RS58185B1 - Hinolil hidrazoni za tretman tuberkuloze i srodnih bolesti - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su korisne kao farmaceutska sredstva za tretiranje tuberkuloze i srodnih bolesti.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Postoji više od 120 članova roda Mycobacterium, koji su raznovrsni po patologiji, in vivo adaptaciji, virulentnosti, odgovoru na lekove i karakteristikama rasta. Mikobakterijske bolesti su izazvane organizmima Mycobacterium tuberculosis kompleksa (MtbC) sličnom Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii i Mycobacterium microti. Mikobaterije različite od MtbC i Mycobacterium leprae su poznate kao ne-tuberkulozne mikobakterije (NTM) i mogu takođe izazvati humane i životinjske bolesti kao što je u slučaju Mycobacterium avium kompleksa (MaC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae i Mycobacterium abscessus.

[0003] Većina humanih tuberkuloza (TB) je izazavana sa Mtb, ali neki slučajevi su usled Mycobacterium bovis, koja je glavni uzročnik tuberkuloze kod stoke i mnogih drugih sisara, ili Mycobacterium africanum.

[0004] Posledice tuberkuloze na sva ljudska društva su dramatične: širom sveta, jedna od tri osobe je inficirana sa Mtb.

[0005] Pluća su glavni ulaz za Mtb u telo i, kao posledica toga, TB je primarno bolest pluća. Mycobacterium tuberculosis izaziva fokalnu infekciju na mestu gde je deponovan nakon inhalacije. Ukoliko se infekcija ne može zadržati na lokalnom nivou, diseminacija bacila se inicijalno proizvodi hematogenim putem, verovatno unutar fagocitnih ćelija, prema različitim organima i, na kraju, do susedne plućne maramice. Dolazi do hilarnih limfnih čvorova preko limfnog puta, i nakon toga, može se odigrati druga sistemska diseminacija, preko torakalnog duktusa i gornje šuplje vene, sa razvojem lokalnih fokusa u plućima. Ekstrapulmonalni fokusi se takođe mogu proizvesti hematogenom i limfnom diseminacijom. Tuberkuloza se može nastaviti u generalizovanu infekciju ("milijarna tuberkuloza").

[0006] Kliničke manifestacije TB zavise od lokalnih organskih odbrana na mestima umnožavanja bacila. Primarna TB infekcija se dešava uobičajeno tokom detinjstva i u najvećem broju slučajeva, ne izaziva očigledne simptome i ostaje doživotno latentna ili do reaktivacije. Povremeno izaziva slabost, nisku groznicu, nodalnu eritemu i fliktenularni konjuktivitis. U ozbiljno imunodeprimiranim pacijentima može se razviti u diseminirani oblik, koji je nekada fatalan. Milijarna tuberkuloza je rezultat masivne hematogene diseminacije Mtb tokom primarne infekcije.

[0007] Razvoj kliničke TB će se odigrati u 5 %-10 % inficiranih osoba u istom trenutku njihovih života. Postojanje post-primarne TB, takođe poznate kao sekundarna TB, znači da infekcija može napredovati nakon razvoja adekvatnog specifičnog imunog odgovora. Ova TB epizoda se može razviti na dva načina: inhalacijom novih bacila ili reaktivacijom primarnog fokusa.

[0008] Postoje faktori uključeni u povećani rizik od razvoja TB, od kojih su najvažniji oni koji utiču direktno na imunitet domaćina. Bolesti i stanja koja oslabljuju imunitet, kao što je neuhranjenost, alkoholizam, zloupotreba zabranjenih lekova, starost, infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), dijabetes melitus, gastrektomija, hronična bubrežna insuficijencija, hronična bolest jetre, silikoza, parakokcidioidomikoza, leukemije, solidni tumori, produženi tretman sa koritikosteroidima, tretmani imunosupsresivnim lekovima, transplantacija organa, sistemski eritemski lupus, tretman sa antitelima na faktor nekroze tumora (TNF) i nasledne osobine, su faktori koji olakšavaju razvoj TB bolesti. U industrijalizovanim zemljama, povećane stope preživljavanja rezultovale su u većoj populaciji starijih sa povećanim rizikom od reaktivacije infekcije. Tuberkuloza kod starijih može takođe biti usled novo stečene infekcije. Kongenitalna TB se smatra retkim događajem u čitavom spektru TB oblika. Ova infekcija je izazvana limfohematogenim širenjem tokom trudnoće iz inficirane placente ili aspiracijom kontaminirane amnionske tečnosti.

[0009] Dodatni faktori uključuju infektivno bakterijsko opterećenje, virulentnost Mtb i genetičku susceptibilnost domaćina.

[0010] Plućna TB je najčešći oblik post-primarne bolesti. Prirodna evolucija post-primarnih lezija kod imunokompetentnih osoba može dovesti do disiminacije i smrti kod oko 50 % slučajeva, i do hroničnosti kod oko 25 % do 30 %.

[0011] Nakon penetracije u organizam preko respiratornog puta, Mtb se može umnožavati u bilo kom organu tokom primarne infekcije, pre razvoja specifičnog imunog odgovora. Nakon ovoga, tuberkulozni bacili se mogu umnožavati u bilo koje vreme kada postoji smanjenje u imunom kapacitetu domaćina da zadrži bacile na njihovim mestima implantacije. Ekstrapulmonlana tuberkuloza može pogoditi bilo koji organ u telu, uključujući limfne čvorove, pleuru, urogenitalni sistem, centralni nervni sistem, osteoartikularni sistem, gastrointestinalni sistem, kožu i meka tkiva i oko.

[0012] Tuberkuloza čini 2.5 % globalnog opterećenja bolešću i drži sedmo mesto u globalnom rangiranju uzroka smrti. U 2010, bilo je 8.8 miliona slučajeva TB, 1.1 milion smrti od TB kod HIV negativnih ljudi i dodatnih 0.35 miliona smrti od HIV-povezane TB. Bez tretmana, osoba sa aktivnom TB će inficirati u proseku 10 do 15 drugih ljudi godišnje.

[0013] Minimalni period za tretman aktivne, TB osetljive na lekove je 6 meseci, i tipično će koristiti početni režim od četiri leka nazvane lekovima prve linije: izoniazid (INH), rifampicin (RMP), pirazidamin (PZA) i etambutol (EMB). Međutim, kada se primenjuje u realnoj situaciji, postaju očigledne mane režima. Tretman TB otporne na lekove je još duži, sa trajanjem od 18-24 meseca ili duže.

[0014] Izbor režima leka mora se napraviti uzimajući u obzir najmanje sledeće faktore: lokalizaciju i težinu bolesti, rezultate mikroskopiranja razmaza pljuvačke, HIV ko-infekciju, prevalencu rezistencije na lek u datim uslovima, dostupnost lekova, cenu tretmana i medicinskog nadzora, da li je pacijent prethodno primao bilo kakav anti-tuberkulozni lek, budžet zemlje, zdravstvenu pokrivenost od strane institucija za javno zdravlje i kvalifikacije zdravstvenih radnika.

[0015] Infekcija virusom humane imunodeficijencije jasno je imala dubok efekat na epidemiologiju TB. Infekcija virusom humane imunodeficjencije je potentni faktor rizika za TB i oba oblika stvaraju letalnu kombinaciju, pri čemu svaka ubrzava progres druge. Ne samo da HIV povećava rizik reaktivacije latentnog Mtb i rizik od rapidne progresije TB ubrzo nakon Mtb infekcije ili reinfekcije. Oni koji imaju latentnu tuberkulozu imaju 10% rizika u toku života da napreduju do aktivne infekcije, sa polovinom (5%) koja se javlja unutar 1-2 godine nakon inicijalne infekcije. Kod osoba ko-inficiranih sa Mtb i HIV, međutim, godišnji rizik može preći 10 %.

[0016] Mehanizmi rezistencije se mogu podeliti na prirodne i stečene. Prirodna rezistencija Mtb na lek je važna prepreka za tretman i kontrolu TB. Ova rezistencija je tradicionalno pripisivana neuobičajenom višelojnom ćelijskom omotaču i/ili aktivnim efluksnim pumpama za više lekova.

[0017] Stečena rezistencija na lek je posredovana mutacijama u genima hromozoma. Do sada, nije nađena nijedna plejotropna mutacija kod Mtb koja izaziva multirezistentni fenotip (MDR). MDR fenotip je izazvan sekvencijalnom akumulacijom mutacija u različitim genima uključenim u rezistenciju na pojedinačne lekove, usled neodgovarajućeg tretmana ili slabog pridržavanja tretmana. Međutim, važno je uočiti da neki rezistentni sojevi ne predstavljaju ove klasične mutacije, što sugeriše mogućnost postojanja drugih mehanizama kao što su efluksne pumpe i izmene u permeabilnosti ćelijskog zida.

[0018] Multirezistentna TB (MDR-TB) je definisana rezistencijom na dva najčešće korišćena leka u trenutnom režimu od četiri leka (ili režim prve linije), INH i RMP. Prema Svetskoj zdravstvenoj

[0019] organizaciji (WHO), najviše su stope MDR-TB u istočnoj Evropi, gde MDR-TB čini do 20 procenata svih noviuh slučajeva TB. Tokom kasnih 1980-tih i ranih 1990-tih, izbijanje MDR-TB u Severnoj Americi i Evropi ubilo je više od 80% onih koji su se zarazili bolešću. Danas, MDR-TB je takođe veoma česta u Indiji i Kini, jer ove dve zemlje zajedno doprinose do više od polovine MDR-TB opterećenja.

[0020] TB rezistentna na lekove je rezultat ljudskog delovanja, prekinute, neredovne, ili neadekvatne TB terapije, i njeno širenje podriva napore da se kontroliše globalna epidemija TB. Multirezistentna tuberkuloza i ekstenzivno rezistentna na lekove (XDR-TB) razvija se kada je dugotrajni, kompleksni, decenijama stari TB režim lekovima nepravilno primenjen, ili kada ljudi sa TB prekinu sa uzimanjem njihovih lekova pre nego što je bolest potpuno iskorenjena iz njihovog tela. Jednom kada se razvije soj koji je rezistentnan na lekove, može se preneti direktno na druge kao i TB osetljiv na lekove.

[0021] Tretman MDR-TB se sastoji od onoga što se naziva lekovi druge linije. Ovi lekovi su primenjeni kada ne uspe prva linija lekova. Tretman za MDR-TB je uobičajeno primenjen u toku 2 godine ili više i uključuje dnevne injekcije. Mnogi lekovi druge linije su toksični i imaju teške sporedne efekte. Dodatno, cena lečenja MDR-TB može biti zapanjujuća – bukvalno hiljadama puta skuplja od regularnog tretmana u nekim regionima – što predstavlja ozbiljan izazov za vlade, zdravstvene sisteme, i druge koji plaćaju.

[0022] U skorije vreme pojavili su se sojevi Mtb ekstenzivno rezistentni na lekove koji su agensi tuberkuloze ekstenzivno rezistentne na lekove (XDR-TB). Ovaj oblik bolesti je definisan kao TB koji je razvio rezistenciju na najmanje RMP i INH, kao i na bilo kog člana hinolon familije i najmanje jedan od sledećih anti-TB injektabilnih lekova druge linije: kanamicin (KAN), kapreomicin (CAP) ili amikacin (AMIC).

[0023] U skorijim decenijama razvoj MDR-TB i XDR-TB, i prisustvo HIV su kombinovani tako da se povećala globalna pretnja za javno zdravlje koja je predstavljena sa TB. Dodatno povećavanju individualne osetljivosti na TB nakon Mtb infekcije, visoko opterećenje sa HIV-povezanim TB slučajevima takođe proširuje stope transmisije Mtb na nivou društva, takođe preteći zdravlju i preživljavanju HIV-negativnih pojedinaca. U nekoliko zemalja, HIV je povezan sa epidemijskim izbijanjem TB. Mnogi od prijavljenih izbijanja uključivali su MDR sojeve, koji su slabo odgovarali na standardnu terapiju – povećavajući opterećenje TB.

[0024] Dugotrajan i kompleksan režim je težak za pacijente, čak i pod direktnim nadzorom zdravstvenog radnika ili člana društva, kao što je preporučeno od strane WHO. Kao rezultat, mnogi pacijenti neće ili ne mogu završiti njihov tretman, što dovodi do razvoja sojeva rezistentnih na lekove. Dok je MDR-TB problem stvoren od strane čoveka, istraživanje je pokazalo da se ti sojevi sada prenose sa pacijenta na pacijenta. Lekovi druge linije su takođe toksičniji i značajno skuplji od standardnog anti-TB režima prve linije.

[0025] Dodatno, trenutni režimi prve linije nisu kompatibilni sa određenim uobičajenim antiretrovirusnim (ARV) terapijama korišćenim za tretiranje HIV/AIDS. Da bi se izbegle međusobne reakcije lekova kod ko-inficiranih pacijenata, režim tretmana za jednu od bolesti mora biti suboptimalno modifikovan. Stoga, potrebni su novi lekovi koji će biti efikasni za tretman dece, i latentne TB infekcije (asimptomatska infekcija) i koji će biti kompatibilni sa antiretrovirusnom terapijom. Dodatno, novi režimi moraju biti prisupačni i lako primenjivi na terenu.

[0026] Nadamo se da će uvođenje novih lekova, poželjno sa novim mehanizmima dejstva, koji će biti aktivni protiv trenutnih sojeva rezistentnih na lekove i ekstenzivno rezistentnih na lekove, i sa manje sporednih efekata TB leka, omogućiti kraći TB režim i za bolesti osetljive i rezistentne na lekove (MDR-TB i XDR-TB). Skraćivanje tretmana na četiri ili dva meseca ili čak manje trebalo bi da poveća stope izlečenja, poboljša pridržavanje pacijenata, i smanji verovatnoću razvoja rezistencije na lek. Ovo predstavlja ogroman izazov za kontrolisanje ovih dvostrukih epidemija, uzimajući u obzir da je procenjeno da je jedna trećina od 40 miliona ljudi koji žive sa HIV/AIDS širom sveta ko-inficirana sa TB. Smrtonosna sinergija ove dve bolesti zahteva tretmane prve linije koji se mogu u potpunosti harmonizovati.

[0027] TB rezistentna na lekove je teška, komplikovana, i skupa za lečenje. Tretman se oslanja na lekove druge linije, i uobičajeno je primenjen u toku 2 godine ili duže. Uključuje dnevne injekcije, i često iazaziva teške sporedne efekte. Od onih pod ovim tretmanom, skoro polovina će ipak umreti. Što je još gore, neki rezistentni sojevi se praktično ne mogu lečiti sa bilo kojim postojećim antibioticima. Kompleksnost i organičavajuća cena MDR-TB tretmana znači da će manje od 3% MDR-TB pacijenata u svetu primiti ispravan tretman. Bez značajno jednostavnijeg, bržeg, jeftinijeg, oralnog tretmana za MDR-TB, zemlje ne mogu povećati tretman da opsluži njihove populacije. Bez novih, jednostavnih, i pristupačnih tretmana za MDR-TB, ovo realno nije moguće.

[0028] TB ekstenzivno rezistentna na lekove (XDR-TB) pojavljuje se kao još zlokobnija pretnja. Ovo čini tretman XDR-TB ekstremno komplikovanim, ako ne i nemogućim, u uslovima ograničenih resursa. Procenjuje se da 70% XDR-TB pacijenata umre u okviru od mesec dana od dijagnoze. Najskoriji podaci posmatranja rezistencije na lekove izdati od strane WHO procenjuju da u proseku približno 5 procenata MDR-TB slučajeva su XDR-TB.

[0029] Kada se razvije rezistencija na lekove, pacijente treba tretirati sa novom kombinacijom koja sadrži najmanje tri leka koje nikada pre nisu primili (ili koji ne pokazuju unakrsnu rezistenciju sa onima na koje se sumnja rezistencija). U ovim uslovima, tretman je duži, toksičniji, skuplji i manje efikasan od režima koji sadrže prvu liniju lekova, i treba biti direktno posmatran.

[0030] Kako HIV/AIDS pacijenti imaju veću verovatnoću da dobiju TB (ili pulmonalnu ili ekstrapulmonalnu) ili druge mikobakterijske oportunističke infekcije, specifični režimi lekova su dizajnirani za tretiranje aktivne TB bolesti kod njih.

[0031] Takođe, težina štetnih efekata anti-mikobakterijskih lekova (usled interakcija sa antiretrovirusnim lekovima) i mortalitet je viši kod HIV-pozitivnih pacijenata. Iako, generalno, HIV-pozitivni pacijenti dobro odgovaraju na standardni kratkotrajni tretman TB, neuspeh tretmana usled malapsorpcije antimikobakterijskih lekova je objavljen. Na primer, rifamicini (rifampicin, rifabutin, itd.) imaju klinični relevantne interakcije sa nekim lekovima korišćenim u antiretrovirusnoj terapiji, jer indukuju metabolizam anti-retrovirusnih sredstava kao što su zidovudin, inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze, i inhibitori HIV proteaze, čije koncentracije mogu pasti na subterapeutske nivoe. Zatim, režimi bez rifamicina su predloženi. Sastoje se od INH, EMB, PZA, i streptomicina (SM), dnevno u trajanju od dva meseca, praćeno sa INH, PZA, i SM dva ili tri puta nedeljno u toku sedam meseci. Međutim, takođe je opisano da upotreba RIF tokom antituberkuloznog tretmana poboljšava ishod kod HIV pacijenata.

[0032] Hemoprofilaksa TB je indikovana za asimptomatske pacijente koji imaju pozitivni tuberkulin kožni test (TST) ali ne pokazuju aktivnu bolest (latentna TB infekcija), naročito kada su u riziku od razvoja bolesti (na primer, HIV pozitivni pacijenti). Profilaksa je najčešće postignuta primenom samo INH, na dozama od 300 mg dnevno šest do devet meseci (iako postoji rizik za razvoj INH rezistencije). Kada se sumnja na rezistenciju na INH, drugi režimi koji uključuju RIF, PZA ili EMB se mogu primeniti, iako postoji veća šansa za dobijanje štetnih efekata. U TB profilaksi, RIF se može dati zajedno sa INH, smanjujući profilaktički tretman na tri meseca.

[0033] Većina lekova korišćenih u antituberkuloznom tretmanu (izoniazid, rifampicin, rifapentin, rifabutin, pirazinamid, etam-butol i etionamid) su komercijalno dostupni kao tablete ili kapsule i stoga se mogu uzeti oralno. Izoniazid je takođe dostupan kao eliksir, u granulama za pedijatrijsku upotrebu, i u vodenom rastvoru za intravensku ili intramuskularnu injekciju. Rifampicin je dostupan kao prašak za pripremanje suspenzija za oralnu primenu, i takođe u vodenom rastvoru za intravensku ili intramuskularnu injekciju. Izuzeci su aminoglikozidi (streptomicin, kanamicin, i amikacin) i kapreomicin, koji su dostupni samo kao vodeni rastvori za intravensku ili intramuskularnu injekciju. Para-aminosalicilna kiselina (PAS) je obično dostupna kao granule za mešanje sa hranom; takođe se mogu naći tablete i rastvori za intravensku primenu. Fluorohinoloni su dostupni kao tablete ili kao vodeni rastvori za intravenske injekcije.

[0034] Izoniazid, rifampicin i pirazinamid se takođe mogu naći u kombinovanim preparatima sa fiksnom dozom. Kada su dostupni, preporučuje se upotreba kombinovanih preparata. Zaista, smanjujući broj tableta koje se uzimaju, olakšava se pridržavanje tretmana od strane pacijenta i nadzor terapije. Najvažnije, ovaj oblik preparata minimizuje mogućnost monoterapije i stoga, smanjuje rizik razvoja rezistencije na lek.

[0035] Okvir mikobakterijskih infekcija širom sveta zahteva sistemsku pretragu za novim antimikobakterijskim lekovima. Skoro nijedna nova klasa anti-tuberkuloznih lekova nije razvijena u poslednjih 40 godina. Ustvari, kada su industrijalizovane zemlje postale uverene u odnosu na postizanje kontrole TB, vodeće farmaceutske industrije su izgubile interes za razvoj antimikobakterijskih lekova.

[0036] Pojava HIV pandemije koju je ubrzo pratilo povećanje stope incidence MDR-TB i XDR-TB, prevalenca hroničnih bolesti, generalizovana upotreba imunosupresivnih tretmana, povećanje transplantacije organa i generalno povećanje prevalence teških i umereno teških oblika imunodeficijencije u populaciji zahteva hitno investiranje u istraživanje i razvoj za otkrivanje novih kandidat jedinjenja da bi se tretirale TB rezistentne na lekove, prevazišle kompleksne međusobne interakcije lekova između antimikobakterijskih i antivirusnih ili citotoksičnih lekova.

[0037] Dodatno, ovi napori treba da budu fokusirani na razvoj kraćeg i jednostavnijeg TB režima za TB, mogli bi da poboljšaju komplijansu tretmana, zaustave širenje i omoguće globalno povećanje tretmana MDR-TB i XDR-TB. Kraći i jednostavniji tretman neće samo pomoći da se izleče oni koji su trenutno pod negom, već će takođe omogućiti zdravstvenim radnicima da dođu do više ljudi smanjujući opterećenje na nacionalnim TB programima.

[0038] Istraživanje i razvoj novih lekova je integralni deo obimnog plana kontrole TB. Bez novih i poboljšanih režima tretmana TB, uključujući tretman za one koji pate od MDR-TB i ko-inficiranih sa HIV/AIDS, smanjenje i eventualno iskorenjivanje bolesti se ne može postići.

[0039] Netuberkulozne mikobakterije (NTM) su većinom sveprisutni sredinski mikroorganizmi koji se nalaze u zemljištu i vodi koji samo u retkim slučajevima izazivaju bolesti kod ljudi. Postoje brojne vrste NTM. Iako je pokazana regionalna varijacija u izolaciji vrsta, nejčešće izolovane NTM su one iz Mycobacterium avium kompleksa (MaC) -Mycobacterium intracellulare i Mycobacterium avium, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium abscessus i Mycobacterium chelonae.

[0040] Ovi organizmi imaju značajne strukturne i biohemijske sličnosti sa Mtb. Uzimajući u obzir da su značajno niže patogenosti od Mtb, smatraju se oprtunističkim patogenima. NTM su važan uzrok morbiditeta i mortaliteta, često u obliku progresivne bolesti pluća. Nekoliko vrsta su povezane sa bolestima drugih organa ili sistema (pr.: koža i meko tkivo, limfni i gastrointestinalni sistemi). Diseminirana bolest usled NTM je primarno povezana sa AIDS i drugim oblicima teške imunosupresije.

[0041] Infekcija virusom humane imunodeficjencije takođe povećava rizik od bolesti posredovane sa NTM. Pacijenti sa AIDS zahtevaju nove modalitete tretmana da bi se pristupilo MaC bolesti i prevenciji, kao što je kombinovana terapija sa inhibitorima nukleozid reverzne transkriptaze i inhibitorima HIV proteaze, kao i antimikobakterijska profilaksa. Većina NTM izuzev Mycobacterium kansasii su suštinski rezistentni ili delimično osetljivi na standardne anti-tuberkulozne lekove.

[0042] Terapija MaC bolesti lekovima uključuje više lekova; stoga, rizik štetnih reakcija lekova i/ili toksičnosti je relativno visok. Dodatno, optimalni terapijski režim tek treba da bude ustanovljen. Preporučeni inicijalni režim za većinu pacijenata sa fibrokavitarnom ili nodularnom/bronhiektaznom MaC bolešću pluća je režim tri puta nedeljno koji uključuje klaritromicin ili azitromicin, etambutol i rifampin primenjene tri puta nedeljno. Pacijenti najbolje odgovaraju na režime MaC tretmana kada su prvi put primenjeni; stoga, veoma je važno da pacijenti prime preporučenu terapiju sa više lekova kada su tretirani prvi put.

[0043] Upravljanje makrolid-rezistentnim MaC uključuje donošenje kompleksnih kliničkih odluka, izbora lekova, i dugotrajnom terapijom, analogno upravljanju lekovima za MDR-TB.

[0044] Više faktora se može umešati u uspešno lečenje MaC bolesti pluća, uključujući nepridržavanje tretmanu medikamentima, štetne događaje, prethodnu terapiju MaC plućne bolesti, izostanak odgovora na medikamentozni režim, ili pojavu makrolid-rezistentnih MaC sojeva.

[0045] Mycobacterium leprae (Mlp) je etiološki agens lepre, hronične mikobakterijske bolesti koja se karakteriše uključivanjem primarno kože kao i perifernih nerava i mukoze gornjih disajnh puteva. Organizam nikada nije uzgajan u bakteriološkom medijumu ili kulturi ćelija, ali je uzgajan u stopalima miša. Rizične grupe su bliski kontakti sa pacijentima sa nelečenom, aktivnom, pretežno multibacilnom bolesti i osobe koje žive u zemljama sa visoko endemskom bolešću.

[0046] U 2002, Brazil, Madagaskar, Mozambik, Tanzanija, i Nepal imale su 90% slučajeva. Širom sveta, 1-2 miliona osoba su permanentno onesposobljeni kao rezultat lepre. Međutim, ljudi koji primaju antibiotski tretman ili imaju završen tretman smatraju se oslobođenim od aktivne infekcije.

[0047] Terapija sa više lekova nije implementirana u mnogim endemskim oblastima. Oštećenje nerava se mora prepoznati i zbrinuti. Stopa relapsa nakon završetka kratkotrajne terapije sa više lekova se može povećati.

[0048] Paucibacilarnu lepru treba tretirati 6-12 meseci sa dapson plus rifampin. Ovaj režim treba da prati tretman sa dapson kao monoterapija 3 godine kod pacijenata sa tuberkuloidnom leprom ili 5 godina kod pacijenata sa graničnom lepromatoznom leprom. Multibacilarna lepra treba da bude tretirana 24 meseca sa dapson 100 mg/dan, klofazimin 50 mg/dan i rifampin 600 mg plus klofazimin 300 mg/mesec. Povećana rezistencija kod pacijenata tretiranih za lepru prijavljena je u jugoistočnoj Aziji. Lek na koji je rezistencija najčešća je dapson, često u kontekstu prethodnog izlaganja ili pokušaja tretmana sa monoterapijom.

[0049] Publikacija Amit Nayyar et al:"Synthesis and anti-tuberculosis activity of 2,4-disubstituted hinolones", Indian Journal of Chemistry, Vol.47B, 1 January 2008, otkriva korisnost 2-hinolilhidrazon derivata u tretmanu tuberkuloze, prikazujući in vitro antimikobakterijsku aktivnost protiv Mycobacterium tuberculosis H37Rv soja osetljivog na lekove. Ova jedinjenja se međutim razlikuju od onih otkrivenih u predmetnom pronalasku po tome što je njihov hinolon-deo supstituisan sa COR, dok jedinjenja koja su u predmetnom pronalasku imaju nesupstituisani hinolon-deo ili supstituisan sa C1-4alkil.

[0050] Međunarodna patentna prijava WO 2011/047814 otkriva dodatna 2-hinolilhidrazon derivata sa antituberkuloznom aktivnošću pri čemu je hinolon-deo nesupstituisan; međutim, ova jedinjenja se razlikuju od onih u predmetnom pronalasku po tome što nose metilpiridil deo u njihovoj strukturi.

[0051] Efikasnija i bezbednija jedinjenja treba da omoguće jednostavnije i kraće režime sa više lekova, sa smanjenim rizikom interakcija sa lekovima HIV/AIDS tretmana ili sa imunosupresivnim i citotoksičnim lekovima. Razvoj sojeva otpornih na lekove je kontinuirani biološki proces, ubrzan nekomplijansom sa dostupnim režimima i povećanjem umereno teških i teških oblika imunodepresije u zemljama sa niskim i visokim prihodom. Tretman i prevencija bolesti izazvane mikroorganizmima roda Mycobacterium (npr., Mycobacterium tuberculosis, netuberkulozne mikobakterije i Mycobacterium leprae) zahteva, hitno, investiciju u istraživanje i razvoj novih jedinjena.

[0052] Stoga, tehnički problem rešen u predmetnom pronalasku je obezbeđivanje dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja za prevenciju i tretman tuberkuloze, bolesti izazvanih sa netuberkuloznim mikobakterijama ili izazvane sa Mycobacterium leprae. Iznenađujuće, pronalazači potvrđuju da su jedinjenja formule la efikasna u prevenciji i tretmanu tuberkuloze, bolesti izazvanih sa netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae.

REZIME PRONALASKA

[0053] Pronalazak obezbeđuje nova farmaceutska jedinjenja i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja koja su definisana sa Formulom la, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre, ili solvate za upotrebu u profilaktičkom i/ili terapeutskom tretmanu tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae.

[0054] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su predstavljena sledećom Formulom la:

naznačeno time da R<1>, R<2>i R<3>su svaki međusobno nezavisno, vodonik, (C1-C4)alkil, hidroksil, halogen, metoksi ili metoksi-sirćetna kiselina;

i R<4>i R<5>su svaki međusobno nezavisno, vodonik ili (C1-C4) alkil.

[0055] Najpoželjnija jedinjenja prema predmetnom pronalasku su izabrana iz grupe koja se sastoji od:

5- bromo-2-hidroksibenzaldehid 2-hinolinilhidrazon, i

2-hidroksibenzaldehid-(4-metil-2-hinolinil)hidrazon.

[0056] Dodatni primeri izvođenja predmetnog pronalaska predviđaju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule la i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule la, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae.

OPIS SLIKA

Slika 1 ilustruje rezultate inhibicije rasta Mycobacterium smegmatis za testirana jedinjenja.

Slika 2 ilustruju rezultate inhibicije rasta Mycobacterium smegmatis za poželjna jedinjenja prema pronalasku.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0058] Obim predmetnog pronalaska je definisan u priključenim patentnim zahtevima. Predmeti koji nisu obuhvaćeni obimom patentnih zahteva ne formiraju deo pronalaska za koji se trenutno traži zaštita.

[0059] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje predstavljeno sledećom Formulom la:

naznačeno time da

R<1>, R<2>i R<3>su svaki međusobno nezavisno, vodonik, (C1-C4)alkil, hidroksil, halogen, metoksi ili metoksi-sirćetna kiselina;

i

R<4>i R<5>su svaki međusobno nezavisno, vodonik ili (C1-C4)alkil.

[0060] U kontekstu predmetnog pronalaska termin "(C1-C4)alkil" označava metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, sek-butil ili terc-butil, i termin "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod.

[0061] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja pod Formulom Ia izabrana iz grupe koja se sastoji od 5-bromo-2-hidroksibenzaldehid 2-hinolinilhidrazona i 2-hidroksibenzaldehid-(4-metil-2- hinolinil)hidrazona.

[0062] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule la korisno za tretman bolesti kod sisara, kao što je čovek.

[0063] U sledećem apsektu predmetnog pronalaska obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule Ia; i (b) farmakološki prihvatljiv ekscipijent koristan za tretman bolesti kod sisara, kao što je čovek.

[0064] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule la ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto jedinjenje za inhibiciju aktivnosti enzima pantotenat sintetaze.

[0065] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule la ili farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuto jedinjenje za prevenciju i/ili tretiranje tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanim sa Mycobacterium leprae.

[0066] Namera je da predmetni pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljive jonizovane oblike (npr., soli) i solvate (npr., hidrate) jedinjenja pod Formulom la, nezavisno od toga da li su takvi oblici i solvati specifikovani, jer je u tehnici dobro poznato da se mogu koristiti farmaceutski agensi u jonizovanom ili solvatiranom obliku.

[0067] Jedinjenja pod Formulom la mogu formirati organske i neorganske soli, na primer, sa neorganskim ili organskim kiselinama, npr., hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, fumarnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sumpornom kiselinom, maleinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, benzojevom kiselinom, palmitinskom kiselinom, dodekanskom kiselinom i kiselim aminokiselinama, kao što je glutaminska kiselina, hidroksidima alkalnih metala, npr., natrijum hidroksid, sa aminokiselinama, npr., lizinom ili argininom. Soli formirane sa jedinjenjima Formule la, uz uslov da su farmaceutski prihvatljive mogu se koristiti u predmetnom pronalasku. Takve soli i odgovarajući solvati takođe potpadaju unutar obima predmetnog pronalaska.

[0068] Različiti putevi primene jedinjenja i kompozicija prema predmetnom pronalasku su mogući uključujući, ali se ne ograničavajući obavezno na parenteralno (npr., intravenska, intra-arterijska, intramuskularna, potkožna injekcija), oralno (npr., uzimanjem kao hrana ili inhalacijom), topikalno, nazalno, rektalno, ili preko mikro-nosača sa sporim oslobađanjem, u zavisnosti od bolesti ili stanja koje se tretira. Oralna, parenteralna i intravenska primena su poželjni načini primene. Formulacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja će se primeniti variraće u skladu sa izabranim putem primene (npr., rastvor, emulzija, gel, aerosol, kapsula). Dodatni dozni oblici prema predmetnom pronalasku su, na primer, rastvori, suspenzije, masti, kreme, paste, gelovi, tinkture, stikovi za usta, kapi, sirupi, aerosoli i sprejevi.

[0069] Odgovarajuća kompozicija predmetnog pronalaska koja sadrži jedinjenje ili jedinjenja Formule la može se pripremiti u fiziološki prihvatljivom vehikulumu ili nosaču i izbornom ađuvantu i konzervansima. Za rastvore ili emulzije, pogodni nosači uključuju, na primer, vodene ili alkoholne/vodene rastvore, emulzije ili supsenzije, uključuući fiziološki rastvor ili puferisane medijume, sterilnu vodu, kreme, masti, losione, ulja, paste i čvrste nosače.

Parenteralni vehikulumi mogu uključivati rastvor natrijum hlorida, Ringer dekstrozu, dekstrozu i natrijum hlorid, laktat Ringer ili neetarska ulja. Intravenski vehikulumi mogu uključivati različite aditive, konzervanse, ili sredstva za obnavljanje tečnosti, nutrijenata ili elektrolita. (Videti Remington’s Pharmaceutical Science, 16th Edition, Mack, Ed. (1980))

[0070] Poželjne kompozicije za parenteralnu primenu su u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, disperzija i liofilizovane kompozicije jedinjenja prema pronalasku, poželjno u obliku izotoničnih vodenih rastvora, disperzija, emulzija ili suspenzija. Ove kompozicije su poželjno sterilne, bilo da su obrađene u sterilnom okruženju tokom celokupnog procesa njihove primene ili su sterilizovane na kraju pomenutog procesa. Dodatno, njihova proizvodnja se obično izvodi pod sterilnim uslovima, kao što je punjenje, na primer, u ampule ili vijalice, i zaptivanje spremnika. Ove kompozicije mogu biti spremne za primenu ili mogu biti predstavljene u čvrstom obliku (na primer kao liofilizat) zahtevajući rekonstituciju pre primene.

[0071] Parenteralne kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu sadržati ekscipijente, na primer vehikulume, stabilizatore (redukujuća sredstva, anti-oksidanse i/ili sekvestrirajuća sredstva), pufere, konzervanse, izotonična sredstva, emulzifikatore, sredstva za povećanje rastvorljivosti, sredstva za povećavanje viskozosti, i/ili sredstva za stvaranje mase i pripremljene su konvencionalnim postupcima dobro poznatim stručnjacima.

[0072] Neograničavajući primeri vehikuluma, u kontekstu predmetnog pronalaska, uključuju vodu za injekcije, uljane vehikulume, polietilen glikol, benzil alkohol, etanol i glicerol.

[0073] Neograničavajući primeri uljanih vehikuluma u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju estre masnih kiselina, biljna ulja, sintetička ulja i polusintetička ulja, bademovo ulje, ricinusovo ulje, ulje iz semena pamuka, ulje kikirikija, maslinovo ulje, ulje susama, i ulje soje.

[0074] Neograničavajući primeri redukujućih sredstava u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju natrijum sulfit, natrijum bisulfit i natrijum metabisulfit.

[0075] Neograničavajući primeri anti-oksidanata u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju butilovani hidroksianizol, estre galne kiseline i tokoferole.

[0076] Neograničavajući primeri sekvestrirajućih sredstava u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju ettilendiamin-tetrasirćetnu kiselinu u obliku natrijumove soli (EDTA), vinsku kiselinu, tioureu i monotioglicerol.

[0077] Neograničavajući primeri pufera u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju kombinaciju mononatrijum fosfata sa samim dinatrijumom, trinatrijum fosfat, ureu, natrijum borat i natrijum citrat.

[0078] Neograničavajući primeri konzervanasa u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju metilparaben, krezole, benzil alkohol i fenilni alkohol.

[0079] Neograničavajući primeri izotoničnih sredstava u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju bornu kiselinu, kalcijum glukonat, hlorobutanol, kalijum hlorid, natrijum citrat, natrijum borat, natrijum fosfat, natrijum hlorid i natrijum laktat.

[0080] Neograničavajući primeri emulzifikatora u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju lecitine, monogliceride, polietilen polimere i polipropilen polimere.

[0081] Neograničavajući primeri sredstava za povećavanje rastvorljivosti u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju etanol, polipropilen glikol, N,N-dimetilacetamid ili polioksietilen sorbitan estre.

[0082] Neograničavajući primeri sredstava koja povećavaju viskoznost u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju natrijum karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu, dekstran, polivinilpirolidon ili želatine.

[0083] Neograničavajući primeri sredstava za stvaranje mase u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju manitol, laktozu, saharozu, trehalozu, sorbitol, glukozu, rafinozu, arginin, glicin, histidin, dekstran ili polietilen glikol.

[0084] Farmaceutske oralne kompozicije u čvrstom oralnom obliku (tablete, meke kapsule, tvrde kapsule ili bilo koje druge) prema predmetnom pronalasku sadrže ekscipijente, uz uslov da su kompatibilni sa aktivnim sastojkom kompozicije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, razblaživače, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, surfaktante, sredstva za klizanje, lubrikante, antioksidante ili sekvestrante slobodnih radikala, komponente omotača, sredstva za postizanje neprovidnosti ili plastifikatore.

[0085] Meke kapsule u kontekstu predmetnog pronalaska sastoje se od želatina ili bilo koje druge pogodne supstance koja sadrži jedinjenja prema pronalasku rastvorena, emulzifikovana ili suspendovana u pogodnom vehikulumu za meku kapsulu i izborno ekscipijente kao što su stabilizatori (redukujuća sredstva, anti-oksidanti i/ili sekvestrirajuća sredstva, kao što je prethodno definisano), sredstva za povećavanje rastvorljivosti (kao što je prethodno definisano), plastifikatore ili drugo. Tvrde kapsule u kontekstu predmetnog pronalaska mogu dodatno jedinjenjima pronalaska takođe izborno sadržati ekscipijente kao što su punioci, sredstva za klizanje ili druge.

[0086] Neograničavajući primeri razblaživača u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju celulozne preparate, kalcijum fosfate, anhidrovanu laktozu, monohidrat laktozu, dihidrat laktozu, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob, saharozu i manitol.

[0087] Neograničavajući primeri sredstava za vezivanje u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju natrijum karboksimetil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, povidon, skrobnu pastu, preželatinizirani skrob i saharozu.

[0088] Neograničavajući primeri sredstava za raspadanje u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju natrijum karboksimetil celulozu, mikrokristalnu celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, hidroksipropilcelulozu, povidon, poloksamer, skrob, natrijum lauril sulfat, skrob, preželatinizirani skrob natrijum glikolat, alginsku kiselinu ili njenu so, kao što je natrijum alginat.

[0089] Neograničavajući primeri surfaktanata u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju poloksamer i natrijum lauril sulfat.

[0090] Neograničavajući primeri sredstava za klizanje u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju kalcijum silikat, skrob, talk, koloidni silicijum dioksid, magnezijum stearat i natrijum aluminijum silikat.

[0091] Neograničavajući primeri lubrikanata u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju natrijum stearil fumarat, natrijum aluril sulfat, talk, silicijumovu kiselinu, stearinsku kiselinu ili njene soli, kao što su magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikol, ili njihovi derivati.

[0092] Neograničavajući primeri antioksidanata i sakupljača slobodnih radikala u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju butilhidroksiltoluen, butilhidroksilanizol, limunsku kiselinu i citratne soli, askorbat soli i askorbat, alfa-tokoferol, natrijum acetat, natrijum sulfit i jedinjenje sa organskom tiol funkcijom.

[0093] Neograničavajući primeri komponenti za oblaganje u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju koncentrovane rastvore šećera, gumu arabiku, talk, polivinilpirolidon, polietilen glikol, titanijum dioksid, rastvore za oblaganje u pogodnim organskim ili mešanim rastvaračima, celuloza ftalate (acetilceluloza ftalat ili hidroksipropil-metilceluloza ftalat).

[0094] Neograničavajući primeri plastifikatora u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju glicerol i sorbitol.

[0095] Neograničavajući primeri vehikuluma meke kapsule u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju masna ulja, parafinsko ulje, tečne polietilen glikole ili etilen/propilen glikol estre masnih kiselina.

[0096] Supozitorije prema predmetnom pronalasku sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku u smeši sa bazom supozitorije i izborno dodatnim ekscipijentima.

[0097] Neograničavajući primeri baza za supozitorije u kontekstu predmetnog pronalaska uključuju prirodne ili sintetičke trigliceride, parafin ugljovodonike, polietilen glikole ili više alkanole (alkanole sa najmanje osam ugljenikovih atoma).

[0098] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" kao što je korišćeno u predmetnom pronalasku uključuje bilo koji rastvarač, disperzioni medijum, obloge, antibakterijska, i antifungalna sredstva, izotonična i sredstva koja odlažu apsorpciju, i slično koji su kompatibilni sa aktivnošću jedinjenja i fiziološki su prihvatljivi za subjekta.

[0099] "Efikasna količina" kao što je korišćeno u predmetnom pronalasku uključuje količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra ili solvata koja joj omogućava da izvede nameravanu funkciju, tj., prevenciju pojave ili treman tuberkuloze ili povezanih bolesti.

[0100] Terapeutski efikasna količina aktivne supstance prema predmetnom pronalasku može se primeniti odgovarajućim putem u jednoj dozi ili više doza. Terapeutski efikasna količina će zavisiti od brojnih faktora, uključujući biološku aktivnost, način primene, učestalost tretmana, tipa istovremenog tretmana, ukoliko ga ima, starosti, telesne težine, pola, opšteg zdravstvenog stanja, težine stanja koje se tretira, kao i odgovarajućih farmakokintičkih osobina. Stručnjak može odrediti odgovarajuću dozu na osnovu prethodno navedenih faktora. Jedinjenja prema pronalasku mogu se primeniti inicijalno u pogodnoj dozi koja se može podesiti po potrebi, u zavisnosti od kliničkog odgovora. Generalno, zadovoljavajući rezultati se mogu postići kada su jedinjenja prema pronalasku primenjena na čoveka sa dnevnom dozom od između 0.01mg i 5000mg (mereno kao čvrsti oblik). Poželjni opseg doze je između 0.01 - 750mg/Kg, poželjnije između 0.05 - 150mg/Kg.

[0101] Jedinjenja se mogu primeniti u obliku farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja jednom dnevno ili u različita vremena u okviru dana, profilaktički ili terapijski, poželjno u količini koja je efikasna protiv tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvana sa Mycobacterium leprae, na sisara, na primer čoveka, kome je potreban takav tretman. U slučaju individue sa telesnom težinom od oko 70 kg, dnevna doza smeše primenjena je od približno 0.01 g do približno 50 g, poželjno od približno 0.05 g do približno 10 g, jedinjenja Formule Ia.

[0102] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže od približno 5% do približno 95% smeše jedinjenja formule Ia. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu, ukoliko je poželjno, biti tako formulisane da obezbede neposredno ili modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijenta. Jedinični oblici doze za primenu prema predmetnom pronalasku sadrže od približno 20% do približno 90% jedinjenja formule Ia, i oblici koji nisu jediničnog doznog tipa od približno 5% do približno 20% pomenutog jedinjenja. Jedinični oblici doze prema predmetnom pronalasku odnose se, na primer, na obložene i neobložene tablete, mikrokapsule, meke i tvrde kapsule, pelete, doze u prašku, ampule, vijalice i supozitorije.

[0103] Predmetni pronalazak se naročito odnosi na upotrebu jedinjenja formule Ia ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estra ili solvata, kao takvih, ili u obliku farmaceutske formulacije sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem za terapeutski i takođe profilaktički tretman tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanim sa Mycobacterium leprae.

[0104] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku nisu samo korisne za prevenciju i tretman tuberkuloze, tj. bolesti izazvane sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), već takođe za tretman bolesti izazvanih sa srodnim bakterijama, naročito Mycobacterium leprae, i izazvanim sa netuberkuloznim mikobakterijama (NTM). Mikobakterijske bolesti su izazvane sa organizmima Mycobacterium tuberculosis kompleksa (MtbC) kao što su Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii i Mycobacterium microti. Mikobakterije različite od MtbC i Mycobacterium leprae su poznate kao ne-tunerkulozne mikobakterije (NTM) i takođe mogu izazvati bolesti kod čoveka i životinja kao što je slučaj sa Mycobacterium avium kompleksom (MaC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium intracellulare i Mycobacterium avium.

[0105] Kao što je prethodno pomenuto, multirezistentna TB (MDR-TB) je definisana rezistencijom na dva najčešća korišćena leka u trenutnom režimu od četiri leka (ili prve linije), INH i RMP. Rezistentna TB je rezultat humane prekinute, neredovne, ili neadekvatne TB terapije, i njeno širenje podriva napore da se kontroliše globalna epidemija TB. Multirezistentna tuberkuloza i ekstenzivno rezistentna na lekove (XDR-TB) razvija se kada je dugotrajni, kompleksni, decenijama stari TB režim lekovima nepravilno primenjen, ili kada ljudi sa TB prekinu sa uzimanjem njihovih lekova pre nego što je bolest potpuno iskorenjena iz njihovog tela. XDR-TB je definisana kao TB koja je rezistentna na bilo koji fluorohinolon, i najmanje jedan od tri injektabilna leka druge linije (kapreomicin, kanamicin, i amikacin), dodatno izoniazidu i rifampicinu.

[0106] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji svih oblika tuberkuloze kao što je primarna tuberkulozna bolest, post-primarna pleuro-pulmonalna tuberkulozna bolest, post-primarna ekstra-pulmonalna tuberkulozna bolest koja uključuje najmanje jedan organ ili sistem kao što je, ali se ne ograničavajući, na limfne čvorove, bubreg, centralni nervni sistem, osteoartikularne sisteme, gastrointestinalni sistem, oko, kožu i meka tkiva ili urogenitalni sistem, diseminirana tuberkuloza i reaktivirana tuberkuloza.

[0107] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji svih oblika tuberkuloze kod odraslih, dece i starih pacijenata, sa ili bez imunodepresivnih stanja kao što su, ali se ne ograničavajući na, dijabetes melitus, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, neuhranjenost, alkoholizam, infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV)/sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS), silikozu, parakokcidioidomikozu, leukemije, solidne tumore, tretmane imunosupresivnim lekom i nasledne bolesti ili sindrome.

[0108] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji bolesti izazvanih netuberkuloznim bakterijama koje uključuju najmanje jedan organ ili sistem kao što su, ali se ne ograničavajući na, pluća i endobronhijalno stablo, limfne čvorove, bubreg, centralni nervni sistem, osteoartikularni sistem, gastrointestinalni sistem, oko, kožu i meka tkiva, urogenitalni sistem, diseminirane i reaktivirane oblike bolesti.

[0109] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji bolesti izazavanih sa netuberkuloznim mikobakterijama kod odraslih, dece i starih pacijenata, sa ili bez imunodepresivnih stanja kao što su, ali se ne ograničavajući na, dijabetes melitus, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, neuhranjenost, alkoholizam, infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV)/sindrom stečene imunodeficijenciju (AIDS), leukemije, solidne tumore, tretmane imunosupresivnim lekom i nasledne bolesti ili sindrome.

[0110] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji bolesti izazvanih sa Mycobacterium leprae koje uključuju najmanje jedan organ ili sistem kao što je, ali se ne ograničavajući na, kožu i meka tkiva, urogenitalni sistem i centralni nervni sistem, diseminirane i reaktivirane oblike bolesti.

[0111] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su efikasne u tretmanu i prevenciji bolesti izazvanih sa Mycobacterium leprae kod odraslih, dece i starijih pacijenata, sa ili bez imunodepresivnih stanja kao što su, ali se ne ograničavajući na, dijabetes melitus, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, neuhranjenost, alkoholizam, infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV)/sindrom stečene imunodeficijenciju (AIDS), leukemije, solidne tumore, tretmane imunosupresivnim lekom i nasledne bolesti ili sindrome.

Dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku

[0112] Sva jedinjenja su dostupna od Chembridge Corporation (www.chembridge.com), međutim stručnjak ih može lako dobiti primenom različitih sintetičkih postupaka opisanih u literaturi:

Postupak za dobijanje jedinjenja Formule Ia

[0113] Reakcija 2-hlorohinolina sa hidrazin hidratom na refluksnoj temperaturi rezultuje u formiranju 2- hidrazinohinolina. Dodatna kondenzacija sa različitim aldehidima (na primer, u etanolu na refluksnoj temperaturi) daje odgovarajući hidrazon.

Marckwald; Meyer; Chemische Berichte; vol.33; (1900); p.1885

Dobijanje farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku

[0114] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku su pripremljene na način poznat per se, na primer putem konvencionalnog mešanja, granulacije, oblaganja, rastvaranja, procesa emulzifikacije ili liofilizacije. Izborno, proizvodnja kompozicija prema predmetnom pronalasku uključuje više koraka kao što je lipozomalno inkapsuliranje. Naročito, tableta se može napraviti kompresovanjem i kalupljenjem, izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti kompresovanjem u pogodnoj mašini aktivnog jedinjenja prema predmetnom pronalasku u slobodno tekućem obliku, npr., prašak granula, izborno u smeši sa sastojcima, kao što su vezujuća sredstva, lubrikanti, inertni razblaživači, površinski aktivna ili dispergujuća sredstva. Kalupljene tablete mogu se stvoriti kalupljenjem u pogodnoj mašini, smešom aktivnog jedinjenja u prahu sa bilo kojim pogodnim nosačem.

[0115] Naročito, sirup ili suspenzija može se stvoriti dodavanjem aktivnog jedinjenja prema predmetnom pronalasku koncentrovanom, vodenom rastvoru šećera, npr., saharoze, kome se takođe može dodati bilo koji pomoćni sastojak. Takvi pomoćni sastojci mogu uključivati, aromatizere, sredstvo za usporavanje kristalizacije šećera ili sredstvo da se poveća rastvorljivost bilo kog drugog sastojka, npr., kao polihidroksilni alkohol, na primer, glicerol ili sorbitol.

[0116] Formulacije za rektalnu primenu mogu se stvoriti sa konvencionalnim nosačem, npr., puterom kokosa ili Witepsol S55 (komercionalna registrovana trgovačka marka). Specifični detalji vezani za specifične aspekte konvencionalnih procesa galenskog razvoja mogu se naći u Swarbrick and Boylan’s "Encyclopedia of pharmaceutical technology" (1988-2001 NY, Published by M. Dekker).

[0117] Alternativno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se stvoriti u lipozomima

ili mikrosferama (ili mikro-česticama), pri čemu takvi postupci suštinski sadrže rastvaranje jedinjenja prema predmetnom pronalasku u vodenom rastvoru, dodavanju odgovarajućih fosfolipida i lipida, zajedno sa surfaktantima ukoliko je potrebno, i dijalizovanjem ili sonikacijom materijala, ukoliko je neophodno. Tehnike lipozomske inkapsulacije detaljno su date u knjizi Claudio Nastruzzi "Lipospheres in drug targets and delivery: approaches, methods, and applications" (Boca Raton 2005, published by CRC Press) i u Lasic and Papahadjopoulos’ "Lipospheres in drug targets and delivery: approaches, methods, and applications" (1998 Amsterdam, NY, Published by Elsevier).

Razvoj i validacija skrining platforme visoke propusne moći (HTS)

[0118] U odnosu na eksperimentalnu fazu, predmetni pronalazak uključio je razvoj i validaciju skrining platforme visoke propusne moći (HTS) koja uključuje ciljno dejstvo na pantotenat sintetazu, enzim koji je esencijalan za metaboličke puteve Mycobacterium tuberculosis, korišćenjem malih molekula kao potencijalnih inhibitora ovog enzima.

[0119] HTS platforma je razvijena, validirana i korišćena da se izvrši skrining 50.000 jedinjenja koja su dobijena od raznovrsne hemijske biblioteke od strane dobavljača pod nazivom Chembridge. HTS platforma se sastoji od soja kvasca genetički modifikovanog da eksprimira Mycobacterium tuberculosis gen pantotenat sintetaze (PanC) umesto regularnog Pan6 kvasca divljeg tipa. Dodatno, ovaj PanC soj kvasca je u potpunosti zavisan od aktivnosti eksprimirane pantotenat sintetaze da preživi.

Validacija platforme je demostrirala da (u normalnim uslovima):

- Kvasac divljeg tipa (kontrola) – pokazuje normalan rast;

- Kvasac bez Pan6 – pokazuje smanjen rast;

- Kvasac bez Pan6 sa dodatkom PanC – pokazuje normalan rast (sličan kontroli);

- Kvasac bez Pan6 sa dodatkom Pan6 – pokazuje normalan rast (sličan kontroli što dokazuje da genetička intervencija ne kompromituje metaboličke procese kvasca);

[0120] Stoga, potencijalni inhibitor enzima pantotenat sintetaze će rezultovati u smanjenom rastu PanC soja kvasca.

[0121] Na kraju ove faze dobijeni rezultati su omogućili klasifikaciju rangiranja jedinjenja koja su uključivala najpotentnija u inhibiciji rasta kvasca koji je nosio ciljnu strukturu, pantotenat sintetazu Mycobacterium tuberculosis.

[0122] Na osnovu dobijenih podataka u skrining analizi, rangiranje jedinjenja je ustanovljeno i najbolja jedinjenja su izabrana na osnovu pristupa fitovanja krive koji je omogućio određivanje inhibitornih koncentracija (IC50i IC90) za svako jedinjenje iz skrininga. Za svako jedinjenje, kriva odgovora na koncentraciju je stvorena korišćenjem četvoroparametarskog logističkog fitovanja (dostupno u softveru za fitovanje krive IBDS XLfit™ softver za fitovanje krive) koje je omogućilo izračunavanje IC50i IC90vrednosti za svako jedinjenje.

[0123] Dodatno, in vitro test sa korišćenjem Mycobacterium smegmatis (kao surogat za anti-Mycobacterium tuberculosis aktivnost) je razvijen, implementiran i korišćen za skrining jedinjenja od interesa u eksperimentalnom testu. Važno je spomenuti da se Mycobacterium smegmatis smatra vrednim alatom za skrining jedinjenja potencijalno aktivnih protiv Mycobacterium tuberculosis, ne samo zbog svog ne-patogenog profila već takođe zbog poznate genske homologije između dve vrste mikobakterija (Andries K et al., A diarylhinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science.

2005;307:223-227; Chatuverdi V et al., Evaluation of Mycobacterium smegmatis as a possible surrogate screen for selecting molecules active against multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis. J Gen Appl Microbiol. 2007;53:333-337; Cho Y, loerger TR and Sacchettini. Discovery of Novel Nitrobenzothiazole Inhibitors for Mycobacterium tuberculosis ATP phosphoribosyl Transferase (HisG) through virtual screening. J Med Chem.

2008;51:5984-5992).

[0124] Eksperimentalni test sa M. smegmatis uključuje inkubaciju test stavki i kontrolnih stavki M.smegmatis u 5 koncentracija (1.24, 3.7, 11, 33 i 100 mM) 96 časova. U odnosu na kontrolne stavke, u ovom testu je korišćena blanko kontrola koja će pokazati maksimalni rast i pozitivna kontrola koja će pokazati inhibiranu kontrolu. Rast mikroorganizama je procenjen merenjem zamućenosti suspenzije: poređenje između negativne kontrole i jedinjenja ili zamućenosti pozitivne kontrole omogućilo je procenu inhibicije rasta usled prisustva jedinjenja. Jedinjenje korišćeno za pozitivnu kontrolu bio je rifampicin za koji je određeno da je najefikasniji protiv soja Mycobacterium smegmatis. Dodatno, važno je zapaziti da je rifampicin lek prve linije tretmana korišćene protiv Mycobacterium tuberculosis u kliničkim uslovima.

[0125] Nakon dobijanja podataka za koncentraciju-odgovor za svako od testiranih jedinjenja u ovom skrining testu M. smegmatis, pristup sa fitovanjem krive, na osnovu četvoroparametarskog fitovanja krive, omogućio je određivanje vrednosti inhibitornih koncentracija kao što su IC50koje predstavljaju neophodne koncentracije za inhibiciju 50% Mycobacterium smegmatis rasta. Ovaj test je imao cilj da potvrdi superiornu inhibitornu aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku u odnosu na ona poznata iz prethodne tehnike, kao što je rifampicin.

[0126] Rezultati i ovi testovi demonstriraju da sledeće jedinjenje: 3,5-dibromo-2hidroksibenaldehid 2-piridinilhidrazon, (jedinjenje 42) pokazuje superiornu inhibitornu aktivnost protiv Mycobacterium smegmatis u odnosu na jedinjenje rifampicin iz prethodne tehnike.

[0127] Dodatno i da bi se definisali analozi ovog jedinjenja br. 42, 3,5-dibromo-2-hidroksibenzaldehid 2- piridinilhidrazon sa željenom farmakološkom aktivnošću, postupci pretrage fingerprinta i farmkofore su izvedeni korišćenjem pretrage bazirane na pretraživaču. U slučaju postupka pretrage fingerprinta, 2D substrukturni fragmenti jedinjenja br. 42 su korišćeni da se pretraže onlajn baze podataka za druge molekule koji dele iste 2D substrukture i na taj način izračunati sličnost oba molekula u funkciji broja fragmenata koji im je zajednički. Za pretragu farmakofora, jedinjenje br. 42 je korišćeno kao model farmakofore model, uključujući odgovarajuće farmakoforne obrasce koji uključuju njegov skup steričkih i elektrostatičkih osobina, i onlajn baze podataka sa prethodno izračunatim konformacijama su pretraživane u odnosu na analoge. Za obe metodologije, samo su analozi sa sličnošću većom od 90% izabrni i testirani u istom Mycobacterium smegmatis testu opisanom prethodno.

[0128] Rezultati dobijeni iz ovog testa lociraju dodatne komponente kojei potpadaju pod formulu 1a koji nose željenu farmakološku aktivnost. Ova jedinjenja su naročito:

5- bromo-2-hidroksibenzaldehid 2-hinolinilhidrazon, i

2-hidroksibenzaldehid-(4-metil-2-hinolinil)hidrazon.

PRIMERI

[0129] Pronalazak će sada biti dodatno opisan sledećim radnim primerima, koji su poželjni primeri izvođenja pronalaska.

Referentni Primer 1: Identifikacija jedinjenja sa inhibitornom aktivnošću pantotenat sintetaze

[0130] Korak skrininga u HTS Platformi sastojao se u inkubaciji jedinjenja biblioteke (50.000 raznovrsnih i javno dostupnih hemijskih entiteta) sa kvascem sa dodatkom PanC i poređenjem njegovog rasta po isteku 72 časa sa rastom uočenim kod kontrolnog kvasca. Ovo je izvedeno na način sa velikom propusnom moći korišćenjem robotizovanih procedura i ploča sa 96-bunarčića sa inkubacijom jedinjenja i kvasca. Korak skrininga je uključivao upotrebu 5 koncentracija svakog jedinjenja (0.5, 1, 5, 10 i 20 mM). Poređenje rasta uočenog za kontrolni kvasac sa rastom uočenim za svako jedinjenje koje je podvrgnuto skriningu omogućilo je određivanje procenta inhibicije rasta za svaku testiranu koncentraciju. Na kraju ove faze dobijeni rezultati su omogućili klasifikaciju rangiranja jedinjenja koja su uključivala najpotentnije u inhibiciji rasta kvasca koji je nosio ciljnu strukturu, Pantotenat sintetazu Mycobacterium tuberculosis.

[0131] Iz ovog rangiranja jedinjenja, najbolja jedinjenja su izabrana na osnovu pristupa fitovanja krive koji je omogućio određivanje inhibitornih koncentracija (IC50i IC90) za svako jedinjenje iz skrininga. Za svako jedinjenje, kriva odgovora na koncentraciju je stvorena korišćenjem četvoroparametarskog logističkog fitovanja (dostupno u softveru za fitovanje krive IBDS XLfit™ softver za fitovanje krive) koje je omogućilo izračunavanje IC50i IC90vrednosti za svako jedinjenje. Kvalitet fitovanja svake krive određen je izračunavanjem vrednosti za kvalitet fitovanja krive (r<2>).

Referentni Primer 2: In vitro test sa Mycobacterium smegmatis za skrining jedinjenja sa anti Mycobacterium tuberculosis aktivnošću

[0132] Svako od testiranih jedinjenja i pozitivna kontrola su inkubirani sa M.smegmatis u 5 koncentracija (100, 33, 11, 3.7 i 1.24 mM) 96 časova. M.smegmatis inkubacija je izvedena u suspenziji, bez agitacije, u Middlebrook 7H9 medijumu sa dodatkom ADC, na 37°C. Rast mikroorganizama je procenjen merenjem zamućenosti suspenzije: poređenje između zamućenosti negativne kontrole i jedinjenja ili pozitivne kontrole omogućilo je procenu inhibicije rasta usled prisustva jedinjenja. Jedinjenje korišćeno kao pozitivna kontrola bio je rifampicin za koji je određeno da je najefikasniji protiv ovog soja Mycobacterium smegmatis. Dodatno, važno je zapaziti da je rifampicin lek prve linije tretmana korišćen protiv Mycobacterium tuberculosis u kliničkim uslovima. Na osnovu rezultata, koji su prikazani na Slikama 1 i 2, možemo uočiti da je bilo jedno jedinjenje, br. 42, naime, 3,5-dibromo-2-hidroksibenzaldehid 2-piridinilhidrazon, koje je prikazalo inhibitorni profil u odnosu na Mycobacterium smegmatis rast sličan onome prikazanom od strane aktivne kontrole, rifampicinu.

Primer 3: Dobijanje analoga najefikasnijih jedinjenja

[0133] Serija analoga ovog jedinjena br. 42, 3,5-dibromo-2-hidroksibenzaldehid 2-piridinilhidrazon su dobijeni preko postupaka pretrage fingerprinta farmakofora i samo su analozi sa sličnošću većom od 90% su izabrani i testirani u istom Mycobacterium smegmatis testu opisanom prethodno. Sledeća tabela sadrži neke primere jedinjenja reprezentativnih za celu seriju:

Tabela 1 – Primer jedinjenja Formule Ia

[0134] Jedinjenja koja pripadaju ovoj Formuli la pokazala su aktivnost protiv Mycobacterium smegmatis.

[0135] Tabela 2 i Slika 2 pokazuju rezultate inhibicije rasta za neke specifične predstavnike jedinjenja Formule Ia.

Tabela 2 – Rezultati inhibicije rasta Mycobacterium smegmatis

Primer 4: Merenje IC50vrednosti

[0136] Inhibitorni efekat jedinjenja može se opisati IC50vrednošću, što je koncentracija inhibitora na kojoj se dešava polovina (50%) inhibicije od maksimalne (100%) inhibicije. IC50vrednosti su određene merenjem stepena inhibicije u odnosu na opseg koncentracija jedinjenja od interesa, poželjno opsega gde stepen inhibicije varira od izostanka inhibicije (0%) do kompletne inhibicije (100%). IC50vrednost se može proceniti iz grafika % inhibicije nasuprot koncentracije inhibitora, ili se može izračunati korišćenjem programa za fitovanje podataka, kao što je IDBS XLfit™.

[0137] Na osnovu podataka dobijenih u testu skrininga M. smegmatis, pristup fitovanja krive omogućio je određivanje vrednosti inhibitornih koncentracija kao što su IC50koja predstavlja neophodnu koncentraciju za inhibiciju 50% Mycobacterium smegmatis rasta. Što je niža IC50to je veća potencija jedinjenja da inhibiraju M. smegmatis. IC50vrednosti dobijene za specifična jedinjenja Formule la bile su:

Tabela 3 - IC50 vrednosti

[0138] Ovi rezultati su pokazali da reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska, odnosno jedinjenje br. 77 i 76 prikazuju bolje IC50vrednosti od rifampicina što se prevodi u potentniju inhibiciju Mycobacterium smegmatis.

[0139] Kao što pokazuju rezultati, iznenađujuće, reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska prikazuju bolje IC50vrednosti i veću potenciju od aktivne kontrole, rifampicina, čime se potvrđuje njihova superiornost u odnosu na inhibiciju Mycobacterium smegmatis.

Claims (12)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (Ia)

   za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da R<1>, R<2>i R<3>su svaki međusobno nezavisno, vodonik, (C1-C4)alkil, hidroksil, halogen, metoksi ili metoksisirćetna kiselina; i R<4>i R<5>su svaki međusobno nezavisno, vodonik ili (C1-C4)alkil, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, estar ili solvat.
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 za tretman i/ili prevenciju tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC) netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od 5- bromo-2-hidroksibenzaldehid 2-hinolinilhidrazona i 2-hidroksibenzaldehid-(4-metil-2-hinolinil)hidrazona, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estra ili solvata.
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2 u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae naznačeno time da je u obliku farmaceutski prihvatljive soli, estra ili solvata.
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da sadrži najmanje jedinjenje Formule (Ia) kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, estar ili solvat i najmanje farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da tuberkuloza uključuje bolest izazavanu multirezistentnom tuberkulozom (MDR- TB).
6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da je pomenuta tuberkuloza izabrana iz grupe koja se sastoji od primarne tuberkulozne bolesti, post-primarne pleuro-pulmonalne tuberkulozne bolesti, post-primarne ekstra-pulmonalne tuberkulozne bolesti uključujući najmanje jedan organ ili sistem sisara.
7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da bolesti izazvane sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC) uključuju infekciju izazvanu organizmima iz grupe izabrane od Mycobacterium tuberculosis (Mtb), Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetii i Mycobacterium microti.
8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvane sa Mycobacterium leprae, naznačeno time da bolesti izazvane netuberkuloznim mikobakterijama (NTM) uključuju infekciju izazavanu organizmima iz grupe izabrane od Mycobacterium avium kompleksa (MaC), Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium intracellulare i Mycobacterium avium.
9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 8, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanih sa Mycobacterium leprae naznačeno time da su tretirane grupe deca ili stariji pacijenti.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 8, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanih sa Mycobacterium leprae naznačeno time da su tretirane grupe pacijenti sa bilo kojim imunodepresivnim stanjem.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 10, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanih sa Mycobacterium leprae naznačeno time da je kompozicija u obliku tablete, obložene tablete, mikrokapsule, meke kapsule, tvrde kapsule, peleta, supozitorije, praška, rastvora, suspenzije, aerosola, sirupa, kapi, krema, paste, gela, masti, tinkture, stika za usne i/ili spreja.
12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 10, u tretmanu i/ili prevenciji tuberkuloze i bolesti izazvanih sa Mycobacterium tuberculosis kompleksom (MTbC), netuberkuloznim mikobakterijama i/ili izazvanih sa Mycobacterium leprae naznačeno time da tretman sadrži primenu farmaceutske kompozicije na sisara u dnevnoj dozi od između 0.01mg/kg telesne težine 5000mg/kg telesne težine.