RS58296B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže smešu proenzima i enzima - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže smešu proenzima i enzima

Info

Publication number
RS58296B1
RS58296B1 RS20190120A RSP20190120A RS58296B1 RS 58296 B1 RS58296 B1 RS 58296B1 RS 20190120 A RS20190120 A RS 20190120A RS P20190120 A RSP20190120 A RS P20190120A RS 58296 B1 RS58296 B1 RS 58296B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
glycerol
composition
administration
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
RS20190120A
Other languages
English (en)
Inventor
Frantisek Trnka
Pavel Dolezal
Original Assignee
Frantisek Trnka
Pavel Dolezal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Frantisek Trnka, Pavel Dolezal filed Critical Frantisek Trnka
Publication of RS58296B1 publication Critical patent/RS58296B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12N9/2405—Glucanases
    • C12N9/2408—Glucanases acting on alpha -1,4-glucosidic bonds
    • C12N9/2411—Amylases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/6427—Chymotrypsins (3.4.21.1; 3.4.21.2); Trypsin (3.4.21.4)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01001—Alpha-amylase (3.2.1.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21001—Chymotrypsin (3.4.21.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21004—Trypsin (3.4.21.4)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast tehnike
[0001] Pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže smešu proenzima i enzima sa anti-proliferativnim i anti-metastatičnim efektima.
Stanje tehnike
[0002] Malignne neoplastične bolesti predstavljaju široku grupu bolesti koje su jedne od najtežih uzroka smtnosti. One izazivaju 13 pocenata smrtnosti na godišnjem nivou. (Jemal A. et al., CA: Cancer J. Clinic., 61, 2011, 69-90.).
Pojava malignih tumora dovodi do opasnosti usled sposobnosti tumorskih ćelija da promene susedne ćelije, dok se stvaraju novi krvni sudovi, druge podržavajuće ćelije i metastaze.
[0003] Antineoplastična farmakoterapija je važan deo velikog spektra postojećih pristupa lečenju. U pogledu terapeutske pozicije farmakoterapija neoplastičnih bolesti je podeljena na adjuvansnu (utiče na takozvanu rezidualnu bolest, npr. posle hirurške operacije), ne-adjuvansnu (prethodi operaciji i radijacionoj terapiji, usmerena na devitalizaciju i inhibiciju tumora) i metro terapiju (dugoročna primena minimalnih doza citostatika koji utiču na neoangiogenezu u uznapredovalim oblicima neoplastičnih bolesti.
[0004] Institucije poput Svetske zdravstvene organizacije WHO, Federal Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) ili State Institution for Drug Control (SUKL, Prague, CR) su registrovale više od 260 supstanci za farmakoterapiju onkološlih bolesti, kalsifikovanu prema WHO (Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) prema primeni, terapeustkim i hemijskim kriterijumima podeljene su tri glavne ATC podgrupe: (http://www.whocc.no/; on line 25.6. 2012): 1. Citostatike (sa 5 podgrupa), 2. Hormonske lekove (2 podgrupe), 3. Imunostimulanse (4 podgrupe) i 4. Imunosupressante (5 podgrupa). Oko 160 supstanci iz grupe imunostimulatora i imunostimulansa imaju u ovom momentu FDA dozvolu. U vezi sa ATC klasifikacijom, brojni detalji antineoplastičnih supstanci i njihovih mehanizama mogu se naći na primer u postojećoj monografiji Avendano, C., Menéndez, J. C.,: Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. Elsevier, 2008, Amsterodam. 441 s.
[0005] U njemu u listi supstanci i mehanizama opisani su antimetaboliti, inhibitori mitoze, inhibitori hormonske funkcije, reaktivne radikalne supstance, fotosenzibilizatori, agensi za alkiliranje DNK, DNA separation spindle interactors interaktori vretena za separaciju DNK, interkalatori i inhibitori topoizomeraze, tubulin i mikrotubule, napadajuće supstance, inhibitori signala rasta raka i proliferacije. supstanci i mehanizmi.
[0006] Klasifikacija bazirana na ćelijskim biološkim mehanizmima čini se vrlo interesantna kako s teorijskog aspekta tako i iz praktičnih razloga. U potpunosti poštuje činjenicu da je uzajamna interakcija između leka, tumora i njenog domaćina logično odgovorna za konačni odgovor na terapiju (Wu, Xi-Z.: Medical Hypotheses 66, 2006, 883-887). Sa ovog stanovišta antineoplastični lekovi se dele na citotoksične supstance i biološke modifikatore ćelije koji ubijaju tumorske ćelije. Često se koriste kao osnovni lekovi. Druge dve grupe, modulatori biološkog odgovora i biohemijski modulatori sadrže supstance koje se smatraju lekovima koji se koriste za adjuvansnu kombinovanu terapiju.
[0007] Rezultati nedavnih intenzivnih istraživanja mehanizama efekata citostatika i imunomodulacionih antineoplastičnih supstanci i napredak u biofarmaceutskim istraživanjima doveli su do izuzetno širokog spektra oktrića, ali i novih pitanja.
[0008] Sada je jasno da su normalan rast ćelija, aktivnost i funkcije koordinisane i regulisane multilateralnom mrežom signalnih puteva koji primaju ekstracelularne signalne molekule i preko kaskade proteina i aktivacije transkripcije gena koordiniraju širok opseg procesa kao što je rast proliferacija, invazija i apoptoza (Dowanward, J., Nature 411, 2001, 759-762). Nove strategije su usmerene na interakcije protein-protein tipa (Wells, J.A., McClendon, C.L., Nature 450, 2007, 1001-1009), koji se nesumnjivo koriste iu našoj novoj kompoiziciji sa povećanom ulogom tercijarne strukture supstanci ovog tipa, na farmakodinamičke parametre i posebno inherentno farmakokinetičke parametre.
[0009] Generalno, možemo dodati da svaka intervencija u tako komplikovanom i još uvijek malo poznatom sistemu uvek dovodi do određenih posedica, koje međutim nisu uvijek poznate ili predvidljive ili pozitivne. S njima su povezani i nedostaci sadašnje farmakoterapije u onkologiji.
Nedostaci sadašnje onkološke farmakoterapije
[0010] Ljudski karcinomi se javljaju kao subsequence podleganje različitih faktora i njihove ćelije sâme dalje utiču na ćelijsku signalizaciju i puteve koji regulišu proliferaciju ćelija i vreme preživljavanja drugih ćelija. Kompleksna ćelijska signalizacija u ćeliji raka je modifikovana, broj stimulusa koje tumori reaguju na smanjenje, ali se intenzitet reakcije povećava. Ovo predstavlja osnovu povećane osetljivosti tumora na genotoksične stresove i imunološke uticaje (O'Driscoll, L., Cur. Cancer Drug Targets 9, 2009, 250-251).
[0011] Uspeh u lečenju raka danas se dosta razlikuje u zavisnosti od vrste maligniteta. Neke vrste karcinoma, npr. seminom testisa, leukemija odojčeta i neki limfomi su veoma osetljivi na antineoplastično lečenje (Gonzalez-Angulo, A.M. et al., Adv. Exp. Med. Biol., 608, 2007, 1-22). Druge maligne bolesti raka pokazuju samo ograničen odgovor (ako ih ima) i ne postoji efikasna terapija protiv njih sada. (Jemal, A. et al., CA Cancer J. Clin., 60, 2010, 277-300). U slučajevima naprednih tumora sa razvijenim metastazama, hemoterapija ostaje palijativno lečenje u boljim slučajevima. Ako definišemo stopu uspešnosti sadašnje farmakoterapije vremenom preživljavanja pacijenata obolelih od raka, otkrili smo da se ovaj suštinski parametar lečenja faktički skoro da nije promenio u poslednjih 30 godina. Postignuti uspeh se zapravo mora pripisati pravovremenoj dijagnostici (Hemminki, K., Annals Oncol., 23, 2012, 760-764).
Štaviše, većina klinički odobrenih antineoplastičnih lekova karakteriše uski terapeutski prozor, koji je posebno povezan sa njihovom visokom sistemskom toksičnošću (Lowenthal, RM; Eaton, K., Hematol. Oncol. Clin. North Am., 10, 1996). , 967-90).
Rezistencija na antineoplastične lekove predstavlja još jedan ozbiljan problem, posebno u dugotrajnom tretmanu (Redmond, KM et al .: Front. Biosci., 13, 2008, 5138-5154), bilo da je baziran interno u tumorskim ćelijama (unutrašnja otpornost) ili je stečena. Višestruka otpornost protiv većeg broja antineoplastičnih supstanci, često različitih struktura i funkcija, pojavljuje se sve češće (Wu, Ch.-P. i dr .; Curr. Pharm. Biotechnol., 12, 2011, 609-620) . Ova klinička otpornost je multifaktorska i heterogena sa brojnim molekularnim mehanizmima. (Glickman, M.S., Saviers, C., Cell 148, 2012, 1089-98). Relativno kratka istorija ciljanog biološkog liječenja raka već je popunjena širokim spektrom otpora (Gorre, M.E. i dr., Science 293, 2001, 876-880).
[0012] Verovatno najkritičniji aspekti onkološke farmakoterapije povezani su sa većim rizikom od neželjene indukcije imunogenih odgovora ili toksičnih efekata jer većina novih lekova koji pripadaju grupama ATC 3 i ATC 4 su supramolekularne aktivne supstance uglavnom biotehnološkog porekla. Oni pripadaju takozvanim biofarmaceuticima, danas biološkim, proteinskim terapijama, i svaki od njih ima potencijal da utiče na stotine fizioloških procesa kod pacijenta (Yang, J. A.; Hastings Sci.Tech. L. J., 3, 2011, 217, 1-18), što predstavlja značajan rast u odnosu na lekove sa malim molekulima. Rizici od imunskih odgovora uključuju preosetljivost, anafilaksiju, pseudoalergijsku anafilaktoidnu reakciju, serijsku bolest, reakciju na infuziju, smanjenje terapijskog efekta (Borges, S. et al., Clin. Pharmacol. Ther.74, 2006, 61-74; Barbosa, M.D.F.S., Drug Disc. Today 16, 2011, 345-53), generisanje antitela protiv leka i unakrsna reakcija između antitela za terapeutske i endogene proteine (Wager K., Jones, G.: Cur. Biotechnol., 297, 2012, 297-317). Ovo svakako dovodi do produženih zahteva za proizvodne uslove (Singh, S. K., J. Pharm. Sci., 100, 2011, 354-87), uključujući kontrolne mehanizme (EMA.2007. Doc. Ref. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006. http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2 009/09/W C500003946.pdf,
što utiče na cenu lekova. Ovo je takođe razlog zašto se ovi lekovi često koriste ne samo monoterapijski, već i u kombinaciji sa konvencionalnim hemoterapeuticima, sekvencijalno i povezani sa daljim fizičkim i / ili hirurškim metodama.
[0013] Činjenica da je u 98% slučajeva povezana samo sa parenteralnom injekcijom ili davanjem infuzije predstavlja još jedan nedostatak sadašnje farmakologije tumora u supstancama iz biološke grupe. To znači da su pristupi parenteralne administracije i srodni medicinski oblici detaljno razrađeni. S druge strane, svi glavni nedostaci same parenteralne administracije ostaju nerešeni, od većeg rizika od infekcije usled igle do neusklađenosti propisa a pacijenatima čak i u vezi sa bolnicom i njenim kvalifikovanim osobljem. Velika većina bioloških preparata ima samo kratak poluživot u plazmi i mora se primeniti/dati infuzijom.
[0014] Gorenavedena referenca na postojeće nedostatke onkološke farmakoterapije u načelu znači da su još uvek potrebni alternativni konceptualni i praktični pristupi lečenju antineoplastičnih bolesti (Sachlos, E., et al., Cell 149, 2012, 1284-1297) i da postojeći asortiman antineoplastičnih supstanci treba da se proširi lekovima koji nemaju gore navedene kratko sažete nedostatke ili su bar u stanju da ih smanje.
Opis pronalaska
[0015] Ovaj pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Rastvor je baziran na farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži smešu proenzima i enzima, koji se sastoje od proenzima tripsinogena i himotripsinogena i enzima α -amilaze i lipaze kao aktivne supstance u traženim odnosima, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, za istovremene, odvojene i naknadne administracije kompozicije na parenteralni ili transmukozni način, pri čemu kompozicija ima anti-proliferativna i anti-metastatska dejstva na tumore karcinoma i namenjena je za terapeutsku, profilaktičku i anti-metastatsku upotrebu kod sisara.
[0016] Farmaceutska kompozicija ima povoljan odnos enzimskih aktivnih supstanci, odnosno aktivnosti tripsinogena (T), himotripsinogena A (CH), α amilaze B.s (A) i lipaze T.a. (L) za odnos T: CH: A: L izražen u i.u. u opsegu od 150: 150: 40: 1 do 400: 1200: 200: 1
[0017] Gore navedeni farmaceutski preparat poželjno sadrži tripsinogen tipa I, himotripsinogen tipa A, α –amilazu koju proizvodi Bacillus sp. i lipaza je iz Triticum aestivum.
[0018] Minimalna enzimska aktivnost aktivnih supstanci u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku je pogodno kao što sledi: tripsinogen 40 i.u./mg, himotripsinogen 60 i.u./mg, α -amilaza 20 i.u./mg i lipaza 1 i.u./mg.
[0019] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je posebno pogodna za sistemsku sublingvalnu, rektalnu, inhalacionu ili parenteralnu primenu.
[0020] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može da sadrži brojne supstance kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense, naročito jedan ili više hidrofilnih polihidroksilnih alkohola uključujući polietilen glikol sa mol. masa 100 do 8000 i / ili hidrofilne nisko molekularne alkohole kao što su glicerol, propilen glikol, n-propanol, i / ili saharidi kao trehaloza, manitol, laktoza, sorbitol, mio-inozitol, i / ili polisorbati kao polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80, poloksameri kao što su poloksamer 182, poloksamer 417, poloksamer 908, i / ili jedan ili više lipofilnih ekscipijenasa uključujući hidrogenizovane trigliceride kao što su hidrogenizovani glicerol trioleat, hidrogenizovani glicerol-kokat, i / ili estri viših masnih kiselina sa glicerolom ili propilen glikolom kao glicerol- tripalmitat, glicerol-trioleat, glicerol-tristearat, glicerol-distearat, glicerol-dioleat, glicerol-monolaurat, propilen glikol-miristat, glicerol-dipalmitostearat, i / ili estri nižih monovalentnih alkohola kao što je diizopropil-adipat, izopropil-laurat, izopropil- linoleat, izopropil-palmitat i / ili estri viših masnih kiselina sa srednjim i višim masnim alkoholima, uključujući miristil-streatat, kapril-stearat, cetil palmitat, kaprin-behenat, lauroil oleat, i / ili viši masni alkoholi, uključujući lauril alkohol, miristil alkohol, palmitil alkohol, stearil alkohol, behenilni alkohol i analogne više masne kiseline kao što su laursinska, miristinska, palmitinska, stearinska, lignocerne, arahidonske, behenske kiseline i njihovi etoksilovani derivati kao što su polietilen glikol 10 oleil alkohol, polietilen glikol 25 stearil alkohol, polietilen glikol 40 stearil alkohol, stearoil polietilen glikol 32 glicerol, polietilen glikol 15 hidroksi stearat, i / ili biljna ulja, uključujući pamučno ulje, suncokretovo ulje, ulje od kikirikija, sojino ulje , ricinusovo ulje, i njihovi etoksilovani derivati kao što su polioksil 35 ricinoleat, i / ili fosfolipidi uključujući lecitin jaja, sojin lecitin, dioleoilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilserin, i / ili steroli uključujući holesterol i njegove derivate kao što je holesteril-linoleat, holesteril acetat, i / ili biokompatibilne i biorazgradive polimere, posebno poliestre kao što su poli-DL-mlečna kiselina (PDLLA), poliglikolna kiselina (PGA), poli-DL-mlečna glikolna kiselina (PLGA).
[0021] Ako je farmaceutska kompozicija osmišljena za sublingvalnu primenu, ona je pogodno u obliku nano-vlakana, pri čemu ona sadrži najmanje jedan od polivinil polimera kao što je polivinilpirolidon sa molekulskom težinom cca.30 do 50 hiljada i polivinil alkohola molekulske težine od 20 hiljada do 200 hiljada, derivata celuloze kao što su metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza i / ili polisaharidi tipa skroba kao što je hidroksietil skrob, natrijumova so karboksimetil skrob i / ili dekstrini sa molekulskom težinom od 4 000 do 80000 i / ili biotehnoloških polisaharida tipa dekstrana sa molekulskom težinom od 10 000 do 80 000, i / ili supstance tipa glukuronata kao što su ksantanska sluz, i / ili drugi poliuronidi, naročito njihove soli, posebno natrijum, kalijum, kao hijaluroni, alginani, pektinani, arabinani i / ili polimeri na bazi akrilne, metakrilne kiseline i / ili njihovi kopolimeri kao što su karboksivinil polimeri (karbomeri) netirani sa polialkenil etrima šećera ili polialkohola (kao što je dialil saharoza diililpentaeritritol, biorazgradivi poliestri α - hidroksi kiseline poput (PDLLA), (PGA), (PLGA), polikaprolaktoni sa molekulskom težinom od 10 do 100 hiljada, dalje polimerne ekscipijense tipa kopolimera kao što je polivinil kaprolaktam-polivinilacetat polietilen glikol.
[0022] Ako je farmaceutska kompozicija ili njen deo osmišljen za administraciju inhalacijom, pogodno je da sadrži i najmanje jedan ili više saharida, uključujući trehalozu, manitol, glukozu i / ili različite oblike laktoze.
[0023] Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva može biti pogodno u obliku preparata za stabilizaciju nano-vlakana za direktnu administraciju aktivnih supstanci ili kao stabilizovano skladištenje aktivnih supstanci u intermedijarnom proizvodu ili u konačnom preparatu.
[0024] To je kompozicija proenzima i enzima koji predstavljaju značajnu modifikaciju enzimske terapije po svom sastavu i efikasnosti. Rešava glavne sporedne efekte sadašnjeg onkološkog tretmana koji se posebno zasniva na uticaju na živo podijeljena zdrava tkiva kao što su sluzokoža gastrointestinalnog sistema, medulla, parenhim jetre i bubrega. Ovo je stoga ciljana biološka terapija u pravom smislu reči, netoksična, selektivno fokusirana na tumorske ćelije, širokog spektra sa stanovišta antineoplastičnih efekata. Utiče na karcinome, sarkome, kao i na akutni hematološki malignitet.
[0025] Doziranje terapeutske kompozicije je ograničeno samo minimalnom dnevnom dozom u odnosu na zapreminu degradirajućih elemenata koji potiču od tumorskih ćelija. Zahvaljujući intrinzičnoj ne-toksičnosti kompozicije prema pronalasku, gde posebno, ili samo degradiranje proizvoda iz razloženih tumorskih ćelija može imati toksični efekat, kompozicija se takođe može koristiti u dijagnostičke svrhe i zapravo s obzirom na iskustvo stečeno primenom metoda in vivo testiranja efikasnosti na linijama tumorskih ćelija uzgajanih na miševima je očigledno da će kompozicija prema ovoj prijavi imati antineoplastični efekat ne samo kod ljudi, već i njegov efekat protiv tumora koji utiču na životinje, se može očekivati npr. kod pas ili mačke. Međutim, treba uzeti u obzir njihovu različitu anatomiju, kao i imunogenost, pri čemu se takvi uticaji teško mogu predvideti.
[0026] Minimalna dnevna doza označava takvu količinu antineoplastične kompozicije koja obezbeđuje potpunu ili delimičnu terapiju tumorskih oboljenja ili zahtevani dijagnostički ili profilaktički efekat u odnosu na trenutno stanje tumorske bolesti i u odnosu na izabrani postupak administracije.
[0027] Stabilizacija pojedinačnih komponenata antineoplastične četvorokomponentne kompozicije u skladu sa predmetnpm prijavom rešena je u svrhu razrade u farmaceutski preparat i za potrebe administracije pomoću ekscipijenasa i postupaka koji obezbeđuju očuvanje i zapravo regeneraciju sekundarnih i viših supramolekularnih struktura delimično aktivnih komponenti.
[0028] Sistemsko davanje/ adminsitracija na neinvazivne načine, koji se mogu povoljno primeniti na antineoplastičnu kompoziciju prema pronalasku, rešava jedan od važnih problema današnjice u primeni biološke medicine (biološki, proteinski terapeutici itd.), koji je kratko poluvreme ovih supstanci u plazmi u organizmu.
Detaljan opis pronalaska
[0029] Novo rešenje prema pronalasku je fundamentalno, empirijski posmatrano iz uticaja na trofoblast kao biološki model malignih tumora čak i na molekularnom nivou (Soundarajan, R., Rao, J., Reprod. Biol. Endocrinol., 2, 2004, 15 (http://www.rbei.com/content /2/1/15, on line: 30.6.2013;). Rešenje je zasnovano na klasičnom konceptu J. Beard (Beard, J .: Lancet). 168, 1905, 281-283), koji je predložio lečenje naprednih karcinoma svežim ekstraktima pankreasa.Njihova antitumorska aktivnost je zasnovana na proteolitičkom potencijalu. Pretpostavio je da enzimi koje proizvodi pankreas ograničavaju trofoblastičnu invaziju i zaključio je da bi trebalo da ekstrakti pankreasa imaju slične efekte inhibicije na invazivne tumore. U narednim godinama ekstrakt pankreasnih enzima je detaljno ispitan za to vreme. Ustanovljeno je da oni zaista veoma efikasno inhibiraju rast raka čak i kod pacijenata u uznapredovalom stadijumu maligne neoplazme (Goeth, R.A., J. Am. Med. Assoc. 1907;1030) Pozivajući se na nekoliko kasnijih izvještaja o negativnim efektima davanja tada vrlo nesavršeno obrađenih ekstrakata pankreasa, istraživanje je napušteno duže vreme (Gurchot, Ch., Oncologi 31, 1975, 310-333). Kasnije izuzeci koji su mogli da se prate posljednjih godina (npr. Maeda et al.: EU Pat. 0215 662 A2, 1986) spominju samo proteaze, ne proteazne proenzime, zimogene.
[0030] Hipoteza da su proenzimi i neaktivirani enzimi ključne komponente efekata ekstrakta su prvo formulisali i detaljno razradili Trnka (Trnka, F. et al.: EU Pat. 0743 070 A2, 1996; CZ Pat. 283 972, 1998; US Pat. 5,858,357; 1999). Pre oko tridesetak godina autor je otkrio i eksperimentalno potvrdio
1
činjenicu da smeša tripsinogena, himotripsinogena i amilaze, približno u koncentracijama koje je predložio J. Beard, ima jak anti-tumorski, anti-invazivni i anti-angiogeni učinak. Jedan od efekata navedenih proenzima i njihove smeše sa amilazom je inhibicija migracije tumorskih ćelija na ćelijskom nivou. F. Trnka at al. takođe su otkrili (Novak, J., Trnka, F .: Anticancer Res., 25, 2005, 1157-77), da kontinualno izlaganje tumorskih ćelija niskoj koncentraciji gore navedenih supstanci dovodi do formiranja ćelijskih agregata i inhibicije metastaza. Uspeo je da iskombinuje istorijske podatke s novim nalazima i zaključio je da
(a) proteazni proenzimi su otporni na inaktivaciju inhibitora proteaze, (b) aktivacija proenzima se javlja samo u membrani tumorskih ćelija, (c) aktivne serinske proteaze uništavaju ćelijsku površinu tumorskih ćelija, one imaju apoptotski efekat, što su suštinski nalazi na kojima se zasniva predmetni pronalazak.
[0031] Jedna od karakteristika pronalaska još nije opisana integracija enzima lipaze u antineoplastičnu kompoziciju i njena široko spektralna efikasnost koja je nedavno distribuirana i potvrđena od nas.
Uticaj smeše proteaznih proenzima i hidrolitičkih enzima
[0032] Važnost in vivo primene proteaznih proenzima umesto aktivnih proteaza zasniva se na postojanju plazma anti-proteaza, koje zajedno sa proteazama formiraju komplekse koji sprečavaju prodiranje proteaze na površinu tumorskih ćelija (Currie, G.A., Bagshawe, K.D., Lancet 279 (7492), 1967, 708-10). Ove anti-proteaze su naročito alfa-1 antitripsin i alfa-2 makroglobulin (Lah, T. T. et al., Expert Opin. Biol. Ther., 6, 2006, 257-279), za koje su proenzimi nečitljivi. Anti-tumorski selektivni efekat proenzima pankreasnih proteaza zasniva se na prisustvu pankreasnog sekretornog ibhibitora (PSTI) koji se formira od acinarnih ćelija pankreasa, koje ga štite od autodigestije. Ovaj inhibitor je takođe pronađen na površinama ćelija sluznice želuca, tankog i debelog creva, na ćelijama adenoma, ali ne i na ćelijama karcinoma (Bohe, H. i saradnici, J. Clin. Pathol., 43, 1990, 901 -904).
[0033] Ne-učešće u kaskadi hemokagulacije i invazivni karakter malignih tumora je još jedna prednost primene proenzima. Zahvaljujući aktivnosti tripsina malignih tumora, proteazni proenzimi se selektivno aktiviraju na tumorske ćelije.
Ovo svojstvo proenzima koji zaobilaze anti-proteazni zaštitni efekat ne utiče na tumorske ćelije in vitro, gde je nevažno da li se koriste aktivne proteaze ili njihovi proenzimi. Ispitivanjima in vitro pokazali smo agregativni uticaj na tumorske ćelije i daljim in vivo ispitivanjima takođe inhibitorni uticaj na tumorsku proliferaciju i metastaze u nekoliko ključnih linija humanih tumorskih ćelija.
[0034] Oktriće da ćelije koje nisu reagovale su podlegle apoptozi je bilo važno (Trnka F. et al., EU Pat. 0743070 A2, 1996; Novak, J.F., Trnka, F., Chernin, M.I., AACR Meeting Abstracts, Apr.2006; 1023-1024.) Drugi autori opisali su supresivnu ulogu tripsina u progresiji tumora epigenetskim mehanizmom (Yamashita, K. et al., Cancer Res., 63, 2003, 6575-6578), ili antiproliferativne efekte snažne alfa- amilaze na mišje ili ljudske ćelije raka posredovanjem ćelijske adhezije i stimulacije ćelijskih anoikisa tipa apoptoze (Fedrowitz, M. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 30, 2011, 102-114). Dokazano je i povećanje plazmatskog nivoa endostatina i angiostatina, a time i ograničenje vaskularne neoplazme.
[0035] Efekat amilaze na tumorske ćelije se tako ponovo proučava, kao i uloga tripsina i himotripsinogena (Itkonen, O., Scandin. J. Clin. Lab. Invest., 70, 2010, 136-143; Koskensalo, S. et al.: Oncology 82, 2012, 234-241) i uticaj lipaza (Nomura, D. K. et al., Cell 140, 2010, 49-61), naime triacilglicerol hidrolaze, EC 3.1.1.3 kao serinske proteaze, čija kombinovana upotreba predstavlja princip efekta četvorokomponentnih preparata prema ovoj prijavi pronalaska.
[0036] Anti-metastatski efekat terapeutske, dijagnostičke i profilaktičke kompozicije prema pronalasku je nedavno produžen i pojačan u poređenju sa gore navedenim stanjem tehnike dodavanjem biljne lipaze (Aub, J.C, Tieslau, C., Natl. Acad. Sci. USA, 50, 1963, 613-619), karakteriše trijada aminokiselina histidin-asparagina na aktivnoj tački.
[0037] Terapeutski efekat je demonstriran u nu / nu miševima i kod subkutane i rektalne primene preparata u standardizovanim ispitivanjima sa subkutano transplantovanim linijama ljudskih ćelija karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, raka prostate i raka malih ćelija pluća.
[0038] Danas, mi pripisujemo univerzalni anti-tumorski efekat kompozicije bez obzira na poreklo zahvaćenih tumora na prisustvo sializovanog molekula glikoprotein horiogonadotropina (Currie, G.A., Bagshawe, K.D., Brit. J. Cancer 22, 1968, 848-853; Willey, K.P. et al., J. Biol. Chem., 264, (1989), 1971, 619-729; Acevedo H.F. et al., Cancer 69, 1992, 1818-1928; Acevedo H.F. et al., Cancer 78, 1996, 2388-99), koju smatramo ciljnom strukturom za himotripsinogen (Regelson W., Cancer 76, 1995, 1299-1301; Illes R.K.: Mol. Cell. Endocrinol., 260-262, 2007, 264-270) i amilazu (Varki, N.M., Varki, A., Lab. Invest. 87, 2007, 851-857). Ovaj sializovani centar je verovatno nosilac ili posrednik invazivnih i metastatskih svojstava malignih tumora (Nguyen, D.H., Tangvoranuntakul, P., Varki, A., J. Immunol., 2005;175, 228-236).
[0039] Inovativna primena lipaze podržana je nedavnim nalazom D. K. Nomura et al. koji su eksperimentalno pokazali da monoacilglicerol lipaza (MAGL) reguliše stvaranje slobodnih masnih kiselina u ćelijama raka, što im omogućava stvaranje onkogene lipidne signalizacije koja povećava migraciju, invazivnost tumorskih ćelija, rast tumora i patogenost. Pronašli su proteomskim pristupom zasnovanim na analizi desetina nadređenih serinskih hidrolaza da su nivoi MAGL-a stalno povećani u ćelijama agresivnih tumora i verovatno takođe prenose agresivnost na neagresivne ćelije (Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., et al., Cell 140, 2010, 49-61).
[0040] Široko spektralni antineoplastični efekat nove kompozicije daje njena nova struktura, koja prihvata složene odnose u živom organizmu ljudi ili životinja. On ne sprečava pojavu tumorskih ćelija, ali uništava već nastale tumorske ćelije, koje obnavljaju i održavaju kompleksne ravnoteže biološkog okruženja u normalnom zdravom stanju, ograničavaju pojavu i širenje onkogenih signala.
[0041] Prikazivanje terapije zasnovane na administraciji antineoplastične kompozicije, kao što su znojenje, disanje, mokrenje i izlučevine specifičnog mirisa, takođe su interesantne i praktično primenljive. Štaviše, prati je
1
iscrpljenost, čak i pospanost ili bolovi u mišićima. Svi ovi znaci su važni, subjektivno i klinički čitljivi prikazi kontakta leka sa tkivom koje je zahvaćeno tumorom. Oni zapravo ne ukazuju na toksičnost preparata, već na toksičnost proizvoda koji su rezultat njegovog uticaja na tumorske ćelije. U tom smislu ovi znaci takođe predstavljaju važan indikator da li je tumorsko tkivo prisutno u organizmu ili ne. Ukoliko se neki od gore navedenih znakova ne pojavi nakon dva ili tri dana primene uobičajenih početnih terapijskih doza kompozicije prema prijavi, postoji veoma visok stepen sigurnosti da tumorske ćelije nisu prisutne u pojedincu. Drugim rečima, sa minimalnom toksičnošću, kompozicija prema pronalasku može se koristiti u gore navedenom smislu za dijagnostiku tumorske bolesti u asimptomatskom periodu kod pojedinaca koji još nisu primetili nikakve simptome bolesti.
[0042] U ovom odnosu treba pomenuti mogućnost upotrebe hemodijalize ili, u stvari, hemoperfuzije, koja se može primeniti ako je neophodno u primeni takvih doza kompozicije prema pronalasku koja bi mogla da ugrozi važnu životnu funkciju pacijenta kao naknadno uništenje tumorskih ćelija. Takav pristup svakako zahteva stručno vodstvo i nadzor kliničkog onkologa.
[0043] Princip profilaktičke upotrebe anti-neoplastične kompozicije prema pronalasku može se u osnovi analogno opisati. U pogledu minimalne sopstvene toksičnosti preparata, period primene terapijskih doza kompozicije može biti uključen u proces praćenja onkologije pacijenta. Ako su tumorske ćelije i na taj način supstrat za aktivnost komponenti preparata prisutni u organizmu, primena preparata bi zapravo već obezbedila svoj efekat profilaktički kod gore navedenih pratećih simptoma.
[0044] Kombinovani dijagnostički i profilaktički efekat kratkotrajnog davanja kompozicije se tako pojavljuje kod pojedinca kod koga još nije bilo znakova onkološke bolesti. Ukoliko se ne ispolji nijedan od gore opisanih simptoma nakon primene preparata, ova činjenica se može logično smatrati indikativnim dokazom onkološkog zdravlja.
[0045] Rešenje prema pronalasku zasniva se na kompoziciji dva proenzima tripsinogena i kimotripsinogene grupe sa alfa-amilazom i lipazom (u daljem tekstu se takođe zajednički nazivaju aktivnim supstancama) definisanim sa stanovišta aktivnosti. Ova četirostruka kompozicija pokazuje u in vivo uslovima iznenađujuće značajne pozitivne efekte prema širokom spektru tumorskih ćelija potpuno različitih histoloških karakteristika, kao što je gore pomenuto, i nakon injekcije subkutane primene i neinvazivnog transmukoznog, naročito rektalne administracije.
Delimične komponente antineoplastične kompozicije
[0046] Kompozicija prema pronalasku predstavlja kombinaciju enzima i proenzima dobijenih ekstrakcijom iz organa (tkiva) životinja (naročito sisara), biljaka i/ili supstanci proizvedenih postupcima kultivacije upotrebom plesni i mikroorganizama ili npr. kontinuiranom perfuzijom ćelija sisara i posledičnom obradom supernatanta. Sa poboljšanjem postupaka razdvajanja i analize, raste udeo proizvoda u procesu uzgoja.
[0047] Na današnjem nivou znanja u oblasti biotehnologije praktično je moguće dobiti odgovarajuće proenzime (Jungo, C., Marison, I., von Stockar, U.; J., Biotechnol., 128, 2007, 824-837; Paulova, L. et al., J. Biotechnol., 157, 2012, 180-188) i oba odgovarajuća enzima, tj. sve neophodne aktivne supstance kompozicije po oba osnovna pristupa.
[0048] Postupci proizvodnje obično dovode do proizvodnje izolovanih proteina i polipeptida, koji se pažljivo uzimaju iz njihovog prirodnog okruženja, razdvajaju i identifikuju. Zagađivači koji potiču iz prirodnog materijala mogu uticati na terapeutsku, dijagnostičku i profilaktičku upotrebu proteina i polipeptida. Mogu da sadrže ne samo proteinske komponente, već i brojne zagađivače različitih odlika. Oni mogu dovesti do promene izvorne prirodne proteinske kompozicije, posebno do njene glikozilacije, sekundarne promene ili promene viših supramolekularnih struktura, što može dovesti do neželjenih imunih ili drugih reakcija kada se daju živom organizmu. Danas je dokazano da ne samo primarna struktura proteina odlučuje o njihovoj konačnoj
1
interakciji u organizmu, već očigledno posebno sekundarne i tercijarne strukture proteina, koje su u direktnim fizičkim i hemijskim interakcijama sa biološkim okruženjem.
[0049] Zbog činjenice da bilo kakve male promene uslova mogu uzrokovati neželjene rezultate uglavnom u postupcima uzgoja, neophodna je vrlo detaljna i skupa kontrola proizvodnih procesa, ali i kvaliteta gotovih proizvoda. Znamo da je to i razlog zašto je cena bioloških proizvoda u proseku više od dvadeset puta veća od troškova lekova dobijenih postupcima konvencionalne niskomolekularne hemije ili procesima ekstrakcije i pročišćavanja iz organa i tkiva uobičajeno dostupnih životinja i biljaka.
[0050] Stoga je neophodno definisati ne samo njihove prvobitne primarne, sekundarne i tercijerne strukture, ali za njihovo dalje korišćenje i prihvatljiva odstupanja od modela proteina i polipeptida u njihovom izvornom prirodnom stanju. Zbog toga nisu definisani samo zahtevi za čistoćom, npr. 95% ili poželjno čak 99% (zavisno od izabranog postupka procene čistoće), prihvatljive rezidualne količine, npr. na N-terminalnom završetku proteina interne sekvence amino-kiselina proteina ili lanca glikozilacije amino-kiselina, već i prihvatljive razlike u procentima strukture onih delova proteina ili polipeptida koji su važni za efekat.
[0051] S druge strane, treba naglasiti da je već dokazano da promene u primarnoj strukturi enzima, npr. u serin proteazama ne moraju da dovedu do promene funkcije enzima ako se očuva supramolekularna struktura aktivnog dela enzima (Kraut, J., Annu. Rev. Biochem., 46, 1977, 331-58).
[0052] Sledeća, ali i važna činjenica je, da čak iako primarna amino-kiselinska sekvenca, iako je autentična sa modelom humanog proteina, ne garantuje imunokompatibilnost, kao što je dokazano npr. za eritropoetin (Prabhakar, S. S., Muhlfelder, T., Clin. Nephrology 47, 1997, 331-335) ili interferon-a2B (Oberg, K. et al., J. Natl. Cancer Inst.81, 1989, 531-535).
[0053] Važne posledice nameravane upotrebe enzima proizlaze iz
1
gorenavedenih činjenica. Opšte je prihvaćeno da se u većini slučajeva distribucija enzima u cirkulaciji sistema i njihovo ponašanje u organizmu kontroliše kombinacijom njihove veličine, naboja, položaja i uključivanja hidrofilnih površinskih funkcionalnih grupa. Postoje informacije o tome kako ova svojstva utiču na vezu sa proteinima, ponašanje u cirkulaciji, interakciju sa vaskularnim endotelnim ćelijama, ekstravazalnim kapilarnim ležištima, na distribuciju pomoću strome tkiva i konačnu komunikaciju sa ciljnim ćelijama. Međutim, načela ujedinjavanja koja opisuju šta je najbolje za čestice proteinske medicine, posebno u živim organizmima pod in vivo uslovima, još ne postoje. Sa ove tačke gledišta, strukture za ciljano kreiranje farmaceutskih proizvoda su i dalje suviše složene i postojeće znanje o njihovim mehanizmima interakcije je još uvek nedovoljno.
[0054] Čak i u kontekstu tumorskih oboljenja, treba uvek imati na umu da aktivnost enzima kao i proenzima izražena nakon proizvoljno definisanih postupaka ne mora odgovarati antitumorskoj aktivnosti pojedinačnih aktivnih supstanci.
[0055] Definitivno je neophodno pravilno i reproducibilno definisati biološke proizvode, proenzime i enzime. Zbog toga se definicija kompozicije prema pronalasku ne zasniva na težini, već na jedinicama enzimske aktivnosti.
[0056] Važnost ovog pristupa je očigledna npr. iz poređenja dva komercijalno dostupna proenzima iz dva različita dobavljača: himotripsinogen sa deklarisanom aktivnošću >40 i.u./mg prema himotripsinogenu A sa aktivnošću = 1.422,3 i.u./mg (http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/t1143?lang=en&region= CZ; http://www.applichem.com/en/home-page/). Zbog toga je zahtev za definisanjem biološke aktivnosti toliko bitan za upotrebljivost informacija o biološkoj farmaceutskoj kompoziciji, npr. u obliku aktivnosti po jedinici težine (obično miligrama) po datoj zapremini ili po jednoj dozi. Ovaj način navođenja enzimske aktivnosti i dalje se koristi čak i od strane renomiranih proizvođača, iako se u svetu nauke ekspresija enzimske aktivnosti u katalima (kat) kao jedinicama izvedenim iz SI sistema smatra ispravnom već duže vreme (1 U:
1
60 = µkatal; 0,01667 U = µkatal i 60 µkatala = U).
[0057] Važna razlika između kompozicije prema pronalasku i ranijih patenata od strane Trnka, F. et al. ili Psaledakis N. G. (Psaledakis N.G: US Patent 4514388, 1985), takođe inspirisan nalazom J. Bearda, takođe se zasniva na ovom aspektu. Ova razlika je, takođe, suštinski bitna u poređenju sa analognim patentima ili patentnim prijavama od Kenoyn, J.N. et al. zasnovanih na istoj ideji koja je sakrivena heterogenom deklaracijom daljih zahteva koji se odnose na različite antioksidante i dalje potencijalno kancerozne supstance heterogenog karaktera. (Kenyon J. N. et al., Austral. Pat Appl.2010310887, 2012; US Pat Appl.13/502,917, 2012; EP 2490711 A1, 2012). Štaviše, definicija kompozicije enzimskih preparata se odnosi na poslednja dva pomenuta patenta i ne može se bazirati na težini njenih supstanci, već na njihovoj enzimatskoj aktivnosti.
[0058] Postupci proizvodnje supstanci iz kompozicije prema pronalasku, uključujući uobičajenu konačnu liofilizaciju ili sušenje raspršivanjem, koriste znanje iz tehnike koje je sada dobro opisano i dostupno u obimnoj naučnoj i patentnoj literaturi. Oni ne samo da omogućavaju dobijanje neimunogenih proizvoda visoke čistoće, već i proizvoda koji se mogu modifikovati za razliku od njihovih prirodnih modela. Neke od ovih modifikacija imaju za cilj poboljšanje određenih svojstava svojih modela, uglavnom stabilnosti ili farmakokinetičkih parametara. Druga strana ovog napretka i nedavno čak i problem je činjenica da rutinska proizvodnja modifikacija proteina, enzima i polipeptida služi zaobilaženju postojeće patentne zaštite originalnih supstanci, njihovih kompozicija i preparata ili zapravo zloupotrebi takozvanog biosimilarnog načina. Nadležni organi vlasti pokušavaju da postignu i postepeno postižu konsenzus u ovoj oblasti u saradnji sa naučnom zajednicom. Podaci neophodni za karakterizaciju bioloških lekova, kao i proteinski terapeutici postepeno su formulirani kao biosimilari u direktivama EMA (Doc. Ref. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006. http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2009/09/W C500003946.pdf
(online 30.10.2013) i Nacrt FDA http://www.fda.gov/Drugs/Guidance
1
ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ default.htm.
(online 30.10.2013), pristup dva regulatorna organa je nekako drugačiji, FDA je više rezervisana.
[0059] Stoga je potrebno naglasiti da se svaki proenzim (zimogen) i enzim naše predložene antineoplastične kompozicije može dobiti u nekoliko desetina različitih oblika, od kojih će neki prirodno imati isti efekat kao i supstanca koju smo koristili i testirali, a neki neće. Stručnjaci iz odgovarajućih disciplina znaju da desetine supstanci koje pripadaju istoj enzimskoj klasifikacionoj grupi prema EC broju imaju različite primarne strukture, tj. različite brojeve i redosled amino-kiselina u lancima, različite brojeve i položaje disulfidnih mostova, hidrofobnih i hidrofilnih delova različite dužine i položaja, različita mesta za supstituciju, različite specifične supstituente, npr. različite šećerne jedinice se glikozidno vezuju na različitim mestima i stoga, na primer, različito ponašanje u vodenoj sredini, ponašanje na interfejsima, mogu imati različite položaje aktivnih mesta za reakciju sa supstratom. Sve je to dato poreklom i postupkom proizvodnje pojedinačnih zimogena i enzima.
[0060] Podaci i karakteristike iz naučnih baza podataka NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein, online 30.4.2013); i PDB http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do, online 30.4.2013). su korišćeni za specifikaciju definicije proenzima i enzima antineoplastične kompozicije prema ovoj patentnoj prijavi.
[0061] Pojedinačne supstance antineoplastične kompozicije mogu se opisati ovim karakteristikama i stepenom sličnosti mogućih varijacija u okviru kojih se mogu definisati isti efekti i parcijalnih komponenti i antineoplastičnog sastava u celini.
[0062] Stoga smatramo važnim za kompoziciju prema predmetnom pronalasku da se sličnost određenih varijanti zimogena i enzima koji se tamo koriste grubo kvalitativno specifikuje sekvencama amino-kiselina četiri ispitivane supstance (videti primere 2.1, 3.1, 4.1 i 5.1). U smislu efekta, treba uzeti u obzir slične supstance sa najmanje 70% (i više) korespondencije
1
aktivnih mesta i sekcija primarnih struktura za pojedinačne komponente četvorokomponentne kompozicije. Tj. 70% korespondencija za tripsinogen tipa I iz goveđeg pankreasa, za tripsinogen A iz goveđeg pankreasa, za αamilazu proizvedenu od Bacillus sp., i isto 70% korespondencije za lipazu iz Tritici aestivum.
[0063] I dalje je tačno da bez obzira koliko je važna enzimska aminokiselinska sekvenca i njena primarna struktura, enzim učestvuje u samom efektu u svojoj supramolekularnoj strukturi sa određenim položajima aktivnih mesta. Drugi delovi enzima su važni u datom kontekstu za njegovu farmakokinetiku.
[0064] Neophodna stabilizacija antineoplastične kompozicije u svrhu njene obrade u farmaceutskom preparatu zasniva se na stabilizaciji pojedinačnih komponenti. Ove komponente se moraju proceniti i oceniti kao neimunogene za obradu u upotrebljivoj pripremi i njenoj primeni. Njihova stabilizacija za obradu i primenu rešava se korišćenjem ekscipijenata i postupaka koji sa stanovišta sadašnjeg stanja tehnike obezbeđuju očuvanje (ili regeneraciju) sekundarnih i viših supramolekularnih struktura delimičnih aktivnih komponenti i time četvorokomponentne kompozicije prema našoj aplikacija u celini (Lee, G.: Spray drying of proteins, in: Carpenter, J. Manning M. (Eds.), Rational Protein Formulation: Theory and Practice. Plenum Press, New York, 2002, 135-158). Ovo je posebno primena postupaka obrade rastvora ili disperzija proteina liofilizacijom, liofilizacijom, superkritičnim sušenjem, moguće kombinacijom dijalize i sušenja raspršivanjem ili metodama kriogene dispergacije. Ako je potrebno, ovi postupci su kombinovani sa primenom preparata iz strukturno stabilizujućih supstanci, posebno saharida, npr. sorbitol, trehaloza, saharoza (Maury, M. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 59, 2005, 251-261), polimera, npr. polietilen glikola, polivinilpirolidona, dekstrana (Platz, R. et al.: US Patent 6,019,468, 2000), lipida, npr. triglicerida srednje dužine lanca (Hauss, D.J.,Adv. Drug Deliv. Rev.;59, 2007, 667-76; Tan, A., Rao, S., Prestidge, C. A.; Pharm. Res., 2013, 1-25), odabrani surfaktanti npr. dipalmitoilfosfatidilholin, polisorbati, polioksietilen stearati (Mansour, H.M., Damodaran, S., Zografi, G.: Mol. Pharm., 5, 2008, 681-695), krioprotektanti,
2
npr. glicerol, etilen glikol, propilen glikol, dimetil sulfoksid; hidroksietil skrob, polivinilpirolidon (Meryman H.T.; Cryobiology 8, 1971, 173-183).
[0065] Smeša polietilen glikola (PEG) adekvatne čistoće, npr. stabilizuje aktivne supstance fizički-hemijski i, takođe, je pogodan za obradu aktivnih supstanci u primenljivim strukturama kako za neinvazivne tipove primene tako i za parenteralnu primenu. Stabilizacioni efekti glicerola i n-propanola su slično opisani i upotrebljivi su. Rastvor antineoplastične smeše prema pronalasku u datom kontekstu koristi informacije objavljene o prečišćavanju, regeneraciji stabilizacije supramolekularnih struktura, naime za sve delimične komponente kompozicije prema pronalasku (Pellegrini-Malpiedi, L., Picó, G. A, Nerli, B. B., Separ. Purif. Technol., 78, 2011, 91-96; Porfiri, M.C. et al.: Int. J. Biol. Macromol., 49, 2011, 7-13; Bassani, G. et al.; J. Chromatogr. B, 859, 2007, 222-228).
Postupci administracije i načini primene
[0066] Postoji poznata i opšte prihvatljiva činjenica da oralna adminsitracija polipeptidnih terapeutika i proteina živom organizmu ljudskog ili životinjskog tela kroz gastrointestinalni trakt predstavlja osnovni problem koji još uvek nije čak ni delimično rešen. Stanja u želucu ili crevima mogu zapravo potpuno uništiti takav lek ili sprečiti njegovu apsorpciju u aktivnom obliku. Zbog toga se danas dominantno koristi parenteralna primena za davanje bioloških ili terapeutskih proteina, kojima pripada kompozicija prema pronalasku.
[0067] Kompozicija smeše i njena doza mogu se detaljno modifikovati prema izabranom načinu primene, a shodno tome i prema nosaču koji se koristi za određenu aktivnu supstancu, a doziranje u kliničkim uslovima može biti definisano i optimizovano prema trenutnom stanju tumorske bolesti ili prema reakciji organizma na primenjenu / administriranu dozu. Antineoplastična kompozicija prema pronalasku u suštini omogućava pristup tretiranja pacijenta ambulantno. Štaviše, on omogućava samo-administriranje, naročito kada se koriste neinvazivni postupci davanja, i upotreba odgovarajućih tipova preparata, npr. za sublingvalnu ili rektalnu administraciju. Mi smatramo da oba ova načina imaju prednost za davanje kompozicije prema pronalasku, kao i za postupak inhalacije kroz alveolarne zidove pluća. Dobra tolerancija na preparat i odsustvo alergijskih simptoma ili drugih negativnih imunoloških ili drugih bioloških odgovora pacijenta su svakako osnovni uslovi.
[0068] Parenteralno davanje / administracija sa svim svojim alternativama koje donosi poslednji tehnološki razvoj u ovoj oblasti može se očigledno primeniti na administraciju anti-neoplastične kompozicije prema pronalasku. Suve injekcije, uključujući liofilizovane, tj. smeše praškastih aktivnih supstanci i pomoćnih supstanci koje modifikuju pH, osmolarnost, kvašljivost, rastvorljivost, antioksidantnu zaštitu, u slučaju liofilizovanih proizvoda i ekscipijense krioprotektornog tipa (glicerol, dimetil sulfoksid), lioprotektante i strukturne supstance. Ovi preparati se disperguju u pogodnom tečnom nosaču u vreme upotrebe i daju se injekcionom iglom.
[0069] Takođe se mogu koristiti preparati za injektiranje sa produženim ili drugačije modifikovanim otpuštanjem aktivne supstance, koji oslobađaju aktivnu supstancu polako i duže vreme nakon davanja, gde je poželjno, npr. u intraperitonealnoj primeni. Ostali ekscipijensi, od kojih oba polako razloženi lipidi i biorazgradivi polimerni sistemi na bazi dokazanih polimera ili oligomera glikolne kiseline, mlečne kiseline i njihovih ko-polimera (Chaubal, M.V. et al.: Excipient selection and criteria for injectable dosage forms. In: Kathdare, A., Chaubal, M.V.: Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology and Drug Delivery Systems. InformaHealthcare, New York, London 2006, 271-290; Gokarn, Y.R. et al, Excipient for protein drug. 291-331. In: Kathdare A., Chaubal M.V.: Excipient Development for Pharmaceutical, Biotechnology, and Drug Delivery Systems. InformaHealthcare, New York, London 2006, 291-331) su upotrebljeni za administraciju tipa depo.
[0070] Administracija kroz alveolarni epitel, koji je najdublji i u smislu korisne površine alveola, apsolutno najveća površina sluzokože, treba da bude najpogodnija sa ove tačke gledišta. Inhalirani lek male molekulske mase može se pojaviti u cirkulaciji sistema u sekundi, što je veoma blizu intravenskoj primeni. Ova karakteristika inhalacione primene, međutim, nije važna za kompoziciju prema pronalasku. Vreme početka efekta u sekundama ili minutima nije važno u ovom slučaju, a za makromolekulske supstance je nedostižno. Drugi, ali važniji faktor u ovom smislu je činjenica da je prodiranje inhaliranih čestica kroz komplikovano stablo grananja bronhija i bronhiola do alveolarne površine već ranije rešeno na zadovoljavajući način. Novija saznanja pokazuju da za razliku od bronhodilatacije i antiastmatskih lekova, optimalna veličina čvrstih čestica za sistemsko davanje suvih pulverizovanih lekova tipa proteina je nešto niža, odnosno 2 do 4 mikrometra (Patton, J.S., Byron, P.R., Nat. Rev. Drug Discovery 6, 2007, 67-74). Ovaj zahtev je možda danas već tehnološki ispunjen. Pitanje je tako prešlo u tehničku sferu inženjeringa čestica i tehničkog rešenja inhalatora. Povratno kretanje čestica iz alveola (Scheuch, G. et al., J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv., 23(S2), 2010,39-5; Forbes, B. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 63, 2011, 69-87). Međutim, fiziološki poželjno, ostaje da se reši sa biofarmaceutske tačke gledišta. Ovo je verovatno pored komercijalnih razloga jedan od uzroka nedovoljno reproducibilnog inhalacionog davanja inzulina u prošlosti, koji je već rešen inovacijom inhalatora i odmah takođe modifikacijom insulina bez nosača (Balduci, A.G. et al., Eur. J. Pharm. Sci., 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2013.08.009, online18 Septembar 2013).
[0071] Kompozicija prema pronalasku ispunjava zahteve za mogućnost prerade u obliku inhalacionog praha i bez dodatnih ekscipijenasa i sa pogodnim nosačem (npr. trehaloza, laktoza, manitol), supstancom tipa polietilen glikola molekula manje i srednje težine (npr. makrogol 300 ili makrogol 1500) i njihove smeše. Inhalacija vodene disperzije kompozicije prema pronalasku pripremljena u vreme primene korišćenjem nebulizatora (npr. električni ili ultrazvučni) od ex tempore pripremljenih disperzija vode sa sadržajem prethofno navedenih ekscipijenasa, ali i dekstranima i pogodnim tenzidima (npr. polisorbati) ima isti efekat. Kompozicija u skladu sa pronalaskom je takođe pogodna za preradu u lipidne mikročestice, pri čemu su njihove stabilizujuće prednosti i prednosti rukovanja i naročito povoljne osobine kao aplikacioni sistemi za administraciju proteina inhalacijom (Chow, A.H.L. et al., Pharm. Res. 24, 2007, 411-437; Mehnert, W., Mäder, K.: Adv. Drug Deliv. Rev. 64, 2012, 83-101) mogu da budu korisni.
2
[0072] S obzirom na to da različiti praktično primenljivi načini primene inhalacione (transalveolarne) administracije kompozicije prema pronalasku postoje sa stanovišta mogućih tehnologija za proizvodnju čestica pogodnih za inhalaciju sa stanovišta fizike i stabilnosti, predstavljamo jednu od usvojenih iz literature (Birappa, K., Ohara, S. Adschiri, T., Adv. Drug Deliv. Rev., 60, 2008, 299-327), u Primeru 12 realizacije kriogene procedure stvaranja čestica anti – tumorske kompozicije za inhalaciju.
[0073] Analogna izjava takođe važi na formulaciono-tehnološki aspekt pojedinačnih parcijalnih metoda parenteralne administracije. Posebno smo primenili administraciju subkutanih injekcija onih koje su dokumentovane u prijavi. Drugi parcijalni postupci parenteralne administracije preparata prema ovoj patentnoj prijavi, npr. intraperitonealne, intratekalne su dalje moguće razmatrane varijante (Huynh, G. H., Deen, D. F., Szoka, F. C., J. Control. Rel., 110, 2006, 236-259). Oni su veoma praktični sa formulaciono-tehnološke tačke gledišta, međutim tačne imunološke osobine svih upotrebljenih supstanci, tj. imunološka čistoća komponenata kompozicije prema pronalasku i naravno odgovarajući biološki odgovor će biti odlučujući za njihovu upotrebu.
[0074] Razlozi za gore navedene neinvazivne metode davanja kompozicije prema pronalasku su osim za druge zasnovane na činjenicama da i sublingvalne i rektalne mukozne membrane predstavljaju suštinski permeabilne i takođe pristupačne biološke barijere, kroz koje čak prodiru multimolekularni lekovi. Brzina početka efekta leka je potpuno zadovoljavajuća za željeni anti-tumorski efekat. Osim toga, dobro je poznato da supstance u ovim metodama davanja ne pate od brzog efekta prvog prolaza u samoj apsorpcionoj biološkoj membrani (za razliku od crevnog zida) nakon apsorpcije.
[0075] Smatramo činjenicu da smo pronašli kombinaciju anti-neoplastične kompozicije i nosača za primenu koja je u rektalnoj administraciji u in vivo eksperimentima na nu / nu miševima protiv tumorskog efekta protiv odabrane linije tumora, naime linije A 549 karciunoma malih ćelija pluća pokazala značajno bolje rezultate nego kod davanja istih doza iste kompozicije subkutanom injekcijom, što je pravi inovativni pronalazak. Transport supstanci do mesta gde je zahvaćen tumor je verovatno komplikovaniji nakon subkutane primene.
[0076] Rešenje koje smo predložili sada je povezano sa sublingvalnom metodom administracije, koja u principu omogućava brzo (ili nešto brže) započinjanje efekta leka kao administracija subkutane injekcije, je relativno uznapredovalo. Njegova osnovna prednost je da osigurava sporije i duže prenošenje u sistem cirkulacije do supstanci sa velikim molekulima (npr.
50.000). Tako možemo zapravo govoriti o sublingvalnoj infuziji. Takva sublingvalna primena ima značajnu prednost u odnosu na parenteralnu, uključujući subkutanu administraciju. To je činjenica da se supstance nakon apsorpcije kroz sublingvalnu mukoznu membranu ne resorbuju krvotokom direktno u jetru, gdje se uglavnom metaboliziraju i deaktiviraju, već izbjegavaju efekat prvog prolaza kroz jetru. Put i vreme njihovog kretanja u organizmu su dakle mnogo duži i omogućavaju ne-metaboliziranim supstancama da dopru do udaljenijih delova tela. Zbog toga smatramo da je sublingvalna metoda veoma povoljna i za davanje anti-neoplastične kompozicije prema pronalasku.
[0077] Brzo razlažuće i rastvorljive sublingvalne tablete ili brzo rastvorljive liofilizovane tablete, čija je tehnologija dobro opisana i praktično primijenjena, mogu se generalno koristiti za sublingvalnu administraciju. Ovo pitanje sa daljnjim aplikacionim oblicima kao što su sprejevi, gelovi, paste, flasteri, filmovi i trake detaljno je obrađeno sa najnovijim sažetkom od V. Hearnden (Hearnden V. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 64, 2012, 16-28). U slučaju biologije, refleks gutanja i inhibicija leka sadržajem pljuvačke glavni su problemi primene ove metode.
[0078] Potpuno novi tip sublingvalnog preparata (novi dozni oblik) pogodan za biologiju zahvaljujući svom sastavu i svojstvima zasniva se na primeni nanovlaknastih membrana (Stránská, D. et al.: Pat CZ 303244; 2012). Svojim dizajnom i upotrebom pogodnih farmaceutski prihvatljivih polimera pomažu da se izbegnu uobičajeni problemi drugih sublingvalnih proizvoda, posebno
2
njihova interakcija sa pljuvačkom ili gutanjem značajnog dela leka. Ove nanovlaknaste membrane imaju odlične mehaničke osobine, obično omogućavaju da se do 50% aktivnih supstanci, uključujući i biološke, ugrađuje direktno u vlakna. Čak i veći postotak težine aktivnih supstanci može biti učvršćen impregnacijom. U masovnoj proizvodnji oni se povoljno proizvode npr. pomoću elektrospininga. Oni obično koriste noseće i strukturne polimere iz grupe polivinil alkohola, polilaktida, polikaprolaktona, polivinilpirolidona, njihove kopolimere, kopolimer polietilen glikol / polivinil kaprolaktam / polivinil acetat, derivate celuloze kao što su npr. hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, dekstrani različitih molekulskih težina, izolovani kao i u smešama i takođe brojni polimerizovani monomeri smeša od najmanje dve komponente. Varijanta u kojoj su aktivne supstance integrisane direktno u nanovlaknasti materijal aktivnog sloja za preparata, namenjen za kontakt sa mukoznom membranom, koji je prekriven drugim slojem nano-vlakana, npr. poliuretanom (vidi Primer 12) koji štiti aktivne supstance od kontakta sa pljuvačkom je najvažniji za kompoziciju prema pronalasku.
[0079] Dalje, i ovo može biti značajno, taloženje bioloških materijala u nanovlaknima je verovatno današnji najperspektivniji način stabilizacije bioloških materijala. U poređenju sa zahtevnošću kriogenih tehnika i tehnologija prskanja, ovaj metod je pažljiv sa stanovišta minimalne temperature i pritiska na aktivnu supstancu i sa stanovišta integracije njegove strukture u nosaču vlakana. (Klein, S. et al., Biomacromolecules 10, 2009, 1751-1756). Zahvaljujući tehnologijama masovne proizvodnje elektrostatičkog spininga, antineoplastična kompozicija prema pronalasku može se faktički obraditi ne samo u nanomembrane za direktno nanošenje aktivnih supstanci, već i na proizvode stabilizovanog međuproizvoda i biološke vrste za skladištenje, sve to zapravo bez gubitak biološke aktivnosti aktivnih supstanci (npr. tipa proteina, polipeptida, virusa ili bakterija).
[0080] Metoda rektalne primene obezbeđuje iste prednosti u smislu izbegavanja efekta prvog prolaza i dužeg opsega transporta za nemetabolizovane terapijske molekule. Osim manjih problema, koji su apsolutno zanemarivi u pogledu smisla i važnosti rektalnog davanja antineoplastične
2
kombinacije prema pronalasku, ovaj metod se definitivno može smatrati povoljnim, kao što smo više puta pokazali za kompoziciju prema pronalasku, pomoću gore pomenutih in vivo ispitivanja.
[0081] Rektalna sistemska primena lekova se tradicionalno koristi, dobro dokazana, podržana relativno širokim izborom ekscipijenasa i pogodnim proizvodnim tehnologijama. Može da koristi konvencionalne ekscipijense, tj. nejonske supstance iz grupe koja sadrži neutralne lipide, npr. tri-, di- ili monoestre viših masnih kiselina i poliola, npr. glicerol, polioksietilen gliceridi, npr. polioksietilen glikol gliceril-kokoat, polioksietilen glikoli, etri polietilen glikola i viši masni alkoholi, npr. lauril alkohol, polioksietilen polarna ulja, npr. ulje ricina, ulje saharo-glicerida, polietilen oksid i propilen oksid kopolimeri i njihove smeše, ako je neophodno sa odabranim antioksidansima (npr. tokoferoli, askorbinska kiselina, njihovi derivati kao što su tokoferil askorbat) i druge pomoćne supstance.
0082] Princip "ko-administracije" može se koristiti za dostizanje efektivnih nivoa antineoplastične kompozicije u organizmu. To znači davanje svih delova kompozicije u takvim količinama koje obezbeđuju efekat u isto vreme u odnosu na metodu primene ili u različitim trenucima jednom pripremom preparata ili više primena preparata. Ovo može biti pojedinačna "koadministracija" ili višestruko davanje u određenim intervalima. Uz mogućnost korišćenja različitih metoda administracije, deo kompozicije se može administrirati jednim od mogućih metoda (npr. rektalno), a drugi deo koji je neophodan da bi se dostigli efektivni nivoi kompozicije u organizmu može da se primeni različitim postupkom, npr. sublingvalno ili parenteralno.
Inovativnost
[0083] Suštinska inovacija rešenja prema pronalasku zasniva se na još ne opisanoj integraciji enzima lipaze u anti-neoplastičnu kompoziciju i njenu dokazanu efikasnost širokog sektra. Novo dizajnirana kompozicija preparata pokazuje in vivo ispitivanja zbira aktivnosti koje dovode do kompleksnih, iznenađujuće jakih ćelijskih anti-tumorskih efekata. Ovo otkriće se zasniva na rezultatima dobijenim u in vivo ispitivanjima na nu / nu miševima sa subkutano
2
implantiranim ćelijama standardizovanih linija humanog karcinoma dojke, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pankreasa i karcinoma malih ćelija pluća.
[0084] Dalja inovacija pronalaska je u definiciji kompozicije zasnovanoj na jedinicama enzimske aktivnosti, a ne na težinskim proporcijama pojedinačnih aktivnih supstanci, kao što je to ranije u sličnim sličnim patentima (Trnka et al, 1996, 1998, vidi gore). Ovakav pristup definisanju efikasnosti obezbeđuje tehničku izvodljivost pronalaska i ponovljivost sastava aktivnih supstanci, a samim tim i odgovarajućeg načina dizajniranja za njihovu primenu na organizam. Današnje farmakopeje obuhvataju zahtev za korišćenje karakteristika aktivnosti za enzime.
[0085] Dalja inovacija rešenja u skladu sa pronalaskom je u tome što smo pokazali i primenili na postignutim rezultatima povoljne neinvazivne metode primene i odgovarajuće sisteme doziranja za adminisgtraciju kompozicije enzima i proenzima. Za razliku od svih postojećih patenata koji se bave administracijom bioloških preparata, predložili smo preparate za neinvazivnu transmukozalnu administraciju u širokom opsegu indikacija anti-tumorske kompozicije prema pronalasku. Neočekivano pozitivni terapijski rezultati rektalne primene pokazali su nam put do sublingvalne administracije. Ovo donosi mogućnost poboljšanja usaglašenosti za pacijenta i mogućnosti samoprimene antineoplastičnog preparata.
[0086] Inovacija rešenja je takođe u činjenici da mi definišemo odgovarajuća sredstva za davanje kompozicije u direktnoj vezi sa odabranim načinom primene, kao i određene terapeutske, dijagnostičke ili profilaktičke zahteve. Posebno polietilen glikol odgovarajuće težine molekula ili smeša odabranih polietilen glikola (npr. makrogol 300 i makrogol 1500 u masenom odnosu 45: 55) ili glicerol, N-propanol ili trehaloza i drugi saharidi (saharoza, manitol) kao strukturni stabilizatori za proteine su korisni ekscipijensi za aktivne supstance pojedinačno kao i za njihove kompozicije. Rešenje prema pronalasku takođe razmatra primenu polietoksilovanih lipidnih supstanci (npr. stearoil polioksil-6-glicerid), neutralnih lipida (npr. gliceril-palmitostearat), estara monovalentnih alkohola sa višom masnom kiselinom (npr. izopropil miristat, izopropil-
2
palmitat) u obradi anhidrovanog praškastog anti-tumorskog preparata i pojačivača permeacije, npr. glicerol, ciklopentadekanolid, polikarbofil-cistein.
[0087] Inovacija rešenja je takođe u pripremi i upotrebi gore navedenih strukturnih i stabilizujućih ekscipijenasa kao i tehnologije elektrostatičkog spininga za obradu pojedinačnih komponenti u stabilizovanoj kompoziciji proenzima i enzima kao formulacionog međuproizvoda (vidi Primer 11). Primer 12).
Opis slika
[0088]
Slika 1 prikazuje deo foto dokumentacije koja vizuelno upoređuje tretirane i netretirane miševe sa subkutano transplantovanom linijom MDA-MB-231 karcinoma dojke u 36-dnevnom in vivo ispitivanju u svakodnevnoj rektalnoj primeni anti-neoplastične kompozicije.
Slika 2 prikazuje grafičku interpretaciju prosečnih vrednosti zapremine tumora (uključujući SD) u 36-dnevnom in vivo ispitivanju na nu / nu miševima sa subkutano transplantovanom MDA-MB-231 linijom karcinoma dojke u svakodnevnoj subkutanoj i rektalnoj primeni anti- neoplastične kompozicije prema ovoj prijavi (kompozicija K1, ili K2 prema Tabeli 1); ženke nu / nu miševa; cca. 28 g; 8 miševa u svakoj grupi; lipofilni nosač za supozitorije; doza 2 predstavlja dvostruku količinu K2 kompozicije.
Slika 3 prikazuje deo foto dokumentacije koja vizuelno upoređuje tretirane i netretirane miševe sa subkutano transplantovanom linijom H 116 kolorektalnog karcinoma u 75-dnevnom in vivo ispitivanju u svakodnevnoj rektalnoj i subkutanoj primeni antineoplastične kompozicije.
Slika 4 prikazuje grafičku interpretaciju prosečnih vrednosti zapremine tumora (uključujući SD) u 75-dnevnom in vivo ispitivanju na nu / nu miševima sa subkutano transplantovanom linijom H 116 kolorektalnog karcinoma u svakodnevnoj subkutanoj i rektalnoj primeni antineoplastične kompozicije, prema predmetnogm pronalasku; ženke nu / nu miševa; cca. 28 g; 8 miševa u svakoj grupi; lipofilni nosač za supozitorije.
2
Slika 5 prikazuje deo foto dokumentacije koja vizuelno upoređuje tretiranog i netretiranog miša sa subkutano transplantovanom CAPAN 2 linijom karcinoma pankreasa u 85-dnevnom ispitivanju in vivo u svakodnevnoj subkutanoj i rektalnoj primeni antineoplastične kompozicije.
Slika 6 prikazuje grafičku interpretaciju prosečnih vrednosti zapremina tumora (uključujući SD) u 85-dnevnom ispitivanju in vivo na nu / nu miševima sa subkutano transplantovanom CAPAN 2 linijom karcinoma pankreasa u svakodnevnoj subkutanoj i rektalnoj primeni antineoplastične kompozicije prema pronalasku; ženke nu / nu miševa; cca.28 g; 8 miševa u svakoj grupi; lipofilni nosač za supozitorije.
Slika 7 prikazuje deo foto dokumentacije koja vizuelno upoređuje tretiranog i netretiranog miša sa subkutano transplantovanom A 549 linijom karcinoma malih ćelija pluća 40. i 85. dana in vivo ispitivanja u svakodnevnoj primeni anti-neoplastične kompozicije.
Slika 8 prikazuje grafičku interpretaciju prosečnih vrednosti zapremine tumora (uključujući SD) u in vivo ispitivanju sa subkutano transplantovanom A 549 linijom karcinoma malih ćelija pluća u svakodnevnoj rektalnoj primeni antineoplastične kompozicije (K2 prema tabeli 1). nu / nu miševi; cca.28 g; 8 miševa u svakoj grupi; hidrofilni nosač za supozitorije.
Primeri realizacija
Primer 1: Kvalitativna struktura anti-neoplastične kompozicije prema pronalasku
[0089]
1. Amilaza: Alfa-amilaza od Bacillus sp. Tipe II-A, liofilizovan prah. Izolovana iz Bacillus amyloliquefaciens. Sigma-Aldrich. Prague. Product No.: A 6380; EC No. (Sigma): 232-560-9; EC No.: 3.2.1.1; CAS No.: 9000-90-2 Molekulska težina: 58,403
Aktivnost: 1,333 i.u./mg čvrste supstance; 3,100 m.j/mg proteina
2. Lipaza: Lipaza iz pšenične klice, Tip I; liofilizovan prah. Izolovana iz Triticium aestivum. Sigma-Aldrich. Prague. Product No.: L 6380, EC No. (Sigma): 232-619-9
EC 3.1.1.3; CAS No.: 9001-62-1
Molekulska težina: 143,000
Aktivnost: 5-15 i.u./mg proteina
3. Himotripsinogen: α-Himotripsinogen A iz goveđeg pankreasa. Liofilizovan prah, bez soli. Applichem. Prague. Product No.: A069
CAS No.: 9035-75-0
Molekulska težina: oko 25,000
Aktivnost: min. 1,200 i.u./mg
4. Tripsinogen: Tripsinogen iz goveđeg pankreasa. Dijalizovan i liofilizovan prah, bez soli. Sigma-Aldrich. Prague. Product No.: T1143; EC No. (Sigma): 232-651-3; CAS No.: 9002-08-8
Molekulska težina: 23,700
Aktivnost: 10,900 i.u./mg of protein
Tabela 1: Primeri proporcionalne težinske kombinacije delova antineoplastične kompozicije za formulaciju preparata za različite načine primene. Kvalitativni sastav je u Primeru 1.
[0090] Pojedinačne komponente kompozicije mogu se obraditi u skladu sa uobičajenim pravilima kao praškasta smeša, a zatim kao intermedijerni proizvod prema zahtevanom doznom obliku. Pojedinačne fino usitnjene komponente se takođe mogu postepeno integrisati u pripremljeni nosač ili njegov deo u svrhu primarne obrade sa pogodnim nosačem (npr. trehaloza za injekcionu primenu, vidi Primer 12, stabilizujući ekscipijens (npr. N-propanol,
1
polietilen glikol 300) ili kompletan nosač (stvrdnuta mast sa dodatim izopropil miristatom kao baza za supozitorije) u skladu sa konkretnom nameravanom primenom (videti Primer 8 i Primer 9).
[0091] U obradi i mogućem skladištenju kompozicija moraju se čuvati zahtevi proizvođača pojedinačnih komponenata. (npr. temperatura, vlažnost, zaštitna atmosfera, čistoća okoline).
[0092] Specifična količina terapeutske kompozicije koja je potrebna za administracije jedne doze čoveku zavisi od karakteristika pojedinca (težina, starost, parametri zdravstveno stanje, uključujući individualnu reaktivnost prema administriranoj kompoziciji), karakteristike antineoplastičnog oboljenja (npr. tip , lokacija, faza) način administracije (npr. sistemska sublingvalna, parenteralna infuzija, sistemska rektalna), način primene (npr. monoterapijski, sekvencijalni, stupnjevi) i fizički karakter pripreme (npr. koloidni rastvor, odvojena praškasta smeša).
[0093] Primeri 2.1, 3.1, 4.1 i 5.1 predstavljaju sekvence amino kiselina enzimatskih i proenzimskih supstanci za antineoplastične kompozicije prema Primeru 1 i Tabeli 1. Srodni referentni primeri 2.2, 2.3, 3.2 až 3.4, 4.2 i 5.2 predstavljaju aminokiselinske sekvence predstavnika biološki sličnih supstanci koje se mogu koristiti kao supstituenti za supstance prema Tabeli 1 kao tzv. "biosimilari", pojedinačno ili u kompletnoj strukturi. Održavanje kvaliteta efekta pojedinačnih enzimskih aktivnosti komponenti u odnosu na jedinicu težine proteina je uvek važno za takve biološki slične preparate pripremljene na ovaj način. Ova karakteristika je jedan od faktora koji odlučuju o prikladnosti alternativne "bioslične" kompozicije za određenu ili razmatranu primenu.
[0094] Primeri u principu ilustruju mogućnost supstitucije delimičnih supstanci, kako biološkim sličnim izolovanim prirodnim supstancama, tako i biotehnološki proizvedenim supstancama.
Primer 2.1: Sekvenca amino kiselina alfa-amilaze Bacillus species, Amyloliquefaciens http://www.brenda-
2
enzymes.org/index.php4?page=sequences/seq.php4?ID=7605 (on line 18 Septembar 2013) (dalje videti Tabelu 1)
[0095]
Referentni primer 2.2: Aminokiselinska sekvenca biološki slične (90 %) α-amilaze, Triticum urartu (Red wild einkorn), (Crithodium urartu) http://www.uniprot.org/uniprot/M8AC56 (on line 18 Septembar 2013) [0096]
Referentni primer 2.3: Aminokiselinska sekvenca biološki slične (90 %) α-amilaze , Bacillus lichenformis http://www.uniprot.org/uniprot/P06278 (on line 18 Septembar 2013)
[0097]
Primer 3.1: Aminokiselinska sekvenca lipaze, Tritici aestivum (videti Tabelu 1) http://www.uniprot.org/uniprot/Q8L5T0 (on line 18 Septembar 2013)
[0098]
Referentni primer 3.2: Aminokiselinska sekvenca biološki slične lipaze, Sus Scrofa http://www.uniprot.org/uniprot/P00591 (on line 18 Septembar 2013)
[0099]
Referentni primer 3.3: Aminokiselinska sekvenca biološki slične lipaze (50 %), Oryza sativa Japonica Group http://www.uniprot.org/uniprot/Q6F357 (on line 18 Septembar 2013)
[0100]
Referentni primer 3.4: Aminokiselinska sekvenca biološki slične lipaze,
4
Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140 http://www.uniprot.org/uniprot/C6A8G0 (on line 18 Septembar 2013) [0101]
Primer 4.1: Aminokiselinska sekvenca tripsinogena, Bos Taurus (videti Tabelu 1)
[0102]
Lanac A: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/1TGN A (on line 18 Septembar 2013)
Referentni primer 4.2: Aminokiselinska sekvenca biološki sličnog tripsinogena I Sekvenca 2, Patent US 7049484, 2006
[0103]
Primer 5.1: Aminokiselinska sekvenca himotripsinogena A, Bos taurus (videti Tabelu 1)
[0104]
lanac A http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2CGA A (on line 18 Septembar 2013)
Lanac B http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2CGA B (on line 18 Septembar 2013)
Referentni primer 5.2: Aminokiselinska sekvenca biološki sličnog himotripsinogena B (sintetički konstrukt, CDS klon)
[0105]
Referentni primer 5.3: Aminokiselinska sekvenca biološki sličnog himotripsinogena B, Gadus morhua http://www.brendaenzymes.org/index.php4?page=sequences/seq.php4?ID=7605 (on line 18 Septembar 2013)
[0106]
Primer 6: Priprema sa anti-neoplastičnom Kompozicijom 1 za intravensku injekciju za administraciju tretman humanog karcinoma dojke.
Formula (g) za 100 doza
[0107]
[0108] Smeša je pripremljena kao smeša liofilizovanog praha koji sadrži Kompoziciju 1 prema Tabeli 1 sa strukturnim stabilizatorom trehalozom, naknadno aspetkički podeljan u 100 ampula. Pakovanje preprata obuhvata ampulu sa vodom kao nosačem ovog sadržaja (mg/100 ml):
[0109] Kao nosač za ex tempore dobijanje 3 ml rastvora iz suvog liofilizovanog praha korišćena je voda. Odgovarajuća doza Kompozicije 1 u dobijenom rastvoru zapremine 3 mililitara se zatim primenjuje infuzijom kapljica pogodne kompozicije npr. sa dekstranom 10,000.
[0110] Specifična terapeutska, dijagnostička ili profilaktička doza kompozicije zasniva se na složenom onkološkom pregledu svakog pojedinca.
[0111] Primer 7: Priprema sa antineoplastičnom kompozicijom za injekcije subkutana administracija za tretman humanog karcinoma dojke.
Formula (g) za 100 doza
[0112]
[0113] Smeša je pripremljena kao smeša liofilizovanog praha koji sadrži Kompoziciju 1 prema Tabeli 1 i polietilen glikol 4000 za stabilizaciju i zatim je aseptički podeljena u 100 bočica. Pakovanje za preparata sadrži ampulu sa rastvorom 8 mg natrijum hlorida u 1 ml vode za injekcije.
[0114] Specifična terapeutska, dijagnostička ili profilaktička doza kompozicije zasniva se na složenom onkološkom pregledu svakog pojedinca.
[0115] Primer 8: Priprema sa antineoplastičnom kompozicijom za lečenje humanog kolorektalnog karcinoma za rektalno davanje lipofilnim supozitorijem.
Formula (g) za 100 supozitorija
[0116]
Procedura:
[0117]
1. Pažljivo mešati u pogodnom sudu, rastopljenu smešu hidrogenizovanih glicerida od kokosovog ulja do oko 35 ° C da bi se dobila homogena dispergovana faza.
2. Postepeno uz mešanje dodati istu težinsku količinu temperovanog izopropil-miristata ili stearoil-polioksil-6-glicerida sa dobro homogenizovanom smešom Kompozicije 2 prema Tabeli 1 u drugoj posudi nakon što je dobijena koncentrovan premiks smeša.
3. Polako dodati rastopljenu lipofilnu dispergovanu faza u homogenizovan premiks.
4. Nastaviti sa mešanjem na temperaturi ispod 35 ° C najmanje 15 minuta, a zatim još polako mešati i ostaviti da se ohladi na temperaturu između 30 ° C i 31 ° C.
5. Zatim sipati masu za supozitorije sa sadržajem antineoplastične kompozicije u pripremljeni kalup za supozitorije u količini od oko 1,8 grama, svaka.
6. Nastaviti sa mešanjem supozitorne supstance kada se sipa u forme kako bi se sprečilo taloženje kompozicije, a da pri tome ne dođe do aeracije rastopa.
[0118] Ako je npotrebno, može se koristiti zaštitna atmosfera.
[0119] Prethodno opisana Kompozicija 2 se daje kao hidrofobna supozitorija u jednoj jutarnjoj dozi.
[0120] Specifična terapeutska, dijagnostička ili profilaktička doza kompozicije zasniva se na kompleksnom onkološkom pregledu svakog pojedinca.
[0121] Primer 9: Preparat sa antineoplastičnom kompozicijom za lečenje humanog karcinoma malih ćelija pluća za rektalnu administraciju hidrofilnim supozitorijem.
Formula (g) za 100 supozitorija
[0122]
1. Pažljivo mešati u odgovarajućoj posudi smešu rastopa polietilen glikola 300 i polietilen glikola 1500 na 40 ° C, pri čemu se dobija se homogena dispergovana faza.
2. Pomešati postepeno istu težinsku količinu n-propanola ili glicerola sa dobro homogenizovanom smešom Kompozicije 2 prema Tabeli 1 u drugom sudu pri čemu se dobija koncentrovana suspenzija.
3. Polako dodati uz mešanje rastopljeni hidrofilnu dispergovanu fazu u homogenizovanu suspenziju.
4. Nastaviti mešanje na temperaturi ispod 35 ° C još najmanje 15 minuta, zatim ostaviti da se ohladi na temperaturu između 30 ° C i 31 ° C uz pažljivo mešanje.
5. Zatim sipati supstancu za supozitorij sa anti-neoplastičnom Kompozicijom 2 u pripremljen kalup za supozitorije formirajući tako supozitorije od po 1,8 grama.
6. Nastaviti sa mešanjem supozitorne supstance kada se sipa u kalupe kako bi se sprečilo taloženje kompozicije, a da pri tome ne dođe aeracije rastopa.
[0123] Gornja Kompozicija 2 prema Tabeli 1 administrirana je kao hidrofilna supozitorija u jednoj jutarnjoj dozi, ili u pola doze ujutro i pola doze u podne.
[0124] Specifična terapeutska, dijagnostička ili profilaktička doza kompozicije zasniva se na složenom onkološkom pregledu svakog pojedinca.
[0125] Primer 10: Preparat sa anti-neoplastičnok Kompozicijom 3 za lečenje karcinoma pankreasa kod ljud, za sublingvalnu administraciju.
Formula nanofibrozne membrane (g) za 100 aplikacija
[0126]
Procedura:
[0127]
1. Pripremiti koncentrovanu smešu Kompozicije 3 prema Tabeli 1 sa glicerolom puferovanim na pH 7.4 u pogodnoj posudi.
2. Pripremiti rastvor trehaloze, polietilen oksida 400 i hidroksipropil metil celuloze u vodenom nosaču u drugoj posudi.
3. Postepeno dodati rastvor trehaloze kao što je opisano u 2 u rastvor Kompozicije 3, dobro promešati i staviti ga u sud za proizvodnju NS VS 50 (Elmarco, Liberec, CZ).
4. Jonski sastav sadržaja suda optimizovan je za proces elektrospinovanja.
4
5. Nakon provere provodljivosti i procesnih parametara, pripremljeni rastvor se spinuje na temperaturi koja ne prelazi 45 ° C i proizvodi nanofibroznu membranu koja je pričvršćena za pojas baznog materijala.
6. U narednom ciklusu se nanofibrozna membrana u analognom procesu prenosi iz rastvora hidroksimetil propilceluloze i polietilen glikola 400.
7. Oblikovati kombinovanu dvoslojnu nanomembranu prema proizvedenoj težini po kvadratu Kompozicije 3 u nanofibroznoj membrani i prema zahtevanoj dozi, odnosno trakama od po 10 cm<2>.
8. Traka određena za jednokratnu primenu se podešava u skladišnom delu odgovarajuće ambalaže.
[0128] Nanofibrozni sublingvalni preparat je administriran ujutro i uveče posle obroka kao adhezivni film na donju stranu jezika.
[0129] Specifična doza kompozicije se zasniva na kompleksnom onkološkom pregledu svakog pojedinca.
[0130] Primer 11: Preparatsa anti-neoplastičnom Kompozicijom 3 za lečenje karcinoma pankreasa kod ljudi za sublingvalnu administraciju.
Formula nanofibrozne membrane (g) za 100 aplikacija
[0131]
[0132] Postupak: Analogan Primeru 9. Prenos rezervoara nano vlakana vrši se elektrospinovanjem poliuretana nerastvornog u vodi.
[0133] Dobijeni dvoslojni preparat se prinosi zaštitnim poliuretanskim slojem prema usnoj šupljini i rezervoaru hidroksipropil metil celuloze Kompozicije 3 na sublingvalnu stranu.
[0134] Nanofibrozni sublingvalni preparat se administrira ujutro i uveče posle obroka kao lepljivi film na donju stranu jezika.
[0135] Specifična terapeutska, dijagnostička ili profilaktička doza kompozicije zasniva se na složenom onkološkom pregledu određenog pojedinca.
[0136] Primer 12: Preparat sa anti-neoplastičnim Kompozicijom 4 za lečenje humanog karcinoma malih ćelija pluća za davanje inhalacijom.
Formula (g) praha za 100 inhalacija
[0137]
Procedura:
[0138]
1. Rastvoriti količinu Kompozicije 4 u 100 g 20% (težinskih) vodenog rastvora trehaloze.
2. Postaviti magnetnu mešalicu u izolovan posudu za raspršivanje i pokriti konusnim poklopcem sa otvorima koji s emogu zatvoriti.
3. Ubaziti ultrazvučnu sondu (120 kHz) u posudu kroz jedan od otvora i pričvrstiti posudu na magnetnu ploču za mešanje.
4. Nakon što je posuda napunjena do ivice sa tečnim azotom, staviti poklopac na posudu i pustiti da tečnost i dalje stoji.
5. Na površinu azota isprskati približno 5 ml rastvora i zatvoriti poklopac.
6. Pumpati 3 ml/ min. vodenog rastvora antineoplastične kompozicije 4 i trehaloze do radnog prostora pomoću peristaltičke pumpe preko drugog otvora i uključi magnetnu mešalicu.
7. Posle dispergovanja, proizvedene čvrste čestice rastvora preneti u providne staklene bočice klase I i zatvorite ih privremeno liofilizirajućim čepom na normalnoj temperaturi.
8. Staviti bočice na pregrade za sušenje zamrzavanjem (GFT 6, Klein Vakuumtechnik), Niederfishbach, DE) i smanjite pritisak na 80 kPa. 9. Ohladiti bočice postepeno na 0 ° C tokom 3 sata, zatim na - 35 ° C tokom 12 sati, primarno sušenje se vrši povišenjem temperature na -10 ° C tokom 8 sati i na 10 ° C tokom 8 sati.
10. Posle porasta temperature na 30 ° C tokom 1 sata sekundarno sušenje se nastavlja na 30 ° C tokom 6 sati na pritisku 10 kPa.
11. Nakon temperiranja proizvoda na normalnu temperaturu, liofilizator napuniti sterilisanim vazduhom i zatvoriti bočice liofilizovanim proizvodom.
[0139] Dobijeni prah se priprema za preradu, punjenje i nanošenje u inhalatoru za doziranje praha (npr. Turbhaler, Easihaler, Novolizer, Certihaler tip) ili kao prah pod pritiskom (npr. U inhalatorima Ultrahaler ili MAG-haler tipa) ili u sistem za pojedinačno doziranje sa unapred podešenim kapsulama sa prahom (npr. Spinhaler, Aerolizerk, Handihaler), ili praškovi u višedoznim kapsulama ili blister sistemima (npr. Diskhaler ili Diskus).
[0140] Primer 13: Preparat sa antineoplastičnom kompozicijom 4 za tretman karcinoma larinksa kod čoveka za administraciju inhalacijom pomoću nebulizatora.
[0141] Praškasta formula (g) za raspršivanje 10 doza (g):
[0142] Praškasta kompozicija za rekonstituciju za inhalaciju je aseptički distribuirana u deset staklenih bočica za injekcije do 100 ml, dok sadržaj Kompozicije 4 iznosi 48,2 mg.
4
[0143] Za rekonstituciju 1 boca je napunjena vodom za injekcije ili sterilnom vodom. Nebulizacija se izvodi u pogodnom malom nebulizatoru npr. na bazi mlaza, vibracione membrane ili elektronskom nebulizatoru npr. Spag-2, PARI LC Star, Aero-Eclipse ili Pro-Dose tipa.
[0144] Primer 13. Preparat za intraperitonealnu primenu za lečenje karcinoma dojke kod psa ili mačke.
Formula (g) za 100 doza
[0145]
[0146] Gornja Formula je obrađena kao smeša liofilizovanog praha koji sadrži Kompoziciju 5 prema Tabeli 1 i strukturalno stabilizujuću trehalozu raspoređenu u 100 bočica.
[0147] Administrirana je u jednoj dozi kao eutonsko-izotonični vodeni rastvor nakon rekonstitucije ex tempore od suvog praha u 5% rastvoru glukoze.
[0148] Specifična doza kompozicije se zasniva na kompleksnom onkološkom pregledu određenog pojedinca.

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Anti-proliferativna i antimetastatična farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu proenzima i enzima, naznačena time, što se smeša sastoji od sledećih aktivnih supstanci: proenzima tripsinogena i himotripsinogena, i enzima α -amilaze i lipaze, pri čemu je odnos enzimatskih aktivnih supstanci, tačnije aktivnosti tripsinogena (T), himotripsinogena A (CH), α -amilaze Bs (A) i lipaze T.a. (L) za odnos T: CH: A: L izražen u i.u. je u opsegu od 150: 150: 40: 1 do 400: 1200: 200: 1, i dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, za istovremenu, odvojenu i naknadnu administraciju kompozicije na parenteralni ili transmukozni način, pri čemu je kompozicija za terapeutsku, profilaktičku i anti-metastatsku upotrebu kod sisara.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je povoljno da tripsinogen je tipa I, himotripsinogen tipa A, α –amilazu proizvodi Bacillus sp i lipaza je od Triticum aestivum.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, naznačena time, što je minimalna enzimska aktivnost aktivnih supstanci sledeća: tripsinogen 40 i.u./mg, himotripsinogen 60 i.u./mg, α-amilaza 20 i.u./mg i lipaza 1 i.u./mg.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što je kompozicija za sistemsko sublingvalno, rektalno, inhalaciono ili parenteralno davanje.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što sadrži kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense: jedan ili više hidrofilnih polihidroksilnih alkohola uključujući polietilen glikol sa mol. težina 100 do 8.000, i / ili hidrofilni nisko molekularni alkoholi kao što su glicerol, propilen glikol, n-propanol i / ili saharidi kao trehaloza, manitol, laktoza, sorbitol, mioinozitol, i / ili polisorbati kao polisorbat 20, polisorbat 60, polisorbat 80, poloksameri kao poloksamer 182, poloksamer 417, poloksamer
4
908, i / ili jedan ili više lipofilnih ekscipijenasa, uključujući hidrogenizovane trigliceride kao što je hidrogenizovani glicerol trioleat, hidrogenizovani glicerol kokoat, i / ili estri viših masnih kiselina sa glicerolom ili propilen glikolom kao što su glicerol-tripalmitat, glicerol-trioleat, glicerol-tristearat, glicerol-distearat, glicerol-dioleat, glicerol-monolaurat, propilen glikol-miristat, gliceroldipalmitostearat, i / ili estri nižih monovalentnih alkohola kao što je diizopropiladipat, izopropil-laurat, izopropil-linoleat, izopropil-palmitat, i / ili estri viših masnih kiselina sa srednjim i višim masnim alkoholima, uključujući miristilstearat, kapril stearat, cetil palmitat, kaprin-behenat, lauroil oleat i / ili viši masni alkoholi, uključujući lauril alkohol, miristil alkohol, palmitil alkohol, stearil alkohol, behenilni alkohol i analogno više masne kiseline kao što su laurinska, miristinska, palmitinska, stearinska, lignocerna, arahidonska, behenska kiselina i njihovi etoksilovani derivati kao što su polietilen glikol 10 oleil alkohol, polietilen glikol 25 stearil alkohol, polietilen glikol 40 stearil alkohol, tearoil polietilen glikol 32 glicerol, polietilen glikol 15 hidroksi stearat, i / ili biljna ulja, uključujući pamučno ulje, suncokretovo ulje, ulje kikirikija, sojino ulje, ricinusovo ulje i njihovi etoksilovani derivati kao što su polioksil 35 ricinoleat, i / ili fosfolipidi uključujući lecitin jaja, soja lecitin, dioleoilfosfatidilholin, dipalmitoilfosfatidilserin, i / ili steroli uključujući holesterol i njegove derivate kao što je holesteril linoleat, holesteril acetat, i / ili biokompatibilne i biorazgradive polimere, posebno poliestre kao što su poli-DL-mlečna kiselina (PDLLA), poliglikolna kiselina (PGA), poli-DL-mlečna glikolna kiselina (PLGA).
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je namenjena za sublingvalnu primenu, naznačena time, što je u obliku nanovlakana, dok sadrži najmanje jedan od polivinil polimera kao što je polivinilpirolidon sa molekulskom težinom od oko 30.000 do 50.000 i polivinil alkoholi sa molekulskom masom od 20.000 do 200.000, derivate celuloze kao što je metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza i / ili polisaharide tipa skroba kao što je hidroksietil skrob, natrijum so karboksimetil skroba i / ili dekstrine molekulske mase od 4.000 do 80.000, i / ili biotehnoloških polisaharida tipa dekstrana sa molekulskom masom od 10,000 do 80,000, i / ili supstance tipa glukuronata kao što su ksantanska
4
gumiarabika, i / ili dodatne poliuronide ili njihove soli, posebno natrijum, kalijum, kao što su hijaluronani, alginani, pektinani, arabinani i / ili polimeri na bazi akrilne, metakrilne kiseline i / ili njihovi kopolimeri kao karboksivinil polimeri (karbomeri) umreženi sa polialkenil etrima šećera ili polialkohola (kao što je dialil saharoza i dialil pentaeritritol, biodegradabilni poliesteri α-hidroksi kiselina poput (PDLLA), (PGA), (PLGA), polikaprolaktoni sa molekulskom težinom od 10,000 do 100,000, dalje polimerne ekscipijense tipa kopolimera kao što je polivinil kaprolaktam-polivinilacetat polietilen glikol.
7. Farmaceutska kompozicija ili njen deo u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 5 napravljena radi davanja inhalacija, naznačena time, što sadrži najmanje jedan ili više saharida, uključujući trehalozu, manitol, glukozu i / ili različite oblike laktoze.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time. što je u obliku nanovlaknastog stabilizovanog preparata za direktno davanje aktivnih supstanci ili kao stabilizovano skladištenje aktivnih supstanci u intermedijarnom proizvodu ili u finalnom preparatu.
4
RS20190120A 2013-11-18 2014-11-12 Farmaceutske kompozicije koje sadrže smešu proenzima i enzima RS58296B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-891A CZ307195B6 (cs) 2013-11-18 2013-11-18 Farmaceutická kompozice obsahující směs proenzymů a enzymů
EP14814733.3A EP3071218B1 (en) 2013-11-18 2014-11-12 Pharmaceutical composition containing a mixture of proenzymes and enzymes
PCT/CZ2014/000133 WO2015070828A1 (en) 2013-11-18 2014-11-12 Pharmaceutical composition containing a mixture of proenzymes and enzymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58296B1 true RS58296B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=67353809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190120A RS58296B1 (sr) 2013-11-18 2014-11-12 Farmaceutske kompozicije koje sadrže smešu proenzima i enzima

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20160339085A1 (sr)
EP (1) EP3071218B1 (sr)
JP (1) JP6568095B2 (sr)
CY (1) CY1121276T1 (sr)
CZ (1) CZ307195B6 (sr)
DK (1) DK3071218T3 (sr)
EA (1) EA033123B9 (sr)
ES (1) ES2707376T3 (sr)
HR (1) HRP20182155T1 (sr)
HU (1) HUE042667T2 (sr)
LT (1) LT3071218T (sr)
PL (1) PL3071218T3 (sr)
PT (1) PT3071218T (sr)
RS (1) RS58296B1 (sr)
SI (1) SI3071218T1 (sr)
SM (1) SMT201900076T1 (sr)
WO (1) WO2015070828A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3095458T (pt) * 2009-10-22 2018-11-09 Propanc Pty Ltd Composição farmacêutica para tratar cancro compreendendo tripsinogénio e quimiotripsinogénio
CZ307195B6 (cs) 2013-11-18 2018-03-14 František Trnka Farmaceutická kompozice obsahující směs proenzymů a enzymů
WO2017079802A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Propanc Pty Ltd Proenzyme composition
US12419938B2 (en) 2015-11-12 2025-09-23 Propanc Pty Ltd Proenzyme composition
CN105385669A (zh) * 2015-11-24 2016-03-09 青岛康原药业有限公司 一种二次亲和层析法提取激肽释放酶原的方法及提高激肽释放酶原稳定性的药物组合物
NZ744845A (en) * 2016-01-29 2023-04-28 Propanc Pty Ltd Cancer treatment
AU2017250010A1 (en) * 2016-04-12 2018-10-11 Propanc Pty Ltd Composition of proenzymes for cancer treatment
DK3335696T3 (da) * 2016-12-15 2020-03-16 Upm Kymmene Corp Fremgangsmåde til tørring af cellefrit vævsekstrakt i en hydrogel omfattende nanofibrillær cellulose og en tørret hydrogel omfattende nanofibrillær cellulose og cellefrit vævsekstrakt
WO2021009768A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Lovely Professional University An oral pharmaceutical composition for alpha- amylase inhibition
US20240074970A1 (en) * 2019-10-08 2024-03-07 Afyx Therapeutics A/S Compositions for the delivery of proteins

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4514388A (en) 1983-03-22 1985-04-30 Psaledakis Nicholas G Proteolytic enzymes in the zymogen form to treat sarcoma cells
US4844897A (en) 1985-09-13 1989-07-04 Hiroshi Maeda Anti-tumor protease preparations
CZ283972B6 (cs) * 1995-05-17 1998-07-15 František Mudr. Trnka Farmaceutický prostředek s modulačním účinkem na zhoubné nádory a jeho použití
US6087558A (en) 1998-07-22 2000-07-11 Prodigene, Inc. Commercial production of proteases in plants
US6019468A (en) 1998-10-02 2000-02-01 Altemare, Jr.; Kenneth D. Spectacle kit
US6428785B1 (en) * 1999-10-28 2002-08-06 Immunolytics Inc. Method and composition for treating prostate cancer
AU2008218595B2 (en) 2007-02-20 2012-05-24 Allergan Therapeutics LLC Stable digestive enzyme compositions
PT3095458T (pt) 2009-10-22 2018-11-09 Propanc Pty Ltd Composição farmacêutica para tratar cancro compreendendo tripsinogénio e quimiotripsinogénio
CZ303244B6 (cs) 2011-01-17 2012-06-13 Elmarco S.R.O. Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek
CN102949712A (zh) * 2011-08-21 2013-03-06 李红彬 一种治疗肿瘤疾病的中西复合药物
US10087401B2 (en) 2012-03-16 2018-10-02 Monosol, Llc Water soluble compositions incorporating enzymes, and method of making same
CZ307195B6 (cs) 2013-11-18 2018-03-14 František Trnka Farmaceutická kompozice obsahující směs proenzymů a enzymů

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015070828A1 (en) 2015-05-21
SI3071218T1 (sl) 2019-01-31
EA033123B1 (ru) 2019-08-30
LT3071218T (lt) 2018-12-27
HUE042667T2 (hu) 2019-07-29
SMT201900076T1 (it) 2019-02-28
EP3071218A1 (en) 2016-09-28
HRP20182155T1 (hr) 2019-02-08
ES2707376T3 (es) 2019-04-03
US20190247471A1 (en) 2019-08-15
PT3071218T (pt) 2019-01-30
CZ307195B6 (cs) 2018-03-14
JP2016538339A (ja) 2016-12-08
DK3071218T3 (en) 2019-02-18
CY1121276T1 (el) 2020-05-29
EA201691018A1 (ru) 2016-11-30
PL3071218T3 (pl) 2019-05-31
CZ2013891A3 (cs) 2015-05-27
US11185587B2 (en) 2021-11-30
EP3071218B1 (en) 2018-10-31
US20160339085A1 (en) 2016-11-24
JP6568095B2 (ja) 2019-08-28
EA033123B9 (ru) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11185587B2 (en) Pharmaceutical composition containing a mixture of proenzymes and enzymes
Zeng et al. Cell membrane inspired nano-shell enabling long-acting Glucose Oxidase for Melanoma starvation therapy via microneedles-based percutaneous delivery
US11786713B2 (en) Methods and compositions related to physiologically responsive microneedle delivery systems
Yin et al. Tumor-associated neutrophil extracellular traps regulating nanocarrier-enhanced inhibition of malignant tumor growth and distant metastasis
TW200843795A (en) Stable digestive enzyme compositions
MX2007004534A (es) Composiciones que contienen lipasa, proteasa y amilasa para tratar la insuficiencia pancreatica.
JP2009507049A (ja) リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤
CA2978941A1 (en) Use of mk2 inhibitor peptide-containing compositions for treating non-small cell lung cancer with same
Mu et al. A chemoimmunotherapy nanogel enables efficient delivery of interleukin‐2 and induction of immunogenic cell death for effective cancer therapy
Yin et al. An immune‐enhancing injectable hydrogel loaded with esketamine and DDP promotes painless immunochemotherapy to inhibit breast cancer growth
WO2021042777A1 (zh) 一种治疗肿瘤的多组分凝胶缓释药物组合物
US20230241153A1 (en) Methods and compositions for upregulating rna interference and enhancing gene silencing
US8481075B2 (en) Preparation and application of biodegradable-material-made microsphere vascular embolus containing liposome-encapsulated cytokines
Devi et al. Recent advances in marine-derived nanoformulation for the management of glioblastoma
CN103664936A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
US10857106B2 (en) Methods and products for treating and/or delaying onset of dysplastic lesions
KR19980042506A (ko) 종양 혈관형성 억제제 및 약학 조성물
TW200423954A (en) Compositions containing an active fraction isolated from tannins and methods of use
Shvets et al. From liposomes of the 1970s to 21st century nanobiotechnology
CN112251402B (zh) 蛋白肽、冻干粉、口服液及其制备方法
CN1062447C (zh) 一种治疗眼疾的外用药物
CN117982669A (zh) 抗动脉粥样硬化的药物及其制备方法
Luo et al. Advances in gasdermin activation, regulation, and targeted drug development
KR20250046900A (ko) 소화기관 모사 시스템을 이용한, 약물이 담지된 pH 민감성 하이드로겔의 약물 방출량 검출 방법
Li et al. A smart amphiphilic nanoplatform amplifies ROS-mediated immunogenic cell death to suppress bladder cancer growth and metastasis