RS58129B1 - Derivati 3-okso-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina za tretman respiratornih bolesti - Google Patents

Derivati 3-okso-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina za tretman respiratornih bolesti

Info

Publication number
RS58129B1
RS58129B1 RS20181517A RSP20181517A RS58129B1 RS 58129 B1 RS58129 B1 RS 58129B1 RS 20181517 A RS20181517 A RS 20181517A RS P20181517 A RSP20181517 A RS P20181517A RS 58129 B1 RS58129 B1 RS 58129B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
oxo
cyano
pyrimidin
Prior art date
Application number
RS20181517A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilian Alcaraz
Robert Andrew Heald
Jonathan Mark Sutton
Elisabetta Armani
Carmelida Capaldi
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50030225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58129(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS58129B1 publication Critical patent/RS58129B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/08—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/02—Formic acid
    • C07C53/06—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklična jedinjenja, koja su derivati pirimidinona imajući inhibitorna svojstva ljudske neutrofilne elastaze i njihovu upotrebu u terapiji.
Pozadina pronalaska
[0002] Ljudska neutrofilna elastaza (HNE) je 32 kDa serinska proteinaza pronađena u azurofilnim granulama neutrofila. Ona ima ulogu u degradaciji širokog raspona proteina ekstracelularnog matriksa, uključujući fibronektin, laminin, proteoglikane, kolagene Tipa lll i Tipa lV, kao i elastin (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE je već dugo smatrana da igra važnu ulogu u homeostazi kroz obnovu i odstranjivanje oštećenih tkiva kroz degradaciju strukturnih proteina tkiva. Takođe je relevantna u odbrani protiv bakterijske invazije putem degradacije bakterijskog tela. Pored njenih efekata na tkiva matriksa, HNE je uključena u nadregulaciju IL-8 ekspresije gena i takođe indukuje oslobađanje IL-8 iz epitelijalnih ćelija pluća. Kod životinjskih modela hronične opstruktivne bolesti pluća izazvane izloženosti duvanskom dimu, i inhibitori malog molekula i inhibitori proteina HNE inhibiraju inflamatorni odgovor i razvoj emfizema (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Tako, HNE može igrati ulogu i u destrukciji matriksa i u pojačavanju inflamatornih odgovora kod hroničnih respiratornih bolesti gde je priliv neutrofila karakteristična osobina. Zaista, veruje se da HNE igra ulogu u nekoliko plućnih bolesti, uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), cističnu fibrozu (CF), akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), plućni emfizem, pneumoniju i fibrozu pluća. To je takođe implicirano u nekoliko kardiovaskularnih bolesti u kojima je uključeno preoblikovanje tkiva, na primer, kod srčane insuficijencije i nastanka ishemijske povrede tkiva nakon akutnog infarkta miokarda.
[0003] COPD je skupni termin koji obuhvata tri različita patološka stanja, od kojih svi doprinose ograničenju protoka vazduha: hronični bronhitis, emfizem i bolest malih disajnih puteva. Generalno, sva tri će postojati u različitoj meri kod pacijenata sa COPD-om, i sva tri mogu biti zbog inflamacije posredovane neutrofilima, kao što je podržano povećanim brojem neutrofila uočenih u tečnostima kod bronhoalveolarnih curenja (BAL) pacijenata sa COPD (Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis.
1989, 140, 1527-1537). Glavna patogena determinanta kod COPD je dugo smatran balans proteaza-anti-proteaza (takođe poznata kao "elastaza: anti-elastaza hipoteza"), u kojoj je disbalans HNE i endogenih antiproteaza kao što α1-antitripsin (α1-AT), sekretorni inhibitor leukocitne proteaze (SLPI) i pre-elafin dovode do različitih inflamatornih poremećaja kod COPD. Kod pojedinaca koji imaju genetski nedostatak α1-antitripsina proteaznog inhibitora se razvija emfizem koji postaje ozbiljniji tokom vremena (Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 196315, 132-140). Višak HNE je zbog toga destruktivan, vodeći do raspada plućne morfologije sa gubitkom elastičnosti i destrukcijom alveolarnih veza disajnih puteva kod pluća (emfizem), istovremeo povećavajući mikrovaskularnu permeabilnost i hipersekreciju sluzi (hronični bronhitis).
[0004] Do sada je potrebno otkriti u struci nekoliko ljudskih inhibitora neutrofila. Konkretno, međunarodne patentne prijave br. WO2011/110858 i br. WO2011/110859 opisuju neke derivate pirimidina koji imaju svojstva inhibitora ljudske neutrofilne elastaze i njihovu upotrebu u terapiji.
[0005] Iako je otkriveno nekoliko inhibitora HNE koliko je iznad navedeno, još uvek postoji potreba za daljim inhibitorima HNE. Naročito, još uvek postoji potreba za daljim inhibitorima HNE sa visokom potencijalom za inhibiciju HNE enzima. Naročito bi bila korisna identifikacija daljih HNE inhibitora sa visokim potencijalom za inhibiciju HNE enzima i koji bi pokazali odgovarajući profil razvoja kao inhalacioni tretman.
[0006] Predmetni pronalazak se odnosi na iznad navedenu potrebu obezbeđujući jedinjenja pronalaska.
Kratak opis pronalaska
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja su inhibitori HNE, i korisna su u tretmanu bolesti ili stanja u kojima aktivnost HNE igra ulogu.
Detaljan opis pronalaska
[0008] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (l), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu
A je CH;
B je CH;
D je CH;
R1je izabran u listi koja se sastoji od:
-vodonika;
- (C1-C6)alkila;
- NR7R8(C1-C6)alkila;
- (C1-C4)alkenila;
- fenil(C1-C6)alkila pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa grupom NR15R16(C1-C6)alkila ili sa N<+>R15R16R17(C1-C6)alkilom;
- grupe -CH2(CH2)nOH;
- grupe -(CH2)nCONR5R6;
- grupe -(CH2)nSO2NR5R6;
- grupe -CH2-(CH2)nNR5SO2R6;
- grupe -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)alkila;
- grupe -(CH2)rSO2(C1-C4)alkila pri čemu je takav (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa grupom -NR15R16ili -N<+>R15R16R17;
- grupe -SO2-fenila pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa NR7R8(C1-C6)alkilom; i
- grupe -(CH2)n-W pri čemu je W 5-6-člani heteroarilni prsten koji je opciono supstituisan sa grupom
-SO2(C1-C4)alkil;
n je 1, 2 ili 3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
r je nula, 1, 2 , 3 ili 4;
R5je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonka, (C1-C6)alkila, NR16R15(C1-C6)alkila i N<+>R17R15R16(C1-C6)alkila;
R6je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonka, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarbonial, -SO2(C1-C4)alkila i NR16R15(C1-C6)alkila;
R8je vodonik ili (C1-C6)alkil;
alternativno, R7i R8zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu formirati (C5-C7) heterocikloalkilni sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa (C1-C6)alkila i okso;
R16je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R15je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R17je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R3je grupa -C(O)-XR4;
X je dvovalentna grupa -O-;
R4je grupa izabrana u listi koja se sastoji od:
- vodonika;
- (C1-C6)alkila;
R2je grupa -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N<+>R22R23R24
ili R2je grupa:
R18je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R19je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R20je izabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkil NR18R19;
R21je vodonik ili (C1-C6)alkil;
j se kreće od nule do 4;
y se kreće od nule do 4;
G je dvovalentni veznik izabran iz grupe koja se sastoji od: veza, C2-C6-alkinilena, (C3-C6)cikloalkilena, mono
ili bicikličnog heterocikloalkilena, -[CONR25] -;
R25je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R22je izabrana iz grupe koja se sastoji od: (C1-C6)alkila, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa (C3-C6)cikloalkila, fenila, benzila, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27ili -SO2NR26R27; (C3-C10)cikloalkila koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR26,; i (C4-C7)heterocikloalkila koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -SO2R26;
R26je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R27je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R23je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR29, -SO2R29,
-CONR29R30;
R24je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR31;
alternativno, R23i R24zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu formirati 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR28, halo, (C1-C6)alkilom, -SO2R33, -CONR33R34ili -SO2NR33R34; i koji 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dalji heteroatom koji je kiseonik ili azot ili grupa -SO2-;
ili R22zajedno sa R23, R24i atomom azota sa kojim su vezani, mogu formirati premošćeni bicikliči heterociklični sistem prstena; R28je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R29je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R30je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R31je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R32je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R33je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R34je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R38predstavlja jedan ili dva opciona supstituenta pri svakom pojavljivanju izabranom u listi koja se sastoji od: (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksil, hidroksil(C1-C6) alkil, halo;
pri čemu ako su prisutne jedna ili više grupa N<+>R15R16R17-, one formiraju kvaternarne soli sa farmaceutski prihvatljivim kontra jonom;
i pri čemu grupe R5do R38i n mogu imati ista ili različita značenja pri svakom pojavljivanju, ako su prisutne u više od jedne grupe.
[0009] Jedinjenja formule (l) mogu biti pripremljena u obliku soli, naročito farmaceutski prihvatljivih soli, N-oksida, hidrata, solvata i polimorfa od njih. Bilo koja referenca za jedinjenje ovde, ili referenca za "jedinjenja pronalaska", "jedinjenja formule (l)" i slično, uključuje takva jedinjenja, bez obzira jesu li ili ne u soli, N-oksidu, hidratu, solvatu ili polimorfnom obliku.
[0010] Jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljena za tretman ili prevenciju bolesti kod kojih je HNE implicirana, na primer hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), bronhiektazije, hroničnog bronhitisa, fibroze pluća, pneumonije, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), plućnog emfizema, emfizema izazvanog pušenjem i cistične fibroze.
[0011] Zbog toga drugi aspekti prema pronalasku su (i) farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent; i (ii) upotreba jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju leka za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja u kojem je HNE implicirana.
[0012] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (lB), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
pri čemu
A je CH;
B je CH;
D je CH;
R1je izabrana iz liste koja se sastoji od:
-vodonika;
-(C1-C6)alkila;
- NR7R8(C1-C6)alkila;
- (C1-C4)alkenila;
- fenil(C1-C6)alkila pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa grupom NR15R16(C1-C6)alkila ili sa
N<+>R15R16R17(C1-C6)alkilom;
- grupe -CH2(CH2)nOH;
- grupe -(CH2)nCONR5R6;
- grupe -(CH2)nSO2NR5R6;
- grupe -CH2-(CH2)nNR5SO2R6;
- grupe -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)alkila;
- grupe -(CH2)rSO2(C1-C4)alkila pri čemu je takav (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa grupom -NR15R16ili
-N<+>R15R16R17;
- grupe -SO2- fenil, pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa NR7R8(C1-C6)alkilom; i
- grupe -(CH2)n-W pri čemu je W 5-6-člani heteroarilni prsten koji je opciono supstituiran sa grupom
-SO2(C1-C4)alkila;
n je 1, 2 ili 3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
r je nula, 1, 2 , 3 ili 4;
R5je izabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, NR16R15(C1-C6)alkila i N<+>R17R15R16(C1-C6)alkila;
R6je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R7je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarbonila, -SO2(C1-C4)alkila i
NR16R15(C1-C6)alkila;
R8je vodonik ili (C1-C6)alkil;
alternativno, R7i R8zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu da formiraju (C5-C7) heterocikloalkilni prstenasti sistem koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa (C1-C6)alkila i okso;
R16je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R15je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R17je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R3je grupa -C(O)-XR4;
X je dvovalentna grupa -O-;
R4je je grupa izabrana iz liste koja se sastoji od:
- vodonika;
-(C1-C6)alkila;
R2je grupa -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N<+>R22R23R24
ili R2je grupa:
R18je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R19je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R20je izabrana iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilNR18R19;
R21je vodonik ili (C1-C6)alkil;
j se kreće od nule do 4;
y se kreće od nule do 4;
G je dvovalentni veznik izabran iz grupe koja se sastoji od: veza, C2-C6-alkinilena, -[CONR25]-;
R25je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R22je izabrana iz grupe koja se sastoji od: (C1-C6)alkila, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27ili-SO2NR26R27; (C3-C6)cikloalkila; i (C4-C7)heterocikloalkila;
R26je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R27je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R23je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR29, -SO2R29,
-CONR29R30;
R24je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR31; alternativno, R23i R24zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu formirati zasićeni 5-11-člani monociklični ili biciklični heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR28, halo, (C1-C6)alkilom, -SO2R33,-CO2R33, -CONR33R34ili -SO2NR33R34; i koji 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dalji heteroatom koji je kiseonik ili azot ili grupa-SO2-;
ili R22zajedno sa R23, R24i atomom azota sa kojim su vezani, mogu formirati premošćeni biciklični heterociklični prstenasti sistem;
R28je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R29je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R30je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R31je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R32je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R33je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R34je vodonik ili (C1-C6)alkil;
R38predstavlja jedan ili dva opciona supstituenta pri svakom pojavljivanju izabranom u listi koja se sastoji od: (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksila, hidroksil-C1-C6-alkila, halo;
pri čemu ako su prisutne jedna ili više grupa N<+>R15R16R17-, one formiraju kvaternarne soli sa farmaceutski prihvatljivim kontra jonom;
i pri čemu grupe R5do R37i n mogu imati ista ili različita značenja pri svakom pojavljivanju, ako su prisutne u više od jedne grupe.
Terminologija
[0013] Termin "(Ca-Cb) alkil" pri čemu su a i b celi brojevi, se odnosi na pravi ili razgranati lanac alkil radikala koji ima od a do b atome ugljenika.Tako, kada a je 1 i b je 6, na primer, termin uključuje metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tbutil, n-pentil i n-heksil.
[0014] Termin "(Cd-Cb)alkenil" pri čemu su a i b celi brojevi se odnosi na pravi ili razgranati lanac alkenil ostatka koji ima od d do b atome ugljenika imajući najmanje jednu dvostruku vezu bilo E ili Z stereohemije gde je primenjiv. Tako, kada je d 2 i b je 6, na primer, termin uključuje, na primer, vinil, alil, 1- i 2-butenil i 2-metil-2-propenil.
[0015] Termin "(Cd-Cb)alkinil" se odnosi na prave ili razgranate lance atoma ugljenika sa jednom ili više trostrukih veza pri čemu je broj atoma u rasponu od 2 do 6.
[0016] Po analogiji, izraz "(Cd-Cb) alkinilen" se odnosi na dvovalentni "(Cd-Cb) alkinil" radikal kao što je iznad definisano.
[0017] Izrazi "NR15R16(Ca-Cb) alkil", "NR18R19(Ca-Cb) alkil" ili "NR7R8(Ca-Cb) alkil", pri čemu su a i b kao što je definisano iznad, se odnose na iznad definisane "(Ca-Cb)alkil" grupe pri čemu je jedan vodonikikov atom zamenjen sa jednom grupom- NR15R16, -NR18R19ili -NR7R8respektivno.
[0018] Izraz "N<+>R15R16R17(Ca-Cb)alkil" pri čemu su a i b kao što je definisano iznad, se odnosi na iznad definisane "(Ca-Cb)alkil" grupe pri čemu je jedan vodonikov atom zamenjen sa jednom grupom -N<+>R15R16R17.
[0019] Izrazi "fenil(Ca-Cb)alkil" se odnosi se na iznad definisane "(Ca-Cb)alkil" radikale pri črmu je jedan vodonikov atom zamenjen sa jednom fenil grupom.
[0020] Termin "(Ca-Cb) cikloalkil", pri čemu su a i b celi brojevi, se odnosi na zasićene monociklične, biciklične ili triciklične grupe ugljovodonika koje sadrže od a do b atome ugljenika u prstenu, prema potrebi. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, adamantil.
[0021] Kao što se ovde koristi, nekvalifikovani termin "heterociklil" ili "heterociklični" i odnosi se na zasićeni mono-, bi- ili triciklični ne-aromatični radikal koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabrana od S, N i O. U slučaju bicikličnih heterocikličnih sistema, uključeni unutar obima termina su fuzionisani, spiro i premošćeni biciklični sistemi, kao što je na primer hinuklidinski prsten. Naročito, termin "Ca-Cbheterocikloalkil" se odnosi na monociklične (Ca-Cb) cikloalkil grupe, u kojima je najmanje jedan atom prstena ugljenika zamenjen heteroatomom (npr. N, NH, S ili O). Primeri (Ca-Cb) heterocikloalkila uključuju pirolidinil, tiazolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil.
[0022] Po analogiji, izraz "heterocikloalkilen" se odnosi na dvovalentni heterociklični radikal kao što je iznad definisano. Naročito, izraz "(Ca-Cb) heterocikloalkilen" se odnosi na dvovalentni (Ca-Cb) heterocikloalkilni radikal (kao što je na primer pirolidinen) pri čemu je "(Ca-Cb) heterocikloalkilna grupa kao što je definisano iznad.
[0023] Izraz "heteroaril" se odnosi na mono ili bi-ciklične sisteme prstena sa 5 do 11 atoma u prstenu, u kojima je najmanje jedan prsten aromatični i u kojem je najmanje jedan atom prstena heteroatom (npr. N, NH, S ili O).
[0024] Primeri pogodnih 5,6-članih heteroarilnih monocikličnih sistema uključuju, na primer, tiofen, benzen, pirol, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, piridin, imidazolidin, furan radikale i slično.
[0025] Termin "(Ca-Cb) alkoksil" pri čemu su a i b celi brojevi, se odnosi na pravo-lančane i razgranate alkoksi grupe pri čemu je broj konstitutivnih atoma ugljenika u rasponu od a do b. Naročito alkil grupe su metoksil, etoksil, n-propoksil, izopropoksil i tbutoksil.
[0026] Simbol "-C6H4-" označava dvovalentni fenilenski prsten radikala.
[0027] Izraz "(Ca-Cb)alkilkarbonil" se odnosi na -CO(Ca-Cb)alkil grupe pri čemu grupa "(Ca-Cb)alkil" ima iznad definisano značenje.
[0028] Ako nije drugačije naznačeno, izraz "supstituisani" koji se primenjuje na bilo koji deo u ovom tekstu podrazumeva zamenu na četiri kompatibilna supstituenta od kojih svaki može nezavisno biti, na primer, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksil, hidroksil, hidroksil-C1-C6-alkil, halo (uključujući fluor, brom i hlor), trifluorometil, trifluorometoksi. "Opcioni supstituent" može biti jedna od iznad navedenih supstituentnih grupa.
[0029] Termin "so" uključuje adicione baze i kisele adicione soli.
[0030] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate jedinjenja formule (l) pri čemu je roditeljsko jedinjenje pogodno modifikovano pretvaranjem bilo koje slobodne kiseline ili bazne grupe, ako je prisutna, u odgovarajuću adicionu so sa bilo kojom bazom ili kiselinom koja je konvencionalno namenjena kao farmaceutski prihvatljiva.
[0031] Jedinjenja prema pronalasku koja su kisela mogu formirati soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, sa bazama kao što su hidroksidi alkalnih metala, npr. natrijum i kalijum hidroksidi; hidroksidi zemnoalkalnih metala npr. kalcijum, barijum i magnezijum hidroksidi; sa organskim bazama, npr. N-metil-D-glukamin, holin tris(hidroksimetil)amino-metan, L-arginin, L-lizin, N-etil piperidin, dibenzilamin i slično. Ova jedinjenja koja su osnovna mogu formirati soli, uključujući farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim kiselinama, npr. sa halogenalnim kiselinama, kao što su hlorovodonične ili bromovodonične kiseline, sumporna kiselina, azotna kiselina ili fosforna kiselina i slično, i sa organskim kiselinama npr. sa sirćetnom, vinskom, sukcinskom, fumarnom, maleinskom, jabučnom, salicilnom, limunskom, metansulfonskom, p-toluensulfonskom, benzojevom, benzensulfonskom, glutaminskom, mlečnom i bademovom kiselinom i slično. Ova jedinjenja kojia imaju kvaternarni azot mogu takođe formirati kvaternarne soli sa farmaceutski prihvatljivim kontra-jonom kao što su hlorid, bromid, acetat, p-toluensulfonat, sukcinat, hemisukcinat, naftalen-bis-sulfonat, metansulfonat, ksinafoat i slično.
[0032] Gde jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju najmanje jedan stereogeni centar, ona mogu postojati kao enantiomeri. Kada jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju dva ili više stereogenih centara, oni mogu dodatno postojati kao dijastereoizomeri. Treba razumeti da su svi takvi izomeri i smeše od njih u bilo kojoj proporciji obuhvaćeni unutar obima predmetnog pronalaska.
[0033] Biće očigledno da jedinjenja opšte formule (l) sadrže najmanje jedan stereogeni centar, naime predstavljen atomom ugljenika (1) sa zvezdicom niže, zbog toga postoje kao optički stereoizomeri:
[0034] U jednom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (l) ', koja su jedinjenja formule (l) kao što je definisano iznad, gde je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) ona prikazana ovde niže:
[0035] U drugom izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (l) ", koja su jedinjenja formule (l) kao što je iznad definisano, gde je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) ona prikazana ovde niže:
[0036] Apsolutna konfiguracija za ugljenik (1) je dodeljena na osnovu Kan-Ingold-Prelog nomenklature bazirane na prioritetnim grupama.
[0037] Treba razumeti da sve poželjne grupe ili izvođenja opisana ovde niže za jedinjenja formule (l) mogu biti kombinovana međusobno i takođe se primeniti na jedinjenja formule (l) ', (l) ", (lA) i (lB), neophodne promene koje su napravljene.
[0038] U jednom izvođenju, R2je grupa -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N<+>R22R23R24.
[0039] U jednom izvođenju, za jedinjenja formule (l), R1je vodonik ili grupa -(CH2)rSO2(C1-C4)alkil. U drugom izvođenju, R1je vodonik.
[0040] U jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (lA)
pri čemu R3je -C(O)-XR4, i druge grupe R4, R2i R1su kao što iznad definisano. U jednom izvođenju, za jedinjenja formule (lA) R1je vodonik.
[0041] U drugom izvođenju, jedinjenje pronalaska je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
(3-{5-Cijano-2-[2-(3-metansulfonil-propil)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum bromida;
(2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[
4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorida;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum jodida;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida;
i farmaceutski prihvatljivih soli od njih.
[0042] U daljem izvođenju, jedinjenje pronalaska je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
(3-{5-Cijano-2-[2-(3-metansulfonil-propil)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum bromida;
(2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorida;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum jodida;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metansulfonil-propil)-dimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-hidroksi-propil)-dimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metoksi-propil)-dimetil-amonijum formata:
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2] oktan formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(4-hidroksi-cikloheksil)-dimetil-amonijum formata;
4-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-ium formata;
Adamantan-1-il-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amonijum formata;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium formata;
{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-hidroksi-propil)-dimetil-amonijum formata;
{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-(1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-etil-dimetil-amonijum formata;
1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium formata;
1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1,4-dimetil-piperazin-1-ium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(4-hidroksi-cikloheksil)-dimetil-amonijum formata;
1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
1-{2-[(R)-6-karboksi-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-5-cijano-benzil}-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
Butil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksi karbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-hidroksi-1-metil-piperidinium formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-metil-pirolidinium formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-metil-piperidinium formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-(2-hidroksi-etil)-pirolidinium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-dimetilkarbamoil-propil)-dimetil-amonijum formata;
Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum bromida;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum benzensulfonata;
(5-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonijum formata;
(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonijum formata;
1-(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
1-(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromida;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromida;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium bromida;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridininium formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium bromida;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium benzensulfonata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium hlorida;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium 2-hidroksi-etansulfonata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium metansulfonata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroksimetil-piridinium tozilata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-metil-piridinium formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-2-metil-piridinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroksimetil-piridinium formata;
3-Hloro-1-(3-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium formata;
Butil-(3-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-cikloheksil-dimetil-amonijum formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-metil-pirolidinium formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-metil-piperidinium formata;
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-hidroksi- 1-metil-piperidinium formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-oksetan-3-il-amonijum formata;
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonijum formata; 4-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-ium formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-metoksi-propil)-dimetil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciklobutilmetil-dimetil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonijum formata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1(2-hidroksi-etil)-pirolidinium formata;
(2- {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-bis-(2-hidroksi-etil)-metil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(2-hidroksi-etil)-dimetil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-etil-dimetil-amonijum formata;
Benzil-(2-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-cikloheksilmetil-dimetil-amonijum format;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-hidroksi-propil)-dimetil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dietil-metil-amonijum formata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-hidroksimetil-piridinium formata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-metil-piridinium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-ciklobutilmetil-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonijum formata;
{{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(2-metoksi-etil)-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata;
3-Hloro-1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(2-hidroksi-etil)-dimetil-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metoksi-piridinium formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-3-hidroksimetil-piridinium formata;
{1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-hidroksimetil-1-metil-piperidinium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-etoksikarbonilmetil-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(1,1-diokso-heksahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-3,4-dihidroksi-1-metil-pirolidinium formata;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-etil-morfolin-4-ium formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-dimetilkarbamoil-1-metil-piperazin-1-ium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-oksetan-3 -ilmetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(3-metilkarbamoil-propil)-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metansulfonil-1-metil-piperazin-1-ium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroksietil)-metil-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4,4-difluoro-1-metil-piperidinium formata;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-[1,4]oksazepan-4-ium formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-metoksi-propil)-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-metansulfonil-propil)-dimetil-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(1-metil-piperidin-4-il)-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-piperidin-4-il-amonijum formata;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonijum formata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium bromida;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium benzensulfonata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium tozilata;
Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum bromida;
Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum benzensulfonata;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida;
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum benzensulfonata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium 2-hidroksi-etansulfonata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium metansulfonata;
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3 -trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium hlorida;
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroksi-etil)-metil-amonijum benzensulfonata;
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium benzensulfonata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum 2-hidroksi-etansulfonata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum metansulfonata;
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum hlorida;
i farmaceutski prihvatljivih soli od njih.
[0043] Terapijska korisnost jedinjenja predmetnog pronalaska je relevantna za bilo koju bolest za koju se zna da je barem delimično posredovana delovanjem ljudske neutrofilne elastaze. Na primer, predmetna jedinjenja mogu biti korisna u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), cistične fibroze (CF), bronhiektazije, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), plućnog emfizema, pneumonije i fibroze pluća.
[0044] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za tretman inflamatornih respiratornih poremećaja, na primer astme (blaga, umerena ili teška), astme rezistentne na steroide, bronhitisa, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), cistične fibroze (CF), plućnog edema, plućne embolije, upale pluća-pneumonije, plućne sarkoidoze, plućnog emfizema, silikoze, plućne fibroze, plućne hipertenzije, respiratorne insuficijencije, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), emfizema, hroničnog bronhitisa, tuberkuloze, aspergiloze i drugih gljivičnih infekcija, hipersenzitivnog pneumonitisa, vaskularnih i trombotskih poremećaja vaskulature pluća, antitusivne aktivnosti uključujući tretman hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva, infekcije uzrokovane respiratornim sincicijalnim virusom, gripa -influence, koronavirusa (uključujući ozbiljan akutni respiratorni sindroma, SARS) i adenovirusa, bronhiektazije i karcinoma pluća.
[0045] Predmetni pronalazak se takođe bavi farmaceutskim formulacijama koje kao aktivni sastojak sadrže, jedinjenje pronalaska. Druga jedinjenja mogu biti kombinovana sa jedinjenjima ovog pronalaska za prevenciju i tretman inflamatornih bolesti pluća. Tako se ovaj pronalazak takođe bavi farmaceutskim kompozicijama za prevenciju i tretiranje inflanatornih bolesti pluća, obuhvaćaju terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku i jednog ili više drugih terapijskih agenasa.
[0046] Pogodni terapijski agensi za kombinovanu terapiju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju: (1) kortikosteroid, na primer budesonid, beklometazon, beklometazon (npr. kao mono ili dipropionat estar), flunisolid, flutikazon (npr. kao propionat ili furoat estar), Ciklesonid, mometazon (npr. kao furoat estar), mometazon-dezonid, rofleponid, hidrokortizon, prednizon, prednizolon, metil prednizolon, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon, tipredan, prednikarbat, alklometason dipropionat, halometazon, rimeksolon, deprodon propionat, triamcinolon, betametazon, fludrokoritizon, dezoksikortikosteron, rofleponid, etiprednol dikloacetat i slično. Steroidni lekovi mogu dodatno uključiti steroide u kliničkom ili prekliničkom razvoju za respiratorne bolesti kao što su GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-deksametazon, PL-2146, NS-126 (ranije ST-126). Steroidni lekovi mogu takođe dodatno uključiti nove generacije molekula u razvoju sa smanjenim profilima nuspojava kao što su selektivni agonisti glukokortikoidnih receptora (SEGRAs), uključujući ZK-216348 i AZD5423; (2) agonist ß2-adrenoreceptora, kao što je albuterol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, formoterol, formoterol fumarat, salmeterol, salmeterol ksinafoat, arformoterol, arfomoterol tartarat, indakaterol (QAB-149), karmoterol, BI 1744 CL, GSK159797 (milveterol), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (vilanterol), GSK678007, GSK96108, klenbuterol, prokaterol, bitolterol, LAS100977 (abediterol), BI1744CL (olodaterol) i -brodksaterol; (3) modulator leukotriena, na primer montelukast, zafirlukast ili pranlukast; (4) antiholinergične agense, na primer selektivne muskarinske-3 (M3) antagoniste receptora kao što su ipratropijum bromid, tiotropijum, tiotropijum bromid (Spiriva<®>), glikopironijum bromid, aklidinijum bromid, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (umeclidinium), LAS35201, QAT370 i oksitropijum bromid; (5) inhibitori fosfodiesteraze IV (PDE-IV), na primer roflumilast, cilomilast ili teofilin; (6) antitusivni agens, kao što je kodein ili dekstramorfan; i (7) ne-steroidni antiinflamatorni agens (NSAID), na primer ibuprofen ili ketoprofen; (8) mukolitik, na primer N acetil cistein ili fudostein; (9) ekspektorant/mukokinetički modulator, na primer ambroksol, hipertonični rastvori (npr. fiziološki rastvor ili manitol) ili surfaktant; (10) mukolitički peptid, na primer rekombinantna ljudska dezoksiribonukleaza l (dornzalfa i rhDNaza) ili helicidin; (11) antibiotike, na primer azitromicin, tobramicin i aztreonam; i (12) inhibitore p38 mitogenom-aktivirane proteinske kinaze(MAP), kao što su GSK 856553 i GSK 681323; (12) inhibitore Janus Kinaze (JAK) kao što su CP-690550 ili GLPG0634; (13) inhibitore tirozinske kinaze slezene (SYK) kao što su R406, R343 ili PRT062607; (14) inhibitore delta i/ili gama izoforme Fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K); (15) anti-retrovirusne agense kao što su ribavirin, zanamivir ili laninamivir; (16) agoniste PPAR-y kao što su pioglitazon i rosiglitazon.
[0047] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu inhalacione primene jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa drugim anti-inflamatornim lekovima i kombinacijama bronhodilatatorskog leka (tj. trostruki kombinovani produkt), uključujući, ali bez ograničenja na, salmeterol ksinafoat/flutikazon propionat (Advair/Seretid<®>), vilanterol/flutikazon furoat (BREO ELLlPTA™), formoterol fumarat/budesonid (tzv. "Symbicort<®>"), formoterol fumarat/mometazon furoat, formoterol fumarat/beklometazon dipropionat (Foster<®>), formoterol fumarat/flutikazon propionat (FlutiForm<®>), lndakaterol/mometazon furoat, lndakaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, formoterol fumarat/ciklesonid, arformoterol tartarat/ciklesonid.
[0048] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu inhalacione primene jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa drugim kombinacijama bronhodilatatorskog leka, naročito kombinacija antagonista ß2 agonist/M3 (tj. trostrukog kombinovanog produkta), uključujući ali bez ograničenja na, salmeterol ksinafoat/tiotropijum bromid, formoterol fumarat/tiotropijum bromid, formoterol fumarat/glikopirolat (PT003), BI 1744 CL/tiotropijum bromid, indakaterol/NVA237, indakterol/QAT-370, formoterol/LAS34273, umeclidinium/vilanterol (Anoro™), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705.
[0049] Težinski odnos prvih i drugih aktivnih sastojaka može varirati i zavisiće od efikasne doze svakog sastojka. Generalno, koristitće se efikasna doza svakog od njih.
[0050] Veličina profilaktičke ili terapijske doze jedinjenja pronalaska će, naravno, varirati sa prirodom ozbiljnosti stanja koje treba tretirati, i sa određenim jedinjenjem i njegovim putem primene, i generalno će biti određena kliničkim ispitivanjem kako je potrebno u farmaceutskoj struci. Takođe će se razlikovati u zavisnosti od uzrasta, težine i odgovora pojedinog pacijenta. Generalno, dnevna doza ce biti u rasponu od oko 0.001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine sisara, poželjno 0.01 mg do oko 50 mg po kg, i najpoželjnije 0.1 do 10 mg po kg, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Sa druge strane, možda će biti potrebno koristiti doze izvan ovih granica u nekim slučajevima.
[0051] Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije koji sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač. Termin "kompozicija", kao u farmaceutskoj kompoziciji, je namenjen da obuhvati produkt koji sadrži aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak (sastojke) (farmaceutski prihvatljive ekscipijente) koji čine nosač, kao i bilo koji produkt koji rezultira direktno ili indirektno, iz kombinacije, kompleksiranjem ili agregacijom bilo koja dva ili više sastojaka, ili od disocijacije jednog ili više sastojaka ili drugih vrsta reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju napravljenu mešanjem jedinjenja pronalaska, dodatnog aktivnog sastojka (sastojaka) i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0052] Farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže jedinjenje pronalaska kao aktivni sastojak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i takođe mogu sadržavati farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapijske sastojke. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline.
[0053] Bilo koji pogodan način primene može biti upotrebljen za obezbeđivanje sisara, naročito čoveka, sa efikasnom dozom jedinjenja predmetnog pronalaska. U terapijskoj upotrebi može biti primenjeno aktivno jedinjenje bilo kojim podesnim, pogodnim ili efikasnim putem. Poznati su pogodni putevi primene i uključuju oralni, intravenozni, rektalni, parenteralni, topikalni, okularni, nazalni, bukalni i plućni (inhalacijom).
[0054] Poznate su kompozicije pogodne za primenu inhalacijom i mogu uključiti nosače i/ili razblaživače koji su poznati za upotrebu u takvim kompozicijama. Kompozicija može sadržavati 0.01-99% po težini aktivnog jedinjenja. Poželjno, jedinična doza sadrži aktivno jedinjenje u količini od 1 µg do 10 mg.
[0055] Najpogodniji nivo doze može biti određen bilo kojom poznatom pogodnom metodom. Biće razumljivo, međutim, da će specifična količina za bilo kojeg određenog pacijenta zavisiti od razlnih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, godine, telesnu težinu, ishranu, opšte zdravlje i pol pacijenta, vreme primene, put primene, brzinu izlučivanja, upotrebu bilo kojeg od drugih lekova i ozbiljnost bolesti koja se leči-tretira.
[0056] Za isporuku inhalacijom, aktivno jedinjenje je poželjno u obliku mikročestica. One mogu biti pripremljene raznim tehnikama, uključujući sušenje raspršivanjem, sušenje zamrzavanjem i mikronizaciju.
[0057] Kao primer, kompozicija prema pronalasku može biti pripremljena kao suspenzija za isporuku iz nebulizatora ili kao aerosol u tečnom propelantu, na primer za upotrebu u inhalatoru sa odmerenom dozom pod pritiskom (PMDl). Propelanti pogodni za upotrebu u PMDl su poznati stručnoj osobi i uključuju CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) i HFA-152 (CH4F2 i izobutan).
[0058] U poželjnom izvođenju prema pronalasku, kompozicija pronalaska je u obliku suvog praha, za isporuku korišćenjem inhalatora za suvi prah (DPl). Poznate su mnoge vrste DPl.
[0059] Mikročestice za isporuku putem primene mogu biti formulisane sa ekscipijentima koji pomažu u isporuci i oslobađanju. Na primer, u formulaciji suvog praha, mikročestice mogu biti formulisane sa velikim česticama nosača koji pomažu u protoku DPl u pluća. Poznate su pogodne čestice nosača, i uključuju čestice laktoze; one mogu imati srednji maseni aerodinamički prečnik veći od 90 µm.
[0060] U slučaju formulacije zasnovane na aerosolu, poželjna kompozicija je:
Jedinjenje prema pronalasku 24 mg/kanister
Lecitin, NF Teč. Konc. 1.2 mg/kanister
Trihlorofluorometan, NF 4.025 g/kanister
Dihlorodifluorometan, NF 12.15 g/kanister.
[0061] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u tretmanu/prevenciji/ suzbijanju ili ublažavanju bolesti ili stanja za koja su korisna jedinjenja pronalaska. Takvi drugi lekovi mogu biti primenjivani, putem i prema količini koja se obično koristi, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjem pronalaska . Kada se jedinjenje prema pronalasku koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, farmaceutska kompozicija sadržavajući takve druge lekove uz jedinjenje prema pronalasku je poželjna. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema pronalasku uključuju one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja prema pronalasku.
[0062] Agensi prema pronalasku mogu biti primenjivani u inhalacionom obliku. Generisanje aerosola može biti izvedeno korišćenjem, na primer, raspršivača mlaza pod pritiskom ili ultrazvučnih raspršivača, poželjno korišćenjem mlaznih raspršivača sa pogonom pod pritskom ili primenom mikronizovanih aktivnih jedinjenja bez propelanta iz, na primer, inhalacionih kapsula ili drugih sistema za isporuku "suvog praha "
[0063] Aktivna jedinjenja mogu biti dozirana kao što je opisano, u zavisnoti od korišćenog sistema inhalatora. Pored aktivnih jedinjenja, oblici davanja mogu dodatno sadržavati ekscipijente, kao što su na primer propelenti (npr. Frigen u slučaju merenih aerosola), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, arome, punila (npr. laktoza u slučaju inhalatora sa prahom) ili, ako je odgovarajuće, dalja aktivna jedinjenja.
[0064] U svrhu inhalacije, dostupan je veliki broj sistema sa kojima aerosoli optimalne veličine čestice mogu biti generisani i primenjeni, koristeći inhalacionu tehniku koja je odgovarajuća za pacijenta. Dodatno, za upotrebu adaptera (razmaknice, ekspanderi) i kontejnera u obliku kruške (npr. tzv. "Nebulator<®">, "Volumatic<®>") i automatskih uređaja koji emituju puferski sprej (tzv. "Autohaler<®>"), za merene aerosole, naročito u slučaju inhalatora sa prahom, brojna tehnička rešenja su dostupna (npr. tzv."Diskhaler<®>", "Rotadisk<®>", "Turbohaler<®>" ili inhalatori na primer kao što su opisani u EP-A-0505321).
Metode sinteze
[0065] U jednom aspektu pronalaska, postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku (la), tj. jedinjenja formule (l) pri čemu R1je vodonik i R3je -COXR4, i jedinjenja prema pronalasku formule (lb), tj. jedinjenja formule (l) pri čemu R1nije vodonik, i R3je -COXR4, je obezbeđen, prema opštim sintetičkim putevima prikazanim u Šemi A ovde niže.
Šema A
[0066] Jedinjenja formule (lV) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (lll) reakcijom sa etil hloroformatom (ili etil pirokarbonatom) u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od od 0°C do refluksa. Jedinjenja formule (lV) mogu biti transformisana u jedinjenja formule (la) zagrevanjem u odgovarajućem rastvaraču. Pogodni uslovi uključuju upotrebu rastvarača kao što je lMS i zagrevanje korišćenjem mikrotalasnog zračenja na temperaturi do 150°C ili uobičajenim zagrevanjem u rastvaraču kao što je n-butanol na refluksu. Jedinjenja formule (la), kao što je iznad definisano, mogu biti konvertovana u jedinjenja formule (lb), kao što je definisano iznad, reakcijom sa alkilom halidom (Vl) formule R1-X' pri čemu je X' odgovarajuća odlazeća grupa (X '= Cl, Br, l, Tozilat itd.) u rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat na temperaturi od sobne temperature do 100°C. Alternativno, transformacija može biti postignuta Mitsunobu reakcijom sa alkoholom (Vll) formule R1OH. Tipični upotrebljeni reagensi su trifenil fosfin i DIAD u rastvaraču kao što je THF.
[0067] Jednjenja formule (lll) pri čemu R4je (C1-C6) alkil mogu biti pripremljena prema Šemi B niže:
Šema B
[0068] Jedinjnenja formule (V) mogu reagovati sa benzaldehidom kao što je 3-bromo-4-formil-benzonitril i acetoacetat kao što je etil acetoacetat u prisustvu kiseline kao što je TMS-polifosfat u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od sobne do refluksa, da bi se dobila jedinjenja formule (Vlll), pri čemu R4je (C1-C6) alkil i druge grupe su definisane za jedinjenja formule (l). Jedinjenja formule (lll) mogu biti pripremljena od jedinjenja formule (Vlll) reakcijom sa oksidacionim agensom kao što je vodonik peroksidureja nakon čega sledi in situ tretman sa hidrazin hidratom u lMS.
[0069] Pored toga, jedinjenja formule (l) ', koja su jedinjenja formule (l) kao što je definisano iznad, gde apsolutna konfiguracija ugljenika (1) je ona prikazana u daljem tekstu, može biti pripremljena prema Šemi C.
Šema C
[0070] Jedinjenja formule (ll) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (V) reagovanjem sa 3-bromo-4-formilbenzojevom kiselinom korišćenjem slične metode opisane za transformaciju jedinjenja formule (V) u jedinjenja formule (Vlll) u Šemi B. Jedinjenja formule (ll)', koja su jedinjenja formule (ll) pri čemu apsolutna konfiguracija na stereogenom centru (1) je kao što je prikazano u Šemi C, mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (ll) formiranjem hiralne dijastereomerne soli sa pogodnim hiralnim aminom kao što je (+)-Cinhonin u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan, nakon čega sledi tretman soli sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina da se dobije enantiomerno čisto jedinjenje formule (ll)'. Jedinjenja formule (Vlll)', koja su jedinjenja formule (Vlll) pri čemu apsolutna konfiguracija na stereogenom centru (1) kao što je prikazano u Šemi C, mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (II)' reakcijom sa vodenim amonijakom u prisustvu agensa za pripajanje kao što je karbonil diimidazol u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da bi se dobio intermedijarni primarni amid. Konverzija amida do jedinjenja formule (Vllll)' može biti izvedena korišćenjem agensa za dehidrataciju. Pogodni uslovi uključuju upotrebu rastvarača kao što je DMF i agens za dehidrataciju kao što je fosfor oksihlorid na temperaturi od 0°C do sobne temperature.
[0071] Jedinjenja formule (la) 'i (lb)', koja su jedinjenja formule (lb) i (la) kao što je definisano iznad i pri čemu je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) prikazana u Šemi C (Metoda A), mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (Vlll)" korišćenjem sličnih metoda opisanih za transformaciju jedinjenja formule (Vlll) u jedinjenja formule (la) i (lb) u Šemama B i A. Alternativno, jedinjenja formule (la)' i (lb)', koja su jedinjenja formule (lb) i (la) kao što je definisano iznad i i pri čemu je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) prikazana u Šemi C mogu takođe biti dobijena iz jedinjenja formule (Vlll)' korišćenjem metode B; pri čemu jedinjenja formule (Vlll)’ mogu reagovati sa jedinjenjem koje sadrži ili oslobađa hlorokarbonil, kao što je fozgen ili trifozgen i anhidrovani hidrazin u prisustvu baze kao što je 2,6-lutadin u rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi od -5 do 5°C da bi se dobila jedinjenja formule (la)' pri čemu R4je (C1-C6)alkil, i druge grupe su definisane za jedinjenja formule (l).
[0072] Stručnjak će shvatiti da selekcijom odgovarajućeg hiralnog amina i njegove apsolutne konfiguracije, derivati formule (ll)", (Vlll)", (lb) "i (la)" [koji su jedinjenja formule (ll), (Vlll), (lb) i (la) respektivno pri čemu je apsolutna konfiguracija na stereogenom centru (1) suprotna onoj koja je opisana u Šemi C] mogu biti dobijeni.
[0073] Stručnjak može uvesti, gde odgovara, pogodne varijacije u specifično opisanim uslovima u eksperimentima kako bi se sintetički putevi prilagodili obezbeđivanju daljih jedinjenja pronalaska. Takeve varijacije mogu uključiti, ali nisu ograničene na, upotrebu odgovarajućih polaznih materijala za dobijanje različitih jedinjenja, promena u rastvaraču i temperaturi reakcija, zamene reaktiva sa analognom hemijskom ulogom, uvođenje ili uklanjanje faza protekcije/de-protekcije funkcionalnih grupa osetljivih na reakcijske uslove i reagense, kao uvođenje ili uklanjanje specifičnih sintetičkih koraka usmerenih na dalju funkcionalizaciju hemijske skele.
[0074] Postupke koji mogu biti korišćeni i koji su opisani i prikazani u Primerima ne treba smatrati kao ograničavajući obim sintetskih metoda dostupnih za pripremu jedinjenja prema pronalasku.
[0075] Jedinjenja korišćena kao polazni materijali ili intermedijeri mogu biti komercijalno dostupna, njihova priprema može biti posebno opisana u literaturi ili ona mogu biti pripremljena prema metodama dostupnim u literaturi i dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
[0076] Opisani postupak je naročito povoljan, jer je osetljiv na adekvatno moduliranje, kroz bilo koju odgovarajuću varijantu poznatu stručnjaku, tako da se dobije bilo koje od željenih jedinjenja pronalaska. Takve varijante su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0077] Iz svega navedenog iznad, stručnjaku treba biti jasno da bilo koja od opisanih grupa može biti prisutna kao takva ili u bilo kojem ispravno zaštićenom obliku. Naročito, funkcionalne grupe prisutne u intermedijerima i primerima koji bi mogli proizvesti neželjene reakcije i nusproizvode, moraju biti ispravno zaštićene pre dešavanja alkilacije, acilacije, pripajanja ili sulfonilacije. Isto tako, naknadno uklanjanje zaštite tih istih zaštićenih grupa može slediti nakon završetka navedenih reakcija.
[0078] U predmetnom pronalasku, ako nije drugačije naznačeno, izraz "zaštitna grupa" označava zaštitnu grupu prilagođenu da sačuva funkciju grupe za koju je vezana. Tipično, zaštitne grupe se koriste za očuvanje amino, hidroksilnih ili karboksilnih funkcija. Odgovarajuće zaštitne grupe mogu zbog toga uključiti, na primer, benzil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, alkil ili benzil estre ili slično, koji su dobro poznati stručnjacima u ovom području tehnike [videti, za opštu referencu, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
[0079] Isto tako, selektivna zaštita i uklanjanje zaštite bilo koje od navedenih grupa, na primer uključujući karbonil, hidroksilne ili amino grupe, se može postići prema vrlo poznatim metodama koje se obično koriste u organskom rastvaraču sintetske hemije.
[0080] Opciono formiranje soli jedinjenja formule (l) može biti izvedeno pravilnim konvertovanjem bilo koje od slobodnih kiselinskih ili amino grupa u odgovarajue farmaceutski prihvatljive soli. l u ovom slučaju, operativni uslovi koji se upotrebljavaju za opcionu salifikaciju jedinjenja prema pronalasku su svi uobičajeno znanje kvalifikovane osobe.
[0081] Dijastereoizomeri jedinjenja formule (l), gde je to moguće, se mogu dobiti prema metodama dobro poznatim u tehnici, kao na primer preparativnom HPLC ili hromatografskim prečišćavanjima. Racemska smeša jedinjenja formule (l) može takođe biti odvojena primenom preparativne HPLC i kolone sa hiralnom stacionarnom fazom, ili ponovo rastvorena da se dobiju pojedinačni enantiomeri korišćenjem metoda dobro poznatih u tehnici. Pored toga, hiralni intermedijeri mogu biti ponovo rastvoreni i upotrebljeni za pripremu hiralnih jedinjenja prema pronalasku.
[0082] Iz svega navedenog iznad, stručnjaku treba biti jasno da gornji postupak, sveobuhvatan od bilo koje njegove varijante za pripremu pogodnih jedinjenja predmetnog pronalaska, može biti prikladno modifikovan tako da se prilagode uslovi reakcije prema specifičnim potrebama, na primer biranjem odgovarajućih agenasa za kondenzaciju, rastvarača i zaštitnih grupa, u zavisnosti od slučaja.
[0083] Jedinjenja formule (Xll), pri čemu R3je grupa -COXR4, R1je kao što je definisano iznad, A, B i D su CH i R2je brom ili druga pogodna aktivirajuća grupa preuzeta iz grupe, ali ne isključivo, Cl, l, OTf, mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (lX) prema Šemi D prikazanoj niže:
Šema D
[0084] Tretman jedinjenja formule (lX) sa jakom Luisovom kiselinom kao što je bor tribromid u rastvaraču kao što je DCM na temperaturi od -78°C do sobne temperature, nakon čega sledi gašenje sa vodom ili metanolom može obezbediti jedinjenja formule (X).
[0085] Stručnjaku treba biti jasno da se mogu razmatrati druge odgovarajuće strategije zaštitne grupe i da kiselina (X) predstavlja svestrani intermedijer za dalju funkcionalizaciju, kao i za pripremu jedinjenja formule (Xll).
[0086] U stvari, treba naglasiti da mnogi sintetski putevi koji su ovde opisani počevši od jedinjenja formule (lX) (tj. u Šemama F, G i H) mogu biti primenjivi, kao što bi stručna osoba razumela, na jedinjenja formule (X) i (Xll) takođe, da bi se dobila dodatna jedinjenja formule (l), (la) i (lb).
[0087] Kao primer, odgovarajućom derivatizacijom jedinjenja formule (X), kao što je definisano iznad, u jedinjenje formule (Xl) pri čemu R1nije vodonik, odgovarajuća jedinjenja formule (Xll) pri čemu R1nije vodonik mogu biti dobijena. Jedinjenja formule (Xl) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (X) korišćenjem metoda opisanih za transformaciju jedinjenja formule (la) u jedinjenja formule (lb) u Šemi A.
[0088] Jedinjenja formule (Xll) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (Xl) reakcijom sa alkoholom ili aminom (nije deo pronalaska) XHR4kao što je amonijak (nije deo pronalaska)) ili 2-metoksi-etanolom u prisustvu agensa za pripajanje kao što je HATU u rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je trietilamin na temperaturi od sobne temperature do 80°C. Sintetski put prikazan u Šemi D bi bio od koristi u uvođenju -XR4supstituenata u kasnoj fazi.
Šema E
[0089] Jedinjenja formule (XlV) i (XV) od kojih oba nisu deo pronalaska, tj. jedinjenja formule (Xll), pri čemu R3je grupa -CN, mogu biti pripremljena prema Šemi E iz jedinjenja formule (X). Jedinjenja formule (Xlll), koja su jedinjenja formule (Xll) pri čemu R1je H i XR4je NH2, mogu biti pripremljena reakcijom sa amonijakom u prisustvu agensa za pripajanje kao što je HATU u rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je trietilamin na temperaturi od sobne temperature do 80°C.
[0090] Jedinjenja formule (XIV) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (Xlll) reakcijom sa agensom za dehidrataciju kao što je Burgesov reagens u rastvaraču kao što je THF na temperaturi od sobne temperature do refluksa. Jedinjenja formule (XV) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (XlV) korišćenjem metoda opisanih za transformaciju jedinjenja formule (la) u jedinjenja formule (lb) u Šemi A.
[0091] Stručnjaku će biti jasno da se adaptacijom sintetskih puteva opisanih ovde u Šemama F ili G i počevši od jedinjenja formule (XlV) ili (XV), jedinjenja formule (lm), tj. jedinjenja formule (l) pri čemu R3je grupa Cijano (nije deo pronalaska) mogu biti pripremljena.
[0092] Jedinjenja formule (lc), (ld), (le) i (lf), tj. jedinjenja formule (l), pri čemu R3je grupa -COXR4, X je kiseonik, R4je metil grupa, R1je kao što je definisano iznad , A, B i D su CH, i R2je respektivno grupa kao što je prikazano u Šemi F, pri čemu Rymože imati različita značenja prema onima opisanim za jedinjenja formule (l), mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (lX) prema Šemi F prikazanoj ovde niže:
Šema F
[0093] Transformacija jedinjenja formule (lX) u jedinjenja formule (lc) može se postići reakcijom sa pogodno nesupstituisanim acetilnim jedinjenjem (XVl) u prisustvu katalitičke smeše kao što je bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)dihlorid i bakar (1) jodid sa bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je DMF na temperaturi do 120°C, tipično korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Jedinjenja formule (ld) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (lc) hidrogenizacijom korišćenjem katalizatora kao što je Pd/C u rastvaraču kao što je IMS.
[0094] Pored toga, jedinjenja formule (le) i (lf) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (lc) i (ld), respektivno, koristeći metode opisane za transformaciju jedinjenja formule (la) u jedinjenja formule (lb) u Šemi A.
[0095] Jedinjenja formule (lg), tj. jedinjenja formule (l) pri čemu R3je grupa-COXR4, R1je kao što je definisan iznad, X je kiseonik, R4je metil grupa, A, B i D su CH, i R2je metilen povezan tercijarnim aminom NR18R19(nije deo pronalaska) ili kvaternarni amin NR22R23R24mogu biti pripremljeni iz jedinjenja formule (LX) prema Šemi G niže:
Šema G
[0096] Transformacija jedinjenja formule (lX) u jedinjenja formule (XVll) može biti postignuta reakcijom sa pogodnim nukleofilom kao što je viniltributil stanan u prisustvu katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) u rastvaraču kao što je dioksan ili DMF na temperaturi do 150°C, obično korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Jedinjenja formule (XVlll) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (XVll) nakon postupka u 2 koraka počevši sa oksidacijom upotrebom katalizatora kao što je kalijum osmat dihidrat sa ko-oksidantom kao što je N-metilmofolin-N-oksid u smeši rastvarača kao što je aceton/voda na sobnoj temperaturi. Tako su dobijena jedinjenja formule (XVlll) nakon cepanja intermedijernog diola upotrebom pogodnog reagensa kao što je natrijum perjodat u odgovarajućoj smeši rastvarača kao što je THF/voda. Jedinjenja formule (XlX) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (XVlll) redukcijom, obično korišćenjem agensa za redukciju kao što je natrijum borhidrid u rastvaraču kao što je MeOH. Jedinjenja formule (XX) mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (XlX) brominacijom. Pogodni uslovi uključuju reakciju sa odgovarajućim agensom za bromiranje kao što je ugljenik tetrabromid sa trifenil fosfinom u rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Konverzija jedinjenja formule (XX) u bilo tercijarne (nije deo pronalaska) ili kvarternarne amine formule (lg) može se postići reakcijom sa pogodnim sekundarnim aminom formule NHR18R19ili tercijarnim aminom formule NR22R23R24, resperktivno u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF ili MeCN. Alternativno, kvaternarni amini formule (lg) mogu biti dobijeni sekvencijalno od tercijarnih amina formule (lg) nakon čega sledi reakcija sa pogodnim elektrofilom kao što je metil bromid u pogodnom rastvaraču kao što je MeCN na sobnoj temperaturi. Pored toga, konverzija jedinjenja formule (XX) u piridinijumova jedinjenja formule (lg) može biti postignuta reakcijom sa pogodno supstituisanim jedinjenjem sadržavajući piridin, piridinom (R38).
[0097] Stručnjaku treba biti jasno da aldehid (XVlll) predstavlja svestrani intermedijer za dalju funkcionalizaciju kao i za pripremuu jedinjenja formule (lg).
[0098] Jedinjenja formule (lh), tj. jedinjenja formule (l) pri čemu R3je grupa -COXR4, R1je kao što je definisano iznad, A, B i D su CH, X je kiseonik, R4je metil grupa, i R2je amidom vezana grupa kao što je prikazano u Šemi H gde Rxmože imati različita značenja prema onima opisanim za jedinjenja formule (l), mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (XVlll) prema Šemi H niže: Šema H
[0099] Jedinjenja formule (XXi) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (XVlll) korišćenjem prikladnog oksidacionog reagensa kao što je natrijum hlorit i odgovarajuće ko-redukciono sredstvo kao što je 2-metil-2-buten u pogodnoj smeši rastvarača kao što je tert-butanol/voda i upotrebom odgovarajuće baze kao što je natrijum dihidrogenfosfat na sobnoj temperaturi. Tipično, jedinjenja formule (lh) gde R1≠ H mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (XXl) reakcijom sa aminom (XXll) u prisustvu agensa za pripajanje kao što je HATU u rastvaraču kao što je DMF u prisustvu baze kao što je trietilamin na temperaturi od sobne temperature do 80°C.
[0100] Pored toga, jedinjenja formule (lg) i (lh) gde R1≠ H mogu biti dobijena iz jedinjenja formule (lg) i (lh) gde R1= H, koristeći metode opisane za transformaciju jedinjenja formule (la) u jedinjenja formule (lb) u Šemi A. Stručnjaku treba biti jasno da druge odgovarajuće strategije zaštitne grupe mogu biti razmatrane na R1i da je inkorporacija –ugradnja R1(gde R1 ≠ H) može biti moguća u bilo kojem međusobnom koraku u sintezi jedinjenja prema pronalasku, (lg) i (lh).
[0101] Jedinjenje formule (XXVl) može biti pripremljeno prema Šemi J iz jedinjenja formule (lX). Jedinjenje formule (XXlV) može biti pripremljeno korišćenjem Hekove hemije pripajanja rekcijom sa odgovarajućim supstituisanim vinil jedinjenjem (XXlll) u prisustvu odgovarajućeg katalitičkog/ligandnog sistema kao što je Hermann-Belerov katalizator/tributilfosfin tetrafluoroborat u rastvaraču kao što je tetraetilen glikol ili dimetoksietan u prisustvu baze kao što je pentametilpiperidin na temperaturi od sobne temperature do 160°C. Jedinjenje formule (XXV) može biti pripremljeno iz jedinjenja formule (XXlV) nakon hidrolize i koraka redukcije upotrebom kiseline kao što je trifluorosirćetna kiselina u rastvaraču kao što je DCM na -10°C, da se dobije intermedijarni aldehid i agens za redukciju kao što je natrijum borohidrid u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturi od 0°C do sobne temperature, da se dobije jedinjenje formule (XXV). Jedinjenje formule (XXVl) može biti pripremljeno iz jedinjenja formule (XXV) upotrebom smeše ugljenik tetrabromida/trifenil fosfin u rastvaraču kao što je DCM na temperaturi od 0°C do 50°C.
Šema J
[0102] Jedinjenja formule (lj), (lk) ili (lm), tj. jedinjenja formule (l) gde je R2definisano kao (C1-C4) alkilenN<+>R22R23R24(nije deo pronalaska), grupa(C1-C4)alkilenNR18R19(nije deo pronalaska), grupa [CH2]yG [CH2]jCH2-N<+>piridinijum(R38), respektivno kao supstituenti, mogu biti pripremljeni prema Šemi K. Slično, jedinjenjim formule (lj), (lk) ili (lm), tj. jedinjenja formule (l) gde je R2definisano kao grupa alkin-Ryili C(O)NHCH2Rxmogu biti pripremljena prema Šemi K. Jedinjenja formule (lj), (lk) ili (lm) mogu takođe biti pripremljena slično kao jedinjenja formule (XXVll).
Šema K
[0103] Jedinjenja formule (lj) mogu biti dobijena direktno reakcijom alkilacije odgovarajućeg tercijarnog amina R22R23R24N, kao što je trimetilamin ili dimetilpiperazin, sa jedinjenjima formule (XXVll) pri čemu X' je odgovarajuća odlazića grupa (X '= Cl, Br, l, Tozilat itd.) i grupa -CH2R predstavlja deo jedinjenja formule (lj) koja je preostala iz njene supstitucije sa grupom (C1-C4) alkilenN<+>R22R23R24. Tipični uslovi mogu uključti zagrevanje tercijarnog amina u rastvaraču kao što je etanol ili THF na povišenim temperaturama između 60°C i 150°C, korišćenjem mikrotalasnog zračenja.
[0104] Alternativno, transformacija jedinjenja formule (XXVll) u jedinjenja formule (lj) može biti postignita preko tercijarnog amina (lk) gde R18i R19≠ H. Tercijarna jedinjenja amina i formule (lk) mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule (XXVll) reakcijom sa sekundarnim aminom R19R18NH. Tipični uslovi reakcije uključuju upotrebu baze kao što je cezijum karbonat ili kalijum karbonat u rastvaraču kao što je DMF na sobnoj temperaturi. Konverzija jedinjenja formule (lk), gde R18i R19≠ H, do jedinjenja formule (lj) može biti dobijena upotrebom agenasa za metilaciju kao što su metil bromid, metil jodid ili metil benzensulfonat. Tipični reakcioni uslovi se sastoje od upotrebu rastvarača kao što je MeCN ili aceton na temperaturi od između sobne temperature do 60°C uobičajenim ili mikrotalasnim zagrevanjem.
[0105] Pored toga, primarna i sekundarna jedinjenja amina formule (lk) mogu takođe biti pripremljena iz jedinjenja formule (XXVll) reakcijom sa amonijakom ili pogodnim primarnim aminom R18NH2, kako bi se dobio primarni amin ili sekundarni amin.
[0106] Jedinjenja formule (lm) mogu biti dobijena direktno reakcijom alkilacije odgovarajućeg piridina-sadržavajući jedinjenje kao što je piridin sa jedinjenjima formule (XXVll), pri čemu je X' odgovarajuća odlazeća grupa (X' = Cl, Br, l, Tozilat itd.) i grupa -CH2R predstavlja deo jedinjenja formule (lm) koja je preostala iz njene supstitucije sa grupom [CH2]yG[CH2]jCH2-N<+>piridinijum (R38). Tipični uslovi mogu uključivati zagrevanje jedinjenja formule (XXVll), sa piridinom u rastvaraču kao što je MeCN ili THF na povišenim temperaturama između 50°C i 100°C, upotrebom mikrotalasnog zračenja.
[0107] Jedinjenja formule (lj), (lk) ili (lm), tj. jedinjenja formule (l) koja uključuju grupu Ryili Rx(videti Šemu F/H) definisanu kao (C1-C4) alkilenN<+>R22R23R24, grupu (C1-C4) alkilenNR18R19, ili grupu [CH2]yG [CH2]jCH2-N<+>piridinijum (R38), respektivno kao supstituente, takođe mogu biti pripremljena prema Šemi K iz jedinjenja formule (XXVl).
Opšti eksperimentalni detalji
[0108] Reakcije nisu izvedene pod inertnom atmosferom, osim ako nije navedeno i svi rastvarači i komercijalni reagensi su korišćeni kao primljeni.
[0109] Prečišćavanje hromatografijom se odnosi na prečišćavanje korišćenjem tzv. "CombiFlash<®>Companion" sistema za prečišćavanje ili tzv. "Biotage SP1" sistema za prečišćavanje. Gde su produkti prečišćeni korišćenjem tzv. "Isolute® SPE Si II "ketridža, tzv. "Isolute SPE Si ketridža" se odnose na prethodno pakovanu polipropilensku kolonu koja sadrži nepovezani aktivisani silicijum sa nepravilnim česticama sa prosečnom veličinom od 50 µm i nominalne poroznosti 60Å. Frakcije koje sadrže traženi produkt (identifikovan pomoću TLC i/ili LCMS analize) su udružene, organska frakcija uklonjena evaporacijom i preostala vodena frakcija liofilizovana, da bi se dobio konačnan produkt. Tamo gde se koristi tankoslojna hromatografija (TLC), se odnosi na TLC silikagel korišćenjem ploča, tipično 3 × 6 cm silikagela na pločama aluminijumske folije sa fluorescentnim indikatorom (254 nm) (npr. Fluka 60778). Mikrotalasni eksperimenti su izvedeni korišćenjem tzv. "Biotage Initiatora 60™" koji koristi jednonamenski rezonator i dinamičko podešavanje polja. Može se postići temperatura od 40-250°C i mogu se postići pritisci do 30 bara.
[0110] NMR spektri su dobijeni na tzv. "Varian Unity Inova 400 "spektrometru sa 5 mm inverznom detekcijom trostruke rezonantne sonde koja radi na 400 MHz ili na tzv. "Bruker Avance DRX 400" spektrometru sa 5 mm inverznom detekcijom trostruke rezonantne TXl sonde koja radi na 400 MHz ili na tzv. "Bruker Avance DPX 300" spektrometru sa standardnom 5mm dvostrukom frekventnom sondom koja radi na 300 MHz. Promene su date u ppm u odnosu na tetrametilsilan.
[0111] Nazivi jedinjenja su generisani korišćenjem tzv. "Autonom 2000 karaskteristike u MDL ISIS ™/Draw 2.5 SP2 softveru. Uslovi preparativne HPLC
HPLC Sistem 1
[0112] C18-reverzna faza krajnje zatvorene kolone (250 × 21.2 mm Gemini kolone sa veličinom čestica 5 µm), eluiranjem sa gradijentom A: vodom; B: MeCN (dodato 0.1% mravlje kiseline) sa brzinom protoka tipično 18 mL/min i gradijentom od 1%/min povećavajući se u B. UV detekcija na 254 nm.
HPLC Sistem 2
[0113] C18-reverzna faza krajnje zatvorene kolone (250 × 21.2 mm Gemini kolona sa veličinom čestica 5 µm), eluiranjem sa gradijentom A: vodom; B: metanolom (dodato je 0.1% mravlje kiseline) sa brzinom protoka tipično 13 mL/min i gradijentom od 1%/min povećavajući se u B. UV detekcija na 254 nm.
Analitički LC-MS uslovi
LC-MS Metoda 1
[0114] Tzv. "Waters ZQ" četvoropolni maseni spektrometar sa kolonom C18-reverzne faze (30 × 4.6 mm tzv. "Phenomenex Luna" veličine čestica od 3 µm), ispiranje-elucija sa A: vodom 0.1% mravlje kiseline; B: MeCN 0.1% mravlje kiseline. Gradijent: Gradijent –Vreme protok (mL/min) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.30 2.0 95 5
4.30 2.0 5 95
5.30 2.0 5 95
5.80 2.0 95 5
6.00 2.0 95 5
Detekcija - MS, ELS, UV (200 µl/min podeljena na ESI izvor sa detektorom HP1100 PDA u liniji)
MS jonizaciona metoda - Elektrosprej (pozitivan i negativan jon)
LC-MS Metoda 2
[0115] Tzv. "Waters Micromass ZMD" četvoropolni maseni spektrometar sa kolonom C18-reverzne faze (30 × 4.6 mm tzv.
"Phenomenex Luna " veličine čestica od 3 µm), ispiranje-elucija sa A: vodom 0.1% mravlje kiseline; B: MeCN 0.1% mravlje kiseline. Gradijent:
Gradijent -Vreme protok (mL/min) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
Detekcija - MS, ELS, UV (100 µl podeljena na MS sa UV detektorom u liniji)
MS jonizaciona metoda - Elektrosprej (pozitivan i negativan jon)
LC-MS Metoda 3
[0116] Tzv. "Waters Micromass ZQ2000" maseni spektrometar sa kolonom C18-reverzne faze (100 ×2.1 mm tzv. "Acquity BEH" sa 1.7 µm veličinom čestica) održavana na 40°C, ispiranje-elucija sa A: vodom 0.1% mravlje kiseline; B: MeCN 0.1% mravlje kiseline. Alternativno, gde je navedeno, C18-reverzna faza (100 × 2.1 mm tzv. "Acquity UPLC BEH Shield "veličina čestica 1.7 µm) kolona je korišćena.
Gradijent -Vreme protok (mL/min) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
Detekcija - MS, UV PDA
MS jonizaciona metoda - Elektrosprej (pozitivan i negativan jon)
LC-MS Metoda 4
[0117] Tzv. "Waters Platform LC " četvoropolni maseni spektrometar sa kolonom C18-reverzne faze (30 × 4.6 mm Phenomenex Luna " 3 µm veličine čestica), ispiranje-elucija sa A: vodom 0.1% mravlje kiseline; B: MeCN 0.1% mravlje kiseline. Gradijent:
Gradijent -Vreme protok (mL/min) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
Detekcija - MS, ELS, UV (Podeljena - 200µl/min podeljena na ESI izvor sa HP1100 DAD detekcijom u liniji
MS jonizaciona metoda - Elektrosprej (pozitivan i negativan jon).
LC-MS Metoda 5
[0118] Tzv. "Waters VG Platform II " četvoropolni spektrometar sa kolonom C18-reverzne faze (30 × 4.6 mm Luna 3 µm veličine čestica), ispiranje-elucija sa A: vodom 0.1% mravlje kiseline; B: MeCN 0.1% mravlje kiseline.
Gradijent -Vreme protok %A %B
0.00 2.0 95 5
0.30 2.0 95 5
4.30 2.0 5 95
5.30 2.0 5 95
5.80 2.0 95 5
6.00 2.0 95 5
Detekcija - MS, ELS, UV (Podeljena - 200µl/min podeljena na ESI izvor sa HP1050 DAD detekcijom)
MS jonizaciona metoda - Elektrosprej (pozitivan i negativan jon).
MDAP Sistem:
[0119] Instrumentacija: Agilent 1260 beskonačni sistem prečišćavanja. Agilent 6100 serije pojedinačne četvoropolne LC/MS
Kolona: XSELECT CSH Prep C185 µm OBD, 30X150 mm, RT
Mobilna faza A: 0.1% vodene mravlje kiseline
Mobilna faza B: 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu
Protok: 60 ml/min
Gradijentni program: 10% -95%, 22 min, usredsređen na određeni fokusirani gradijent
[0120] Injekcija uzorka od 20-60 mg/ml rastvora u DMSO (+ opciono mravlja kiselina i voda).
Skraćenice koje se koriste u ekspromentalnom odeljku:
[0121]
9-BBN 9-Borabiciklo[3.3.1]nonan
dba Dibenzilidenaceton
DCE Dihloroetan
DCM Dihlorometan
DIPEA Di-izopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
Dppf 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen
Et2O Dietil etar
EtOAc Etil acetat
HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
IMS Industrijski metilirani alkoholi
LC-MS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
MeCN Acetonitril
MDAP Maseno usmereno automatsko prečišćavanje
NBS N-Bromosukcinimid
NMO N-Metilmorfolin-N-Oksid
Rt Vreme zadržavanja
RT Sobna temperatura
THF Tetrahidrofuran
[0122] U postupcima koji slede, neki od polaznih materijala su identifikovani kroz broj "Intermedijera" ili "Primera". Ovo je obezbeđeno samo za pomoć satručnom hemičaru. Polazni materijal možda ne mora nužno biti pripremljen iz pomenute serije.
[0123] Kada se upućuje na upotrebu "sličnog" ili "analognog" postupka, kao što će to ceniti stručnjak u ovoj oblasti, takav postupak može uključivati manje varijacije, na primer temperaturu reakcije, reagens/količinu rastvarača, vreme reakcije, uslove obrade ili uslove hromatografskog prečišćavanja.
Primer 1 (priprema intermedijera)
[0124]
5-[4-Cijano-2-(4-hidroksi-but-1-inil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (nije deo pronalaska)
Intermedijer 1
[0125]
4-(2-Bromo-4-cijanofenil)-6-metil-2-tiokso-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0126] 3-Trifluorometilfeniltiourea (12.8 g, 87 mmol), 2-bromo-4-cijanobenzaldehid (18.3 g, 87 mmol) i metil acetoacetat (10.4 mL, 96 mmol) su rastvoreni u THF (300 mL) pod atmosferom N2i zatim trimetilsililfosfat (18 g) u THF (50 mL) je dodat i smeša je zagrevana na 75°C. Nakon 17 sati reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, sipana na 0.5 M HCl (600 mL) i mešana tokom 30 minuta. Smeša je ekstrahovana u EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli u vodi i sušena (Na2SO4), pre nego što je konventrovana u vakumu. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa Et2O (50 mL), filtrirana i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22.2 g).
LC-MS (Metoda 2): Rt = 4.03 min, m/z = 432 [M (<79>Br)+H]<+>
Intermedijer 2
[0127]
4-(2-Bromo-4-Cijanofenil)-2-hidrazin-6-metil-1-(3-trifluorometilfenil)-1,4-dihidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0128] Intermedijer (4.6 g, 9 mmol) je rastvoren u IMS (350 mL), vodonik peroksid ureja (3.4 g, 36.2 mmol) je dodata je i smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi pre dodavanja hidrazin hidrata (4.1 mL, 54.4 mmol). Smeša je mešana tokom dalja 2 sata na sobnoj temperaturi, filtrirana, filtrat je sakupljen, a zatim je rastvarač smanjen na nisku zapreminu u vakumu. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc i koncentrovanog rastvora soli u vodi. Organski sloj je odvojen, ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku.
LC-MS (Metoda 2): Rt = 2.49 min, m/z = 508 [M(<79>Br)+H]<+>
Intermedijer 3
[0129]
4-(2-Bromo-4-cijanofenil)-2-( N ’-etoksikarbonil-hidrazin)-6-metil-1-(3-trifluoro metilfenil)-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0130] Intermedijer 2 (približno 9 mmol) je rastvoren u DCM (40 mL) pod atmosferom N2i ohlađen do -78°C pre dodavanja trietilamina (1.7 ml, 12 mmol) i etil hloroformata (765 µL, 8 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C i ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature preko 16 sati, i zatim podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa gradijentom od 0-50% EtOAc u cikloheksanu, da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2 g preko 2 koraka).
LC-MS (Metoda 2): Rt = 3.55 min, m/z = 580 [M(<79>Br)+H]<+>
Intermedijer 4
[0131]
5-(2-Bromo-4-cijanofenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
Put A
[0132] Intermedijer 3 (2 g, 3.5 mmol) je rasatvoren u IMS (20 mL) i zagrevan na 160°C tokom 1 sata korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeni ostatak se trituriran sa Et2O, filtriran i čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.5 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 4.65 min, m/z = 534 [M(<79>Br)+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, br s), 7.93-7.75 (5H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.49 (3H, s), 2.13 (3H, s).
Put B
[0133] U intermedijer 1 (75 g, 147 mmol) rasatvoren u suvom DCM (1350 mL) i 2.6-lutidina (51.3 mL) na 0°C pod azotom je dodat u porcijama trifozgen (13.82 g) uz mešanje. Nakon 5 min reakcija je zagrevana do 20°C i mešana tokom 25 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 10°C i dodata preko braunile u mešani rastvor anhidrovanog hidrazina (0.419 mola) u THF (400 mL) i MeCN (380 mL) ohlađenog u ledenoj kupki. Nakon daljih 5 minuta reakcija je zagrevana do 20°C i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2<1/4>sata. U reakciju je dodata voda (800 mL) degazirana sa azotom i organski sloj je ispran dalje sa vodom (800 mL) i zatim koncentrovanim rastvorom soli u vodi (500 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu, i ostatak je ponoo rastvoren u toluenu (300 mL) i ponovo evaporisan u vakumu. Ostatak je rastvoren u toluenu (500 mL) u konačnom vremenu i koncentriovan do težine ~ 200 g. Dobijeni rastvor je razblažen sa Et2O (500 mL) i ostavljen da se kristališe. Jedinjenje iz naslova je sakupljeno filtracijom da se dobije žuta čvrsta supstanca (32.1 g). Matične tečnosti su koncentrovane u vakumu i dobijeni ostatak je rastvoren u DCM i ostavljen da kristališe. Čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije dalji produkt iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2.56 g).
[0134] LC-MS (710016978): Rt = 3.39 min, m/z = 533.9 [M(<79>Br)+H]<+>
[0135] Intermedijer 4a/4b
(R) i (S) 5-(2-Bromo-4-cijano-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0136] Enantiomeri intermedijera 4 (155 mg, 0.290 mmol) su odvojeni preparativnom HPLC hromatografijom na hiralnoj fazi [Daicel Chiralpak IC kolona (5 µm, 250 mm x 10 mm, 1% MeOH/DCM eluentom, protokom od 5 mL/min, 220 nm detekcija) da se dobije 69 mg (R) enantiomera (prvo eluiranje i dodeljen kao 4a) i 71 mg (S) enantiomera (drugo eluiraje i dodeljen kao 4b).
5-[4-Cijano-2-(4-hidroksi-but-1-inil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (Primer 1) (nije deo pronalaska)
[0137] Intermedijer 4 (150 mg, 0.28 mmol), 3-butin-1-ol (42 mL, 0.57 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(ll) dihlorid (15 mg, 0.021 mmol) i bakar (1) jodid (6 mg, 0,024 mmol) su rastvoreni u DMF (1.5 mL) i trietilaminu (1.5 mL) i zatim prečišćeni sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 120°C tokom 1 sata korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz čep silike i dobijeni ostatak je prečišćen reverznom fazom HPLC (Metoda 1) koristeći gradijent 10-60% (+ 0.1% mravlje kiseline) MeCN u vodi da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (32 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 4.30 min, m/z = 524 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.72-7.67 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.54 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.64 (1H, s), 3.87-3.77 (2H, m), 3.58 (3H, s), 2.76-2.63 (2H, m), 2.58 (1H, s), 2.24 (3H, s).
Primer 2 (intermedijer, nije deo pronalaska)
[0138]
5-[4-Cijano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar formatne soli (intermedijer, nije deo pronalaska) [0139] Intermedijer 4 (400 mg, 0.75 mmol), 1-dimetilamino-2-propin (160 µL, 1.5 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid (79 mg, 0.11 mmol) i bakar (1) jodid (43 mg, 0,23 mmol) su rastvoreni u DMF (2.5 mL) i trietilaminu (2.5 mL) i prečišćeni sa N2tokom 5 minuta. Reakcija je zatim zagrevana na 125°C tokom 50 minuta korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep celita i zatim razblažena sa EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu. Deo dobijenog ostatka (25 mg) bio je prečišćen reverznom fazom HPLC (Metoda 1) korišćenjem gradijenta od 10-40% MeCN u vodi (+ 0.1% mravlje kiseline) i dobijeno je jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (11 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.38 min, m/z = 537 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.82-7.71 (3H, m), 7.64-7.58 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 6.50 (1H, s), 3.84 (1H, d, J = 17 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17 Hz), 3.60 (3H, s), 2.60 (6H, s), 2.26 (3H, s).
Primer 3 (priprema intermedijera)
[0140]
5-[4-Cijano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-2-(3-metansulfonil-propil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (intermedijer, nije deo pronalaska)
Intermedijer 5
[0141]
1-Bromo-3-metansulfonil-propan
[0142] 3-(Metilsulfonil)-1-propanol (276 mg, 2 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) i zatim CBr4(730 mg, 2.2 mmol) je dodat praćen sa PPh3(580 mg, 2.2 mmol) u porcijama pod atmosferom N2. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 17 sati. Smeša je podeljena između DCM i vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 50% EtOAc u cikloheksanu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (297 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.63 (2H, t, J = 7 Hz), 3.25-3.20 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.27-2.19 (2H, m).
5-[4-Cijano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-2-(3-metansulfonil-propil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil ester (intermedijer, nije deo pronalaska)
[0143] Primer 2 (34.5 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) i zatim cezijum karbonat (25 mg, 0.08 mmol) i intermedijer 4 (13 mg, 0.06 mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je bila podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušeni (Na2SO4) i evaporisani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem od 0-10% (2 M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.45 min, m/z = 657 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.69 (3H, m), 7.63-7.58 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 6.50 (1H, s), 3.74-3.59 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.95-2.90 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m).
Primer 4
[0144]
(3-{5-Cijano-2-[2-(3-metansulfonil-propil)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum format
[0145] Primer 3 (16 mg, 0.02 mmol) je rastvoren u 30% metil bromidu u MeCN rastvoru (1 mL) i zatim K2CO3(10 mg) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana i zatim evaporisana u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC reverznom fazom (Metoda 1) eluiranjem od 10-40% MeCN u vodi (+ 0.1% mravlje kiseline) i dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.45 min, m/z = 671 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (2H, s), 8.16-8.15 (1H, m), 7.96-7.92 (2H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 16 Hz), 4.72 (1H, d, J = 16 Hz), 3.64-3.56 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.27 (9H, s), 3.05-2.92 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m).
Primer 5 (nije deo pronalaska)
[0146]
5- [ 4-Cijano-2-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-7 - metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol [ 4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (nije deo pronalaska)
[0147] Primer 2 (35 mg, 0.06 mmol) je rastvoren u IMS (0.5 mL) i zatim je dodat u suspenziju 10% paladijuma na ugljeniku (približno 30 mg) u IMS (0.5 mL). Smeša je mešana pod atmosferom H2(balon) tokom 2 sata i zatim filtrirana kroz Celite<©>i filtrat je evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem od 0-10% (2 M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.43 min, m/z = 541 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.28 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
Primer 6 (priprema intermedijera)
5-(4-Cijano-2-dimetilaminometil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (nije deo pronalaska)
Intermedijer 6
[0149]
5-(4-Cijano-2-vinil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0150] Intermedijer 4 (1.42 g, 2.66 mmol), tributil vinil stanan i paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) su rastvoreni u dioksanu (18 mL) i nekoliko kapi DMF, i dobijeni rastvor je prečišćen sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 150°C tokom 1 sata pomoću mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je prečišćena sa hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-70% EtOAc u cikloheksanu, a zatim trituriacijom sa Et2O do dobijanja jedinjenja iz naslova kao beličaste čvrste supstance (1.02 g).
LC-MS (Metoda 2): Rt = 3.52 min, m/z = 482 [M+H]<+>
Intermedijer 7
[0151]
5-(4-Cijano-2-formil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0152] Intermedijer 6 (0.8 g, 1.66 mmol) je suspendovan u acetonu (4.5 mL) i vodi (0.5 mL). Kalijum osmat dihidrat (31 mg, 0.08 mmol) je dodat, zatim NMO (0.39 g, 3.32 mmol) i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim je dodat Na2S2O5(4 g, 21.06 mmol) i reakcija je razblažena sa DCM i mešana daljih 20 minuta. Dobijena smeša je filtrirana kroz celit i zatim evaporisana u vakumu. Dobijeni ostatak je izdvojen u THF (8 mL) i vodi (8 mL) i zatim ohlađen na 0°C pre nego što je dodat natrijum perjodat (0.71 g, 3.32 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i zatim je mešana 3 sata pre nego sto je razblažena zasićenim vodenom rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenom vodenim NaHCO3, zatim koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušeni (Na2SO4) i evaporisani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom od 50-70% EtOAc u cikloheksanu, da se dobije jedinjenje iz naslova kao ružičasta čvrsta supstanca (0.56 g).
LC-MS (Metoda 1): Rt = 2.98 min, m/z = 484 [M+H]<+>
Intermedijer 8
[0153]
5-(4-Cijano-2-hidroksimetil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0154] Intermedijer 7 (273 mg, 0.57 mmol) je rastvoren u MeOH (5 mL) i natrijum borohidrid (26 mg, 0.68 mmol) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je evaporisana u vakumu i ostatak je podeljen između EtOAc i vode i faze su odvojene. Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je trituriran sa Et2O, filtriran i čvrsta supstanca je sakupljena da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supsttanca (184 mg).
LC-MS (Metoda 2): Rt = 3.24 min, m/z = 486 [M+H]<+>
Intermedijer 9
[0155]
5-(2-Bromometil-4-cijano-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0156] Intermedijer 8 (otprilike 0.1 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL) i rastvor je ohlađen do 0°C. Ugljenik tetrabromid (40 mg, 0.12 mmol) je dodat, zatim trifenilfosfin (29 mg, 0.11 mmol) i reakcija je mešana na RT. Nakon 5 sati, dalje porcije ugljenik tetrabromida (53 mg, 0.16 mmol) i trifenilfosfina (42 mg, 0.16 mmol) su dodate i mešane kontinuirano na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom, zatim koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušena (Na2SO4) i evaporisana u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 50-80% EtOAc u cikloheksanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (19 mg).
LC-MS (Metoda 1): Rt = 3.12 min, m/z = 548 [M+H]<+>
5-(4-Cijano-2-dimetilaminometil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (Primer 6) (nije deo pronalaska)
[0157] Intermedijer 9 (23 mg, 0.04 mmol) je rastvoren u THF (0.5 mL), 2M dimetilamina u MeOH (0.5 mL) je bilo dodato i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata reakciona smeša je evaporisana do suvoće i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa gradijentom od 0-5% (2 M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.38 min, m/z = 513 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, s), 7.82-7.81 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 6.31 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 16 Hz), 3.86 (1H, d, J = 16 Hz), 3.61 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.26 (3H, s).
Primer 7
[0158]
{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum bromid
[0159] Intermedijer 9 (17 mg, 0.03 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) i 31% trimetilamin u EtOH (2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeni ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% MeCN u vodi da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.28 min, m/z = 527 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (1H, s), 8.11 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2 and 8 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.48 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 14 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 3.52 (3H, s), 3.26 (9H, s), 2.07 (3H, s).
Primer 8
[0160]
(2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorid
Intermedijer 10
[0161]
5-(2-Karboksi-4-cijano-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[
4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0162] Intermedijer 7 (50 mg, 0.1 mmol) je rastvoren u tert-butanolu (700 µL) i vodi (170 µL), zatim su dodati natrijum dihidrogenfosfat (14 mg, 0.1 mmol) i 2-metil-2-buten (2 M u THF, 220 µL, 0.44 mmol), praćeni natrijum hloriom (40 mg, 0.35 mmol) i smeša he mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je zakiseljena do pH 1 sa vodenom 1 M HCl i zatim ekstrahovana sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušeni (Na2SO4) i evaporisani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta pena.
LC-MS (Metoda 1): Rt = 2.77 min, m/z = 500 [M+H]<+>
(2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorid (Primer 8)
[0163] Intermedijer 10 (0.1 mmol) je rastvoren u DMF (2 mL) i diizopropiletilamin (68 µL, 0.4 mmol) je dodat praćen sa HATU (57 mg, 0.15 mmol). (2-Aminoetil)trimetilamonijum hlorid hidrohlorid (22 mg, 0.12 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, isušeni (Na2SO4) i i evaporisani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen sa HPLC reverzne faze korišćenjem gradijenta od 10-90% MeCN u vodi (+ 0.1% mravlje kiseline) da se dobije format jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Nakon ispiranja kroz tzv. "Amberlite IRA458" hloridnom smolom, dobijeno je jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.28 min, m/z = 584 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.98-7.92 (3H, m), 7.88-7.80 (4H, m), 6.40 (1H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7 Hz), 3.41 (3H, s), 3.17 (9H, s), 2.16 (3H, s).
Primer 9
[0164]
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum format
[0165] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 4b (2.05 g, 3.81 mmol), korišćenjem analogne metode u Primeru 7. Nakon prečišćavanja MDAP-om dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (107 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.28 min, m/z = 527 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (1H, s), 8.42 (1.6H, s, format) 8.11 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.7 and 8.3 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.49 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 14 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 3.52 (3H, s), 3.26 (9H, s), 2.07 (3H, s).
Primer 10 (intermedijer, nije deo pronalaska)
[0166]
(R)-5-[4-Cijano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (intermedijer, nije deo pronalaska)
[0167] Intermedijer 4b (500 mg, 0.94 mmol), 1-dimetilamino-2-propin (305 µl, 3.76 mmol), bis(trifenilfofin)paladijum(ll) dihlorid (65 mg, 0.093 mmol) i bakar (1) jodid (43 mg, 0,096 mmol) su rastvoreni u dioksanu (4 mL) i trietilaminu (0.48 mL) i prečišćeni sa Argonom tokom 5 minuta. Reakcija je zatim zagrevana na 120°C tokom 30 minuta korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, uz eluiranje od 0-5% (2 M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeđa guma (159 mg).
LC-MS (Metoda 1): Rt = 2.48 min, m/z = 537 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hx), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, bs), 7.62-7.54 (2H, m), 7.42 (1h, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.24 (3H, s).
Primer 11
[0168]
(3-{5-Cijano-2- [ (R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum jodid
[0169] Primer 10 (41 mg, 0.076 mmol) u MeCN (1 mL) je tretiran jodometanom (24 µL, 0.385 mmol). Nakon 20 min, reakcija je koncentrovana u vakumu, i ostatak je obrađen ultrazvukom sa dietil etrom, i čvrsti ostatak je sakupljen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo smeđa čvrsta supstanca (36 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.47 min, m/z = 555.4 [M]<+ 1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.95-7.89 (2H, m), 7.85-7.79 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.66 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.27 (1H, m) 3.13 (9H, s),) 2.97 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m) i 2.15 (3H, s).
Primer 12 (intermedijer, nije deo pronalaska)
Put A
(R)-5- [ 4-Cijano-2-(3-dimetilamino-propil-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (intermedijer, nije deo pronalaska)
[0171] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 10 (120 mg, 0.223 mmol) koristeći analognu metodu u Primeru 5 osim što je reakcija zahtevala zagrevanje do 50°C da bi se postigao zadovoljavajući napredak. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografijom uz eluiranje od 3-8% (2M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeđa guma (45 mg). LC-MS (Metoda 3): Rt = 2.55 min, m/z = 541 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.28 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
Put B u Primeru 12
Intermedijer 11
[0172]
(R)-5-[4-Cijano-2-(3-okso-propil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,24]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0173] Suspenzija tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborata (163 mg, 0.56 mmol) i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) u suvom dioksanu (20 mL) je degazirana sa argonom tokom 10 minuta. Ovome je dodat rastvor Intermedijera 4b (5.0 g, 9.36 mmol) u suvom dioksanu (30 ml), praćeno alil alkoholom (2.55 mL, 37.43 mmol) i N, N-dicikloheksilmetilaminom (4.01 ml, 18.72 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 30 minuta, zatim ohlađena, filtrirana kroz Celite i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao tamno žuta pena koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (287 mg).
LC-MS (Metoda 4): Rt = 3.32/3.49 min, m/z = 512 [M+H]<+>
(R)-5- [ 4-Cijano-2-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (Primer 12) (intermedijer, nije deo pronalaska [0174] U rastvor sirovog intermedijera 11 (4.79 g, 9.36 mmol) u MeOH (80 mL) na 5°C je dodat rastvor dimetilamina (2 M u metanolu, 37.44 mL, 74.88 mmol), a zatim natrijum cijanoborohidrid (647 mg, 10.30 mmol), cink hlorid (647 mg, 4.74 mmol) i 1 M HCl (56 mL, 56.0 mmol). Smeša je mešana tokom 30 minuta i ostavljena da se zagreje do RT. Dobijena smeša je zatim podeljena između DCM i vode i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x 2) i kombinovani organski slojevi osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći Isolute® SPE Si NH2uložak eluiranjem sa gradijentom od 2-9% (2 M NH3u MeOH) u DCM-u. Sirovi produkt je dalje prečišćen sa NH2ketridžem, eluiranjem sa 0-10% MeOH u EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao kremasta pena (3.9 g)
LC-MS (Metoda 4): Rt = 2.50 min, m/z = 541 [M+H]<+>
Primer 13
[0175]
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodid
[0176] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 12 (41 mg, 0.076 mmol) primenom analogne metode u Primeru 11, da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo smeđa čvrsta supstanca (38 mg). LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.47 min, m/z = 555.4 [M]<+ 1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.95-7.89 (2H, m), 7.85-7.79 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.66 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.27 (1H, m) 3.13 (9H, s), 2.97 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m) i 2.15 (3H, s).
Primer 14
[0177]
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil]-propil)-(3-metansulfonil-propil)-dimetil-amonijum format
[0178] U rastvor Primera 12 (150 mg, 0.28 mmol) u MeCN (2 mL) je dodat 1-bromo-3-metansulfonilpropan (225 mg, 1.12 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 90°C tokom 40 min korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografijom reverzne faze (MDAP), dajući jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (65 mg)
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.53 min, m/z = 661.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44 (1H, bs), 8.46 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.91-7.87 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.67 (1H, bd, J = 8.2Hz), 6.20 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.45 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.36-3.20 (4H, m), 3.14 (6H, s), 3.07 (3H, s), 2.98 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.26-2.14 (2H, m), 2.17 (3H, s)
[0179] Sledeći primeri su pripremljeni iz Primera 12 i odgovarajuće supstituisanog alkil halida korišćenjem analogne metode u Primeru 14:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Intermedijer 12
[0180]
(R)-5-[4-Cijano-2-(3-hidroksi-propil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0181] U rastvor intermedijera 11 (4.30 mmol) i MeOH (40 mL) na 5°C je dodat natrijum borohidrid (163 mg, 4.30 mmol) u porcijama. Smeša je mešana tokom 30 minuta i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je podeljen između 1 N HCl i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahovan sa EtOAc (x 2) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen sa hromatografijom eluiranjem sa gradijentom od 0-10% MeOH i DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta pena (990 mg).
LC-MS (Metoda 4): Rt = 3.29 min, m/z = 514 [M+H]<+>
Intermedijer 13
[0182]
(R)-5-[2-(3-Bromo-propil)-4-cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0183] U rastvor intermedijera 12 (780 mg, 1.52 mmol) i DCM (20 mL) na 5°C dodat je ugljenik tetrabromid (756 mg, 2.28 mmol), a zatim trifenilfosfin (598 mg, 2.28 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1.5 h i ostavljena da se zagreje do RT. Rastvor je razblažen sa DCM i ispran sa vodom, i organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-50% EtOAc u cikloheksanu da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta pena (620 mg).
LC-MS (Metoda 4): Rt = 3.90 min, m/z = 576/578 [M+H]<+>(Br izotopni uzorak)
Primer 19
[0184]
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan format
[0185] U rastvor intermedijera 13 (100 mg, 0.17 mmol) u MeCN (2 mL) je dodat hinuklidin (77 mg, 0.69 mmola). Smeša je zagrevana na 90°C tokom 30 minuta korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze (MDAP), dajući jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (98 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.80 min, m/z = 607.3 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (1H, bs), 8.45 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.87-7.81 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.67 (1H, bd, J = 8.2Hz), 6.19 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.51-3.43 (6H, m), 3.34-3.22 (3H, m), 2.95 (1H, m), 2.36 (1H, m) 2.17 (3H, s), 2.17 (1H, m) 2.10 (1H, m), 1.93-1.85 (6H, m)
[0186] Sledeći primeri su pripremljeni iz intermedijera 13 i odgovarajuće supstituisanog tercijarnog amina korišćenjem analogne metode u Primeru 19:
(nastavak)
Intermedijer 14
[0187]
(R)-5-(2-Bromometil-4-Cijano-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0188] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 4b (0.5 g, 1.03 mmol) korišćenjem analognih metoda upotebljenih da se napravi Intermedijer 9 i dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma (1.26 g).
LC-MS (Metoda 4); Rt = 3.70 min, m/z = 548.0 [M(<79>Br)+H]<+>
Primer 24
[0189]
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metilmorfolin-4-ium format
[0190] Intermedijer 14 (110 mg, 0.2 mmol) je zagrevan u N-metilmorfolinu (6 mL) pod argonom tokom 11 h na 50°C. Dobijeni materijal je podeljen između EtOAc i vode, i vodeni sloj je odvojen i podvrgnut prečišćavanju pomoću HPLC (Sistem 1). Frakcije sirovog produkta su koncentrovane da se ukloni MeCN i tretirane sa koncentrovanim vodenim amonijakom (10% po zapremini) tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je dalje prečišćen pomoću hromatografije korišćenjem C18Isolute ketridža i eluiranjem od 0-30% MeCN (+ 0.1% HCO2H) da se dobije, nakon sušenja zamrzavanjem, produkt iz naslova kao bela čvrsta supstanca (34 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.37 min, m/z = 569.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.43 (1.H, s), 8.10 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.54 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.09-3.53 (8H, m), 3.54 (3H, s), 3.28 (3H, s) i 2.07 (3H, s).
[0191] Sledeći primeri su pripemljeni iz intermedijera 14 korišćenjem analogne metode u Primeru 24:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Primer 40
[0192]
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum bromid
[0193] U rastvor Primera 12 (2.0 g, 3,70 mmol) u MeCN (10 mL) na 5°C je dodat 26% rastvor metil bromida u acetonitrilu (10 mL) u kapima. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanana tokom 2 h. Rastvarač je evaporisan u vakumu. Dobijeni ostatak je izdvojen u 30% MeCN u vodi (30 mL) i osušen zamrzavanjem da se dobije bela čvrsta supstanca (2.05 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.48 min, m/z = 555.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96-7.92 (2H, m), 7.87-7.82 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.19 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.30 (1H, m) 3.15 (9H, s), 2.99 (1H, m) 2.42 (1H, m), 2.22 (1H, m) i 2.17 (3H, s).
Primer 41 (nije deo pronalaska)
[0194]
(S)-5-[4-Cijano-2-(5-hidroksipentil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0195] U pent-4-en-1-ol (51 mg) pod argonom na 0°C je dodat rastvor 9-BBN (0.5 M u THF, 2.24 ml). Rastvor je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Cezijum karbonat (241 mg, 0.74 mmol), Intermedijer 4a (200 mg, 0.37 mmol), PdCl2(dppf) DCM (30 mg, 0.037 mmol) i voda (0.2 mL) su zatim dodati. Smeša je zagrevana na refluksu tokom 6 h zatim je dodat DMF (1 mL) i THF je uklonjen destilacijom pod strujom argona. Reakcija je zagrevana na 115°C pod argonom daljeg 1.5 sata. Smeša je ohlađena i razblažena sa EtOAc i vodom, i organski ekstrakt je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-10% metanola u DCM, a zatim sa HPLC (Sistem 1) eluiranjem iz 20-80% MeCN u vodi (+ 0.1% HCO2H) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma, (25 mg).
C-MS (Metoda 1): Rt = 3.24 min, m/z = 542.1 [M+H]<+>
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.5 (1H, bs), 7.48 (1H, bd, J = 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.16 Hz), 3.33-3.24 (1H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.90-1.68 (2H, m), 1.68-1.47 (4H, m).
Primer 42
[0196]
(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum benzensulfonat
[0197] Amberlite IRA 458 'hloridna smola (40 g, vlažna) je konvertovana u ekvivalent bezilata prolaženjem rastvora benzensulfonske kiseline (400 mL, 10% -tni vodeni rastvor) preko smole u staklenoj koloni sporom brzinom od 5-10 mL/minut. Nakon toga, smola je isprana sa vodom dok filtrat nije imao pH od ~ 5/6. Smola je pohranjena "vlažna" pre upotrebe. Rastvor iz Primera 40 (1 g, 1.57 mmol) u laboratorijskoj boci sa okruglim dnom (250 mL) je tretiran sa 30%mMeCN/voda (60 mL) i zatim pomešan sa bezilatnom smolom (40 g, vlažna). Dobijena smeša je nežno agitovana polako rotirajući laboratorijsku bocu na tzv." Buchi" evaporatoru tokom 50 minuta pod atmosferskim pritiskom. Sadržaji su smešteni u cevi sa smolom, zatim filtrirani i isprani sa 30% MeCN/voda i filtrat je osušen zamrzavanjem, da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supastanca (1.01 g).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.47 min, m/z = 555.4 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.96-7.89 (2H, m), 7.86-7.80 (2H, m), 7.74-7.63 (2H, m), 7.63-7.55 (2H, m, besilat), 7.35-7.27 (3H, m, bezilat), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.51-3.43 (2H, m), 3.32-3.21 (1H, m) 3.13 (9H, s), 3.03-2.91 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.15 (3H, s).
Primer 43
[0198]
(5-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonijum format
Intermedijer 15
[0199]
(R)-5-[2-(5-Bromo-pentil)-4-cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0200] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedjera 4b (240 mg, 0.45 mmol) korišćenjem analognih metoda prema onima upotrebljenim za Primer 41 i Intermedjer 13 i dobijeno je željeno jedinjenje kao žuta guma (90 mg).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 4.12 min, m/z = 604 [M(<79>Br)+H]<+>
(5-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonijum format (Primer 43)
[0201] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedjera 15 (89 mg, 0.15 mmol) koristeći analognu metodu koja je upotrebljena za Primer 7 i dobijeno je željeno jedinjenje kao žuta guma (10 mg) nakon hromatografskog prečišćavanja (HPLC sistem 1).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.66 min, m/z = 583.3 [M]<+>
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28 (1H, bs), 8.42 (1.6H, s, format), 8.09 (1H, s), 7.95-7.86 (2H, m), 7.84-7.77 (1H, m), 7.69-7.58 (3H, m), 6.18 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.37-3.28 (2H, m) 3.26-3.14 (1H, m), 3.06 (9H, s), 3.07-2.95 (1H, m), 2.14 (3H, s), 1.93-1.70 (4H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
Proimer 44
[0202]
(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonijum format
Intermedijer 16
[0203]
(R)-5-[2-(5-Bromo-pentil)-4-cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0204] U smešu Intermedijera 4b (1.0 g, 1.87 mmol), but-3-en-1-ola (270 mg, 3,74 mmol), tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (100 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.10 mmol) i dicikloheksil-metil-amina (1.80 mL, 8.42 mmol) je dodat DMF (10 mL) i dobijeni rastvor je degaziran pod Argonom. Smeša je zatim zagrevana na 95°C tokom 18 sati. Smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc i vodenom 10% limunskom kiselinom i organski ekstrakt je bio ispran koncentrovanim rastvorom soli u vodi, zatim osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (816 mg), koje je kontaminirano sa preko 50% izomernog nusprodukta (prikazano iznad). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metoda 4):Rt = 3.35 min, m/z = 526.2 [M+H]<+>
Intermedijer 17
[0205]
(R)-5-[2-(4-Bromo-butil)-4-Cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidine-6-karboksilna kiselina metil estar
[0206] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 16 (270 mg, 0.51 mmol) koristeći analogne metode onima upotrebljenim za Primer 5 i Intermedijer 13 i dalo željeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (260 mg).
LC-MS (Metoda 4):Rt = 3.99 min, m/z = 589.9[M(<79>Br)+H]<+>
(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonijum format (Primer 44)
[0207] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 17 (80 mg, 0.13 mmol) koristeći analogne metode onima upotrebljenim za Primer 7 i dalo željeno jedinjenje kao elektrostatičku čvrstu supstancu (44 mg), nakon hromatografskog prečišćavanja (HPLC sistem 1). LC-MS (Metoda 3):) Rt = 3.52 min, m/z = 569.3 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (1H, bs), 8.49 (1H, s, formate), 8.11 (1H, s), 7.95-7.87 (2H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.74-7.70 (1H, m), 7.70-7.61 (2H, m), 6.18 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.43-3.35 (2H, m) 3.28-3.18 (1H, m), 3.09 (9H, s), 3.18-3.05 (1H, m, zaklonjen), 2.14 (3H, s), 1.95-1.80 (3H, m), 1.80-1.67 (1H, m).
[0208] Sledeći primeri su pripremljeni iz Intermedijara 17 i odgovarajuće supstituisanih tercijarnih amina korišćenjem analogne metode u Primeru 44:
Primer 47
[0209]
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromid
Intermedijer 18
[0210]
(R)-5-[2-(2-tert-Butoksi-vinil)-4-cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0211] Autoklav je napunjen sa smešom Intermedijera 4b (10 g, 18.72 mmol), 2-metil-2-viniloksi-propana (6.55 g, 65.50 mmol), tri-terc-butil fosfonijum tetrafluoroborata (540 mg, 1.86 mmol), Herman-Belerovog katalizatora (trans-di (µ-acetotao)bis (0-di-otolil-fosfino)benzil)dipaladijuma (ll)) (880 mg, 0.94 mmol), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (11.5 g, 74.20 mmol). Dodat je tetraetilen glikol (140 mL) i dobijeni rastvor je degaziran pod Argonom. Smeša je zatim zagrevana na 150°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena, razblažrna sa EtOAc i vodenom 10% limunskom kiselinom i organski ekstrakt je ispran sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli u vodi, zatim osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 25-75% EtOAc u cikloheksanu da se dobije jedinjenje iz naslova kao [3:1] smeša E/Z izomera i kao žuta pena (7.95 g).
LC-MS (Metoda 5):Rt = 3.87 min, m/z = 554.2 [M+H]<+>
Intermedijer 19
[0212]
(R)-5-[4-Cijano-2-(2-hidroksi-etil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0213] Rastvor intermedijera 18 (7.87 g, 14.20 mmol) u DCM (130 mL) je ohlađen na -10°C koristeći so/led kupku i tretiran u kapima sa TFA (6.35 mL, 8547 mmol). Nakon mešanja rastvora na -10°C tokom 2 sata dobijeni rastvor je sipan u ledeno hladni vodeni rastvor Na2CO3. Organska faza je razdvojena i vodena faza je dalje ekstrahovana sa DCM (70 mL) i kombinovani DCM ekstrakt je vraćen u so/led kupku na -5°C. Natrijum borohidrid (1.57 g, 41.42 mmol) je dodat u porcijama i nakon mešanja tokom 15 minuta, MeOH (32 mL) je dodat u dobijenu smešu. Reakcija je mešana na -5°C tokom 1.5 h, dodata je voda i dobijena smeša je ostavljena da se snažno meša tokom 15 minuta pre odvajanja organske faze. Vodena faza se dalje ekstrahovana sa DCM i kombinovani organski ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (Na2SO4) i koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa EtOAc i dobijeno je jedinjenje iz naslova kao kremasta čvrsta supstanca (3.7 g).
LC-MS (Metoda 5):Rt = 3.17 min, m/z = 500.1 [M+H]<+>
Alternativna sinteza intermedijera 19:
Intermedijer 20
[0214]
(R)-5-(4-Cijano-2-metoksikarbonilmetil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0215] Mikrotalasna posuda je napunjena sa Intermedijerom 4b (2.5 g, 4.67 mmol), paladijumom (0)bis(dibenzilidenacetonom) (132 mg, 0.23 mmola), cink fluoridom (242 mg, 2.34 mmola) i suvim DMF (12 mL), zatim degazirana pod atmosferom argona. Rastvor tri(tert-butil) fosfina (1 M u toluenu, 475 µL, 0.19 mmol) i 1- (tert-butildimetilsililoksi)-1-metoksietena (3.05 ml, 14 mmol) su dodati u reakciju, nakon čega sledi dalje degaziranje. Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 135°C tokom 4 h. Dalje 1-(tert-butildimetilsililoksi)-1-metoksieten (0.7 mL, 3.2 mmol) je dodat i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem još 1 sat na 135°C. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc i vode, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt je ispran koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (MgSO4) i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u MeOH, tretiran sa TFA (5 kapi) i ostavljen da se meša 18h na RT (taj postupak uklanja TBDMS grupu od početno generiranog sililiranog produkta). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu i zatim prečišćena hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu, da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.82 g).
LC-MS (Metoda 4):Rt = 3.45 min, m/z = 528.3 [M+H]<+>
(R)-5-[4-Cijano-2-(2-hidroksi-etil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar (Intermedijer 19)
[0216] Rastvor Intermedijera 20 (458 mg, 0.87 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) pod argonom je ohlađen do0°C u ledenoj kupki. Rastvor litijum borohidrida (1 M u THF, 1.04 mL, 1.04 mmol) je dodat u kapima. Dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 3 h, zatim na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je ugašena sa vodom i razblažena sa EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (MgSO4) i prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-5% MeOH u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (115 mg).
Intermedijer 21
[0217]
(R)-5-[2-(2-Bromo-etil)-4-cijano-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0218] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 19 (0.30 g, 0.60 mmol) korišćenjem analogne metode onoj upotrebljenoj za Intermedijer 13 i dalo željeno jedinjenje kao belu čvrstu suostancu (0.24 g).
LC-MS (Metoda 4): Rt = 3.83 min, m/z = 562.1 [M (<79>Br)+H]<+>
(2-(5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromid (Primer 47)
[0219] Ohlađeni rastvor (ledena kupka) Intermedijera 21 (400 mg, 0.71 mmol) u MeCN (10 mL) je tretirana kapima sa rastvorom trimetilamina u EtOH (50 tež.%) i dibijeni rastvor je ostavljen da se meša na RT tokom 18 h. Smeša je koncentrovana u vakumu, zatim je triturirana sa Et2O i nakon sonikacije, čvrsta supstanca je skupljena i osušena u vakumu na 35°C tokom 2h. Produkt čvrste supstance je podeljen između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL) i vodeni sloj je odvojen i osušen zamrzavanjem da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca.
LC-MS (Metoda 3) Rt = 3.46 min, m/z = 541.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (1H, bs), 8.13 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (2H, m), 7.78-7.67 (2H, m), 6.27 (1H, s), 4.03-3.93 (1H, m), 3.79-3.62 (2H, m) 3.53 (3H, s), 3.43-3.34 (1H, m, zaklonjen), 3.21 (9H, s), 2.17 (3H, s).
Primer 48
[0220]
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromid
Intermedijer 22
[0221]
(R)-5-(4-Cijano-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0222] Mikrotalasna posuda je napunjena sa smešom Intermedijera 4b (3.5 g, 657 mmol), etinil-trimetil-silana (3.70 mL, 26.28 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll)dihlorida (461 mg, 066 mmola), bakar(ll)jodida (136 mg, 0.72 mmol) i DIPEA (3.40 mL, 19.71 mmol). Dodat je dioksan (16 mL) i dobijeni rastvor je degaziran pod Argonom. Smeša je zatim zagrevana na 130°C tokom 1.25 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa vodom i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, zatim osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-60% EtOAc u cikloheksanu da se dobije jedinjenje iz naslova kao kremasta obojena pena (5.65 g).
LC-MS (Metoda 2):Rt = 4.18 min, m/z = 552.3 [M+H]<+>
Intermedijer 23
[0223]
(R)-5-(2-Bromoetinil-4-cijano-fenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0224] Ohlađeni (ledena kupka) mešani rastvor Intermedijera 22 (2.14 g, 3.88 mmol) u acetonu (40 mL) je tretiran sa srebro nitratom (66 mg, 0.39 mmol), a zatim sa NBS (829 mg, 4.66 mmol). Kupka za hlađenje je uklonjena posle 1 h i nakon sledećeg 1 h smeša je razblažena sa EtOAc i sipana u vodu. Vodeni sloj je odvojen i dalje ekstrahovan sa EtOAc (x 3) i kombinovani organski ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 0-100% EtOAc u cikloheksanu
da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuta pena (1 g).
LC-MS (Metoda 5):Rt = 3.63 min, m/z = 558.1 [M(<79>Br)+H]<+>
Intermedijer 24
[0225]
(R)-5-14-Cijano-2-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
[0226] Rastvor intermedijera 23 (210 mg, 0.38 mmol) u MeCN (0.40 mL) je tretiran sa rastvorom dimetilamina (2M u THF, 1.90 mL, 3.80 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i MeOH (3 mL) je dodat, praćen natrijum borohidridom (71 mg, 1.88 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, dobijena smeša je sipana u EtOAc i zatim isprana sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa 2-8% (2M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bistro ulje.
LC-MS (Metoda 4):Rt = 3.52 min, m/z = 527.2 [M+H]<+>
Intermedijer 25
[0227]
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum jodid
[0228] U rastvor Intermedijera 24 (0.59 g, 1.12 mmol) u MeCN (10 mL) je dodat metil jodid (0.25 mL, 4.0 mmol). Dobijena smeša je zagrevana do 50°C i mešana tokom 1.5 h. Rastvarač je evaporisan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo narandžasta čvrsta supstanca (0.68 g).
LC-MS (Metoda 1):Rt = 2.39 min, m/z = 541.3 [M]<+>
(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum benzensulfonat (Primer 48)
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 25 (0.68 g, 1.02 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42 i dalo željeno jedinjenje kao bledo žutu elektrostatičku čvrstu supstancu (0.72 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.45 min, m/z = 541.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (1H, bs), 8.13 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (2H, m), 7.78-7.67 (2H, m), 7.62-6.56 (2H, m. besilat), 7.35-7.28 (3H, m, besilat), 6.27 (1H, s), 4.03-3.93 (1H, m), 3.79-3.62 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.46-3.34 (1H, m, zaklonjen), 3.21 (9H, s), 2.17 (3H, s).
Primer 49
[0230]
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinijum bromid
[0231] Smeša Intermedijera 21 (0.40 g, 0.71 mmol) i piridina je zagrevana do 50°C tokom 3 h, zatim koncentrovana u vakumu. Sirovi produkt je podeljen između vode i EtOAc, i vodeni sloj odvojen i osušen smrzavanjem da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca (0.39 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.48 min, m/z = 561.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.38 (1H, bs), 9.10 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.15 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.61 (1H, m), 6.43 (1H, s), 5.26-5.07 (2H, m), 3.97-3.84 (1H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 3.49 (3H, s), 2.16 (3H, s).
Primer 50
[0232]
1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridininijum format
[0233] Rastvor intermedijera (100 mg, 0.18 mmol) u smeši MeCN (2.5 mL) i piridina (0.15 mL, 1.78 mmol) je zagrevan do 70°C tokom 18h u hermetički zatvorenoj posudi. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakumu i sirovu produkt je prečišćen direktno pomoću DMAP da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca (54 mg).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.52 min, m/z = 561.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (1H, bs), 9.11 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.46 (1.4H, bs, format), 8.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.15 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.61 (1H, m), 6.43 (1H, s), 5.27-5.09 (2H, m), 3.97-3.85 (1H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 3.49 (3H, s), 2.16 (3H, s).
Primer 51
[0234]
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinijum bromid
[0235] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 13 (0.68 g, 1.02 mmol) i piridina koristeći analogni metod onom korišćenom za Primer 19 i dalo željeno jedinjenje kao bledo žutu elektrostatičku čvrstu supstancu (0.72 g).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.53 min, m/z = 575.22 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (1H, bs), 9.18 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.96-7.86 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.60 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 (3H, s), 3.35-3.24 (1H, m, zaklonjen), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, zaklonjen), 2.14 (3H, s).
Primer 52
[0236]
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil]-propil)-piridinijum format
[0237] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 51 (91 mg, 0.14 mmol) praćeno MDAP prečišćavanjem i dalo jedinjenje iz naslova kao belu elektrostatičku čvrstu supstancu (59 mg). LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.52 min, m/z = 575.22 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (1H, bs), 9.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.46 (1.4H, bs, format), 8.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.96-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.37-3.24 (1H, m, zaklonjen), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, zaklonjen), 2.14 (3H, s).
Primer 53
[0238]
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinijum benzensulfonat
[0239] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 51 (0.51 g, 0.78 mmol) koristeći analogni metod onom korišćenom za Primer 42 i dalo željeno jedinjenje kao bledo žutu elektrostatičku čvrstu supstancu (0.55 g).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.50 min, m/z = 575.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (1H, bs), 9.18 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.88 (2H, m), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 7.61-7.57 (2H, m, besilat),
7.35-7.27 (3H, m, besilat), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.37-3.24 (1H, m, zaklonjen), 3.12-2.99
(1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, zaklonjen), 2.14 (3H, s).
Primer 54
1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[
1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinijum hlorid
[0241] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 53 (0.51 g, 0.70 mmol) koristeći tzv. "Amberlite IRA 458" hloridnu smolu (40 g, vlažna) i analognom metodom onoj korišćenoj u Primeru 42 i dalo željeno jedinjenje kao belu elektrostatičku čvrstu supstancu (0.44 g). LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.50 min, m/z = 575.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (1H, bs), 9.19 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.88 (2H, m), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.71-7.61 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J =7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.36-3.23 (1H, m, zaklonjen), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, zaklonjen), 2.14 (3H, s).
[0242] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz Primera 51 korišćenjem metode analogne onoj korišćenoj za Primer 42, koristeći odgovarajuću kiselinu da se pripremi željena smola IRA-458, i dobiju željena jedinjenja kao bele elektrostatičke čvrste supstance:
[0243] Sledeći primeri su pripremljeni iz Intermedijera 13 i odgovarajuće supstituisanih piridina korišćenjem analogne metode u Primeru 19:
(nastavak)
[0244] Sledeći primeri su pripremljeni iz Intermedijera 23 i odgovarajuće supstituisanog sekundarnog amina korišćenjem analognih metoda sa onima korišćenim za Intermedijer 24 i Intermedijer 25, respektivno. Nakon čišćenja sa MDAP-om i liofilizacije, jedinjenja iz naslova su dobijena kao bele elektrostatičke čvrste supstance:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Intermedijer 26
[0245]
Dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amin
[0246] 4- (Bromometil) tetrahidro-2H-piran (0.50 g, 2.8 mmol) je rastvoren u dimetilaminu (40% u vodi, 5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zasićena sa NaCl i ekstrahovana u Et2O (2x). Kombinovani organski ekstrakt je osušen (K2CO3), filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.40 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (2H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.39 (2H, td, J = 11.6, 1.6 Hz), 2.20 (6H, s), 2.12 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.75-1.62 (3H, m), 1.33-1.21 (2H, m).
[0247] Sledeći primeri su pripremljeni iz Intermedijera 21 i odgovarajuće supstituisanih tercijarnih amina ili baznih heterocikla koristeći analogni metod onom korišćenom u Primeru 50 (svi tercijarni amini su bili poznati ili komercijalno dostupni ako nije drugačije navedeno). Nakon čišćenja sa MDAP i liofilizacije, jedinjenja iz naslova su bila dobijena kao bele elektrostatičke čvrste supstance:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Intermedijer 27
[0248]
(1,1-Diokso-heksahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetilamin
[0249] [(1,1-Dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amin (500 mg, 3.07 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (1 mL) i formaldehidu (37% u vodi, 1 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 65°C tokom 4 h. Smeša je ohlađena i pažljivo sipana u vodeni NaHCO3i isprana sa EtOAc. Vodeni sloj je načinjen baznim do pH 13 sa NaOH i ekstrahovan u 2-MetilTHF (3x).
Kombinovani organski ekstrakt je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan u vakumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, sa eluiranjem od 0-10% (2M NH3u MeOH) u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (80 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.24-2.12 (4H, m), 1.88-1.57 (3H, m).
Intermedijer 28
[0250]
Dimetil-oksetan-3-ilmetil-amin
[0251] Oksetan-3-il-metilamin (0.25 g, 2.87 mmol) je rastvoren u smeši formaldehida (37% -tni rastvor u vodi; 1 mL) i mravlje kiseline (1 mL), zatim zagrevan na 65°C tokom 4 h. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum hidroksida/ koncentrovani rastvor soli u vodi i ekstrahovana sa Et2O. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i pažljivo koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao ostatak koji još uvek sadrži tragove Et2O (0.11 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.80 (2H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 3.09-3.28 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.20 (6H, s).
Intermedijer 29
[0252]
4-Dimetilamino-N-metil-butiramid
[0253] Mešani rastvor hidrohloridne soli 4-dimetilamino-buterne kiseline (0.50 g, 2.98 mmol, za referentni postupak iz 4-aminobuterne kiseline videti JACS, 1963, 85, 1-8) i DIPEA (3.22 mL, 18.50 mmol) u DMF (5 mL) je tretiran sa rastvorom metilamina (2 M u THF, 5.96 mL, 11.93 mmol) i zatim HATU (1.42 g, 3.73 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h pre nego što je razblažena sa MeOH (15 mL). Ovaj dobijeni rastvor je prečišćen preko SCX-2 ketridža i relevantne frakcije su koncentrovane u vakumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.31 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.66 (1H, bs), 2.54 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (6H, s), 2.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.53-1.65 (2H, m).
Intermedijer 30
[0254]
3-Dimetilamino-propan-1-sulfonska kiselina dimetilamid
[0255]
a) 3-Hloro-propan-1- sulfonska kiselina dimetilamid
[0256] Mešani rastvor 3-hloropropilsulfonilhlorida (6.00 g, 33.90 mmol) u THF (35 mL) je ohlađen u ledenoj kupki na 0-5°C. Dimetilamin (2 M u THF, 36 mL, 72 mmol) je dodat u kapima, održavajući temperaturu ispod 10°C, i dobijena suspenzija je mešana na 5°C tokom 30 min, zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1 h, smeša je bila razblažena sa vodom i ekstrahovana u EtOAc, i ekstrakt je ispran sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli u vodi i zatim osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje (5.19 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (2H, t, J 6.2 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.25 (2H, m).
b) 3- Dimetilamino-propan-1-sulfonska kiselina dimetilamid
[0257] Rastvor 3-hloro-propan-1-sulfonska kiselina dimetilamida (0.55 g, 3.00 mmol) u MeCN (5 mL) je tretiran sa dimetilaminom (2 M u THF, 10 mL, 20 mmol), kalijum karbonatom (455 mg, 3.30 mmol) i katalitičkom količinom kalijum jodida (50 mg, 0.03 mmol). Ova smeša je zagrevana u hermetički zatvorenoj epruveti na 65°C tokom 18 h, zatim ohlađena i razblažena sa vodom i ekstrahovana u EtOAc. Organski ekstrakt je ispran sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, zatim osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bledo smeđe ulje (0.40 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.01-2.95 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.22 (6H, s), 2.02-1.92 (2H, m).
Intermedijer 31
[0258]
4-Metil-[1,4] oksazepan
[0259] 1,4] Oksazepan hidrohlorid (730 mg, 5.3 mmol), i NaHCO3(450 mg, 5.3 mmol) su suspendovani u mravljoj kiselini (2 mL) i rastvoru formaldehida (37 tež.% u vodi, 1 mL) i zagrevani do refluksa tiokom 55 h. Reakcija je ohlađena, i pažljivo je dodat rastvor NaOH (2 g u 5 mL vode). Produkt je zatim ekstrahovan sa Et2O (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen destilacijom pod atmosferskim pritiskom da se dobije svetlo smeđa tečnost koja je sadržavala neki ostatak Et2O (680 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.78 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 2.68-2.59 (4H, m), 2.41-2.37 (3H, m), 1.98-1.88 (2H, m). Intermedijer 32
(3-Metansulfonilpropil)dimetilamin
[0261] 1-Bromo-3-metansulfonilpropan (500 mg, 2.5 mmol) je suspendovan u rastvoru dimetilamina (2 M u THF; 10 mL, 20 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi, dajući kristalnu čvrstu supstancu. Reakcija je ostavljena da stoji preko noći i reakciona smeša je zatim razblažena sa Et2O (10 mL) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakumu dajući narandžastu uljastu čvrstu supstancu koja je ponovo rastvorena u Et2O (10 mL), filtrirana i koncentrovana u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (420 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07-2.99 (2H, m), 2.84 (3H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.16 (6H, s), 2.00-1.88 (2H, m).
[0262] Sledeći primeri su pripremljeni iz Intermedijera 14 i odgovarajuće supstituisanih tercijarnih amina ili bazičnih heterocikla koristeći analognu metodu koja je korišćena u Primeru 24 (svi tercijarni amini/bazični heterocikli su bili poznati ili komercijalno dostupni, ukoliko nije drugačije naznačeno). Gde je korišćeni tercijarni amin bio ograničavajući, reakciona smeša je dalje bila razblažena sa MeCN. Nakon prečišćavanja preko MDAP i liofilizacije, jedinjenja iz naslova su bila dobijena kao bele elektrostatičke čvrste supstance:
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Primer 116
[0263]
1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium bromid
[0264] Rastvor Intermedijera 14 (1.30 g, 2.37 mmol) u MeCN (10 mL) je tretiran sa piridinom (1.91 mL, 23.72 mmol) i zagrevan do 50°C tokom 3 h. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i sirov produkt je podeljen između vode (30 mL) i EtOAc (25 mL), i vodeni sloj je odvojen i liofiliziovan da se dobije željeni produkt kao bela elektrostatička čvrsta supstanca.
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.42 min, m/z = 547.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (1H, bs), 9.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.24 (2H, m), 8.18 (1H, bs), 8.04-7.89 (3H, m), 7.88-7.79 (2H, m), 7.79-7.75 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.42 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.55 (3H, s) i 2.18 (3H, s).
[0265] Sledeća jedinjenja su pripremljena iz Intermedijera 14 upotrebom analogne metode onoj korišćenoj za Primer 116, korišćenjem odgovarajuće kiseline za pripremu željene smole IRA-458 (videti Primer 42 za metodu razmene kvota) i dobijanja željenih jedinjenja kao belih elektrostatičkih čvrstih supstanci:
(nastavak)
Primer 120
[0266]
Benzil-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil]-dimetil-amonijum bromid
[0267] N-benzil-dimetilamin (1.80 mL, 12.0 mmol) je dodat u rastvor Intermedijera 14 (1.26 g, 2.36 mmol) u MeCN (8 mL) i toluenu (4 mL) sadržanom u velikoj mikrotalasnoj posudi. Ovo je hermetički zatvoreno i zagrevano na 50°C sa mešanjem tokom 21h. Rastvarači su uklonjeni u vakumu i dobijeni zeleni ostatak je trituriran sa Et2O. Organske supstance su bile dekantovane i ostatak pretvoren u gustu suspenziju u EtOAc (50 mL) tokom 1 h, zatim filtriran i osušen u vakumu da se dobije beličasta čvrsta supstanca. Dobijena čvrsta supstanca je podeljena između vode i [1:1] smeše EtOAc/Et2O, i magličasta vodena faza je bila odvojena, prečišćena sa strujom vazduha da se uklone ostataci isparljivog rastarača. Dodat je MeCN (25 mL), i dobijeni rastvor je liofilizovan, da se dobije jedinjenje iz naslova kao elektrostatička čvrsta supstanca krem boje (0.66 g).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.72 min, m/z = 603.4 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.11 (1H, bs), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.95-7.85 (3H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 6.50 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (3H, s) 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s) i 2.08 (3H, s).
Primer 121
[0268]
Benzil-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum benzensulfonat
[0269] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 120 (0.53 g, 0.77 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42 i dobijeno je željeno jedinjenje kao bela elektrostatička čvrsta supstanca. Ovo je suspendovano u vodi (5.0 mL) sa zagrevanjem na 45°C, zatim ohlađeno do sobne temperature, filtrirano i osušeno u vakumu da se dobje jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.32 g).
LC-MS (Metoda 3):Rt = 3.69 min, m/z = 603.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.95-7.85 (3H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.66-7.51 (7H, m), 7.34-7.26 (3H, m), 6.49 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (3H, s) 3.14 (3H, s), 3.11 (3H, s) i 2.08 (3H, s).
Primer 122
[0270]
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromid
[0271] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 14 (1.20 g, 2.19 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 120. Polu-čisti čvrsti produkt je dalje mešan u EtOAc (30 mL) na 40°C tokom 2 h i izložen ultra zvuku tokom 5 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije bež kolač, koji je rastvoren u MeCN/H2O (10 mL) i liofilizovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta elektrostatička čvrsta supstanca (0.43 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.33 min, m/z = 569.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.55 (1H, s), 5.24 (1H, d J = 14.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.10-3.92 (4H, m), 3.91-3.79 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m, zaklonjen),3.54 (3H, s), 3.28 (3H, s) i 2.07 (3H, s).
Primer 123
[0272]
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromid
[0273] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 122 (0.47 g, 0.72 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42. Polu-čisti čvrsti produkt je dalje prečišćen pomoću HPLC (Sistem1) i zatim je liofilizovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca (0.23 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.33 min, m/z = 569.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, bezilat), 7.34-7.27 (3H, m, bezilat), 6.54 (1H, s), 5.22 (1H, d J = 14.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.09-3.91 (4H, m), 3.91-3.79 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m, zaklonjen), 3.54 (3H, s), 3.27 (3H, s) i 2.07 (3H, s).
Primer 124
[0274]
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromid
[0275] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Intermedijera 14 (0.76 g, 1.38 mmol) korišćenjem analogne metode onoj upotrebljenoj u Primeru 120. C18Isolut ketridž (50 g) je prethodno uslovljen elucijom sa MeCN (150 mL), nakon čega sledi 75% -0.5% MeCN u 0.01 M vodenom HBr (100 mL). Sirovi produkt (650 mg) je rastvoren u 0.5% MeCN: 0.01 M HBr (10 mL), napunjen u ketridž i eluiran od 0.5% -40% MeCN u 0.01 M vodenog HBr. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao elektrostatička čvrsta supstanca nakon liofilizacije (0.42 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.26 min, m/z = 571.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.11 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 6.49 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, zaklonjen), 3.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.07 (3H, s) and 2.07-1.97 (2H, m), OH nije posmatran.
Primer 125
[0276]
4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}4-metil-morfolin-4-ium bromid
[0277] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 124 (0.72 g, 1.31 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42. Polu-čisti čvrsti produkt je dalje pečišćen pomoću HPLC (Sistem 1) i zatim je liofilizovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca (0.23 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.27 min, m/z = 571.3 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, bezilat), 7.34-7.27 (3H, m, bezilat), 6.48 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.85 (1H, bs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, zaklonjen), 3.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.07 (3H, s) i 2.07-1.97 (2H, m).
Primer 126
[0278]
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum benzensulfonat
[0279] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 9 (0.85 g, 1.37 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42. Polu-čisti čvrsti produkt je dalje pečišćen pomoću HPLC (Sistem 1) i zatim je liofilizovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela elektrostatička čvrsta supstanca (0.90 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.27 min, m/z = 571.3 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, bezilat), 7.34-7.27 (3H, m, bezilat), 6.48 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.85 (1H, bs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, zaklonjen), 3.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.07 (3H, s) i 2.07-1.97 (2H, m).
Primer 127
[0280]
{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroksi-etil)-metil-amonijum benzensulfonat
[0281] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz Primera 107 (0.60 g, 0.95 mmol) korišćenjem analogne metode onoj korišćenoj u Primeru 42 i dalo jedinjenje iz naslova kao belu elektrostatičku čvrstu supstancu (0.54 g).
LC-MS (Metoda 3): Rt = 3.28 min, m/z = 587.2 [M]<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.23-8.18 (1H, m), 8.11 (1H, bs), 8.03-7.98 (1H, m), 7.95-7.78 (4H, m), 7.61-7.56 (2H, m, bezilat), 7.34-7.27 (3H, m, bezilat), 6.50 (1H, s), 5.47-5.39 (2H, m, 2 x OH), 5.30-5.13 (2H, m), 4.06-3.79 (6H, m), 3.72-3.62 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.05 (3H, s).
Put B u Intermedijeru 4b
[0282]
(S)-5-(2-Bromo-4-Cijanofenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[
4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
Intermedijer 33
[0283]
3-Bromo-4-dibromometilbenzojeva kiselina
[0284] 3-Bromo-4-metilbenzojeva kiselina (910 g, 4.23 mol, 1.0 ek.) i NBS (2010 g, 11.29 mol, 2.67 ek.) su rastvoreni u DCM (8.5 L) u laboratorijskoj boci sa obodom od 20 L opremljenoj sa mehaničkom mešalicom. Gusta suspenzija AIBN (50 g, 0.3 mol, 0.07 ek.) u DCM (1 L) je zatim dodata i smeša je ozračena pod jakim svetlom (500 W) pod refluksnim kondenzatorom pod atmosferom N2. Unutrašnja temperatura reakcije je porasla od 17°C do 41°C i početna bela suspenzija je postala bledo narandžasta suspenzija dok je postigla lagani refluks. Nakon ukupno 72 sata reakcija je završena i dodata je voda (5 L) u mutno narandžasti rastvor, koji je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Narandžasta dvofazna smeša je zatim ostavljena da odstoji preko noći i zatim koncentrovana u vakumu da se dobije narandžasti destilat i tamna suspendovana čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, isprana sa vodom (2 L) i osušena sukcijom tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto mrka obojena vlažna čvrsta supstanca (1860 g).
LCMS (Metoda 1):Rt = 3.39 min, m/z 369, 371, 373, 375 [M-H]
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.14-8.03 (3H, m), 7.36 (1H, s).
Intermedijer 34
[0285]
3-Bromo-4-formilbenzojeva kiselina
[0286] Intermedijer 33 (1860 g, 4.23 mol, 1.0 ek.) je suspendovan u vodi (5 L) i gusta suspenzija je zagrevana do unutarašnje temperature od 40°C. Čvrsti Na2CO3(1460 g, 13.77 mol, 3.25 ek.) je zatim dodat u malim porcijama tokom perioda od 20 min. Penušanje je rezultiralo početnim dodatkom, pa je EtOAc (0.2 L) dodat da bi došlo do kolapsa pene i suzbilo bilo koje dalje penušanje. Kada je dodavanje završeno, smeđa suspenzija je zagrevana do 90°C tokom 40 minuta, azatim mešana na 90°C tokom 90 minuta, zatim ohlađena na 40°C tokom 90 minuta. EtOAc (1.5 L) je dodat, nakon čega sledi dodavanje vodene koncentrovane HCl preko levka za dokapavanje (0.7 L), rezultirajući snažnom evolucijom gasa CO2i evaporacijom većine EtOAc. Dalje je dodat EtOAc (1 L) da se ispere penušajući produkt iz kondenzatora i zidova reaktora, zatim je dodat dodatni EtOAc (0.3 L) i gusta suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Gusta suspenzija je zatim zagrevana do 40°C i dalja vodena koncentrovana HCl je dodata kroz levak za dokapavanje sa snažnim mešanjem tokom 45 minuta, rezultirajući evolucijom gasa CO2, evaporacijom većine EtOAc i formacijom čvrste supstance. Mešanje je prekinuto, a čvrsta supstanca je plutala na vrhu vodene smeše (pH 1). Većina vodenog sloja je odvojena (oko 5 L), i zatim je dodat 2-MeTHF (5 L). Bistri vodeni sloj je zatim uklonjen, i organski sloj razblažen do 10 L sa dodatnim 2-MeTHF, i zagrevan do 50°C da se dobije tamno narandžasti rastvor. Organski sloj se zatim ispran sa 1 M HCl (0.5 L), evaporisan, i azeotropiran sa toluenom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto mrka obojena čvrsta supstanca (960.3 g).
LCMS (Metoda 4):Rt 2.73 min, m/z 227, 229 [M-H]
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.08-8.04 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Intermedijer 35
[0287]
4-(2-Bromo-4-karboksifenil)-6-metil-2-tiokso-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0288] Intermedijer 34 (458 g, 2 mol, 1.0 ek.), metil acetoacetat (274.4 g, 255 mL, 2.36 mol, 1.18 ek.) i 3- trifluorometilfenil tiourea (519 g, 2.36 mol, 1.18 ek.), su napunjeni u obloženi reaktor od 10 L pod atmosferom N2, i suspendovani u THF (4.6 L) i uz mešanje je ohlađen do -10°C (unutrašnja temperatura -3°C). Polifosforna kiselina (1650 g, 3,6 tež. ek.) je prethodno zagrejana u vodenoj kupki na 50°C, zatim je dodata u jednoj porciji, što je rezultiralo odmah egzotermno, a unutrašnja temperatura je porasla na 19°C. Dobijena narandžasta smeša je zatim zagrevana do 75°C u 10°C povećanja do blagog refluksa i reakcija je mešana na toj temperaturi tokom 20 h. Reakcija je zatim ohlađena doo 20°C i glavni deo THF je uklonjen u vakumu da se dobije tamno narandžasto viskozno ulje, koje je zatim razblaženo sa vodom (5 L) i Et2O (5 L). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan sa Et2O (2 x 2 L) i kombinovane organske supstance su naknadno isprane sa vodom (1 L), koncentrovanim rastvorom soli u vodi (1 L) i osušene (Na2SO4) i filtrirane kroz Celite da se uklone bilo koje fine čestice. Filtrirani rastvor je zatim koncentrovan u vakumu da se dobije viskozna narandžasta guma koja je ponovo suspendovana u Et2O (oko 1.5 L) i ostavljena da odstoji preko noći. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta sakupljena supstanca je isprana sa Et2O (0.5 L) i osušena u vakumskoj peći na 50°C (8 mbar) tokom 4 dana, da se dobije jedinjenje iz naslova (754 g).
LCMS (Metoda 1):Rt 3.52 min, m/z 529, 531 [M+H]<+>
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.92-7.64 (5H, m), 5.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.53 (3H, s), 2.07 (3H, s).
Intermedijer 36
[0289]
(S)-4-(2-Bromo-4-karboksi-fenil)-6-metil-2-tiokso-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0290] Intermedijer 35 (151.7 g, 0.29 mol, 1.0 ek.) je rastvoren u dioksanu (2 L) i zagrevan do 80°C. Dobijena suspenzija je filtrirana da bi se uklonili bilo koji neorganski ostaci i bistri rastvor je ponovo zagrevan do 80°C i (+) – cinhonin (88 g, 0.29 mol, 1.0 ek.) je dodat, što je rezultiralo bistrim rastvorom. Dobijena smeša je ostavljena da se ohladi polako i kristalizuje. Nakon 3 sata dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i isprana sa hladnim dioksanom. Čvrsta supstanca je ponovo suspendirana u vrućem dioksanu (85°C) i ostavljena da se ohladi i kristalizuje preko noći. Dobijeni kristali su filtrirani, isprani sa hladnim dioksanom, i čvrsta supstanca je ponovo kristalizovana iz vrućeg dioksana. Konačne čvrste supstance ponovne kristalizacije su izdvojene filtriranjem i osušene na vazduhu da se dobije intermedijer (+) - cinhoninska so kao bela čvrsta supstanca 83.2 g (68%).
[0291] Optička čistoća ponovo rastvorene (+) - cinhoninske soli je određena raspodelom između 1 M HCl i EtOAc; organski sloj je izdvojen, koncentrovan u vakumu i zatim ponovo rastvoren u 20% IPA/ n-heptanu sa 0.1% TFA i podvrgnut hiralnoj analitičkoj HPLC (ChiralPak IA, 5 µM 4.6 x 250 mm), eluiranjem sa 20% IPA/n-heptan (+ 0.1% TFA) pri 1 mL/min i talasnoj dužini od 254 nm. Racemski produkt je takođe proveren pomoću hiralne HPLC; Vremena zadržavanja od 14.8 i 42.5 minuta su primećena za racemski uzorak i željeni enantiomer je eluiran na 42.5 min i utvrđeno je da je veći od 99.5ee%.
[0292] Intermedijer (+) - cinhoninska so (83.2 g, 101.75 mmol) oslobođen je razdvajanjem između EtOAc (1 L) i 1 M HCl (1 L). Vodeni sloj se ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2 x 0.5 L) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 1 M HCl (0.5 L), zatim koncentrovanim ratvorom soli u vodi (0.25 L), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakumu, da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstaca (45.45 g).
Intermedijer 37
[0293]
(S)-4-(2-Bromo-4-karbamoil-fenil)-6-metil-2-tiokso-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0294] Intermedijer 36 (93.8 g, 0.18 mol) je rastvoren u THF (1 L) i 1,1’-karbonildiimidazol (57.5 g, 0.35 mol, 2.0 ek.) je dodat u obrocima i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi sve dok ne prestane razvijanje gasa. Vodeni rastvor amonijaka (33% 330 mL), je zatim dodat u kapima, obezbeđujući da unutrašnja temperatura ne prelazi 10°C (egzotermno posmatrana na početku dodatka). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je dodat koncentrovani rastvor soli u vodi i slojevi su razdvojeni. Organska faza je isprana sa vodenom 1 M HCl (2 x) i kiseli sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli u vodi, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani u vakumu da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena (87.3 g).
LCMS (Metoda 2):Rt 3.44 min, m/z 528, 530 [M+H]<+>
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.54 (3H, s), 2.07 (3H, s).
Intermedijer 38
[0295]
(S)-4-(2-Bromo-4-Cijanofenil)-6-metil-2-tiokso-1-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina metil estar
[0296] Intermedijer 37 (87.3 g, 0.165 mola) je rastvoren u DMF (400 mL) i ohlađen na 0-5°C u ledenoj kupki. Fosforni oksihlorid (62.0 g, 37.0 mL, 2.5 ek.) je zatim je dodat u kapima, obezbeđujući da unutrašnja temperatura ne sme prelaziti 10°C. Nakon što je dodavanje završeno, žuti rastvor je mešan na 0-5°C tokom 15 minuta, zatim sipan u smešu čvrstog 2 M Na2CO3i leda. Formiran je žuti talog i gusta suspenzija je ostavljena tokom 1 sata, zatim je čvrsta supstanca filtrirana, isprana sa vodom i osušena u vakumskoj peći preko P2O5na 40-45°C. NMR analiza dobijenog produkta još uvek je pokazala polazni materijal koji je preostao pa je reakcija ponavljena ponovo koristeći još 20 mL fosfornog oksihlorida. NMR dobijene čvrste supstance je pokazala da je produkt adukt sa POCl3. Zbog toga je čvrsta supstanca rastvorena u apsolutnom EtOH (1000 mL) i suspenzija zagrevana da bi se pomoglo rastvaranje. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(250 mL) je tada dodat i smeša je zagrevana do 40°C i mešana tokom 2h. Dobijena smeša je zatim sipana u vodu (500 mL) i dobijena čvrsta supstanca je odstranjena filtriranjem, isprana sa vodom i osušena na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova (77.5 g).
LCMS (Metoda 2):Rt 3.94 min, m/z 510, 512 [M+H]<+>
<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.89-7.76 (3H, m), 7.74-7.64 (2H, m), 5.8 (1H, s), 3.53 (3H, s), 2.06 (3H, s).
(S)-5-(2-Bromo-4-Cijanofenil)-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[
4,3-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina metil estar
(Intermedijer 4b)
[0297] Intermedijer 38 (49.8 g, 98 mmol) je rastvoren u DCM (830 mL), 2,6-lutidin (32.4 mL, 278 mmol, 2.85 ek.) je dodat i rastvor je ohlađen do 2°C. Uz mešanje, zatim je dodat trifosgen (9.17 g, 30.9 mmol, 0.32 ek.) polako tokom perioda od 3 min. Nakon 5 min, reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 25 minuta. Reakcija se ohlađena do 8°C i rastvor je zatim prenesen preko kanile u ohlađenu (7°C) smešu rastvora hidrazina (1M u THF, 278 mL) i MeCN (250 mL). Reakcija je mešana na 7°C daljih 10 minuta i zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2.25 h, reakciona smeša je isprana sa vodom, zatim sa 50% zasićenim koncentrovanim rastvorom soli u vodi i organska faza je osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentriovana u vakumu. Dobijena guma je azeotropirana sa toluenom i triturirana sa Et2O (200 mL) da se dobije čvrsta supstanca koja je uklonjena filtriranjem, isprana sa Et2O i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao krem obojena čvrsta supstanca (31.75 g).
LCMS (Metoda 5):Rt 3.51 min, m/z 534, 536 [M+H]<+>
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.62 (3H, s), 2.25 (3H, d, J = 1.0 Hz).
[0298] Hiralna čistoća je analizirana sa Hiralpak IC hiralnom HPLC kolonom (veličina čestica 5 µm, 5% MeOH/DCM, brzina protoka 5 mL/min) i dala Rt = 5.83 min. (100%ee). Racemski uzorak (Intermedijer 4) je dao Rt za prvo i drugo eluiranje enantiomera od 3.58 i 5.85 min respektivno.
[0299] Sledeća jedinjenjenja su pripremljena iz Primera 49 koriišćenjem analogne metode onoj korišćenoj za Primer 42, koristeći odgovarajuću kiselinu da se dobije željena smola IRA-458, i dobiju željena jedinjenja kao bele elektrostatičke čvrste supstance:
[0300] Sledeća jedinjenja (Primeri 131 i 132) su pripremljena iz Primera 47 i Primer 133 je bio pripremljen iz Primera 48, korišćenjem analogne metode onaj korišćenoj u Primeru 42, koristeći odgovajuću kiselinu da se pripremi željena smola IRA-458, i dobiju željena jedinjenja kao bele elektrostatiočke čvrste supstance:
Biološki test
[0301] Jedinjenja ovog pronalaska su testirana za ispitivanje jačine aktivnosti enzima humane neutrofilne elastaze (HNE).
Test enzimske HNE
[0302] Ispitivanja su izvedena u pločama sa 96 bunarića u testu ukupne zapremine od 100 µL. Konačna koncentracija enzima elastaze (humana leukocitna elastaza, Sigma E8140) je 0.00072 U/mL. Peptidni supstrat (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem # 324740) je korišćen u konačnoj koncentraciji od 100 µM. Konačna koncentracija DMSO je bila 1% u puferu za ispitivanje (0.05 M Tris.HCl, 0.1 M NaCl, 0.1 M CaCl2, 0.0005% brij-35, pH 7.5). Enzimska reakcija je bila počela dodatkom enzima i inkubirana na 25°C tokom 30 minuta. Posle inkubacije, reakcija je zaustavljena sa dodatkom inhibitora tripsina soje (Sigma T9003) u konačnoj koncentraciji od 50 µg/bunariću. Merena je fluorescencija koristeći čitač fluorescencijskih ploča sa molekularnim uređajima pomoću 380 nm ekscitacije i 460 nm emisije talasih dužina.
[0303] Odgovor doze na svako jedinjenje je izvedeno i efekat jedinjenja u svakom eksperimentu je bio izražen kao procenat inhibicije fluorescencije kontrolnog enzima. Krive reakcije odgovora doze su opisane i određena je jačina jedinjenja (IC50). Jedinjenja su testirana u najmanje dva odvojena eksperimenta. IC50 sza testirane Primere, predstavnike pronalasaka, su prikazani u sledećoj tabeli:
[0304] Primeri 1-3, 5, 6, 10 i 12 nisu deo pronalaska.
[0305] U gornjoj tabeli, inhibicija enzima HNE (IC50vrednosti) je naznačena kao što sledi: > 500 nM ’+’; 100-500 nM
’++’; 20-100 nM ’+++’; <20 nM ’++++’.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (l), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    pri čemu A je CH; B je CH; D je CH; R1je izabran na listi koja se sastoji od: -vodonika; - (C1-C6)alkila; - NR7R8(C1-C6)alkila; - (C1-C4)alkenila; - fenil(C1-C6)alkila pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa grupom NR15R16(C1-C6)alkila ili sa N<+>R15R16R17(C1-C6)alkilom; - grupe -CH2(CH2)nOH; - grupe -(CH2)nCONR5R6; - grupe -(CH2)nSO2NR5R6; - grupe -CH2-(CH2)nNR5SO2R6; - grupe -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)alkila; - grupe -(CH2)rSO2(C1-C4)alkila pri čemu je takav (C1-C4)alkil opciono supstituisan sa grupom -NR15R16ili -N<+>R15R16R17; - grupe -SO2-fenila pri čemu je takav fenilni prsten opciono supstituisan sa NR7R8(C1-C6)alkilom; i - grupe -(CH2)n-W pri čemu W jeste 5-6-člani heteroarilni prsten koji je opciono supstituisan sa grupom -SO2(C1-C4)alkila; n je 1, 2 ili 3; t je nula, 1, 2 ili 3; r je nula, 1, 2, 3 ili 4; R5je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, NR16R15(C1-C6)alkila i N<+>R17R15R16(C1-C6)alkila; R6je vodonik ili (C1-C6)alkil; R7je izabran iz grupe koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarbonila, -SO2(C1-C4)alkila i NR16R15(C1-C6)alkila; R8je vodonik ili (C1-C6)alkil; alternativno, R7i R8zajedno sa atomom azota na koji su vezani mogu formirati (C5-C7) heterocikloalkilni sistem prstena koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa(C1-C6)alkila i okso; R16je vodonik ili (C1-C6)alkil; R15je vodonik ili (C1-C6)alkil; R17je vodonik ili (C1-C6)alkil; R3je grupa -C(O)-XR4; X je dvovalentna grupa -O-; R4je grupa izabrana na listi koja se sastoji od: -vodonika; - (C1-C6)alkila; R2je grupa -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N<+>R22R23R24 Ili R2je grupa:
    R18je vodonik ili (C1-C6)alkil; R19je vodonik ili (C1-C6)alkil; R20je izabran u grupi koja se sastoji od: vodonika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilNR18R19; R21je vodonik ili (C1-C6)alkil; j se kreće od nule do 4; y se kreće od nule do 4; G je dvovalentni veznik izabran iz grupe koja se sastoji od: veze, C2-C6-alkinilena, - [CONR25]-; R25je vodonik ili (C1-C6)alkil; R22je izabran u grupi koja se sastoji od: (C1-C6)alkila, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa (C3-C6)cikloalkila, fenila, benzila, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27ili -SO2NR26R27; (C3-C10)cikloalkila koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR26, i (C4-C7)heterocikloalkila koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -SO2R26; R26je vodonik ili (C1-C6)alkil; R27je vodonik ili (C1-C6)alkil; R23je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR29, -SO2R29, -CONR29R30; R24je vodonik ili (C1-C6)alkil, koji (C1-C6)alkil je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR31; alternativno, R23i R24zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani mogu formirati 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa -OR28, halo, C1-C6alkila, -SO2R33, -CONR33R34ili -SO2NR33R34; i koji 5-11-člani zasićeni monociklični ili biciklični prsten opciono sadrži dalji heteroatom koji je kiseonik ili azot ili grupa -SO2; ili R22zajedno sa R23, R24i atomom azota sa kojim su vezani, mogu formirati premošćeni biciklični heterociklični prstenasti sistem; R28je vodonik ili (C1-C6)alkil; R29je vodonik ili (C1-C6)alkil; R30je vodonik ili (C1-C6)alkil; R31je vodonik ili (C1-C6)alkil; R32je vodonik ili (C1-C6)alkil; R33je vodonik ili (C1-C6)alkil; R34je vodonik ili (C1-C6)alkil; R38predstavlja jedan ili dva opciona supstituenta pri svakom pojavljivanju izabranom u listi sastojeći se od: (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksila, hidroksil-C1-C6-alkila, halo; pri čemu ako su prisutne jedna ili više grupa N<+>R15R16R17, one formiraju kvaternarne soli sa farmaceutski prihvatljivim kontra jonom; i pri čemu grupe R5do R38i n mogu imati ista ili različita značenja u svakom pojavljivanju, ako su prisutne u više od jednoj grupi.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu R2je grupa -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N<+>R22R23R24.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 2, pri čemu R4je (C1-C6)alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu R1je vodonik ili grupa -(CH2)rSO2(C1-C4)alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, koje je izabrano u grupi koja se sastoji od: (3-{5-Cijano-2-[2-(3-metansulfonil-propil)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum bromida; (2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorida; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[ 4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum jodida; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida; (3-{5-Cijano-2-[2-(3-metansulfonil-propil)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum bromida; (2-{5-Cijano-2-[6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonijum hlorida; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonijum jodida; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenila-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum jodida; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metansulfonil-propil)-dimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-hidroksi-propil)-dimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metoksi-propil)-dimetil-amonijum formata: (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(4-hidroksi-cikloheksil)-dimetil-amonijum formata; 4-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-ium formata; Adamantan-1-il-(3-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amonijum formata; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium formata; {5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-hidroksipropil)-dimetil-amonijum formata; {5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-etil-dimetil-amonijum formata; 1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium formata; 1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; 1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1,4-dimetil-piperazin-1-ium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(4-hidroksicikloheksil)-dimetil-amonijum formata; 1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil]-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; 1-{2-[(R)-6-karboksi-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-5-Cijano-benzil}-4-aza-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; Butil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksi karbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-hidroksi-1-metil-piperidinium formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-metil-pirolidinium formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-metil-piperidinium formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-1-(2-hidroksietil)-pirolidinium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-dimetilkarbamoil-propil)-dimetil-amonijum formata; Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum bromida; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonijum benzensulfonata; (5-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonijum formata; (4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonijum formata; 1-(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; 1-(4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromida; (2- {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonijum bromida; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium bromida; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahi-dro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium bromida; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium benzensulfonata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium hlorida; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium 2-hidroksi-etansulfonata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium metansulfonata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroksimetil-piridinium tozilata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-metil-piridinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-2-metil-piridinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroksimetil-piridinium formata; 3-Hloro-1-(3-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinium formata; Butil-(3-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-cikloheksil-dimetil-amonijum formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-metil-pirolidinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-metil-piperidinium formata; 1-(3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-hidroksi-1-metil-piperidinium formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-oksetan-3-il-amonijum formata; (3-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonijum formata; 4-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-ium formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-metoksi-propil)-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciklobutilmetil-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonijum formata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil-etil)-1-(2-hidroksi-etil)-pirolidinium formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-bis-(2-hidroksi-etil)-metil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(2-hidroksi-etil)-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahi-dro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-etil-dimetil-amonijum formata; Benzil-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-cikloheksilmetil-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-hidroksi-propil)-dimetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dietilmetil-amonijum formata; (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan formata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-hidroksimetil-piridinium formata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-metil-piridinium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-ciklobutilmetil-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonijum formata; {{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(2-metoksietil)-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-ciklopropilmetil-dimetil-amonijum formata; 3-Hloro-1-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(2-hidroksietil)-dimetil-amonijum formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metoksi-piridinium formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-3-hidroksimetil-piridinium formata; {1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-hidroksimetil-1-metil-piperidinium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-etoksikarbonilmetil-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(1,1-diokso-heksahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil-amonijum formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-3,4-dihidroksi-1-metil-pirolidinium formata; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-etil-morfolin-4-ium formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-dimetilkarbamoil-1 -metil-piperazin-1 -ium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetilkarbamoilmetil-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2- [(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3 -okso-8-(3 -trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-oksetan-3-ilmetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(3-metilkarbamoil-propil)-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amonijum formata 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metansulfonil-1-metil-piperazin-1-ium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroksietil)-metil-amonijum formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4,4-difluoro-1-metil-piperidinium formata; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-[1,4]oksazepan-4-ium formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-(3-metoksipropil)-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil)-(3-metansulfonil-propil)-dimetil-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(1-metil-piperidin-4-il)-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-piperidin-4-il-amonijum formata; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonijum formata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium bromida; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium benzensulfonata; 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium tozilata; Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum bromida; Benzil-{5-cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amonijum benzensulfonata; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida; 4-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-4-metil-morfolin-4-ium bromida; {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amonijum benzensulfonata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium 2-hidroksi-etansulfonata; 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium metansulfonata. 1-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridinium hlorida {5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroksietil)-metil-amonijum benzensulfonata 1-(2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinium benzensulfonata (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonijum 2-hidroksi-etansulfonata (2- { 5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3 -trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonijum metansulfonata (2-{5-Cijano-2-[(R)-6-metoksikarbonil-7-metil-3-okso-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonijum hlorida aceutski prihvatljive soli od njih.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, koje je jedinjenje formule (l)’ gde je apsolutna konfiguracija ugljenika (1) ona prikazana ispod:
    i pri čemu su R1, R2, R3, D, B i A kao što su definisani za jedinjenja formule (l).
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, u obliku suspenzije za isporuku iz nebulizatora ili kao aerosola u tečnom propelantu.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 8, u obliku suvog praha.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja u kojem je impliciran HNE izabran od hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), bronhiektazije, hroničnog bronhitisa, fibroze pluća, pneumonije, akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), plućnog emfizema, emfizema izazvanog pušenjem, cistične fibroze, astme, rinitisa, psorijaze, atopijskog dermatitisa, ne-atopijskog dermatitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa ili iritabilne bolesti creva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181517A 2012-12-18 2013-12-16 Derivati 3-okso-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina za tretman respiratornih bolesti RS58129B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12197767 2012-12-18
EP13158757 2013-03-12
PCT/EP2013/076672 WO2014095700A1 (en) 2012-12-18 2013-12-16 Novel compounds
EP13826565.7A EP2935274B1 (en) 2012-12-18 2013-12-16 3-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine derivatives for the treatmetn of respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58129B1 true RS58129B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=50030225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181517A RS58129B1 (sr) 2012-12-18 2013-12-16 Derivati 3-okso-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina za tretman respiratornih bolesti

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9365577B2 (sr)
EP (1) EP2935274B1 (sr)
JP (1) JP6390919B2 (sr)
KR (1) KR102197721B1 (sr)
CN (1) CN104870449B (sr)
AU (1) AU2013363783B2 (sr)
BR (1) BR112015014438B1 (sr)
CA (1) CA2895352C (sr)
CL (1) CL2015001678A1 (sr)
CY (1) CY1122368T1 (sr)
DK (1) DK2935274T3 (sr)
EA (1) EA028507B1 (sr)
ES (1) ES2700226T3 (sr)
GE (2) GEAP201813860A (sr)
HR (1) HRP20182007T1 (sr)
IL (1) IL239447B (sr)
LT (1) LT2935274T (sr)
MX (1) MX2015007379A (sr)
NZ (1) NZ709153A (sr)
PE (1) PE20151084A1 (sr)
PH (1) PH12015501043B1 (sr)
PL (1) PL2935274T3 (sr)
PT (1) PT2935274T (sr)
RS (1) RS58129B1 (sr)
SA (1) SA515360612B1 (sr)
SG (2) SG11201504737RA (sr)
SI (1) SI2935274T1 (sr)
TN (1) TN2015000276A1 (sr)
TW (1) TWI675837B (sr)
UA (1) UA118021C2 (sr)
WO (1) WO2014095700A1 (sr)
ZA (1) ZA201504331B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
CN105873933A (zh) * 2013-12-16 2016-08-17 奇斯药制品公司 作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物
US9487528B2 (en) 2014-06-09 2016-11-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds
EP3154977B1 (en) * 2014-06-12 2018-05-02 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Novel compounds
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
US9890169B2 (en) 2015-12-14 2018-02-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Triazolinone compounds as HNE inhibitors
US9862706B2 (en) 2016-05-31 2018-01-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds
AR108608A1 (es) 2016-05-31 2018-09-05 Chiesi Farm Spa Derivados de pirazolil carbonilo inhibidores de ahr
WO2017207430A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazolone compounds as human neutrophil elastase inhibitors
KR102778714B1 (ko) 2018-10-30 2025-03-10 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 기계 호흡중인 환자에게 약물을 투여하는 장치
CA3150240A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 Tomaso GUIDI Dry powder formulation for a dry powder inhaler, with a combination of spheronised particles and coarse particles, and a dry powder inhaler comprising the formulation
EP4452980A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Triazolone derivative salt as neutrophil elastase inhibitor
CN118434739A (zh) 2021-12-22 2024-08-02 奇斯药制品公司 三唑酮衍生物盐作为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
CA2250209A1 (en) * 1996-03-28 1997-10-09 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase
GB0608844D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Argenta Discovery Ltd Enzyme inhibitors
DE102009004197A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
GB201004179D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
CA2848557A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TN2015000276A1 (fr) 2016-10-03
US9828382B2 (en) 2017-11-28
JP2016507488A (ja) 2016-03-10
PE20151084A1 (es) 2015-08-07
CA2895352C (en) 2022-05-17
JP6390919B2 (ja) 2018-09-19
SI2935274T1 (sl) 2018-12-31
PH12015501043A1 (en) 2015-07-27
ES2700226T3 (es) 2019-02-14
CA2895352A1 (en) 2014-06-26
IL239447A0 (en) 2015-07-30
BR112015014438B1 (pt) 2023-02-14
EP2935274B1 (en) 2018-10-03
CN104870449B (zh) 2018-11-06
PT2935274T (pt) 2018-12-05
GEP20186885B (en) 2018-08-10
IL239447B (en) 2018-06-28
PH12015501043B1 (en) 2015-07-27
SG10201703484YA (en) 2017-06-29
GEAP201813860A (en) 2018-04-10
CY1122368T1 (el) 2020-07-31
AU2013363783B2 (en) 2018-02-08
SA515360612B1 (ar) 2018-01-04
CL2015001678A1 (es) 2015-10-23
US9365577B2 (en) 2016-06-14
US20160251362A1 (en) 2016-09-01
HK1212985A1 (zh) 2016-06-24
KR102197721B1 (ko) 2021-01-05
TW201437210A (zh) 2014-10-01
SG11201504737RA (en) 2015-07-30
TWI675837B (zh) 2019-11-01
LT2935274T (lt) 2018-12-10
BR112015014438A2 (pt) 2017-07-11
PL2935274T3 (pl) 2019-04-30
DK2935274T3 (en) 2018-11-26
KR20150095692A (ko) 2015-08-21
MX2015007379A (es) 2015-09-23
US20140171414A1 (en) 2014-06-19
WO2014095700A1 (en) 2014-06-26
NZ709153A (en) 2019-01-25
ZA201504331B (en) 2016-11-30
HRP20182007T1 (hr) 2019-01-25
EP2935274A1 (en) 2015-10-28
EA201590962A1 (ru) 2015-10-30
UA118021C2 (uk) 2018-11-12
AU2013363783A1 (en) 2015-07-02
CN104870449A (zh) 2015-08-26
EA028507B1 (ru) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2935274T3 (en) 3-OXO-2,3,5,8-TETRAHYDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-A] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AIR TRACT
EP2766366B1 (en) Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhbitors
US9573955B2 (en) Compounds
EP3464273A1 (en) Imidazolone compounds as human neutrophil elastase inhibitors
CA3020435C (en) Imidazoline compounds as human neutrophil elastase inhibitors
US9487528B2 (en) Compounds
HK1212985B (zh) 化合物
US20170101413A1 (en) Novel compounds