RS58110B1

RS58110B1 - Medicinski lepak i postupak za njegovu proizvodnju

Info

Publication number: RS58110B1
Application number: RS20181392A
Authority: RS
Inventors: Gennadiy Viktorovich Leplianin
Original assignee: Leplyanina Elena Gennadievna
Priority date: 2011-08-11
Filing date: 2012-02-06
Publication date: 2019-02-28
Also published as: SI2741790T1; LT2741790T; PL2741790T3; WO2013022374A1; ES2701196T3; US8865792B2; TR201816463T4; PT2741790T; EP2741790A4; EP2741790A1; EP2741790B1; CA2844243C; DK2741790T3; HRP20181979T1; US20140213689A1; CA2844243A1; CY1121222T1; RU2468824C1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na lek, određenije, na hirurške sprave, i može da se koristi za lepljenje mekih tkiva u telu.

[0002] Kompozicije koje sadrže polimerni lepak imaju široku primenu u različitim oblastima medicine. Njihova terapija u hirurgiji, terapiji opekotina, velikih površina koje su zahvaćene ranom i dermatološkim bolestima, izolovanju mesta koja su obuhvaćena infekcijom, sterilizaciji hirurških površina, često je najefikasniji postupak za postizanje brzog oporavka koji se dobro pokazao u kliničkoj praksi.

[0003] Kod upotrebe medicinskih lepkova postavljeni su strogi uslovi. Oni moraju da lepe tkiva u vlažnom okruženju na telesnoj temperaturi; brzo da obrazuju snažan i elastičan adhezivni film da bi sigurno držali zalepljene površine na na svim stadijumima obrazovanja ožiljka (eng. “cicatrix”); razlaganja tokom regeneracije tkiva; lepljenja tkiva bez oslobađanja toksičnih proizvoda ili značajnog povećanja temperature; prouzrokovanja minimalnog lokalnog odgovora tkiva; nemaju karcinogeno ili senziblizujuće dejstvo; mogu lako da se sterilizuju ili su inicijalno sterilni; adhezivni film ne sme da ometa propagaciju tkiva kroz njega tokom rasta. Osim toga, komponente u kompoziciji lepka ne smeju da smanje biološku aktivnost lekova koji se uvode u lepak već održavaju njihovu neophodnu koncentraciju u pogođenoj površini u relativno dugom vremenu u zavisnosti od situacije.

[0004] Kompozicije koje su zasnovane na estrima α-cijanoakrilne kiseline posebno su privukle pažnju u industriji lepkova koji imaju upotrebu u medicini. Adhezivna svojstva cijanoakrilata su prvo prijavljena u 1958. godini, i njihove potencijalne primene u medicini su prijavljene 1959. godine.

[0005] Poznati su mnogi cijanoakrilatni lepkovi za upotrebu u medicini koji se proizvode u kompanijama u SAD-u, Japanu, Nemačkoj, Poljskoj.

[0006] Njihovi nedostaci su previše velika brzina očvršćavanja adhezivnog filma na tkivu, visokom čvrstoćom i krhosti filma, nedovoljnoj poroznosti i zapaljenskim odgovorom tkiva.

[0007] Cijanoakrilati se postepeno razlažu u telu što obezbeđuje razlaganje adhezivnog filma. Najverovatnije, razlaganje polimera započinje sa hidrolizom kompleksnih estarskih grupa. Zatim sledi odvajanje cijano grupe i razlaganje glavnog makromolekulskog lanca. Pronađeno je da se proizvodi razlaganja nakupljaju u hipofozi, mozgu, tiroidnoj žlezdi i jetri. Brzina razlaganja zavisi od veličine i tipa alkil supstituišuće grupe cijanoakrilata. Neki cijanoakrilati i njihovi metaboliti ostaju u telu do 10 meseci.

[0008] Da bi se zapaljenski odgovor smanjio i povećala biokompatibilnost između tkiva u telu i komponenti kompozicije u lepku, u kompoziciju lepka mogu da se uvedu antizapaljenski i antimikrobni aditivi.

[0009] Vinil veza cijanoakrilata sadrži dve elektron akceptorske grupe: - C = O i - C ≡ N koje određuju njihovu izrazito visoku aktivnost u reakcijama polimerizacije anjona sa vinil monomerima, pri čemu vinil veza ima elektron donorske supstituente. Kada se izlože tragovima vlage, alkoholima, bazama ili aminokiselinama, cijanoakrilati podležu polimerizaciji pomoću anjonskog mehanizma (videti dijagram) da bi se obrazovali linearni polimeri koji imaju visoku molekulsku masu. Akrilatne i metakrilatne grupe brzo polimerizuju radikalskim mehanizmom.

[0010] Da bi se ove kompozicije stabilizovale, treba da se uvedu najmanje dva inhibitora: jedan da inhibira anjonske procese i drugi da inhibira radikalsku polimerizaciju.

[0011] Polimerizacija vinil polimera prati masovno otpuštanje toplote. Specifična toplotna efikasnost polimerizacije metil-α-cijanoakrilata je 0,09 kcal/g. Brzina obrazovanja adhezivnog filma, tj. brzina polimerizacije monomera na pokrivenoj (zalepljenoj) površini ne treba da pređe prag u kome toplota polimerizacije ne može da se rasipa u okruženju bez značajnog povećanja telesne temperature. Prekomerno zagevanje dovodi do zapaljenja i nekroze tkiva.

[0012] α-cijanoakrilati visoke molekulske mase imaju nižu specifičnu toplotu efikasnosti polimerizacije u poređenju sa metil-α-cijanoakrilatom (specifična toplotna efikasnost polimerizacije butil-α-cijanoakrilata je 0,06 kcal/g), i prema tome, njihova upotreba kao adhezivnih sredstava u hirurgiji je poželjna.

[0013] Montanaro et al. prikazuje cijanoakrilatne hirurške lepkove koji sadrže metakriloksisulfolane koji se ispituju kroz citotoksičnost i kompatibilnost sa krvi i procenom antimikrobiološke aktivnosti.

[0014] Losi et al. prikazuje eksperimente za zamenu trajno fiksirane zašivene mrežice sa N-butil-2-cijanoakrilatnim lepkom za hirurško lečenje kila u trbušnom zidu.

[0015] Romano et al. prikazuje zatvaranje pankreasne fistule koje se izvodi upotrebom N-butil-2-cijanoakrilata koji se kombinuje sa metakriloksisulfolanom.

[0016] Heye et al. prikazuje eksperimente kojim se ispituju moguće razlike u senzaciji bola kod pacijenata nakon retrogadne embolizacije varikokele ili sa N-butil-2-cijanoakrilatom ili sa N-butil-2-cijanoakrilatom i metakriloksisulfolanom.

[0017] Saracco et al. prikazuje slučaj fatalne sistemske embolije nakon obiteracije gastričnih variksa koji krvare sa nerazblaženim N-butil-2-cijanoakrilatom i metakriloksisulfolanom kod čoveka koji nema cirozu sa idiopatskom potalnom hipertenzijom.

[0018] US 2005/0197421 A1 prikazuje postupak za proizvodnju kompozicije koja je obogaćena viskozitetom pri čemu kompozicija uključuje najmanje jedan polimeruzujući monomer, npr. N-butil-2-cijanoakrilat ili druge polimerizujuće monomere, npr. 3-metilakriloksisulfolane. Dalje, ovaj dokument predlaže dodavanje jednog ili više stabilizatora koji se bira od grupe koja se sastoji iz anjonskih stabilizatora kao što su organske kiseline i Luisove kiseline kao što je sumpor dioksid.

[0019] Poznata je kompozicija lepka (SU Inventor’s Certificate 1455709) koja se koristi za lepljenje mekih tkiva u telu. Poznata kompozicija sadrži etil-α-cijanoakrilat, butilakrilat i 3-metakrilkarboksisulfolen-2 (sulfolenmetakrilat, poznat i kao metakriloksisulfolan). Da bi se proizvela poznata kompozicija, etil-α-cijanoakrilat se meša sa butilakrilatom i 3-metakrilkarboksisulfolen-2 u željenom odnosu i meša se na sobnoj temperaturi do potpunog rastvaranja sulfolenmetakrilata.

[0020] Nedostaci poznatog medicinskog lepka su nedovoljna stabilnost prilikom skladištenja i neprijatan miris.

[0021] Poznat (RU Patent 2156140) je medicinski lepak koji se koristi u različitim oblastima medicine. Poznati medicinski lepak sadrži etil estar 2-cijanoakrilne kiseline, butil ili heksil estar akrilne kiseline i 1,1-dioksotetrahidro-1λ<6>-tiofen-3-il estar 2-metakrilne kiseline.

[0022] Za proizvodnju pomenutog lepka treba pomešati željenu količinu etil estra 2-cijanoakrilne kiseline na sobnoj temperaturi sa željenim količinama butil ili heksil estra akrilne kiseline i 1,1-dioksotetrahidro-1λ<6>-tiofen-3-il estra 2-metakrilne kiseline i mešati na sobnoj temperaturi sve do potpunog rastvaranja komponenti.

[0023] Nedostaci poznatog medicinskog lepka su nedovoljna stabilnost tokom skladištenja i neprijatan miris.

[0024] Poznat (SU Inventor’s Certificate 1005455) je medicinski lepak koji sadrži etil-1-cijanoakrilat, 3-metakriloksisulfolan i butilakrilat. U pomenutoj kompoziciji, etil-1-cijanoakrilat je adhezivno sredstvo za povezivnaje, 3-metakriloksisulfolan je antizapaljenska i antimikrobna komponenta, i butilakrilat je plastifikator. Da bi se proizveo pomenuti lepak, treba pomešati željenu količinu etil-1-cijanoakrilata sa željenim količinama 3-metakriloksisulfolana i butilakrilata i mešati na sobnoj temperaturi sve do potpunog rastvaranja komponenti. Kompozicija se zove Sulfakrilat.

[0025] Sulfakrilatni lepak se koristi za lepljenje mekih tkiva u telu:

- u hirurgiji gastrointestinalnog trakta za zatvaranje sutura i anastomoza i za endoskopsko zaustavljanje gastrointestinalnog krvarenja zatvaranjem pomoću lepka;

- u kardiovaskularnoj hirurgiji za zatvaranje srčanih sutura i vaskularnih anastomoza;

- u hirurgiji jetre i žučnih kanala za pokrivanje rana na površini jetre, za zatvaranje sutura u žučnim kanalima i pokrivanja žučnog ležišta;

- tokom operacije bubrega, uretre i tireoidne žlezde;

- u operaciji respirtornog aparata za dodatno ojačanje bronhijalnog stabla nakon ručnog ili mehaničkog sprovođenja, pokrivanja rana u parenhimu pluća (odvojeno ili sa pleuralnim poklopcem) i pokrivanja curenja iz bronhijalnog patrljka i bronhijalne fistule;

- u oftamologiji;

- za lepljenje mišića i subkutanog masnog tkiva i pokrivanja rana na koži;

- u plastično operaciji ključnih ligamenata u zglobu kolena za obezbeđivanje Lavsan treke u koštanom kanalu;

- kao aditiv za ultrasonično vezivanje odvojene intime sa zida krvnog suda i lečenjem rana u jetri i u koži.

Nedostaci poznatog medicinskog lepka su nedovoljna stabilnost tokom skladištenja, neprijatan miris (mirisni buke se obrazuje kada se pomešaju cijanoakrilat i butilakrilat) i velika brzina stvrdnjavanja adhezivanog filma na tkivu.

[0026] Poznati medicinski lepak se koristi kao najbliži za stanje tehnike predmetnog pronalaska. Tehnički cilj je postignut upotrebom kompozicije koja je ovde obezbeđena da se dobije medicinski lepak sa unapređenim karakteristikama. Tehnički rezultat koji se postiže obezbeđivanjem medicinskog lepka koji ima kompoziciju koja se ovde obezbeđuje je da se poveća stabilnost skladištenja kompozicije lepka, da se unaprede mehaničke karakteristike nastalog lepljivog filma u medicinskim primenama, da se homogenizuje brzina stvrdnjavanja adhezivnog filma na tkivu i da se unaprede upotrebne karakteristike (da se eliminiše oštar miris).

[0027] Medicinski lepak koji ima kompoziciju koja je ovde obezbeđena sadrži metakriloksisulfolan, N-butil-2-cijanoakrilat i dva stabilizatora, pri čemu su pomenuti stabilizatori organska kiselina (mravlja, sirćetna, propionska ili limunska) i sumpor dioksid sa sledećim odnosom komponenti (mas. %):

Metakriloksisulfolan 8,0 – 9,0

Sumpor dioksid 0,45 – 0,55

Organska kiselina 0,1 – 0,5

N-butil-2-cijanoakrilat ravnoteža.

[0028] Da bi se proizveo medicinski lepak koji ima kompoziciju koja je ovde obezbeđena, treba pomešati željenu količinu N-butil-2-cijanoakrilata sa željenom količinom organske kiseline. Postaviti željenu količinu metakriloksisulfolana u kontejner, pri čemu je unutrašnja površina prethodno tretirana sa sumpor dioksidom i sipa se u ranije proizvedenu smešu ohlađenog N-butil-2-cijanoakrilata i organske kiseline, uz trajno mešanje proizvoda do potpunog rastvaranja metakriloksisulfolana. Metakriloksisulfolan deluje kao antizapaljenska i antimikrobna komponenta u kompoziciji. N-butil-2-cijanoakrilat deluje kao adhezivno sredstvo za povezivanje u kompoziciji. Pronalazak će dalje biti prikazan upotrebom primera izvođenja.

1. Pomešati 89,95 g ohlađenog N-butil-2-cijanoakrilata sa 0,1 g sirćetne kiseline ohlađene u ledu. Postaviti 8,5 g metakriloksisulfolana u stakleni kontejner zapremine 0,5 dm<3>, pri čemu je unutrašnja površina prethodno tretirana sa 0,45 g sumpor dioksida, i sipati u prethodno dobijenu smešu ohlađenog N-butil-2-cijanoakrilata i organske kiseline, uz trajno mešanje proizvoda do potpunog rastvaranja metakriloksisulfolana. Proizvedeni film od medicinskog lepka ima sledeće parametre (u poređenju sa sulfakrilatnim lepkom kao najbližim iz stanja tehnike:

1. Svojstva stabilnosti (trajanje tokom skladištenja) najmanje 1,5 puta duže.

2. Jačina savijanja 17 - 21 % veća.

3. Relativno produženje 13 - 17 % veće.

4. Mehanička snaga 15 - 17 % veća.

5. Razlaganje u telu tokom 30 - 40 dana.

6. Napredovanje tkiva kroz film od lepka 9 – 11 % veće.

7. Bez mirisa.

8. Homogenija brzina očvršćavnja.

2. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 91,45 g N- butil-2-cijanoakrilata. Karakteristike filma su kao u Primeru 1.

3. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 9,0 g metakriloksisulfolana. Karakteristike filma su kao u Primeru 1.

4. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 0,5 g limunske kiseline. Karakteristike filma su kao u Primeru 1.

5. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 91,45 g N-butil-2-cijanoakrilata, 0,5 ledeno hladne sirćetne kiseline, 0,55 g sumpor dioksida i 9,0 g metakriloksisulfolana. Karakteristike filma su kao u Primeru 1.

6. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 89,0 g N-butil-2-cijanoakrilata. Snaga savijanja, mehanička snaga i relativna razgradnja produženja, i brzina stvrdnjavanja postaje nehomogena.

7. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 92,0 g N- butil-2-cijanoakrilata. Propagacija tkiva kroz film opada, i potrebno je značajno duže vreme za razgradnju filma u telu.

8. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 7,5 g metakriloksisulfolana. U tkivu koje je izloženo lepku dešava se zapaljenje.

9. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 9,5 g metakriloksisulfolana. Mehanička svojstva filma se smanjuju.

10. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 0,08 g organske kiseline koja je kompatibilna sa hranom. Stabilnost lepka se smanjuje.

11. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 0,55 g organske kiseline koja je kompatibilna sa hranom. Brzina stvrdanjavanja lepka se smanjuje.

12. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 0,4 g sumpor dioksida. Stabilnost lepka se smanjuje.

13. Lepak je sastavljen prema Primeru 1, ali sa 0,6 g sumpor dioksida. U tkivu koje je izloženo lepku dešava se zapaljenje.

[0029] Dobijeni medicinski lepak se analogno koristi sa sulfakrilatnim lepkom.

[0030] Lepak može da se koristi u kardiohirurgiji, pedijatrijskoj kardiohirurgiji, vaskularnoj hirurgiji, neurohirurgiji, ENT hirurgiji, pedijatrijskoj hirurgiji, opštoj hirurgiji, torakalnoj hirurgiji, ginekološkoj hirurgiji, endoskopiji gastrointestinalnog trakta, interventnoj radiologiji, kardio neuroradiologiji i urološkoj hirurgiji.

[0031] Upotreba medicinksog lepka koji ima kompoziiju koja je ovde obezbeđena povećava stabilnost prilikom skladištenja kompoziicje lepka, poboljšava mehaničke karakteristike dobijenog filma lepka u medicinskim primenama, homogenizuje brzinu stvrdnjavanja adhezivnog filma na tkivu i poboljšava upotrebne karakteristike (eliminiše oštar miris).

Claims

Patentni zahtevi

1. Medicinski lepak koji sadrži N-butil-2-cijanoakrilat i 3-metakriloksisulfolan, pri čemu pomenuti medicinski lepak dalje sadrži dva stabilizatora, pri čemu su pomenuti stabilizatori organska kiselina i sumpor dioksid, pri čemu je odnos komponenti kao što sledi (mas. %):

3-metakriloksisulfolan 8,0 – 9,0

Sumpor dioksid 0,45 – 0,55

Organska kiselina 0,1 – 0,5

N-butil-2-cijanoakrilat ravnoteža.

2. Postupak za proizvodnju medicinksog lepka prema zahtevu 1, koji obuhvata mešanje komponenti lepka pri čemu se željena količina 3-metakriloksisulfolana meša sa smešom željenih količina ohlađenog N-butil-2-cijanoakrilata i željenom količinom organske kiseline kao stabilizatora uz mešanje i gde se unutrašnja površina kontejnera za 3-metakriloksisulfolan preliminarno tretira sa sumpor dioksidom kao stabilizatorom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5