RS58043B1 - Inhibitori dna-pk - Google Patents

Inhibitori dna-pk

Info

Publication number
RS58043B1
RS58043B1 RS20181425A RSP20181425A RS58043B1 RS 58043 B1 RS58043 B1 RS 58043B1 RS 20181425 A RS20181425 A RS 20181425A RS P20181425 A RSP20181425 A RS P20181425A RS 58043 B1 RS58043 B1 RS 58043B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
2alkyl
group
groups
compound
Prior art date
Application number
RS20181425A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul S Charifson
Kevin Michael Cottrell
Hongbo Deng
John P Duffy
Huai Gao
Simon Giroux
Jeremy Green
Katrina Lee Jackson
John Patrick Maxwell
Mark A Morris
Albert Charles Pierce
Nathan D Waal
Joseph M Kennedy
David J Lauffer
Mark Willem Ledeboer
Pan Li
Jinwang Xu
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS58043B1 publication Critical patent/RS58043B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna kao inhibitori DNA-zavisne protein kinaze (DNA-PK). Pronalazak, isto tako, obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja pronalaska i primenu ovih kompozicija u lečenju kancera.
STANJE TEHNIKE
Jonizujuće zračenje (IR) indukuje razna oštećenja DNA od kojih su najtoksičnija prekidanja dvostrukog lanca (DSBs). Ova DSBs mogu dovesti do ćelijske smrti putem apoptoze i/ili do mitotičke katastrofe ukoliko se brzo i u potpunosti ne poprave. Osim IR, DSBs isto tako prouzrokuju i izvesna hemoterapeutska sredstva, uključujući inhibitore topoizomeraze II, bleomicin i doksorubicin. Ove DNA lezije pokreću složeni paket signala preko mreže odgovora na oštećenje DNA, čija je funkcija popravka oštećene DNA i održavanje ćelijske vijabilnosti i stabilnosti genoma. U ćelijama sisara, predominantan put popravke za DSBs je Put spajanja nehomolognog kraja (NHEJ). Ovaj put funkcioniše bez obzira na fazu ćelijskog ciklusa i ne zahteva templat za ponovno spajanje prekinutih DNA krajeva. NHEJ zahteva koordinaciju brojnih proteina i signalnih puteva. Jezgro NHEJ mašinerije se sastoji od Ku70/80 heterodimera i katalitičke subjedinice DNA-zavisne protein kinaze (DNA-PKcs), koje zajedno obuhvataju aktivan DNA-PK enzimski kompleks. DNA-PKcs je član fosfatidilinozitol 3-kinazi-srodnih kinaza (PIKK) iz familije serin/treonin protein kinaza, koje takođe uključuju ataksija telangiektazija mutiranu (ATM), ataksija telangiektazija i Rad3-srodnu (ATR), mTOR, kao i četiri PI3K izoforme. Ipak, dok je DNA-PKcs u istoj familiji protein kinaza kao i ATM i ATR, ove dve kinaze funkcionišu u popravci oštećenja DNA preko Puta homologne rekombinacije (HR) i ograničeni su na S i G2faze ćelijskog ciklusa. Dok se ATM takođe regrutuje na položaje DSBs, ATR se regrutuje na položaje preloma jednolančane DNA.
Smatra se da se NHEJ odvija kroz tri ključna koraka: prepoznavanje DSBs, obrada DNA kako bi se uklonili nepovezivi krajevui ili drugi oblici oštećenja na krajevima, te konačno povezivanje DNA krajeva. Prepoznavanje DSB se odvija vezivanjem Ku heterodimera za krajeve pocepane DNA i zatim regrutovanje dva molekula DNAPKcs na susedne položaje DSB; ovo služi zaštiti pokidanih krajeva do regrutovanja dodatnih enzima obrade. Nedavni podaci podržavaju hipotezu da DNA-PKcs fosforiliše enzime obrade, artemis, kao i sebe kako bi pripremila DNA krajeve za dodatnu obradu. U nekim slučajevima, može biti neophodna DNA polimeraza da bi se sintetisali novi krajevi pre koraka povezivanja. Veruje se da autofosforilacija DNA-PKcs indukuje konformacione promene koje otvaraju centralnu šupljinu DNA vezivanja, oslobađaju DNA-PKcs sa DNA i, olakšavaju konačno ponovno povezivanje krajeva DNA.
Već neko vereme se zna da su DNA-PK<-/->miševi hipersenzitivni na efekte IR i da neki ne-selektivni nisko-molekularni inhibitori DNA-PKcs mogu učiniti osetljivim na zračenje brojne vrste tumorskih ćelija duž širokog spektra genetske pozadine. Dok se očekuje da će inhibicija DNA-PK normalne ćelije učiniti osetljivijim na zračenje do izvesnog stepena, ovo je zapaženo u manjem stepenu nego sa ćelijama tumora, zahvaljujući činjenici da tumorske ćelije imaju veće bazalne nivoe naglašene endogene replikacije i DNA oštećenja (naglašena onkogenindukovana replikacija) i mehanizmi DNA popravke su manje efikasni u ćelijama tumora. Najvažnije, poboljšan terapeutski prozor sa većim ustupanjem u odnosu na normalno tkivo biće pružen iz kombinacije DNA-PK inhibitor sa skorašnjim uspesima u preciznom oslobađanju fokusiranog IR, uključujući imidž vođenu RT (IGRT) i RT moduliranu u intenzitetu (IMRT).
Inhibicija DNA-PK aktivnosti indukuje efekte i u ciklusnim i u ne-ciklusnim ćelijama. Ovo je od velikog značaja s obzirom na to da se glavnina ćelija u solidnom tumoru aktivno ne replikuje u svakom datom momentu, što ograničava efikasnost brojnih sredstava koje ciljaju ćelijski ciklus. Jednako intrigantni su nedavni izveštaji koji ukazuju na snažnu vezu između inhibicije NHEJ puta i mogućnosti ubijanja tradicionalno radiorezistentnih kancerskih stem ćelija (CSCs). Pokazano je na nekim tumorskim ćelijama da DSBs u uspavanim CSCs predominantno aktiviraju popravku DNA preko NHEJ puta; veruje se da su CSCs obično u fazi mirovanja ćelijskog ciklusa. Ovo može objasniti zbog čega polovina pacijenata sa kancerom može doživeti lokalni ili udaljeni relaps tumora uprkos lečenju, jer trenutne strategije ne mogu efikasno da ciljaju CSCs. DNA-PK inhibitor može imati sposobnost da učini osetljivim ove potencijalne metastatske progenitorske ćelije na efekte IR i odabrana DSB-indukujuća hemoterapeutska sredstva.
WO 2005/026129 se odnosi na 4,6-disupstituisane derivate aminopirimidina i njihove kompozicije i njihovu upotrebu za lečenje infektivnih bolesti.
WO 2008/042639 se odnosi na pirimidinska jedinjenja, njihove kompozicije i njihovu upotrebu za inhibiciju različitih proteinskih kinaza.
Prikazanom uključenosti DNA-PK u procese popravke DNA, prijava specifičnih DNA-PK inhibitornih lekova bila bi sredstvo koje će uvećati efikasnost i hemoterapije i radioterapije kancera. Prema tome, bilo bi poželjno razviti jedinjenja koja bi se koristila kao inhibitori DNA-PK.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Pokazalo se da su jedinjenja ovog pronalaska, kao i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, efikasni kao inhibitori DNA-PK. Prema tome, pronalazak se karakteriše jedinjenjima koja imaju opštu formulu:
ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde je svaki od R<1>, Q, prstena A, kao i prstena B kao što je ovde definisano.
Pronalazak, isto tako, obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje koje ima formulu I i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum. Ova jedinjenja i farmaceutske kompozicije su korisna u lečenju ili umanjivanju težine kancera.
Jedinjenja i kompozicije, koji su obezbeđeni ovim pronalaskom, isto tako su korisna za ispitivanje DNA-PK u smislu biološkog i patološkog fenomena; ispitivanja puteva transdukcije intracelularnih signala posredovanih ovim kinazama; i uporednog ispitivanja novih inhibitora kinaza.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije i opšta terminologija
Kako su ovde korišćene, primenjivaće se sledeće definicije ukoliko nije drugačije naznačeno. Za svrhe pronalaska, hemijski elementi se identifikuju prema Tabeli periodnog sistema elemenata, CAS verzija, kao i: Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Osim toga, opšti principi organske hemije su opisani u: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March’s Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001.
Kako je ovde opisano, jedinjenja pronalaska mogu opciono biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što su oni generalno ilustrovani prethodno, ili kao što su dati kao primeri u naročitim klasama, subklasama i vrstama u pronalasku. Razume se da se izraz "opciono supstituisani" koristi zajedno sa izrazima "supstituisan ili nesupstituisan" odnosno, umesto njih. Generalno, izraz "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi izraz "opciono" ili ne, odnosi se na zamenjivanje jednog ili više radikala vodonika u datoj strukturi sa radikalom navedenog supstituenta. Ukoliko nije drugačije navedeno, opciono supstituisana grupa može imati supstituent na svakom položaju u grupi koji može biti supstituisan. Kada u datoj strukturi može biti supstituisano više od jednog položaja, sa više od jednog supstituenta odabranih iz precizirane grupe, supstituenti mogu biti ili isti ili različiti na svakom od položaja.
Kako je ovde opisano, kada izraz "opciono supstituisani" prethodi listi, navedeni izraz se odnosi na sve supstitucijske grupe koje slede na toj listi. Na primer, ukoliko je X halogen; opciono supstituisani C1-3alkil ili fenil; X može biti ili opciono supstituisani alkil ili opciono supstituisani fenil. Slično, ukoliko izraz "opciono supstituisani" sledi nakon liste, navedeni izraz se, isto tako, odnosi na sve grupe koje mogu da se supstituišu u prethodnoj listi, sem ukoliko nije drugačije navedeno. Na primer: ukoliko je X halogen, C1-3alkil ili fenil, pri čemu je X opciono supstituisan sa JX, onda i C1-3alkil i fenil mogu biti opciono supstituisani sa JX. Kao što je jasno stručnom licu, grupe, kao što su H, halogen, NO2, CN, NH2, OH, ili OCF3neće biti obuhvaćene jer one ne mogu biti grupe koje se mogu supstituisati. Kao što je takođe jasno stručnom licu, heteroarilni ili heterociklični prsten, koji sadrži NH grupu može opciono biti supstituisan zamenjivanjem atoma vodonika sa supstituentom. Ukoliko supstituentski radikal ili struktura nije identifikovana ili definisana kao "opciono supstituisana", supstituentski radikal ili struktura je nesupstituisana.
Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom, poželjno su one koje dovode do formiranja stabilnih ili hemijski ostvarljivih jedinjenja. Izraz "stabilan," kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja se ne menjaju suštinski kada se podvrgnu uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i, poželjno, njihovo dobijanje, prečišćavanje i primenu u jednoj ili više ovde izloženih namena. U nekim ostvarenjima, stabilno jedinjenje ili hemijski ostvarljivo jedinjenje je ono koje se najmanje nedelju dana ne menja suštinski kada se čuva na temperaturi od 40°C ili nižoj, u odsustvu vlage ili drugih uslova koji podstiču hemijsku reaktivnost.
Izraz "alkil" ili "alkil grupa", kako je ovde korišćen, označava ravnolančani (tj., nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac, koji je u potpunosti zasićen. Ukoliko nije drugačije navedeno, alkil grupe sadrže 1-8 atoma ugljenika. U nekim ostvarenjima, alkil grupe sadrže 1-6 atoma ugljenika, a u opet drugim ostvarenjima, alkil grupe sadrže 1-4 atoma ugljenika (predstavljene kao "C1-4alkil"). U drugim ostvarenjima, alkil grupe su označene sa "C0-4alkil" predstavljajući ili kovalentnu vezu ili C1-4alkilni lanac. Primeri alkil grupa obuhvataju: metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, sec-butil i terc-butil. Izraz "alkilen", kako je ovde korišćen, predstavlja zasićeni dvovalentni ravnolančani ili razgranati lanac ugljovodonične grupe i, kao primeri su: metilen, etilen, izopropilen i slični. Izraz "alkiliden", kako je ovde korišćen, predstavlja dvovalentni ravnolančani lanac alkil povezujuće grupe. Izraz "alkenil", kako je ovde korišćen, predstavlja monovalentni ravnolančani ili razgranati lanac ugljovodonične grupe, koji sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza. Izraz "alkinil", kako je ovde korišćen, predstavlja monovalentni ravnolančani ili razgranati lanac ugljovodonične grupe, koji sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza.
Izraz "cikloalkil" (ili "karbocikl") se odnosi na monociklični C3-C8ugljovodonik ili biciklični C8-C12ugljovodonik koji je u potpunosti zasićen i ima jedan položaj vezivanja za ostatak molekula i, pri čemu svaki pojedinačan prsten u navedenom bicikličnom prstenastom sistemu ima 3-7 članova. Pogodne cikloalkilne grupe obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalkil", ili "heterociklični", kako su ovde korišćeni, odnose se na monociklični, biciklični, ili triciklični prstenasti sistem u kom najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su isti ili različiti i, koji su potpuno zasićeni ili sadrže jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nisu aromatični, kao i da imaju jedan položaj vezivanja za ostatak molekula. U nekim ostvarenjima, "heterocikl" ,"heterociklil", "heterocikloalkil", ili "heterociklična" grupa imaju tri do četrnaest članova u prstenu, u kojima su jedan ili više članova prstena heteroatomi, koji su nezavisno odabrani od: kiseonika, sumpora, azota ili fosfora i, svaki prsten u sistemu sadrži od 3 do 8 članova u prstenu.
Primeri heterocikličnih prstenova obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, sledeće monocikle: 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetrahidropiperazinil, 3-tetrahidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1-pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil; kao i sledeće bicikle: 3-1H-benzimidazol-2-on, 3-(1-alkil)-benzimidazol-2-on, indolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, benzotiolan, benzoditian i 1,3-dihidro-imidazol-2-on.
Izraz "heteroatom" označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, ili fosfora, uključujući svaki oksidovani oblik azota, sumpora, ili fosfora; kvaternizovani oblik svakog baznog azota; ili azot u heterocikličnom prstenu koji se može supstituisati, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
Izraz "nezasićen," kako je ovde korišćen, označava da deo ima jednu ili više jedinica koje su nezasićene.
Izraz "alkoksi," ili "tioalkil," kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu, kako je prethodno definisana, koja je povezana sa glavnim ugljeničnim lancem preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil").
Izrazi "haloalkil," "haloalkenil" i "haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil, ili alkoksi, već zavisno od slučaja, koji su supstituisani sa jednim ili više halogenih atoma. Izraz "halogen" označava F, Cl, Br, ili J.
Izraz "aril" korišćen sam ili kao deo većeg dela, kao u "aralkil," "aralkoksi," ili "ariloksialkil," odnosi se na monociklični, biciklični, ili triciklični karbociklični prstenasti sistem koji ima ukupno od šest do četrnaest članova u prstenu, pri čemu navedeni prstenasti sistem ima jednu tačku vezivanja sa ostatkom molekula, najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan i pri čemu se svaki prsten u sistemu sastoji od 4 do 7 članova u prstenu. Izraz "aril" se, jedan umesto drugog, može koristiti zajedno sa izrazom "arilni prsten". Primeri arilnih prstenova uključuju: fenil, naftil i antracen.
Izraz "heteroaril," korišćen sam ili kao deo većeg dela, kao u "heteroaralkil", ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični prstenasti sistem koji ima ukupno od pet do četrnaest članova prstena, pri čemu navedeni prstenasti sistem ima jedan položaj za vezivanje sa ostatkom molekula, najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu ima jedan ili više heteroatoma, nezavisno odabranih od: azota, kiseonika, sumpora ili fosfora i, pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži 4 do 7 članova prstena. Izraz "heteroaril" može se koristiti zajedno sa izrazom "heteroarilni prsten" jedan umesto drugog ili sa izrazom "heteroaromatičan."
Dalji primeri heteroarilnih prstenova obuhvataju sledeće monocikle: 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, N-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (npr., 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (npr., 5-tetrazolil), triazolil (npr., 2-triazolil i 5-triazolil), 2-thienil, 3-thienil, pirazolil (npr., 2-pirazolil), izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, kao i sledeće bicikle: benzimidazolil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (npr., 2-indolil), purinil, hinolinil (npr., 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil) i izohinolinil (npr., 1-izohinolinil, 3-izohinolinil, ili 4-izohinolinil)..
Kako je ovde opisano, veza koja je iscrtana od supstituenta do centra jednog prstena unutar višeprstenastog sistema (kako je prikazano u nastavku) predstavlja supstituciju supstituenta u bilo kojoj pogodnoj poziciji na svakom od prstenova unutar višeprstenastog sistema. Na primer, struktura a predstavlja moguću supstituciju na bilo kom od položaja prikazanih u strukturi b.
Struktura a Struktura b
Ovo se takođe primenjuje na višeprstenaste sisteme spojene sa opcionim prstenastim sistemima (koji bi bili predstavljeni tačkastim linijama). Na primer, u Strukturi c, X je opcioni supstituent i za prsten A i za prsten B.
Struktura c
Ukoliko, međutim, dva prstena u sistemu od više prstenova svaki ima različite supstituente iscrtane iz centra svakog od prstenova, onda, ukoliko nije drugačije precizirano, svaki supstituent predstavlja samo supstituciju na prstenu za koji je vezan. Na primer, u Strukturi d, Y je eventualni supstituent samo za prsten A, a X je eventualni supstituent samo za prsten B.
Struktura d
Izraz "zaštitna grupa", kako je ovde korišćen, predstavlja one grupe koje treba da zaštite funkcionalnu grupu, kao što je, na primer, alkoholna, aminska, karboksilna, karbonilna itd., od neželjenih reakcija od sintetskih procedura. Zaštitne grupe koje se uobičajeno koriste su izložene u: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999). Primeri zaštitnih grupa azota uključuju acil, aroil, ili karbamil grupe, kao što su: formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-hloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, a-hlorobutiril, benzoil, 4-hlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil i hiralna pomoćna sredstva, kao što su zaštićene ili nezaštićene D, L ili D, L-amino kiseline, kao: alanin, leucin, fenilalanin i slične; sulfonil grupe, kao što su benzensulfonil, p-toluensulfonil i slične; karbamatne grupe, kao što su: benziloksikarbonil, phlorobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-bromobenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoksikarbonil, a,a-dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, tbutiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2,-trihloroetoksikarbonil, fenoksikarbonil, 4-nitrofenoksi karbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, feniltiokarbonil i slične, arilalkil grupe, kao što su benzil, trifenilmetil, benziloksimetil i slične i silil grupe, kao trimetilsilil i slične. Poželjne N-zaštitne grupe su: formil, acetil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, alanil, fenilsulfonil, benzil, t-butiloksikarbonil (Boc) i benziloksikarbonil (Cbz).
Ukoliko nije drugačije prikazano ili navedeno, strukture koje su ovde navedene treba da obuhvate sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetričan centar, (Z) i (E) izomere dvostruke veze, kao i (Z) i (E) konformacione izomere. Zbog toga, pojedinačni stereohemijski izomer, kao i enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja su obuhvaćene pronalaskom. Jedinjenja koja su iscrtana sa definisanim stereohemijskim centrima, obično primenom isprekidane ( ) ili pune ( ) veze, stereohemijski su čista, ali još uvek nedefinisane apsolutne stereohemije. Takva jedinjenja mogu imati ili R ili S konfiguraciju. U ovakvim slučajevima, kada je apsolutna konfiguracija određena, hiralni centar(i) je(su) obeleženi sa (R) ili (S) na crtežu.
Ukoliko nije drugačije navedeno, sve tautomerne forme jedinjenja pronalaska su obuhvaćene pronalaskom. Sem toga, ukoliko nije drugačije navedeno, strukture koje su ovde iscrtane, isto tako, obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po tome što imaju jedan ili više izotopski obogaćen(e) atom(e). Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljene strukture, osim kada je vodonik zamenjen deuterijumom ili tricijumom, kada je ugljenik zamenjen sa<13>C- ili
<14>C-obogaćenim ugljenikom, obuhvaćena su pronalaskom. Ovakva jedinjenja su korisna, na primer, kao sredstva za analitiku, probe u biološkim testovima, ili kao DNA-PK inhibitori sa unapređenim terapeutskim profilom.
Opis jedinjenja pronalaska
U jednom aspektu, pronalazak karakterišu jedinjenja koja imaju formulu:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde
Q je N ili CH;
R<1>je vodonik, CH3, CH2CH3, ili R<1>i ugljenik za koji je vezan formiraju C=CH2grupu; prsten A je prstenasti sistem, odabran od:
R<A1>je vodonik, halogen, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-4alkil-OR<A1a>, C0-4alkil-SR<A1a>, C0-
4alkil-C(O)N(R<A1a>)2, C0-4alkil-CN, C0-4alkil-S(O)-C1-4alkil, C0-4alkil-S(O)2-C1-4alkil, C0-4alkil-C(O)OR<A1b>, C0-4alkil-C(O)C1-4alkil, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)R<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1b>)S(O)2R<A1a>, C0-
4alkil-N(R<A1a>)2, C0-4alkil-N(R<A1b>)(3-6 člani-cikloalkil), C0-4alkil-N(R<A1b>)(4-6 člani-heterociklil), N(R<A1b>)C2-4alkil-N(R<Ala>)2, N(R<A1b>)C2-4alkil-OR<A1a>, N(R<A1b>)C1-4alkil-(5-10 člani heteroaril), N(R<A1b>)C1-4alkil-(4-6 člani heterociklil), N(R<A1b>)C2-4alkil-N(R<A1b>)C(O)R<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)C1-4alkil, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)OC1-4alkil, C0-4alkil-(fenil), C0-4alkil-(3-10 članiheterociklil), C0-4alkil-C(O)-(4-6 člani-heterociklil), C0-4alkil-O-C0-4alkil-(4-6 člani-heterociklil), C0-4alkil-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-C(O)-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-O-C0-4alkil-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-N(R<A1a>)(4-6 člani-heterociklil), ili C0-4alkil-N(R<A1b>)(5-6 članiheteroaril), pri čemu je svaki od navedenih R<A1>heterociklila prstenasti sistem, odabran od: aziridinila, oksetanila, tetrahidropirana, tetrahidrofuranila, dioksanila, dioksolanila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, pirolidindionila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, piperazinonila, tetrahidrotiofendioksidila, 1,1-dioksotietanila, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanila, ili izoindolinonila, pri čemu je svaki od navedenih R<A1>heteroarila prstenasti sistem, odabran od: furanila, tiofenila, imidazolila, benzoimidazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazolila, ili tetrazolila, i svaka od navedenih R<A1>alkil, cikloalkil, fenil, heterociklil, ili heteroaril grupa je eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, fenil grupom, benzil grupom, alkenil-C0-2alkil grupom, alkinil-C0-2alkil grupom, do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-
4alkil grupom, S(O)2C1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, -CN grupom, ili C4-6heterociklični prstenasti sistem, odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropirana, piperidinila, ili morfolinila;
svaka R<A1a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropirana, pirolidinila, ili piperidinila, C5-6heteroaril, odabran od: imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tiofenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ili pirazinila, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila, pri čemu je svaka od navedenih R<A1a>alkil, cikloalkil, heterociklil, ili heteroaril grupa eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, ili -CN grupom;
svaki R<A1b>je, nezavisno, vodonik, C1-2alkil, ili C3-4cikloalkil;
R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, C0-2alkil-C(O)-(4-6 člani)heterociklil, pri čemu je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetanila, tetrahidropirana, tetrahidrofuranila, dioksanila, dioksolanila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, pirolidindionila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, piperazinonila, ili 1,1-dioksotietanila, kao i što je svaka od navedene R<A2>grupe, osim vodonika, eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, alkenil-C0-2alkil grupom, alkinil-C0-2alkil grupom, do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, S(O)2C1-4alkil grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom;
svaki R<A2a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, C5-6heteroaril, odabran od: imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tiofenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ili pirazinila, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila;
svaki R<A2b>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, ili C3-4cikloalkil;
R<A3>je vodonik ili C1-2alkil;
svaki R<A4>je, nezavisno, deuterijum, halogen, CN, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil eventualno supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom, ili dva R<A4>zajedno sa interventnim zasićenim atomom ugljenika formiraju spiralni ciklopropil ili ciklobutil prsten;
n je 0-3;
prsten B je prstenasti sistem, odabran od:
R<B1>je vodonik, C1-4alkil, (CH2)0-1C3-6cikloalkil, C(O)C1-2alkil, (CH2)0-1-(4-6 člani)heterociklilni prsten, pri čemu je navedeni heterociklični prsten odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropirana, dioksanila, dioksolanila, ili pirolidinonila, fenil, benzil, ili (CH2)1-2(5-6 člani)heteroarilni prsten, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten odabran od: piridinila, imidazolila, ili pirazolila, kao i gde je svaka od navedenih R<B1>alkil, cikloalkil, fenil, benzil, heterociklil ili heteroaril grupa eventualno supstituisana sa do 3 F atoma, do dve C1-2alkil grupe, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom;
R<B2>je vodonik, C1-4alkil, OC1-4alkil;
svaki R<B3>je, nezavisno, vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, CN, C(O)H, C(O)C1-
4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)NH(CH2)0-1C3-6cikloalkil, C(O)NHCH2oksetanil, C(O)NHCH2tetrahidrofuranil, C(O)NHCH2tetrahidropiranil, C(O)NHfenil, C(O)NHbenzil, C(O)NHOH, C(O)NHOC1-4alkil, C(O)NHO(CH2)0-1C3-6cikloalkil, C(O)NHO(CH2)0-1oksetanil, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidrofuranil, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidropiranil, C(O)NHOfenil, C(O)NHObenzil, NH2, NHC(O)C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-
4alkil, S(O)C1-4alkil, ili 5-člani-heteroarilni prstenasti sistem, odabran od: furanila, tiofenila, imidazolila, pirola, pirazolila i oxadiazolila, gde je svaka R<B3>grupa, osim vodonika ili halogena, eventualno supstituisana sa Cl, do tri F atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, do dva OC1-
2alkila, jednom NH2, jednim NHC1-2alkilom, jednim NHC(O)C1-2alkilom, ili jednim N(C1-
2alkilom)2;
svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, halogen, C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-4alkil, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, C(O)OH, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, CN, morfolinil prsten, ili imidazolil prsten, gde je svaki R<B4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom;
R<B5>je vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, ili C(O)N(C1-4alkil)2, pri čemu je navedeni R<B5>alkil eventualno supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom i
R<B6>je F ili C1-2alkil, ili dva R<B6>i interventni atom ugljenika formiraju spirociklopropilni ili spirociklobutilni prsten.
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U sledećem ostvarenju, za svako jedinjenje koje ima formulu I-A-1 do I-A-3, I-A-6 do I-A-7, ili I-A-9 do I-A-10, R<A1>je C1-4alkil, OC1-4alkil, ili N(R<A1a>)2, pri čemu je svaki R<A1a>, nezavisno, vodonik ili C1-4alkil, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila, pri čemu je svaki od navedenih R<A1>alkil ili heterociklil grupa opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, sa do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, ili -CN grupom, a gde je svaki R<A1b>, nezavisno, vodonik, C1-2alkil, ili C3-4cikloalkil.
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima sledeću formulu:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
U jednom ostvarenju, jedinjenje ima jednu od sledećih formula:
ili
U drugom ostvarenju, B prsten u jedinjenju pronalaska je povezan sa ostatkom molekula gde
i R<1>je CH3; osim kada je prsten B:
gde
i R<1>je CH3.
U drugom ostvarenju, Q je CH za jedinjenje pronalaska.
U sledećem ostvarenju, prsten A u jedinjenjima pronalaska sadrži prsten heterociklila ili heteroarila.
U sledećem ostvarenju, prsten A je odabran od:
U sledećem ostvarenju, prsten A je odabran od:
gde
R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-2alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, ili C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, gde je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetan-2-ila, azetidin-2-ila, piperidin-4-ila i 1,1-dioksotietan-2-ila i, svaka od navedenih R<A2>grupa je opciono supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A2a>je, nezavisno, H, ili C1-
4alkil, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila i morfolinila; svaki R<A2b>je, nezavisno, H ili C1-4alkil; i n je 0.
U opet drugom ostvarenju, prsten A je odabran od
gde
R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-2alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, ili C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, gde je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetan-2-ila, azetidin-2-ila, piperidin-4-ila ili 1,1-dioksotietan-2-ila i, svaka od navedenih R<A2>grupa je opciono supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A2a>je, nezavisno, H, ili C1-
4alkil, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila i morfolinila; svaki R<A2b>je, nezavisno, H ili C1-4alkil; i n je 0.
U opet drugom ostvarenju, prsten A je odabran od
gde
R<A1>je C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-4alkil-OR<A1a>, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-4alkil-N(R<A1a>)2, N(R<A1a>)C2-4alkil-N(R<A1a>)2, pri čemu svaki od navedenih R<A1>alkila ili cikloalkila je opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, ili sa do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe; svaki R<A1a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, C(O)R<A1b>grupa, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila, pri čemu je svaka od navedene alkilne ili heterociklilne grupe u R<A1a>eventualno supstituisana sa do tri F atoma, sa do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A1b>grupe, ili sa -CN grupom; svaki R<A1b>je, nezavisno, vodonik ili C1-2alkil; svaki R<A4>je, nezavisno, halogen,<2>H, C1-4alkil, N(R<1a>)2, ili OC1-
4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila i, gde je n 0-3.
U opet još jednom ostvarenju, prsten A je odabran od:
ili
gde
svaki je R<A4>, nezavisno, halogen, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila i, gde je n 0-2.
U drugom ostvarenju, prsten B u jedinjenjima pronalaska sadrži heterociklilni ili heteroarilni prsten.
U jednom ostvarenju, prsten B je odabran od
gde
R<B3>je C(O)NHC1-4alkil, gde je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom; i
svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik,<2>H, F, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, gde je svaki R<B4>alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom.
U sledećem ostvarenju, prsten A je
gde
R<A1>je F, C1-4alkil, OC1-4alkil, OC0-4alkil-C3-5cikloalkil, NH2, NHC1-4alkil, NHC0-4alkil-C3-
5cikloalkil, ili C0-4alkilheterociklil,
pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, ili morfolinila, a svaki od navedenih alkila, cikloalkila, ili heterociklila opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila;
svaki R<A4>je, nezavisno, F,<2>H, OC1-4alkil, ili NH2; i n je 0-2.
U drugom ostvarenju, prsten B je:
ili
gde
svaki od R<B3>i R<B4>, nezavisno je vodonik, halogen, ili C1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih R<B3>i R<B4>alkila opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom;
R<B5>je vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, ili C(O)N(C1-4alkil)2, pri čemu je navedeni R<B5>alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; i
R<B6>je F ili C1-2alkil, ili dva R<B6>i interventni atom ugljenika fromiraju spirociklopropilni ili spirociklobutilni prsten.
U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom
X je N ili CR<A5>;
R<A1>je F, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, OC1-4alkil, OC1-4alkil-C3-5cikloalkil, NH2, NHC1-4alkil, NHC1-
4alkil-C3-5cikloalkil, ili C0-4alkil-heterociklil, pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila i morfolinila i, svaki od navedenh: alkil, cikloalkil i heterociklil je opciono supstituisan sa do tri F atoma, do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila;
svaki R<A4>je, nezavisno, H ili<2>H;
R<A5>je vodonik, F, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkila opciono supstituisan sa do tri F atoma ili sa do tri<2>H atoma;
R<B3>jeC(O)NHC1-4alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; i
svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, deuterijum, F, ili C1-4alkil.
U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima formulu
u kom
X je N ili CR<A5>;
R<A1>je F, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, OC1-4alkil, OC1-4alkil-C3-5cikloalkil, NH2, NHC1-4alkil, NHC0-
4alkil-C3-5cikloalkil, ili C0-4alkil-heterociklil, pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila i morfolinila i, svaki od navedenh: alkil, cikloalkil i heterociklil je opciono supstituisan sa do tri F atoma, do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila;
svaki R<A4>je, nezavisno, H ili<2>H;
R<A5>je vodonik, F, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkila opciono supstituisan sa do tri F atoma ili sa do tri<2>H atoma;
R<B3>jeC(O)NHC1-4alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; i
svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, deuterijum, F, ili C1-4alkil.
U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja navedenih u Tabeli 1 ili Tabeli 2.
Kompozicije, formulacije i primenjivanje jedinjenja pronalaska
U drugom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje ima bilo koju od ovde opisanih formula i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U sledećem ostvarenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz Tabele 1 ili Tabele 2. U sledećem ostvarenju, kompozicija još sadrži dodatni terapeutski agens.
Prema drugom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum. U jednom ostvarenju, količina jedinjenja u kompoziciji ovog pronalaska je takva da je efektivna da inhibira DNA-PK, što se može izmeriti u biološkom uzorku ili kod pacijenta. U drugom ostvarenju, količina jedinjenja u kompoziciji ovog pronalaska je takva da je efektivna da inhibira DNA-PK, što se može izmeriti. U jednom ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska se formuliše za primenjivanje pacijentu kome je takva kompozicija neophodna. U sledećem ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska se formuliše za oralno primenjivanje pacijentu.
Izraz "pacijent," kako je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara, a najpoželjnije čoveka.
Takođe, biće jasno da izvesna jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u slobodnoj formi za primenu, ili gde je odgovarajuće, u vidu njihovog farmaceutski prihvatljivog derivata. Prema ovom pronalasku, farmaceutski prihvatljivi derivati obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, farmaceutski prihvatljive prolekove, soli, estre, soli ovih estara, ili svaki drugi adukt ili derivat koji tokom primene pacijentu kom je to neophodno, može obezbediti, direktno ili indirektno, jedinjenje kakvo je ovde opisano, ili njegov metabolit ili ostatak. Kako je ovde korišćen, izraz "inhibitorno aktivan metabolit ili njegov ostatak’ označava da je metabolit ili njegov ostatak takođe inhibitor DNA-PK.
Kako je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, u okviru smisla medicinske procene, pogodne za korišćenje u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez toksičnih dejstava, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u ovoj stručnoj oblasti. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju one, koje su izvedene iz prikladnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina, ili primenom drugih postupaka koji se koriste u ovoj oblasti, kao što je izmena jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli, kao što su: adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, ptoluensulfonat, undekanoat, valerat i slične. Soli izvedene od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemno-alkalnih metala, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak, isto tako, predviđa kvaternizaciju ma koje od grupa u ovde izloženim jedinjenjima koje sadrže bazni azot. Ovakvom kvaternizacijom se mogu dobiti proizvodi rastvorljivi ili disperzibilni u vodi ili ulju. Reprezentativne soli alkalnih ili zemno-alkalnih metala obuhvataju soli: natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slične. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, gde je odgovarajuće, soli katjona netoksičnog amonijuma, kvaternernog amonijuma i amina formirane upotrebom anjona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, C1-8sulfonat i aril sulfonat.
Kako je prethodno opisano, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili vehikulum, koji, kako su ovde korišćeni, obuhvataju ma koji i sve rastvarače, diluente, ili druge tečne vehikulume, pomoćna sredstva za disperzije i suspenzije, površinski aktivna sredstva, izotona sredstva, zgušnjivače ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikanse i slično, kako je već prikladno za željeni dozni oblik. U: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, kao i u: Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, izloženi su raznovrsni nosači koji se primenjuju u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatim tehnikama za njihovu proizvodnju. Osim u slučaju kada je neki konvencionalni noseći medijum inkopatibilan sa jedinjenjima pronalaska, na način da proizvodi ma kakvo neželjeno biološko dejstvo ili na drugi način štetnom interakcijom sa nekom(im) komponentom(ama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njihova primena je razmotrena u okviru ovog pronalaska.
Neki primeri materijala koji služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu ovima ograničeni, jono-izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao humani serum albumin, puferujuće supstance, kao fosfati, glicin, sorbinsku kiselinu, ili kalijum sorbat, parcijalna smeša glicerida od zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri, kao laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi, kao kukuruzni skrob i krompirov skrob; celuloza i njeni derivati, kao natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; praškasta tragakanta; malt; želatin; talk; podloge, kao što su kako buter i voskovi za supozitorije; ulja, kao kikirikijevo ulje, ulje semena pamuka; šafranovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao propilen glikol ili polietilen glikol; estri, kao etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća sredstva, kao magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; apirogena voda; izotoni slani rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatno puferovani rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikansi, kao natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisna sredstva, konzervansi i antioksidansi, isto tako, mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni onoga ko pravi formulaciju.
Kompozicije ovog pronalaska mogu da se primenjuju oralno, parenteralno, sprej inhalacijom, površinski, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantnih rezervoara. Izraz "parenteralno", kako je ovde korišćen, obuhvata subkutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne, intra-sinovialne, intrasternalne, intratekalne, intraokularne, intrahepatične, intralezione, epiduralne, intraspinalne i intrakranijalne injekcione ili infuzione tehnike. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici kompozicija ovog pronalaska mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Ove suspenzije mogu da se formulišu prema tehnikama poznatim u ovoj stručnoj oblasti, primenom pogodnog dispergujućeg ili vlažećeg sredstva i sredstva za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može, isto tako, biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, u vidu rastvora u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača koji se mogu upotrebiti su: voda, Ringerov rastvor i izotoni rastvor natrijum hlorida. Sem toga, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno upotrebljavaju kao rastvarači ili suspendujući medijum.
Za ove namene, može se upotrebiti svaka mešavina fiksiranih ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati, korisne su za izradu injektabilnih preparata, jer su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, a posebno u svojim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe sadržavati diluent alkohola dugog lanca ili disperzant, kao što je karboksimetil celuloza ili slična sredstva za dispergovanje koja se uobičajeno koriste za formulisanje farmaceutski prihvatljivih doznih oblika, uključujući emulzije i suspenzije. U svrhu formulisanja, mogu se koristiti druga uobičajeno primenjivana površinski aktivna sredstva, kao što su Tween-ovi, Span-ovi i drugi emulgatori ili sredstva za uvećanje bioraspoloživosti, koja se uobičajeno koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu se primenjivati oralno u svakom oralno prihvatljivom doznom obliku, uključujući, ali bez ograničavanja na ove, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu primenu, nosači koji se uobičajno koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikansi, kao što je magnezijum stearat, takođe se uobičajeno dodaju. Za oralno primenjivanje u obliku kapsula, korisni diluenti uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada se za oralnu primenu zahtevaju vodene suspenzije, aktivan sastojak se kombinuje sa emulgatorom i sredstvima za suspendovanje. Ukoliko se želi, mogu se, isto tako, dodati izvesni zaslađivači, arome ili sredstva za boju.
Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se primene u vidu supozitorija za rektalnu aplikaciju. One se mogu proizvesti mešanjem agensa sa pogodnom ne-iritirajućom podlogom koja je u čvrstom obliku na sobnoj temperaturi ali je u tečnom stanju na temperaturi rektuma i, zbog toga, biće otopljena u rektumu kako oslobađa lek. Ovakvi materijali obuhvataju kako buter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti primenjene površinski, posebno kada cilj lečenja obuhvata površine ili organe kojima se jednostavno može pristupiti površinskom aplikacijom, obuhvatajući tako bolesti oka, kože, ili niže delove intestinalnog trakta. Pogodne površinske formulacije se jednostavno proizvode za za svaku od ovih površina ili organa.
Površinsko primenjivanje za niži intestinalni trakt se može izvesti formulacijom u vidu rektalne supozitorije (vidi gore) ili u pogodnoj enema formulaciji. Površinski-transdermalni flasteri, mogu takođe da se koriste.
Za površinske aplikacije, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u pogodnoj masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više nosača. Nosači za površinsko primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, mineralno ulje, tečni petroleum, beli petroleum, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u pogodne losione ili kremove koji sadrže aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pogodni nosači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitanski monostearat, polisorbat 60, cetil estre voska, cetaril alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
Za oftalmičku primenu, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu, npr., u vidu mikroniziranih suspenzija u izotonom, pH podešenom sterilnom slanom rastvoru ili drugim vodenim rastvorima, ili, poželjnije, u vidu rastvora u izotonom, pH podešenom sterilnom slanom rastvoru ili drugim vodenim rastvorima, bilo sa ili bez konzervansa kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, za oftalmičku primenu, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se formulišu u vidu masti, kao sa petrolatumom. Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska, isto tako, mogu da se primene putem nazalnog aerosola ili inhalacijom. Ovakve kompozicije se proizvode prema dobro poznatim tehnikama u oblasti farmaceutskih formulacija i, mogu da se proizvedu kao rastvori u slanom rastvoru, primenjujući benzil alkohol ili drugi pogodan konzervans, promotere apsorpcije radi uvećanja bioraspoloživosti, fluorougljenike i/ili druga konvencionalna sredstva za solubilisanje ili dispergovanje.
Najpoželjnije, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska su formulisane za oralno primenjivanje.
Tečni dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Osim aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblici mogu sadržavati inertne diluente koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizirajuća sredstva i emulgatori, kao što su: etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, semena pamuka, kikirikijevo, kukuruzno, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove mešavine. Pored inertnih diluenata, oralne kompozicije, isto tako, mogu sadržavati adjuvanse, kao što su vlažeća sredstva, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, arome i mirisna sredstva.
Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu da se formulišu prema poznatoj tehnici korišćenjem prikladnih dispergujućih ili vlažećih sredstava i sredstava za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparati mogu takođe biti sterilni injektabilni rastvori, suspenzije ili emulzije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Od prihvatljivih vehikuluma i rastvarača koji se mogu koristiti su: voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoni rastvor natrijum hlorida. Sem toga, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ove namene se može upotrebiti svaka smeša fiksiranih ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Osim toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, koriste se za proizvodnju injektabilnih preparata.
Injektabilne formulacije se mogu sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporacijom sterilišućih sredstava u vidu sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
U cilju prolongiranja efekta jedinjenja ovog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenje iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići primenom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala slabe rastvorljivosti u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja što, za uzvrat, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, rastvaranje ili suspendovanje jedinjenja u uljnom vehikulumu omogućava odloženu apsorpciju parenteralno primenjenog oblika jedinjenja. Injektabilne depo forme se proizvode formiranjem mikroinkapsuliranih matriksa sa jedinjenjem u biodegradabilnim polimerima, kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenje prema polimeru i prirode primenjenog polimera, može se kontrolisati brzina kojom se jedinjenje oslobađa. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije se, isto tako, proizvode zarobljavanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibilne sa tkivima organizma.
Kompozicije za rektalno ili vaginalno primenjivanje, poželjno su supozitorije koje se mogu proizvesti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnim ne-iritirajućim podlogama ili nosačima, kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su u čvrstom stanju na temperaturi sredine a tečni na temperaturi tela i, zbog toga se otope u šupljini rektuma ili vagine i oslobode aktivno jedinjenje.
Čvrsti dozni oblici za oralno primenjivanje obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U ovim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednom inertnom, farmaceutski prihvatljivom podlogom ili nosačem, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punjačima ili ekstenderima, kao što su: skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) sredstvima za vezivanje, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektansima, kao što je glicerol, d) sredstvima za raspadljivost, kao što su: agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, izvesni silikati i natrijum karbonat, e) rastvorom koji usporava agense, kao što je parafin, f) akceleratorima apsorpcije, kao što su kvaternerna amonijum jedinjenja, g) vlažećim sredstvima, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) absorbensima, kao što su kaolin i bentonit glina, kao i i) lubrikansima, kao što su: talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, kao i sa njihovim mešavinama. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može, isto tako, sadržavati puferujuća sredstva.
Čvrste kompozicije slične vrste mogu, takođe, da se primene kao punjači u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama, primenom takvih podloga, kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine i slično. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula, mogu se proizvesti sa omotačima i ljuskama, kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutskog formulisanja. Eventualno mogu sadržavati sredstva za opacitet i, isto tako, mogu biti kompozicije koje oslobađaju aktivan sastojak(e) samo, ili pre svega, u izvesnim delovima intestinalnog trakta, opciono, na usporeni način. Primeri ugrađujućih kompozicija, koje se mogu primeniti, uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu, isto tako, da se primene kao punjači u meko i tvrdopunjenim želatinskim kapsulama, korišćenjem takvih podloga, kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikola velike molekulske težine i sličnog.
Aktivna jedinjenja takođe, mogu postojati u vidu mikro-inkapsuliranih oblika sa jednom ili više podloga, kako je prethodno navedeno. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula, mogu se proizvesti sa omotačima i ljuskama, kao što su enterični omotači, omotači za kontrolisano oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim diluentom, kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Ovakvi dozni oblici mogu, isto tako, sadržavati, kao u normalnoj praksi, dodatne supstance osim inertnih diluenata, npr., lubrikansi za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu, isto tako, sadržavati puferujuća sredstva. Eventualno mogu sadržavati sredstva za opacitet i, isto tako, mogu biti kompozicije koje oslobađaju aktivan sastojak(e) samo, ili pre svega, u izvesnim delovima intestinalnog trakta, opciono, na usporen način. Primeri ugrađujućih kompozicija, koje se mogu primeniti, uključuju polimerne supstance i voskove.
Dozni oblici za površinsko ili transdermalno primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreamove, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta je pomešana u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i svakim neophodnim konzervansom ili sredstvom za puferisanje, onoliko koliko ih je neophodno. Oftalmičke formulacije, kapi za uši i kapi za oči su, isto tako, obuhvaćene ovim pronalaskom. Sem toga, ovaj pronalazak obuhvata i primenu transdermalnih flastera, koji poseduju još jednu prednost, a to je obezbeđivanje kontrolisanog oslobađanja jedinjenja u organizam. Ovi dozni oblici se mogu proizvesti rastvaranjem ili raspršivanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Ubrzivači apsorpcije se takođe mogu primeniti radi povećanja fluksa jedinjenja kroz kožu. Brzina se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolisanje oslobađanja, bilo raspršivanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
Jedinjenja pronalaska se poželjno formulišu u jedinični dozni oblik radi lakšeg primenjivanja i uniformnosti doziranja. Izraz "jedinični dozni oblik", kako je ovde korišćen, odnosi se na fizički razdvojene jedinice agensa odgovarajućeg za pacijenta kog treba lečiti. Shvata se, međutim, da će ukupnu dnevnu primenu jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odrediti ordinirajući lekar u okviru razumne medicinske procene. Specifični nivo efektivne doze za svakog posebnog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora, uključujući: poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje će se primeniti; specifičnu kompoziciju koja će se primeniti; starost, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol i ishranu pacijenta; vreme primenjivanja, način primenjivanja, kao i brzinu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje će se primeniti; trajanje tretmana; lekove koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje će se primeniti, kao i slične faktore dobro poznate u medicinskoj struci.
Količina jedinjenja ovog pronalaska, koja se može kombinovati sa nosećim materijalima da bi se proizvela kompozicija u pojedinačnom doznom obliku, variraće u zavisnosti od domaćina kog treba lečiti, od načina primanjivanja. Poželjno, kompozicija bi trebalo da bude formulisana tako da se pacijentu koji prima ovu kompoziciju, može primeniti doza od između 0.01 - 100 mg/kg telesne težine/dnevno.
U zavisnosti od posebnosti proliferativnog stanja ili kancera kog treba lečiti, dodatna terapeutska sredstva, koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju takvog stanja, mogu takođe da se nalaze u kompozicijama ovog pronalaska. Kako su ovde korišćena, dodatna terapeutska sredstva, koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju posebnog proliferativnog stanja ili kancera poznata su kao "odgovarajuća za bolest ili stanje, koje se leči." Primeri dodatnih terapeutskih sredstava su prikazani infra.
Količina dodatnog terapeutskog sredstva koja će biti prisutna u kompoziciji ovog pronalaska neće biti veća od količine koja bi normalno bila primenjena u kompoziciji koja sadrži to terapeutsko sredstvo kao jedini aktivan sastojak. Poželjno, količina dodatnog terapeutskog sredstva u ovde izloženim kompozicijama će se kretati od otprilike 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedini terapeutski aktivan princip.
Primena jedinjenja i kompozicija pronalaska
Ovde je opisan postupak povećavanja osetljivosti ćelije na sredstvo koje indukuje DNA leziju, a koji obuhvata korak dovođenja u kontakt ćelije sa jednim ili više inhibitora DNA-PK, koji imaju formulu I ili njenu podformulu (npr., formulu I-A-1, I-A-2, ... do I-A-51, I-B-1, I-B-2, ... do I-B-42) ili DNA-PK inhibitora koji imaju formulu II ili formulu III.
Ovde su opisani postupci za uvećavanje terapeutskih režima lečenja kancera, koji obuhvataju korak primenjivanja pojedincu, kome je to neophodno, delotvorne količine DNA-PK inhibitora koji ima formulu I, formulu II, formulu III, ili njihove podformule. U jednom ostvarenju, terapeutski režim za lečenje kancera uključuje terapiju zračenjem. Jedinjenja pronalaska su korisna u smislu gde je indikovana terapija zračenjem, a radi uvećanja terapeutskog benefita takvog tretmana. Sem toga, terapija zračenjem je često indikovana kao pomoć hirurgiji u lečenju kancera. Standard terapije zračenjem, u pogledu pomoći, jeste smanjivanje rizika od rekurentnosti i u povećanju preživljavanja bez bolesti, kada je primarni tumor obuzdan. Na primer, adjuvansna terapija zračenjem je indikovana kod kancera, uključujući ali se ne ograničavajući sledećim, kancer dojke, kolorektalni kancer, želudačno-ezofagealni kancer, fibrosarkom, glioblastom, hepatocelularni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, melanom, kancer pluća, kancer pankreasa i kancer prostate, kako je opisano u nastavku.
Pronalazak se, isto tako, može praktikovati uključivanjem drugog anti-kancerskog hemoterapeutskog sredstva uz jedinjenje pronalaska u okviru terapeutskog režima za lečenje kancera, sa ili bez terapije zračenjem. Kombinacija jedinjenja koje je DNA-PK inhibitor pronalaska sa takvim drugim sredstvom može potencirati hemoterapeutski protokol. Na primer, inhibitorno jedinjenje pronalaska može se primeniti sa etopozidom ili bleomicinom, sredstvima poznatim da dovode do prekidanja lanca DNA.
Izlaganje se dalje odnosi na povećanje osetljivosti tumorskih ćelija na zračenje primenom jedinjenja koje ima formulu I, formulu II, formulu III, ili njihove podformule. Jedinjenja koja imaju prednost su ona, kako su opisana kod farmaceutskih kompozicija pronalaska. Jedinjenje koje može "povećati osetljivost na zračenje" ćelije, kako je ovde korišćeno, definisano je kao molekul, poželjno molekul koji ima nisku molekulsku težinu, koji se primenjuje životinjama u terapeutski delotvornoj količini da bi povećao osetljivost ćelija na elektromagnetsko zračenje i/ili podstakao lečenje bolesti koje se mogu lečiti elektromagnetskim zračenjem (npr., X-zraci). Bolesti koje se mogu lečiti elektromagnetskim zračenjem obuhvataju neoplastične bolesti, benigne i maligne tumore i, kancerozne ćelije.
Ovde su opisani postupci za lečenje kancera kod životinja, koji uključuju primenjivanje životinji delotvorne količine DNA-PK inhibitora kao što je, na primer, jedinjenje pronalaska. Izlaganje je dalje usmereno na postupke kojima se inhibira rast ćelija kancera, a koji uključuje procese ćelijske proliferacije, invazivnost i metastaziranje u biološkim sistemima. Postupci obuhvataju upotrebu jedinjenja pronalaska kao inhibitora rasta ćelija kancera. Poželjno, postupci se primenjuju da inhibiraju ili smanje rast ćelija kancera, invazivnost, metastaziranje, ili incidencu tumora u živom svetu, kao što su sisari. Postupci izlaganja se, isto tako, lako mogu adaptirati za primenu u test sistemima, npr., za ispitivanje rasta ćelija kancera i njihovih svojstava, kao i za identifikovanje jedinjenja koja utiču na rast ćelija kancera.
Tumori ili neoplazme obuhvataju rast ćelija tkiva kod koga je umnožavanje ćelija progresivno i nekontrolisano. Neki takav rast može biti benigni, ali drugi su nazvani "malignim" i mogu dovesti do smrti organizma. Maligne neoplazme ili "kanceri" se razlikuju od benignog rasta po tome što, osim ispoljavanja agresivne ćelijske proliferacije, mogu izvršiti invaziju u okolna tkiva i metastazirati. Sem toga, maligne neoplazme se karakterišu time da pokazuju veći stepen gubitka diferencijacije (veću "dediferencijaciju") i svoje organizacije u odnosu jedne na druge i njihova okolna tkiva. Ovo svojstvo se, takođe naziva "anaplazija".
Neoplazme, koje se mogu lečiti ovim pronalaskom, isto tako, obuhvataju solidne tumore, tj., karcinome i sarkome. Karcinomi obuhvataju one maligne neoplazme koje vode poreklo od epitelijalnih ćelija, koje infiltriraju (vrše invaziju) okolnih tkiva i, koje dovode do metastaza. Adenokarcinomi su karcinomi koji vode poreklo od žlezdanog tkiva, ili od tkiva koja formiraju prepoznatljive strukture žlezda. Još jedna velika kategorija kancera obuhvata sarkome, koji su tumori ćije ćelije su ugrađene u fibrilarne ili homogene supstance, kao što je embriono vezivno tkivo. Pronalazak takođe, omogućava lečenje kancera mijeloidnog ili limfnog sistema, uključujući leukemije, limfome i druge kancere koji se obično ne predstavljaju kao tumorska masa već su distribuirani u vaskularnom ili limforetikularnom sistemu.
DNA-PK aktivnost može biti u vezi sa različitim oblicima kancera u, na primer, adultnoj i pedijatrijskoj onkologiji, rastom solidnih tumora/maligniteta, karcinomima miksoidnih i okruglih ćelija, lokalno uznapredovalim tumorima, metastatskim kancerom, sarkomima humanih mekih tkiva, uključujući Ewingov sarkom, metastazama kancera, uključujući metastaze u limfno tkivo, karcinomom skvamoznih ćelija, posebno glave i vrata, karcinom skvamoznih ćelija jednjaka, oralnim karcinomima, malignitetima krvnih ćelija, uključujući multipli mijelom, leukemije, uključujući akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu nelimfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju i leukemiju vlasastih ćelija, izlivajućim limfomima (limfomi u telesnim šupljinama), timusni limfom, kancerom pluća, uključujući mikrocelularni karcinom, kožnim T ćelijskim limfomom, Hodgkinovim limfomom, ne-Hodgkinovim limfomom, kancerom adrenalnog korteksa, tumorima koji proizvode ACTH, nemikrocelularnim kancerima, kancerom dojke, uključujući mikrocelularni karcinom i duktalni karcinom, gastrointestinalnim kancerima, uključujući kancer želudca, kancer kolona, kolorektalni kancer, polipi udruženi sa kolorektalnom neoplazijom, kancerom pankreasa, kancerom jetre, urološkim kancerima, uključujući kancer bešike, uključujući primarne superficijalne tumore bešike, invazivni karcinom tranzicionih ćelija bešike i mišićno-invazivni kancer bešike, kancerom prostate, malignitetima ženskog genitalnog trakta, uključujući ovarijalni karcinom, primarne neoplazme peritonealnog epitela, cervikalni karcinom, kancere endometrijuma materice, vaginalni kancer, kancer vulve, kancer uterusa i solidni tumori u foliculu jajnika, malignitetima muškog genitalnog trakta, uključujući testikularni kancer i kancer penile, kancerima bubrega, uključujući karcinom bubrežnih ćelija, kancerima mozga, uključujući unutrašnje tumore mozga, neuroblastom, astrocitne tumore mozga, gliome, metastatsku invaziju tumorskih ćelija u centralni nervni sistem, kancerima kostiju, uključujući osteom i osteosarkome, kancerima kože, uključujući maligni melanom, tumorsku progresiju humanih kožnih keratinocita, kancer skvamoznih ćelija, kancerom tireoideje, retinoblastomom, neuroblastomom, peritonealnim izlivima, malignim pleuralnim izlivima, mezoteliomom, Wilmsovim tumorima, kancerom žučne kese, trofoblastičnim neoplazmama, hemangiopericitomom i Kaposijevim sarkomom. Postupci kojima se povećava efikasnost tretmana ovih i drugih formi kancera su obuhvaćeni pronalaskom.
Izlaganje obezbeđuje postupak kojim se inhibira aktivnost DNA-PK u biološkom uzorku, koji obuhvata dovođenje u kontakt biološkog uzorka sa jedinjenjem ili kompozicijom pronalaska. Izraz "biološki uzorak", kako je ovde korišćen, označava uzorak izvan živog organizma i uključuje, bez ograničenja, kulture ćelija ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njihove ekstrakte; kao i krv, salivu, urin, feces, semenu tečnost, suze, ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte. Inhibicija aktivnosti kinaze, naročito aktivnosti DNA-PK, u biološkom uzorku je korisna za različite namene, što je poznato stručnjaku u ovoj oblasti. Primer uključuje, ali bez ograničavanja na ovaj, inhibiciju DNA-PK u biološkom testu. U jednom ostvarenju, postupak inhibiranja aktivnosti DNA-PK u biološkom uzorku je ograničen na neterapeutske postupke.
Izrada jedinjenja pronalaska
Kako su ovde korišćene, sve skraćenice, simboli i konvencije su dosledne sa onima koje se koriste u savremenoj naučnoj literaturi. Vidi, npr., Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Sledeće definicije opisuju izraze i skraćenice koje su ovde korišćene:
BPin pinakol borni estar
Slani
rastvor zasićeni vodeni NaCl rastvor
DCM dihlorometan
DIEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DME dimetoksietan
DMF dimetilformamid
DMSO metilsulfoksid
DTT ditiotreitol
EtDuPhos (2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolan-1-il]fenil]-2,5-dietilfosfolan ESMS elektrosprej-masena spektrometrija
Et2O etil etar
EtOAc etil acetat
EtOH etil alkohol
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
IPA izopropanol
LAH litijum aluminijum hidrid
LC-MS tečna hromatografija-masena spektrometrija
LDA litijum diizoproiletilamid
Me metil
MeOH metanol
MTBE metil t-butilni etar
NMP N-metilpirolidin
Pd(dppf)Cl21,1’bis(difenilfosfino)-ferocen dihloro-paladijum
Ph fenil
RT ili rt sobna temperatura
SFC hromatografija superkritičnih tečnosti
SPhos 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil
TBAI tetrabutilamonijum jodid
TBME terc-butilmetilni etar
tBu tercijerni butil
THF tetrahidrofuran
TEA trietilamin
TMEDA tetrametiletilendiamin
VPhos [3-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)-2,4-dimetoksi-fenil]sulfoniloksi natrijum
Opšti sintetski postupci
Generalno, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se proizvedu postupcima koji ovde su opisani ili drugim postupcima, poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
Primer 1. Opšta izrada jedinjenja koja imaju formulu I
Jedinjenja formule I se mogu proizvesti kako je istaknuto u nastavku u Šemi 1 -Postupak A. Prema tome, kako je prikazano u koraku 1-i u Šemi 1, 4,6-dihloropirimidin reaguje sa aminom koji ima formulu A u prisustvu baze tercijernog amina na povišenim temperaturama kako se proizvodi jedinjenje formule B. Kako je prikazano u koraku 1-ii u Šemi 1, reakcija jedinjenja koje ima formulu B sa prikladnom bornom kiselinom ili boratom formule C u prisustvu odgovarajućeg paladijumskog katalizatora proizvodi jedinjenja koja imaju formulu I.
Procedure za proizvodnju borata ili borne kiseline od arilnih ili heteroarilnih halida su opisane u: Boronic Acids, ISBN: 3-527-30991-8, Wiley-VCH, 2005 (Dennis G. Hall, editor). U jednom primeru, halogen je brom i borat se pravi reakcijom arilnog ili heteroarilnog bromida sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom. U reakcijama kuplovanja koje slede, tako formirani borati ili borne kiseline mogu reagovati sa halopirimidinima u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je 1,1’bis(difenilfosfino)-ferocen dihloro-paladijum•dihlorometan [Pd(dppf)Cl2].
Šema 1 - Postupak A
(step znači korak, prim. prev.)
Alternativno, kako je prikazano u Šemi 1- Postupak B, redosled kuplovanja jedinjenja formule A i jedinjenja formule C sa 4,6-dihloropirimidinom može biti obrnut da bi se proizvela jedinjenja pronalaska koja imaju formulu I.
Šema 1 -Postupak B
(step znači korak, prim. prev.)
Jedinjenja formule I mogu se, isto tako, proizvesti primenom Suzuki boratnog-tipa kuplovanja kako bi se formirala veza ugljenik-ugljenik između atoma ugljenika aromatičnih ili heteroaromatičnih delova B prstena i nezasićenje 2-ugljenika u N-alilpirimidin-4-aminima. U jednom primeru, kako je prikazano u Šemi 1- Postupak C, jedinjenja koja imaju formulu D reaguju sa alilamin boratima formule E kako se proizvode jedinjenja formule F. Sledeća reakcija borata sa aromatičnim ili heteroaromatičnim halidom B prstena koji ima formulu G daje jedinjenja formule H, čija dvostruka veza može biti redukovana kako se formiraju jedinjenja formule I.
Šema 1 - Postupak C
(step znači korak, prim. prev.)
Alternativno, kako je prikazano u Šemi 1- Postupak D, veza ugljenik-ugljenik između aromatičnog ili heteroaromatičnog B prstena i ostatka molekula u jedinjenjima formule I formira se reakcijom vinil halida formule K i borata B-prstena koji imaju formulu L. Kao i ranije, dvostruka veza dobijenog jedinjenja formule H može biti redukovana kako se formiraju jedinjenja formule I.
Šema 1 - Postupak D
(step znači korak, prim. prev.)
Kako je prethodno navedeno, boratni ili intermedijeri borne kiseline mogu da se proizvedu reagovanjem arilnog ili heteroarilnog, ili vinilnog halida sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je 1,1’bis(difenilfosfino)-ferocen dihloro-paladijum•dihloromctan, [Pd(dppf)Cl2]. Na primer, u cilju proizvodnje boratnih intermedijera prstena A koji imaju formulu O, mogu se pratiti procedure koje su izložene u Primeru 2.
Primer 2. Opšta izrada intermedijera sa strukturom A prstena i imaju formulu O
Šema 2
(step znači korak, A = CH ili N, prim. prev.)
Kako je prikazano u koraku 2-i Šeme 2, u rastvor jedinjenja formule M (1 equiv.) i K2CO3(3 equiv.) u DMF-u (0.3 M) doda se alkil bromid (2 equiv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda meša na 80°C tokom 5 sati. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje. Nastali filtratni kolač se ispere sa EtOAc. U filtrat se doda H2O i dve faze se razdvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i organske faze se ispiraju sa slanim rastvorom. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4i upare se. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0 → 100% EtOAc u heksanima) kako se obezbeđuje intermedijer N.
Kako je prikazano u koraku 2-ii Šeme 2, rastvor 5-bromo-pirazolo[3,4-b]piridina formule N (1 equiv.), bis-pinakol borana (1.15 equiv.), KOAc (3 equiv.) u 2-metil-THF-u (0.3M) oslobođen je gasa pomoću struje N2u toku 20 min. U reakcionu smešu se onda dodaje Pd(dppf)Cl2(0.05 equiv.). Dobijeni rastvor se greje u zatvorenom sudu na 120°C u toku 3h u uljnom kupatilu. Rastvor se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz sloj Florisil®. Filtrat se upari i proizvedeno je nastalo jedinjenje koje ima formulu O. U mnogim slučajevima, ova jedinjenja mogu da se dalje koriste bez prethodnog prečišćavanja.
Postupak za Primer 2 može da se prati radi izrade sledećih jedinjenja.
2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)etanol:
ESMS (M+H) = 289.43;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H) i 1.30 (s, 12H)
1-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin:
ESMS (M+H) = 303.16;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H) i 1.30 (s, 12H)
1-(ciklopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin: ESMS (M+H) = 301.14;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H) i 0.49 - 0.39 (m, 5H)
1-(tietan-1,1-dioksid)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin: ESMS (M+H) = 350.37
N-etil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)etanamid: ESMS (M+H) = 331.66
1-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)etil)pirolidin-2-on: ESMS (M+H) = 358.12
1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin:
ESMS (M+H) = 302.16;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.19 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.08 - 5.03 (m, 2H), 1.30 (s, 12H)
1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin:
ESMS (borna kiselina, M+H) = 178.23;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d d 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.18 (s, 3H) i 1.29 (s, 12H)
etil 2-metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il) propanoat:
ESMS (M+H) = 360.29;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 1.13 - 1.05 (m, 3H)
metil 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)etanoat: ESMS (M+H) = 317.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)
1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin:
ESMS (M+H) = 301.4;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.72 - 8.52 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 24.9, 3.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 5.30 -5.02 (m, 4H), 1.28 (s, 12H)
2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)etanol:
ESMS (M+H) = 289.32
1-(ciklopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin: ESMS (M+H) = 299.38
1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin:
ESMS (M+H) = 260.14;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) i 1.30 (s, 12H)
2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etanol:
ESMS (M+H) = 289.33
1-(ciklopropilmetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
ESMS (M+H) = 298.02
2-(3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etanol:
ESMS (M+H) = 302.22;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18 - 8.04 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 18.8, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 20.1, 8.5 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 9.4, 5.1 Hz, 2H), 4.22 - 3.96 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 3H), 1.20 (t, J = 2.0 Hz, 12H)
2-(4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etanol:
ESMS (M+H) = 302.22;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.71 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 1.20 (s, 12H)
1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
ESMS (M+H) = 301.34
3-metil-1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
ESMS (M+H) = 315.57;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 5.74 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 12H)
4-metil-1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
ESMS (M+H) = 315.57;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.06 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)
6-metil-1-(oksetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
ESMS (M+H) = 315.57;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 2H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
Primer 3. Izrada N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il)pirimidin-4-amina (Jedinjenje 68)
Šema 3
(step znači korak, water soluble je rastvorljiv u vodi, prim. prev.)
Kako je prikazano u koraku 3-i u Šemi 3, u rastvor 2-bromofenola (15 g, 86.7 mmol) u DMF-u (180 mL) na 0°C doda se 3-bromo-2-metil-prop-1-en (12.8 g, 9.61 mL, 95.37 mmol) i zatim, K2CO3(23.96 g, 173.4 mmol) i TBAI (384 mg, 1.04 mmol). Reakciona smeša se onda meša na RT tokom 24 sata i ugasi se sa H2O (90 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc i organska faza se osuši preko Na2SO4. Uklanjanjem isparljivih materija pod sniženim pritiskom se dobija 1-bromo-2-((2-metilalil)oksi)benzen (Jedinjenje 2001, 19.12 g, 97% prinos, bezbojna tečnost):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.46 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.93 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H) i 1.78 (s, 3H) ppm. Ovaj materijal je u sledećim reakcijama korišćen kakv je dobijen.
Kako je prikazano u koraku 3-ii u Šemi 3, rastvor Jedinjenja 2001 (13.8 g, 60.7 mmol), NaOAc (12.46 g, 151.9 mmol), tetraetilamonijum hlorid hidrata (13.4 g, 72.9 mmol) i natrijum formijata (4.95 g, 72.9 mmol) u DMF-u (140 mL) je u toku 30 min oslobođen gasa primenom struje N2. Dodaje se Pd(OAc)2(682.1 mg, 3.04 mmol) i smeša se reje na 90°C u toku 4 sata. Reakciona smeša se ohladi na RT i razblaži sa Et2O (50 mL). Dobijeni rastvor se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i filtrat se ispere sa H2O i sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko Na2SO4, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (0 do 20% EtOAc u heksanima) kako se dobija 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran (Jedinjenje 2002, 3.86 g, 43% prinos) u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 0.7 Hz, 2H) i 1.27 (s, 6 H) ppm.
Kako je prikazano u koraku 3-iii u Šemi 3, u rastvor TMEDA (3.93 g, 5.11 mL, 33.8 mmol) u Et2O (60 mL) doda se sec-butil litijum (22.3 mL 1.4 M, 31.2 mmol) na -78°C. Posle 10 minuta na -78 °C, u vidu kapi se dodaje 3,3-dimetil-2H-benzofuran (Jedinjenje 2002, 3.86 g, 26.0 mmol) u Et2O (60 mL) tokom 15 min. Posle 10 min, smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Onda, rastvor se ohladi na -78°C i, kap po kap, doda se DMF (4.76 g, 5.04 mL, 65.1 mmol). Reakciona smeša se meša na -78°C u toku 10 minuta i, onda se zagreje na 0°C u toku 2 sata. Reakcija se ugasi sa 1N HCl (20 mL) i razblaži sa smešom heksan/Et2O (1:1, 50 mL). Organske faze se osuše preko Na2SO4i, isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-karbaldehid (Jedinjenje 2003, 4.1 g, 89% prinos):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H) i 1.30 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 177.25.
Kako je prikazano u koraku 3-iv u Šemi 3, u rastvor 3,3-dimetil-2H-benzofuran-7-karbaldehida (0.5 g, 2.837 mmol) u AcOH (11.1 mL) se dodaju nitrometan (519.5 mg, 461.0 µL, 8.511 mmol) i amonijum acetat (546.7 mg, 7.092 mmol) na RT. Reakciona smeša se zatim greje na 110°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se onda ohladi i isparljive materije uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM, organska faza se ispere sa H2O i sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (0 do 75% EtOAc u heksanima) da bi se dobio (E)-3,3-dimetil-7-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofuran (Jedinjenje 2004, 160 mg, 34% prinos) u vidu žute čvrste materije:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (q, J = 13.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H) i 1.30 (s, 6 H) ppm; ESMS (M+H) = 220.02.
Kako je prikazano u koraku 3-v u Šemi 3, u rastvor LiAlH4(4.01 mL 1M/THF, 4.01 mmol) doda se (E)-3,3-dimetil-7-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzofuran (160 mg, 0.72 mmol) u THF-u (14.0 mL) na RT. Rastvor žute boje je mešan na RT tokom 15 sati. Reakciona smeša se ugasi veoma postepeno sa vodom (15 mL) i ekstrahuje sa Et2O i EtOAc. Organske faze se osuše preko Na2SO4i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etanamin (Jedinjenje 2005, 139 mg, 99% prinos):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.90 (dd, J = 6.2, 6.9 Hz, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.15 (s, 2 H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H) i 1.26 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 192.07.
Kako je prikazano u koraku 3-vi u Šemi 3, rastvor 4,6-dihloropirimidin (111.6 mg, 0.726 mmol), 2-(3,3-dimetil-2H-benzofuran-7-il)etanamina (139 mg, 0.726 mmol), Na2CO3(231.1 mg, 2.180 mmol) u i-PrOH (5.56 mL) se zatvori u sudu za mikrotalasni reaktor i, greje se na 90°C u uljanom kupatilu tokom 18 sati. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj dijatomejske zemlje, isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom i, ostatak prečišćava hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (0 do 100% EtOAc u heksanima) kako se dobija 6-hloro-N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 2006) u vidu bezbojnog ulja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.24 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 7.1 Hz, H), 3.47 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 2H) i 1.27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 304.06.
Kako je prikazano u koraku 3-vii u Šemi 3, rastvor -hloro-N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)pirimidin-4-amina (60 mg, 0.197 mmol), 1-metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina (71.86 mg, 0.237 mmol), Na2CO3(296.2 µL 2M, 0.592 mmol) i [3-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)-2,4-dimetoksi-fenil]sulfoniloksi natrijuma (VPhos, 8.1 mg, 0.0158 mmol) u i-PrOH (1.6 mL) oslobođen je gasa primenom struje N2tokom 30 minuta. Tada se dodaje Pd(OAc)2(0.88 mg, 0.0039 mmol) i, rastvor se greje na 90°C u toku 2 sata. Rastvor se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (0 do 100% (10% MeOH/EtOAc) u heksanima) kako se dobija N-(2-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il) pirimidin-4-amin (Jedinjenje 68, 32.4 mg, 36%) u vidu čvrste materije bele boje:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.28 (s, 3H) i 1.27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 445.09.
Primer 4. Izrada (S)-N-(2-(2-metoksifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il) pirimidin-4-amina (Jedinjenje 32)
Šema 4
(step je korak, resin je smola, water soluble je rastvorljiv u vodi, chromatography je hromatografija, prim. prev.)
Kao što je prikazano u koraku 4-i Šeme 4, u rastvor diizopropilamina (6.70 g, 9.28 mL, 66.2 mmol) u THF-u (60 mL) na -78°C pod N2, doda se n-butil litijum (33.1 mL 2.0M u cikloheksanu, 66.2 mmol) i rastvor se meša u toku 40 minuta. U vidu kapi, dodaje se rastvor 2-(2-metoksifenil)sirćetne kiseline (5.00 g, 30.1 mmol) u THF-u (30 mL), zatim se reakciona smeša ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom jednog sata. Reakciona smeša se onda ohladi na -78°C i, u reakcionu smešu se doda jodometan (4.27 g, 1.87 mL, 30.1 mmol) iz jednog dela. Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu u toku 18 sati, doda se 15 mL vode i, organske faze se sakupe i uklone se isparljive materije pod sniženim pritiskom. Ostatak se zakiseli sa 1N HCl i, sirovi proizvod se ekstrahuje sa Et2O (3x). Spojene organske faze se osuše preko MgSO4, filtriraju, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (25 do 50% EtOAc u heksanima) kako se dobija 2-(2-metoksifenil)propanska kiselina u vidu čvrste materije bele boje (Jedinjenje 2008, 4.86 g, 85% prinos):<1>H NMR (CDCl3) d 7.31-7.21 (m, 2H), 7.01-6.84 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-ii Šeme 4, u rastvor 2-(2-metoksifenil)propanske kiseline (1.50 g, 7.91 mmol) u THF-u (20 mL) na 0°C se doda litijum aluminijum hidrid (31.6 mL 0.5M rastvora, 15.8 mmol) i, reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša u toku 3.5 sata. Posle dodavanja, redosledom 0.7 mL vode, 0.7 mL 1M NaOH, 1.9 mL vode i MgSO4radi izdvajanja vode, reakciona smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(2-metoksifenil)-1-propanol u vidu bistre, bezbojne tečnosti (Jedinjenje 2009, 1.41 g, 96% prinos):<1>H NMR (CDCl3) d 7.27-7.20 (m, 2H), 7.03-6.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 1.54 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-iii Šeme 4, smeša 2-(2-metoksifenil)-1-propanola (1.31 g, 7.08 mmol), ftalimida (1.09 g, 7.44 mmol) i PPh3smole (3.43 g, 10.6 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta kako bi se onogućilo da se smola nabrekne. Dodaje se diizopropilazodikarboksilat (2.29 g, 2.24 mL, 10.6 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 18 časova. Reakciona smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, koja se potom ispira sa EtOAc i DCM. Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (10 do 20% EtOAc u heksanima) da bi se dobio 2-(2-(2-metoksifenil) propil)izoindolin-1,3-dion u vidu bistrog, bezbojnog ulja (Jedinjenje 2010, 2.15 g, kvantitativan prinos):<1>H NMR (CDCl3) d 7.81 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 7.347.24 (m, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J =7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.03-3.69 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-iv Šeme 4, u rastvor 2-(2-(2-metoksifenil) propil)izoindolin-1,3-diona (363 mg, 1.23 mmol) u MeOH (4.0 mL) koji se meša, doda se hidrazin (39.4 mg, 38.6 µL, 1.23 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 18 sati. Formirani talog se filtrira, ispere sa MeOH i filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(metoksifenil)-1-propanamin u vidu ulja svetlo žute boje (Jedinjenje 2011, 144 mg, 71% prinos):
<1>H NMR (CDCl3) d 7.27-7.13 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 18.2, 12.3, 4.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.39-3.18 (m, 1H), 2.86 (qd, J = 12.7, 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-v Šeme 4, smeša 4,6-dihloropirimidina (817 mg, 5.49 mmol), 2-(2-metoksifenil)-1-propanamina (0.997 g, 6.03 mmol) i DIEA (2.13 g, 2.87 mL, 16.5 mmol) u izopropanolu (5.0 mL) je mešana u toku 18 časova. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (25% EtOAc u heksanima) kako se dobija 6-hloro-N-(2-(2-metoksifenil) propil)pirimidin-4-amin u vidu bezbojne čvrste materije (Jedinjenje 2012, 1.18 g, 77% prinos):
<1>H NMR (CDCl3) d 8.31 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H), 7.03-6.87 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.18 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-vi Šeme 4, smeša 6-hloro-N-(2-(2-metoksifenil) propil)pirimidin-4-amina (75.0 mg, 0.270 mmol), 1-metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina (Jedinjenje 2007, 90.1 mg, 0.297 mmol), Pd(OAc)2(1.21 mg, 0.00540 mmol), [3-(2-dicikloheksilfosfanilfenil)-2,4-dimetoksifenil]sulfoniloksi natrijuma (VPhos, 11.1 mg, 0.0216 mmol) i Na2CO3(405 µL 2M, 0.810 mmol) u IPA (2 mL) je oslobođena vazduha i napunjena sa N2(što je ponovljeno 2x), zatim je grejana na 90°C u toku 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu na srednjem pritisku (90-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobio N-(2-(2-metoksifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il)pirimidin-4-amin u vidu bistrog ulja žute boje (Jedinjenje 2013, 48.0 mg, 42% prinos):<1>H NMR (CDCl3) d 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.65-3.46 (m, 3H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 4-vii Šeme 4, N-(2-(2-metoksifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amin (30.0 mg, 0.0710 mmol) je prečišćen hromatorgrafijom superkritičnih tečnosti primenom hiralne OJ kolone i eluiranjem sa 40% MeOH (0.2% DEA) u CO2da bi se dobio (S)-N-(2-(2-metoksifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirimidin-4-amin u vidu ostatka zatvoreno-bele boje (Jedinjenje 32, 13.5 mg):<1>H NMR (CDCl3) d 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.24 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.64-3.43 (m, 3H), 2.65-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 5. Izrada (S)-N-(2-(2-metoksifenil)propil)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il) pirimidin-4-amina (Jedinjenje 2016)
Šema 5
Hiralnost asimetričnog 1-ugljeničnog centra u delovima 2-aminoetil-B-prstena može se osigurati pripremom intermedijera analognih Jedinjenju 2016 i korišćenjem takvih intermedijera u izradi jedinjenja pronalaska. Prema tome, hiralnost Jedinjenja 34 postignuta je pripremom Jedinjenja 2009 kao smeše racemata, koja ima enantiomerni višak većinski pomeren prema željenoj (S)-konfiguraciji. Vidi kod: Evans D.A. et al., u: J. Am. Chem. Soc., Vol 104, 1737-1739 (1982). Dakle, kako je prikazano u koraku 5-i Šeme 5, u rastvor 2-(2-metoksifenil) sirćetne kiseline (5.00 g, 30.1 mmol) i Et3N (6.70 g, 9.23 mL, 66.2 mmol) u THF-u (150 mL) na -15°C, doda se pivaloil hlorid (3.70 g, 3.78 mL, 30.7 mmol) i, dobijeni rastvor se meša u toku 15 minuta. U rastvor se dodaju se litijum hlorid (1.53 g, 36.1 mmol) i (4S)-4-benziloksazolidin-2-on (6.29 g, 35.5 mmol) i, reakciona smeša se zagreva do sobne temperature tokom 18 sati. Doda se zasićeni amonijum hlorid i, reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x). Organski ekstrakti se spoje i isperu sa NaHCO3(sat), slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i zatim, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (15 do 30% EtOAc u heksanima) kako se dobija (4S)-4-benzil-3-[2-(2-metoksifenil)acetil]-oksazolidin-2-on (Jedinjenje 2014, 7.11 g, 72.6% prinos) u vidu bele čvrste materije:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.42-7.15 (m, 7H), 6.96 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.44-4.09 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H).
Kako je prikazano u koraku 5-ii u Šemi 5, u rastvor natrijum heksametildisilazida (NaHMDS, 5.06 g, 26.2 mmol) u THF-u (100 mL) u atmosferi azota na -78°C, dodat je (4S)-4-benzil-3-[2-(2-metoksifenil)acetil]oksazolidin-2-on (7.11 g, 21.9 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 1.5 sat. Zatim se, kap po kap, dodaje metil jodid (3.08 g, 1.35 mL, 21.7 mmol) i, mešanje je nastavljeno na -78°C tokom 4 sata, zatim se reakciona smeša zagreva do sobne temperature tokom 18 časova. Reakciona smeša se ohaldi na -20°C i ugasi sa NH4Cl (sat). Organske faze se uklone pod sniženim pritiskom i, vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (3x). Organski ekstrakti se spoje i isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (5 do 25% EtOAc u heksanima) kako se dobija (4S)-4-benzil-3-[(2S)-2-(2-metoksifenil)propanoil]oksazolidin-2-on u vidu bele čvrste materije sa de od 9:1 (S/R). Čvrsta materija se onda prečišćava putem hromatografijom superkritičnih tečnosti (SFC) na IC koloni (10% MeOH/CO2izokratski gradijent) da bi se dobio (4S)-4-benzil-3-[(2S)-2-(2-metoksifenil) propanoil]oksazolidin-2-on (Jedinjenje 2015, 3.14 g, 41.8% prinos) sa enantiomernim viškom od 99.9% što je nađeno pomoću SFC:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.41-7.20 (m, 7H), 6.96 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 5.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 (qd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 9.7 Hz, 1H), 1.64-1.46 (m, 3H).
Kako je prikazano u koraku 5-iii u Šemi 5, u ledeno-hladan rastvor (4S)-4-benzil-3-[(2S)-2-(2-metoksifenil)-propanoil]oksazolidin-2-ona (3.10 g, 9.13 mmol) u THF-u (183 mL) i MeOH (1.24 mL) doda se LiBH4(9.13 mL 2.0M rastvora, 18.3 mmol) i, reakciona smeša se meša na 0°C u toku 2 sata, zatim se zagreva do sobne temperature u toku 18 sati. Dodaje se rastvor NaOH (18.6 mL 2.0M rastvora) i, reakciona smeša se meša sve dok oba sloja ne postanu bistra. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa Et2O (2x). Organski ekstrakti se spoje i isperu sa H2O, slanim rastvorom, osuše se preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (0 do 20% EtOAc u heksanima) kako se dobija (2S)-2-(2-metoksifenil)propan-1-ol (Jedinjenje 2016, 1.49 g, 95.4% prinos) u vidu bistre, bezbojne tečnosti:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.30-7.19 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H); [a]D<25.7>+ 4.18 (c 1.11, CHCl3). Ova optička rotacija poredi se sa rotacijom Jedinjenja 2016 na način koji je opisao Denmark SE et al. u: J. Am. Chem. Soc. Vol.132, strane: 3612-3620 (2010) i: Matsumoto T et al., u: Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol.58, 340-345 (1985).
Jedinjenje 34 koje je proizvedeno na način opisan u Šemi 4 i, na kraju sintetisanja razdvojeno pomoću razdvajanja preparativnom SFC, upoređeno je sa istim jedinjenjem, proizvedenim korišćenjem hiralnog intermedijera, Jedinjenja 1016, u cilju određivanja njegove apsolutne stereohemijske konfiguracije.
Primer 6. Izrada (S)-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propil)-6-(6-(metilamino)piridin-3-il)pirimidin-4-amina (Jedinjenje 430)
(step je korak, dioxane je dioksan, purification je prečišćavanje, prim. prev.)
Kao što je prikazano u koraku 6-i Šeme 6, kombinuju se terc-butil (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)alil)karbamat (Jedinjenje 1017, 1.455 g, 5.138 mmol), 7-hlorofuro[3,2-b]piridin (0.789 g, 5.138 mmol), NaHCO3(8.56 mL 1.2M, 10.276 mmol), DMF (14.3 mL) i H2O (4.8 mL). Kroz dobijenu smešu se propušta gas azota tokom 10 minuta. dodaje se Pd(dppf)Cl2(419.6 mg, 0.514 mmol) i, reakciona smeša se greje na 120°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Sirova reakciona smeša se filtrira preko dijatomejske zemlje i filterski sloj ispere sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše (Na2SO4) i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani) da bi se proizveo terc-butil (2-(furo[3,2-b]piridin-7-il)alil)karbamat (Jedinjenje 1019, 0.94 g, 67% prinos): LCMS = 275.26 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
Kao što je prikazano u koraku 6-ii Šeme 6, smeša terc-butil (2-(furo[3,2-b]piridin-7-il)alil)karbamata (0.940 g, 3.427 mmol), Pd/C (10%, 364.7 mg, 3.427 mmol), EtOAc (34.3 mL) i MeOH (34.3 mL) se meša pod H2od 1 atm u toku 16 sati. Reakciona smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i filterski sloj se ispira sa 1:1 EtOAc/MeOH. Spojeni filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) kako bi se proizveo terc-butil (2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propil) karbamat (Jedinjenje 1020, 0.711 g, 75% prinos): LCMS = 279.47 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.44 - 3.20 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 6-iii Šeme 6, terc-butil (2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b] piridin-7-il)propil)karbamat (710 mg, 2.551 mmol) se rastvori u HCl (19.13 mL 4M dioksanskog rastvora, 76.53 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 10 minuta. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom dobijena 2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propan-1-amin·2HCl (LCMS = 179.22 [M+H]) se koristi u sledećoj reakciji kakva jeste.
Kao što je prikazano u koraku 6-iv Šeme 6, u suspenziju 2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b] piridin-7-il)propan-1-amin·2HCl i 4,6-dihloropirimidina (456.0 mg, 3.061 mmol) u i-PrOH (17.01 mL) je dodat Et3N (1.291 g, 1.778 mL, 12.76 mmol). Reakciona smeša je grejana na 80°C u toku 2 h, ohlađena do sobne temperature i, podeljena između zasićenog vodenog NaHCO3i EtOAc. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL) i spojene organske faze se isperu sa H2O (50 mL) i sa slanim rastvorom (50 mL), osuše (Na2SO4), filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani, zatim izokratski EtOAc) kako se dobija 6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propil) pirimidin-4-amin (600.3 mg, 81% prinos kroz dva koraka). Hiralno SFC prečišćavanje (20% MeOH pri 5 mL/min na ChiralPak® AD-H (4.6 mm x 100 mm) koloni, 100 bar, 35 °C, 220 nm) obezbeđuje (S)-6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propil)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 2021, 300 mg, SFC retenciono vreme 1.05 minuta): LCMS = 291.04 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Odgovarajući (R)-enatiomer je imao retenciono vreme od 1.25 minuta).
Kao što je prikazano u koraku 6-v Šeme 6, (S)-6-hloro-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b] piridin-7-il)propil)pirimidin-4-amin (29.2 mg, 0.1003 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amin (30.7 mg, 0.2006 mmol), Na2CO3(150.4 µL 2M vodenog rastvora, 0.3009 mmol) i i-PrOH (2.0 mL) se sastave i kroz to se propusti gas azota u toku 10 minuta. Dodaju se SPhos (rastvorljiv u vodi, 10.28 mg, 0.0201 mmol) i Pd(OAc)2(1.13 mg, 0.0050 mmol) i reakcioni sud se zatvori i, greje se na 120°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira preko dijatomejske zemlje i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC na reverznoj fazi (0-30% CH3CN/H2O, 0.1%TFA). Dobijena TFA so se neutrališe korišćenjem StratoShperes™ PL-HCO3MP-Resin kertridža da bi se obezbedio (S)-N-(2-(2,3-dihidrofuro[3,2-b]piridin-7-il)propil)-6-(6-(metilamino)piridin-3-il)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 430, 23.8 mg, 65% prinos): LCMS = 364.12 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.86 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Primer 7. Izrada (S)-N<6>-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil)-N<2’>-metil-[4,5’-bipirimidin]-2’,6-diamina (Jedinjenje 462)
Šema 7
Kako je prikazano u koraku 7-i Šeme 7, terc-butil-N-(2-bromoalil)-N-tercbutoksikarbonil karbamat (22.0 g, 65.4 mmol), 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin (16.4 g, 62.3 mmol) i natrijum karbonat (13.2 g, 125 mmol) se mešaju u DME/H2O (2:1, 246 mL) i, kroz smešu se propušta gas azota tokom 30 minuta. Nakon dodavanja 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometanskog kompleksa (1.53 g, 1.87 mmol), kroz smešu se ponovo propušta gas azota tokom još 5 minuta. Reakciona smeša se greje na 85°C tokom 2 sata, a zatim se dodaju MTBE (400 mL) i voda (100 mL). Organske faze se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, razblaže sa minimalnom količinom DCM i, prečiste silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-50% EtOAc/heksani) kako se dobija terc-butil N-tercbutoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)alil]karbamat (Jedinjenje 2022, 19 g, 74% prinos): ESMS = 393.74 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.75 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
Kako je prikazano u koraku 7-ii Šeme 7, terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)alil]karbamat (18.9 g, 48.2 mmol) se meša u EtOAc (200 mL) sa 10% paladijum/ugljen (550 mg, 5.14 mmol). Reakcionoj smeši se pročisti vazduh iznad nje i zameni se gasom vodonika (3x) i, meša se u atmosferi vodonika 5 sati. Atmosfera se opet izmeni, sada sa gasom azota i, mešavina se filtrira, ukoncentriše na minimalan volumen pod sniženim pritiskom i, prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin-8-il)propil]karbamat (Jedinjenje 2023, 18.06 g, 95% prinos): ESMS = 395.75 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.75 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.25 (3H).
Kako je prikazano u koraku 7-iii Šeme 7, terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil]karbamat (18.0 g, 45.6 mmol) se razblaži sa EtOH i, alikvoti se prečiste hromatografijom superkritičnih tečnosti na Chiralpak® IC preparativnoj koloni (10 mm x 250 mm) eluirajući sa 40% CO2/EtOH na 35°C i na pritisku od 100 atm. sa brzinom protoka od 12 mL/min. Prvi pik koji se eluira (retenciono vreme = 6.61min) se sakupi. Sve frakcije prvog pika se spoje i, isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom kako se obezbeđuje (S)-terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil]karbamat (Jedinjenje 2024, 7.74 g, 43% prinos, enantiomerni višak = 97.9%)
Kako je prikazano u koraku 7-iv Šeme 7, (S)-terc-butil N-terc-butoksikarbonil-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil]karbamat (7.74 g, 39.8 mmol) se rastvori u EtOH, doda se HCl u IPA (60 mL 4M rastvora, 240 mmol) i, reakciona smeša se podvrgne refluksu u toku 1 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom na minimalnu zapreminu, dodaje se Et2O i, dobijena suspenzija se meša 16 sati. Čvrsta materija se sakupi filtracijom i osuši pod visokim vakuumom kako se dobija (S)-2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propan-1-amin dihidrohlorid u vidu žućkaste čvrste mase (Jedinjenje 2025, 10.55 g, 100% prinos):<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
Kako je prikazano u koraku 7-v Šeme 7, (S)-2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b] piridin-8-il)propan-1-amin dihidrohlorid (10.0 g, 49.5 mmol), 4,6-dihloropirimidin (8.11 g, 54.5 mmol) i TEA (15.03 g, 20.7 mL, 148.6 mmol) se mešaju u NMP (125 mL) na 50°C u toku 3.5 sata. Reakciona smeša se ohladi, doda se 300 mL EtOAc, organske faze se isperu sa vodom, osuše preko Na2SO4, filtriraju, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, razblaže sa minimalnom količinom DCM i, prečiste silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% EtOAc/heksani). Frakcije koje sadrže proizvod se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje, koje se rastvara u vrućem MTBE. Hlađenje MTBE rastvora proizvodi precipitat, koji se sakupi filtracijom i suspenduje se u smeši 4:1 heksan/MTBE. Još jednom se čvrsta materija sakupi filtracijom kako bi se dobio 6-hloro-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il) propil]pirimidin-4-amin (Jedinjenje 2026, 10.78 g, 71% prinos): ESMS = 307.21 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Deo 6-hloro-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil]pirimidin-4-amina se rekristališe iz toluena i, dobijeni kristali su analizirani pomoću kristalografije X-zraka, kako je potvrđena (S)-konfiguracija. Difrakcija X-zraka na prašku (XRPD) pokazuje pikove na 8.75, 10.30, 14.15, 17.50, 18.30, 18.80, 20.75, 20.95, 23.10, 23.95, 24.60, 26.20, 26.90, 29.20, 29.95, 30.45 i 31.95 (2-teta skala).
Kako je prikazano u koraku 7-vi Šeme 7, 6-hloro-N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino [2,3-b]piridin-8-il)propil]pirimidin-4-amin (410 mg) se rastvori u IPA (0.75 mL). Doda se N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amin (23 mg), a zatim se dodaju 2M Na2CO3(122 µL) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometanski kompleks (7 mg). Reakcioni sud se zatvori i greje na 80°C preko noći. Mešavina se ohladi, razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti HPLC na reverznoj fazi, 5-50% ACN/H2O/0.1% TFA. Sakupe se frakcije koje sadrže čist proizvod, rastvore u MeOH, propuste kroz karbonatni kertridž i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija (S)-N<6>-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil)-N<2’>-metil-[4,5’-bipirimidin]-2’,6-diamin (Jedinjenje 462): ESMS = 380.39 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.75 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 12.0, 11.5, 7.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 8. Izrada (S)-N-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-]piridin-8-il)propil)-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amina (Jedinjenje 443)
Šema 8
Kako je prikazano u koraku 8-i Šeme 8, N-(2-bromoalil)-6-(6-metil-3-piridil) pirimidin-4-amin (240 mg, 0.7792 mmol, Jedinjenje 2027; koji je pripremljen reakcijom 4-hloro-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidina sa 2-bromoprop-2-en-1-aminom u baznim uslovima), 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin (287.0 mg, 1.091 mmol) i Na2CO3(1.169 mL od 2M, 2.338 mmol) se pomešaju u DMSO (5.945 mL). Doda se Pd(dppf)Cl2(63.63 mg, 0.07792 mmol) i, reakciona smeša se meša na 100°C u toku 1 sata, a zatim, na RT u toku 16 sati. Posle ovog vremena, reakciona smeša se podeli između EtOAc i vode, organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i, isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM i prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (20-100% EtOAc/heksani, zatim 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio N-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)alil)-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 2028) u vidu žutog ulja: LCMS = 362.37 (M+H). Ovaj materijal se u sledećim reakcijama koristi kakav jeste.
Kako je prikazano u koraku 8-ii Šeme 8, N-[2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b] piridin-8-il)alil]-6-(6-metil-3-piridil)pirimidin-4-amin (150 mg, 0.4151 mmol) se rastvori u MeOH i reakciona smeša se stavi u atmosferu H2. Posle mešanja od 2 sata, mešavina se filtrira, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio N-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-8-il)propil)-6(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 2029): LCMS = 364.39 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
Kako je prikazano u koraku 8-ii Šeme 8, N-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b] piridin-8-il)propil)-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amin je prečišćen hromatografijom superkritičnih tečnosti korišćenjem ChiralPak® IC™ kolone (10 mm x 250 mm, 1/1 CO2/EtOH, 35°C, 12 mL/min, 100 atm.) Frakcije proizvoda koji se prvi eluira sa retencionim vremenom od 11.08 min se spoje da bi se dobio (S)-N-(2-(2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-]piridin-8-il)propil)-6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-amin (Jedinjenje 443).
Primer 9. Izrada (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida (Jedinjenje 578)
Kao što je prikazano u koraku 9-i Šeme 9, u 4,6-dihloropirimidin (265.3 g, 1.781 mol) u 1.68L DME doda se CsF (241.5 g, 1.59 mol) i 700 mL vode. Kroz smešu se propušta gas azota u toku 30 minuta i, dodaje se Pd(PPh3)4(22.05 g 19.08 mmol). Kroz nastali rastvor svetlo žute boje se propušta gas azota još 40 minuta, zatim se greje na refluksu i, i tokom 1.6 sati, kap po kap, dodaje se rastvor 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (140 g, 636.1 mmol u 420 mL DME) kroz koji je propušten gas azota. Nastaje rastvor tamno crvene boje, koji se podvrgne refluksu u atmosferi azota u toku 16 sati. Nakon ovoga, smeša se ohladi na RT i, doda se 300 mL vode. Smeša se zatim ohladi na 5°C i meša se 40 minuta. Dobijeni precipitat (6-hloro-2’-metil-4,5’-bipirimidin, jedinjenje 2039) se sakupi filtracijom, ispere sa 50 mL vode, a zatim se ispere sa 150 mL EtOAc. Filtrat se odvoji u dva sloja i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 1L). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom, razblaže sa 300 mL DCM i prečiste silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0 - 100% EtOAc/DCM). Frakcije koje sadrže čist proizvod se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom i, koncentrat se tretira sa 400 mL heksana kako se proizvodi jedinjenje 2039 u vidu čvrste materije. Ovaj materijal se spaja sa čvrstim proizvodom, koji je prethodno sakupljen i, tretira se sa 400 mL smeše 1:1 THF/DCM. Dobijena suspenzija se greje i prenese u levak za filtriranje, koji sadrži sloj Florisil®. Sloj se ispira sa još smeše 1:1 THF/DCM da bi se rastvorio zaostali čvrsti materijal i zatim, ispira se sa smešom 4:1 EtOAc/DCM (2 x 1L). Spojeni filtrati se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se proizvodi čvrsta materija ružičaste boje koja se trituriše sa 500 mL heksana, sakupi filtracijom i, osuši pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-hloro-2’-metil-4,5’-bipirimidin (jedinjenje 2039, 88.8 g, 68% prinos): LC-MS = 207.01 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.30 (s, 2H), 9.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 9-ii Šeme 9, 2-bromoanilin (520 g, 3.023 mol) se rastopi na 50°C u pećnici i zatim, doda u reakcioni sud koji sadrži sirćetnu kiselinu (3.12L) koja se meša. Onda se dodaje metansulfonska kiselina (871.6 g, 588.5 mL, 9.069 mol) u toku 15 minuta. Ova reakciona smeša se greje na 60°C i, dodaje se metil vinil keton (377 mL, 1.5 equiv.) u toku 5 minuta, zatim se reakciona smeša meša 1 sat na 90°C. Posle se doda još 50 mL (0.2 equiv.) metil vinil ketona i, reakciona smeša se meša još 16 sati. Dobijeni rastvor tamno smeđe boje se ohladi u led-vodenom kupatilu i izruči se, deo po deo, u rastvor 50% w/w aq NaOH (3.894 L, 73.76 mol) i leda (1 kg) koji se meša i koji je takođe ohlađen u led-vodenom kupatilu. Tokom dodavanja, ukoliko je neophodno, dodaje se još leda da bi se temperatura reakcije održala ispod 25°C. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša (pH > 10) se meša u toku 30 minuta dok se hladi u led/voda kupatilu. Formirani precipitat, koji se sakupi filtracijom, ispere se sa vodom (2L x 3) i, rastvori se u DCM (4 L). Organske faze se isperu sa vodom (2L) i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa DCM (1L). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju kroz sloj silika gela (oko 2L), eluiraju sa DCM i zatim sa 3% EtOAc/DCM dok sav proizvod ne prođe kroz sloj. Isparljive materije filtrata se uklanjaju na sniženom pritisku i, ostatak se trituriše sa heksanom (oko 500 mL). Dobijena čvrsta materija se sakupi filtracijom, ispere sa heksanom (4 x 500 mL) i, osuši pod vakuumom da bi se dobio 8-bromo-4-metilhinolin (jedinjenje 2030, 363 g, 54% prinos) u vidu čvrste materije svetlo smeđkaste boje: LC-MS = 222.17 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 9-iii Šeme 9, selenijum dioksid (764.7 g, 6.754 mol) se stavi u 3.25 L dioksana i 500 mL vode. Mešani rastvor se greje na 77°C i, iz jednog dela, doda se 8-bromo-4-metilhinolin (jedinjenje 2030, 500 g, 2.251 mol). Reakciona smeša se meša na refluksu u toku 30 minuta i zatim se ohladi u vodenom kupatilu na otprilike 45°C, a na toj temperaturi se zapaža precipitat. Suspenzija se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, koja se onda ispere sa vrućim THF-om kako bi se rastvorile eventualno zaostale čvrste materije. Filtrat se ukoncentriše na minimalni volumen pod sniženim pritiskom i, doda se 2M NaOH (2.81 L, 5.63 mol) da se postigne pH od 8 do 9. Reakciona smeša se meša na ovom pH u toku 30 minuta.
Dobijeni precipitat se sakupi filtracijom i, suši se na vazduhu preko noći da bi se dobio 8-bromohinolin-4-karbaldehid (jedinjenje 2031) u vidu žućkaste čvrste materije: MS = 236.16 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 10.52 (s, 1H), 9.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.05 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H). Ovaj materijal je korišćen kakav jeste u sledećim reakcijama.
Kao što je prikazano u koraku 9-iv Šeme 9, u mešanu suspenziju 8-bromohinolin-4-karbaldehida (531.4 g, 2.25 mol) u THF-u (4.8 L) se doda voda (4.8L) i mononatrijum fosfat (491.1 g, 4.05 mol). Mešavina se ohladi na 5°C i, održavajući temperaturu reakcije ispod 15°C, polako se, deo po deo, doda natrijum hlorit (534.4 g, 4.727 mol) u čvrstom stanju, u toku oko 1 sata. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša se meša na 10°C tokom 1 sata, a zatim, deo po deo, dodaje se 1N Na2S2O3(1.18L) uz održavanje temperature ispod 20°C. Reakciona smeša se meša na RT a zatim, uklanja se THF pod sniženim pritiskom. Nastali vodeni rastvor, koji sadrži precipitat, tretira se sa zasićenim NaHCO3(otprilike 1L) dok se ne postigne pH od 3 do 4. Ova smeša je mešana još 15 minuta i, čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane sa vodom (2 x 1L), isprane sa terc butil metil etrom (2 x 500 mL) i, osušene u konvekcionoj sušnici na 60°C u toku 48 sati. Dodatno sušenje pod visokim vakuumom obezbeđuje 8-bromohinolin-4-karboksilnu kiselinu (jedinjenje 2032, 530.7g, 94% prinos od jedinjenja 1030) u vidu žućkastosmeđkaste čvrste materije: LC-MS = 252.34 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.09 (s, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H).
Kao što je prikazano u koraku 9-v Šeme 9, u suspenziju 8-bromohinolin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje 2032, 779.4 g, 3.092 mol) u DCM (11.7 L) doda se anhidrovani DMF (7.182 mL, 92.76 mmol). Reakciona smeša se ohladi na 10°C i, kap po kap, doda se oksalil hlorid (413 mL, 4.638 mol) u toku 30 minuta. Reakciona smeša se meša još 30 minuta po završetku dodavanja, prenese se u sud za uparavanje i, isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Dodaje se anhidrovani THF (2L) i isparljive materije se još jednom uklone pod sniženim pritiskom u cilju uklanjanja moguće zaostalog oksalil hlorida. U ostatak se doda anhidrovani THF u atmosferi azota i, nastala suspenzija intermedijera hlorida 8-bromohinolin-4-karboksilne kiseline se sačuva za kasniju primenu. Odvojeno, originalan reakcioni sud se temeljno pročisti gasom azota da bi se uklonio eventualno zaostali oksalil hlorid i, sud se ispuni sa suvim THF-om (1.16L). Nakon hlađenja na 5°C, doda se vodeni metil amin (2.14L 40% w/w MeNH2/voda, 24.74 mol) i zatim se doda još THF-a (1.16L). U ovaj rastvor se, deo po deo u toku 1 sata, doda suspenzija intermedijera hlorida kiseline, održavajući temperaturu reakcione smeše ispod 20°C u toku dodavanja. Sud za uparavanje, korišćen za čuvanje hlorida kiseline, ispere se sa anhidrovanim THF-om i vodenim MeNH2(500 mL) i, ovo se doda reakcionoj smeši, koja se ostavlja da postigne sobnu temperaturu tokom 16 sati. Organske isparljive materije se ukone pod sniženim pritiskom i zaostala, pretežno vodena suspenzija se razblaži sa vodom (1.5 L). Čvrste materije se sakupe filtracijom, ispiraju sa vodom dok filtrat ne postigne pH manji od 11, isperu se sa MTBE (2 x 800 mL) i, osuše u knvekcionoj sušnici na 60°C da bi se dobio 8-bromo-N-metil-hinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2033, 740.4 g, 90% prinos) u vidu čvrste materije svetlo smeđe boje: LC-MS = 265.04 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 9-vi Šeme 9, 8-bromo-N-metil-hinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2033, 722 g, 2.723 mol) i terc-butil-N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) alil]karbamat (jedinjenje 2034, 925.4 g, 3.268 mol) se stave u reakcioni sud, doda se. Na2CO3(577.2 g, 5.446 mol) i zatim doda se voda (2.17 L). Mešavina se meša 5 minuta, doda se 1,4-dioksan (5.78 L) i, mešavina se oslobodi gasa propuštanjem struje gasa azota u toku 30 minuta. Dodaje se Pd(dppf)Cl2/DCM (44.47 g, 54.46 mmol) i, deoksigenacija se nastavlja kao i ranije, u toku dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša se meša na refluksu u toku 16 sati, ostavlja se da se ohladi na 70°C i, doda se voda (5.42 L). Smeša se onda ohladi pomoću ledenog vodenog kupatila i, mešanje se nastavlja na <10°C tokom 2 sata. Nastali talog, koji se sakupi filtracijom se ispere sa vodom (3 x 1L) i, ispere se sa TBME (2 x 1L). Nastali istaloženi kolač se podeli u dva jednaka dela. Svaki deo se rastvori u THF/DCM (4 L) i izruči na sloj Florisil® (3L-ski levak za filtriranje sa otprilike 1.5L florisila, korišćenjem DCM za vlaženje sloja). Sloj se zatim ispira sa MeTHF dok se analizom tankoslojne hromatografije ne potvrdi da u filtratu nema zaostalog proizvoda. Filtrati od oba dela kolača se spoje i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija čvrsta materija narandžaste boje. Doda se TBME (1L) i, nastala suspenzija se filtrira. Sakupljena čvrsta materija se ispira sa 800 mL TBME i suši pod visokim vakuumom preko noći da bi se dobio terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)hinolin-8-il)alil)karbamat (jedinjenje 2035, 653 g, 70% prinos) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje: LC-MS = 342.31 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.09 (br. s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.10 (br. s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H). Još jedan proizvod (34.9 g, 74% ukupni prinos) se dobija koncentrisanjem filtrata pod sniženim pritiskom, rastvaranjem ostatka u THF-u, filtriranjem rastvora kroz sloj Florisil® kao i prethodno, ispiranjem sloja sa MeTHF, ukoncentrisavanjem filtrata pod sniženim pritiskom, dodatkom 250 mL TBME, mešanjem tokom 0.5 sati, sakupljanjem nastalog taloga filtracijom, ispiranjem čvrste materije sa EtOAc (40 mL), acetonitrilom (50 mL) i, sušenjem čvrste materije pod visokim vakuumom preko noći.
Kao što je prikazano u koraku 9-vii Šeme 9, u suspenziju terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)hinolin-8-il)alil)karbamata (jedinjenje 2035, 425 g, 1.245 mol) u EtOH (4.25 L) koja je mešana, dodaje se 5.5M HCl u iPrOH (1.132 L, 6.225 mol). Reakciona smeša se meša na refluksu (76°C unutrašnja temp) u toku 30 minuta i, zatim u toku 90 minuta dok se omogućava da se ohladi do 40°C. Doda se EtOAc (2.1 L) i, smeša se meša još 2 sata. Čvrsta materija se sakupi filtracijom, ispere sa EtOAc i, osuši pod visokim vakuumom da bi se dobio 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metil-hinolin-4-karboksamid dihidrohlorid (jedinjenje 2036, 357.9 g, 91% prinos) u vidu žućkaste čvrste materije: LC-MS = 242.12 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanold4) d 9.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.04 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 9-viii Šeme 9, 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metilhinolin-4-karboksamid dihidrohlorid (jedinjenje 2036, 168.8 g, 537 mmol) je mešano u MeOH (1.688 L) i, doda se TEA (114.2 g, 157.3 mL, 1.129 mol), a zatim se dodaje 5% Pd na BaSO4(22.88 g, 10.75 mmol). Atmosfera iznad reakcione smeše se zameni sa gasom vodonika i, reakciona smeša se meša pod 1 atmosferom vodonika tokom 16 sati. Posle ovog vremena, vodonik se uklanja i, smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, tretira se sa 800 mL vode i 250 mL DCM. Nastala bifazna smeša se snažno meša sve dok se glavnina čvrstih materija ne rastvori, što dovodi do guste smeše koja se stajanjem razdvaja. pH vodenog sloja se proverava i, nalazi se da je pH = 8. Ovaj sloj se ispere sa 3 x 500 mL DCM, pH se podesi na 14 sa 500 mL 6N NaOH i, ekstrahuje se sa dodatnih 500 mL DCM. Vodeni rastvor se onda tretira sa 500 g NaCl i, ekstrahuje se sa dodatnih 500 mL DCM. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija 8-(1-aminopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid [jedinjenje 2037 (racemska smeša) 104.2 g, 80% prinos]: LC-MS = 244.43 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 9-ix Šeme 9, dva racemata 8-(1-aminopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamida (jedinjenje 137, 1380.5 g) su razdvojena hiralnom HPLC. Dakle, 260 mL-ski alikvoti racemske smeše (6 mg/mL) se postavljaju na Chiralpak AY™ kolonu (11 cm x 25 cm) i, eluira se sa acetonitrilom (0.2% TEA) pri brzini protoka od 400 mL/minut. Eluirana su dva glavna pika. Pik 1 je imao retenciono vreme od 7.7 min. i pik 2 je imao retenciono vreme od 12.2 min., analizirano putem HPLC (Chiralpak AY-H™ kolona (4.6 mm x 250 mm), eluacija sa acetonitrilom (0.1% izopropilamin) pri brzini protoka od 1 mL/min). Spojeni pikovi 2 frakcije su sastavljeni i isparljive materije uklonjene pod sniženim pritiskom kako se proizveo 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-N-metil-hinolin-4-karboksamid (578.3 g, 97.4% enantiomerni višak): specifična rotacija (10 mg/mL u MeOH, 100 mm ćelija) = 24.20; LC-MS = 244.19 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 8.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HCl so se obrazuje dodavanjem 5N HCl/IPA (220 mL, 1.100 mol) u rastvor 8-[(1S)-2-amino-1-metiletil]-N-metil-hinolin-4-karboksamida (244.5 g, 1.005 mmol) u 980 mL smeše 1:1 MeOH/DCM, koji je ohlađen u ledenom-kupatilu i koji se meša. Ukloni se ledeno kupatilo i, deo po deo, doda se 1470 mL Et2O. Talog se sakupi filtracijom, ispere sa Et2O i osuši pod visokim vakuumom kako se dobija 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-N-metil-hinolin-4-karboksamid hidrohlorid (jedinjenje 2038, 275.8 g 98.1% prinos).
Kao što je prikazano u koraku 9-x Šeme 9, u rastvor 4-hloro-6-(2-metilpirimidin-5-il) pirimidina (jedinjenje 2039, 60 g, 290.4 mmol) i 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-N-metil-hinolin-4-karboksamid hidrohlorida (jedinjenje 2038, 82.87 g, 296.2 mmol) u THF-u (600 mL) koji je mešan, doda se voda (168.0 mL) i zatim, 2M Na2CO3(aq.) (363 mL, 726.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu u toku 16 sati. Nastaje talog, koji se solubiliše dodavanjem 2M HCl. Rastvor se ispira sa DCM (3 x 500 mL), a zatim, polako se dodaje 6M NaOH da se postigne pH od 7. Reakciona smeša se meša u toku 1 sata na RT. Nastali talog se sakupi filtracijom i ispere sa vodom (4 x 250 mL) i IPA (4 x 125 mL). Čvrsta materija se onda osuši pod visokim vakuumom na 50°C tokom 16 sati da bi se dobio (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino) propan-2-il)hinolin-4-karboksamid (jedinjenje 578, 102 g, 85% prinos) u vidu čvrste materije žućkaste boje: LC-MS = 414.40 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) d 9.14 (s, 2H), 8.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Primer 10. Izrada (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-4’,6’-dideutero-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino) propan-2-il)hinolin-4-karboksamida (Jedinjenje 844)
(step je korak, cyclooctadiene je ciklooktadien, hours su sati, black je crni, prim. prev.)
Kao što je prikazano u Koraku 10-i Šeme 10, terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)hinolin-8-il)allil)karbamat (jedinjenje 2035, 83 g, 243.1 mmol) se stavi u EtOH i meša se u toku 10 minuta. U rastvor se doda HCl/i-PrOH (5M, 194.5 mL, 972.4 mmol) na RT. Reakciona smeša se zagreje na 60°C i, meša se u toku 2 sata. Nakon hlađenja, mešavina se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, zatim se azeotropno uklanjaju tragovi vode sa toluenom pod sniženim pritiskom. Trituracijom sa EtOAc dobija se čvrsta materija žućkaste boje (74 g) koja se rastvara u smeši voda/THF (415 mL/300 mL). Deo po deo, doda se natrijum bikarbonat (61.27 g, 729.3 mmol) na RT i, reakciona smeša se meša u toku 10 minuta kada se dodavanje završi. Posle hlađenja na 0°C, kap po kap, doda se sirćetni anhidrid (68.81 mL, 74.45 g, 729.3 mmol) u THF-u (120 mL). Reakciona smeša se ostavlja da dostigne RT i, meša se tokom 12 sati. Razblaživanje sa vodom proizvodi čvrstu materiju bele boje koja se sakuplja filtracijom i ispere sa MTBE (2 x 500 mL). Filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (4 x 500 mL) i, spojeni ekstrakti isperu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se trituriše sa MTBE (500 mL) i dobijena čvrsta materija spoji sa čvrstom materijom sakupljenom filtracijom kako se dobija 8-(3-acetamidoprop-1-en-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2040, 42.4 g ukupno, 62% prinos) u vidu čvrste materije zatvoreno bele boje:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H).
Kao što je prikazano u Koraku 10-ii Šeme 10, u atmosferi azota, spoje se 8-(3-acetamidoprop-1-en-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (12.4 g, 43.77 mmol) i ciklookta-1,5-dien/(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolan-1-il]fenil]-2,5-dietil-fosfolan:rodijum(+1)katjontrifluorometansulfonat (Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf, 316.3 mg, 0.4377 mmol) u metanolu (372.0 mL) i zagrevaju se na 35-40°C dok se čvrste materije ne rastvore. Reakciona smeša se stavi u aparat za hidrogenizaciju, atmosfera smeše se izmeni sa vodonikom i, smeša se mućka pod 100 p.s.i. vodonika na 50°C u toku 14 sati. Posle hlađenja na RT, smeša se filtrira kroz sloj Florisil®, koji se potom ispira sa MeOH (2 x 50 mL). Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i tragovi vode azeotropno uklone sa DCM pod sniženim pritiskom. Ostatak se trituriše sa 20% DCM u MTBE (2 x 100 mL) kako se dobija (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2041, 11.0 g, 88 % prinos, 96% e.e.) u vidu čvrste materije zatvoreno bele boje:<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 3H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Enantiomerni višak (e.e.) se odredi hiralnom HPLC (ChiralPac IC, 0.46 cm x 25 cm], brzina protoka 1.0 mL/min u toku 20 min na 30°C (20:30:50 metanol/etanol/heksani i 0.1 % dietilamin) sa retencionim vremenom za (R)-enantiomer od 5.0 min, a za (S)-enantiomer od 6.7 min.
Kao što je prikazano u Koraku 10-iii Šeme 10, (S)-8-(1-acetamidopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (11.0 g, 38.55 mmol) u 6M vodenoj HCl (192.7 mL, 1.156 mol) se zagreje na 60°C. Posle mešanja od 2 dana na ovoj temperaturi, reakciona smeša se ohladi i doda se još 20 mL 6M HCl. Mešanje se nastavlja još 2 dana na 70°C. Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu i pH se podesi na otprilike 11 sa 6M NaOH (aq). Vodena smeša se ekstrahuje sa 5% MeOH/DCM i spojeni organski ekstrakti isperu sa vodom (60 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija sirovi proizvod u vidu čvrste materije žućkaste boje. Ova čvrsta materija se suspenduje u EtOAc (200 mL), ohladi na 3°C u ledenom kupatilu i, deo po deo, doda se 6M HCl/i-PrOH (30 mL) kako se proizvodi precipitat bele boje, koji se sakupi filtriranjem. Čvrsta materija se ispere sa EtOAc (100 mL) i osuši pod visokim vakuumom kako se dobija (S)-8-(1-aminopropan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid, dihidrohlorid [jedinjenje 2038, 7.8 g, 61% prinos, 95% čistoće (5% jedinjenje 2041)] u vidu čvrste materije bele boje. Ovaj materijal je korišćen kakv jeste u sledećim reakcijama.
Kao što je prikazano u Koraku 10-iv Šeme 10, 8-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-N-metilhinolin-4-karboksamid, hidrohlorid (jedinjenje 2038, 24.0 g, 72.86 mmol) se stavi u THF (230 mL) i vodu (40 mL) i meša se u toku 5 minuta. Doda se natrijum karbonat (15.44g, 145.7 mmol) u 100 mL vode i reakciona smeša se meša u toku 10 minuta. Doda se 4,6-dihloropirimidin (12.18 g, 80.15 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu na 66°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ohladi na RT, razblaži sa 200 mL EtOAc, organski sloj se odvoji i, vodeni sloj ekstrahuje sa 100 mL EtOAc. Spojene organske faze se isperu sa vodom (60 mL), slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju kroz sloj silika gela (100 g) i, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Nastali sirovi proizvod se trituriše sa 20% DCM u MBTE (200 mL) zatim, MBTE (200 mL) da bi se proizveo (S)-8-(1-((6-hloropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (jedinjenje 2042, 23.15 g, 88% prinos) kao bela čvrsta materija:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) d 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H); [a]D<24>= 44.77 (c = 1.14, MeOH).
Kao što je prikazano u Koraku 10-v Šeme 10, u rastvor 4,6-dihloro-2-metil-pirimidin-5-amina (14.04 g, 78.88 mmol) mešanog u metanolu-d4(140.4 mL) doda se mravlja kiselina-d2(7.77 g, 161.7 mmol) i crni Pd (765 mg, 7.19 mmol, ovlažen u metanolu-d4), a zatim i trietilamin (16.36 g, 22.53 mL, 161.7 mmol). Reakciona smeša se zatvori u sudu i meša se na RT preko noći. Smeša se zatim filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Doda se Et2O (250 mL) i smeša meša u toku 1 sata na RT. Nastale čvrste materije se filtriraju i ispiraju sa Et2O (x2). Filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija 4,6-dideutero-2-metil-pirimidin-5-amin (jedinjenje 2043, 5.65g, 65% prinos) u vidu čvrste materije svetlo žute boje:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećim koracima bez prethodnog prečišćavanja.
Kao što je prikazano u Koraku 10-vi Šeme 10, u 4,6-dideutero-2-metil-pirimidin-5-amin (5.35 g, 48.14 mmol) u CH3CN (192.5 mL) doda se dibromobakar (16.13 g, 3.38 mL, 72.21 mmol) i zatim, t-butilnitrit (8.274 g, 9.54 mL, 72.21 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju sa dihlorometanom. Filtrat se ispere sa vodom/slanim rastvorom (1:1), organski sloj se odvoji, vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (2x) i, spojeni organski slojevi se filtriraju kroz dijatomejsku zemlju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela na srednjem pritisku (0-10% EtOAc/heksani) kako se dobija 5-bromo-4,6-dideutero-2-metil-pirimidin (jedinjenje 2044, 4.1 g, 49 % prinos):<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 2.64 (s, 3H).
Kao što je prikazano u Koraku 10-vii Šeme 10, smeša 5-bromo-4,6-dideutero-2-metil-pirimidina (8.5 g, 48.57 mmol), bis(pinakolato)diborona (13.57 g, 53.43 mmol) i KOAc (14.30 g, 145.7 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (102.0 mL) oslobođena je gasa propuštanjem azota. U ovo se doda dihloro-bis(tricikloheksilfosforanil)-paladijum (PdCl2[P(cy)3]2, 1.01 g, 1.364 mmol) i, reakciona smeša se meša u zatvorenom sudu preko noći na 100°C. Smeša se filtrira i filtrat se meša sa Silabond® DMT silikom (SiliCycle, Inc., 0.58mmol/g, 3.53 g) u toku 1 sata. Smeša se filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija 2-metil-4,6-dideutero-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (jedinjenje 2045, 13.6 g, 72% čistoće, glavni kontaminat je pinakol) u vidu ulja svetlo žute boje:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.75 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećim koracima bez prethodnog prečišćavanja.
Kao što je prikazano u Koraku 10-viii Šeme 10, (S)-8-(1-((6-hloropirimidin-4-il) amino)propan-2-il)-N-metilhinolin-4-karboksamid (2.542 g, 7.146 mmol), 2-metil-4,6-dideutero-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (2.204 g, 7.146 mmol, 72% težine), Na2CO3(10.72 mL 2M (aq.), 21.44 mmol) i Silacat® DPP Pd (SiliCycle, Inc., 1.429 g, 0.3573 mmol) se stave u dioksan (30.00 mL), kroz rastvor se propušta gas azot u toku 5 min i, reakciona smeša se meša na 90°C u toku 16 sati. Smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, ukoncentriše pod sniženim pritiskom, rastvori u DMSO i prečisti hromatografijom na reverznoj fazi (10-40% CH3CN/H2O, 0.1 % TFA). Proizvodne frakcije se spoje i dodaju se DCM i MeOH, zatim se doda 1N NaOH sve dok se ne postigne pH veći od 7. Proizvedeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (2x) i spojeni ekstrakti osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-4’,6’-dideutero-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il) hinolin-4-karboksamid (Jedinjenje 844, 181 mg, 28 % prinos) u vidu čvrste materije zatvoreno bele boje:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 70°C) d 8.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.51 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 11. Izarada (S)-N-metil-8-(1-((6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)propan-2-il) hinazolin-4-karboksamida (Jedinjenje 971)
Šema 11
(microwave je mikrotalasni reaktor, pyridine je piridin, prim. prev.)
Kao što je prikazano u koraku 11-i Šeme 11, 1-(2-amino-3-hidroksifenil)etanon (4.0 g, 26.5 mmol) i formamid (20 mL, 45 mmol) se greju na 180°C pod mikrotalasnim zračenjem u toku 45 minuta. Posle hlađenja, doda se voda i reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (2% MeOH/DCM) da bi se dobio 4-metilhinazolin-8-ol (jedinjenje 2046, 3.81 g, 90% prinos) u vidu čvrste materije žute boje. Ovaj proizvod je korišćen kakav jeste u sledećim reakcijama.
Kao što je prikazano u koraku 11-ii Šeme 11, u rastvor 4-metilhinazolin-8-ola (4.87 g, 30.40 mmol) u DCM na 0°C doda se cezijum karbonat (9.9 g, 40 mmol) i N-fenil-bis (trifluorometansulfinimd (PhN(Tf)2,14.12 g, 39.52 mmol). Kupatilo za hlađenje se ukloni i, reakciona smeša se meša preko noći na RT. Organske faze se isperu sa vodom, 5% HCl, zatim sa 5% NaHCO3. Spojeni vodeni ispirci se natrag-ekstrahuju sa DCM (3x) i, spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i prečiste silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-50% EtOAc/heksani) da bi se dobio 4-metilhinazolin-8-il trifluorometansulfonat (jedinjenje 2047, 8.60 g, 93% prinos) u vidu čvrste materije smeđe boje:<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.70 (t, J - 8.1 Hz), 3.02 (s, 3H);
<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) d -73.5.
Kao što je prikazano u koraku 11-iii Šeme 11, 4-metilhinazolin-8-il trifluorometansulfonat (1.19 g, 4.07 mmol) i selenijum dioksid (1.0 g, 9.0 mmol) se stave u 15 mL piridina i, reakciona smeša se meša na 60°C u toku 4 sata. Reakciona smeša se razblaži sa 100 mL THF-a i, doda se O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 3.1 g, 8.14 mmol). Posle mešanja na RT tokom 30 minuta, doda se 2M rastvor metilamin/THF (5.0 mL, 10.0 mmol). Reakciona smeša se meša na RT u toku 1 sata i, isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se stavlja u DCM i ispere sa zasićenim NH4Cl. Vodeni ispirci se natrag-ekstrahuju sa DCM (2x) i, spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% DCM/heksan) kako se dobija 4-(metilkarbamoil) hinazolin-8-il trifluorometansulfonat (jedinjenje 2048, 982 g, 72% prinos) u vidu žućkaste čvrste materije: LC-MS = 335.88 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.65 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 5.1 Hz, 3H);<19>F-NMR (282 MHz, CDCl3) d -73.5.
Kao što je prikazano u koraku 11-iv Šeme 11, rastvor terc-butil N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)allil]karbamata (jedinjenje 2034, 990 mg, 3.5 mmol) ispunjen azotom, 4-(metilkarbamoil)hinazolin-8-il trifluorometansulfonata (980 mg, 2.9 mmol) Na2CO3(3 mL, 2 M (aq), 5.9 mmol) i Pd(dppf)Cl2(119mg, 0.14 mmol) u DMF-u (35 ml) je grejan na 100°C u toku 3h. Posle hlađenja na RT, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (3x). Ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (2x). Vodena faza se re-ekstrahuje sa EtOAc i, organski ekstrakt se ispere sa slanim rastvorom (2x). Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (EtOAc/heksan 0-50%) kako se dobija terc-butil (2-(4-(metilkarbamoil)hinazolin-8-il)alil)karbamat (jedinjenje 2049, 392 mg, 39% prinos) u vidu žućkaste čvrste materije. LC-MS = 343.13 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 9.47 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 1H), 7.91 ? 7.81 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H).
Kao što je prikazano u koraku 11-v Šeme 11, rastvor terc-butil N-[2-[4-(metilkarbamoil)hinazolin-8-il]alil]karbamata (200 mg, 0.58 mmol) u DCM (10 mL) obrađen je sa TFA (2 mL). Posle mešanja od 2 sata na RT, reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i osuši pod visokim vakuumom da se obezbedi 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metilhinazolin-4-karboksamid, trifluroacetat (jedinjenje 2050, 207 mg, 100% prinos): LC-MS = 243.07 (M+H). Ovaj proizvod je korišćen u sledećim reakcijama kakv jeste.
Kao što je prikazano u koraku 11-vi Šeme 11, suspenzija 4-hloro-6-(6-metil-3-piridil)pirimidina (70 mg, 0.289 mmol), trifluroacetat 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metil-hinazolin-4-karboksamida (70 mg, 0.20 mmol) i Na2CO3(92 mg, 0.86 mmol) je grejana na 100°C u toku 60 časova. Posle hlađenja, isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u DCM i, organska faza ispere sa vodom. Vodena faza se natrag-ekstrahuje sa DCM (2x) i, spojene organske faze osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu i, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel flash hromatografijom na srednjem pritisku (0-6% MeOH/DCM) da bi se dobio N-metil-8-(3-((6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino) prop-1-en-2-il)hinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 2051, 48 mg, 58% prinos): LC-MS = 412.09 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.46 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.24 - 5.93 (m, 1H), 5.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 11-vii Šeme 11, N-metil-8-(3-((6-(6-metilpiridin-3-il) pirimidin-4-il)amino)prop-1-en-2-il)hinazolin-4-karboksamid (48 mg, 0.12 mmol) u MeOH (2 mL) i Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (3 mg) se stave u staklenu epruvetu. Reakciona smeša se ispuni gasom vodonika i meša se pod atmosferom od 100 psi vodonika u toku 24 časa ne 60°C u Parrovom reaktoru od nerđajućeg čelika pod visokim pritiskom. Posle hlađenja, atmosfera reakcione smeše se ispuni sa azotom. Reakciona smeša se filtrira kroz Fluorisil®, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-N-metil-8-(1-((6-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)propan-2-il)hinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 971, 25 mg, 49% prinos): LC-MS = 414.07 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 9.29 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), d 8.80 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (br. s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 12. Izarada (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-4’,6’-dideutero-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino) propan-2-il)hinazolin-4-karboksamida (Jedinjenje 984)
Kao što je prikazano u koraku 12-i u Šemi 12, 8-[1-(aminometil)vinil]-N-metilhinazolin-4-karboksamid, trifluoroacetat (850 mg, 2.39 mmol) se rastvori u THF-u (30 mL). Rastvor se obradi sa Et3N (2.4 mL, 17.5 mmol) i sa trifluorosirćetnim anhidridom (0.5 mL, 3.8 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 15 sati na RT. Isparljive materije se uklone pod sniženim pritiskom i ostatak se suspenduje u vodi, ekstrahuje sa EtOAc (3x), pa se spojeni organski slojevi suše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio N-metil-8-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)prop-1-en-2-il)hinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 2052, 783 mg, 97% prinos): LC-MS = 338.99 (M+H). Ovaj materijal je korišćen u sledećim reakcijama kakav jeste.
Kao što je prikazano u koraku 12-ii u Šemi 12, N-metil-8-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)prop-1-en-2-il)hinazolin-4-karboksamid (700 mg, 2.07 mmol) u MeOH (35 mL) i Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (50 mg) se stave u staklenu epruvetu. Reakciona smeša se ispuni gasom vodonika i meša se pod atmosferom od 100 psi vodonika u toku 24 časa ne 60°C u Parrovom reaktoru od nerđajućeg čelika pod visokim pritiskom. Posle hlađenja, atmosfera reakcione smeše se ispuni sa azotom. Reakciona smeša se filtrira kroz Fluorisil®, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio (S)-N-metil-8-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)propan-2-il)hinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 2053, 317 mg, 45% prinos): LC-MS = 338.99 (M+H).
Kao što je prikazano u koraku 12-iii u Šemi 12, rastvor (S)-N-metil-8-(1-(2,2,2-trifluoroacetamido)propan-2-il)hinazolin-4-karboksamida (200 mg, 0.588 mmol), K2CO3(406 mg, 2.94 mmol) u MeOH (10 mL) i vodi (0.5 mL) grejan je na 60°C u toku 1 sata. Reakciona smeša je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom i osušena pod visokim vakuumom da bi se dobio (S)-8-(1-aminopropan-2-il)-N-metilhinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 2054). LC-MS: 245.09 (M+), koji je korišćen u sledećoj reakciji kakav jeste.
Kao što je prikazano u koraku 12-iv u Šemi 12, jedinjenje 2054 je suspendovano u iPrOH (10mL) i, dodat je 4,6-dihloropirimidin (130 mg, 0.80 mmol). Suspenzija je grejana na 90°C u toku 1 sata. Posle hlađenja, isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom, vodena faza je natrag-ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i prečišćene silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-50% EtOAc/heksani) da bi se dobio (S)-8-(1-((6-hloropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinazolin-4-karboksamid (jedinjenje 2055, 153 mg, 73% prinos): LCMS = 354.97, 357.00 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.55 - 9.16 (m, 2H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.87 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Kao što je prikazano u koraku 12-v u Šemi 12, smeša (S)-8-(1-((6-hloropirimidin-4-il)amino)propan-2-il)-N-metilhinazolin-4-karboksamida (60 mg, 0.27 mmol), 2-metil-4,6-dideuterijum-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina (jedinjenje 2042, 96 mg, 0.27 mmol), 2M Na2CO3(aq) (0.3 mL) i Pd(dppf)Cl2(8 mg) u dioksanu (5 mL) grejana je pod mikrotalasnim zračenjem na 110°C u toku 1 sata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u vodi i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane, ukoncentrisane pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na srednjem pritisku (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobio (S)-N-metil-8-(1-((2’-metil-4’,6’-dideutero-[4,5’-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinazolin-4-karboksamid (Jedinjenje 984, 85mg, 71%): LC-MS = 417.13 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 9.30 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Tabele 1 i 2 prikazuju strukture i podatke analitičkog opisa za jedinjenja pronalaska (prazne rubrike kazuju da testiranja nisu sprovedena). (Svaka kolona u ovim tabelama ima isto značenje, koje je dato na početku tabele, prim. prev.)
Tabela 1
Tabela 2
Biološko ispitivanje jedinjenja pronalaska
Primer 12. Test inhibiranja DNA-PK
Jedinjenja su ispitana na sposobnost da inhibiraju DNA-PK kinazu pomoću standardnog radiometrijskog testa. Ukratko, u ovom testu kinaze, ispitivan je transfer terminalnog<33>P-fosfata u<33>P-ATP na peptidni supstrat. Test je izveden u pločama sa 384 pozicije u konačnoj zapremini od 50 µL po poziciji, koja sadrži otprilike 6 nM DNA-PK, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 10 µg/mL smaknute dvolančane DNA (nabavljena od Sigma), 0.8 mg/mL DNA-PK peptida (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, nabavljenog od American Peptide) i 100 µM ATP. Prema tome, jedinjenja pronalaska su rastvorena u DMSO kako bi se napravio početni 10 mM-ni matični rastvori. Onda se naprave serijska razblaženja u DMSO da bi se dobili konačni radni rastvori za test. U svaku poziciju se doda 0.75 µL-ski alikvot DMSO ili inhibitora u DMSO, a zatim se dodaje rastvor ATP supstrata koji sadrži<33>P-ATP (nabavljen od Perkin Elmer). Reakcija se otpočinje dodavanjem DNAPK, peptida i ds-DNA. Posle 45 min, reakcija se gasi sa 25 µL 5% fosforne kiseline. Reakciona smeša se prenosi u MultiScreen HTS PH ploče sa 384 pozicije (nabavljene od Millipore), ostavlja se tokom 1 sata da se omogući vezivanje i, ispira se tri puta sa 1% fosfornom kiselinom. Posle dodavanja 50 µL Ultima Gold™ scintilanta visoke efikasnosti (nabavljen od Perkin Elmer), uzorci se broje u Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter (Packard BioScience) (scintilacioni i luminescentni brojač, prim. prev.). Kivrednosti se računaju primenom Microsoft Excel Solver macros radi podešavanja podataka u kinetički model za kompetitivnu inhibiciju čvrstog vezivanja.
Svako od jedinjenja 1 do 983 ima Kimanju od ili jednaku 0.30 mikromola za inhibiciju DNA-PK. Svako od jedinjenja 1, 8, 11, 16, 28, 30, 32, 34-38, 40-46, 55, 57, 60, 63, 73, 79-80, 82-87, 91-92, 94, 96-105, 107, 109-110, 114-123, 125-128, 130-142, 144-159, 165-168, 172-180, 182-183, 186, 188-189, 193-195, 197-206, 208-211, 213-215, 217-218, 220, 222-223, 225, 227-228, 232-233, 235-243, 245-250, 252-266, 268-279, 283-287, 289-290, 293-294, 296, 299, 303-304, 307-328, 331-333, 338-342, 345-349, 351, 353-370, 372, 375-378, 382, 385, 387-396, 398-402, 405-409, 412, 414, 416-420, 423-424, 429-432, 434-438, 441-445, 447, 449, 451-454, 456-460, 462, 464-467, 469, 472, 475-481, 483-486, 490, 493-495, 497, 501-505, 508-510, 513-515, 519, 522-524, 526-527, 535-538, 541, 545-546, 549-550, 553-557, 559, 561-563, 568-569, 572-597, 603-608, 612-615, 618-620, 622-625, 627-628, 630, 632-639, 641-642, 644-645, 648-652, 654-662, 666-667, 669-685, 689, 697-698, 701-724, 726-738, 740-743, 746-759, 762-772, 774-783, 785, 787, 789-795, 797-805, 807-886, 889-964 i 966-979 i 981-984 ima Kimanju od 0.030 mikromola za inhibiciju DNA-PK.
Primer 13. Efekti na ćelijsku vijabilnost nakon zračenja
Da bi se ispitali efekti povećavanja osetljivosti na zračenje jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa jonizujućim zračenjem (IR), ispitan je širok panel ćelijskih linija duž višestrukih vrsta tumora i genetskih osnova. Ćelije su inkubirane sa DMSO ili jedinjenjem 578 u toku 30 minuta i zatim, izložene različitim dozama zračenja (0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 i 16 Gy). Ćelijska vijabilnost je ispitana u 6 dana korišćenjem CellTiter-Glo® (Promega, Inc). EC50(Gy) vrednosti generisane u prisustvu DMSO ili jedinjenja 578 u kombinaciji sa IR su prikazane u Tabeli 3. Jedinjenje 578 ima efekat povećanja osetljivosti na zračenje na ćelijske linije kancera osetljivog na zračenje, sa pomeranjima EC50u opsegu od 1.7 do 10.6-puta. Čini se da ćelijske linije glioblastoma koje su ispitane, generalno su manje osetljive na samo zračenje i, zbog toga, pokazuju manje povećanje radioosetljivosti sa jedinjenjem 578 u ovom testu. Uz izuzetak ćelijske linije normalnih humanih fibroblasta, HS68, zapaženo je samo marginalno povećanje osetljivosti na zračenje kod ćelijskih linija humanih fibroblasta (HFL1, IMR90 i MRC5) i normalnoj epitelijalnoj ćelijskoj liniji, ARPE19, normalnih humanih ćelija bronhijalnog epitela (NHBE) i epitelnih ćelija glatkih vazdušnih puteva (SAEC). Jedinjenje 578 je imalo minimalno dejstvo na ćelijsku vijabilnost kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa zračenjem u ćelijskoj liniji DNA-PK nula SCID miševa. Ovi podaci ukazuju na to da inhibicija DNA-PK dovodi do širokog povećanja radiosetljivosti kod mnogih različitih vrste tumorskih ćelija.
Tabela 3. Efekat jedinjenja 578 na EC50posle zračenja
Primer 14. Efikasnost in vivo
Efikasnost jedinjenja 578 in vivo je ispitana na modelu primarnog OD26749 NSCLC subkutanog ksenografta. Ovaj primarni NSCLC tumor je dobijen od pacijenta sa slabo diferenciranim adenokarcinomom i, serijski unesen SCID miševima pre ispitivanja. “Golim” miševima je hirurški implantirano 150-mg fragmenata OD26749 tumora pri pasažu 3 (P3). Jonizujuće zračenje celog tela (IR, 2 Gy/tretman) je izvedeno primenom dualnog izvora cezijuma 137 i otpočeto je kada je tumor dostigao otprilike 350 mm<3>. Zapremine tumora su merene dva puta nedeljno tokom trajanja ispitivanja. Anti-tumorska efikasnost je izražena kao %T/C (tumor/kontrola) dok je regresija izražena kao %T/Ti, smanjenje zapremine tumora u poređenju sa polaznom zapreminom tumora.
Jedinjenje 578 [u 16% Captisol®+ HPMC/PVP] je primenjeno oralno (b.i.d. u 0 i 4 časa) u 25, 50, 100 mg/kg i (q.d.) 200 mg/kg na dan 19 po implantaciji. 15 minuta po davanju jedinjenja, primenjivana je jedna 2-Gy doza IR celog tela. Kontrolne životinje su primale vehikulum oralno b.i.d. (0 i 4 časa). Dana 26. po implantaciji, isti režimi se ponavljaju.
Do 30. dana po implantaciji, 100 mg/kg b.i.d. jedinjenja 578 u kombinaciji sa 2 Gy IR celog tela je dovelo do značajne regresije (%T/Ti od -3.1; P < 0.001) u poređenju sa samim IR dok su sve grupe na 25 i 50-mg/kg b.i.d. i 200-mg/kg q.d. pokazale značajnu inhibiciju rasta tumora (%T/C od 25.6, 11.7, odnosno 6.5).
Iako je ovaj pronalazak opisan donekle detaljno putem ilustracije i primera, a radi jasnijeg razumevanja, stručnim licima u ovoj oblasti će biti jasno, u svetlu objašnjavanja ovog pronalaska, da se mogu izvesti neke izmene i modifikacije.

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je N ili CH; R<1>je vodonik, CH3, ili CH2CH3, ili R<1>i ugljneik za koji je vezan formiraju C=CH2grupu; prsten A je prstenasti sistem, odabran od:
    R<A1>je vodonik, halogen, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-4alkil-OR<A1a>, C0-4alkil-SR<A1a>, C0-4alkil-C(O)N(R<A1a>)2, C0-4alkil-CN, C0-4alkil-S(O)-C1-4alkil, C0-4alkil-S(O)2-C1-4alkil, C0- 4alkil-C(O)OR<A1b>, C0-4alkil-C(O)C1-4alkil, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)R<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1b>)S(O)2R<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1a>)2, C0-4alkil-N(R<A1b>)(3-6 člani-cikloalkil), C0-4alkil-N(R<A1b>)(4-6 člani-heterociklil), N(R<A1b>)C2-4alkil-N(R<Ala>)2, N(R<A1b>)C2-4alkil-OR<A1a>, N(R<A1b>)C1-4alkil-(5-10 člani heteroaril), N(R<A1b>)C1-4alkil-(4-6 člani heterociklil), N(R<A1b>)C2- 4alkil-N(R<A1b>)C(O)R<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)C1-4alkil, C0-4alkil-N(R<A1b>)C(O)OC1-4alkil, C0- 4alkil-(fenil), C0-4alkil-(3-10 člani-heterociklil), C0-4alkil-C(O)-(4-6 člani-heterociklil), C0- 4alkil-O-C0-4alkil-(4-6 člani-heterociklil), C0-4alkil-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-C(O)-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-O-C0-4alkil-(5-6 člani-heteroaril), C0-4alkil-N(R<A1a>)(4-6 članiheterociklil), ili C0-4alkil-N(R<A1b>)(5-6 člani-heteroaril), pri čemu je svaki od navedenih R<A1>heterociklila prstenasti sistem, odabran od: aziridinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, dioksanila, dioksolanila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, pirolidindionila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, piperazinonila, tetrahidrotiofendioksidila, 1,1-dioksotietanila, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanila i izoindolinonila, pri čemu je svaki od navedenih R<A1>heteroarila prstenasti sistem, odabran od: furanila, tiofenila, imidazolila, benzoimidazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, pirazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazolila, ili tetrazolila, i svaka od navedenih R<A1>alkil, cikloalkil, fenil, heterociklil, ili heteroaril grupa je eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, fenil grupom, benzil grupom, alkenil-C0-2alkil grupom, alkinil-C0-2alkil grupom, sa do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, S(O)2C1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, -CN grupom, ili C4-6heterociklični prstenasti sistem, odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, piperidinila, ili morfolinila; svaki R<A1a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, pirolidinila, ili piperidinila, C5-6heteroaril, odabran od: imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tiofenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ili pirazinila, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila, pri čemu je svaka od navedenih R<A1a>alkil, cikloalkil, heterociklil, ili heteroaril grupa eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, do dve C0- 2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A1b>je, nezavisno, vodonik, C1-2alkil, ili C3-4cikloalkil; R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, C0-2alkil-C(O)-(4-6 člani)heterociklil, pri čemu je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetanila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila, dioksanila, dioksolanila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, pirolidindionila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, piperazinonila i 1,1-dioksotietanila, kao i što je svaka od navedene R<A2>grupe, osim vodonika, eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, alkenil-C0-2alkil grupom, alkinil-C0-2alkil grupom, do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, S(O)2C1-4alkil grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A2a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, C5-6heteroaril, odabran od: imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tiofenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ili pirazinila, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila; svaki R<A2b>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, ili C3-4cikloalkil; R<A3>je vodonik ili C1-2alkil; svaki R<A4>je, nezavisno, deuterijum, halogen, CN, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil eventualno supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom, ili dva R<A4>zajedno sa interventnim zasićenim atomom ugljenika formiraju spiro-spojeni ciklopropil ili ciklobutil prsten; n je 0-3; prsten B je prstenasti sistem, odabran od:
    R<B1>je vodonik, C1-4alkil, (CH2)0-1C3-6cikloalkil, C(O)C1-2alkil, (CH2)0-1-(4-6 člani)heterociklilni prsten, pri čemu je navedeni heterociklični prsten odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, dioksanila, dioksolanila, ili pirolidinonila, fenil, benzil, ili (CH2)1-2(5-6 člani)heteroarilni prsten, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten odabran od: piridinila, imidazolila, ili pirazolila, kao i gde je svaka od navedenih R<B1>alkil, cikloalkil, fenil, benzil, heterociklil ili heteroaril grupa eventualno supstituisana sa do 3 F atoma, do dve C1-2alkil grupe, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom; R<B2>je vodonik, C1-4alkil, OC1-4alkil; svaki R<B3>je, nezavisno, vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, CN, C(O)H, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, C(O)NH(CH2)0- 1C3-6cikloalkil, C(O)NHCH2oksetanil, C(O)NHCH2tetrahidrofuranil, C(O)NHCH2tetrahidropiranil, C(O)NHfenil, C(O)NHbenzil, C(O)NHOH, C(O)NHOC1- 4alkil, C(O)NHO(CH2)0-1C3-6cikloalkil, C(O)NHO(CH2)0-1oksetanil, C(O)NHO(CH2)0- 1tetrahidrofuranil, C(O)NHO(CH2)0-1tetrahidropiranil, C(O)NHOfenil, C(O)NHObenzil, NH2, NHC(O)C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-4alkil, S(O)C1-4alkil, ili 5-člani-heteroarilni prstenasti sistem, odabran od: furanila, tiofenila, imidazolila, pirola, pirazolila i oksadiazolila, gde je svaka R<B3>grupa, osim vodonika ili halogena, eventualno supstituisana sa Cl, sa do tri F atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, do dva OC1-2alkila, jednom NH2, jednim NHC1- 2alkilom, jednim NHC(O)C1-2alkilom, ili jednim N(C1-2alkilom)2; svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, halogen, C1-4alkil, OC1-4alkil, SC1-4alkil, NH2, NH(C1- 4alkil), N(C1-4alkil)2, NHC(O)C1-4alkil, C(O)OH, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1- 4alkil, C(O)N(C1-4alkil)2, CN, morfolinil prsten, ili imidazolil prsten, gde je svaki R<B4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom; R<B5>je vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, ili C(O)N(C1-4alkil)2, pri čemu je navedeni R<B5>alkil eventualno supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom i R<B6>je F ili C1-2alkil, ili dva R<B6>i interventni atom ugljenika formiraju spirociklopropilni ili spirociklobutilni prsten; gde izraz "alkil" ili "alkilna grupa" označava ravnolančani (tj., nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je u potpunosti zasićen; i izrazi "alkoksi" i "tioalkil" se odnose na alkilnu grupu koja je vezana za glavni ugljenični lanac preko kiseonika, odnosno sumpora; i izrazi "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalkil", ili "heterociklični", kako su ovde korišćeni, odnose se na monociklični, biciklični, ili triciklični prstenasti sitem u kome najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, koji su isti ili različiti i, koji je u potpunosti zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićena, ali koji nije aromatičan i, koji ima jedan položaj za vezivanje za ostatak molekula.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; na primer gde R<A1>je C1-4alkil, OC1-4alkil, ili N(R<A1a>)2, pri čemu je svaki R<A1a>, nezavisno, vodonik ili C1-4alkil, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila i morfolinila, gde je svaka od navedenih R<A1>alkilnih i heterociklilnih grupa eventualno supstituisana sa do tri F atoma, do tri 2H atoma, do dve C1- 2alkil grupe, C3-6cikloalkil grupom, sa do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe, C0-2alkil-N(R<A1b>)2grupom, SC1-4alkil grupom, C(O)R<A1b>grupom, C(O)OR<A1b>grupom, C(O)N(R<A1b>)2grupom, ili -CN grupom, pri čemu je svaki R<A1b>, nezavisno, vodonik, C1-2alkil, ili C3-4cikloalkil.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
    i R<1>je CH3; osim kada je prsten B
    i R<1>je CH3.
  7. 7. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome Q je CH.
  8. 8. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome se prsten A sastoji od heterociklila ili heteroarilnog prstena.
  9. 9. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome je prsten A :
    na primer,
    na primer, gde R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-2alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, ili C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, gde je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetan-2-ila, azetidin-2-ila, piperidin-4-ila i 1,1-dioksotietan-2-ila i, svaka od navedenih R<A2>grupa je opciono supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A2a>je, nezavisno, H, ili C1-4alkil, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila i morfolinila; svaki R<A2b>je, nezavisno, H ili C1-4alkil; i n je 0.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten A
    na primer, gde R<A2>je vodonik, C1-4alkil, C0-2alkil-C3-6cikloalkil, C0-2alkil-(4-6 člani)heterociklil, C2-4alkil-OR<A2a>, C0-2alkil-C(O)N(R<A2a>)2, C0-2alkil-S(O)2-C1-4alkil, ili C0-2alkil-C(O)OC1-4alkil, gde je svaki od navedenih heterociklila odabran od: oksetan-2-ila, azetidin-2-ila, piperidin-4-ila i 1,1-dioksotietan-2-ila i, svaka od navedenih R<A2>grupa je opciono supstituisana sa do tri F atoma, do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A2b>grupe, C0-2alkil-N(R<A2b>)2grupom, C(O)R<A2b>grupom, C(O)OR<A2b>grupom, C(O)N(R<A2b>)2grupom, ili -CN grupom; svaki R<A2a>je, nezavisno, H, ili C1-4alkil, ili dva R<A2a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten, odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila i morfolinila; svaki R<A2b>je, nezavisno, H ili C1-4alkil; i n je 0.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten A
    R<A1>je C1-4alkil, C0-4alkil-C3-6cikloalkil, C0-4alkil-OR<A1a>, C0-4alkil-N(R<A1a>)2, N(R<A1b>)C2-4alkil-N(R<A1a>)2, pri čemu svaki od navedenih R<A1>alkila ili cikloalkila je opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, ili sa do dve C0-2alkil-OR<A1b>grupe; svaki R<A1a>je, nezavisno, vodonik, C1-4alkil, ili dva R<A1a>i interventni atom azota formiraju 3-6 člani heterociklični prsten odabran od: aziridinila, azetidinila, pirolidinila, pirolidinonila, piperidinila, piperidinonila, tetrahidropiridinila, piperazinila, ili morfolinila, pri čemu je svaka od navedene alkilne ili heterociklilne grupe u R<A1a>eventualno supstituisana sa do tri F atoma, sa do dve C1-2alkil grupe, sa do dve OR<A1b>grupe, ili sa -CN grupom; svaki R<A1b>je, nezavisno, vodonik ili C1-2alkil; svaki R<A4>je, nezavisno, halogen,<2>H, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili OC1-2alkilom; i gde je n 0-3.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten A
    gde svaki R<A4>je, nezavisno, halogen, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<A4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, sa do dve ne-geminalne OH grupe, ili OC1-2alkilom i, gde je n 0-2.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde prsten B sadrži heterociklilni ili heteroarilni prsten.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten B :
    ili
    na primer, gde a) prsten B je
    u kom svaki od R<B3>i R<B4>je, nezavisno, vodonik, halogen, ili C1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih R<B3>i R<B4>alkila opciono supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili jednim OC1-2alkilom; R<B5>je vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-4alkil, C(O)OC1-4alkil, C(O)NH2, C(O)NHC1-4alkil, ili C(O)N(C1-4alkil)2, pri čemu je navedeni R<B5>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili OC1-2alkilom; i R<B6>je F ili C1-2alkil, ili dva R<B6>i interventni atom ugljenika fromiraju spirociklopropilni ili spirociklobutilni prsten; ili b) prsten B je
    gde R<B3>je C(O)NHC1-4alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili dva OC1-2alkila; i svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, deuterijum, halogen, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki R<B4>alkil opciono supstituisan sa do 3 F atoma, dve ne-geminalne OH grupe, ili OC1-2alkilom; na primer gde je prsten A :
    gde R<A1>je F, C1-4alkil, OC1-4alkil, NH2, NHC1-4alkil, ili C0-4alkil-(3-10 člani)-heterociklil, pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropianila i morfolinila, a svaki od navedenih alkila, cikloalkila i heterociklila je opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, ili sa do dva OC1-2alkila; svaki R<A4>je, nezavisno, F,<2>H, ili OC1-4alkil; i n je 0-2.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom X je N ili CR<A5>; R<A1>je F, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, OC1-4alkil, OC1-4alkil-C3-5cikloalkil, NH2, NHC1-4alkil, NHC1-4alkil-C3-5cikloalkil, ili C0-4alkil-heterociklil, pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila i morfolinila i, svaki od navedenh: alkil, cikloalkil i heterociklil je opciono supstituisan sa do tri F atoma, do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; svaki R<A4>je, nezavisno, H ili<2>H; R<A5>je vodonik, F, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkila opciono supstituisan sa do tri F atoma ili sa do tri<2>H atoma; R<B3>jeC(O)NHC1-4alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; i svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, deuterijum, F, ili C1-4alkil.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom X je N ili CR<A5>; R<A1>je F, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, OC1-4alkil, OC1-4alkil-C3-5cikloalkil, NH2, NHC1-4alkil, NHC0-4alkil-C3-5cikloalkil, ili C0-4alkil-heterociklil, pri čemu je navedeni heterociklični prstenasti sistem odabran od: oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila i morfolinila i, svaki od navedenh: alkil, cikloalkil i heterociklil je opciono supstituisan sa do tri F atoma, do tri 2H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; svaki R<A4>je, nezavisno, H ili<2>H; R<A5>je vodonik, F, C1-4alkil, ili OC1-4alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkila opciono supstituisan sa do tri F atoma ili sa do tri<2>H atoma; R<B3>jeC(O)NHC1-4alkil, pri čemu je navedeni alkil opciono supstituisan sa do tri F atoma, sa do tri<2>H atoma, do dve ne-geminalne OH grupe, ili sa do dva OC1-2alkila; i svaki R<B4>je, nezavisno, vodonik, deuterijum, F, ili C1-4alkil.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu:
    Ċ
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu:
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  21. 21. Farmaceutska kompoziciija, koja sadrži jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-20 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
  22. 22. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži navedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju kancera kod pacijenta.
  23. 23. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži navedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u povećavanju osetljivosti ćelije na sredstvo koje indukuje DNA leziju, a obuhvata korak dovođenja u kontakt ćelije sa navedenim jedinjenjem.
  24. 24. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži navedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u povećavanju efikasnosti terapeutskog režima za lečenje kancera kod pacijenta.
  25. 25. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži navedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu prema zahtevu 23, pri čemu je sredstvo koje indukuje DNA leziju radijaciona terapija ili anti-kancersko hemoterapeutsko sredstvo.
  26. 26. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1-20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži navedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu prema zahtevu 24, pri čemu terapeutski režim obuhvata radijacionu terapiju ili anti-kancersko hemoterapeutsko sredstvo. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181425A 2012-04-24 2013-04-23 Inhibitori dna-pk RS58043B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261637512P 2012-04-24 2012-04-24
US201261725652P 2012-11-13 2012-11-13
US201361777806P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/US2013/037811 WO2013163190A1 (en) 2012-04-24 2013-04-23 Dna-pk inhibitors
EP13719359.5A EP2841428B1 (en) 2012-04-24 2013-04-23 Dna-pk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58043B1 true RS58043B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=48225150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181425A RS58043B1 (sr) 2012-04-24 2013-04-23 Inhibitori dna-pk
RS20210375A RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2013-04-23 Inhibitori dna-pk

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210375A RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2013-04-23 Inhibitori dna-pk

Country Status (30)

Country Link
US (11) US9296701B2 (sr)
EP (2) EP2841428B1 (sr)
JP (3) JP6378171B2 (sr)
KR (1) KR102089239B1 (sr)
CN (3) CN104640852B (sr)
AU (2) AU2013251804B2 (sr)
BR (1) BR112014026703B1 (sr)
CA (1) CA2871471C (sr)
CL (1) CL2014002873A1 (sr)
CY (2) CY1120866T1 (sr)
DK (2) DK3459942T3 (sr)
ES (2) ES2702707T3 (sr)
HR (2) HRP20181862T1 (sr)
HU (1) HUE054031T2 (sr)
IL (2) IL235297A (sr)
IN (1) IN2014KN02601A (sr)
LT (2) LT2841428T (sr)
MX (2) MX371331B (sr)
NZ (2) NZ700928A (sr)
PL (2) PL2841428T3 (sr)
PT (2) PT2841428T (sr)
RS (2) RS58043B1 (sr)
RU (1) RU2638540C1 (sr)
SG (2) SG10201704095UA (sr)
SI (2) SI3459942T1 (sr)
SM (2) SMT201800608T1 (sr)
TR (1) TR201816379T4 (sr)
UA (1) UA115983C2 (sr)
WO (1) WO2013163190A1 (sr)
ZA (1) ZA201407554B (sr)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE055286T2 (hu) 2011-04-08 2021-11-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Pirimidinszármazékok vírusfertõzések kezelésére
RS57851B1 (sr) 2011-11-09 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Purinski derivati za tretman viralnih infekcija
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
CA2874800C (en) 2012-07-13 2021-04-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
LT2906563T (lt) 2012-10-10 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolo[3,2-d]pirimidino dariniai virusinių infekcijų ir kitų ligų gydymui
EP2925729B1 (en) 2012-11-16 2017-10-18 Janssen Sciences Ireland UC Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
WO2014128189A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Janssen R&D Ireland 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
AU2014242954B2 (en) 2013-03-29 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
BR112015032546B1 (pt) 2013-06-27 2022-05-17 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina e composição farmacêutica que os compreende para o tratamento de infecções virais e outras doenças
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
PT3057959T (pt) * 2013-10-17 2018-06-04 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
RU2675270C2 (ru) * 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
AU2015292818B2 (en) 2014-07-21 2020-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
CN104352488B (zh) * 2014-10-31 2016-08-31 厦门大学 一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用
WO2016066115A1 (zh) * 2014-10-31 2016-05-06 厦门大学 取代杂环衍生物、其制备方法和用途
CN104356082B (zh) * 2014-10-31 2016-07-13 厦门大学 一类取代杂环衍生物及其制备方法
KR20180067584A (ko) * 2015-10-09 2018-06-20 아세아 테라퓨틱스 인코포레이티드 피롤로피리미딘 키나아제 억제제의 약학적 염, 물리적 형태 및 조성물, 및 이들의 제조 방법
EP3365334B1 (en) * 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EA201800367A1 (ru) 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
AU2017291812B2 (en) 2016-07-05 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
EP3484870B1 (en) 2016-07-13 2022-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions and kits for increasing genome editing efficiency
WO2018053373A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
RU2758669C2 (ru) * 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
JP7274415B2 (ja) 2016-09-29 2023-05-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ
KR102607967B1 (ko) * 2016-12-19 2023-11-29 메르크 파텐트 게엠베하 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물
BR112019017741A2 (pt) 2017-02-28 2020-04-07 Dana Farber Cancer Inst Inc usos de pirimidopirimidinonas como inibidores de sik
US20200101080A1 (en) * 2017-03-31 2020-04-02 Bioventures, Llc Inhibitors of dna pk and uses thereof
AU2017408099A1 (en) 2017-04-07 2019-11-07 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
EA201992676A1 (ru) 2017-05-18 2020-05-06 Идорсия Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные в качестве модуляторов pge2 рецепторов
CN110621667A (zh) * 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 嘧啶衍生物
EP3625224B1 (en) 2017-05-18 2021-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituted indole derivatives
PL3625228T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirymidyny jako modulatory receptora pge2
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
JP7483612B2 (ja) 2018-01-17 2024-05-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ゲノム編集効率を増加するためのキノキサリノン化合物、組成物、方法、およびキット
MA51619A (fr) 2018-01-17 2021-04-14 Vertex Pharma Inhibiteurs de la protéine kinase dépendante de l'adn
CA3088788A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
HRP20240935T1 (hr) 2018-06-27 2024-11-22 Ptc Therapeutics, Inc. Heterociklični i heteroaril spojevi za liječenje huntingtonove bolesti
WO2020005877A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3906028A4 (en) * 2018-12-31 2022-10-12 Icahn School of Medicine at Mount Sinai KINA INHIBITOR COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN111909144A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类dna-pk抑制剂
JP7649257B2 (ja) 2019-05-13 2025-03-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
TWI899080B (zh) * 2019-05-27 2025-10-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
WO2020257325A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies
CN112300126A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类dna-pk抑制剂
BR112022003505A2 (pt) 2019-08-27 2022-05-24 Vertex Pharma Composições e métodos para tratamento de distúrbios associados a dna repetitivo
WO2021050059A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Provincial Health Services Authority Dna-pk inhibiting compounds
CN112574211B (zh) * 2019-09-29 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类激酶抑制剂
CN112574179B (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
EP4086258A4 (en) * 2019-12-31 2023-11-29 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. PURINE DERIVATIVE AND ITS MEDICAL USE
CN113372345B (zh) * 2020-02-25 2022-08-16 山东轩竹医药科技有限公司 氘代杂环类激酶抑制剂
MX2022013054A (es) * 2020-04-17 2022-11-09 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd Derivados de imidazolidinona y uso medico de los mismos.
AU2021400745A1 (en) 2020-12-17 2023-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies
TW202302848A (zh) 2021-02-26 2023-01-16 美商維泰克斯製藥公司 以crispr/sacas9治療第1型肌強直性營養不良之組合物及方法
EP4298221A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 with crispr/slucas9
WO2023018637A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gene editing of regulatory elements
KR20250096877A (ko) * 2022-12-12 2025-06-27 아벨로스테라퓨틱스 주식회사 치환된 헤테로고리 화합물 유도체 및 그의 약학적 용도
WO2025181336A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Cellectis Sa Compositions and methods for hbb-editing in hspc
WO2025229177A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of an n-substituted indole derivative

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
EP0498722B1 (fr) 1991-02-07 1997-07-30 Roussel Uclaf Dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
WO1993022291A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PL335235A1 (en) 1997-02-19 2000-04-10 Berlex Lab N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
DE69828607T2 (de) 1997-05-28 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. CHINOLIN- UND CHINOXALIN-VERBINDUNGEN DIE DEN VON BLUTPLÄTTCHEN ABSTAMMMENDEN WACHSTUMSFAKTOR UND/ODER PDGF- UND P56lck-TYROSIN-KINASE HEMMEN
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
WO2002020500A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
NZ526472A (en) 2000-12-21 2004-04-30 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002062787A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
EP1373257B9 (en) 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
MXPA03009378A (es) 2001-04-13 2004-01-29 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y otras proteinas cinasas.
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6762179B2 (en) 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
CA2446756C (en) 2001-06-01 2011-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2003004492A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
DE60236322D1 (de) 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
EP1472245A2 (en) 2002-02-06 2004-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1501829B1 (en) 2002-05-06 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
JP2005528443A (ja) 2002-05-30 2005-09-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼおよびｃｄｋ２プロテインキナーゼのインヒビター
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US20040208608A1 (en) 2002-06-24 2004-10-21 Alex Tager Dispersion compensation architecture for switch-ready optical networks
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
MXPA05001804A (es) 2002-08-14 2005-05-27 Vertex Pharma Inhibidores de proteinas cinasas y usos de los mismos.
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
JP2006512314A (ja) 2002-11-01 2006-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用
EP1562938B1 (en) 2002-11-04 2007-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
US7226919B2 (en) 2002-12-18 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
JP5069905B2 (ja) 2003-01-21 2012-11-07 アプテュイト （ウエスト ラファイエット）、エルエルシー 新規な共結晶化
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
WO2004083203A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
CA2523178C (en) 2003-03-24 2012-10-23 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods to potentiate cancer treatment
US20040235834A1 (en) 2003-03-25 2004-11-25 Farmer Luc J. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
CA2547080A1 (en) 2003-12-02 2005-07-28 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2004297235A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
CN104324029A (zh) 2004-03-15 2015-02-04 逊尼希思制药公司 Sns-595及其使用方法
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
JP4993604B2 (ja) 2004-05-14 2012-08-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリルピリミジンｅｒｋプロテインキナーゼインヒビターのプロドラッグ
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
EA011671B1 (ru) 2004-06-04 2009-04-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
KR20070057955A (ko) 2004-09-17 2007-06-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물
EP1799659A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006040568A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US20060166936A1 (en) 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
EP1831181A2 (en) 2004-12-14 2007-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses thereof
US7501415B2 (en) 2004-12-23 2009-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
MX2007009388A (es) 2005-02-04 2007-09-25 Senomyx Inc Compuestos que comprenden porciones heteroarilo unidas y su uso como modificadores del sabor unami, saborizantes y mejoradores del sabor para composiciones comestibles.
RU2007140733A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Айрм Ллк (Bm) Диариламинсодержащие соединения и композиции, и их применение в качестве модуляторов ядерных рецепторов стероидного гормона
AR054438A1 (es) 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
WO2006125616A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Ingenium Pharmaceuticals Ag Pyrimidine-based cdk inhibitors for treating pain
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
US7874452B2 (en) 2005-07-22 2011-01-25 Berkeley Law & Technology Group, Llp Cup cover
AU2006272609A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
WO2007056143A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP1954277B1 (en) 2005-11-03 2017-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2629781A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2007109783A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0714409A2 (pt) 2006-07-14 2013-03-12 Novartis Ag derivados de pirimidina como inibidores de alk-5
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
WO2008023357A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
WO2008042639A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
MX2009004807A (es) 2006-11-02 2009-06-15 Vertex Pharma Aminopiridinas y aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina cinasa.
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008083346A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Ambrx, Inc. Phenazine and quinoxaline substituted amino acids and polypeptides
US8846704B2 (en) 2007-01-31 2014-09-30 YM Biosciences Austraila Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
MX2009009592A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopiridinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE526328T1 (de) 2007-03-09 2011-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
MX2009009590A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
CA2682195A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
JP5389786B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
CN101679387A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
MX2009012719A (es) 2007-05-24 2010-02-04 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
US20100130597A1 (en) 2007-07-06 2010-05-27 The United State Of America, As Represented By The Secretary Of The Dept Of Health And Human Service Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
PL2174934T3 (pl) 2007-08-01 2012-11-30 Kumiai Chemical Industry Co Oksopirazynowa pochodna i herbicyd
CA2696113A1 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
AU2008309517B2 (en) 2007-10-12 2013-03-14 Astrazeneca Ab Inhibitors of protein kinases
CN101902912A (zh) 2007-11-06 2010-12-01 纳幕尔杜邦公司 杀真菌杂环胺
US20120009151A1 (en) 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof
CA2714743C (en) 2008-02-19 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
US20110009421A1 (en) 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
HUE027811T2 (en) 2008-03-05 2016-11-28 Merck Patent Gmbh Quinoxalinone derivatives as stimulators of insulin secretion, methods for their preparation and their use in the treatment of diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009147990A1 (ja) 2008-06-02 2009-12-10 萬有製薬株式会社 新規イソオキサゾール誘導体
PL2285786T3 (pl) 2008-06-16 2014-01-31 Merck Patent Gmbh Pochodne chinoksalinodionowe
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5743897B2 (ja) 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
ES2663222T3 (es) 2008-12-19 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirazina útiles como inhibidores de la quinasa ATR
CA2752150A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2491030B1 (en) 2009-10-22 2015-07-15 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
JPWO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2013-03-21 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソキサゾール誘導体
NZ601408A (en) 2009-12-25 2013-12-20 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011113512A1 (de) 2010-03-16 2011-09-22 Merck Patent Gmbh Morpholinylchinazoline
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
CA2846574C (en) 2011-08-26 2020-07-07 Neupharma, Inc. Quinoxaline sulfonamide derivates for use as kinase inhibitors
CN108794411B (zh) 2011-09-14 2022-06-07 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции

Also Published As

Publication number Publication date
US20140045869A1 (en) 2014-02-13
WO2013163190A1 (en) 2013-10-31
IL252063B (en) 2019-03-31
US20130281431A1 (en) 2013-10-24
US10391095B2 (en) 2019-08-27
PL2841428T3 (pl) 2019-07-31
US20200062732A1 (en) 2020-02-27
US20150111871A1 (en) 2015-04-23
CN106986863B (zh) 2019-12-31
US10501439B2 (en) 2019-12-10
SMT201800608T1 (it) 2019-01-11
US9376448B2 (en) 2016-06-28
CA2871471A1 (en) 2013-10-31
AU2013251804A1 (en) 2014-10-30
NZ731797A (en) 2018-08-31
RU2638540C1 (ru) 2017-12-14
ES2860299T3 (es) 2021-10-04
JP6378171B2 (ja) 2018-08-22
US11021465B2 (en) 2021-06-01
DK2841428T3 (da) 2018-12-10
KR20150005645A (ko) 2015-01-14
US10076521B2 (en) 2018-09-18
CN104640852A (zh) 2015-05-20
AU2013251804B2 (en) 2017-10-12
PT3459942T (pt) 2021-03-26
HRP20181862T1 (hr) 2019-01-11
SG10201704095UA (en) 2017-06-29
HRP20210365T1 (hr) 2021-04-16
ES2702707T3 (es) 2019-03-05
TR201816379T4 (tr) 2018-11-21
SG11201406584TA (en) 2014-11-27
CN106977495A (zh) 2017-07-25
LT2841428T (lt) 2018-12-10
US9878993B2 (en) 2018-01-30
PL3459942T3 (pl) 2021-10-11
JP2015514804A (ja) 2015-05-21
JP6741825B2 (ja) 2020-08-19
DK3459942T3 (da) 2021-03-08
IL252063A0 (en) 2017-07-31
MX2014012960A (es) 2015-02-05
US9925188B2 (en) 2018-03-27
EP2841428A1 (en) 2015-03-04
EP2841428B1 (en) 2018-08-22
LT3459942T (lt) 2021-05-10
US20180208579A1 (en) 2018-07-26
BR112014026703A2 (pt) 2017-06-27
JP2017165788A (ja) 2017-09-21
JP2019147833A (ja) 2019-09-05
US9592232B2 (en) 2017-03-14
HK1207859A1 (en) 2016-02-12
CA2871471C (en) 2021-06-01
MX371331B (es) 2020-01-27
US20160250212A1 (en) 2016-09-01
SI2841428T1 (sl) 2018-12-31
US11008305B2 (en) 2021-05-18
HUE054031T2 (hu) 2021-08-30
US20200109130A1 (en) 2020-04-09
SMT202100158T1 (it) 2021-05-07
IN2014KN02601A (sr) 2015-05-08
UA115983C2 (uk) 2018-01-25
CN104640852B (zh) 2017-04-26
SI3459942T1 (sl) 2021-05-31
CN106986863A (zh) 2017-07-28
BR112014026703B1 (pt) 2022-10-25
US20170258789A1 (en) 2017-09-14
IL235297A (en) 2017-05-29
CN106977495B (zh) 2020-08-04
US20180193341A1 (en) 2018-07-12
US10442791B2 (en) 2019-10-15
WO2013163190A8 (en) 2014-11-27
EP3459942A1 (en) 2019-03-27
CL2014002873A1 (es) 2015-04-24
HK1208022A1 (en) 2016-02-19
NZ700928A (en) 2017-06-30
CY1120866T1 (el) 2019-12-11
PT2841428T (pt) 2018-11-29
AU2017239481A1 (en) 2017-10-26
ZA201407554B (en) 2016-01-27
US20160368899A1 (en) 2016-12-22
US20180325898A1 (en) 2018-11-15
AU2017239481B2 (en) 2019-05-16
EP3459942B1 (en) 2020-12-30
MX357261B (es) 2018-07-03
CY1124311T1 (el) 2022-07-22
RS61664B1 (sr) 2021-04-29
US9296701B2 (en) 2016-03-29
KR102089239B1 (ko) 2020-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11008305B2 (en) DNA-PK inhibitors
DK3057959T3 (en) INHIBITORS FOR DNA PK
AU2014337208A1 (en) DNA-PK inhibitors
HK40003569B (en) Dna-pk inhibitors
HK40003569A (en) Dna-pk inhibitors
HK1228386B (en) Dna-pk inhibitors
HK1228386A1 (en) Dna-pk inhibitors
HK1208022B (en) Dna-pk inhibitors
HK1207859B (en) Dna-pk inhibitors