RS58277B1

RS58277B1 - Oblici doziranja antagonista receptora progesterona

Info

Publication number: RS58277B1
Application number: RS20190102A
Authority: RS
Inventors: Barbara Schütt; Marcus-Hillert Schultze-Mosgau; Andreas Kaiser
Original assignee: Bayer Pharma Aktiengesellshaft
Priority date: 2013-04-11
Filing date: 2014-04-09
Publication date: 2019-03-29
Also published as: CA2909121A1; MY188267A; TW201932116A; KR20150143595A; TN2015000454A1; MA38465A1; AU2014253153B2; CN105120873A; EP2983671A1; UA116471C2; TWI672142B; KR102198059B1; PL2983671T3; EA201501011A1; BR112015025706A2; EA032481B1; ES2708351T3; MX2015014264A; NZ712670A; TR201900954T4

Description

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži antagonist receptora progesterona, naime (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4- (metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on u dozi od oko 0.5 do 5 mg, a naročito 2 mg. Ovo jedinjenje je za upotrebu novog farmaceutskog sastava za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških oboljenja, kao što su fibroide materice (miomi, lejomiom uterusa), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja, i metoda za dobijanje takvog sastava i oblika oralnog doziranja.

Pozadina

[0002] Lejomiomi materice (koje se nazivaju i fibroidi ili miomi) su uobičajeni benigni tumori miometrija, koji se javljaju kod približno 30-40% svih žena reproduktivnog doba. Oni mogu ostati asimptomatski, ili uzrokovati abnormalnosti krvarenja i/ili simptome koji se odnose na masu, u zavisnosti od njihovog broja, veličine i lokacije. Različiti lekovi se koriste za simptomski orijentisanu terapiju kod manjih bolesti (npr. kombinovani oralni kontraceptivi, progestageni, suplementi gvožđa). Za kratkotrajnu terapiju i/ili kao prekursor za operaciju, agonisti hormona koji oslobađaju gonadotropin predstavljaju najefikasniji medicinski tretman. Međutim, njihova upotreba je ograničena na 6 meseci zbog hipoestrogenih sporednih efekata. Za definitivno lečenje simptomatskih lejomioma, terapijske mogućnosti su do sada uglavnom hirurške.

Različite studije ukazuju na zavisnost rasta fibroida od steroida, pri čemu progesteron ima kritičnu ulogu. Ovo je potvrđeno činjenicom da su antagonisti receptora progesterona (PR) -poput mifepristona (RU 486) - pokazali da smanjuju veličinu fibroida i srodne simptome. Prema tome, PR antagonisti mogu ponuditi obećavajući terapeutski alternativni odgovor na potrebu za medicinskim dugoročnim tretmanom simptomatskih fibroida sa oralno efikasnim sredstvom koje nema klinički relevantna neželjena dejstva. Mifepriston (RU 486) je obelodanjen u EP57115. Dodatni kompetetivni modulatori receptora progesterona su prikazani ispod.

iz Spitz i dr. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21:318-324.

Sva ova jedinjenja koja su navedena gore su efikasna u lečenju fibroida materice, gde su povezani sa smanjenjem bola, krvarenja i poboljšanjem kvaliteta života i smanjenjem veličine fibroida. Dugotrajni tretmani su povezani sa endometrijskim zadebljanjem na ultrazvuku i histološkim promenama u endometrijumu. Promena endometrijuma kao što je endometrijsko zadebljanje izgleda da je povezana sa dilatacijom cistične žlezde (Spitz i dr. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21:318-324.).

[0003] Antagonisti receptora progesterona sa fluorisanim 17a-bočnim lancem su objavljeni u WO 98/34947 i Fuhrmann i dr., J. Med. Chem.43, 5010 - 5016 (2000).

[0004] U PEARL I i PEARL II procesu (N Engl J Med.2012;366:409-420) žene sa preteranim krvarenjem materice zbog prisustva fibroida su nasumično raspoređene u ulipristal acetatu (5 mg u odnosu na 10 mg oralno jednom dnevno) u odnosu na placebo ili intramuskularne injekcije leuprolid acetata do 13 nedelja.

[0005] Da zaključimo, promene endometrijuma su uočene tokom tretmana sa većinom gore navedenih antagonista receptora progesterona.

[0006] Iznenađujuće je pronađeno da je (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4- (metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on moćan kompetetivni antagonist receptora progesterona koji stvara alternative za lečenje ginekoloških bolesti. Amenoreja je primećena kod zdravih subjekata koji su tretirani pomenutim jedinjenjem. (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil) estra-4,9-dien-3-on je prvobitno obelodanjen u WO2011/009531A1. Dalje, iznenađujuće je pronađeno da doza od oko 0.5 do 5 mg, a naročito 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17- (pentafluoroetil)estra-4 9-dien-3-on, koji je snažan antagonist receptora progesterona i koji je koristan za lečenje određenih ginekoloških oboljenja kod kojih je ginekološko oboljenje poželjno karakterisano prekomernim krvarenjem materice. Zaista, primećena je amenoreja (ne-krvarenje) od 92.5% kod zdravih subjekata kojima je navedeno jedinjenje dato u dozi od 2 mg. Amenoreja odgovara glavnom cilju lečenja, tj. kontroli prekomernog krvarenja materice.

U slučaju ovog pronalaska, uočena su dodatna poboljšanja u pogledu navraćanja krvarenja nakon završetka tretmana i debljine endometrijuma.

Rezime

[0007] Pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži oko 0.5 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on i tretman i/ili profilaksa ginekoloških bolesti kod pacijenata kojima je potreban, pri čemu je ginekološko oboljenje poželjno karakterisano prekomernim krvarenjem materice.

Pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17- (pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on i tretman i/ili profilaksa ginekoloških bolesti kod pacijenata kojima je potreban, pri čemu je ginekološko oboljenje poželjno karakterisano prekomernim krvarenjem materice.

Dalje, pronalazak se odnosi na oralnu dozu koja sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on i tretman i/ili profilaksa ginekoloških bolesti kod pacijenata kojima je potreban, pri čemu je ginekološko oboljenje poželjno karakterisano prekomernim krvarenjem materice.

Konačno, pronalazak je usmeren na metodu za dobijanje pomenutog farmaceutskog sastava ili oralnog doznog oblika.

Jedinjenje pronalaska je definisano kao selektivni modulator receptora progesterona sa dobro potvrđenim antagonističkim svojstvom.

Opis

[0008] U prvom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav koji sadrži oko 0.5 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17- (pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on formule

ili njegove soli.

[0009] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 0.7 do 4.5 mg, 1 do 4.5 mg, 1 do 4 mg, 1.5 do 3.5 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 1 do 4 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 1 do 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0010] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg gore pomenutog jedinjenja ili njegove soli. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži 2 mg, 3 mg ili 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0011] Još poželjnije, pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav koji sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on formule

ili njegove soli.

U prvom obliku, farmaceutski sastav sadrži dodatno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijens je definisan kao punilac (kao što su šećeri, kao što su laktoza, saharoza, dekstroza i dekstrati; šećerni alkoholi, kao što je manitol, sorbitol i ksilitol); karbonati i fosfati zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum karbonat i kalcijum fosfat; celuloze, kao što je celuloza u prahu i mikrokristalna celuloza; koloidni silicijum dioksid; titanijum dioksid; kaolin; talk), ili lubrikanti (kao što je magnezijum stearat).

[0012] U drugom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži dodatno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i/ili najmanje jednu ili više drugih aktivnih supstanci, naročito aktivne supstance poznate za lečenje i/ili profilaksu iznad pomenutih bolesti.

Za lečenje fibroida materice ili endometrioze, jedinjenje prema pronalasku može se kombinovati istovremeno ili uzastopno sa gestagenima ili kombinacijama estrogena i gestagena.

Antagonisti/gestageni receptora progesterona su obelodanjeni u WO 96/15794 (Spicer i dr., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stöckemann i dr., Schering AG) i PCT/EP2009/003249 (Moller i dr., Bayer Schering Pharma AG). Režimi - opciono ponovljeni - u kojima se antagonist receptora progesterona daje tokom perioda od dva do četiri meseca, nakon čega sledi davanje gestagena u periodu od jedne do četiri nedelje, veoma su pogodni za lečenje fibroida materice i endometrioza. Posebno je pogodna primena antagonista receptora progesterona 84 dana, nakon čega sledi davanje gestagena tokom 14 dana - opciono ponovljeno.

Istovremeno ili uzastopno davanje jedinjenja prema pronalasku, npr. sa SERM, SERD i estrogeni se mogu uzeti u obzir za lečenje tegoba povezanih sa menopauzom. SERM-ovi (selektivni modulatori receptora estrogena) su jedinjenja koja su selektivna za tkivo i imaju ili antiestrogensko ili estrogensko dejstvo, na primer na materici inhibiraju dejstvo estrogena, ali na kosti imaju neutralnu ili estrogensku aktivnost. Primeri su klomifen, raloksifen, tamoksifen, torimifen, bazedoksifen, lasofoksifen i ormeloksifen.

Selektivni destabilizatori estrogenskih receptora (SERD) su farmaceutski proizvodi koji potpuno antagonizuju estrogenski receptor ('čisti anti-estrogeni' bez estrogenske aktivne komponente) i dovode do smanjenja regulacije receptora (na primer, fulvestrant, ZK-703 i ZK-253 (Hoffmann J i dr., J Natl Cancer Inst 2004, 96:210-218) i jedinjenja opisana u WO 98/007740, WO 99/33855 i WO 03/045972. Anti-estrogeni su jedinjenja koja potpuno antagonizuju estrogenski receptor, na primer fulvestrant.

[0013] Gestageni su, u smislu ovog pronalaska, ili prirodni sam progesteron ili sintetski derivati, koji se kao i sam progesteron vežu za receptor progesterona i, u dozama iznad doze inhibicije ovulacije, inhibiraju ovulaciju. Kao primeri sintetičkih derivata možemo pomenuti drospirenon, gestoden, levonorgestrel, ciproteron acetat, desogestrel i 3-ketodesogestrel, noretisteron, noretisteron acetat i dienogest.

[0014] Kombinacije gestagena i estrogena su kombinacije aktivnih supstanci koje se nalaze u oralnim kontraceptivima koji su poznati po sebi, na primer Iasmin, Femovan, Trikuilar, Marvelon, IAZ itd.

[0015] Pronalazak obuhvata sve soli, solvate ili solvate soli, uključujući sve kristalne modifikacije (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on.

[0016] Farmaceutski sastav je u odgovarajućoj formi za intravenozno (i.v.), intramuskularno (i.m.) ili oralno davanje. Poželjno, oralni oblik za davanje je oblik doziranja kao što je tableta, kapsula ili rastvor.

Ipak, opciono može biti neophodno odstupiti od navedenih količina, naime u zavisnosti od telesne težine, načina davanja, individualnog odgovora na aktivnu supstancu, vrste preparata i tačke vremena ili intervala kada se daje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljno koristiti manje od prethodno navedene minimalne količine, dok u drugim slučajevima mora biti prekoračena navedena gornja granica. U slučaju primene većih količina, preporučljivo je da se raspodele u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.

[0017] (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on je identifikovano kao jedinjenje pronalaska i na koje se odnosi kao jedinjenje 1 u celoj specifikaciji.

Podrazumeva se da doza "oko 2 mg" označava svaku dozu od 1.5 do 2.5 mg jedinjenja 1. Poželjno, doza je od 2 mg jedinjenja 1.

[0018] Jedinjenje 1 prema pronalasku pokazuje nepredvidiv, vredan farmakološki, farmakokinetički i farmakodinamički profil delovanja.

[0019] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutski sastav kao što je opisano u prvom aspektu, korisnu za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških oboljenja. Ginekološko oboljenje karakteriše preterano krvarenje materice. Poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja. Još poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice).

[0020] Drugim rečima, pronalazak je usmeren na metodu za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških bolesti uz primenu kod pacijenta kome je potrebna farmaceutski sastav koji sadrži oko 0.5 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on ili njegove soli. Ginekološko oboljenje karakteriše preterano krvarenje materice. Poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja. Još poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice).

[0021] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 0.7 do 4.5 mg, 1 do 4.5 mg, 1 do 4 mg, 1.5 do 3.5 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 1 do 4 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 1 do 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0022] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg gore pomenutog jedinjenja ili njegove soli. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži 2 mg, 3 mg ili 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0023] Preciznije, pronalazak je usmeren na metodu za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških bolesti uz primenu kod pacijenta kome je potrebna farmaceutski sastav koji sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on ili njegove soli. Ginekološko oboljenje karakteriše preterano krvarenje materice. Poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja. Još poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice).

[0024] U trećem aspektu, pronalazak je usmeren na oralnu dozu farmaceutskog sastava koji sadrži oko 0.5 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on formule

ili njegove soli.

[0025] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 0.7 do 4.5 mg, 1 do 4.5 mg, 1 do 4 mg, 1.5 do 3.5 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 0.7 do 5 mg, 1 do 4 mg ili 1.5 do 3 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli nezavisno jedan od drugog. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži opseg od oko 1 do 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0026] Poželjno, farmaceutski sastav sadrži 0.5 mg, 0.7 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg gore pomenutog jedinjenja ili njegove soli. Još poželjnije, farmaceutski sastav sadrži 2 mg, 3 mg ili 4 mg iznad pomenutog jedinjenja ili njegove soli.

[0027] Preciznije, pronalazak je usmeren na oralnu dozu farmaceutskog sastava koji sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil) fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on formule

ili njegove soli.

[0028] U prvom otelotvorenju, oblik oralne doze sadrži dodatno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0029] U drugom otelotvorenju, oblik oralne doze sadrži dodatno farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i/ili najmanje jednu ili više drugih aktivnih supstanci, naročito aktivne supstance poznate za lečenje i/ili profilaksu iznad pomenutih bolesti.

[0030] Obelodanjivanje i poželjne karakteristike kao što je iznad opisano su ovde uključene.

[0031] U četvrtom aspektu, pronalazak je usmeren na oralni dozni oblik kao što je opisano u trećem aspektu za lečenje i/ili profilaksu ginekoloških oboljenja. Ginekološko oboljenje karakteriše preterano krvarenje materice. Poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja. Još poželjnije, ginekološka bolest je fibroidi materice (miomi, lejomiom materice).

[0032] Obelodanjivanje i poželjne karakteristike kao što je iznad opisano su ovde uključene.

[0033] U petom aspektu, pronalazak je usmeren na metodu za dobijanje pomenutog farmaceutskog sastava ili oralnog doznog oblika kao što je iznad opisano.

[0034] Obelodanjivanje i poželjne karakteristike kao što je iznad opisano su ovde uključene.

Definicije i poželjne karakteristike koje se odnose od prvog do četvrtog aspekta:

[0035] Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema pronalasku su poželjne kao soli u okviru ovog pronalaska. Međutim, soli koje same po sebi nisu pogodne za farmaceutsku upotrebu, ali se mogu na primer koristiti za izolaciju ili prečišćavanje jedinjenja prema pronalasku, takođe su obuhvaćene. Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema pronalasku sadrže - kada sadrže osnovnu funkciju - soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, naročito mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalendisulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.

Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema pronalasku sadrže - kada sadrže kiselinsku funkciju - soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili amonijumove soli, kao što se mogu dobiti reakcijom sa odgovarajućim neorganskim ili organskim bazama. Možemo navesti, na primer, i poželjno, soli alkalnih metala (npr. Soli natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr. Soli kalcijuma i magnezijuma) i amonijumove soli, izvedene od amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma ugljenika, kao što su, na primer i poželjno, etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, biciklo-heksilamin, dimetilamino-etanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin, N-metil piperidin, N-metil glukamin, D-metil glukamin, etil glukamin, 1,6- heksadiamin, glukozamin, N-metilglicin, 2-amino-1,3-propandiol, tris-hidroksimetil-aminometan i 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Oni oblici jedinjenja prema pronalasku koji prikazuju, u čvrstom ili tečnom stanju, formiranje adukta sa molekulima rastvarača, označeni su kao solvati u okviru pronalaska. Rastvarač može biti prisutan u stehiometrijskim ili čak nestehiometrijskim razmerama. U slučaju stehiometrijskih solvata, oni se takođe zovu hemi-, (polu), mono-, seskv-, di-, tri-, tetra-, penta-, itd. solvati. Hidrati su poseban oblik solvata, u kojima se koordinacija odvija sa vodom.

[0036] Farmaceutska efikasnost jedinjenja prema pronalasku može se objasniti njihovim dejstvom kao antagonista receptora progesterona, i prema tome njihovim antagonističkim delovanjem na receptor progesterona.

Drugi cilj ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema pronalasku za lečenje i/ili profilaksu bolesti koje se baziraju na hormonski zavisnim hiperproliferativnim procesima, poželjno na ginekološke bolesti, naročito fibroide materice, endometrioze ili hormonski zavisnih karcinoma dojke.

[0037] Jedinjenja prema pronalasku mogu delovati sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu se mogu primeniti na odgovarajući način, npr. oralnim, intrauterinim, intravaginalnim, parenteralnim, pulmonalnim, nazalnim, sublingvalnim, lingvalnim, bukalnim, rektalnim, dermalnim, transdermalnim, konjunktivalnim ili ušnim putem ili kao implantat ili stent. Intrauterna znači posebno primenu pomoću IUS-a (intrauterinog sistema) ili IUD-a (intrauterini uređaj).

Intravaginalna primena se može vršiti, između ostalog, IVR/VRS (intravaginalni prsten/vaginalni prstenasti sistem).

Oblici za intrauterinsku ili intravaginalnu aplikaciju (videti npr. WO 01/47490, posebno stranicu 1, red 10 do linije 5, linija 13 i linija 7, linija 19 do linije 58, linija 6, ili za vaginalne prstene: WO 06/010097, naročito strana 10, red 22 do strane 14, red 28) može sadržati jedinjenja prema pronalasku i nesilikonske i/ili silikonske polimere, a naročito i elastomere na bazi siloksana (cf. WO 01/47490, estrana 7, red 19 - strana 15, red 15).

Za ove načine davanja, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana u pogodnim oblicima doziranja.

Oblici doziranja sa brzim oslobađanjem i/ili modifikovanim oslobađanjem koji funkcionišu u skladu sa prethodnim stanjem tehnike su pogodni za oralnu primenu, koji sadrže jedinjenja prema pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, npr. tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa enteričkim oblogama ili prevlakama koje se odlažu ili rastvaraju ili nerastvorne, koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema pronalasku), tablete ili filmove/obloge koje se brzo raspadaju u usnoj šupljini, filmovima/liofilizatima, kapsule (na primer tvrde želatinske ili meke želatinske kapsule), obložene tablete, granule, peleti, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.

Parenteralna primena se može odvijati dok se izbegava korak apsorpcije (npr. intravenski, intraarterijski, intrakardijalni, intraspinalni ili intralumbarni) ili sa uključivanjem apsorpcije (npr. intramuskularno, subkutano, intradermalno, perkutano ili intraperitonealno). Preparati za injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova, između ostalog, su pogodni kao oblici doziranja za parenteralnu primenu.

Za druge načine davanja, sledeća su pogodna, npr. inhalacioni oblici doziranja (uključujući inhalatore za prah, nebulizatore), kapi za nos, rastvore i sprejeve; tablete za lingvalno, sublingvalno ili bukalno davanje, filmove/vafle ili kapsule, supozitorije, preparate za uho ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losione, mešajuće mešavine), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalne terapeutske sisteme (na primer, flastere), mleko, paste, pene, praškovi, implantati ili stentovi.

[0038] Jedinjenja prema pronalasku mogu se konvertovati u iznad navedene oblike doziranja. Ovo se može izvesti na način koji je poznat po sebi, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijensima. Ovi ekscipijensi obuhvataju, između ostalog, supstance nosače (na primer mikrokristalnu celulozu, laktozu, manitol), rastvarače (npr. tečne polietilen glikole), emulgatore i disperzante ili sredstva za vlaženje (na primer natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitan oleat), veziva (na primer polivinilpirolidon) sintetičke i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (npr. antioksidante, na primer askorbinsku kiselinu), sredstva za bojenje (npr. neorganski pigmenti, na primer oksidi gvožđa) i sredstva za korekciju ukusa i/ili mirisa.

Eksperimentalni deo

[0039] Procenat u sledećim testovima i primerima je, ukoliko nije drugačije naznačeno, procenti po težini; delovi su delovi po težini. Proporcije rastvarača, razmera rastvaranja i vrednosti koncentracije za tečnost/tekuće rastvore uvek se odnose na zapreminu.

[0040] Sledeći primeri služe za objašnjenje pronalaska bez ograničavanja na bilo koji način.

Primer 1: Put sinteze jedinjenja 1

(11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-on

[0042] 5 g jedinjenja opisanog u primeru lb) je rastvoreno u smeši od 140 ml THF i 140 ml metanola. Rastvor od 20 g Oksona® u 94 ml vode je polako dodavan u kapima na 0°C. Zatim je mešana još 3.5 sata na 0°C. Zatim se u reakcionu smešu doda smeša vode i dihlorometana. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana nekoliko puta sa dihlorometanom.

Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Sirov proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu. Dobijeno je 3.8 g jedinjenja iz naslova

<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 7.86 d (2H); 7.40 d (2H); 5.81 sbr (1H); 4.50 dbr (1H); 3.07 s (3H); 0.51 s (3H).

Primer 2: Efekat 84 dana doziranja tretmana sa jedinjenjem 1

Nasumična populacija ispitivanja:

[0043]

1. Zdravi ženski subjekti, sterilisani cevastim podvezivanjem

2. Starost pri skriningu: 18 - 45 godina

3. Indeks telesne mase (BMI) pri skriningu: ≥ 18 i ≤ 32 kg/m<2>

4. Najmanje 3 uzastopna redovna menstrualna ciklusa sa ciklusom od 24 do 35 dana pre prvog pregleda u skladu sa istorijom subjekta

5. Odsustvo klinički relevantnih abnormalnih nalaza u biopsiji endometrijuma pre tretmana

6. Adekvatan venski pristup (često uzimanje uzoraka krvi)

Protokol:

[0044]

Tabela 1: Tretman doziranja sa jedinjenjem 1

[0045] Subjekt je morao da počne sa uzimanjem ispitivanih lekova prvog ili drugog dana menstrualnog krvarenja nakon ciklusa pre tretmana. Ciklus pre tretmana počeo je prvog dana menstrualnog krvarenja subjekta nakon pregleda koji su pokazali da je subjekt bio podoban za dalje učešće. Nakon ciklusa pre tretmana započet je tretman. Period tretmana je počeo sa prvim i završio se poslednjim unosom jedinjenja 1. Za svaki dan primanja ispitanik je primio jednu bocu koja sadrži 4 tablete. Broj uzetih tableta i vreme uzimanja moralo je biti dokumentovano u dnevniku.

[0046] Procena obrasca krvarenja je zasnovana na dnevnoj samo-proceni intenziteta krvarenja od strane subjekta. Ove procene su kategorizovane kako je ispod definisano. Ispitanici su dobili objašnjenja o kategorijama na lokalnom jeziku, i od njih je zatraženo da na odgovarajući način dokumentuju intenzitet krvarenja u svojim dnevnicima (jedan unos dnevno).

Primena jedinjenja 1 se dogodila tokom 84 dana (davanje višestrukih doza).

Tabela 2: Kategorije obrazaca krvarenja

Rezultati:

[0047] Rezultati uzorka krvarenja prikazani su na slici 1 (nakon ne-krvarenja (po skupu protokola).

Primećeno je da jedinjenje 1 prouzrokuje značajno i zavisno od doze smanjenje broja dana krvarenja tokom perioda tretmana. Nakon primene 0.5 mg jedinjenja 1, tri (3) od jedanaest (11) ispitanika (27%) nisu imala dalje krvarenje tokom perioda lečenja od 84 dana. 50% od smanjenja krvarenja zavisnih od doze je opaženo sa dozom od 0.7 mg. Jasna stagnacija se pojavljuje oko 2 mg, a od 2 mg do 5 mg zasićenje se opaža oko 95%.

Primer 3: Povratak krvarenja nakon završetka tretmana (84 dana) sa jedinjenjem 1 nasumično odabrana populacija ispitivanja:

[0048] Kao što je opisano u primeru 2.

Protokol:

[0049] Prvi dan krvarenja nakon završetka tretmana je obeležen.

Rezultati

[0050] Ispitanici tretirani sa 2 mg jedinjenja 1 tokom 84 dana pokazuju odloženi povratak krvarenja sa srednjom vrednošću od 25 dana. Odloženi povratak krvarenja nakon tretmana dovodi do dužeg perioda slobodnog krvarenja godišnje za ispitanika. Jedan subjekt je pokazao odloženi povratak krvarenja nakon tretmana od oko 52 dana. Svi rezultati su prikazani u tabeli 3 ispod.

Tabela 3: Broj dana do početka krvarenja nakon završetka tretmana (srednja vrednost ± SD, min - max; PPS, n = 67).

Primer 4: Merenje debljine endometrijuma tokom i nakon tretmana sa jedinjenjem 1 nasumično odabrana populacija ispitivanja:

[0051] Kao što je opisano u primeru 2.

Protokol:

[0052] Debljina endometrijuma je merena u mediosagitalnom preseku kao dvoslojni u milimetrima uz pomoć transvaginalnog ultrazvuka.

Rezultati:

[0053] Subjekti ispitivanja tretirani sa 2 mg jedinjenja 1 tokom 84 dana pokazuju manju maksimalnu debljinu endometrijuma u poređenju sa drugim dozama jedinjenja 1. Dalje, opaženi rezultati subjekata navedene grupe su konzistentniji od drugih grupa doziranja. Videti sliku 2 (kutija za maksimalnu debljinu endometrijuma u vremenu tretmana).

[0054] Bay označava jedinjenje 1.

Primer 5: Inhibicija ovulacije: Veličina folikule, Estradiol (E2), Progesteron (P)

[0055] Protokol: Nasumično odabrana populacija zdravih žena za ispitivanje kao što je opisano u primeru 2 iznad. Uzorci krvi su dobijeni od zdravih ženskih subjekata za određivanje estradiola (E2), progesterona (P), luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul stimulirajućeg hormona (FSH) u serumu i uzimani u istim vremenskim tačkama kao što je navedeno u nastavku tokom tretmana pre ciklusa, tokom tretmana i nakon ciklusa.

Transvaginalni ultrazvuk (TVU) je korišćen za praćenje rasta folikula jajnika tokom predtretmana (9. i 21. dan), tretmana (dana 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84) i nakon ciklusa (9. i 21. dan).

Rezultati:

[0056] Tabela 4 pokazuje broj i procenat ispitanika, klasifikovanih prema maksimalnoj veličini folikula i vrednostima estradiola (E2) i progesterona (P) tokom perioda tretmana (broj ispitanika n = 69).

[0057] Tokom tretmana, maksimalni prečnici struktura nalik folikulima (FLS) bili su između 13 i 30 mm kod većine subjekata svih tretiranih grupa (uključujući placebo).

[0058] Nije došlo do ovulacije kod većine ispitanika koji su primali doze ≥ 0.5 mg jedinjenja 1 tokom 84 dana tretmana subjekta (tj. vrednost progesterona < 1.57 µg/L).

Tabela 4

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutski sastav koji sadrži oko 1 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4, 9-dien-3-ona formule

ili njegove soli koja se daju pacijentima kojima je potrebna primena u tretmanu ili profilaksi ginekološke bolesti.
2. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde farmaceutski sastav sadrži oko 1 do 4 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona.
3. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 2, gde farmaceutski sastav sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4- (metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona.
4. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, koji sadrži dodatno farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Farmaceutski sastav ili upotreba prema patentnim zahtevima 1 do 4 u oralnom obliku doziranja, gde je oblik doziranja tableta ili kapsula.
6. Farmaceutski sastav ili upotreba prema patentnim zahtevima 1 do 5 za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi ginekološke bolesti koja je poželjno naznačena prekomernim krvarenjem iz materice, kao što su fibroidi materice (miomi, lejomiom uterusa), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja.
7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u tretmanu fibroida materice (mioma, lejomioma materice).
8. Oralno doziranje koje sadrži oko 1 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4, 9-dien-3-ona formule

ili njegove soli.
9. Oralno doziranje prema patentnom zahtevu 8 koje sadrži oko 2 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4- o(metilsulfonil)fenil]-17-(pentafluoroetil)estra-4, 9-dien-3-on formule

ili njegove soli.
10. Oralno doziranje prema patentnom zahtevu 8 ili 9 za lečenje i/ili profilaksu ginekološke bolesti koja je poželjno okarakterisana sa prekomernim krvarenjem materice, kao što su fibroidi materice (miomi, lejomiom materice), endometrioza ili prekomerna menstrualna krvarenja.
11. Oralno doziranje prema patentnom zahtevu 10 za lečenje fibroida materice (mioma, lejomioma materice).
12. Metoda za dobijanje farmaceutskog sastava, kao što je opisano u patentnim zahtevima 1 do 7, uz mešanje 1 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-o(metilsulfonil)fenil]-17 -(pentafluoroetil)estra-4, 9-dien-3-ona formule

sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijensom.
13. Metoda za dobijanje farmaceutskog sastava, kao što je opisano u patentnim zahtevima 1 do 7, uz mešanje 1 do 5 mg (11β,17β)-17-Hidroksi-11-[4-o(metilsulfonil)fenil]-17 -(pentafluoroetil)estra-4, 9-dien-3-ona formule

sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijensom gde je oralni oblik doziranja tableta ili kapsula.