RS58242B1 - Režim doziranja za inhibitore janus kinaze (jak) - Google Patents

Description

POLJE PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore Janus Kinaze (JAK), a posebno na

N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino] cikloheksil} metansulfonamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bolesti i stanja kao što su svrab, pruritus i dermatitis kod pasa. Ovaj pronalazak se odnosi na primenu i doziranje N-metil-l -{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji imaju delovanje kao inhibitori JAK.

POREKLO PRONALASKA

Protein kinaze su familija enzima koja katališe fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko klasifikovani u tirozin i serin/treonin kinaze. Nepravilna aktivnost kinaze, nastala zbog mutacije, preterane ekspresije, ili neodgovarajuće regulacije, dis-regulacije ili de-regulacije, kao i preterane ili nedovoljne produkcije faktora rasta ili citokina, je uključena u mnogim bolestima, uključujući ali bez ograničenja na, kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje ili neurološke ili neurodegenerativne poremećaje kao što je Alzheimer-ova bolest. Nepravilna aktivnost kinaze je okidač za različite biološke ćelijske odgovore povezane sa rastom ćelije, diferencijacijom ćelije, preživljavanjem, apoptozom, mitogenezom, kontrolom ćelijskog ciklusa i ćelijske mobilnosti implicirane u prethodno pomenute i slične bolesti.

Prema tome, protein kinaze se pojavljuju kao važna klasa enzima koja predstavlja cilj terapeutskog delovanja. Preciznije, JAK familija ćelijskih protein tirozin kinaza (JAK-I, JAK-2, JAK-3 i Tyk-2) igra centralnu ulogu u signalizaciji citokina (Kisseleva i saradnici, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka i saradnici. Genome Biology 2004, 5, 253)). Nakon vezivanja za svoje receptore, citokini aktiviraju JAK koja nakon toga fosforiliše citokin receptor čime stvara mesto vezivanja molekula signalizacije, prvenstveno članova familije transducera signala i aktivatora transkripcije (STAT), što u krajnjoj liniji dovodi do ekspresije gena. Poznati su brojni citokini koji aktiviraju JAK familiju.

W02010/020905 otkriva režim doziranja od 0.25 mg/kg dva puta dnevno ili 0.5 mg/kg dva puta dnevno u toku 28 dana.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino] cikloheksil}metansulfonamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju alergijskog dermatitisa, atopičnog dermatitisa, ili jednog ili više simptoma izabranih od pruritusa, svraba i lezija na koži kod pasa kojima je to potrebno, pri čemu se prva doza od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine primenjuje na psu dva puta dnevno u periodu od 1 do 14 dana a nakon toga jedanput dnevno doza od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine. U narednom otelotvorenju, tretman se odnosi na pruritus povezan sa alergijskim dermatitisom ili atopičnim dermatitisom. Prva doza inhibitora Janus Kinaze (JAK) je dva puta dnevno za onoliko dana koliko je dovoljno da se olakša ili eliminiše jedan ili više kliničkih znakova kod psa, a nakon toga se smanjenom učestalošću primenjuje druga terapeutski efektivna doza inhibitora JAK. Simptomi koji se tretiraju su pruritus, svrab i lezije na koži. Prva doza je od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine psa primenjena dva puta dnevno u periodu od 1 do 14 dana a nakon toga se jedanput dnevno primenjuje druga doza od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine psa.

U jednom otelotvorenju, prva terapeutski efektivna doza i druga terapeutski efektivna doza se primenjuju oralno. U narednom aspektu, prva terapeutski efektivna doza se primenjuje parenteralno a druga terapeutski efektivna doza se primenjuje oralno..

Otkriće takođe obezbeđuje upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa ili pruritusa kod pasa kojima je do potrebno, a koja uključuje primenu na psu prve terapeutski efektivne doze N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil} metan

sulfonamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, oralno, dva puta dnevno u toku 1 do 14 dana, dovoljno da se olakša ili eliminiše jedan ili više kliničkih znakova kod psa, a nakon toga se primenjuje druga terapeutski efektivna doza, oralno, N-metil-1-{trans-4-[metil(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, jedanput dnevno.

U jednom aspektu, upotreba N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metan sulfonamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u lečenju atopičnog dermatitisa ili pruritusa je podeljeno na prvu terapeutski efektivnu dozu od približno 0.4 do približno 0.6 mg/kg telesne težine psa i primenjuje se dva puta dnevno i drugu terapeutski efektivnu dozu preferirano od približno 0.4 do približno 0.6 mg/kg telesne težine psa i primenjuje se smanjenom učestalošću. Broj dana primene prve terapeutski efektivne doze je od 1 dan do 14 dana.

Ovde je dalje otkrivena upotreba za lečenje bolesti ili stanja izazvanih ili povezanih sa disfunkcijom imunog sistema ili disregulacijom imunog sistema kod psa kome je to potrebno, pri čemu upotreba uključuje oralnu primenu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule l na psu:

I

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je R<1>Cl-4alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksilnom grupom, dva puta dnevno u periodu od 1 dan do 42 dana (6 nedelja), a nakon toga primenom na psu terapeutski efektivne količine jedanput dnevno. Preferirano, jedinjenje je N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid. Preferirano, u ovoj upotrebi, terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I se primenjuje na psu dva puta dnevno u periodu od 1 do 14 dana, a nakon toga se na psu primenjuje terapeutski efektivna količina jedanput dnevno. Bolest ili stanje je alergijska reakcija ili ekcem.

Ovde je dalje otkriven postupak za lečenje bolesti ili stanja izazvanih ili povezanih sa disfunkcijom imunog sistema ili disregulacijom imunog sistema kod psa kome je to potrebno, kako je prethodno navedeno, pri čemu je terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I od približno 0.4 mg/kg telesne težine psa do približno 3.0 mg/kg telesne težine psa. Doza može da bude od 0.1 do 2 mg/kg, ili 0.2 do 1 mg/kg, ili 0.3 do 0.8 mg/kg. Preferirano, terapeutski efektivna količina jedinjenja formule I je od približno 0.4 mg/kg telesne težine psa do približno 0.6 mg/kg telesne težine psa.

Ovde je dalje otkrivena upotreba za poboljšanje terapeutskog odnosa inhibitora Janus Kinaze-l (JAK-I), koja uključuje: primenu višestrukih terapeutski efektivnih doza navedenog inhibitora JAK-I dovoljnih da inhibiraju interleukine zavisne od JAK-I na psu u periodu od najmanje 5 dana; pri čemu višestruke terapeutski efektivne doze ne dostižu pik nivoa leka inhibitora JAK-I iznad IC50za hematopietični citokin. Ovde je takođe otkrivena upotreba za održavanje prolaza inhibicije kod psa koja uključuje primenu ovde opisanih jedinjenja u skladu sa ovde opisanim režimom doziranja.

Interleukini su odabrani iz grupe koja se sastoji od IL-31, IL-4, IL-2, 1L-6 i IL-13, a hematopoietični citokini su izabrani iz grupe koja se sastoji od eritropoietina (EPO) ili faktora stimulacije kolonije granulocita (GM-CSF). Period primene je najmanje 10 dana, 12 dana, ili preferirano 14 dana.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1. Koncentracije leka Jedinjenja 1 i odnos prema inhibiciji funkcije citokina.

Slika 2. (Referenca) Profil najmanjeg kvadrata prosečne koncentracije Jedinjenja 1 u plazmi bigl pasa u ondosu na vreme nakon oralne primene dva puta dnevno (dan 0, 21) i primene jedanput dnevno (dan 53, 168) 0.6 mg/kg, 1.8 mg/kg i 3.0 mg/kg.

DETALJAN OPIS

Kako se ovde koristi, "terapeutski odnos" se odnosi na poređenje terapeutskog efekta sa toksiknošću ili neželjenim efektom leka. Terapeutski efekat može da se dostigne redukcijom bolesnog stanja ili drugim oblicima "tretmana", kako je niže definisano. Takođe, može da se postigne modulacijom određenog cilja, kao što je inhibicija interleukina uključenih u bolesno stanje, kao što je atopični dermatitis. U skladu sa tim, poboljšanje terapeutskog odnosa može da se postigne na primer, modifikacijom režima doziranja tako što dolazi do inhibicije interleukina povezanih sa ciljanim bolesnim stanjem, dok je minimizirana modulacija drugih citokina povezanih sa toksičnošću, kao što su EPO, GM-CSF, IL-12, IFN-alfa ili IL-23, ovde označenih kao "prolaz inhibicije". Pažljivim održavanjem prolaza inhibicije između toksičnih citokina i citokina povezanih sa efikasnošću (kako je opisano na Slici 1), pozitivni efekti leka su dovedeni do maksimuma dok su sporedni efekti minimizirani ili eliminisani (to jest, poboljšan je terapeutski odnos).

Kako se ovde koristi "lečenje" ili "tretman", označava kontrolu, lečenje ili prevenciju progresije indikovanog stanja ili bolesti. Naziv "kontrolisanje", "lečenje" ili "tretman" stanja ili bolesti obuhvata: (1) prevenciju stanja ili bolesti, to jest, sprečavanje razvoja kliničkih simptoma ili znakova bolesti kod psa koji može da bude izložen ili ima predispozicije za bolest ali još uvek nije oboleo ili ne ispoljava simptome/znake bolesti; (2) inhibiciju bolesti, to jest zaustavljanje ili redukciju progresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma ili znakova; ili (3) olakšanje bolesti, to jest, dovođenje do regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma ili signala.

JAK inhibitori su opisani u US 2002/0019526 (Datum publikacije 14. februar

2002., iz United States Patent Application 09/956,645, prijavljene 19. septembra 2001.).

JAK inhibitori uključuju jedinjenje formule 1:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<1>Cl-4alkil grupa opciono supstituisana sa hidroksi grupom. Jedinjenja formule 1, njihove sinteze i njihova upotreba kao JAK inhibitora su opisani u US 2010/0075996 Al (Objavljeni 25. marta 2010., u United States Patent Application 12/542,451, prijavljene 17. avgusta 2009.).

"Farmaceutski prihvatljiva so" može da bude bilo koja so pogodna za farmaceutsku upotrebu na psima, preferirano acetatna, askorbatna, aspartatna, benzoatna, besilatna, bikarbonatna/karbonatna, bisulfatna/sulfatna, boratna, kamsilatna, citratna, edisilatna, glutaratna, esilatna, formatna, fumaratna, gluceptatna, glukonatna, glukuronatna, glicerofosfatna, heksafluorofosfatna, hibenzatna, hidrohloridna/hloridna, hidrobromidna/bromidna, hidrojodidna/jodidna, izetionatna, laktatna, malatna, maleatna, malonatna, mesilatna, mesilsulfatna, naftilatna, 2-napsilatna, nikotinatna, nitratna, orotatna, oksalatna, palmitatna, pamoatna, fosfatna/hidrogen fosfatna/dihidrogen fosfatna, saharatna, stearatna, sukcinatna, tartaratna, tosilatna ili trifluoroacetatna so. Preferirana farmaceutski prihvatljiva so je maleatna (ili maleinska kiselina) so.

Jedinjenje iz pronalaska je N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Preferirano, jedinjenje formule I je N-metil-l -{trans-4[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid (takođe označeno kao jedinjenje 1), kao so maleinske kiseline.

Izrazi "terapeutski efektivna količina" i "terapeutski efektivna doza" generalno, ukoliko nije drugačije navedeno, označavaju količinu jedinjenja koja je, kada se primeni na psu za lečenje stanja ili bolesti kako je navedeno, dovoljna za efikasan tretman stanja ili bolesti. Još preciznije, terapeutski efektivna količina ili doza označava količinu jedinjenja koja je, kada se primeni u skladu sa prethodno navedenim režimom, efikasna za prevenciju, zaustavljanje ili poboljšanje simptoma ili znakova bolesti ili stanja ili koja produžava preživljavanje subjekta koji je tretiran. "Terapeutski efektivna količna" ili "doza" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njegove ozbiljnosti i u zavisnosti od starosti, težine i drugih takvih faktora psa koji se tretira.

Generalno, terapeutski efektivna količina JAK inhibitora je od približno

0.01 do približno 100 mg/kg telesne težine dnevno, preferirano približno 0.1 do približno 10 mg/kg telesne težine dnevno.

Kako je ovde opisano, postupak za lečenje bolesti ili stanja izazvanih ili povezanih sa disfunkcijom ili disregulacijom imunog sistema uključuje prvu fazu primene veće dnevne terapeutske doze na psu a nakon toga drugu fazu primene, pri čemu je dnevna terapeutska efektivna doza JAK inhibitora manja nego doza u prvoj fazi. Dnevna terapeutska efektivna doza u toku druge faze primene može da bude sa smanjenom učestalošću u odnosu na dozu u toku prve faze primene.

"Prva terapeutski efektivna doza", što je doza data u toku prve faze primene, se primenjuje u podeljenim dozama, na primer dva puta dnevno. Kako je ovde otkriveno, prva terapeutski efektivna doza je, na primer, od približno 0.05 do približno 3 mg/kg dva puta dnevno (BID), tako da je ukupna dnevna doza od približno 1 mg/kg do približno 6 mg/kg dnevno. Još poželjnije, prva terapeutski efektivna doza je od približno 0.1 do približno 1 mg/kg BID. U ovom pronalasku, prva terapeutski efektivna doza je od 0.4 do 0.6 mg/kg BID. Ovde je takođe otkriveno da je prva terapeutski efektivna doza od približno 0.4 do približno 3 mg/kg BID, preciznije, prva terapeutski efektivna doza je približno 0.6 mg/kg, 1.8 mg/kg ili 3.0 mg/kg BID. U narednom otelotvorenju, prva terapeutski efektivna doza je od 0.2-0.3 mg/kg BID.

U jednom otelotvorenju, druga terapeutska doza je ista kao prva teraputska doza izuzev što se daje po smanjenoj učestalosti, to jest, jedanput dnevno (SID). Kako je ovde takođe otkriveno, druga terapeutska doza je od približno 0.05 do približno 3 mg/kg dnevno (SID). Još poželjnije, druga terapeutski efektivna doza je od približno 0.1 do približno 1 mg/kg SID. U ovom pronalasku, druga terapeutski efektivna doza je od 0.4 do 0.6 mg/kg SID. U narednom otelotvorenju, druga terapeutski efektivna doza je od približno 0.4 do približno 3 mg/kg SID. Kako je ovde takođe otkriveno, druga terapeutski efektivna doza je približno 0.6 mg/kg, 1.8 mg/kg ili 3.0 mg/kg SID. U narednom otelotvorenju, druga terapeutski efektivna doza je od približno 0.2-0.3 mg/kg SID.

U skladu sa upotrebom kako je ovde otkriveno, prva terapeutski efektivna doza se daje u vremenskom periodu, na primer, broj dana, dovoljnom da se olakša ili elimiše jedan ili više kliničkih znakova bolesti ili stanja, na primer alergijskog dermatitisa ili atopičnog dermatitisa. Ovo može uobičajeno da se označi kao "prva faza primene". Vremenski period dovoljan da se olakša ili eliminiše jedan ili više kliničkih znakova bolesti ili stanja može da se odredi na osnovu praćenja redukcije kliničkog znaka ili znakova, na primer koristeći poznati kriterijum kako je ovde detaljno opisano u daljem tekstu. Posle toga, može da se podesi vremenski period za prvu fazu primene. Kako je ovde otkriveno, prva faza primene je od približno 3 meseca ili 6 nedelja, 4 nedelje ili 3 nedelje. U narednom otelotvorenju, prva faza primene je 14 dana. U narednom otelotvorenju, prva faza primene je 10 dana, 7 dana ili 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 dana.

Nakon prve faze primene, u ovde otkrivenoj upotrebi za lečenje poremećaja ili stanja izazvanih ili povezanih sa disfunkcijom ili disregulacijom imunog sistema, na primer, atopičnog dermatitisa ili alergijskog dermatitisa, primenjuje se na psu druga terapeutski efektivna doza JAK inhibitora a druga terapeutski efektivna doza je 1) smanjena dnevna doza u odnosu na dnevnu dozu iz prve faze primene i/ili 2) smanjena učestalost u odnosu na učestalost primene prve terapeutski efektivne doze. Kako je opisano u ovom pronalasku, prva terapeutska doza je BID a druga terapeutska doza je SID.

Način primene prve faze primene može da bude različit od načina primene za drugu fazu primene. Na primer, način primene za prvu fazu primene može da bude parenteralno a način primene za drugu fazu može da bude oralno.

Naziv "klinički znak", kako se ovde koristi, se odnosi na uočljivo ili merljivo stanje ili ponašanje psa koje je indikativno za bolest, stanje ili simptom. Klinički znaci mogu da budu oni simptomi stanja ili ponašanja koji su merljivi u poznatim ili ustanovljenim dijagnostičkim procenama. Na primer, dijagnostičke procene za određivanje alergijskog dermatitisa ili atopičnog dermatitisa mogu da se izvrše pomoću rezultata Visual Analog Scale (VAS) ili kliničkom procenom stanja ili ustanovljenim sistemom vrednovanja kao što su Canine Atopic Dermatitis Extent i Severity Index (CADESI). Primeri nekih kliničkih znakova za atopični dermatitis i alergijski dermatitis, koji mogu ponekad da se koriste u ovakvim procenama ili sistemima vrednovanja obuhvataju: svrab, u rasponu od ekstremno jakog (koji se ispoljava, u slučaju kućnih ljubimaca kao što je pas, češanjem, griženjem, skoro kontinuiranim lizanjem, nezavisno od drugih događanja), do jakog (što se manifestuje produženim epizodama svraba nakon buđenja i češanja noću i/ili u toku jela, igre ili vežbanja), do umerenog (što se ispoljava čestim epizodama češanja), do veoma blagih (povremenih epizoda češanja); prisustvo bubuljica ili epidermalnih ogrlica; prisustvo lezija na koži; pruritus; eritema; erozije, oderotine i/ili samoizazvana alopecija; prisustvo papula i/ili krasti; lišenifikacija i/ili hiperpigmentacija.

"Simptom" bolesti ili stanja je bilo koji od ovih simptoma za koje stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici zna da je povezan sa bolešću ili stanjem. U slučaju atopičnog dermatitisa, alergijskog dermatitisa, dermatitisa izazvanog alergijom na buve, i sarkoptične šuge, simptomi obuhvataju, na primer: pruritus, svrab i lezije na koži.

U brojnim slučajevima, "simptom" bolesti ili stanja, kao što su atopični dermatitis ili alergijski dermatitis je takođe "klinički znak".

U slučaju alergijskog dermatitisa, alergijski dermatitis može da bude dermatitis od alergije na buve, to jest "FAD" (takođe pod imenom "buvlji alergijski dermatitis", "dermatitis ujeda buve" ("FBD") ili "dermatitis u vezi sa buvama"), dermatitis zbog alergije na hranu, kontaktni dermatitis ili alergijski dermatitis povezan sa Sarcoptes scabiei (to jest, sarkoptična šuga).

Druge indikacije ili stanja koja mogu da se tretiraju ovde opisanim režimom doziranja obuhvataju bilo koje indikacije ili stanja koja mogu da se tretiraju primenom JAK inhibitora, uključujući one koje obuhvataju Janus Kinazu-l, Janus Kinazu-2 ili Janus Kinazu-3. U ove indikacije i stanja spadaju transplanti organa, lupus, multiple skleroza, reumatoidni artritis, psorijaza, dijabetes tip 1 i komplikacije od dijabetesa, kancer, astma, atopični dermatitis, autoimuni poremećaj tiroidee, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, Alzheimer-ova bolest, leukemija, osteoartritis, kontrola pruritusa, hronična respiratorna bolest i druge indikacije u kojima može da bude poželjna imunosupresija ili imunomodulacija.

"Primena" JAK inhibitora u skladu sa ovde opisanom upotrebom može da bude primena oralno, parenteralno, topično, rektalno, transmukozno ili intestinalno. Parenteralna primena uključuje indirektne injekcije za generisanje sistemskog efekta ili direktne injekcije u zahvaćenu oblast. Topične primene uključuju tretman kože ili organa koji su lako dostupni za lokalnu aplikaciju, na primer oči ili uši. Takođe je uključeno transdermalno oslobađanje za generisanje sistemskog efekta. Rektalna primena uključuje oblik supozitorija. Preferirani načini primene su oralno i parenteralno, pri čemu je oralno najpoželjnije.

U ovde opisanoj upotrebi, JAK inhibitor može da se primeni u doznim oblicima koji odgovaraju odabranom načinu primene. Farmaceutske kompozicije JAK inhibitora mogu da se formulišu na uobičajeni način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji uključuju ekscipijente i pomoćna sredstva, koji omogućavaju prevođenje aktivnog jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste kao farmaceutski proizvodi. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Farmaceutski prihvatljivi eksicpijenti i nosači su generalno poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i kao takvi su uključeni u ovaj pronalazak. Ovakvi ekscipijenti i nosači su opisani, na primer, u "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Dozni oblik može da bude, na primer, za oralnu primenu: tablete ili kapsule izrađene na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su vezivna sredstva, punioci, lubrikansi ili vlažeća sredstva; tečni preparati za oralnu primenu kao što su rastvori, sirupi ili suspenzije izrađeni uobičajenim postupcima sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima. Za bukalnu primenu, dozni oblik može da bude u obliku tableta ili lozengi. Tablete mogu da se žvaću i/ili da budu aromatizirane. Za parenteralnu primenu, kompozicije mogu da budu u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanom ili vodenom vehikulumu; ili JAK inhibitor može da bude u obliku praška za rekonstituciju ili u obliku koncentrovane tečnosti za razblaživanje neposredno pre primene. Rektalni dozni oblici mogu da budu uobičajene supozitorije ili retencione klizme. Topični oblici mogu da budu masti, melemi ili transdermalni flasteri. JAK inhibitor može takođe da bude u doznom obliku pogodnom za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom.

Naredni primeri ilustruju upotrebu i režim doziranja iz pronalaska.

PRIMERI

Studije pruritusa

Studija (referenca) je izvedena na psima kojima se zna vlasnik. Pedeset i šest pasa, starijih od 1 godine, težine 2-50 kg, sa istorijom hroničnog atopičnog dermatitisa je registrovano u tri veterinarske škole. Oblik studije je ilustrovan u niže datoj Tabeli 1:

Tabela 1

<1>Personal nije bio upoznat sa grupom dodeljenom za tretman. Placebo kapsule su po izgledu bile identične sa kapsulama jedinjenja.

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po dve životinje

<3>+1 dan

<4>telefonom

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

Po oceni vlasnika, rezultati smanjenja VAS pruritusa su bili značajno različiti

( p 0.07) kod pasa tretiranih jedinjenjem u poređenju sa psima tretiranih placebom na Dan 1, 14 i 28. Po proceni istraživača rezultati CADESl-02 smanjenja lezija kože su bili značajno različiti (p = 0.272) kod pasa tretiranih jedinjenjem u poređenju sa psima tretiranih placebom.

U narednim studijama pruritusa vlasnici su dali pristanak i pregledom je konstatovano da njihov pas ispoljava umeren do jak svrab. Ispitivači su procenili da je pruritus posledica jednog ili više od sledećih: alergijski dermatitis, atopični dermatitis, alergija na hranu, kontaktna alergija, alergija na buve, sarkoptična šuga. Psi su bili stari šest meseci ili više, težine minimum 3 kg i bili fizički zdravi osim postojećeg stanja pruritusa. Psi su bili očišćeni od buva a u toku studija su imali odgovarajuću preventivu i tretman.

Oblici studija su bili kako je niže dato u Tabeli 2 i Tabeli 3.

1

Tabela 2: Studija A pruritusa (referenca)

<1>Personal nije bio upoznat sa dodeljenom grupom za tretman. Placebo kapsule su po izgledu bile identične sa kapsulama jedinjenja

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po dve životinje

<3>±3 dana

<4>Tretman i kontrola studije mogu da se produže do Dana 28 ± 2 ukoliko se ne postigne očekivano stanje

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

Tabela 3: Studija B pruritusa

<1>Vlasnik i veterinar nisu bili upoznati sa grupom dodeljenom za tretman. Distributer (tehničar) je bio upoznat sa grupom dodeljenom za tretman.

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po dve životinje

<3>±1 dan

<4>Tretman i kontrola studije mogu da se prekinu nakon Dana 7 ± 1 ukoliko se postigne očekivano stanje

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

U studiji A pruritusa, VAS rezultati vlasnika po danu su bili niži svakoga dana počevši od Dana 1 za T02 u poređenju sa T01. Na Dan 7, VAS rezultat prosečne LS je bio približno 25 mm za T02, dok je za T01 (placebo) VAS rezultat prosečne LS bio približno 55 mm. Napomena, u vreme nula, VAS rezultat prosečne LS i za T01 i za T02 je bio približno 75 mm.

U studiji B pruritusa, VAS rezultati vlasnika nakon perioda od 14 dana su smanjeni i za T01 (prednizolon) i za T02 (jedinjenje 1, to jest, N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat). U vremenu nula, VAS rezultati prosečne LS i za T01 i za T02 su bili približno 75 mm. Na Dan 14, T01 ima VAS rezultat prosečne LS od približno 10 mm a T02 ima VAS rezultat prosečne LS od približno 18 mm.

Atopični dermatitis

U narednim sprovedenim studijama atopičnog dermatitisa, vlasnici su dali pristanak i pregledom je konstatovano da njihov pas ispoljava ili umeren do jak ili blag do jak svrab ili dermatitis. Rezultate minimuma CADESI su dali dermatolog ili veterinar (CADESI-01 rezultat od 25 ili CADESI -3 rezultat od 60). Psi su bili stari ili 1 godinu ili 6 meseci ili stariji i teški minimum 3 kg i bili su fizički zdravi osim svoje atopične bolesti. Psi su imali dokumentovanu istoriju hroničnog neperiodičnog atopičnog dermatitisa u trajanju od 1 godine ili 6 meseci. Psi su bili očišćeni od buva i u toku studije je primenjena odgovarajuća preventiva i tretman.

Studije "visoke doze" atopičnog dermatitisa (referenca)

U ovim studijama, na životinjama je primenjeno od 0.4-0.6 mg/kg telesne težine JAK inhibitora BID sve do 112 dana.

Tabela 4

<1>Kompletan personal nije bio upoznat sa dodeljenom grupom za tretman. Placebo kaplete su po izgledu bile identične sa kapletama jedinjenja.

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po četiri životinje

<3>±2-3 dana

<4>Psima koji nisu pokazali kliničko poboljšanje je dozvoljeno da budu premešteni u otvorenu (ne-prikrivenu) studiju

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

Tabela 5

<1>Vlasnik i veterinar nisu bili upoznati sa grupom dodeljenom za tretman. Distributer (tehničar) je bio upoznat sa grupom dodeljenom za tretman

1

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po dve životinje

<3>±2-7 dana (u zavisnosti od kontrole studije)

<4>Tretman i kontrola studije mogu da se prekinu u bilo koje vreme

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

Režim doziranja od 0.4-0.6 mg/kg BID pokazuje odličnu efikasnost u kontroli atopičnog dermatitisa, uključujući pruritus i bezbedan je čak do 90 do 112 dana tretmana na vlasničkim psima. Isti ovaj režim je bezbedan do 90 dana sa povećanim dozama. Međutim, za dugotrajnu primenu, BID režim doziranja nije podržan adekvatnim nivoom sigurnosti. Zbog toga je sprovedena studija izbora doze, kako je niže opisano, za procenu alternativnih režima doziranja.

Velika doza (3 mg/kg BID) je data laboratorijskim psima starosti 6 meseci. Psi su pokazivali kliničke znake stvaranja rožnatih naslaga (7/8 pasa sa demodeksom). Četrnaeste nedelje kod mužjaka pasa su ispoljeni pneumonija, peritonitis, pleuritis konzistentan sa bakterijskom infekcijom; limfoidno pražnjenje; limfadenitis; blaga inflamaciju koroidnog pleksusa i hepatitis. Kod ženki pasa su 14. nedelje ispoljene groznica, demodeks, pioderma a kod nekih pneumonija.

Mada je kod grupe koja je primala 0.6 mg/kg BID ispoljeno nekoliko efekata, bakterijska i parazitna infekcija, u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg BID nije potvrđena trajna upotrebu BID.

Tabela 6: Studija izbora doze kod atopičnog dermatitisa

<1>Kompletan personal nije bio upoznat sa dodeljenom grupom za tretman. Placebo kaplete su po izgledu bile identične sa kapletama jedinjenja

<2>U svakoj klinici, životinje su zatvorene po redosledu prijavljivanja u blokove sa po četiri životinje

3 ±2 dana

<4>Psima koji nisu pokazali kliničko poboljšanje je dozvoljeno da budu premešteni u otvorenu (ne-prikrivenu) studiju)

<5>N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat

<6>Prvih 14 dana SID primena sa placebom da se osigura tajnost studije

VAS rezultati vlasnika za atopični dermatitis nakon 112 dana studije su poređani po narednom redosledu od najvećeg VAS rezultata (najviše atopičnog dermatitisa) do najmanjeg VAS rezultata: T01, T04, T03 i T02. CADESI rezultati istraživača nakon 112 dana studije su po sledećem redosledu od najvećeg CADESI rezultata (demonstracija najvećeg atopičnog dermatitisa) do najmanjeg CADESI rezultata: T01 (placebo), T04 (0.2-0.3 mg/kg SID jedinjenje 1), T03 (0.4-0.6 mg/kg SID jedinjenje 1) i T02 (0.4-0.6 mg/kg BID 14 dana a nakon toga 0.4-0.6 mg/kg SID).

Ciljane studije bezbednosti životinja

Sproveden je program ciljane bezbednosti životinja (8 studija).131 laboratorijski uzgajanih pasa je primalo N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat (to jest N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid so maleinske kiseline). Doze su bile u rasponu od 0.5 mg/kg/dan (0.25 mg/kg BID) do 18 mg/kg/dan (9 mg/kg BID). Trajanje primene je bilo od 10 dana do 6 meseci. Period oporavka je uključen u dve studije. Serije ranijih studija su osmišljene kako bi se osigurala bezbednost vlasničkih pasa u okviru studija bezbednosti i efikasnosti.

U studiji "granične bezbednosti", primenjeni su sledeći tretmani:

1

U rezultatima studije "granične bezbednosti“ nisu uočene smrti ili drugi ozbiljni neželjeni slučajevi. Klinički znaci u vezi sa dozom i predmetom testiranja su prvenstveno u velikoj meri viđeni u stvaranja većeg broja čireva među prstima povezanih sa perifernom limfadenopatijom i povremenim razvojem papiloma. Iz ove studije smo zaključili da se oralna primena N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamida na psima, BID 6 nedelja a nakon toga SID (jedput dnevno) u toku 20 nedelja sa 0.6, 1.8 ili 3.0 mg/kg ukupno 26 nedelja (6 meseci) dobro podnosi pri svim višestrukim dozama. Efekti predmeta testiranja u svim grupama su bili konzistentni sa farmakološkim delovanjem te grupe lekova, a najčešći efekti su bili blagi i neprogresivni. Trajna upotreba može da se primeni u populaciji pasa starijih od 1 godine.

Rezultati i diskusija

Svaki modulator imunog sistema može da poveća podložnost infekcijama (u zavisnosti od doze). Bakterijske i gljivične infekcije kože su najčešći tip zabeleženih infekcija kod pasa u oblasti studija bezbednosti i efikasnosti; koje su odgovorne za antimikrobnu terapiju. U studiji bezbednosti ciljane životinje na visoku dozu kod pasa mlađih od 1 godine, pri većim dozama su uočene parazitske infekcije (demodikoze) i pneumonija. Demodikoze su zabeležene kod dva psa a pneumonija (može se pripisati pulmonarnoj masi) kod jednog psa u okviru studija bezbednosti i efikasnosti.

Ukratko, u kontroli ili tretmanu pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i kontroli atopičnog dermatitisa kod pasa, uz upotrebu JAK inhibitora, N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleata, opravdan je režim doziranja od 0.4-.6 mg/kg BID u toku 14 dana a nakon toga SID. Studije bezbednosti ciljane životinje opravdavaju dugotrajnu i stalnu primenu N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleata na psima.

Studije farmakokinetike i farmakodinamike:

A. Studije farmakokinetike

N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid je ispitivan kao maleatna so (N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid maleat), ovde označen kao Jedinjenje 1. Sve doze su izražene u mg/kg u odnosu na slobodnu bazu. Serijski uzorci krvi za određivanje farmakokinetike su sakupljeni nakon primene Jedinjenja 1. Uzorci krvi u 0, 1 , 4, 8 i 12 sati nakon doze su sakupljeni punkturom jugularne veze u kivete sa K2EDTA i ostavljeni na ledu do centrifugiranja. Sakupljena plazma se čuva na približno -20<0>C do analize.

1

Trideset i dva bigl psa (16 ženki, 16 mužjaka) su podeljena u četiri grupe za tretman. Psi u grupi 1 su dobijali placebo kapsule (0 mg/kg) oralno. Psi u grupama 2, 3 i 4 su dobijali kombinaciju cele i polovine tableta jačine 3.6, 5.4 i 16 mg oralno da se dobiju ciljane doze od 0.6, 1.8 i 3.0 mg/kg, tim redom. Svi psi su dobijali dva puta dnevno doze od 0, 0.6, 1.8 i 3.0 mg/kg u nedeljama od 1 do 6, i 1 dnevnu dozu od 0, 0.6, 1.8 i 3.0 mg/kg u nedeljama od 7 do 26. Na dane uzimanja uzorka za ispitivanje farmakokinetike, psi su bili bez hrane prethodne noći i nahranjeni su četiri sata nakon primene doze. Za izračunavanje AUC0-24za studije dana 53 i 168, ustanovljena je dinamička ravnoteža, a pretpostavlja se da je koncentracija u 24-tom satu jednaka sa koncentracijom u 0 sati, i koristi se za koncentraciju u 0 sati. Kako su stvarne doze Jedinjenja 1 različite od doza za ciljanu grupu, promenljive farmakokinetičke AUC0-t(AUC interval doziranja), Cmaxi CT (kroz koncentraciju) su sve normalizovane sa dozom ciljane grupe.

Na dan 0, AUC0-12i Cmaxrastu u zavisnosti od doze nakon oralne primene tableta doziranih u ciljanim dozama od 0.6 mg/kg, 1.8 mg/kg i 3.0 mg/kg. Rast u AUC0-12i Cmaxje proporcionalan dozama od 0.6 do 3.0 mg/kg.

U toku svih dana i doza, nisu uočene nikakve sistemske mužjaci/ženke razlike u farmakokinetičkim parametrima. Nakon primene dva puta dnevno, sa brojem doza je povećana vrednost u plazmi sa značajnim razlikama od vrednosti 0.10 u AUC0-12za studiju na dan 0 u poređenju na dan 21. Na dan 43 se pojavilo numeričko smanjenje vrednosti u plazmi nakon perioda od 24 sata posle promene režima doziranja na jedanput dnevno. Prosečne vrednosti najmanjih kvadrata za Cmaxna dan 0 i dan 53 nisu bile značajno različite za doze od 0.6, 1.8 i 3.0 mg/kg. Prosečne vrednosti najmanjih kvadrata za Cmaxna dan i AUC0-24na Dan 53 i Dan 168 nisu bile značajno različite za doze od 1.8 i 3.0 mg/kg. Dok su prosečne vrednosti najmanjih kvadrata za Cmaxi AUC0-24na Dan 53 i Dan 168 nakon doze od 0.6 mg/kg jedanput dnevno značajno različite, Ctvrednosti nisu.

Druge farmakokinetičke studije su izvedene da pokažu da se nakon oralne primene kod pasa Jedinjenje 1 brzo apsorbuje, pri čemu se prosečan maksimum koncentracije u plazmi dostiže približno 1 sat nakon doze. Ova apsorpcija je konzistentna sa uočenim brzim početkom smanjenja pruritusa i u laboratorijskim i otvorenim studijama (Cosgrove, Wren i saradnici.2012; Fleck, Humphrey i saradnici.2012). Jedinjenje 1 je jedinjenje sa niskim klirensom sa umerenom zapreminom distribucije. Apsolutna oralna bioraspoloživost je velika sa prosečnim nivoom od 79% do 89%. Osim toga, može da se zaključi da je apsorpcija skoro potpuna na osnovu izračunate apsorpcije frakcija veće od 0.9 (na osnovu bioraspoloživosti od 85%, prosečnom klirensu od 4 mL/min/kg i protoku krvi od 40 ml/min/kg). Uočeno povećanje proseka AUC0-12za Dan 0 i Dan 21 od 40% je nešto veće od očekivanog povećanja od približno 15% zasnovano na polu-životu eliminacije iz plazme (t1⁄2) od 4 sata. I pored pretpostavke za t1⁄2 od 4 sata, smatra se da bi se dinamička ravnoteža dostigla drugom dozom nakon promene doznog režima od dva puta dnevno na jedanput dnevno. Sličnost sa uočenim farmakokinetičkim parametrima na Dan 53 (promena sa dva puta dnevno na jedanput dnevno je bila na Dan 43) i dan 168 pri dozi od 0.6 mg/kg jedanput dnevno potvrđuje ovaj zaključak.

1

Uočeni farmakokinetički parametri brze oralne apsorpcije i visoke bioraspoloživosti su konzistentni sa fizikohemijskim osobinama Jedinjenja 1. In vitro, permeabilnost Jedinjenja 1 je eksperimentalno određena u studiji jednoslojne Caco-2 ćelije. Permeabilnost je visoka, 40.4 x 10<-6>cm/sec, veća od kontrolnog uzorka za visoku permeabilnost (Pfizer interni rezultati nisu pokazani). Pored toga, rastvorljivost Jedinjenja 1 je zavisna od pH sa značajnim padom rastvorljivosti iznad pH 4 do praktične nerastvorljivosti pri pH 5.5. Zabeleženo je da je pH želuca pasa u rasponu od 1.08 do 2.0 (Sagawa, Li i saradnici.2009; Mahar, Portelli i saradnici.2012). Pri ovom opsegu pH i rastvorljivosti Jedinjenja 1 (10.43 mg/ml pri pH 3.8) doza za psa težine 10 kg (6 mg) će da bude potpuno rastvorljiva u 0.6 mL. Mada je procena zapremine tečnosti za primenu na psima kompleksna zbog relativno malog broja studija u literaturi, velike razlike u veličini pojedinačnih pasa i nedostatak primene vode sa dozama, predložene zapremine za psa težine 10 kg od 9 do 20 mL su daleko iznad količine potrebne za potpuno rastvaranje Jedinjenja 1 (Martinez and Papich 2012). Profil rastvorljivosti Jedinjenja 1 takođe potvrđuje nedostatak prandijalnog efekta. Mada je pokazano da je pH u stanju nakon uzete hrane približno pH 7, najveći deo vremena pH je 2 do 4. Prema tome, pod ovakvim uslovima, očekuje se da se Jedinjenje 1 potpuno rastvori u oba stanja čime se dalje potvrđuju uočeni eksperimentalni rezultati da Jedinjenje 1, dato oralno sa ili bez hrane, ima sličan farmakokinetički profil. Ovaj rezultat sličnih farmakokinetika je važan zbog lakše primene od strane vlasnika ljubimaca jer vreme doziranja ne mora da se uskladi sa vremenom hranjenja kao što je kod drugih AD tretmana pasa.

Profili vremena koncentracije u plazmi i farmakokinetički parametri nakon IV i Po primene na bigl i mongrel psima su veoma slični. Mada statistički test ujednačenosti nije izveden zbog nemogućnosti da se praktično izmešaju biglovi i mongreli u sobama, sličnost u načinu i preklapanju intervala pouzdanosti nakon i IV i oralne primene dovodi do zaključka da rasa pasa ne utiče na farmakokinetički profil. Mada model formalne populacije nije razvijen, svi farmakokinetički rezultati predviđaju da ne bi trebalo da bude kliničke razlike farmakokinetikih profila kod vlasničkih pasa u odnosu na rezultate koji su ovde objavljeni.

Farmakokinetičke studije pokazuju da doza od 0.4 do 0.6 mg/kg Jedinjenja 1 ispoljava brzu i skoro potpunu apsorpciju, mali klirens, da nema farmakokinetičkih razlika kod mužjaka, ženki, nahranjenih, gladnih, bigl i mongrel pasa i proporcionalnost doze. Ove farmakokinetičke osobine su idealne za dnevnu ili dva put dnevnu oralnu primenu produkta za kontrolu pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom i kontrolu atopičnog dermatitisa.

B. Studije farmakodinamike:

Odnos nivoa leka na farmakodinamičke efekte (inhibicija funkcija citokina) je naredni faktor koji je važan za sagledavanje potencijalnih efekata inhibicije Janus kinaza. Jedinjenje 1 je reverzibilni inhibitor, i postoji direktan odnos između nivoa leka i inhibicije funkcije citokina. Prema tome, kada vrednost leka dostigne IC50ili veću, to je potencijal za značajnu inhibiciju funkcije nekih citokina, ili

1

pozitivan u smislu efikasnosti ili negativan u smislu bezbednosti. Vrednosti leka za dozu Jedinjenja 1 od 0.6 mg/kg datu dva puta dnevno ili jedanput dnevno su pokazane u Slici 1.

Jedinjenje 1 inhibira receptore citokina koji dele zajednički gama lanac (na primer IL-2R, IL-4R), zbog toga što su IC50vrednosti reprezentativnih članova familije u rasponu od 63-249 nM ili 21-84 ng/mL, a nivoi leka dostižu ove vrednosti ili veće u toku znatno dužeg perioda vremena nakon doziranja. Jedinjenje 1 takođe inhibira funkciju različitih receptora citokina koji dele gp130 subjedinicu (na primer IL-6) kao i IL-13. I konačno, mada nema podlogu u teoriji, moguće je da Jedinjenje 1 inhibira funkciju interferona tip I i II na bazi JAKa koje ovi receptori koriste za signalizaciju (videti Sliku 1). Međutim, ne čini se da Jedinjenje 1 inhibira citokine iz IL-10 familije, IL-12 familije (koji dele p40 subjedinicu) ili IL-3 familije. Pored toga, receptori hormona koji koriste JAK2 nisu u većoj meri inhibirani sve dok nivoi leka ne dođu iznad vrednosti IC50za slične sisteme receptore koji koriste JAK2 isključivo za signalizaciju (Slika 1).

Ukupno znanje biologije citokina, tipova ćelija u kojima može da se ekspresuju JAK-zavisni receptori citokina kao i potencija Jedinjenja 1 za različite klase JAK-zavisnih citokin receptora su korišćeni kao pomoć za identifikaciju potencijalnog preferiranog režima doziranja Jedinjenja 1 (videti Sliku 1). Različite procene su uključene u studiju doziranja da se odredi potencijal za bilo koji od identifikovanih rizika kao i neuočljivih rizika koje naš inhibitor Janus kinaze, Jedinjenje 1, može da predstavlja za životinju. Ovo je u suprotnosti sa potrebom da adekvatni lek ispolji efikasnost.

Laboratorijski rezultati potvrđuju identifikovani režim doziranja koji uključuje: 1) inhibiciju (IC50vrednosti manje od 249 nM ili 84 ng/mL) JAK-1 zavisnih citokina (na primer IL-2, IL-4, IL6, IL-13 i IL-31) i sposobnost da se dostignu nivoi leka koji će da inhibiraju ove citokine u režimu doziranja od dva puta dnevno ili jedanput dnevno u preporučenoj dozi; 2) IC50vrednosti za citokine koji isključivo zavise od funkcije JAK2 (EPO, GM-CSF) su 4-17-puta manje potentne nego za JAK-1 zavisne citokine procenjene i uključene u alergijske bolesti kože (IL-2, 4, 6, 13 i 31), 3) IC50vrednosti za druge citokine koji koriste JAK2/TYK2 a ne JAK1 (IL-12 i IL-23) su veće od 3000 nM (IL-12, IL-23), 4) vrednosti pika leka (973 nM ili 328 ng/mL) uočeni na margini studije bezbednosti (0.6 mg/kg doza) ne dostižu prethodne IC50vrednosti za bilo koje citokine zavisne od JAK2 (EPO, GM-CSF, IL-12, IL-23) i 5) značajno smanjenje ćelijskih parametara crvenih krvnih zrnaca koji odstupaju od normalnih referentnih vrednosti nije detektovano pri dozi od 0.6 mg/kg u toku procene.

Smatra se da koncentracije u plazmi koje su dostignute nakon efikasnih doza od 0.4 do 0.6 mg/kg predstavljaju balans bezbednosti i efikasnosti. Uočene koncentracije u plazmi nakon režima dva puta dnevno dovode do koncentracija u plazmi koje su veće nego inhibitorne koncentracije JAK1 zavisnih citokina za ceo režim doziranja. Prema tome, da bi se postigao preferirani put inhibicije, Jedinjenje 1 se ne primenjuje konstantno dva puta dnevno za trajnu upotrebu. Doziranje dva puta dnevno u toku prvih 14 dana tretmana treba brzo, bezbedno i efikasno da zaustavi ciklus češanja zbog svraba i da umanji inflamatornu, alergijsku i pruritogeničnu aktivnost citokina. Doziranje jedanput

1

dnevno nakon toga obezbeđuje solidnu osnovu za bezbednost uz održavanje efikasnosti u toku trajne upotrebe.

2

Claims (3)

PATENTNI ZAHTEVI

1. N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju alergijskog dermatitisa, atopičnog dermatitisa ili jednog ili više njihovih simptoma izabranih od pruritusa, svraba i lezija na koži kod psa kome je to potrebno, naznačeno time što se prva doza od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine primenjuje na psu dva puta dnevno u periodu od 1 do 14 dana a nakon toga jedanput dnevno doza od 0.4 do 0.6 mg/kg telesne težine.

2. N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je za lečenje pruritusa povezanog sa alergijskim dermatitisom ili atopičnim dermatitisom.

3. N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cikloheksil}metansulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što se prva i druga doza primenjuju oralno.