RS58062B1 - Biaril inhibitori kinaze - Google Patents

Biaril inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS58062B1
RS58062B1 RS20181374A RSP20181374A RS58062B1 RS 58062 B1 RS58062 B1 RS 58062B1 RS 20181374 A RS20181374 A RS 20181374A RS P20181374 A RSP20181374 A RS P20181374A RS 58062 B1 RS58062 B1 RS 58062B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxy
amine
dimethylpentan
methyl
amino
Prior art date
Application number
RS20181374A
Other languages
English (en)
Inventor
Guanglin Luo
Ling Chen
Carolyn Diane Dzierba
Jonathan L Ditta
John E Macor
Joanne J Bronson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS58062B1 publication Critical patent/RS58062B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/18—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Predmetni pronalazak je uopšteno usmeren na jedinjenja koja mogu inhibirati adapterom vezanu kinazu 1 (adaptor associated kinase 1 - AAK1), kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i metode za inhibiranje AAK1.
[0002] Adapterom vezana kinaza 1 (AAK1) je član Ark1/Prk1 familije serin/treonin kinaza. AAK1 mRNK postoji u dva splajsna oblika nazvana kratki i dugi. Dugi oblik prevladava i visoko je eksprimiran u mozgu i srcu (Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1 je prilično prisutna u sinaptozomalnim preparatima i ko-lokalizovana je sa endocitnim strukturama u kultivisanim ćelijama. AAK1 modulira klatrin obloženu endocitozu, proces koji je važan u recikliranju sinaptičkih vezikula i endocitozi koja je posredovana receptorom. AAK1 sarađuje sa AP2 kompleksom, hetero-tetramerom koji vezuje receptor kargo za klatrin premaz. Vezivanje klatrina za AAK1 stimuliše aktivnost AAK1 kinaze (Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1 fosforiliše mu-2 podjedinicu od AP-2, što promoviše vezivanje mu-2 za motive sortiranja koji sadrže tirozin na kargo receptorima (Ricotta et. al., J. Cell Bio.2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). Mu2 fosforilacija nije potrebna za receptorsko preuzimanje, ali fosforilacija poboljšava efikasnost internalizacije (Motely et. al., Mol. Biol. Cell.2006, 17, 5298-5308).
[0003] AAK1 je identifikovana kao inhibitor Neuregulin-1/ErbB4 signaliziranja u PC12 ćelijama. Gubitak eksprimiranja AAK1 preko genskog utišavanja posredovanog RNK interferencom ili lečenje sa inhibitorom K252a kinaze (koji inhibira aktivnost AAK1 kinaze) rezultira potencijacijom Neuregulinom-1 indukovanog ogranka neurita. Ovi tretmani dovode do povećanog eksprimiranja ErbB4 i akumulacije ErbB4 u ili blizu plazma membrane (Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 i ErbB4 su putativni geni sklonosti ka šizofreniji (Buonanno, Brain Res. Bull.2010, 83, 122-131). SNP-i u oba gena su povezani sa više endofenotipova šizofrenije (Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). Neuregulin 1 i ErbB4 KO mišji modeli su prikazali morfološke promene u vezi sa šizofrenijom i bihevioralne fenotipove (Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. SAD. 2010, 107, 1211-1216). Dodatno, pojedinačni nukleotidni polimorfizam u intronu AAK1 gena je povezan sa starošću pri početku Parkinson-ove bolesti (Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). Ovi rezultati sugerišu da inhibicija AAK1 aktivnosti može koristiti u lečenju šizofrenije, kognitivnih deficita u šizofreniji, Parkinson-ove bolesti, neuropatskog bola, bipolarnog poremećaja, i Alzheimer-ove bolesti.
[0004] Dodatno, studije koje primenjuju Huh-7.5 ćelije ukazuju na moguću korisnost inhibitora AAK1 kinaze u lečenju infekcije hepatitisom C (HCV). Redukcija AAK1 proteina primenom genskog utišavanja posredovanog RNK interferencom, lečenje sa inhibitorom kinaze sunitinibom (potentnim AAK1 inhibitorom), i prekomerno eksprimiranje mutanta Mu2 (AAK1 supstrat) mesta fosforilacije svi dovode do smanjenog HCV virion sklopa. Pored toga ista lečenja su pokazala da inhibiraju HCV ulaz, nagoveštavajući da AAK1 inhibitori mogu poremetiti dve faze ciklusa života virusa zavisne od domaćina (Neveu et. al., PLoS Pathog.2012, 8, 1-16; Neveu et. al., J. Virol.2015, objavljeno na internetu 4. februara). AAK1 inhibitori mogu takođe biti korisni protiv HIV i HBV (videti, na primer, Boge et al., J. Biol. Chem.1998, 273, 15773-15778).
[0005] U prvom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I) Jedinjenje sa formulom (I)
ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu:
A je odabrano od
, i
pri čemu " " označava tačku vezivanja za B;
B je odabrano od
pri čemu "*" naznačava tačku vezivanja za R5 i "*" naznačava tačku vezivanja za prsten A; R<1>je odabrano od vodonik, amino, -CO2H, difluorometil, etil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, trifluorometoksi, i trifluorometil;
R<2>je odabrano od vodonik, cijano, -CH2OH, halo, i metil;
R<3>je odabrano od vodonik, cijano, ciklopropil, difluorometil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, metilsulfonil, trifluorometoksi, trifluorometil, -CH2N(CH3)2, i pet-očlani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika, i sumpora; R<4>je odabrano od vodonik, halo, i metil;
R<5>je odabrano od
R<6>je odabrano od vodonik, etil, fluorometil, difluorometil, metil, i trifluorometil; i
R<7>je metil.
[0006] U prvom tehničkom rešenju prvog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu A je odabrano od
[0007] U drugom tehničkom rešenju prvog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu B je odabrano od
U trećem tehničkom rešenju, B je .
[0008] U četvrtom tehničkom rešenju prvog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu R<5>je
[0009] U drugom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (II)
ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu:
A je odabrano od
pri čemu " " označava tačku vezivanja za B;
B je odabrano od fenil i piridinil;
R<1>je odabrano od vodonik, difluorometil, halo, metoksi, metil, - NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, i trifluorometil;
R<2>je odabrano od vodonik, -CH2OH, i halo;
R<3>je odabrano od vodonik, cijano, ciklopropil, difluorometil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, trifluorometoksi, trifluorometil, i pet-očlani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika, i sumpora;
R<4>je odabrano od vodonik, halo, i metil; i
R<5>je odabrano od vodonik, etil, fluorometil, difluorometil, metil, i trifluorometil.
[0010] U prvom tehničkom rešenju drugog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (II), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu A je odabrano od
[0011] U drugom tehničkom rešenju drugog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (II), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu B je piridinil. U trećem tehničkom rešenju B je .
pri čemu " označava tačku vezivanja za A i " " označava tačku vezivanja za atom kiseonika.
[0012] U četvrtom tehničkom rešenju drugog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (II), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, pri čemu pri čemu A je odabrano od
i
B je
[0013] U trećem aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu količinu jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0014] U četvrtom aspektu predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja za primenu u lečenju ili upravljanju bolešću ili poremećajem koji je posredovan pomoću AAK1 aktivnosti. U prvom tehničkom rešenju četvrtog aspekta bolest ili poremećaj je odabran od Alzheimer-ove bolesti, bipolarnog poremećaja, bola, Parkinson-ove bolesti, i šizofrenije. U drugom tehničkom rešenju bol je neuropatski bol. U trećem tehničkom rešenju neuropatski bol je fibromijalgija ili periferna neuropatija.
[0015] Ostali aspekti predmetnog pronalaska mogu uključiti pogodne kombinacije tehničkih rešenja stavljenih ovde na uvid javnosti.
[0016] Još neki aspekti i tehnička rešenja mogu se pronaći u opisu koji je ovde obezbeđen. KRATAK OPIS SLIKA
[0017] Aspekti objave su ilustrovani na Slici 1, koja prikazuje rezultate dobijene iz formalinskog modela bola primenom AAK1 homozigotnih (-/-) nokaut miševa i njihovih legala divljeg tipa (+/+). AAK1 homozigotni (-/-) nokaut miševi pokazuju jasnu redukciju odgovora i u akutnom i u toničnom bolu u poređenju sa njihovim leglima divljeg tipa (wild type - WT) (+/+).
[0018] Ova objava je bazirana, delom, na otkriću da AAK1 nokaut miševi ispoljavaju visoku izdržljivost na bol. To otkriće je podstaklo istraživanje koje je na kraju dovelo do otkrića AAK1 inhibitora, kompozicija koje ih sadrže, i metoda njihove primene.
[0019] Opis predmetnog pronalaska ovde treba tumačiti u skladu sa zakonima i principima hemijskog vezivanja. U nekim slučajevima može biti potrebno da se vodonikov atom ukloni da bi se smestio supstituent u bilo kom datom položaju.
[0020] Treba razumeti da jedinjenja obuhvaćena predmetnim pronalaskom su ona koja su pogodno stabilna za primenu kao farmaceutski agens.
[0021] Kao što je primenjeno u predmetnoj specifikaciji, sledeći termini imaju naznačena značenja:
U slučaju protivrečnosti, predmetna objava, uključujući definicije, će prevladati.
[0022] Kao što je ovde primenjeno, oblici jednine "taj", "neki", i "ovaj" uključuju referencu u množini sem ako kontekst jasno diktira drugačije.
[0023] U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u bilo kojoj posebnoj grupi je naznačen pre navoda grupe. Na primer, termin "C1-6alkil" označava alkil grupu koja sadrži jedan do šest atoma ugljenika. Gde ove oznake postoje one zamenjuju sve ostale definicije koje su ovde sadržane.
[0024] Termin "halo," kao što je ovde primenjeno, se odnosi na Br, Cl, F, i/ili I.
[0025] Asimetrični centri mogu postojati u jedinjenjima predmetnog pronalaska. Treba razumeti da objava obuhvata sve stereohemijske izomerne oblike, ili njihove smeše, koje poseduju sposobnost da inhibiraju AAK1. Individualni stereoizomeri jedinjenja mogu biti pripremljeni sintetski iz komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže hiralne centre ili pripremom smeša enantiomernih proizvoda praćeno razdvajanjem kao što je konverzija u smešu dijastereomera praćena razdvajanjem ili rekristalizacijom, hromatografskim tehnikama, ili direktnim razdvajanjem enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Polazna jedinjenja posebne stereohemije su ili komercijalno dostupna ili mogu biti napravljena i razdvojena pomoću tehnika koje su poznate u oblasti.
[0026] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe postojati u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji se mogu razdvojiti. Torziona asimetrija usled ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog prostorne prepreke ili istezanja prstena, može dopustiti razdvajanje različitih konformera. Predmetni pronalazak uključuje svaki konformacioni izomer od ovih jedinjenja i njihovih smeša.
[0027] Termin "jedinjenja predmetnog pronalaska", i ekvivalentni izrazi, treba da obuhvate jedinjenja sa formulom (I), i farmaceutski prihvatljive enantiomere, dijastereomere, i njihove soli. Slično, reference na intermedijere treba da obuhvate njihove soli gde kontekst to dozvoljava.
[0028] Predmetni pronalazak ima za cilj da obuhvati sve izotope atoma koji se pojavljuju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izpotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja objave mogu uopšteno biti pripremljena pomoću konvencionalnih tehnika koje su poznate onima koji su obučeni u oblasti ili procesima analognim onima koji su ovde opisani, primenjujući odgovarajući izotopski-obeležen reagens na mestu neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Takva jedinjenja mogu imati razne potencijalne primene, na primer kao standardi i reagensi u određivanju biološke aktivnosti. U slučaju stabilnih izotopa, ovakva jedinjenja mogu imati potencijal da pogodno modifikuju biološka, farmakološka, ili farmakokinetička svojstva.
[0029] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so," kao što je ovde primenjeno, predstavlja soli ili cviterjonske oblike jedinjenja predmetnog pronalaska koji su u vodi ili ulju rastvorljivi ili disperzibilni, koji su, unutar obima zdravorazumne medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima pacijenta bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije srazmerno opravdanom korist/rizik odnosu, i efikasni za njihovu nameravanu primenu. Soli mogu biti pripremljene tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili razdvojeno reagovanjem pogodnog atoma azota sa pogodnom kiselinom. Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat; diglukonat, dihidrobromid, dihidrohlorid, dihidrojodid, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, format, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, mesitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproprionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, trihloroacetat, trifluoroacetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, para-toluensulfonat, i undekanoat. Primeri kiselina koji mogu biti upotrebljeni da se formiraju farmaceutski prihvatljive adicione soli uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna, i organske kiseline kao što su oksalna, maleinska, sukcinična, i limunska.
[0030] Bazne adicione soli mogu biti pripremljene tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja reagovanjem karboksilne grupe sa pogodnom bazom kao što su hidroksid, karbonat, ili bikarbonat katjona metala ili sa amonijakom ili organskim primarnim, sekundarnim, ili tercijarnim aminom. Katjoni farmaceutski prihvatljivih soli uključuju litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i aluminijum, kao i katjone netoksičnih kvaternernih amina kao što su amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin, tributilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, N,N-dibenzilfenetilamin, i N,N'-dibenziletilendiamin. Drugi reprezentativni organski amini korisni za formiranje baznih adicionih soli uključuju etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, i piperazin.
Jedno tehničko rešenje ove objave obuhvata metode inhibiranja adapterom vezane kinaze 1 (AAK1), i in vitro i in vivo, koje obuhvataju kontaktiranje AAK1 sa jedinjenjem sa formulom I ili farmaceutski prihvatljivom solju tog jedinjenja.
[0031] Kada je moguće da, za primenu u lečenju, terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I), kao i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, mogu biti administrirane kao sirova hemikalija, moguće je predstaviti aktivni sastojak kao farmaceutsku kompoziciju. U skladu sa tim, objava dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije, koje uključuju terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljivih soli tih jedinjenja, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenasa. Sem ako nije drugačije naznačeno, "terapijski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapijska korist u lečenju ili upravljanju bolešću ili stanjem, ili da se odloži ili minimizira jedan ili više simptoma koji su udruženi sa bolešću ili stanjem. Termin "terapijski efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa.
[0032] Termin "terapijski efikasna količina," kao što je ovde primenjeno, se odnosi na količinu jedinjenja ili više jedinjenja koja je dovoljna da obezbedi terapijsku korist u lečenju ili upravljanju bolešću ili stanjem, ili da odloži ili minimizira jedan ili više simptoma koji su udruženi sa bolešću ili stanjem. "Terapijski efikasna količina" jedinjenja označava količinu terapijskog agensa, zasebno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapijsku korist u lečenju ili upravljanju bolešću ili stanjem. Termin "terapijski efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili povećava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa. Kada se primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak, administriran zasebno, termin se odnosi na sam taj sastojak. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje dovode do terapijskog efekta, bilo da su administrirane u kombinaciji, serijski, ili istovremeno. Jedinjenja sa formulom (I) i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, su kao što je iznad opisano. Nosač(i), razblaživač(i), ili ekscipijens(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za njihovog primaoca. U skladu sa još jednim aspektom predmetnog pronalaska takođe je obezbeđen proces za pripremu farmaceutske kompozicije uključujući mešanje jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenasa. Termin "farmaceutski prihvatljivi," kao što je ovde primenjeno, se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima zdravorazumne medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima pacijenta bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije srazmerno sa opravdanim korist/rizik odnosom, i efikasni za njihovu nameravanu primenu.
[0033] Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene u jediničnim doznim oblicima koji sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po doznoj jedinici. Dozni nivoi od između oko 0.01 i oko 250 miligrama po kilogramu ("mg/kg") telesne mase na dan, poželjno između oko 0.05 i oko 100 mg/kg telesne mase na dan jedinjenja predmetnog pronalaska su tipični u monoterapiji za prevenciju i lečenje bolesti. Tipično, farmaceutske kompozicije ove objave će biti administrirane od oko 1 do oko 5 puta na dan ili alternativno, kao kontinuirana infuzija. Ovakva administracija može biti primenjena kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalima nosačima da bi se
1
proizveo pojedinačni dozni oblik će varirati zavisno od stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja, vremena administracije, puta administracije, brzine izlučivanja upotrebljenog jedinjenja, trajanja lečenja, i starosti, pola, mase, i stanja pacijenta. Poželjne jedinične dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu, kao što je ovde iznad navedeno, ili pogodnu njihovu frakciju, aktivnog sastojka. Lečenje može biti započeto sa malim dozama suštinski manjim od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza je povećana malim povećanjima dok se ne postigne optimalni efekat pod uslovima. Uopšteno, jedinjenje se najpoželjnije administrira u koncentracionom nivou koji će generalno dovesti do efikasnih rezultata bez izazivanja bilo kakvih štetnih ili loših propratnih efekata.
[0034] Kada kompozicije ove objave sadrže kombinaciju jedinjenja predmetnog pronalaska i jednog ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agenasa, i jedinjenje i dodatni agens su obično prisutni u doznim nivoima od između oko 10 do 150%, i poželjnije između oko 10 i 80% doze normalno administrirane u monoterapijskom režimu.
[0035] Jedinjenja objave mogu biti administrirana u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agenasa. Na primer, kada su primenjeni za lečenje bola, mogući dodatni agensi uključuju imunosupresivne agense, anti-inflamatorne agense, i/ili druge agense korišćene u lečenju bola.
[0036] Imunosupresivi pogodni za primenu u metodama i kompozicijama ove objave uključuju one koji su poznati u oblasti. Primeri uključuju aminopterin, azatioprin, ciklosporin A, D-penicilamin, soli zlata, hidroksihlorokvin, leflunomid, metotreksat, minociklin, rapamicin, sulfasalazin, takrolimus (FK506), i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja. Poseban imunosupresiv je metotreksat.
[0037] Dodatni primeri imunosupresiva uključuju anti-TNF antitela, kao što su adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, i infliksimab. Drugi uključuju blokatore interleukina-1, kao što je anakinra. Drugi uključuju anti-B ćelijska (CD20) antitela, kao što je rituksimab. Drugi uključuju blokatore aktivacije T ćelija, kao što je abatacept.
[0038] Drugi imunosupresivi uključuju inhibitore inozin monofosfat dehidrogenaze, kao što je mikofenolat mofetil (CellCept®) i mikofenolna kiselina (Myfortic®).
[0039] Anti-inflamatorni lekovi pogodni za primenu u metodama i kompozicijama ove objave uključuju one koji su poznati u oblasti. Primeri uključuju glukokortikoide i NSAIDs. Primeri glukokortikoida uključuju aldosteron, beklometazon, betametazon, kortizon, deoksikortikosteron, deksametazon, fludrokortizone, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, prednizon, triamcinolon, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja.
[0040] Primeri NSAID uključuju salicilate (npr., aspirin, amoksiprin, benorilat, holin magnezijum salicilat, diflunisal, faislamin, metil salicilat, magnezijum salicilat, salicil salicilat, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), arilalkanoinske kiseline (npr., diklofenak, aceklofenak, acemetacin, bromfenak, etodolak, indometacin, nabumeton, sulindak, tolmetin, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), arilpropionske kiseline (npr., ibuprofen, karprofen, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolak, loksoprofen, naproksen, oksaprozin, tiaprofenska kiselina, suprofen, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), arilantranilne kiseline (npr., meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), pirazolidin derivate (npr., azapropazon, metamizol, oksifenbutazon, fenilbutazon, sulfinprazon, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), oksikame (npr., lornoksikam, meloksikam, piroksikam, tenoksikam, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), COX-2 inhibitore (npr., celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, parekoksib, rofekoksib, valdekoksib, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja), i sulfonanilide (npr., nimesulid i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja).
[0041] Drugi agenti primenjeni u lečenju bola (koji uključuje ali nije ograničen na neuropatski i inflamatorni bol) uključuju, ali nisu ograničeni na, agense kao što su pregabalin, lidokain, duloksetin, gabapentin, karbamazepin, kapsaicin, i drugi inhibitori serotonin/norepinefrin/dopamin preuzimanja, i opiate (kao što su oksikontin, morfin, i kodein).
[0042] U lečenju bola uzrokovanog poznatom bolešću ili stanjem, kao što je dijabetes, infekcija (npr., herpes zoster ili HIV infekcija), ili kancer, jedinjenja objave mogu biti administrirana u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agenasa koji su usmereni na osnovnu bolest ili stanje. Na primer, kada se primenjuje za lečenje dijabetesne neuropatije, jedinjenja objave mogu biti administrirana u kombinaciji sa jednim ili više anti-dijabetesnih agenasa, antihiperglikemijskih agenasa, hipolipidemijskih agenasa/agenasa za smanjenje nivoa lipida, agenasa protiv gojaznosti, antihipertenzivnih agenasa i supresanata apetita. Primeri anti-dijabetesnih agenasa uključuju bigvanide (npr., metformin, fenformin), inhibitore glukozidaze (npr., akarboza, miglitol), insuline (uključujući insulinske sekretagoge i insulinske senzitajzere), meglitinide (npr., repaglinid), sulfoniluree (npr., glimepirid, gliburid, gliklazid, hlorpropamid, i glipizid), bigvanid/gliburid kombinacije (npr., Glucovance), tiazolidindion (npr., troglitazon, rosiglitazon, i pioglitazon), PPAR-alfa agoniste, PPAR-gama agoniste, PPAR alfa/gama dualne agoniste, inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore proteina (aP2) za vezivanje masnih kiselina, glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1) ili druge agoniste GLP-1 receptora, inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DPP4), i inhibitore natrijum-glukoza ko-transportera 2 (SGLT2) (npr., dapagliflozin, kanagliflozin, i LX-4211).
[0043] Farmaceutske formulacije mogu biti prilagođene za administraciju bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralnim (uključujući bukalni ili sublingvalni), rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni, sublingvalni, ili transdermalni), vaginalni, ili parenteralni (uključujući subkutane, intrakutane, intramuskularne, intra-artikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezionalne, intravenske, ili intradermalne injekcije ili infuzije) put. Takve formulacije mogu biti pripremljene pomoću bilo koje metode poznate u oblasti farmacije, na primer dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem(nosačima) ili ekscipijensom(ekscipijensima). Oralna administracija ili administracija pomoću injekcije su poželjne.
[0044] Farmaceutske formulacije prilagođene za oralnu administraciju mogu biti prisutne kao odvojene jedinice kao što su kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim tečnostima; jestive pene ili kreme; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju emulzije.
[0045] Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna lekovita komponenta može biti kombinovana sa oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Praškovi su pripremljeni usitnjavanjem jedinjenja do pogodne fine veličine i mešanjem sa slično usitnjenim farmaceutskim nosačem kao što je jestivi karbohidrat, kao, na primer, skrob ili manitol. Takođe može biti prisutan agens za korekciju ukusa, konzervans, agens za raspodelu, i bojenje.
[0046] Kapsule su napravljene pripremanjem smeše praškova, kao što je iznad opisano, i punjenjem formiranih želatinskih omotača. Glidanti i lubrikanti kao što su koloidna silika, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, ili čvrsti polietilen glikol mogu biti dodati u smešu praškova pre operacije punjenja. Agens za raspadanje ili solubilizirajući agens kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, ili natrijum karbonat takođe može biti dodat da se poboljša dostupnost leka kada se kapsula proguta.
1
[0047] Pored toga, kada je poželjno ili potrebno, pogodna vezujuća sredstva, lubrikanti, dezintegratori, i boje mogu takođe biti inkorporisani u smešu. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakanta ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, i slično. Lubrikanti primenjeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum hlorid, i slično. Dezintegratori uključuju, bez ograničenja, skrob, metil celulozu, agar, betonit, ksantan gumu, i slično. Tablete su formulisane, na primer, pripremom smeše praškova, granulacijom ili sabijanjem, dodavanjem lubrikanta i dezintegratora, i komprimovanjem u tablete. Smeša praškova je pripremljena mešanjem jedinjenja, pogodno usitnjenog, sa razblaživačem ili bazom kao što je iznad opisano, i po izboru, sa vezujućim sredstvom kao što su karboksimetilceluloza, aliginat, za želatiniranje, ili polivinil pirolidon, sredstvima za usporavanje rastvora kao što je parafin, akceleratorom resorpcije kao što je kvaternerna so i/ili i apsorpcionim agensom kao što su betonit, kaolin, ili dikalcijum fosfat. Smeša praškova može biti granulisana vlaženjem sa vezujućim sredstvom kao što su sirup, skrob pasta, “acadia mucilage”, ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, smeša praškova može biti propuštena kroz mašinu za tabletiranje i rezultat su nesavršeno formirani naboji polomljeni na granule. Granule mogu biti podmazane da se spreči lepljenje za kalupe za formiranje tableta putem dodavanja stearinske kiseline, stearat soli, talka, ili mineralnog ulja. Podmazana smeša je potom komprimovana u tablete. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti kombinovana sa inertnim nosačem slobodnog protoka i komprimovana u tablete direktno bez prolaska kroz granulacione ili korake sabijanja. Bistar ili neproziran zaštitni omotač koji se sastoji od omotača od šelaka za zavarivanje, omotača od šećera ili polimernog materijala, i poliranog omotača od voska može biti obezbeđen. Boje mogu biti dodate u ove omotače da se razlikuju različite jedinične doze.
[0048] Oralne tečnosti kao što su rastvor, sirupi, i eliksiri mogu biti pripremljeni u obliku dozne jedinice tako da dati kvantitet sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa pogodno korigovanim ukusom, dok su eliksiri pripremljeni preko primene ne-toksičnog transportnog medijuma. Solubilizatori i emulgatori kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, aditivi za korekciju ukusa kao pepermint ulje ili prirodni zaslađivači, ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično takođe mogu biti dodati.
[0049] Gde je prikladno, dozne jedinične formulacije za oralnu administraciju mogu biti mikroinkapsulirane. Formulacija može takođe biti pripremljena da produži ili održi oslobađanje kao na primer oblaganjem ili ugrađivanjem materijala čestica u polimere, vosak, ili slično.
[0050] Jedinjenja sa formulom (I), i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, mogu takođe biti administrirani u obliku lipozomskih sistema isporuke, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholini.
[0051] Jedinjenja sa formulom (I) i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja mogu takođe biti isporučeni primenom monoklonskih antitela kao zasebnih nosača za koje su molekuli jedinjenja vezani. Jedinjenja mogu takođe biti vezana rastvorljivim polimerima kao ciljajućim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksidepolilizin supstituisan sa palitoil ostacima. Pored toga, jedinjenja mogu biti vezana za klasu biorazgradivih polimera korisnih u postizanju kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polilaktična kiselina, polepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati, i unakrsno-vezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
[0052] Farmaceutske formulacije prilagođene za transdermalnu administraciju mogu biti predstavljene kao odvojeni flasteri namenjeni da ostanu u bliskom kontaktu sa epidermisom primaoca tokom produženog vremenskog perioda. Na primer, aktivni sastojak može biti isporučen iz flastera pomoću jonoforeze kao što je uopšteno opisano u Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
[0053] Farmaceutske formulacije prilagođene za topikalnu primenu mogu biti formulisane kao masti, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, sprejevi, aerosoli, ili ulja.
[0054] Farmaceutske formulacije prilagođene za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene kao supozitorije ili kao klistiri.
[0055] Farmaceutske formulacije prilagođene za nazalnu administraciju pri čemu je nosač čvrst uključuju protočni prašak koji ima veličinu čestice na primer u opsegu 20 do 500 mikrona koji se administrira na način da se ušmrče, tj., brzom inhalacijom kroz nazalni prolaz iz posude praška koja se drži u blizini nosa. Pogodne formulacije pri čemu je nosač tečnost,
1
za administraciju kao nazalni sprej ili nazalne kapi, uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka.
[0056] Farmaceutske formulacije prilagođene za administraciju pomoću inhalacije uključuju sitno-čestične prašine ili disperzije u vidu magle, koje mogu biti generisane putem raznih tipova aerosolova, raspršivača, ili insuflatora sa merenim, dozama pod pritiskom.
[0057] Farmaceutske formulacije prilagođene za vaginalnu administraciju mogu biti predstavljene kao pesarije, tamponi, kreame, gelovi, paste, pene, ili sprej formulacije.
[0058] Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralnu administraciju uključuju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu sadržati anti-oksidanse, pufere, bakteriostatike, i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene u jediničnodoznim ili više-doznim posudama, na primer zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofiliziranom) zahtevajući samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre primene. Ex-tempore injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova, granula, i tableta.
[0059] Treba razumeti da dodatno sastojcima koji su posebno iznad pomenuti, formulacije mogu uključiti druge agense konvencionalne u oblasti imajući u vidu tip formulacije na koji se odnose, na primer one pogodne za oralnu administraciju mogu uključiti agense za korekciju ukusa.
[0060] Termin "pacijent" uključuje i čoveka i druge sisare.
Sem ako nije drugačije naznačeno, termini "upravljati," "koji upravlja", i "upravljanje" obuhvataju sprečavanje vraćanja specifične bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji je već patio od bolesti ili poremećaja, i/ili produžavanje vremena tokom kog pacijent koji je patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji. Termini obuhvataju modulisanje praga, razvoja i/ili trajanja bolesti ili poremećaja, ili menjanje načina na koji pacijent odgovara na bolest ili poremećaj.
[0061] Termin "lečenje" se odnosi na: (i) sprečavanje pojave bolesti, poremećaja ili stanja kod pacijenta koji može biti predisponiran na bolest, poremećaj, i/ili stanje ali kod koga još nije dijagnostifikovano da ih ima; (ii) inhibiranje bolesti, poremećaja, ili stanja, tj., zaustavljanje njihovog razvoja; i (iii) smanjenje bolesti, poremećaja, ili stanja, tj., izazivanje regresije bolesti, poremećaja, i/ili stanja.
1
[0062] Objava namerava da obuhvati jedinjenja koja imaju Formulu (I) kada su pripremljena sintetskim procesima ili metaboličkim procesima uključujući one koji se javljaju u ljudskom ili životinjskom telu (in vivo) ili procesima koji se javljaju in vitro.
PRIMERI
[0063] Predmetni pronalazak će sada biti opisan u vezi sa određenim tehničkim rešenjima koji nisu namenjene ograničavanju njegovog obima. Naprotiv, predmetni pronalazak pokriva sve alternative, modifikacije, i ekvivalente što može biti uključeno unutar obima patentnih zahteva. Stoga, sledeći primeri, koji uključuju specifična tehnička rešenja, će ilustrovati jednu praksu predmetnog pronalaska, shvaćeno tako da su primeri u svrhe ilustracije određenih tehničkih rešenja i predstavljeni su da obezbede ono što se smatra najkorisnijim i lako razumljivim opisom njihovih procedura i konceptualnih aspekata.
[0064] Skraćenice koje su primenjene u predmetnoj prijavi, uključujući posebno u ilustrativnim shemama i primerima koji slede, su dobro-poznate onima koji su obučeni u oblasti. Neke od skraćenica koje su primenjene su kao što sledi: MeOH za metanol; min za minute, EtOAc ili ETOAC za etil acetat; h ili hr ili hrs za sate; Ph3P za trifenilfosfin, DIAD za diizopropil azodikarboksilat; RT ili rt ili r.t. za sobna temperatura ili retenciono vreme (kontekst će diktirati); tRza retenciono vreme; EtOH za etanol; DMSO za dimetilsulfoksid; THF za tetrahidrofuran; dppf za difenilfosfinoferocen; TFA za trifluorosirćetna kiselina; NMP za N-metilpirolidin; CBz ili Cbz za benziloksikarbonil; DCM za dihlorometan; IPA za izopropil alkohol; DMAP za N,N-dimetilaminopiridin; BOC ili Boc za terc-butoksikarbonil; (BOC)2O za di-terc-butil dikarbonat/ DMF za N,N-dimetilformamid; OAc za acetat; Cbz za karbobenziloksi; TMS za trimetilsilan; LDA za litijum diizopropilamid; MOM-Cl za hlorometil metil etar; KHMDS za kalijum heksametildisilazid; KOtBu za kalijum tercbutoksid; DAST za dietilaminosumpor triflorid; BuOH za n-butanol; n-BuLi za nbutillitijum; i NBS za N-bromosukcinimid.
[0065] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena primenom reakcija i tehnika opisanih u ovom odeljku kao i ostalih sintetskih metoda poznatih onima koji su obučeni u oblasti. Reakcije su izvedene u rastvaračima pogodnim za reagense i meterijale koji su upotrebljeni i pogodni za transformacije koje su zahvaćene. Takođe, u opisu sintetskih metoda opisanih ispod, treba shvatiti da svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakciona temperatura, trajanje eksperimenta i procedure obrade, su izabrani da budu uslovi standardni za reakciju, što treba lako da bude prepoznato od strane obučenog poznavaoca oblasti. Obučeni poznavalac oblasti organske sinteze shvata da funkcionalnost
1
prisutna na raznim delovima molekula mora biti kompatibilna sa reagensima i predloženim reakcijama. Takve restrikcije prema supstituentima koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima će biti očigledne obučenima u oblasti i alternativne metode moraju onda biti primenjene.
[0066] Jedinjenja sa formulom Ia mogu biti sintetisana prateći Opštu Shemu I. Dve ključne reakcije, Suzuki kuplovanje i formiranje etra, bi se mogle zameniti kao što je prikazano zavisno od komercijalno dostupnih polaznih materijala. Supstrati za Suzuki kuplovanje, boronske kiseline/boronati, su ili komercijalno dostupni ili pripremljeni iz odgovarajućih halogenskih intermedijera (Cl/Br/I) sa raznim standardnim uslovima iz literature. Formiranje etra može biti postignuto pomoću SNARkada je fluor intermedijer (Formula IV) dostupan, pomoću Mitsunobu reakcije ili alkilacije sa pogodnim amino alkoholom kada je OH dostupno (Formula III/V), i pomoću Buchwald-ove Pd-katalizovane reakcije formiranja etra kada je Cl intermedijer (Formula III/V) dostupan. U slučajevima gde je R<5>veće od H, aktivirani oblik amino alkohola (Formula VII) je primenjen kao OH-alkilirajući reagens. Nekada su NH2i OH zaštićeni i oslobođeni zaštite tokom reakcionog redosleda.
[0067] U sledećim primerima, protonski NMR spektri su snimljeni na bilo Bruker 400 bilo 500 MHz NMR spektrometru. Hemijska pomeranja su prijavljena u δ vrednostima u odnosu na tetrametilsilan. Tečna hromatografija (LC)/masena spektroskopija su se odvijale na
1
Shimadzu LC vezanom za Waters Micromass ZQ primenom najmanje jedne od sledećih metoda.
LC/MS Metoda A:
Kolona : Fenomenex LUNA C18, 30x2, 3µm; Rastvarač A = 5 % MeOH: 95% voda: 10mM amonijum acetat; Rastvarač B = 95% MeOH:5% voda: 10mM amonijum acetat; Brzina protoka: 1 ml/min; Polazni B = 0%; Konačni B = 100%; Vreme gradijenta = 2 min; Vreme trajanja: 3 min.
LC/MS Metoda B:
Kolona : Fenomenex LUNA C18, 30x2, 3µm; Rastvarač A = 10 % MeOH: 90% Voda:0.1%TFA; Rastvarač B = 90% MeOH:10% Voda:0.1%TFA; Brzina protoka: 1 ml/min; Polazni B = 0%; Konačni B = 100%; Vreme gradijenta = 2 min; Vreme trajanja: 3 min.
LC/MS Metoda C:
Kolona : Fenomenex LUNA C18, 30x2, 3µm; Rastvarač A = 5 % MeOH: 95% Voda:10mM amonijum acetat; Rastvarač B = 95% MeOH:5% Voda: 10mM amonijum acetat; Brzina protoka: 0.8 ml/min; Polazni B = 0%; Konačni B = 100%; Vreme gradijenta = 4 min; Vreme trajanja: 5 min.
Primer 1
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid
[0068]
Deo A: N-(4-bromopiridin-2-il)acetamid
[0069] U smešu 4-bromopiridin-2-amina (3.11 g, 17.98 mmol) u CH2Cl2-u (60 mL) na 0 °C je dodat acetil hlorid (1.406 mL, 19.77 mmol) i piridin (1.745 mL, 21.57 mmol). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 2 h. Reakcija je kvenčovana sa vodom i razblažena sa EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-(4-
1
bromopiridin-2-il)acetamid (3.82 g, 17.05 mmol, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 215.0 [(M+H)<+>, izračunato C7H8Br1N2O1, 215.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.61 min.
Deo B: N-(4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piridin-2-il)acetamid
[0070] U bočicu od 15 mL je dodat N-(4-bromopiridin-2-il)acetamid (205.8 mg, 0.957 mmol), (3-fluoro-4-hidroksifenil)boronska kiselina (239 mg, 1.531 mmol), i Na2CO3(1.435 mL, 2.87 mmol) u dioksanu (3 mL) pod azotom da se dobije bezbojan rastvor. 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (39.4 mg, 0.048 mmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 130 °C (mikrotalasna) tokom 2 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-(4-(3-fluoro-4-hidroksifenil)piridin-2-il)acetamid (200 mg, 0.812 mmol, 85% prinos) kao bež čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 247.0 [(M+H)<+>, izračunato C13H12F1N2O2, 247.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.51 min.
Deo C: (S)-2-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)izoindolin-1,3-dion
[0071] U bocu sa okruglom dnom od 250 mL je dodat (S)-3-amino-5-metilheksan-1-ol (2.166 g, 16.51 mmol) i izobenzofuran-1,3-dion (2.445 g, 16.51 mmol) u toluenu (60 mL) da se dobije bezbojna suspenzija. Smeša je zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Isparljive materije su uklonjene pod visokim vakuumom da se dobije (S)-2-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)izoindolin-1,3-dion (4.08 g, 16.51 mmol, kvantitativni prinos) kao svetlo žuto gusto ulje. LCMS (ESI) m/e 246.2 [(M-H)<+>, izračunato C14H16N1O3, 246.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.88 min.
2
Deo D: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2il)acetamid
[0072] U bocu sa okruglom dnom od 50 mL je dodat (S)-2-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)izoindolin-1,3-dion (93 mg, 0.375 mmol), Ph3P (123 mg, 0.468 mmol), i (S)-2-(1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)izoindolin-1,3-dion (93 mg, 0.375 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) da se dobije bež suspenzija. DIAD (0.091 mL, 0.468 mmol) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Dobijeni bistar bež rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije bež ulje koje je prenešeno direktno u sledeću reakciju. LCMS (ESI) m/e 476.3 [(M+H)<+>, izračunato C27H27F1N3O4, 476.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.21 min.
Deo E: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0073] U bocu od 50 mL sa okruglom dnom je dodat (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid (148 mg, 0.312 mmol) u EtOH-u (2 mL) da se dobije bež rastvor. Hidrazin (0.049 mL, 1.560 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u MeOH-u, filtriran, i prečišćen pomoću prep-HPLC (24 mg, 0.069 mmol, 22% prinos za 3 koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 -7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 346.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F1N3O2, 346.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.89 min.
Alternativna sinteza Primera 1
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid
[0074]
Deo 2A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat [0075] U bočicu od 15 mL je dodat (S)-terc-butil (1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)karbamat (172 mg, 0.792 mmol), Ph3P (260 mg, 0.990 mmol), i 4-bromo-2-fluorofenol (126 mg, 0.660 mmol) u tetrahidrofuranu (2mL) da se dobije bež rastvor. DIAD (0.180 mL, 0.924 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Dobijeni bistar bež rastvor je mešan na rt tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije bež ulje koje je direktno prečišćeno silika gel kolonskom hromatografijom (do 60% EtOAc/heksan da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (249 mg, 0.638 mmol, 97% prinos) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.24 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 1.71 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+Na)<+>, izračunato C17H25BrFNNaO3, 412.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.41 min.
Deo 2B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0076] U bočicu od 15 mL je dodat N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamid (208 mg, 0.792 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-4metilpentan-2-il)karbamat (258 mg, 0.66 mmol), i Na2CO3(0.990 mL, 1.980 mmol) u dioksanu (2 mL) pod azotom da se dobije bezbojna suspenzija. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (27.1 mg, 0.033 mmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 130 °C (mikrotalasna) tokom 2 h. Smeša je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (do 70% EtOAc/heksan) da se dobije željeni proizvod (200 mg, 0.449 mmol, 68% prinos za dva koraka) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.5, 6.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 446.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H33F1N3O4, 446.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.11 min.
Deo 2C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0077] U bocu od 50 mL sa okruglim dnom je dodat (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (202 mg, 0.453 mmol) u dihlorometanu (2 mL) da se dobije bezbojan rastvor. TFA (0.5 mL) je dodat, i dobijeni bež rastvor je mešan na rt tokom 1 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažena sa EtOAc-om i bazifikovan sa IN NaOH. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3 -fluorofenil)piridin-2-il)acetamid (155 mg, 0.449 mmol, 99% prinos) kao blago bež ulje:<1>H NMR i LCMS su odgovarali prethodno pripremljenom;<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -133.47.
Primer 2
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metoksifenil)piridin-2-il)acetamid [0078]
2
[0079] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: N-(4-(3-metoksi-4-hidroksifenil)piridin-2-il)acetamid
[0080] LCMS (ESI) m/e 259.1 [(M+H)<+>, izračunato C14H15N2O3, 259.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.51 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-4-metilpentil)oksi)-3-metoksifenil)piridin-2-il)acetamid
[0081] LCMS (ESI) m/e 488.3 [(M+H)<+>, izračunato C28H30N3O5, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.17 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metoksifenil)piridin-2-il)acetamid.
[0082] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metoksifenil)piridin-2-il)acetamid (14.9 mg, 0.042 mmol, 80% prinos za konačni korak) kao blago bež pena:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 5.5, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 13.6, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H28N3O3, 358.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.70 min.
Primer 3
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid
[0083]
[0084] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-5-bromo-2-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-4-metilpentil)oksi)benzonitril.
[0085]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.86 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (tdd, J = 9.8, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.00 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H20Br1N2O3, 427.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.29 min.
Deo B: (S)-N-(4-(3-cijano-4-((2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-4-metilpentil)oksi)fenil)piridin-2-il)acetamid.
[0086] LCMS (ESI) m/e 483.3 [(M+H)<+>, izračunato C28H27N4O4, 483.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.06 min.
2
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid [0087] Acetamid je delimično hidrolizovan (videti Primer 4) i dva proizvoda su razdvojena i identifikovana. Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid (10.1 mg, 0.028 mmol, 23% prinos) kao bezbojna pena.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (dq, J = 14.0, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H25N4O2, 353.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.44 min.
Primer 4
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitril
[0088]
[0089] Hidrolizovan materijal iz Primera 3 je identifikovan kao (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitril (10.1 mg, 0.030 mmol, 26% prinos) kao bezbojna pena.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.84 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 13.7, 6.8, 6.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)<+>, izračunato C18H23N4O1, 311.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.35 min.
Primer 5
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid [0090]
2
[0091] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0092]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 462.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H25Br1F3N1Na1O3, 462.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.45 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0093]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 2.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 496.2 [(M+H)<+>, izračunato C25H33F3N3O4, 446.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.28 min.
2
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0094] (221 mg, 0.531 mmol, kvantitativni prinos za konačni korak) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (qd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -62.40; LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M-H)-, izračunato C20H23F3N3O2, 394.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.97 min.
Primer 6
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid [0095]
[0096] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0097]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.45 min.
2
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0098]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (dq, J = 13.7, 7.1, 6.4 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 512.2 [(M+H)<+>, izračunato C25H33F3N3O5, 512.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.29 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0099] (225 mg, 0.520 mmol, 95% prinos za konačni korak) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.31 (qd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -58.10; LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H25F3N3O3, 412.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.99 min.
Primer 7
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamid
[0100]
2
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0101] DIAD (0.090 mL, 0.464 mmol) je dodat u rastvor trifenilfosfina(0.097 g, 0.371 mmol), 4-bromo-2-metilfenola (0.069 g, 0.371 mmol) i (S)-terc-butil (1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)karbamata (0.0672 g, 0.309 mmol) u THF-u (1.5 mL) na rt pod N2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije (0 do 25% etil acetata u heksanima). NMR i LCMS su prikazali da je proizvod sadržao polazni materijal (4-bromo-2-metoksifenol). Ova smeša je preuzeta u etil acetat i oprana sa IN NaOH (2X) i vodom (1X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (31.2 mg, 0.081 mmol, 26% prinos) kao bezbojni vosak. LCMS (ESI) m/e 408.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H28BrNO3Na, 408.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.44 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0102] Smeša natrijum karbonata (0.061 mL, 0.121 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0.028 g, 0.105 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamata (0.0312 g, 0.081 mmol) u dioksanu (1 mL) je pročišćena sa azotom 5 puta. PdCl2(dppf) (5.91 mg, 8.08 µmol) je dodat u reakcionu smešu i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen i opran sa slanim rastvorom (1X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je primenjen kao što jeste u sledećoj reakciji. LCMS (ESI) m/e 442.3 [(M+H)<+>, izračunato C25H36N3O4, 442.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.13 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamid [0103] Smeša TFA (1 mL, 12.98 mmol) i (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamata (35.8 mg, 0.081 mmol) u CH2Cl2-u (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat). Da se dobije (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamid (9.7 mg, 0.028 mmol, 35% prinos za dva koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 342.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H28N3O2, 342.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Primer 8
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)acetamid
[0104]
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
1
[0105] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Deo 2A.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.57 (br. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 428.0 [(M+Na)<+>, izračunato C17H25BrCNO3Na, 428.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.47 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-hlorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0106] Smeša natrijum karbonata (0.113 mL, 0.226 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0.051 g, 0.196 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamata (0.0612 g, 0.150 mmol) u dioksanu (1 mL) je ispražnjena i ponovo napunjena sa N2(5X). PdCl2(dppf) (0.011 g, 0.015 mmol) je dodat u reakcionu smešu i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa slanim rastvorom (1X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel hromatografije (50% etil acetat u heksanima) da se dobije. (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-hlorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (51.7mg, 0.112 mmol, 74% prinos). LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H33ClN3O4, 462.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.21 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)acetamid [0107] Smeša (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-hlorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamata (51.7 mg, 0.112 mmol) i TFA (1 mL, 12.98 mmol) je mešana u CH2Cl2-u (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat). (42.7 mg, 0.111 mmol, 99% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.35 (d,
2
J=4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86 -1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 0.92 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H25ClN3O3, 362.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.69 min.
Primer 9
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0108]
[0109] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,6-difluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0110]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.45 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,6-difluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0111]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -126.89; LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H32F2N3O4, 464.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.24 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid.
[0112] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid (48.4 mg, 0.152 mmol, 99% prinos za konačni korak) kao prljavo bela pena.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 -7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (ddd, J = 13.7, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.81 min.
Primer 10
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0113]
[0114] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,6-difluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0115] LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)<+>, izračunato C17H25Br1Cl1F1N1O3, 424.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.37 min.
4
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-hloro-6-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0116] LCMS (ESI) m/e 480.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H32F2N3O4, 480.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.28 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid.
[0117] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid (26.5 mg, 0.066 mmol, 56% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dq, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.6, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 14.1, 8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H24Cl1F1N3O2, 380.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.82 min.
Primer 11
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0118]
[0119] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0120]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 480.0 [(M+Na)<+>, izračunato C18H24Br1F4N1Na1O3, 480.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.50 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0121] LCMS (ESI) m/e 536.2 [(M+Na)<+>, izračunato C25H31F4Na1N3O4, 536.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.34 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid.
[0122] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid (49 mg, 0.116 mmol, 75% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 13.8, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 414.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H24F4N3O2, 414.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.01 min.
Primer 12
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0123]
[0124] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,5-difluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0125]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 1.71 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)<+>, izračunato C17H25Br1F2N1O3, 408.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.40 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,5-difluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0126] LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H32F2N3O4, 464.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.29 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid.
[0127] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid (46.4 mg, 0.125 mmol, 77% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.24 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 15.3, 8.4, 7.6 Hz, 1H), 1.35 (qt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
Primer 13
(S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat [0128]
[0129] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronska kiselina
[0130] Smeša 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil(0.079 g, 0.166 mmol), kalijum acetata(2.446 g, 24.92 mmol), Xphos predkatalizatora 2. generacije (0.065 g, 0.083 mmol), metil (4-hloropiridin-2-il)karbamata (1.55 g, 8.31 mmol) i hipodiborne kiseline (1.117 g, 12.46 mmol) u etanolu (80 mL) je degasirana tri puta putem ciklusa vakuum/N2punjenje. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čvrsta supstanca je oprana sa acetonom. Preostala čvrsta supstanca je suspendovana sa smešom metanola i CH2Cl2. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirov proizvod kao čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u vodi i filtrirana. Čvrsta supstanca je oprana sa acetonom da se dobije (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronska kiselina (702mg, 3.58 mmol, 43% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
LCMS (ESI) m/e 197.2 [(M+H)<+>, izračunato C7H10BN2O4, 197.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 0.46 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-fluorofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0131]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.6 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -133.39; LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H33F1N3O5, 462.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.20 min.
Deo C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat.
[0132] Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat (33.2 mg, 0.091 mmol, 93% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 362.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F1N3O3, 362.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.85 min.
Primer 14
(S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(izoksazol-5-il)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0133]
[0134] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(izoksazol-5-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0135]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 461.0 [(M+Na)<+>, izračunato C20H27Br1N2Na1O4, 461.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.41 min.
Deo B: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(izoksazol-5-il)fenil)piridin-2-il)karbamat.
[0136] LCMS (ESI) m/e 511.4 [(M+H)<+>, izračunato C27H35N4O6, 511.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.27 min.
Deo C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(izoksazol-5-il)fenil)piridin-2-il)karbamat.
[0137] Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(izoksazol-5-il)fenil)piridin-2-il)karbamat (10.9 mg, 0.027 mmol, 34% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 6.3
4
Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H27N4O4, 411.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.63 min.
Primer 15
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril
[0138] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0139]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 397.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H26Br1N2O3, 397.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.22 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0140]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (tt, J = 15.6, 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H32N3O3, 410.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.18 min.
Deo C: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril.
[0141] Dobijen (48.4 mg, 0.152 mmol, 99% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.16 (dq, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.83 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 13.8, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H24N3O1, 310.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
Primer 16
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metoksipiridin-4-il)benzonitril
[0142]
[0143] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metoksipentan-2-il)karbamat.
[0144]<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.20 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 5.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H32N3O4, 426.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.27 min.
Deo B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metoksipiridin-4-il)benzonitril.
[0145] Dobijen (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metoksipiridin-4-il)benzonitril (28.6 mg, 0.088 mmol, 60% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 -7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (dq, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H24N3O2, 326.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.88 min.
Primer 17
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitril [0146]
[0147] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0148]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19
4
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 1.73 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -68.06; LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+Na)<+>, izračunato C24H28F3Na1N3O3, 486.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.35 min.
Deo B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitril.
[0149] Dobijen (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitril (34.3 mg, 0.093 mmol, 93% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 -1.32 (m, 1H), 1.27 (q, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H21F3N3O1, 364.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.97 min.
Primer 18
(S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin
[0150]
[0151] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat.
[0152] LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)<+>, izračunato C26H34N3O4, 452.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.03 min.
Deo B: (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin.
[0153] Dobijen (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin (14.6 mg, 0.041 mmol, 49% prinos za konačni korak) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dq, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 13.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.7, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 352.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H26N3O2, 352.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.50 min.
Primer 19
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0154]
Deo A: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0155] U posudu od 50 mL sa okruglim dnom je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (66.1 mg, 0.504 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Kalijum terc-butoksid (0.604 mL, 0.604 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min, 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluorometil)benzen (0.079 mL, 0.604 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na rt tokom 2h. Reakcija je kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc-om. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirov (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (146 mg, 0.412 mmol, 82% prinos) kao bež
4
ulje koje je primenjeno kao što jeste.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (470 MHz, Hloroform-d) δ -62.61.; LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)<+>, izračunato C14H20Br1F3N1O1, 354.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.14 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0156] U bočicu od 2 mL je dodat (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (43.5 mg, 0.123 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamid (26.5 mg, 0.147 mmol) (pripremljen kao što je opisano u Primeru 1, Deo A), i Na2CO3(0.184 mL, 0.368 mmol) u dioksanu (0.5 mL) pod azotom da se dobije bezbojna suspenzija. 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) dihlorid, toluen (5.05 mg, 6.14 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 130 °C (mikrotalasna) tokom 2 h (zagrevanje ulja na 100 °C tokom 2 h je bilo odgovarajuće i primenjeno je za sve ostale Primere). Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa EtOAc-om potom propuštena kroz čep od Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC (acetonitril: voda sa 10 mM amonijumom) da se dobije (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid (24 mg, 0.057 mmol, 47% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.2, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M-H)-, izračunato C20H23F3N3O2, 410.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
Primer 20
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0157]
4
[0158] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat (22.9 mg, 0.051 mmol, 38% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.8, 5.6, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M-H)<+>, izračunato C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.23 min.
Primer 21
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid [0159]
[0160] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19
Deo A: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-bromobenzonitril.
[0161]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 311.1, 313.1 Br šablon [(M+H)<+>, izračunato C14H20BrN2O, 311.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.01 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid.
4
[0162] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid (28.9 mg, 0.078 mmol, 70% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.3 [(M+H)<+>, izračunato C21H27N4O2, 367.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
Primer 22
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)karbamat [0163]
[0164] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)karbamat (21.1 mg, 0.053 mmol, 47% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.42 (q, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.2 [(M+Na)<+>, izračunato C21H26N4Na1O3, 405.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
Primer 23
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid [0165]
[0166] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19.
4
Deo A: (S)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0167]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.67 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -116.21; LCMS (ESI) m/e 336.1 [(M+H)<+>, izračunato C14H21Br1F2N1O1, 336.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.18 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid.
[0168] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid (13 mg, 0.033 mmol, 32% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.45 - 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.47 -1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.3 [(M+H)<+>, izračunato C21H28F2N3O2, 392.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.90 min.
Primer 24
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0169]
[0170] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat (15.4 mg, 0.037 mmol, 35% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 - 7.13 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.3 [(M+H)<+>, izračunato C21H28F2N3O3, 408.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.00 min.
4
Primer 25
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid
[0171]
[0172] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19.
Deo A: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0173]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -58.22; LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)<+>, izračunato C14H20Br1F3N1O2, 370.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.33 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid.
[0174] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid (14.1 mg, 0.032 mmol, 36% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.6, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J = 5.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)<+>, izračunato C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.08 min.
Primer 26
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0176] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)karbamat (11.5 mg, 0.026 mmol, 27% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 442.2 [(M+H)<+>, izračunato C21H27F3N3O4, 442.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.00 min.
Primer 27
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid [0177]
[0178] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19.
Deo A: (S)-1-(2-fluorafenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0179] LCMS (ESI) m/e 226.3 [(M+H)<+>, izračunato C13H21F1N1O1, 226.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.93 min.
Deo B: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0180] U bocu od 100 mL sa okruglim odnom je dodat (S)-1-(2-fluorofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (83.4 mg, 0.370 mmol) u CHCl3-u (2 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Br2(0.021 mL, 0.407 mmol) je dodat. Smeša je mešana na 45 °C tokom 15 h. Reakciona smeša ohlađena do rt i razblažena je sa EtOAc-om potom tretirana sa vodenim
1
natrijum bisulfit rastvorom. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (84 mg, 0.276 mmol, 75% prinos). Sirov materijal je preuzet onakav kakav je. LCMS (ESI) m/e 304.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H20Br1F1N1O1, 304.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.05 min.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid.
[0181] Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid (14.5 mg, 0.039 mmol, 31% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 7.9, 6.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H27F1N3O2, 360.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
Primer 28
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat [0182]
[0183] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat (17.1 mg, 0.044 mmol, 30% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.86 -1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 376.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H27F1N3O3, 376.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.92 min.
Primer 29
2
metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat
[0184]
Deo A: Benzil (1-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0185] NMP (0.3 mL) suspenzija 4-bromo-2-hlorofenola (0.074 g, 0.354 mmol), kalijum karbonata (0.037 g, 0.266 mmol) i benzil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (0.058 g, 0.177 mmol) je zagrevana na 50 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa NaOH-om (IN) (2X) i vodom (1X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)<+>, izračunato C21H25BrCNaNO3, 476.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.56 min.
Deo B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat [0186] Smeša natrijum karbonata (0.177 ml, 0.354 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (10.12 mg, 0.012 mmol), (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (0.035 g, 0.177 mmol) i benzil (1-(4-bromo-2-hlorofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.080 g, 0.177 mmol) u dioksanu (1 mL) (degasiran) je zagrevana na 85 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Vodeni sloj je ekstrakt sa etil acetatom. Etil acetatni slojevi su kombinovani, oprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije (od 0 do 30% etil acetata u heksanima) da se dobije Cbz metil (4-(4-((2-amino-2 ,4-dimetilpentil)oksi)-3 -hlorofenil)piridin-2-il)karbamat (56.5 mg, 0.107 mmol, 61% prinos za dva koraka) kao bež pena. (0.565g, 61% prinos). LCMS (ESI) m/e 548.2 [(M+Na)<+>, izračunato C28H32ClN3O5Na, 548.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.25 min.
Deo C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat [0187] Trietilsilan(0.026 mL, 0.161 mmol) je dodat u CH2Cl2-sku (0.5 mL) suspenziju paladijum(II) acetata(2.2 mg, 9.80 µmol) i trietilamina(1 kap) na rt. Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min pre dodavanja CH2Cl2-skog (0.5 mL) rastvora Cbz-om zaštićenog metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamata (0.0565 g, 0.107 mmol) (sadržaj boce Cbz-om zaštićen metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat (0.0565 g, 0.107 mmol) je ispran sa CH2Cl2-om (0.5 mL) i dodat u reakcionu smešu). Reakcija iznad je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 nM Amonijum acetat) da se dobije metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat (29.6mg, 0.076 mmol, 70% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H27ClN3O3, 392.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.75 min.
Primer 30
metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)karbamat [0188]
[0189] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 29.
4
Deo A: Benzil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0190] LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)<+>, izračunato C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.56 min.
Deo B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0191] LCMS (ESI) m/e 506.1 [(M+H)<+>, izračunato C29H36N3O5, 506.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.21 min.
Deo C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0192] Dobijen metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)karbamat (3.7 mg, 9.96 umol, 35% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.86 -1.76 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 372.3 [(M+H)<+>, izračunato C21H30N3O3, 372.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.71 min.
Primer 31
metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat
[0193]
[0194] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 29.
Deo A: Benzil (1-((5-hloro-3,4-dimetilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0195] LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M+Na)<+>, izračunato C22H29ClN2O3Na, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.57 min.
Deo B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0196] Smeša Xphos Predkatalizatora 2. generacije (4 mg, 5.08 µmol), tribaznog kalijum fosfata (0.5 mL, 0.250 mmol), (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (0.044 g, 0.225 mmol) i benzil (1-(4-hloro-2,3-dimetilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.0385g, 0.095 mmol) u THF-u (0.8 mL) je degasirana putem vakuum/ N2punjenje ciklusa tri puta. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (2X) praćeno slanim rastvorom. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen putem silika gel hromatografije (0-30% etil acetata u heksanima) da se dobije Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat (25 mg, 0.025 mmol, 27% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 520.5 [(M+H)<+>, izračunato C30H37N3O5, 520.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.38 min.
Deo C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat [0197] Smeša Pd/C (6 mg, 5.64 µmol) i Cbz-om zaštićenog metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamata (0.025 g, 0.048 mmol) u etanolu (4 mL) je hidrogenizovana putem H2balona na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit jastuče i oprana sa CH2Cl2-om. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat) da se dobije metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat (2.8 mg, 7.26 umol, 15% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.48 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (t, J=5.9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M-NH2)-, izračunato C22H29N2O3, 369.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.68 min.
Primer 32
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0198]
Deo A.4-metil-5H-1,2,3-oksatiazol 2,2-dioksid
[0199] Korak 1: Sulfamoil hlorid formacija: U bocu od 1000ml sa 4 grla i okruglim dnom koja je opremljena sa mehaničkim mešanjem i levkom za dodavanje, je napunjen DCM (400 mL) i hlorosulfonil izocijanat (124 mL, 1430 mmol). Pod N2, ovaj rastvor je ohlađen do 0 °C. Potom je mravlja kiselina (53.9 mL, 1430 mmol) dodata u DCM (100 mL) i ovaj rastvor je prebačen u levak za odvajanje i rastvor je dodavan polako u energično mešanu reakcionu smešu. Postepeno se formirao gust mulj. Spora egzoterma je primećena tako da je dodatni suvi led dodat u acetonsko kupatilo. Jednom kad se stabilizuje temperatura, dodavanje mravlje kiseline se nastavlja. Dodavanje je završeno u ∼ 25 min. Smeša je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature i mešana je tokom noći.
[0200] Korak 2: U odvojenu reakcionu bocu od 5L sa 4 grla je napunjen hidroksiaceton (72.5 mL, 953 mmol), piridin (116 mL, 1430 mmol), i DCM (2000 mL). Ovaj rastvor je ohlađen do -5°C pod N2. Sulfamoil hloridni rastvor je dodavan polako preko Teflon epruvete tokom 10 min. Nakon dodavanja, reakcija je mešana tokom 15 min potom je ledeno kupatilo uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Kako je reakcija napredovala, gumeni materijal se formirao. Materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (300 g silika gela eluiranjem sa DCM-om). Dobijen 4-metil-5H-1,2,3-oksatiazol 2,2-dioksid (72.4 g, 536 mmol, 56 % prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 5.09 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 136.0 [(M+H)<+>, izračunato za C3H6NO3S 136.0].
Deo B.2-(terc-butoksikarbonilamino)-2,4-dimetilpentanska kiselina 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksid
[0201] Suspenzija 4-metil-5H-1,2,3-oksatiazol 2,2-dioksida (0.541 g, 4mmol) u metil tercbutil etru (30 mL) je ohlađena ispod 0 °C sa led/IPA kupatilom. U ohlađeni rastvor je dodat rastvor (2-metilalil)magnezijum hlorida, 0.5 M u THF-u (9.60 mL, 4.80 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do rt tokom noći. Zatim je kvenčovana sa zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i EtOAc (20 mL) je dodat. Organska faza je odvojena, oprana sa slanim rastvorom (50 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 2-(terc-butoksikarbonilamino)-2,4-dimetilpentanska kiselina 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksid (0.567 g, 2.96 mmol, 74 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 5.06 (quin, J=1.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.40 -2.30 (m, 1H), 1.86 (br. s, 3H), 1.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M+H)<+>, izračunato za C7H14NO3S 192.1].
Deo C. benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid [0202] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom koja je proprana sa N2, je dodat rastvor 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksida (0.55 g, 2.88 mmol) u THF-u (10 mL). Rastvor kalijum terc-butoksida (4.31 mL, 4.31 mmol) u THF-u je dodat Temperatura je porasla do 27 °C i rastvor je postao suspenzija. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Benzil karbonohloridat (1.026 mL, 7.19 mmol) je dodavan polako. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je potom kvenčovana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x70 mL). Organski ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (0.66 g, 2.028 mmol, 71 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.58 - 7.32 (m, 5H), 5.43 -5.25 (m, 2H), 5.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.78 (br. s, 3H), 1.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)<+>, izračunato za C15H20NO5S 326.1].
[0203] Racemska jedinjenja su razdvojena hiralnom super kritičnom fluidnom hromatografijom (Kolona: OJ-H (3x25cm, 5µm); Mobilna faza: CO2/ MeOH (90/10)) da se dobiju dva enantiomera.
[0204] Analitički uslovi super kritične fluidne hromatografije: Kolona: OJ-H (0.46x25cm, 5µm); BPR pritisak: 100 bara; Temperatura: 35 °C; Brzina protoka: 3.0 mL/min; Mobilna faza: CO2/ MeOH (90/10); Talasna dužina detektora: UV 200-400nm
Enantiomer 1: (S)-benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid HPLC retenciono vreme = 2.53 min.
Enantiomer 2: (R)-benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid HPLC retenciono vreme = 2.97 min.
Deo D. (S)-4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksid
[0205] U promešani rastvor (S)-benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (800 mg, 2.459 mmol) u MeOH-u (20 mL) je dodat Pd/C (262 mg, 0.246 mmol) pod atmosferom azota i reakciona smeša je mešana pod 1 atm vodoničnog pritiska tokom 16 h. Reakciona smeša je propuštena kroz celit jastuče i celit jastuče je oprano sa EtOAc-om (15 mL). Organski sloj je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksid (462 mg, 2.39 mmol, 97% prinos, 95% čistoća) kao bezbojno ulje. Materijal je dalje preuzet bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (br, 1H) 4.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 0.81 - 1.00 (m, 6 H).
Deo E. (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid [0206] U promešani rastvor (S)-4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin 2,2-dioksida (7 g, 15.21 mmol) u DCM-u (70 mL) ohlađen na 0 °C je dodat DMAP (1.858 g, 15.21 mmol) i (BOC)2O (5.30 mL, 22.82 mmol) Reakciona smeša je mešan na rt tokom 12 h. Reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje koji sadrži vodu (20 ml) i ekstrahovana je sa DCM (2 x 60 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko (Na2SO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silika gel hromatografije (30 % etil acetat u pet etru) da se dobije (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (4.4 g, 14.70 mmol, 97 % prinos) kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 4.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, J=8.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.99 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 6H).
Deo F: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-formilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0207] U bočicu od 20 mL je dodat 5-bromo-2-hidroksibenzaldehid (81 mg, 0.403 mmol), (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (107.4 mg, 0.366 mmol), i K2CO3(152 mg, 1.098 mmol) u DMF-u (1.2 mL) da se dobije bela suspenzija. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 17 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (do 40% EtOAc/heksani) da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-formilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (115 mg, 0.278 mmol, 76%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.94 -1.74 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 6H); (ESI) m/e 314.0, 316.0 Br šablon [(M-Boc+H)<+>, izračunato C14H21BrNO2, 414.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.39 min.
Deo G: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-karbonilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0208] U bočicu od 2 mL je dodat (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-formilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (27.9 mg, 0.067 mmol), (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronska kiselina (19.79 mg, 0.101 mmol), i Na2CO3(0.101 mL, 0.202 mmol) u dioksanu (0.5 mL) pod azotom da se dobije bezbojna suspenzija. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (2.77 mg, 3.37 µmοl) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 100 °C (temp kupatila: 105°C) tokom 3 h. LCMS je prikazala visoku konverziju u željeni proizvod (M H = 486), ali sa nešto zaostalog polaznog materijala. Još malo reagenasa je dodato i zagrevanje je nastavljeno tokom dodatnih 3h. LCMS nije prikazala više polaznog materijala. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i propuštena kroz čep od Na2SO4. Organaki rastvor je koncentrovan. Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-karbonilfenil)piridin-2-il)karbamat kao bež ostatak koji je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 486.4 [(M+H)<+>, izračunato C26H36N3O6, 486.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda C): tR= 4.23 min.
1
Deo H: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0209] U bočicu od 2 mL je dodat sirovi aldehid (10.68 mg, 0.022 mmol) u MeOH-u (0.5 mL) da se dobije bež rastvor. NaBH4(5 mg, 0.132 mmol) je dodat. Smeša je mešana na rt tokom 1 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Bež ostatak je direktno prenet u sledeću reakciju. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)<+>, izračunato C26H38N3O6, 488.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.00 min.
Deo I: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0210] U bocu od 25 mL je dodat (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat (10.73 mg, 0.022 mmol) u CH2Cl2-u (1 mL) da se dobije bež rastvor. TFA (0.5 ml, 6.49 mmol) je dodat pod azotom. Smeša je mešana na rt tokom 1 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH-u, filtriran, i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM amonijum acetat) da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat (7.6 mg, 0.019 mmol, 86% prinos za tri koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (td, J = 11.7, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H30N3O4, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.55 min.
Primer 33
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-ciklopropilfenil)piridin-2-il)karbamat
[0211]
2
[0212] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-ciklopropilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat [0213] U bocu od 100 mL za okruglim dnom je dodat 2-ciklopropilfenol (584 mg, 4.35 mmol) u CH2Cl2-u (22 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Br2(0.224 mL, 4.35 mmol) je dodat u kapima na 0°C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-ciklopropilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (992 mg, 4.35 mmol, 100% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.24 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.82 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.70 -0.64 (m, 2H); LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.09 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-ciklopropilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0214]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 13.0, 10.9, 6.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 447.9 [(M+Na)<+>, izračunato C21H32Br1N1Na1O3, 448.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.59 min.
Deo C: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-ciklopropilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0215] LCMS (ESI) m/e 498.1 [(M+H)<+>, izračunato C28H40N3O5, 498.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.24 min.
Deo D: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-ciklopropilfenil)piridin-2-il)karbamat.
[0216]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.4 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (q, J = 6.2 Hz, 8H), 0.72 (q, J = 5.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 398.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H32N3O3, 398.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Primer 34
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid
[0217]
[0218] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19.
Deo A: N-(4-hloro-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid
[0219] U bočicu od 25 mL je dodat (4,6-dihloropiridin-3-il)metanol (125.8 mg, 0.707 mmol), i acetamid (62.6 mg, 1.060 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Dok se degasira sa N2, PdOAc2(7.93 mg, 0.035 mmol), XANTPHOS (30.7 mg, 0.053 mmol), Cs2CO3(368 mg, 1.131 mmol) su dodati. Bočica je zatvorena pod azotom i zagrevana na 110 °C (kupatilo: 112°C) tokom 22 h (1:30pm). Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između vode i EtOAc. Bilo je nešto nerastvornih čvrstih supstanci koje su uklonjene filtracijom. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan 4 puta sa
4
EtOAc-om (još uvek ima proizvoda zaostalog u vod.). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (do 10% MeOH/CH2Cl2) da se dobije N-(4-hloro-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid (90 mg, o.449 mmol, 64% prinos) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 201.1 [(M+H)<+>, izračunato C8H10ClN2O2, 201.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Deo B: (2-acetamido-5-(hidroksimetil)piridin-4-il)boronska kiselina
[0220] U bočicu od 20 mL je dodat N-(4-hloro-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid (48 mg, 0.239 mmol), hipodiborna kiselina (32.2 mg, 0.359 mmol),2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil (2.281 mg, 4.79 µmol), Xphos predkatalizator (1.882 mg, 2.393 µmol) i kalijum acetat (70.4 mg, 0.718 mmol) u etanolu (2.2 mL) da se dobije bež suspenzija (degasirano sa N2pre dodavanja reagenasa). Flašica je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom 1.5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je preuzet bez prečišćavanja.
Deo C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid
[0221] U bočicu od 20 mL je dodat (2-acetamido-5-(hidroksimetil)piridin-4-il)boronska kiselina (50.2 mg, 0.239 mmol) je dodat tribazni kalijum fosfat (2 mL, 1.000 mmol). Nakon degasiranja sa N2tokom 5 min, Xphos predkatalizator (3.76 mg, 4.78 µmol) i (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (30 mg, 0.076 mmol) (pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Deo A) u tetrahidrofuranu (2 mL) su dodati. Bočica je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM amonijum acetat) da se dobije (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-5(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid (27.7 mg, 0.060 mmol, 79% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H29F3N3O3, 440.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 35
(S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0222]
[0223] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (25.5 mg, 0.062 mmol, 54% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.4 [(M+H)<+>, izračunato C20H24F5N2O1, 403.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.13 min.
Primer 36
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitril [0224]
[0225] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitril (32 mg, 0.086 mmol, 60% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 1.56 (dp, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.23 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.30 (d, J = 54.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H24F2N3O1, 360.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.69 min.
Primer 37
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0226]
[0227] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (31.9 mg, 0.080 mmol, 61% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.54 (dp, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65 , -115.33; LCMS (ESI) m/e 407.2 [(M+Na)<+>, izračunato C20H24F4N2Na1O1, 407.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.89 min.
Primer 38
(S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0228]
[0229] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (21.1 mg, 0.050 mmol, 39% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 14.8, 8.3, 6.9 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (t, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H24F5N2O2, 419.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.03 min.
Primer 39
(S)-1-(4-(3-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0230]
[0231] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(3-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (14 mg, 0.035 mmol, 42% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.18 , -71.35; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.04 min.
Primer 40
(S)-1-(4-(5-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0232]
[0233] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(5-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (15.2 mg, 0.037 mmol, 43% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.16 , - 71.37; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.04 min.
Primer 41
(S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0234]
[0235] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (14.1 mg, 0.036 mmol, 42% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.03, -71.80; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H25F4N2O1, 385.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.99 min.
Primer 42
(S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0236]
[0237] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7 mg, 0.018 mmol, 21% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.23 , -89.72 , -89.79; LCMS (ESI) m/e 389.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H22F5N2O1, 389.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.01 min.
Primer 43
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin
[0238]
[0239] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Smeša natrijum karbonata(0.068 mL, 0.136 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleksa(3.89 mg, 4.76 µmol), piridin-4-ilboronske kiseline (8.36 mg, 0.068 mmol) i (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0.0241 g, 0.068 mmol) u dioksanu (0.5 mL) (degasiran sa N2) je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom potom oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat). Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin (89 mg, 0.088 mmol, 46% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H24F3N2O, 353.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.48 min.
Primer 44
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0240]
[0241] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 43. Dobijen (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.3 mg, 0.025 mmol, 36% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.19 (d, J=3.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.77 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F4N2O, 371.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.95 min.
Primer 45
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin [0242]
[0243] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin (16 mg, 0.044 mmol, 50% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.51, -73.76 (TFA); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N2O1, 367.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.51 min.
Primer 46
(S)-1-(4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0244]
1
[0245] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.5 mg, 0.021 mmol, 24% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.00; LCMS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N2O2, 383.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.58 min.
Primer 47
(S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0246]
[0247] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.9 mg, 0.023 mmol, 25% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.17 , -133.88; LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F4N2O1, 371.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Primer 48
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril
[0248]
2
[0249] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril (39.4 mg, 0.116 mmol, 80% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 324.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H26N3O1, 324.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.46 min.
Primer 49
(S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0250]
[0251] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.8 mg, 0.040 mmol, 41% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 8H), 0.77 (q, J = 4.3, 3.5 Hz, 2H). (2-Py-Me je izgledao kao preklopljen DMSO pikom od 2.51); LCMS (ESI) m/e 339.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H31N2O1, 339.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.56 min.
Primer 50
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0252]
[0253] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (22 mg, 0.061 mmol, 69% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 349.0 [(M+H)<+>, izračunato C20H27F2N2O1, 349.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.47 min.
Primer 51
metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0254]
[0255] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 29.
Deo A: Benzil (1-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0256] NMP (0.3 mL) suspenzija 5-hloropiridin-2-ola (0.023 g, 0.180 mmol), natrijum karbonata (0.019 g, 0.180 mmol) i benzil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (0.0392 g, 0.120 mmol) je zagrevana do 80 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije (0-30% etil acetat u
4
heksanima) da se dobije benzil (1-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.0387g, 0.103 mmol, 86%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 3H), 4.42 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.96 (dd, J=6.3, 4.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.42 min.
Deo B: Cbz metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0257] Smeša XPHOS predkatalizatora 2. generacije (1.587 mg, 2.017 µmol), tribaznog kalijum fosfata (0.403 mL, 0.202 mmol), (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (0.020 g, 0.101 mmol) i benzil (1-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.038 g, 0.101 mmol) u THF-u (0.2 mL) je degasirana putem vakuum/ N2punjenje ciklusa tri puta. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na rt i razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (2X) praćeno slanim rastvorom. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (50-100% etil acetat u heksanima) da se dobije Cbz metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (0.011.g, 0.022 mmol, 22% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 493.3 [(M+H)<+>, izračunato C27H33N4O5, 493.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.13 min.
Deo C: metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0258] Smeša Pd/C (5 mg, 4.70 µmol) i Cbz metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamata (0.011 g, 0.022 mmol) u etanolu (4 mL) je hidrogenizovana sa H2balonom na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je filtrirana i oprana sa DCM-om.
Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/ 10 mM Amonijum acetat) da se dobije metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (6.6.mg, 0.018 mmol, 82% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.47 -1.33 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.55 min.
Primer 52
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0259]
[0260] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0261] LCMS (ESI) m/e 323.1 [(M+Na)<+>, izračunato C13H21BrN2ONa, 323.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.96 min.
Deo B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0262] Smeša natrijum karbonata (0.149 mL, 0.299 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleksa (6.10 mg, 7.47 µmol), (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0.045 g, 0.149 mmol) i (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (0.029 g, 0.149 mmol) u dioksanu (0.5 mL) (degasiran sa N2) je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril/Voda/ 10 mM Amonijum acetat da se dobije (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (11.0 mg, 0.073 mmol, 20% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.51 (br. s., 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J=5.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O3 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.89 min.
Primer 53
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-cijano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0263]
[0264] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0265] Smeša natrijum karbonata (0.246 g, 2.323 mmol), (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (0.3408 g, 1.162 mmol) i 5-bromo-2-hidroksinikotinonitrila (0.277 g, 1.394 mmol) u DMF-u (4 mL) je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na rt i razblažena sa etil acetatom potom oprana sa NaOH (1N) (2X) i vodom (1X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (0-25% etil acetat u heksanima) da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.261.g, 0.633 mmol, 55% prinos) kao bistro ulje. LCMS (ESI) m/e 436.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H26BrN3O3Na, 436.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.38 min.
Deo B: Boc-(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-cijano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0266] LCMS (ESI) m/e 484.4 [(M+H)<+>, izračunato C25H34N5O5, 484.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.24 min.
Deo C: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-cijano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0267] Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-cijano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (13.3 mg, 0.034 mmol, 36% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 1.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M-NH2), izračunato C20H23N4O3, 367.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.63 min.
Primer 54
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0268]
[0269] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-1-((5-bromo-4-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0270] LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H)<+>, izračunato C13H22BrN2O, 301.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.77 min.
Deo B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2 '-il)karbamat.
[0271] Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (15.3 mg, 0.041 mmol, 32% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.60 min.
Primer 55
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-hloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0272]
[0273] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-hloropiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0274]<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 0.99 (d, J=2.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=2.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 443.1 [(M+Na)<+>, izračunato C17H26BrClN2O3Na, 443.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.55 min.
Deo B: Boc-(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-hloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0275] LCMS (ESI) m/e 493.4 [(M+H)<+>, izračunato C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.38 min.
Deo C: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-hloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0276] Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-hloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat(19.6 mg, 0.047 mmol, 85% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=3.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 393.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.98 min.
Primer 56
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metoksi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0277]
[0278] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-1-((5-bromo-3-metoksipiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0279] LCMS (ESI) m/e 338.9 [(M+Na)<+>, izračunato C13H21BrN2O2Na, 339.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
Deo B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metoksi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0280] Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metoksi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.4 mg, 0.021 mmol, 29% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (br. s., 3H), 1.81 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 389.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.64 min.
Primer 57
(S)-1-((2'-hloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0281]
[0282] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen (S)-1-((2'-hloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (15 mg, 0.044 mmol, 49% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3
1
[(M-NH2)<+>, izračunato C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.94 min.
Primer 58
(S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0283]
[0284] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen (S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (15.1 mg, 0.043 mmol, 81% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (tt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 1.49 -1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.80 min.
Primer 59
(S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril [0285]
[0286] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((3-cijano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
2
[0287] U bočicu od 20 mL je dodat (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (73 mg, 0.177 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (54.0 mg, 0.212 mmol), i kalijum acetat (52.1 mg, 0.531 mmol) u dioksanu (2 mL) sa uvođenjem azota u mehurićima da se dobije bezbojna suspenzija. PdCl2(dppf) (3.89 mg, 5.31 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je primenjen direktno u sledećem koraku.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((5-cijano-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0288] Smeša (S)-terc-butil (1-((3-cijano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.040 g, 0.088 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorometan kompleksa (5.03 mg, 6.16 µmol), 4-hloro-2-(difluorometil)piridin hidrohlorida (0.018 g, 0.088 mmol) i Na2CO3(0.176 mL, 0.352 mmol) u dioksanu (1 mL) (degasiran sa N2) je zagrevana na 120 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je direktno prebačen u sledeću reakciju. LCMS (ESI) m/e 483.2 [(M+Na)<+>, izračunato C24H30F2N4Na1O3, 483.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.30 min.
Deo C: (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril.
[0289] Pripremljen primenom procedure opisane u Primeru 51 da se dobije (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril (4.7 mg, 0.013 mmol, 15% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65; LCMS (ESI) m/e 383.3 [(M+Na)<+>, izračunato C19H22F2N4Na1O1, 383.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.77 min.
Primer 60
(S)-1-((5-hloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0290]
[0291] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen (S)-1-((5-hloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2 mg, 5.99 umol, 31% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)<+>, izračunato C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.90 min.
Primer 61
(S)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0292]
[0293] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen (S)-1-((5-hloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (dq, J=12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=4.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 297.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H25ClN2O, 297.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.51 min.
4
Primer 62
(S)-1-((5-metoksi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0294]
[0295] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen (S)-1-((5-metoksi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 330.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H28N3O2, 330.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.42 min.
Primer 63
metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0296]
[0297] Pripremljen kao u Primeru 29.
Deo A: Benzil (1-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0298] LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.42 min.
Deo B: Cbz metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0299] LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)<+>, izračunato C27H33N4O5, 493.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.15 min.
Deo C: metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0300] Smeša Pd/C (4 mg, 3.76 µmol) i Cbz-om zaštićenog metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamata (0.0123 g, 0.025 mmol) u etanolu (4 mL) je mešana pod H2balonom na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i boca je isprana sa CH2Cl2-om. Filter kolač je opran sa CH2Cl2-om. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat) da se dobije metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (12.1 mg, 0.032 mmol, 98% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (tt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.48 min.
Primer 64
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0301]
[0302] Pripremljen kao u Primeru 19.
Deo A: (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0303] LCMS (ESI) m/e 284.2 [(M-NH2)<+>, izračunato C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.78 min (SM: tR= 1.61 min).
Deo B: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0304] Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.5 mg, 0.022 mmol, 34% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
Primer 65
(S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0305]
[0306] Pripremljen kao u Primeru 51. Dobijen ((S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7.2 mg, 0.022 mmol, 29% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 314.4 [(M+H)<+>, izračunato C19H28N3O, 314.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.84 min.
Primer 66
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0307]
[0308] Pripremljen kao u Primeru 32.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-jodopiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0309] LCMS (ESI) m/e 490.9 [(M+Na)<+>, izračunato C17H26ClIN2NaO3, 491.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.40 min.
Deo B: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0310] LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)<+>, izračunato C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.19 min.
Deo C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0311] Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (12.6 mg, 0.032 mmol, 69% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26Cl1N4O3, 393.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.66 min.
Primer 67
(S)-1-((6-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0312]
[0313] Pripremljen kao u Primeru 32.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0314] Sinteza je pratila prethodnu proceduru. LCMS (ESI) m/e 434.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H33Cl1N3O3, 434.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.96 min.
Deo B: (S)-1-((6-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0315] Dobijen (S)-1-((6-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.6 mg, 0.013 mmol, 30% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H25Cl1N3O1, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.48 min. Primer 68
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0316]
[0317] Pripremljen kao u Primeru 32.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0318] LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)<+>, izračunato C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.23 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0319] LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)<+>, izračunato C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.23 min.
Deo C: (S)-1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0320] LCMS (ESI) m/e 257.0 [(M+H)<+>, izračunato C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min.
Deo D: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat.
[0321] Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (1.1 mg, 2.92 umol, 5% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.6 Hz, 6H) ; LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 69
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin
[0322]
[0323] Pripremljen kao u Primeru 32. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin (50 mg, 0.123 mmol, 17%prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J=4.2, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H);<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -62.29 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 403.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Primer 70
(S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin
[0324]
1
[0325] Pripremljen kao u Primeru 32. Smeša 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (2.90 mg, 6.09 µmol), kalijum acetata (0.090 g, 0.913 mmol), Xphos predkatalizatora 2. generacije (2.395 mg, 3.04 µmol), 4-hloro-8-(trifluorometil)hinolina (0.0705 g, 0.304 mmol) i hipodiborne kiseline (0.041 g, 0.457 mmol) u etanolu (4 mL) je degasirana tri puta putem ciklusa vakuum/N2punjenje. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu. (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.026 g, 0.073 mmol) i Xphos predkatalizator 2. generacije (2.395 mg, 3.04 µmol) u THF-u (4 mL) je dodat u reakcionu smešu, praćeno dodavanjem tribaznog kalijum fosfata (3 mL, 1.500 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prošla ciklus vakuum/N2 punjenje tri puta pre nego što je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ohlađena na rt potom razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova materija je prečišćena reverzno faznom HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin (8.9 mg, 0.018 mmol, 5%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 471.3 [(M+H)<+>, izračunato C24H25F6N2O, 471.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.28 min.
Primer 71
(S)-1-(4-(7-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0326]
[0327] Pripremljen kao u Primeru 32. Dobijen (S)-1-(4-(7-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.2 mg, 9.89 umol,2%prinos) kao prljavo
2
bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M-NH2)<+>, izračunato C23H22F4NO, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Primer 72
(S)-1-(4-(5,7-difluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0328]
[0329] Pripremljen kao u Primeru 32. Dobijen (S)-1-(4-(5,7-difluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (17.5 mg, 0.039 mmol, 23%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.96 (m, 1H), 7.82 -7.76 (m, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/e 439.4 [(M+H)<+>, izračunato C23H24F5N2O, 439.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.14 min.
Primer 73
(S)-1-(4-(6-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0330]
[0331] Pripremljen kao u Primeru 32. Dobijen (S)-1-(4-(6-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.6 mg, 0.023 mmol, 22%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.01 , -244.69; LCMS (ESI) m/e 421.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H25F4N2O1, 421.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.80 min.
Primer 74
(S)-1-(2-ciklopropil-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0332]
[0333] Pripremljen kao u Primeru 32.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-ciklopropil-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0334] LCMS (ESI) m/e 475.1 [(M+H)<+>, izračunato C30H39N2O3, 475.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.21 min.
Deo B: (S)-1-(2-ciklopropil-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0335] Dobijen (12.7 mg, 0.032 mmol, 33%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 8H), 0.71 (t, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)<+>, izračunato C25H31N2O1, 375.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.69 min.
4
Primer 75
1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0336]
[0337] Pripremljen kao u Primeru 29.
Deo A: Benzil (1-(4-bromo-2-hloro-6-fluorofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0338] NMP (0.3 mL) suspenzija 4-bromo-2-hloro-6-fluorofenola (23.00 mg, 0.102 mmol), natrijum karbonata (35 mg, 0.330 mmol) i benzil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (0.0334 g, 0.102 mmol) je zagrevana na 50 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 496.0 [(M+Na)<+>, izračunato C21H24ClBrFNO3Na, 494.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.59 min.
Deo B: Benzil (1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0339] LCMS (ESI) m/e 521.4 [(M+H)<+>, izračunato C30H31ClFN2O3, 521.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.38 min.
Deo C: 1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0340] Trietilsilan(0.1 ml, 0.626 mmol) je dodat u CH2Cl2(0.2 mL) suspenziju paladijum(II) acetata(2 mg, 8.91 µmol) i trietilamina(0.1 ml, 0.717 mmol) na rt. Reakcija je postala crna. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min pre dodatka CH2Cl2(0.2 mL) rastvora benzil (1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.0441 g, 0.085 mmol) (sadržaj boce benzil (1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.0441 g, 0.085 mmol) je ispran sa CH2Cl2-om (0.2 mL) i dodat u reakcionu smešu). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirov materijal je prečišćen putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat) da se dobije 1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.9 mg, 0.022 mmol, 26% prinos.)<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.44 (dd, J=14.9, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H25FClN2O, 387.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min. Primer 76
(S)-1-((5-(7-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0341]
[0342] Intermedijeri su pripremljeni kao što je opisano u Primeru 19. Smeša kalijum acetata (0.026 g, 0.266 mmol), (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0.0267 g, 0.089 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (0.027 g, 0.106 mmol) u dioksanu (1 mL) je prošla vakuum/ispunjavanje N2(5X). PdCl2(dppf) (1.946 mg, 2.66 µmol) je dodat u reakcionu smešu i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. PdCl2(dppf) (3.26 mg, 4.45 µmol), natrijum karbonat (0.089 mL, 0.178 mmol, 2N), 4-hloro-7-fluorohinolin (16.16 mg, 0.089 mmol) i (S)-2,4-dimetil-1-((3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2il)oksi)pentan-2-amin (31.0 mg, 0.089 mmol) u dioksanu (1.2 mL) su dodati u smešu u sudu i smeša je degasirana putem ciklusa vakuum/ N2punjenje tri puta. Reakciona smeša je zagrevana na 130 °C tokom 4 h. Reakcija je ohlađena na rt potom razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (2X) praćeno slanim rastvorom. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova materija je prečišćena putem reverzno-fazne HPLC (acetonitril/Voda/10 mM Amonijum acetat) da se dobije (S)-1-((5-(7-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (15.2 mg, 0.041 mmol, 47%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 -8.95 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 77
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)nikotinonitril [0343]
[0344] Pripremljen kao u Primeru 53.
Deo A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0345] LCMS (ESI) m/e 434.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H26BrN3O3Na, 434.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.38 min.
Deo B: 4-bromo-5,7-difluorohinolin
[0346] U epruvetu od 20 mL za mikrotalasnu je dodat 4-hloro-5,7-difluorohinolin (0.159 g, 0.795 mmol) i propionitril (1mL), praćeno sa TMS-Br (0.206 mL, 1.59 mmol) na sobnoj temperaturi. Formiran je talog. Epruveta je zatvorena i zagrevana do 100°C tokom noći. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu. Sirova smeša je sipana u ledeni NaOH (IN, 3 mL) i epruveta je oprana sa vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (3X). Dietil etarski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 4-bromo-5,7-difluorohinolin (14.2 mg, 0.582 mmol, 73% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 243.8 [(M+Na)<+>, izračunato C9H5BrNF2, 244.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.04 min.
Deo C: 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin
[0347] Smeša kalijum acetata (0.122 g, 1.242 mmol), 4-bromo-5,7-difluorohinolina (0.1010 g, 0.414 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (0.126 g, 0.497 mmol) u dioksanu (3 mL) je prošla kroz ciklus vakuum/punjenje sa azotom 5 puta. PdCl2(dppf) (9.09 mg, 0.012 mmol) je dodat u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i reakcija je zagrevana na 80 °C tokom noći. Sirova materija je primenjena kao što jeste u sledećem koraku.
Deo D: (S)-terc-butil (1-((3-cijano-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0348] Smeša natrijum karbonata (0.138 mL, 0.276 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid dihlorometan kompleksa (7.89 mg, 9.66 µmol), 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolina (0.040 g, 0.138 mmol) i (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cijanopiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.057 g, 0.138 mmol) u dioksanu (2 mL) (degasiran) je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom (3X). Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (0-10-25% etil acetat u heksanima) da se dobije (S)-terc-butil (1-((3-cijano-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.0372g, 0.075 mmol, 54% prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 519.0 [(M+Na)<+>, izračunato C27H30F2N4O3Na, 519.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.38 min.
Deo E: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)nikotinonitril.
[0349]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (br. s., 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 397.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H23F2N4O, 397.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.39 min.
Primer 78
(S)-1-((3-hloro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0350]
[0351] Pripremljen kao u Primeru 77.
Deo A: Boc (S)-1-((3-hloro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0352] (ESI) m/e 470.4 [(M+H)<+>, izračunato C26H33ClN3O3, 470.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.45 min.
Deo B: (S)-1-((3-hloro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0353]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 1.94 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.3 [(M+H)<+>, izračunato C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.09 min.
Primer 79
(S)-1-((3-metoksi-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0354]
[0355] Pripremljen kao u Primeru 77. Dobijen (S)-1-((3-metoksi-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (5.4 mg, 0.014 mmol, 23%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.84 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 366.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H28N3O2, 366.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.55 min.
Primer 80
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nikotinonitril
[0356]
[0357] Pripremljen kao u Primeru 77.
1
Deo A: (S)-terc-butil (1-((3-cijano-5-(1,6-naftiridin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0358] LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+Na)<+>, izračunato C26H31F2N5Na1O3, 484.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.14 min.
Deo B: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nikotinonitril.
[0359] Dobijen (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nikotinonitril (22 mg, 0.058 mmol, 66% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)<+>, izračunato C21H24N5O1, 362.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.56 min.
Primer 81
(S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin
[0360]
[0361] Pripremljen kao u Primeru 77. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin (10.3 mg, 0.028 mmol, 43%prinos) kao prljavo bela čvrsta
1 1
supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.84 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)<+>, izračunato C22H28N3O1, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.86 min.
Primer 82
(S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin
[0362]
[0363] Pripremljen kao u Primeru 77. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin (11 mg, 0.030 mmol, 39%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H28N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 83
(S)-1-((2-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0364]
[0365] Pripremljen kao u Primeru 77.
1 2
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0366] LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)<+>, izračunato C26H33Cl1N3O3, 470.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.15 min.
Deo B: (S)-1-((2-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0367] Dobijen (6.3 mg, 0.016 mmol, 36%prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca..<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)<+>, izračunato C21H25Cl1N3O1, 370.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.57 min.
Primer 84
(S)-1-(4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0368]
[0369] Pripremljen kao u Primeru 19 da se dobije (S)-1-(4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (27 mg, 0.069 mmol, 79% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 6H);<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -62.31 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)<+>, izračunato C21H25F3N3O, 392.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.81 min.
Primer 85
1
(S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0370]
Deo A: 4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin.
[0371] U bočicu od 20 mL je dodat 4-hloro-1,6-naftiridin (200 mg, 1.215 mmol), (4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina (321 mg, 1.458 mmol), i tribazni kalijum fosfat (4.86 mL, 2.430 mmol) u THF-u (2.5 mL) da se dobije žuta suspenzija. Nakon degasiranja sa N2tokom 5 min, dodat je XPHOS predkatalizator 2. generacije (19.12 mg, 0.024 mmol). Smeša je zatvorena pod azotom i zagrevana na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (do 8% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin (369 mg, 1.213 mmol, kvantitativni prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -62.63; LCMS (ESI) m/e 305.2 [(M+H)<+>, izračunato C16H12F3N2O1, 305.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.86 min.
Deo B: 4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol
[0372] U bocu od 250 mL sa okruglim dnom je dodat 4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridin (369 mg, 1.213 mmol) u CH2Cl2-u (5 mL) pod azotom da se dobije žuti rastvor.
1 4
BBr3(12.13 mL, 12.13 mmol) je polako dodat. Smeša je refluksovana pod azotom tokom 5 h. Reakcija je polako kvenčovana sa IN NaOH-om da se podesi pH na ∼5. EtOAc je dodat. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (do 8% MeOH/CH2Cl2) da se dobije 4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (124 mg, 0.427 mmol, 35%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.45 (s, 1H), 9.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -62.58; LCMS (ESI) m/e 291.2 [(M+H)<+>, izračunato C15H10F3N2O1, 291.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.59 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0373] LCMS (ESI) m/e 526.2 [(M+Na)<+>, izračunato C27H32F3N3Na1O3, 526.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.31 min.
Deo D: (S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin.
[0374] Dobijen (35.7 mg, 0.087 mmol, 99% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.83 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.02; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O1, 362.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
1
Primer 86
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitril
[0375]
[0376] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0377]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 1.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 432.9 [(M+Na)<+>, izračunato C19H27Br1N2Na1O3, 433.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.38 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0378] LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)<+>, izračunato C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.49 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(1,6-naftiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
1
[0379] LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)<+>, izračunato C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.10 min.
Deo D: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitril.
[0380] Dobijen (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitril (6.7 mg, 0.017 mmol, 34% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.58 min.
Primer 87
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitril
[0381]
[0382] Pripremljen kao u Primeru 51.
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(1,5-naftiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat.
[0383] LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)<+>, izračunato C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.22 min.
1
Deo B: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitril.
[0384] Dobijen (5.5 mg, 0.015 mmol, 29% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 6H). (OCH2 je verovatno zaklonjen u širokom piku); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.68 min.
Primer 88
(S)-1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0385]
Deo A: 7-hloro-4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)hinolin
[0386] Smeša 4,7-dihlorohinolina (810 mg, 4.09 mmol), (4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)boronske kiseline (900 mg, 4.09 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0.205 mmol), cezijum karbonata (2000 mg, 6.14 mmol), i 1,4-dioksana (10 mL) je napunjena u bočicu od 20 mL ocenjenog pritiska i struja azota je propuštana u mehurićima tokom 10 minuta. Bočica je zatvorena, pročišćena od kiseonika, i mešana na 90 °C tokom noći. Dobijena smeša je vakuumski filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5-40 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije7-hloro-4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)hinolin (1.04 g, 3.08 mmol, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Materijal je preuzet bez dodatnog
1
prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)<+>, izračunato C17H12ClF3NO, 338.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.13 min.
Deo B: 4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol
[0387] Rastvor 7-hloro-4-(4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil)hinolina (0.51 g, 1.510 mmol) u dihlorometanu (10 mL) 0 °C je tretirana sa BBr3(3.02 mL, 3.02 mmol). Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakcioni rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom noći. Rezultat je ohlađen na 0 °C i kvenčovan sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x10 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije narandžasta čvrsta supstanca. Sirovi ostatak je adsorbovan na silika gel i prečišćen pomoću silika gel hromatografije (10-80 % etil acetat/heksani) da se dobije 4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (195 mg, 0.271 mmol, 18% prinos) kao blago žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 323.9 [(M+H)<+>, izračunato C16H10ClF3NO, 324.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.00 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0388] Smeša 4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenola (195 mg, 0.602 mmol), (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (194 mg, 0.663 mmol), cezijum karbonata (393 mg, 1.205 mmol), i N,N-dimetilformamida (4 mL) je zagrevana do 80 °C tokom noći. Dobijena smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom (40 mL). Organski sloj je opran sa slanim rastvorom (3x15 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prečišćen pomoću silika gel hromatografije da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (160 mg, 0.298 mmol, 50% prinos) kao bledo ljubičasto ulje. LCMS (ESI) m/e 537.4 [(M+H)<+>, izračunato C28H33ClF3N2O3, 537.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.60 min;<1>H
1
NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.95 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Deo D: (S)-1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0389] (S)-terc-Butil (1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (40 mg, 0.074 mmol) je tretiran sa TFA (1 mL, 12.98 mmol) i mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. Rezultat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 45-85% B tokom 15 minuta, potom 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min.). Dobijen (S)-1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin karbamat (160 mg, 0.298 mmol, 50% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H25ClF3N2O, 437.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.97 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Primer 89
(S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)hinolin-7-karbonitril [0390]
11
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-(7-cijanohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0391] (S)-terc-butil (1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (84 mg, 0.156 mmol) (pripremljen kao što je opisano u Primeru 88), cink cijanid (20.20 mg, 0.172 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (13.01 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (7.16 mg, 7.82 µmol), N,N-dimetilformamid (1 mL), i voda (0.10 mL) su napunjeni u bočicu sa ocenjenim pritiskom i kroz smešu je propušten azot tokom 5 minuta. Bočica je zatvorena, pročišćena od kiseonika, i zagrevana pod azotom na 115 °C tokom noći. Dobijena smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu, vakuumski filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (10-80 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(7-cijanohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (22.5 mg, 0.043 mmol, 27% prinos) kao skoro bezbojan film. LCMS (ESI) m/e 528.2 [(M+H)<+>, izračunato C29H33F3N3O3, 528.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.30 min.
Deo B: (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)hinolin-7-karbonitril
[0392] (S)-terc-Butil (1-(4-(7-cijanohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (22 mg, 0.042 mmol) je tretiran sa TFA (964 µL, 12.51 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rezultat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM Amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: Voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 45-85% B tokom 15 minuta, potom 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min.). Dobijen (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)hinolin-7-karbonitril (13.3 mg, 0.031 mmol, 75% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 428.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H25F3N3O, 428.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.97 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Primer 90
(S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin
[0393]
[0394] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin karbonitril (17 mg, 0.054 mmol, 98% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 313.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N2O, 313.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.65 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), ), 3.88 - 3.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Primer 91
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0395]
[0396] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (12 mg, 0.037 mmol, 96% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.62 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.87 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 -4.08 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.3, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H).
Primer 92
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0397]
[0398] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.8 mg, 0.015 mmol, 90% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.96 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.2 Hz, 6H).
Primer 93
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0399]
[0400] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (10.8 mg, 0.034 mmol, 75% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H23F2N2O, 321.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.90 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 1.81 (dquin, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 6H).
Primer 94
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitril
[0401]
11
[0402] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitril (16.9 mg, 0.051 mmol, 80% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H23FN3O, 328.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.94 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.4 Hz, 6H).
Primer 95
(S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0403]
[0404] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.5 mg, 0.020 mmol, 57% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.95 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dq, J=12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 6H).
Primer 96
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metilpiridin-3-il)hinolin-7-karbonitril [0405]
[0406] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 89 da se dobije (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metilpiridin-3-il)hinolin-7-karbonitril (9.9 mg, 0.026 mmol, 35% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H27N4O, 375.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.94 min;<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.2 Hz, 6H).
Primer 97
(S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0407]
[0408] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.8 mg, 0.015 mmol, 90% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 318.2 [(M+H)<+>, izračunato C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.60 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 -1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Primer 98
(S)-1-((3-fluoro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0409]
[0410] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-((3-fluoro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.4 mg, 0.024 mmol, 59% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 354.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H25FN3O, 354.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.74 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H).
Primer 99
11
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)hinolin-7-karbonitril [0411]
[0412] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 88 do (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)hinolin-7-karbonitrila (5.6 mg, 0.014 mmol, 62% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 379.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H24FN4O, 379.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.91 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.6 Hz, 6H).
Primer 100
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat
[0413]
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat [0414] Pripremljen kao u Primeru 32 Delovi A-F da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat. LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.29 min.
11
Deo B: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0415] (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.57 g, 1.386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (0.422 g, 1.663 mmol), PdCl2(dppf) (0.051 g, 0.069 mmol), kalijum acetat (0.408 g, 4.16 mmol), i dioksan (5 mL) su napunjeni u bočicu sa ocenjenim pritiskom. Bočica je pročišćena od kiseonika i smeša je mešana pod azotom na 80 °C tokom noći. Smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu, vakuumski filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (600 mg, 1.30 mmol, 100% sirovi prinos) kao braon ulje koje je primenjeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)<+>, izračunato C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.49 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-(4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0416] Smeša 2-hloro-3-fluoro-4-jodopiridina (105 mg, 0.408 mmol), (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (374 mg, 0.816 mmol), kalijum karbonata (169 mg, 1.224 mmol), i Pd(Ph3P)4(14.14 mg, 0.012 mmol) u toluenu (1 mL), vodi (0.050 mL), i etanolu (0.100 mL) u bočici od 1 drama sa ocenjenim pritiskom je pročišćena od kiseonika, i mešana pod azotom na 80 °C tokom noći. Smeša je filtrirana putem filtera na vrhu šprica i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (10-80 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (49 mg, 0.106 mmol, 26% prinos) kao svetlo žuti film. LCMS (ESI) m/e 462.0 (M+H)<+>, izračunato C23H30ClFN3O3, 462.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.30 min;<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H).
11
Deo D: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat
[0417] Rastvoru (S)-terc-butil (1-(4-(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)-2-cijanofenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (40 mg, 0.090 mmol) ohlađenom na 0 °C je dodat metil hloroformat (0.035 mL, 0.452 mmol) i piridin (0.073 mL, 0.904 mmol) praćeno sa DMAP (1.104 mg, 9.04 µmol). Rashladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-Bocamino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat (20 mg, 0.040 mmol, 44% sirovi prinos) koji je primenjen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 501.1 (M+H)<+>, izračunato C23H30ClFN3O3, 501.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.17 min.
Deo E: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat
[0418] (S)-Metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat (20 mg, 0.040 mmol) i TFA (1 mL, 12.98 mmol) su čuvani na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata. Rezultat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 45-85% B tokom 15 minuta, potom 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min.). Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat (4.1 mg, 10.14 mol, 25% prinos za dva koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)<+>, izračunato C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.82 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (t, J=5.9 Hz, 6H).
11
Primer 101
(S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril
[0419]
[0420] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril (16 mg, 0.054 mmol, 44% prinos za konačni korak) kao bledo žuto ulje. LCMS (ESI) m/e 325.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H25N4O, 325.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.58 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.89 (dt, J=12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (dd, J=14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J=1.8 Hz, 3H).
Primer 102
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(7-metilhinolin-4-il)benzonitril
[0421]
[0422] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(7-metilhinolin-4-il)benzonitril (76 mg, 0.195 mmol, 53% prinos za konačni korak) kao bezbojni film. LCMS (ESI) m/e 374.0 [(M+H)<+>, izračunato C24H28N3O, 374.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.76 min;<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.86 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
Primer 103
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril [0423]
11
[0424] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril (7.7 mg, 0.022 mmol, 74% prinos za konačni korak) kao bezbojni film. LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)<+>, izračunato C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.79 min;<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=5.0 Hz, 6H).
Primer 104
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(hinolin-4-il)benzonitril
[0425]
[0426] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(hinolin-4-il)benzonitril (23 mg, 0.061 mmol, 14% prinos za konačni korak) kao bezbojni film. LCMS (ESI) m/e 360.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H26N3O, 360.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.69 min;<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 1.86 (dquin, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
Primer 105
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril [0427]
[0428] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril (9.5 mg, 0.026 mmol, 25%
12
prinos za konačni korak) kao bledo žuti film. LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)<+>, izračunato C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.80 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.86 -1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
Primer 106
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-5-fluoropiridin-2-il)karbamat
[0429]
[0430] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 100 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-5-fluoropiridin-2-il)karbamat (20.5 mg, 0.050 mmol, 36% prinos za konačni korak) kao bezbojni film. LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)<+>, izračunato C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.91 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
Primer 107
(S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0431]
Deo A: (6-hloro-2-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina
[0432] Rastvor LDA (1M u THF-u) (8.36 ml, 8.36 mmol) na -78 °C je tretiran u kapima sa rastvorom 2-hloro-6-fluoropiridina (1.0 g, 7.60 mmol) u THF-u (2 mL). Smeša je održavana na -78 °C tokom 1 h i potom tretirana sa rastvorom triizopropil borata (1.765 ml, 7.60 mmol) u THF-u (1 mL). Reakciona smeša je tretirana sa vodom (4 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije (6-hloro-2-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (1.33 g, 7.60 mmol, 100% sirovi prinos) kao bledo narandžasta voskasta čvrsta supstanca koja je primenjena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 176.0 (M+H)<+>, izračunato C5H5BClFNO2, 176.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.71 min.
Deo B: 6-hloro-2-fluoropiridin-3-ol
[0433] Suspenzija (6-hloro-2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline (1.3 g, 7.41 mmol) u NaOH (4.45 ml, 22.24 mmol) na 0 °C je tretirana odjednom sa vodonik peroksidom (0.500 ml, 8.15 mmol). Smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom noći. Dobijeni rastvor je kvenčovan sa ledenom vodom, zakišeljen sa 3 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom do pH = 5, i ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Grupisane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 6-hloro-2-fluoropiridin-3-ol (1.08 g, 7.32 mmol, 99% sirovi prinos) kao voskasta čvrsta supstanca koja je primenjena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 148.0 (M+H)<+>, izračunato C5H4ClFNO, 148.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.83 min.
Deo C: 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)piridin
[0434] Rastvor 6-hloro-2-fluoropiridin-3-ola (0.49 g, 3.32 mmol), MOM-Cl (0.277 mL, 3.65 mmol), kalijum karbonata (0.551 g, 3.99 mmol) u acetonu (20 mL) je mešan na 60 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i vakuumski filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5-30 % etil acetat/heksani) da se dobije 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)piridin (0.24 g, 1.25 mmol, 38% prinos za tri koraka) kao skoro bezbojno ulje. LCMS (ESI) m/e 192.0 (M+H)<+>, izračunato C7H8ClFNO2, 192.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.20 min;<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.57 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 3H).
Deo D: 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin
[0435] Rastvor 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)piridina (0.24 g, 1.253 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL) na -78 °C je tretiran u kapima sa LDA (1.378 mL, 1.378 mmol). Dobijeni narandžasti rastvor je održavan na -78 °C tokom 1 h i potom tretiran u kapima sa rastvorom metil jodida (0.094 mL, 1.503 mmol) u THF-u (0.5 mL). Rezltujući rastvor je mešan na -78 °C tokom 30 min. Rezultujući rastvor je zagrejan na ambijentalnu temperaturu, kvenčovan sa zasićenim vodenim amonijum hloridom (5 mL), i mešan tokom noći. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Grupisane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5-30 % etil acetat/heksani) dobijen 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin (0.22 g, 1.07 mmol, 85% prinos) kao bezbojno ulje. LCMS (ESI) m/e 206.1 (M+H)<+>, izračunato C8H10ClFNO2, 206.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.05 min;<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.07 (s, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H).
Deo E: 6-fluoro-5-(metoksimetoksi)-2,4-dimetil-2,4'-bipiridin
[0436] U bočicu sa ocenjenim pritiskom je dodat 6-hloro-2-fluoro-3-(metoksimetoksi)-4-metilpiridin (110 mg, 0.535 mmol), (2-metilpiridin-4-il)boronska kiselina (81 mg, 0.588 mmol), cezijum karbonat (349 mg, 1.070 mmol), toluen (1 mL), i etanol (0.200 mL). Kroz rastvor je propuštena struja azota tokom 5 min. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (43.3 mg, 0.037 mmol) je dodat i bočica je zatvorena, pročišćena od kiseonika, i mešana pod azotom na 85 °C tokom noći. Rezultujuća suspenzija je vakuumski filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (5-40 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije 6-fluoro-5-(metoksimetoksi)-2',4-dimetil-2,4'-bipiridin (40 mg, 0.153 mmol, 29 % prinos) kao skoro bezbojno ulje. LCMS (ESI) m/e
12
263.1 (M+H)<+>, izračunato C14H16FN2O2, 263.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.80 min;<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.24 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Deo F: 6-fluoro-2,4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol
[0437] Rastvor 6-fluoro-5-(metoksimetoksi)-2',4-dimetil-2,4'-bipiridina (40 mg, 0.153 mmol) u metanolu (5 mL) i HCl (conc.) (0.05 mL, 0.600 mmol) je mešan na 65 °C tokom 1 h i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol (30 mg, 0.137 mmol, 90 % prinos) kao bledo bež čvrsta supstanca. Primenjena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 219.1 (M+H)<+>, izračunato C12H12FN2O, 219.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.59 min.
Deo G: (S)-terc-butil (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0438] Rastvor 6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ola (30 mg, 0.137 mmol), (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (48.4 mg, 0.165 mmol), i cezijum karbonata (134 mg, 0.412 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) u bočici sa ocenjenim pritiskom je mešan na 80 °C tokom noći. Smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i filtrirana kroz filter na vrhu šprica. Dobijen (S)-terc-butil (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (38.6 mg, 0.089 mmol, 65% sirovi prinos) kao bezbojno ulje koje je primenjeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 432.2 (M+H)<+>, izračunato C24H35FN3O3, 432.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.08 min.
Deo H: (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0439] Rastvor (S)-terc-butil (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (38 mg, 0.088 mmol) u DMF-u (1 mL) je tretiran sa TFA (1 mL, 12.98 mmol) i mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom noći. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 20-60% B tokom 15 minuta, potom 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min). Dobijen (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (20 mg, 0.060 mmol, 68% sirovi prinos) kao bezbojno ulje koje je primenjeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 332.3 (M+H)<+>, izračunato C19H27FN3O, 332.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.64 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 6H).
Primer 108
metil (5-((3-izobutilazetidin-3-il)metoksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0440]
Deo A: 1-terc-butil 3-metil 3-izobutilazetidin-1,3-dikarboksilat
[0441] Rastvor 1-terc-butil 3-metil azetidin-1,3-dikarboksilata (5.0 g, 23.23 mmol) i 1-jodo-2-metilpropana (21.37 g, 116 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) na -78 °C je tretiran u kapima sa KHMDS (69.7 mL, 34.8 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom noći. Rezultujuća suspenzija je razblažena sa etil acetatom (500 mL), oprana sa 0.5 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2x100 mL), i slanim rastvorom (1x100 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen putem silika gel
12
hromatografskog prečišćavanja (2-20 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije 1-terc-butil 3-metil 3-izobutilazetidin-1,3-dikarboksilat (3.37 g, 12.42mmol, 54% prinos) kao tamno-žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 4.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 5H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Deo B: terc-butil 3-izobutil-3-(metoksimetil)azetidin-1-karboksilat
[0442] Rastvor 1-terc-butil 3-metil 3-izobutilazetidin-1,3-dikarboksilata (2.51 g, 9.25 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na ambijentalnoj temperaturi je tretiran sa litijum borohidridom (0.403 g, 18.50 mmol) i mešan na 70 °C tokom 3 h. TLC je ukazala na 50 % potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je tretirana sa dodatnim litijum borohidridom (0.302 g, 13.97 mmol) i mešana tokom 1.5 h na 70 °C. TLC je ukazala na potpunu potrošnju polaznog materijala. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, kvenčovana sa 0.1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom, i potom razblažena sa etil acetatom. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Grupisane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (10-80 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije terc-butil 3-izobutil-3-(metoksimetil)azetidin-1-karboksilat (2.07 g, 8.51 mmol, 92% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.74 (tt, J=13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 6H).
Deo C: terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)metil)-3-izobutilazetidin-1-karboksilat
[0443] Rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)-3-izobutilazetidin-1-karboksilata (0.582 g, 2.392 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) je napunjen u bočicu sa ocenjenim pritiskom i tretiran u kapima sa KOtBu (1M u THF-u) (2.392 mL, 2.392 mmol). Nakon 5 minuta, 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin (0.50 g, 2.63 mmol) u THF-u (2 mL) je dodat odjednom. Bočica je zatvorena i zagrevana do 80 °C tokom noći. Smeša je podeljena između etil acetata i slanog
12
rastvora. Slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Grupisane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije da se dobije terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)metil)-3-izobutilazetidin-1-karboksilat (50 mg, 0.121 mmol, 5% prinos) kao skoro bezbojno ulje. LCMS (ESI) m/e 313.0 (M-Boc+H)<+>, izračunato C14H22BrN2O, 313.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.92 min.
Deo D: terc-butil 3-izobutil-3-(((2'-((metoksikarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat
[0444] Rastvor (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (50 mg, 0.255 mmol), terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)metil)-3-izobutilazetidin-1-karboksilata (70.3 mg, 0.170 mmol), Pd(Ph3P)4(13.76 mg, 0.012 mmol), i cezijum karbonata (111 mg, 0.340 mmol) u toluenu (1 mL), i etanolu (0.1 mL) je napunjen u bočicu sa ocenjenim pritiskom i propuštana je struja azota tokom 5 min. Bočica je zatvorena, pročišćena od kiseonika, i mešan pod azotom na 80 °C tokom noći. Smeša je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (10-80 % etil acetat/heksani gradijentno eluiranje) da se dobije terc-butil 3-izobutil-3-(((2'-((metoksikarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat (29 mg, 0.060 mmol, 35% prinos) kao bledo žuti film. LCMS (ESI) m/e 485.1 (M+H)<+>, izračunato C26H37N4O5, 485.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 1.14 min.
Deo D: metil (5-((3-izobutilazetidin-3-il)metoksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0445] Terc-butil 3-izobutil-3-(((2'-((metoksikarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat (29 mg, 0.060 mmol) i TFA (1 mL, 12.98 mmol) su mešani na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim
12
pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen putem preparativne HPLC (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm; Mobilna faza A: 5:95 metanol: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Mobilna faza B: 95:5 metanol: voda sa 10-mM amonijum acetatom; Gradijent: 40-80% B tokom 40 minuta, potom 5-ominutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min). Dobijen metil (5-((3-izobutilazetidin-3-il)metoksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (11.5 mg, 0.030 mmol, 50% prinos) kao bezbojni film. LCMS (ESI) m/e 385.1 (M+H)<+>, izračunato C21H29N4O3, 385.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 0.76 min;<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 0.86 (d, J=5.9 Hz, 6H).
Primer 109
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitril
[0446]
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-cijano-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0447] U bočicu od 2 mL je dodata (6-metilpiridazin-4-il)boronska kiselina (20.56 mg, 0.149 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cijanofenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (42.3 mg, 0.106 mmol), i Na2CO3(0.160 mL, 0.319 mmol) u dioksanu (0.5 mL) da se dobije bezbojna suspenzija pod azotom.1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (4.38 mg, 5.32 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 100 °C (kupatilo: 108 °C) tokom 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAc-om, osušena sa Na2SO4, i propuštena kroz čep od Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan da se dobije željeni proizvod (70 mg, 100% sirovi prinos) kao bež ulje, koje je direktno primenjeno u sledećem koraku. LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H31N4O3, 411.2].
12
Deo B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitril
[0448] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitril (20.8 mg, 63% tokom 2 Koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 13.5, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)<+>, izračunato C18H23N4O, 311.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.46 min.
Primer 110
(S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin
[0449]
Deo A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(izoksazol-5-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat [0450] U bočicu od 15 mL je dodat (S)-terc-butil (1-hidroksi-4-metilpentan-2-il)karbamat (204 mg, 0.939 mmol), Ph3P (320 mg, 1.220 mmol), i 4-bromo-2-(izoksazol-5-il)fenol (225 mg, 0.939 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) da se dobije bež rastvor. DIAD (0.256 mL, 1.314 mmol) je dodat na rt. Dobijeni bistar bež rastvor je mešan na rt tokom noći tokom 18h. Rastvor je koncentrovan do gustog ulja i direktno je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (do 40% EtOAc/heksan) da se dobije (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(izoksazol-5-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat (319 mg, 77%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR
12
(400 MHz, Hloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Deo B: (S)-terc-butil (1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat
[0451] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 109 da se dobije (S)-terc-butil (1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-il)karbamat. LCMS (ESI) m/e 488.4 [(M+H)<+>, izračunato C29H34N3O4, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.27 min.
Deo C: (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin
[0452] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin (12.9 mg, 44% za dva koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.4, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C24H26N3O2, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.59 min.
Primer 111
(S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnikotinska kiselina
1
Deo A: (3-(metoksikarbonil)-2-metilpiridin-4-il)boronska kiselina
[0454] U bočicu je dodat metil 4-hloro-2-metilnikotinat (52 mg, 0.280 mmol), hipodiborna kiselina (37.7 mg, 0.420 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino))-2',4',6'-triizopropilbifenil (2.67 mg, 5.60 µmol), Xphos predkatalizator (2.204 mg, 2.80 µmol) i kalijum acetat (82 mg, 0.840 mmol) u etanolu (2.6 mL) da se dobije bež suspenzija (degasirana pre dodavanja reagenasa). Bočica je poklopljena i zagrevana na 80 °C tokom 1 h. LCMS je prikazala konverziju polaznog materijala u novi polarni pik ali bez osnovnog jona. Smeša je direktno primenjena u sledećem koraku.
Deo B: (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnikotinska kiselina
[0455] U bočicu od 20 mL je dodata (3-(metoksikarbonil)-2-metilpiridin-4-il)boronska kiselina (48.9 mg, 0.251 mmol) (prethodni reakcioni sud) je dodat tribazni kalijum fosfat (2.2 mL, 1.100 mmol). Nakon degasiranja tokom 5 min, Xphos predkatalizator (4.5 mg, 5.72 µmol) i (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (33 mg, 0.084 mmol) i tetrahidrofuran (2.2 mL) su dodati. Bočica je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom noći tokom 18 h. Isparljive supstance su oduvane. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnikotinska kiselina (18.8 mg, 53%):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60
1 1
- 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 433.2 [(M+Na)<+>, izračunato C21H25F3N2O3Na, 433.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda C): tR= 2.60 min. Primer 112
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0456]
Deo A: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0457] U bočicu od 2 mL je dodat sirovi aldehid (pripremljen kao što je opisano u Primeru 32 (10.68 mg, 0.022 mmol) u CH2Cl2-u (0.5 mL) da se dobije bež rastvor. Dimetilamin (0.110 mL, 0.220 mmol) (2.0 M u THF-u, višak) je dodat, praćeno natrijum triacetoksiborohidridom (0.019 g, 0.088 mmol). Smeša je mešana na rt tokom noći tokom 16 h. LCMS je prikazala potpunu konverziju u željeni proizvod (M H = 515.2). Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Bež ostatak je direktno prebačen u sledeću reakciju.
Deo B: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0458] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)karbamat (5.5 mg, 60% za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (qd, J =
1 2
14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H35N4O3, 415.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.43 min.
Primer 113
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0459]
Deo A: (S)-1-(4-bromo-2-(metilsulfonil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0460] U bočicu od 5 mL je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (120 mg, 0.915 mmol) u tetrahidrofuranu (1.2 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Kalijum terc-butoksid (1.097 mL, 1.097 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min, 4-bromo-1-fluoro-2-(metilsulfonil)benzen (243 mg, 0.960 mmol) je dodat u jednoj porciji. Flašica je zatvorena i smeša je mešana na 70 °C tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan do crvenog ulja (313 mg, 94%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 363.9 [(M+H)<+>, izračunato C14H23BrNO3S, 364.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.64 min.
Deo B: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)karbamat
[0461] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 109 da se dobije (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)karbamat (25.6 mg,
1
75%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)<+>, izračunato C21H30N3O5S, 436.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.52 min.
Primer 114
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenoksi)pentan-2-amin [0462]
[0463] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 113 da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenoksi)pentan-2-amin (19 mg, 0.049 mmol, 83%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.0 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N2O3S, 377.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.32 min.
Primer 115
(S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin
[0464]
[0465] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 113 da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin (12.2 mg, 0.029 mmol, 58%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H29N2O3S, 413.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.41 min.
Primer 116
1 4
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluorohinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0466]
Deo A: (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0467] U bočicu od 5 mL je dodat (S)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (16.2 mg, 0.048 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (14.68 mg, 0.058 mmol), i kalijum acetat (14.19 mg, 0.145 mmol) u dioksanu (0.5 mL) da se dobije bezbojna suspenzija sa uvođenjem mehurića azota. PdCl2(dppf) (1.058 mg, 1.446 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. LCMS je prikazala da je većina polaznog materijala nestala i nekoliko pikova. Primenjena je direktno u sledećem koraku.
Deo B: (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluorohinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0468] Smeša (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (18.40 mg, 0.048 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorida, dihlorometan kompleksa (2.74 mg, 3.36 µmol) , Na2CO3(0.096 mL, 0.192 mmol) i 4-hloro-6-fluorohinolina (8.72 mg, 0.048 mmol) u dioksanu (0.5 mL) (degasiran) (prethodna bočica) je zagrevana na 120 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluorohinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.7 mg, 35% za dva koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J =
1
9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.82 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 117
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0469]
Deo A: 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridin
[0470] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom je dodat 6-bromo-3-fluoropikolinaldehid (459.8 mg, 2.254 mmol) u CH2Cl2-u (10 mL) da se dobije bež rastvor. Nakon hlađenja do -20 °C, DAST (0.596 mL, 4.51 mmol) je dodat u kapima pod azotom. Smeša je postepeno zagrevana do rt. Smeša je mešan na rt tokom 3 h. TLC (3/1 heksan/EtOAc) je prikazala potpunu konverziju do manje polarne mrlje. Reakcija je polako kvenčovana pomoću zasićenog NaHCO3rastvora i razblažena sa etrom. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen i koncentrovan do 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (509 mg, 100%) kao bež čvrste supstance:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.65 (ddt, J = 8.6, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 53.4 Hz, 1H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -116.97, -127.89.
Deo B: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0471] U flašicu od 5 mL pod pritiskom je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (140 mg, 1.067 mmol) u tetrahidrofuranu (1.3 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Kalijum terc-
1
butoksid (1.280 mL, 1.280 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min, 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridin (241 mg, 1.067 mmol) je dodat u jednoj porciji. Flašica je zatvorena i smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan u bež ulje (338 mg, 94%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.54 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.3, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -117.98.; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)<+>, izračunato C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Deo C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0472] U bočicu od 2 mL je dodat (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (28.4 mg, 0.084 mmol), (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronska kiselina (41.3 mg, 0.211 mmol), i Na2CO3(0.126 mL, 0.253 mmol) u dioksanu (0.6 mL) da se dobije bezbojna suspenzija pod azotom. 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (3.46 mg, 4.21 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 100 °C (temp kupatila: 110 °C) tokom 3 h. Smeša je razblažena sa EtOAc-om i propuštena kroz čep od Na2SO4. Organski rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen dva puta pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (12.6 mg, 37%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 409.0 (M+H)<+>, izračunato C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.66 min.
Primer 118
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0473]
1
[0474] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (10.6 mg, 0.027 mmol, 60% prinos za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.54 min.
Primer 119
(S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0475]
[0476] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (18.3 mg, 0.051 mmol, 92% prinos za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.45 min.
Primer 120
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0477]
1
Deo A: 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridin
[0478] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom je dodat 2-bromo-5-fluoroizonikotinaldehid (605 mg, 2.97 mmol) u CH2Cl2-u (12 mL) da se dobije bež rastvor. Nakon hlađenja do -20 °C, DAST (0.705 mL, 5.34 mmol) je dodat u kapima pod azotom. Smeša je postepeno zagrevana do rt. Smeša je mešana na rt tokom 3 h. TLC (3/1 heksan/EtOAc) je prikazala potpunu konverziju u manje polarnu mrlju. Reakcija je polako kvenčovana zasićenim NaHCO3 rastvorom i razblažena sa etrom. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se dobije 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridin (639 mg, 95%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 6.86 (t, J = 54.0 Hz, 1H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroformd) δ -117.92 , -135.51.
Deo B: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0479] U flašicu od 20 mL pod pritiskom je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (146 mg, 1.113 mmol) i 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridin (251 mg, 1.113 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 mL) da se dobije bež rastvor. Kalijum terc-butoksid (1.335 mL, 1.335 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min mešanja na rt, flašica je zatvorena i smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan do bež ulja (361 mg, 96%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.85 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.2, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -119.58; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)<+>, izračunato C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
1
Deo C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0480] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (2.5 mg, 0.006 mmol, 6% prinos za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 408.9 (M+H)<+>, izračunato C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.66 min.
Primer 121
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0481]
[0482] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (11.7 mg, 0.030 mmol, 69% prinos za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.58 min.
Primer 122
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0483]
[0484] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.6 mg, 0.039 mmol, 74% prinos za tri koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19
14
(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.2, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.46 min.
Primer 123
(S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0485]
Deo A: (2-(difluorometil)piridin-4-il)boronska kiselina
[0486] U bočicu od 20 mL je dodat 4-hloro-2-(difluorometil)piridin hidrohlorid (180 mg, 0.900 mmol), hipodiborna kiselina (121 mg, 1.350 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino))-2',4',6'-triizopropilbifenil (8.58 mg, 0.018 mmol), Xphos predkatalizator (7.08 mg, 9.00 µmol) i kalijum acetat (265 mg, 2.70 mmol) u etanolu (8.5 mL) da se dobije bež suspenzija (degasirana pre dodavanja agenasa). Flašica je začepljena i zagrevana na 80 °C tokom 1.5 h. LCMS je pokazala potrošnju polaznog materijala i formiranje novog mesta: (2-(difluorometil)piridin-4-il)boronska kiselina. Smeša je podeljena u delove i direktno primenjena u sledećem koraku različitih reakcija.
Deo B: (S)-1-((2,6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0487] U bočicu od 5 mL je dodata (2-(difluorometil)piridin-4-il)boronska kiselina (25.9 mg, 0.15 mmol) je dodat tribazni kalijum fosfat (1 mL, 0.500 mmol). Nakon degasiranja tokom 5 min, Xphos predkatalizator (4 mg, 5.08 µmol) i (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (26.5 mg, 0.079 mmol) i tetrahidrofuran (1mL) su dodati. Bočica je zatvorena i zagrevana na 80 °C tokom noći tokom 18 h. Isparljive supstance su oduvane. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH-u i prečišćen pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (29.8 mg, 98%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.80 (dp, J = 12.5, 6.7, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-115.43 (d, J = 55.2 Hz), -117.78 - -119.55 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.85 min.
Primer 124
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0488]
[0489] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 123 da se dobije (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (25.9 mg, 0.067 mmol, 77% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.44 (d, J = 54.7 Hz), -116.34 - -119.67 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.83 min.
Primer 125
(S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0490]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0491] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 123 da se dobije (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (38.5 mg, 0.086 mmol, 80% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -115.81; LCMS (ESI) m/e 450.1 [(M+H)<+>, izračunato C24H34F2N3O3, 450.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.31 min.
Deo B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0492] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B (34.9 mg, 100%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.03 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (dp, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.37 (d, J = 54.8 Hz); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.80 min.
Primer 126
(S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0493]
14
Deo A: (S)-terc-butil (1-(2-ciklopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0494] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 123 da se dobije (S)-terc-butil (1-(2-ciklopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (31.4 mg, 0.066 mmol, 79% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (ddt, J = 13.1, 11.4, 6.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 8H), 0.74 (td, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -115.77; LCMS (ESI) m/e 475.0 [(M+H)<+>, izračunato C27H37F2N2O3, 475.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.48 min.
Deo B: (S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0495] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B (25.8 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.84 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 2.26 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.82 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 8H), 0.86 - 0.73 (m, 2H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.05 (d, J = 54.9 Hz); LCMS (ESI) m/e 375.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H29F2N2O, 375.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.97 min.
Primer 127
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0496]
Deo A: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0497] U bočicu od 5 mL je dodat (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (79.5 mg, 0.236 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (71.8 mg, 0.283 mmol), i kalijum acetat (69.4 mg, 0.707 mmol) u dioksanu (2.4 mL) da se dobije bezbojna suspenzija sa uvođenjem azota u mehurićima. PdCl2(dppf) (5.18 mg, 7.07 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 20 h. LC/MS je prikazala potpunu konverziju u novi pik. Ona je podeljena u delove i primenjena direktno u sledećem koraku. LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.52 min.
Deo B: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0498] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 116 da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (5.3 mg, 16% tokom 2 koraka)kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.09 - 6.72 (t, J=54.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 1.91 -1.78 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.03 (app t, J=7.0 Hz, 6H), dva zamenljiva
14
protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.81 min.
Primer 128
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0499]
[0500] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 116 da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (11.1 mg, 35% tokom 2 Koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=55.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.85 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.68 min.
Primer 129
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0501]
[0502] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 16 da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (25.9 mg, 75% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.02 (m, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 23.8, 6.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H),
14
3.95 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 18.4, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J = 23.9, 14.0, 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 0.96 (ddd, J = 23.9, 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 421.9 [(M+H)<+>, izračunato C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.82 min.
Primer 130
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0503]
Deo A: 5, 7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin
[0504] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 127. Dobijen 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin koji je podeljen u delove i primenjen direktno u sledećem koraku. LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.93 min.
Deo B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0505] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 16 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (14.7 mg, 49% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (qd, J = 8.5, 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.82 (q, J
14
= 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.43 (d, J = 9.6 Hz), -107.91 (d, J = 9.0 Hz), -116.03 - -119.87 (m); LCMS (ESI) m/e 422.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Primer 131
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0506]
Deo A: 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin
[0507] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 127. Dobijen 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin koji je podeljen u delove i primenjen direktno u sledećem koraku. LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.19 min.
Deo B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0508] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 16 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (11.1 mg, 39% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.0, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9
14
Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.83 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (ddd, J = 13.9, 6.8, 2.1 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.25 , -115.90 - -119.14 (m); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 132
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0509]
Deo A: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0510] U bočicu od 5 mL je dodat (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (82.5 mg, 0.245 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (74.6 mg, 0.294 mmol), i kalijum acetat (72.0 mg, 0.734 mmol) u dioksanu (2.4 mL) da se dobije bezbojna suspenzija sa uvođenjem azota u mehurićima. PdCl2(dppf) (5.37 mg, 7.34 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 20 h. LCMS je prikazala uglavnom polazni materijal (smeša tamno crvene boje). Temperatura je podignuta do 100 °C. Nakon 4 h, LCMS je prikazala malo bolju konverziju. Reakcija je nastavljena tokom dodatnih 16 h na 100 °C. LCMS je prikazala bolju konverziju ali je i dalje ostalo nešto polaznog materijala. Temperatura je podignuta do 110 °C i reakcija je nastavljena tokom 5 h. LCMS je prikazala samo malo zaostalog polaznog materijala. Reakcija je nastavljena na 110 °C tokom dodatnih 5 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je podeljena u delove i primenjena direktno u sledećem koraku.
14
Deo B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0511] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 116 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.6 mg, 5% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.45 , -118.42 (dd, J = 134.0, 57.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
Primer 133
((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0512]
[0513] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 132 da se dobije ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2.1 mg, 6% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 454.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H25F5N3O, 454.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.02 min.
Primer 134
1
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoksi)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0514]
[0515] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 132 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoksi)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.5 mg, 4% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)<+>, izračunato C23H25F5N3O2, 470.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.00 min.
Primer 135
(S)-1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0516]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0517] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 66. Intermedijeri su bili kao što je opisano u Primeru 66 i Primeru 130 da se dobije (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (12.1 mg, 34%) kao
1 1
bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 9.5, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (ddd, J = 11.5, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.1,6.5, 4.9 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -102.47 , -107.56.; LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)<+>, izračunato C26H31ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.36 min.
Deo B: (S)-1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0518] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (10.6 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (ddd, J=11.6, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.66 -1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena;<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -101.38 - -103.03 (m), -105.03 - -107.99 (m); LCMS (ESI) m/e 405.9 [(M+H)<+>, izračunato C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.84 min.
Primer 136
(S)-1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0519]
1 2
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0520] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 66. Intermedijeri su kao što je opisano u Primeru 66 i Primeru 131 da se dobije (S)-terc-butil (1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (12.4 mg, 36%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.3, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -109.85; LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)<+>, izračunato C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.28 min.
Deo B: (S)-1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0521] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (11.1 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.85 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.18; LCMS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)<+>, izračunato C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.76 min.
Primer 137
(S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
1
Deo A: (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0523] U flašicu od 20 mL pod pritiskom je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (214.8 mg, 1.637 mmol) u tetrahidrofuranu (2.2 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Kalijum tercbutoksid (2.128 mL, 2.128 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min, 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridin (311 mg, 1.637 mmol) je dodat u jednoj porciji. Flašica je zatvorena i smeša je mešana na 80 °C tokom 20 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan u bež ulje. Ono je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije do 10% MeOH (2N NH3) u CH2Cl2-u da se dobije (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (220 mg, 45% sa jednom nepoznatom nalik na nečistoću supstitucijom na Br). LCMS (ESI) m/e 283.9 [(M-NH2)<+>, izračunato C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min (imčistoća: 1.81 min).
Deo B: (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin
[0524] U bočicu od 5 mL je dodat (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (89.5 mg, 0.267 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (81 mg, 0.321 mmol), i kalijum acetat (79 mg, 0.802 mmol) u dioksanu (2.8 mL) da se dobije bezbojna suspenzija sa uvođenjem azota u mehurićima. PdCl2(dppf) (5.87 mg, 8.02 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i smeša je zagrevana na 80 °C tokom 18 h. LCMS je prikazala znatnu količinu polaznog materijala. Reakciona smeša je
1 4
zagrevana na 100 °C tokom 4 h. LCMS je prikazala da je većina polaznog materijala nestala (sporedni proizvod iz prethodne reakcije je ostao). To je podeljeno u delove i primenjeno direktno u sledećem koraku.
Deo C: (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0525] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 132 da se dobije (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.0 mg, 3%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 368.2]
Primer 138
(S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0526]
[0527] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 132 sa intermedijerom iz Primera 137 da se dobije (S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.5 mg, 3%, 64% čistoća pomoću analitičke HPLC):<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.78 -7.51 (m, 5H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 6H) LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 368.2].
Primer 139
1
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0528]
[0529] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 127 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 127 i 4-bromo-2-metilpirimidinom da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (15.9 mg, 45%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Primer 140
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0530]
[0531] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 127 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 127 i 4-bromo-6-metilpirimidinom da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (3.5 mg, 6.8%):<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.72 (t, J=53.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 141
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
1
[0533] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 120 i (2-etilpiridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.0 mg, 39%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.54 min.
Primer 142
(S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0534]
[0535] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 120 i (2-hloro-3-fluoro-piridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (10.8 mg, 13%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 7H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.98 min.
Primer 143
(S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0536]
1
[0537] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 120 i (2-hloro-5-fluoro-piridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.6 mg, 11%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.97 min.
Primer 144
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin [0538]
Deo A: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0539] U bočicu od 20 mL pod pritiskom je dodat (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (323 mg, 2.462 mmol) i 2-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin (601 mg, 2.462 mmol) u tetrahidrofuranu (3.3 mL) da se dobije bež rastvor. Kalijum terc-butoksid (2.95 mL, 2.95 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min mešanja na rt, bočica je zatvorena i smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan do bež ulja. Sirova supstanca je prečišćena pomoću silika gel hromatografije do 10% MeOH/CH2Cl2da se dobije (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.42 g, 48%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (dd,
1
J = 9.1, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -64.37; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)<+>, izračunato C13H16BrF3NO, 338.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Deo B: (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin
[0540] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin (25.2 mg, 0.066 mmol, 61% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.48 min.
Primer 145
(S)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin [0541]
[0542] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin (16.2 mg, 0.038 mmol, 58% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.95 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.71 min.
Primer 146
(S)-metil(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
1
[0544] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (4.4 mg, 0.010 mmol, 18% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.71 (s, 3H – pod pikom rastvarača), 1.81 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.2 (M+Na)<+>, izračunato C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
Primer 147
(S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0545]
[0546] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 120 i (2-hloro-piridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.5 mg, 53%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.80 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H23ClF2N3O, 370.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 148
(S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0547]
1
[0548] U bočicu od 2 mL je dodat (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (Primer 143) (7.42 mg, 0.019 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (2.402 mg, 0.019 mmol), i Cs2CO3(9.35 mg, 0.029 mmol) u dioksanu (0.2 mL) i vodi (0.1 mL) da se dobije bezbojna suspenzija pod azotom (degasirano tokom 5 min). 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid, toluen (0.787 mg, 0.957 µmol) je dodat pod azotom. Bočica je zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom 20 h. Smeša je osušena, i razblažena sa MeOH-om, filtrirana i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.8 mg, 26%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.81 min.
Primer 149
(S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0549]
[0550] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 148 sa Primerom 142 kao polaznim materijalom da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2.0 mg, 25%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 150
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0551]
1 1
[0552] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 132 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.8 mg, 2.3% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.83 min.
Primer 152
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0553]
[0554] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 116 sa 4-bromo-2-metilpirimidinom da se dobije (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (32.2 mg, 56% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H23F2N2O, 333.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.85 min.
Primer 153
(S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amin [0555]
1 2
Deo A: 6-jodo-2-metilpiridin-3-ol
[0556] U bocu od 500 mL sa okruglim dnom je dodat 2-metilpiridin-3-ol (4.0 g, 36.7 mmol) i Na2CO3(7.8 g, 73.6 mmol) u vodi (100 mL) da se dobije blago bež rastvor/suspenzija. I2(9.6 g, 37.8 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na rt tokom 3 h. Primetno I2je ostalo. Smeša je mešana tokom noći i bilo je i dalje zaostalog I2. Reakciona smeša je zagrevana na 42 °C (temp kupatila) tokom 5 h (većina I2je nestala). Reakcija je polako neutralisana sa IN HCl (150 mL) do pH∼5. Talog je prikupljen filtracijom, ispran sa vodom, vodenim natrijum bisulfit rastvorom, i osušen pod vakuumom da se dobije žućkasto-sivi prašak (7 g). Čvrste supstance su prečišćene pomoću silika gel hromatografije do 30% EtOAc/heksan da se dobije 6-jodo-2-metilpiridin-3-ol (4.58 g, 53%) kao blago žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 235.8 [(M+H)<+>, izračunato C6H7INO, 236.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.14 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((6-jodo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2 il)karbamat [0557] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-terc-butil (1-((6-jodo-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2 il)karbamat (528 mg, 100%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (tdt, J = 13.2, 11.6, 6.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 3.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 448.9 [(M+H)<+>, izračunato C18H30IN2O3, 449.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.38 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
1
[0558] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 66 da se dobije (S)-terc-butil (1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (18.9 mg, 17%): LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.46 min.
Deo D: (S)-terc-butil (1-((2'-amino-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0559] U bočicu od 20 mL pod pritiskom je dodat (S)-terc-butil (1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (18.9 mg, 0.042 mmol), i metil karbamat (4.39 mg, 0.059 mmol) u 1,4-dioksanu (0.4 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Tokom degasiranja, PdOAc2(0.939 mg, 4.18 µmol), XANTPHOS (4.84 mg, 8.36 µmol), Cs2CO3(20.44 mg, 0.063 mmol) su dodati. Bočica je zatvorena pod azotom i zagrevana na 90 °C tokom 20 h. LCMS je prikazala delimičnu konverziju ali karbamat je potpuno hidrolizovao. Smeša je razblažena sa EtOAc-om, osušena, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak (koji sadrži smešu polaznog materijala hlorida i hidrolizovanog amin proizvoda) je direktno primenjen u sledećem koraku. Amin: LCMS (ESI) m/e 433.3 (M+H)<+>, izračunato C23H34FN4O3, 433.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.99 min; Hlorid: LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.48 min.
Deo E: (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amin [0560] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije smeša amina i hlorida. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amin (4.3 mg, 31% tokom 2 Koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS
1 4
(ESI) m/e 333.2 [(M+H)<+>, izračunato C18H26FN4O, 333.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.48 min.
Primer 154
(S)-1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0561]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2'-amino-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0562] Dobijen kao smeša sa aminom iz Primera 153, Deo D. LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.48 min.
PartB: (S)-1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0563] Sirova smeša iz Primera 153, Deo D je oslobođen zaštite kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije smeša amina i hlorida. Smeša je razdvojena i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin: (2.6 mg, 17% tokom 2 koraka):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - OCH3 protoni ispod DMSO pika - predviđeni pomak = 2.47 ppm), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 155
1
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0564]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0565] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 66 sa intermedijerom iz Primera 153 i (2-hloro-5-fluoro-piridin-4il)boronske kiseline da se dobije (S)-terc-butil (1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (13.4 mg, 13%): LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)<+>, izračunato C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.49 min.
Deo B: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0566] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 153 da se dobije (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (nije primećena hidroliza karbamata) kontaminiran sa preostalim polaznim materijalom ((S)-tercbutil (1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat). Sirova smeša je preuzeta bez dodatnog prečišćavanja. Karbamat: LCMS (ESI) m/e 491.2 (M+H)<+>, izračunato C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.30 min.
1
Deo C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0567] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B. Sirova smeša je razdvojena i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (0.3 mg, 2.5% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 391.4 [(M+H)<+>, izračunato C20H28FN4O3, 391.2].
Primer 156
(S)-1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0568]
Deo C: (S)-1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0569] Obnovljen iz smeše dobijene u Primeru 155, Deo C. Smeša je razdvojena i prečišćena pomoću prep-HPLC da se dobije (S)-1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (5.2 mg, 49% tokom 2 koraka) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - OCH3 protoni ispod DMSO pika - predviđeni pomak = 2.47 ppm), 1.81 (dq, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H),
1
1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.93 min.
Primer 157
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0570]
Deo A: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0571] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 153 sa reakcijom koja se odvija na 80 °C tokom 30 h rezultujući karbamatom nakon prep-HPLC prečišćavanja (7.1 mg, 19%): LCMS (ESI) m/e 491.4 (M+H)<+>, izračunato C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.99 min.
Deo B: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0572] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (5.2 mg, 90%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.1 [(M+Na)<+>, izračunato C20H27FN4NaO3, 413.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.66 min.
Primer 158
1
(S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0573]
[0574] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 sa (2-hloropiridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (26.3 mg, 0.068 mmol, 49%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 370.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 159
(S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0575]
[0576] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 sa (2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (25 mg, 0.064 mmol, 9.6%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H22ClF3N3O, 388.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.94 min.
Primer 160
(S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0577]
1
[0578] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 148 da se dobije (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (12.8 mg, 0.033 mmol, 55%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.72 min.
Primer 161
((S)-1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0579]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0580] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 66 sa intermedijernim jodidom kao što je opisano u Primeru 66 i (2-(difluorometil)piridin-4-il)boronskom kiselinom kao što je opisano u Primeru 123 (koncentrovano do suva i primenjeno kao što jeste) da se dobije (S)-terc-butil (1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (70 mg, 19%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -115.83; LCMS (ESI) m/e 470.2 (M+H)<+>, izračunato C23H3ClF2N3O3, 470.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.50 min.
1
Deo B: ((S)-1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0581] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 7, Deo B da se dobije ((S)-1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (40.6 mg, 74%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ - 115.46 (d, J = 55.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 392.1 [(M+Na)<+>, izračunato C18H22ClF2N3NaO, 392.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.94 min.
Primer 162
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0582]
[0583] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 sa 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridazinom da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (23.6 mg, 0.066 mmol, 48%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 13.7, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)<+>, izračunato C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.59 min.
Primer 163
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0584]
1 1
[0585] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 117 sa 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridazinom da se dobije (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (37.2 mg, 0.105 mmol, 85%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)<+>, izračunato C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.62 min.
Primer 164
(R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin [0586]
Deo A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0587] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 144 sa R-enantiomerom amino alkohola da se dobije (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.58 g, 97%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -64.39; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)<+>, izračunato C13H6BrF3NO, 338.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
1 2
Deo B: (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin
[0588] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 144 da se dobije (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin (7.6 mg, 0.020 mmol, 23% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.44 min.
Primer 165
(R)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin [0589]
[0590] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 144 da se dobije (R)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin (14.9 mg, 0.037 mmol, 45% prinos):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 1.83 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.66 min.
Primer 166
(R)-metil(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0591]
[0592] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 144 da se dobije (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (7.8 mg, 0.018 mmol,
1
35% prinos):<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.1 (M+Na)<+>, izračunato C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.72 min.
Primer 167
(R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0593]
Deo A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0594] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 142 sa R-enantiomerom amino alkohola da se dobije (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (740 mg, 95%): LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)<+>, izračunato C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.83 min. Materijal je primenjen kao što jeste.
[0595] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 142 sa intermedijerom kao što je iznad opisano i (2-hloro-3-fluoro-piridin-4-il)boronskom kiselinom (6.7 mg, 11%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (tt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.02 min.
Primer 168
1 4
(R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0596]
[0597] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 142 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 167 i (2-hloro-5-fluoro-piridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (14 mg, 20%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.98 min.
Primer 169
(R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0598]
[0599] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 142 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 167 i (2-hloro-piridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (10.2 mg, 49%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.40 (tt, J = 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H20ClF2N2O, 353.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.90 min.
Primer 170
(R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0600]
1
[0601] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 141 sa intermedijerom kao što je opisano u Primeru 167 i (2-etilpiridin-4-il)boronskom kiselinom da se dobije (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (12.3 mg, 60%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)<+>, izračunato C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.48 min.
Primer 171
(R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0602]
[0603] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 148 sa Primerom 168 da se dobije (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.2 mg, 10%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR = 1.80 min.
Primer 172
(R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0604]
1
[0605] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 148 sa Primerom 167 kao polaznim materijalom da se dobije (R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.1 mg, 24%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR = 1.79 min.
Primer 173
(R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0606]
[0607] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 164 primenom R-enantiomera amino alkohola da se dobije (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (26 mg, 0.050 mmol, 26%) kao bledo žuti film.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 2 H), 2.66 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 (M+H)<+>, izračunato C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR = 1.81 min.
Primer 174
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0608]
[0609] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 123 primenom R-enantiomera amino alkohola da se dobije (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.6 mg, 0.017 mmol, 15%) kao film.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ
1
8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=54.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.36 (m 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, izračunato C19H24F4N30, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 2.62 min.
Primer 175
(R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0610]
[0611] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 124 primenom R-enantiomera amino alkohola da se dobije (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.3 mg, 0.024 mmol, 21%) kao film.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J=54.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, izračunato C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda D): tR= 2.66 min.
Primer 176
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol [0612]
Deo A: (S)-2,4-dimetilpentan-1,2-diol
[0613] U bocu od 500 mL sa okruglim dnom je dodat AD-MIX-ALPHA (3.60 g, 2.60 mmol) u BuOH-u (13 mL) i vodi (13 mL) da se dobije žuti rastvor pod energičnim mešanjem.
1
Dobijena smeša je mešana na rt tokom 30 min i potom ohlađena na 0 °C. Talog se pojavio i 2,4-dimetilpent-1-en (0.364 mL, 2.60 mmol) je dodat u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana energično na 0 °C tokom 6 h i 3.86 g (30.6 mmol) natrijum sulfita je dodato. Smeši je dozvoljeno da se zagreje do rt i mešana je tokom 30 min. CH2Cl2(40 mL) i voda (80 mL) su potom dodati sukcesivno i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2-om. Kombinovana organska faza je osušena , filtrirana, i koncentrovana da se dobije (S)-2,4-dimetilpentan-1,2-diol (308 mg, 90%) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 3.52 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 6H). Referenca: S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem.
2010, 18, 3481-3493.
Deo B: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol [0614] U flašicu od 20 mL pod pritiskom je dodat (S)-2,4-dimetilpentan-1,2-diol (125 mg, 0.946 mmol) i 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridin (214 mg, 0.946 mmol) u tetrahidrofuranu (1.3 mL) da se dobije bež rastvor. Kalijum terc-butoksid (1.229 mL, 1.229 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat u kapima pod azotom. Nakon 5 min mešanja na rt, flašica je zatvorena i smeša je mešana na 80 °C tokom 18 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se dobije (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (300 mg, 94%) kao bež ulje. Materijal je primenjen kao što jeste. LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)<+>, izračunato C13H19BrF2NO2, 338.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.30 min.
Deo C: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol [0615] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (3.6 mg, 14%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz,
1
1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.09 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F2N2O2, 387.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.06 min.
Primer 177
(S)-metil (4-(difluorometil)-5-((2-hidroksi-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0616]
[0617] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom iz Primera 176 (1.8 mg, 6.5%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.05 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F2N3O4, 410.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.07 min.
Primer 178
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol [0618]
[0619] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 117 sa intermedijerom iz Primera 176 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (2.2 mg, 7.2%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F2N2O2, 351.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 179
1
(S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0620]
Deo A: (E/Z)-2-((benziloksi)imino)-3-fluoropropionska kiselina
[0621] U bocu od 250 mL sa okruglim dnom je dodat O-benzilhidroksilamin (1.5338 g, 12.45 mmol) i natrijum 3-fluoro-2-oksopropanoat (1.595 g, 12.45 mmol) u etanolu (36 mL) da se dobije bela suspenzija. Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 15 h. Etanol je uklonjen. Prljavo bela čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc-u i 15 mL 1N HCl. Sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je osušen i koncentrovan da se dobije (E/Z)-2-((benziloksi)imino)-3-fluoropropionska kiselina (2.51 g, 96%) kao bež čvrsta supstanca. LCMS je ukazala na verovatne E/Z izomere (oko 1⁄4 odnos). Materijal je primenjen kao što jeste.
Deo B: 2-((benziloksi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enska kiselina
[0622] U bocu od 250 mL okruglog dna je dodata (E/Z)-2-((benziloksi)imino)-3-fluoropropionska kiselina (2.32 g, 10.99 mmol) i 3-bromo-2-metilpropen (4.43 mL, 43.9 mmol) u THF-u (10.00 mL) i vodenom NH4Cl-u (50 mL) da se dobije bež rastvor. Cink (3.59 g, 54.9 mmol) je dodat u delovima. Smeša je mešana na rt tokom 30 min. Smeša je razblažena sa vodom i EtOAc-om. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc-om. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani do guste polu-čvrste supstance. Prva silika gel hromatografija do 50% EtOAc/heksan nije prečistila željeni proizvod i druga silika gel hromatografija do 10% MeOH/CH2Cl2(Rf∼0.3) je dala 2-((benziloksi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-ensku
1 1
kiselinu (2.33 g, 76%) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.44 -7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -233.34; LCMS (ESI) m/e 290.1 [(M+Na)<+>, izračunato C14H18FNNaO3, 290.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.04 min.
[0623] Racemsko jedinjenje (2 g) je razdvojeno pomoću hiralne super kritične fluidne hromatografije(Kolona: ChiralPak AD-H, 30 x 250mm, 5µm); Mobilna faza: 10 % EtOH / 90% CO2da se dobiju dva enantiomera.
[0624] Uslovi analitičke super kritične fluidne hromatografije: Kolona: ChiralPak AD-H,4.6 x 250mm, 5µm; BPR pritisak: 100 bara; Temperatura: 35 °C; Brzina protoka: 2.0 mL/min; Mobilna faza: 20 % EtOH / 80% CO2; Talasna dužina detektora: UV 205 nm.
Enantiomer 1 (0.9 g, 90% obnova, e.v.% > 99.9%, αD= 7.87° (CHCl3, 3.05 mg/ml)): (S)-benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid HPLC retenciono vreme = 3.00 min.
Enantiomer 2 (0.9 g, 90% obnova, e.v.% = 92.6%, αD= -9.20° (CHCl3, 3.15 mg/ml)): (R)-benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid HPLC retenciono vreme = 3.52 min.
[0625] Apsolutne strukture su naznačene na osnovu poređenja optičkih rotacija slobodnog amino alkohola ispod sa des-F analozima, i dalje su obezbeđeni pomoću bioloških podataka konačnih primera (analozi napravljeni od S-enantiomera (1) su bili potentniji od analoga napravljenih od R-enantiomera (2) kao što je uočeno sa ostalim primerima).
Deo C: (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanska kiselina
1 2
[0626] U bocu od 1 L sa okruglim dnom je dodata (S)-2-((benziloksi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enska kiselina (0.89 g, 3.33 mmol) u MeOH-u (30 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Pd-C (0.709 g, 0.666 mmol) je dodat. Smeša je mešana pod vodonikom (balon) tokom 16 h. LCMS je prikazala potpuni nestanak polaznog materijala. Smeša je filtrirana i isprana sa MeOH-om. Filtriran bistar rastvor je koncentrovan da se dobije (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanska kiselina (510 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -229.19; αD= 21.61° (MeOH, 2.85 mg/mL).
Deo D: (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
[0627] U bocu od 250 mL okruglog dna je dodata (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanska kiselina (496 mg, 3.04 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) da se dobije bezbojan rastvor pod azotom. BH3.THF (12.16 mL, 12.16 mmol) je dodat pod azotom. Smeša je mešana na rt tokom vikenda tokom 66 h. TLC je prikazala (10% MeOH/CH2Cl2, I2mrlja) novi pik iznad osnovne linije. Reakcija je kvenčovana sa MeOH-om. Isparljive supstance su uklonjene. Ostatak je tretiran sa 30 mL 1N HCl i zagrevan na 50 °C tokom 1 h. Nakon hlađenja, smeša je potom bazifikovana sa 40 mL 1N NaOH i ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2-om. Kombinovani organski rastvor je osušen i koncentrovan da se dobije (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (377 mg, 83%) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.31 (dd, J = 47.7, 0.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.8 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -227.90; αD= -1.00° (CHCl3, 2.40 mg/mL).
Deo E: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0628] U flašicu od 2 mL pod pritiskom je dodat (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (65.7 mg, 0.440 mmol) i 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridin (100 mg, 0.440
1
mmol) u tetrahidrofuranu (0.6 mL) da se dobije bezbojan rastvor. Kalijum terc-butoksid (0.528 mL, 0.528 mmol) (1.0 M u THF-u) je dodat pod azotom. Boca je zatvorena i smeša je mešana na 70 °C tokom 16 h. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc-om. Kombinovani organski rastvor je opran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan do bež ulja (140 mg, 90%):<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.56 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.5, 8.5, 1.8 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -117.34 , - 225.58; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.69 min.
Deo F. (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0629] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 117 ali na 80 °C tokom 5 h da se dobije proizvod iz naslova (9.7 mg, 36%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.8, 8.9 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.66 min.
Primer 180
(R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0630]
1 4
Deo A: (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanska kiselina
[0631] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 179, Deo C da se dobije (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanska kiselina (512 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H);<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ - 229.19; αD= -20.29° (MeOH, 2.70 mg/mL).
Deo B: (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
[0632] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 179, Deo D da se dobije (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (362 mg, 80%) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 4.31 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 4H), 1.38 (td, J = 5.6, 1.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -227.87; αD= 1.11 ° (CHCl3, 2.70 mg/mL).
Deo C: (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0633] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 179, Deo E da se dobije (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (145 mg, 96%) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.56 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.8, 8.6, 1.8 Hz, 2H), 1.88 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -117.50 , -225.55; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.68 min.
1
Deo D: (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0634] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 179 da se dobije (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.8 mg, 33%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.7, 9.0 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.62 min.
Primer 181
(S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0635]
Deo A: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0636] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 19 da se dobije (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (157 mg, 98%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.4, 36.8, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR
1
(376 MHz, Hloroform-d) δ -119.66 , - 226.04; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Deo B: (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0637] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 da se dobije proizvod iz naslova (4.0 mg, 17%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 13.9, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 182
(R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0638]
Deo A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0639] Pripremljen kao što je prethodno opisano u Primeru 19 da se dobije (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (163 mg, 100%) kao bež ulje:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.5, 36.9, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H);<19>F NMR
1
(376 MHz, Hloroform-d) δ -119.62 , - 226.06; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
Deo B: (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0640] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 da se dobije (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (3.4 mg, 13%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.4, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.65 min.
Primer 183
(S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0641]
[0642] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 ali tokom 3 h da se dobije (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (10 mg, 28%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.90 min.
Primer 184
1
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0643]
[0644] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 ali tokom 3 h da se dobije (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (15.1 mg, 45%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.86 min.
Primer 185
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0645]
[0646] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 ali tokom 3 h da se dobije (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (10 mg, 28%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 54.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
Primer 186
(R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
1
[0648] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 da se dobije (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (7.7 mg, 16%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 1.90 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.87 min.
Primer 187
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0649]
[0650] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 da se dobije (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (16.8 mg, 50%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.3, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.39 min.
Primer 188
(R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin
[0651]
1
[0652] Pripremljen kao što je prethodno opisano za Primer 179 da se dobije (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin (20.5 mg, 59%):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.47 min.
Primer 189
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid
[0653]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0654] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77. Dobijen (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (33.4 mg, 48%). LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)<+>, izračunato C26H31F2N3Cl1O3, 506.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.48 min.
Deo B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid
1 1
[0655] TFA uklanjanje zaštite je sprovedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid (27 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 406.0 [(M+H)<+>, izračunato C21H23F2N3Cl1O1, 406.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.03 min.
Primer 190
(S)-1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0656]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0657] Intermedijer 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (10.6 mg, 76% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.37 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (m, 6H).<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -109.18 (s, IF). LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)<+>, izračunato C26H32F1N3Cl1O3, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.39 min.
1 2
Deo B: (S)-1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0658] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.4 mg, 50% prinos).<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 -8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 409.9 [(M+Na)<+>, izračunato C21H23F1N3Cl1O1Na1, 410.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.85 min.
Primer 191
(S)-1-((3-hloro-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0659]
[0660] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 191 da se dobije (S)-1-((3-hloro-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.4 mg, 0.024 mmol, 50% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H24FN3ClO, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda E): tR= 1.82 min.
Primer 192
(S)-1-((3-hloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0661]
1
Deo A: (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0662] Intermedijer (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat ja pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D.(Sirova supstanca je preneta u sledeći korak). LCMS (ESI) m/e 457.1 [(M+Na)<+>, izračunato C23H31N4ClO3Na, 457.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.41 min.
Deo B: (S)-1-((3-hloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0663] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32 da se dobije (S)-1-((3-hloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin 10.1 mg, 0.030 mmol, 51% prinos u dva koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.42 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C17H21N3ClO, 318.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.83 min.
Primer 193
(S)-1-((2'-hloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0664]
Deo A: 5-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridin
1 4
[0665] U rastvor 5-bromo-2-fluoronikotinaldehida (0.8212 g, 4.03 mmol) u CH2Cl2-u (15 mL) na 0 °C je dodat DAST (1.064 mL, 8.05 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h potom zagrevana na sobnoj temperaturi. Mešanje je nastavljeno tokom 3 h. Reakcija je sipana u ledeno hladan 1N NaOH rastvor. Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (2x). DCM slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi 5-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridin (0.81 g, 3.58 mmol, 89% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 6.82 (t, J=52.0 Hz, 1H);<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -74.33 (br. s., IF), -115.87 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 205.9 [(M-F)<+>, izračunato C6H3BrNF2, 205.9]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Deo B: (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0666] U (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (0.3359 g, 2.56 mmol) i 5-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridin (0.579 g, 2.56 mmol) u THF-u (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat kalijum terc-butoksid(3.07 mL, 3.07 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode i sirovi rastvor je razblažen sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je odvojen i opran sa vodom (3x), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (eluiran sa 0- 10% metanolom u CH2Cl2-u) da se dobije (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.63 g, 0.923 mmol, 73% prinos) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 6.97 - 6.64 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (m, 6H).<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -117.61 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C13H17BrNF2O, 320.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.99 min.
Deo C: (S)-1-((2'-hloro-5-(difluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
1
[0667] Smeša 2N natrijum karbonatnog rastvora (0.050 ml, 0.099 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihorometan kompleksa (2.022 mg, 2.476 µmol), 2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (0.018 g, 0.074 mmol) i (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0.0167 g, 0.050 mmol) u dioksanu (0.8 mL) (degasiran) je zagrevana na 80 °C tokom 2 h. Reakcija je filtrirana kroz celit i prečišćena pomoću reverzno fazne Prep HPLC. Dobijen (S)-1-((2'-hloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.1 mg, 0.035 mmol, 72% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H20N2ClF2O, 353.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.96 min.
Primer 194
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0668]
[0669] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 193 da se dobije (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.2 mg, 0.026 mmol, 45% prinos za konačni korak) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda E): tR= 2.62 min.
Primer 195
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0670]
1
Deo A: (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0671] Intermedijer 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Konačni proizvod je pripremljen kao što je opisano u Primeru 193 da se dobije (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.9 mg, 0.034 mmol, 34% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.59 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H22N2F3O, 387.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.86 min.
Primer 196
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0672]
[0673] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.0mg, 0.018 mmol, 40% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.56 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.77 (m 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 431.1 [(M+Na)<+>, izračunato C20H26N4F2O3Na, 431.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 197
(S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0674]
1
[0675] Intermedijer (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Intermedijer 4-bromo-7-hlorohinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo B. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7.8 mg, 0.019 mmol, 34% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 442.0 [(M+Na)<+>, izračunato C22H24CN3F2ONa, 442.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.09 min.
Primer 198
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0676]
[0677] Intermedijer (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7.7 mg, 0.036 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H22N3F2O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 199
(S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
1
[0679] Intermedijer (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.2 mg, 0.023 mmol, 39% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=55.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 369.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H21N2F4O, 369.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 200
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0680]
[0681] Intermedijer 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo B i C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (27.2 mg, 0.067 mmol, 39% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=10.1, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+Na)<+>, izračunato C22H24N3F3ONa, 426.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.93 min.
Primer 201
1
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0682]
[0683] Intermedijer (S)-terc-butil (1-((3-hloro-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat je pripremljen u Primeru 189. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (13.0 mg, 0.031 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.81 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 405.7 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H21N2F4O, 405.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.02 min.
Primer 202
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0684]
[0685] Intermedijer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)hinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (25.3 mg, 0.055 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 437.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C23H22N2F5O, 437.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.13 min.
2
Primer 203
(S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0686]
[0687] Intermedijer 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (20.4 mg, 0.056 mmol, 26% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 347.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C20H25N2F2O, 347.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.48 min.
Primer 204
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0688]
[0689] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (17.4 mg, 0.045 mmol 66% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 2H), 8.21 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.40 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.68 min.
Primer 205
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilhinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
2 1
[0691] Smeša 2N natrijum karbonatnog rastvora (0.146 mL, 0.291 mmol), (S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0.0611 g, 0.146 mmol) (Primer 197), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (0.018 g, 0.146 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihorometan kompleksa (5.94 mg, 7.28 µmol) u dioksanu (1 mL) (degasiran) je zagrevana na 110 °C tokom 3 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen reverzno faznom Prep HPLC da se dobije (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilhinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.1 mg, 2.5 mol, 2% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (t, J=55.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H). (NMR vodena supresija je takođe suprimirala OCH2etarski signal); LCMS (ESI) m/e 400.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H28N3F2O, 400.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.72 min.
Primer 206
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0692]
Deo A: 6-Jodo-4-metoksipiridin-3-ol
[0693] n- BuLi (0.319 mL, 0.797 mmol) je dodat u THF-ski (4 mL) rastvor 2,6-dijodo-4-metoksipiridin-3-il dietilkarbamata (0.316 g, 0.664 mmol) (Ref: J.Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276) na -78 °C. Nakon mešanja na -78 °C tokom 20 min, reakcija je kvenčovana dodatkom NH4Cl (zas.). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom dodatnih 30 min. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je
2 2
podeljen između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije (eluiran sa 0-25% etil acetata u heksanima) da se dobije 6-jodo-4-metoksipiridin-3-ol (0.033 g, 0.131 mmol, 20% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), jedan zamenljivi proton nije primećen; LCMS (ESI) m/e 251.9 [(M+H)<+>, izračunato C6H7INO2, 252.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 0.85 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((6-jodo-4-metoksipiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0694] Priprema je opisana kao Primer 53, Deo A. Sirovi materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)<+>, izračunato C18H30IN2O4, 465.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.24 min.
Deo C: Boc zaštićeni (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0695] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen Boc zaštićeni (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (2.3 mg, 4.71 µmol, 22% prinos za dva koraka). LCMS (ESI) m/e 489.3 [(M+H)<+>, izračunato C25H37N4O6, 489.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.14 min.
Deo D: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0696] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (1.2 mg, 3.09
2
µmol, 66% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), jedan zamenljiv proton nije primećen. LCMS (ESI) m/e 389.3 [(M+H)<+>, izračunato C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.56 min.
Primer 207
(S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0697]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0698] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193 da se dobije (S)-tercbutil (1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (12.9 mg, 0.028 mmol, 13% prinos). LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H34F2N3O4, 466.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.65 min.
Deo B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0699] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (5.0 mg, 0.014 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), dva zamenljiva protona
2 4
nisu primećena. LCMS (ESI) m/e 366.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H26F2N3O2, 366.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min.
Primer 208
(S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat [0700]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-bromonaftalen-1-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat [0701] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 53, Deo A. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-bromonaftalen-1-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (37 mg, 0.085 mmol, 19% prinos).
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.29 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 9H), 1.01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 458.1, 460.1 Br šablon [(M+Na)<+>, izračunato C22H30BrNNaO3, 458.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.60 min.
Deo B: Boc zaštićen (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat
[0702] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen Boc prozaštićen (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat (12.0 mg, 0.024 mmol, 69% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.82
2
(s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.03 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H)<+>, izračunato C29H38N3O5, 508.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.30 min.
Deo C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat [0703] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat (9.2 mg, 0.022 mmol, 95% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.54 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), tri zamenljiva protona nisu primećena. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H30N3O3, 408.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 209
(S)-2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-amin
[0704]
Deo A: (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-il)karbamat
[0705] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-il)karbamat (8.0 mg, 0.014 mmol, 40% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 9.03 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d,
2
J=4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.08 -1.03 (m, 6H), jedan zamenljiv proton nije primećen; LCMS (ESI) m/e 485.2 [(M+H)<+>, izračunato C31H37N2O3, 485.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.26 min.
Deo B: (S)-2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-amin
[0706] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-amin (6.3 mg, 0.016 mmol, 98% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.01 -0.94 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)<+>, izračunato C26H29N2O, 385.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min.
Primer 210
(S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)karbamat [0707]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat [0708] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 53, Deo A. Dobijen (S)-terc-butil (1-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (25.0 mg, 0.073 mmol, 49% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.32 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.99 (dd, J=6.5, 4.5 Hz, 6H).
2
Deo B: (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)karbamat [0709] Smeša 2N natrijum karbonatnog rastvora (0.073 mL, 0.145 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (2.97 mg, 3.64 µmol), (S)-terc-butil (1-((2-hloropirimidin-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata i (2-((metoksikarbonil)amino)piridin-4-il)boronske kiseline (0.025 g, 0.128 mmol) u dioksanu (1 mL) (degasiran) je zagrevana na 120 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je razblažen sa DCM-om (3 mL) i TFA (2 mL, 26.0 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 0.5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom Prep HPLC. Dobijen (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)karbamat (1.9 mg, 5.07 mol, 7% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), tri zamenljiva protona nisu primećena. LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M+H)<+>, izračunato C18H26N5O3, 360.4]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.55 min.
Primer 211
(S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat [0710]
Deo A: (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0711] Kalijum terc-butoksid (0.242 mL, 0.242 mmol) je dodat u rastvor (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ola (0.0265 g, 0.202 mmol) u THF-u (0.8 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 5 min, 5-bromo-2-hloropirimidin (0.047 g, 0.242 mmol) je dodat u reakcionu smešu.
2
Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i vodom. Etil acetatni sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Etil acetatni slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije (eluiran sa metanolom u DCM-u od 0 do 10%). Dobijen (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (0.014 g, 0.050 mmol, 25% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.53 (s, 2H), 4.11 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+Na)<+>, izračunato C11H18BrN3ONa, 310.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Deo B: (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat [0712] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat (8.4 mg, 0.023 mmol, 47% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.60 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.56 (dd, J=14.3, 5.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 359.9 [(M+H)<+>, izračunato C18H26N5O3, 360.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.76 min.
Primer 212
(S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin
[0713]
[0714] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin (10.3 mg, 0.031 mmol, 57% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62
2
(dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (br. S, 2H); 1.88 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)<+>, izračunato C20H30N3O, 328.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.44 min.
Primer 213
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0715]
[0716] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.0 mg, 0.021 mmol, 38% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.52 (br. s, 2H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.68 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (br.s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (dquin, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H31N4O3, 387.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.54 min.
Primer 214
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin
[0717]
[0718] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 19. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin (8.5 mg, 0.020 mmol, 19% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 -0.89 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.01 min.
Primer 215
21
(S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0719]
Deo A: 3,6-Dihidro-2H-piran-4-il trifluorometansulfonat
[0720] KHMDS (6.66 mL, 3.33 mmol) je dodat u THF-ski (7 mL) rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.2224 g, 2.221 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamida (0.952 g, 2.67 mmol) na -78 °C. Reakcija je mešana tokom 30 min. Reakcija je razblažena sa dietil etrom i oprana sa vodom (3x). Dietil etarski sloj je razdvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja.
Deo B: (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-il)karbamat
[0721] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Sirovi materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 523.2 [(M+Na)<+>, izračunato C25H39BF3NO5Na, 524.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.61 min.
Deo C: (S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0722] Smeša 2N natrijum karbonat rastvora (0.106 mL, 0.212 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (6.06 mg, 7.42 µmol), 3,6-dihidro-2H-piran-4-il trifluorometansulfonata (98 mg, 0.424 mmol) i (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-il)karbamata (53.1 mg, 0.106 mmol) u dioksanu (2 mL) (degasiran) je zagrevana na 120 °C tokom 5 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažena sa DCM-om (3 mL) i TFA (2 mL, 26.0 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno faznom Prep HPLC da se dobije (S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2.7 mg, 0.213 mmol, 7% prinos tokom tri koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 2.42 (br. s., 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.42 -1.37 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.89 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 358.3 [(M+H)<+>, izračunato C19H27F3NO2, 358.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.99 min.
Primer 216
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilhinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin [0723]
[0724] Smeša 2N natrijum karbonat rastvora (0.157 mL, 0.314 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (8.97 mg, 10.99 µmol), (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-il)karbamata (0.079 g, 0.157mmol) (pripremljen u Primeru 215, Deo B) i 4-hloro-2-metilhinolina (0.05 ml, 0.248 mmol) u dioksanu (1 mL) (degasiran) je zagrevana na 120 °C tokom 5 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM-om (3 mL) i dodat je TFA (2 mL, 26.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i materijal je prečišćen reverzno faznom HPLC/MS da se dobije (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilhinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin (14.8 mg, 0.035 mmol, 22% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 -7.73 (m, 4H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 417.3 [(M+H)<+>, izračunato C24H28F3N2O, 417.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.26 min.
Primer 217
(S)-1-(4-(6-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0725]
[0726] Priprema je opisana kao Primer 19. Intermedijer 6-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo B i Deo C. Dobijen (S)-1-(4-(6-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (3.9 mg, 8.66 µmol, 7% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.9 [(M-NH2)<+>, izračunato C23H22ClF3NO, 420.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.07 min.
Primer 218
(S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0727]
Deo A: 5-Bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
[0728] NBS (2.334 g, 13.11 mmol) je dodat u delovima u rastvor 3-(trifluorometil)piridin-2-ola (1.6449 g, 10.09 mmol) u THF-u (15 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na
21
sobnoj temperaturi tokom vikenda. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2.12 g, 6.57 mmol, 65% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 241.8 [(M+H)<+>, izračunato C6H4BrF3NO, 241.9]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.57 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0729] Smeša kalijum karbonata (0.113 g, 0.814 mmol), (S)-terc-butil 4-izobutil-4-metil-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (0.1593 g, 0.543 mmol) i 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ola (0.197 g, 0.814 mmol) u DMF-u (2 mL) je zagrevana na 80 °C tokom noći. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i oprana sa vodom tri puta. Etil acetatni sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije (eluiran sa etil acetatom u heksanu od 0 do 10%) da se dobije (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (0.059 g, 0.111 mmol, 20% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H);<19>F NMR (376MHz, HLOROFORM-d) δ -64.11 (s, 3F). LCMS (ESI) m/e 476.9 [(M+Na)<+>, izračunato C18H26BrF3N2O3Na, 477.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.54 min.
Deo C: (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0730] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (26.0 mg, 0.048 mmol, 80% prinos). LCMS (ESI) m/e 540.2 [(M+H)<+>, izračunato C27H31F5N3O3, 540.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.53 min.
Deo D: (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2, 4-dimetilpentan-2-amin
[0731] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (12.5 mg, 0.025 mmol, 56% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 440.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H23F5N3O, 440.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.04 min.
Primer 219
(S)-2,4-dimetil-1-((5-(hinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)pentan-2-amin [0732]
[0733] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 218. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((5-(hinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)pentan-2-amin (6.1 mg, 0.015 mmol, 60% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 1.84 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.77 min.
Primer 220
(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0734]
21
[0735] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 218. Dobijen (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (13.8 mg, 0.032 mmol, 96% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.38 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 427.0 [(M+H)<+>, izračunato C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.84 min.
Primer 221
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)pentan-2-amin [0736]
[0737] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 218. Dobijen (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)pentan-2-amin (4.6 mg, 0.012 mmol, 68% prinos).
<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J=10.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.57 min.
Primer 222
(S)-1-((5-(6-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0738]
21
Deo A: 4-Bromo-6-hlorohinolin
[0739] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo B. Dobijen 4-Bromo-6-hlorohinolin (0.322 g, 1.33 mmol, 76% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/e 243.7 [(M+H)<+>, izračunato C9H5BrNCl,243.5]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.07 min.
Deo B: 7-Hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin
[0740] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 207.9 [(M-NH2)<+>, izračunato C9H7BNClO2, 207.0]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.21 min.
Deo C: (S)-1-((5-(6-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0741] Intermedijer (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin pripremljen kao u Primeru 52, Deo A. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(6-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (56.7 mg, 0.143 mmol, 26% prinos tokom dva koraka).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.94 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 366.9 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H24N2ClO, 367.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.88 min.
Primer 223
21
(S)-1-((5-(6-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0742]
[0743] Intermedijer (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin pripremljen kao što je opisano u Primeru 52, Deo A. Odgovarajući borolat je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(6-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.7 mg, 0.026 mmol, 14% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H27N3FO, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.78 min.
Primer 224
(S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0744]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0745] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 53, Deo A. Dobijen (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (3.06 g, 7.32 mmol, 86% prinos). LCMS (ESI) m/e 422.9 [(M+Na)<+>, izračunato C18H29BrN2O3Na, 423.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.48 min.
21
Deo B: (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0746] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (43.8 mg, 0.090 mmol, 59% prinos). LCMS (ESI) m/e 486.1 [(M+H)<+>, izračunato C27H34N3F2O3, 486.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.44 min.
Deo C: (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0747] TFA uklanjanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (33.9 mg, 0.088 mmol, 98% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.45 -4.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 386.3 [(M+H)<+>, izračunato C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.84 min.
Primer 225
(S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0748]
[0749] Intermedijer (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin je pripremljen kao što je opisano u Primeru 52, Deo A. Odgovarajući borolat je pripremljen kao
21
što je opisano u Primeru 77, Deo C. Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (22.5 mg, 0.058 mmol, 51% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 384.3 [(M+H)<+>, izračunato C22H27N3ClO, 384.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.98 min.
Primer 226
(S)-1-((6-(5,7-difluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0750]
Deo A: (S)-1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0751] Smeša TFA (0.4 mL, 5.19 mmol) i (S)-terc-butil (1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.064 g, 0.179 mmol, 0.179 mmol) u CH2Cl2-u (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. LCMS je prikazala potpunu konverziju u (S)-1-((6-hloro-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin. Rastvarač je uklonjen putem vakuuma i materijal je primenjen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 257.1 [(M+H)<+>, izračunato C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.64 min.
Deo B: (S)-1-((6-(5,7-difluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0752] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-1-((6-(5,7-difluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (12.2 mg,
22
0.031 mmol, 43% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.79 min.
Primer 227
(S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0753]
[0754] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 226. Dobijen (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.0 mg, 0.016 mmol, 63% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 228
(S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0755]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0756] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Sirova supstanca je primenjena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 414.0 [(M+H)<+>, izračunato C24H36N3O3, 414.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.02 min.
Deo B: (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0757] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2.2 mg, 6.95 µmol, 17% prinos tokom dva koraka).<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 314.1 [(M+H)<+>, izračunato C19H28N3O, 314.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.50 min.
Primer 229
(S)-1-((6-(6-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0758]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-(6-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0759] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Sirova supstanca je primenjena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 483.9 [(M+H)<+>, izračunato C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.24 min.
Deo B: (S)-1-((6-(6-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0760] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((6-(6-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.8 mg, 0.017 mmol, 16% prinos tokom dva koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 383.9 [(M+H)<+>, izračunato C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.81 min.
Primer 230
(S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0761]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0762] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (33.2 mg, 0.035 mmol, 35% prinos). LCMS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)<+>, izračunato C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.22 min.
22
Deo B: (S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0763] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (21.7 mg, 0.058 mmol, 82% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 231
(S)-1-((6-(7-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0764]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-(7-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0765] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Sirova supstanca je primenjena u sledećoj reakciji bez prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)<+>, izračunato C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.32 min.
Deo B: (S)-1-((6-(7-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0766] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-terc-butil (1-((6-(7-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (15.5 mg, 0.039 mmol, 34% prinos tokom dva koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)<+>, izračunato C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.84 min.
Primer 232
(S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0767]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0768] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (56 mg, 0.055 mmol, 27% prinos). LCMS (ESI) m/e 468.0 [(M+H)<+>, izračunato C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.24 min.
Deo B: (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0769] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (36.4 mg, 0.095 mmol, 89% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 -
22
1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)<+>, izračunato C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.67 min.
Primer 233
(S)-1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0770]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0771] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (50.6 mg, 0.062 mmol, 62% prinos). LCMS (ESI) m/e 506.2 [(M+H)<+>, izračunato C26H3ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.43 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0772] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (16.2 mg, 0.040 mmol, 40% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.52 -1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 406.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.82 min.
22
Primer 234
(S)-1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0773]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0774] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (24.6 mg, 0.059 mmol, 25% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.72 (br. s., 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H31ClN3O3, 420.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.07 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0775] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7.2 mg, 0.022 mmol, 96% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 303.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C17H20ClN2O, 303.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.44 min.
Primer 235
22
(S)-1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0776]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0777] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (62.0 mg, 0.109 mmol, 45% prinos). LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)<+>, izračunato C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.37 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0778] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (42.3 mg, 0.109 mmol, 86% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.86 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.75 min.
Primer 236
(S)-1-((4-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0779]
22
[0780] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 233. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (2.6 mg, 6.82 mol, 16% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.86 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)<+>, izračunato C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.75 min.
Primer 237
(S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat [0781]
[0782] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (8.1 mg, 0.020 mmol, 35% prinos).<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), tri zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)<+>, izračunato C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.63 min.
Primer 238
(S)-1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0783]
22
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0784] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (107.4 mg, 0.247 mmol, 49% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.00 (m, 6H), jedan zamenljiv proton nije primećen; LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)<+>, izračunato C23H33ClN3O3, 433.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.07 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0785] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (271.7 mg, 0.806 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)<+>, izračunato C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.49 min.
Primer 239
(S)-1-((4-hloro-6-(6-hlorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0786]
2
Deo A: (S)-1-((4,6-dihloropiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0787] TFA (2 mL, 26.0 mmol) je dodat rastvoru (S)-terc-butil (1-((4,6-dihloropiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.146 g, 0.387 mmol) u DCM-u (4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 259.9 [(M-NH2)<+>, izračunato C12H16C12NO, 260.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.73 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-6-(6-hlorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0788] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(6-hlorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.4 (S)-1-((4-hloro-6-(6-hlorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (mg, 0.020 mmol, 22% prinos tokom dva koraka).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 403.8 [(M+H)<+>, izračunato C21H24Cl2N3O, 404.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.91 min.
Primer 240
(S)-1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0789]
2 1
Deo A: (S)-terc-butil (1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0790] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (12.6 mg, 0.014 mmol, 7% prinos). LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)<+>, izračunato C22H29Cl2N3O3Na, 476.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.52 min.
Deo B: (S)-1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0791] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.9 mg, 0.014 mmol, 100% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 1.82 (dquin, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 337.0 [(M-NH2)<+>, izračunato C17H19Cl2N2O, 337.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.98 min.
Primer 241
(S)-1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0792]
2 2
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0793] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (30.5 mg, 0.021 mmol, 20% prinos). LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)<+>, izračunato C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.37 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0794] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (4.4 mg, 0.011 mmol, 18% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.60 -7.53 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)<+>, izračunato C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.82 min. Primer 242
(S)-1-((4-hloro-6-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0795]
2
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4,6-dihloropiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat [0796] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 53,Deo A. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4,6-dihloropiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (765.6 mg, 2.03 mmol, 74% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 12H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 399.0 [(M+Na)<+>, izračunato C17H26Cl2NaN2O3, 399.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.41 min.
Deo B: (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0797] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (26.3 mg, 0.049 mmol, 33% prinos). LCMS (ESI) m/e 538.1 [(M+H)<+>, izračunato C27H32ClF3N3O3, 538.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.51 min.
Deo C: (S)-1-((4-hloro-6-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0798] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-6-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (17.7 mg, 0.040 mmol, 83% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m,
2 4
6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 438.3 [(M+H)<+>, izračunato C22H24ClF3N3O, 438.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 1.66 min.
Primer 243
(S)-1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0799]
Deo A: (S)-terc-butil (1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0800] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (S)-terc-butil (1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (23 mg, 0.014 mmol, 7% prinos). LCMS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)<+>, izračunato C24H35ClN3O3, 448.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.14 min.
Deo B: (S)-1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0801] TFA uklanjanje zaštite kao što je opisano u Primeru 32. Dobijen (S)-1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (1.5 mg, 4.14 mol, 8% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (br. s., 3H), 0.91 - 0.66 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 348.2 [(M+H)<+>, izračunato C19H27ClN3O, 348.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.34 min.
Primer 244
2
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0802]
[0803] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (9.8 mg, 0.028 mmol, 49% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)<+>, izračunato C19H23N2F2O, 333.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.46 min.
Primer 245
(R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat
[0804]
[0805] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat (13.3 mg, 0.032 mmol, 54% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (t, J=44.0Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M-NH2)<+>, izračunato C20H24F2N3O3, 392.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.70 min.
Primer 246
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0806]
2
Deo A: (R)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0807] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen (R)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (275 mg, 0.465 mmol, 55% prinos). LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C13H17BrF2NO, 320.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.95 min.
Deo B: (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin [0808] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (6.3 mg, 0.016 mmol, 24% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), dva zamenljiva protona nisu primećena; LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)<+>, izračunato C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.65 min.
Primer 247
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0809]
[0810] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (7.7
2
mg, 0.022 mmol, 37% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.41 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.81 min.
Primer 248
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0811]
[0812] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8.4 mg, 0.020 mmol, 21% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=12.3, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H21F4N2O, 405.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.01 min.
Primer 249
(R)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin
[0813]
[0814] Suzuki kuplovanje je izvedeno kao što je opisano u Primeru 77, Deo D. Dobijen (R)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (16.9 mg, 0.039 mmol, 34% prinos).<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H),
2
1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.1 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H22ClF2N2O, 403.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 1.97 min. Primer 250 (nije u skladu sa pronalaskom) N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid
[0815]
Deo A: Benzil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0816] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 29, Deo A. Dobijeni benzil (1-(4-bromo-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (33 mg, 0.076 mmol, 27% prinos). LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)<+>, izračunato C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS retenciono vreme (Metoda B): tR= 2.55 min.
Deo B: Benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0817] Suzuki reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru 193. Dobijen benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat (21.1 mg, 0.047 mmol, 62% prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (t, J=1.9 Hz, 2H), 6.65 (ddd, J=7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.98 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 447.5 [(M+H)<+>, izračunato C28H35N2O3, 447.6]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.38 min.
2
Deo C: Benzil (1-((3'-acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamat
[0818] Acetil hlorid (1 kap) je dodat u rastvor benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (0.0221 g, 0.049 mmol) u CH2Cl2-u (2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana tokom 10 min na sobnoj temperaturi pre dodavanja trietilamina (1 kap). Reakcija je mešana tokom 2 h koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preuzet bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI) m/e 489.5 [(M+H)<+>, izračunato C30H37N2O4, 489.3]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.39 min.
Deo D: N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid [0819] Smeša Pd/C (3 mg, 2.82 µmol) i benzil (1-((3'-acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-il)karbamata (23.94 mg, 0.049 mmol) u etanolu (3 mL) je hidrogenizovana putem H2balona na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je filtrirana kroz celit jastuče i oprana sa DCM-om. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen reverzno faznom Prep HPLC. Dobijen N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid (11.4 mg, 0.031 mmol, 64% prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 338.4 [(M-NH2)<+>, izračunato C22H28NO2, 338.2]; LC/MS retenciono vreme (Metoda A): tR= 2.03 min.
BIOLOŠKI PODACI
Metode
Test AAK1 kinaze
24
[0820] Testovi su izvedeni u pločama sa 384-bunarića sa dnom u obliku latiničnog slova U. Konačna test zapremina je bila 30 µl pripremljena od 15 µl dodataka enzima i supstrata (fluorescirajući peptid (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 i ATP) i ispitivanih jedinjenja u test puferu (10 mM Tris-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl20.01% Tween-20 i 1.0 mM DTT). Reakcije su započete kombinacijom bakterijski eksprimirane, GST-Xa-hAAK1 sa supstratima i ispitivanim jedinjenjima. Reakcije su inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 3 sata i prekinute dodavanjem 60 µl 35 mM EDTA pufera u svaki uzorak. Reakcije su analizirane na Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) pomoću elektroforetskog razdvajanja fluorescentnog supstrata i fosforilisanog proizvoda. Podaci inhibicije su izračunati poređenjem sa EDTA kvenčovanim kontrolnim reakcijama za 100% inhibicije i reakcijama samo sa nosačem za 0% inhibicije. Konačne koncentracije reagenasa u testovima su ATP, 22 µM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 µM; GST-XahAAK1, 3.5 nM; i DMSO, 1.6%. Krive odgovora na dozu su generisane da se odredi potrebna koncentracija koja inhibira 50% aktivnosti kinaze (IC50). Jedinjenja su rastvorena na 10 mM u dimetilsulfoksidu (DMSO) i procenjena pri jedanaest koncentracija. IC50vrednosti su izvedene pomoću ne-linearne regresione analize. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
Primer AAK1 IC50 (nM)
24
24
24
24
24
24
AAK1 nokaut miševi
[0821] Miševi homozigotni (-/-) za poremećaj AAK1 gena su pripremljeni pomoću dve metode; hvatanja gena u zamku i homologne rekombinacije.
[0822] Hvatanje gena u zamku je metoda nasumične insercione mutageneze koja primenjuje fragment od DNK koda za reporter ili marker gen koji se može odabrati kao mutagen. Vektori hvatanja gena u zamku su dizajnirani za integraciju u introne ili gene na način koji omogućava da ćelijska mašinerija za splajsovanje splajsuje vektorski kodirane egzone u
2
ćelijske mRNK kiseline. Obično, vektori hvatanja gena u zamku sadrže odabrane obeležene sekvence kojima prethode snažne splajs akceptor sekvence i ne prethodi im promoter. Tako, kada neki vektori integrišu u gen, ćelijska mašinerija za splajsovanje splajsuje egzone iz zarobljenog gena na 5' kraju odabrane obeležene sekvence. Tipično, takvi marker geni koji se mogu odabrati mogu samo biti eksprimirani ukoliko se vektor koji kodira gen integrisao u intron. Rezultujući događaji zarobljavanja gena su potom identifikovani pomoću odabira ćelija koje mogu da prežive selektivnu kulturu.
[0823] Embrionske matične ćelije (Lex-1 ćelije iz izvedene mišije loze A129), su mutirane pomoću procesa koji uključuje inserciju najmanje dela sekvence vektora obrađenog genetskim inženjeringom u gen od interesa, mutirane embrionske matične ćelije su mikroinjektirane u blastocite koji su zatim uvedeni u ženke domaćine sa lažnim trudnoćama i održanim do kraja primenom utvrđenih metoda. Videti, npr., "Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX. Dobijene himerne životinje su zatim odgajane da bi dale potomstvo sposobno za transmisiju germinativne linije alela koji sadrži inženjersku mutaciju u genu od interesa.
[0824] Poremećeni miševi za AAK1-gen su takođe stvoreni pomoću homologne rekombinacije. U ovom slučaju, drugi kodirajući egzon mišijeg AAK1 gena (videti GenBank pristupni broj NM_177762) je uklonjen pomoću metoda poznatih u oblasti. Videti, npr., Američke patente sa brojevima 5,487,992, 5,627,059, i 5,789,215.
[0825] Miševi homozigotni (-/-) za poremećaj AAK1 gena su ispitivani u vezi sa mišijim heterozigotima (+/-) za poremećaj AAK1 gena, i divljim tipom (+/+) legla. Tokom ove analize, miševi su podvrgnuti medicinskoj manipulaciji primenom integrisnog paketa medicinskih dijagnostičkih procedura koje su dizajnirane da se proceni funkcija sistema glavnih organa kod sisara ispitanika. Homozigotni (-/-) "nokaut" miševi su ispitivani u vezi sa njihovim heterozigotnim (+/-) i leglom divljeg tipa (+/+). Poremećaj AAK1 gena je potvrđen pomoću “Southern” analize. Eksprimiranje mišijeg homologa od AAK1 je otkriveno pomoću RT-PCR u mišijem mozgu; kičmenoj moždini; oku; timusu; slezini; plućima; bubregu; jetri; skeletnom mišiću; kostima; stomaku, tankom crevu i debelom crevu; srcu; masnoći; astmatičnim plućima; LPS jetri; krvi; podvezanom srcu; stablu aorte; prostati; i mlečnoj žlezdi (5 nedelja devica, zrela devica, 12 DPC, 3 dana post-partum (laktacija), 3 dana nakon odvikavanje od dojenja (rana involucija), i 7 dana nakon odvikavanje od dojenja (kasna involucija)).
2 1
[0826] AAK1 homozigotna (-/-) i njihovog divljeg tipa (+/+) legla su ispitana primenom formalinskog testa šape da bi se procenili njihovi akutni i tonični nociceptivni odgovori. Za ove testove, Automatic Nociception Analyzers (kupljeni od Ozaki lab na Univerzitetu Kalifornije, San Dijego) su primenjeni. Metalna traka je postavljena oko leve zadnje šape svakog miša 30 minuta pre testiranja. Nakon 30-minuta aklimacionog perioda, 20 µl 5% formalina je subkutano injektirano u dorzalnu površinu leve zadnje šape. Miševi su zasebno smešteni u cilindrčne komore tokom 45 minuta. Svež 5 % formalinski rastvor je pripremljen razblaživanjem formaldehida (Formalde-fresh 20%, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) sa diestilovanom vodom. Jedinjenja koja se istražuju su administrirana 30 minuta pre formalinske injekcije.
[0827] Kompjuterski zabeležena uzmicanja po minuti, ukupna uzmicanja za fazu I (akutna faza = prvih 8 minuta), i ukupna uzmicanja za fazu II (tonična faza = vreme između minuta 20 - 40) kroz elektromagnetno polje. Videti Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. Automatizovani sistem za detekciju uzmicanja za primenu u formalinskom nociceptivnom biotestu. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402. Kao što je prikazano na Slici 1, podaci faze 1 i faze 2 su dobijeni primenom homozigotnih (-/-) ženki miševa (n = 16), ženki divljeg tipa (n = 15), homozigotnih (-/-) mužjaka miševa (n = 9), i mužjaka divljeg tipa (n = 18). U svim grupama i u obe faze, AAK1 homozigotni (-/-) miševi su pokazali značajno manje zabeleženog uzmicanja šape nego njihovo leglo divljeg tipa (+/+).
[0828] Biće očigledno obučenom poznavaocu oblasti da predmetni pronalazak nije ograničen na sledeće ilustrativne primere, i da će biti sadržan u drugim specifičnim oblicima bez odstupanja od njegovih bitnih svojstava.
2 2

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I)
    ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: A je odabrano od
    pri čemu " " označava tačku vezivanja za B; B je odabrano od
    pri čemu "*" naznačava tačku vezivanja za R5 i "*" naznačava tačku vezivanja za prsten A; R<1>je odabrano od vodonik, amino, -CO2H, difluorometil, etil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, trifluorometoksi, i trifluorometil; R<2>je odabrano od vodonik, cijano, -CH2OH, halo, i metil; R<3>je odabrano od vodonik, cijano, ciklopropil, difluorometil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, metilsulfonil, trifluorometoksi, trifluorometil, -CH2N(CH3)2, i petočlani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika, i sumpora; R<4>je odabrano od vodonik, halo, i metil; 2 R<5>je odabrano od
    R<6>je odabrano od vodonik, etil, fluorometil, difluorometil, metil, i trifluorometil; i R<7>je metil.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu A je odabrano od
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu B je odabrano od
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu B je
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 pri čemu R<5>je
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 odabrano od (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metoksifenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitril; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-hloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-(izoksazol-5-il)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-metoksipiridin-4-il)benzonitril; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitril; (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)karbamat; metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-hlorofenil)piridin-2-il)karbamat; 2 metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-metilfenil)piridin-2-il)karbamat; metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(hidroksimetil)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-ciklopropilfenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroksimetil)piridin-2-il)acetamid; (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitril; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoksi)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(3-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(5-hloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitril; (S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-cijano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-hloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metoksi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2'-hloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril; (S)-1-((5-hloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-metoksi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((6-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(4-(7-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(5,7-difluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(6-fluorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(2-ciklopropil-4-(hinolin-4-il)fcnoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 1-(2-hloro-6-fluoro-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(7-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)nikotinonitril; (S)-1-((3-hloro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-metoksi-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nikotinonitril; (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-1-((2-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitril; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitril; (S)-1-(4-(7-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)hinolin-7-karbonitril; (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitril; (S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-metilpiridin-3-il)hinolin-7-karbonitril; (S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-fluoro-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-fluoropiridin-3-il)hinolin-7-karbonitril; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-3-fluoropiridin-2-il)karbamat; (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-5-karbonitril; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(7-metilhinolin-4-il)benzonitril; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril; 2 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(hinolin-4-il)benzonitril; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitril; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-cijanofenil)-5-fluoropiridin-2-il)karbamat; (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; metil (5-((3-izobutilazetidin-3-il)metoksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitril; (S)-1-(2-(izoksazol-5-il)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)-4-metilpentan-2-amin; (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnikotinska kiselina; (S)-metil(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-metil(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(hinolin-4-il)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluorohinolin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(2-ciklopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoksi)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin; 2 (S)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-metil(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amin ; (S)-1-((2'-hloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2'-hloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-hloro-6-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; ((S)-1-((6-hloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin; (R)-2,4-dimetil-1-((6-(hinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oksi)pentan-2-amin; 2 1 (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((2'-hloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (4-(difluorometil)-5-((2-hidroksi-2,4-dimetilpentil)oksi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-ol; (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oksi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; 2 2 (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amin; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oksi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamid; (S)-1-((3-hloro-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-hloro-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-hloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2'-hloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilhinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoksi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)naftalen-1-il)piridin-2-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-((4-(hinolin-4-il)naftalen-1-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)karbamat; (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-metil(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(hinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilhinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-1-(4-(6-hlorohinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-((5-(hinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-1-((5-(6-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(6-fluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(5,7-difluorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 4 (S)-1-((6-(5,7-difluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(6-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(6-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(7-hlorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(7-fluorohinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(6-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-4-hloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(6-hlorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',4-dihloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(7-fluorohinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-6-(7-(trifluorometil)hinolin-4-il)piridin-3-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((4-hloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(hinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluorohinolin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; i (R)-1-((5-(7-hlorohinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; 2 ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6 odabrano od (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoksi)pentan-2-amin; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oksi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)karbamat; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)pentan-2-amin; (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; i (S)-1-((4-hloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje sa formulom (II)
    ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, pri čemu: A je odabrano od
    pri čemu " " označava tačku vezivanja za B; B je odabrano od fenil i piridinil; R<1>je odabrano od vodonik, difluorometil, halo, metoksi, metil, - NHC(O)CH3, 2 -NHCO2CH3, i trifluorometil; R<2>je odabrano od vodonik, -CH2OH, i halo; R<3>je odabrano od vodonik, cijano, ciklopropil, difluorometil, halo, hidroksimetil, metoksi, metil, trifluorometoksi, trifluorometil, i pet-očlani aromatični prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma odabrana od azota, kiseonika, i sumpora; R<4>je odabrano od vodonik, halo, i metil; i R<5>je odabrano od vodonik, etil, fluorometil, difluorometil, metil, i trifluorometil.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7 koje je (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oksi)-2,4-dimetilpentan-2-amin; ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja.
  10. 10. Kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivu količinu jedinjenja bilo kog od patentnih zahteva 1 do 9, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1 do 9, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u lečenju ili upravljanju bolešću ili poremećajem koji je posredovan pomoću AAK1 aktivnosti.
  12. 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 11, pri čemu bolest ili poremećaj je odabran od Alzheimer-ove bolesti, bipolarnog poremećaja, bola, Parkinson-ove bolesti, i šizofrenije.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 12 pri čemu bol je neuropatski bol.
  14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 13 pri čemu neuropatski bol je fibromijalgija ili periferna neuropatija. 2
RS20181374A 2014-04-02 2015-04-01 Biaril inhibitori kinaze RS58062B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461973942P 2014-04-02 2014-04-02
US201462061591P 2014-10-08 2014-10-08
PCT/US2015/023805 WO2015153720A1 (en) 2014-04-02 2015-04-01 Biaryl kinase inhibitors
EP15717342.8A EP3126351B1 (en) 2014-04-02 2015-04-01 Biaryl kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58062B1 true RS58062B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=52988448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181374A RS58062B1 (sr) 2014-04-02 2015-04-01 Biaril inhibitori kinaze

Country Status (27)

Country Link
US (7) US9902722B2 (sr)
EP (1) EP3126351B1 (sr)
JP (1) JP6411541B2 (sr)
KR (1) KR102379518B1 (sr)
CN (1) CN106458994B (sr)
AU (1) AU2015240869B2 (sr)
BR (1) BR112016022298B1 (sr)
CA (1) CA2944466C (sr)
CL (1) CL2016002502A1 (sr)
CY (1) CY1120988T1 (sr)
DK (1) DK3126351T3 (sr)
EA (1) EA028942B1 (sr)
ES (1) ES2700549T3 (sr)
HR (1) HRP20181899T1 (sr)
HU (1) HUE041457T2 (sr)
IL (1) IL248086B (sr)
LT (1) LT3126351T (sr)
MX (1) MX2016012829A (sr)
PE (1) PE20170004A1 (sr)
PL (1) PL3126351T3 (sr)
PT (1) PT3126351T (sr)
RS (1) RS58062B1 (sr)
SG (1) SG11201608195QA (sr)
SI (1) SI3126351T1 (sr)
SM (1) SMT201800665T1 (sr)
WO (1) WO2015153720A1 (sr)
ZA (1) ZA201606767B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10253027B2 (en) 2013-07-08 2019-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
WO2015054358A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
SI3105218T1 (sl) 2014-02-13 2019-11-29 Incyte Corp Ciklopropilamini kot inhibitorji LSD1
MX373103B (es) 2014-02-13 2020-04-17 Incyte Holdings Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de desmetilasa específica de lisina 1 (lsd1).
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
SMT201800665T1 (it) * 2014-04-02 2019-01-11 Bristol Myers Squibb Co Inibitori biarilici di chinasi
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
ES2740224T3 (es) * 2015-04-10 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1)
LT3334709T (lt) 2015-08-12 2025-03-10 Incyte Holdings Corporation Lsd1 inhibitoriaus druskos
JP6864674B2 (ja) * 2015-10-01 2021-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
WO2017059085A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
US11161843B2 (en) 2017-01-24 2021-11-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and composition containing same
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
TW202120495A (zh) * 2019-08-02 2021-06-01 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代環丙基—２，２＇—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
AU2021259419A1 (en) 2020-04-21 2022-11-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. AAK1 inhibitors for use in treating viral infections
US11666575B2 (en) 2020-04-21 2023-06-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5]pyrimidine-based compounds and methods of their use to treat viral infections
EP4159719A4 (en) * 2020-05-28 2024-07-17 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation method for (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)methyl propionate diacid salt
CN115697968B (zh) * 2020-05-28 2024-03-29 杭州中美华东制药有限公司 (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
TW202317532A (zh) * 2021-07-15 2023-05-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 Aak1抑制劑及其用途
CN115872927A (zh) * 2021-09-30 2023-03-31 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Aak1抑制剂及其用途
AU2023229156A1 (en) * 2022-03-01 2024-08-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (s)-l-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine and salts thereof
KR20240157054A (ko) * 2022-03-01 2024-10-31 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Aak1 억제제의 합성에 유용한 방법 및 화합물
WO2023183443A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of lx9211 and salts thereof
KR20250103656A (ko) * 2022-11-10 2025-07-07 시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디. Aak1 억제제를 함유한 약학적 조성물
WO2024125668A1 (zh) * 2022-12-13 2024-06-20 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的五并六元杂芳基衍生物、其药物组合物及应用与制备方法
CN120641406A (zh) * 2023-01-16 2025-09-12 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的含氮杂环衍生物、其药物组合物及应用与制备方法
KR20250167096A (ko) 2023-04-07 2025-11-28 앨리콘 파머슈티컬 컴퍼니 리미티드 Aak1 억제제인 질소 함유 헤테로고리계 화합물
CN118772152B (zh) * 2023-04-07 2026-01-02 艾立康药业股份有限公司 作为aak1抑制剂的氮杂环类化合物
WO2025092928A1 (zh) * 2023-11-02 2025-05-08 西藏海思科制药有限公司 一种可抑制连接蛋白相关激酶1的化合物、制备及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1560824A1 (en) * 2002-11-05 2005-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
US20070185152A1 (en) * 2004-03-02 2007-08-09 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
BRPI0709949A2 (pt) * 2006-04-12 2011-08-30 Wyeth Corp composto de fórmula iii; método de inibir atividade quinase em uma célula; método de inibir atividade quinase em um mamìfero; composição farmacêutica; método de tratar uma condição dependente de quinase; método de tratar uma doença associada com ativação de nf-kb; método de tratar proliferação de célula tumoral, crescimento de célula tumoral, ou tumorigênese; método de reduzir inflamação; método de tratar uma condição inflamatória ou autoimune; método de tratar uma condição cardiovascular, metabólica ou isquêmica; método de tratar uma doença infecciosa; método de tratar uma condição pré ou pós menopausa; e método de tratar osteoporose
AU2008210455A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
DK2822555T3 (en) * 2012-03-09 2018-02-05 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibition of adapter-associated kinase 1 for the treatment of pain
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
US9708337B2 (en) 2013-02-22 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide-based kinase inhibitors
US10253027B2 (en) 2013-07-08 2019-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
EP3044226B1 (en) 2013-09-11 2017-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
JP6276865B2 (ja) 2014-01-29 2018-02-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アリールラクタムキナーゼ阻害剤
ES2701903T3 (es) 2014-01-31 2019-02-26 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de cinasa a base de quinolina
SMT201800665T1 (it) 2014-04-02 2019-01-11 Bristol Myers Squibb Co Inibitori biarilici di chinasi
WO2016053794A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
ES2740224T3 (es) 2015-04-10 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1)
JP6864674B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
WO2017059085A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
US10981190B2 (en) 2018-07-06 2021-04-20 Liqui-Box Corporation Dispensing probe for dispensing flowable material

Also Published As

Publication number Publication date
CN106458994A (zh) 2017-02-22
US20210277001A1 (en) 2021-09-09
NZ725814A (en) 2021-06-25
HUE041457T2 (hu) 2019-05-28
EP3126351A1 (en) 2017-02-08
EP3126351B1 (en) 2018-09-19
KR102379518B1 (ko) 2022-03-25
MX2016012829A (es) 2017-01-05
CN106458994B (zh) 2019-09-13
US20170183340A1 (en) 2017-06-29
CA2944466A1 (en) 2015-10-08
EA028942B1 (ru) 2018-01-31
JP6411541B2 (ja) 2018-10-24
US9902722B2 (en) 2018-02-27
US12065437B2 (en) 2024-08-20
US20240360131A1 (en) 2024-10-31
IL248086B (en) 2019-09-26
LT3126351T (lt) 2018-11-26
US10351563B2 (en) 2019-07-16
AU2015240869B2 (en) 2018-11-08
PL3126351T3 (pl) 2019-03-29
ZA201606767B (en) 2018-05-30
IL248086A0 (en) 2016-11-30
BR112016022298B1 (pt) 2022-09-20
US10981910B2 (en) 2021-04-20
PE20170004A1 (es) 2017-03-04
US20190367508A1 (en) 2019-12-05
DK3126351T3 (en) 2019-01-14
CY1120988T1 (el) 2019-12-11
US20190048006A1 (en) 2019-02-14
AU2015240869A1 (en) 2016-11-17
CL2016002502A1 (es) 2017-06-23
KR20160132491A (ko) 2016-11-18
US20200317671A1 (en) 2020-10-08
US20180134704A1 (en) 2018-05-17
US10723734B2 (en) 2020-07-28
US10155760B2 (en) 2018-12-18
SI3126351T1 (sl) 2018-11-30
EA201691916A1 (ru) 2017-02-28
ES2700549T3 (es) 2019-02-18
JP2017511329A (ja) 2017-04-20
WO2015153720A1 (en) 2015-10-08
SMT201800665T1 (it) 2019-01-11
PT3126351T (pt) 2018-12-04
CA2944466C (en) 2020-06-09
HRP20181899T1 (hr) 2019-01-11
SG11201608195QA (en) 2016-10-28
BR112016022298A2 (sr) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12065437B2 (en) Biaryl kinase inhibitors
KR102704295B1 (ko) 비아릴 키나제 억제제
US20190040080A1 (en) Biaryl kinase inhibitors
US10253027B2 (en) Aryl lactam kinase inhibitors
US10174044B2 (en) Fused pyridines as kinase inhibitors
NZ725814B2 (en) Biaryl kinase inhibitors
HK1231070B (en) Biaryl kinase inhibitors
HK1231070A1 (en) Biaryl kinase inhibitors