil, hinoksalinil, benzoimidazolil i hinolinil; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatičn prsten, deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, nezavisno opciono još mono- ili di-supstituisanog, gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1)fluoroalkil, ili cijano; ● ili R<1>predstavlja metil, ili halogen; a (R<4>)npredstavlja jedan supstituent koji se bira između (C1-3)fluoroalkoksi, a koji je vezan za fenil / piridinil prsten u orto ili meta-položaju, u odnosu na mesto vezivanja -CH2-CO-NH-grupe; ili neka so tog jedinjenja.
  4. 4. Jedinjenje prema Zahtevima 1 ili 2, što R<1>predstavlja � (C2-6)alkil; � (C1-4)fluoroalkil; � (C1-3)fluoroalkoksi; � (C3-6)cikloalkil, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil mono-supstituisan sa fluoro ili (C1-3)fluoroalkil, ili di-supstituisan sa fluoro; ili � (C3-6)cikloalkil-oksi-, gde pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili di-supstituisan sa fluoro; a (R<4>)npredstavlja jedan opcioni supstituent koji se bira između (C1-4)alkil, ili halogen; ili neka so tog jedinjenja.
  5. 5. Jedinjenje prema Zahtevima 1 ili 2, što fragment
    predstavlja 4-ciklopropil-fenil, 4-izopropil-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4-trifluorometilfenil, 4-terc-butil-fenil, 4-izobutil-fenil, 4-(1-metoksi-etil)-fenil, 4-(1-metil-ciklopropil)-fenil, 4-(ciklopropilmetil)-fenil, 4-(1-hidroksi-ciklopropil)-fenil, 4-(ciklopropil-oksi)-fenil, 4-(azetidin-1-il)-fenil, 4-(oksetan-3-il-oksi)-fenil, 4-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-fenil, 4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil, 4-(ciklobutil-oksi)-fenil, 4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil, 4-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil, 4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil, 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenil, 4-(1-cijano-ciklopropil)-fenil, 4-(1-cijano-1-metil-etil)-fenil, 4-(dietilamino)-fenil, 4-(pentafluoro-sulfanil)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, 4-((2-metoksietil)-metil-amino)-fenil, 4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil, 4-(3-metoksi-oksetan-3-il)-fenil, 4-(oksetan-3-il-metoksi)-fenil, 4-(pirazin-2-il)-fenil, 4-(3-metil-pirazin-2-il)-fenil, 4-(pirimidin-4-il)-fenil, 4-(5-metil-pirimidin-4-il)-fenil, 4-(pirimidin-2-il)-fenil, 4-(pirimidin-5-il)-fenil, 4-(piridin-4-il)-fenil, 4-(piridin-3-il)-fenil, 4-(piridin-2-il)-fenil, 4-(3-fluoropirolidin-1-il)-fenil, 4-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-fenil, 4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil, 4-(2-trifluorometil-ciklopropil)-fenil, 4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil, 4-((3-fluorooksetan-3-il)-metoksi)-fenil, 4-(3,3-difluoro-ciklobutil-oksi)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-fenil, 4-((3,3-difluoro-ciklobutil)-metoksi)-fenil, 4-((3,3-difluoro-1-metilciklobutil)-metoksi)-fenil; 2-ciklopropil-piridin-5-il, 2-dimetilamino-piridin-5-il, 2-izopropil-piridin-5-il, 2-(etilmetil-amino)-piridin-5-il, 2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(pirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-5-il, 2-(3-fluoro-oksetan-3-il)-piridin-5-il, 2-(dietilamino)-piridin-5-il, 2-((2,2-difluoroetil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-((2-metoksietil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-5-il, 3-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-5-il, 3-fluoro-2-(pirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(3-fluopirolidin-1-il)-piridin-5-il, 2-((ciklopropilmetil)-metil-amino)-piridin-5-il, 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-piridin-5-il, 2-(3-metoksi-oksetan-3-il)-piridin-5-il, 2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-piridin-5-il; 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3-okso-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oksazin-7-il, 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il, 3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il, 3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il; 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1Hindol-5-il, 1H-indol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-etil-1H-indazol-5-il, 1-etil-1H-indazol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indazol-5-il, 1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indol-6-il, 1,3-dimetil-1H-indol-5-il, 1,3-dimetil-1H-indol-6-il, 3-cijano-1-metil-1H-indol-5-il, 3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il, 3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il, 1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il, hinoksalin-6-il, 2-metil-1H-benzoimidazol-6-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metil-1H-benzoimidazol-6-il, hinolin-7-il; 4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil; ili 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil; ili neka so tog jedinjenja.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, što ● Y predstavlja neki atom azota u prstenu; a � R<2>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1- 3)fluoroalkoksi; (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi; halogen; ili cijano; i � (R<5>)mpredstavlja jedan opcioni supstituent, koji se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; halogen; cijano; (C1- 3)fluoroalkil; i (C1-3)fluoroalkoksi; ili ● Y predstavlja atom ugljenika u prstenu; a � R<2>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C3-6)cikloalkil-oksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; ili cijano; i (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta, koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine (C1-4)alkil; (C1-4)alkoksi; halogen;
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, što ● Y predstavlja neki atim azota u prstenu; a � R<2>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C1-3)fluoroalkil; (C1- 3)fluoroalkoksi; (C1-3)alkoksi-(C2-3)alkoksi; halogen; ili cijano; i � (R<5>)mpredstavlja jedan opcioni supstituent, koji se nezavisno bira iz grupe koju čine (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; halogen; cijano; (C1- 3)fluoroalkil i (C1-3)fluoroalkoksi; ili neka so tog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, što X predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; ● R<1>predstavlja � (C2-6)alkil; � (C2-4)alkil mono-supstituisan sa cijano; � (C1-4)fluoroalkil; � (C3-6)cikloalkil-L<1>- gde � pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan atom kiseonika u prstenu; gde je pomenuti (C3-6)cikloalkil nesupstituisan, ili monosupstituisan sa fluoro, (C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, hidroksi, cijano, ili (C1-3)fluoroalkil, ili je di-supstituisan sa fluoro; a � linker L<1>predstavlja neka direktna veza, ili (C1-2)alkilen; ili � 5- ili 6-člani heteroaril, nezavisno opciono mono-supstituisan sa (C1-3)alkil; a (R<4>)npredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-3)fluoroalkil, halogen i cijano; ili ● R<1>, zajedno sa (R<4>)n, formira neki aromatični 5- ili 6-člani prsten, koji je fuzionisan sa fenil / piridin prstenom, formirajući jedan biciklični aromatični prstenasti sistem, koji se bira između indolil, indazolil i hinolinil; gde je pomenuti fuzionisani 5- ili 6-člani aromatični prsten, deo pomenutog aromatičnog bicikličnog prstenastog sistema, koji je nezavisno opciono još mono- ili di-supstituisan, gde se supstituenti nezavisno biraju između (C1-3)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1)fluoroalkil, ili cijano; Y predstavlja atom ugljenika u prstenu ili atom azota u prstenu; a R<2>predstavlja (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C3-6)cikloalkil-oksi; (C1- 3)fluoroalkil; (C1-3)fluoroalkoksi; halogen; ili cijano; i (R<5>)mpredstavlja jedan ili dva opciona supstituenta, koji se nezavisno biraju između (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; halogen; cijano; (C1-3)fluoroalkil; i (C1- 3)fluoroalkoksi; ili neka so tog jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, što fragment
    predstavlja 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-metilfenil, 4-etilfenil, 3-fluoro-4-metilfenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, 4-fluoro-3-cijano-fenil, 4-fluoro-3,5-dimetilfenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluoro-4-metoksi-fenil, 4-cijano-3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, 4-cijanofenil, 4-ciklopropil-fenil, 3,4,5-trifluorofenil, 4-terc-butil-fenil, 4-izopropil-fenil, 4-(ciklopropiloksi)-fenil, 4-hloro-3-trifluorometil-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 4-metoksi-3-trifluorometil-fenil, 4-difluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksi-fenil, 4-hloro-3-trifluorometoksi-fenil, 4-fluoro-3-trifluorometoksi-fenil; 5-fluoro-piridin-2-il, 5-bromo-piridin-2-il, 5-cijano-piridin-2-il, 5-metil-piridin-2-il, 5-etil-piridin-2-il, 5-metoksi-piridin-2-il, 6-hloro-5-fluoro-piridin-2-il, 5-ciklopropil-piridin-2-il, 6-cijano-5-fluoro-piridin-2-il, 5-cijano-6-fluoro-piridin-2-il, 6-hloro-5-cijano-piridin-2-il, 5-hloro-6-cijano-piridin-2-il, 5-cijano-6-metilpiridin-2-il, 5-cijano-4-metil-piridin-2-il, 6-cijano-5-metil-piridin-2-il, 5-cijano-6-izobutil-piridin-2-il, 5-cijano-6-metoksi-piridin-2-il, 5-cijano-6-izopropoksi-piridin-2-il, 5-trifluorometil-piridin-2-il, 5-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-il, 5-cijano-6-(2,2,2-trifluoroetoksi)-piridin-2-il, 5-izobutil-piridin-2-il, 5-izopropoksi-piridin-2-il, 5-dimetilamino-piridin-2-il, 4-ciklopropil-5-cijano-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-etoksi)-piridin-2-il, ili 5-(3-fluoropirolidin-1-il)-piridin-2-il; ili neka so tog jedinjenja.
  10. 10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje se bira iz grupe koju čine N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Hloro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-lsopropil-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-lsopropil-fenil)-N-[1-(4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-etil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-izopropil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-terc-Butil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Difluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3,5-dimetil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Hloro-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Hloro-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(3,5-Difluoro-4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-3-trifluorometil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Dimetilamino-fenil)-N-[1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-etil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-trifluorometoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3-fluoro-4-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-fluoro-3-metil-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid; 2-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3,4,5-trifluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Hloro-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[4-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; 2-(4-Azetidin-1-il-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid; 2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Ciklopropoksi-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-acetamid; 2-[4-(3-Fluoro-azetidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; 2-[4-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-2-il-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-piridin-4-il-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-acetamid; 2-(4-lsopropil-fenil)-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-acetamid; N-[1-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Ciklopropil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-lsopropil-fenil)-N-[1-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(5-lsobutil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(6-Azetidin-1-il-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(5-Etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-lsopropoksi-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-lsopropil-fenil)-N-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(6-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-Dietilamino-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Dietilamino-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dietilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-etil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{4-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-fenil}-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izobutil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Hloro-5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-Ciklopropilmetil-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3-fluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(3-Fluoro-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropil(metil)amino)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropil(metil)amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(etil-metil-amino)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-{6-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-acetamid; 2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[6-(Ciklopropilmetil-metil-amino)-piridin-3-il]-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(6-Dietilamino-piridin-3-il)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-ciklopropil-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Ciklopropoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciklobutoksi-fenil)-acetamid; 2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-Ciklobutoksi-fenil)-N-[1-(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-hinolin-7-il-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-il)-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(6-Hloro-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-6-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-hidroksi-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metoksi-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((R)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-[1,2,4]oksadiazol-3-il-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(oksetan-3-iloksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Bromo-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-dimetilamino-fenil)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-ilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-fluoro-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metil-oksetan-3-il)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-metil-3-trifluorometil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-izopropil-1-metil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-6-il)-acetamid; N-(1-(3-cijano-4-fluorobenzil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetamid ; 2-[4-(Cijano-dimetil-metil)-fenil]-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-(1-((5-cijanopiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)-2-(4-(pentafluoro- λ<6>-sulfanil)fenil)acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(5-fluoro-6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(5-fluoro-6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid; N-[1-(3-Cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(6-pirolidin-1-il-piridin-3-il)-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-fenil]-N-[1-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1-etil-1H-indazol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-3,5-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3,3-difluoro-ciklobutilmetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(6-cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; i N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-((1S*,2S*)-2-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; ili neka so tog jedinjenja.
  11. 11. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje se bira iz grupe koju čine: N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metoksi-ciklopropil)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-6-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-cijano-4-difluorometil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-hroman-7-il)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; 2-[4-(1-Cijano-3,3-difluoro-ciklobutil)-fenil]-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; 2-(3-Cijano-4-izobutil-fenil)-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-(3-Cijano-4-izobutil-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(5-Azetidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-(4-Izopropil-fenil)-N-[1-(5-pirolidin-1-il-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-{1-[5-(3,3-Difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-1H-pirazol-3-il}-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciklopropilmetoksi-3-trifluorometoksifenil)-acetamid; 2-(4-Ciklopropilmetoksi-3-trifluorometoksi-fenil)-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; 2-(4-terc-Butil-fenil)-N-[1-(4-cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(4-izopropil-fenil)-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-trifluorometil-ciklopropil)-fenil]-acetamid; 2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-3-trifluorometil-fenil]-N-[1-(5-cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; 2-[4-(1-Cijano-ciklopropil)-3-trifluorometil-fenil]-N-[1-(3,4-difluoro-benzil)-1H-pirazol-3-il]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-ciklopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-(3-metil-4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-yimetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-etil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-acetamid; N-[1-(5-Cijano-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-yi]-2-[5-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-3-il]-acetamid; N-[1-(6-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid; i N-[1-(4-Cijano-5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-fenil]-acetamid; ili neka so tog jedinjenja.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija, koja kao aktivni sastojak sadrži neko jedinjenje formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan terapeutski aktivan ekscipijent.
  13. 13. Jedinjenje formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, za upotrebu kao neki medikament.
  14. 14. Jedinjenja formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu ili prevenciji epilepsije; poremećaja spavanja; smetnji pri spavanju; bola; neuroloških poremećaja; kardiovaskularnih smetnji; kancera; dijabetesa; diabetske neuropatije; neplodnosti; i seksualne disfunkcije.
  15. 15. Upotreba jedinjenja formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ii neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju nekog medikamenta za tretman ili prevenciju epilepsije; poremećaja spavanja; smetnji pri spavanju; bola; neuroloških poremećaja; kardiovaskularnih smetnji; kancera; dijabetesa; diabetske neuropatije; neplodnosti; i seksualne disfunkcije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181305A 2014-06-03 2015-06-02 Jedinjenja pirazola i njihova upotreba kao blokatora kalcijumovih kanala t-tipa RS57943B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2014061901 2014-06-03
PCT/IB2015/054164 WO2015186056A1 (en) 2014-06-03 2015-06-02 Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
EP15728640.2A EP3152199B1 (en) 2014-06-03 2015-06-02 Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57943B1 true RS57943B1 (sr) 2019-01-31

Family

ID=53385705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181305A RS57943B1 (sr) 2014-06-03 2015-06-02 Jedinjenja pirazola i njihova upotreba kao blokatora kalcijumovih kanala t-tipa

Country Status (33)

Country Link
US (2) US9932314B2 (sr)
EP (1) EP3152199B1 (sr)
JP (1) JP6195684B2 (sr)
KR (1) KR101906031B1 (sr)
CN (1) CN106414429B (sr)
AR (1) AR100712A1 (sr)
AU (1) AU2015270118C1 (sr)
CA (1) CA2947002C (sr)
CL (1) CL2016003092A1 (sr)
CY (1) CY1120864T1 (sr)
DK (1) DK3152199T3 (sr)
EA (1) EA031104B1 (sr)
ES (1) ES2696351T3 (sr)
HR (1) HRP20181670T1 (sr)
HU (1) HUE040489T2 (sr)
IL (1) IL249275B (sr)
LT (1) LT3152199T (sr)
MA (1) MA40281B1 (sr)
MX (1) MX376481B (sr)
NZ (1) NZ727818A (sr)
PE (1) PE20170129A1 (sr)
PH (1) PH12016502230B1 (sr)
PL (1) PL3152199T3 (sr)
PT (1) PT3152199T (sr)
RS (1) RS57943B1 (sr)
SG (1) SG11201609974PA (sr)
SI (1) SI3152199T1 (sr)
TN (1) TN2016000542A1 (sr)
TR (1) TR201816624T4 (sr)
TW (2) TWI675827B (sr)
UA (1) UA121548C2 (sr)
WO (1) WO2015186056A1 (sr)
ZA (1) ZA201608821B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6195684B2 (ja) 2014-06-03 2017-09-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ピラゾール化合物及びｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用
WO2016041892A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
CA3012133A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Inventisbio Inc. Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido)
EP3558992A4 (en) 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. TREK CHANNEL ACTIVATOR (K + CHANNELS ASSOCIATED WITH TWIK)
CN110072521B (zh) * 2016-12-16 2022-11-29 爱杜西亚药品有限公司 包含t型钙通道阻断剂的药物组合
WO2018118101A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Praxis Precision Medicines, Inc. T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
MA47409A (fr) * 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
EP3649117B1 (en) * 2017-07-05 2024-10-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
CA3085388A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes
EP3997068A1 (en) 2019-07-11 2022-05-18 Cura Therapeutics, LLC Sulfone compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications for the treatment of neurodegenerative diseases
CN114340670B (zh) 2019-07-11 2026-02-17 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
TW202128158A (zh) * 2019-12-20 2021-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含n-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺之醫藥組合物
WO2022079290A2 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
US20240317685A1 (en) * 2021-07-02 2024-09-26 Lg Chem, Ltd. Method for preparing intermediate for synthesis of xanthine oxidase inhibitor
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds
CN121419974A (zh) * 2023-07-10 2026-01-27 株式会社Lg化学 用于合成黄嘌呤氧化酶抑制剂的中间体的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0766676B1 (en) 1994-06-24 2002-05-22 Euroceltique S.A. Compounds for inhibiting phosphodiesterase iv
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
AU2002363250A1 (en) 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
WO2003051833A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2469821C (en) 2001-12-18 2009-10-20 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
AU2004228057A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2521396A1 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP2006525355A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
UA88909C2 (ru) 2004-08-18 2009-12-10 Пфайзер Инк. Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
ES2321535T3 (es) 2004-12-23 2009-06-08 Glaxo Group Limited Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508472D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2889234B1 (fr) * 2005-07-27 2007-11-23 Andre Prieur Arret de porte a positions de maintien indeterminees
KR100654328B1 (ko) * 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
CA2634147A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
BRPI0715531A2 (pt) * 2006-07-24 2014-06-24 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US20110038850A1 (en) 2007-01-05 2011-02-17 Didier Bagnol G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders
ES2395581T3 (es) 2007-06-20 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de quinasas janus
US8501955B2 (en) 2007-10-08 2013-08-06 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal application
JP2011500808A (ja) 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
EP2211864A1 (en) 2007-10-24 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl amide t-type calcium channel antagonists
CN101910133A (zh) 2007-10-24 2010-12-08 默沙东公司 杂环苯基酰胺t-型钙通道拮抗剂
WO2009118596A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Glenmark Pharmaceuticals, S. A. Phthalimide derivatives as trpa1 modulators
EP2257340A2 (en) 2008-04-04 2010-12-08 BioMarin IGA Limited Compounds for treating muscular dystrophy
WO2010004390A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators
KR101052065B1 (ko) * 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012516885A (ja) 2009-02-04 2012-07-26 ファイザー・インク ４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
NZ596487A (en) 2009-06-04 2012-11-30 Novartis Ag 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS PI3K INHIBITORS
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
JP2013514973A (ja) 2009-12-21 2013-05-02 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション チロシンキナーゼ阻害剤
WO2011093352A1 (ja) 2010-01-27 2011-08-04 武田薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US8580829B2 (en) 2010-08-26 2013-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MA34963B1 (fr) 2011-03-07 2014-03-01 Pfizer Derives de fluoro-pyridinone utiles en tant qu'agents antibacteriens
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2991994B1 (en) * 2013-05-01 2018-08-15 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
EP2848615A1 (en) * 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6195684B2 (ja) 2014-06-03 2017-09-13 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ピラゾール化合物及びｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用
WO2016041892A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
AU2016211292B2 (en) 2015-01-30 2020-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto
ES3033759T3 (en) * 2015-02-27 2025-08-07 Calcimedica Inc Pancreatitis treatment

Also Published As

Publication number Publication date
MA40281A (fr) 2015-12-10
NZ727818A (en) 2020-06-26
CN106414429B (zh) 2020-01-03
MX376481B (es) 2025-03-07
PE20170129A1 (es) 2017-03-30
UA121548C2 (uk) 2020-06-25
TWI675827B (zh) 2019-11-01
ZA201608821B (en) 2019-05-29
IL249275A0 (en) 2017-02-28
TR201816624T4 (tr) 2018-11-21
EA031104B1 (ru) 2018-11-30
EP3152199A1 (en) 2017-04-12
PH12016502230A1 (en) 2017-01-09
ES2696351T3 (es) 2019-01-15
JP6195684B2 (ja) 2017-09-13
CY1120864T1 (el) 2019-12-11
WO2015186056A1 (en) 2015-12-10
LT3152199T (lt) 2018-11-12
TWI690513B (zh) 2020-04-11
SI3152199T1 (sl) 2018-12-31
TN2016000542A1 (en) 2018-04-04
AR100712A1 (es) 2016-10-26
US20180105496A1 (en) 2018-04-19
IL249275B (en) 2020-01-30
BR112016028315A2 (pt) 2017-08-22
TW201930270A (zh) 2019-08-01
MX2016015923A (es) 2017-02-27
PH12016502230B1 (en) 2019-11-06
EA201692521A1 (ru) 2017-05-31
CL2016003092A1 (es) 2017-05-12
KR20170012432A (ko) 2017-02-02
AU2015270118B2 (en) 2019-09-12
EP3152199B1 (en) 2018-08-15
KR101906031B1 (ko) 2018-10-08
SG11201609974PA (en) 2016-12-29
CA2947002C (en) 2023-01-03
AU2015270118A1 (en) 2017-01-12
US10065929B2 (en) 2018-09-04
JP2017516830A (ja) 2017-06-22
BR112016028315A8 (pt) 2017-12-26
US20170096399A1 (en) 2017-04-06
HUE040489T2 (hu) 2019-03-28
AU2015270118C1 (en) 2019-11-28
TW201625551A (zh) 2016-07-16
DK3152199T3 (en) 2018-11-26
US9932314B2 (en) 2018-04-03
MA40281B1 (fr) 2018-11-30
PL3152199T3 (pl) 2019-01-31
CN106414429A (zh) 2017-02-15
HRP20181670T1 (hr) 2018-12-14
CA2947002A1 (en) 2015-12-10
PT3152199T (pt) 2018-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10065929B2 (en) Pyrazole compounds and their use as T-type calcium channel blockers
DK2504333T3 (en) Morpholinothiazoler which alpha-7 positive allosteric modulators
WO2010114726A1 (en) Aminobenzotriazole derivatives
EP3402781B1 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
JP6500092B2 (ja) Ｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのトリアゾール化合物
BR112016028315B1 (pt) Compostos de pirazol, composição farmacêutica, e, uso de um composto como bloqueador do canal de cálcio do tipo t
HK1235393B (en) Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
HK1235393A1 (en) Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers
BR112017005179B1 (pt) Compostos triazol como bloqueadores dos canais de cálcio tipo t, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
HK1260520A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1260520B (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HK1198250A1 (en) Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents