RS58085B1 - Pripremanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumina - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na postupak za pripremanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumina. Preciznije, pronalazak se odnosi na postupak koji koristi odgovarajući rastvor i rastvarače za taloženje koji omogućavaju sakupljanje kompleksa soli gadobenat dimeglumina kao prašak koji se može filtrirati i koji se može iskoristiti, na primer, za pripremanje kontrastrografskih formulacija za ubrizgavanje za upotrebu u oblasti imidžing dijagnostičke.

Stanje tehnike

[0002] Magnetno rezonantni imidžing (MRI) je obnovljena tehnika dijagnostičkog imidžinga koja se sve više koristi kod kliničkih dijagnoza indikacija čiji je broj u porastu.

[0003] Neosporivi uspeh ove tehnike određen je sa prednostima koje nudi, uključujući odlično privremenu i prostornu rezoluciju, izvanredan kapacitet diferencijacije mekog tkiva i svoju bezbednost, usled svoje ne-invazivnosti i odsustva jonizujućeg zračenja, u suprotnosti sa, na primer, rendgenskim zračenjem, PET i SPECT.

[0004] Jaka ekspanzija medicinskog MRI dalje je imala koristi od razvijanja klase jedinjenja, sredstava za kontrast kod MRI, koja izazivaju značajnu varijaciju brzine relaksacije protona vode u tkivima/organima/tečnostima gde su raspoređeni, time pružajući fiziološku informaciju dodatno povećanju anatomskog rastvaranja koje se obično može dobiti kod MRI snimaka koje nisu u kontrastu. Sredstva za kontrast za upotrebu kod tehnika MRI imidžinga obično obuhvataju paramagnetni metalni jon koji je obično gadolinijum jon, koji je u kompleksu sa aminopolikarboksilnim helatirajućim ligandom ili njegovim pogodnim derivatom.

[0005] Pogodni primeri jedinjenja paramagnetnog kompleksa koja su u trenutnoj kliničkoj upotrebu kao sredstva za kontrast kod MRI obuhvataju, na primer: Gd-DTPA (gadolinijum kompleks dietilentriaminpentasirćetna kiselina, so N-metilglukamina, na tržištu kao Magnevist®), Gd-DOTA (gadolinijum kompleks 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetrasirćetna kiselina, so N-metilglukamina, na tržištu kao DOTAREM®), i Gd-HPDO3A (gadolinijum kompleks 10-(2-hidroksipropil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trisirćetna kiselina, na tržištu kao ProHance®). Pored ovih sredstava, koja su dizajnirana u potpunosti za opštu upotrebu, druga sredstva koja su se pokazala da su od naročitog interesa tako što su pogodna za oba, opštu upotrebu i imidžing CNS i tkivo jetre, su GD-BOPTA.

[0006] Dimeglumin so Gd-BOPTA (gadolinijum kompleks 4-karboksi-5,8,11-tris(karboksimetil)-1-fenil-2-oksa-5,8,11-triazatridekan-13-ska kiselina, koji ima formulu datu ovde ispod, i koji se drugačije naziva kao gadobenat dimeglumin, Merck Index, XIII izd.

2001, Br 4344), je aktivni sastojak uobičajeno korišćenog sredstva za kontrast kod MRI koji je komercijalno poznat kao MultiHance®, što je 0.5 M vodeni rastvor ovog jedinjenja.

[0007] Sredstva za kontrast obično se ljudskim pacijentima daju u venu, u obliku vodenih formulacija za ubrizgavanje, kritički problemi pri njihovom pripremanju su nivo prečišćenosti sa kojim su izolovana i njihova rastvorljivost u vodi. Zaista, standardi za kvalitet učvršćeni od međunarodnih vlasti za farmaceutska jedinjenja su naročito strogi, naročito za lekove namenjene za ubrizgavanje. Stoga, pripremanje sredstva za kontrast u čistom, stabilnom i konvencionalnom fizičkom obliku predstavlja, u najvećem broju slučajeva, najizazovniju i najbitniju tačku koju svaki proizvođač mora preuzeti na sebe.

[0008] U toj meri, pogodni fizički oblici bi trebalo da budu, na primer, oni koji omogućavaju pouzdano i praktično vraćanje namenjenog jedinjenja u krajnji oblik, spreman za upotrebu u in vivo primenama, bez potrebe za daljim prečišćavanjem ili koracima formulacije i koji može takođe biti bezbedno skladišten za vreme produženih vremenskih perioda. Međutim, kada je god moguće, čvrsti oblik koji se može rastvarati u vodi hemijskog jedinjenja, koji se najlakše prečišćava i skladišti, uopšteno je poželjan.

[0009] Pripremanje aktivnog sastojka MultiHance® opisano je u npr., EP0230893 i EP2503990. Detaljnije, adobenat dimeglumin kompleks dobija se u vodenom rastvoru reagovanjem liganda BOPTA sa gadolinijum soli, npr., halidom ili acetatom ili sa metalnim oksidom Gd2O3, u prisustvu N-metil-D-glukamina (drugačije poznat kao meglumin).

[0010] Pokušaji za izolovanje ovog sredstva za kontrast kao prašak koji se može filtrirati putem tradicionalnih tehnika kao što su kristalizacija, isparavanje rastvarača ili liofilizacija nisu vodile ka uspehu, već pre prema formulacijama uljanih proizvoda gume, ili lepljivih ili staklastih čvrstih supstanci, pored toga što su nepogodni za industrijsku upotrebu, često nemaju dovoljnu rastvorljivost u vodi.

[0011] Poznati postupak za dobijanje ovog sredstva za kontrast kod MRI u oblik koji se može rastvarati u vodi je onaj koji upotrebljava tehniku sušenja raspršivanjem kao što je obelodanjeno u EP2503990. Čvrsti gadobenat dimeglumin sakupljen sušenjem raspršivanjem pokazuje dobru rastvorljivost u vodi i kvašljivost i, uopšteno, dobra svojstva rukovanja kao što su, na primer, dobra protočnost, stabilnost, niska higoskopnost i niska elektrostatičnost.

[0012] U komparativnom primeru obelodanjenom u EP2503990 (ponovo prikazan u Primeru 12 eksperimentalnog dela ovde), neuspešan pokušaj izolovanja jedinjenja taloženjem je opisan, naime, dodavanjem vodenog rastvora gadobenat dimeglumina (43% w/w) u propanol rastvarač.

[0013] Tehnike kristalizacije upotrebom „antirastvarača“ opisane su, na primer, od strane Tung, H.; Paul, L. E.; Midler, M.; Mc Cauley, J.A.; Crystallization of organic compounds, Poglavlje 9, John Wiley & Sons, 2009.

Rezime pronalaska

[0014] Sada smo neočekivano pronašli da se gadobenat dimeglumin može dobiti u čvrstom obliku i fizičkom obliku koji se može konvencionalno filtrirati upotrebom odgovarajućeg rastvora i rastvarač za taloženje i radnih uslova.

[0015] Naročito primetili smo da kada se rastvor gadobenat dimeglumina u visoko polarnom rastvaraču doda u organski rastvarač, ponašajući se kao antirastvarač, formiranje čvrstih čestica kompleksa se uočava, koje mogu biti filtrirane i osušene kako bi se dobilo gadobenat dimeglumin jedinjenje u željenom čvrstom obliku sa visokim prinosima i na pouzdan način.

[0016] U skladu sa time, predmetni pronalazak uopšteno se odnosi na postupak za pripremanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumin jedinjenja koji, suštinski, obuhvata:

a) dobijanje rastvora navedenog jedinjenja u pogodnom rastvaraču A,

b) dodavanje dobijenog rastvora u organski rastvarač B koji ima ulogu antirastvarača, time uzrokujući formiranje čvrstog oblika dotičnog gadobenat dimeglumin jedinjenja sa talogom,

c) sakupljanje dobijenog čvrstog taloga.

[0017] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na gadobenat dimeglumin u čvrstom obliku dobijenom sa postupkom taloženja prema predmetnom pronalasku. Čvrsti oblik gadobenat dimeglumina sakupljenog u postupku prema pronalasku je beli prašak, koji se može filtrirati, rastvorljiv je u vodu, koji ima srednju veličinu čestica od oko 1µm do oko 300 µm, čak još poželjnije od oko 5 do 100 µm.

[0018] Postupak prema predmetnom pronalasku dovodi do izolovanja gadobenat jedinjenja koje je, pogodno, u skladu sa standardima kvaliteta učvršćenim od strane međunarodnih vlasti za farmaceutska jedinjenja.

[0019] Dodatno, pogodno, čvrsti oblici Gd-BOPTA-Dimeglumina izolovanog sa postupkom prema predmetnom pronalasku optimalno su rastvorljivi u vodi i, kada se sakupe, mogu biti konvencionalno skladišteni spremni za upotrebu u pripremanju MultiHance® formulacije jednostavnim rastvaranjem sakupljenog čvrstog jedinjenja u odgovarajućoj količini farmaceutski prihvatljivog vodenog rastvora uključujući, na primer, sterilisanu vodu za ubrizgavanje (WFI), time usaglašavajući se sa pogodnim pojednostavljenjem koraka proizvodnje formulacije na tržištu.

Detaljni opis pronalaska

[0020] Pogodni rastvarači A za upotrebu prema pronalasku, naime za pripremanje rastvora gadobenat dimeglumina u skladu sa korakom a) predloženog postupka, obuhvataju visoko polarne rastvarače, poželjno izabrane iz vode, vodenih rastvarača koji obuhvataju slane rastvore, visoko polarne organske rastvarače i pogodne mešavine navedenog. U tom pogledu, uloga pretpostavljena sa količinom vode ili vodenog rastvora, koja može biti prisutna u rastvoru gadobenat dimeglumina naročito je od značaja. Zaista, rastvori gadobenat dimeglumina koji sadrže vodu u skladu sa pronalaskom naime omogućavaju taloženje čvrstog oblika jedinjenja kompleksa, obuhvataju količinu po masi gadobenat jedinjenja koja je bar jednaka ili, poželjno, prelazi preko količine (po masi) vode opciono prisutne u rastvoru. Drugim rečima, količina po masi vode opciono prisutne u rastvoru je najviše jednaka sa ili, poželjno, manja od količine po masi gadobenat dimeglumina u rastvoru.

[0021] Sa druge strane, odgovarajući antirastvarači u skladu sa predmetnim pronalaskom, ovde identifikovani kao antirastvarači B ili kao antirastvarač B koji ima ulogu antirastvarača su, na primer, izabrani iz organskih rastvarača umerenog polariteta koji se mogu mešati sa odgovarajućim rastvaračima A.

[0022] U toj meri, ukoliko nije drugačije navedeno, sa izrazom „antirastvarač“ (ili rastvarač za taloženje, ko-rastvarač, kao što se ovde naizmenično koristi) kao što se ovde koristi sa naročitom referencom na rastvarač B, koji je drugačije identifikovan kao „rastvarač B koji ima ulogu antirastvarača“ ili „antirastvarač B“, označavamo tečnost ili rastvarač koji se može mešati sa rastvaračem (ili smešom rastvarača) A u kome je gadobenat dimeglumin pogodno rastvoren, koji funkcioniše tako što smanjuje rastvorljivost ovog jedinjenja u dobijenoj smeši (tj., smeši dobijenoj dodavanjem rastvora gadobenat dimeglumina u rastvarač A u rastvarač B), time uzrokujući formiranje čvrstog taloga ovog istog jedinjenja koji može biti izolovan filtriranjem (videti na primer, prethodno citirano Tung, H.; Paul, L. E.; Midler, M.; Mc Cauley, J.A. Crystallization of organic compounds, John Wiley & Sons, 2009).

[0023] Stoga, u jednu ruku antirastvarač B će biti u stanju da se pomeša (suštinski bez razdvajanja faza) sa rastvaračem A dok, u drugu ruku, biće u stanju, kada se pomeša sa rastvorom gadobenat dimeglumina u rastvaraču A, da promoviše suštinski kvantitativno taloženje gadobenat dimeglumina kao čvrsta supstanca koja se može filtrirati, poželjno više od 70%, još poželjnije više od 80% i najpoželjnije više od 90% gadobenata u rastvoru.

[0024] Odgovarajući odabir organskih rastvarača A i antirastvarača B za upotrebu prema predmetnom pronalasku može biti zasnovan na njihovom particionom koeficijentu oktanolvoda (ili particionoj konstanti ili particionom odnosu, kao što se alternativno koristi u relevantnom stanju tehnike i kao što se ovde koristi naizmenično), obično se izražava kao log P.

[0025] Particioni koeficijent P za oktanol-vodu je dobro poznat parametar koji se široko koristi u relevantnoj hemijskoj oblasti na primer, za procenjivanje koliko je neka hemijska supstanca hidrofilna ili hidrofobna. Vrednost particionog koeficijenta za oktanol-vodu, izražen kao log P, širokog broja organskih supstanci, uključujući većinu uobičajeno korišćenih organskih rastvarača je već određena, i tabele sa merenim log P vrednostima su, na primer, dostupne iz poznatih Priručnika za hemiju i fiziku. (Za više detalja o particionom koeficijentu P, njegovom značenju i određivanju, kao i tabelama koje daju spisak particionih koeficijenata za oktanol-vodu širokog broja organskih jedinjenja, uključujući organske rastvarače, videti, na primer, CRC Priručnih za hemiju i fiziku, 82. izdanje, 2001-2002, od strane 16-43 do 16-47, i navedenu literaturu).

[0026] Organski rastvarači A za upotrebu prema predmetnom pronalasku mogu biti izabrani iz onih koji imaju log p vrednost jednaku, ili manju od, -0.5, još poželjnije u opsegu od -1.5 do -0.50 i najpoželjnije od oko -1.10 do -0.5 ili pogodnih smeša navedenog.

[0027] Neograničavajući primeri ovih rastvarača obuhvataju, na primer, metanol (log P = -0.74), DMAC (log P = -0.77), DMF (log P= -1.01), DMSO (log P = -1,35), glikole kao što su, na primer, etilen glikol (log P = -1.36) i dietilen glikol (log P = -1,47) i pogodne smeše ili njihove vodene rastvore. Među njima, naročito su poželjni za upotrebu prema pronalasku metanol ili njegove vodene smeše. (Sa referencom na log P vrednosti navedene iznad, ili bilo gde u opisu videti, na primer, tabele za particioni koeficijent za oktanol/vodu dobijene iz prethodno navedenog CRC priručnika ili dobijene iz Nacionalne biblioteke za medicinu SAD, na primer, dostupne na veb stranici http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus).

Odgovarajući antirastvarači B za upotrebu prema predmetnom pronalasku obuhvataju organske rastvarače koji se mogu mešati sa izabranim rastvaračem A, koji obično imaju log P vrednost veću od -0.5, poželjno od -0.5 do oko 2.0, još poželjnije od -0.5 do 1.5 i najpoželjnije od -0.5 do 1.0. Naročito, kada je izabrani rastvarač A za upotrebu prema pronalasku u vodeni rastvarač, antirastvarači B poželjno su izabrani iz onih koji imaju niže log P vrednosti, na primer u opsegu od -0.5 do 1.0 i, poželjno od -0.5 do 0.5.

[0028] Sa druge strane, kada je rastvarač A organski rastvarač ili njihova smeša kao što je navedeno iznad (uključujući vodu), odgovarajući antirastvarač B za upotrebu prema pronalasku poželjno je izabran iz onih koji imaju log P vrednosti koje su veće od onih korišćenih za organski rastvarač A (ili od onih rastvarača u smeši koja ima visok log P) od bar 0.25 i poželjno od bar 0.5. Razlika između dve log P vrednosti koja nije veća od 3.5 je, međutim, poželjna, u cilju izbegavanja ugrožavanja mešljivosti rastvarača i antirastvarača neophodne za postupak prema predmetnom pronalasku. Drugim rečima, kada oba, rastvarač A i antirastvarač B u skladu sa pronalaskom sadrže organske rastvarače, razlika (ili delta, kao što se ovde koristi naizmenično) između respektivnih log P vrednosti (u slučaju smeša, najviša je smešu rastvarača A i najmanja je vrednost za smešu rastvarača B) je broj u opsegu, na primer, od 0.25 do oko 3.5, poželjno od 0.5 do 3 i najpoželjnije od 0.5 do 2.

[0029] Iz svega navedenog iznad, neograničavajući primeri antirastvarača B prema pronalasku obuhvataju, na primer, ketone kao što su aceton (log P = -0.24), metil izobutil keton (MIBK) (log P = 0.56), 2-butanon (log P = 0.29) i cikloheksanon (log P = 0.81); C2-C5alkohole kao što su 2-propanol (log P = 0.05), 2-butanol (log P = 0.65), etanol (log P = -0.30), n-butanol (log P = 0.84), 2-metil-1-propanol (log P = 0.76), 1-metoksi-2-propanol (log P = -0.437) i t-butil alkohol (log P = 0.35); etere kao što su dietileter (log P = 0.89), metil tbutileter (log P = 0.94), dietilen glikol dimetil eter (diglim) (log P = - 0.36), tetrahidrofuran (THF) (log P = 0.46) i 2-MeTHF (log P = 1.85); estere kao što su etil acetat (EtAcO) (log P = 0.73), kao i organske rastvarače kao što su acetonitril (log P = -0.34) i nitrometan (log P = -0.33).

[0030] Među njima, poželjni su MIBK, etil acetat, 2-butanol, diglim, aceton i 2-propanol, poslednja dva naročito su poželjna kada je dobijeni rastvor gadobenat dimeglumina dobijen u vodenom rastvaraču A.

[0031] Tabela 1 u eksperimentalnom delu sadrži neke reprezentativne, neograničavajuće primere organskih rastvarača A (vertikalna kolona, sa leve strane tabele) i antirastvarača B (gornji red u tabeli) u skladu sa pronalaskom i odgovarajućim log P vrednostima. U preseku (između linije rastvarača i kolone antirastvarača) tabela pokazuje vrednost delta između dve log P vrednosti izračunate za dotični par organskog rastvarača A: antirastvarača B.

[0032] Cilj predmetnog pronalaska, stoga, odnosi se na postupak za pripremanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumin jedinjenja gornje formule (II) koji obuhvata sledeće glavne korake:

1. a) dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u rastvaraču A izabranom iz vode, vodenih rastvarača, organskih rastvarača koji imaju log P vrednost jednaku ili manju od -0.5 i pogodnih smeša ili vodenih smeša navedenog, gde je količina po masi vode opciono prisutne u rastvoru najviše jednaka ili manja od količine po masi gadobenat dimeglumina koji se nalazi u rastvoru;

2. b) dodavanje dobijenog rastvora u organski rastvarač B koji ima ulogu antirastvarača, kako bi se postiglo formiranje čvrstog oblika gadobenat dimeglumina;

3. c) sakupljanje dobijenog čvrstog oblika gadobenat dimeglumina.

[0033] U skladu sa predloženim postupkom, rastvor gadobenat dimeglumin jedinjenja prvo se dobija u rastvaraču A, kao što je izneto iznad.

[0034] U toj meri, koncentracija gadobenata u dobijenom rastvoru može pogodni biti između od 1% do gornje granice određene na osnovu rastvorljivosti gadobenat dimeglumina u izabranom rastvaraču ili smeši rastvarača, i dostiže vrednost do 70%, na primer, kada je rastvarač A voda ili vodeni rastvarač kao što su, na primer, slani rastvor, u kojima gadobenat jedinjenje ima veću rastvorljivost. Veće koncentracije (gadobenat jedinjenja u rastvaraču A), na primer pri bar 10%, ili poželjno, jednake ili više 20% su, međutim, poželjne za upotrebu prema pronalasku, konvencionalno smanjujući otpad organskog rastvarača.

[0035] U toj meri, početni rastvor gadobenat dimeglumin jedinjenja u rastvaraču A može se pogodno dobiti pri temperaturi manjoj od 100°C, na primer, kao što je od 20°C do 100°C, gde upotreba više temperature koja, na primer, poželjno obuhvata od 35°C do oko 85°C dozvoljava početne rastvore koji su više koncentrovani.

[0036] U skladu sa jednim poželjnim otelotvorenjem, postupak prema pronalasku obuhvata dobijanje pogodnog rastvora gadobenat dimeglumina u vodi ili vodenom rastvaraču A. U toj meri, i kao što je prethodno razmatrano, koncentracija navedenog rastvora je bar 50% w/w, to jest rastvor gde je količina po masi gadobenat jedinjenja bar jednaka onog sa vodom u rastvoru, time odupirući rastvorljivost i higroskopnost ovog jedinjenja u vodenoj podlozi, što može uticati na taloženje čvrstog oblika kompleksa jedinjenja.

[0037] Preciznije, u skladu sa jednom praktičnom implementacijom, korak a) postupka prema pronalasku obuhvata dobijanje vodenog rastvora gadobenat dimeglumina reagovanjem helirajućeg liganda BOPTA sa gadolinijum oksidom (Gd2O3), u vodi i u prisustvu meglumina, pri reakcionoj temperaturi na primer od 40°C do 100°C i, poželjno, oko 80°C i zatim, opciono, pogodno koncentrovanje dobijenog rastvora. Alternativno, vodeni rastvor gadobenat dimeglumina prvenstveno dobijen u skladu sa korakom a) predloženog postupka izveden je industrijskog postupka za pripremanje ovog kompleksa jedinjenja. U toj meri, koncentrovanje navedenog industrijski dobijenog gadobenat dimeglumin rastvora zatim je podešeno do željene vrednosti, poželjno delimičnim isparavanjem vode, što se može izvršiti u skladu sa konvencionalnim postupcima, do krajnje koncentracije od bar 50% w/w, kao što je navedeno, poželjno u opsegu od 53% do 65% i, još poželjnije, od 60% do 65% w/w. U skladu sa alternativnim otelotvorenjem, korak a) postupka prema pronalasku obuhvata dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u organskom rastvaraču A.

[0038] U toj meri, vodeni rastvor gadobenat dimeglumina, na primer dobijen iz industrijskog postupka za pripremanje kompleksa gadobenat dimeglumin jedinjenja, tretiran je radi uklanjanja vodenog rastvarača, obično konventrovanjem pod vakuumom ili destilovanjem, do krajnje koncentracije na primer veće od 65% (w/w) i do uljanog ostatka ili, alternativno, liofilizovanjem industrijskog rastvora i dobijeni ostatak se zatim razblažuje, ili rastvara, u zavisnosti od slučaja, sa odgovarajućom količinom organskog rastvarača A što dovodi do organskog rastvora gadobenat dimeglumina željene koncentracije. Navedena koncentracija je bar oko 5% w/w i, poželjno, veća od 10% još poželjnije veća od 15% i najpoželjnije veća od 20% do gornje granice koja zavisi od rastvorljivost gadobenat dimeglumina u izabranom rastvaraču A, i dostiže, na primer, vrednost od oko 50% (w/w) u poželjnim organskim rastvaračima gde gadobenat pokazuje povećanu rastvorljivost.

[0039] Na primer, kada se metanol koristi kao rastvarač A, u skladu sa jednim poželjnim otelotvorenjem prema trenutnom pronalasku, početni rastvor gadobenat jedinjenja dobijen u ovom rastvoru sa koncentracijom u opsegu od 25% do oko 50% i, još poželjnije, 35% do oko 50%, što je preko gornje granice koja je u skladu sa rastvorljivosti gadobenat kompleksa u ovom rastvaraču. Kada se, umesto toga, organski rastvarači A koriste u kojima je gadobenat dimeglumin manje rastvorljiv, kao u ovom slučaju, na primer, DMF, zatim manje koncentrovani gadobenat rastvori, npr., u opsegu od oko 5% do oko 15% (w/w) takođe se mogu koristiti profitabilno, bez učestvovanja u neželjenim redukcijama istaloženog prinosa.

[0040] Organski rastvor gadobenat jedinjenja dobijenog u skladu sa korakom a) postupka prema pronalasku može, opciono, obuhvatati količinu vode, na primer ostatak vodenog rastvora. U toj meri, količina (po masi) vode ili preostalog vodenog rastvora u organskom rastvoru ovde je konvencionalno izražena sa referencom na količinu (po masi) gadobenata u rastvoru, kao procenat količine po masi gadobenat dimeglumin jedinjenja, prema sledećoj jednačini

[0041] u skladu sa prethodnim, količina vode u organskom rastvoru u skladu sa pronalaskom manja je od oko 55% i poželjno je manja od 35% količine po masi gadobenat dimeglumina u rastvoru; još poželjnije količina vode u rastvoru je od 5% do 20% i, naročito poželjno, od 8% do 15% količine po masi gadobenat dimeglumina kompleksa u rastvoru.

[0042] U još jednom alternativnom otelotvorenju prema pronalasku, korak a) postupka obuhvata dobijanje pogodnog početnog rastvora gadobenat dimeglumina rastvaranjem čvrstog gadobenat jedinjenja, na primer dobijenog postupkom sušenja raspršivanjem ili, alternativno, liofilizovanjem vodenog rastvora proizvoda, u odgovarajućoj količini izabranog rastvarača A što dovodi do gadobenat rastvora željene koncentracije.

[0043] Kada se pripremi, sakupljeni rastvor gadobenat dimeglumina u rastvaraču A je dodat u odgovarajući antirastvarač B.

[0044] Naročito, u skladu sa korakom b) postupka prema predmetnom pronalasku, rastvor gadobenat dimeglumina izveden iz koraka a) polako se dodaje u pogodni antirastvarač B održavan u toku trajanja celokupnog vremena dodavanja pod odgovarajućim uslovima mešanja i temperature, time izazivajući progresivno taloženje čvrstog oblika koji se može filtrirati navedenog dotičnog sredstva za kontrast.

[0045] U tom pogledu, količina po masi antirastvarača B koji se koristi u skladu sa postupkom prema pronalasku poželjno prelazi onu od gadobenat dimeglumin jedinjenja u rastvoru (ovog sredstva za kontrast) izvedenog iz koraka a) postupka. Naročito, količina po masi antirastvarača B poželjno je bar 4 puta veća, na primer od 4 do 100 puta, poželjno od 4 do 50 i, najpoželjnije, od 4 do 20 puta veća u količini (po masi) od gadobenat dimeglumina u rastvoru.

[0046] U skladu sa postupkom prema predmetnom pronalasku, dodavanje gadobenat rastvora u odgovarajući antirastvarač poželjno se vrši postepeno u toku vremena, na primer i delovima ili, poželjnije, u vidu kapi ili sa konstantnim protokom, vršenjem u skladu sa konvencionalnim sredstvima, u vremenu koje iznosi do 10 sati, poželjno od 1 do 8 sati i još poželjnije u opsegu od 2 do 6 sati. Kroz navedeni dodatni period, antirastvarač B poželjno se održava od energičnim mešanjem i pri pogodnoj temperaturi, na primer ispod 50°C.

[0047] Preciznije, u skladu sa poželjnim otelotvorenjem, korak b) postupka prema predmetnom pronalasku obuhvata dodavanje, za vreme odgovarajućeg vremenskog perioda, kao što je detaljno izneto iznad, rastvora gadobenat dimeglumina (u rastvoru A) u odgovarajući antirastvarač B. Antirastvarač B poželjno se drži (za celokupno vreme trajanja dodavanja) pod energičnim mešanjem. Smeša za dodavanje () takođe se poželjno drži pod kontrolisanim temperaturnim opsegom, na primer, od 0 do 50°C, poželjno od 0 do 25°C, još poželjnije od 0 do 10 °C i čak još poželjnije od 0 do 5°C, iako se temperature ispod 0°C, npr., poželjno od 0 i -10°C mogu profitabilno upotrebiti kada je rastvarač A organski rastvarač.

[0048] Izraz „energično mešanje“ kao što se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije ukazano, obuhvata mešanje od bar 200 rpm (obrtaja po minutu) i poželjno, od 250 do 450 rpm, kada se radi na pred-industrijskoj ili probnoj razmeri, ili odgovarajuće energično mešanje koje se dobija sa industrijskom opremom kada se radi na industrijskoj razmeri.

[0049] U praktičnom smislu, u skladu sa jednom poželjnom praktičnom implementacijom predloženog postupka, početni vodeni rastvor gadobenat jedinjenja, na primer dobijenog pogodnim koncentrovanjem vodenog rastvora iz industrijskog postupka za pripremanje kompleksa gadobenat dimeglumin jedinjenja, dodaje se toku vremenskog perioda od bar oko 4 sata i poželjno od 4 do 8 sati, u odgovarajući antirastvarač pogodno mešan i hlađen (za celokupno vreme dodavanja) pri temperaturi od 0 do 10°C i poželjno od 0 do 5°C.

[0050] Kada je, umesto toga, rastvor gadobenat dimeglumina dobijen u organskom rastvaraču A, u skladu sa naročito poželjnim otelotvorenjem postupka prema pronalasku, skoro kvantitativno taloženje čvrstog gadobenata se pogodno dobija u vremenskom periodu u opsegu od 2 do 6 sati i još poželjnije manje od 4 sata, uzimajući u obzir vreme dodavanja gadobenat rastvor u antirastvarač B koji se drži, kasnije, pri mešanju pri temperaturama sličnom ili nižim od sobne temperature, na primer u opsegu od 10°C do 25°C.

[0051] Iz svega navedenog iznad, primenjivanjem radnih uslova iznetih sa postupkom prema predmetnom pronalasku, dobija se progresivno taloženje čvrstog oblika gadobenat dimeglumina, i stoga može biti sakupljen filtriranjem u skladu sa korakom c) postupka prema pronalasku.

[0052] U toj meri, na primer, dobijeni čvrsti gadobenat može se odmah pogodno sakupiti, tj., na kraju dodavanja ili, alternativno, talog se može održavati pri mešanju, na primer nekoliko sati, pri istoj ili čak nižoj temperaturi, na primer od 0 do 10°C, kao što je detaljnije opisano u eksperimentalnom odeljku ispod, i zatim filtriran kako bi se dobio željeni čvrsti oblik sredstva za kontrast sad dobrim prinosom i na pouzdan način.

[0053] Preciznije, korak c) postupka prema pronalasku obuhvata sakupljanje, sa filtracijom, gadobenat dimeglumina u čvrstom obliku dobijenog taloženjem u koraku b) postupka; sakupljeni talog obično je ispran sa antirastvaračem B i zatim je osušen, na primer pod redukovanim pritiskom, kako bi se dobili beli čvrsti praškasti ostatak.

[0054] Alternativno, vlažni filtrat se može ispravno isprati, ili dalje ispirati sa rastvaračem koji je isparljiviji, obično rastvarač sa niskom tačkom ključanja kao što je aceton ili pogodni eter, kao što je detaljnije dato u eksperimentalnom odeljku koji sledi, time dobijajući filtriranjem i odgovarajućim korakom sušenja čvrsti oblik gadobenat dimeglumina sa minimizovanom količinom preostale vode ili organskog rastvarača. U skladu sa jednim otelotvorenjem prema pronalasku, korak c) trenutnog postupka vrši se pod normalnim uslovima u vazduhu, ili u skladu sa alternativnim otelotvorenjem, može se pogodno izvršiti pod inertnim okruženjem.

[0055] U toj meri, radni uslovi koji koriste inertno okruženje naročito su poželjni kada je rastvarač A voda ili vodeni rastvarač kao što je, na primer, onaj koji se rastvara u gadobenat dimegluminu direktno dobijen iz industrijskog postupka za pripremanje Gd-BOPTA kompleksa jedinjenja. U ovom slučaju, zapravo, može se dobiti higroskopna čvrsta supstanca koja se poželjno filtrira, ispita i duši pod inertnim okruženjem, obično pod okruženjem azota ili argona.

[0056] Iz svega navedenog iznad, postupak prema predmetnom pronalasku omogućava konvencionalno izolovanje i sakupljanje meglumin soli gadobenat kompleksa sa većim prinosima i u suštinski čistom čvrstom obliku, npr. sa zanemarljivim količinama neželjenih proizvoda ili nereagovanih materijala, kao što su slobodna sredstva za heliranje ili slobodni metal. Pogodno, pored toga, postupak prema predmetnom pronalasku omogućava vraćanje gadobenat dimeglumina u upotrebljivom čvrstom obliku koji se može rastvarati u vodi za pripremanje farmaceutskih sastava za ubrizgavanje kompleksa gadobenat jedinjenja, iz suštinski bilo koje proizvedene serije proizvoda. Na primer, gadobenat meglumin se može dobiti iz proizvedene serije koja se može dobiti, iz slučajnih razloga ili tehničkih ili proceduralnih problema, u nepoželjnom staklastom ili gumastom obliku, ili, u bilo kom slučaju u obliku koji nije visoko rastvorljiv u vodi i stoga je nepoželjan za pripremanje sastava sa sredstva za kontrast za ubrizgavanje.

[0057] U toj meri, Primeri 11, 12 i 13 Eksperimentalnog odeljka ispod prikazuju da čvrsti oblici GD-BOPTA-dimeglumin koji su pogodno upotrebljivi i mogu se rastvarati u vodi mogu konvencionalno biti dobijeni upotrebom postupka prema pronalasku iz gumastog čvrstog oblika dobijenog u skladu sa uporednim primerom 2C u EP2503990, ili staklastog ili neupotrebljivog čvrstog oblika kompleksa, na primer, formiranog za vreme izmenjivanja pripremanja sredstva za kontrast.

[0058] Prema tome, u daljem otelotvorenju, predmetni pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje gadobenat dimeglumina u čvrstom obliku koji se može rastvarati u vodi i koji je pogodno upotrebljiv, koji obuhvata dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u skladu sa korakom a) postupka rastvaranjem obila koji se ne može rastvarati u vodi ili teško upotrebljivog oblika navedenog kompleksa jedinjenja u pogodnom rastvaraču A.

[0059] Pronalazak se dalje odnosi na čvrste oblike gadobenat dimeglumina direktno dobijene iz postupka prema pronalasku, kao što je široko opisano iznad.

[0060] U toj meri, čvrsti oblici gadobenat dimeglumina dobijeni u skladu sa pronalaskom su stabilne, čvrste praškaste supstance koje se mogu rastvarati u vodu koje imaju veličine čestica od 1 µm di 300 µm i poželjno od 5 µm do 100 µm.

[0061] Kao što je prethodno razmatrano, kompleks jedinjenja sakupljenog sa predloženim postupkom poseduje dobru stabilnost, pogodnu upotrebljivost i, naročito, optimalnu rastvorljivost u vodi. Zaista, dokazano je da poseduje optimalna svojstva rastvaranja u vodi, što zahteva manje od 1 mL vode za 1 g proizvoda pri 25-30°C, kako bi se dobio potpuno spreman rastvor za manje od pet minuta.

[0062] Pored toga, nakon izolovanja, sakupljeni čvrsti proizvod može se konvencionalno skladištiti za duže vremenske periode, na primer do 2 godine kada se ispravno skladišti (tj. pod inertnim okruženjem) u obliku koji je spreman za upotrebu za pripremanje MultiHance® formulacije, jednostavnim rastvaranjem čvrstog jedinjenja u odgovarajućoj količini farmaceutski prihvatljivog vodenog rastvora, kao što je, na primer, sterilisana voda za ubrizgavanje (WFI) ili bilo koja druga odgovarajuća vodena podloga, u skladu sa postupcima koji se obično koriste u struci.

[0063] Na primer, čvrsti oblik gadobenat dimeglumina sakupljen u koraku c) postupka može biti skladišten i transportovan bez potrebe za specifičnim kontrolisanjem temperature i naročito može biti dostavljen bolnicama i lekarima za formulisanje na licu mesta u rastvor za davanje koji je spreman za upotrebu bez zahtevanja da takvi korisnici imaju specijalna skladišta.

[0064] Poželjno, u takvom slučaju može biti dostavljen u obliku kompleta sa dve komponente, koji može obuhvatati dve odvojene ambalaže ili ambalažu sa dve komore. U prethodnom slučaju prva ambalaža sadrži čvrsti oblik Gadobenata a druga ambalaža sadrži fiziološki aktivni nosač. Primeri pogodnih nosača obuhvataju, na primer, vodu, obično sterilisanu, vodu bez priogena (koja se takođe može označavati kao voda za ubrizgavanje), vodeni rastvor kao što je slani rastvor (koji može biti pogodno uravnotežen tako da krajnji proizvod za ubrizgavanje nije hipotoničan) ili vodeni rastvor sa jednom ili više supstanci za podešavanje toničnosti kao što su soli ili šećeri, šećerni alkohol, glikoli ili drugi ne-jonski poliol materijali (npr., glukoza, sukroza, glicerol, glikoli i slično).

[0065] Poželjno ambalaža je konvencionalna boca zatvorena sa pregradom, gde se boca koja sadrži čvrsti proizvod iz koraka c) zatvara sa pregradom kroz koju se tečnost nosača smeštenog u drugu ambalažu može ubrizgati upotrebom opciono prethodno napunjenog šprica. U takvom slučaju, špric se može koristiti dok se konvencionalna ambalaža za drugu komponentu zatim takođe koristi za ubrizgavanje sredstva za kontrast.

[0066] U kasnijem slučaju, ambalaža sa dve komore poželjno je špric sa dve komore i kada je čvrsti oblik Gadobenat dimeglumina rekonstituiran i zatim pogodno pomešan ili blago promućkan, ambalaža se može koristiti za direktno ubrizgavanje sredstva za kontrast.

[0067] Prema tome, pored pružanja čvrstog čistog proizvoda na pouzdan način, sa dobrim prinosima, postupak prema pronalasku omogućava konvencionalno jednostavno i potpuno standardizovano pripremanje MultiHance® formulacije sa tržišta.

[0068] Interesantno, pored toga, predloženi postupak omogućava postizanje svih ovih rezultata upotrebom konvencionalne, višenamenske opreme, tj. bez vršenja posebno namenjenih instrumenata ili tehnologije, kao što su, na primer, uređaj za sušenje raspršivanjem, time čineći postupak prema predmetnom pronalasku fleksibilan i svestran. Iz svega od iznad, biće očigledno da postupak prema predmetnom pronalasku, koji obuhvat dobijanje pogodnog rastvora navedenog jedinjenja u rastvaraču A, dodavanje, pri mešanju i odgovarajućim temperaturnim uslovima, gde je navedeni dobijeni rastvor u pogodnom organskom antirastvaraču B, time uvodeći talog čvrstih čestica kompleksa jedinjenja koji je sakupljen filtriranjem, ispran i osušen pod redukovanim pritiskom i, opciono, pod inertnim okruženjem, omogućava izolovanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumina koji se može rastvarati u vodi koji se može konvencionalno skladištiti ili pakovati u komplet sa delovima, spreman za upotrebu u pojednostavljenom i pouzdanom pripremanje MultiHance® formulacije sa tržišta. Vredno pomena, postupak prema pronalasku može se konvencionalno upotrebiti čak i u velikoj razmeri, za pripremanje gadobenat dimeglumin jedinjenja namenjenog za upotrebu kao sredstvo za dijagnostikovanje.

[0069] Sledeći primeri primene predmetnog pronalaska namenjeni su da podržavaju doslednost i pouzdanost postupka prema predmetnom pronalasku. Međutim, trebalo bi prihvatiti da su određena otelotvorenja koja prikazuju predmetni pronalazak namenjena da budu prikazana i ne ograničavaju opseg pronalaska ni na koji način.

EKSPERIMENTALNI ODELJAK

Primer 1: pripremanje vodenog rastvora gadobenat dimeglumina

[0070] Rastvor BOPTA (209.7 g; proba 92%, 0.375 mol) i N-metil-D-glutamina (meglumin) (146.4 g; 0.750 mol) u vodi (240 mL) je dodat u suspenziju gadolinijum oksida (68.85 g; 0.190 mol) u vodi (210 mL) i smeša je držana pri mešanju pri 80°C u trajanju oko 75 min.

[0071] Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana, i njena pH je podešena do 6.9-7.0 dodavanjem meglumina. Dobijeni rastvor (koncentracija: 0.53 mol/L, odgovara oko 46% (w/w)) koji je podešen do željene vrednosti, na primer, koncentrovanjem u vakuumu.

Primer 2: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom vodenog rastvarača i 2-propanola, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0072] U reaktoru od 3 L opremljenom sa mehaničkom mešalicom, 2-propanol (1858 g) je dodat i ohlađen do 2 °C. Vodeni rastvor gadobenat dimeglumina dobijen kao u primeru 1, zatim dalje koncentrovan (10.2 g, 62.7% w/w, odgovara količini po masi vode od 59.5%, računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenata u rastvoru) i održavan na sobnoj temperaturi, je dodat u vidu kapi u trajanju od 2 h u 2-propanol, držan pod jakim mešanjem (300 rpm). Dobijeni mulj je mešan pri 2 °C za još 16 h. Zatim je filtriran u internom okruženju i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa 2-propanolom (450 mL).

[0073] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 5 h pri 30 mbar 30 °C, dajući beli prašak (193.8 g; prinos 93.4%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 6.3%; sadržaj vode 3.0%).

Primer 3: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom vodenog rastvarača i acetona, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0074] U reaktoru od 3 L, opremljenom sa mehaničkom mešalicom, aceton (1700 g) je dodat i ohlađen do 2 °C. Zatim je vodeni rastvor gadobenat dimeglumina (180.0 g; 62.7% w/w), držan na sobnoj temperaturi, dodat u vidu kapi za vreme od 6 h, održavajući reaktor od 3 L pod jakim mešanjem (300 rpm). Smeša je mešana pri 2 °C za još 16 h. Zatim je filtrirana u internom okruženju i isprana sa acetonom (700 mL).

[0075] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 5 h pri 30 mbar 30 °C, dajući beli prašak (108.6 g; prinos 90.1%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 6.4%; sadržaj vode 3.91%).

Primer 4: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom MeOH i 2-propanola, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0076] Rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 350 mL), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1, koncentrovan je pod redukovanim pritiskom (50-70 mbar; 50 °C) do uljanog ostatka. Ostatak je rastvoren u 170 g MeOH pri 40 °C (koncentracija dobijenog rastvora gadobenat dimeglumina: približno 48%, sadržaj vode 14%, računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po težini gadobenata u rastvoru). Nakon hlađenja do sobne temperature dobijeni rastvor je dodat za vreme od 5 h u reaktor od 3 L koji sadrži 2-propanol (1500 g), prethodno ohlađen do 2 °C; za vreme dodavanja reaktor je držan pri mešanju (250 rpm). Smeša je mešana pri 2 °C za još 16 h i zatim je filtrirana u azotnom okruženju; vlažna čvrsta supstanca je isprana sa 2-propanolom (500 mL).

[0077] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 5 h pri 35 mbar 30 °C, i u trajanju od 4 h pri 8 mbar 40 °C, dajući beli prašak (183.2 g; prinos 95.4%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 3.60%).

Primer 5: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom MeOH i acetona, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0078] Rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 186.5 mL), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1, koncentrovan je pod redukovanim pritiskom (50-70 mbar; 50 °C) do uljanog ostatka. Ostatak je rastvoren u 140 g MeOH pri 40 °C (koncentracija dobijenog rastvora gadobenat dimeglumina: približno 47%, sadržaj vode 11%, računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po težini gadobenata u rastvoru). Nakon hlađenja do sobne temperature dobijeni rastvor je dodat (vreme dodavanja: 4 h) u reaktor od 1.5 L koji sadrži aceton (800 g) držan pri 25 °C pri mešanju za celo vreme dodavanja. Smeša je mešana pri 25 °C za još 1 h, zatim je filtrirana i vlažna čvrsta supstanca je isprana sa acetonom (500 mL).

[0079] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 16 h pri 35 mbar 40 °C, dajući beli prašak (109.1 g; prinos 98.1% računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri 11.3%).

[0080] Čvrsta supstanca je dalje sušena pri 60°C i 10 mbar za dodatnih 40 h kako bi se dostigao gubitak pri sušenju od 4.6%.

Primer 6: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom MeOH i etil acetata, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0081] Reaktor od 1.5 L opremljen sa mehaničkom mešalicom, napunjen je sa etil acetatom (800 g) i ohlađen do 5 °C. Zatim je rastvor gadobenat dimeglumina u metanolu (220 g; 45% w/w; sadržaj vode 3.52%, računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenata u rastvoru), držan na sobnoj temperaturi, dodat u vidu kapi, u ohlađeni acetat, u vremenu od oko 6 h. Dobijena smeša je mešana pri 5 °C u trajanju od 1 dodatnog sata i filtrirana i isprana sa etil acetatom (400 mL).

[0082] Sakupljena vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 16 h pri 25 mbar 40 °C, dajući beli prašak (103.4 g; kvantitativni prinos, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri 3.83%).

Primer 7: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom MeOH i diglima, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0083] U reaktoru od 2 L opremljenom sa mehaničkom mešalicom, diglim (800 g) je dodat i ohlađen do 10 °C. Zatim je rastvor gadobenat dimeglumina (285 g; 35% w/w, sadržaj vode 3.42%, računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenata u rastvoru), održavan na sobnoj temperaturi, je dodat u vidu kapi u trajanju od 3 h, održavajući reaktor pod jakim mešanjem. Smeša je mešana pri 10 °C za dodatna 2 h, zatim je čvrsta supstanca filtrirana, isprana sa diglimom (300 mL) i osušena u trajanju od 16 h pri 25 mbar 40 °C, i za dodatnih 25 h pri 60 °C 5 mbar dajući beli prašak (110.9 g; prinos 96.4%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 12.4%).

[0084] Dobijena čvrsta supstanca je dalje suspendovana u acetonu (300 g), držana pri mešanju u trajanju od 4 h, filtrirana i osušena u trajanju od 45 h pri 10 mbar 60 °C dajući 96.8 g krajnje čvrste supstance (prinos 98.1, gubitak pri sušenju 1.5%; sadržaj vode 0.92%).

Primer 8: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom DMF i 2-propanola, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0085] Rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 150 mL), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1, delimično je koncentrovan pod redukovanim pritiskom (90-120 mbar; 50°CM; destilovana voda 50 g). Ostatak je razblažen u DMF (610 g) i destilacija je nastavljena za uklanjanje dalje količine vode (25 g). Nakon hlađenja do sobne temperature, dobijeni rastvor (gadobenat dimeglumin koncentracije 11.0%, sadržaj vode 36.4% (računat kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenat dimeglumina u rastvoru)) je dodat u trajanju od 4 h u reaktor od 3 L koji sadrži 2-propanol (1000 g), držan pri mešanju pri 5 °C, Smeša je mešana pri 5 °C narednih 1 h. Zatim je filtrirana i vlažna čvrsta supstanca je isprana sa 2-propanolom (500 mL).

[0086] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u trajanju od 24 h pri 5 mbar 40 °C, dajući beli prašak (74.3 g; prinos 89.6% računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri 4.24%).

Primer 9: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom vodenog rastvora gadobenata koji ima koncentraciju od 50% (w/w) i 2-propanola kao antirastvarač B.

[0087] U reaktoru od 1.5 L, opremljenom sa mehaničkom mešalicom, 2-propanol (850 g) je dodat i ohlađen do 2 °C.

[0088] Zatim, održavanjem reaktora pod jakim mešanjem, vodeni rastvor gadobenat dimeglumina (90.4 g, koncentracija 50% w/w), držan na sobnoj temperaturi je dodat u trajanju od 3 h; dobijena suspenzija je mešana pri 2 °C za još 1.5 h.

[0089] Gadobenat dimeglumin je početno istaložio kao tanka čvrsta supstanca ali, na kraju dodavanja, talog je počeo da postaje lepljiv, formirajući progresivne kore i grudve.

[0090] Pripremanje je ponovljeno pri istim uslovima, sa jedinom razlikom u tome što, odmah nakon završetka dodavanja, mulj je neposredno filtriran, radom pod azotom. Blago lepljiva čvrsta supstanca je stoga dobijena, koja je isprana sa acetonom (100 g) i osušena pri 35 °C 20 mbar u trajanju od 16 h, dajući beli grubi prašak (31.6 g; prinos 69.0%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 1.2%; sadržaj vode 0.7%).

Primer 10: pripremanje čvrstog gadobenat dimeglumina upotrebom vodenog rastvora gadobenata koji ima koncentraciju od 53% (w/w) i 2-propanola kao antirastvarač B.

[0091] U reaktoru od 1.5 L, opremljenom sa mehaničkom mešalicom, 2-propanol (850 g) je dodat i ohlađen do 2 °C. Zatim, održavajući reaktor pod jakim mešanjem, vodeni rastvor gadobenat dimeglumina, pripremljen kao što je opisano u primeru 1 i dalje koncentrovan (102 g; koncentracija 53.3% w/w), držan na sobnoj temperaturi, je dodat u trajanju od 2.5 h.

[0092] Smeša je mešana pri 2 °C za još 1 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pri 30 °C 30 mbar u trajanju od 17 h (40.7 g; prinos 70.9%, računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 5.2%; sadržaj vode 1.83%).

Primer 11: Dobijanje gadobenat dimeglumina koji se može rastvarati u vodi iz staklastog oblika koji se ne može rastvarati u vodi upotrebom MeOH i 2-butanola, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0093] Rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 172 mL), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1, je liofilizovan. Staklasta čvrsta supstanca je dobijena koja je zatim rastvorena sa 122 g MeOH pri 45 °C (koncentracija gadobenat dimeglumina 40% w/w; sadržaj vode 14.6% (računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenata u rastvoru)). Dobijeni rastvor je ohlađen do 20 °C i zatim je dodat, za vreme od oko 3h, u reaktor od 1 L napunjen sa 2-butanolom (726 g) ohlađen do 10-15 °C i držan pri mešanju. Smeša je mešana pri 15 °C za 250 g još jedan dodatni sat, zatim je filtrirana i vlažna čvrsta supstanca je isprana sa acetonom (250 g).

[0094] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u vakuumu trajanju od 18 h pri 40 °C i u trajanju od 5 h pri 60 °C, dajući beli prašak (84.3 g; prinos 94.4% računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 1.90%)

Primer 12: Dobijanje gadobenat dimeglumina koji se može rastvarati u vodi iz neupotrebljivog oblika kompleksa jedinjenja upotrebom MeOH i acetona, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B.

[0095] Radeći u skladu sa uslovima zabeleženim u EP2503990 u komparativnom primeru 2C, rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 100 mL, oko 43% w/w) je dodat u vidu kapi u reaktor koji sadrži 2-propanol (2 L) mešan na sobnoj temperaturi; lepljiva gumasta čvrsta supstanca, formirane kore i grudve na mešalici i zidovima reaktora su dobijene. Rastvarač je uklonjen dekantacijom i čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH (130 g) pri 45 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom (70-90 mbar; 35 °C) kako bi se dobila krajnja masa od 130.8 g (koncentracija gadobenat dimeglumina 40.4% w/w; sadržaj vode 10.1% (računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenat dimeglumina u rastvoru).

[0096] Dobijeni rastvor je ohlađen do 25 °C i zatim je dodat, u trajanju od 2 h, u reaktor koji sadrži aceton (450 g), držan, za vreme trajanja dodavanja, pri 19 °C pod energičnim mešanjem. Smeša je mešana pri 19 °C i pri mešanju za 4 dodatna sata, zatim je filtrirana i vlažna čvrsta supstanca je isprana sa acetonom (150 g).

[0097] Vlažna čvrsta supstanca sušena je u vakuumu trajanju od 17 h pri 40 °C i u trajanju od 43 h pri 60 °C (43.9 g; prinos 86.9% računato na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 4.6%)

Primer 13: Dobijanje gadobenat dimeglumina koji se može rastvarati u vodi iz oblika kompleksa jedinjenja koji se ne može rastvarati u vodi upotrebom etilen glikola i 2-butanola, respektivno kao rastvarač A i antirastvarač B i ispiranje sakupljene vlažne čvrste supstance sa diizopropil eterom.

[0098] Rastvor gadobenat dimeglumina (0.5 M; 66,3 mL), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1, je liofilizovan. Staklasta čvrsta supstanca je dobijena koja je uspešno rastvorena pri 45 °C sa 61.4 g etilen glikola, dajući 100 g rastvora gadobenat dimeglumina sa koncentracijom 35.1% w/w; sadržajem preostale vode 10.1 % (računato kao procentualni odnos u odnosu na količinu po masi gadobenata u rastvoru).

[0099] U reaktoru od 1 L, opremljenom sa mehaničkom mešalicom, 2-propanol (450 g) je dodat i ohlađen do 10 °C. Rastvor gadobenat dimeglumina u etilen glikolu, držan na sobnoj temperaturi, zatim je dodat u trajanju od 1 h, držeći reaktor pod snažnim mešanje. Dobijeni čvrsti talog je filtriran i ispran sa diizopropil eterom (100 g); zatim je vlažni panel ponovo suspendovan sa 300 g diizopropil etera i držan pri mešanju u trajanju od 2 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena u trajanju od 17.5 h pri 25 mbar 40 °C (30.76 g; prinos 87%, računati na bezvodnoj i bez rastvarača bazi; gubitak pri sušenju 0.7%).

Tabela 1

Claims (21)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremanje čvrstog oblika gadobenat dimeglumin jedinjenja formule

   koji obuhvata: a) dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u rastvaraču A izabranom iz vode, vodenih rastvarača, organskih rastvarača koji imaju log P vrednost jednaku ili manju od -0.5 i smeša navedenog, gde je količina po masi vode opciono prisutne u rastvoru najviše jednaka ili manja od količine po masi gadobenat dimeglumina koji se nalazi u rastvoru; b) dodavanje dobijenog rastvora gadobenat dimeglumina u antirastvarač B, kako bi se dobio čvrsti oblik gadobenat dimeglumina; i c) sakupljanje dobijenog čvrstog oblika gadobenat dimeglumina.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 gde se antirastvarač B održava pri mešanju i pri temperaturi ispod 50°C.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2 gde je temperatura od 0 do 25°C.
4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3 gde korak a) obuhvata dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u organskom rastvaraču A koji ima log P vrednost od -1.5 do -0.5.
5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 3 gde korak a) obuhvata dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina u vodi ili vodenom rastvaraču A sa koncentracijom od bar 50% w/w.
6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5 gde je koncentracija dobijenog rastvora gadobenat dimeglumina od 53% do 65% (w/w).
7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 4 koji obuhvata koncentrovanje vodenog rastvora gadobenat dimeglumina do koncentracije od 65% (w/w) do ostatka, i zatim razblaživanje navedenog koncentrovanog rastvora ili rastvaranje navedenog ostatka sa količinom organskog rastvarača A kako bi se dobio organski rastvor gadobenat dimeglumina.
8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7 gde organski rastvor sadrži količinu vode ili ostalog vodenog rastvora koji je, po masi, manji od 35% količine po masi gadobenat dimeglumina u rastvoru.
9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 4 ili prema bilo kom od patentnih zahteva 7 - 8, gde je organski rastvarač A izabran iz grupe koju čine: metanol, DMSO, DMAC, DMF, etilen glikol, di-etilen glikol i smeša navedenog.
10. 10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5 ili 6 gde korak b) obuhvata dodavanje dobijenog vodenog rastvora gadobenat dimeglumina u antirastvarač B koji ima log P vrednost u opsegu od -0.5 do 1.0.
11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10 gde se antirastvarač B održava pri mešanju pri temperaturi od 0 do 10 °C.
12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11 gde se dodavanje rastvora gadobenat dimeglumina u antirastvarač B vrši u vremenskom opsegu od 1 do 8 sati.
13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 10 gde je antirastvarač B izabran iz acetona i 2-propanola.
14. 14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 7- 9 gde - korak b) obuhvata dodavanje dobijenog organskog rastvora gadobenat dimeglumina u antirastvarač B koji ima log P vrednost u opsegu od -0.5 do 2.0, i prelazi onu vrednost za organski rastvarač A u opsegu od 0.25 do oko 3.5.
15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 14 gde se antirastvarač B održava pri mešanju i pri temperaturi od 10 do 25 °C.
16. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 15 gde se dodavanje rastvora gadobenat dimeglumina u antirastvarač B vrši u vremenskom opsegu od 2 do 6 sati.
17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 14 gde je antirastvarač B izabran iz grupe koju čine: ketoni izabrani iz MIBK, 2-butanona cikloheksanona; C2-C5alkoholi izabrani iz 2-propanola, 2-butanola, etanola, n-butanola, 2-metil-1-propanola, t-butil alkohola i 1-metoksi-2-propanola; eteri izabrani iz dietiletera, metil t-butiletera, diglma, THF i 2-MeTHF; etil acetat; acetonitril i nitrometan.
18. 18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 17 gde je količina po masi antirastvarača B bar 4 puta veća od količine po masi gadobenat dimeglumina.
19. 19. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 18 gde korak c) obuhvata sakupljanje sa filtracijom, opciono izvršeno pod inertnim okruženjem, čvrstog oblika gadobenat dimeglumina dobijenog u koraku b) postupka, opcionim ispiranjem sakupljenog vlažnog jedinjenja sa rastvaračem koji ima nisku tačku ključanja, i sušenjem.
20. 20. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je par rastvarač A:antirastvarač B izabran iz grupe koju čine voda:2-propanol; vodeni rastvarač:aceton; MeOH:2-propanol; MeOH:aceton; MeOH:AcOEt; MeOH:Diglim; DMF:2-propanol; MeOH:2-butanol; etilen glikol:2-propanol; MeOH:n-butanol; MeOH:MIBK.
21. 21. Postupak prema patentnom zahtevu 1 gde korak a) postupka obuhvata dobijanje rastvora gadobenat dimeglumina rastvaranjem gumastog ili staklastog oblika navedenog kompleksa jedinjenja koji je nerastvorljiv u vodi ili je teško upotrebljiv u rastvaraču A. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5