RS58174B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže donore nitroksila - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže donore nitroksila

Info

Publication number
RS58174B1
RS58174B1 RS20181599A RSP20181599A RS58174B1 RS 58174 B1 RS58174 B1 RS 58174B1 RS 20181599 A RS20181599 A RS 20181599A RS P20181599 A RSP20181599 A RS P20181599A RS 58174 B1 RS58174 B1 RS 58174B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclodextrin
solution
compound
mmol
nitroxyl
Prior art date
Application number
RS20181599A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent Jacob Kalish
John Reardon
Frederick Arthur Brookfield
Stephen Martin Courtney
Lisa Marie Frost
John P Toscano
Original Assignee
Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardioxyl Pharmaceuticals Inc filed Critical Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Publication of RS58174B1 publication Critical patent/RS58174B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
1. STANJE TEHNIKE
[0001] Pokazano je da nitroksil (HNO) ima pozitivne kardiovaskularne efekte u in vitro i in vivo modelima insuficijentnog srca. Ipak, pri fiziološkoj pH, HNO dimerizuje u hipoazotastu kiselinu, koja zatim dehidratiše u azotni oksid; usled ove metastabilnosti, HNO za terapijsku primenu mora biti napravljen in situ od donorikih jedinjenja. Razna jedinjenja sposobna da doniraju nitroksil su opisana i preporučena za primenu u lečenju poremećaja za koje je poznato ili se pretpostavlja da su osetljivi na nitroksil. Videti, npr., Američke patente sa brojevima 6,936,639; 7,696,373; 8,030,356; 8,268,890; 8,227,639; i 8,318,705 i Američku prijavu sa brojevima objave 2009/0281067; 2009/0298795; 2011/0136827; i 2011/0144067. Iako su sva ova jedinjenja sposobna da doniraju nitroksil, ona se razlikuju u raznim fizičkohemijskim svojstvima, i ostaje potreba da se identifikuju donori nitroksila koji imaju najpogodnija fizičkohemijska svojstva za lečenje specifičnih kliničkih stanja putem specifičnih puteva administracije.
[0002] Američki patent sa brojem 8,030,356 opisuje sintezu derivata jedinjenja tipa Pilotijeve kiseline koji su sposobni da doniraju nitroksil pod fiziološkim uslovima i koji su korisni u lečenju insuficijencije srca i ishemijske/reperfuzione povrede. Donor nitroksila CXL-1020 (N-Hidroksi-2-metansulfonilbenzen-1-sulfonamid) je procenjen u Fazi I studije bezbednosti kod zdravih dobrovoljaca i u Fazi IIa placebo-kontrolisane, duplo-slepe, dozno-eskalacione studije koja je sprovedena u brojnim bolnicama. Sabbah et al., "Nitroxyl (HNO) a novel approach for the akutne treatment of insuficijencija srca", Circ Heart Fail., objavljeno na internetu 9. Oktobra, 2013 (Online ISSN: 1941-3297, Print ISSN: 1941-3289). Studije su demonstrirale da kod pacijenata sa sistolnom insuficijencijom srca, CXL-1020, kada se administrira intravenski kao vodeni rastvor pri pH = 4, smanjuje pritiske punjenja i levog i desnog srca i sistemski vaskularni otpor, dok povećava srčani indeks i indeks udarnog volumena. Dakle, studije su demonstrirale da CXL-1020 poboljšava srčanu funkciju kod humanih pacijenata koji pate od insuficijencije srca. Ipak, pri graničnim dozama za CXL-1020 koje su potrebne da se proizvedu hemodinamički efekti, pronađeno je da jedinjenje izaziva propratne efekte, uključujući neprihvatljive nivoe inflamatorne iritacije na i distalno od mesta intravenskog umetanja, i autori prijavljuju da zbog ovakvih propratnih efekata, ovo jedinjenje ne bi bilo održiv kandidat za humani lek.
[0003] Prema tome, postoji potreba za razvojem novih jedinjenja koja doniraju nitroksil (ovde naznačena kao donori nitroksila) i kompozicija koje su korisne za lečenje insuficijencije srca i koja imaju pogodan toksikološki profil. Razvoj takvih jedinjenja zahteva razumevanje farmakokinetičkog profila povezanog sa doniranjem nitroksila i faktora koji utiču na toksikološki profilč. Neuspeh u razumevanju ovih faktora je ometao razvoj nitroksil donora za kliničku primenu.
[0004] Pored toga, formulisanje nitroksil donora se pokazalo kao priličan izazov. Mnogi od sadašnjih nitroksil donora su nerastvorni u vodenim rastvorima i/ili su nedovoljno stabilni. Problemi rastvorljivosti i stabilnosti često sprečavaju primenu takvih jedinjenja u farmaceutskim kompozicijama za parenteralnu i/ili oralnu administraciju. Prema tome, postoji potreba da se razviju kompozicije koje sadrže nitroksil donore u dovoljnoj koncentraciji za parenteralnu i/ili oralnu administraciju koje su dovoljno stabilne i imaju povoljne farmakološke i toksikološke profile.
2. REZIME PRONALASKA
[0005] Predmetna objava se odnosi na otkriće nitroksil donirajućih kompozicija koje su visoko efikasne u lečenju kardiovaskularnih bolesti (npr., insuficijencije srca), imaju odgovarajući toksikološki profil, i dovoljno su stabilne za intravensku ili oralnu administraciju.
[0006] Otkriveno je da toksikološki profil nitroksil donora, N-hidroksisulfonamid tipa, koji imaju dovoljno duge polu-živote pod fiziološkim uslovima je značajno bolji od toksikološkog profilnitroksil donor a, N-hidroksisulfonamid tipa, sa kraćim polu-životima (npr., CXL-1020). Posebno, otkriveno je dnitroksil donor i, N-hidroksisulfonamid tipa, sa kratkim polu-životima (t.j., 10 minuta ili manje kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4 ili u plazmi (npr., humanoj plazmi) u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 2 (u Odeljku 5.2) imaju neželjenu toksičnost kada se administriraju parenteralno (npr., intravenski). Biće razumljivo da termin " nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa " uključuje i jedinjenja sa slobodnom sulfonamid hidroksilnom grupoma (npr., jedinjenja prikazana u Tabelama 1 i 2 Odeljka 4.2) i jedinjenja u kojima je N-hidroksi grupa sulfonamida esterifikovana, kao što je prikazano ispod:
gde
predstavlja aromatični, heteroaromatični ili policiklični deo jedinjenja (videti Odeljak 4.2 za definicije za R).
[0007] U skladu sa predmetnom objavom, donori nitroksila, N-hidroksisulfonamid tipa, koji imaju polu-živote duže od 10 minuta kada se meri u PBS-u ili humanoj plazmi pokazuju značajna poboljšanja u toksikološkom profilu u odnosu nnitroksil donor e, N-hidroksisulfonamid tipa, kao što je CXL-1020, koji imaju polu-živote kraće od 10 minuta, dok zadržavaju visok nivo efikasnosti u lečenju kardiovaskularnih bolesti (npr., insuficijencije srca).
[0008] U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji (t.j., u nitroksil donirajućoj kompoziciji) objave ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 12 minuta do oko 150 minuta kada se meri u aerisanom PBS rastvoru pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. U specifičnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 15 minuta do oko 70 minuta kada se meri u aerisanom PBS rastvoru pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. Specifični primeri ovakvih jedinjenja objave su navedeni u Tabelama 1 i 2 (videti Odeljak 4.2).
[0009] U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH 7.4 u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata), pod uslovima naznačenim u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od više od 10 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. U nekim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2. Specifični primeri takvih jedinjenja objave su navedeni u Tabelama 1 i 2.
[0010] U pronalasku kao što je predstavljeno patentnim zahtevimnitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je jedinjenje sa formulom (1):
ili jedinjenje sa formulom (2):
[0011] Dodatno je otkriveno da kompozicija koja sadrži nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa formulisana pri pH od oko 5 ili više ima značajno poboljšan toksikološki profil u odnosu na kompozicije koja sadrže nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa formulisan pri kiselijim pH nivoima, kao što su CXL-1020 kompozicije procenjene u Fazi I i Fazi IIa kliničkih ispitivanja. Tako, u raznim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa može biti formulisan za parenteralnu injekciju pri pH od oko 5 do oko 6 (npr., pH od oko 5, oko 5.5 ili oko 6). Formulisanje unutar ovog pH opsega ublažava potencijalne nepoželjne propratne efekte (npr., smanjena venska iritacija) u odnosu na kiselije kompozicije. Iznenađujuće, formulisanje nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa pri pH unutar opsega pH od oko 5 do oko 6 može biti postignuto bez štetnih efekata na stabilnost nitroksil donora.
[0012] Dodatno, otkriveno je da posebni ekscipijensi mogu biti primenjeni da stabilizuju i/ili rastvore nitroksil donore korisne u kompozicijama objave. U raznim tehničkim rešenjima, barem jedan takav farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži barem jednu vrstu ciklodekstrina.
U jednom takvom tehničkom rešenju, ekscipijens je β-ciklodekstrin. Jedan poželjan βciklodekstrin je CAPTISOL®.
[0013] U tehničkim rešenjima gde ciklodekstrin (npr., CAPTISOL®) služi kao ekscipijens u farmaceutskim kompozicijama koje su stavljene na uvid javnosti, kvantitet ciklodekstrina u kompoziciji će zavisiti od rastvorljivosti i/ili stabilnosti nitroksil donora. Na primer, molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji može biti od oko 0.02:1 do oko 2:1. U posebnim tehničkim rešenjima, molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrin prisutnih u kompoziciji može biti od oko 0.05:1 do oko 1.5:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji može biti od oko 0.1:1 do oko 1:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji može biti od oko 0.5:1 do oko 1:1.
[0014] Jedinjenja i/ili kompozicije predmetne objave mogu biti primenjeni da se leče razna stanja koja su osetljiva na terapiju nitroksilom. Na primer, jedinjenja i/ili kompozicije predmetne objave mogu biti primenjeni za lečenje ili sprečavanje pojave kardiovaskularnih bolesti. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donirajuća kompozicija predmetne objave može biti primenjena za lečenje kardiovaskularne bolesti, ishemijske/reperfuzione povrede, plućne hipertenzije ili drugog stanja koje je osetljivo na terapiju nitroksilom. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donirajuća kompozicija predmetne objave može biti primenjena za lečenje insuficijencija srca. U posebnom tehničkom rešenju, jedinjenje i/ili kompozicija predmetne objave mogu biti primenjeni za lečenje dekompenzovane insuficijencija srca (npr., akutne dekompenzovane insuficijencija srca). U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenja i/ili kompozicije predmetne objave mogu biti primenjeni za lečenje sistolne insuficijencija srca. U posebnim tehničkim rešenjima, jedinjenja i/ili kompozicije predmetne objave mogu biti primenjeni za lečenje dijastolne insuficijencija srca.
[0015] U jednom aspektu, jedinjenje i/ili kompozicija objave može biti administrirano putem parenteralne (npr., subkutane, intramuskularne, intravenske ili intradermalne) administracije. Kada se administrira parenteralno (npr., intravenski) humanom ispitaniku, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u, na primer, farmaceutskoj kompoziciji objave, može biti doziran pri brzini od oko 5 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može biti doziran humanom ispitaniku pri brzini od oko 10 µg/kg/min do oko 70 µg/kg/min. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može biti doziran humanom ispitaniku pri brzini od oko 15 µg/kg/min do oko 50 µg/kg/min. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može biti doziran humanom ispitaniku pri brzini od oko 20 µg/kg/min do oko 30 µg/kg/min. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može biti doziran humanom ispitaniku pri brzini od oko 10 µg/kg/min do oko 20 µg/kg/min.
[0016] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja i/ili kompozicije objave mogu biti formulisani za oralnu administraciju. Jedinjenja za oralnu administraciju mogu biti formulisana kao tečni ili čvrsti dozni oblici. U posebnim tehničkim rešenjima gde je nitroksil donor formulisan kao oralni tečni dozni oblik, polietilen glikol 300 (PEG300) može poslužiti kao tipični primer ekcipijensa.
3. KRATAK OPIS SLIKA
[0017]
SL. 1 prikazuje hemodinamički profil za CXL-1020 i pet jedinjenja korisnih u farmaceutskim kompozicijama objave (jedinjenja sa formulama (1), (2), (83), (84) i (85)) primenom psećeg tahikardija-pejsing modela insuficijencije srca (videti Primer 3). Svako jedinjenje je administrirano intravenski pri brzini od 100 µg/kg/min. Hemodinamički parametri su dobijeni 180 minuta nakon administracije odnosnog jedinjenja.
SL.2 prikazuje procenu toksikološkog profila za CXL-1020 i jedinjenja korisna u farmaceutskim kompozicijama objave (jedinjenja sa formulama (1), (2), (83), (84), (85) i (86)) nakon 24 sata infuzije pri višestrukim dozama primenom psećeg modela periferne venske toksičnosti (videti Primer 5). Izmereni ključni inflamatorni markeri uključuju bela krvna zrnca (WBC), fibrinogen, i C-reactivni protein (CRP).
SL. 3 prikazuje mere inflamacije uočene primenom 72-časovnog modela sa implantiranim centralnim kateterom kod pasa primenom različitih doza CXL-1020 i četiri jedinjenja korisna u farmaceutskim kompozicijama objave (jedinjenja sa formulama (1), (2), (83) i (84)) (videti Primer 5). Rezultati prikazani u tabeli su bazirani na mikroskopskim patološkim nalazima edema, hemoragije, vaskularne inflamacije i perivaskularne inflamacije uočeni na i oko vrha katetera i proksimalno u odnosu na vrh katetera.
SL. 4 prikazuje procenu toksikološkog profila za CXL-1020 i dva jedinjenja objave (jedinjenja sa formulama (2) i (86)), formulisana pri pH od 4 ili 6, nakon 24 sata infuzije pri brzini od 3 µg/kg/min (videti Primere 4 i 6).
4. DETALJNI OPIS
[0018] Predmetna objava uključuje sledeće:
(1.) Metodu lečenja insuficijencije srca, koja obuhvata administriranje humanom pacijentu nitroksil donorskih kompozicija, pomenuta kompozicija koja sadrži nitroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, koji ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pomoću procedure opisane u Primeru 2 i ciklodekstrin.
(2.) Metodu iznad navedenog (1.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(3.) Metodu iznad navedenog (1.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(4.) Metodu iznad navedenog (1.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima ima polu-život kraći od 95 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(5.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(4.), gde ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
(6.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(4.), gde ciklodekstrin je CAPTISOL®. (7.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(6.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.02:1 do oko 2:1.
(8.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(6.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.05:1 do oko 1.5:1.
(9.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(6.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.5:1 do oko 1:1.
(10.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(9.), gde kompozicija je pogodna za parenteralnu administraciju.
(11.) Metodu iznad navedenog (10.), gde kompozicija je pogodna za intravensku administraciju.
(12.) Metodu iznad navedenog (10.) ili iznad navedenog (11.), gde kompozicija je formulisana pri pH od oko 4 do oko 6.
(13.) Metodu iznad navedenog (10.) ili iznad navedenog (11.), gde kompozicija je formulisana pri pH od oko 5 do oko 6.
(14.) Metodu iznad navedenog (10.) ili iznad navedenog (11.), gde kompozicija je formulisana pri pH od oko 5.5 do oko 6.
(15.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(14.), gde insuficijencija srca je akutna dekompenzovana insuficijencija srca.
(16.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(15.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (1):
(17.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (1.)-(15.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (2):
(18.) Metodu lečenja insuficijencije srca, koja obuhvata administriranje humanom pacijentu nitroksil donorske kompozicije koja sadrži itroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, koji ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pomoću procedure opisane u Primeru 2, gde navedena kompozicija je administrirana parenteralno pri pH od oko 5 do oko 6.5.
(19.) Metodu iznad navedenog (18.), gde kompozicija je administrirana intravenski. (20.) Metodu iznad navedenog (18.) ili iznad navedenog (19.), gde kompozicija je administrirana pri pH od oko 5.5 do oko 6.
(21.) Metodu iznad navedenog (18.) ili iznad navedenog (19.), gde kompozicija je administrirana pri pH od oko 6.
(22.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(21.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(23.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(21.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(24.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(21.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život kraći od 95 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(25.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(24.), gde kompozicija dodatno sadrži agens za stabilizaciju.
(26.) Metodu iznad navedenog (25.), gde je agens za stabilizaciju ciklodekstrin.
(27.) Metodu iznad navedenog (26.), gde ciklodekstrin je β-ciklodekstrin.
(28.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(27.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (1):
(29.) Metodu bilo kog od iznad navedenih (18.)-(27.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (2):
(30.) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nitroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, koji ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pomoću procedure opisane u Primeru 2 i vodeni pufer, gde kompozicija ima pH od oko 5 do oko 6.
(31.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (30.), gde vodeni pufer obezbeđuje pH kompoziciji od oko 5.5 do oko 6.2.
1
(32.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (30.), gde vodeni pufer obezbeđuje pH kompoziciji oko 6.
(33.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(32.), gde je pufer fosfatni ili acetatni pufer.
(34.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (33.), gde je pufer kalijum fosfatni pufer.
(35.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (33.), gde je pufer kalijum acetatni pufer.
(36.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(35.), koja dodatno sadrži agens za stabilizaciju.
(37.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (36.), gde agens za stabilizaciju je ciklodekstrin.
(38.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (37.), gde ciklodekstrin je sulfo-nbutil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
(39.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (37.) ili iznad navedenog (38.), gde ciklodekstrin je CAPTISOL®.
(40.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (37.)-(39.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.02:1 do oko 2:1.
(41.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (37.)-(39.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.05:1 do oko 1.5:1.
(42.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (37.)-(39.), gde molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.5:1 do oko 1:1.
(43.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(42.), gde nitroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, ima polu-život od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(44.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(42.), gde nitroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(45.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(42.), gde nitroksil donor, N-hidroksisulfonamid tipa, ima polu-život kraći od 95 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(46.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(42.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (1)
(47.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(42.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (2):
(48.) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (i) nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koji ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pomoću procedure opisane u Primeru 2 i (ii) ciklodekstrin.
(49.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (48.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(50.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (48.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(51.) Farmaceutsku kompoziciju iznad navedenog (48.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa ima polu-život manji od 95 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pod uslovima naznačenim u Primeru 2.
(52.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(51.), gde ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-nbutil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
(53.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(51.), gde ciklodekstrin je CAPTISOL®.
(54.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(53.), gde molarni odnos između nitroksil donora, N-hidroksisulfonamid tipa, i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.02:1 do oko 2:1.
(55.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(53.), gde molarni odnos između nitroksil donora, N-hidroksisulfonamid tipa, i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.05:1 do oko 1.5:1.
(56.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(53.), gde molarni odnos između nitroksil donora, N-hidroksisulfonamid tipa, i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je od oko 0.5:1 do oko 1:1.
(57.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(53.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (1):
(58.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (48.)-(53.), gde nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa je jedinjenje sa formulom (2):
(59.) Smešu koja sadrži nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koji ima polu-život duži od 10 minuta kada se meri u humanoj plazmi pri pH od 7.4 pomoću procedure opisane u Primeru 2 i ciklodekstrin, gde je molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji od oko 0.02:1 do oko 2:1.
(60.) Smešu iznad navedenog (59.), koja je formirana liofilizacijom.
(61.) Smešu iznad navedenog (59.) ili iznad navedenog (60.), gde je molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji od oko 0.05:1 do oko 1.5:1.
(62.) Smešu iznad navedenog (61.), gde je molarni odnos između nitroksil donora N-hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji od oko 0.5:1 do oko 1:1.
1
(63.) Smešu bilo kog od iznad navedenih (59.)-(62.), koja dodatno sadrži agens za puferovanje.
(64.) Smešu iznad navedenog (63.), gde je agens za puferovanje kalijum acetat.
(65.) Smešu bilo kog od iznad navedenih (59.)-(64.), gde je nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa jedinjenje sa formulom (1):
(66.) Smešu bilo kog od iznad navedenih (59.)-(64.), gde je nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa jedinjenje sa formulom (2):
(67.) Primenu farmaceutske kompozicije bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za proizvodnju leka korisnog za lečenje kardiovaskularne bolesti.
(68.) Primenu farmaceutske kompozicije bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za proizvodnju leka korisnog za lečenje insuficijencije srca.
(69.) Primenu farmaceutske kompozicije bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za proizvodnju leka korisnog za lečenje akutne dekompenzovane insuficijencije srca.
(70.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za primenu u lečenju kardiovaskularne bolesti.
(71.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za primenu u lečenju insuficijencije srca.
(72.) Farmaceutsku kompoziciju bilo kog od iznad navedenih (30.)-(58.) za primenu u lečenju akutne dekompenzovane insuficijencije srca.
4.1 Definicije
[0019] Ukoliko nije jasno naznačeno drugačije, sledeći termini primenjeni ovde imaju značenja naznačena ispod.
[0020] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so bilo kog terapijskog agensa koji je ovde stavljen na uvid javnosti, čija so može uključivati bilo koji od različitih organskih i neorganskih kontra jona poznatih u stanju tehnike i čija so je farmaceutski prihvatljiva. Kada terapijski agens sadrži kiselu funkcionalnu grupu, različiti tipični primeri tehničkih rešenja kontra jona su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum, i slično. Kada terapijski agens sadrži baznu funkcionalnu grupu, farmaceutski prihvatljiva so može da uključi kao kontra jon, kao primer, organsku ili neorgansku kiselinu, kao što je hlorovodonik, bromovodonik, tartrat, mesilat, acetat, maleat, oksalat, i slično. Ilustrativne soli uključuju, ali nisu ograničene na, sulfat, citrat, acetat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, besilat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, i p-toluensulfonat soli. Prema tome, so može biti pripremljena iz jedinjenja sa bilo kojom formulom koja je ovde stavljena na uvid javnosti koja ima kiselu funkcionalnu grupu, kao što je funkcionalna grupa karboksilne kiseline, i farmaceutski prihvatljiva neorganska ili organska baza. Pogodne baze uključuju ali nisu ograničene na, hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum, i litijum; hidrokside zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidrokside drugih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijak, i organske amine, kao što su nesupstituisani ili hidroksisupstituisani mono-, di-, ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributil amin; piridin; N-metil-N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksi-niže-alkil amine), kao što su mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-terc-butilamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niže-alkil-N-(hidroksi-niže-alkil)-amine, kao što je N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil) amin, ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin, i slično. So može takođe da bude pripremljena od jedinjenja sa bilo kojim formulama koje su ovde stavljene na uvid javnosti koje ima baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino funkcionalna grupa, i farmaceutski prihvatljivu neorgansku ili organsku kiselinu. Pogodne kiseline uključuju hidrogen sulfat, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu (HCl), bromovodonik (HBr), jodovodonik (HI), azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, vinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, benzensulfonsku kisleinu, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, glukaronsku kiselinu, mravlju kiselinu, benzoevu kiselinu, glutaminsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, i ptoluensulfonsku kiselinu.
[0021] "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na bilo koju supstancu, koja nije sama po sebi terapijski agens, korišćenu kao nosač, razblaživač, pomoćno sredstvo, vezivno
1
sredstvo, i/ili transportno sredstvo za isporuku terapijskog agensa pacijentu, ili koja je dodata farmaceutskoj kompoziciji da poboljša njeno rukovanje ili svojstva skladištenja ili da dozvoli ili da olakša formiranje jedinjenja ili farmaceutske kompozicije u jedinični dozni oblik za administraciju. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su poznati u farmaceutskoj oblasti i stavljeni su na uvid javnosti, na primer, u Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. izdanje (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimor, MD, 2000) i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Vašington, D.C., (npr., 1. 2 i 3. izdanje, 1986, 1994 i 2000, redom). Kao što će biti poznato poznavaocima oblasti, farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da obezbede različite funkcije i mogu da budu opisani kao agensi za vlaženje, agensi za puferovanje, agensi za suspendovanje, agensi za podmazivanje, emulgatori, dezintegransi, apsorbensi, konzervansi, surfaktanti, boje, agensi za korekciju ukusa, i zaslađivači. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju bez ograničenja: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza, acetat celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, i hidroksipropilceluloza; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijense, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što su propilen glikol; (11) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) agense za puferovanje, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) pH puferovane rastvore; (21) poliestre, polikarbonate i/ili polianhidride; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama.
[0022] "Jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojenu jedinicu koja je pogodna kao jedinična doza za čoveka ili životinju. Svaki jedinični dozni oblik može da sadrži unapred određenu količinu terapijskog agensa koja je izračunata tako da proizvede željeni efekat.
[0023] Ukoliko nije jasno naznačeno drugačije, "pacijent" se odnosi na životinju, kao što je sisar, uključujući ali ne ograničavajući se na, čoveka. Stoga, metode koje su ovde stavljene na uvid javnosti mogu da budu korisne u terapiji ljudi i veterinarskim primenama. U specifičnim tehničkim rešenjima, pacijent je sisar. U određenim tehničkim rešenjima, pacijent je čovek.
[0024] "Efikasna količina" odnosi se na takvu količinu terapijskog agensa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja u kombinaciji sa svojim parametrima efikasnosti i
1
potencijala za toksičnost, kao i na osnovu znanja specijaliste iz oblasti, treba da bude efikasna u datom terapijskom obliku. Kao što je poznato u oblasti, efikasna količina može da bude administrirana u jednoj ili više doza.
[0025] "Tretman", "lečenje" i slično je pristup za dobijanje korisnog ili željenog rezultata, uključujući kliničke rezultate. U svrhe ove objave, korisni ili željeni rezultati uključuju ali nisu ograničeni na inhibiranje i/ili supresiju početka i/ili razvoja stanja ili smanjenje ozbiljnosti takvog stanja, kao što je smanjenje broja i/ili ozbiljnosti simptoma povezanih sa stanjem, povećavajući kvalitet života onih koji pate od stanja, smanjujući dozu drugih lekova potrebnih za lečenje stanja, povećavajući efekat drugog leka koji pacijent uzima za to stanje, i/ili prolongirajući preživljavanje pacijenata sa stanjem.
[0026] "Sprečiti", "sprečavanje" i slično se odnosi na smanjenje verovatnoće razvoja stanja kod pacijenta koji nema, ali je u riziku od razvoja stanja. Pacijent "u riziku" može ili ne mora imati stanje koje se može uočiti, i može ili ne mora imati ispoljeno stanje koje se može uočiti pre metoda tretiranja koje su ovde stavljene na uvid javnosti. "U riziku " označava da pacijent ima jedan ili više takozvanih faktora rizika, koji su merljivi parametri koji koreliraju sa razvojem stanja i poznati su u oblasti. Pacijent koji ima jedan ili više ovih faktora rizika ima veću verovatnoću za razvoj stanja nego pacijent bez ovakvog(ovakvih) faktora rizika.
[0027] "Pozitivan inotrop" se odnosi na agens koji izaziva porast u srčanoj kontraktilnoj funkciji. Pozitivni inotropi uzeti kao primer su agonist beta-adrenergičkih receptora, inhibitor aktivnosti fosfodiesteraze, i kalcijum-sensitizeri. Agonisti beta-adrenergičnih receptora uključuju, među ostalima, dopamin, dobutamin, terbutalin, i izoproterenol. Analozi i derivati takvih jedinjenja su takođe predloženi. Na primer, Američki patent br. 4,663,351 stavlja na uvid javnosti dobutamin prolek koji može biti administriran oralno.
[0028] Stanje koje je "osetljivo na terapiju nitroksilom" uključuje bilo koje stanje u kojem administracija jedinjenja koje donira efikasnu količinu nitroksila pod fiziološkim uslovima leči i/ili sprečava stanje, kao oni termini koji su ovde definisani. Stanje čiji su simptomi potisnuti ili smanjeni nakon administracije donora nitroksila je stanje osetljivo na terapiju nitroksilom.
[0029] "Plućna hipertenzija" ili "PH" odnosi se na stanje u kom je plućni arterijski pritisak povišen. Trenutna hemodinamička definicija za PH je srednji plućni arterijski pritisak (mean pulmonary arterial pressure - MPAP) u mirovanju duži od ili jednak sa 25 mmHg. Badesch et al., J. Amer. Coll. Cardiol.54(Suppl.):S55-S66 (2009).
[0030] "N/A" znači nije procenjen.
1
[0031] "(C1-C6)alkil" odnosi se na zasićene linearne i razgranate strukture ugljovodonika koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Kada se pomene alkil ostatak koji ima specifičan broj ugljenika, namerava se da svi geometrijski izomeri koji imaju taj broj ugljenika budu obuhvaćeni; stoga, na primer, "propil" uključuje n-propil i izo-propil i "butil" uključuje n-butil, sek-butil, izo-butil i terc-butil. Primeri (C1-C6)alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, n-heksil, i slično.
[0032] "(C1-C4)alkil" se odnosi na zasićene linearne i razgranate strukture ugljovodonika koje imaju 1, 2, 3, ili 4 atoma ugljenika. Primeri (C1-C4)alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil i terc-butil.
[0033] "(C3-C5)alkil" se odnosi na zasićene linearne i razgaranate strukture ugljovodonika koje imaju 3, 4, ili 5 atoma ugljenika. Kada se pomene alkil ostatak koji ima specifičan broj ugljenika, namerava se da svi geometrijski izomeri koji imaju taj broj ugljenika budu obuhvaćeni; stoga, na primer, "propil" uključuje n-propil i izo-propil i "butil" uključujus nbutil, sec-butil, iso-butil i terc-butil. Primeri (C3-C5)alkil grupa uključuju n-propil, izo-propil, n-butil, terc-butil, n-pentil, i slično.
[0034] "(C2-C4)alkenil" se odnosi na ravnolančani ili razgranati nezasićeni ugljovodonični radikal koji ima 2, 3, ili 4 atoma ugljenika i dvostruku vezu u bilo kojoj poziciji, npr., etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metiletenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, i slično.
[0035] "(C2-C3)alkinil" se odnosi na ravnolančani neciklični ugljovodonik koji ima 2 ili 3 atoma ugljenika i koji uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri (C2-C3)alkenila uključuju -vinil, -alil, i 1-prop-1-enil.
[0036] "(C5-C7)heterocikloalkil" se odnosi na 5-, 6-, ili 7-očlani, zasićeni ili nezasićeni, premošćen, mono- ili biciklični-heterociklus koji sadrži 1, 2, 3, ili 4 prstena heteroatoma svaki nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora. Primeri (C5-C7)heterocikloalkil grupa uključuju pirazolil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidro-oksazinil, tetrahidrofuran, tiolan, ditiolan, pirolin, pirolidin, pirazolin, pirazolidin, imidazolin, imidazolidin, tetrazol, piperidin, piridazin, pirimidin, pirazin, tetrahidrofuranon, γ-butirolakton, α-piran, γ-piran, dioksolan, tetrahidropiran, dioksan, dihidrotiofen, piperazin, triazin, tetrazin, morfolin, tiomorfolin, diazepan, oksazin, tetrahidro-oksazinil, izotiazol, pirazolidin, i slično.
[0037] "(5- ili 6-očlani)heteroaril" se odnosi na monociklični aromatični heterociklični prsten od 5 ili 6 članova, tj., monociklični aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom
1
prstena, npr., 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma prstena, svaki nezavisno odabran od azota, kiseonika, i sumpora. Primeri -(5- ili 6-očlanih)heteroarila uključuju piridil, pirolil, furil, imidazolil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidil, pirazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,5-triazinil, i tiofenil.
[0038] "Halo" se odnosi na -F, -Cl, -Br ili -I.
[0039] "Sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina" odnosi se na β-ciklodekstrin koji ima najmanje jednu -OH grupu koja je izvedena zamenom njenog vodonikovog atoma sa -(CH2)4-S(O)2-OH ili -(CH2)4-S(O)2-O-Z<+>da se dobije -O-(CH2)4-S(O)2-OH ili -O-(CH2)4-S(O)2-O-Z<+>grupa, redom, gde Z<+>je katjon kao što je natrijum, kalijum, amonijum, tetrametilamonijum, i slično. U jednom tehničkom rešenju, svaki Z je natrijum.
4.2 Donori nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa
[0040] Otkriveno je da nitroksil donori N-hidroksisulfonamid tipa koji imaju dovoljno duge polu-živote pod fiziološkim uslovima imaju značajno bolje toksikološke profile u poređenju sa nitroksil donorima N-hidroksisulfonamid tipa koji imaju kraće polu-živote (npr., CXL-1020). Ovi donori nitroksila dužeg polu-života obezbeđuju nivoe efikasnosti slične sa CXL-1020 kada se administriraju intravenski ali pokazuju značajno redukovane propratne efekte (npr., iritaciju i/ili inflamaciju) (videti Primere 4-6). Pored toga, ovi donori nitroksila obezbeđuju početak hemodinamičkih efekata u 1 satu ili manje, što je klinički poželjno.
[0041] Bez ograničavanja teorijom, eksperimenti predstavljeni u Primerima ove objave ukazuju da nitroksil donori sa polu-životima suštinski kraćim od 10 minuta kada se meri u PBS-u ili humanoj plazmi (videti Primer 2), kao što je CXL-1020, proizvode visoke lokalne koncentracije nitroksila nakon administracije, i da je visoka lokalna koncentracija nitroksila uzrok uočenih propratnih efekata. Nitroksil pri visokoj koncentraciji dimerizuje, rezultujući formiranjem hipoazotaste kiseline, koja je sposobna za proizvodnju hidroksil radikala. Alternativno, ili dodatno, peroksid koji proizilazi iz belih krvnih zrnaca može reagovati sa nitroksilom da bi se formirali hidroksil radikali. Hidroksil radikali mogu biti toksični za endotelne ćelije, dovodeći do inflamacije ili intolerancije. Dok nitroksil jedinjenja sa dužim polu-životima mogu, u teoriji, da proizvode hidroksil radikale preko sličnih mehanizama, očekuje se da je formiranje takvih radikala smanjeno na osnovu niskih koncentracija nitroksila, tako smanjujući sposobnost nitroksila da dimerizuje ili reaguje sa peroksidom. Za jedinjenja sa veoma dugim polu-životima (npr., više od 95 minuta kada se meri u humanoj plazmi prema metodi koja je opisana u Primeru 2) bi se stoga očekivalo da imaju povoljan toksikološki profil;
1
ipak, pošto se očekuje da ova jedinjenja budu uklonjena iz cirkulacije i/ili razblažena pre suštinskog stvaranja nitroksila, za takva jedinjenja se očekuje da imaju nisku efikasnost.
[0042] Prema tome, predmetna objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže nitroksil donore N-hidroksisulfonamid tipa sa polu-životima dužim od oko 10 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže nitroksil donore N-hidroksisulfonamid tipa sa poluživotima dužim od oko 17 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2.
[0043] Nitroksil donori N-hidroksisulfonamid tipa sa polu-životima unutar opsega od oko 12 minuta do oko 85 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2, je pronađeno da imaju povoljnu efikasnost i poboljšan toksikološki profil u odnosu na jedinjenja sa kraćim poluživotima. U određenim tehničkim rešenjima, nitroksil donor N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 15 minuta do oko 80 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 25 minuta do oko 75 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 25 minuta do oko 60 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima poluživot od oko 35 minuta do oko 60 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2.
2
U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 35 minuta do oko 50 minuta kada se meri u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2. U posebnim tehničkim rešenjima, nitroksil donor koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave ima polu-život od oko 40 minuta do oko 50 minuta u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 7.4, ili u humanoj plazmi u prisustvu antikoagulansa (npr., heparina ili natrijum citrata) pri pH 7.4, svaki u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 2.
[0044] Donori nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa korisni u farmaceutskim kompozicijama objave su sposobni da doniraju nitroksil na fiziološkom pH (t.j., pH od oko 7.4) i fiziološkoj temperaturi (t.j., temperaturi od oko 37°C) (zajedno, "fiziološki uslovi"). Nivo sposobnosti doniranja nitroksila može biti eksprimirana kao procenat teorijskog stehiometrijskog maksimuma donora nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa. Jedinjenje koje donira "značajan nivo nitroksila" podrazumeva, u raznim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave koji donira oko 40% ili više, oko 50% ili više, oko 60% ili više, oko 70% ili više, oko 80% ili više, oko 90% ili više, ili oko 95% ili više njegove teorijske maksimalne količine nitroksila pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji donira od oko 70% do oko 90% njegove teorijske maksimalne količine nitroksila. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave donira od oko 85% do oko 95% njegove teorijske maksimalne količine nitroksila. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji donira od oko 90% do oko 95% njegove teorijske maksimalne količine nitroksila. Jedinjenja koja doniraju manje od oko 40%, ili manje od oko 50%, njihove teorijske maskimalne količine nitroksila su još uvek donori nitroksila i mogu biti korišćeni u metodama koje su stavljene na uvid javnosti. Donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koji donira manje od oko 50% njegove teorijske maksimalne količine nitroksila može biti korišćen u metodama koje su stavljene na uvid javnosti, ali može zahtevati više nivoe doziranja u poređenju sa donorom nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koji donori viši nivo nitroksila.
[0045] Biće shvaćeno da donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može takođe da donira ograničenu količinu azot monoksida, sve dok količina donacije nitroksila prevazilazi količinu donacije azot monoksida. U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira oko 25 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira oko 20 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira oko 15 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave donating jedinjenje može da donira oko 10 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira oko 5 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira oko 2 molskih% ili manje azot monoksida pod fiziološkim uslovima. U posebnom tehničkom rešenju, donor nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da donira beznačajnu količinu (npr., oko 1 molski% ili manje) azot monoksida pod fiziološkim uslovima.
[0046] Posebna tehnička rešenja za donore nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa korisnih u farmaceutskim kompozicijama objave su obezbeđena u Tabeli 1 i Tabeli 2. Jedinjenja nabrojana u Tabeli 1 su razvijena da bi optimizovala polu-život i toksikološki profil donora nitroksila, u skladu sa jednim od cikjeva predmetne objave. Jedinjenja nabrojana u Tabeli 2 su prethodno opisana (videti, npr., Američki patent br. 8,030,356). Jedinjenja nabrojana u Tabeli 1 i Tabeli 2 generalno imaju polu-živote duže od 10 minuta kada se mere u aerisanom fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) rastvoru i/ili in plazmi (videti Tabelu 4 u Odeljku 5.2).
Tabela 1. Reprezentativna nova N-hidroksisulfonamid jedinjenja predmetne objave
N-H , sulfonamid (1) metansulfonilbenzen-1- oksazol-4-sulfonamid (3)
(trifluorometil)furan-3- metansulfoniltiofen-3- hidroksi-2,3-dihidro-1H-sulfonamid (7) sulfonamid (8) indol-6-sulfonamid (9)
2
2-Hloro-N-hidroksi-5- 1-Acetil-5-hloro-N- 4,5-Dihloro-N-(hidroksimetil)benzen-1- hidroksi-2,3-dihidro-1H- hidroksitiofen-2-sulfonamid sulfonamid 10 mdol-6-sulfonamid 11 12
N-Hidroksi-6-metoksi-1- 2-Fluoro-N-hidroksi-4- N-Hidroksi-2,1,3-benzofuran-2-sulfonamid metilbenzen-1-sulfonamid benzotiadiazol-5-sulfonamid (13) (14) (15)
N,N-Dietil-5- 5-Fluoro-N-hidroksi-2- N-Hidroksi-5-(morfolin-4-(hidroksisulfamoil)tiofen-2- metilbenzen-1-sulfonamid karbonil)tiofen-2-sulfonamid karboksamid (19) (20) (21)
2
N-Hidroksi-5-[5- 6-Hloro-N-hidroksi- N-Hidroksi-5-(1,2-oksazol-(trifluorometil)-1,2-oksazol- 7H,7aH-imidazo[2,1- 5-il)tiofen-2-sulfonamid (38)
4-Fluoro-N-Hidroksi-2- N-Hidroksi-5-(1,3-oksazol- N-Hidroksi-2,5-metilbenzen-1-sulfonamid 5-il)tiofen-2-sulfonamid dimetiltiofen-3-sulfonamid (39) (40) (41)
2
5-Bromo-N-hidroksitiofen-2- 3,5-Dibromo-N- 5-Hloro-N-hidroksi-4-sulfonamid (45) hidroksitiofen-2-sulfonamid nitrotiofen-2-sulfonamid
3-Hloro-N-hidroksitiofen- 2- N-Hidroksi-2,5- 5-Hloro-N-hidroksi-2,1,3-sulfonamid (48) dimetilbenzen-1-sulfonamid benzoksadiazol-4-(49) sulfonamid (50)
N-Hidroksi-3,5- Metil 4-hloro-3- 2-Fluoro-N-hidroksi-5-bis(trifluorometil)benzen-1- (hidroksisulfamoil)benzoat metilbenzen-1-sulfonamid sulfonamid (
2
2-Hidroksi-5- N-Hidroksi-4-metil-3,4- 2-Hloro-N,4-(hidroksisulfamoil)benzoeva dihidro-2H-1,4- dihidroksibenzen-1-kiselina (60) benzoksazin-7-sulfonamid sulfonamid (62)
3,5-Dihloro-N,4- 4-Hloro-2-hidroksi-5- 5-Hloro-N-hidroksi-1-metildihidroksibenzen-1- (hidroksisulfamoil)-N,N- 2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid (63) dimetilbenzamid (64) sulfonamid (65)
2
2-Hloro-N,5- 5-Bromo-N-hidroksi-1- 2-Hloro-N-hidroksi-5-dihidroksibenzen-1- metil-2,3-dihidro-1H-indol- (metoksimetil)benzen-1-sulfonamid (66) 6-sulfonamid (67) sulfonamid (68)
Metil 5- N-Hidroksi-2,5- N-Hidroksi-8-(hidroksisulfamoil)furan-2- dimetilfuran-3-sulfonamid oksatriciklo[7.4.0.0]tridekakarboksilat (69) (70) 1(9),2(7),3,5,10,12-heksaen-
Metil 5-(hidroksisulfamoil)- N-[5-(Hidroksisulfamoil)- N-Hidroksi-2,5-dimetil-4-1-metil-1H-pirol-2- 1,3-tiazol-2-il]acetamid (morfolin-4-karbonil)furankarboksilat (75) (76) 3-sulfonamid (77)
2
N-Hidroksi-2-(oksan-4- N-Hidroksi-3-metil-1- N-Hidroksi-5-(piperidin-1-ilmetansulfonil)benzen-1- benzofuran-2-sulfonamid karbonil)furan-2-sulfonamid sulfonamid (80) (81) (82)
Tabela 2. Dodatni donori N-Hidroksisulfonamida sa željenim poluživotima
3-Bromo-N-hidroksibenzen-1- 5-Fluoro-N-hidroksi-2- N-Hidroksi-3,5-dimetil-1,2-sulfonamid (89) metilbenzen-1-sulfonamid oksazol-4-sulfonamid (91)
1
[0047] U određenim tehničkim rešenjima, donori nitroksila navedeni u Tabeli 1 i Tabeli 2 mogu da budu pretvoreni u njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Reprezentativne soli uključuju, ali nisu ograničene na, oksalat, hlorid, bromid, jodid, sulfat, citrat, acetat, trifluoroacetat, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, glutamat, salicilat, kiseli citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukoronat, saharat, format, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ptoluensulfonat, i pamoatne soli.
[0048] U određenim tehničkim rešenjima, N-Hidroksil grupa jedinjenja koja su navedena u Tabelama 1 i 2 može da bude esterifikovana da proizvede jedinjenja sa opštom formulom (99), koja je naznačena ispod:
gde
predstavlja aromatični, heteroaromatični ili policiklični deo jedinjenja prikazanih u Tabelama 1 i 2 - uključujući supstituente prikazane u Tabelama 1 i 2, ako ih ima – i gde R je hidrogen, -(C1-C6)alkil, -(C2-C4)alkenil, fenil, benzil, ciklopentil, cikloheksil, -(C5-C7)heterocikloalkil, benziloksi, -O-(C1-C6)alkil, -NH2, -NH-(C1-C4)alkil, ili -N((C1-C4)alkil)2, pri čemu navedeni -(C1-C6)alkil, -(C2-C4)alkenil, fenil, benzil, ciklopentil, cikloheksil, -(C5-C7)heterocikloalkil, benziloksi, -O-(C1-C6)alkil, -NH-(C1-C4)alkil, ili -N((C1-C4)alkil)2može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, -(C1-C6)alkil, -(C2-C4)alkenil, -(C2-C3)alkinil, -(5- ili 6-membered)heteroaril, -O-(C1-C6)alkil, -S-(C1-C6)alkil, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -NO2, -NH2, -NH-(C1-C4)alkil, -N(-(C1-C4)alkil)2, -C(=O)(C1-C4)alkil, -C(=O)O(C1-C4)alkil, -OC(=O)(C1-C4)alkil, -OC(=O)NH2, -S(=O)(C1-C4)alkil, ili -S(=O)2(C1-C4)alkil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je metil, etil, benzil, ili fenil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je metil ili etil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je metil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je etil. U posebnim tehničkim
2
rešenjima, R je benzil ili fenil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je benzil. U posebnim tehničkim rešenjima, R je fenil.
4.3 Merenje sposobnosti doniranja nitroksila
[0049] Rutinskim eksperimentima se lako testiraju jedinjenja za doniranje nitroksila. Pošto je obično nepraktično direktno meriti da li je nitroksil doniran, prihvaćeno je nekoliko analitičkih pristupa kao prikladnih predstavnika za određivanje da li jedinjenje donira nitroksil. Na primer, jedinjenje koje je od interesa može da bude smešteno u rastvor, na primer u fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) ili u fosfatom puferovanom rastvoru na pH od oko 7.4, u zatvorenom kontejneru. Nakon dovoljno vremena koje je potrebno da protekne disocijacija, kao što je od nekoliko minuta do nekoliko sati, „headspace” (prazan prostor iznad nekog uzorka) gas se povlači i analizira kako bi se odredila njegova kompozicija, kao što je pomoću gasne hromatografije i/ili masenom spektrometrijom. Ako je formiran gas N2O (što se dešava pomoću HNO dimerizacije), test za doniranje nitroksila je pozitivan i jedinjenje se smatra donorom nitroksila.
[0050] Za jedinjenja u kojima je N-Hidroksil grupa donora nitroksila N-hidroksisulfonamid tipa esterifikovana, esteraza iz jetre kod svinje (PLE) može da bude dodata koncentrovanom rastvoru koji je korišćen za obavljanje „headspace” analize.
[0051] Ako se želi, doniranje nitroksila može takođe da bude uočeno izlaganjem test jedinjenja metmioglobinu (Mb<3+>). Videti Bazylinski et al., J. Amer. Chem. Soc. 107(26):7982-7986 (1985). Nitroksil reaguje sa Mb<3+>kao bi formirao Mb<2+>-NO kompleks, koji može da bude uočen na osnovu promena u ultraljubičastom/vidljivom spektru ili elektronskom paramagnetnom rezonancom (EPR). Mb<2+>-NO kompleks ima EPR signal centriran oko gvrednosti od oko 2. Nitratni oksid, sa druge strane, reaguje sa Mb<3+>da formira Mb<3+>-NO kompleks koji ima zanemarljiv, ako ga ima, EPR signal. Prema tome, ako jedinjenje reaguje sa Mb<3+>da formira kompleks koji može da se otkrije zajedničkim metodama, kao što je ultraljubičasti/vidljivi ili EPR, onda je test pozitivan za doniranje nitroksila.
4.4 Farmaceutske kompozicije
[0052] Predmetna objava obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže donor nitroksila i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju one koji su opisani ovde, kao što su nosači, površinski aktivni agensi, agensi za zgušnjavanje ili emulgatori, čvrsto vezujuća sredstva, sredstva za disperziju ili suspenziju, sredstva za rastvaranje, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšavanje ukusa, premazi, agensi za dezintegraciju, lubrikanti, zaslađivači, konzervansi, izotonični agensi, i bilo koju njihovu kombinaciju. Odabir i upotreba farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa nalazi se u, npr., in Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005).
[0053] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za administraciju u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one koje su adaptirane za sledeće: (1) oralna administracija, na primer, kao lekoviti napici (na primer, vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete (na primer, one koje su ciljane za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju), kaplete, bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik, čvrste želatinaste kapsule, meke želatinaste kapsule, sprejevi za usta, pastile, lozenge, lekovi u obliku loptice, sirupi, suspenzije, eliksiri, tečnosti, emulzije i mikroemulzije; ili (2) parenteralne administracije pomoću, na primer, subkutane, intramuskularne, intravenske ili epiduralne injekcije kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija. Farmaceutske kompozicije mogu da budu za trenutno, kontinuirano ili kontrolisano oslobađanje.
[0054] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su ovde stavljene na uvid javnosti mogu da budu pripremljene u bilo kom odgovarajućem obliku jedinične doze, kao što su kapsule, kesice sa mirišljavim prahom, tablete, praškovi, granule, rastvor, suspenzija u vodenoj tečnosti, suspenzija u nevodenoj tečnosti, tečna emulzija ulja u vodi, tečna emulzija voda u ulju, lipozomi ili bolus.
4.4.1 Kompozicije za parenteralnu administraciju
[0055] Predmetna objava daje kompozicije za doniranje nitroksila za parenteralnu (npr., intravensku) administraciju. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku administraciju kontinuiranom infuzijom.
[0056] Različita tehnička rešenja farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za parenteralnu administraciju uključuju, bez ograničenja, i vodene sterilne rastvore za injekcije i nevodene sterilne rastvore za injekcije, od kojih svaka sadrži, na primer, anti-oksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorene materije što čini formulaciju izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; i vodene sterilne suspenzije i nevodene sterilne suspenzije, od kojih svaka sadrži, na primer, agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu da budu predstavljene u jednodoznim ili višedoznim kontejnerima, na primer, zatvorenim ampulama ili bočicama, i mogu se čuvati u osušeno zamrzavanjem (liofiliziranom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, kao što je voda, neposredno pre upotrebe. Alternativno, formulacija može da bude u obliku tečnosti.
4
[0057] Farmaceutske kompozicije administrirane parenteralno mogu biti administrirane u kiselom, neutralnom ili baznom rastvoru. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutske kompozicije koje sadrže donor nitroksila mogu biti formulisane u kiselom rastvoru koji ima pH od oko 4 do oko 5, na primer, pH od oko 4, oko 4.5, oko 4.8, ili oko 5, uključujući vrednosti između njih. Dok se pH od oko 4 generalno smatra optimalnom za formulisanje donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i da bi se postigla adekvatna stabilnost donora, otkriveno je da formulisanje pod takvim kiselim uslovima može potencijalno izazvati ili pogoršati vensku iritaciju nakon parenteralne administracije. Količina iritacije se može ublažiti formulisanjem donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa u manje kiselom medijumu (videti Primer 6 i SL.
4).
[0058] Prema tome, u određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je formulisan za parenteralno ubrizgavanje pri pH od oko 5 do oko 6.5 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5 do oko 6 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.5 do oko 6 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5 do oko 5.5 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.2 do oko 6.2 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.5 do oko 6.2 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.8 do oko 6.2 u nekim tehničkim rešenjima, i pri pH od oko 6 u posebnim tehničkim rešenjima. U još jednom tehničkom rešenju, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je formulisan za parenteralno ubrizgavanje pri pH od oko 5.
[0059] Da bi se postigla željena pH farmaceutske kompozicije, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa može biti formulisan u vodenom puferu. Na primer, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa može biti formulisan u fosfatnom ili acetatnom puferu. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa je formulisan u kalijum fosfatnom ili natrijum fosfatnom puferu. U drugim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa je formulisan u kalijum fosfatnom puferu ili natrijum fosfatnom puferu. U drugim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa je formulisan u kalijum citratnom puferu ili natrijum citratnom puferu.
[0060] Vodeni pufer može takođe da uključi odgovarajući šećer da bi se održala odgovarajuća osmolalnost. Na primer, farmaceutska kompozicija može da uključi odgovarajuću količinu dekstroze. Farmaceutske kompozicije koje služe kao primer u Primerima objave su generalno pripremljene razblaživanjem koncentarta koji sadrži donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa, opciono ciklodekstrin (videti Odeljak 4.4.3) i odgovarajući pufer u vodenom rastvoru koji sadrži 5% dekstroze (D5W) ili 2.5% dekstroze (D2.5W).
4.4.2 Kompozicije za oralnu administraciju
[0061] Farmaceutske kompozicije koje sadrže donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i mogu biti formulisane za oralnu administraciju. Jedinjenja za oralnu administraciju mogu biti formulisana kao tečni ili čvrsti dozni oblici. U posebnim tehničkim rešenjima gde su donori nitroksila formulisani kao oralni tečni dozni oblici, polietilen glikol 300 (PEG300) korisno može da posluži kao ekscipijens.
[0062] Tablete za oralnu administraciju mogu da budu napravljene kompresovanjem ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu da budu pripremljene kompresovanjem u odgovarajućoj mašini terapijskog agensa ili agenasa u slobodnom obliku kao što su prašak ili granule, opciono pomešane sa vezivnim sredstvima, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim agensom ili agensom za disperziju. Oblikovane tablete mogu da budu napravljene oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja koje je natopljeno sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili zasečene i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje njihovog aktivnog sastojka. Metode formulisanja tako sporog ili kontrolisanog oslobađanja kompozicija farmaceutski aktivnih sastojaka, kao što su terapijski agensi ovde i druga jedinjenja poznata u oblasti, poznata su u oblasti i stavljena na uvid javnosti u objavljenim američkim patentima, od koji neki uključuju, ali nisu ograničeni na, američke patente pod brojevima 4,369,174, 4,842,866, i reference koje su tamo citirane. Premazi mogu da budu korišćeni za isporuku jedinjenja do creva (videti, npr., američki patenti pod brojevima 6,638,534, 5,217,720, 6,569,457, i reference koje su tamo citirane). Stručnjak će prepoznati da pored tableta, drugi dozni oblici mogu biti formulisani da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka. Takvi dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsule, granule i želatinaste kapsule.
4.4.3 Agensi za poboljšanje stabilnosti i rastvorljivosti
[0063] Otkriveno je da donori nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa mogu da dožive probleme sa stabilnošću kada su formulisani za parenteralnu i oralnu administracije. Posebno, donori nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa postepeno oslobađaju nitroksil i najmanje jedan nusproizvod u farmaceutskoj kompoziciji, što može ugroziti efikasnost i sigurnost kompozicije. Na primer, jedinjenja formule (1) i formule (2) oslobađaju nitroksil i nusproizvode sulfinske kiseline (redom, jedinjenja formule (100) i formule (101)) u skladu sa sledećim shemama.
[0064] Pored toga, donori nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa mogu takođe da imaju problema sa rastvorljivošću koja ograničava ili sprečava njihovu primenu u oralnom ili parenteralnom doznom obliku. Prema tome, povećanje stabilnosti i rastvorljivosti donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa može da bude važno pre nego što se donori mogu koristiti u terapijskim primenama.
[0065] U skladu sa jednim aspektom objave, pronađeno je da ciklodekstrini mogu da budu korišćeni da dramatično povećaju stabilnost i/ili rastvorljivost donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa. Specifično, ciklodekstrini mogu da ublaže ili eliminišu formiranje nitroksila i nusproizvoda sulfinske kiseline (npr., jedinjenja formule (100) i (101)) u farmaceutskoj kompoziciji tokom skladištenja pre administracije kod pacijenta. Prisustvo ciklodekstrina takođe dozvoljava nekim donorima nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa da budu stabilni na višoj pH (npr. pH od između 5 i 6), što, iz razloga navedenih u Odeljku 4.4.2, rezultira u proizvodnju kompozicije sa poboljšanim toksikološkim profilom.
[0066] U različitim tehničkim rešenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina. U posebnom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je ciklična struktura koja ima jedinice flukoze povezane α(1-4) vezama. U još jednom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je β-ciklodekstrin, t.j., ciklična struktura koja ima sedam jedinica glukoze povezanih α(1-4) vezama. U još jednom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je hemijski modifikovan derivatizovanjem bilo koje kombinacije tri dostupne hidroksilne grupe na svakoj njihovoj glukopiranoznoj jedinici.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima gde farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina, ciklodekstrin je sulfo(C1-C6)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina. U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je sulfo(C1-C6)alkil etarski derivat βciklodekstrina koji ima od oko šest do oko sedam sulfo(C1-C6)alkil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U različitim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je sulfo(C1-C6)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima prosečno od oko šest do oko sedam sulfo(C1-C6)alkil etar grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo(C1-C6)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo(C1-C6)alkil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
[0068] U posebnoj seriji tehničkih rešenja gde farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina, ciklodekstrin je sulfo(C3-C5)alkil etarski derivat βciklodekstrina. U jednom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo(C3-C5)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima od oko šest do oko sedam sulfo(C3-C5)alkil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U različitim takvim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je sulfo(C3-C5)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina koji prosečno ima od oko šest do oko sedam sulfo(C3-C5)alkil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo(C3-C5)alkil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo(C3-C5)alkil etar grupa po molekulu ciklodekstrina.
[0069] U posebnim tehničkim rešenjima gde farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina, ciklodekstrin je sulfobutil etarski derivat β-ciklodekstrina. U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je sulfobutil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima od oko šest do oko sedam sulfobutil etar grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfobutil etarski derivat β-ciklodekstrina koji prosečno ima od oko šest do oko sedam sulfobutil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfobutil etarski derivat β-ciklodekstrin koji ima šest ili sedam sulfobutil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
[0070] U određenim tehničkim rešenjima gde farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina, ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat βciklodekstrina. U jednom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima od oko šest do oko sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji prosečno ima od oko šest do oko sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina. U drugom takvom tehničkom rešenju, ciklodekstrin je sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina.
[0071] U različitim posebnim tehničkim rešenjima gde farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži najmanje jednu vrstu ciklodekstrina, ciklodekstrin sadrži mnoštvo negativnih naelektrisanja pri fiziološki kompatibilnim pH vrednostima, npr., pri pH od oko 5.0 do oko 6.8 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.5 do oko 6.5 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.7 do oko 6.3 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.8 do oko 6.2 u nekim tehničkim rešenjima, od oko 5.9 do oko 6.1 u nekim tehničkim rešenjima, i oko 6.0 u posebnim tehničkim rešenjima. U jednom takvom tehničkom rešenju, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens sadrži CAPTISOL® ciklodekstrin (Ligand Farmaceutskas, La Jolla, CA).
[0072] Molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.02:1 do oko 2:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.05:1 do oko 1.5:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.1:1 do oko 1:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.5:1 do oko 1:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.7:1 do oko 1:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.1:1 do oko 0.8:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.1:1 do oko 0.6:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.2:1 do oko 1:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.2:1 do oko 0.8:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.4:1 do oko 0.8:1. U određenim tehničkim rešenjima, molarni odnos između donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i ciklodekstrina prisutnog u kompoziciji može da bude od oko 0.4:1 do oko 0.6:1. U posebnim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je CAPTISOL®. U svrhu izračunavanja moralnih količina, pretpostaviće se da CAPTISOL® ima prosečnu molekulsku masu (MW) od 2163 g/mola.
[0073] U tehničkim rešenjima gde je donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa administriran parenteralno (npr., intravenski) kao vodena kompozicija, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 0.001% ciklodekstrina (w/v) do oko 10% ciklodekstrina (w/v). U nekim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 0.005% ciklodekstrina (w/v) do oko 8% ciklodekstrina (w/v). U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 0.010% ciklodekstrina (w/v) do oko 6% ciklodekstrina (w/v). U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 0.5% ciklodekstrina (w/v) do oko 8% ciklodekstrina (w/v). U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 1% ciklodekstrina (w/v) do oko 8% ciklodekstrina (w/v). U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 2% ciklodekstrina (w/v) do oko 8% ciklodekstrina (w/v). U određenim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin može da bude prisutan u kompoziciji u okviru opsega od oko 2% ciklodekstrina (w/v) do oko 6% ciklodekstrina (w/v). U posebnim tehničkim rešenjima, ciklodekstrin je CAPTISOL®.
[0074] Kao što je opisano u Primeru 7, kompozicije koje sadrže donore nitroksila i ciklodekstrin mogu da budu pripremljene kao koncentrat pri specifičnoj pH. Takav koncentrat može da bude pripremljen dodavanjem donora nitroksila vodenom rastvoru ciklodekstrina pri specifičnoj pH (npr., pH od 4). Koncentrat može zatim da bude razblažen u odgovarajućem vodenom rastvoru (npr., puferu) i administriran pacijentu. Alternativno, koncentrat koji sadrži donor nitroksila i ciklodekstrin može da bude liofilizovan da se obrazuje prašak. Liofilizovani prašak može da bude rekonstituisan u odgovarajućem vodenom sredstvu pre administracije.
4.5 Metode korišćenja jedinjenja i farmaceutskih kompozicija objave
[0075] U jednom aspektu, objava obezbeđuje metodu povećanja in vivo nivoa nitroksila, koja sadrži administriranje pacijentu kome je potrebna efikasna količina jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde prikazano. U različitim tehničkim rešenjima, pacijent ima, sumnja se da ima, ili se nalazi u riziku da ima ili da se razvije stanje koje reaguje na terapiju nitroksilom.
4
[0076] U posebnim tehničkim rešenjima, objava obezbeđuje metodu lečenja, prevencije ili odlaganja početka i/ili razvoja stanja, koja sadrži administriranje pacijentu (uključujući pacijenta kod koga je identifikovana potreba za takvim lečenjem, prevencijom ili odlaganjem) efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde prikazano. Identifikovanje pacijenta kod koga postoje te potrebe može biti po mišljenju lekara, kliničkog osoblja, osoblja za hitne intervencije ili drugog zdravstvenog radnika i može biti subjektivno (npr., mišljenje) ili objektivno (npr., merljivo testom ili dijagnostičkom metodom).
[0077] Posebna stanja obuhvaćena ovde opisanim metodama uključuju, bez ograničenja, kardiovaskularne bolesti, ishemiju/reperfuzionu povredu, i plućnu hipertenziju (PH).
4.5.1 Kardiovaskularne bolesti
[0078] U jednom tehničkom rešenju, objava obezbeđuje metodu lečenja kardiovaskularnih bolesti, koje sadrže administriranje efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde prikazano pacijentu kome je to potrebno.
[0079] Primeri kardiovaskularnih bolesti i simptoma koji korisno mogu da se leče sa jedinjenjima i kompozicijama koji su ovde predstavljeni uključuju kardiovaskularne bolesti koje reaguju na terapiju nitroksilom, koronarne opstrukcije, bolest koronarne arterije (CAD), anginu, srčani napad, infarkt miokarda, visok krvni pritisak, ishemijsku kardiomiopatiju i infarkt, plućnu kongestiju, plućni edem, kardijalnu fibrozu, valvularne bolesti srca, bolest perikarda, cirkulaciona kongestivna stanja, periferni edem, ascites, Čagasovu bolest, ventrikularnu hipetrofiju, bolest srčanih zalistaka, insuficijenciju srca, dijastolnu insuficijenciju srca, sistolnu insuficijenciju srca, kongestivnu insuficijenciju srcu, akutnu kongestivnu insuficijenciju srca, akutnu dekompenzovanu insuficijenciju srca, i srčanu hipertrofiju.
4.5.1.1 Insuficijencija srca
[0080] Kompozicije predmetne objave koje doniraju nitroksil mogu biti primenjene za lečenje pacijenata koji boluju od insuficijencija srca. Insuficijencija srca može da bude bilo kog tipa ili oblika, uključujući bilo koju insuficijenciju srca koja je ovde prikazana. Neograničavajući primeri insuficijencije srca uključuju ranu fazu insuficijencije srca, Klasa I, II, III i IV insuficijencije srca, akutnu insuficijenciju srca, kongestivnu insuficijenciju srca (CHF) i akutnu kongestivnu insuficijenciju srca. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja i kompozicije predmetne objave mogu biti primenjeni za lečenje akutne dekompenzovane insuficijencije srca.
[0081] U tehničkim rešenjima gde su kompozicije objave koje doniraju nitroksil korišćene za lečenje pacijenata koji boluju od insuficijencije srca, drugi aktivni agens koji leči insuficijenciju srca može takođe da bude administriran. U jednom takvom tehničkom rešenju, donor nitroksila može da bude administriran zajedno sa pozitivnim inotropom kao što je betaagonist. Primeri beta-agonista uključuju, bez ograničenja, dopamin, dobutamin, izoproterenol, analoge takvih jedinjenja i derivate takvih jedinjenja. U još jednom tehničkom rešenju, donor nitroksila može da bude administriran zajedno sa antagonistom beta-adrenergičnog receptora (takođe se ovde navodi kao beta-antagonist ili beta-bloker). Primeri beta-antagonista uključuju, bez ograničenja, propranolol, metoprolol, bizoprolol, bucindolol, i karvedilol.
[0082] Kao što je opisano u Primeru 3, model insuficijencije srca je korišćen da se ocene hemodinamski profili kompozicije koja sadrži nekoliko donora nitroksila sa dužim poluživotom. Kao što je prikazano na SL.1, o čemu je razmatrano u Primeru 3, kompozicije objave proizvode značajno poboljšanje inotropije i luzitropije, i skromno smanjenje krvnog pritiska bez tahikardije. Pored toga, početak značajnih hemodinamskih efekata je bio brz (npr., u okviru 1 sata) i za sve kompozicije postignut je skoro maksimalan efekat u okviru 2 sata.
[0083] Dok je hemodinamska aktivnost kompozicija objave slična kompozicijama koje sadrže donor nitroksila CXL-1020 kada su administrirane intravenski, toksikološki profil donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa, koji imaju duže polu-živote nego CXL-1020, je značajno poboljšan u odnosu na kompozicije koje sadrže CXL-1020 (videti Primeri 5 i 6 i SL. 2-4). Na primer, "Nivoi bez opaženih neželjenih efekata" (NOAEL) donora nitroksila korisnih u kompozicijama objave bili su znatno veći od NOAEL za CXL-1020 (videti Primer 5 za opis značenja NOAEL). Posebno, jedinjenje sa formulom (1) ima najpovoljniji toksikološki profil od svih donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa i do sada je testirano i ne pokazuje neželjene efekte na kliničkim markerima inflamacije kada je administrirano intravenski pri koncentracijama barem visoko kao 30 µg/kg/min (SL. 2). Nasuprot tome, CXL-1020 počinje da pokazuje neželjene sporedne efekte pri niskim koncentracijama od 0.3 µg/kg/min.
4.5.1.2 Ishemija/Reperfuziona povreda
[0084] U još jednom tehničkom rešenju, pronalazak stavljen na uvid javnosti obezbeđuje metodu za lečenje, prevenciju ili odlaganje početka i/ili razvoja ishemije/reperfuzione povrede, koja sadrži administriranje efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde prikazano subjektu kod kog postoji potreba za tim.
[0085] U posebnom tehničkom rešenju, metoda je za prevenciju ishemije/reperfuzione povrede. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave je administrirana pre početka ishemije. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave je administrirana pre procedura u kojima može doći do ishemije miokarda, na primer angioplastike ili operacije, kao što je operacija presađivanja koronarne arterije. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave je administrirana nakon ishemije ali pre reperfuzije. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave je administrirana posle ishemije i reperfuzije.
[0086] U drugom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave može da bude administrirana pacijentu koji se nalazi u riziku od ishemijskog događaja. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave je administrirana pacijentu koji se nalazi u riziku za budući ishemijski događaj, ali koji nema prisutan dokaz ishemije. Određivanje da li je pacijent u riziku od ishemijskog događaja može biti izvedeno bilo kojom metodom poznatom u oblasti, kao što je ispitivanjem pacijenta ili medicinskom istorijom pacijenta. U posebnom tehničkom rešenju, pacijent je imao prethodni ishemijski događaj. Stoga, pacijent može da bude u riziku od prvog ili naknadnog ishemijskog događaja. Primeri pacijenata koji se nalaze u riziku od ishemijskog događaja uključuju pacijente sa poznatom hiperholesterolemijom, EKG promenama koje su povezane sa ishemijom (npr., visoki ili obrnuti T-talasi ili elevacije ST segmenta ili depresija u odgovarajućem kliničkom kontekstu), abnormalnim EKG-om koji nije povezan sa aktivnom ishemijom, povišenim CKMB, kliničkim dokazom ishemije (npr., razdirući substernalni bol u grudima ili bol u ruci, gubitak daha i/ili dijaforeza), sa ranijom istorijom bolesti infarkta miokarda, povišenim serumskim holesterolom, sedelačkim načinom života, angiografskim dokazom delimične opstrukcije koronarne arterije, ehokardiografskim dokazom o oštećenju miokarda, ili bilo kojim drugim dokazom rizika za budući ishemijski događaj. Primeri ishemijskih događaja uključuju, bez ograničenja, infarkt miokarda (MI) i neurovaskularnu ishemiju, kao što je cerebrovaskularna nesreća (CVA).
[0087] U još jednom tehničkom rešenju, predmet lečenja je organ koji treba transplatirati. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave može biti administrirana pre reperfuzije organa kod primaoca transplatanata. U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave može biti administrirana pre uklanjanja organa od donora, na primer kroz perfuzijske kanile koje su korišćene u procesu uklanjanja organa. Ako je donor organa živi donor, na primer donor bubrega, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije objave mogu biti administrirane donoru organa. U posebnom tehničkom rešenju, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije objave su administrirane čuvanjem organa u rastvoru koji sadrži jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju. Na primer, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija objave može se
4
uključiti u rastvor za čuvanje organa, kao što je rastvor sa Univerziteta u Viskonsinu "UW", pri čemu je to rastvor koji sadrži hidroksietil skrob suštinski bez etilen glikola, etilen hlorohidrin i aceton (videti američki patent pod brojem 4,798,824). U posebnom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave koja je administrirana je takva da ishemija/reperfuziona povreda tkiva organa je smanjena nakon reperfuzije kod primaoca transplantiranog organa. U posebnom tehničkom rešenju, metoda smanjuje nekrozu tkiva (veličina infarkta) u rizičnim tkivima.
[0088] Ishemija/reperfuziona povreda može oštetiti tkiva osim onih iz miokarda i objavljeni pronazak obuhvata metode lečenja ili sprečavanja takvog oštećenja. U različitim tehničkim rešenjima, ishemija/reperfuziona povreda nije miokardna. U posebnim tehničkim rešenjima, metoda smanjuje povredu od ishemije/reperfuzije u tkivu mozga, jetre, želuca, bubrega, creva, ili bilo kog dela tela osim miokarda. U još jednom tehničkom rešenju, pacijent se nalazi u riziku od takve povrede. Odabiranje osobe koja se nalazi u riziku od ishemije koja nije srčana može da uključi određivanje indikatora koji se koriste za procenu rizika srčane ishemije. Međutim, drugi faktori mogu da ukažu na rizik od ishemije/reperfuzije u drugim tkivima. Na primer, pacijenti prilikom operacija često doživljavaju ishemiju koja nastaje usled operacije. Stoga, pacijenti planirani za operaciju smatraju se rizičnim od ishemijskog događaja. Sledeći faktori rizika za moždani udar (ili podskup tih faktora rizika) mogu da pokažu pacijentov rizik od ishemije moždanog tkiva: hipertenzija, konzumiranje cigareta, stenoza karotidne arterije, fizička neaktivnost, dijabetes melitus, hiperlipidemija, prolazni ishemijski napad, atrijalna fibrilacija, koronarna arterijska bolest, kongestivna insuficijencija srca, raniji infarkt miokarda, disfunkcija leve komore sa trombom u zidu, i mitralna stenoza. Ingall, Postgrad. Med.
107(6):34-50 (2000). Dalje, komplikacije nelečene infektivne dijareje kod starijih osoba mogu da uključuju srčanu, bubrežnu, cerebrovaskularnu i intestinalnu ishemiju. Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Amer.30(3):625-635 (2001). Alternativno, pacijenti se mogu izabrati na osnovu faktora rizika od ishemijske bolesti creva, bubrega i/ili oboljenja jetre. Na primer, lečenje bi se iniciralo kod starijih pacijenata sa rizikom od hipotenzivnih epizoda (kao što je hirurški gubitak krvi). Stoga, pacijenti kod kojih je prisutna takva indikacija mogu da se smatraju rizičnim za ishemijski događaj. U još jednom tehničkom rešenju, pacijent ima bilo koju ili više stanja koja su ovde navedena, kao što su dijabetes melitus i hipertenzija. Druga stanja koja mogu dovesti do ishemije, kao što su cerebralna arteriovenska malformacija, mogu pokazati rizik pacijenta od ishemijskog događaja.
4.5.2 Plućne hipertenzije
[0089] U još jednom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave može da bude korišćena da spreči ili uspori početak i/ili razvoj plućne hipertenzije. U jednom takvom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija objave može da bude korišćena da spreči ili uspori početak i/ili razvoj plućne arterijske hipertenzije (PAH).
[0090] U još jednom tehničkom rešenju, objava obezbeđuje metodu smanjenja srednjeg plućnog arterijskog pritiska (MPAP), koja sadrži administriranje efikasne količine jedinjenja farmaceutske kompozicije koja je ovde objavljena pacijentu kome je to potrebno. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do oko 50%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do oko 25%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do oko 20%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do oko 15%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do 10%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP je smanjen do oko 5%. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP smanjen je da bude od oko 12 mmHg do oko 16 mmHg. U još jednom tehničkom rešenju, MPAP smanjen je da bude oko 15 mmHg.
4.6 Načini administracije, režimi i nivoi doziranja
[0091] Jedinjenja i farmaceutska kompozicije objave mogu da budu administrirane putem parenteralne (npr., subkutane, intramuskularne, intravenske ili intradermalne) administracije. U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenskom infuzijom. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja i farmaceutske kompozicije objave mogu biti administrirani oralnom administracijom.
[0092] Kada je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetne objave administrirana, doze su izražene na osnovu količine aktivnog farmaceutskog sastojka, t.j., količine jedinjenja donora nitroksila objave koje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji.
[0093] Za intravenske administracije, doza može korisno da bude izražena po jedinici vremena, ili kao stabilna količina po jedinici vremena ili kao količina zasnovana na težini po jedinici vremena.
[0094] U različitim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenski u količini od najmanje oko 0.1 µg/kg/min, najmanje oko 0.2 µg/kg/min, najmanje oko 0.3 µg/kg/min, najmanje oko 0.4 µg/kg/min, najmanje oko 0.5 µg/kg/min, najmanje oko 1 µg/kg/min, najmanje oko 2.5 µg/kg/min, najmanje oko 5 µg/kg/min, najmanje oko 7.5 µg/kg/min, najmanje oko 10 µg/kg/min, najmanje oko 11 µg/kg/min, najmanje oko 12 µg/kg/min, najmanje oko 13
4
µg/kg/min, najmanje oko 14 µg/kg/min, najmanje oko 15 µg/kg/min, najmanje oko 16 µg/kg/min, najmanje oko 17 µg/kg/min, najmanje oko 18 µg/kg/min, najmanje oko 19 µg/kg/min, najmanje oko 20 µg/kg/min, najmanje oko 21 µg/kg/min, najmanje oko 22 µg/kg/min, najmanje oko 23 µg/kg/min, najmanje oko 24 µg/kg/min, najmanje oko 25 µg/kg/min, najmanje oko 26 µg/kg/min, najmanje oko 27 µg/kg/min, najmanje oko 28 µg/kg/min, najmanje oko 29 µg/kg/min, najmanje oko 30 µg/kg/min, najmanje oko 31 µg/kg/min, najmanje oko 32 µg/kg/min, najmanje oko 33 µg/kg/min, najmanje oko 34 µg/kg/min, najmanje oko 35 µg/kg/min, najmanje oko 36 µg/kg/min, najmanje oko 37 µg/kg/min, najmanje oko 38 µg/kg/min, najmanje oko 39 µg/kg/min, ili najmanje oko 40 µg/kg/min.
[0095] U različitim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenski u količini od ne više od oko 100 µg/kg/min, ne više od oko 90 µg/kg/min, ne više od oko 80 µg/kg/min, ne više od oko 70 µg/kg/min, ne više od oko 60 µg/kg/min, ne više od oko 50 µg/kg/min, ne više od oko 49 µg/kg/min, ne više od oko 48 µg/kg/min, ne više od oko 47 µg/kg/min, ne više od oko 46 µg/kg/min, ne više od oko 45 µg/kg/min, ne više od oko 44 µg/kg/mm, ne više od oko 43 µg/kg/min, ne više od oko 42 µg/kg/min, ne više od oko 41 µg/kg/min, ne više od oko 40 µg/kg/min, ne više od oko 39 µg/kg/min, ne više od oko 38 µg/kg/min, ne više od oko 37 µg/kg/min, ne više od oko 36 µg/kg/min, ne više od oko 35 µg/kg/min, ne više od oko 34 µg/kg/min, ne više od oko 33 µg/kg/min, ne više od oko 32 µg/kg/min, ne više od oko 31 µg/kg/min, ili ne više od oko 30 µg/kg/min
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenski u količini u rasponu od oko 0.1 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, oko 1 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, oko 2.5 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, oko 5 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, oko 10 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, oko 1.0 µg/kg/min do oko 80 µg/kg/min, od oko 10.0 µg/kg/min do oko 70 µg/kg/min, od oko 20 µg/kg/min do oko 60 µg/kg/min, od oko 15 µg/kg/min do oko 50 µg/kg/min, od oko 0.01 µg/kg/min do oko 1.0 µg/kg/min, od oko 0.01 µg/kg/min do oko 10 µg/kg/min, od oko 0.1 µg/kg/min do oko 1.0 µg/kg/min, od oko 0.1 µg/kg/min do oko 10 µg/kg/min, od oko 1.0 µg/kg/min do oko 5 µg/kg/min, od oko 70 µg/kg/min do oko 100 µg/kg/min, ili od oko 80 µg/kg/min do oko 90 µg/kg/min.
[0097] U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenski u količini koja je u rasponu od
4
oko 10 µg/kg/min do oko 50 µg/kg/min, oko 20 µg/kg/min do oko 40 µg/kg/min, oko 25 µg/kg/min do oko 35 µg/kg/min, ili oko 30 µg/kg/min do oko 40 µg/kg/min. U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran intravenski u količini od oko 20 µg/kg/min do oko 30 µg/kg/min.
[0098] U raznim tehničkim rešenjima, uključujući različita tehnička rešenja oralne administracije, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije objave su administrirana u skladu sa dnevnim režimom doziranja koji je zasnovan na masi, ili kao pojedinačna dnevna doza (QD) ili u više podeljenih primenjenih doza, npr., dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID), ili četiri puta dnevno (QID).
[0099] U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koji donira nitroksil koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od najmanje oko 0.5 mg/kg/d, najmanje oko 0.75 mg/kg/d, najmanje oko 1.0 mg/kg/d, najmanje oko 1.5 mg/kg/d, najmanje oko 2 mg/kg/d, najmanje oko 2.5 mg/kg/d, najmanje oko 3 mg/kg/d, najmanje oko 4 mg/kg/d, najmanje oko 5 mg/kg/d, najmanje oko 7.5 mg/kg/d, najmanje oko 10 mg/kg/d, najmanje oko 12.5 mg/kg/d, najmanje oko 15 mg/kg/d, najmanje oko 17.5 mg/kg/d, najmanje oko 20 mg/kg/d, najmanje oko 25 mg/kg/d, najmanje oko 30 mg/kg/d, najmanje oko 35 mg/kg/d, najmanje oko 40 mg/kg/d, najmanje oko 45 mg/kg/d, najmanje oko 50 mg/kg/d, najmanje oko 60 mg/kg/d, najmanje oko 70 mg/kg/d, najmanje oko 80 mg/kg/d, najmanje oko 90 mg/kg/d, ili najmanje oko 100 mg/kg/d.
[0100] U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koji donira nitroksil koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od ne više od oko 100 mg/kg/d, ne više od oko 100 mg/kg/d, ne više od oko 90 mg/kg/d, ne više od oko 80 mg/kg/d, ne više od oko 80 mg/kg/d, ne više od oko 75 mg/kg/d, ne više od oko 70 mg/kg/d, ne više od oko 60 mg/kg/d, ne više od oko 50 mg/kg/d, ne više od oko 45 mg/kg/d, ne više od oko 40 mg/kg/d, ne više od oko 35 mg/kg/d, ne više od oko 30 mg/kg/d.
[0101] U različitim tehničkim rešenjima, doza je od oko 0.001 mg/kg/d do oko 10,000 mg/kg/d. U određenim tehničkim rešenjima, doza je od oko 0.01 mg/kg/d do oko 1,000 mg/kg/d. U određenim tehničkim rešenjima, doza je od oko 0.01 mg/kg/d do oko 100 mg/kg/d. U određenim tehničkim rešenjima, doza je od oko 0.01 mg/kg/d do oko 10 mg/kg/d. U određenim tehničkim rešenjima, doza je od oko 0.1 mg/kg/d do oko 1 mg/kg/d. U određenim tehničkim rešenjima, doza je manja od oko 1 g/kg/d.
4
[0102] U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave administriran u opsegu doza u kojem je donja granica opsega bilo koja količina od oko 0.1 mg/kg/dan do oko 90 mg/kg/dan i gornja granica je bilo koja količina od oko 1 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan (npr., od oko 0.5 mg/kg/dan do oko 2 mg/kg/dan u jednoj seriji tehničkih rešenja i od oko 5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan u drugoj seriji tehničkih rešenja).
[0103] U posebnim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u opsegu doza od oko 3 do oko 30 mg/kg, administriran od jednom dnevno (QD) do tri puta dnevno (TID).
[0104] U određenim tehničkim rešenjima, jedinjenja ili farmaceutska kompozicije objave su administrirane prema „flat” (t.j., nije zasnovan na masi) režimu doziranja, ili kao pojedinačna dnevna doza (QD) ili u višestruko primenjenim podeljenim dozama, npr., dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID), ili četiri puta dnevno (QID).
[0105] U različitim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od najmanje oko 0.01 grama/dnevno (g/d), najmanje oko 0.05 g/d, najmanje oko 0.1 g/d, najmanje oko 0.5 g/d, najmanje oko 1 g/d, najmanje oko 1.5 g/d, najmanje oko 2.0 g/d, najmanje oko 2.5 g/d, najmanje oko 3.0 g/d, ili najmanje oko 3.5 g/d.
[0106] U različitim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od ne više od oko 5 g/d, ne više od oko 4.5 g/d, ne više od oko 4 g/d, ne više od oko 3.5 g/d, ne više od oko 3 g/d, ne više od oko 2.5 g/d, ili ne više od oko 2 g/d.
[0107] U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od oko 0.01 grama dnevno do oko 4.0 grama dnevno. U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave može da bude administriran u dozi u kojoj je donja granica opsega bilo koja količina od oko 0.1 mg/dan do oko 400 mg/dan i gornja granica opsega je bilo koja količina od oko 1 mg/dan do oko 4000 mg/dan. U određenim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od oko 5 mg/dan do oko 100 mg/dan. U različitim tehničkim rešenjima, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave je administriran u dozi od oko 150 mg/dan do oko 500 mg/dan.
4
[0108] Interval doziranja za parenteralnu ili oralnu administraciju može da bude prilagođen u skladu sa potrebama pacijenta. Za duže intervale između administracija, mogu se koristiti formulacije sa produženim oslobađanjem ili depo formulacije.
[0109] Donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa u farmaceutskoj kompoziciji objave kao što je ovde prikazano može biti administriran pre, suštinski u isto vreme sa, ili posle administracije dodatnog terapijskog agensa. Režim administracije uključuje predtretman i/ili ko-administriranje sa dodatnim terapijskim agensom. U tom slučaju, donor nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave i dodatni terapijski agensi mogu biti administrirani simultano, odvojeno, ili sekvencijalno.
[0110] Primeri režima administracije uključuju bez ograničenja: administraciju svakog jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili terapijskog agensa na sekvencijalan način; i koadministriranje svakog jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili terapijskog agensa na suštinsko istovremeni način (npr., kao u jediničnom doznom obliku) ili u višestrukim, odvojenim jediničnim doznim oblicima za svako jedinjenje, farmaceutsku kompoziciju ili terapijski agens.
[0111] Oni koji se bave ovom oblašću shvatiće da će "efikasna količina" ili "doza" ("nivo doziranja") zavisiti od različitih faktora kao što su specifičan način administracije, režim administracije, jedinjenje, i odabrana farmaceutska kompozicija, kao i specifično stanje i pacijent koji se leči. Na primer, odgovarajući nivo doziranja može da varira u zavisnosti od aktivnosti, brzine izlučivanja i potencijala za toksičnost upotrebljenog specifičnog donora nitroksila N-Hidroksisulfonamid tipa koji je koristan u farmaceutskoj kompoziciji objave; starosnog doba, telesne mase, uopštenog zdravstvenog stanja, pola i dijete pacijenta koji se leči; učestalosti administracije; drugog terapijskog agensa(agenasa) koji je ko-administriran; i tipa i ozbiljnosti stanja.
4.7 Kompleti koje sadrže jedinjenja ili farmaceutske kompozicije
[0112] Objava obezbeđuju opreme koje sadrže ovde predstavljena jedinjenja ili farmaceutsku kompoziciju. U posebnom tehničkom rešenju, oprema sadrži ovde predstavljeno jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju, oba u suvom obliku, i farmaceutski prihvatljiv tečni razblaživač.
[0113] Ili jedinjenje u suvom obliku ili farmaceutska kompozicija u suvom ovliku sadrži oko 2.0% ili manje vode po masi, oko 1.5% ili manje vode po masi, oko 1.0% ili manje vode po masi, oko 0.5% ili manje vode po masi, oko 0.3% ili manje vode po masi, oko 0.2% ili manje
4
vode po masi, oko 0.1% ili manje vode po masi, oko 0.05% ili manje vode po masi, oko 0.03% ili manje vode po masi, ili oko 0.01% ili manje vode po masi.
[0114] Farmaceutski prihvatljivi tečni razblaživači poznati su u oblasti i uključuju ali nisu ograničeni na sterilnu vodu, fiziološke rastvore, vodenu dekstrozu, glicerol, rastvore glicerola, i slično. Drugi primeri pogodnih tečnih razblaživača objavljeni su u Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts," str.721-752 in Gennaro, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000).
[0115] U jednom tehničkom rešenju, oprema dalje sadrži instrukcije za upotrebu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije. Instrukcije mogu biti u bilo kom odgovarajućem obliku, kao što je pisani ili elektronski oblik. U još jednom tehničkom rešenju, instrukcije mogu biti pisane instrukcije. U još jednom tehničkom rešenju, instrukcije se nalaze u elektronskom mediju za skladištenje (npr., magnetna disketa ili optički disk). U još jednom tehničkom rešenju, instrukcije uključuju informacije u pogledu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije i načina administriranja jedinjenja ili farmaceutske kompozicije pacijentu. U još jednom tehničkom rešenju, instrukcije se odnose na metodu primene koja je ovde objavljena (npr., lečenje, prevencija i/ili odlaganje početka i/ili razvoj stanja koje je odabrano od kardiovaskularnih bolesti, ishemije/reperfuzione povrede, plućne hipertenzije i drugih stanja koja reaguju na terapiju nitroksilom).
[0116] U drugom tehničkom rešenju, komplet dalje sadrži odgovarajuće pakovanje. Gde komplet sadrži više od jednog jedinjenja ili farmaceutsku kompoziciju, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu da budu spakovane strpljivo u odvojenim kontejnerima, ili kombinovane u jednom kontejneru kada unakrsna reaktivnost i rok trajanja dozvole.
5. PRIMERI
[0117] Primeri koji slede predstavljeni su u ilustrativne svrhe i ne bi trebalo da služe za ograničavanje obima objavljenog pronalaska.
5.1 Primer 1: Proizvodnja HNO kao što je određeno putem kvantifikacije N2O [0118] Azot-suboksid (N2O) je proizveden putem dimerizacije i dehidratacije HNO, i najčešći je marker za proizvodnju nitroksila (Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005)). Nitroksil, međutim, može takođe da bude delimično kvenčovan kisenikom da se obezbedi proizvod koji ne proizvodi N2O (videti Mincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998); i Scozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)). Upotrebom ili azotsuboksidnog gasa ili Angeli-ova salt (AS) kao standardnih, relativne količine N2O oslobođene od jedinjenja objave ispitane su putem „headspace” analize gasnom hromatografijom (gas chromatography - GC)
[0119] Procedura za određivanje relativnih količina N2O oslobođenih iz jedinjenja objave je kao što sledi. GC je izvedena na „Agilent” gasnoj hromatografu koji je opremljen razdvajajućim („split“) ubrizgivačem (10:1 razdvajanje), detektor hvatanja mikroelektrona, i HP-MOLSIV µm kapilarna kolona molekularnog sita 30 m x 0.32 mm x 25. Helijum je upotrebljen kao nosač (4 mL/min) gas i azot je upotrebljen kao „make-up” (20 mL/min) gas. Pećnica ubrizgivača i pećnica detektora su držane na 200°C i 325°C, redom. Sve analize azotsuboksida su izvedene sa pećnicom za kolone koja je držana na konstantnoj temperaturi od 200°C.
[0120] Sva ubrizgavanja gasa su načinjena korišćenjem automatizovanog „headspace“ analizatora. Bočica je stavljena pod pritisak od 15 psi. Pećnica za uzorke analizatora, ventil za uzorkovanje, i linija za transfer su držane na 40°C, 45°C, i 50°C, redom. Vremena za stabilizaciju pećnice, stavljanje bočice pod pritisak, punjenje petlje, ekvilibrisanje petlje, i ubrizgavanja uzorka su bila 1.00 min., 0.20 min., 0.20 min., 0.05 min., i 1.00 min., redom.
[0121] Sva određivanja su koristila su koristila seriju nominalnih “headspace” bočica od 20 mL sa zapreminama koje su prethodno izmerene radi uniformnosti uzoraka (stvarna zapremina bočice varirana za ≤ 2.0% relativne standarde devijacije (n=6)). Prosečna zapremina bočice za seriju je određena od šest nasumično-odabranih bočica pomoću izračunavanja razlike u masi između poklopljene i zaptivene (t.j., vazduhom napunjene) bočice i poklopljene i zaptivene bočice ispunjene dejonizovanom vodom korišćenjem poznate gustine dejonizovane vode, zatim izračunavanjem prosečne vrednosti. Blankovi (slepe probe) su pripremljeni poklapanjem i zaptivanjem dve bočice koje su zatim pročišćene svaka tokom 20 sekundi sa blagim mlazom argona. Standardi nitroksila su pripremljeni poklapanjem i zaptivanjem četiri bočice a zatim pročišćavanjem svake tokom 1 minuta sa blagim mlazom, iz gasnog cilindra, standarda nitroksila od 3000 ppm.
[0122] CXL-1020 (N-Hidroksi-2-metansulfonilbenzen-1-sulfonamid) "standardi" pripremljeni su, u duplikatu, preciznim merenjem 10±0.5 mg od CXL-1020 i dodavanjem toga u svaku bočicu od 4 mL. Korišćenjem auto pipete, 1 mL anhidrovanog DMF prečišćenog argonom (Sigma-Aldrich) je dodato svakoj bočici od 4 mL da se formira CXL-1020 koncentrovani rastvor za svaki uzorak i bočice su zatvorene i promućkane i/ili sonifikovane kako bi se osiguralo kompletno rastvaranje nakon vizuelnog posmatranja. Korišćenjem auto pipete, bočice od 20 mL napunjene su sa 5 mL PBS-a (prečišćen tokom najmanje 30 min. sa argonom
1
pre upotrebe), prečišćen sa argonom za najmanje 20 sek., i zatvoren sa gumenim septumom. Korišćenjem šprica od 50 µL, 50 µL od CXL-1020 koncentrovanog rastvora je ubrizgano u svaku bočicu od 20 mL koja sadrži PBS.
[0123] Uzorci su pripremljeni kao što sledi. U duplikatu, 18±1 mg svakog uzorka je precizno izmereno u svakoj od bočica od 4 mL. Koristeći auto pipetu, 1 mL anhidrovanog DMF-a koji je prečišćen argonom je dodato svakoj bočici od 4 mL da se formira uzorak koncentrovanog rastvora za svaki uzorak i bočice su zatvorene i promućkane i/ili sonifikovane da osiguraju kompletno rastvarane uzorka nakon vizuelnog posmatranja. Korišćenjem auto pipete, bočice od 20 mL su napunjene sa 5 mL PBS-a (prečišćene najmanje 30 min. sa argonom pre upotrebe), koji je prečišćen sa argonom za najmanje 20 sek., i zatvoren sa gumenim septumom. Bočice su ekvilibrisane tokom najmanje 10 min. na 37°C u grejaču sa suvim blokom. Zatim, korišćenjem šprica od 50 µL, 50 µL koncentrovanog rastvora za uzorka je ubrizgano u svaku bočicu od 20 mL koja sadrži PBS. Bočice su zatim držane na 37°C u grejaču sa suvim blokom u vremenskom periodu takvom da je ukupno vreme provedeno u grejaču sa suvim blokom zajedno sa vremenom provedenim u automatizovanoj pećnici „headspace“ analizatora pre ubrizgavanja uzorka izjednačeno sa željenim vremenom inkubacije.
[0124] Redosled za automatsko ubrizgavanje je kao što sledi: blank replikat 1, blank replikat 2, replikat 1 N2O standarda, replikat 2 N2O standarda, replikat 1 CXL-1020 standarda, replikat 2 CXL-1020 standarda, replikat 1 uzorka 1, replikat 2 uzorka 1, replikat 1 uzorka 2, replikat 2 uzorka 2, itd., završavajući sa replikatom 3 N2O standarda, i replikatom 4 N2O standarda. EXCEL tabela korišćena je za unos tako određenih podataka i izračunavanje, za svaki uzorak, relativnog N2O prinosa u procentima za svako vreme inkubacije. Dobijeni rezultati su dati u tabeli 3. "-" označava da rezultati nisu određeni.
Tabela 3. Rezultati N2O „headspace“ analize
2
4
[0125] Za jedinjenja sa formulom (99), određivanja su kao što je opisano iznad osim što su enzimski aktivirani uzorci takođe pripremljeni kao što sledi: (i) precizno odmeriti 50 mg esteraze jetre svinje (PLE, E3019-20KU, sirov, Sigma-Aldrich) u “headspace” bočicu od 20 mL; (ii) korišćenjem auto pipete, 5 mL argonom-pročišćenog anhidrovanog PBS-a je dodato kako bi se formirao koncentrovani rastvor PLE; (iii) bočica je poklopljena i promućkana kako bi se osiguralo potpuno rastvaranje nakon vizuelnog opažanja; (iv) uzorci donora nitroksila su pripremljeni kao što je stavljeno na uvid javnosti iznad osim što je 4.75 mL PBS-a dodato umesto 5 mL; i (v) korišćenjem auto pipete, bočice od 20 mL su zatim napunjenje sa 250 µmL koncentrovanog rastvora PLE pre dodavanja uzorka. Redosled za auto-ubrizgavanje je kao što sledi: replikat 1 probe, replikat 2 probe, replikat 1 N2O standarda, replikat 2 N2O standarda, replikat 1 CXL-1020 standarda, replikat 2 CXL-1020 standarda, replikat 1 uzorka 1 (bez PLE), replikat 2 uzorka 1 (bez PLE), replikat 1 uzorka 1 (sa PLE), replikat 2 uzorka 1 (sa PLE), replikat 1 uzoraka 2 (bez PLE), replikat 2 uzorka 2 (bez PLE), replikat 1 uzorka 2 (sa PLE), replikat 2 uzorka 2 (sa PLE), itd., zaključno sa replikatom 3 N2O standarda, i replikatom 4 N2O standarda.
[0126] Još jedna procedura za određivanje relativnih količina N2O oslobođenog iz jedinjenja objave je kao što sledi. GC je izvedena na Varian CP-3800 instrumentu opremljenom sa 1041 manuelnim ubrizgivačem, detektorom za hvatanje elektrona, i kapilarnom kolonom molekularnog sita od 25 m 5Å. Azot stepena 5.0 je korišćen i kao gas nosač (8 mL/min) i kao „make-up“ gas (gas koji služi da održi optimalan protok gasa nosača i čuva rad detektora sa najboljom osetljivošću) (22 mL/min). Pećnica za ubrizgivač i pećnica za detektor su držane na 200°C i 300°C, redom. Sve analize azot-suboksida su izvedene sa pećnicom za kolone držanom na konstantnoj temperaturi od 150°C. Sva ubrizgavanja gasa su načinjena korišćenjem šprica nepropusnog za gas („gas-tight“) od 100 µL sa bravom za uzorak. Uzorci su pripremljeni u „headspace“ bočicama boje ćilibara od 15 mL sa zapreminama prethodno izmerenim radi uniformnosti uzorka (stvarna zapremina bočice se kreće od 15.19 do 15.20 mL). Bočice su napunjene sa 5 mL PBS-a koji sadrži anhidrid dietilentriamin pentasirćetne kiseline (DTPA), pročišćene sa argonom, i zaptivene sa gumenim septumom. Bočice su ekvilibrisane tokom najmanje 10 minuta na 37°C u grejaču sa suvim blokom. Koncentrovani rastvor od 10 mM od AS je pripremljen u 10 mM natrijum hidroksidu, i rastvori donora nitroksila su pripremljeni ili u acetonitrilu ili u metanolu i korišćeni su odmah nakon pripreme. Iz ovih koncentrovanih rastvora, 50 µL je uvedeno u pojedinačne termalno-ekvilibrisane „headspace“ bočice korišćenjem šprica nepropusnog za gas („gas-tight“) od 100 µL sa bravom za uzorak da bi se obezbedile finalne koncentracije supstrata od 0.1 mM. Supstrati su zatim inkubirani tokom 90 minuta ili 360 minuta. „Headspace“ (60 µL) je zatim uzorkovan i ubrizgan pet puta uzastpno u GC aparat korišćenjem šprica nepropusnog za gas („gas-tight“) sa bravom za uzorak. Ova procedura je ponovljena za dve ili više bočica po donoru.
5.2 Primer 2: In Vitro stabilnost donora nitroksila u plazmi
[0127] Određena jedinjenja iz Tabela 1 i 2 i CXL-1020 su testirani za njihovu stabilnost u fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) i plazmi. Test sistem je sadržao (i) PBS, ili plazmu iz pacova, psa ili čoveka (najmanje 3 donora, muška, pulovani) pri pH 7.4, i (ii) za testove izvedene u plazmi, antikoagulans (natrijum heparin ili natrijum citrat). Svako test jedinjenje (5 µM) je inkubirano u PBS-u ili plazmi na 37°C na THERMOMIXER® uz šejkiranje. Tri uzorka (n=3) su uzeta na svakoj od sedam vremenskih tačaka uzorkovanja: 0, 10, 30, 60, 90, 180 i 360 minuta. Uzorci su odmah kombinovani sa 3 zapremine (t.j., 3-strukom zapreminom PBS-a ili plazme) acetonitrila koji sadrži 1% mravlju kiselinu i interni standard kako bi se zaustavila reakcija. AB SCIEX API 3000 LC-MS/MS analiza test jedinjenja je izvedena bez standardne krive. Polu-životi (T1/2) test jedinjenja su određeni iz grafikona procenta preostalih vrednosti korišćenjem odnosa pika oblasti odgovora. Polu-životi koji su određeni su obezbeđeni u Tabeli 4. Za jedinjenja testirana više puta, vrednost obezbeđena u Tabeli predstavlja prosek iz testova replikata.
Tabela 4. Poluživoti (T1⁄2) donora nitroksila
Jedinjenje (minuti) (minuti) (minuti) (minuti)
1
2
4
[0128] Za merenje polu-života jedinjenja sa formulom (99), koncentrovani rastvor esteraze svinjske jetre (PLE) je dodat u PBS ili plazmu pre dodavanja pomenutog jedinjenja.
5.3 Primer 3: Hemodinamička efikasnost donora nitroksila kod normalnih pasa i onih koji imaju srčanu insuficijenciju (Model pejsinga tahikardije)
5.3.1 Materijali i metode
[0129] Kardiovaskularni efekti donora nitroksila su ispitani pomoću analize krive (petlji) pritisak-volumen (PV) u svesnim, bigl psima imobilisanim pomoću remena. Životinjama je dozvoljen slobodan pristup vodi za piće i komercijalnoj hrani za pse u standardnim laboratorijskim uslovima. Fluorescentno osvetljenje je obezbeđeno preko automatskog tajmera tokom otprilike 12 sati dnevno. Ponekad, ciklus mraka je prekidan povremeno zbog aktivnosti vezanih za studiju. Temperatura i vlažnost su praćeni i beleženi svakodnevno i održavani u najvećoj mogućoj meri između 64°F i 84°F i 30% do 70%, redom. Psi su aklimatizovani u periodu od najmanje 1 nedelje pre operacije. Nakon operacije i oporavka životinje su se aklimatizovale na imobilizaciju pomoću remena tokom perioda do 4.5 sata. Životinje su postile preko noći pre operacije.
Hirurška procedura
Anestezija
[0130] Trajni venski kateter je postavljen u perifernu venu (npr., cefaličnu) za administraciju anestetika. Opšta anestezija je indukovana intravenski (bolus) sa buprenorfinom (oko 0.015 mg/kg) što je praćeno intravenskim bolusom propofola (oko 6 mg/kg). Dodatno, profilaktični antibiotik (cefazolin 20 do 50 mg/kg putem i.v.) je dat nakon indukcije. Vezana trahealna cev je postavljena i korišćena da bi se ventilirala mehanički pluća sa 100% O2preko ventilatora za životinje koji isporučuje podešenim volumenom („volume-cycled“) (oko 12 udaha/minuti sa tidalnim volumenom od oko 12.5 mL/kg) u cilju održavanja PaCO2vrednosti unutar fiziološkog opsega. Anestezija je održavana sa inhaliranim izofluranom (1% do 3%).
Kardiovaskularna instrumentacija
[0131] Jednom kada je stabilan (hirurški) stepen anestezije uspostavljen, leva torakotomija je izvedena (u strogim aspeptičnim uslovima) i svaka životinja je hronično opremljena instrumentima sa sono-mikrometrijskim kristalima dajući dimenzije/volumen leve komore (left ventricle - LV). Dodatno, kateter napunjen fluidom i monometer čvrstog stanja su postavljeni u levu komoru radi praćenja pritiska. Kateteri napunjeni fluidom su postavljeni u desnu komoru (right ventricle - RV) i aortu (Ao) za praćenje pritiska/administraciju artikla koji se testira. Hidraulični (In-Vivo Metrics) okluder je postavljen/osiguran oko inferiorne vene kave (IVC), da bi se dozvolila njena kontrolisana konstrikcija za generisanje krivih LV pritisak-zapremina tokom heteromerne auto-regulacije. Kateteri/žice su aseptično tunelirani i eksternalizovani između lopatica. Tokom trajanja studije, kateteri ispunjeni fluidom su regularno (najmanje jednom nedeljno) isprani sa „lock“ rastvorom (rastvorom kojim se puni kateter kada nije u upotrebi) da bi se sprečilo zgrušavanje i bakterijski rast (2-3 mL Taurolidin-Citrat rastvor, TCS-04; Access Technologies).
Implantacija pejsmekera
[0132] Nakon kardiovaskularne instrumentacije, desna jugularna vena je pažljivo izložena i kanulirana bipolarnom pejsing vođicom/kateterom (CAPSUREFIX® Novus; Medtronic). Pod fluoroskopskim vođenjem, ova pejsing vođica je unapređena normogradno u desnu komoru i aktivno pričvršćena (ušrafljena) za apikalni endokardijum. Proksimalni kraj vođice je osiguran za pejsing uređaj (Kappa 900; Medtronic). Zatim, pejsmejker je postavljen/osiguran u subkutanom džepu u vratu.
[0133] Imajući u vidu da je srce već bilo izloženo torakotomiji, bipolarna pejsing žica je osigurana u desnom ventrikularnom središnjem-miokardijumu. Ova pejsing vođica je tunelovana/eksternalizovana između lopatica, i korišćena u sprezi sa generatorom spoljnog impulsa/pejsmejkerom. Implantirani miokardijalni pejsmejker je korišćen kao podrška za eksterni/epikardijalni pejsmejker.
Oporavak
[0134] Pre zatvaranja grudnog koša od torakotomije, postavljena je cev za grudni koš radi dreniranja bilo kakve tečnosti i/ili gasa koji se akumulirao od hirurške procedure. Cev je aspirirana dva puta dnevno dok količina tečnosti koja je uklonjena nije bila manja od 35 mL po aspiraciji u periodu od približno 24 sata. Cev za grudni koš je zatim uklonjena.
[0135] Svim životinjama je administriran profilaktički antibiotik (cefazolin 20 do 50 mg/kg preko i.v.) i lek protiv bolova (meloksikam u oko 0.2 mg/kg preko i.v.). Ako je potrebno, dodatni analgetik je takođe administriran što je uključilo flaster sa fentanilom (25 do 50 mcg/sat). Svi hirurški rezovi su zatvoreni u slojevima; potporna muskulatura je zatvorena sa apsorbujućim šavovima i koža je bila zatvorena kopčama.
[0136] Nakon operacije, životinje su ostavljene da se oporave tokom najmanje 14 dana. Cefaleksin (20 do 50 mg/kg) je administriran oralno BID tokom najmanje 7 dana i meloksikam (0.1 mg/kg) je administriran SID oralno ili subkutano tokom najmanje 2 dana nakon operacije. Tokom faze opravka, životinje su posmatrane dnevno za rutinske znakove oporavka i mesta na kojima su rane su bila posmatrana zbog bilo kakvih znakova infekcija. Veterinar koji je bio prisutan ili direktor studije je bio upoznat sa životinjama koje su bile pod bolovima, stresom i/ili infekcijama. Kopče za rezove na koži nisu uklanjane tokom najmanje 7 dana nakon operacije.
Indukcija insuficijencije srca
[0137] Nakon oporavka od operacije i/ili dovoljnog perioda ispiranja od doziranja sa donorom nitroksila, životinje su podvgnute protokolu za 3-nedeljni „overdrive“ pejsing (generisanje srčanog ritma bržeg nego što je prirodni) (210 ppm) usmerenog na aktiviranje leveventrikularne disfunckije/remodelovanja konzistentog sa sindromom insuficijencije srca. Ukratko, preko implantiranog pejsmejkera/desne-ventrikularne vođice, komora(komore) je asinhrono i kontinuirano pejsovana na 210 otkucaja po minuti (beats per minute - bpm). Levoventrikularno remodelovanje (i indukcija insuficijencije srca) su potvrđene i elektrokardiografskim (npr., smanjenje ejekcione frakcije EF od oko 60% do cilja od oko 35%, leva ventrikularna LV dilatacija) i neuro-humoralnim (npr., porast N-terminalnog promoždanog natriuretskog peptida (NT proBNP) do više od 1800 pM/L od osnovne vrednosti od oko 300 pM/L) promenama nakon otprilike 3 nedelje pejsinga. Elektrokardiografi i uzorci krvi su sakupljeni u odsustvu pejsinga (tokom najmanje 15 min).
5.3.2 Rezultati
Procene hemodinamičke efikasnosti
[0138] Životinje (normalne ili sa insuficijencijom srca) su ispitivane tokom tretmana i sa nosačem (kontrolom) i sa donorom nitroksila (ili CXL-1020 ili jedinjenje sa formulom (1), (2) (83), (84) ili (85)). Pri svakom periodu doziranja, svesne životinje imobilisane pomoću remena su kontinuirano praćene tokom dva do tri sata. Nakon hemodinamičke stabilizacije, infuzija nosača ja započeta. Brzo nakon toga, predopterećenje leve komore je akutno redukovano pomoću kratkih okluzija vene kave (preko prolazne naduvenosti okludera suda) kako bi se generisala familija pritisak-volumen krivih/petlji; do tri okluzije su izvedene, dozvoljavajući hemodinamički oporavak između testova. Infuzija nosača je nastavljena i nakon 30 min još jedna (osnovna) grupa hemodinamičkih podataka je sakupljena. Nakon sakupljanja osnovnih hemodinamičkih podataka, infuzija jedinjenja donora nitroksila koje se testira je započeta i parametri hemodinamičkog/funkcionalnog tipa su dobijeni/izvedeni na do četiri (4) vremenske tačke odabrane od sledećih: na 30, 60, 90, 120, i 180 minuta nakon početka infuzije nosača/test jedinjenja. Za placebo ili grupu koja se vremenski kontrolisano tretira, svakoj životinji je administrirana infuzija odgovarajućeg placeba tokom do 180 minuta. U svim slučajevima, test jedinjenje je isporučeno pri konstantnoj brzini intravenske infuzije od 1 mL/kg/h i upoređeno pri brzini primanja molarne ekvivalentne doze ili približno dve trećine molarne ekvivalentne doze.
[0139] Rezultujući podaci za levi-ventrikularni pritisak i volumen su analizirani kako bi se generisali odnosi koji predstavljaju kontraktilno i energetsko stanje miokarda. Sistolni arterijski pritisak (SAP), dijastolni arterijski pritisak (DAP), i srednji arterijski pritisak (MAP) su sabrani. Levi-ventrikulrani mehanički i/ili geometrijski indikatori su dobijeni od signala koji se odnosi na pritisak (ESP, EDP, dP/dt maks/min, vremenska konstanta relaksacije-tau [zasnovane na mono-eksponencijalnom raspadu sa asimptotom koja nije nula]) i volumen (krajnji-sistolni volumen (end-systolic volume - ESV), krajnji dijastolni volumen (end diastolic volume - EDV), udarni volumen (stroke volume - SV)). Pored toga, sledeća merenja su bila tipa podataka za levi-ventrikularni pritisak-volumen (PV petlje) generisanih tokom kratkih perioda redukcije predopterećenja: oblast pritiska-volumena (PVA) i udarni rad (udarni rad -SW), odnose krajnjeg-sistolnog (ESPVR) i krajnjeg-dijastolnog (EDPVR) pritiska-volumena, i odnos krajnjeg sistolnog pritiska i udarnog volumena (arterijska elastancija (Ea)). Reprezentativni podaci dobijeni iz studija kod normalnih pasa i pasa sa insuficijencijom srca su prikazani na Tabeli 5 i Tabeli 6. Reprezentativni podaci za pse sa insuficijencijom srca su takođe prikazani na SL. 1. Smanjenje SVR (sistemske vaskularne rezistentnosti) korelira sa vazodilatacijom.
Tabela 5. Hemodinamički parametri za donore nitroksila kod normalnih pasa (% promene od osnovne vrednosti)
HR: Heart rate – Srčana frekvencija. Povećana HR, ili usled refleksnog odgovora na nizak krvni pritisak ili usled primarnog efekta leka na srce, je loša.
EDP ili LVEDP: Krajni dijastolni pritisak (levi ventrikularni). Korelira sa plućnim pritiscima. Smanjenje ukazuje na redukciju plućne kongestije (ključni cilj terapije akutne insuficijencije srca).
Tau: Indikator lusitropije, ili relakasacije srca tokom dijastole. Smanjenje je pozitivno i ukazuje na poboljšanu dijastolnu performansu.
SW: Udarni rad. Mera koliko rada srce vrši kako bi kreiralo datu količinu protoka unapred.
ESPVR: Odnos krajnjeg sistolnog pritiska volumena; Mera inotropije/kontraktilnosti (ključni cilj terapije akutne insuficijencije srca). Povećanje ukazuje na poboljšanu srčanu performansu i efikasnost.
PRSW: regrutujući udarni rad predopterećenja (Preload recruitable stroke work) - slično kao ESPVR iznad.
SV: Stroke volumen – Udarni volumen. Količina krvi izbačene iz leve komore sa svakim otkucajem srca. Inotrop bi trebalo da poveća ovo, s obzirom na identične uslove opterećenja.
MAP ILI MBP: Srednji arterijski pritisak ili srednji krvni pritisak. Male kapi su pozitivne i dokaz vazodilatacije.
Tabela 6. Hemodinamički parametri za donore nitroksila kod pasa sa insuficijencijom srca (% promene od osnovne vrednosti)
[0140] Rezultati, npr., na SL.1, pokazuju da jedinjenja sa formulama (1), (2), (83), (84) i (85) imaju uporedivu hemodinamičku aktivnost sa CXL-1020 i kod modela normalnih pasa i onih sa manom.
5.4 Toksikološke studije sa donorima nitroksila
5.4.1 Primer 4: In Vivo ispitivanja sa CXL-1020
1
[0141] Tokom in vivo ispitivanja donora nitroksila CXL-1020 (N-hidroksi-2-metansulfonilbenzen-1-sulfonamid), 14-dnevna studija je sprovedena kako bi se procenila tolerantnost kod pasa tretiranih sa kontinuiranom infuzijom CXL-1020 pri brzinama doziranja do 90 µg/kg/min. Ova prva studija je pronašla da je CXL-1020 tolerisan kada se administrira pri brzini doziranja od 60 µg/kg/min. Neočekivano, međutim, promene u kliničkoj patologiji konzistentne sa procesom inflamacije, kao što se reflektuje u promenama kliničkih patoloških markera inflamacije, uočene su pri brzini doziranja od 60 µg/kg/min. Kako bi se dalje ispitali ovi nepoželjni sporedni efekti, studija praćenja od 14 dana je započeta. Studija praćenja je morala da se završi nakon samo 4 dana usled pojave drugih nepoželjnih sporednih efekata: neočekivana pojava značajnog oticanja i inflamacije zadnjih ekstremiteta pasa gde su kateteri za infuziju bili hirurški implantirani, koji su periodično interferirali sa normalnom funkcijom ekstremiteta; diskoloracija kože u ingvinalnom regionu; smanjena aktivnost; nedostatak apetita i u grupi sa najvišom dozom, koža hladna na dodir.
[0142] Kako bi se odredio uzrok inflamacije i oticanja zadnjih ekstremiteta, serije istraživačkih studija 72-časovne kontinuirane infuzije su sprovedene tokom narednih 6 meseci. Rezultati ovih studija su pokazali da CXL-1020, kada je administriran u formulaciji na pH 4 u molarnom odnosu 1:1 CXL-1020:CAPTISOL®, razblaženom u rastvoru 5% dekstroze u vodi, je izazvao kliničke patološke promene u skladu sa inflamatornim procesom pri brzinama doziranja većim od ili jednakim sa 0.03 µg/kg/min kod pasa. Vaskularna inflamacija je uočena oko mesta insercije katetera u femoralnu venu (15 cm uzvodno od vrha katetera), na vrhu katetera, i nizvodo od vrha katetera. Prvo mesto inflamacije, mesto insercije katetera, izazvalo je oticanje zadnjeg ekstremiteta psa i inflamaciju opaženu u rano-završenoj studiji praćenja. Povećavanje pH infuzata od 4 do 6 smanjilo je inflamaciju, poboljšavajući inflamatorni profil za približno 3-puta (videti SL.4). Međutim, značajni neželjeni sporedni efekti su i dalje bili prikazani kada je CXL-1020 je administriran pri brzinama doziranja većim od ili jednakim sa 3 µg/kg/min kod pasa.
[0143] Da bi se izbegli sporedni efekti povezani sa mestom na kome se insertuje kateter i da bi se procenilo da li je vaskularna inflamacija bila zbog dizajna implantiranog katetera, studija 24-časovne kontinuirane infuzije je spovedena kod pasa korišćenjem perkutanog katetera postavljenog u perifernu (cefaličnu) venu. Nakon 6 sati infuzije, značajni edem je uočen u gornjem prednjem ekstremitetu, nizvodno od vrha katetera. Nakon 24 sati infuzije, kliničke patološke promene slične onima koje su uočene u prethodnim studijama korišćenjem implantiranog centralnog katetera su detektovane. Takođe je detektovana mikroskopska
2
patologija koja pokazuje težak tromboflebitis na vrhu katetera i koja napreduje sa gradijentom smanjivanja težine nizvodno od vrha katetera.
[0144] Da bi se odredilo da li bi se lokalni flebitis javio kod ljudi nakon doziranja koje duže traje, studija koja proučava duže trajanje je spovedena na zdravim volonterima. Studija koja proučava duže trajanje je uključila studiju povećanja doze u kojoj je kohortama od 10 volontera sekvencijalno administrirana 24-časovna kontinuirana infuzija CXL-1020 pri brzinama doziranja od 10, 20, i 30 µg/kg/min sa procenom bezbednosti između svake kohorte. Svaka kohorta sastojala se od 2 placebo i 8 aktivnih tretmana sa „stražarskim“ („sentinel“) parom od 1 aktivnog i 1 placebo što je praćeno glavnom grupom od 1 placebo i 7 aktivnih tretmana. Infuzija je bila preko perkutanog katetera insertovanog u venu podlaktice. Kateter je prebačen na kontralateralnu ruku nakon 12 sati infuzije. Pronađeno je da je brzina doziranja od 10 µg/kg/min tokom 24-sata dobro tolerisana. U drugoj kohorti, kojoj je administrirana doza od 20 µg/kg/min tokom 24-sata, nije bilo neželjenih nalaza kod 2 volontera tretirana placebom ali bilo je blagih nalaza (ili klinički znakovi i/ili promene u kliničkoj patologiji) kod svih 8 subjekata konzistentnih sa flebitisom na infuzionom mestu. Na osnovu ovih rezultata, bezbednost kod dužeg trajanja je zaustavljena.
[0145] Eksploratorne studije su nastavljene kako bi se utvrdio uzrok nepoželjnih propratnih efekata od CXL-1020 pri višim, ali i dalje klinički poželjnim dozama. Studije spovedene sa sporednim proizvodom od CXL-1020, grupom koja preostaje nakon donacije nitroksila, su negativan, ukazujući da su se sporedni efekti kod CXL-1020 mogli pripisati ili osnovnom jedinjenju, CXL-1020, ili HNO proizvedenom odatle. Studije su sprovedene sa alternativnim donorima nitroksila koji nisu strukturno povezani sa CXL-1020 ali su imali slične polu-živote za donaciju nitroksila (polu-živote od oko 2 minuta). U svim slučajevima, lokalni vaskularni sporedni efekti na vrhu katetera su uočeni. Ovi rezultati ukazuju na to da je inflamacija uzrokovana nitroksilom koji je brzo oslobođen iz donora nitroksila sa kratkim polu-životom.
5.4.2 Primer 5: Donori nitroksila tipa N-hidroksisulfonamida sa dužim polu-životom imaju poboljšani toksikološki profil u odnosu na CXL-1020
[0146] Studije su sprovedene u muškim i ženskim bigl psima. Životinjama je dozvoljen slobodan pristup vodi za piće i komercijalnoj hrani za pse u standardnim laboratorijskim uslovima. Životinje su postile pre sakupljanja uzoraka krvi kada je to naznačeno protokolom studije. Fluorescentno osvetljenje je obezbeđeno preko automatskog tajmera tokom otprilike 12 sati dnevno. Ponekad, ciklus mraka je prekidan povremeno zbog aktivnosti vezanih za studiju. Temperatura i vlažnost su praćeni i beleženi dnevno i održavani do maksimalne moguće mere između 64°F do 84°F i 30% do 70%, redom. Psi su aklimatizovani tokom perioda od najmanje 1 nedelje. U tom periodu, životinje su merene jednom nedeljno i posmatrane uzimajući u obzir opšte zdravlje i bilo koje znakove bolesti. Životinje su se aklimatizovale na nošenje jakne tokom najmanje tri dana pre administracije doze. Dodatno, životinje su se aklimatizovale i na nošenje Elizabetanske kragne (e-kragna) tokom aklimatizacije na jaknu.
Hirurška procedura i procedura doziranja
[0147] Životinje su kateterizovane dan pre administracije doze. Perkutani kateter je postavljen (korišćenjem aseptične tehnike i sterilnog bandažiranja) u cefaličnu venu distalno u odnosu na lakat. Životinje su se slobodno kretale u svojim kavezima tokom kontinuirane administracije doze infuzijom. Kako bi se olakšala kontinuirana administracija doze infuzijom, preriferni kateter je prikačen za ekstenzioni set sproveden ispod jakne psa i zatim prikačen za teterski infuzioni sistem. Kako bi se sprečile životinje da pristupaju/uklanjaju periferno postavljen perkutani kateter, mesto kateterizacije je bandažirano korišćenjem Vet Wrap i e-kragna je postavljena na životinje tokom trajanja tretmana (t.j., perioda kateterizacije). Tokom perioda koji prethodi tretiranju, venski kateter je infuziran kontinuirano pri brzini od oko 2-4 mL/h sa 0.9% natrijum hloridom za ubrizgavanje, SUP (fiziološkim ratsvorom) za održavanje prohodnosti katetera. Pre doziranja, infuzioni sistem je prethodno napunjen (spora bolus infuzija) sa odgovarajućim rastvorom za doziranje kako bi se osiguralo da je doziranje počelo čim je infuziona pumpa startovala. Infuziona linija je vezana za rezervoar koji sadrži kontrolu test jedinjenja i infuzija je započeta. Test kompozicije su infuzirane kontinuirano, pri prethodno određenim brzinama infuzije (1 ili 2 mL/kg/h), tokom 24 sata i upoređene su pri brzinama molarnih ekvivalentnih doza.
Klinička opažanja, klinička patologija, i mikroskopska patologija
[0148] Detaljno kliničko ispitivanje svake životinje je izvedeno dva puta dnevno i merenja telesne temperature i uzorci krvi za kliničku patologiju su sakupljeni od svih životinja pre doziranja i 6 sati, 12 sati, 24 sati i 72 sati nakon početka infuzije kompozicije. Na kraju studije, sve životinje su eutanizovane pri njihovoj planiranoj nekropsiji i kompletna ispitivanja nekropsije su izvedena. Odabrana tkiva su sakupljena, fiksirana i sačuvana za potencijalno buduće mikroskopsko ispitivanje. Cefalična vena koja je sadržala infuzioni kateter je disecirana
4
intaktna zajedno za brahijalnom venom i ispitana duž cele svoje dužine. Lokacija vrha katetera je označena na nefiksiranom uzorku. Nakon fiksacije, uzorak je doteran i obrađen na pločicu kako bi se dobili tranverzalni histološki preseci koji predstavljaju vrh katetera i okolona tkiva i proksimalno i distalno od vrha katetera (t.j., 1 cm distalno od vrha katetera, na vrhu katetera, i 1, 5, 10, 15, i 20 cm proksimlano od vrha katetera). U odnosu na vrh katetera, "proksimalno" je definisano kao bliže srcu i "distalno" je definisano kao dalje od srca.
Procena bezbednosti
[0149] Kliničke patološke promene u skladu sa inflamatornim sindromom su opažene pri nekim brzinama doziranja jednjenja sa formulama (1), (2) (83), (84), (85), (86) i CXL-1020. Svako jedinjenje je formulisano sa CAPTISOL® (7% m/v) u sterilnoj vodi na pH od 4. Najosetljiviji biomarkeri inflamacije su bili: (1) broj belih zrnaca (WBC, dobijen kao (broj belih krvnih zrnaca)/µL množenjem vrednosti u krajnjem desnom delu na SL.2 pomoću 103), (2) koncentracija fibrinogena (data u mg/dL u krajnjem desnom delu na SL. 2), i (3) koncentracija C-Reaktivnog Proteina (CRP) (data u mg/L u krajnjem desnom delu na SL. 2). Težina promena je bila zavisna od identiteta jedinjenja i brzine doziranja pri kojoj je jedinjenje bilo administrirano (SL.2). Na SL.2, rezultat koji je u opsegu od 0 (mala težina) do 2 (velika težina) je dodeljen svakom od ovih biomarkera inflamacije u skladu sa krajnjim desnim delom na toj slici. Kumulativni rezultat je izračunat iz zbira ovih rezultata za markere. NOAELs, određeni na osnovu ovih kliničkih patoloških markera i izraženi u brzinama primanja molarne ekvivalentne doze (µg/kg/min) za CXL-1020, su obezbeđeni u Tabeli 7.
Tabela 7. Nivoi bez opaženih neželjenih efekata (No Observed Adverse Effect Levels -NOAEL) donora nitroksila
[0150] Za CXL-1020, značajna povećanja u WBC, fibrinogenu i CRP su uočena, čak pri koncentracijama niskim kao što je 0.03 µg/kg/min. Jedinjenja sa dužim polu-životom sa formulama sa formulama (1), (2) (83), (84), (85) i (86) sva imaju NOAEL pri dozama značajno višim od one od CXL-1020. Jedinjenje sa formulom (1) ima najpovoljniji toksikološki profil, ne pokazujući neželjene efekte u dozama koje su barem visoke kao 20 µg/kg/min. Ovo predstavlja poboljšanje veće od 660-strukog za jedinjenje sa formulom (1) u odnosu na CXL-1020.
[0151] Kolektivno, ovi podaci ukazuju da infuzija CXL-1020 uzrokuje inflamatorni sindrom, koji je suštinski smanjen sa donorima nitroksila sa dužim polu-životom iz objave.
[0152] Ovi podaci ukazuju na to je da je vaskularna toksičnost povezana sa CXL-1020 na vrhu katetera, nizvodno od vrha katetera i u izvesnim okolnostima, uzvodno od vrha katetera, zbog lokalne inflamacije izazvane oslobađanjem nitroksila. Pored toga, pretpostavljeno je da inflamacija može biti značajno ublažena na ovim mestima korišćenjem donora nitroksila dužeg polu-života. Potvrda toga je dobijena kroz procenu donora nitroksila kroz detaljnu histopatologiju vaskulature na mestu insercije u femoralnu venu (15 cm distalno od vrha katetera), duž putanje katetera do vrha katetera, i pored vrha nizvodno 20 cm. Mikroskopski patološki nalazi za edem, hemoragiju, vaskularnu inflamaciju i perivaskularnu inflamaciju su određeni pri posebnim brzinama doziranja donora nitroksila.
[0153] SL. 3 predstavlja "mapu srca" koja prikazuje kompozitni rezultat mikroskopskih patoloških nalaza u kojima težina vaskularne inflamacije, hemoragije, tromba i vaskularne degeneracije/regeneracije je ocenjena u presecima vaskulature kao što je opisano iznad. Nalazi za (1) edem, (2) vaskularnu i perivaskularnu inflamaciju, i (3) hemoragiju su ocenjeni (svakom je dodeljena vrednost odabrana od: 0 = unutar normalnih granica; 1 = minimalna; 2 = blaga; 3 = umerena; 4 = teška) u presecima suda koji počinju 1 cm distalno (uzvodno) od vrha katetera napredujući 20 cm proksimalno (nizvodno) od vrha katetera. Kompozitini rezultat je izračunat iz zbira ovih rezultata nalaza. Na SL.3, kumulativni histološki kompozitni rezultat je u opsegu od 0-2 (mala težina) do 11-12 (velika težina). Težina ovih mikroskopskih promena i rastojanje od vrha katetera u kome su one detektovane je opažena kao zavisna od identiteta donora nitroksila i brzine doziranja pri kojoj je donor nitroksila administriran. NOAEL vrednosti određene na osnovu ovih miskoskopskih patoloških markera za seriju donora nitroksila, izražene u brzinama primanja molarnih ekvivalentnih doza (µg/kg/min) za CXL-1020, su obezbeđene u Tabeli 8.
Tabela 8. Nivoi bez opaženih neželjenih efekata (NOAEL) donora nitroksila
[0154] Ovi nalazi su predstavili u Tabeli 8 da donori nitroksila sa dužim polu-životom (npr., jedinjenja sa formulama (83), (84), (85) i (86)) imaju suštinski poboljšani toksikološki profil u odnosu na CXL-1020. Profil sporednih efekata pri bilo kojoj dozi se smanjio po težini kao funkcija rastojanja od vrha katetera, i težina vaskularnih sporednih efekata se smanjila sa smanjivanjem doze. Ovi nalazi su potvrdili veliku marginu sigurnosti za jedinjenja sa formulama jedinjenja sa formulama (83), (84), (85) i (86), koja se mogu prevesti u suštinski poboljšani terapijski indikator kod ljudi, i pogodnost za intravensku administraciju u terapijski efikasnim dozama i brzinama doziranja.
5.5 Primer 6: Rastući pH poboljšava toksikološki profil
[0155] Tri donora nitroksila (CXL-1020, jedinjenje (2), i jedinjenje (86)) su formulisana na pH od 4 i na pH od 6 (u kalijum acetatnom puferu) i toksikološki profili kompozicija su procenjeni. Za uzorke na pH od 4, kompozicije su pripremljene mešanjem u molarnom odnosu 1:1 donor nitroksila:CAPTISOL®, liofilizovanjem smeše, zatim razblaživanjem liofilizovane smeše u D5W. Za uzorke na pH 6, kompozicije su pripremljene mešanjem u molarnom odnosu 1:1 donor nitroksila:CAPTISOL®, liofilizovanjem smeše, zatim razblaživanjem liofilizovane smeše u D5W sa 5 mM kalijum fosfatom. Jedinjenja su infuzionirana pri brzini od 3 µg/kg/min. Kao što je prikazano na SL. 4, povećavanjem pH infuzata od približno 4 do približno 6 poboljšana je toksikologija tri jedinjenja.
5.6 Procena stabilnosti koncentrata
5.6.1 Primer 7: Jedinjenje sa formulom (1)
[0156] Stabilnost tečnih koncentrata jedinjenja sa formulom (1) i CAPTISOL® je procenjena. Tri koncentracije jedinjenja sa formulom (1) su procenjene: 21.2 mg/mL, 50 mg/mL i 100 mg/mL. Uzorci su pripremljeni za tri ciljne koncentracije u četiri vodena nosača koja sadrže različite procente od CAPTISOL®, kao što je sumirano u Tabeli 9. Odgovarajuće količine čvrste supstance i nosača su kombinovane, i po potpunom rastvaranju, pH svakog uzorka je podešena na 4.0 dodavanjem 1 N NaOH. Uzorci su pripremljeni na skali od 1.5-mL. Alikvoti su čuvani na 2°C-8°C i 25°C.
Tabela 9. Uzorci pripremljeni za procenu stabilnosti koncentrata jedinjenja sa formulom (1)
Uzorak # Koncentracija jedinjenja sa formulom (1) (mg/mL) % CAPTISOL® (m/v)
[0157] Po pripremi i nakon 1, 3, i 7 dana čuvanja, uzorci su uklonjeni iz njihovih odgovarajućih temperaturnih uslova i njihovi vizuelni izgledi su zabeleženi. Uzorci su analizirani pomoću HPLC (XBridge Fenil Kolona (Waters); UV detektora apsorbance na 272 nm; mobilne faze koju čini gradijent vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlju kiselinu), i pH svakog uzorka je izmeren. Rezultati su sumirani u Tabeli 10 i Tabeli 11. Vrednosti za prinos su normalizovane na koncentracije opažene odmah nakon pripreme koncentrata (t = 0). Kompletni prinos („complete recovery“) (unutar tačnosti metode) je postignut u svim uzorcima čuvanim na 2°C-8°C tokom 7 dana ali ne u svim uzorcima čuvanim na 25°C.
[0158] Odgovarajuće, smanjenje u pH i povećanje u intenzitetu žute boje bili su manje izraženi u uzorcima koji su držani u frižideru nego u uzorcima čuvanim na temperaturi od 25°C. Kompletni prinos je opažen nakon 7 dana u uzorcima sa 21.2 i 50 mg/mL pripremljenim u 30% CAPTISOL® i nakon 3 dana u uzorku sa 100 mg/mL pripremljenom u istom nosaču. Prinos veći od 90% je takođe opažen nakon tri dana u uzorku sa 50 mg/mL pripremljenom u 20% CAPTISOL®. Stabilnost je bila najveća pri nižim koncentracijama, većim procentima CAPTISOL®-a, i nižoj temperaturi.
Tabela 10. Vizuelni izgled uzoraka za stabilnost koncentrata
Vizuelni izgled
A = čist, bezbojan
B = čist, vrlo bledo žut C = čist, bledo žut D = čist, žut
Tabela 11. Rezultati analize uzoraka za stabilnost koncentrata
1
5.6.2 Primer 8: Jedinjenje sa formulom (2)
[0159] Stabilnost pri čuvanju tečnog koncentrata Jedinjenja sa formulom (2) (30 mg/mL) u nosaču 30% CAPTISOL® (m/v) pri pH 4.0, je procenjena na 4°C i 25°C tokom 7 dana, sa vremenskim tačkama nakon 1, 3 i 7 dana. Na svakoj vremenskoj tački uzorci su procenjeni za vizuelni izgled, pH, i koncentraciju i čistoću pomoću HPLC (XBridge Fenil kolona (Waters); UV detektora apsorbance na 272 nm; mobilne faze koju čini gradijent vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlje kiseline).
[0160] Odabrani nosač, CAPTISOL® (30% m/v) u vodi sa pH podešenim na 4.0, je pripremljen tačnim odmeravanjem 30 grama CAPTISOL® u čašu od 150 mL i rastvoren je sa 45 mL vode. pH je podešen na pH 4.0 dodavanjem 0.1N HCl. Zatim, nosač je prebačen u volumetrijski sud i doveden do finalne zapremine od 100 mL dodavanjem vode. Nakon inkubacije na temperaturi od oko 25°C tokom 30 minuta, pH nosača je ponovo podešen na pH 4.0 dodavanjem 0.1N HCl. Nosač je formirao čist, bezbojan rastvor.
[0161] Koncentrovani rastvor jedinjenja sa formulom (2) je pripremljen kao što sledi. Štapić za mešanje i 30 mL nosača su dodati u čašu od 150 mL. Približno 1.8 g jedinjenja sa formulom (2) je raspodeljeno i prebačeno u čašu uz blago do osrednje mešanje. Nakon 45 minuta mešanja na temperaturi od oko 25°C (zaštićeno od svetla), koncentrat je formirao čist, bezbojan rastvor sa nešto malih, belih grudvica jedinjenja sa formulom (2) koje plutaju u rastvoru. Preostale grudvice su nežno razbijene korišćenjem špatule. Nakon dodatnih 45 minuta mešanja, koncentrat je formirao čist, bezbojan rastvor bez bilo kakih vidljivih čvrstih supstanci. Koncentrat je zatim filtriran (0.2 µm) kroz PVDF špric filter od 0.22 µm.
[0162] Za t = 0 h testiranje, alikvoti su podeljeni u bočice i analizirani pomoću HPLC (XBridge Fenil Kolona (Waters); UV detektora apsorbance na 272 nm; mobilne faze koju čini gradijent vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlje kiseline) i pH uzorka je određena. Dvanaest alikvota od 1 mL koncentrata su podeljeni u epruvete za mikrocentrifugu za čuvanje na 4°C i 25°C. Nakon približno 24, 72 i 168 sati čuvanja, dva alikvota su uklonjena iz svakog uslova čuvanja, i procenjen im je vizuelni izgled, pH, i koncentracija i čistoća pomoću HPLC. Svi
2
uzorci su bili čisti, bezbojni rastvori. pH uzoraka čuvanih na 4°C i 25°C se smanjio od 3.7 do 3.6 i 3.3, redom, tokom 7 dana. Oba nosača su zadržala jedinjenje sa formulom (2) u koncentraciji od 30 mg/mL tokom 7 dana, kao što je sumirano u Tabeli 12. u Tabeli 12, termin "c/c" se odnosi na čist i bezbojan (clear and colorless). Nisu opaženi detektabilni nivoi poznatog degradanta (jedinjenje sa formulom (101)).
Tabela 12. Rezime opaženih svojstava rastvora koncentrata jedinjenja sa formulom (2) tokom čuvanja tokom 7 dana
5.7 Stabilnost rastvora za intravensko doziranje
5.7.1 Primer 9: Jedinjenje sa formulom (1) – rastvor za doziranje čuvan na 25°C [0163] Stabilnost rastvora za doziranje jedinjenja sa formulom (1) pripremljenog od CAPTISOL® koncentrata razblaženog u komercijalno-dostupnim IV razblaživačima je procenjena na 25°C tokom 48 sati, sa tačkama analiziranja na 0, 8, 12, 16, 24, i 48 sati nakon razblaženja. Zbog potrebnih tačaka analiziranja, izvršene su dve studije sa odvojenim setovima rastvora za doziranje. Prva (grupa A) obuhvata sve vremenske tačke osim one na 16 sati. Druga (grupa B) je zahtevala analizu samo na 0 i 16 sati. Koncentrati korišćeni za prečišćavanje dva seta rastvora za doziranje su pripremljeni iz dve odvojene bočice sa istom količinom liofilizovanog proizvoda leka (24 mg/mL Jedinjenje sa formulom (1) / 30% CAPTISOL®).
Priprema koncentrata
[0164] Jedna bočica liofilizovanog proizvoda leka (24 mg/mL Jedinjenja sa formulom (1) / 30% CAPTISOL®, pH 4) je rekonstituisana sa 10 mL vode kvaliteta vode za injekcije (WFI) da bi se pripremio svaki koncentrat (za grupe rastvora za doziranje A i B). pH vrednosti dobijenih rastvora su izmerene, i određeno je da su približno 3.9 za obe bočice. Nije izvedeno podešavanje pH. Koncentrati su razblaženi i analizirani pomoću HPLC (XBridge Fenil Kolona (Waters); UV detektora sa apsorbancom na 272 nm; mobilne faze koju čini gradijent vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlje kiseline), i određeno je da oba sadrže 20-21 mg/mL jedinjenja sa formulom (1), pre nego nominalnu vrednost od 24 mg/mL, navodno zbog doprinosa rastvorenog API i CAPTISOL® ukupnoj zapremini rastvora.
Priprema razblaživača
[0165] Rastvori komercijalno-dostupnog kalijum acetata i kalijum fosfata su odabrani za procenu. Kalijum acetat je dobijen komercijalno, i USP kalijum fosfat rastvor je pripremljen u skladu sa Hospira proizvodnim insertom za komercijalni proizvod. Svaki rastvor je razblažen do 10 mM u 5% dekstrozi (D5W) i 2.5% dekstrozi (D2.5W). Komercijalno-dostupan D5W je
4
razblažen 2-puta sa vodom WFI kvaliteta da bi se proizveo D2.5W rastvor. pH svakog koncentrovanog i razblaženog rastvora je izmeren; rezultati su prikazani u Tabeli 13.
Tabela 13. Rezultati pH merenja odabranih razblaživača
Priprema rastvora za doziranje
[0166] Koncentrat Jedinjenja sa formulom (1) je razblažen volumetrijski na skali od 5 mL u 10 mM rastvorima razblaživača da bi se potigle koncentracije od 8, 1, i 0.1 mg/mL jedinjenja sa formulom (1), kao što je sumirano u Tabeli 14. Svaki uzorak je pripremljen u duplikatu. Sadržaj dekstroze u 10% CAPTISOL® rastvoru je smanjen da bi se osiguralo da su rastvori za doziranje suštinski izotonični. Svaki rastvor je čuvan na 25°C.
Tabela 14. Priprema rastvora za doziranje za procenu stabilnosti
® (%
Analiza uzorka
[0167] Uzorci su analizirani nakon pripreme i posle 8, 12, 16, 24, i 48 sati čuvanja na 25°C. Vizuelni izgled svakog uzorka je primećen, pH je izmeren, i svaki uzorak je analiziran pomoću HPLC za koncentraciju i prisustvo glavnog degradanta, jedinjenja sa formulom (100).
Rezultati
[0168] Rezultati procene stabilnosti su predstavljeni u Tabeli 15, Tabeli 16, i Tabeli 17. U Tabeli 17, prisustvo pika koji odgovora degradantu (jedinjenje sa formulom (100)) u uzorku je označeno sa "X".
[0169] Rezultati su generalno konzistentni za svaki duplikat u okviru para i između odgovarajućih rastvora za doziranje pripremljenih u grupama A i B. Razlika u prinosu je opažena između duplikata na vremenskim tačkama na 24 i 48 sati za uzorke pripremljene da sadrže 0.1 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) u fosfatu.
[0170] Kompletan prinos (unutar tačnosti HPLC metode) i odsustvo pika detektabilnog degradanta (jedinjenja sa formulom (100)) je odražavani tokom 48 sati za uzorke pripremljene za 8 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) u razblaživačima na bazi acetata i fosfata. Ovi uzorci su u stvari sadržali približno 7 mg/mL jedinjenja sa formulom (1), konzistentno sa koncentracijom od 20-21 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) u koncentratu. U oba razblaživača, stabilnost je bila superiorna u uzorcima pripremljenim za 8 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) nego u uzorcima pripremljenim za niže koncentracije. Nevezano za teoriju, bolja stabilnost ovih uzoraka u poređenju sa onima pripremljenim za niže koncentracije jedinjenja sa formulom (1) može biti pripisana višoj koncentraciji CAPTISOL®-a (10% u razblaženim rastvorima).
[0171] Svi uzorci su ostali čisti i bezbojni tokom 48 sati čuvanja. pH uzoraka se smanjio tokom vremena. Poznati degradant (jedinjenje sa formulom (100)) je opažen po pripremi (na t0) u svim uzorcima pripremljenim da sadrže 0.1 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) i na svim sledećim vremenskim tačkama u svim uzorcima pripremljenim da sadrže 0.1 mg/mL i 1 mg/mL jedinjenja sa formulom (1).
[0172] Generalno, stabilnost se smanjila sa smanjivanjem koncentracije jedinjenja sa formulom (1). Nevezano za teoriju, smanjena stabilnost je verovatno bila usled nižeg procenta CAPTISOL®-a u rastvorima za doziranje. Inicijalni obim degradacije (tokom 16 sati) je sličan u uzorcima pripremljenim da sadrže 0.1 mg/mL jedinjenja sa formulom (1) u razblaživačima na bazi acetata i fosfata. Međutim, stabilnost uzoraka pripremljenim da sadrže 1 mg/mL pokazala je značajno bolju stabilnost u acetatu nego u fosfatu.
Tabela 15. Rezultati procene stabilnosti rastvora za doziranje na 25°C, prinos u procentima
Jedinjenje
jenj formulom (1) Prinos od t0
Tabela 16. Rezultati procene stabilnosti rastvora za doziranje na 25°C, pH pH
Rastvor
za Duplikat Razblaživač formulom(1) t0 12 16 24 48
8 h
Tabela 17. Rezultati procene stabilnosti rastvora za doziranje na 25°C – Ocenjivanje izgleda jedinjenja sa formulom (100)
5.7.2 Primer 10: Jedinjenje sa formulom(1) – rastvor za doziranje čuvan na 2°C-8°C praćeno čuvanjem na 25°C
[0173] Stabilnost rastvora za doziranje jedinjenja sa formulom (1) pripremljenog iz CAPTISOL® koncentrata razblaženog u komercijalno dostupnim IV razblaživačima je pripremljena kao što je opisano u Primeru 9. Rastvori su procenjeni na 2°C-8°C tokom 24 sata što je praćeno čuvanjem na 25°C tokom 48 sati. Kao što je prikazano u Tabeli 18, prinosi jedinjenja sa formulom (1) su generalno viši nego za odgovarajuće uzorke na 25°C za sve rastvore za doziranje (videti Table 16 iz prethodnog primera), sugerišući poboljšanu stabilnost za rastvore za doziranje pripremljene i čuvane na 2°C-8°C pre čuvanja na temperaturi od 25°C.
Tabela 18. Rezultati procene stabilnosti rastvora za doziranje na 2°C-8°C i 25°C, prinos u procentima
e sa
Uzora Razblaživa (grup (grup
5.7.3 Primer 11: Jedinjenje sa formulom ( 2) – rastvor za doziranje čuvan na 25°C [0174] Serija rastvora za doziranje jedinjenja sa formulom (2) za IV administraciju je procenjena. Odabrani koncentrat jedinjenja sa formulom (2), pripremljen u 30 mg/mL u nosaču od 30% CAPTISOL® pri pH 4.0, je procenjen pri niskim, srednjim, i visokim koncentracijama (0.1, 1 i 5 mg/mL, redom) nakon razblaživanja u raznim rastvorima za doziranje. Za razblaženje jedinjenja sa formulom (2) do 0.1 i 1 mg/mL, tri rastvora za doziranje su procenjena; 1) D5W, 2) D5W sa 5 mM K-fosfatom (pH = 6), i 3) D5W sa 20 mM K-fosfatom (pH = 6). Kako bi se održala izo-osmolalnost za razblaženja jedinjenja sa formulom (2) do 5 mg/mL, koncentracija dekstroze u rastvorima za doziranje je smanjena na 2.5% (m/v). Prema tome, rastvori za doziranje procenjeni su bili; (1) D2.5W, (2) D2.5W sa 5 mM K-fosfatom (pH = 6), i (3) D2.5W sa 20 mM K-fosfatom (pH = 6).
[0175] Potencijalni rastvori za doziranje su procenjeni za vizuelni izgled, pH, osmolalnost, i koncentraciju i čistoću pomoću HPLC (XBridge Fenil Kolona (Waters); UV detektora apsorbance na 272 nm; postepenim gradijentom mobilne faze vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlje kiseline) posle približno 0, 16, 24, i 48 sati čuvanja na 25°C. Svi uzorci su čisti, bezbojni rastvori – sa jedinstvenim izuzetkom od 5 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u D2.5W sa 5 mM fosfatom koji ima čist, svetlo žuti izgled nakon 48 sati na 25°C. Svi rastvori su izo-osmotski (290 /- 50 mOsm/kg) – sa jedinstvenim izuzetkom od 1 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u D5W sa 20 mM fosfatom koji je imao osmolalnost od približno 350 mOsm/kg. Pored toga, sa izuzetkom od 5 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u D2.5W sa 5 mM fosfatom, svi drugi rastvori za doziranje su zadržali jedinjenje sa formulom (2) u ciljnim koncentracijama
1
od 0.1, 1 i 5 mg/mL tokom 48 sati. Pored toga, poznati degradant, jedinjenje sa formulom (101), formirano oslobađanjem aktivne HNO grupe, opažen je nakon 16 sati na 25°C u malim količinama pomoću HPLC u rastvorima za doziranje koji su sadržali fosfatni pufer. Opažena količina jedinjenja sa formulom (101) je bila određena granicom detekcije metode.
[0176] Stabilnost rastvora za doziranje jedinjenja sa formulom (2) od 5 mg/mL je dalje procenjena kao funkcija od pH i pufera. Koncentrovan rastvor jedinjenja sa formulom (2), pripremljen u 30 mg/mL u nosaču od 30% CAPTISOL® pri pH 4.0, je razblažen do 5 mg/mL u četiri potencijalna rastvora za doziranje. Četiri rastvora za doziranje su procenjena: 1) D2.5W, 5 mM K-fosfat (pH = 6.0), 2) D2.5W sa 5 mM K-citratom (pH = 6.0), 3) D2.5W, 5 mM K-citrat (pH = 5.0), i 4) D2.5W, 5 mM K-acetat (pH = 5.0). Svi rastvori za doziranje jedinjenja sa formulom (2) su izo-osmotski (290 /- 50 mOsm/kg). Posle približno 24 i 48 sati čuvanja na 25°C, rastvori za doziranje su procenjeni za vizuelni izgled, pH, i koncentraciju i čistoću pomoću HPLC. Ne-fosfatni rastvori za doziranje su bili čisti, bezbojni i zadržali su jedinjenje sa formulom (2) u ciljnoj koncentraciji od 5 mg/mL tokom 48 sati; dok je u skladu sa granicom rastvora za doziranje, rastvor za doziranje od 5 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u D2.5W sa 5 mM fosfatom (pH 6.0) je čist, svetlo žut po izgledu sa samo 60% prinosa jedinjenja sa formulom (2) posle 48 sati. Pored toga, poznati degradant, jedinjenje sa formulom (101), je opažen u malim količinama pomoću HPLC u svim uzorcima osim 5 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u D2.5W, 5 mM citrat (pH 5.0).
[0177] Posle 7 dana čuvanja na 25°C ne-fosfatni rastvori za doziranje su još uvek bili čisti i bezbojni po izgledu. Najmanje povećanje u kiselosti tokom 7 dana je izmereno za 5 mg/mL jedinjenja sa formulom (2) u rastvoru za doziranje sa D2.5W, 5 mM citratom pH 6.0, dok je rastvor za doziranje sa D2.5W, 5 mM citratom pH 5.0 imao najmanju promenu u pH tokom početnih 24-48 h. Pored toga, posle 14 dana čuvanja na 25°C uzorci rastvorom za doziranje koji su sadržali 5 mM citrat pH 6.0 su još uvek bili čisti, bezbojni, rastvori, dok su rastvori za doziranje koji su sadržali ili 5 mM citrat ili 5 mM acetat pri pH 5.0 bili čisti, žuti rastvori. Rezultati su sumirani u Tabeli 19.
Tabela 19. Prinos jedinjenja sa formulom (2) iz rastvora za doziranje od 5 mg/mL
2
5.8 Primer 12: Procena odnosa CAPTISOL®/Nitroksil donor
[0178] Jedinjenje sa formulom (1) je izabrano kao model donora nitroksila. Procena stabilnosti je izvedena sa rastvorima koncentrata koji su sadržali molarne odnose CAPTISOL® (MW 2163 g/mol) prema jedinjenju sa formulom (1) (MM 177.18 g/mol) odabranim na osnovu projektovanih toksikoloških studija. Koncentrati koji su procenjeni su sumirani u Tabeli 20. Uzorci koncentrata su pripremljeni kombinovanjem odgovarajućih količina čvrste supstance i nosača, i nakon potpunog rastvaranja, pH svakog uzorka je podešena na 4.0 dodavanjem 1 N NaOH. Uzorci su pripremljeni na skali od 1.8-mL. Alikvoti svakog rastvora su čuvani na 25°C.
Tabela 20. Rezime procenjenih uzoraka koncentrata
Molarni odnos, Uzorak % CAPTISOL® Jedinjenje sa formulom ciljni CAPTISOL®:
[0179] Svaki rastvor je dodatno razblažen u IV razblaživačima do najnižih i najviših koncentracija za koje se očekuje da se administriraju tokom toksikoloških studija (8 mg/mL i 0.02 mg/mL jedinjenja sa formulom (1), redom). Rastvori za doziranje koji su procenjeni su sumirani u Tabeli 21. Nosači su odabrani da bi se proizvele formulacije koje se mogu administrirati približno izoosmotske sa krvlju čoveka (oko 290 mOsm/kg voda). Razblaženja su izvedena volumetrijski, na skali od 5-mL za uzorke sa višom koncentracijom i na skali od 25-mL za uzorke sa nižom koncentracijom. Alikvoti svakog rastvora su čuvani na 25°C.
Tabela 21. Rezime procenjenih rastvora za doziranje
Jedinjenje sa Finalni %
Uzorak Koncentrat Faktor
f rm l m 1 APTI L k
[0180] Nakon pripreme (t0) i posle 1 dana (24 sati) i 2 dana (48 sati) čuvanja, uzorci su uklonjeni iz skladišta i njihov vizuelni izgled je zabeležen. Svi uzorci koncentrata su ostali čisti i veoma bledi na svakoj vremenskoj tački i rastvori za doziranje D10-D12 su ostali čisti i bezbojni. Na svakoj vremenskoj tački, uzorci su analizirani pomoću HPLC (XBridge Fenil Kolona (Waters); UV detektora apsorbance na 272 nm; postepenog gradijenta mobilne faze vodenog acetonitrila koji sadrži 0.1% (v/v) mravlje kiseline). Rezultati HPLC analize koncentrata su sumirani u Tabeli 22. Rezultati HPLC analize rastvora za doziranje su sumirani u Tabeli 23. Kompletan prinos (u okviru tačnosti metode) je postignut tokom 48 sati u svim koncentratima i ratsvorima za doziranje. Glavni proizvod degradacije jedinjenja sa formulom
4
(1) (t.j., jedinjenja sa formulom (100)) je opažen pri niskim koncentracijama u rastvorima za doziranje pripremljenim u 0.02 mg/mL. Koncentracija degradanta se nije povećala tokom vremena i nije uticala na prinos jedinjenja sa formulom (1).
Tabela 22. Rezultati HPLC analize uzoraka koncentrata
Tabela 23. Rezultati HPLC analize rastvora za doziranje
5.9 Sinteza jedinjenja
[0181] Jedinjenja koja su ovde objavljena mogu da budu napravljena u skladu sa metodama koje su objavljene ispod ili procedurama koje su poznate u oblasti. Početni materijali za reakcije mogu da budu komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni poznatim procedurama ili njihovim očiglednim modifikacijama. Na primer, neki od početnih materijala su dostupni od komercijalnih dobavljača kao što je Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Drugi mogu da budu pripremljeni procedurama ili njihovim očiglednim modifikacijama koje su objavljene u tekstovima koji su standardne reference poput March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons) i Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers).
Primer 13: pripremanje N-Hidroksi-5-metilfuran-2-sulfonamida (1)
[0182] Rastvoru hidroksilamina (0.92 mL od 50% vodenog rastvora; 13.8 mmol) u THF-u (6 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 5-metilfuran-2-sulfonil hlorid (1 g, 5.5 mmol) kao rastvor u THF-u (6 mL) u kapima kako bi se održala temperatura ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je TLC (1:1 heksan:etil acetat (H:EA)) pokazala suštanski poptpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena dva puta sa 50 mL dihlorometana (DCM) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan sa silikagel kolonom eluiranjem sa heptani:EtOAc što je praćeno triturisanjem sa heptanom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.59 g, 61% prinos). LC-MS tR= 0.91 min;<1>H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 9.82 (1H, d, J=3.1Hz), 9.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.10 (1H, d, J=3.4Hz), 6.36 (1H, d, J=3.4Hz), 2.36 (3H, s).
Primer 14: Pripremanje N-Hidroksi-3-metansulfonilbenzen-1-sulfonamida (2) 3-Metansulfonilbenzen-1-sulfonil hlorid
[0183] Intermedijerni 3-metansulfonilbenzen-1-sulfonil hlorid je sintetisan u skladu sa metodama koje su objavljene u Park et al., J. Med. Chem. 51(21):6902-6915 (2008). Posebno, metil sulfonil benzen (110 g, 0.7 mol) je zagrevan tokom 18 sati na 90°C u hlorosulfonskoj kiselini (450 mL, 6.7 mol) nakon čega je reakcionoj smeši dopušteno da se ohladi do temperature od oko 21°C pre nego što je polako sipana u mrvljeni led. Dobijena gusta masa je dva puta ekstrahovana u EtOAc (2 L za svaku ekstrakciju). Organski delovi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom (50 mL) pre nego što su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije intermedijerni sulfonil hlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca (125 g, 75% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1 h, t, J=1.7Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.90 (1H, t, J=7.9Hz), 3.15 (3H, s).
N-Hidroksi-3-metansulfonilbenzen-1-sulfonamid
[0184] Rastvoru vodenog hidroksilamina (16 mL od 50% vodenog rastvora, 245 mmol) u THF-u (150 mL) i vodi (25 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 3-metansulfonilbenzen-1-sulfonil hlorid (25 g, 98 mmol) dok je održavanje reakcije na temperaturi manjoj od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok na ovoj temperaturi nije uočena suštinska potpuna potrošnja sulfonil hlorida (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa DCM (250 mL), organski deo je odvojen i opran dva puta sa 50 mL vode. Vodeni ekstrakti su kombinovani i ponovo oprani dva puta sa DCM (250 mL za svako pranje). Svi organski delovi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana:EtOAc (1:1; v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (14 g, 56% prinos). LC-MS tR= 0.90 min; Masena spektrometrija visoke rezolucije (HRMS): teoretski (C7H9NO5S2) = 249.9844, izmereno = 249.9833;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (2H, q, J=3.3Hz), 8.31 (1H, t, J=1.6Hz), 8.28 (1H, dt, J=7.8, 1.3Hz), 8.14-8.19 (1H, m), 7.93 (1H, t, J=7.9Hz), 3.32 (3H, s).
Primer 15: Pripremanje N-Hidroksi-5-metil-1,2-oksazol-4-sulfonamida (3)
[0185] Rastvoru hidroksilamina (0.45 mL 50% vodenog rastvora; 13.7 mmol) u THF-u (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 5-metil-1,2-oksazol-4-sulfonil hlorid (1.0 g, 5.5 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 10 minuta, nakon čega LC-MS je pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan sa dietil etrom da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.45 g, 46% prinos). LC-MS tR= 0.66 min; HRMS: teoretski (C4H6N2O4S) = 176.997, izmereno = 176.9972;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (1H, s), 9.68 (1H, br. s.), 8.77 (1H, s), 2.64 (3H, s).
Primer 16: Pripremanje N-Hidroksi-1-benzofuran-7-sulfonamida (4)
[0186] Rastvoru hidroksilamina (0.76 mL od 50% vodenog rastvora; 11.5 mmol) u THF-u (12 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 1-benzofuran-7-sulfonil hlorid (1 g, 4.6 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je TLC (heptan:EtOAc) pokazala suštinski kompletnu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (25 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Triturisanje sa heptanom obezbedilo je jedinjenje iz naslova kao prljavo belu čvrstu supstancu (0.63 g, 64% prinos). LC-MS tR= 1.32;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.75 (d, J=3.0Hz, 1H), 9.66 (1H, d, J=3.1Hz), 8.18 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=6.8Hz), 7.72 (1H, d, J=7.7Hz), 7.45 (1H, t, J=7.7Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz).
Primer 17: Pripremanje 4-(Hidroksisulfamoil)-N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamida (5)
N-(Propan-2-il)tiofen-2-karboksamid
[0187] Rastvor propan-2-amina (9.7 mL, 112.6 mmol) u DCM-u (150 mL) je ohlađen na 0°C sa mešanjem pod azotom. Tiofen-2-karbonil hlorid (11.0 mL, 102.3 mmol) je dodat u kapima i zatim je dodat etil diizopropilamin (19.5 mL, 112.6 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do temperature od oko 21°C i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati nakon čega je reakciona smeša dalje razblažena sa DCM (100 mL) i oprana sa 1M HCl rastvora (2 x 50 mL), vodom (1 x 50 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3(1 x 25 mL) i slanim rastvorom (2 x 25 mL) pre nego što je organski sulfat osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (18.1 g, 99.2% prinos). LC-MS tR= 1.43 min;<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.54-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.04 (1H, t, J=4.3Hz), 6.00 (1H, br s), 4.31-4.16 (1H, m, J=6.6Hz), 1.24 (6H, d, J=6.7Hz).
5-[(Propan-2-il)karbamoil]tiofen-3-sulfonil hlorid
[0188] Rastvor N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamida (17.3 g, 102.3 mmol) u hlorosulfonskoj kiselini (68.1 mL, 1023.2 mmol) je zagrevan na 100°C tokom 2 sata, nakon čega je rastvoru dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 21°C i pažljivo je sipan u led (500 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 x 250 mL) i kombinovani organski delovi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao smeša sa 5-[(propan-2-il)karbamoil]tiofen-2-sulfonil hloridom koji je odvojen sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:EtOAc da se dobije proizvod kao bela čvrsta supstanca (9.9 g, 36.1% prinos). LC-MS tR= 1.85 min;<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.33 (1H, d, J=1.4Hz), 7.82 (1H, d, J=1.4Hz), 6.24 (1H, d, J=6.5Hz), 4.27 (1H, qd, J=6.6, 14.4Hz), 1.30 (6H, d, J=6.7Hz).
4-(Hidroksisulfamoil)-N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamid
[0189] Rastvoru hidroksilamina (6.1 mL od 50% vodenog rastvora; 95.3 mmol) u THF-u (30 mL) i vodi (10 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 5-[(propan-2-il)karbamoil]tiofen-3-sulfonil hlorid (9.9 g, 36.9 mmol) kao rastvor THF-a (30 mL) u kapima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (100 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (50 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL) i EtOAc (50 mL). Svi organski delovi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Triturisanjem sa heptanima:EtOAc dobija se jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.4 g, 65.4% prinos). LC-MS tR= 1.22 min; HRMS: teoretski (C8H12N2O4S2) = 263.0160, izmereno = 263.0164;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (1H, d, J=3.2Hz), 9.59 (1H, d, J=3.2Hz), 8.61 (1H, d, J=7.6Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4Hz), 8.10 (1H, d, J=1.1Hz), 3.92-4.16 (1H, m), 1.15 (6H, d, J=6.6Hz).
Primer 18: Pripremanje N-Hidroksi-1-benzofuran-3-sulfonamida (6)
1-Benzofuran-3-sulfonil hlorid
[0190] 1-Benzofuran-3-sulfonil hlorid je sintetisan u skladu sa metodama koje su objavljene u Park et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 18(14):3844-3847 (2008). Benzofuran (4.2 g, 35.6 mmol) je dodat rastvoru sulfuril hlorida (4.9 mL, 60.4 mmol) u DMF (13 mL) na 0°C i reakcija je zagrevana do 85°C tokom 3 sata. Nakon što je reakcija suštinski završena, kao što je određeno pomoću TLC (heptani:EtOAc), reakcija je ohlađena do temperature od oko 21°C i sipana u led. Proizvod je ekstrahovan u EtOAc (2 x 50 mL) i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptanima:EtOAc da se dobije sulfonil hlorid kao žuto ulje (0.27 g, 3.5% prinos). LC-MS tR= 2.06 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (1H, s), 7.68-7.81 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 7.17-7.38 (2H, m).
N-Hidroksi-1-benzofuran-3-sulfonamid
[0191] Rastvoru hidroksilamina (0.1 mL od 50% vodenog rastvora; 3.0 mmol) u THF-u (1.25 mL) i vodi (0.25 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 1-benzofuran-3-sulfonil hlorid (0.26 g, 1.2 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 10 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala je potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (5 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptanima:EtOAc što je praćeno triturisanjem sa heptanima:DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.03 g, 12% prinos). LC-MS tR= 1.45;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (2H, s), 8.68 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.7Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.57 (2H, m).
Primer 19: Pripremanje N-Hidroksi-5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonamida (7)
[0192] Rastvoru hidroksilamina (0.66 mL od 50% vodenog rastvora; 10.1 mmol) u THF-u (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-sulfonil hlorid (1 g, 4.0 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (25 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan sa heptanom da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.7 g, 71% prinos). LC-MS tR= 1.64 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (1H, d, J=3.3Hz), 9.68 (1H, d, J=3.2Hz), 7.37 (1H, s), 2.60 (3H, s).
Primer 20: Pripremanje N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-3-sulfonamida (8) 5-Metansulfoniltiofen-3-sulfonil hlorid i 5-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid [0193] Rastvor 2-metansulfoniltiofena (1.0 g, 6.2 mmol) u hlorosulfonskoj kiselini (2.9 mL, 43.2 mmol) je zagrevan na 90°C tokom 1 sata, nakon čega je rastvoru dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 21°C i onda je pažljivo uliven u led (20 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan u DCM-u (2 x 25 mL). Organski delovi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije sulfonil hlorid kao smeša sa 5-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hloridom. Smeša je hromatografisana sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptanima:EtOAc samo delimično odvajaju dva izomera i sulfonil hlorid je uzet za sledeći korak (0.5 g, 31% prinos kao 85:15 smeša sa drugim izomerom). LC-MS tR= 1.67 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (1H, d, J=1.6Hz), 7.69 (1H, d, J=1.6Hz), 3.36 (3H, s).
N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-3-sulfonamid
[0194] Rastvoru hidroksilamina (0.3 mL od 50% vodenog rastvora; 4.8 mmol) u THF-u (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do 0°C je dodata smeša 5-metansulfoniltiofen-3-sulfonil hlorida i 5-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid (85:15 by LC-MS) (0.5 g, 1.9 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (5 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan neutralnom preparativnom HPLC na reverznim fazama da se dobije jedinjenje iz naslova kao
1
bela čvrsta supstanca (0.07 g, 14% prinos). LC-MS tR= 0.94;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.78 (1H, d, J=2.8Hz), 8.65 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.4Hz), 3.46 (3H, s).
Primer 21: 1-Acetil-5-bromo-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid (9) 1-(5-Bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etan-1-on
[0195] Rastvoru 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indola (1.5 g, 7.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 mL) je dodat acetil hlorid (3.57 g, 45.4 mmol). Reakcija je zagrejana do 90°C sve dok potrošnja početnog materijala nije suštinski kompletirana (oko 1 h) i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Organski deo je razblažen u etil acetatu i opran sa rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (1.76 g, 99.99% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (1H, d, 8.7Hz), 7.40 (1H, d, 0.8Hz), 7.30 (1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.14 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
1-Acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid
[0196] 1-(5-Bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etan-1-on (1.2 g, 5.0 mmol) i hlorosulfonska kiselina (3.5 g, 30 mmol) su zagrejani u zatvorenoj tubi do 80°C tokom 18 sati. Reakcija je kvenčovana ulivanjem u led i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom zatim hromatografisana sa silika gel kolonom eluiranjem sa 40% heptan:etil acetat da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.95 g, 56% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1H, s), 7.37 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.11 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
1-Acetil-5-bromo-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid
[0197] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.6 mL, 3.7 mmol, 50% vodeni), u THF-u (2.5 mL) i vodi (0.5 mL) na -10°C je dodat 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid (0.5 g, 1.48 mmol) u delovima održavajući unutrašnju temperaturu od -5°C. Mešanje je nastavljeno na niskoj temperaturi sve dok kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS. Dietil etar je dodat i reakcija je oprana sa 10% rastvorom limunske kiseline. Organske supstance su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 1-acetil-5-bromo-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.32 g, 66% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44-9.76 (2H, m), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.16 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.8Hz), 2.17 (3H, s); predviđeno [M-H]-= 332.9545; uočeno [M-H]<->= 332.9553.
1 1
Primer 22: 2-Hloro-N-hidroksi-5-(hidroksimetil)benzen-1-sulfonamid (10) 2-Hloro-5-(hidroksimetil)anilin
[0198] Rastvoru 1-hloro-4-(Hidroksimetil)-2-nitrobenzena (4.5 g, 24 mmol) u EtOH (23 mL) i vodi (4.5 mL) je dodato gvožđe (3.45 g, 84 mmol) i HCl (9 kapi). Reakcija je zagrejana do 85°C tokom 4 sata. Ohlađena reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE, oprana sa EtOAc i koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno u sledećem koraku (3.5 g, 95% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (1H, d, 8.1Hz), 6.76 (1H, d, 2.0Hz), 6.47 (1H, dd, 8.1, 1.9Hz), 5.10 (1H, t, 5.7Hz), 4.34 (2H, d, 5.8Hz).
2-Hloro-5-(hidroksirrietil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0199] Rastvoru 2-hloro-5-(Hidroksimetil)anilina (0.5 g, 3.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (3.2 mL) i HCl (0.8 mL) ohlađenom do 0°C je dodat natrijum nitrit (0.24 g, 3.5 mmol) u delovima održavajući unutrašnju temperaturu <5°C. Reakcionoj smeši je dopušteno da se meša na 0°C tokom 1 sata. Istovremeno, CUCl2·H2O (0.5 g, 3.1 mmol) je suspendovan u AcOH:voda (3.2 mL:1.6 mL) na 0°C i mešana na 0°C sve dok sav CuCl2nije bio u rastvoru. SO2gas je kondenzovan u posudi na -78°C pomoću kondenzatora „cold finger” i diazo jedinjenja i dodatog CuCl2rastvora i reakcija je zagrejana do 0°C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do temperature od oko 25°C tokom 2 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem u led i ekstrahovana u DCM-u (2 x 10 mL). Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Sulfonil hlorid je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa DCM da se dobije sulfonil hlorid kao žuto ulje (0.2 g, 26% prinos).<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ 8.14 (1H, d, 1.2Hz), 7.41-7.83 (2H, m), 4.79 (2H, s).
2-Hloro-N-hidroksi-5-(hidroksimetil)benzen-1-sulfonamid
[0200] Rastvoru hidroksilamina (0.45 mL od 50% vodenog rastvora; 15.5 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do -5°C je dodat 2-hloro-5-(Hidroksimetil)benzen -1-sulfonil hlorid (1.25 g, 5.1 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (2.5 mL) u kapima kako bi se temperatura održavala ispod 0°C. Reakcija je mešana sve dok TLC nije pokazala suštinski kompletnu potrošnju početnog materijala (približno 30 minuta). Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i organski deo je opran sa vodom (1 mL) pre nego što je odvojen i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Triturisanjem sa n-pentanom dobijen je N-hidroksi-5-metilfuran-2-sulfonamid kao
1 2
prljavo bela čvrsta supstanca (0.37 g, 30% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.74 (2H, q, 3.0Hz), 7.98 (1H, d, 1.4Hz), 7.60 (2H, dt, 8.2, 5.0Hz), 5.51 (1H, s), 4.57 (2H, s).
Primer 23: 1-Acetil-5-hloro-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid (11) 1-(5-Hloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etan-1-on
[0201] Rastvoru 5-hloro-2,3-dihidro-1H-indola (6.0 g, 39 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) je dodat acetil hlorid (18.4 g, 23 mmol). Reakcija je zagrevana do 80°C sve dok potrošnja početnog materijala nije suštinski završena (oko 1 h) i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Organski deo je razblažen u etil acetatu (200 mL) i opran sa rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etan-1-on kao braon čvrsta supstanca (7.1 g, 93% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (1H, d, 8.6Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (12H, dd, 8.6, 2.0Hz), 4.10 (2H, t, 8.6Hz), 3.13 (2H, t, 8.6Hz), 2.14 (3H, s).
1-Acetil-5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid
[0202] 1-(5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etan-1-on (7g, 36 mmol) i hlorosulfonska kiselina (16.68g, 143 mmol) su zagrevani do 70°C tokom 18 sati. Reakcija je kvenčovana dodavanjem u led i dobijena čvrsta supstanca je ekstrahovana u etil acetatu (250 mL). Dobijeni rastvor je opran sa vodom (2 x 100 mL) i organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije acetil-5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 40-50% etil acetat:heksan da se dobije 1-acetil-5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-6- sulfonil hlorid kao prljavo bela čvrsta supstanca(7.2 g, 68.4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (1H, s), 7.19 (1H, s), 4.09 (2H, t, 8.6Hz), 3.10 (2H, t, 8.5Hz), 2.14 (3H, s).
1-Acetil-5-hloro-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid
[0203] U rastvor hidroksilamina (1.8 mL od 50% vodenog rastvora; 61.1 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) i vodi (5 mL) ohlađenoj do -5°C je dodat 1-acetil-5-hloro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid (4.0 g, 13.6 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (10 mL) u kapima kako bi se temperatura održavala ispod 0°C. Reakcija je mešana tokom 30 minuta, i TLC je pokazala suštinski kompletnu potrošnju početnog materijala. Reakcija je razblažena sa vodom (5 mL) i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena pod vakuumom i oprana dalje sa vodom (2 x 10 mL) pre sušenja pod vakuumom da se dobije 1-acetil-5-hloro-N-hidroksi-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid kao bela čvrsta supstanca (3.0 g, 76% prinos).<1>H NMR (400
1
MHz, DMSO) δ 9.65 (1H, s), 9.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 4.15 (2H, t, 8.6Hz), 3.22 (2H, t, 8.5Hz), 2.17 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 289.005; uočeno [M-H]<->= 289.0059.
Primer 24: 4,5-Dihloro-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (12)
[0204] Rastvoru hidroksilamina (0.655 mL od 50% vodenog rastvora; 10.0 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do -5°C je dodat 4,5-dihlorotiofen-2-sulfonil hlorid (1.0 g, 4.0 mmol) kao rastvor u tetrahidrofuranu (1 mL) u kapima kako bi se temperatura održavala ispod 0°C. Reakcija je mešana sve dok TLC nije pokazala suštinski kompletnu potrošnju početnog materijala (približno 10 minuta). Reakcija je razblažena sa dietil etrom (20 mL) i organski deo je opran sa rastvorom limunske kiseline (2 x 1 mL) pre nego što je razdvojen i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Triturisanjem sa dietil etar:heptan dobijen je 4,5-dihloro-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid kao-bela čvrsta supstanca (0.35 g, 38% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (1H, d 2.9Hz), 10.00 (1H, d, 2.7Hz), 7.73 (1H, s); predviđeno [M-H]<->= 245.8853; uočeno [M-H]<->= 245.8845.
Primer 25: N-Hidroksi-6-metoksi-1-benzofuran-2-sulfonamid (13)
2-(2-Formil-5-metoksifenoksi)sirćetna kiselina
[0205] Vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 mL, 5.2 g, 131 mmol) je dodat smeši 2-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (10 g, 65 mmol), hlorosirćetne kiseline (6.2 g, 65 mmol) i vodi (80 mL). Smeša je mešana polako pre zagrevanja pod refluksom tokom 16 sati nakon čega je reakcionoj smeši dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C nakon čega je reakciona smeša zakiseljena sa koncentrovanom HCl do pH 3. Dobijeni kiseli rastvor je ekstrahovan u etil acetatu (3 x 50 mL) pre nego što je bio osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao braon ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku (11.5 g, 83% prinos). LC-MS tR= 0.75 min, [M+H]<+>= 211.29
6-Metoksi-1-benzofuran
[0206] Natrijum acetat (21.0 g, 254 mmol) je dodat smeši 2-(2-formil-5-metoksifenoksi) sirćetne kiseline (11.4 g, 54 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (75 mL) i sirćetna kiselina (75 mL) je zagrevana do 140°C tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi na temperaturi od oko 25°C pre dodavanja vode (100 mL) i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 30 mL), osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje kao braon ulje. Ulje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa 0.5% etil acetata u heksanu da se dobije bledo žuto ulje (1.6 g, 20%)
1 4
što je potvrđeno pomoću<1>H NMR.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, t, 3.3Hz) 7.45 (1H, d, 8.5Hz), 7.04 (1H, d, 2.0Hz), 6.88 (1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 6.70 (1H, dd, 2.2, 0.9Hz), 3.86 (3H, s).
6-Metoksi-1-benzofuran-2-sutfonil hlorid
[0207] Rastvoru 6-metoksi-1-benzofurana (1.6 g, 10.8 mmol) u THF-u (20 mL) na -78°C je dodat n-BuLi (2.5 M rastvor u heksanima, 4.8 mL, 11.8 mmol) u kapima i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom 1 sata. Gas sulfur dioksida je propušten u mehurićima u reakcionu smešu održavajući temperaturu od -50°C tokom 1 sata i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi tokom još jednog sata. Ovom rastvoru je dodat N-hlorosukcinamidu (2.2 g, 16 mmol) i reakciona smeša je zagrejana od -20°C do temperature od oko 25°C tokom 18 sati. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (25 mL) i organske supstance su ekstrahovane u etil acetatu (2 x 20 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sulfonil hlorid je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 2% etil acetata u heksanu da se dobije zelena čvrsta supstanca (0.8 g, 30% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d, 8.8Hz), 7.59 (1H, d, 0.9Hz), 7.09 (1H, d, 2.1Hz), 7.05 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 3.91 (s, 3H).
N-Hidroksi-6-metoksi-1-benzofuran-2-sulfonamid
[0208] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.6 mL od 50% rastvora, 33.0 mmol) u THF-u (18 mL) je dodat rastvor 6-metoksi-1-benzofuran-2-sulfonil hlorida (2.3 g, 9.3 mmol) u THF-u (6 mL) u kapima na 0°C. Reakcija je mešana tokom 30 minuta, i TLC je pokazala suštinski kompletnu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom (50 mL) i oprana sa vodom (2 x 15 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje koje je triturisano korišćenjem 5% DCM pentana proizvodeći željeni proizvod kao prljavo belu čvrstu supstancu (0.9 g, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (1H, d, 2.2Hz), 9.80 (1H, d, 1.9Hz), 7.69 (1H, d, 8.7Hz), 7.63 (1H, d, 0.9Hz), 7.32 (1H, d, 2.0Hz), 7.03 (1H, dd, 8.7, 2.2Hz), 3.85 (3H, s).
Primer 26: 2-Fluoro-N-hidroksi-4-metilbenzen-1-sulfonamid (14)
[0209] Rastvoru hidroksilamina (1.5 mL od 50% vodenog rastvora; 23.9 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i vode (2 mL) ohlađenom do -10°C je dodat 2-fluoro-4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (2.0 g, 9.6 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 0°C. Reakcija je mešana tokom 5 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala kompletnu potrošnju početnog materijala. Reakcija je razblažena sa dietil etrom (30 mL) i organski deo je opran sa
1
10% rastvorom limunske kiseline (10 mL) pre nego što je razdvojen i osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Triturisanjem sa heptanima:dietil etar dobijen je N-Hidroksi-sulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.06 g, 58% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (2H, s), 7.69 (1H, t, 7.8Hz), 7.29 (1H, d, 11.5Hz), 7.23 (1H, d, 8.0Hz), 2.40 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 204.0131; uočeno [M-H]-= 204.0175.
Primer 27: N-Hidroksi-2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonamid (15)
[0210] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.7 mL od 50% rastvora, 10.65 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonil hlorid (1.0 g, 4.3 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min.), nakon čega je reakcija razblažena sa etil acetatom (20 mL) i organski deo je razdvojen, opran sa vodom (2 x 5 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao narandžasta čvrsta upstanca, dalje ispiranje sa rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) je zahtevano da se uklone nečistoće sulfinske kiseline. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana:DCM (9:1, v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (0.53 g, 54% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (1H, d, 3.2Hz), 9.84 (1H, d, 3.2Hz), 8.62-8.53 (1H, m), 8.42-8.32 (1H, m), 8.04 (1H, dd, 9.2, 1.7Hz).
Primer 28: N-Hidroksi-4-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid (16)
3-(Metilsulfanil)tiofen
[0211] Rastvoru 3-bromotiofena (3.3 g, 0.02 mol) u heptanu (30 mL) na -40°C je dodat rastvor n-butilitijuma (8.5 mL od 2.5M rastvora u heksanima) u kapima. Tetrahidrofuran (3 mL) je dodat u posudu i 3-litiotiofen precipitiran kao bela čvrsta supstanca i reakciona smeša je zagrevana do temperature od oko 25°C. Metil disulfid (1.97 mL, 0.02 mol) je dodat u kapima dobijenom rastvoru i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na temperaturi od oko 25°C. Voda (10 mL)je dodata u posudu, organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 3-(metilsulfanil)tiofen kao bezbojno ulje (2.6 g, 98% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.34 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 6.99 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 2.49 (3H, s).
3-Metansulfoniltiofen
1
[0212] Rastvoru 3-(metilsulfanil)tiofena (2.6 g, 19.96 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) je dodat vodonik peroksid (4.53 mL od 30% vodenog rastvora, 39.93 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa tokom 3 sata i dozvoljeno joj je da se ohladi do temperature od oko 25°C tokom 18 sati pre nego što je sirćetna kiselina uklonjena pod sniženim pritiskom. Dobijene organske supstance su rastvorene u etil acetatu (30 mL) i cele su oprane sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje koje se učvrstilo prilikom stajanja i korišćeno je direktno u sledećem koraku (2.2 g, 67.9% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.11 (1H, dd, J=3.1, 1.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=5.1, 3.1Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.2, 1.3Hz), 3.11 (3H, s).
4-Metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid
[0213] Hlorosulfonska kiselina (8.11 mL, 0.12 mol) je dodata 3-metansulfoniltiofenu (2.2 g, 13.56 mmol) i suspenzija je zagrevana do 90°C tokom 1 sata. Rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i sipan je u led (100 mL). Sulfonil hlorid je ekstrahovan u dihlorometanu (3 x 50 mL) osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žutosmeđa čvrsta supstanca (3.16 g, 89% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.50 (1H, d, J=1.6Hz), 8.17 (1H, d, J=1.6Hz), 3.19 (3H, s).
N-Hidroksi-4-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid
[0214] Rastvoru vodenog hidroksilamina (2.03 mL od 50% vodenog rastvora, 30.68 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i vodi (3 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 4-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid (3.2 g, 12.27 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije bila uočena pomoću TLC (oko 15 min.), nakon čega je reakcija razblažena sa dietil etrom (25 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem dietil etra da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.34 g, 42.4% prinos). LC-MS tR= 0.91 min, [M-H]<->= 256;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (1H, d, J=3.0Hz), 9.96 (1H, d, J=3.2Hz), 8.73 (1H, d, J=1.6Hz), 7.98 (1H, d, J=1.6Hz), 3.33 (3H, s).
Primer 29: 5-Bromo-N-hidroksi-2-metoksibenzen-1-sulfonamid (17)
1
[0215] Rastvoru vodenog hidroksilamina (2.89 mL od 50% rastvor, 43.78 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i vodi (5 mL) ohlađenom do -5°C je polako dodat 5-bromo-2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid (5 g, 17.51 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana:DCM (1:1, v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.94 g, 60% prinos). LC-MS tR= 1.66 min, [M-H]<->= 281;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.39-9.17 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Primer 30: 4-Hloro-N-hidroksi-2,5-dimetilbenzen-1-sulfonamid (18)
[0216] Rastvoru vodenog hidroksilamina (3.45 mL od 50% rastvora, 52.28 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i vodi (5 mL) polako ohlađenoj do -5°C je polako dodat 4-hloro-2,5-dimetilbenzen -1-sulfonil hlorid (5 g, 20.91 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana:DCM (1:1, v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.26 g, 66% prinos). LC-MS tR= 1.86 min, [M-H]<->= 234;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Primer 31: N,N-Dietil-5-(Hidroksisulfamoil)tiofen-2-karboksamid (19)
N,N-Dietiltiofen-2-karboksamid
[0217] Rastvoru dietilamina (4.9 g, 68.2 mmol) u DCM-u (100 mL) je sekvencijalno dodat trietilamin (6.9 g, 68.2 mmol) i tiofen-2-karbonil hlorid (10 g, 68.2 mmol) i dobijeni rastvor je mešan tokom 8 sati na temperaturi od oko 25°C. Reakciona smeša je razblažena sa DCM-om (50 mL) i oprana sa vodom (2 x 50 mL) i organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije proizvod kao braon tečnost (11.0 g, 87% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.32 (1H, dd, 3.7, 1.1Hz), 7.04 (1H, dd, 5.0, 3.6Hz), 3.54 (4H, q, 7.1Hz), 1.26 (6H, t, 7.1Hz).
1
5- (Dietilkarbamoil)tiofen-2-sulfonil hlorid
[0218] Ledeno hladnom rastvoru N,N-dietiltiofen-2-karboksamida (15.0 g, 81.8 mmol) je dodata hlorosulfonska kiselina (38.2 g, 327 mmol) u kapima, i dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta pre nego što je zagrejana do 80° C tokom 12 sati. Reakciona smeša je kvenčovana dodavanjem u led i dobijeni kiseli rastvor je ekstrahovan u DCM-u (20 mL), osušen preko natrijum sulfata filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sulfonil hlorid kao smeša izomera. Željeno jedinjenje je dobijeno hromatografisanjem sa silika gel kolonom eluiranjem sa 18% EtOAc:heksan (1.9 g, 8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, 4.1Hz), 7.28 (1H, t, 3.6Hz), 3.53 (4H, q, 7.1Hz), 1.28 (6H, t, 7.1Hz).
N,N-Dietil-5-(hidroksisulfamoil)tiofen-2-karboksamid
[0219] Rastvor od 5-(dietilkarbamoil)tiofen-2-sulfonil hlorida (1.8 g, 6.3 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat rastvoru vodenog hidroksilamina (0.5 g, 15.8 mmol) u vodi (5 mL) i THF (20 mL), održavajući temperaturu od -10°C do -5°C. Dobijena reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 40 minuta nakon čega je reakcija u potpunosti završena pomoću TLC. Reakcija je sipana u etil acetat (50 mL) i oprana sa vodom (20 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.9 g). Željeni N-hidroksisulfonamid je izolovan triturisanjem sa DCM:n-pentan (2:8; v:v) da se dobije bela čvrsta supstanca (1.0 g, 56% prinos).
<1>H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (1H, d, 3.2Hz) 9.85 (1H, d, 3.2Hz) 7.59 (1H, d, 4.1Hz) 7.45 (1H, d, 4.1Hz) 3.45 (4H, q, 6.8Hz) 1.16 (6H, t, 6.4Hz); predviđeno [M-H]<->= 277.0317; uočeno [M-H]<->= 277.0316.
Primer 32: 5-Fluoro-N-hidroksi-2-metilbenzen-1-sulfonamid (20)
[0220] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.5 mL od 50% rastvora, 23.9 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat rastvor 5-fluoro-2-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (2.0 g, 9.6 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 10 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dietil etrom (30 mL) i organski deo je odvojen i opran sa 1M rastvora limunske kiseline (10 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.64 g, 32.1% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (1H, m), 9.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, 8.7, 2.0Hz), 7.49 (1H, m), 7.46 (1H, m), 2.58 (1H, d, 0.8Hz); predviđeno [M-H]<->= 204.0131; uočeno [M-H]<->= 204.0129.
1
Primer 33: N-Hidroksi-5-(morfolin-4-karbonil)tiofen-2-sulfonamid (21)
4-[(Tiofen-2-il)karbonil]morfolin
[0221] Rastvoru morfolina (3.3 mL, 37 mmol) i diizopropiletilamina (6.5 mL, 37 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađenom do 0°C je dodat tiofen-2-karbonil hlorid (5 g, 34 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na temperaturi od oko 25°C pre kvenčovanja dodavanjem 1N HCl rastvora (20 mL). Organski deo je opran sa vodom (10 mL) i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (7.01 g, 65% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (1H, dd, 5.0, 1.1Hz), 7.42 (1H, dd, 3.7, 1.2Hz), 7.12 (1H, dd, 4.9, 3.7Hz), 3.53-3.71 (8H, m).
5-[(Morfolin-4-il)karbonil]tiofen-2-sulfonil hlorid
[0222] Hlorosulfonska kiselina (45.57 mL, 684.4 mmol) je dodata 4-[(tiofen-2-il)karbonil]morfolinu (13.5 g, 68.44 mmol) i suspenzija je zagrevana do 100°C tokom 2 sata. Rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i sipan je u led (500 mL). Sulfonil hlorid je ekstrahovan u dihlorometanu (3 x 100 mL) osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša izomera (16.5 g) koji su razdvojeni silikagel kolonom eluiranjem sa 0-50% etil acetat:heptani gradijent (4.15 g, 20.5% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 (1H, d, J=3.7Hz), 7.07 (1H, d, J=3.8Hz), 3.62 (8H, s). Drugi izomer (5-(morfolin-4-karbonil)tiofen-3-sulfonil hlorid) je izolovan za primenu u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (1.4 g, 6.5% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.35 (1H, d, J=1.4Hz), 7.63 (1H, d, J=1.3Hz), 3.78 (8H, s).
N-Hidroksi-5-[(morfolin-4-il) karbonil]tiofen-2-sulfonamid
[0223] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.12 mL od 50% rastvora, 16.91 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat rastvor od 5-[(morfolin-4-il)karbonil]tiofen-2-sulfonil hlorida (2 g, 6.76 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 10 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dietil etrom (30 mL) i organski deo je odvojen i opran sa vodom (10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.24 g, 12.4%
11
prinos). LC-MS tR= 1.11 min, [M+H]<+>= 293;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (1H, s), 9.85 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=3.9Hz), 7.48 (1H, d, J=3.9Hz), 3.63 (8H, s).
Primer 34: 5-(hidroksisulfamoil)-N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamid (22) N-(Propan-2-il)tiofen-2-karboksamid
[0224] Rastvoru izopropilamina (3.2 mL, 37 mmol) i diizopropiletilamina (5.3 mL, 37 mmol) u dihlorometanu (50 mL) ohlađenom do 0°C je dodat tiofen-2-karbonil hlorid (5 g, 34 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na temperaturi od oko 25°C pre kvenčovanja dodavanjem 1N HCl rastvora. Organski deo je opran sa vodom i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova (5.78 g, 99% prinos).
5-[(Propan-2-il)karbamoil]tiofen-2-sulfonil hlorid
[0225] Hlorosulfonska kiselina (23 mL, 337 mmol) je dodata N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamidu (5.7 g, 33.7 mmol) i suspenzija je zagrevana do 100°C tokom 90 minuta. Rastvoru je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i da (300 mL). Sulfonil hlorid je ekstrahovan u dihlorometanu (3 x 100 mL) osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša izomera koji su razdvojeni silika gel kolonom eluiranjem sa 0-30% etil acetat:heptani gradijent (1.6 g, 17.7% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (1H, d, 6.7Hz), 7.30 (1H, d, 3.8Hz), 6.83 (1H, d, 3.8Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 0.90 (6H, d, 6.7Hz). Drugi izomer (5-[(propan-2-il)karbamoil]tiofen-3-sulfonil hlorid) je izolovan iz ove sinteze i korišćen da se napravi odgovarajući N-hidroksisulfonamid (2.3 g, 25.5% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (1H, d, 7.8Hz), 7.91 (1H, d, 1.2Hz), 7.64 (1H, d, 1.2Hz), 4.01 (1H, sept., 6.8Hz), 1.13 (6H, d, 6.6Hz).
5-(Hidroksisulfamoil)-N-(propan-2-il)tiofen-2-karboksamid
[0226] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.99 mL od 50% rastvora, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (1.6 mL) ohlađenom do -5°C je polako dodat 5-[(propan-2-il)karbamoil]tiofen-2-sulfonil hlorid (1.6 g, 5.98 mmol) u delovima održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 10 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dietil etrom (30 mL) i organski deo je razdvojen i opran sa vodom (10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, 44% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 9.86 (1H, br. s.), 9.80 (1H, s), 8.57 (1H, d, 7.8Hz), 7.81 (1H, d, 4.0Hz), 7.63 (1H, d, 4.1Hz), 3.95-4.21 (1H, m), 1.16 (6H, d, 6.6Hz); predviđeno [M-H]<->= 263.0160; uočeno [M-H]<->= 263.0161.
Primer 35: N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid (23)
5-Metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid
[0227] Hlorosulfonska kiselina (14.4 mL, 215 mmol) je dodata 2-metansulfoniltiofenu (5.0 g, 30.8 mmol) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 1 sata. Dobijeni rastvor u boji je sipan u led i organski deo je ekstrahovan u DCM (2 x 30 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeni sulfonil hlorid kao mešavina sa neželjenim 2,4 izomerom i mešavina je korišćena direktno u sintezi odgovarajućeg N-Hidroksisulfonamida (4.6 g, 26% prinos). LC-MS tR= 1.92 min; [M-Cl+OH+H]<+>= 240.80;<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (1H, d, 3.8Hz), 7.18 (1H, d, 3.8Hz), 3.31 (3H, s).
N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid
[0228] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.6 mL od 50% vodenog rastvora, 24 mmol) u THF-u (10 mL) i vodi (2 mL) na -10°C je dodat 5-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid (1.3 g, 4.8 mmol) u delovima održavajući i unutrašnju temperaturu od -5°C. Mešanje je nastavljeno na niskoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS. DCM (20 mL) je dodat i reakcija je oprana sa vodom (5 mL). Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao smeša sa neželjenim 2,4 izomerom kao prljavo bela čvrsta supstanca. Razdvajanje dva izomera je postignuto preparativnom HPLC na kiseloj reverznoj fazi proizvodeći željeni 2,5-izomer (0.5 g, 41% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (2H, s), 7.91 (1H, d, 4.0Hz), 7.75 (1H, d, 4.0Hz), 3.48 (s, 3H).
Primer 36: N-Hidroksi-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamid (24)
[0229] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.7 mL od 50% rastvora, 10.65 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonil hlorid (1.0 g, 4.3 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 5 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao žuta čvrsta supstanca koja je triturisana sa heptanom i osušena pod sniženim pritiskom (0.59 g, 59.9% prinos). LC-MS tR= 1.26 min, [M-H]<->= 230;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 8.45 (dd, J=8.8, 0.9Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.0, 0.9Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 7.1Hz, 1H); predviđeno [M-H]<->= 229.9694; uočeno [M-H]<->= 229.9687.
Primer 37: N-Hidroksi-2-metoksibenzen-1-sulfonamid (25)
[0230] Rastvoru hidroksilamina HCl (1.31 g, 18.9 mmol) u vodi (1.6 mL) ohlađenom do 0°C je dodat rastvor kalijum karbonata (2.62 g, 18.9 mmol) u vodi (2.4 mL) u kapima održavajući unutrašnju temperaturu reakcije između 5°C i 15°C. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta, posle čega su dodati tetrahidrofuran (8 mL) i metanol (2.0 mL). 2-metoksibenzen-1-sulfonil hlorid (1.96 g, 9.48 mmol) je dodat u delovima održavajući temperaturu ispod 15°C i reakciona smeša je mešana na 5°C sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC. Dobijena suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se uklone bilo kakve ispraljive supstance i vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 mL). Organski deo je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksi sulfonamid kao bela čvrsta supstanca (0.4 g, 21% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (1H, d, J=3.4Hz), 8.99 (1H, d, J=3.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 3.89 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 202.0174; uočeno [M-H]<->= 202.0155.
Primer 38: N-Hidroksipiridin-3-sulfonamid (26)
[0231] Rastvoru vodenog hidroksilamina (11.07 mL od 50% rastvora, 167.5 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) ohlađenom do -15°C je polako dodata suspenzija piridin-3-sulfonil hlorida (11.9 g, 67 mmol) u THF-u (30 mL) i temperatura je ostala ispod 2°C-3°C tokom dodavanja i mešanje je nastavljeno dodatnih 10 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Dihlorometan (50 mL) i voda (25 mL) su dodati i smeša je promućkana, dva sloja su razdvojena i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa dihlorometanom (1x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da se dobije čvrsta supstanca koja se ne rastvara u dihlorometanu i triturisana je sa dihlorometan:heptan (1:1 v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.47 g, 29.7% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, d, J=2.8Hz), 9.80 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=2.2Hz), 8.87 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.20 (1H, dt, J=8.0, 1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.0, 4.9Hz), predviđeno [M+H]<+>= 175.0177; uočeno [M+H]<+>= 175.0172.
Primer 39: N-Hidroksi-3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-sulfonamid (27)
11
[0232] Rastvoru vodenog hidroksilamina (22.79 mL od 50% rastvora, 0.35 mol) u tetrahidrofuranu (160 mL) i vodi (27 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat dimetil-1,2-oksazol-4-sulfonil hlorid (27 g, 138.02 mmol) u delovima održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 10 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (250 mL) i organski deo je razdvojen, opran sa vodom (2 x 30 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.16 g, 60.9% prinos). LC-MS tR= 1.08 min, [M+H]<+>= 193;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.64 (d, J=2.8Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Primer 40: N-Hidroksi-5-(morfolin-4-karbonil)tiofen-3-sulfonamid (28)
5-(Morfolin-4-karbonil)tiofen-3-sulfonil hlorid
[0233] 4-(tiofen-2-karbonil)morfolinu (15 g, 76.04 mmol) je dodata hlorosulfonska kiselina (35.44 g, 304.18 mmol) u kapima na -5 do 0° C pod atmosferom azota. Temperatura je održavana na 0°C tokom 30 min pre mešanja na temperaturi od oko 25°C tokom 1 sata. Reakcija nije uočena i temperatura je povećana do 80° C tokom sledećih 12 sati. Dobijena gusta masa je sipana u ledenu vodu (500 mL) i ekstrahovana u dihlorometanu (30 mL) pre nego što bude osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje kao smeša izomera. Sulfonil hlorid je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa EtOAc:heksan (30% EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (3.0 g, 13.34% prinos). LC-MS tR= 1.18 min, [M+H]<+>= 293;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.4Hz, 1H), 4.12 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.78 (s, 8H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 1H).
Primer 41: 1-N-Hidroksi-2-N-(propan-2-il)benzen-1,2-disulfonamid (29)
2-Fluoro-N-(propan-2-il)benzen-1-sulfonamid
[0234] Rastvor 2-fluorobenzensulfonil hlorida (3.6 mL, 27.4 mmol) u DCM-u (50 mL) je ohlađen na 0°C i propan-2-amin (3.5 mL, 41.2 mmol) je dodat što je praćeno piridinom (3.3 mL, 41.2 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do temperature od oko 25°C i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem 1M rastvora natrijum hidroksida (10 mL) i dobijeni organski deo je opran sa vodom (10 mL), 1M vodene HCl (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL) pre nego što je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije ulje koje je očvrsnulo prilikom stajanja (4.95 g, 83% prinos).<1>H N MR (250 MHz, hloroform-d) δ 7.91 (1H, td, 7.6, 1.8Hz), 7.64-7.48 (1H, m), 7.26 (2H, m), 4.65 (1H, d, 6.5Hz), 3.63-3.40 (1H, m, 6.7Hz), 1.10 (6H, d, 6.5Hz).
2-(Benzilsulfanil)-N-(propan-2-il)benzen-1-sulfonamid
[0235] Rastvoru fenilmetantiola (648 µL, 5.52 mmol) u DMSO (8 mL) je dodat NaOH (0.28 g, 6.9 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša tokom 20 minuta (sve dok NaOH pelet nije rastvoren). 2-Fluoro-N-(propan-2-il)benzen-1-sulfonamid (645 µL, 4.6 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 75°C tokom 18 sati. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i voda (1 mL) je dodata. Reakcija je naknadno zakiseljena sa koncentrovanom HCl pre ekstrahovanja organskog dela u etil acetat (2 x 10 mL). Kombinovane organske supstance su oprane sa vodom (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL) pre nego što su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije ulje koje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa gradijentom 7-50% etil acetat:heptani da se dobije željeno jedinjenje kao žuto ulje koje je očvrsnulo prilikom stajanja i naknadno je triturisano sa heptanima da se dobije prljavo bela čvrsta supstanca (1.1 g 71% prinos).<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ 8.14-8.00 (1H, m), 7.45-7.23 (8H, m), 5.35 (1H, d, 7.2Hz), 4.24 (2H, s), 3.37 (1H, sept., 6.6Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz)
2-[(Propan-2-il)sulfamoil]benzen-1-sulfonil hlorid
[0236] Rastvor 2-(benzilsulfanil)-N-(propan-2-il)benzen-1-sulfonamida (1.5 g, 4.67 mmol) u acetonitrilu (46 mL), sirćetne kiseline (1.8 mL) i voda (1.2 mL) ohlađeno na 0°C (eksterno) i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (1.84 g, 9.33 mmol) je dodat u jednom delu i reakcija je mešana tokom 1 sata na 0°C. Reakcija je razblažena sa DCM (50 mL) i organski deo je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i slanim rastvorom (20 mL) pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije bezbojno ulje koje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa 5-40% heptan:EtOAc gradijent da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.8 g, 52% prinos).<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ 8.36 (2H, dt, 7.9, 1.5Hz), 7.95-7.77 (2H, m), 5.50 (1H, d, 7.3Hz), 3.66-3.42 (1H, m), 1.06 (6H, d, 6.6Hz).
1-N-Hidroksi-2-N-(propan-2-il)benzen-1,2-disulfonamid
[0237] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.8 mL od 50% rastvor, 11.7 mmol) je dodat THF (6 mL) i voda (1.5 mL) i rastvor je ohlađen do -10°C. Ovom hladnom rastvoru je dodat u kapima rastvor od 2-[(propan-2-il)sulfarmoil]benzen-1-sulfonil hlorida (1.4 g, 4.7 mmol) u
11
THF-u (3 mL) dok je temperatura ostala ispod 2-3°C tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i oprana je sa vodom (2 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan u DCM-u (10 mL) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije ulje. Ovo ulje je rastvoreno u minimalnoj količini DCM i zatim je heptan dodat prilikom čega je bela čvrsta supstanca precipitirana. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa heptanom i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije 1-N-Hidroksi-2-N-(propan-2-il)benzen-1,2-disulfonamid kao bela čvrsta supstanca (0.6 g, 42% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (1H, d, 3.4Hz), 9.09 (1H, d, 3.5Hz), 8.25-8.08 (2H, m), 8.01-7.78 (2H, m), 7.02 (1H, d, 7.5Hz), 3.41 (1H, dd, 13.5, 6.8Hz), 0.98 (6H, d, 6.5Hz).
Primer 42: 5-Hloro-N-hidroksi-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamid (30)
[0238] Rastvoru vodenog hidroksilamina (1.4 mL od 50% rastvor, 0.02 mol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (2 g, 8.7 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je odražavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 5 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je izolovana trituracijom od heptani:dietil etar (1:1 v:v) da se dobije N-hidroksisulfonamid kao bela čvrsta supstanca (1.16 g, 58% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (1H, d, 2.1Hz), 9.39 (1H, d, 2.3Hz), 3.77 (3H, s), 2.30 (3H, s), predviđeno [M-H]<->= 223.9897; uočeno [M-H]<->= 223.9893.
Primer 43: N-Hidroksi-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamid (31)
[0239] Rastvoru hidroksilamina (0.91 mL od 50% rastvor, 13.84 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i vodi (1 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorid (1 g, 5.54 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (10 mL) što je praćeno (200 mL usled slabe rastvorljivosti) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 5 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-Hidroksisulfonamid kao bela čvrsta supstanca (641 mg, 65% prinos). LC-MS tR= 0.38 min, [M+H]<+>= 179;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
11
Primer 44: N-Hidroksipiridin-2-sulfonamid (32)
[0240] Rastvor kalijum karbonata (6.2 g, 45.0 mmol) u vodi (4.8 mL) je dodat u kapima rastvoru hidroksilamin hidrohlorida (3.11 g, 45.0 mmol) u vodi (7.2 mL) na 0°C održavajući unutrašnju temperaturu reakcije između 5°C i 15°C. Tetrahidrofuran (24 mL) i metanol (6 mL) su dodati, što je praćeno piridin-2-sulfonil hloridom (4.0 g, 21.5 mmol) u delovima održavajući temperaturu ispod 15°C i reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC. Dobijena suspenzija je koncentrovana da se uklone bilo kakve ispraljive supstance i vodena suspenzija je razblažena sa dietil etrom (50 mL) i reakcija je oprana sa vodom (10 mL). Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Rekristalizacija željenog jedinjenja je postignuta iz dietil etra dajući očekivani proizvod kao belu čvrstu supstancu (1.2 g, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (1H, d, 2.9Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 8.78 (1H, ddd, 4.6, 1.7, 1.0Hz), 8.10 (1H, dd, 7.6, 1.7Hz), 8.01 (1H, dt, 7.8, 1.0Hz), 7.71 (1H, ddd, 7.6, 4.6, 1.2Hz); predviđeno [M-H]<->= 173.0021; uočeno [M-H]<->= 173.0001.
Primer 45: 3-Bromo-N-hidroksipiridin-2-sulfonamid (33)
3-Bromo-2-merkaptopiridin
[0241] Rastvoru 2-hloro-3-bromopiridina (0.5 g, 2.5 mmol) u etanolu (5 mL) i vode (1 mL) u epruveti pod pritiskom je dodat natrijum hidrogen sulfid (0.73 g, 13 mmol). Reakcija je zagrejana do 140°C tokom 18 sati nakon čega nije ostalo početnog materijala. Proizvod je stavljen u etil acetat (10 mL) i opran sa rastvorom od 10% rastvora kalijum karbonata (5 mL). Dobijeni vodeni ekstrakt je zakišeljen do pH 5 sa 6N hlorovodonične kiseline i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 25 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom (0.41 g, 84% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (1H, dd, 7.5, 1.6Hz), 7.75 (1H, d, 5.1Hz), 6.66 (1H, dd, 7.6, 6.1Hz).
3-Bromopiridin-2-sulfonil hlorid
[0242] Rastvoru 2-merkapto-3-bromo-piridina (5.3 g, 27.5 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (20 mL) ohlađenom do 0°C je dodat gas hlorin pri konstantnoj brzini sve dok nije postignuto suštinski kompletno zasićenje. Po završetku reakcije sulfonil hlorid je dodat ledenoj vodi i dobijena vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 100 mL). Kombinovane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane
11
pod sniženim pritiskom. Sulfonil hlorid je korišćen direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida.
3-Bromo-N-hidroksipiridin-2-sulfonamid
[0243] Rastvor kalijum karbonata (3.21 g, 23.3 mmol) u vodi (3.6 mL) je dodata u kapima rastvoru hidroksilamin hidrohlorida (1.61 g, 23.3 mmol) u vodi (2.4 mL) na 0°C održavajući unutrašnju temperaturu reakcije između 5°C i 15°C. Tetrahidrofuran (12 mL) i metanol (3 mL) su dodati, što je praćeno sa 3-bromopiridin-2-sulfonil hloridom (3.0 g, 11.65 mmol) u delovima održavajući temperaturu ispod 15°C i reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC. Dobijena suspenzija je koncentrovana da se uklone bilo koje ispraljive supstance i vodena suspenzija je razblažena sa dietil etrom (50 mL) i reakcija je oprana sa vodom (10 mL). Vodeni deo je ponovo ekstrahovan sa dietil etrom (2 x 15 mL) i kombinovane organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. N-hidroksisulfonamid je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat gradijentom da se dobije očekivani proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.4 g, 5% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (1H, d, 2.9Hz), 9.62 (1H, d, 2.9Hz), 8.71 (1H, dd, 4.5, 1.3Hz), 8.37 (1H, dd, 8.2, 1.3Hz), 7.62 (1H, dd, 8.1, 4.4Hz); predviđeno [M-H]<->= 250.9126; uočeno [M-H]<->= 250.9135.
Primer 46: 4-N-Hidroksitiofen-2,4-disulfonamid (34)
[0244] 4-N-Hidroksitiofen-2,4-disulfonamid je sintetisan iz 5-sulfamoiltiofen-3-sulfonil hlorida (1 g, 3.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.25 g, 265 prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.60 (1H, d, J 1.5Hz), 7.83 (1H, d, 1.5Hz).
Primer 47: N-Hidroksi-4-(morfolin-4-karbonil)tiofen-2-sulfonamid (35)
[0245] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.3 mL od 50% rastvora, 4.2 mmol) je dodat THF (3 mL) i voda (0.5 mL) i rastvor je ohlađen do -10°C. Ovom hladnom rastvoru je dodat 4-(morfolin-4-karbonil)tiofen-2-sulfonil hlorid (0.5 g, 1.7 mmol) u delovima dok je temperatura ostala ispod 2-3°C tokom dodavanja. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM-om (10 mL) i oprana sa vodom (2 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan u DCM-u (10 mL) i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je triturisano sa dietil etrom da se dobije
11
željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.2 g, 40% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (1H, d, 2.9Hz), 9.80 (1H, d, 2.9Hz), 8.22 (1H, s), 7.67 (1H, s), 3.44-3.71 (8H, m); predviđeno [M-H]<->= 291.0109; uočeno [M-H]<->= 291.0110.
Primer 48: N-Hidroksi-5-(5-(trifluorometil)-1,2-oksazol-3-il)tiofen-2-sulfonamid (36)
[0246] N-Hidroksi-5-[5-(trifluorometil)-1,2-oksazol-3-il]tiofen-2-sulfonamid je sintetisan iz 5-[5-(trifluorometil)-1,2-oksazol-3-il]tiofen-2-sulfonil hlorida (1 g, 3.2 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je iz dietil etra da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, 71% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (1H, s), 9.95 (1H, br. s.), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, d, 4.0Hz), 7.78 (1H, d, 3.8Hz); predviđeno [M-H]<->= 312.9565; uočeno [M-H]<->= 312.9564.
Primer 49: 6-Hloro-N-hidroksi-7H,7aH-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonamid (37)
[0247] 6-Hloro-N-Hidroksi-7H,7aH-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonamid je sintetisan od 6-hloro-7H,7aH-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil hlorid (0.1 g, 0.4 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je iz dietil etra da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.03 g, 30% prinos),<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (1H, br. s.), 9.84 (1H, s), 7.88 (1H, d, 4.6Hz), 7.61 (1H, d, 4.4Hz).
Primer 50: N-Hidroksi-5-(1,2-oksazol-5-il)tiofen-2-sulfonamid (38)
[0248] N-Hidroksi-5-(1,2-oksazol-5-il)tiofen-2-sulfonamid je sintetisan iz 5-(1,2-oksazol-5-il)tiofen-2-sulfonil hlorida (5.0 g, 20 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.6 g, 53% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (1H, s), 9.92 (1H, br. s.), 8.74 (1H, s), 7.79 (1H, d, 3.8Hz), 7.7
3 (1H, d, 4.0Hz), 7.13 (1H, s); predviđeno [M-H]<->= 244.9691; uočeno [M-H]<->= 244.9702.
Primer 51: 4-Fluoro-N-hidroksi-2-metilbenzen-1-sulfonamid (39)
[0249] 4-Fluoro-N-Hidroksi-2-metilbenzen-1-sulfonamid je sintetisan od 4-fluoro-2-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (1.0 g, 4.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu od N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.65 g, 65% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.60 (1H, s),
11
9.59 (1H, s), 7.89 (1H, dd, 8.7, 6.0Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.26 (1H, t, 8.5Hz), 2.60 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 204.0131; uočeno [M-H]<->= 204.0138.
Primer 52: N-Hidroksi-5-(1,3-oksazol-5-il)tiofen-2-sulfonamid (40)
[0250] N-Hidroksi-5-(1,3-oksazol-5-il)tiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 5-(1,3-oksazol-5-il)-2-tiofensulfonil hlorida u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.02 g, 1%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (1H, s), 9.82 (1H, br. s.), 8.51 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, d, 3.7Hz), 7.56 (1H, d, 3.5Hz).
Primer 53: N-Hidroksi-2,5-dimetiltiofen-3-sulfonamid (41)
[0251] N-Hidroksi-2,5-dimetiltiofen-3-sulfonamid je pripremljen od 2,5-dimetil-3-tiofensulfonil hlorida (2.0 g, 9.5 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.5 g, 25%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (1H, d, 3.1Hz), 9.39 (1H, d, 3.1Hz), 6.89 (1H, s), 2.57 (3H, s), 2.38 (3H, s); predviđeno [M+H]<+>= 208.0102; uočeno [M+H]<+>= 208.0374.
Primer 54: Metil 5-(hidroksisulfamoil)-4-metiltiofen-2-karboksilat (42)
[0252] Metil 5-(hidroksisulfamoil)-4-metiltiofen-2-karboksilat je pripremljen od metil 5-(hlorosulfonil)-4-metil-2-tiofenkarboksilata (2.0 g, 7.9 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu od N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etar:heptani da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.96g, 49%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.91 (1H, s), 9.89 (1H, br. s.), 7.74 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.44 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 249.9844; uočeno [M-H]<->= 249.9832.
Primer 55: 5-(Benzensulfonil)-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (43)
[0253] 5-(Benzensulfonil)-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid je sintetisan od 5-(benzensulfonil)tiofen-2-sulfonil hlorida (2.5 g, 7.7 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat gradijentom što je praćeno triturisanjem sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.0 g, 40% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 (1H, d, 2.9Hz), 10.05 (1H, d, 2.9Hz), 8.06 (2H, d, 8.2Hz), 7.94 (1H, d, 4.0Hz), 7.77 (1H, d, 7.3Hz), 7.64-7.73 (3H, m); predviđeno [M-H]<->= 317.9565; uočeno [M-H]<->= 317.9550.
Primer 56: N-Hidroksi-5-(1,2-oksazol-3-il)tiofen-2-sulfonamid (44)
12
[0254] N-Hidroksi-5-(1,2-oksazol-3-il)tiofen-2-sulfonamid je sintetisan od 5-(1,2-oksazol-3-il)tiofen-2-sulfonil hlorida (0.25 g, 1.0 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 71% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.95 (1H, d, 2.4Hz), 9.91 (1H, d, 2.7Hz), 8.75 (1H, s), 7.79 (1H, d, 4.0Hz), 7.73 (1H, d, 3.8Hz), 7.14 (1H, s); predviđeno [M-H]<->= 244.9691; uočeno [M-H]<->= 244.9693.
Primer 57: 5-Bromo-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (45)
[0255] 5-Bromo-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 5-bromotiofen sulfonil hlorida (2.0 g, 7.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je od dietil etra da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.2 g, 60%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (1H, s), 9.80 (1H, br. s.), 7.49 (1H, d, 4.0Hz), 7.40 (1H, d, 3.9Hz); predviđeno [M-H]<->= 255.8738; uočeno [M-H]<->= 255.8727.
Primer 58: 3,5-Dibromo-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (46)
3, 5-Dibromotiofen-2-sulfonil hlorid
[0256] Rastvoru 2,4-dibromotiofena (2.0 g, 8.2 mmol) u DCM-u (10 mL) ohlađenom do 0°C je dodata hlorosulfonska kiselina (2.9 g, 24 mmol) u kapima. Mešanje je nastavljeno još dodatnih 3 sata nakon čega reakcija je dodata u led i organski deo je ekstrahovan u DCM (3 x 50 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeni sulfonil hlorid koji je korišćen direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (1.8 g, 63% prinos);<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 (1H, s).
3,5-Dibromo-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid
[0257] 3,5-Dibromo-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 3,5-dibromotiofen-2-sulfonil hlorida (1.8 g, 5.2 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat (1:1 v:v) što je praćeno trituracijom od dietil etar:heptan da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, 40% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (1H, d, 2.9Hz), 9.93 (1H, d, 2.9Hz), 7.59 (1H, s); predviđeno [M-H]<->= 333.7843; uočeno [M-H]<->= 333.7949.
Primer 59: 5-Hloro-N-hidroksi-4-nitrotiofen-2-sulfonamid (47)
[0258] 5-Hloro-N-hidroksi-4-nitrotiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 5-hloro-4-nitrotiofen-2-sulfonil hlorida (2.0 g, 7.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu Nhidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat (1:7 v:v) da se dobije željeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (0.95 g, 48% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (1H, d, 3.6Hz), 8.05 (1H, s); predviđeno [M-H]-= 256.9094; uočeno [M-H]<->= 256.9087.
Primer 60: 3-Hloro-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (48)
3 Hloro-tiofen-2-sulfonil hlorid
[0259] Rastvoru 3-hlorotiofena (20 g, 0.17 mol) u DCM-u (40 mL) ohlađenom do 0°C je dodata hlorosulfonska kiselina (34 mL, 0.51 mol) i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata; nakon čega je reakciona smeša sipana u led i dobijeni rastvor je ekstrahovan u DCM-u (3 x 50 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku (3.5 g, 20%).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz).
3-Hloro-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid
[0260] 3-Hloro-N-Hidroksitiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 3-hlorotiofen-2-sulfonil hlorida (3.0 g, 13.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i rekristalizacijom od 5% etil acetat:heptani da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.39 g, 46% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (1H, s.), 9.90 (1H, br. s.), 8.16 (1H, d, 5.4Hz), 7.35 (1H, d, 5.2Hz); predviđeno [M-H]<->= 211.9243; uočeno [M-H]<->= 211.9241.
Primer 61: N-Hidroksi-2,5-dimetilbenzen-1-sulfonamid (49)
[0261] N-Hidroksi-2,5-dimetilbenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2,5-dimetilbenzen-1-sulfonil hlorida (1.0 g, 4.9 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.6 g, 60% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48-9.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, 1.2Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.34 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 200.0381; uočeno [M-H]<->= 200.0382.
Primer 62: 5-Hloro-N-hidroksi-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid (50)
[0262] 5-Hloro-N-hidroksi-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid je pripremljen od 5-hloro-2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonil hlorida (1 g, 3.9 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat(1:1 v:v) da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.04 g, 5% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (1H, d, 2.9Hz), 9.95 (1H, d, 2.9Hz), 8.45 (1H, d, 9.4Hz), 7.82 (1H, d, 9.4Hz).
Primer 63: 4-(Benzensulfonil)-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid (51)
[0263] 4-(Benzensulfonil)-N-hidroksitiofen-2-sulfonamid je pripremljen od 4-(benzensulfonil)tiofen-2-sulfonil hlorid (1.0 g, 3.1 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa 30% etil acetat:heptani da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.51 g, 51% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.05 (1H, br. s), 9.44 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.09 (1H, m,),8.00 (1H, m,), 7.87 (1H, m,), 7.71 (3H, m,); predviđeno [M-H]<->= 317.9565; uočeno [M-H]<->= 317.9602.
Primer 64: N-Hidroksi-3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonamid (52)
[0264] N-Hidroksi-3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonamid je sintetisan od 3,4-dimetoksibenzen-1-sulfonil hlorid (2 g, 8.46 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etar:heptani (0.3 g, 15% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (1H, d, 3.5Hz), 9.40 (1H, d, 3.5Hz), 7.42 (1H, dd, 8.4Hz, 2.1Hz), 7.33 (1H, d, 2.0Hz), 7.16 (1H, d, 8.5Hz), 3.85 (1H, s), 3.81(1H, s,); predviđeno [M-H]<->= 232.028; uočeno [M-H]<->= 232.0285.
Primer 65: N-Hidroksi-2,3,5,6-tetrametilbenzen-1-sulfonamid (53)
[0265] N-Hidroksi-2,3,5,6-tetrametilbenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2,3,5,6-tetrametilbenzen-1-sulfonil hlorida (2 g, 8.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.7 g, 34% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (1H, br. s), 9.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 2.50 (6H, s), 2.27 (6H, s); predviđeno [M-H]<->= 228.0694; uočeno [M-H]<->= 228.074.
Primer 66: N-Hidroksi-3,5-bis(trifluorometil)benzen-1-sulfonamid (54)
[0266] N-Hidroksi-3,5-bis(trifluorometil)benzen-1-sulfonamid je pripremljen od 3,5-bis(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorida u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etar:heptan da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.48 g, 24% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (2H, s), 8.58 (1H, s), 8.37 (2H, s); predviđeno [M-H]<->= 307.9816; uočeno [M-H]<->= 307.9823.
Primer 67: Metil 4-hloro-3-(Hidroksisulfamoil)benzoat (55)
Metil 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoat
12
[0267] 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoil hloridu (2 g, 7.3 mmol) je dodat MeOH (20 mL) uz mešanje. Posle 10 minuta reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (1.9 g, 96% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8.79 (1H, d, J 2.0Hz), 8.30 (1H, dd, 8.3, 2.0Hz), 7.74 (1H, d, 8.3Hz), 3.99 (3H, s).
Metil 4-hloro-3-(hidroksisulfamoil)benzoat
[0268] Metil 4-hloro-3-(Hidroksisulfamoil)benzoat je sintetisan od metil 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoata (0.7 g, 2.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.3 g, 45% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.05 (1H, br. s.), 9.90 (1H, s), 8.50 (1H, d, 2.1Hz), 8.18 (1H, dd, 8.4, 2.1Hz), 7.85 (1H, d, 8.2Hz), 3.90 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 263.9733; uočeno [M-H]<->= 263.973.
Primer 68: 2-Fluoro-N-hidroksi-5-metilbenzen-1-sulfonamid (56)
[0269] 2-Fluoro-N-hidroksi-5-metilbenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2-fluoro-5-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (1 g, 4.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.19 g, 20% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (2H, s), 7.61 (1H, dd, 6.6, 1.7Hz), 7.54 (1H, dt, 8.2, 2.3Hz), 7.33 (1H, dd, 10.0, 8.6Hz), 2.36 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 204.0131; uočeno [M-H]<->= 204.0121.
Primer 69: 4-Hloro-N-(3-hloropropil)-3-(hidroksisulfamoil)-benzamid (57) 2-Hloro-5-[(3-hloropropil)karbamoil]benzen-1-sulfonil hlorid
[0270] Rastvoru 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoil hlorida (1.5 g, 5.51 mmol) u hlorobenzenu (20 mL) je dodat azetidin hidrohlorid (0.54 g, 5.79 mmol) i reakcija je zagrevana do 130°C tokom 18 sati nakon čega je LC-MS pokazala da nije ostao početni materijal. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana korišćenjem dietil etra da se dobije željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (1 g, 55% prinos).
4-Hloro-N-(3-hloropropil)-3-(Hidroksisulfamoil)-benzamid
[0271] 4-Hloro-N-(3-hloropropil)-3-(hidroksisulfamoil)-benzamid je pripremljen od 2-hloro-5-[(3-hloropropil)karbamoil]benzen-1-sulfonil hlorida (1 g, 3.4 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.13 g, 14% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (1H, d, 2.7Hz), 9.81 (1H, d, 2.9Hz), 8.86 (1H, t, 5.4Hz), 8.45 (1H, d, 2.0Hz), 8.11 (1H, dd, 8.4, 2.0Hz), 7.81 (1H, d, 8.4Hz), 3.70 (2H, t, 6.5Hz), 3.40 (2H, q, 6.5Hz), 1.91-2.06 (2H, m).
Primer 70: 2-Hloro-N-hidroksi-5-[4-(hidroksiimino)piperidin-1-karbonil]benzen-1-sulfonamid (58)
2-Hloro-5-(4-oksopiperidin-1-karbonil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0272] Rastvoru 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoil hlorida (1.0 g, 3.7 mmol) u hlorobenzenu (15 mL) je dodat 4-piperidinon hidrohlorid (0.59 g, 3.9 mmol) i reakcija je zagrevana do 130°C tokom 18 sati nakon čega je LC-MS pokazala da nije ostao početni materijal. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i stavljena u DCM (50 mL), oprana sa vodom (2 x 10 mL) pre nego što je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije proizvod koji je triturisan sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.27 g, 22% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (1H, d, 1.6Hz), 7.51-7.40 (2H, m), 3.74-3.56 (4H, m) 2.55-2.27 (4H, m).
2-Hloro-N-hidroksi-5-[4-(Hidroksiimino)piperidin-1-karbonil]benzen-1-sulfonamid [0273] 2-Hloro-N-hidroksi-5-[4-(hidroksiimino)piperidin-1-karbonil]benzen-1-sulfonamid je sintetisan od 2-hloro-5-(4-oksopiperidin-1-karbonil)benzen-1-sulfonil hlorid (0.27 g, 0.82 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptani:dietil etar da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.05 g, 16% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (2H, m).
Primer 71: 4-Hloro-3-(hidroksisulfamoil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid (59) 2-Hloro-5-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]benzen-1-sulfonil hlorid
[0274] Rastvoru 4-hloro-3-(hlorosulfonil)benzoil hlorida (2.0 g, 3.7 mmol) u hlorobenzenu (25 mL) je dodat 2-(metoksietil)metilamin hidrohlorid (0.48 g, 3.9 mmol) i reakcija je zagrevana do 130°C tokom 18 sati nakon čega je LC-MS pokazala da nema preostalog početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena je direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (2 g, 75% prinos).
4-Hloro-3-(Hidroksisulfamoil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid
[0275] 4-Hloro-3-(Hidroksisulfamoil)-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid je sintetisan od 2-hloro-5-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]benzen-1-sulfonil hlorida (2 g, 6.1 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom što je praćeno silika gel kolonom eluiranjem sa etil acetat:heptani (1:1 v:v) da se dobije željeno
12
jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.17 g, 9% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (1H, m), 9.86 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.71 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (3H, m).
Primer 72: 2-Hidroksi-5-(hidroksisulfamoil)benzoeva kiselina (60)
[0276] 2-Hidroksi-5-(hidroksisulfamoil)benzoeva kiselina je pripremljena od 5-(hlorosulfonil)-2-hidroksibenzoeve kiseline (1 g, 4.2 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i izolovana je kao bela čvrsta supstanca (0.4 g, 41% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (1H, br. s.), 10.66 (1H, s), 9.39 (1H, d, 2.1Hz), 9.04 (1H, dd, 8.8, 2.2Hz), 8.31 (1H, d, 5.0Hz); predviđeno [M-H]<->= 231.9916; uočeno [M-H]<->= 231.9907.
Primer 73: N-Hidroksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-sulfonamid (61)
[0277] N-Hidroksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-sulfonamid je pripremljen od 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-sulfonil hlorida (0.9 g, 3.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptani:etil acetat da se dobije željeni proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.35 g, 38% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (1H, br. s.), 9.32 (1H, s), 7.00-7.12 (2H, m), 6.83 (1H, d, 8.9Hz), 4.20-4.36 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 2.87 (3H, s); predviđeno [M+H]<+>= 245.0595; uočeno [M+H]<+>= 245.0589.
Primer 74: 2-Hloro-N,4-dihidroksibenzen-1-sulfonamid (62)
2-Hloro-4-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorid
[0278] Rastvoru 2-hloro-4-hidroksianilina (5.0 g, 35 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) i HCl (7 mL) ohlađenom do 0°C je dodat natrijum nitrit (2.65 g, 38.5 mmol) u delovima održavajući unutrašnju temperaturu <5°C. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša na 0°C tokom 1 sata. Istovremeno, CuCl2·H2O (5.98 g, 34.8 mmol) je suspendovan u AcOH:voda (20 mL:10 mL) na 0°C i mešan na 0°C sve dok sav CuCl2nije bio u rastvoru. SO2gas je kondenzovan u posudi na -78°C pomoću kondenzatora „cold finger” i diazo jedinjenja i CuCl2rastvor je dodat i reakcija je zagrevana do 0°C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do temperature od oko 25°C tokom 18 sati i kvenčovana je dodavanjem u led i ekstrahovana u dietil etar (3 x 100 mL). Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
2-Hloro-N,4-dihidroksibenzen-1-sulfonamid
12
[0279] 2-Hloro-N,4-dihidroksibenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2-hloro-4-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorida u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa 1% MeOH:DCM da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.3 g, 15% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (1H, s), 9.58 (1H, d, 3.0Hz), 9.42 (1H, d, 3.0Hz), 7.80 (1H, d, 8.7Hz), 6.97 (1H, d, 2.4Hz), 6.89 (1H, dd, 8.7, 2.4Hz) predviđeno [M-H]<->= 221:9628; uočeno [M-H]<->= 221.9621.
Primer 75: 3,5-Dihloro-N,4-dihidroksibenzen-1-sulfonamid (63)
[0280] 3,5-Dihloro-N,4-dihidroksibenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 3,5-dihloro-4-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorida (1 g, 3.8 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.05 g, 5% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (1H, br. s.), 9.43 (1H, s), 7.64 (2H, s).
Primer 76: 4-Hloro-2-hidroksi-5-(hidroksisulfamoil)-N,N-dimetilbenzamid (64) 2-Hloro-5-(dimetilkarbamoil)-4-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorid
[0281] Rastvoru 5-(hlorosulfonil)-2-hidroksibenzoeve kiseline (1 g, 4.2 mmol) u toluenu (20 mL) je dodat tionil hlorid (0.62 mL, 8.4 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa tokom 1 sata ili sve dok nije bilo daljeg početnog materijala vidljivog pomoću TLC. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno u sintezi amida (1 g, 82% prinos). Rastvoru 4-hloro-5-(hlorosulfonil)-2-hidroksibenzoil hlorida (1 g, 3.5 mmol) u hlorobenzenu (25 mL) je dodat dimetilamin hidrohlorid (0.31 g, 3.9 mmol) i reakcija je zagrevana do 130°C tokom 18 sati nakon čega je LC-MS pokazala da nema preostalog početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena direktno u sintezi odgovarajućeg N-Hidroksisulfonamida (2.9 g, kvantitativni prinos); LC-MS tR= 1.75 min, [M+H]<+>= 264.
4-Hloro-2-hidroksi-5-(hidroksisulfamoil)-N,N-dimetilbenzamid
[0282] 4-Hloro-2-hidroksi-5-(hidroksisulfamoil)-N,N-dimetilbenzamid je pripremljen od 2-Hloro-5-(dimetilkarbamoil)-4-hidroksibenzen-1-sulfonil hlorida (2.9 g, 9.7 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa 10% MeOH u DCM što je praćeno trituracijom od DCM da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.38 g, 13% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (1H, br. s.), 9.67 (1H, d, 2.7Hz), 9.60 (1H, d, 2.9Hz), 7.68 (1H, s),
12
7.06 (1H, s), 2.96 (3H, br. s.), 2.81 (3H, br. s.); predviđeno [M-H]<->= 292.9999; uočeno [M-H]-= 293.0003.
Primer 77: 5-Hloro-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid (65) 5-Hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol
[0283] Rastvoru 5-hloro-2,3-dihidro-1H-indola (3.0 g, 19.5 mmol) u DMF-u (60 mL) je dodat dimetilkarbonat (5.27 g, 58.6 mmol) i kalijum karbonat (1.35 g, 9.75 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa tokom 18 sati, nakon čega nije bilo početnog materijala vidljivog pomoću LC-MS. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i proizvod je izolovan ekstrakcijom u dietil etru (250 mL). Organski deo je opran sa vodom (2 x 100 mL) i organske supstance su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.4 g, 71% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (1H, br. s.), 7.27 (1H, s), 7.20 (1H, d, 8.7Hz), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.09 (2H, t, 8.7Hz).
5-Hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid
[0284] 5-Hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol (0.6 g, 3.6 mmol) i hlorosulfonska kiselina (1.7 g, 14.3 mmol) su zagrevani u zatvorenoj epruveti do 70°C tokom 18 sati. Reakcija je kvenčovana sipanjem u led i dobijena čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom zatim hromatografisana sa silika gel kolonom eluiranjem sa 20% heptan:etil acetat da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.37 g, 38% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (1H, br. s.), 7.19 (1H, s), 3.97 (2H, t, 8.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, t, 8.6Hz).
5-Hloro-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid
[0285] 5-Hloro-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid je pripremljen od 5-hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorida (0.35 g, 1.3 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.19 g, 55% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54-9.72 (2H, m), 8.33 (1H, br. s.), 7.51 (1H, s), 4.03 (2H, t, 8.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.5Hz).
Primer 78: 2-Hloro-N,5-dihidroksibenzen-1-sulfonamid (66)
[0286] 2-Hloro-N,5-dihidroksibenzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2-hloro-5-hidroksi benzen-1-sulfonil hlorida (2.32 g, 10 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa neutralnom preparativnom HPLC na reverznim
12
fazama da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.05 g, 3% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (2H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.04 (1H, d, 8.7, 2.9Hz).
Primer 79: 5-Bromo-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid (67) 5-Bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol
[0287] 5-Bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol je sintetisan korišćenjem metode koja je opisana za sintezu 5-hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol (1.1 g, 54% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (1H, br. s.), 7.40 (1H, d, 0.9Hz), 7.28-7.37 (1H, m), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.10 (2H, t, 8.7Hz).
5-Bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid
[0288] 5-Bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorid je sintetisan korišćenjem metode koja je opisana za sintezu 5-hloro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorida (0.29 g, 34% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (1H, br. s.), 7.37 (1H, s), 3.96 (2H, t, 8.7Hz), 3.74 (3H, br. s.), 3.07 (2H, t, 8.7Hz).
5-Bromo-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid
[0289] 5-Bromo-N-hidroksi-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonamid je pripremljen od bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonil hlorida (0.29 g, 0.94 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.24 g, 82% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54-9.74 (2H, m), 8.38 (1H, br. s.), 7.68 (1H, s), 4.02 (2H, t, 8.7Hz), 3.76 (3H, s), 3.18 (2H, t, 8.6Hz).
Primer 80: 2-Hloro-N-hidroksi-5-(metoksimetil)benzen-1-sulfonamid (68) 1-Hloro-4-(metoksimetil)-2-nitrobenzen
[0290] 1-Hloro-4-(metoksimetil)-2-nitrobenzen je sintetisan u skladu sa metodom koja je detaljno opisana u Buenzli et al., J. Amer. Chem. Soc. 120:12274-12288 (1998). Rastvoru KOH (5.98 g, 106 mmol) u DMSO (50 mL) je dodat 4-hloro-3-nitrobenzil alkohol (5.0 g, 26.6 mmol) i metil jodid (4 mL, 64 mmol). Mešanje je nastavljeno tokom 1 sata nakon čega je voda (60 mL) dodata i reakcija je ekstrahovana u DCM (3 x 50 mL), oprana sa vodom i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom (4.7 g, 88% prinos).
<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.86 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.61 (2H, m), 4.49 (2H, s), 3.44 (3H, s).
2-Hloro-5-(metoksimetil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0291] Rastvoru 1-hloro-4-(metoksimetil)-2-nitrobenzena (2.7 g, 13.4 mmol) u EtOH (14 mL) i vode (2 mL) je dodato gvožđe (1.94 g, 34.8 mmol) i HCl (5 kapi). Reakcija je zagrevana do
12
80°C tokom 1 sata. Ohlađena reakciona smeša je filtrirana kroz CELITE, oprana sa EtOAc (50 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom i korišćena je direktno u sledećem koraku. Rastvoru 2-hloro-5-(metoksimetil)anilina (4.19 g, 24.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL) i HCl (6 mL) ohlađenom do 0°C je dodat natrijum nitrit (1.85 g, 26.9 mmol) u delovima održavajući unutrašnju temperaturu <5°C. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša na 0°C tokom 1 sata. Istovremeno, CuCl2·H2O (4.16 g, 24.5 mmol) je suspendovan u AcOH:voda (25 mL:10 mL) na 0°C i mešan na 0°C sve dok sav CuCl2nije bio u rastvoru. SO2gas je kondenzovan u posudi na -78°C pomoću kondenzatora „cold finger” i diazo jedinjenje i dodat je CuCl2rastvor i reakcija je zagrejana do 0°C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do temperature od oko 25°C tokom 2 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem u led i ekstrahovana je u DCM (3 x 50 mL). Organske supstance su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (5.1 g, 81% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (1H, d, 2.0Hz), 7.30-7.48 (2H, m), 4.38 (2H, s), 3.27 (3H, s).
2-Hloro-N-Hidroksi-5-(metoksimetil)benzen-1-sulfonamid
[0292] 1-Hloro-4-(metoksimetil)-2-nitrobenzen je pripremljen od 2-hloro-5-(metoksimetil) benzen-1-sulfonil hlorida (1 g, 3.9 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida (0.55 g, 56% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69-9.89 (2H, m), 7.93 (1H, d, 1.7Hz), 7.68 (1H, d, 8.1Hz), 7.60 (1H, dd, 8.2, 2.0Hz), 4.49 (2H, s), 3.33 (3H, s); predviđeno [M-H]<->= 249.9941; uočeno [M-H]<->= 249.9945.
Primer 81: Metil 5-(hidroksisulfamoil)furan-2-karboksilat (69)
[0293] Metil 5-(hidroksisulfamoil)furan-2-karboksilat je pripremljen od metil 5-(hlorosulfonil)furan-2-karboksilata (1.0 g, 4.5 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat (4:1 v:v) što je praćeno trituracijom iz heptana da se dobije željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.46 g, 47% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28 (1H, d, 2.8Hz), 9.89 (1H, d, 2.8Hz), 7.48 (1H, d, 3.8Hz), 7.36 (1H, d, 3.6Hz), 3.87 (3H, s).
Primer 82: N-Hidroksi-2,5-dimetilfuran-3-sulfonamid (70)
[0294] N-Hidroksi-2,5-dimetilfuran-3-sulfonamid je pripremljen od 2,5-dimetilfuran-3-sulfonil hlorida (0.5 g, 2.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je za DCM:heptan da se dobije željeno jedinjenje kao bela
1
čvrsta supstanca (0.34 g, 69% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 6.65 (1H, d, 3.7Hz), 6.20 (1H, s), 6.13 (1H, s), 2.54 (3H, s), 2.28 (3H, s).
Primer 83: N-Hidroksi-8-oksatriciklo[7.4.0.0]trideka-1(9),2(7),3,5,10,12-heksaen-4-sulfonamid (71)
[0295] N-Hidroksi-8-oksatriciklo[7.4.0.0]trideka-1(9),2(7),3,5,10,12-heksaen-4-sulfonamid je sintetisan od 8-oksatriciklo[7.4.0.0<2,7>]trideka-1(9),2,4,6,10,12-heksaen-4-sulfonil hlorida (1.0 g, 3.75 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.46 g, 48% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.66 (1H, d, 3.3Hz), 9.62 (1H, d, 3.3Hz), 8.67 (1H, d, 1.7Hz), 8.35 (1H, d, 7.7Hz), 7.93-8.02 (2H, m), 7.80 (1H, d, 8.4Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.49 (1H, t, 7.5Hz).
Primer 84: 2-(Etansulfonil)-N-hidroksibenzen-1-sulfonamid (72)
1-Hloro-2-(etilsulfanil)benzen
[0296] Rastvoru natrijum metoksida (5.6 g, 103.7 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat 2-hlorobenzen-1-tiol (10.0 g, 69.1 mmol) u MeOH (50 mL). Reakcija je ohlađena do 0°C i rastvor jodoetana (5.8 mL, 72.6 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat u kapima. Reakcija je mešana tokom 18 sati na temperaturi od oko 25°C nakon čega LC-MS nije pokazala da je prisutan početni materijal. Rastvarač je uklonjen i reakcija je kvenčovana dodavanjem vode (100 mL). Organske supstance su ekstrahovane u DCM (3 x 200 mL), kombinovane, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (11.5 g, 96% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7.36 (1H, dd, 7.9, 1.2Hz), 7.28-7.19 (2H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 2.97 (2H, q, 7.4Hz), 1.37 (3H, t, 7.4Hz).
1-Hloro-2-(etansulfonil)benzen
[0297] Rastvor 1-hloro-2-(etilsulfanil)benzena (11.5 g, 66.6 mmol) u DCM-u (230 mL) je dodavan tokom 1 sata rastvoru od 10% sumporne kiseline na 0-5°C (345 mL) sa istovremenim dodavanjem čvrstog kalijum permanganata (35.8 g, 0.23 mol) u delovima. Dobijenoj reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje na temperaturi od oko 25°C i mešanje je nastavljeno još 1 sat, nakon čega je LC-MS pokazala da je reakcija kompletna. Natrijum bisulfit (65 g) je dodat reakcionoj smeši polako sve dok sva boja nije nestala iz reakcije i čist, bezbojni rastvor nije uočen i organska faza razdvojena. Vodena faza je ponovo ekstrahovana u DCM (3 x 100 mL) i kombinovani organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan
1 1
pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao čisto, bezbojno ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku (14.0 g, 99.99% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.13 (1H, dd, 8.0, 1.1Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, 8.6, 6.6, 2.1Hz), 3.44 (2H, q, 7.5Hz), 1.27 (3H, t, 7.5Hz).
1-(Benzilsulfanil)-2-(etansulfonil)benzen
[0298] Rastvoru 1-hloro-2-(etansulfonil)benzena (14.0 g, 68.4 mmol) u DMSO (70 mL) je dodat (benzilsulfanil)metanimidamid HCl (14.56 g, 71.8 mmol) je dodat i reakciona smeša je ohlađena do 10°C. NaOH (6.84 g, 171.0 mmol) je dodat reakcionoj smeši i reakcija je zagrevana do 75°C tokom 18 sati i dozvoljeno joj je da se ohladi do temperature od oko 25°C gde je mešanje nastavljeno tokom dodatnih 72 sata. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode (50 mL) i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan u DCM (4 x 100 mL). Kombinovane organske supstance su oprane sa slanim rastvorom (50 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije proizvod kao žuto ulje koje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa 50-100% DCM acetat:heptani gradijent da se dobije željeno jedinjenje kao žuto ulje (3.25 g, 16% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.06-8.00 (1H, m), 7.54-7.45 (2H, m), 7.35 (1H, ddd, 8.5, 6.8, 1.9Hz), 7.32-7.21 (5H, m), 4.23 (2H, s), 3.37 (2H, d, 7.4Hz), 1.11 (3H, t, 7.4Hz).
2-(Etansulfonil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0299] Gas hlorin propušten je u mehurićima kroz rastvor 1-(benzilsulfanil)-2-(etansulfonil)benzena (3.25 g, 11.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (110 mL) i vodi (10 mL) održavajući unutrašnju temperaturu od < 10°C tokom 1 sata. Nakon kompletnog dodavanja gasa hlora sulfonil hlorid je ekstrahovan u DCM (100 mL) i opran je sa vodom (100 mL) i 2.5% w:v NaOH rastvor (50 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.7 g, 89% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.44 (1H, dd, 7.8, 1.3Hz), 8.40 (1H, dd, 7.7, 1.4Hz), 7.97 (2H, dtd, 22.4, 7.6, 1.3Hz), 3.61 (2H, q, 7.5Hz), 1.36 (3H, t, 7.5Hz).
2-(Etansulfonil)-N-Hidroksibenzen-1-sulfonamid
[0300] 2-(Etansulfonil)-N-hidroksibenzen-1-sulfonamid je sintetisan od 2-(etansulfonil)benzen-1-sulfonil hlorida (1.0 g, 3.7 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.8 g, 83% prinos).<1>H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 10.12 (1H,
1 2
d, 3.5Hz), 8.96 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.19 (2H, m), 8.08-7.99 (2H, m), 3.65 (2H, q, 7.4Hz), 1.17 (3H, t, 7.4Hz).
Primer 85: N-Hidroksi-2-(propan-2-sulfonil)benzen-1-sulfonamid (73)
1-Hloro-2-(propan-2-ilsulfanil)benzen
[0301] Rastvoru natrijum metoksida (5.6 g, 103.7 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat 2-hlorobenzen-1-tiol (10.0 g, 69.1 mmol) u MeOH (50 mL). Reakcija je ohlađena do 0°C i rastvor 2-jodopropana (7.26 mL, 72.6 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat u kapima. Reakcija je mešana tokom 18 sati na temperaturi od oko 25°C nakon čega je LC-MS pokazala da je početni materijal i dalje prisutan. Dodatni deo 2-jodopropana (3 mL, 30 mmol) i natrijum metoksida (3 g, 29 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno za dodatnih 18 sati sve dok kompletna potrošnja početnog materijala nije uočena pomoću LC-MS. Rastvarač je uklonjen i reakcija je kvenčovana dodavanjem vode (100 mL). Organske supstance su ekstrahovane u DCM-u (3 x 200 mL), kombinovane, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (12.8 g, 99% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7.39 (2H, d, 7.9Hz), 7.21 (1H, td, 7.6, 1.4Hz), 7.14 (1H, td, 7.7, 1.6Hz), 3.50 (1H, hept, 6.7Hz), 1.34 (6H, d, 6.7Hz).
1-Hloro-2-(propan-2-sulfonil)benzen
[0302] Rastvor 1-hloro-2-(propan-2-ilsulfanil)benzena (12.8 g, 683 mmol) u DCM-u (230 mL) je dodavan tokom 1 sata rastvoru od 10% sumporne kiseline na 0-5°C (380 mL) sa istovremenim dodavanjem čvrstog kalijum permaganata (36.7 g, 0.23 mol) u delovima. Dobijenoj reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do temperature od oko 25°C i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata nakon čega, LC-MS je pokazala da je reakcija potpuna. Natrijum bisulfit (60 g) je dodat reakcionoj smeši polako sve dok sva boja nije nestala iz reakcije i čist, bezbojan rastvor nije uočen i organska faza nije odvojena. Vodena faza je ponovo ekstrahovana u DCM (3 x 100 mL) i kombinovani organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao čisto, bezbojno ulje (13.7 g, 92% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ ppm 8.17-8.06 (1H, m), 7.62-7.52 (2H, m), 7.46 (1H, ddd, 8.7, 5.5, 3.2Hz), 3.80 (1H, hept, 6.9Hz), 1.32 (6H, dd, 6.9, 0.9Hz).
1-(Benzilsulfanil)-2-(propan-2-sulfonil)benzen
[0303] Rastvoru 1-hloro-2-(propan-2-sulfonil)benzena (13.7 g, 62.6 mmol) u DMSO (70 mL) je dodat (benzilsulfanil)metanimidamid HCl (13.3 g, 65.8 mmol) je dodata i reakciona smeša je ohlađena do 10°C. NaOH (6.3 g, 156.6 mmol) je dodat reakcionoj smeši i reakcija je
1
zagrejana do 75°C tokom 18 sati. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode (50 mL) i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan u DCM-u (4 x 100 mL). Kombinovane organske supstance su oprane sa slanim rastvorom (50 mL), osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije proizvod kao žuto ulje koje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa 50-100% DCM acetat:heptani gradijent da se dobije željeno jedinjenje kao žuto ulje (4.7 g, 20% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.03-7.98 (1H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.36-7.21 (6H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (1H, dt, 13.7, 6.9Hz), 1.19 (6H, d, 6.9Hz).
2-(Propan-2-sulfonil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0304] Gas hlora propušten je u mehurićima kroz rastvor 1-(benzilsulfanil)-2-(propan-2-sulfonil)benzena (4.1 g, 13.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (140 mL) i vodi (12 mL) održavajući unutrašnju temperaturu < 10°C tokom 1 sata. Nakon potpunog dodavanja gasa hlora sulfonil hlorid je ekstrahovan u DCM (100 mL) i opran sa vodom (100 mL) i 2.5% w:v NaOH rastvor (50 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.9 g, 77% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.42 (1H, dd, 7.8, 1.4Hz), 8.34 (1H, dd, 7.6, 1.6Hz), 7.93 (2H, dtd, 20.1, 7.5, 1.4Hz), 4.05 (1H, hept, 6.8Hz), 1.35 (6H, d, 6.9Hz).
N-Hidroksi-2-(propan-2-sulfonil)benzen-1-sulfonamid
[0305] N-Hidroksi-2-(propan-2-sulfonil)benzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2-(propan-2-sulfonil)benzen-1-sulfonil hlorida (1.0 g, 3.5 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanima da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.84 g, 85% prinos).<1>H NMR (DMSO, 500 MHz) δ ppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.93 (1H, d, 3.5Hz), 8.26-8.22 (1H, m), 8.22-8.17 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 4.09 (1H, hept, 6.9Hz), 1.22 (6H, d, 6.8Hz).
Primer 86: 4-Acetil-N-hidroksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid (74)
[0306] 4-Acetil-N-hidroksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid je pripremljen od 4-acetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil hlorida (0.72 g, 2.6 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.70 g, 59% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-
1 4
d6) δ ppm 9.50 (1H, br. s.), 9.43 (1H, br. s.), 7.47 (1H, d, 8.4Hz), 7.09 (1H, d, 8.5Hz), 4.36 (2H, t, 4.3Hz), 3.89 (2H, t, 4.4Hz), 2.27 (3H, s).
Primer 87: Metil 5-(hidroksisulfamoil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat (75)
[0307] Metil 5-(hidroksisulfamoil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat je pripremljen od metil 5-(hlorosulfonil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (0.46 g, 1.9 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.09 g, 19% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (1H, d, 3.3Hz), 9.21 (1H, d, 3.5Hz), 7.70 (1H, d, 1.6Hz), 7.06 (1H, d, 1.9Hz), 3.91 (3H, s), 3.78 (3H, s).
Primer 88: N-[5-(Hidroksisulfamoil)-1,3-tiazol-2-il]acetamid (76)
[0308] N-[5-(Hidroksisulfamoil)-1,3-tiazol-2-il]acetamid je pripremljen od 2-(acetilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonil hlorida (0.28 g, 1.3 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa dietil etrom da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.12 g, 42% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (1H, d, 3.2Hz), 9.65 (1H, d, 3.3Hz), 7.94 (1H, s), 2.20 (3H, s).
Primer 89: N-Hidroksi-2,5-dimetil-4-(morfolin-4-karbonil)furan-3-sulfonamid (77)
4-(2,5-Dimetilfuran-3-karbonil)morfolin
[0309] Rastvoru diizopropiletilamina (3.8 mL, 21.5 mmol) i morfolina (1.79 g, 20.5 mmol) u DCM-u (30 mL) ohlađenom do 0°C je dodat 2,5 dimetil-furan-3-karbonil hlorid (3.1 g, 19.6 mmol) i dobijeni rastvor je zagrejan do temperature od oko 25°C tokom 6 sati. Reakcija je kvenčovana dodavanjem IN HCl (20 mL) i organski deo je ekstrahovan u DCM-u (50 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao braon ulje (4.41 g, kvantitativni prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.09 (1H, s), 3.40-3.63 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s).
2,5-Dimetil-4-(morfolin-4-karbonil)furan-3-sulfonil hlorid
[0310] 4-(2,5-Dimetilfuran-3-karbonil)morfolin (2.0 g, 9.6 mmol) je dodat hlorosulfonskoj kiselini (6.4 mL, 95 mmol) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom jednog sata nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Braon rastvor je sipan u led i organski deo je ekstrahovan u DCM-u (2 x 50 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (2.29 g,
1
78% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03-3.85 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.07 (3H, s).
N-Hidroksi-2,5-dimetil-4-(morfolin-4-karbonil)furan-3-sulfonamid
[0311] N-Hidroksi-2,5-dimetil-4-(morfolin-4-karbonil)furan-3-sulfonamid je pripremljen od 2,5-dimetil-4-(morfolin-4-karbonil)furan-3-sulfonil hlorida (2.3 g, 7.4 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa DCM-om da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (1.3 g, 56% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (1H, d, 3.5Hz), 8.64 (1H, d, 3.6Hz), 3.62-3.78 (2H, m), 3.42 -3.62 (4H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.22 (3H, s).
Primer 90: Etil 5-(hidroksisulfamoil)furan-3-karboksilat (78)
[0312] Etil 5-(hidroksisulfamoil)furan-3-karboksilat je pripremljen od etil 5-(hlorosulfonil)furan-3-karboksilata (0.3 g, 1.4 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i triturisan je sa heptanom da se dobije željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.2 g, 60% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (1H, br. s.), 9.88 (1H, s), 8.76 (1H, d, 0.8Hz), 7.38 (1H, d, 0.8Hz), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 1.21-1.35 (3H, t, 7.1Hz).
Primer 91: 5-Hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilat (79)
[(terc-Butoksi)karbonil]amino oksan-4-karboksilat
[0313] Rastvoru tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline (5.0 g, 38.42 mmol) u DCM-u (200 mL) je dodat EDCI (5.96 g, 38.42 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi od oko 25°C tokom 10 minuta i BOC hidroksilamin (5.12 g, 38.42 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa DCM-om (50 mL) i oprana sa vodom (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (1 x 20 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da se dobije [(terc-butoksi)karbonil]amino oksan-4-karboksilat kao svetlo narandžasto ulje (6.93 g, 74% prinos).<1>H NMR (250 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.00 (1H, br. s.), 3.98 (2H, td, 3.7, 11.7Hz), 3.60-3.32 (2H, m), 2.86-2.64 (1H, m), 1.79 (4H, s), 1.48 (9H, s).
N-[(terc-Butoksi)karbonil]5-hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilat [0314] Rastvoru [(terc-butoksi)karbonil]amino oksan-4-karboksilata (2 g, 8.15 mmol) u DCM-u (100 mL) je dodat 5-hlorotiofen-2-sulfonil hlorid (1.09 mL, 8.15 mmol) i trietilamin (1.7 mL, 12.23 mmol), što je praćeno dodavanjem DMAP (149 mg, 1.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C tokom 1 sata i zatim je dodata voda (10 mL). Smeša je
1
promućkana, 2 sloja su odvojena i organski sloj je opran sa vodenom 0.1M HCl (1 x 10 mL), vodom (1 x 10 mL) i slanim rastvorom (1 x 10 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije ulje. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptan:EtOAc 30%-40% da se dobije N-[(terc-butoksi)karbonil]5-hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilat (0.92 g, 27% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.65 (1H, d, 4.3Hz), 7.00 (1H, d, 4.1Hz), 4.01 (2H, td, 3.6, 11.7Hz), 3.55-3.46 (2H, m), 2.84 (1H, tt, 5.1, 9.8Hz), 2.00-1.87 (4H, m), 1.49 (9H, s).
5-Hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilat
[0315] Rastvoru N-[(terc-butoksi)karbonil]5-hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilata (0.86 g, 2.0 mmol) u DCM-u (8 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2.24 mL, 30.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C tokom 1 sata. Rastvarači su evaporisani da se dobije žuto ulje koje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:EtOAc 20%-50% da se dobije 5-hlorotiofen-2-sulfonamido oksan-4-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (0.53 g, 80% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.52 (1H, br. s.), 7.68 (1H, d, 4.1Hz), 7.39 (1H, d, 4.1Hz), 3.80 (2H, td, 3.5, 11.3Hz), 3.41-3.30 (2H, m), 2.78 (1H, tt, 4.1, 11.1Hz), 1.73 (2H, dd, 2.1, 12.8Hz), 1.62-1.49 (2H, m).
Primer 92: N-Hidroksi-2-(oksan-4-ilmetansulfonil)benzen-1-sulfonamid (80) 4-[(2-Fluorobenzensulfonil)metil]oksan
[0316] Rastvoru 4-(jodometil)oksana (1.0 g, 4.4 mmol) i 2-fluorobenzen-1-tiola (0.57 g, 4.4 mmol) u DMF-u (10 mL) je dodat kalijum karbonat (0.79 g, 5.7 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C tokom 18 sati. Reakcija je kvenčovana dodavanjem vode (20 mL) i organski deo je ekstrahovan u DCM-u (50 mL). Organske supstance su oprane sa vodom (10 mL) pre nego što su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 100-70% heptani:etil acetat da se dobije željeno jedinjenje kao čisto, bezbojno ulje (0.9 g, 92% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.37 (1H, td, 7.6, 1.7Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 6.99-7.17 (2H, m), 3.85-4.04 (2H, m), 3.35 (2H, td, 11.8, 2.0Hz), 2.84 (2H, d, 6.9Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.65-1.77 (1H, m), 1.36 (2H, qd, 12.3, 4.4Hz).
4-{[2-(Benzilsulfanil)benzensulfonil]metil}oksan
[0317] Rastvoru 4-[(2-fluorobenzensulfonil)metil]oksana (1.0 g, 3.9 mmol) u DMSO (20 mL) je dodat benzil karbamimidotioat hidrohlorid (0.84 g, 4.2 mmol) i smeša je hlađena tokom dodavanja NaOH (0.4 g, 9.8 mmol) tako da je unutrašnja temperatura održavana ispod 15°C-
1
20°C. Reakciona smeša je zagrevana na 75°C tokom 2 sata nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Reakciji je dozvoljeno da se ohladi do temperature od oko 25°C i kvenčovana je dodavanjem 1N HCl rastvora (5 mL). Formirana emulzija je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL) i dobijeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ulje je hromatografisano sa silika gel kolonom eluiranjem sa 20-40% heptani:etil acetat da se dobije željeno jedinjenje kao žuto ulje (1.2 g, 87% prinos).<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78-7.95 (2H, m), 7.67 (1H, td, 7.7, 1.5Hz), 7.14-7.49 (6H, m), 4.40 (2H, s), 3.71 (2H, dt, 9.7, 1.9Hz), 3.30 (2H, d, 6.4Hz), 3.17 (2H, td, 11.6, 2.1Hz), 1.79-1.97 (1H, m), 1.48 (2H, dd, 13.0, 1.9Hz), 1.06-1.30 (2H, m).
2-(Oksan-4-ilmetansulfonil)benzen-1-sulfonil hlorid
[0318] Gas hlora propušten je u mehurićima kroz rastvor 4-{[2-(benzilsulfanil)benzensulfonil] metil}oksana (1 g, 2.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (35 mL) i vodi (3 mL) održavajući unutrašnju temperaturu < 10°C tokom 1 sata. Nakon završenog dodavanja gasa hlora sulfonil hlorid je ekstrahovan u DCM-u (150 mL) i opran je sa vodom (150 mL) i 2.5% w:v NaOH rastvor (50 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom i hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 80% etil acetat:heptan da se dobije željeno jedinjenje kao ulje koje je korišćeno direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (0.9 g, 96% prinos).<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.40 (2H, ddd, 7.6, 5.9, 1.4Hz), 7.88-8.05 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 2.99 (1H, br. s.), 2.41-2.64 (1H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 1.43-1.63 (2H, m).
N-Hidroksi-2-(oksan-4-ilmetansulfonil)benzen-1-sulfonamid
[0319] N-Hidroksi-2-(oksan-4-ilmetansulfonil)benzen-1-sulfonamid je pripremljen od 2-(oksan-4-ilmetansulfonil)benzen-1-sulfonil hlorida (0.72 g, 2.1 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-hidroksisulfonamida i hromatografisan je sa silika gel kolonom eluiranjem sa heptani:etil acetat (1:1 v:v) da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.37 g, 52% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (1H, d, 3.5Hz), 8.98 (1H, d, 3.5Hz), 8.23-8.28 (1H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 7.99-8.04 (2H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 3.62 (2H, d, 6.5Hz), 3.29 (2H, td, 11.6, 2.0Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 1.66 (2H, dd, 13.1, 1.9Hz), 1.28-1.40 (2H, m).
Primer 93: N-Hidroksi-3-metil-1-benzofuran-2-sulfonamid (81)
Etil 2-(2-acetilfenoksi)acetat
1
[0320] Rastvoru 1-(2-Hidroksifenil)etan-1-ona (7.5 g, 0.06 mol) u dimetil formamidu (75 mL) je dodat kalijum karbonat (22.8 g, 0.17 mol) na temperaturi od oko 25°C. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta pre dodavanja etil bromoacetata (9.2 mL, 0.08 mol) i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 5 sati na temperaturi od oko 25°C. Nakon završetka reakcije, što je uočeno TLC-om, reakcija je razblažena sa etil acetatom (150 mL) i vodom (150 mL), organski deo je odvojen, i vodeni deo je dalje ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (2 x 150 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije O-alkilovani proizvod kao bezbojno ulje. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 5-8% etil acetat:heksan da se dobije etil 2-(2-acetilfenoksi)acetat kao prljavo bela čvrsta supstanca (10.5 g, 86% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78-7.74 (1H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.28 (2H, q, 7.1Hz), 2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, 7.1Hz).
2-(2-Acetilfenoksi)sirćetna kiselina
[0321] Rastvoru etil 2-(2-acetilfenoksi) acetata (8 g, 0.04 mol) u etanol:voda (80 mL:8 mL) je dodat litijum hidroksid hidrat (1:1:1) (4.5 g, 0.11 mol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi od oko 25°C tokom 18 sati i nakon završetka reakcije (uočeno pomoću TLC), reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je sipan u vodu (350 mL) i ekstrahovan sa dietil etrom (2 x 150 mL). Vodeni ekstrakt je zatim zakiseljen korišćenjem IN HCl (pH od oko 2-3) na 0°C i ekstrahovan u dihlorometanu (4 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (150 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca. Triturisanjem sa pentanom dobijeno je jedinjenje proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca (6.7 g, 95.8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.16 (1H, s), 7.60-7.55 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 4.85 (2H, s), 2.62 (3H, s).
3-Metil-1-benzofuran
[0322] Rastvoru 2-(2-acetilfenoksi)sirćetne kiseline (8 g, 0.041 mol) u anhidridu sirćetne kiseline (48 mL) je dodat natrijum acetat (20.3 g, 0.25 mol) na temperaturi od oko 25°C. Reakciona smeša je mešana pri refluksu (140°C) tokom 18 sati. Nakon završetka reakcije (provereno pomoću TLC), reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu vodu (400 mL) i ekstrahovana u etil acetat-u (3 x 400 mL). Kombinovani organski sloj je opran sa vodom (400 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije ciklizovani proizvod kao crveno ulje koji je hromatografisan sa silika gel kolonom
1
eluiranjem sa heksanom da se dobije ciklizovano jedinjenje kao bezbojna tečnost (2.6 g, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.51 (1H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 2.26 (3H, d, 1.3Hz).
3-Metil-1-benzofuran-2-sulfonil hlorid
[0323] Rastvoru 3-metil-1-benzofurana (2.6 g, 17.7 mmol) u dietil etru (50 mL) ohlađenom do -78°C je dodat n-BuLi (8.7 mL od 2.5M rastvora u heksanima, 21.64 mmol) u kapima. Reakcija je mešana tokom 1 sata pre nego što je SO2gas uvedem mhurićima u reakciju i mešanje je nastavljeno na -50°C tokom dodatnog 1 sata. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje na -20°C i NCS (3.42 g, 25.58 mmol) je dodat u delovima i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati na temperaturi od oko 25°C. Nakon što je suštinski kompletna potrošnja početnog materijala uočena pomoću TLC, voda (40 mL) je dodata i organski deo je ekstrahovan u etil acetat (3 x 20 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je hromatografisan sa silika gel kolonom eluiranjem sa 0.5% etil acetata u heksanu da se dobije željeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g, 55% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (1H, dd, 7.9, 0.9Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 7.43 (1H, dd, 8.1, 4.2Hz), 2.65 (3H, s).
N-Hidroksi-3-metil-1-benzofuran-2-sulfonamid
[0324] N-Hidroksi-3-metil-1-benzofuran-2-sulfonamid je pripremljen od 3-metil-1-benzofuran-2-sulfonil hlorida (1.5 g, 6.5 mmol) u skladu sa ovde opisanim metodama za sintezu N-Hidroksisulfonamida i triturisan je sa 5% DCM:pentan da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.74 g, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 10.11 (1H, d, 3.0Hz), 9.79 (1H, d, 3.0Hz), 7.81 (1H, ddd, 7.9, 1.1, 0.7Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.55 (1H, ddd, 8.4, 7.2, 1.3Hz), 7.41 (1H, td, 7.6, 0.9Hz), 2.50 (3H, s).
Primer 94: N-Hidroksi-5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonamid (82)
5-(Piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonil hlorid
[0325] Sulfur trioksid piridin kompleks (2.66 g, 16.74 mmol) i 1,2 dihloroetan (20 mL) su zagrejani sa (furan-2-karbonil) piperidinom (2 g, 11.16 mmol) u zatvorenoj epruveti na 140°C tokom 22 sata, nakon čega je reakcionoj smeši dopušteno da se ohladi do temperature od oko 25°C i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije gusta masa. Ostatak je tretiran sa rastvorom natrijum karbonata (1.7 g, 16.74 mmol) u vodi (20 mL) i dobijena smeša je evaporisana do suva. Čvrsta supstanca je mešana sa dihlorometanom (20 mL) pre refluksovanja u etanolu (10mL) tokom 30 min i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom
14
da se dobije 1.2 g natrijumove soli. Natrijumova so je rastvorena u metanolu (10 mL) i dobijeni rastvor je tretiran sa ugljem i filtriran kroz CELITE. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonska kiselina kao natrijumova so (950 mg). Natrijumova so je mešana sa dihlorometanom (10 mL) na 0° C i polako je dodata fosfor oksihloridu (2 mL). Fosfor pentahlorid (2.32 g, 16.74 mmol) je zatim dodat u delovima reakcionoj smeši na 0° C i reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje na temperaturi od oko 25°C i mešana je dodatnih 2 sata na toj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (30 mL) i vodom (20 mL), i organski deo je odvojen i osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonil hlorid (0.6 g, 19% prinos).
N-Hidroksi-5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonamid
[0326] Rastvoru vodenog hidroksilamina (0.3 mL od 50% vodenog rastvora, 4.95 mmol) u tetrahidrofuranu (7 mL) i vodi (3 mL) ohlađenom do -5°C je polako dodat rastvor 5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonil hlorida (550 mg, 1.98 mmol) u THF-u (3 mL), održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC (oko 30 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-Hidroksi-5-(piperidin-1-karbonil)furan-2-sulfonamid kao žuta čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem DCM:pentan (1:1 v:v) što je praćeno dihlorometanom (2 x 1 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.3 g, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 10.13 (s,<1>H), 9.84 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.58 (s, 4H), 1.74-1.45 (m, 6H)
Primer 95: N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid (83)
5-Metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorid
[0327] 2-Metansulfoniltiofen (5 g, 30.82 mmol) je dodat hlorosulfonskoj kiselini (14.37 mL, 215.74 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan do 90°C tokom 1 h nakon čega je rastvor ohlađen do temperature od oko 25°C pre nego što je sipan u led (250 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana u dihlorometanu (3 x 100 mL) i kombinovani organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao žuto smeđa čvrsta supstanca koja postoji kao smeša sa odgovarajućim 1,4 izomerom i korišćena je kao takva direktno u sintezi odgovarajućeg N-hidroksisulfonamida (4.6 g, 39% prinos kao 1:1 smeša sa 2,4 izomer).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.8Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).
N-Hidroksi-5-metansulfoniltiofen-2-sulfonamid
[0328] Rastvoru vodenog hidroksilamina (158 mL od 50% rastvora, 23.97 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) i vode (2.5 mL) ohlađenom do -5°C je polako 1:1 smeša 5-metansulfoniltiofen-2-sulfonil hlorida i 5-metansulfoniltiofen-3-sulfonil hlorida (2.5 g, 9.58 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2x5 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao 1:1 smeša sa odgovarajućim 2,4 izomerom kao nusproizvod. Jedinjenje je zatim hromatografisano pomoću kisele HPLC koja je u potpunosti izdvojila 2 izomera (0.58 g, 46% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) jedinjenja iz naslova: δ 10.09 (s, 2H), 7.91 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) od 2,4 izomera:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 3.46 (s, 4H).
Primer 96: Pripremanje N-Hidroksi-5-metiltiofen-2-sulfonamida (84)
5-Metiltiofen-2-sulfonil hlorid
[0329] 5-Metiltiofen-2-sulfonil hlorid je sintetisan u skladu sa metodama objavljenim u Sone et al., Bull. Chem. Soc. Japan 58:1063-1064 (1985). Sveže destilovani sulfuril hlorid (74.9 mL, 0.93 mol) je dodat u kapima uz mešanje ledeno hladnom DMF-u (71.5 mL, 0.93 mol) održavajući temperaturu ispod 25°C. Higroskopski čvrsti kompleks koji je formiran nakon 10 minuta je čuvan na istoj temperaturi dodatnih 30 minuta. 2-metil tiofen (70 g, 0.71 mol) je dodat kompleksu i smeša je zagrevana na 98°C tokom 1 sata. Viskozna braon smeša je ohlađena, sipana u ledenu vodu i ekstrahovana u dietil etru (2 x 1L). Organski sloj je opran sukcesivno sa vodom (500 mL), 5% NaHCO3rastvor (200 mL) i voda (500 mL) pre nego što je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sulfonil hlorid kao tamno braon tečnost. Sulfonil hlorid je hromatografisan pomoću CC eluiranjem sa 0-30% EtOAc:heptan (110 g, 78% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (1H, d, J=3.9Hz), 6.88-6.83 (1H, m), 2.60 (3H, d, J=0.8Hz).
N-Hidroksi-5-metiltiofen-2-sulfonamid
[0330] Rastvoru vodenog hidroksilamina (8.4 mL od 50% vodenog rastvora, 50.9 mmol) u THF (60 mL) i vodi (10 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 5-metiltiofen-2-sulfonil hlorid (10 g, 50.9 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa DCM (100 mL) i organski deo je razdvojen i opran sa vodom (2 x 25 mL). Vodeni ekstrakti su su kombinovani i ponovo oprani sa DCM (2 x 75 mL). Svi organski delovi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao bež čvrsta supstanca. Triturisanjem sa heptanima dobijeno je jedinjenje iz naslova kao bež čvrsta supstanca (6.1 g, 61.8% prinos). LC-MS tR= 1.1 min; HRMS: teoretski (C5H7NO3S2) = 191.9789, izmereno = 191.9781;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (1H, d, J=3.3Hz), 9.58 (1H, d, J=3.5Hz), 7.46 (1H, d, J=3.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=3.7, 1.0Hz), 2.53 (3H, s).
Primer 97: N-Hidroksi-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamid (85)
[0331] Rastvoru vodenog hidroksilamina (7.32 mL od 50% rastvor, 110.73 mmol) u tetrahidrofuranu (48 mL) i vodi (8 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil hlorid (8 g, 44.29 mmol) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC-a (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptani:DCM (1:1, v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (4.3 g, 55% prinos). LC-MS tR= 0.41 min, [M+H]<+>= 179.<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (d, J=3.2Hz, 1H), 9.51 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Primer 98: Pripremanje 3-Hloro-4-fluoro-N-Hidroksibenzen-1-sulfonamida (87)
[0332] Rastvoru hidroksilamina (1.3 mL od 50% vodenog rastvora; 21.8 mmol) u THF-u (12 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 3-hloro-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (2 g, 8.7 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 20 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa dietil etrom (2 x 50 mL) i organski deo je odvojen i opran sa 5% rastvorom limunske kiseline (10 mL) i vode (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan sa dietil etar:heptan da
14
se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.14 g, 58% prinos). LC-MS tR= 1.54 min; HRMS: teoretski (C6H5ClFNO3S) = 223.9584, izmereno = 223.963;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (1H, d, 3.2Hz), 9.73 (1H, d, 3.2,Hz), 7.98 (1H, dd, 6.87Hz, 2.29,Hz), 7.85 (1H, m).
Primer 99: 1-N,3-N-dihidroksibenzen-1,3-disulfonamid (88)
[0333] Rastvoru vodenog hidroksilamina (2.4 mL od 50% rastvora, 36.35 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) i vodi (2 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat benzen-1,3-disulfonil dihlorid (2 g, 7.27 mmol), održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC (oko 5 min), nakon čega je reakcija razblažena sa etil acetatom (25 mL) i organski deo je razdvojen, opran sa vodom (2 x 10 mL), i amonijum hloridom (25 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptana da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.567 g, 29% prinos). Koncentracija na 1/3 zapremine filtrata obezbedila je drugu seriju N-hidroksisulfonamida (0.327 g, 17% prinos) LC-MS tR= 0.87 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 2H), 9.82 (s, 2H), 8.28 (t, J=1.7Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 2H), 7.91 (t, J=7.9Hz, 1H).
Primer 100: 3-Bromo-N-hidroksibenzen-1-sulfonamid (89)
[0334] Rastvoru hidroksilamina HCl (1.62 g, 23.48 mmol) u vodi (2.4 mL) ohlađenom do 0°C je dodat rastvor kalijum karbonata (3.24 g, 23.48 mmol) u vodi (3.6 mL) u kapima održavajući unutrašnju temperaturu reakcije između 5°C i 15°C. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta, nakon čega su dodati tetrahidrofuran (12 mL) i metanol (3.0 mL). 3-bromobenzen sulfonil hlorid (3.0 g, 11.74 mmol) je dodat u delovima održavajući temperaturu ispod 15°C i reakciona smeša je zatim mešana na temperaturi od oko 25°C sve dok suštinski kompletna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću TLC. Dobijena suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se uklone bilo kakve isparljive supstance i vodena suspenzija je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 mL). Organski deo je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksi sulfonamid kao bela čvrsta supstanca (1.8 g, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (1H, d, J=8.1Hz), 9.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz), 7.95 (1H, t, J=1.7Hz), 7.84 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, t, J=7.9Hz); predviđeno [M-H]<->= 249.9174; uočeno [M-H]<->= 249.9163.
Primer 101: Pripremanje N-hidroksi-3-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonamida (92)
[0335] Rastvoru hidroksilamina (6.4 mL od 50% vodenog rastvora; 95.9 mmol) u THF-u (60 mL) i vodi (10 mL) ohlađenoj do 0°C je dodat 3-(trifluorometoksi)benzen-1-sulfonil hlorid (10 g, 38.4 mmol) u delovima kako bi se temperatura održavala ispod 10°C. Reakcija je mešana tokom 20 minuta, nakon čega je LC-MS pokazala potpunu potrošnju sulfonil hlorida. Reakcija je razblažena sa DCM-om (2 x 50 mL) i organski deo je razdvojen i opran sa rastvorom amonijum hlorida (10 mL) i vode (10 mL). Organski deo je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan sa heptanom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.77 g, 66.6% prinos). LC-MS tR= 1.67 min; HRMS: teoretski (C7H6F3NO4S) = 255.9891, izmereno = 255.9903;<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (2H, s), 7.89 (1H, dt, J=7.3, 1.7Hz), 7.84-7.70 (3H, m).
Primer 102: N-hidroksi-4-metansulfonilbenzen-1-sulfonamid (93)
[0336] Rastvoru vodenog hidroksilamina (6.48 mL od 50% rastvora, 98.15 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) i vodi (10 mL) ohlađenoj do -5°C je polako dodat 4-metansulfonilbenzen-1-sulfonil hlorid (10 g, 39.26 mmol) kao suspenzija u tetrahidrofuranu (20 mL) održavajući temperaturu reakcije manjom od 10°C. Reakcija je održavana na ovoj temperaturi sve dok potpuna potrošnja sulfonil hlorida nije uočena pomoću LC-MS (oko 10 min), nakon čega je reakcija razblažena sa dihlorometanom (150 mL) i organski deo je odvojen, opran sa vodom (2 x 25 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije N-hidroksisulfonamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Trituracija je izvedena korišćenjem heptani:DCM (9:1 v:v) da se dobije jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (5.46 g, 55.4% prinos). LC-MS tR= 0.89 min, [M-H]<->= 250;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (1H, d, J=2.4Hz), 9.85 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.08 (2H, d, J=8.4Hz), 3.32 (3H, s).
[0337] Biće očigledno stručnjacima date oblasti da specifična tehnička rešenja objavljenog pronalaska mogu da budu usmerena na jedno ili više iznad i ispod naznačenih tehničkih rešenja.
14

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (1)
    i vodeni pufer, gde kompozicija ima pH od oko 5 do oko 6.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (2):
    i vodeni pufer, gde kompozicija ima pH od oko 5 do oko 6.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, gde je pufer fosfatni ili acetatni pufer.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija bilo kog od patentnih zahteva 1-3, koja dodatno sadrži agens za stabilizaciju.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija patentnog zahteva 4, gde je agens za stabilizaciju (a) ciklodekstrin; (b) sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-nbutil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina; i/ili (c) sulfo-n-butil etarski derivat βciklodekstrina koji je β-ciklodekstrin koji ima najmanje jednu -OH grupu koja je izvedena zamenjivanjem njegovog vodonikovog atoma sa -(CH2)4-S(O)2-O-Z<+>da se dobije -O-(CH2)4-S(O)2-O-Z<+>grupa, gde Z je natrijum.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija patentnog zahteva 5, gde je molarni odnos između jedinjenja i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji (a) od oko 0.02:1 do oko 2:1; (b) od oko 0.05:1 do oko 1.5:1; ili (c) od oko 0.5:1 do oko 1:1.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (1):
    i ciklodekstrin.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje sa formulom (2):
    i ciklodekstrin.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija patentnog zahteva 7 ili 8, gde je ciklodekstrin (a) sulfo-nbutil etarski derivat β-ciklodekstrina koji ima šest ili sedam sulfo-n-butil etarskih grupa po molekulu ciklodekstrina; i/ili (b) sulfo-n-butil etarski derivat β-ciklodekstrina koji je βciklodekstrin koji ima najmanje jednu -OH grupu koja je izvedena zamenjivanjem njegovog vodonikovog atoma sa -(CH2)4-S(O)2-O Z<+>da se dobije -O-(CH2)4-S(O)2-O-Z<+>grupa, gde Z je natrijum.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija bilo kog od patentnih zahteva 7-9, gde molarni odnos između jedinjenja i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji je (a) od oko 0.02:1 do oko 2:1; (b) od oko 0.05:1 do oko 1.5:1; ili (c) od oko 0.5:1 do oko 1:1.
  11. 11. Smeša koja sadrži jedinjenje sa formulom (1):
    i ciklodekstrin, gde je molarni odnos između jedinjenja i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji od oko 0.02:1 do oko 2:1.
  12. 12. Smeša koja sadrži jedinjenje sa formulom (2):
    i ciklodekstrin, gde je molarni odnos između jedinjenja i ciklodekstrina prisutnih u kompoziciji od oko 0.02:1 do oko 2:1.
  13. 13. Smeša iz patentnog zahteva 11 ili 12, koja dalje sadrži agens za puferovanje, poželjno kalijum acetat.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija bilo kog od patentnih zahteva 1-10 za primenu u lečenju srčane insuficijencije. 14
  15. 15. Farmaceutska kompozicija bilo kog od patentnih zahteva 1-10 za primenu u lečenju akutne dekompenzovane srčane insuficijencije. 14
RS20181599A 2013-01-18 2014-01-17 Farmaceutske kompozicije koje sadrže donore nitroksila RS58174B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361754237P 2013-01-18 2013-01-18
US201361782781P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/012089 WO2014113700A1 (en) 2013-01-18 2014-01-17 Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
EP14703010.0A EP2945621B1 (en) 2013-01-18 2014-01-17 Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58174B1 true RS58174B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=50064795

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180099A RS56968B1 (sr) 2013-01-18 2014-01-17 Donori nitroksila sa poboljšanim terapijskim indeksom
RSP20191352 RS59434B1 (sr) 2013-01-18 2014-01-17 Donori nitroksila sa poboljšanim terapijskim indeksom
RS20181599A RS58174B1 (sr) 2013-01-18 2014-01-17 Farmaceutske kompozicije koje sadrže donore nitroksila

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180099A RS56968B1 (sr) 2013-01-18 2014-01-17 Donori nitroksila sa poboljšanim terapijskim indeksom
RSP20191352 RS59434B1 (sr) 2013-01-18 2014-01-17 Donori nitroksila sa poboljšanim terapijskim indeksom

Country Status (29)

Country Link
US (13) US8987326B2 (sr)
EP (5) EP3284463B1 (sr)
JP (5) JP6449171B2 (sr)
KR (2) KR102177899B1 (sr)
CN (4) CN105142627B (sr)
AU (5) AU2014207408C1 (sr)
BR (2) BR112015017241B1 (sr)
CA (2) CA2898445C (sr)
CY (3) CY1120535T1 (sr)
DK (3) DK2945621T3 (sr)
ES (4) ES2882279T3 (sr)
HK (1) HK1251170B (sr)
HR (3) HRP20180121T1 (sr)
HU (3) HUE036589T2 (sr)
IL (4) IL239906B (sr)
LT (3) LT3284463T (sr)
MX (2) MX363843B (sr)
NZ (4) NZ748771A (sr)
PL (3) PL2945621T3 (sr)
PT (3) PT2945620T (sr)
RS (3) RS56968B1 (sr)
RU (3) RU2684916C2 (sr)
SG (6) SG11201505568PA (sr)
SI (3) SI2945621T1 (sr)
SM (3) SMT201900027T1 (sr)
TR (1) TR201802211T4 (sr)
TW (3) TWI619491B (sr)
WO (2) WO2014113700A1 (sr)
ZA (2) ZA201505090B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0708804B8 (pt) 2006-03-17 2021-05-25 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc compostos derivados de n-hidroxilsulfonamida como doadores de nitroxil, composição farmacêutica e kit
AU2013201929B2 (en) 2011-10-17 2015-07-23 The Johns Hopkins University N-substituted hydroxylamine derivatives with carbon-based leaving groups
HRP20180121T1 (hr) 2013-01-18 2018-02-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Donori nitroksila s poboljšanim terapijskim indeksom
EP3126329B1 (en) 2014-01-17 2019-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148972B1 (en) 2014-05-27 2019-08-21 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US10456405B2 (en) 2015-09-07 2019-10-29 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines
US10730828B2 (en) 2015-10-19 2020-08-04 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
KR20180063326A (ko) 2015-10-19 2018-06-11 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여자로서의 피라졸론 유도체
US10913728B2 (en) 2016-07-28 2021-02-09 The Johns Hopkins University O-substituted hydroxamic acids
US11083704B2 (en) 2017-01-03 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Method of administering nitroxyl donating compounds
CN110536682B (zh) * 2017-04-18 2023-01-06 基恩菲特公司 依拉非诺或其衍生物与抗nash、抗纤维化或抗胆汁淤积药剂的组合
CN116283762B (zh) * 2023-03-28 2025-08-12 昆山市第一人民医院 一种用于制备白鲜碱的中间体化合物及其制备方法、白鲜碱的制备方法
WO2025043108A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Bristol -Myers S Quibb Company Co-crystals of nitroxyl donating compounds

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1017976A (en) 1911-08-25 1912-02-20 Rudolph Koch Automatic mail-bag catcher and deliverer.
US1021340A (en) 1911-10-14 1912-03-26 William A Scott Means for attaching binding-posts to dry batteries.
US3751255A (en) 1972-03-24 1973-08-07 Eastman Kodak Co Photosensitive and thermosensitive element, composition and process
JPS567710A (en) 1979-06-28 1981-01-27 Sansho Seiyaku Kk Whitening cosmetic
US4539321A (en) 1981-10-26 1985-09-03 William H. Rorer, Inc. 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds
DE3583799D1 (de) 1985-01-11 1991-09-19 Abbott Lab Ltd Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US4663351A (en) 1985-08-23 1987-05-05 Berlex Laboratories, Inc. Dobutamine tri-isobutyric acid ester and the use thereof as a cardiotonic agent
US4798824A (en) 1985-10-03 1989-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Perfusate for the preservation of organs
JPH01221371A (ja) 1988-02-29 1989-09-04 Hokko Chem Ind Co Ltd 環状オキシアミン誘導体の製造方法
JPH01221372A (ja) 1988-03-01 1989-09-04 Hokko Chem Ind Co Ltd 環状アシルヒドロキシルアミン誘導体
JPH0221372A (ja) 1988-07-08 1990-01-24 Sharp Corp はんだ付検査装置
JPH0828240B2 (ja) 1990-05-25 1996-03-21 矢崎総業株式会社 電線相互の圧着接続構造及び圧着接続方法
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
JPH04321671A (ja) 1991-04-17 1992-11-11 Mitsubishi Petrochem Co Ltd カルバモイルトリアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
KR970700646A (ko) * 1994-01-19 1997-02-12 헤르베르트 루프·울리히 볼프 니트록시기를 포함한 벤질아민 유도체, 및 심장 혈관 질환과 안압 상승의 치료를 위한 이의 용도(nitroxy group-containing benzylamine derivatives and their use for treating cardiovascular diseases, as well as increased intra-ocular pressure)
US6156728A (en) * 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
JPH10142729A (ja) 1996-11-05 1998-05-29 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像画像記録材料
KR20010031319A (ko) 1997-10-24 2001-04-16 요시히코 시오노 항류마티스제
SI0930302T1 (en) 1998-01-16 2003-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
AU4333799A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Digital optical chemistry micromirror imager
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
DE69924735T2 (de) 1998-07-28 2006-01-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
JP2002072459A (ja) 2000-08-28 2002-03-12 Toyo Gosei Kogyo Kk 光酸発生剤及びそれを含有する感光性樹脂組成物
HUP0303857A3 (en) * 2000-12-13 2007-07-30 Wyeth Corp Heterocyclic sulifonamide inhibitors of beta amyloid production
EP1219306A1 (en) 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
GB0114223D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Ici Plc Catalytic oxidation process
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CA2554771A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Johns Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
EP1846439A2 (en) 2005-01-31 2007-10-24 The Johns Hopkins University Use of consensus sequence as vaccine antigen to enhance recognition of virulent viral variants
EP1909779A1 (en) 2005-06-23 2008-04-16 Johns Hopkins University Thiol-sensitive positive inotropes
BRPI0708804B8 (pt) 2006-03-17 2021-05-25 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc compostos derivados de n-hidroxilsulfonamida como doadores de nitroxil, composição farmacêutica e kit
EP2010476A4 (en) 2006-04-13 2011-01-26 Univ Wake Forest Health Sciences NITROXYL DISPENSERS FROM C-NITROSO COMPOUNDS
NZ584036A (en) 2007-09-26 2012-06-29 Univ Johns Hopkins N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
LT2278975T (lt) 2008-05-07 2016-11-25 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Nauji nitrozo junginiai kaip nitroksilo donorai, ir jų panaudojimo būdas
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
US20110144067A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Toscano John P N-Acyloxysulfonamide and N-Hydroxy-N-Acylsulfonamide Derivatives
WO2011071947A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
AU2013201929B2 (en) 2011-10-17 2015-07-23 The Johns Hopkins University N-substituted hydroxylamine derivatives with carbon-based leaving groups
WO2014070919A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
HRP20180121T1 (hr) 2013-01-18 2018-02-23 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Donori nitroksila s poboljšanim terapijskim indeksom
EP3126329B1 (en) 2014-01-17 2019-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150107853A (ko) 2015-09-23
BR112015017241A8 (pt) 2019-10-29
EP3284463B1 (en) 2019-07-24
SG10201913286PA (en) 2020-02-27
HRP20182144T1 (hr) 2019-03-08
EP3284463A1 (en) 2018-02-21
JP2017125015A (ja) 2017-07-20
SMT201900027T1 (it) 2019-02-28
US8987326B2 (en) 2015-03-24
RU2015134581A (ru) 2017-02-27
US11304924B2 (en) 2022-04-19
LT3284463T (lt) 2019-11-11
US10792273B2 (en) 2020-10-06
SI3284463T1 (sl) 2019-12-31
ZA201604798B (en) 2018-01-31
HUE036589T2 (hu) 2018-07-30
JP2016510326A (ja) 2016-04-07
WO2014113700A9 (en) 2014-10-09
HUE046722T2 (hu) 2020-03-30
HK1216857A1 (en) 2016-12-09
IL259233A (en) 2018-07-31
US20200163929A1 (en) 2020-05-28
US20210015784A1 (en) 2021-01-21
JP6656345B2 (ja) 2020-03-04
EP3567031A1 (en) 2019-11-13
SG10201802855TA (en) 2018-05-30
AU2014207408B2 (en) 2018-03-01
HRP20180121T1 (hr) 2018-02-23
TWI712409B (zh) 2020-12-11
NZ748769A (en) 2020-05-29
HRP20191919T8 (hr) 2021-10-01
BR112015017251A2 (pt) 2017-07-11
JP2019172682A (ja) 2019-10-10
CY1122177T1 (el) 2020-11-25
IL239952A0 (en) 2015-08-31
AU2014207404B2 (en) 2017-10-19
US20220193026A1 (en) 2022-06-23
CA2898445C (en) 2022-05-03
CN108610312A (zh) 2018-10-02
RS59434B1 (sr) 2019-11-29
KR102277165B1 (ko) 2021-07-14
MX373176B (es) 2020-04-22
LT2945620T (lt) 2018-02-12
AU2018241168B2 (en) 2020-04-02
CA2898443C (en) 2022-05-31
IL239906A0 (en) 2015-08-31
US12186301B2 (en) 2025-01-07
ES2882279T3 (es) 2021-12-01
EP3427728B1 (en) 2021-07-07
EP2945620B1 (en) 2017-11-22
EP3427728A1 (en) 2019-01-16
DK2945621T3 (en) 2019-02-11
CN105142627A (zh) 2015-12-09
RU2015134583A (ru) 2017-02-22
WO2014113700A1 (en) 2014-07-24
RU2684916C2 (ru) 2019-04-16
US10213408B2 (en) 2019-02-26
AU2018241168A1 (en) 2018-11-01
SI2945620T1 (en) 2018-01-31
SG10201913441RA (en) 2020-03-30
US20190133990A1 (en) 2019-05-09
US20150175566A1 (en) 2015-06-25
US20150366977A1 (en) 2015-12-24
US20160031807A1 (en) 2016-02-04
HUE041861T2 (hu) 2019-06-28
CY1121480T1 (el) 2020-05-29
HK1216858A1 (en) 2016-12-09
PL3284463T3 (pl) 2019-12-31
SG10201802862WA (en) 2018-05-30
AU2018203240A1 (en) 2018-05-31
BR112015017251B1 (pt) 2021-10-26
PL2945621T3 (pl) 2019-05-31
KR102177899B1 (ko) 2020-11-12
TWI686193B (zh) 2020-03-01
US9156804B2 (en) 2015-10-13
AU2014207408A1 (en) 2015-08-13
US20170151210A1 (en) 2017-06-01
TR201802211T4 (tr) 2018-03-21
JP6311038B2 (ja) 2018-04-11
RU2018143994A (ru) 2019-01-16
DK3284463T3 (da) 2019-10-28
US20180235927A1 (en) 2018-08-23
BR112015017241B1 (pt) 2021-10-26
IL259233B (en) 2019-10-31
ES2659969T3 (es) 2018-03-20
ES2705240T3 (es) 2019-03-22
NZ709985A (en) 2020-05-29
US11786501B2 (en) 2023-10-17
CA2898443A1 (en) 2014-07-24
US11273143B2 (en) 2022-03-15
CN110179777A (zh) 2019-08-30
DK2945620T3 (en) 2018-02-05
EP2945621A1 (en) 2015-11-25
EP2945621B1 (en) 2018-10-17
US9586896B2 (en) 2017-03-07
PT2945621T (pt) 2019-01-21
RU2676277C2 (ru) 2018-12-27
AU2018203240B2 (en) 2019-12-12
CA2898445A1 (en) 2014-07-24
PT3284463T (pt) 2019-10-30
SMT201900575T1 (it) 2019-11-13
EP2945620A1 (en) 2015-11-25
US10548872B2 (en) 2020-02-04
NZ709986A (en) 2020-01-31
JP6533159B2 (ja) 2019-06-19
US10517847B2 (en) 2019-12-31
BR112015017251A8 (pt) 2019-10-29
SI2945621T1 (sl) 2019-01-31
WO2014113696A1 (en) 2014-07-24
HRP20191919T1 (hr) 2020-01-10
TWI619491B (zh) 2018-04-01
US20240066002A1 (en) 2024-02-29
AU2017200147A1 (en) 2017-02-02
CY1120535T1 (el) 2019-07-10
PT2945620T (pt) 2018-02-21
AU2014207408A8 (en) 2015-08-27
JP6449171B2 (ja) 2019-01-09
MX2015009276A (es) 2015-10-30
AU2017200147B2 (en) 2018-07-05
CN110179777B (zh) 2022-07-15
ZA201505090B (en) 2016-10-26
JP2019089764A (ja) 2019-06-13
IL239952B (en) 2018-05-31
LT2945621T (lt) 2019-01-10
TW201446242A (zh) 2014-12-16
US10245249B2 (en) 2019-04-02
HK1251170B (en) 2020-04-09
TW201442702A (zh) 2014-11-16
SG11201505567RA (en) 2015-09-29
BR112015017241A2 (pt) 2017-07-11
TW201934120A (zh) 2019-09-01
MX2015009269A (es) 2015-10-30
AU2014207408C1 (en) 2018-09-06
JP2016505044A (ja) 2016-02-18
IL258882A (en) 2018-06-28
CN105073105A (zh) 2015-11-18
RS56968B1 (sr) 2018-05-31
SG11201505568PA (en) 2015-09-29
US20200121633A1 (en) 2020-04-23
KR20150108879A (ko) 2015-09-30
ES2751922T3 (es) 2020-04-02
CN105142627B (zh) 2019-06-21
US20140206769A1 (en) 2014-07-24
AU2014207404A1 (en) 2015-08-13
US9968584B2 (en) 2018-05-15
CN105073105B (zh) 2018-02-27
PL2945620T3 (pl) 2018-03-30
IL239906B (en) 2018-05-31
US20190224159A1 (en) 2019-07-25
MX363843B (es) 2019-04-05
JP6801045B2 (ja) 2020-12-16
SMT201800088T1 (it) 2018-03-08
NZ748771A (en) 2019-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11304924B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
HK40001419B (en) Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
HK40001419A (en) Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
HK1216858B (en) Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors