RS58091B1 - Metode za tretiranje ili prevenciju astme davanjem antagonista il-4r - Google Patents

Metode za tretiranje ili prevenciju astme davanjem antagonista il-4r

Info

Publication number
RS58091B1
RS58091B1 RS20181537A RSP20181537A RS58091B1 RS 58091 B1 RS58091 B1 RS 58091B1 RS 20181537 A RS20181537 A RS 20181537A RS P20181537 A RSP20181537 A RS P20181537A RS 58091 B1 RS58091 B1 RS 58091B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
asthma
pharmaceutical composition
binding fragment
antigen
Prior art date
Application number
RS20181537A
Other languages
English (en)
Inventor
Marius Ardeleanu
Namita Gandhi
Neil Graham
Stephane C Kirkesseli
Sudeep Kundu
Allen Radin
Ross E Rocklin
Steven Weinstein
Hamilton Jennifer Davidson
Jeffrey Ming
Original Assignee
Sanofi Biotechnology
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50148186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58091(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Biotechnology, Regeneron Pharma filed Critical Sanofi Biotechnology
Publication of RS58091B1 publication Critical patent/RS58091B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/247—IL-4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na tretman i/ili prevenciju astme i srodnih stanja. Preciznije, pronalazak se odnosi na davanje antagonista interleukin-4 receptora (IL-4R) za lečenje ili sprečavanje astme kod pacijenta kojem je to potrebno.
POZADINA
[0002] Astma je hronična inflamatorna bolest disajnih puteva koju karakteriše hiperaktivnost disajnih puteva, akutna i hronična bronhokonstrikcija, edem disajnih puteva i sluznom zapušenošću. Smatra se da komponenta inflamacije astme uključuje mnoštvo vrsta ćelija, uključujući i mastocite, eozinofile, T limfocite, neutrofile i epitelne ćelije kao i njihove biološke proizvode. Pacijenti sa astmom najčešće imaju simptome šištanja, kratkog daha, kašlja i tegobe u grudima. Za većinu pacijenata sa astmom, režim kontrolisane terapije i terapija bronhodilatatorima omogućavaju adekvatnu dugotrajnu kontrolu. Inhalirani kortikosteroidi (ICS) se smatraju "zlatnim standardom" u kontrolisanju simptoma astme, a inhalirani beta2-agonisti su najefikasniji trenutno dostupni bronhodilatatori. Studije su pokazale da kombinovana terapija ICS-a sa inhaliranim dugotrajnim beta2-agonistom (LABA) pruža bolju kontrolu astme od većih doza ICS-a. Shodno tome, kombinovana terapija je preporučen tretman za subjekte koji se ne kontrolišu sa malim dozama ICS-a.
[0003] Bez obzira na to, procenjuje se da 5% do 10% populacije sa astmom ima simptomatsku bolest uprkos maksimalnom preporučenom tretmanu kombinacijama antiinflamatornih i lekova na bazi bronhodilatatora. Pored toga, ova populacija sa teškim oblikom astme čini do 50% ukupnih zdravstvenih troškova putem prijema u bolnicu, korišćenja hitnih službi i neplaniranih poseta lekaru. Postoji neizbežna potreba za novom terapijom kod ovog teškog oblika astme, jer mnogi od ovih pacijenata slabo reaguju na ICS zbog brojnih ćelijskih i molekularnih mehanizama. Pored toga, dugoročni štetni efekti sistemskih i inhalacionih kortikosteroida na metabolizam kostiju, nadbubrežnu funkciju i rast kod dece dovode do pokušaja da se minimizira količina upotrebe kortikosteroida. Iako se veliki deo pacijenata sa astmom upravlja razumno dobro sa trenutnim tretmanima, pacijenti sa teškim oblikom kortikosteroidne-refraktorne astme imaju malo terapijskih opcija koje mogu adekvatno kontrolisati bolest. Posledica nereagovanja na terapiju ili nedostatak usaglašenosti sa terapijom je gubitak kontrole astme i na kraju pogoršanje astme.
[0004] Jedan od razloga lošeg odgovora na lek kod nekih pacijenata sa teškom astmom može biti heterogenost bolesti. Interes se povećava u razumevanju ovih različitih fenotipova jer je ciljana terapija verovatnije uspešna kod pacijenata sa sličnim osnovnim patobiološkim karakteristikama. Nedavni terapeutski pristupi kod bolesti astme su fokusirani na pokušaj kontrole odgovora T pomoćnih ćelija-2. Povećanje regulacije interleukina-4 (IL-4) i interleukina-13 (IL-13) je implicirana kao važna inflamatorna komponenta progresije bolesti astme.
J. Corren i dr. ("A Randomized, Controlled, Phase 2 Study of AMG 317, an IL-4R Antagonist, in Patients with Asthma", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, vol. 181, no.8, 15 April 2010 (2010-04-15), strane788-796) ulazi u fazu II studije humanog monoklonskog antitela IL-4Ralpha AMG 317 u lečenju astme gde je zabeleženo smanjenje broja i vremena do pogoršanja kod pacijenata koji su primali AMG 317 na 150 mg i 300 mg subkutano jednom nedeljno na 12 nedelja.
[0005] Shodno tome, postoji potreba u oblasti veštine za nove ciljane terapije za lečenje i/ili sprečavanje astme.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0006] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeni su farmaceutski sastavi za upotrebu u smanjenju učestalosti pogoršanja astme kod subjekta koji to zahteva. U srodnom aspektu, obezbeđeni su farmaceutski sastavi za primenu kod poboljšanja jednog ili više parametara povezanih sa astmom kod subjekta kojem je to potrebno. U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutski sastavi su obezbeđeni za lečenje astme, npr., umerena do ozbiljna eozinofilna astma, kod subjekta koji to zahteva.
[0007] Farmaceutski sastavi za upotrebu u pronalasku sadrže terapeutski efikasnu količinu antagonista receptora interleukin-4 (IL-4R).
IL-4R antagonist je antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se specifično vezuje za IL-4R i sadrži teški lanac i laki lanac (region za određivanje komplementarnosti) CDR sekvence iz varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) i lakog lanca varijabilnog regiona (LCVR) SEK ID Br: 162 i 164, respektivno. Primerna anti-IL-4R antitela koja se mogu koristiti u kontekstu predloženog pronalaska su opisana na drugim mestima ovde, uključujući radni Primer 1.
[0008] U jednom otelotvorenju, obezbeđen je farmaceutski sastav koji se koristi za smanjenje učestalosti jednog ili više pogoršanja astme kod subjekta koji pati od trajne astme. Pogoršanje astme može biti jedno ili više od sledećih: (a) 30% ili veće smanjenje od početne vrednosti u jutarnjim vršnim ekspiracionim tokovima (PEF) dva uzastopna dana; (b) šest ili više dodatnih dahova za ublažavanje albuterola ili levalbuterola u periodu od 24 sata (u poređenju sa baznom linijom) na dva uzastopna dana; i (c) pogoršanje astme koja zahteva: (i) sistemski (oralni i/ili parenteralni) steroidni tretman, ili (ii) povećanje inhalacionih kortikosteroida najmanje 4 puta od poslednje doze primljene pre prekida ili hospitalizacije.
[0009] U još jednom otelotvorenju, obezbeđen je farmaceutski preparat koji se koristi za poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa astmom kod subjekta koji pati od trajne astme, pri čemu je poboljšanje parametara povezan sa astmom definisano kao jedno od sledećih: povećanje od početne vrednosti FEV1; povećanje od početne vrednosti AM PEF; povećanje od početne vrednosti PM PEF; smanjenje korišćenja albuterola/levalbuterola; smanjenje od početnog noćnog buđenja; i/ili smanjenje od početnog rezultata SNOT-22. Primeri parametara povezanih sa astmom uključuju: (a) prinudni ekspiracioni volumen za 1 sekundu (FEV1); (b) maksimalni ekspiracioni protok (PEF), uključujući jutarnji PEF (AM PEF) i večernji PEF (PM PEF); (c) upotreba inhaliranog bronhodilatora, kao što je albuterol ili levalbuterol; (d) rezultat od pet predmeta kontrola astme (ACQ5); (d) noćna buđenja; i (e) rezultat testa Sino-Nasal ishod (SNOT-22) od 22 predmeta. U ovom otelotvorenju, poboljšanje parametra koje se odnosi na astmu se bira iz grupe koju čine: povećanja od najmanje 0.10 L od početne vrednosti FEV1; povećanje od najmanje 10.0 L/min od osnovnog nivoa AM PEF; povećanje od najmanje 1.0 L/min od osnovnog nivoa PM PEF; smanjenje upotrebe albuterola/levalbuterola od najmanje 1. udisanja dnevno od početka; smanjenje od najmanje 0.5 poena od početne vrednosti u ACQ5; smanjenje od najmanje 0.2 puta po noći od početka noćnog buđenja; i smanjenje barem 5 bodova od početnog rezultata u SNOT-22.
[0010] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski sastav za primenu u smanjenju učestalosti pogoršanja astme, ili poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa astmom kod subjekta koji pati od trajne astme, pri čemu upotreba sadrži sekvencijalno davanje subjektu kojem je to potrebno pojedinačno početnu dozu farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist (anti-IL-4R antitelo ili njegov antigen vezujući deo), a zatim slede jedna ili više sekundarnih doza farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist. Farmaceutski sastav koji sadrži IL-4R antagonist može se davati subkutano, intranazalno ili intravenozno subjektu kojem je to potrebno.
[0011] U skladu sa određenim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave za primenu u smanjenju učestalosti pogoršanja astme ili poboljšanju jednog ili više parametara povezanih sa astmom kod subjekta koji to zahteva, pri čemu upotreba obuhvata davanje subjektu od oko 75 do oko 300 mg farmaceutskog sastava koji sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji specifično vezuje IL-4R. Prema ovom aspektu, farmaceutski sastav se može davati subjektu pri doznoj frekvenciji, npr., jednom nedeljno.
[0012] Predmetno obelodanjivanje dalje uključuje metode lečenja astme (npr., eozinofilne astme, umerene do teške eozinofilne astme itd.) odabirom subjekta koji pokazuje jedan ili više simptoma ili indikacije astme i davanje pacijentu farmaceutskog sastava koji sadrži IL -4R antagonist (npr., anti-IL-4R antitelo ili njegov antigen vezujući fragment), pri čemu subjekt pokazuje jedan ili više od sledećih simptoma ili indikacije astme: (1) subjekt je tretiran sa stabilnom dozom kombinovane terapije flutikazonom/salmeterolom (250/50 µg BID ili 500/50 µg BID) ili kombinacijom terapije budesonidom/formoterolom (160/9 µg BID ili 320/9 µg BID ) najmanje 3 meseca pre skrininga; (2) subjekt ima krvne eozinofile veće ili jednake od 300 ćelija/µL; (3) subjekt ima eozinofila u sputumu veći ili jednak od 3%; (4) subjekt ima povišene nivoe IgE, timus i regulaciju aktivacije hemokina (TARC), eotaksin-3, karcinoembrionski antigen (CEA), YKL-40 ili periostin; (5) subjekt ima povišeni nivo frakcionog udubljenog azot-oksida (FeNO); i/ili (6) subjekat ima rezultat upitnika za kontrolu astme (ACK5) veći ili jednak od 1.0.
[0013] Otelotvorenja prikazana u obelodanjivanju su usmerena na farmaceutske sastave za upotrebu kao što je iznad opisano, pomenuta upotreba dalje obuhvata davanje drugog terapeutskog sredstva u kombinaciji sa IL-4R antagonistom. Drugi terapeutski agens može se davati subjektu kojem je to potrebno pre, posle ili istovremeno sa IL-4R antagonistom.
Primerni drugi terapeutski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jedno ili više od sledećih u kombinaciji: Inhibitori IL-1, inhibitori IL-5, inhibitori IL-8, IgE inhibitori, inhibitori faktora tumorske nekroze (TNF), kortikosteroidi, dugotrajni beta2-agonisti i inhibitori leukotriena.
[0014] U sledećem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na IL-4R antagoniste za upotrebu u smanjenju ili eliminaciji zavisnosti pacijenta koji boluje od astme od terapije za astmu koja obuhvata odabir pacijenta koji ima umerenu do ozbiljnu astmu koja je nekontrolisana ili delimično kontrolisana sa terapijom za astmu; davanje pacijentu definisane doze IL-4R antagonista na određenoj frekvenciji za početni period lečenja dok se održava pacijentova pozadinska terapija za početni period lečenja; i postepeno smanjuje ili eliminiše doza jedne ili više komponenti terapije tokom sledećeg terapijskog perioda dok nastavlja da se daje IL-4R antagonist pacijentu na utvrđeni frekvenciji i dozi koja se koristi tokom početnog terapijskog perioda. U ovom otelotvorenju, pozadinska terapija sadrži inhalirani kortikosteroid (ICS), dugotrajni beta agonist (LABA) ili kombinaciju ICS i LABA. U nekim otelotvorenjima, pozadinska terapija se postepeno smanjuje ili povlači tokom perioda od 2 do 8 nedelja. U jednom otelotvorenju, pozadinska terapija postepeno se smanjuje tokom sledećeg perioda lečenja.
[0015] U još jednom aspektu, obelodanjivanje se odnosi na IL-4R antagoniste koji se koriste u lečenju umerene do teške uporne astme odabirom pacijenta sa povišenim nivoom biomarkera, kao što su timus i hemokin regulisan aktivacijom (TARC), IgE, eotaksin-3, periostin, karcinoembrionski antigen (CEA) ili YKL-40, ili imaju povećan nivo frakcionog udubljenog azotnog oksida (FeNO); i davanje pacijentu terapeutski efikasne količine IL-4R antagonista.
[0016] U drugom aspektu, ovo obelodanjivanje sadrži metod za praćenje efikasnosti lečenja umerene do teške astme kod subjekta, kao što je (a) određivanje nivoa ekspresije biomarkera, kao što je jedan ili oba TARC ili eotaksin-3 ili ukupni serumski nivo IgE u biološkom uzorku koji je dobio od subjekta pre tretmana sa IL-4R antagonistom; (b) određivanje nivoa ekspresije biomarkera u biološkom uzorku koji se dobija od subjekta nakon tretmana sa IL-4R antagonistom; (c) upoređivanje nivoa ekspresije utvrđenog u koraku (a) sa nivoom u koraku (b), i (d) zaključivanje da li je tretman efektivan kada je nivo utvrđen u koraku (b) niži od nivoa utvrđenog u koraku (a) ili zaključivanje da li tretman nije efektivan kada je nivo utvrđen u koraku (b) isti ili viši od nivoa utvrđenog u koraku (a).
[0017] U jednom otelotvorenju, biomarker je FeNO, a ako se FeNO nivoi smanjuju posle primene antagonista, onda se smatra da je tretman sa IL-4R antagonistom da efikasan.
[0018] Nivo ekspresije biomarkera može se odrediti, na primer, 1. nedelja, 2. nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja ili duže posle primene antagonista IL-4R i mogu biti upoređeni sa nivoom ekspresije pre primene antagonista. Doza ili režim doziranja IL-4R antagonista (npr., anti-IL4R antitelo) se može prilagoditi nakon određivanja. Na primer, ako se ekspresija biomarkera ne smanjuje u okviru 1. nedelju, 2. nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja ili duže posle primene antagonista, onda se tretman antagonistom može zaustaviti ili doza antagonista se može povećati. Ako se ekspresija biomarkera smanjuje nakon primene antagonista, doziranje antagonista može se održati ili smanjiti, kako bi se identifikovala minimalna efikasna doza. U nekim otelotvorenjima tretman se održava u minimalnoj efektivnoj dozi.
[0019] U drugom aspektu, ovo obelodanjivanje sadrži metod za praćenje odgovora subjekta na tretman sa IL-4R antagonistom, pri čemu subjekt ima umerenu do ozbiljnu astmu, kao što je sticanje informacija o nivou ekspresije biomarkera, kao što je jedan ili oba TARC ili eotaksin-3, ili ukupni serumski nivo IgE u biološkom uzorku od subjekta nakon primene antagonista IL-4R subjektu i pružajući indikaciju da se tretman treba nastaviti ako nivo ekspresije biomarkera je smanjen u poređenju sa nivoom pre tretmana sa IL-4R antagonistom. U jednom otelotvorenju biomarker je FeNO, i ako su nivoi FeNO određeni da se smanjuju nakon davanja antitela, onda se daje znak da se nastavi tretman sa IL-4R antagonistom.
[0020] Obelodanjivanje takođe uključuje IL-4R antagonist kao što je ovde obelodanjeno za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju astme (npr., eozinofilna astma, umerena do teška eozinofilna astma itd.) ili za tretiranje bilo koje od druge indikacije ili uslovi koji su ovde obelodanjeni.
[0021] Obelodanjivanje takođe uključuje IL-4R antagonist kao što je ovde obelodanjeno za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji astme (npr., eozinofilna astma, umerena do teška eozinofilna astma itd.) ili za lečenje i/ili sprečavanje bilo koje druge indikacije ili uslovi koji su ovde obelodanjeni.
[0022] Obelodanjivanje obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži antagonist anti-IL4R antitela ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji astme i srodnih stanja.
[0023] Obelodanjivanje obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži antagonist anti-IL4R antitela ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu za upotrebu u smanjivanju učestalosti jednog ili više pogoršanja astme kod subjekta kojem je to potrebno.
[0024] Osim toga, obelodanjivanje obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži antagonist anti-IL4R antitelo ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u poboljšanju jednog ili više parametara vezanih za astmu kod subjekta kojem je to potrebno.
[0025] Obelodanjivanje obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži antagonist anti-IL4R antitela ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u lečenju astme i srodnih stanja kod pacijenta koji ima povišeni nivo biomarkera izabranih iz grupe koja se sastoji iz timusa i regulisanog aktivacijom hemokin (TARC), IgE, eotaksin-3, periostin, karcinoembrionski antigena (CEA), YKL-40 i frakcionisanog izdahnutog azot oksida (FeNO).
[0026] Obelodanjivanje dalje uključuje farmaceutski sastav koji sadrži antagonist anti-IL4R antitelo ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu u lečenju astme ili umerene do teške eozinofilne astme kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu terapija obuhvata ispitivanje pacijenta za prisustvo nivoa eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija po mikrolitru i/ili nivoa eozinofila u sputumu od najmanje 3% i početak/kontinuiranog primanja farmaceutskog sastava ako se takav nivo eozinofila u krvi i/ili nivo eozinofila u sputumu pronađe.
[0027] Druga otelotvorenja pronalaska će postati očigledna iz pregleda detaljnog opisa koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA
[0028]
Slika 1 je grafikon koji pokazuje Kaplan-Meier dijagram vremena za pogoršanje astme kod pacijenata koji su bili tretirani placebom (otvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zvezdice). Efekat lečenja mAb1 anti-IL-4R antitela održava se tokom vremena, uključujući i nakon 8 nedelja, kada pacijenti imaju veći rizik od nastanka pogoršanja zbog povlačenja steroida.
Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 2 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početne vrednosti u prisilnom ekspiracionom volumenu za 1 sekundu (FEV1) u litrima kod pacijenata koji su bili tretirani placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima koji su bili tretirani sa mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi) . Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 3 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početne vrednosti u jutarnjem maksimalnom ekspiracionim protoku (AM PEF) u litrima u minuti kod pacijenata tretiranih sa placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi).
Slika 4 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početne vrednosti u noćnim maksimalnom ekspiracionim protoku (AM PEF) u litrima u minuti kod pacijenata tretiranih sa placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi).
Slika 5 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početnog korišćenja albuterola kod inhalacija dnevno kod pacijenata koji su bili tretirani placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 6 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početnog rezultata u upitniku kontrole astme (ACQ5) kod pacijenata koji su bili tretirani placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima koji su bili tretirani mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 7 je grafikon koji pokazuje srednju promenu od početnog stanja pri noćnom buđenju kod pacijenata koji su bili tretirani placebom (otvoreni trouglovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim mAb1 anti-IL-4R antitelom (zatvoreni krugovi). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 8 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti TARC-a pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 9 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti Eotaksina-3 pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 10 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti IgE pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 11 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti periostina pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati).
Slika 12 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti karcinoembriogenskog antigena pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati).
Slika 13 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti YKL-40 pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati).
Slika 14 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu od početne vrednosti eozinofila u krvi pri nedeljnim posetama 0, 1, 4, 8 i 12 mITT populacije tretirane placebom (zatvoreni krugovi) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati).
Slika 15 je grafikon koji pokazuje srednju procentualnu promenu nivoa nitrooksidne kiseline (NO) iz osnovne linije od posete u nedelji 0, 4, 8 i 12 u populaciji mITT tretiranih placebom (zatvorenim krugovima) u poređenju sa tretmanima pacijentima sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (zatvoreni kvadrati). Isprekidane vertikalne linije ukazuju na povlačenje LABA.
Slika 16 je grafik promene FEV1 (L) od početne vrednosti u nedelji 12 u odnosu na baznu frakciju izdvojenog azot-oksida (FeNO) (PPB) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 17 je grafik promene AM- PEF (L/ min) od početne vrednosti u nedelji 12 u odnosu na baznu frakciju izdvojenog azot-oksida (FeNO (PPB) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 18 je grafik promene PM- PEF (L/ min) od početne vrednosti u nedelji 12 u odnosu na baznu frakciju izdvojenog azot-oksida (FeNO (PPB) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u poređenju sa pacijentima tretiranim sa anti-IL-4R antitelom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 19 je grafik promene FEV1 od početne vrednosti u 12. nedelji u odnosu na baznu frakciju izdvojenog azot-oksida (GIGA/L) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u odnosu na pacijente tretirane sa anti-IL-4R antibiotikom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 20 je grafik promene ACQ od početne vrednosti u 12. nedelji u odnosu brojanje eozinofila u krvi (GIGA/L) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u odnosu na pacijente tretirane sa anti-IL-4R antibiotikom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 21 je grafik promene alubuterola/levalbuterola od početne vrednosti u 12. nedelji u odnosu brojanje eozinofila u krvi (GIGA/L) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u odnosu na pacijente tretirane sa anti-IL-4R antibiotikom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 22 je grafik promene ACQ od početne vrednosti u 12. nedelji u odnosu periostina (GIGA/L) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u odnosu na pacijente tretirane sa anti-IL-4R antibiotikom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 23 je grafik promene ACQ od početne vrednosti u 12. nedelji u odnosu YKL-40 (GIGA/L) u populaciji mITT tretirane placebom (otvoreni krugovi i pune linije) u odnosu na pacijente tretirane sa anti-IL-4R antibiotikom mAb1 (plus znak i isprekidana linija).
Slika 24 je šematski prikaz vremenskih i doznih režima za lečenje pacijenata sa astmom.
Slika 25 je dijagram koji opisuje dispanziju nasumičnih pacijenta, placebo kontrolisane, dvostruko slepe, paralelne grupne studije sprovedene uz subkutanu primenu jednom ili nedelju dana ili 300 mg mAb1 ili placeba tokom 12 nedelja pacijentima sa upornom umerenom do ozbiljnom eozinofilnom astmom koja je delimično kontrolisana/nekontrolisana inhaliranim kortikosteroidom (ICS) i dugotrajnom terapijom beta2 agonista (LABA).
Slike 26A i 26B su razbacane parcele jutarnjih (A) i večernjih (B) simptoma astme merene tokom 12 nedelja nakon primene placeba (otvoreni trouglovi) ili mAb1 (zatvoreni krugovi).
Slika 27 je grafički prikaz serumskih IgE nivoa u humanizovanim IL-4/IL-4R miševi (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>) koji prati prašinaste grinje iz kuća (HDM) i tretman sa ili anti-IL-4R antitelom ili IL-13Ra2-Fc receptorom molekula receptora, ili lažni tretman. Merenja su izvršena na uzorcima uzetim na dan 40 (24 časa pre prve doze tretmana) i na kraju eksperimenta na 85. dan.
Slika 28 je grafikon koji pokazuje serumske IgE nivoe u miševima divljih vrsta (Balb/c) nakon izazivanja sa grinjama iz prašine (HDM) i lečenja bilo sa izotipskom kontrolom, anti-IL-4R antitelom ili molekulom IL-13Ra2-Fc receptora, ili lažnim tretmanom.
Slika 29 je grafikon koji prikazuje sadržaj kolagena (izražen u smislu µg/režnja) pluća humanizovanih miševa IL-4/IL-4R nakon HDM izazova i ukazan tretman.
Slika 30 je grafikon koji prikazuje sadržaj kolagena (izražen u smislu µg/režnja) pluća humanizovanih miševa divljeg tipa nakon HDM izazova i naznačenog tretmana. Slika 31A je grafikon koji prikazuje nivoe eozinofila i neutrofila kod humanizovanih miševa IL-4/IL-4R nakon HDM izazova i naznačenog tretmana, a Slika 31B je grafikon koji pokazuje nivoe rezidualnih dendritičnih ćelija i inflamatornih dendritičnih ćelija u humanizovanom IL -4/IL-4R nakon HDM izazova i naznačenog tretmana.
DETALJNI OPIS
[0029] Pre opisivanja predmetnog pronalaska, podrazumeva se da ovaj pronalazak nije ograničen na određene metode i opisane eksperimentalne uslove, jer se takve metode i uslovi mogu razlikovati. Takođe treba shvatiti da terminologija koja se ovde koristi je u svrhu opisa samo konkretnih otelotvorenja.
[0030] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovaj pronalazak.
[0031] Kako se ovde koristi, izraz "oko", kada se koristi u odnosu na određenu recitovanu numeričku vrednost, znači da se vrednost može razlikovati od recitirane vrednosti za ne više od 1%. Na primer, kako se ovde koristi, izraz "oko 100" uključuje 99 i 101 i sve vrednosti između(npr., 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, itd.).
[0032] Kao što se ovde koriste, termini "tretiranje", "lečenje" ili slično, znači ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka simptoma na privremenoj ili stalnoj osnovi ili sprečavanje ili usporavanje pojavljivanja simptoma datog poremećaja ili stanja.
[0033] Poželjne metode i materijali su sada opisani.
Metode za smanjenje učestalosti pogoršanja astme
[0034] Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode za smanjenje učestalosti pogoršanja astme kod subjekta kojem je to potrebno, uključujući davanje subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži receptor interleukin-4 antagonist (IL-4R). Kako se ovde koristi, izraz "pogoršanje astme" znači povećanje ozbiljnosti i/ili učestalosti i/ili trajanja jednog ili više simptoma ili indikacije astme. "Pogoršanje astme" takođe uključuje bilo kakvo pogoršanje respiratornog zdravlja subjekta koji zahteva i može se tretirati terapijskom intervencijom za astmu (kao što je npr., steroidni tretman, tretman sa inhaliranim kortikosteroidima, hospitalizacijom itd.). Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, pogoršanje astme je definisano kao jedno ili više od sledećih: (a) 30% ili više smanjenje od početne vrednosti u jutarnjim vršnim ekspiracionim tokovima ("AM PEF", kako je ovde definisano) u dva uzastopna dana; (b) šest ili više dodatnih udisaja za ublažavanje albuterola ili levalbuterola u periodu od 24 sata (u poređenju sa baznom linijom) za dva uzastopna dana; i (c) pogoršanje astme (npr., kako to određuje lekar ili lekar opšte prakse) koji zahteva najmanje jedan od: (i) sistemskih (oralni i/ili parenteralni) steroidnih tretmana, ili (ii) povećanje inhalacionih kortikosteroida na najmanje 4 puta na osnovnom nivou, ili (iii) hospitalizacija.
[0035] U određenim slučajevima, pogoršanje astme može se kategorizirati kao "ozbiljno pogoršanje astme". Teško pogoršanje astme znači incident koji zahteva hitnu intervenciju u obliku lečenja bilo sistemskim kortikosteroidima ili inhalacijskim kortikosteroidima u četiri ili više navrata od doze uzimane pre incidenta. Opšti izraz "pogoršanje astme" stoga uključuje i obuhvata specifičnu potkategoriju "ozbiljnih pogoršanja astme". Shodno tome, predmetno obelodanjivanje uključuje metode za smanjenje učestalosti ozbiljnih pogoršanja astme kod pacijenta kojem je to potrebno.
[0036] "Smanjenje učestalosti" pogoršanja astme znači da subjekt koji je primio farmaceutski sastav iz ovog pronalaska doživljava manja pogoršanja astme (tj., najmanje jedno manje pogoršanje) posle terapije nego pre lečenja ili ne doživi pogoršanje astme za najmanje 4 nedelje (npr., 4, 6, 8, 12, 14 ili više nedelja) posle pokretanja tretmana sa farmaceutskim sastavom iz ovog pronalaska "Smanjenje učestalosti" pogoršanja astme alternativno znači da, nakon primene farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska, verovatnoća da osoba doživi pogoršanje astme smanjuje se za najmanje 10% (npr., 10%, 15% , 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% ili više) u poređenju sa subjektom koji nije primio farmaceutski sastav iz ovog pronalaska.
Metode za poboljšanje parametara povezanih sa astmom
[0037] Predmetno obelodanjivanje takođe uključuje metode za poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa astmom kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu metode uključuju davanje subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži receptora interleukin-4 antagonist (IL-4R). Za svrhe pronalaska, smanjenje učestalosti pogoršanja astme (kao što je iznad opisano) može biti u vezi sa poboljšanjem jednog ili više parametara povezanih sa astmom; međutim, takva korelacija nije obavezna u svim slučajevima
[0038] Primeri „parametara povezanih sa astmom“ uključuju: (a) prinudni ekspiracioni volumen za 1 sekundu (FEV1); (b) maksimalni ekspiracioni protok (PEF), uključujući jutarnji PEF (AM PEF) i večernji PEF (PM PEF); (c) upotreba inhaliranog bronhodilatora, kao što je albuterol ili levalbuterol; (d) rezultat od pet predmeta kontrole astme (ACQ5); (d) noćna buđenja; i (e) rezultat testa Sino-Nasal ishod (SNOT-22) od 22 predmeta. "Poboljšanje parametra povezanog sa astmom" znači povećanje od početne vrednosti jednog ili više FEV1, AM PEF ili PM PEF i/ili smanjenje od početne vrednosti jednog ili više dnevnih upotreba albuterola/levalbuterola, ACQ5 rezultat, prosečan broj noćnih buđenja ili SNOT-22 rezultat. Kao što je ovde korišćeno, termin "osnovna linija", u odnosu na parametar koji je povezan sa astmom, označava numeričku vrednost parametra koji se odnosi na astmu za pacijenta pre ili za vreme primene farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska.
[0039] Da bi se utvrdilo da li je parametar povezan sa astmom "poboljšan", parametar se kvantifikuje na početku i u vremenskom trenutku nakon primene farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska. Na primer, parametar povezan sa astmom može se meriti na dan 1, dan 2, dan 3, dan 4, dan 5, dan 6, dan 7, dan 8, dan 9, dan 10, dan 11, dan 12, dan 14, ili u 3. nedelji, 4. nedelji, 5. nedelji, 6. nedelji, 7. nedelji, 8. nedelji, 9. nedelji, 10. nedelji, 11. nedelji, 12. nedelji, 13. nedelji, 14. nedelji, 15. nedelji, 16. nedelji, 17. nedelji, 18. nedelji , 19. nedelji, 20. nedelji, 21. nedelji, 22. nedelji, 23. nedelji, 24. nedelji ili duže, posle početnog tretmana sa farmaceutskim sastavom iz ovog pronalaska. Razlika između vrednosti parametra u određenoj vremenskoj tački nakon pokretanja terapije i vrednosti parametra na početnom nivou se koristi da bi se utvrdilo da li je došlo do "poboljšanja" parametra koji se odnosi na astmu (npr., povećanje ili smanjenje, u zavisnosti od specifičnog parametra koji se meri).
[0040] Izrazi "sticati" ili "sticanje" kako se ovde koriste, odnose se na sticanje fizičkog subjekta ili vrednosti, npr., numeričke vrednosti, "direktno sticanje" ili "indirektno sticanje" fizičkog lica ili vrednosti, kao što je parametar povezan sa astmom. "Direktno sticanje" podrazumeva izvođenje procesa (npr., izvođenje sintetičke ili analitičke metode) za dobijanje fizičkog entiteta ili vrednosti. "Indirektno sticanje" odnosi se na prijem fizičkog lica ili vrednosti od druge strane ili izvora (npr., laboratorija treće strane koja je direktno stekla fizičko lice ili vrednost). Direktno sticanje fizičkog entiteta uključuje izvođenje procesa koji uključuje fizičku promenu fizičke supstance, npr., početnog materijala. Primerne promene uključuju stvaranje fizičkog entiteta od dva ili više polaznih materijala, odrezivanje ili fragmentisanje supstance, odvajanje ili prečišćavanje supstance, kombinujući dva ili više odvojenih entiteta u smešu, vrši hemijsku reakciju koja uključuje prekidanje ili oblikovanje kovalentne ili ne-kovalentna veza. Direktno sticanje vrednosti uključuje izvođenje procesa koji uključuje fizičku promenu u uzorku ili drugoj supstanci, npr., izvođenje analitičkog procesa koji uključuje fizičku promenu supstance, npr., uzorak, analit ili reagens (ponekad ovde označen kao "fizička analiza").
[0041] Informacije koje su indirektno nabavljene mogu se obezbediti u vidu izveštaja, na primer, dato u papirnoj ili elektronskoj formi, na primer iz onlajn baze podataka ili aplikacije ("App"). Izveštaj ili informacije mogu se obezbediti, na primer, od strane zdravstvene ustanove, kao što je bolnica ili klinika; ili zdravstveni radnik, kao što je lekar ili medicinska sestra.
[0042] Prisilni protok za 1. sekundu(FEV1). Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista kod pacijenta dovodi do povećanja od početnog prinosa prisilnog izlaganja za 1 sekundu (FEV1). Metode za merenje FEV1 su poznate u struci. Na primer, spirometar koji zadovoljava preporuke Američkog udruženog udruženja srca (ATS)/Evropskog respiratornog društva (ERS) iz 2005. godine može se koristiti za merenje FEV1 kod pacijenta. Standardizacija spirometrije ATS/ERS može se koristiti kao smernica. Spirometrija se obično vrši između 6 i 10 časova nakon zadržavanja albuterola najmanje 6 sati. Testovi funkcionisanja pluća se generalno mere u položaju sedenja, a najveća mera se zabeleži za FEV1 (u litrima).
[0043] Predmetno obelodanjivanje uključuje terapeutske metode koje rezultiraju povećanjem FEV1 od početne vrednosti od najmanje 0.05L u sedmici nakon iniciranja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonista. Na primer, prema pronalasku, primena IL-4R antagonista na subjektu kojem je to potrebno zahteva uzrokuje povećanje FEV1 od početka od oko 0.05L, 0.10L, 0.12L, 0.14L, 0.16L, 0.18L, 0.20L, 0.22L, 0.24L, 0.26L, 0.28L, 0.30L, 0.32L, 0.34L, 0.36L, 0.38L, 0.40L, 0.42L, 0.44L, 0.46L, 0.48L, 0.50L ili više u 12. nedelji.
[0044] Jutarnji i večernji maksimalni izdisajni protok (AM PEF i PM PEF). Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista na pacijenta rezultuje povećanjem od početnog jutarnjeg (AM) i/ili večernjeg (PM) vršnog ekspiracionog protoka (AM PEF i/ili PM PEF). Metode za merenje PEF su poznate u struci. Na primer, prema jednoj metodi za merenje PEF, pacijentima se izdaje elektronski PEF metar za snimanje jutarnjeg (AM) i večernjeg (PM) PEF (kao i dnevna upotreba albuterola, ocene simptoma jutarnje i večernje astme i broj noćnih buđenja zbog simptoma astme koja zahteva lekove za spasavanje).
Pacijentima se daje instrukcija o upotrebi uređaja, a pacijentima se pismenim uputstvima o upotrebi elektronskog PEF brojača. Pored toga, medicinski stručnjak može uputiti pacijente kako da evidentiraju relevantne promenljive u elektronskom PEF metru. AM PEF se generalno izvodi u roku od 15 minuta nakon nastanka (između 6 i 10 sati) pre uzimanja bilo kog albuterola. PM PEF se generalno izvodi u večernjim satima (između 18:00 i 22:00) pre uzimanja ikakvog albuterola. Predmeti treba da pokušaju da zadrže albuterol najmanje 6 sati pre merenja svog PEF-a. Tri PEF napore vrši pacijent i sve 3 vrednosti su zabeležene elektronskim PEF metrom. Obično najviša vrednost se koristi za procenu. Osnovna AM PEF može se izračunati kao srednja AM merenja zabeležena 7 dana pre primene prve doze farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist i osnovni PM PEF može se izračunati kao srednja PM merenja zabeležena za 7 dana pre primene prve doze farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist.
[0045] Predmetno obelodanjivanje obuhvata terapeutske metode koje rezultiraju povećanjem AM PEF i/ili PM PEF od početka od najmanje 1.0 L/min u 12. nedelji nakon pokretanja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonist. Na primer, prema pronalasku, davanje IL-4R antagonista subjektu kojem je to potrebno zahteva povećanje PEF-a od početne vrednosti od oko 0.5 L/min, 1.0 L/min, 1.5 L/min, 2.0 L/min, 2.5 L/min, 3.0 L/min, 3.5 L/min, 4.0 L/min, 4.5 L/min, 5.0 L/min, 5.5 L/min, 6.0 L/min, 6.5 L/min, 7.0 L/min, 7.5 L/min, 8.0 L/min, 8.5 L/min, 9.0 L/min, 9.5 L/min, 10.0 L/min, 10.5 L/min, 11.0 L/min, 12.0 L/min, 15 L/min, 20 L/min, ili više u 12. nedelji.
[0046] Upotreba albuterola/levalbuterola. Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista kod pacijenta rezultuje smanjenjem od početka dnevnog korišćenja albuterola ili levalbuterola. Broj dnevnih inhalacija albuterola/levalbuterola može biti zavedeno od strane pacijenta u dnevniku, PEF metru ili drugom uređaju za registrovanje. Tokom tretmana sa farmaceutskim sastavom pronalaska, upotreba albuterola/levalbuterola tipično može biti na potrebnoj osnovi za simptome, ne redovno ili profilaktički. Osnovni broj inhalacija albuterola/levalbuterola/danu može se izračunati na osnovu srednje vrednosti 7 dana pre primene prve doze farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist.
[0047] Predmetno obelodanjivanje obuhvata terapeutske metode koje rezultiraju smanjenjem upotrebe albuterola/levalbuterola od početka od najmanje 0.25 pufera pod danu u 12. nedelji nakon pokretanja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonist. Na primer, prema pronalasku, primena IL-4R antagonista kod subjekta kojem je to potrebno zahteva smanjenje upotrebe albuterola/levalbuterola od početka od oko 0.25 pufera dnevno, 0.50 pufera dnevno, 0.75 pufera dnevno, 1.00 pufera dnevno, 1.25 pufera dnevno, 1.5 pufera dnevno, 1.75 pufera dnevno, 2.00 pufera dnevno, 2.25 pufera dnevno, 2.5 pufera dnevno, 2.75 pufera dnevno, 3.00 pufera dnevno ili više u 12. nedelji.
[0048] Rezultat od 5 stavki upitnika za kontrolu astme (ACQ). Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista kod pacijenta rezultira smanjenjem od početnog rezultata upitnika za kontrolu astme (ACQ5) od pet predmeta. ACQ5 je validiran upitnik za procenu kontrole astme.
[0049] Predmetno obelodanjivanje uključuje terapeutske metode koje rezultiraju povećanjem ACQ5 od početne vrednosti od najmanje 0.10 poena u nedelji nakon pokretanja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonista. Na primer, prema pronalasku, davanje IL-4R antagonista subjektu kojem je to potrebno zahteva smanjenje ACQ skice od početne vrednosti od oko 0.10 poena, 0.15 poena, 0.20 poena, 0.25 poena, 0.30 poena, 0.35 poena, 0.40 bodovi, 0.45 poena, 0.50 poena, 0.55 poena, 0.60 poena, 0.65 poena, 0.70 poena, 0.75 poena, 0.80 poena, 0.85 poena ili više u 12. nedelji.
[0050] Buđenja u toku noći. Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista na pacijenta rezultira smanjenjem početnog prosečnog broja noćnih buđenja.
[0051] Predmetno obelodanjivanje obuhvata terapeutske metode koje rezultiraju smanjenjem prosečnog broja noćnih buđenja od početka od najmanje 0.10 puta po noći u 12. nedelji nakon pokretanja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonist. Na primer, prema pronalasku, primena IL-4R antagonista kod subjekta kojem je to potrebno, uzrokuje smanjenjem prosečnog broja noćnih buđenja od početka od oko 0.10 puta po noći, 0.15 puta po noći, 0.20 puta po noći, 0.25 puta po noći, 0.30 puta po noći, 0.35 puta po noći, 0.40 puta po noći, 0.45 puta po noći, 0.50 puta po noći, 0.55 puta po noću, 0.60 puta po noći, 0.65 puta po noći, 0.70 puta po noći, 0.75 puta po noći, 0.80 puta po noći, 0.85 puta po noći, 0.90 puta po noći, 0.95 puta po noći, 1.0 puta po noću, 2.0 puta po noći ili više u 12. nedelji.
[0052] Rezultat sinonazalnog testa ishoda od 22 predmeta (SNOT-22). Prema nekim otelotvorenjima pronalaska, primena IL-4R antagonista kod pacijenta rezultira smanjenjem od početnog rezultata upitnika za kontrolu astme (SNOT-22) od 22 predmeta. SNOT-22 je validiran upitnik za procenu uticaja hroničnog rinosinusitisa na kvalitet života (Hopkins i dr.
2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).
[0053] Predmetno obelodanjivanje uključuje terapeutske metode koje rezultiraju povećanjem SNOT-22 od početne vrednosti od najmanje 1. poena u 12. nedelji nakon pokretanja terapije farmaceutskim sastavom koji sadrži anti-IL-4R antagonista. Na primer, prema pronalasku, davanje IL-4R antagonista subjektu kojem je to potrebno izaziva smanjenje rezultata SNOT-22 od početka od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13 poena ili više u 12. nedelji.
Metode za tretiranje astme
[0054] Sadašnje obelodanjivanje, u skladu sa određenim otelotvorenjima, obezbeđuje metode za lečenje astme, uključujući, na primer, eozinofilne astme, kod subjekta kojem to treba, pri čemu metode obuhvataju davanje subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži antagonist receptora interleukina-4 (IL-4R). U određenim otelotvorenjima, metode sadašnjeg obelodanjivanja su korisne za lečenje umerene do teške eozinofilne astme kod subjekta (npr., uporna umerena do teška eozinofilna astma).
[0055] Prema pronalasku, osoba je identifikovana kao da ima umerenu do ozbiljnu eozinofilnu astmu ako subjekta koji pokazuje nivo eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija po mikrolitru i/ili nivo eozinofila u sputumu od najmanje 3%. Sve metode koje su poznate i dostupne u stanju tehnike za merenje nivoa eozinofila u krvi i/ili sputumu mogu se koristiti u kontekstu pronalaska da bi se identifikovao subjekat koji ima umerenu do ozbiljnu eozinofilnu astmu i koji je stoga pogodan za terapeutske metode predmetnog obelodanjivanja.
[0056] Prema srodnom aspektu predmetnog obelodanjivanja, obezbeđene su metode za lečenje astme koje obuhvataju: (a) odabira pacijenta koji pokazuje nivo eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija po mikrolitru i/ili nivo eozinofila u sputumu od najmanje 3%; i (b) davanje pacijentu farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist.
[0057] U drugom aspektu, obezbeđene su metode za smanjenje ili eliminaciju zavisnosti pacijenta astme od inhalacionih kortikosteroida (ICS) i/ili dugotrajnih beta agonista (LABA) tokom lečenja umerene do teške astme. U određenim otelotvorenjima, metode obuhvataju: selekciju pacijenta sa umerenom do teškom astmom koja je nekontrolisana ili delimično kontrolisana pomoću pozadinske terapije; davanje pacijentu definisane doze IL-4R antagonista, poželjno anti-IL-4R antitela, za početni period tretmana uz održavanje pacijentove pozadinske terapije za početni period tretmana; i postepeno smanjujući dozu jedne ili više komponenti pozadinske terapije tokom sledećeg perioda lečenja dok se nastavlja davanje IL-4R antagonista. Termin "pozadinska terapija" odnosi se na standardne ili konvencionalne terapeutske agense poznate u struci koja se koriste za lečenje astme. U određenim otelotvorenjima, pozadinska terapija sadrži ICS, LABA ili kombinaciju oba. U nekim otelotvorenjima, doza ICS i/ili LABA se eliminiše ili potpuno povuče posle početnog tretmana. Na primer, LABA, kao što je salmeterol ili formoterol, primenjuje se u početnom periodu lečenja i potpuno se zaustavlja ili povuče u narednom periodu lečenja.
[0058] Primer režima lečenja za pacijenta sa umerenom do ozbiljnom astmom je prikazan na Slici 24, pri čemu se IL-4R antagonist primenjuje kod pacijenta sa umerenom do teškom astmom. Tokom početnog perioda tretmana (takođe nazvan "stabilna faza"), LABA i ICS se pacijentu daju kao pozadinska terapija. Tokom kasnijeg perioda tretmana (takođe nazvanog "faza povlačenja"), davanje LABA se zaustavlja, tj., LABA se povlači ili eliminiše. ICS se postepeno smanjuje tokom sledećeg perioda tretmana sve dok se ne eliminiše.
[0059] U srodnom aspektu, obezbeđene su metode za lečenje astme koje sadrže dodatnu terapiju u pozadinskoj terapiji sa sistematskim povlačenjem pozadinske terapije. U određenim otelotvorenjima, antagonist IL-4R se daje kao dodatna terapija za pacijenta sa astmom koji je u određenom vremenskom periodu na terapiji pozadinom (npr., 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca, 5 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca ili duže) (takođe nazvan "stabilna faza"). U nekim otelotvorenjima, pozadinska terapija sadrži ICS i/ili LABA. Stabilna faza praćena je fazom povlačenja pozadinske terapije, pri čemu se jedna ili više komponenti koje sadrže pozadinsku terapiju povlače ili smanjuju ili eliminišu, dok se terapija dodatka nastavlja. U nekim otelotvorenjima, pozadinska terapija može biti smanjena za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50% ili više tokom faze povlačenja. Faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 5% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 10% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 20% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 30% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 40% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više. U poželjnom otelotvorenju pozadinska terapija može biti smanjena za oko 50% tokom faze povlačenja i faza povlačenja može trajati 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja , 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja ili više.
[0060] U nekim drugim otelotvorenjima, sadašnje obelodanjivanje obuhvata metode za lečenje ili ublažavanje stanja ili komplikacija povezanih sa astmom, kao što su hronični sinuzitis rinitisa, alergijski rinitis, alergijski gljivični rinosni sinuzitis, alergijska bronhubulumarna aspergiloza, unificirana bolest disajnih puteva, Churg-Straussov sindrom, vaskulitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD) i bronhospazm izazvan vežbanjem.
[0061] Predmetno obelodanjivanje takođe uključuje metode za lečenje uporne astme. Kao što se ovde koristi, termin "uporna astma" znači da subjekt ima simptome najmanje jednom nedeljno dnevno i/ili noću, sa simptomima koji traju nekoliko sati do nekoliko dana. U određenim alternativnim otelotvorenjima, uporna astma je "blago istrajna" (npr., više od dva puta nedeljno, ali manje od jednom dnevno, sa simptomima dovoljno jakim da ometa dnevne aktivnosti ili spavanje i/ili gde je plućna funkcija normalna ili reverzibilna uz udisanje bronhodilatore), "umereno uporni" (npr., simptomi koji se svakodnevno javljaju sa spavanjem prekinuti najmanje nedeljno i/ili sa plućnom funkcijom umereno abnormalnom) ili "veoma uporni" (npr., kontinuirani simptomi uprkos pravilnoj upotrebi odobrenih lekova i/ili plućna funkcija je ozbiljno pogođena).
Antagonisti receptora interleukina-4
[0062] Metode predmetnog obelodanjivanja obuhvataju davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutskog sastav koji sadrži receptor antagonista interleukin-4 (IL-4R). Kao što je ovde korišćen, "IL-4R antagonist" je bilo koje sredstvo koje se vezuje za ili interaguje sa IL-4R i inhibira normalnu biološku signalnu funkciju IL-4R kada je IL-4R izražen na ćeliji in vitro ili in vivo. Neograničavajući primeri kategorije IL-4R antagonista uključuju antagoniste IL-4R molekula, anti-IL-4R aptamere, IL-4R antagoniste bazirane na peptidima (npr., molekuli "peptitela") i antitela ili fragmenti vezani za antigen antitela koja specifično vezuju humani IL-4R.
[0063] Termin "humani IL4R" (hIL-4R) odnosi se na humani receptor citokina koji se specifično vezuje za interleukin-4 (IL-4), kao što je IL-4Rα (SEK ID BR:274).
[0064] Termin "antitelo" se odnosi na molekule imunoglobulina koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca koji su međusobno povezani disulfidnim vezama, kao i njihove multimere (npr., IgM). Svaki teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (skraćeno ovde kao HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (skraćeno ovde kao LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). Regioni VHi VLmogu se dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, označeni regionima koji određuju komplementarnost (CDR-ovi), koji se provlače sa regionima koji su više konzervisani, označeni kao okvirni regioni (FR). Svaki VHi VLse sastoje od tri CDR-a i četiri FR-a, raspoređenih od amino-terminusa do karboksi-terminusa u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. U različitim otelotvorenjima, FR anti-IL-4R antitela (ili njegovog dela koji se vezuju za antigen) mogu biti identični sa humanim sekvencama germinacijske linije ili mogu biti prirodno ili veštački izmenjene. Konsenzusna sekvenca aminokiseline može se definisati na bazi analize dva ili više CDR-ova.
[0065] Termin "antitelo" takođe uključuje fragmente vezane za antigen punih molekula antitela. Termini "deo koji se vezuje za antigen" antitela, "antigen-vezujući fragment" antitela i slično, kako se ovde koristi, uključuju bilo koji prirodno prisutan, enzimski mogući, sintetički ili genetički konstruisan polipeptid ili glikoprotein koji se specifično vezuje za antigen koji formira kompleks. Antigen-vezujući fragmenti antitela mogu se izvesti, npr., iz potpunih molekula antitela koristeći bilo koje odgovarajuće standardne tehnike, kao što su proteolitička digestija ili tehnike rekombinantnog genetičkog inženjeringa koji uključuju manipulaciju i ekspresiju DNK kodirajuće varijable antitela i opciono konstantne domene. Takva DNK je poznata i/ili je lako dostupna iz, npr., komercijalnih izvora, biblioteka DNK (uključujući, na primer, biblioteke faga-antitela) ili se mogu sintetizovati. DNK može biti sekvencionisana i manipulisana hemijskim putem ili pomoću tehnike molekularne biologije, na primer, da organizuje jedan ili više varijabilnih i/ili konstantnih domena u odgovarajuću konfiguraciju, ili da uvede kodone, stvara ostatke cisteina, modifikuje, dodaje ili briše aminokiseline , itd.
[0066] Neograničavajući primeri antigen vezujućih fragmenata uključuju: (i) Fab fragmente; (ii) F(ab')2 fragmente; (iii) Fd fragmente; (iv) Fv fragmente; (v) monovalentne Fv (scFv) molekule; (vi) fragmente dAb; i (vii) minimalne jedinice za prepoznavanje koje se sastoje od aminokiselinskih ostataka koji imitiraju hipervarijabilni region antitela (npr., izolovani region za određivanje komplementarnosti (CDR) kao što je CDR3 peptid) ili ograničeni FR3-CDR3-FR4 peptid. Ostali projektovani molekuli, kao što su antitela specifična za domen, antitela u jednom domenu, antitela koja se brišu u domenu, himerna antitela, antitela sa CDR-om, diatela, triatela, tetratela, minitela, nanotela (npr., monovalentna nanotela, mali modularni imunofarmaceutici (SMIPs) i varijable IgNAR domenskih varijabli, takođe su obuhvaćeni terminom "antigen-vezujući fragment".
[0067] Antigen vezujući fragment antitela obično sadrži najmanje jedan varijabilni domen. Varijabilni domen može biti bilo koje veličine ili aminokiselinskog sastava i generalno će sadržati najmanje jedan CDR koji je u blizini ili u okviru jedne ili više okvirnih sekvenci. U antigen vezujućim fragmentima koji imaju VHdomen koji je povezan sa VLdomenom, VHi VLdomeni mogu biti smešteni relativno jedni u odnosu na druge u bilo kom odgovarajućem aranžmanu. Na primer, varijabilni region može biti dimeričan i sadrži VH-VH, VH-VLili VL-VLdimere. Alternativno, antigen vezujući fragment antitela može sadržati monomerni VHili VLdomen.
[0068] U određenim otelotvorenjima, antigen vezujući fragment antitela može sadržati najmanje jedan varijabilni domen kovalentno povezan sa najmanje jednim konstantnim domenom. Neograničavajuće, primerne konfiguracije varijabilnih i konstantnih domena koje se mogu naći u antigen vezujućem fragmentu antitela predmetnog obelodanjivanja uključuju: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; i (xiv) VL-CL. U bilo kojoj konfiguraciji varijabilnih i konstantnih domena, uključujući bilo koju od primerenih konfiguracija navedenih iznad, varijabilni i konstantni domeni mogu biti ili direktno povezani jedni s drugima ili mogu biti povezani punom ili delimičnom šarkom ili regionom povezivanja. Region šarke može se sastojati od najmanje 2 (npr., 5, 10, 15, 20, 40, 60 ili više) aminokiselina koji rezultiraju fleksibilnom ili polu-fleksibilnom vezom između susedne promenljive i/ili konstantnih domena u jednom polipeptidu molekula, poželjno region šarke može se sastojati između 2 do 60 aminokiselina, poželjno između 5 i 50, ili poželjno između 10 i 40 aminokiselina. Štaviše, antigen vezujući fragment antitela predmetnog obelodanjivanja može sadržati homo-dimer ili hetero-dimer (ili drugi multimer) bilo koje od konfiguracija promenljivih i konstantnih domena navedenih gore u nekovalentnoj vezi jedni s drugima i/ili sa jednim ili više monomernih VHili VLdomena (npr., disulfidnom vezom).
[0069] Kao kod molekula punih antitela, antigen vezujući fragmenti e mogu biti monospecifični ili multispecifični (npr., bispecifični). Multispecifični antigen vezujući fragment antitela obično sadrži najmanje dva različita varijabilna domena, pri čemu je svaki varijabilni domen sposoban da se specifično vezuje za odvojeni antigen ili drugačiji epitop na istom antigenu. Bilo koji multispecifičan formular antitela može se prilagoditi za upotrebu u kontekstu antigen vezujućeg fragmenta antitela predmetnog obelodanjivanja koristeći rutinske tehnike koje su na raspolaganju u struci.
[0070] Konstantni region antitela je važan u sposobnosti antitela da fiksira komplement i posreduje citotoksičnost koja je zavisna od ćelija. Prema tome, izotip antitela može biti izabran na osnovu toga da li je poželjno da antitelo posreduje citotoksičnost.
[0071] Termin "humano antitelo" obuhvata antitela koja imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz humanih imunoglobulinskih sekvenci germinacijske linije. Humana antitela prikazana u predmetnom obelodanjivanju mogu, međutim, obuhvatiti ostatke aminokiselina koje nisu kodirane humanim sekvencama germinacijske imunoglobulinske linije (npr., mutacije uvedene slučajnom ili mutagenezom specifičnom za mesto in vitro ili somatskom mutacijom in vivo), na primer u CDR i posebno CDR3. Međutim, termin "humano antitelo" ne uključuje antitela u kojima su CDR sekvence dobijene iz linije drugih vrsta sisara, kao što je miš, prikrivene na humanim okvirnim sekvencama.
[0072] Termin "rekombinantno humano antitelo" obuhvata sva humana antitela koja se pripremaju, eksprimiraju, stvaraju ili izoluju pomoću rekombinantnih sredstava, kao što su antitela eksprimirana korišćenjem rekombinantnog ekspresionog vektora transfektovanog u ćeliju domaćina (opisano dodatno u daljem tekstu), antitela izolovana iz rekombinantnog, (opisana dodatno u daljem tekstu), antitela izolovana od životinje (npr. miša) koja je transgena za humane imunoglobulinske gene (videti npr., Taylor i dr. (1992) Nucl. Acids Res.20:6287-6295) ili antitela koja su pripremljena, eksprimirana, stvorena ili izolovana na bilo koji drugi način koji uključuje spajanje hemijskih sekvenci humanog imunoglobulina sa drugim sekvencama DNK. Takva rekombinantna humana antitela imaju varijabilne i konstantne regione izvedene iz humanih imunoglobulinskih sekvenci germinacijske linije. U određenim otelotvorenjima, međutim, takva rekombinantna humana antitela su podvrgnuta in vitro mutagenezi (ili, kada se koristi transgenska životinja za humane Ig sekvence, in vivo somatske mutageneze) i stoga aminokiselinske sekvence VHi VLregiona rekombinantnih antitela su sekvence koje, iako izvedene iz i povezanih sa VHi VLhumanim sekvencama , ne mogu prirodno da postoje unutar repertoara germinacijskih humanih antitela in vivo.
[0073] Humana antitela mogu da postoje u dva oblika koja su povezana sa heterogenom šarke. U jednom obliku, molekul imunoglobulina sadrži stabilan četvorostruki lanac konstrukcije od približno 150-160 kDa u kojem se dimeri drže zajedno sa disulfidnom vezom teškog lanca. U drugom obliku, dimeri nisu vezani preko među-lančanih disulfidnih veza i formiran je molekul od oko 75-80 kDa koji se sastoji od kovalentno spojenog lakog i teškog lanca (polu-antitela). Ovi oblici su izuzetno teško odvojivi, čak i nakon afinitetnog prečišćavanja.
[0074] Učestalost pojavljivanja drugog oblika u različitim netaknutim izotipima IgG je posledica, ali ne ograničavajući se na strukturne razlike povezane sa izotipom regiona šarke antitela. Pojedinačna supstitucija aminokiselina u regionu šarke humanog IgG4 može znatno smanjiti pojavu drugog oblika (Angal i dr. (1993) Molecular Immunology 30:105) do nivoa koji se tipično posmatraju pomoću regiona šarke humanog IgG1. Predmetno obelodanjivanje obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u sklopu šarke, CH2 ili CH3 regionu, što je poželjno, na primer, u proizvodnji, radi poboljšanja prinosa željenog oblika antitela.
[0075] "Izolovano antitelo" označava antitelo koje je identifikovano i odvojeno i/ili se obnavlja iz najmanje jedne komponente njegove prirodne sredine. Na primer, antitelo koje je odvojeno ili uklonjeno iz barem jedne komponente organizma ili iz tkiva ili ćelije u kojem antitelo prirodno postoji ili je prirodno proizvedeno, je "izolovano antitelo" u svrhe ovog obelodanjivanja. Izolovano antitelo takođe uključuje antitelo in situ u rekombinantnoj ćeliji. Izolovana antitela su antitela koja su podvrgnuta barem jednom koraku prečišćavanja ili izolacije. Prema nekim otelotvorenjima, izolovano antitelo može biti u suštini slobodno od drugih ćelijskih materijala i/ili hemikalija.
[0076] Termin "specifično vezuje" ili slično, znači da antitelo ili njegov fragment antigen vezujući fragment formiraju kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan u fiziološkim uslovima. Metode za određivanje da li se antitelo specifično vezuje za antigen dobro je poznata u struci i uključuje, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmonsku rezonancu i slično. Na primer, antitelo koje "specifično vezuje" IL-4R, kako se koristi u kontekstu predmetnog obelodanjivanja, uključuje antitela koja vezuju IL-4R ili njegov deo sa KDmanje od oko 1000 nM, manje od oko 500 nM, manje od oko 300 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, manje od oko 90 nM, manje od oko 80 nM, manje od oko 70 nM, manje od oko 60 nM, manje od oko 50 nM, manje od oko 40 nM, manje od oko 30 nM, manje od oko 20 nM, manje od oko 10 nM, manje od oko 5 nM, manje od oko 4 nM, manje od oko 3 nM, manje od oko 2 nm nM, manje od oko 1 nM, ili manje od oko 0.5 nM, mereno u plazmonskom rezonantnom testu. Izolovano antitelo koje specifično vezuje humani IL-4R može, međutim, imati unakrsnu reakciju prema drugim antigenima, kao što su molekuli IL-4R od drugih (ne-humanih) vrsta.
[0077] Anti-IL-4R antitela korisna za metode predmetnog obelodanjivanja mogu sadržati jednu ili više supstitucija aminokiselina, umetanja i/ili delecija (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 supstitucija i/ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 umetanja i/ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 delecija) u okvirnim i/ili CDR regionima varijabilnih domena teških i lakih lanaca u odnosu na odgovarajuće sekvence germinacijske linije iz kojih su izvedena antitela. Ovakve mutacije mogu se lako utvrditi upoređivanjem sekvenci aminokiselina koje su ovde obelodanjene sekvencama germinacijskim linijama dostupnim iz, na primer, baza podataka o sekvenci javnog antitela. Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode koje uključuju upotrebu antitela i fragmente koji se vezuju za antigen, koji su izvedeni iz bilo koje od aminokiselinskih sekvenci koje su ovde opisane, pri čemu jedna ili više aminokiselina (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 ili 10 aminokiselina) unutar jednog ili više okvira i/ili jednog ili više (npr., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 u pogledu na tetramerno antitelo ili 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 u odnosu na HCVR i LCVR antitela) regiona CDR-a se mutiraju u odgovarajuće ostatke sekvence germinacijske linije iz kojih je antitelo izvedeno, ili do odgovarajućeg ostatka druge sekvence ćelijske germinacijske linije, ili konzervativnoj supstituciji aminokiselina odgovarajućeg ostatka (ova) germinacijska linija (ovakve promene sekvence ovde se nazivaju kolektivno kao "mutacije germinacijske linije"). Stručnjaci iz oblasti, počevši od sekvenci varijabilnog regiona teškog i lakog lanca, koja su ovde prikazana, mogu lako proizvesti brojna antitela i antigen vezujuće fragmente koji sadrže jednu ili više pojedinačnih mutacija germinacijske linije ili njihove kombinacije. U određenim otelotvorenjima, svi okvirni i/ili CDR ostaci unutar VHi/ ili VLdomena se mutiraju natrag na ostatke pronađene u originalnoj sekvenci germinacijskih linija iz kojih je izvedeno antitelo. U drugim otelotvorenjima, samo određeni ostaci se mutiraju nazad u prvobitnu sekvencu germinacijske linije, npr., samo mutirani ostaci koji se nalaze u prvih 8 aminokiselina FR1 ili u poslednjih 8 aminokiselina FR4 ili samo mutirani ostaci pronađeni unutar CDR1, CDR2 ili CDR3. U drugim otelotvorenjima jedan ili više okvira i/ili CDR ostataka mutiraju u odgovarajuće ostatke različite sekvence germinacijske linije (tj., sekvencu za germinacijske liniju koja je različita od sekvence germinacijske linije iz koje je antitelo bilo originalno izvedeno). Štaviše, antitela predmetnog obelodanjivanja mogu sadržati bilo koju kombinaciju dve ili više mutacija germinacijskih linija unutar okvira i/ili CDR regiona, npr., u kojima su određeni pojedinačni ostaci mutirani do odgovarajućeg ostatka određene sekvence germinacijske linije, dok se određeni ostaci koji se razlikuju iz originalne sekvence germinacijske linije se održavaju ili mutiraju do odgovarajućeg ostatka različite sekvence germinacijske linije. Kada se jednom dobiju, antitela i antigen vezujući fragmenti koji sadrže jednu ili više mutacija germinacijske linije mogu se lako testirati za jedno ili više željenih osobina, kao što su poboljšana vezivna specifičnost, povećani afinitet vezivanja, poboljšana ili pojačana antagonistička ili agonistička biološka svojstva (koliko god u tom slučaju može biti), smanjena imunogenost itd. Upotreba antitela i antigen vezujućih fragmenata dobijeni na ovaj opšti način obuhvaćeni su u predmetnom obelodanjivanju.
[0078] Predmetno obelodanjivanje takođe uključuje metode koje uključuju upotrebu anti-IL-4R antitela koja sadrže varijante bilo koje HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinske sekvence koje su ovde opisane, imaju jednu ili više konzervativnih supstitucija. Na primer, predmetno obelodanjivanje uključuje upotrebu anti-IL-4R antitela koja imaju HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinske sekvence sa npr., 10 ili manje, 8 ili manje, 6 ili manje, 4 ili manje itd. konzervativne aminokiselinske supstitucije u odnosu na bilo koju HCVR, LCVR i/ili CDR aminokiselinsku sekvencu koja je ovde prikazana.
[0079] Termin „površinska plazmonska rezonancija" odnosi se na optički fenomen koji omogućava analizu interakcija u realnom vremenu putem detekcije izmena u koncentracijama proteina unutar biosenzorske matrice, na primer pomoću BIAcore™ sistema (Biacore Life Sciences deo GE Healthcare, Piscataway, NJ).
[0080] Termin "KD" se odnosi na ravnotežnu konstantu disocijacije određene interakcije antitela i antigena.
[0081] Termin "epitop" se odnosi na antigensku determinantu koja interaguje sa specifičnim mestom vezivanja antigena u varijabilnom regionu molekula antitela poznatog kao paratop. Jedan antigen može imati više od jednog epitopa. Prema tome, različita antitela mogu se vezati za različite oblasti na antigenu i mogu imati različite biološke efekte. Epitopi mogu biti konformacioni ili linearni. Konformacioni epitop se proizvodi od prostorno supstanciranih aminokiselina iz različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je jedan koji se proizvodi susednim aminokiselinskim ostacima u polipeptidnom lancu. U određenim okolnostima, epitop može uključivati ćelije saharida, fosforil grupe ili sulfonil grupe na antigenu.
Pripremanje humanih antitela
[0082] Metode za stvaranje humanih antitela kod transgenskih miševa poznate su u stanju tehnike. Bilo kakve takve poznate metode mogu se koristiti u kontekstu predmetnog obelodanjivanja kako bi se humana antitela specifično vezala za humani IL-4R.
[0083] Upotrebom VELOCIMMUNE™ tehnologije (videti, na primer, US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals) ili bilo koje druge poznate metode za stvaranje monoklonskih antitela, inhibitornih himernih antitela sa IL-4R su inicijalno izolovana sa humanim varijabilnim regionom i konstantnim regionom miša. VELOCIMMUNE® tehnologija podrazumeva stvaranje transgenskog miša koji ima genome koji obuhvata varijabilne regione humanog teškog i lakog lanca koji se operativno vezuju za endogene konstantne regione miša tako da miš proizvodi antitelo koje sadrži humani varijabilni region i konstantni region miša kao odgovor na antigensku stimulaciju. DNK koja kodira varijabilne regione teških i lakih lanaca antitela se izoluje i operativno povezuje sa DNK koja kodira konstantne regione humanog teškog i lakog lanca. DNK se zatim eksprimira u ćeliji sposobnoj za eksprimiranje potpuno humanog antitela.
[0084] Generalno, miš VELOCIMMUNE® izaziva se antigenom od interesa, a limfne ćelije (kao što su B-ćelije) se oporavljaju od miševa koji eksprimiraju antitela. Limfne ćelije mogu biti spojene sa ćelijskom linijom mijeloma za pripremu besmrtnih hibridomskih ćelijskih linija, a takve ćelijske linije hibridoma se prikazuju i biraju da bi se identifikovale ćelijske linije hibridoma koje proizvode antitela specifična za antigen koji je od interesa. DNK koja kodira varijabilne regione teškog lanca i lakog lanca može se izolovati i povezati sa poželjnim izotipskim konstantnim regionima teškog lanca i lakog lanca. Takav protein antitela može biti proizveden u ćeliji, kao što je CHO ćelija. Alternativno, DNK koja kodira antigen-specifična himerna antitela ili varijabilne domene lakih i teških lanaca mogu se izolovati direktno od specifičnih antigenskih limfocita.
[0085] U početku su izolovani visoko afinitetna himerna antitela koja imaju humani varijabilni region i konstantni region miša. Antitela se karakterišu i biraju za poželjne karakteristike, uključujući afinitet, selektivnost, epitop i slično, koristeći standardne procedure poznate stručnjacima. Kontinualni regioni miša zamenjuju se sa željenim humanim konstantnim regionom da bi se proizvelo potpuno humano antitelo koje se pojavljuje u ovom prikazu, na primer divljim ili modifikovanim IgG1 ili IgG4. Dok se izabrani konstantni region može razlikovati u zavisnosti od specifične upotrebe, karakteristike visokog afiniteta vezivanja antigena i karakteristika ciljne specifičnosti nalaze se u varijabilnom regionu.
[0086] Generalno, antitela koja mogu biti korišćena u metodama ovog prikaza imaju visoke afinitete, kao što je iznad opisano, kada se meri vezivanjem za antigen koji je imobilisan na čvrstoj fazi ili u fazi rastvora. Kontinualni regioni miša zamenjuju se željenim humanim konstantnim regionima kako bi se proizvela potpuno humana antitela koja su navedena u ovom prikazu. Dok se izabrani konstantni region može razlikovati u zavisnosti od specifične upotrebe, karakteristike visokog afiniteta vezivanja antigena i karakteristika ciljne specifičnosti nalaze se u varijabilnom regionu.
[0087] Specifični primeri humanih antitela ili antigen vezujućih fragmenata antitela koji specifično vezuju IL-4R koji se mogu koristiti u kontekstu metoda predmetnog obelodanjivanja uključuju bilo koje antitelo ili antigen vezujući fragment koji sadrži tri CDR teška lanca (HCDR1, HCDR2 i HCDR3) koji se nalaze u varijabilnom regionu teškog lanca (HCVR) koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEK ID BR: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 i 262. Antitelo ili antigen vezujući fragment može sadržati tri CDR lakog lanca (LCVR1, LCVR2, LCVR3) sadržanih u varijabilnom regionu lakog lanca (LCVR) koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koju čine SEK ID BR: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 i 264. Metode i tehnike za identifikaciju CDR-a unutar sekvenci HCVR i LCVR aminokiselina su dobro poznate u stanju tehnike i mogu se koristiti za identifikaciju CDR-ova unutar naznačenih sekvenci HCVR i/ili LCVR aminokiselina. Primerne konvencije koje se mogu koristiti za identifikaciju granica CDR-a uključuju, npr., definiciju Kabata, definiciju Chothia i AbM definiciju. U opštem smislu, definicija Kabata je zasnovana na varijabilnosti sekvenci, definicija Chothia se zasniva na lokaciji strukturnih petlji, a definicija ABM-a predstavlja kompromis između pristupa Kabat i Chothia. Videti npr., Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani i dr., J. Mol. Biol.273:927-948 (1997); i Martin i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Javne baze podataka su takođe dostupne za identifikaciju CDR sekvenci unutar antitela.
[0088] U određenim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment sadrži šest CDR-ova (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 i LCDR3) iz parova aminokiselinske varijabilne regiona teškog i lakog lanca (HCVR/LCVR) izabranih iz grupe koju čine SEK ID BR: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264.
[0089] U određenim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment sadrži šest CDR-ova (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3) koja ima aminokiselinske sekvence odabrane iz grupe koja se sastoji iz SEK ID BR:
4/6/8/12/14/16; 28/30/32/36/38/40; 52/54/56/60/62/64; 76/78/80/84/86/88;
100/102/104/108/110/112; 124/126/128/132/134/136; 148/150/152/156/158/160;
172/174/176/180/182/184; 196/198/200/204/206/208; 220/222/224/228/230/232; i 244/246/248/252/254/256.
[0090] U određenim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment sadrži parove sekvence aminokiselina HCVR/LCVR odabrane iz grupe koju čine SEK ID BR: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264.
Farmaceutski sastavi
[0091] Predmetno obelodanjivanje uključuje metode koje obuhvataju davanje IL-4R antagonista pacijentu, pri čemu je IL-4R antagonist sadržan unutar farmaceutskog sastava.
Farmaceutski sastavi koji su u sklopu pronalaska su formulisani sa odgovarajućim nosačima, ekscipijensima i drugim agensima koji obezbeđuju odgovarajući transfer, isporuku, toleranciju i slično. Mnoštvo odgovarajućih formulacija može se naći u formuli koja je poznata svim farmaceutima: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, prahove, paste, masti, žele, voskove, ulja, lipide, lipid (katjonski ili anjonski) koji sadrže vezikule (kao što je LIPOFECTIN ™), DNK konjugate, paste bezvodne apsorpcije, ulje u vodi i emulzije vode u ulju, emulzije karbovoskova (polietilen glikoli različitih molekularnih težina), polutvrdi gelovi i polučvrste smeše koje sadrže karbovosak. Videti takođe Powell i dr. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0092] Doza antitela koja se daje pacijentu prema metodama predmetnog obelodanjivanja može se razlikovati u zavisnosti od starosti i krupnoće pacijenta, simptoma, stanja, načina davanja i slično. Poželjna doza se obično izračunava prema telesnoj težini ili površini tela. U zavisnosti od težine stanja, frekvencija i trajanje lečenja mogu se podesiti. Efikasne doze i rasporedi za davanje farmaceutskih sastava koji sadrže anti-IL-4R antitela mogu se odrediti empirijski; Na primer, napredak pacijenta može se pratiti periodičnom procenom, a doza se prilagođava u skladu s tim. Štaviše, skaliranje doziranja među intenzitetima može se izvesti korišćenjem poznatih tehnika u struci (npr., Mordenti i dr., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
[0093] Različiti sistemi davanja su poznati i mogu se koristiti za davanje farmaceutskih sastava koji su u sklopu pronalaska, npr., enkapsulacija u lipozomima, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije sposobne za ekspresiju mutantnih virusa, endocitoze posredovane receptorom (videti, npr., Wu i dr., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Metode primene uključuju, ali nisu ograničene na, intradermalne, intramuskularne, intraperitonealne, intravenozne, subkutane, intranazalne, intratrahealne, epiduralne i oralne puteve. Sastav se može davati bilo kojim pogodnim putem, na primer infuzijom ili bolus injekcijom, apsorpcijom preko epitelnih ili preko obloga sluznice (npr., oralne sluznice, rektalne i crevne sluznice itd.) i može se primenjivati zajedno sa drugim biološki aktivnim sredstvima.
[0094] Farmaceutski sastav prema pronalasku može se isporučiti subkutano ili intravenozno pomoću standardne igle i šprica. Osim toga, u pogledu subkutane isporuke, uređaj olovke za isporuku ima priliku da primenjuje farmaceutski sastav pronalaska. Takav uređaj olovke za isporučivanje može biti višekratan ili za jednokratnu upotrebu. Uređaj olovke za isporučivanje za ponovno korišćenje obično koristi zamenljivi kertridž koji sadrži farmaceutski sastav. Kada se daje ceo farmaceutski sastav unutar kertridža i kertridž je prazan, prazni kertridž se lako može odbaciti i zameniti novim kertridžom koji sadrži farmaceutski sastav. Tada se uređaj olovke za isporuku ponovo može koristiti. U uređaju olovke za isporuku za jednokratnu upotrebu, nema zamenjivog kertridža. Umesto toga, uređaj olovke za isporuku za jednokratnu upotrebu dolazi prethodno napunjen sa farmaceutskim sastavom koji se nalazi u rezervoaru unutar uređaja. Kada rezervoar isprazni farmaceutski sastav, čitav uređaj se odbacuje.
[0095] Brojni korisnici za jednokratnu upotrebu i autoinjektor za isporuku imaju primene u subkutanom davanju farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ olovka (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ olovka, HUMALOG™ olovka, HUMALIN 70/30™ olovka (Eli Lilly i Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II i III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ olovka (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, i OPTICLIK™ (sanofiaventis, Frankfurt, Germany), da imenujemo samo nekoliko. Primeri uređaja olovaka za isporuku za jednokratnu upotrebu koji imaju primene u subkutnoj isporuci farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na SOLOSTAR™ olovka (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), i KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ Autoinjector (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), i HUMIRA™ olovka (Abbott Labs, Abbott Park IL), da imenujemo samo nekoliko.
[0096] Za direktnu primenu na sinuse, farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu se davati korišćenjem, npr., mikrokatetera (npr., endoskopa i mikrokatetera), aerosolizatora, dozatora praška, nebulizera ili inhalatora. Metode uključuju davanje antagonista IL-4R subjektu kojem je to potrebno, u aerosolizovanoj formulaciji. Na primer, aerosolizovana antitela na IL-4R mogu se davati za lečenje astme kod pacijenta. Aerosolizovana antitela se mogu pripremiti kako je opisano u, na primer, US8178098.
[0097] U određenim situacijama farmaceutski sastav može biti isporučen u sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom otelotvorenju može se koristiti pumpa (videti Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201). U drugom otelotvorenju mogu se koristiti polimerni materijali; videti, Medical Applications of Controlled Release, Langer i Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. U još jednom otelotvorenju, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem se može postaviti u blizinu cilja sastava, tako da zahteva samo jedan deo sistemske doze (videti, npr.,Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138). Drugi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem su razmatrani u Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
[0098] Preparati koji se injektiraju mogu uključivati dozne forme za intravenozne, subkutane, intrakutane i intramuskularne injekcije, infuzije kapanjem itd. Ovi injekcioni preparati mogu biti pripremljeni poznatim metodama. Na primer, preparati koji se injektiraju mogu biti pripremljeni, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegovih soli opisanih iznad u sterilnom vodenom medijumu ili uljanom medijumu koji se konvencionalno koristi za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije postoje, na primer, fiziološki rastvor, izotonski rastvor koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva itd., koja se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za razlaganje kao što je alkohol (npr., etanol), polialkohol (npr., propilenglikol, polietilenglikol), nejonski surfaktant [npr. polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusovog ulja)] itd. kao uljani medijum, ulja od susama, sojino ulje, itd., koja se mogu koristiti u kombinaciji sa rastvarajućim agensom, kao što su benzil benzoat, benzil alkohol itd. Tako pripremljenim injektiranjim, poželjno je popuniti odgovarajuću ampulu.
[0099] Kao prednost, farmaceutski sastavi za oralnu ili parenteralnu upotrebu opisani iznad su pripremljeni u doznim oblicima u jediničnoj dozi koja odgovara doziranju aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi uključuju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije itd.
[0100] Primeri farmaceutskih sastava koji sadrže anti-IL-4R antitelo koji se mogu koristiti u kontekstu pronalaska su obelodanjeni, npr., u patentnoj prijavi SAD br.2012/0097565.
Dozaža
[0101] Količina IL-4R antagonista (npr., anti-IL-4R antitela) koja se daje subjektu prema metodama predmetnog obelodanjivanja je, generalno, terapeutski efikasna količina. Kako se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" označava količinu IL-4R antagonista koji rezultira jednom ili više od: (a) smanjenje učestalosti pogoršanja astme; (b) poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa astmom (kako je definisano na drugom mestu ovde); i/ili (c) detektabilno poboljšanje kod jednog ili više simptoma ili indikacija inflamatornog stanja gornjih disajnih puteva. "Terapeutski efikasna količina" takođe uključuje količinu IL-4R antagonista koji inhibira, sprečava, smanjuje ili zaustavlja progresiju astme kod subjekta.
[0102] U slučaju anti-IL-4R antitela, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.05 mg do oko 600 mg, npr., oko 0.05 mg, oko 0.1 mg, oko 1.0 mg, oko 1.5 mg, oko 2.0 mg, oko 3.0 mg, oko 5.0 mg, oko 7.0 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 100 mg, oko 110 mg, oko 120 mg, oko 130 mg, oko 140 mg, oko 150 mg, oko 160 mg, oko 170 mg, oko 180 mg, oko 190 mg, oko 200 mg, oko 210 mg, oko 220 mg, oko 230 mg, oko 240 mg, oko 250 mg, oko 260 mg, oko 270 mg, oko 280 mg, oko 290 mg, oko 300 mg, oko 310 mg, oko 320 mg, oko 330 mg, oko 340 mg, oko 350 mg, oko 360 mg, oko 370 mg, oko 380 mg, oko 390 mg, oko 400 mg, oko 410 mg, oko 420 mg, oko 430 mg, oko 440 mg, oko 450 mg, oko 460 mg, oko 470 mg, oko 480 mg, oko 490 mg, oko 500 mg, oko 510 mg, oko 520 mg, oko 530 mg, oko 540 mg, oko 550 mg, oko 560 mg, oko 570 mg, oko 580 mg, oko 590 mg, ili oko 600 mg, anti-IL-4R antitela. U određenim otelotvorenjima, daje se 300 mg anti-IL-4R antitela.
[0103] Količina IL-4R antagonista sadržana u pojedinačnim dozama može se izraziti u smislu miligrama antitela po kilogramu telesne težine pacijenta (tj., mg/kg). Na primer, IL-4R antagonist može se davati pacijentu u dozi od oko 0.0001 do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta.
Kombinovane terapije
[0104] Metode predmetnog obelodanjivanja, prema nekim otelotvorenjima, obuhvataju davanje subjektu jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa u kombinaciji sa IL-4R antagonistom. Kako se ovde koristi, izraz "u kombinaciji sa" znači da se dodatni terapeutski agensi daju pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskim sastavom koji sadrži IL-4R antagonist. U nekim otelotvorenjima, termin "u kombinaciji sa" uključuje sekvencijalnu ili istovremenu primenu IL-4R antagonista i drugog terapeutskog agensa. Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode za lečenje astme ili sličnog stanja ili komplikacije ili smanjenja barem jednog pogoršanja, što uključuje davanje antagonista IL-4R u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom za aditivnu ili sinergističku aktivnost.
[0105] Na primer, kada se daje "pre" farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist, dodatni terapeutski agens može se davati oko 72 sata, oko 60 sati, oko 48 sati, oko 36 sati, oko 24 časa, oko 12 sati, oko 10 sati, oko 8 sati, oko 6 sati, oko 4 sata, oko 2 sata, oko 1 sat, oko 30 minuta, oko 15 minuta ili oko 10 minuta pre primene farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist. Kada se daje "posle" farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist, dodatni terapeutski agens može se davati oko 10 minuta, oko 15 minuta, oko 30 minuta, oko 1 sat, oko 2 sata, oko 4 sata, oko 6 sati, oko 8 sati, oko 10 sati, oko 12 sati, oko 24 sata, oko 36 sati, oko 48 sati, oko 60 sati, ili oko 72 sata nakon primene farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist. Davanje "istovremeno" sa farmaceutskim sastavom koji sadrži IL-4R antagonist znači da se dodatni terapeutski agens daje subjektu u odvojenoj doznoj formi u roku od manje od 5 minuta (pre, posle ili istovremeno) primene farmaceutskog sastava koji sadrži IL-4R antagonist ili se primenjuje kod subjekta kao jedinstvena kombinovana dozna formulacija koja sadrži i dodatni terapeutski agens i IL-4R antagonist.
[0106] Dodatni terapeutski agens može biti, na primer, drugi IL-4R antagonist, IL-1 antagonist (uključujući, npr., IL-1 antagonista kao što je navedeno u patentu SAD br.
6,927,044), IL-6 antagonist, IL-6R antagonist (uključujući, na primer, anti-IL-6R antitelo kao što je navedeno u patentu SAD br.7,582,298), TNF antagonist, IL-8 antagonist, IL-9 antagonist, IL-17 antagonist, IL-5 antagonist, IgE antagonist, CD48 antagonist, inhibitor leukotriena, anti-gljivično sredstvo, NSAID, dugotrajni agonist beta2 (npr., salmeterol ili formoterol), inhalirani kortikosteroid (npr., flutikazon ili budesonid), sistemski kortikosteroid (npr., oralni ili intravenozni), metilksantin, nedokromil natrijum, kromolin natrijum ili njihove kombinacije. Na primer, u nekim otelotvorenjima farmaceutski sastav koji sadrži IL-4R antagonist se daje u kombinaciji sa kombinacijom koja sadrži dugotrajni agonist beta2 i inhalirani kortikosteroid (npr., flutikazon salmeterol [npr., Advair® (GlaxoSmithKline)]; ili budesonid formoterol [npr., Symbicort® (Astra Zeneca)]).
Režimi davanja
[0107] Prema određenim otelotvorenjima predmetnog obelodanjivanja, višestruke doze IL-4R antagonista mogu se davati subjektu tokom određenog vremenskog perioda. Takve metode obuhvataju sekvencijalno davanje subjektu višestrukih doza IL-4R antagonista. Kao što se ovde koristi, "sekvencijalno davanje" znači da se svaka doza IL-4R antagonista daje subjektu u različitoj vremenskoj tački, npr., različitim danima odvojenim unapred određenim intervalom (npr., satima, danima, nedeljama ili mesecima). Predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje obuhvataju sekvencijalno davanje pacijentu jedinstvene inicijalne doze IL-4R antagonista, praćeno jednom ili više sekundarnih doza IL-4R antagonista, a opciono prate jedna ili više tercijarnih doza IL- 4R antagonista.
[0108] Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode koje obuhvataju davanje subjektu farmaceutskog preparata koji sadrži IL-4R antagonist na doznoj frekvenci od oko četiri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom svake tri nedelje, jednom svake četiri nedelje, jednom svake pete nedelje, jednom svake šeste nedelje, jednom svake osme nedelje, jednom svake dvanaeste nedelje, ili ređe do trajnog terapijskog odgovora. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom nedeljno doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake dve nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake tri nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake četiri nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake pete nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake šeste nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake osme nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. U određenim otelotvorenjima koja uključuju primenu farmaceutskog sastava koji sadrži anti-IL-4R antitelo, može se koristiti jednom svake dvanaeste nedelje doziranjem količine od oko 75 mg, 150 mg ili 300 mg. Poželjni načina davanja je subkutano.
[0109] Termin "nedelja" ili "nedelje" odnosi se na period od (n x 7 dana) ± 2 dana, poželjno (n x 7 dana) ± 1 dan, poželjnije (n x 7 dana), pri čemu "n" označava broj nedelja , na primer 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ili više.
[0110] Termini "početna doza", "sekundarne doze" i "tercijarne doze" odnose se na vremenski niz davanja IL-4R antagonista. Prema tome, "početna doza" je doza koja se daje na početku režima lečenja (takođe se naziva "osnovna doza"); "sekundarne doze" su doze koje se primenjuju nakon početne doze; i "tercijarne doze" su doze koje se primenjuju nakon sekundarnih doza. Početna, sekundarna i tercijarna doza mogu sadržati istu količinu IL-4R antagonista, ali uopšteno se mogu razlikovati od frekvencija primene. U određenim otelotvorenjima, međutim, količina IL-4R antagonista sadržanih u početnim, sekundarnim i/ili tercijarnim dozama varira jedna od druge (npr., prilagođena na više ili manje prema potrebi) tokom terapije. U određenim otelotvorenjima, dve doze ili više (npr., 2, 3, 4 ili 5) doze se primenjuju na početku režima terapije kao "opterećenja doze", praćene sledećim dozama koje se primenjuju na manje učestanoj osnovi (npr., "doze održavanja "). U jednom otelotvorenju, doza održavanja može biti niža od opterećenja doze. Na primer, jedna ili više opterećenja doze do 600 mg IL-4R antagonista mogu se primenjivati nakon čega se održavaju doze od oko 75 mg do oko 300 mg.
[0111] U jednom primernom otelotvorenju predmetnog pronalaska, svaka sekundarna i/ili tercijarna doza se daje 1 do 14 (npr., 1, 11⁄2, 2, 21⁄2, 3, 31⁄2, 4, 41⁄2, 5, 51⁄2, 6, 61⁄2, 7, 71⁄2, 8, 81⁄2, 9, 91⁄2, 10, 101⁄2, 11, 111⁄2, 12, 121⁄2, 13, 131⁄2, 14, 141⁄2, više) nedelja neposredno nakon prethodne doze. Fraza "neposredno nakon prethodne doze" znači, u sekvenci višestrukih davanja, doza IL-4R antagonista koja se daje pacijentu pre primene sledeće doze u sekvenci bez internih doza.
[0112] Metode mogu obuhvatati davanje pacijentu bilo kojeg broja sekundarnih i/ili tercijarnih doza IL-4R antagonista. Na primer, u određenim otelotvorenjima, pacijentu se daje samo jedna sekundarna doza. U drugim otelotvorenjima, pacijentu daju dve ili više sekundarnih doza (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više). Isto tako, u određenim otelotvorenjima, pacijentu se daje samo jedna tercijarni doza. U drugim otelotvorenjima, pacijentu daju dve ili više tercijarnih doza (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više).
[0113] U otelotvorenjima koja uključuju višestruke sekundarne doze, svaka sekundarna doza može se primenjivati na istoj frekvenciji kao i druge sekundarne doze. Na primer, svaka sekundarna doza može se davati pacijentu od 1 do 2 nedelje neposredno nakon prethodne doze. Slično tome, u otelotvorenjima koja uključuju višestruke tercijarne doze, svaka tercijarna doza može se primenjivati na istoj frekvenciji kao i druge tercijarne doze. Na primer, svaka sekundarna doza može se davati pacijentu od 2 do 4 nedelje neposredno nakon prethodne doze. Alternativno, frekvencija pri kojoj se sekundarna i/ili tercijarna doza primenjuje kod pacijenta može varirati u toku režima lečenja. Učestalost primene može se takođe prilagoditi tokom lečenja od strane lekara u zavisnosti od potreba pojedinog pacijenta nakon kliničkog ispitivanja.
[0114] Predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje obuhvataju sekvencijalnu primenu IL-4R antagonista i drugih terapeutskih agenasa, pacijentu za lečenje astme ili sličnog stanja. U nekim otelotvorenjima, metode obuhvataju davanje jedne ili više doza IL-4R antagonista praćene jednim ili više doza (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) drugog terapeutskog agensa. Na primer, jedna ili više doza od oko 75 mg do oko 300 mg IL-4R antagonista mogu se davati nakon čega jedna ili više doza (npr., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) drugi terapeutski agens (npr., inhalirani kortikosteroid ili beta2-agonist ili bilo koje drugo terapeutsko sredstvo, kako je ovde opisano) može se primenjivati za lečenje, ublažavanje, smanjenje ili poboljšanje jednog ili više simptoma astme. U nekim otelotvorenjima, IL-4R antagonist se primenjuje u jednoj ili više doza (npr.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) što rezultira poboljšanjem u jednom ili više parametara povezanih sa astmom, nakon čega sledi davanje drugog terapeutskog agensa kako bi se sprečilo ponavljanje najmanje jednog simptoma astme. Alternativna otelotvorenjima se odnose na istovremenu primenu IL-4R antagonista i drugog terapeutskog agensa. Na primer, jedna ili više doza (npr.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više) IL-4R antagonista se daju, a drugi terapeutski agens se daje u odvojenoj dozi na sličnoj ili različitoj frekvenciji u odnosu na IL-4R antagonist. U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens se daje pre, posle ili istovremeno sa IL-4R antagonistom.
Tretman populacije
[0115] Metode predmetnog obelodanjivanja obuhvataju davanje subjektu kojem je to potrebno terapeutskog sastav koji sadrži receptor antagonista interleukin-4 (IL-4R). Termin "subjekt kojem je to potreban" označava humanu ili ne-humanu životinju koja pokazuje jedan ili više simptoma ili indikacije astme (npr., eozinofilna astma, uključujući i umerenu do ozbiljnu eozinofilnu astmu) ili kod kojih je dijagnostikovana astma. Na primer, "subjekt kojem je to potrebno" može uključiti, na primer, subjekte koji, pre lečenja, izlažu (ili su izložili) jedan ili više parametara povezanih sa astmom kao što je npr., oštećen FEV1 (npr., manji od 2.0 L), oslabljeni AM PEF (npr., manje od 400 L/min), oslabljeni PM PEF (npr., manje od 400 L/min), ocena ACK5 od najmanje 2,5, najmanje 1 buđenje u toku noći i/ili SNOT-22 boda od najmanje 20.U različitim obelodanjivanjima, metode se mogu koristiti za lečenje blagih, umerenih do teških i teških astmi kod pacijenata kojima je to potrebno.
[0116] U odgovarajućem otelotvorenju, "subjekt kojem je to potreban" može biti subjekt koji je pre primene IL-4R antagonista bio propisan ili trenutno koristi kombinaciju inhalacionog kortikosteroida (ICS)/antagonista beta2-adrenergike sa dugotrajnim dejstvom (LABA).
Primeri terapija ICS/LABA uključuju kombinaciju terapije sa flutikazonom/salmeterolom i kombinacijom terapije budesonidom/formoterolom. Na primer, predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje obuhvataju davanje IL-4R antagonista pacijentu koji je uzimao redovni kurs ICS/LABA dve ili više sedmica neposredno pred davanje antagonista IL-4R (takvi prethodni tretmani su ovde označava kao "pozadinski tretman"). Predmetno obelodanjivanje obuhvata terapeutske metode u kojima se tretmani u fokusu obustavljaju u trenutku ili neposredno pre (npr., 1 dan do 2 nedelje pre) prve primene antagonista IL-4R. Alternativno, tretmani u pozadini mogu se nastaviti u kombinaciji sa primenom antagonista IL-4R. U još nekim otelotvorenjima, količina ICS komponente, komponenta LABA ili obe, postepeno se smanjuje pre ili nakon početka primene antagonista IL-4R. U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje obuhvata metode za lečenje pacijenata sa upornom astmom najmanje 12 meseci. U jednom otelotvorenju, pacijent sa upornom astmom može biti otporan na terapiju pomoću terapeutskog agensa, kao što je kortikosteroid, i može se davati IL-4R antagonist prema sadašnjim metodama.
[0117] U nekim otelotvorenjima, "subjekt kojem je to potrebno" može biti subjekt sa povišenim nivoima biomarkera koji je povezan sa astmom. Primeri biomarkera povezanih sa astmom uključuju, ali bez ograničenja, IgE, timus i aktivno regulisani hemokin (TARC), eotaksin-3, CEA, YKL-40 i periostin. U nekim otelotvorenjima, "subjekt kojem je to potrebno" može biti subjekt sa eozinofilima u krvi ≥ 300/ml ili sa nivoom eozinofila u sputumu ≥ 3%. U jednom otelotvorenju, "subjekt kojem je to potrebno" može biti subjekt sa povećanim nivoom bronhijalne inflamacije ili inflamacijom disajnih puteva kao što je meren frakcijom izduženog azot-oksida (FeNO).
[0118] U svrhe pronalaska, normalan nivo IgE kod zdravih osoba je manji od oko 100 kU/L (npr., mereno pomoću ImmunoCAP® testa [Phadia, Inc. Portage, MI]). Prema tome, predmetno obelodanjivanje uključuje metode koje obuhvataju selekciju subjekta koji pokazuje povišeni serumski IgE nivo, gde je serumski IgE nivo veći od oko 100 kU/L, veći od oko 150 kU/L, veći od oko 500 kU/L, veći od oko 1000 kU/L veća od oko 1500 kU/L, veća od oko 2000 kU/L, veća od oko 2500 kU/L, veća od oko 3000 kU/L, veća od oko 3500 kU/L, veća od oko 4000 kU/L, veće od oko 4500 kU/L ili veće od oko 5000 kU/L, i davanje subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži terapeutski efikasnu količinu IL-4R antagonista.
[0119] TARC nivoi kod zdravih subjekata su u opsegu od 106 ng/L do 431 ng/L, sa prosekom od oko 239 ng/L. (Sistem testiranja za merenje TARC nivoa je TARC kvantitativni ELISA komplet koji se nudi kao Cat. No. DDN00 by R&D Systems, Minneapolis, MN.) Prema tome, predmetno obelodanjivanje sadrži metode koji obuhvataju odabir subjekta koji pokazuje povišeni TARC nivo gde je serumski TARC nivo veći od oko 431 ng/L, veći od oko 500 ng/L, veći od oko 1000 ng/L, veći od oko 1500 ng/L, veće od oko 2000 ng/L, veće od oko 3000 ng/L, veće od oko 3500 ng/L, veće od oko 4000 ng/L, veće od oko 4500 ng/L ili veće od oko 5000 ng/L, i davanje subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži terapeutski efikasnu količinu IL-4R antagonista.
[0120] Eotaksin-3 pripada grupi hemokina oslobođenih epitelnim ćelijama disajnih puteva, koji su regulisani Th2 citokinima IL-4 i IL-13 (Lilly i dr.1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786-790). Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista za lečenje pacijenata sa povišenim nivoima eotaksina-3, kao što je više od oko 100 pg/ml, više od oko 150 pg/ml, više od oko 200 pg/ml, više od oko 300 pg/ml, ili više od oko 350 pg/ml. Serumska koncentracija eotaksina-3 se može izmeriti, na primer, pomoću ELISA.
[0121] Periostin je vanćelijski matrični protein koji je uključen u Th2-posredovane inflamatorne procese. Utvrđeno je da nivoi periostina regulišu kod pacijenata sa astmom (Jia i dr. 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1). Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista za lečenje pacijenata sa povišenim nivoima periostina.
[0122] Frakcionisani izdahnuti NO (FeNO) je biomarker inflamacije bronhija ili disajnih puteva. FeNO se proizvodi epitelnim ćelijama disajnih puteva kao odgovor na inflamatorne citokine uključujući IL-4 i IL-13 (Alwing i dr.1993, Eur. Respir. J.6: 1368-1370). FeNO nivoi kod zdravih odraslih osoba variraju od 2 do 30 delova na milijardu (ppb). Primeran test za merenje FeNO je pomoću instrumenta NIOX od strane Aerocrine AB, Solna, Švedska. Procena može biti sprovedena pre spirometrije i ubrzo nakon toga od najmanje sat vremena. Predmetno obelodanjivanje obuhvata metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista pacijentima sa povišenim nivoima izduženih NO (FeNO), kao što su više od oko 30ppb, više od oko 31 ppb, više od oko 32 ppb, više od oko 33ppb, više od oko 34 ppb, ili više od oko 35ppb.
[0123] Karcinoembrionski antigen (CEA) je tumorski marker koji se nalazi u korelaciji sa neneoplastičnim oboljenjima pluća (Marechal i dr.1988, Anticancer Res.8: 677-680). Nivoi CEA u serumu mogu se meriti pomoću ELISA. Predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista pacijentima sa povišenim nivoima CEA, kao što je više od oko 1.0 ng/ml, više od oko 1.5 ng/ml, više od oko 2.0 ng/ml, više od oko 2.5 ng/ml, više od oko 3.0 ng/ml, više od oko 4.0 ng/ml, ili više od oko 5.0 ng/ml.
[0124] YKL-40 [imenovan kao svoj N-terminalni aminokiselinski tirozin (Y), lizin (K) i leucin (L) i njegova molekularna masa od 40 kD] je protein nalik hitinazi i za koji je utvrđen da je regulisan i u vezi sa pogoršanjem astme, IgE i eozinofilima (Tang i dr.2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Serum YKL-40 nivoi se mere, na primer, pomoću ELISA. Predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista pacijentima sa povišenim nivoima YKL-40, kao što je više od oko 40 ng/ml, više od oko 50 ng/ml, više od oko 100 ng/ml, više od oko 150 ng/ml, više od oko 200 ng/ml, više od oko 250 ng/ml.
[0125] Indukovani sputum eozinofili i neutrofili su dobro uspostavljeni direktni markeri inflamatornih disajnih puteva (Djukanovic i dr.2002, Eur. Respire. J.37: 1S-2S). Sputum se indukuje inhalacijom hipertoničkog fiziološkog rastvora i obrađuje se za broj ćelija prema metodama poznatim u struci, na primer, smernicama Evropskog udruženja respiratornih organa. Predmetno obelodanjivanje sadrži metode koje uključuju davanje IL-4R antagonista pacijentima sa povišenim nivoima eozinofila sputuma, kao što je više od oko 2.5% ili više od oko 3%.
Metode za procenu parametara vezanih za farmakodinamičnu astmu
[0126] Predmetno obelodanjivanje takođe uključuje metode za procenjivanjem jednog ili više farmakodinamičkih parametara povezanih sa astmom kod subjekta kojem potrebno, što se postiže davanjem subjektu farmaceutskog sastava koji sadrži receptora interleukin-4 antagonist (IL-4R). Smanjenje učestalosti pogoršanja astme (kao što je iznad opisano) ili poboljšanje jednog ili više parametara povezanih sa astmom (kao što je iznad opisano) može biti u vezi sa poboljšanjem jednog ili više parametara povezanih sa farmakodinamičnom astmom; međutim, takva veza nije obavezna u svim slučajevima.
[0127] Primeri parametara "farmakodinamične astme" uključuju, na primer, sledeće: (a) nivoe ekspresije biomarkera; (b) serumske proteine i RNK analize; (c) izazvanog nivoa eozinofila i nivoa neutrofila izazvanog sputumom; (d) izdahnut azot oksid (FeNO); i (e) broj eozinofila u krvi. "Poboljšanje parametra povezanog sa farmakodinamičnom astmom" znači, na primer, smanjenje od početka jednog ili više biomarkera, kao što su TARC, eotaksin-3 ili IgE, smanjenje eozinofila ili neutrofila sputuma, FeNO ili broj eozinofila u krvi . Kao što je ovde korišćeno, termin "osnovna linija", u odnosu na parametar koji je povezan sa astmom, označava numeričku vrednost farmakodinamičkog parametra koji se odnosi na astmu za pacijenta pre ili za vreme primene farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska.
[0128] Da bi se utvrdilo da procenio farmakodinamički parametar povezan sa astmom, parametar se kvantifikuje na početku i u vremenskom trenutku nakon primene farmaceutskog sastava iz ovog pronalaska. Na primer, parametar povezan sa astmom može se meriti na dan 1, dan 2, dan 3, dan 4, dan 5, dan 6, dan 7, dan 8, dan 9, dan 10, dan 11, dan 12, dan 14, ili u 3. nedelji, 4. nedelji, 5. nedelji, 6. nedelji, 7. nedelji, 8. nedelji, 9. nedelji, 10. nedelji, 11. nedelji, 12. nedelji, 13. nedelji, 14. nedelji, 15. nedelji, 16. nedelji, 17. nedelji, 18. nedelji , 19. nedelji, 20. nedelji, 21. nedelji, 22. nedelji, 23. nedelji, 24. nedelji ili duže, posle početnog tretmana sa farmaceutskim sastavom iz ovog pronalaska. Razlika između vrednosti parametra u određenoj vremenskoj tački nakon pokretanja terapije i vrednosti parametra na početnom nivou se koristi da bi se utvrdilo da li je došlo do "poboljšanja" u parametru koji je povezan sa farmakodinamičnom astmom (npr., povećanje ili smanjenje, u zavisnosti od specifičnog parametra koji se meri).
[0129] U određenim otelotvorenjima, primena IL-4R antagonista kod pacijenta izaziva promenu, kao što je smanjenje ili povećanje, u ekspresiji određenog biomarkera. Udruženi biomarkeri pridruženi astmi uključuju sledeće: (a) ukupni IgE; (b) timus i hemokin koji se reguliše aktivacijom (TARC); (c) YKL-40; i (d) karcinoembrionski antigen (CEA, poznat i kao molekul adhezije CEA 5 [CEACAM5]) u serumu i (e) eotaksin-3 u plazmi. Na primer, primena IL-4R antagonista kod pacijenta sa astmom može uzrokovati jedno ili više smanjenja nivoa TARC ili eotaksin-3, ili smanjenje ukupnih nivoa IgE u serumu. Smanjenje se može otkriti u 1. nedelji, 2. nedelji, 3. nedelji, 4. nedelji, 5. nedelji ili kasnije nakon primene antagonista IL-4R. Ekspresija biomarkera može se analizirati metodama poznatim u struci. Na primer, nivo proteina se može meriti pomoću ELISA (Enzime Linked Immunosorbent Assay), ili se nivoi RNK mogu meriti pomoću reverzne transkripcije spojene sa polimeraznom lančanom reakcijom (RT-PCR).
[0130] Ekspresija biomarkera, kao što je gore opisano, može se analizirati detekcijom proteina ili RNK u serumu. Uzorci seruma se takođe mogu koristiti za praćenje dodatnih biomarkera proteina ili RNK koji se odnose na odgovor na tretman sa IL-4R antagonistom, signalizaciju IL-4/IL-13, astme, atopiju ili eozinofilne bolesti (npr., merenjem rastvorljivog IL-4Rα , IL-4, IL-13, periostin). U nekim otelotvorenjima, uzorci RNK se koriste za određivanje nivoa RNK (ne-genetička analiza), npr., nivoa biomarkera RNK; i u drugim otelotvorenjima, uzorci RNK se koriste za sekvenciranje transkripta (npr., genetička analiza).
PRIMERI
[0131] Uloženi su napori kako bi se osigurala tačnost u odnosu na brojeve koji se koriste (npr., količine, temperatura, itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su maseni delovi, molekulska masa je prosečna molekulska masa, temperatura je stepen celzijusima, a pritisak je atmosferski ili blizu njega.
Primer 1. Dobijanje humanih antitela primenom humanog IL-4R
[0132] Humana anti-hIL-4R antitela su generisana kao što je opisano u patentu SAD br.
7,608,693. U tabeli 1 su navedene identifikatori sekvence za parove aminokiselinskog varijabilnog regiona teškog i lakog lanca i CDR aminokiselinske sekvence odabranih anti-IL-4R antitela i njihovih odgovarajućih oznaka antitela.
Tabela 1
[0133] Primerni IL-4R antagonist koji se koristi u sledećim Primerima je humano anti-IL-4R antitelo naznačeno u Tabeli 1 kao H1H098-b (takođe ovde označeno kao "mAb1").
Primer 2: Kliničko ispitivanje subkutano primenjenog anti-IL-4R antitela (mAb1) kod pacijenata sa trajnom umerenom do teškom eozinofilnom astmom, uključujući pacijente sa astmom sa hroničnim hiperplastičnim eozinofilnim sinuzitisom
A. Ciljevi i pregled studija
[0134] Nasumična, placebom kontrolisana, dvostruko slepa studija paralelne grupe je sprovedena jednom nedeljnom subkutanom primenom 300 mg mAb1 ili placeba tokom 12 nedelja kod pacijenata sa upornom umerenom do ozbiljnom eozinofilnom astmom koja je delimično kontrolirana/nekontrolisana pomoću inhalacionog kortikosteroida (ICS) i dugotrajne terapije beta2 agonista (LABA). Primarni cilj studije je bio da se ispita efekti mAb1 koji se primenjuju subkutano jednom nedeljno tokom 12 nedelja u poređenju sa placebom na smanjenju učestalosti pogoršanja astme kod pacijenata sa upornom umerenom do ozbiljnom eozinofilnom astmom. Sekundarni ciljevi studije bili su da procene bezbednost i toleranciju mAb1 koji se primenjuje subkutano jednom nedeljno tokom 12 nedelja kod pacijenata sa upornom umerenom do teškom eozinofilnom astmom i da proceni mAb1 serumske koncentracije nakon jedne nedelje subkutanog davanja tokom 12 nedelja kod pacijenata sa upornom umerenom do teškom eozinofilnom astmom.
[0135] Pre skrininga, pacijenti su morali da budu na stabilnoj dozi bilo koje od sledećih doza i formulacija ICS/LABA kombinovane terapije (takođe nazvane "pozadinska terapija") najmanje 1 mesec:
Kombinovana terapija flutikazonom/salmeterolom
[0136]
• Advair® Diskus - inhalator suvog praška (DPI): 250/50 ug BID ili 500/50 ug BID; ili • Advair® HFA - izmerena doza inhalatora (MDI): 230/42 ug BID ili 460/42 ug BID; ili kombinacijom terapije Budesonid/formoterola (Symbicort® 160/9 ug BID ili 320/9 ug BID); ili kombinovana terapija Mometazona/formoterola (Dulera® 200/10 ug BID ili 400/10 ug BID)
[0137] Pacijenti koji su bili na budezonidu/formoterolu ili mometazonu/formoterolu prelazili su u ekvivalentnu doza flutikazona/salmeterola prilikom nasumičnog davanja (Dan 1), a pacijenti koji su bili na flutikazonu/salmeterolu ostali su na istom nivou kao i sa pozadinskom terapijom.
[0138] Pacijenti koji su zadovoljavali kriterijume za uključivanje i isključivanje (videti ispod) su dati nasumično na jedan od sledećih tretmana: 300 mg mAb1 dati subkutano jednom nedeljno tokom 12 nedelja; ili placebo primenjen subkutano jednom nedeljno tokom 12 nedelja.
[0139] Studija je obuhvatala dvonedeljni period skrininga, period od 12 nedelja tretiranja koji je sadržavao stabilnu fazu trajanja od 4 nedelje i 8-nedeljnu fazu povlačenja fosfatne terapije nakon nasumičnog davanja, nakon čega sledi 8-nedeljno praćenje nakon perioda tretmana.
Algoritam za povlačenje pozadinske terapije ((ICS/LABA):
[0140] Pacijenti su ostali na terapiji BID flutikazonom/salmeterolom 4 nedelje nakon početka terapije dodatkom ili tretmanom 300 mg mAb1 (ili placebo). Nakon 4 nedelje nakon nasumičnog davanja, pacijenti su prešli sa kombinovane terapije BID flutikazonom/salmeterolom na ekvivalentnu ICS dozu flutikazon monoterapije (koja se sastoji iz Flovent® Diskus - DPI formulacije 250ug ili 500 ug BID; ili Flovent® HFA - MDI formulacija f 220 ug ili 440 ug BID). Komponenta LABA (tj., salmeterola) je prekinuta. Prilikom naknadnih poseta, počevši od nedelje 6, doza flutikazona se smanjila za oko 50%, pod uslovom da pacijent nije ispunio bilo koji kriterijum za pogoršanje astme (kao što je definisano u nastavku). Ako se astma ne pogoršava, povlačenje ICS-a se nastavilo prema sledećem rasporedu doziranja:
[0141] Po završetku 12 nedelja tretmana sa ispitivanim proizvodom (ili nakon ranog prekida), pacijenti su stavljeni u prvobitnu dozu flutikazona/salmeterola, budesonida/formoterola ili mometazona/formoterola (doza prilikom unosa studije) i albuterola ili levalbuterola kako je potrebno da bi kontrolisali svoje simptome još 8 nedelja pre istraživanja lekova pre konačne ocene sigurnosti.
[0142] Odrasli pacijenti su uključeni u studiju na osnovu sledećih kriterijuma: (1) dijagnoza lekara za upornu astmu najmanje ≥ 12 meseci na osnovu smernica za Globalnu inicijativu za astmu (GINA) iz 2009. godine, čija inflamacija vazdušnog puta je verovatno eozinofilna; i (2) čija je astma delimično kontrolisana ili nekontrolisana u inhalacionim kortikosteroidima/kombinovanoj terapiji dugog dejstva beta agonista prema sledećim kriterijumima: (i) stabilna doza kombinovane terapije flutikazonom/salmeterolom (DPI formulacija: 250/50 µg BID ili 500/50 µg BID ili MDI formulacija: 230/42 µg BID ili 460/42 µg BID), ili kombinacijom terapije budesonidom/formoterolom (160/9 µg BID ili 320/9 µg BID) ili kombinacijom terapije mometazonom/formoterolom (200/10 µg BID ili 400/10 µg BID) najmanje 1 mesec pre pregleda; (ii) eozinofila u krvi ≥ 300 ćelija/ml ili eozinofila sputuma ≥ 3% tokom faze snimanja; (iii) upitnik kontrole astme (verzija sa 5 pitanja, ACQ) od ≥ 1.5 i ≤ 3.0 pri skriningu; (iv) FEV1 ≥ 50% predviđena normalno tokom faze snimanja (maksimalno 3 pokušaja) i na dan nasumičnog davanja pre prve doze (maksimalno 3 pokušaja); (v) je imala u roku od 2 godine pre nego što je pregledala bilo koji tretman sa jednim ili više sistemskih (oralnih i/ili roditeljskih) steroidnih pukotina zbog pogoršanja astme ili hospitalizacije u bolnici ili hitne posete za pogoršavanje astme; i (vi) dokumentovana istorija reverzibilnosti u roku od 12 meseci od skrininga koji ispunjava kriterijum - najmanje 12% i 200 mL u FEV1 posle 200 µg do 400 µg (2 do 4 inhalacije) albuterola tokom faze snimanja (maksimalno 3 pokušaja) , ili dokumentovanu istoriju pozitivnog izazova metaholina (PD20 metaholina ≤ 8 mg) u roku od 12 meseci pre skrininga. Pacijenti sa umerenom do ozbiljnom astmom koja je delimično kontrolisana ili nekontrolisana sa umerenim do visokim dozama kombinovane terapije sa inhaliranim kortikosteroidima i dugotrajnim beta agonistima (ADVAIR®, SYMBICORT® ili DULERA®) i sa krvnim eozinofilima većim ili jednakim 300 ćelija po mikrolitru, ili eozinofili sputuma veći ili jednaki 3% tokom faze snimanja, uključeni su u studiju.
[0143] Pacijenti koji su ispunili sve kriterijume inkluzije bili su pregledani za sledeće kriterijume isključenja: (1) pacijenti mlađi od 18 godina ili stariji od 65 godina; (2) klinički relevantne abnormalne laboratorijske vrednosti koje ukazuju na nepoznatu bolest i zahtevaju dalje procenjivanje; (3) hronična opstruktivna plućna bolest (COPD) i/ili druga plućna oboljenja koja pogađaju testove pulmonalne funkcije; (4) pacijenata koji zahtevaju blokatore beta-adrenergičnog receptora iz bilo kog razloga; (5) sadašnjeg pušača ili prestanka pušenja u roku od 6 meseci pre skrininga; (6) prethodno pušenje sa istorijom pušenja > 10 pakovanja cigareta - godina; (7) stacionarna hospitalizacija ili poseta hitne pomoći zbog pogoršanja astme za 2 meseca pre skrininga; (8) planira da započne alergensku imunoterapiju u periodu istraživanja; (9) izlaganje drugom istraživačkom antitelu u vremenskom periodu pre skrininga koji je manji od 5 polu-raspada antitela, ali ne manje od 30 dana, ili ako poluvreme antitela nije poznato, tada period pre skrininga je najmanje 6 meseci; (10) prethodni upis u tekuću studiju; (11) pacijent bio istražitelj, član porodice ili zaposleni na mestu ispitivanja; (12) poznate ili sumnjive na neusaglašenosti, zloupotrebu alkohola ili droga; (13) nemogućnost praćenja procedura studije (npr., zbog jezičkih problema ili psihičkih poremećaja); (14) promena spavanja (npr., noćni radnik); (15) lečenje lekovima za koje je poznato da produžavaju QTc interval; (16) kontinuirana ozbiljna bolest i) za koju je kontraindikovana upotreba ICS-a (npr., aktivna ili neaktivna plućna tuberkuloza) ili LABA (npr., dijabetes, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, hipertiroidizam, tireotoksikoza itd.); (17) upotreba injekcijskih glukokortikosteroida ili oralnih sistemskih glukokortikosteroida u roku od 2 meseca pre skrininga ili više od 3 kursa u roku od 6 meseci pre snimanja; (18) predtretman sa promenljivim dozama ICS-a, bilo sama ili u kombinaciji sa nesteroidnim kontrolorom (osim kombinacije terapije flutikazonom/salmeterolom, kombinacijom terapije budesonidom/formoterolom ili kombinacijom terapije mometazonom/formoterolom); (19) pacijenti koji primaju zabranjene lekove (navedeni ispod); (20) poznata alergija na doksiciklin ili srodna jedinjenja; (21) trudnoća ili namera trudnoće tokom studije, dojenja ili nespremnosti da koriste efikasan metod kontracepcije; i (22) novija istorija parazitske infekcije ili putovanje do parazitske endemične oblasti u roku od 6 meseci pre skrininga.
[0144] Pacijenti su ostali na stalnoj dozi terapije astme u prve četiri nedelje studije, nakon čega je postepena terapija postepeno smanjena. Prvo, dugotrajna beta agonistička komponenta pozadinske terapije povučena je u četvrtoj nedelji, a zatim je doza inhaliranih kortikosteroida smanjena za pola svake 2. nedelje do 12. nedelje. Pacijenti su nastavili sa lečenjem do završetka studije ili dok nisu povučeni zbog pogoršanja astme ili bilo kog drugog razloga.
B. Tretmani studije
[0145] Istraživački proizvod: Sterilni mAb1 150 mg/ml rastvor za SC injekciju je isporučen u staklenoj bočici od 5 ml. Svaka bočica je sadržala povlačenje zapremine od 2 mL.300 mg doze je primenjeno subkutano na mestu istraživanja jednom nedeljno ujutro tokom 12 nedelja. Placebo: 300 mg doze je primenjeno subkutano na mestu istraživanja jednom nedeljno ujutro tokom 12 nedelja. Svaka bočica je sadržala povlačenje zapremine od 2 mL. Placebo je primenjen subkutano na mestu istraživanja jednom nedeljno ujutro tokom 12 nedelja.
[0146] Sledeći prateći lekovi nisu bili dozvoljeni tokom trajanja studije: bilo koji drugi inhalacijski steroid, osim kombinacije terapije flutikazonom/salmeterolom ili flutikazonom dati po protokolu (ili budesonid/formoterol ili mometazon/formoterol tokom perioda skrininga); sistemski ili očni steroidi; LABA, osim salmeterol komponente kombinovane terapije flutikazonom/salmeterolom davan po protokolu; bilo koji drugi kombinovani proizvodi ICS/LABA, osim onih navedenih iznad; bilo koji udahnuti antiholinergički agensi (npr., ipratropijum bromid ili tiotropijum); metilksantini (teofilin, aminopilini); kromoni; anti-IgE terapija; inhibitori lipoksigenaze; i antagonisti receptora leukotriena ili inhibitori sinteze leukotriena.
C. Efikasnost tretmana
[0147] Primarna krajnja tačka ove studije bila je pojava pogoršanja astme kao što je definisano bilo kojom od sledećih: (1) 30% ili veće smanjenje od početne vrednosti u jutarnjim vršnim ekspiracionim tokovima (PEF) dva uzastopna dana; ili (2) šest ili više dodatnih daha za ublažavanje albuterola ili levalbuterola u periodu od 24 sata (u poređenju sa osnovnom) u dva uzastopna dana; ili (3) pogoršanje astme, kako je odredio ispitivač, zahtevajući: (a) sistemski (oralni i/ili parenteralni) steroidni tretman, ili (b) povećanje ICS-a ≥ 4 puta od poslednje doze primljene pre ukidanja studije, ili (c) hospitalizacije.
[0148] Sekundarne krajnje tačke studije uključivale su srednje promene od osnovnog parametra sledećih parametara: (1) Prisilna izlazna zapremina za 1 sekundu (FEV1) u litrima merenim prilikom svake posete; (2) jutarnji i večernji vršni ekspiracioni protok (AM PEF i PM PEF) u litrima/minutu mereno dnevno; (3) dnevno albuterol/levalbuterol upotreba u inhalacijama/danu; (4) upitnik za kontrolu astme (ACQ5) sa pet predmeta pri svakoj poseti; i (5) noćna buđenja (broj puta po noći), mereno dnevno, i (6) sino-nazalni ishod testa (SNOT-22) od 22 predmeta, vrednovan na početku i završetku lečenja (u sedmici 12) simptomi gornjih disajnih puteva. Sekundarne krajnje tačke takođe uključuje procenat pacijenata sa događajima kompozitne astme definisane sa 30% ili većom redukcijom od početne vrednosti u jutarnjim PEF dva uzastopna dana, zajedno sa ≥ 6 dodatnih puhova za ubrizgavanje albuterola ili levalbuterola u toku 24 sata u poređenju sa osnovnom vrednošću) dva uzastopna dana. PEF, ACQ5, simptomi astme, noćna buđenja i upotreba lekova za ubrizgavanje su uhvaćeni u elektronskom dnevnom dnevniku. Srednja dnevna noćna buđenja, u rasponu od 0-10, bile su prosečna od prethodnih 7 dana. Evidencija simptoma jutarnje i večernje astme sastojala se od ne validiranog pacijentovog ishoda procenjen na skali Likert tipa sa 5 tačaka, sa višim ocenama koje ukazuju na lošije rezultate (Tabela 2). Pacijenti su zabeležili ukupne rezultate simptoma dva puta dnevno pre merenja PEF-a. Podaci se opisuju kao prosek za 7 dana pre određene vremenske tačke (videti, npr., Slike 26A i 26B).
Tabela 2: Rezultat procenjivanja simptoma astme
D. Nadgledanje neželjenih događaja
[0149] Bezbednost je procenjena u toku studije praćenjem neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja.
[0150] Neželjeni događaj (AE) je svaka neugodna medicinska pojava kod subjekta ili kliničkog istražnog subjekta koji daje farmaceutski proizvod. Prema tome, AE može biti bilo koji nepovoljni i neželjeni znak (uključujući i abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest privremeno povezana sa upotrebom medicinskog proizvoda, bez obzira da li se smatra da je povezan sa medicinskim (istražnim) proizvodom. AE takođe uključuju: bilo koje pogoršanje (tj., bilo koju klinički značajnu promena u učestalosti i/ili intenzitetu) postojećeg stanja koji je vremenski povezan sa upotrebom studijskog leka; abnormalni laboratorijski nalazi koje je istražitelj smatrao klinički značajnim; i bilo kakve neugodne medicinske pojave.
[0151] Ozbiljan neželjeni događaj (SAE) je svaka neugodna medicinska pojava koja u bilo kojoj dozi rezultira smrću; je opasna po život; zahteva bolničku hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije; rezultira upornim ili značajnim invaliditetom/nesposobnošću; je kongenitalna anomalija/defekt kod rođenja; ili je važan medicinski događaj.
E. Statističke metode
[0152] Za primarnu analizu procenta pacijenata koji su imali pogoršanje astme, korišćen je logistički regresioni model za upoređivanje SAR grupe sa placebom. Model uključuje termine za lečenje i faktor stratifikacije (prethodna doza kombinovane terapije ICS/LABA). Primarna analiza izvršena je na osnovu modifikovane populacije koja se bavi namenom lečenja (mITT), koja uključuje sve nasumične pacijente koji su primili najmanje jednu doza ispitivačkog leka (IMP). Stratifikovan či-kvadrat test je takođe korišćen da potvrdi primarne analize.
[0153] Za krajnje tačke sekundarne efikasnosti, izuzev SNOT-22, promena od početne vrednosti analizirana je pomoću modela mešovitog efekta sa ponovljenim merama (MMRM). Model uključuje promenu od osnovnih vrednosti do 12. nedelje kao varijable odgovora i faktore (fiksne efekte) za lečenje, faktor stratifikacije, posetu, interakciju po tretmanu po poseti, osnovnu vrednost i interakciju po početnoj poseti. Statistički zaključci o poređenju terapije za promenu od početne vrednosti u 12. nedelji izvedeni su iz modela mešovitog efekta. Promena od početne vrednosti u SNOT-22 analizirana je pomoću analize kovarijante (ANCOVA), sa završetkom merenja tretmana korišćenih za pripisivanje nedostajućih podataka. Farmakodinamički efekti su evaluirani primenom MMRM modela na post hok način. Nisu napravljena prilagođavanja za većinu, pošto je postojala samo jedna primarna krajnja tačka i analiza. Sigurnosne varijable uključujući AE, laboratorijski parametar, vitalne znakove, EKG, klinička laboratorijska posmatranja i fizički pregledi su rezimirani korišćenjem opisne statistike.
[0154] Demografske i kliničke karakteristike su rezimirane korišćenjem opisnih karakteristika. Dijagrami sekundarnih i farmakodinamičkih varijabli prikazane su kao srednja promena od početnog stanja tokom vremena sa standardnom greškom. Poređenje efekata lečenja sa MMRM analizama se zasniva na najmanje kvadratnoj srednjoj promeni (95% intervencija poverenja [CI]) od početne vrednosti u 12. nedelji.
F. Rezultati
[0155] Rezultati koji su primećeni kod svih 104 nasumičnih pacijenata (sa 491 pregleda) koji su završili ili obustavili fazu lečenja studije su rezimirani u nastavku. Svi nasumični pacijenti su bili izloženi studijskom tretmanu i uključeni u mITT populaciju. Osnovne karakteristike su bile slične među grupama. Demografske i kliničke karakteristike su bile slične i između dve grupe (Tabela 3). Kao što je iznad navedeno, pacijenti su lečeni ili sa 300 mg subkutanog mAb1 jednom nedeljno, ili sa placebom. Period istraživanja je završen za 86.5% i 67.3% mAb1 i placebo pacijenata, respektivno (Slika 25). Najčešći uzrok prekida je bio nedostatak efikasnosti, što je bilo češće kod placeba (21.2%) nego kod mAb1 (1.9%).
Tabela 3. Osnovne demografske i kliničke karakteristike terapijskih grupa. *
(i) Krajnja tačka primarne efikasnosti
[0156] Učestalost pogoršanja astme u grupama tretmana placebom i mAb1 je prikazana u Tabeli 4.
Tabela 4: Učestalost pogoršanja astme kod mITT populacije
[0157] Tokom terapijskog perioda bilo je ukupno 26 pogoršanja astme, a nijedan pacijent nije bio hospitalizovan zbog pogoršanja astme. Bilo je 23 pacijenta (44.2%) koji su imali pogoršanje astme u placebo grupi, dok je samo 3 pacijenta (5.8%) doživelo pogoršanje astme u grupi za lečenje mAb1. Odnos kvota je 0.077 (p <0.0001), a relativno smanjenje rizika je oko 87%.
[0158] Od 26 pogoršanja astme koje su iskusile tokom ove studije, 9 se smatraju ozbiljnim, što pokazuje potreba za hitnom intervencijom u obliku lečenja sa sistemskim kortikosteroidima ili inhalacijskim kortikosteroidima u 4 ili više puta od doze uzimane pre događaja. Rezime učestalosti ozbiljnih pogoršanja astme prikazan je u Tabeli 5.
Tabela 5: Učestalost ozbiljnog pogoršanja astme kod mITT populacije
[0159] Kao što je prikazano u Tabeli 5, osam ozbiljnih pogoršanja astme je primećeno u placebo grupi, a samo jedno teško pogoršanje astme je primećeno u mAb1 tretmanskoj grupi. Preostalih 15 pogoršanja astme u placebo grupi i 2 u grupi mAb1 ispunile su definiciju protokola pogoršanja na osnovu smanjenog jutarnjeg PEF i/ili povećane upotrebe albuterola/levalbuterola. Kao što je prikazano u Tabeli 6, u okviru aktivne grupe za lečenje, tokom trajanja studije za sve parametre primećeno je održivo poboljšanje u odnosu na osnovnu vrednost, uprkos povlačenju steroida.
Tabela 6. Događaji pogoršanja
[0160] Sa mAb1, vreme do pogoršanja je bilo duže (Slika 1), a rizik od pogoršanja je smanjen u odnosu na placebo (procenat opasnosti 0.10, 95% CI 0.03, 0.34, P <0.001). Analiza vremena za pogoršavanje astme od strane Kaplan-Meier dijagrama pokazao je da se efekat lečenja sa mAb1 održava tokom vremena, uključujući i nakon 8 nedelja kada su pacijenti sa većim rizikom od nastanka pogoršanja zbog povlačenja steroida (Slika 1).
[0161] Samo jedan pacijent iz grupe koja je primila placebo imala je kompozitni astmatični događaj. Složeni asmatični događaj je definisan kao 30% ili veće smanjenje od početne vrednosti u jutarnjim PEF-u na dva uzastopna dana zajedno sa ≥6 dodatnih udaha za ublažavanje albuterola ili levalbuterola u 24-časovnom periodu (u poređenju sa početnim) u 2 uzastopna dana.
(ii) Druge krajnje tačke efikasnosti
[0162] Parametri pluća (FEV1, AM PEF i PM PEF), krajnje tačke zasnovane na astmi (rezultati ACQ, noćna buđenja) i upotreba albuterola su procenjeni za svakog pacijenta u svakoj poseti. Prikazani rezultati za ove parametre (nedeljna promena od početnog stanja) prikazani su na slikama 2-7, respektivno. Osim toga, ocena SNOT-22 je ocenjena na početku i na kraju lečenja. Za sve parametre, osnovna linija i nedelja 12 (LOCF) zajedno sa srednjom razlikom između grupa tretmana (ANOVA model za SNOT-22) su rezimirane u Tabeli 7. U Tabeli 7, kolona sa oznakom "Razlika vs. Placebo" odražava vrednost korigovanu sa placebom od početne vrednosti koju uzima u obzir promene koje su primećene u vrednosti parametra u odnosu na promene koje su primećene za taj parametar u grupi tretiranoj sa placebom.
Tabela 7: Rezultati sekundarnih parametara funkcije pluća i simptoma
[0163] Tretman sa mAb1 rezultirao je značajnom promenom od početne vrednosti FEV1 u 1. nedelji, koja se održavala tokom nedelje 12 (Slika 2), uprkos povlačenju LABA i ICS-a, uz mali pad FEV1 u 5. nedelji s ciljem povlačenja LABA-a. Slična poboljšanja su zabeležena u jutarnjim PEF, ali manje u večernjim PEF (Slike 3 i 4). Najmanja kvadratna (LS) srednja promena od početne do nedelje 12 u FEV1 bila je -0.22 L za placebo i 0.05 L za mAb1 grupu. (p=0.0009).
[0164] ACQ5 se poboljšao u obe tretirane grupe u 1. nedelji (Slika 6). Međutim, dok je ACQ5 dodatno poboljšao mAb1 između nedelja 1 i 4, efekat placeba se stabilizovao, održavajući razliku tokom nedelje 12.
[0165] Jutarnji simptomi su porasli od početne do nedelje 12 sa placebom. Kod mAb1, početno smanjenje je ostalo ispod osnovne linije do 12. nedelje (slika 26A). Sličan obrazac (sa većom varijabilnošću) je primećen za rezultate večernjih simptoma astme (slika 26B).
[0166] Noćna buđenja su bila stabilna kod grupe koja je imala placebo tokom nedelje 6, a zatim se povećavala od nedelja od 6 do 12. Nasuprot tome, noćna buđenja smanjena su u grupi mAb1 do nedelje 1 i ostala je poboljšana u odnosu na osnovnu vrednost do nedelje 12 (Slika 7).
[0167] Promene u upotrebi albuterola/levalbuterola (slika 5) bile su slične sa drugim sekundarnim krajnjim tačkama: inicijalno smanjenje praćeno povratkom prema početnom nivou sa placebom. Sa mAb1, početno smanjenje se održavalo tokom vremena.
[0168] Nije postojala značajna razlika u osnovnoj vrednosti između vrednosti SNOT-22, sa srednjim placebo rezultatom na 26.24 i srednjim mAb1 rezultatom na 39.02. U 12. nedelji, srednja promena LS bila je blago povećanje od 0.23 poena za placebo grupu i srednje smanjenje (poboljšanje) od 8.26 poena za mAb1 grupu. Ovo je predstavljalo magnitudu poboljšanja od 8.49 poena za mAb1 grupu (p = 0.0027).
Tabela 8. Sekundarne krajnje tačke
Tabela 9. Promena od početka u 12 nedelji u SNOT-22 stavke relevantne za bolesti gornjih disajnih puteva.
[0169] Za sve sekundarne krajnje tačke, merenja u 12. nedelji su favorizovale mAb1 tretman i bile su značajne, osim za večernje PEF i noćna buđenja (Tabela 7 i 8). Značajna poboljšanja sa mAb1 takođe su primećena za tri SNOT-22 stavke relevantne za bolesti gornjih disajnih puteva (Tabela 9)
(iii) Sigurnost
[0170] mAb1 je generalno bezbedan i dobro se toleriše. Na sličan način su prijavljeni neželjeni događaji koji su se pojavili u tretmanu (TEAE) od strane 40 (76.9%) pacijenata koji su primali placebo i 42 (80.8%) pacijenata obrađenih mAb1 (Tabela 10). TEAE su nespecifični, uglavnom blagi do umereni po intenzitetu, a većina je obnovljena do kraja studije. Povećano izveštavanje o sledećim TEAE-u je primećeno za mAb1 u poređenju sa placebom: reakcije na mestu infekcije prijavile su 15 (28,8%) mAb1 pacijenata i 5 (9.6%) pacijenata sa placebom; nazofaringitis je prijavilo 7 (13.5%) mAb1 pacijenata i 2 (3.8%) pacijenata sa placebom; glavobolju je prijavilo 6 (11.5%) mAb1 pacijenata i 3 (5.85) pacijenata sa placebom i mučnina prijavili su 4 (7.7%) mAb1 pacijenata i 1 (1.9%) pacijenti sa placebom.
Tabela 10. Štetni događaji
[0171] U toku perioda studije nije bilo smrti. Od 4 terapije koje su izazivale ozbiljne neželjene događaje (SAEs) su prijavili: 1 mAb1 pacijent doživeo je bipolarni poremećaj i 3 pacijenta sa placebom doživela su SAE astme sa pneumonijom, ranom od vatrenog oružja sa levim pneumotorakom i prelomom desnog gležnja. Nijedan od ovih SAE nije smatran povezan sa IMP-om, a sve do nedavne frakture gležnja je obnovljeno do kraja studije. Nije bilo smrti.
[0172] Ukupno 6 pacijenata je prekinulo studiju zbog TEAE: 3 pacijenta u grupi mAb1 (bipolarni poremećaj, astma sa šištanjem i angioedemom) i 3 pacijenta u placebo grupi (infekcija gornjeg respiratornog trakta, psorijaza i astma). TEAE angioedema se desio kod 42-godišnje afroameričke žene nakon devete studijske terapijske terapije kao pruritički, popularni osip koji se posmatrao na mestu injektiranja i udaljeno od njega. Ostala je nedelju dana, rešena nakon prekida studijskog lečenja i lečenja prednizonom i difenhidraminom. Smatralo se da je vezano za tretman. Ovaj AE je nakon blaži osip na mestu injekcije nakon prve i šeste doze studijskog lečenja.
[0173] Među najčešćim AE-ima koji se javljaju kod 3 pacijenata u bilo kojoj grupi za lečenje (Tabela 10), reakcije na mestu infekcije, nazofaringitis, mučnina i glavobolja su se javljali češće sa mAb1 u odnosu na placebo. U bilo kojoj grupi nisu prijavljene nikakve klinički značajne promene u vitalnim znacima, fizičkom pregledu, kliničkoj laboratoriji ili EKG nalazima.
G. Zaključak
[0174] Značajna poboljšanja su zabeležena za funkciju pluća i druge parametre kontrole astme. Efikasnost je primećena rano i održavana je uprkos povlačenju pozadinske terapije. Relativno smanjenje od približno 87% (p <0.0001) u primarnoj krajnjoj tački pojave učestalosti pogoršanja astme kod upornih, umerenih do ozbiljnih pacijenata sa astmom sa eozinofilijom primećeno je nakon 12-nedeljnog tretmana sa 300 mg mAb1 jednom nedeljno (5.8% ) u poređenju sa placebom (44.2%). Kao što je prikazano u Tabeli 7, klinički značajan i statistički značajan (bez prilagođavanja multipliciteta) su zabeležena poboljšanja u tretmanu u odnosu na placebo u parametrima funkcije pluća (FEV1, PEF AM), oceni simptoma astme (ACQ) i upotreba albuterola. Pozitivna kretanja su zabeležena kod PEF PM (p = 0.0567) i noćnih buđenja (p = 0.0518). Statistički značajno (bez prilagođavanja multipliciteta) zabeleženo je i poboljšanje rezultata SNOT-22. U okviru grupe aktivne terapije tokom trajanja studije za sve parametre, uprkos povlačenju LABA i ICS-a, primećeno je održivo poboljšanje u odnosu na početnu vrednost. mAb1 je generalno bezbedan i dobro se toleriše.
Primer 3: Studije biomarkera
[0175] Analiza biomarkera je sprovedena na uzorcima uzetim od ispitanika koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima mAb1 (videti Primer 2 iznad). Posebno su mereni biomarkeri seruma/plazme koji su povezani sa TH2 inflamacijom, kao što su timus i aktivacijski hemokin (TARC; CCL17), imunoglobulin E (IgE), eotaksin-3, periostin, karcinoembrionski antigen (CEA), YKL-40 i eozinofili u krvi u uzorcima kod pacijenata na početku i u različitim vremenskim tačkama nakon pokretanja tretmana. Osnovni nivoi ovih biomarkera ocenjeni su za potencijalnu prediktivnu vrednost za odgovor na tretman. Pored toga, frakcija izdahnutih NO (FeNO) i inducirani sputum eozinofili i neutrofili su mereni kao biomarkeri bronhijalne inflamacije. Ispitana procena azot-oksida je sprovedena pre spirometrije i nakon posta od najmanje 1. sata pomoću instrumenta NIOX (Aerocrine AB, Solna, Švedska). Biomarkeri su analizirani pomoću mešovitog modela, a najmanja kvadratna sredina izvedena iz modela je prijavljena u nastavku.
[0176] Asmatičari (N=104) su dati mAb1 (300 mg) ili placebo subkutano, u danima 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 i 78 studije, (npr., 12-nedeljnih doza) (pogledajte Primer 2 ovde). Uzorci za analizu biomarkera sakupljeni su od antitela i placebo tretiranih osoba u nedeljama 0, 1, 4, 8 i 12. Specifični IgE antigen određen je korišćenjem Phadiatop® testa.
[0177] TARC, eotaksin-3 i IgE su ostali nepromenjeni u odgovoru na placebo (slike 8, 9 i 10). Nasuprot tome, brzo smanjenje TARC-a (srednja % promena -22.7% vs 0.3%, p = 0.0003) (Slika 8) i eotaksin-3 (srednja promena % -39.62% vs 12.69%, p <0.0001) ) je primećena u roku od jedne sedmice kod pacijenata koji su bili tretirani mAb1 i opstali do nedelje 12:
TARC: -26.0% vs 7.6% placebo (p=0.0005); Eotaksin-3: -45.67% vs 5.13% placebo (p<0.0001).
[0178] Nivoi TARC-a su se odazvali za nedelju dana nakon izlaganja mAb1 na 300 mg subkutanom primenom. Nivoi TARC na približno 50% osnovnog nivoa kod osoba koje su tretirani mAb1, bez obzira na povlačenje ICS-a. Podaci ukazuju na to da je ekspresija TARC direktno povezan sa IL-4R signalizacijom, nego promena FEV1 (koja se istovremeno pada sa povlačenjem ICS-a [nakon sedmice 4]) i da blokada IL-4R indukuje pomak ka potpisu TH1, kao što je primećeno u , na primer, IFN gama davanje. Može biti moguće taložiti dozu mAb1 koristeći TARC (i na primer CXCL10), naročito kod pacijenata koji zahtevaju dugotrajni tretman i rizikuju imunološke bolesti tipa TH1.
[0179] Ukupno serumski IgE se takođe smanjuje nakon tretmana mAb1. Ukupni serumski IgE odgovor bio je više heterogen i odložen u odnosu na TARC odgovor. Srednje vrednosti IgE (osnovnog nivoa) bile su 694.68 IU/L (1837.82) za grupu placebo (n = 52) i 657.66 (1482.25) za mAb1 grupu (n = 52), dok je srednja vrednost bila 169.95 za placebo grupu i 206.15 za mAb1 grupu. Uprkos ovoj heterogenosti, primećen je trend smanjenja IgE kod pacijenata izloženih mAb1 u odnosu na placebo - međutim, počevši samo u 4. nedelji. IgE u serumu je značajno smanjen u grupi mAb1 u poređenju sa placebom (prosečna% promena, -10.1% vs 13.5%, p = 0.0325) počevši od 4. nedelje i nastavila da se smanjuje do 12. nedelje (prosečna promena % -36.8% za REGN668/SAR231893 naspram -5.5% za placebo; p <0.0001) (Slika 10).
[0180] Promene od osnovne linije i placeba u 12. nedelji za FeNO, TARC, eotaksin-3 i IgE su svi favorizovani mAb1 (svi P <0.001) (Tabela 11). U YKL-40 ili CEA nisu primećene razlike od početnog nivoa ili između tretmana.
Tabela 11. Procentualna promena od početnog stanja u 12. nedelji u farmakodinamičkim krajnjim tačkama.
[0181] Postojalo je prolazno smanjenje nivoa periostina, praćeno povećanjem sa povlačenjem LABA/ICS (Slika 11). Davanje mAb1 odložilo je povećanje, ali nije sprečilo povećanje iznad osnovne linije. Nije postignut nikakav dosledan tretman sa CEA (Slika 12) i YKL-40 (Slika 13). Broj eozinofila u krvi ostao je nepromenjen tokom nedelje 6, a zatim povećan u nedeljama 8 i 12 (Slika 14). Brojevi eozinofila periferne krvi nisu bili izmenjeni na placebu tokom terapije. Razlika između lečenja nije bila značajna, uz povećanje granica usled povećanja eozinofilne u krvi kod samo nekoliko pacijenata tretiranih mAb1. Malo ili bez povećanja je zabeleženo kod većine pacijenata (Tabela 12).
Tabela 12. Procenat pacijenata koji postižu pragove promena nivoa eozinofila u krvi.
[0182] Budući da su samo 3 pacijenta sa mAb1 doživeli pogoršanje astme tokom studije, ne može se zaključiti da postoji veza između osnovnih nivoa biomarkera i pogoršanja astme.
[0183] Tretman mAb1 takođe je povezan sa značajnim smanjenjem od početne vrednosti FeNO u četvrtoj nedelji, a FeNo je ostao ispod osnovne linije tokom nedelje 12, bez obzira na povlačenje ICS-a (srednja % promena u 12. nedelji: -28.7 za mAb1 vs 35.0 za placebo; p<0.0001) (Slika15). Nasuprot tome, vrednosti placebo FeNo ostale su stabilne tokom nedelje 8, nakon čega sledi povećanje od 12 nedelje u skladu sa povlačenjem ICS-a.
[0184] Prinudna zapremina ekspiracije za 1 sekundu (FEV1) značajno je u vezi sa redukcijom FeNO (r = -0.408, p = 0.009) u nedelji 12 (Slika 16). Slično tome, poboljšanja u AM-PEF i PM-PEF su u vezi sa smanjenjem FeNO (slika 17 i 18). Druge veze sa FeNO nisu bile značajne. Videti Tabelu 13.
Tabela 13. Veza između FEV1 i PD krajnjih tačaka.
[0185] Analiza baznih eozinofila u odnosu na početnu vrednost u FEV1 u 12. nedelji nije pokazala asocijaciju osnovnih eozinofila i efekata lečenja, mereno promenama od početne vrednosti kod FEV1 u 12. nedelji u populaciji studija (osnovni eozinofili ≥ 0.3 Giga/L) (Slika 19). Osnovni eozinofili su u vezi sa smanjenim ACQ (Slika 20) i smanjenom upotrebom albuterola/levalbuterola (Slika 21). Periostin i YKL-40 su na početku u vezi sa smanjenim ACQ (slike 22 i 23).
[0186] Promena FEV1 od početka u 12. nedelji bila je povećana povlačenjem ICS-a (počevši od 4. nedelje). Slične analize nisu ukazivale na asocijaciju između baznog TARC-a ili IgE-a i promene od početne vrednosti FEV1 u 12. nedelji u studiji populacije (osnovni eozinofili ≥ 0.3 Giga/L).
Rezime
[0187] Ovi rezultati pokazuju da je mAb1 značajno umanjio biomarkere seruma koji su povezani s inflamacijom Th2 (TARC, eotaksin-3 i IgE) i bronhijalnim zapaljenjem (FeNO) kod pacijenata sa astmom. Veza između smanjenja FeNO i poboljšanja FEV1 ukazuje na vezu između IL-4 i IL-13 posvećene anti-inflamatornoj aktivnosti i poboljšanju funkcije pluća u umerenoj do ozbiljnoj, nekontrolisani astmi.
Primer 4: Blokada signalnog puta IL-4/IL-13 koji inhibira proizvodnju IgE i preuređivanje disajnih puteva u modelu miša kućne prašine eozinofilne astme UVOD
[0188] Dokazano je da je kućni prašina alergen (HDM) indukovao Th2 imunski odgovor, uključujući priliv Th2 ćelija u plućima i trans-endotelno migriranje eozinofila u pluća izazvano IL-4. Eozinofili su dominantne efektorske ćelije u alergijskim reakcijama, a oslobađanje sadržaja granula (uključujući i IL-4) od eozinofila doprinosi zapaljenju. Kod astmatičnih pacijenata, produkcija IL-4 pogonskog Th2 promoviše migraciju eozinofila iz krvi u pluća putem eotaksina, snažnog eozinofil ketoatraktanta (Mochizuki i dr., J. Immunol., 1998, 160(1):60-68). Štaviše, kada su lokalizovane na mestu inflamacije, eozinofili proizvode i luče IL-4, čime doprinose kontinuiranoj inflamaciji Th2(Bjerke i dr., Respir. Med., 1996, 90(5):271-277). Kod pacijenata sa alergijskom astmom izazov sa HDM povećao je nivo IgE i Th2 citokina u serumu do 5. nedelja nakon izazivanja alergena (van de Pol i dr., Allergy, 2012, 67(1):67-73).
[0189] U ovom primeru, HDM-indukovani model hronične astme koristi se za procenu farmakodinamičkih efekata anti-IL-4R antitela na markere zapaljenja disajnih puteva kod miševa. Nadalje, efekti anti-IL-4R antitela na depozit kolagena u disajnim putevima ocenjeni su u ovom modelu, pošto depozicija kolagena jeste u vezi s obimom remodeliranja disajnih puteva.
MATERIJALI I METODE
[0190] U eksperimentima iz ovog primera korišćena su dva različita anti-IL-4Rα antitela: "mAb1", potpuno humano monoklonsko antitelo specifično za humani IL-4Rα (tj. anti-IL-4R antitelo korišćeno u drugim radnim primerima koji su ovde navedeni); i "anti-mIL-4Rα", monoklonsko antitelo miša specifično za protein IL-4Rα miša. mAb1 ne reaguje sa mišem IL-4Rα. Prema tome, mAb1 je procenjen kod humanizovanih miševa u kojima su oba humana IL-4 i ektodomena IL-4Rα inženjera zamenili odgovarajuće mišije sekvence kod miševa (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>). Antitelo miša anti-miša IL-4Rα "anti-mIL-4Rα", s druge strane, testirano je kod miševa divljeg tipa (Balb/c). Takođe, u ovim eksperimentima testiran je i fuzioni protein IL-13Rα2-mFc miša koji deluje kao imitator receptor, blokirajući signalizaciju IL-13 putem sekvestracije IL-13 citokina.
[0191] Za HDM-indukovani asmatični model, miševi su senzitizovani svakodnevnom intranazalnom primenom HDM-a (50 µg po mišu u 20 µL PBS) tokom 10 dana, nakon čega sledi odmor (period od 2 nedelje). Alergenski izazov je primenjen intranazalnom primenom HDM (50 µg po mišu u 20 µL PBS) tri puta nedeljno tokom 8 nedelja. Za svaku primenu HDM-a, bilo tokom senzitizacije ili izazovnog perioda, miševi su lagano anestezirani sa izofluranom.
[0192] Miš se u eksperimentalnom postrojenju aklimatizovao najmanje 5 dana pre početka eksperimentalne procedure. Tokom čitavog trajanja eksperimenta, životinje su ostale u eksperimentalnom postrojenju pod standardnim uslovima u 12-časovnom ciklusu dnevno/noćno sa pristupom hrani i vodi ad libitum. Broj miševa po kavezu bio je ograničen na maksimalno 5 miševa.
[0193] Ukupan broj 48 humanizovanih miševa u kojima su korišćeni humani IL-4 ligand i humani ektodomen IL-4Rα, zamenili su njihove odgovarajuće mišije sekvence (IL-4<hu/hu>IL4Rα<hu/hu>) za dva eksperimenta. IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševi su bili mešovite pozadine C57BI/6NTac (75%)/129S6SvEvTac(25%). Pored toga, u jednoj od tri eksperimenta korišćeno je 20 divljih miševa na istoj mešanoj pozadini. U svakom eksperimentu, miševi su senzitizovani sa HDM (ili sa PBS u kontrolnoj grupi) dnevno tokom deset dana, nakon čega sledi period razrešenja od 11. do 29. dana. Od 30. dana, životinje su izazvale HDM tri puta nedeljno u trajanju od 8 nedelja, do dana 81, a zatim na autanaziju na dan 85 za analizu.
Miševi su podeljeni u šest eksperimentalnih grupa na sledeći način:
(1) Ne-senzitizovani, netretirani: PBS je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi nisu lečeni antitelima (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševi n = 9; divlji tip miševa iz istog legla n = 5);
(2) HDM-senzitizovani, netretirani: HDM je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi nisu lečeni antitelima (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševi n = 7; divlji tip miševa iz istog legla n = 5);
(3) HDM-senzitizovani, tretirani sa anti-mIL-4Rα: HDM je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi su injektirani i.p. sa anti-mIL-4Rα u dozi od 50 mg/kg, dvaput nedeljno, od nedelje 7 do nedelje 12, za ukupno 12 doza tokom perioda od 6 nedelja (divlji tip miševa iz istog legla od n = 5);
(3) HDM-senzitizovani, tretirani sa anti-humanim mAb1: HDM je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi su injektirani i.p. sa mAb1 u dozi od 50 mg/kg, dvaput nedeljno, od nedelje 7 do nedelje 12, za ukupno 12 doza tokom perioda od 6 nedelja (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševi n = 12);
(5) HDM-senzitizovani, tretirani sa mišijim IL-13Rα2-mFc fuzionim proteinom:
HDM je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi su injektirani i.p. sa IL- 13Rα2 - u dozi od 25 mg/kg, dvaput nedeljno, od nedelje 7 do nedelje 12, za ukupno 12 doza tokom perioda od 6 nedelja (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>mice n = 7; divlji tip miševa iz istog legla n = 5);
(6) HDM-senzitizovani, lečeni antitelom za kontrolu izotipa: HDM je primenjen intranazalno tokom perioda senzitizacije i izazova. Miševi su injektirani i.p. sa Ab u dozi od 50 mg/kg, dvaput nedeljno, od nedelje 7 do nedelje 12, za ukupno 12 doza tokom perioda od 6 nedelja (IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševi n = 7).
[0194] Miševi su eutanizovani na dan 85, krv je sakupljena za serumske imunoglobulinske analize, a pluća (jedan režanj) je korišćen za generisanje ili i) bronhoalveolarno ispiranje (BAL) tečnosti, ii) svareni jednoćelijski uzorak za protočno-citometičnu analizu, iii) fiksni formalni uzorak za obojenu i histološku analizu, ili iv) uzorak za analizu pomoću Sircol ™ kolagenskog testa za kvantifikaciju sadržaja kolagena po plućnom režnju.
[0195] BAL tečnost je dobijena od eutanizovanih životinja tako što je prvo otkrivala traheju i uvodila 23G tečnosti u cev kroz mali rez na trahealnom zidu. Sterilni PBS (1 mL) je zatim ubrizgan u pluća, a tečnost BAL je rekuperovana kroz cev za tečnost pomoću šprica.100 mL BAL-a je natovareno na citopin koji je okretan tokom 5 minuta pri 500 obrtaja u minut da bi se ekstrahirale ćelije na slajdove mikroskopa. Slajdovi su osušeni, a H & E obojeni da vizualizuju eozinofile.
[0196] Serumski nivo IgE kvantifikovan je pomoću komercijalno dostupnog ELISA kompleta. Ukratko, serijski uzorkovani serumski uzorci su inkubirani s antitelima za uzimanje anti-IgE ploča na 96 ploča i IgE je detektovan biotinilovanim anti-mišijim IgE sekundarnim antitelom. Pročišćeni IgE miša koji je HRP-obeleženi korišćen je kao standard.
[0197] HDM specifični nivoi IgG1 seruma bili su kvantifikovani pomoću ELISA. Ukratko, ploče obložene HDM-om su inkubirane serijskim razblaženim uzorcima seruma, nakon što su bile inkubirani s konjugovanim antitelima protiv miševa IgG1-HRP. Relativni nivoi serumskih nivoa IgG1 bili su predstavljeni kao jedinice titra (OD450 pomnožen je faktorom razblaženja koji je potreban da bi se postigao OD450 ≤ 0.5). Prikupljeni plućni režnjevi su zamrznuti u tečnom azotu i čuvani na -80°C do koraka ekstrakcije. Za ekstrahovanje kolagena pluća su homogenizovana u ledenom hladnom rastvoru NaCl/NaHCO3i centrifugirana na 9000xg 10 minuta. Ovaj korak se ponavlja tri puta, a dobijeni a pelet je svareni pepsin u sirćetnoj kiselini 18 sati na 4°C. Uzorci su centrifugirani, a supernatant je sakupljen i pomešan sa sircol bojnom reagensom za bojenje za sadržaj kolagena. Uzorci su isprani sa kiselom reakcionom soli za uklanjanje nevezane sircolne boje, a zatim pomešani sa alkalijskim reagensom. 200 µL svakog uzorka prebačeno je u ploču sa 96 otvora i izmerena je OD na 555 nm. Standard kolagena korišćen je za konačnu kvantifikaciju sadržaja kolagena u svakom uzorku.
[0198] Pluća su sakupljena od eutanizovanih miševa i držana u potpunoj DMEM medijumu na ledu dok se ne digne sa mešavinom kolagenaze i DNKse u HBSS puferu tokom 20 minuta na 37°C. Aktivnost kolagenaze je ugašena dodavanjem 0.5M EDTA, uzorci su centrifugirani, a crvene ćelije lizirane sa ACK puferom. Suspenzije ćelija dobijene za svaki uzorak podeljene su na tri odvojena bazena i obojene sa smešom antitela 1 (anti-CD11c-APC Ab, anti-SiglecF-PE Ab, anti-F4/80-FITC Ab, anti-CD45-PerCp-Cy5.5 Ab), ili mešavina 2 (anti-CD11c-APC Ab, anti-CD11b-PerCp-Cy5.5 Ab, anti-CD103-FITC Ab, anti-MHCII-PE Ab), ili mešavina 3 (anti-CD19-PE Ab, anti-Ly6G-APC Ab, anti-CD3-FITC, anti-CD11b-PerCp-Cy5.5 Ab) 25 minuta na 4°C. Obojene ćelije su fiksirane u Citofiks / Citoperm rastvoru tokom 30 minuta u 4°C, a čuvane u PBS do analize protočne citometrije FACSCanto (BD Biosciences).
[0199] Od HDM hroničnog modela eozinofilne astme (EA), leve dojke pluća su sakupljene od 4 miša po grupi za analizu mikrokarakteristika ekspresije gena koristeći GeneChip® tehnologiju. Nivoi ekspresije gena kod miševa koji su senzitizovani i izazvani HDM-om, a zatim tretirani sa kontrolom izotipa Ab, upoređeni su sa nivoima ekspresije gena kod miševa koji su (PBS) senzitizovani i izazvani i nisu bili podvrgnuti lečenju antitela. Prag praćenja promene genske ekspresije postavljen je na > 1.5 puta. Populacija gena identifikovana kao diferencijalno izražena kod miševa koji su senzitizovani i izazvani HDM-om, zatim se dalje analiziraju u grupi koja je tretirana anti-IL-4Rα u odnosu na grupu koja se tretira izotipom. Prag za promenu ekspresije gena u IL-4Ra-Ab tretiranoj grupi u odnosu na grupu koja je tretirana sa kontrolom izotipa postavljena je na > 2 puta.
REZULTATI
[0200] HDM senzitizacija i izazov doveli su do povećanja nivoa IgE i HDM specifičnih IgG1. Povećanje IgE je bilo potpuno blokirano oba anti-IL-4Ra Abs, ali ne i tretmanom IL-13Rα2-Fc (slike 27A i 27B); nijedan tretman nije uticao na nivoe specifične za HDM specifične IgG1 (podaci nisu prikazani).
[0201] Senzitizacija i izazov HDM-a takođe je dovela do povećanja sadržaja kolagena u plućima miševa. Sadržaj kolagena u plućima miševa tretiranog sa IL-4Rα Abs i IL-13Rα2-Fc proteinom smanjen je na nivoima koji su primećeni u senzitizovanim miševima i izazvanim miševima (slike 28A i 28B).
[0202] Pored toga, lečenje mAb1 sprečilo je prisustvo eozinofila, neutrofila i inflamatornih dendritičnih ćelija u pluća (Slika 29, Paneli A i B).
[0203] Mikroelektronska analiza mRNK izolovana iz plućnog tkiva IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševa izazvanih HDM-om, koji su tretirani antitelom za kontrolu izotipa otkrili su diferencijalnu ekspresiju 1468 gena (826 regulisanog i 642 genomski regulisani genom) u poređenju sa lažne osetljive i lažne izazvane miševe. mAb1 tretman IL-4<hu/hu>IL-4Rα<hu/hu>miševa izazvanih HDM-om rezultirao je promenom ekspresije samo 521 gena (u poređenju sa lažnim senzitizovanim miševima/izazvanim miševima), efikasno blokirajući oko 65% gena pogođenih senzitizovanim/izazovom HDM > 1.5 puta promena, p < 0.05) Od posebnog interesa nalazi se zaključak da mAb1 posreduje regulaciju ekspresije gena nekoliko članova porodice citokina IL-1, posebno IL-1a (2.9 puta), IL-33 (2.6 puta) i IL-18 vezujućeg proteina (1.5-struko). IL-1β ekspresija gena nije povećana u HDM-indukovani, izotipskoj kontrolnoj grupi koja se tretira (u poređenju sa senzitizovanim miševima), ali je smanjena (1.5 puta) u grupama koje su tretirane mAb1. Izražavanje gena Th1 inflamatornih citokina IL-12β i IFN-γ takođe je regulisano mAb1 u odnosu na grupu koja se tretira izotipom. Naime, osam gena koji kodiraju ligande hemokina koji su uključeni u nastanak ćelija i trgovinu ljudima bili su regulisani u grupi koja je tretirana mAb1 u odnosu na grupu koja se tretira izotipom: Ccl11 (∼9-struko smanjenje), Ccl8 i Cxcl2 (i ∼5-struko smanjenje), Cxcl1, Ccl7, Ccl6 (sva ∼3-struka smanjenja), Ccl2 i Ccl9 (oko 2-struko smanjenje).
ZAKLJUČCI
[0204] Ovaj primer pokazuje da blokada signalizacije IL-4 preko receptora tipa I i tipa II pomoću antitela anti-IL-4Rα potiskuje inflamatorne i fibrotičke promene u plućima miša izazvanih HDM-om, kao i promene gena vođenih od strane HDM-a.
[0205] Druga otelotvorenja su data u patentnim zahtevima.

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se specifično vezuje za receptor interleukin-4 (IL-4R) za upotrebu u smanjenju učestalosti jednog ili više pogoršanja astme kod subjekta koji pati od trajne astme, gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sekvence iz varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) para sekvenci SEK ID Br:162/164.
2. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde je pogoršanje astme izabrano iz grupe koju čine:
(a) 30% ili veće smanjenje od početne vrednosti u jutarnjim vršnim ekspiracionim tokovima (PEF) dva uzastopna dana;
(b) šest ili više dodatnih izdaha albuterola ili levalbuterola za ublažavanje u periodu od 24 sata (u poređenju sa osnovnom linijom) za dva uzastopna dana; i
(c) pogoršanje astme koje zahteva:
(i) sistemski (oralni i/ili parenteralni) steroidni tretman, ili
(ii) povećanje inhalacionih kortikosteroida za najmanje 4 puta od poslednje doze primljene pre prekida, ili
(iii) hospitalizaciju.
3. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde farmaceutski sastav ima jednu ili više od sledećih osobina:
- sadrži 75 mg do 600 mg antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta;
- daje se subjektu sa frekvencijom doziranja jednom nedeljno ili jednom svake dve nedelje;
- daje se subjektu sistemski, subkutano, intravenozno ili intranazalno.
4. Farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se specifično vezuje za interleukin-4 receptor (IL-4R) za primenu u poboljšanju jednog ili više parametara vezanih za astmu kod subjekta koji pati od trajne astme, pri čemu poboljšanje parametara koji se odnosi na astmu bira se iz grupe koju čine:
(a) povećanje od početne prisilne izdisajne zapremine za 1 sekundu (FEV1) od najmanje 0.10 L;
(b) povećanje od početne vrednosti jutarnje izdisajne brzine (AM PEF) od najmanje 10.0 L/min;
(C) povećanje od početne vrednosti večernje izdisajne brzine (PM PEF) od najmanje 1.0 L/min;
(d) smanjenje dnevne upotrebe albuterola/levalbuterola od početne vrednosti najmanje 1 inhalacije/dan;
(e) smanjenje od početnog stanja upitnika sa pet stavki za kontrolu astme (ACQ5) od najmanje 0.5 poena;
(f) smanjenje od početka noćnog buđenja (broj puta po noći) mereno dnevno najmanje 0.2 puta po noći; i
(g) smanjenje od početnog rezultata ishoda sino-nazalnog testa sa 22. stavke (SNOT-22) od najmanje 5 bodova,
i gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sa teškim lancima i lakim lancem iz varijabilnog regiona (HCVR)/lakog lanca (LCVR) sa nizom sekvenci SEK ID Br: 162/164.
5. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 4, gde farmaceutski sastav sadrži 75 mg do 600 mg antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta i/ili gde se farmaceutski sastav daje subjektu sistemski, subkutano, intravenozno ili intranazalno.
6. Farmaceutski sastav za upotrebu bilo kojeg od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu se drugi terapeutski agens daje subjektu pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskim preparatom, pri čemu se, poželjno, drugi terapeutski agens bira iz grupe koju čine : inhibitor TNF, IL-1 inhibitor, inhibitor IL-5, inhibitor IL-8, inhibitor IgE, inhibitor leukotriena, kortikosteroid, metilksantin, NSAID, nedokromil natrijum, kromolin natrijum, dugotrajno dejstvo beta2 agonist, agens protiv gljivica i njihova kombinacija.
7. Farmaceutski sastav koja sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se specifično vezuje za interleukin-4 receptor (IL-4R) za upotrebu u smanjivanju učestalosti pogoršanja astme ili poboljšanju jednog ili više parametara vezanih za astmu kod subjekta koji pati od uporne astme, pomenuta upotreba sadrži sekvencijalno davanje subjektu jedinstvene inicijalne doze farmaceutskog sastava, pri čemu se primenom jedinične inicijalne doze povećava jedna ili više sekundarnih doza farmaceutskog sastava, i gde antitelo ili antigen vezujući fragment obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sa teškim lancima i lakim lancem iz varijabilnog regiona varijantnog regiona (HCVR)/lakog lanca (LCVR) sa nizom sekvenci SEK ID Br: 162/164.
8. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu svaka od inicijalne doze i sekundarne doze farmaceutskog sastava sadrže 75 mg do 600 mg antitela ili antigen vezujućeg fragmenta, i/ili gde se farmaceutski sastav daje subjektu sistemski, subkutano, intravenski ili intranazalno.
9. Farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 7 ili 8, gde se drugi terapeutski agens daje subjektu pre, posle ili istovremeno sa početnom dozom i/ili sekundarnom dozom farmaceutskog preparata, pri čemu, poželjno, drugi terapeutski agens jeste izabran iz grupe koju čine: TNF inhibitor, IL-1 inhibitor, inhibitor IL-5, inhibitor IL-8, inhibitor IgE, inhibitor leukotriena, kortikosteroid, metilksantin, NSAID, nedokromil natrijum, kromolin natrijum, agonist beta2 sa dugotrajnim dejstvom, sredstvo protiv gljivica i njihova kombinacija.
10. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 7-9, pri čemu se svaka sekundarna doza daje 1 do 8 nedelja posle neposredno prethodne doze, ili gde najmanje 8 sekundarnih doza antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta koji specifično vezuju interleukin-4 receptor (IL-4R) se primenjuju prema subjektu i gde se svaka sekundarna doza daje 1. nedelju neposredno nakon prethodne doze
11. Farmaceutski sastav koji sadrži antitelo ili njegov antigen vezujućeg fragmenta koji se specifično vezuje za interleukin-4-receptor (IL-4R) za upotrebu u lečenju uporne astme koja sadrži: odabir pacijenta koji pokazuje nivo eozinofila u krvi od najmanje 300 ćelija po mikrolitru i/ili nivo eozinofila sputuma od najmanje 3%; i (b) davanje pacijentu farmaceutskog sastava, gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragmenta obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sa teškim lancem i lakim lancem iz paralelnog varijabilnog regiona teškog lanca (LCVR)/varijabilnog regiona lakog lanca (SEK ID Br: 162/164.
12. Antitelo ili njegov antigen vezujući fragmenta, koji se specifično vezuju za interleukin-4-receptor (IL-4R) za upotrebu u smanjivanju ili eliminaciji zavisnosti pacijenta sa upornom astmom od inhalacionih kortikosteroida (ICS) i/ili dugotrajnih beta agonista (LABA ) za lečenje jednog ili više pogoršanja astme koje obuhvata:
(a) odabir pacijenta koji ima umerenu do ozbiljnu upornu astmu koja je delimično kontrolisana ili nekontrolisana pomoću terapije za ozbiljnu astmu koja sadrži ICS, LABA ili njihovu kombinaciju;
(b) davanje pacijentu definisane doze antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta na određenoj frekvenciji za početni period lečenja dok se održava pozadinska terapija astme pacijenta za početni period lečenja; i
(c) postepeno smanjuje ili eliminiše dozu ICS i/ili LABA dati pacijentu u toku sledećeg terapijskog perioda dok nastavlja da daje antitelo ili njegov antigen vezujući fragment kod pacijenta na određenoj frekvenciji i dozi koja se koristi tokom početnog perioda tretmana
i gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sa teškim lancem i lakim lancem iz varijabilnog regiona (HCVR)/varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) sa nizom sekvenci SEK ID Br: 162/164.
13. Antitelo ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je ICS flutikazon, budesonid ili mometazon i/ili gde je LABA salmeterol ili formoterol i/ili gde je kombinacija ICS/LABA flutikazon/salmeterol, budesonid/formoterol, ili mometazon/formoterol.
14. Antitelo ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu prema patentnom zahtevu 12 ili 13, pri čemu je doza LABA eliminisana na kraju početnog tretmana i/ili u kojoj se doziranje LABA i/ili ICS postepeno smanjuje ili eliminiše tokom 2. do 8 nedelja.
15. Antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se specifično vezuju za interleukin-4 receptor (IL-4R) za upotrebu u lečenju umerene do teške uporne astme, pomenuti tretman koji sadrži: (a) odabir pacijenta sa povišenim nivoom biomarkera odabranog iz grupe koja se sastoji od timusa i aktivacionog regulisanog hemokina (TARC), IgE, eotaksin-3, periostina, karcinoembrionalni antigena (CEA), YKL-40 i frakcionog izdahnutog azot oksida (FeNO); i (b) davanje pacijentu terapeutski efikasne količine antitela ili antigen vezujućeg fragmenta, gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata sekvence za određivanje komplementarnosti regiona (CDR) sa teškim lancem i lakim lancem iz paralelnog varijabilnog regiona teškog lanca (LCVR)/varijabilnog regiona lakog lanca SEK ID Br: 162/164.
16. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11 ili antitelo ili njegov antigen vezujući fragment za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 13 do 15, gde antitelo ili njegov antigen vezujući fragment sadrži teški lanac koji sadrži komplementarnost teškog lanca regiona (HCDR) SEK ID Br: 148, 150 i 152, i laki lanac koji obuhvata regione za određivanje komplementarnosti regiona (LCDR) SEK ID Br: 156, 158 i 160, gde su, poželjnije, antitelo ili njegov antigen vezujući fragment sadrži HCVR koji ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 162 i LCVR ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID BR: 164.
17. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 7-10, pri čemu početna doza i sekundarne doze farmaceutskog sastava sadrže istu količinu antitela ili antigen vezujućeg fragmenta ili gde početna doza sadrži 600 mg antitela ili antigen vezujućeg fragmenta i svaka od sekundarnih doza sadrži 75 do 300 mg antitela ili antigen vezujućeg fragmenta.
RS20181537A 2012-08-21 2013-08-20 Metode za tretiranje ili prevenciju astme davanjem antagonista il-4r RS58091B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261691625P 2012-08-21 2012-08-21
US201361758097P 2013-01-29 2013-01-29
US201361761279P 2013-02-06 2013-02-06
US201361783796P 2013-03-14 2013-03-14
US201361805797P 2013-03-27 2013-03-27
FR1356994 2013-07-16
EP13759908.0A EP2888281B1 (en) 2012-08-21 2013-08-20 Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
PCT/US2013/055747 WO2014031610A1 (en) 2012-08-21 2013-08-20 Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58091B1 true RS58091B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=50148186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181537A RS58091B1 (sr) 2012-08-21 2013-08-20 Metode za tretiranje ili prevenciju astme davanjem antagonista il-4r

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9574004B2 (sr)
EP (4) EP2888281B1 (sr)
JP (4) JP6306588B2 (sr)
KR (6) KR20250099415A (sr)
CN (2) CN110624107A (sr)
AR (1) AR092177A1 (sr)
AU (4) AU2013305945B2 (sr)
BR (1) BR112015003590A8 (sr)
CA (2) CA3296213A1 (sr)
DK (1) DK2888281T3 (sr)
ES (3) ES2971088T3 (sr)
HR (1) HRP20181963T1 (sr)
HU (1) HUE064945T2 (sr)
IL (3) IL312711A (sr)
IN (1) IN2015KN00414A (sr)
LT (1) LT2888281T (sr)
MX (1) MX371344B (sr)
NZ (3) NZ631562A (sr)
PL (3) PL3470432T3 (sr)
PT (2) PT4011915T (sr)
PY (1) PY1337526A (sr)
RS (1) RS58091B1 (sr)
RU (1) RU2690675C2 (sr)
SG (2) SG11201500889TA (sr)
SI (1) SI2888281T1 (sr)
TW (1) TWI656880B (sr)
UY (1) UY34984A (sr)
WO (1) WO2014031610A1 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
NZ609557A (en) 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
TWI721272B (zh) * 2012-08-21 2021-03-11 法商賽諾菲生物技術公司 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法
US9574004B2 (en) 2012-08-21 2017-02-21 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist
PT3889181T (pt) 2012-09-07 2024-05-29 Regeneron Pharma Um anticorpo antagonista de il-4r para utilização no tratamento da dermatite atópica por administração
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
CN111437387B (zh) 2013-06-21 2024-10-01 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
PL3104853T3 (pl) 2014-02-10 2020-05-18 Respivant Sciences Gmbh Leczenie stabilizatorami komórek tucznych zaburzeń ogólnoustrojowych
IL247290B (en) * 2014-02-21 2021-06-30 Sanofi Biotechnology Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
WO2015130975A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist
NO2785538T3 (sr) * 2014-05-07 2018-08-04
MA40164A (fr) * 2014-06-27 2017-05-03 Sanofi Sa Anticorps bispécifiques anti-il4-il13
TW201628647A (zh) 2014-06-27 2016-08-16 賽諾菲公司 抗－ｉｌ４－ｉｌ１３雙特異性抗體
AU2015346150B2 (en) 2014-11-14 2021-08-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
CN113412818B (zh) 2014-12-09 2022-11-04 瑞泽恩制药公司 具有人源化分化簇274基因的非人动物
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
CN113372446A (zh) 2016-06-08 2021-09-10 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
US20180056018A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-01 Cephalon, Inc. Inhalation Systems, Devices and Methods
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
HUE067888T2 (hu) 2016-09-01 2024-11-28 Regeneron Pharma Módszerek az allergia megelõzésére vagy kezelésére egy IL-4R antagonista adagolásával
WO2018057776A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
EP3522983A4 (en) 2016-10-07 2020-06-03 Respivant Sciences GmbH CROMOLYN COMPOSITION FOR TREATING LUNG FIBROSIS
EA201991096A1 (ru) * 2016-10-31 2019-09-30 Вектура Лимитед Ингалируемая порошковая композиция, содержащая анти-il-13-антитело
TWI784988B (zh) * 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
MX2019012171A (es) 2017-04-13 2019-11-25 Regeneron Pharma Tratamiento e inhibicion de enfermedades pulmonares inflamatorias en pacientes que tienen alelos de riesgo en los genes que codifican la il33 e il1rl1.
JP7657548B2 (ja) * 2017-04-21 2025-04-07 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド 獣医学的使用のためのｉｌ４／ｉｌ１３受容体分子
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
WO2019097534A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 Venkata Satya Suresh Attili A device and method to determine the mean/average control of asthma/copd over time and compliance to treatment
US11292847B2 (en) 2018-05-13 2022-04-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor
US12162944B2 (en) 2018-08-24 2024-12-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Human IL-4R binding antibody, antigen binding fragment thereof, and medical use thereof
CN110872349A (zh) 2018-09-04 2020-03-10 三生国健药业（上海）股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途
CN111057721B (zh) * 2018-10-12 2021-03-16 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 人源化IL-4和/或IL-4Rα改造动物模型的制备方法及应用
EP3870601A4 (en) 2018-10-25 2022-07-13 Kindred Biosciences, Inc. IL4/IL13 RECEPTOR MOLECULE FOR USE IN VETERINARY MEDICINE
CN110746507B (zh) * 2018-12-25 2020-06-26 江苏荃信生物医药有限公司 抗人白介素4受体α单克隆抗体及其应用
BR112021012647A2 (pt) * 2018-12-27 2021-09-14 Akeso Biopharma, Inc Anticorpo, polipeptídeo isolado, polinucleotídeo isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para preparar o anticorpo e para a prevenção e/ou tratamento e/ou tratamento adjuvante e/ou diagnóstico de uma doença, conjugado de anticorpo, anticorpo multiespecífico, proteína de fusão, composição farmacêutica, kit, usos do anticorpo, método in vivo ou in vitro, célula de hibridoma e anticorpo monoclonal
MX2021010560A (es) * 2019-03-06 2021-11-12 Regeneron Pharma Inhibidores de la via il-4/il-13 para una eficacia aumentada en el tratamiento de cancer.
CA3132587A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy
US20210000949A1 (en) * 2019-05-01 2021-01-07 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-33 antagonist
CN111592597B (zh) * 2019-05-29 2022-04-26 山东博安生物技术股份有限公司 白介素4受体(il-4r)结合蛋白及其用途
BR112022000740A2 (pt) * 2019-07-16 2022-07-05 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r
US11504426B2 (en) 2019-08-05 2022-11-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating allergy and enhancing allergen-specific immunotherapy by administering an IL-4R antagonist
WO2021026205A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of digitally identified il-4/il-13-related disorders
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
CA3169959A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing anti-il-4r antibody and use thereof
CN113527485B (zh) * 2020-04-17 2024-11-15 湖南麦济生物技术股份有限公司 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用
CN114957472B (zh) * 2020-06-22 2023-10-31 南京融捷康生物科技有限公司 抗IL-4Rα的单域抗体以及应用和药物
WO2022135441A1 (zh) 2020-12-22 2022-06-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗il-4r抗体或其抗原结合片段的复合物及医药用途
MX2024009080A (es) 2022-01-29 2024-07-30 Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd Conjugado farmacologico de glucocorticoide.
CN121568722A (zh) 2023-07-28 2026-02-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有糖皮质激素的抗体药物偶联物的药物组合物
TW202535949A (zh) 2023-12-20 2025-09-16 美商必治妥美雅史谷比公司 靶向IL-18受體β(IL-18RB)之抗體及相關方法

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1356994A (fr) 1963-02-08 1964-04-03 Objets décoratifs et procédé pour leur fabrication
GB8808015D0 (en) 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
JPH06510750A (ja) 1991-05-03 1994-12-01 セラジェン　インク 炎症性関節炎治療を目的としてインタ−ロイキン受容体を標的にした分子
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
US5714146A (en) 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
ATE326239T1 (de) 1998-09-18 2006-06-15 Dynavax Tech Corp Verfahren zur behandlung von ig-e assozierten krankheiten und zusammensetzungen zur verwendung in diesen verfahren
US6927044B2 (en) 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
DK2990420T3 (en) 2000-05-26 2017-04-03 Immunex Corp USE OF INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ANTIBODIES AND COMPOSITIONS THEREOF
US7879328B2 (en) 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
EP1304115B1 (en) 2000-07-26 2007-09-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritic compositions and compositions promoting wound healing
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
DE60203652T2 (de) 2001-01-31 2005-09-08 Pfizer Products Inc., Groton Nikotinsäureamid-Derivate und ihre Mimetika als Inhibitoren von PDE4-Isozyme
US8178098B2 (en) 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
US20050031609A1 (en) 2001-05-11 2005-02-10 Thomas Hultsch Compositions for use in treating ige-associated disorders
CA2447795A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Duotol Ab Suppression of allergic reactions by transdermal administration of allergens in conjunction with or conjugated to toxin subunits or fragments thereof
AR037456A1 (es) 2001-11-30 2004-11-10 Biogen Inc Anticuerpos contra proteinas quimiotacticas monocitarias
PT1527100E (pt) 2002-03-29 2009-08-25 Schering Corp Anticorpos monoclonais humanos para interleucina-5 e métodos e composições compreendendo os mesmos
WO2004047793A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Alk-Abelló A/S Pharmaceutical allergen product
WO2004070011A2 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Tanox, Inc. HIGH AFFINITY ANTI-HUMAN IgE ANTIBODIES
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
WO2005032399A2 (en) 2003-05-30 2005-04-14 The Regents Of The University Of California Il4 receptor antagonists for horse, dog and cat
CN1856325A (zh) * 2003-09-23 2006-11-01 Pdl生物制药股份有限公司 用抗il－2受体的抗体治疗呼吸道疾病
BRPI0416603A (pt) 2003-11-07 2007-01-30 Immunex Corp anticorpo que se liga ao receptor interleucina-4 (il-4) humano
AU2004309373A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
EP1723173B1 (en) 2004-02-27 2008-05-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypeptides and therapeutic uses thereof
US20090098142A1 (en) 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
TWI306862B (en) 2005-01-03 2009-03-01 Hoffmann La Roche Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EP2441838A3 (en) 2006-01-24 2013-07-10 Domantis Limited Fusion proteins that contain natural junctions
JP5307708B2 (ja) 2006-06-02 2013-10-02 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｉｌ−６受容体に対する高親和性抗体
WO2008011616A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Basf Corporation Synthetic mica based pearlescent pigments containing ferrites
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
MY149079A (en) 2006-10-02 2013-07-15 Regeneron Pharma High affinity human antibodies to human il-4 receptor
US20100144646A1 (en) 2006-11-03 2010-06-10 Blake Paterson Method of diagnosing and treating asthma
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
US20090062168A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Joseph Timar Process for making a two-cycle gasoline engine lubricant
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
WO2009061819A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 The Regents Of The University Of Colorado Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
KR101759457B1 (ko) 2007-12-21 2017-07-31 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
WO2009121847A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Apogenix Gmbh Binding agents directed against il-4 receptor for the treatment of tumors, inflammatory and immunological disorders
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
AU2009322556A1 (en) 2008-12-01 2011-07-21 Children's Hospital Medical Center Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis
US20120088814A1 (en) 2009-03-31 2012-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
CN107320722A (zh) 2009-09-07 2017-11-07 Dbv技术公司 治疗嗜酸细胞性食管炎的方法
JP5167552B2 (ja) 2010-03-16 2013-03-21 エアソネット・アクチボラゲット 温度制御された層状空気流治療法による、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療、ならびに睡眠の質の改善
WO2011156000A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Aerovance, Inc. Use of il-4/il-13 antagonists to treat eosinophilic disorders
KR20130050952A (ko) 2010-06-16 2013-05-16 브루스 챈들러 메이 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
EP3970726A1 (en) 2010-06-24 2022-03-23 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
NZ609557A (en) 2010-10-06 2014-12-24 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (il-4r) antibodies
UA111731C2 (uk) 2010-10-06 2016-06-10 Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти
WO2012049278A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Medimmune Limited Therapies for improving pulmonary function
EP2661631A4 (en) 2011-01-06 2014-05-21 Childrens Hosp Medical Center EXPRESSION PROFILES FOR OSSOPHAGEAL CYTOKINE IN EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
US9928344B2 (en) 2011-06-21 2018-03-27 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods of eosinophilic esophagitis
KR20130011821A (ko) 2011-07-22 2013-01-30 삼성전자주식회사 거래 관련 서비스 제공 방법 및 그 장치
CN103974706A (zh) 2011-10-06 2014-08-06 N·V·努特里奇亚 嗜酸细胞性食管炎的治疗
US20140328839A1 (en) 2011-11-01 2014-11-06 Medlmmune, Llc Methods For Reducing The Frequency And Severity Of Acute Exacerbations Of Asthma
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
EP2677838B1 (en) 2012-06-18 2017-12-06 Whirlpool Corporation Microwave heating apparatus
US9574004B2 (en) 2012-08-21 2017-02-21 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist
PT3889181T (pt) 2012-09-07 2024-05-29 Regeneron Pharma Um anticorpo antagonista de il-4r para utilização no tratamento da dermatite atópica por administração
CN103674979B (zh) 2012-09-19 2016-12-21 同方威视技术股份有限公司 一种行李物品ct安检系统及其探测器装置
US10132809B2 (en) 2012-10-10 2018-11-20 Rhote Island Hospital Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
JO3532B1 (ar) 2013-03-13 2020-07-05 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها
TWI633891B (zh) 2013-06-04 2018-09-01 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原－特異之免疫療法的方法
CN111437387B (zh) 2013-06-21 2024-10-01 赛诺菲生物技术公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法
TWI682781B (zh) 2013-07-11 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
IL315136A (en) 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
WO2015130975A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist
AU2015346150B2 (en) 2014-11-14 2021-08-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
AU2017220184B2 (en) 2016-02-19 2024-04-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an IL-4R antagonist
HUE067888T2 (hu) 2016-09-01 2024-11-28 Regeneron Pharma Módszerek az allergia megelõzésére vagy kezelésére egy IL-4R antagonista adagolásával
WO2018057776A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
TWI784988B (zh) 2016-12-01 2022-12-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
US11053309B2 (en) 2017-08-04 2021-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating active eosinophilic esophagitis
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
CN112513293A (zh) 2018-05-22 2021-03-16 阿尔卡贝洛股份公司 通过免疫治疗来治疗特应性疾病的生物标志物方法
KR102330596B1 (ko) 2018-11-09 2021-11-26 아주대학교산학협력단 인간 il-4 수용체 알파에 대한 고친화도 인간 항체 및 이의 용도
US20210000949A1 (en) 2019-05-01 2021-01-07 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-33 antagonist
BR112022000740A2 (pt) 2019-07-16 2022-07-05 Sanofi Biotechnology Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r
IL293487A (en) 2019-12-09 2022-08-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of digitally identified il-4/il-13-related disorders
JP2023544406A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによって小児対象における喘息を治療するための方法
IL310362A (en) 2021-07-26 2024-03-01 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of chronic spontaneous urticaria by administration of an IL-4R antagonist
IL312187A (en) 2021-10-20 2024-06-01 Regeneron Pharma Methods for treating prurigo nodularis by administering an IL-4R antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
NZ727717A (en) 2021-09-24
EP3470432B1 (en) 2021-10-06
JP2018109056A (ja) 2018-07-12
US20140056920A1 (en) 2014-02-27
SI2888281T1 (sl) 2019-03-29
PT3470432T (pt) 2021-12-14
AU2018253544B2 (en) 2020-09-17
KR20240101727A (ko) 2024-07-02
US11845800B2 (en) 2023-12-19
EP4011915A1 (en) 2022-06-15
PL4011915T3 (pl) 2024-04-08
HRP20181963T1 (hr) 2019-02-08
WO2014031610A8 (en) 2014-11-20
UY34984A (es) 2014-03-31
IL293398B2 (en) 2024-10-01
LT2888281T (lt) 2018-12-27
CA3296213A1 (en) 2026-03-02
BR112015003590A2 (sr) 2017-08-22
CN110624107A (zh) 2019-12-31
IL237258B (en) 2019-12-31
AU2020277207A1 (en) 2020-12-24
JP2015527364A (ja) 2015-09-17
TWI656880B (zh) 2019-04-21
EP3470432A1 (en) 2019-04-17
KR20230028592A (ko) 2023-02-28
PY1337526A (es) 2016-08-01
IN2015KN00414A (sr) 2015-07-17
EP2888281A1 (en) 2015-07-01
JP7609901B2 (ja) 2025-01-07
ES2900342T3 (es) 2022-03-16
IL293398A (en) 2022-07-01
KR20250099415A (ko) 2025-07-01
KR102386304B1 (ko) 2022-04-14
HUE064945T2 (hu) 2024-04-28
US20260055198A1 (en) 2026-02-26
AR092177A1 (es) 2015-03-25
US9574004B2 (en) 2017-02-21
ES2971088T3 (es) 2024-06-03
RU2018128137A3 (sr) 2022-02-10
KR102502640B1 (ko) 2023-02-23
SG11201500889TA (en) 2015-03-30
US20180016343A1 (en) 2018-01-18
EP4011915B8 (en) 2023-11-15
TW201420116A (zh) 2014-06-01
RU2018128137A (ru) 2018-10-08
CN104755495A (zh) 2015-07-01
EP2888281B1 (en) 2018-09-19
KR20210118976A (ko) 2021-10-01
KR102679182B1 (ko) 2024-06-28
AU2024205683A1 (en) 2024-09-19
NZ744109A (en) 2023-01-27
ES2701093T3 (es) 2019-02-20
JP2023052457A (ja) 2023-04-11
IL312711A (en) 2024-07-01
US20240199751A1 (en) 2024-06-20
KR20220049621A (ko) 2022-04-21
EP4324479A2 (en) 2024-02-21
WO2014031610A1 (en) 2014-02-27
IL237258A0 (en) 2015-04-30
PL3470432T3 (pl) 2022-02-07
KR20150044909A (ko) 2015-04-27
KR102307248B1 (ko) 2021-10-01
NZ783258A (en) 2023-06-30
AU2013305945B2 (en) 2018-07-26
HK1211605A1 (en) 2016-05-27
PL2888281T3 (pl) 2019-03-29
BR112015003590A8 (pt) 2017-10-31
RU2015109716A (ru) 2016-10-10
JP2025038127A (ja) 2025-03-18
EP4011915B1 (en) 2023-10-11
JP6306588B2 (ja) 2018-04-04
CA2882416A1 (en) 2014-02-27
AU2020277207B2 (en) 2024-05-16
PT4011915T (pt) 2024-01-02
SG10201701331SA (en) 2017-04-27
DK2888281T3 (en) 2019-01-07
MX2015002292A (es) 2015-10-09
NZ631562A (en) 2017-03-31
RU2690675C2 (ru) 2019-06-05
AU2018253544A1 (en) 2018-11-22
AU2013305945A1 (en) 2015-03-12
MX371344B (es) 2020-01-27
IL293398B1 (en) 2024-06-01
EP4324479A3 (en) 2024-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7609901B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
JP7216157B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
HK40076109A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40076109B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40106058A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40006965B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40006965A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK1211605B (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
NZ727717B2 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist