RS58302B1 - Pirolidinon derivati kao metap-2 inhibitori - Google Patents

Pirolidinon derivati kao metap-2 inhibitori

Info

Publication number
RS58302B1
RS58302B1 RS20190127A RSP20190127A RS58302B1 RS 58302 B1 RS58302 B1 RS 58302B1 RS 20190127 A RS20190127 A RS 20190127A RS P20190127 A RSP20190127 A RS P20190127A RS 58302 B1 RS58302 B1 RS 58302B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compounds
salts
compound
treatment
inhibitor
Prior art date
Application number
RS20190127A
Other languages
English (en)
Inventor
Timo Heinrich
Frank Zenke
Felix Rohdich
Manja Friese-Hamim
Diane Hahn
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS58302B1 publication Critical patent/RS58302B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja odabrana od grupe
i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Ovaj pronalazak se zasniva na predmetu pronalaženja novih jedinjenja koja imaju vredne osobine, posebno one koje se mogu iskoristiti za pripremanje medikamenata.
Pronađeno je da jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli imaju vrlo vredne farmakološke osobine dok se istovremeno dobro tolerišu.
Naročito, ona prikazuju regulatorno, modulatorno i/ili inhibirajuće dejstvo na metal proteaze, poželjno na metionin aminopeptidazu (MetAP), naročito na pod-tip MetAP-2.
Ona se mogu koristiti kao medikamenti protiv kancera, ali takođe i kao medikamenti koji pozitivno utiču na metabolizam masti, ali takođe i kao medikamenti protiv inflamacije.
Stanje tehnike
Drugi hidroksil-supstituisani pirolidinoni su poznati iz:
WO 2011/004608 (MetAP2-inhibitori) i WO 2013/149704 (MetAP2-inhibitori);
Zeitschrift fćr Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95; Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;
Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;
Zeitschrift fćr Naturfor. Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct), 5556-62;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct), 5551-6.
WO 01/79157 opisuje supstituisane hidrazide i N-alkoksiamide koji imaju MetAP-2 inhibitornu aktivnost i koji mogu biti korišćeni za inhibiciju angiogeneze, naročito za tretman bolesti, kao što je, na primer, kancer, čiji razvoj zavisi od angiogeneze.
WO 02/081415 opisuje MetAP-2 inhibitore koji mogu biti korišćeni za tretman kancera, hemangioma, proliferativne retinopatije, reumatoidnog artritisa, aterosklerotične neovaskularizacije, psorijaze, okularne neovaskulizacije i gojaznosti.
WO 2008/011114 opisuje jedinjenja kao inhibitore angiogeneze i MetAP-2 inhibitore koji mogu biti korišćeni za tretman limfoidne leukemije i limfoma.
Dejstvo jedinjenja prema pronalasku protiv kancera leži naročito u njihovom dejstvu protiv angiogeneze. Inhibicija angiogeneze se dokazala kao korisna u više od 70 bolesti, kao što su, na primer, kancer jajnika (F. Spinella et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140), kancer dojke (A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91), kancer prostate (B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297), dijabetsko slepilo, psorijaza i makularna degeneracija (E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol.2005, 23, 3706).
Proteaze regulišu mnoge različite ćelijske procese, posebno modulaciju peptida i proteina, naročito konverziju proteina, sazrevanje proteina i procesuiranje signalnog peptida, raspad abnormalnih proteina i deaktivaciju/aktivaciju regulatornih proteina. Naročito, amino-terminalna modifikacija nadolazećih polipeptida predstavlja najčešću modulaciju. Aminoproteaze su metaloproteaze koje se cepaju od amino kiselina od nezaštićenog N završetka peptida ili proteina, što se najčešće može obaviti bilo na koili na post-translatorni način.
Metionin aminopeptidaza (MetAP) cepa terminalni metionin nadolazećih peptida posebno ukoliko je pretposlednja amino kiselina mala i nenapunjena (na primer Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro ili Cys).
U mnogim procesima bolesti, angiogeneza je ili uobičajeno u centru bolesti ili ima dejstvo pogoršavanja progresije bolesti. U slučajevima kancera, na primer, angiogeneza rezultira u povećanju veličine tumora i njegovom sposobnošću da uđe u druge organe. Druge bolesti u kojima angiogeneza igra važnu ulogu su psorijaza, artroza, arterioskleroza i bolesti oka, kao što je dijabetska retinopatija, starošćuizazvana makularna degeneracija, rubeozis iridis ili neovaskularni glaukom, štaviše i kod inflamacija. Jedinjenja na kojima je ovaj pronalazak zasnovan, kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i postupci koji su opisani mogu tako biti uposleni radi tretmana ovih bolesti.
Opis pronalaska
U skladu sa tim, jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihova farmaceutska so se daju za tretman kancera, uključujući čvrste karcinome, kao što su, na primer, karcinomi (pluća, pankreasa, tiroide, bešike i debelog creva), mijeloidne bolesti (na primer mijeloidna leukemija) ili adenomi (na primer vilozni adenom debelog creva).
Tumori dalje uključuju monocitnu leukemiju, karcinom mozga, urogenitalni, limfatičnog sistema, želuca, grkljana i pluća, uključujući adenokarcinom pluća i karcinom malihćelija pluća, karcinom pankreasa i/ili dojke.
Sadašnji pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku kao medikamente i/ili aktivna jedinjenja medikamenta u tretmanu i/ili profilaksi navedenih bolesti i na korišćenje jedinjenja prema ovom pronalasku za pripremanje farmaceutskog sredstva za tretman i/ili profilaksu navedenih bolesti i na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku farmaceutskog sredstva za tretman i/ili profilaksu navedenih bolesti koji se sastoji od davanje jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku pacijentu kome je neophodno takvo davanje.
Može se pokazati da jedinjenja prema ovom pronalasku imaju anti-kancerogeno dejstvo. Jedinjenja prema ovom pronalasku se daju bolesnom pacijentu, na primer da se inhibira rast tumora, da se smanji inflamacija povezana sa limfoproliferativnom bolešću, da se inhibira odbacivanje transplantiranog organa ili neurološko oštećenje zbog popravke tkiva, itd. Sadašnja jedinjenja su pogodna za profilaktičke ili terapeutske svrhe. Kako se to ovde koristi, pojam „tretman“ se koristi da uputi kako na prevenciju bolesti, tako i na tretman prethodno postojećih stanja. Prevencija proliferacije/vitalnosti se postiže davanjem jedinjenja prema ovom pronalasku pre razvoja očite bolesti, na primer radi prevencije rasta tumora. Alternativno, jedinjenja se koriste za tretman postojećih bolesti stabilizovanjem i poboljšanjem kliničkih simptoma pacijenta.
Domaćin ili pacijent može da pripada bilo kojoj vrsti sisara, na primer, vrsti primata, posebno ljudi; glodari, uključujući miševe, pacove i hrčke; zečevi; konji, krave, psi, mačke, itd. Životinjski modeli su od interesa za eksperimentalna istraživanja, pošto obezbeđuju model lečenja humane bolesti.
Osetljivost određene ćelije na tretman sa jedinjenjima prema pronalasku može biti utvrđena in vitro testiranjem. Tipično, kultura ćelije se inkubira sa jedinjenjem prema pronalasku pri različitim koncentracijama tokom vremenskog perioda dovoljnog da dopusti aktivnim sredstvima da izazovu smrt ćelija ili da inhibiraju ćelijsku proliferaciju, ćelijsku vitalnost ili migraciju, uobičajeno između jednog sata i nedelju dana. In vitro testiranje može biti obavljeno kultivisanjem ćelija iz krvi ili iz uzorka biopsije. Onda se utvrđuje količina preostalih ćelija nakon tretmana.
Doza varira u zavisnosti od specifičnog jedinjenja koje se koristi, specifične bolesti, statusa pacijenta, itd. Terapeutska doza je tipično dovoljna da značajno smanji neželjenu ćelijsku populaciju u ciljanom tkivu dok se istovremeno pacijent održava u životu. Tretman se generalno nastavlja sve dok se ne pojavi značajno smanjenje, na primer bar oko 50% smanjenja u ćelijskom opterećenju, i može biti nastavljen sve dok se u osnovi ne mogu više detektovati neželjene ćelije u telu.
Pronađeno je za jedinjenja prema ovom pronalasku da izazivaju specifičnu inhibiciju MetAP-2. Jedinjenja prema ovom pronalasku poželjno prikazuju korisnu biološku aktivnost koja može biti detektovana u, na primer, ovde opisanim testovima. U takvim testovima, jedinjenja prema ovom pronalasku prikazuju i izazivaju inhibirajuće dejstvo, što se uobičajeno dokumentuje IC50 vrednostima u odgovarajućem rasponu, poželjno u mikromolarnom rasponu i još poželjnije u nanomolarnom rasponu.
Dodatno tome, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti korišćena da se postigne dodatno ili sinergističko dejstvo u određenim postojećim hemoterapijama i radioterapijama kancera i/ili da se obnovi efikasnost određenih hemoterapija i radioterapija.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe biti korišćena za tretman gojaznosti. Henri R. Lijnen et al. U Obesity, Vol. 18 no. 12, 2241-2246 (2010) opisuje korišćenje fumagilina, inhibitora Met-AP2, u smanjenju adipoznog tkiva.
Korišćenje Met-AP2 inhibitora (jedinjenja fumagilin tipa) za tretman gojaznosti je takođe opisano u WO 2011/085201 A1.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe da budu korišćena za tretman malarije. X. Chem et al., u Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009) opisuje korišćenje fumagilina, inhibitora Met-AP2, za tretman malarije.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe da budu korišćena za tretman benigne hipertrofije prostate. Korišćenje Met-AP2 inhibitora (jedinjenja fumagilin tipa) za tretman benigne hipertrofije prostate je opisano u WO 2011/085198 A1.
Za jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe uzima da znače hidrati i solvati ovih jedinjenja, osim toga i farmaceutski korisni derivati. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), soli, enantiomere, racemate i diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Za pojam solvati ovih jedinjenja se uzima da znače adukcije molekula intertnog rastvarača na jedinjenja koja formiraju zahvaljujući njihovoj zajedničkoj privlačnoj sili, solvati su, na primer, mono- ili dihidrati ili alkoksidi.
Pojam farmaceutski upotrebljivi derivati se uzima da znači, na primer, soli jedinjenja prema ovom pronalasku i takođe takozvana prolek jedinjenja.
Pojam prolek derivati se uzima da znači jedinjenja koja su modifikovana sa, na primer, alkil ili acil grupama, šećerima ili oligopeptidima i koja se brzo cepaju u organizmu da formiraju efektivna jedinjenja prema ovom pronalasku.
Ovo takođe uključuje biorazgradive polimer derivate jedinjenja prema ovom pronalasku, kako je opisano, na primer, u Int. J. Pharm.115, 61-67 (1995).
.
Izraz „efektivna količina“ označava količinu medikamenta ili farmaceutski aktivnog jedinjenja koje izaziva u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku biološki ili medicinski odgovor koji se traži ili želi, na primer, od strane istraživača ili doktora.
Dodatno tome, izraz „terapeutski efektivna količina“ označava količinu koja, upoređeno sa odgovarajućim subjektom koji nije primio ovu količinu, ima sledeće posledice:
poboljšano lečenje, zaceljivanje, prevencija ili eliminacija bolesti, sindroma, stanja, nedostatka, poremećaja ili sporednog efekta ili takođe smanjenje u napretku bolesti, stanja ili poremećaja.
Izraz „terapeutski efektivna količina“ takođe obuhvata količine koje su efektivne za povećanje normalne fiziološke funkcije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu smeša jedinjenja formule prema ovom pronalasku, na primer smeša dva diastereomera, na primer u odnosu 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ili 1:1000. Ovo su posebno poželjne smeše stereoizomernih jedinjenja.
Pretpostavljeno poželjni su „A78“ i „A79“ i nihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli se pripremaju kako je opisano za jedinjenja formule I u WO 2011/004608 i WO 2013/149704.
Pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku se obavlja analogno jedinjenjima formule I kako je opisano u WO 2011/004608 i njihovim farmaceutski upotrebljivim solima, tautomerima i stereoizomerima, karakterisano time da
a) jedinjenje formule II
u kome R<1>i R<3>imaju značenja naznačena u Zahtevu 1 iz WO 2011/004608, a L označava Cl, Br, I ili slobodnu ili reaktivno funkcionalno modifikovanu OH grupu, reaguje sa jedinjenjem formule III
R<2>-NH<4>III
u kome R<2>i R<4>imaju značenja u Zahtevu 1 iz WO 2011/004608,
ili
b) za pripremanje jedinjenja formule I iz WO 2011/004608, u kome R<3>označava OH,
jedinjenje formule IV
u kome R<1>, R<2>i R<4>imaju značenja naznačena u Zahtevu 1 iz WO 2011/004608,
oksidira,
ili
c) se radikal R<3>konvertuje u drugi radikal R<3>zamenom OH grupe sa halogenim atomom,
ili zamenom halogenog atoma sa N3,
i/ili se baza ili kiselina formule I konvertuje u jednu od svojih soli.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i takođe početni materijali za njihovo pripremanje su, dodatno, pripremljena postupcima poznatim per se, kako je opisano u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), preciznije prema reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za navedene reakcije. Ovde se takođe mogu upotrebiti varijante poznate per se a koje ovde nisu pomenute detaljnije.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i jedinjenja formule I kako su opisana u WO 2011/004608 ili u WO 2013/149704 mogu poželjno biti dobijena reagovanjem jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III.
Jedinjenja formule II i formule III su generalno poznata. Ipak, ukoliko su nova, mogu biti pripremljena postupcima poznatim per se.
U jedinjenjima formule II, L poželjno označava Cl, Br, I ili slobodnu ili reaktivno modifikovanu OH grupu, kao što su, na primer, aktivirani estar, imidazolid ili alkilsulfoniloksi koji ima 1-6 C atoma (poželjno metilsulfoniloksi ili trifluorometilsulfoniloksi) ili arilsulfoniloksi koji ima 6-10 C atoma (poželjno fenil- ili ptolilsulfoniloksi).
Reakcija poželjno uspeva u prisustvu sredstva za dehidratizovanje, kao što je, na primer, karbodiimid, kao što su N,N'-dicikloheksilkarbodiimid („DCCI“), 1,1'-karbonildiimidazol ili N-3-dimetilaminopropil-N'-etilkarbodiimid („DAPECI“), štaviše anhidrid propanfosfonske kiseline T3P (uporedi sa Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforil azid ili 2-etoksi-N-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolin, opciono u prisustvu N-hidroksi-benzotriaola;
1
Reakcija se obavlja u inertnom rastvaraču i generalno se obavlja u prisustvu kiselovezivnog sredstva, poželjno organske baze, kao što su DIPEA, trietilamin, dimetilanilin, piridin ili hinolin.
Takođe može biti povoljno dodavanje hidroksida, karbonata ili bikarbonata alkalnog ili alkalno-zemnog metala ili neke druge soli slabe kiseline alkalnih ili alkalno-zemnih metala, poželjno kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili cezijuma.
U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura je između oko -15° i 150°, normalno između 40° i 130°, posebno između oko 60° i oko 110°.
Odgovarajući inertni rastvarači su, na primer, ugljovodonici kao što su heksan, petrolej etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovani ugljovodonici, kao što su trihloroetilen, 1,2-dihloroetan, ugljen tetrahlorid, hloroform ili dihlorometan; alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan; glikol etri kao što su etilen glikol monoetil ili monoetil etar, etilen glikol dimetil etar (diglim); ketoni, kao što su aceton ili butanon; amidi kao što su acetamid, dimetilacetamid ili dimetilformamid (DMF); nitrili kao što je acetonitril; sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); ugljen disulfid; karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina ili sirćetna kiselina; nitro jedinjenja kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estri kao što su etil acetat, ili smeše navedenih rastvarača.
Posebno su poželjni glikol etri, kao što su etilen glikol monometil etar, THF, dihlorometan i/ili DMF.
Jedinjenja formule I mogu dalje poželjno biti dobijena oksidacijom jedinjenja formule IV.
Oksidacija se poželjno obavlja korišćenjem terc-butil hidroperoksida. U zavisnosti od uslova koji se koriste, vreme reakcije je između nekoliko minuta i 14 dana, reakciona temperatura je između oko -15° i 150°, normalno između 40° i 130°, posebno između oko 60° i oko 110°.
Rastvarač je poželjno voda, gde je takođe povoljno dodavanje hidroksida, karbonata ili bikarbonata alkalnog ili alkalno-zemnog metala ili neke druge soli slabe kiseline alkalnih ili alkalno-zemnih metala, poželjno kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili cezijuma.
Farmaceutske soli i drugi oblici
Navedena jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u njihovom konačnom ne-slanom obliku. Sa druge strane, sadašnji pronalazak takođe obuhvata upotrebu ovih jedinjenja u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kiselina i baza postupcima poznatim u nauci. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja prema ovom pronalasku se u najvećem delu pripremaju konvencionalnim postupcima. Ukoliko jedinjenje prema pronalasku sadrži karboksilnu grupu, jedna od njegovih odgovarajućih soli može biti formirana reagovanjem jedinjenja sa pogodnom bazom da se dobije odgovarajuća baznaadiciona so. Takve baze su, na primer, hidroksidi alkalnih metala, uključujući kalijumhidroksid, natrijumhidroksid i litijumhidroksid; hidroksidi alkalno zemnih metala, kao što su barijumhidroksid i kalcijumhidroksid; alkoksidi alkalnih metala, na primer kalijumetoksid i natrijumpropoksid; i različite organske baze, kao što su piperidin, dietanolamin i N-metilglutamin. Na isti način su uključene aluminijum soli jedinjenja prema ovom pronalasku. U slučaju određenih jedinjenja prema ovom pronalasku, kisele-adicione soli mogu biti formirane tretiranjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama, na primer, halogenidi, kao što je hlorvodonik, bromvodonik ili jodvodonik, druge mineralne kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su sulfat, nitrat ili fosfat i slično, i alkil- i monoarilsulfonati, kao što su etansulfonat, toluensulfonat i benzensulfonat, i druge organske kiseline i njihove odgovarajuće soli, kao što su acetat, trifluoroacetat, tartrat, maleat, sukcinat, citrat, benzoat, salicilat, askorbat i slično. U skladu sa tim, farmaceutski prihvatljive kisele-adicione soli jedinjenja formule I uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezilat), bisulfat, bisulfit, bromid, butirat, kamforat, kamforsulfonat, kaprilat, hlorid, hlorobenzoat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dihidrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (iz sluzne kiseline), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glicerofosfat, hemisukcinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, jodid, izetionat, izobutirat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metilbenzoat, monohidrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilacetat, 3-fenilpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, ali ovo ne predstavlja ograničenje.
Dalje, bazne soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe(III), gvožđe(II), litijum, magnezijum, mangan(III), mangan(II), kalijum, natrijum i cink soli, ali ovim se nema namera da se nametne ograničenje. Od gore pomenutih soli, prednost se daje amonijumu; od soli alkalnih metala natrijumu i kalijumu, a od soli alkalno zemnih metala kalcijumu i magnezijumu. Soli jedinjenja prema ovom pronalasku koje su izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, takođe uključujući prirodno nastale supstituisane amine, cikličnih amina, i baznih jon izmenjivačkih smola, na primer, arginin, betain, kafein, hloroprokain, holin, N,N'-dibenziletilendiamin (benzatin), dicikloheksilamin, dietanolamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lidokain, lizin, meglumin, N-metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietanolamin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin i tris(hidroksimetil)metilamin (trometamin), ali ovim se nema namera ograničavanja.
1
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže bazne grupe koje sadrže azot mogu biti kvaternizovane upotrebom agenasa kao što su (C1-C4)alkil halidi, na primer metil, etil, izopropil i terc-butil hlorid, bromid i jodid; di(C1-C4)alkil sulfati, na primer dimetil, dietil i diamil sulfat; (C10-C18)alkil halidi, na primer decil, dodecil, lauril, miristil i stearil hlorid, bromid i jodid; i aril(C1-C4)alkil halidi, na primer benzil hlorid i fenetil bromid. Oba i vodeno- i u ulju-rastvorljiva jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti pripremljena upotrebom takvih soli.
Gore pomenute farmaceutske soli koje si poželjne uključuju acetat, trifluoroacetat, bezilat, citrat, fumarat, glukonat, hemisukcinat, hipurat, hlorhidrat, bromhidrat, izetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natrijum fosfat, stearat, sulfat, sulfosalicilat, tartrat, tiomalat, tozilat i trometamin, ali ovim se nema namera ograničavanja.
Kisele-adicione soli baznih jedinjenja prema ovom pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodne baze u kontakt sa dovoljnom količinom željene kiseline, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna baza može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa bazom i izolovanjem slobodne baze na konvencionalan način. Oblici slobodne baze se razlikuju u određenom pogledu od odgovarajućih oblika njihovih soli imajući u vidu određene fizičke osobine, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak, u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne baze.
Kao što je pomenuto, farmaceutski prihvatljive bazne-adicione soli jedinjenja prema ovom pronalasku se formiraju sa metalima ili aminima, kao što su alkalni metali i alkalno zemni metali ili organski amini. Poželjni metali su natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum. Poželjni organski amini su N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, N-metil-D-glukamin i prokain.
Bazne-adicione soli kiselih jedinjenja prema ovom pronalasku se pripremaju dovođenjem oblika slobodnog oblika kiseline u kontakt sa dovoljnom količinom željene baze, čime se izaziva formiranje soli na konvencionalan način. Slobodna kiselina može biti regenerisana dovođenjem oblika soli u kontakt sa kiselinom i izolovanjem slobodne kiseline na konvencionalan način. Oblici slobodne kiseline se razlikuju u određenom pogledu sa njihovim odgovarajućim oblicima soli kada se tiče određenih fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima; ipak u svrhu ovog pronalaska soli korespondiraju sa njihovim odgovarajućim oblicima slobodne kiseline.
Ukoliko jedinjenje prema pronalasku sadrži više od jedne grupe koja je sposobna da formira farmaceutski prihvatljivu so ovog tipa, pronalazak takođe obuhvata više soli. Tipični višestruki oblici soli uključuju, na primer, bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrijum i trihlorhidrat, ali ovim se nema namera ograničavanja.
U pogledu gore navedenog, može se videti da je izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ u sadašnjoj vezi uzet da znači aktivno jedinjenje koje sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku u obliku jedne od njegovih soli, posebno ukoliko ovaj oblik soli pruža poboljšanje farmakokinetičke osobine aktivnog sastojka upoređeno sa slobodnim oblikom aktivnog sastojka ili bilo kojim drugim oblikom soli aktivnog sastojka koji je ranije korišćen. Farmaceutski prihvatljiv oblik soli aktivnog jedinjenja može takođe da obezbedi po prvi put aktivno jedinjenje sa željenom farmakokinetičkom osobinom koju prethodno nije imalo i čak može da ima pozitivan uticaj na farmakodinamiku aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske efikasnosti u telu.
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji sadrže bar jedno jedinjenje prema ovom pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive derivate, solvate i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i opciono vezivna sredstva i/ili adjuvante.
Farmaceutske formulacije mogu biti date u obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog jedinjenja po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0,5 mg do 1 g, pretpostavljeno 1 mg od 700 mg, posebno poželjno 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku, u zavisnosti od stanja koje se tretira, postupka davanja i starosti, težine i stanja pacijenta, ili farmaceutske formulacije mogu biti date u
1
obliku jedinica doze koje sadrže prethodno utvrđenu količinu aktivnog jedinjenja po jedinici doze. Poželjne formulacije jedinice doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili delimičnu-dozu, kako je u gornjem tekstu naznačeno, ili njihovu korespondirajuću frakciju aktivnog jedinjenja. Štaviše, farmaceutske formulacije ovog tipa mogu biti pripremljene upotrebom postupka koji je generalno poznat u farmaceutskoj nauci.
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za davanje putem bilo kog željenog pogodnog postupka, na primer putem oralnog (uključujući bukalni ili podjezični), rektalnog, nazalnog, mesnog (uključujući bukalni, podjezični ili kroz kožu), vaginalnog ili parenteralnog (uključujući potkožni, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) postupka. Takve formulacije mogu biti pripremljene upotrebom postupaka poznatih u farmaceutskoj nauci putem, na primer, kombinovanja aktivnog jedinjenja sa ekscipijentom(ima) ili adjuvantom(ima).
Farmaceutske formulacije adaptirane za oralno davanje mogu biti date kao odvojene jedinice, kao što su, na primer, kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenimj tečnostiima; jestive pene ili penasta hrana; ili uljeu-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
Tako, na primer, u slučaju oralnog davanja u obliku tablete ili kapsule, komponenta aktivnog sastojka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim i farmaceutski prihvatljivim inertnim vezivnim sredstvom, kao što su, na primer, etanol, glicerin, voda i slično. Praškovi se pripremaju usitnjavanjem jedinjenja do odgovarajuće fine veličine i njegovim mešanjem sa farmaceutskim vezivnim sredstvom usitnjenim na sličan način, kao što je, na primer, jestivi ugljeni hidrat, kao što su, na primer, skrob ili manit. Aroma, prezervativ, sredstvo za dispergovanje i boja mogu na isti način biti prisutni.
Kapsule se proizvode pripremanjem praška smeše kako je u gornjem tekstu opisano i punjenjem oblikovanih želatinskih omotača sa njima. Sredstva za poboljšanje protoka i lubrikanti, kao što su, na primer, krajnje dispergovana silicijumova kiselina, talk, magnezijum stearat, kalicijum stearat ili polietilen glikol u čvrstom obliku, mogu biti dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstvo za dezintegraciju ili sredstvo za
1
rastvaranje, kao što su, na primer, agar-agar, kalcijumkarbonat ili natrijumkarbonat, mogu na isti način biti dodati da bi se poboljšala dostupnost medikamenta nakon što se kapsula uzme.
Dodatno tome, ukoliko se želi ili je neophodno, odgovarajuća vezivna sredstva, lubrikanti ili sredstva za dezintegraciju kao i boje mogu na isti način biti inkorporisani u smešu. Odgovarajuća vezivna sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere, kao što su, na primer, glukoza ili beta-laktoza, sredstva za zaslađivanje spravljena od kukuruznog skroba, prirodna i sintetička guma, kao što su, na primer, akacija, tragakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti koji se koriste u ovim oblicima doze uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju uključuju, bez ograničenja, skrob, metilcelulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane putem, na primer, pripremanje smeše praška, granulacije ili suvog presovanje smeše, dodavanjem lubrikanta i sredstva za dezintegraciju i presovanjem celokupne smeše da se dobiju tablete. Smeša praška se priprema mešanjem jedinjenja usitnjenog na odgovarajući način sa rastvaračem ili bazom, kako je to u gornjem tekstu opisano, i opciono sa vezivnim sredstvom kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginat, želatin ili polivinilpirolidon, sredstvom za sprečavanje rastvaranja, kao što je to, na primer, parafin, akceleratorom apsorpcije, kao što je to, na primer, kvaternarna so, i/ili apsorbantom kao što su to, na primer, bentonit, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška može biti granulirana njenim vlaženjem sa vezivnim sredstvom kao što su to, na primer, sirup, pasta skroba, gumarabika bagrema ili rastvori celuloze ili polimer materijali i njihovim presovanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, smeša praška može biti provedena kroz mašinu za pravljenje tableta, dajući grumenje neuniformnog oblika, koji se razbija da se formiraju granule. Granule mogu biti podmazane dodavanjem stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja da bi se sprečilo slepljivanje tablete sa modlama kalupa. Podmazana smeša se onda presuje da se dobiju tablete. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa inertnim vezivnim sredstvom slobodnog protoka i onda presovana direktno da se dobiju tablete bez obavljanja koraka granulacije ili suvog presovanja. Mogu biti prisutni prozirni ili
1
neprozirni zaštitni sloj koji sadrži sloj šelaka za zaptivanje, sloj šećera ili polimer materijal i sloj lepka ili voska. Boje mogu biti dodate ovim oblogama da bi se bilo u mogućnosti da se napravi razlika između različitih jedinica doze.
Oralne tečnosti kao što su, na primer, rastvor, sirupi i eliksiri, mogu biti pripremljene u obliku jedinica doze tako da data količina sadrži prethodno specifikovanu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u vodenom rastvoru sa odgovarajućom aromom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog nosača. Suspenzije mogu biti formulisane dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom nosaču. Na isti način mogu biti dodata sredstva za poboljšanje rastvaranje i emulgatori kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, prezervativi, sredstva za dodavanje arome kao što su, na primer, pepermint ulje ili prirodni zaslađivači ili saharin, ili druga veštačka sredstva za zaslađivanje i slično.
Formulacije jedinica doze za oralno davanje mogu, ukoliko se to želi, biti obuhvaćene u mikrokapsule. Formulacija takođe može biti pripremljena na takav način da je oslobađanje produženo ili zadržano kao što je to, na primer, putem oblaganja ili ugrađivanja određenog materijala u polimere, vosak i slično.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli, solvati i fiziološki funkcionalni derivati mogu takođe biti dati u obliku sistema za isporuku lipozoma kao što su to, na primer, mali unilamelasti mehurići, veliki unilamelasti mehurići i multilamelasti mehurići. Lipozomi mogu biti formirani iz različitih fosfolipida kao što su, na primer, holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove soli, solvati i fiziološki funkcionalni derivati mogu takođe biti isporučeni upotrebom monoklonalnih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja spareni. Jedinjenja takođe mogu biti sparena za rastvorljive polimere kao ciljanje nosače medikamenta. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilaminofenol, polihidroksietilaspartamidofenil ili polietilen oksid polilizin, supstituisane palmitoil radikalima. Jedinjenja mogu dalje biti sparena za klasu biorazgradivih polimera koji su
1
pogodni za postizanje kontrolisanog oslobađanja medikamenta, na primer, polimlečna kiselina, poli-ipsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidroksipirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalno davanje mogu biti date kao nezavisni flasteri za produženi, bliski kontakt sa epidermom primaoca. Tako, na primer, aktivno jedinjenje može biti isporučeno sa flastera jontoforezom, kako je to generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutska jedinjenja adaptirana za mesno davanje mogu biti formulisana kao masti, kreme, suspenzije, losioni, puderi, rastvori, paste, gelovi, sprejovi, aerosoli ili ulja.
Za tretman oka ili drugog eksternog tkiva, na primer usta i kože, formulacije se pretpostavljeno apliciraju kao mesna mast ili krema. U slučaju formulacije kao masti, aktivno jedinjenje može biti uposleno bilo sa parafinski ili vodeno-mešljivom osnovom kreme. Alternativno, aktivno jedinjenje može biti formulisano da se dobije krema sa ulje-u-vodi osnovom kreme ili voda-u-ulju osnovom.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu na oku uključuju kapi za oči, u kojima je aktivno jedinjenje rastvoreno ili suspendovano u odgovarajućem nosaču, posebno u vodenom rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za mesnu primenu u ustima obuhvataju pastile u obliku romba, pastile i sredstva za pranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalno davanje mogu biti date u obliku supozitorija ili klistira.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalno davanje, u kojima je supstanca nosača čvrsta, sadrže sirov prašak koji ima veličinu čestice, na primer, u opsegu 20-
1
500 mikrona, koje se daju ušmrkavanjem, odnosno brzom inhalacijom kroz nazalne puteve iz kontejnera koji sadrži prašak koji se drži blizu nosu. Odgovarajuće formulacije za davanje kao nazalni sprej ili nazalne kapi sa tečnošću kao supstancom nosačem obuhvataju rastvore aktivnog sastojka u vodi ili ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za davanje inhalacijom obuhvataju fino isitnjeni prah, koji može biti generisan različitim tipovima dispenzera pod pritiskom sa aerosolima, raspršivačima ili sredstvima za uduvavanje.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalno davanje mogu biti date kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralno davanje uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva, putem kojih se formulacija čini izotoničnom sa krvlju primaoca koji se ima tretirati; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati medijum suspenzije i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti date u kontejneru sa pojedinačnom dozom ili sa multidozom, na primer zapečaćene ampule i bočice, a čuvaju se u zamrznutom-osušenom (liofilisanom) stanju, tako da je neophodno samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode u svhe ubrizgavanja neposredno pre nego što je upotreba neophodna. Rastvori za ubrizgavanje i suspenzije pripremljeni u skladu sa receptom mogu biti pripremljeni iz sterilnih praškova, granula i tableta.
Podrazumeva se i bez da je pomenuto da, dodatno gore posebno pomenutim konstituentima, formulacije mogu takođe sadržati ostala sredstva uobičajena u nauci u pogledu određenog tipa formulacije; tako, na primer, formulacije koje su pogodne za oralno davanje mogu da sadrže arome.
Terapetuski efektivna količina jedinjenja prema ovom pronalasku zavisi od brojnih faktora, uključujući, na primer, starost i težinu životinje, precizno stanje koje zahteva tretman i ozbiljnost istog, prirodu formulacije i način davanja, i konačno ga utvrđuje
2
doktor ili veterinar koji tretira. Ipak, efektivna količina jedinjenja prema pronalasku za tretman neoplastičnog rasta, na primer, karcinoma debelog creva ili dojke, je generalno u rasponu od 0,1 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisar) na dan i posebno tipično je u rasponu od 1 do 10 mg/kg telesne težine na dan. Tako, stvarna količina na dan za odraslog sisara koji teži 70 kg je uobičajeno između 70 i 700 mg, pri čemu se ova količina može dati kao jedna doza na dan ili kako je uobičajeno u seriji delimičnih doza (kao što je, na primer, dva, tri, četiri, pet ili šest puta) po danu, tako da je ukupna dnevna doza ista. Efektivna količina njihovih soli može biti utvrđena kao frakcija efektivne količine jedinjenja prema pronalasku per se. Može se pretpostaviti da su slične doze pogodne za tretman drugih gore pomenutih stanja.
Pronalazak se dalje odnosi na medikamente koji sadrže bar jedno jedinjenje prema ovom pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive soli i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i bar jedan dalji medikament kao aktivno jedinjenje.
Pronalazak se takođe odnosi na set (pribor) koji sadrži odvojena pakovanja
(a) efektivne količine jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njegovih farmaceutski upotrebljivih soli i stereoizomera, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i
(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog jedinjenja.
Pribor sadrži odgovarajuće kontejnere, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Pribor može, na primer, da sadrži odvojene ampule, gde svaka sadrži efektivnu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njegove farmaceutski upotrebljive soli i stereoziomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i efektivnu količinu daljeg medikamenta kao aktivnog jedinjenja u rastvorenom ili liofilisanom obliku.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja prema pronalasku, i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, za upotrebu u tretmanu tumora, metastaza tumora, proliferativnih bolesti mesangijalnih ćelija, hemangioma, proliferativne retinopatije, reumatoidnog artritisa, aterosklerotične neovaskularizacije, psorijaze, okularne neovaskularizacije, osteoporoze, dijabetesa i gojaznosti, limfoidne leukemije, limfoma, malarije i hipertrofije prostate.
UPOTREBA
Sadašnja jedinjenja su pogodna kao farmaceutski aktivna jedinjenja za sisare, posebno ljude, u lečenju i kontroli bolesti. Ove bolesti uključuju proliferaciju ćelija tumora, patološku neovaskularizaciju (ili angiogenezu), koja promoviše rast čvrstih tumora, neovaskularizaciju u oku (dijabetička retinopatija, starošću-izazvana makularna degeneracija i slično) i inflamaciju (psorijaza, reumatoidni artritis i slično), i proliferativne bolesti mesangijalnih ćelija.
Sadašnji pronalazak obuhvata upotrebu jedinjenja prema pronalasku i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i solvata za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju tumora, bolesti tumora i/ili metastaza tumora.
Bolest tumora je poželjno odabrana od grupe tumora skvamoznog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, jednjaka, cerviksa, tiroide, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, grkljana, pluća, kože, monocitne leukemije, adenokarcinoma pluća, karcinoma malih-ćelija pluća, kancera pankreasa, glioblastoma, karcinoma dojke, akutne mijeloidne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfne leukemije, hronične limfne leukemije, Hodžkinsovog limfoma, ne-Hodžkinskovog limfoma.
Na isti način je obuhvaćena upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku i/ii njegovih fiziološki prihvatljivih soli i solvata za pripremanje medikamenta za tretman osteoporoze, dijabetesa i gojaznosti.
Na isti način je obuhvaćena upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku i/ii njegovih fiziološki prihvatljivih soli i solvata za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti u koju je uključena angiogeneza.
Bolest tipa u kome je uključena angiogeneza je bolest oka, kao što je vaskularizacija retine, dijabetska retinopatija, starošću-izazvana makularna degeneracija i slično. Angiogenske bolesti su poželjno odabrane od grupe dijabetska retinopatija, artritis, kancer, psorijaza, Kapošijev sarkom, hemangiom, miokardijačka angiogeneza, neovaskularizacija aterosklerotičnog plaka, angiogenske bolesti oka, horoidalna neovaskularizacija, retrolentalna fibroplazija, makularna degeneracija, odbacivanje transplanta rožnjače, rubeosis iridis, neuroskopski glaukom, Oster Webber-ov sindrom.
Proliferativna bolest mesangijalnih ćelija je poželjno odabrana od grupe glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, maligna nefroskleroza, sindrom trombotične mikroangiopatije, odbacivanje transplanta, glomerulopatija.
Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i solvata za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju inflamatornih bolesti na isti način spada u obim sadašnjeg pronalaska. Primeri takvih inflamatornih bolesti uključuju reumatoidni artritis, psorijazu, kontaktni dermatitis, odloženu hipersenzitivnu reakciju i slično.
Inflamatorna bolest je poželjno odabrana od grupe inflamatorna bolest creva, artritis, ateroskleroza, astma, alergije, inflamatorne bolesti bubrega, multiple skleroza, hronična obstruktivna pulmonalna bolest, bolesti inflamacije kože, pardontalne bolesti, psorijaza, imuna bolest promocije-T-ćelija.
Inflamatorna bolest creva je poželjno odabrana od grupe ulcerativni kolitis, Kronova bolest, ne-specifični kolitis.
T-ćelijama-promovisana imuna bolest je poželjno odabrana od grupe alergijski encefalomijelitis, alergijski neuritis, odbacivanje transplanta, presad-spram-domaćina reakcija, miokarditis, tiroiditis, nefritis, sistemski eritemski lupus, od insulina zavisna bolest dijabetesa.
Bolest artritis je poželjno odabrana od grupe reumatoidni artritis, osteoartritis, Caplanov sindrom, Felty-jev sindrom, Sjogren-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Still-ova
2
bolest, hondrokalcinoza, metabolitički artritis, reumatska groznica, Reiter-ova bolest, Wissler-ov sindrom.
Inflamatrona bolest bubrega je poželjno odabrana od grupe glomerulonefritis, glomerularna povreda, nefrotički sindrom, intersticijalni nefritis, lupus nefritis, Goodpasture-ov sindrom, Wegener-ova granulomatoza, renalni vaskulitis, IgA nefropatija, idiopatska glomerularna bolest.
Inflamatorna bolest kože je poželjno odabrana od grupe psorijaza, atopični dermatitis, kontaktna senzitivnost, akne.
Na isti način obuhvaćena je upoteba jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju bolesti ili stanja kod sisara, gde se u ovom postupku terapeutski efektivna količina jedinjenja prema ovom pronalasku daje bolesnom sisaru kome je neophodan takav tretman. Terapeutska količina varira u skladu sa specifičnom bolešću i može biti utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke bez velikog napora.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvate za pripremanje medikamenta za tretman ili prevenciju retinalne vaskularizacije.
Na isti način je obuhvaćena upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za pripremanje medikamenta za tretman i/ili borbu sa tumorom-izazvane bolesti kod sisara, gde se u ovom postupku terapetuski efektivna količina jedinjenja prema ovom pronalasku daje bolesnom sisaru kome je neophodan takav tretman. Terapeutska količina varira u skladu sa specifičnom bolešću i može biti utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke bez velikog napora.
Otkrivena jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti data u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, uključujući antikancerna sredstva. Kako se to ovde koristi, pojam „antikancerno sredstvo“ se odnosi na bilo koje sredstvo koje se daje pacijentu sa kancerom u svrhu tretiranja kancera.
Anti-kancerni tretman koji je gore definisan može biti primenjen kao monoterapija ili može da uključi, dodatno ovde otkrivenim jedinjenjima, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili medicinsku terapiju. Takva medicinska terapija, npr., hemoterapija ili ciljana terapija, može da uključi jedno ili više, ali poželjno jedno, od sledećih antitumornih sredstava:
Sredstva za alkilovanje
Kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan, tozilat, lomustin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, mehloretamin, karbohion, apazikvon, fotemustin, glufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin, TH-302<4>, VAL-083<4>;
Platina jedinjenja
Kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;
DNK izmenjivačka sredstva
Kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin; amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin<1,3>;
Topoizomeraza inhibitori
Kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, tenipozid, topotekan, amonafid, belotekan, eliptinium acetat, voreloksin;
Modifikatori mikrobutule
Kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin, vinflunin; fosbretabulin, tesetaksel;
2
Antimetaboliti
Kao što su asparaginaza<3>, azacitidin, kalcijum levofolinat, kapecitabin, kladribin, citarabin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksid, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur; doksifluridin, elacitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur<2,3>, trimetreksat;
Antikancerni antibiotici
Kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisol, miltefosin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin; aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;
Hormoni/Antagonisti
Kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianisen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nandrolon, nilutamid, okteotid, prednisolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol; akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid<1,3>;
Aromataza inhibitori
Kao što su aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton; formestan;
Inhibitori malog molekula kinaze
Kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafanib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vendetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nitedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratibnib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib, apatinib<4>, kabozantinib S-malat<1,3>, ibrutinib<1,3>, ikotinib<4>, buparlisib<2>, cipatinib<4>, kobimetinib<1,3>, idelalisib<1,3>, fedratinib<1>, XL-647<4>;
2
Fotosenzibilizatori
Kao što su metoksalen<3->; porfimer natrijum, talaporfin, temoporfin;
Antitela
Kao što su alemtuzumab, besilesomab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab<2,3>; katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuksimab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab<1,2,3>, onartuzumab<1,3>, rakotumomab<1>, tabalumab<1,3>, EMD-525797<4>, nivolumab<1,3>;
Citokini
Kao što su aldesleukin, interferon alfa<2>, interferon alfa2a<3>, interferon alfa2b<2,3->, celmoleukin, tasonermin, teceleukin, oprelvekin<1,3>, rekombinantni interferon beta-1a<4>;
Lekovi konjugati
Kao što su denileukin diftitox, ibritumomab tiuksetan, iobenguan I123, prednimustin, trastuzumab emtansin, estramustin, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin besudotoks, edotreotid, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatoks, oportuzumab monatoks, teknecijum (99mTc) arcitumomab<1,3>, vintafolid<1,3>;
Vakcine
Kao što su sipuleucel<3>, vitespen<3>, emepepimut-S<3>, onkoVAX<4>, rindopepimut<3>, troVax<4>, MGN-1601<4>, MGN-1703<4>;
Razno
Alitretinoin, beksaroten, bortezomib, everolimus, ibandronska kiselina, imihimod, lanalidomid, lentinan, metirosin, mifamurtid, pamidronska kiselina, pegaspargaza, pentostatin, sipeleucel<3>, sizofiran, tamibaroten, temsirolimus, talidomid, tretinoin, vismodegib, zoledronska kiselina, vorinostat; celekosksib, cilengitid, entinostat,
2
etanidazol, genetespib, idronoksil, iniparib, iksazomib, lonidamin, nimorazol, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomid, prokodazol, ridaforolimus, tashinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamin, tosedostat, trabedersen, ubenimeks, valspodar, gendicin<4>, picibanil<4>, reolizin<4>, retaspimicin hlorhidrat<1,3>, trebananib<2,3>, virulizin<4>, karfilzomib<1,3>, endostatin<4>, imukotel<4>, belinostat<3>, MGN-1703<4>;
<1>Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name) (Predloženi međunarodni nevlasnički naziv)
<2>Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Name) (Preporučeni međunarodni nevlasnički naziv)
<3>USAN (United States Adopted Name) (Usvojen naziv u SAD)
<4>no INN (nema međunarodnog nevlasničkog naziva)
Dokaz dejstva farmakoloških inhibitora na proliferaciju/vitalnost ćelija tumora in vitro
1.0 Pozadina
U sadašnjem opisu eksperimenta opisana je inhibicija proliferacije ćelija tumora/vitalnosti ćelija tumora sa aktivnim jedinjenjima.
Ćelije se zaseju u odgovarajućoj ćelijskoj gustini na mikrotitar ploče (format 96-bazenčića) i test supstance se dodaju u obliku serija koncentracija. Nakon četiri naredna dana kultivisanja u medijumu koji sadrži serum, proliferacija ćelija tumora/vitalnosti ćelija tumora se može utvrditi putem Alamar Blue sistema za testiranje.
2.0 Eksperimentalni postupak
2.1. Ćelijska kultura
Na primer komercijalno dostupne ćelijske linije karcinoma debelog creva, ćelijske linije jajnika, ćelijske linije prostate ili ćelijske linije dojke, itd.
2
Ćelije se kultivišu u medijumu. U intervalima od nekoliko dana, ćelije se odvajaju iz sudova sa kulturom uz pomoć tripsin rastvora i zaseju se sa odgovarajućim razblaženjem u sveži medijum. Ćelije se kultivišu na 37° Celzijusa i 10% CO2.
2.2. Sejanje ćelija
Definisani broj ćelija (na primer 2000 ćelija) po kulturi/bazenčiću u zapremini od 180 μL po medijumu kulture se zaseju u mikrotitar pločama (ploče sa 96 bazenčića sa ćelijskom kulturom) korišćenjem multikanalne pipete. Ćelije se potom kultivišu u CO2 inkubatoru (37°C i 10% CO2).
2.3. Dodavanje test supstanci
Test supstance se rastvore, na primer, u DMSO i potom upošljavaju u korespondirajućoj koncentraciji (ukoliko se želi u serijama razblaženja) u medijumu ćelijske kulture. Koraci razblažavanja mogu biti adaptirani u zavisnosti od efikasnosti aktivnih jedinjenje i željenog raspona koncentracija. Medijum ćelijske kulture se doda test supstancama u korespondirajućim koncentracijama. Dodavanje test supstanci ćelija može da se odigra istog dana kada i sejanje ćelija. Na ovom kraju, u svakom slučaju 20 μL rastvora supstance iz prethodno razblažene ploče se doda kulturama/bazenčićima. Ćelije se kultivišu narednih 4 dana na 37° Celzijusa i 10% CO2.
2.4. Merenje reakcije boje
U svakom slučaju, 20 μL Alamar Blue (Alamar plavo) reagensa se dodaju po bazenčiću, i mikrotitar ploče se inkubiraju, na primer, narednih sedam sati u CO2 inkubatoru (na 37°C i 10% CO2). Ploče se mere čitačem sa fluorescentnim filterom na talasnoj dužini od 540 nm. Ploče mogu biti blago promućkane pre merenja.
3. Procena
Vrednost apsorbance kontrolnog medijuma (bez korišćenja ćelija i test supstanci) se oduzme od svih drugih vrednosti apsorbance. Kontrole (ćelije bez test supstance) se
2
podese da su jednake 100 posto, a sve druge vrednosti absorbance su podešene u odnosu na tu vrednost (na primer u % od kontrole):
Izračunavanje:
100 * (vrednost sa ćelijama i test supstancom – vrednost medijuma kontrole) (vrednost sa ćelijama – vrednost medijuma kontrole) ;;IC50 vrednosti (50% inhibicije) se utvrđuju uz pomoć statističkih programa, kao što je, na primer, RS1. ;;Materijal Br. Narudžbine Proizvođač ;Mikrotitar ploče sa ćelijskom kulturom 167008 Nunc ;(Nuncion površinska ploča sa 96 bazenčića) ;DMEM P04-03550 Pan Biotech ;PBS (10x) Dulbecco 14200-067 Gibco ;Ploče sa 96 bazenčića (polipropilen) 267334 Nunc ;AlamarBlue<TM>BUF012B Serotec ;FCS 1302 Pan Biotech GmbH Tripsin/EDTA rastvor 10x L 2153 Biochrom AG ;75 cm<2>bočice sa kulturom 353136 BD Falcon ;A2780 93112519 ECACC ;Colo205 CCL222 ATCC ;MCF7 HTB22 ATCC ;PC3 CRL-1435 ATCC ;;Utvrđivanje inhibicije proliferacije putem inhibitora metionin aminopeptidaze 2 u BrdU testu proliferacije (ćelijski ogled) ;;Inhibicija proliferacije se utvrđuje inkorporacijom bromodezoksi-uridina (BrdU) u humane endotelijalne ćelije humane pupčane vene (HUVECs, PromoCell, C-12200). HUVECs se kultivišu na 37°C i pri 5% CO2 u bazalnom medijumu (PromoCell, C-22200) sa suplement miksom (PromoCell, C-39225). Nakon odvajanja ćelija putem tripsin/EDTA, utvrđuje se broj živih ćelija, i ćelije se zaseju pri gustini od 1000 ćelija po šupljini u ukupnoj zapremini od 175 μL (šupljine su obložene unapred bilo sa suplementiranim medijumom kulture tokom 1-2 sata na 37°C ili sa 1,5% želatinom tokom 0,5 – 2 sata na 37°C). Nakon kultivisanja tokom 24 sata, test supstance se dodaju u različitim koncentracijama (na primer konačna koncentracija 30 μM do 0,03 nM u 10-puta koracima razblaženja) i u zapremini od 25 μL. DMSO koncentracija se održava konstantnom na 0,3%. Nakon kultivisanja od ukupno 48 do 72 sata, doda se 20 μL bromo-dezoksiuridina (Roche, # 11647229001 razblaženo 1:1000 u medijumu kulture, konačna koncentracija 10 μM), i kultivacija se nastavlja daljih 20 do 24 sata. Nakon inkubacije sa test supstancama od ukupno 72 do 96 sati, medijum kulture se uklanja, i obavlja se imunohistohemijsko utvrđivanje radi detekcije BrdU inkorporacije (BrdU ELISA, Roche, # 11647229001). Na ovom kraju, ćelije se tretiraju sa fiksativom tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i potom se inkubiraju sa peroksidazomoznačenim anti-BrdU antitelom (razblaženo 1:100 u puferu razblaženja antitela) tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon pranja tri puta sa 1-puta-koncentrovanim DPBS puferom (Gibco, # 14200), enzimska reakcije se inicira u TMB supstrat rastvoru. Razvoj boje se zaustavlja nakon 15 minuta dodavanjem 25 μL 1M rastvora sumporne kiseline. Utvrđivanje optičke gustine se obavlja u okviru 5 minuta merenjem na talasnoj dužini od 450 nM. Kontrole koje su korišćene su šupljine koje sadrže sa DMSO-tretirane ćelije (100% kontrola) ili prazne šupljine (prazna vrednost). ;Senzitivnost ovog testa na inhibitore metionin aminopeptidaze se proverava i potvrđuje korišćenjem fumagilin inhibitora. ;;Merenje aktivnosti MetAP-2 ;;MetAP-2 aktivnost se utvrđuje spajanjem enzimskih reakcija. Tripeptid Met-Arg-Ser (MAS) se upošljava kao supstrat. Oslobođeni metionin se prvo konvertuje u Metox i H2O2 sa L-aminooksidazom (AAO). U drugom koraku, peroksidaza (POD) uz pomoć H2O2 katalizuje oksidaciju leuko boje dianisidina u dianisidinox, čije je povećanje detektovano fotometrijski na 450 nm. ;;;1 ;MetAP-2 aktivnost može biti zabeležena kontinuirano kao kinetika. Reakciona šema ilustruje da se jedan mol dianisidinox formira po molu metionina. MetAP-2 enzimska aktivnost može prema tome biti izračunata direktno kao Δ apsorpcija po jedinici vremena. Kvalifikacija MetAP-2 aktivnosti (mol Met/vremenska jedinica) je moguća uz pomoć dianisidinox koeficijenta izumiranja (ekstinkcije). Promena u izumiranju po jedinici vremena je opisana grafički i proračun promene nagiba se obavlja u vizuelno linearnom regionu reakcije. Aktivnosti jedinjenja su date sumarno u Tabeli 1. ;;HUVEC proliferacija kvantifikovana sa BrdU inkorporacijom ;HUVEC znači humane endotelijalne ćelije pupčane vene ;;Aktivnosti jedinjenja su date sumarno u Tabeli 2. ;;Svrha/Definicija ogleda ;HUVEC proliferacija se meri 5-to dnevnim periodom inkubacije korišćenjem inkorporacije BrdU kao mere aktivnosti ćelijskog ciklusa. Ćelije se inkubiraju u prisustvu ili odsustvu test supstanci. Tokom bar 18 do 24 sata perioda inkubacije dodaje se medijumu BrdU. BrdU se inkorporiše u DNK tokom progresa koji vrše ćelije kroz S-fazu (sinteza DNK) ćelijskog ciklusa. Ćelije se fiksiraju i količina inkorporisanog BrdU se može kvantifikovati korišćenjem komercijalne ELISA-e radi detekcije BrdU. Ogled se razvija za skrininga test supstanci za MetAP2 projekat ali je primenjiv za procenu dejstva bilo koje supstance koja utiče na HUVEC proliferaciju. ;;Reagensi ;EGM MV – medijum ćelijske kulture ;Tripsin/EDTA (0,5% / 0,53 mM rastvor) ;Dulbeccos-ov PBS bez Ca i Mg ;Ćelijska proliferacija ELISA BrdU kolorometrijski ;DMSO ;Referentna jedinjenja ;;Abbott referenca A-832234 MSC2129790 ;;;2 ;TNP-470 MSC1902850 ;;Postupak ;HUVEC se rutinski kultiviše u EGM MV medijumu i koristi između prolaza 3 i 8. ;Dan 1 – Ćelije se postavljaju na ploču ;Pipeta 75 μL/bazenčić medijum rasta EGM MV (Promocell) na ploči sa 96 bazenčića, bazenčići u Redu H primaju samo medijum, nema ćelija za prazan reagens. ;Inkubirati ploču na 37°C dok se pripremaju ćelije. ;Pokupiti HUVEC sa tripsinom kako je to uobičajeno: ;Aspirirati medijum kulture, oprati ćelijski monosloj jedanput sa 10 mL PBS, dodati 2 mL rastvora tripsina po T75 cm<2>boci i inkubirati na 37°C tokom 2-5 minuta da se odvoje ćelije. ;Isprati ćelije iz bočice sa 10 mL EGM MV i transferisati u cev centrifuge. ;Centrifugirati 5 minuta na 400 xg, resuspendovati i izbrojati. ;Podesiti ćelijsku koncentraciju na 1e4 ćelije/mL. ;U ploči pripremljenoj sa 75 ul/bazenčić, pipeta 100 ul/bazenčić = 1000 ćelija/bazenčić u 175 ul/bazenčiću ukupnoj zapremini. ;Inkubirati ploču na 37°C preko noći. ;Dan 2 – Dodavanje test supstanci ;Generalno, test supstance su snabdevene sa dispenzerom pri 10 mM u REMP cevima. Test supstance se prethodno razblaže u DMSO i onda se radni rastvori u medijumu ćelijske kulture pripremaju za dodavanje ćelijskoj ploči. ;Raspon koncentracije za test supstance je 30 μM, serijska 3-puta razblaženja sa krivom od 6 tački. ;Referentna jedinjenja – ;MSC 1902850 TNP-270 početak na 30 nM (1:1000 prethodno razblaženje) MSC 2129790 početak na 300 nM (1:100 prethodno razblaženje) ;Referentna jedinjenja moraju biti prethodno razblažena u DMSO da se kreira kriva koncentracije u kojoj očekivani EC50 pada na sredinu krive sa 6-tačaka.10 mM stok rastvor referentnih jedinjenja se prethodno razblaži sa DMSO, i onda se doda ploči kako je opisano niže u tekstu. ;Prethodno razblaženje test supstanci u DMSO: ;U polipropilen ploči okruglog dna sa 96 bazenčića: ;Red A – staviti 20 μL 10 mM stok rastvora test supstance u DMSO (ili referentna jedinjenja prethodno razblažena kako je gore navedeno). ;Red B-H staviti 20 uL DMSO ;Serijski razblažiti 3-puta transferisanjem 10 μL iz Reda A do Reda B, miks i transferisati 10 μL u Red C, itd. do Reda F. ;Red G je za 100% = netretiran, samo DMSO. Ovo je Neutralna referenca = vrednost 0% dejstva u Ogledu Eksplorer (istraživač). ;Reg H je prazan reagens bez ćelija, samo medijum. Ovo je Referentna skala/Tip inhibicije = vrednost od -100% dejstva u Ogledu Eksplorer. ;Radni rastvori u medijumu kulture: ;U polipropilen ploči okruglog dna sa 96 bazenčića: ;Staviti 244 μL medijuma kulture/bazenčić ;Transferisati 6 μL DMSO rastvora na bezenčiće sa ćelijskim medijumom kulture = 1:41,6 razblaženje = 8-puta koncentracija. ;Transferisati 25 μL/bazenčić radnog rastvora na ćelijske ploče sa 175 μL, = 1:8 razblaženje. ;Iz 10 mM stok rastvora konačno razblaženje je 1:333 (odnosno 41,6 x 8) za konačnu koncentraciju od 30 μM u test ploči. Svi bazenčići sadrže 0,3% DMSO. ;Inkubirati ploču na 37°C do Dana 4. ;Dan 4 – Dodavanje BrdU ;BrdU stok rastvor je 10 mM u PBS (1000-puta stok). ;Pripremiti radni rastvor od 100 μM razblaženjem u 1:100 medijumu kulture. ;Svaka ploča zahteva 2,2 mL. Koristiti 22 μL BrdU stoka u 2,2 mL EGM MV medijumu. Pipeta 20 μL/bazenčić (1:10 razblaženje). Konačna koncentracija = 10 μM BrdU. Inkubirati ploču 18-24 sata na 37°C. ;Dan 5 – Fiksiranje, denaturisanje, ELISA-pratiti instrukcije pribora sa sledećim promenama u zapremini: ;Promućkati medijum, blago lupkati po papirnim peškirima da se ukloni sav medijum. ;;;4 ;Dodati 100 uL FixDenat rastvora iz pribora i inkubirati na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. ;Promućkati FixDenat i blako lupkati po papirnim peškirima. ;Kratko dopustiti ploči da se vazdušno-osuši (1-2 minuta), dopuštajući alkoholu u fiksu da ispari. ;Propremiti anti-BrdU peroksidaza konjugat radni rastvor svež svaki put razblaživanjem stoka 1:100 u puferu za razblaženje antitela kojim je pribor snabdeven. ;Svaka ploča zahteva 5 mL, korišćenje 5 μL u 5 mL pufera za razblaženje antitela. Anti BrdU peroksidaza konjugat stok rastvor se napravi rastvaranjem liofilisanog materijala u 1,1 mL MilliQ vode. Stok se skladišti na 4°C nekoliko nedelja, dugotrajno na -20°C. ;Dodati 50 uL/bazenčić anti-BrdU peroksidaza konjugat i inkubirati 60-90 minuta na sobnoj temperaturi u šejkeru Eppendorf ploče sa brzinom 300 obrtaja u minutu. ;Mućkanjem odstraniti rastvor antitela i oprati ploču 3x sa 225 μL/bazenčić . Rastvor za pranje (kojim je snabdeven pribor ili PBS sa Ca/ Mg može takođe biti korišćen). ;Dodati 100 μL/bazenčić supstrata i inkubirati na sobnoj temperaturi 5-10 minuta. Dodati 25 μL/bazenčić 1 M H2SO4 rastvor za zaustavljanje reakcije i očitati ploču na 450 nm /referenca 690 nm u Tecan InfiniteM200. ;;Zabeleška: ;Alternativno može se koristiti sledeći supstrat miks. Koristiti 100 mL/bazenčić i 50 μL 1M H2SO4 rastvor za zaustavljanje reakcije. Talasne dužine za merenje su kako je u gornjem tekstu navedeno. ;Supstrat: svež miks svaki put ;Citrat/Fosfat pufer pH 5 9 mL ;1 mg/mL tetrametil benzidin u DMSO 1 mL ;Za svakih 10 mL supstrata dodati 2 uL 30% H2O2 neposredno pre korišćenja ;-------------------------------------------------------------------------------------------------0,1M Limunske kiseline ;0,2M dibaznog natrijum fosfata ;Miks 243 mL limunske kiseline 257 mL Na Fosfat dibazni da se dobije pH 5,0 Dovesti zapreminu do 1000 mL sa MilliQ vodom ;;3,3',5,5'Tetra metil benzidin Merck VWR 1.08622 ;;Raspored ploče – krajnje koncentracije ;;;1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ;<A B C D E F>G ;H ; ; Test 1 Test 2 2129790 1902850 ;;Sve supstance se rade u triplikatu. ;;Statistički postupci / Analiza podataka ;;Referentna jedinjenja se daju u svakom ogledu. Očekivane vrednosti su: ;;8e-10M (raspon 2e-10M do 1e-9M) za MSC1902850A ;;2e-8M (raspon 8e-9M do 6e-8M) za MSC2129790A ;;Pozadinska aktivnost – prazna vrednost ili Referenca skale = bazenčići bez ;ćelija, treba da bude 10% ili manje od vrednosti Neutralne reference (netretirane ;ćelije). ;;Podaci se analiziraju korišćenjem Assay Explorer programa. Ukratko, prazno se ;oduzima od svih vrednosti, triplikati se uprosečuju i normalizuju prema netretiranim. ;EC50 je određen iz opšte sigmoidne krive sa 4-parametara (Hill fit y = (sO – sInf) / (1 ;(x / AC50)<˄>nHill) sInf) u Assay Explorer, Symyx). Procesuirani podaci (EC50 ili ;%Dejstva ukoliko nije dostignut EC50, Efikasnost) se aplouduju direktno sa Assay ;Explorer na MSRDB. ;Razmatranja bezbednosti ;Test supstance su nepoznate aktivnosti i treba sa njima rukovati sa uobičajenom bezbednosnom predostrožnošću. Rukavice i laboratorijski mantil treba da se nose sve vreme. ;Kada se radi koncentrovanim stok rastvorima u DMSO, preporučuju se nitril pre nego lateks rukavice. ;Sav kontaminirani otpad (šiljati predmeti, cevčice, ploče) se odlažu u citotoksične laboratorijske kante za otpad sa odgovarajućom nalepnicom (2.29728.888). ;;Lista neophodnih hemikalija, potrošnog materijala i opreme ;; ; Merenje rastvorljivosti ;;Utvrđivanje putem Erlenmajer boce za merenje rastvorljivosti ;Pripremanje eluenta: ;;Eluent A: 2 mL dietilamina, za sintezu ;1000 mL metanola, LiChrosolv ;;Eluent B: 5 g amonijum acetata, za analizu ;5 mL metanola, LiChrosolv ;995 mL ultračiste vode ;;Rastvarač uzorka: ;Pufer: 3,954 g natrijum dihidrogenfosfat monohidrata 6,024 natrijum hlorida 950 mL ultračiste vode, pH je podešen korišćenjem 0,1 M NaOH ili 0,1 M HCl. ;;Pripremanje uzorka: ;Uzorci se mućkaju na 37°C i 450 rpm tokom 24 sata. ;Nakon oko 7 sati, pH uzoraka se proverava i podešava ukoliko je to neophodno. ;Takođe se proverava da li je uzorak prisutan sa viškom. ;;Neposredno pred kraj 24-satnog vremena mućkanja, uzorci se ponovo proveravaju u vezi sa pH i talogom. ;;Jedinica ultračiste vode: MilliQ gradijent, Millipore, instrument: F3PN37462D Šejker: TiMix kontrola, Bćhler ;Poklopac inkubacije: TH 15 Bćhler ;pH metar: 766 Calimatic Knick instrument: pH 1 ;pH elektroda: InLab 423 Mettler ;Racemski krajnji proizvodi jedinjenja prema ovom pronalasku ili racemski intermedijarni proizvodi mogu biti odvojeni jednostavno i oba na analitičkoj i takođe na preparativnoj skali putem hiralne HPLC ili SFC kolone. ;;LC-MS ;kolona: Ghromolith RP-18e 100-3 ;rastvarači: ;A: voda 0,05% mravlja kiselina ;B: acetonitril 0,05% mravlja kiselina ;protok: 2,4 mL/min ;Gradijent: ;B: 0 -> 2,8 min; 4% -> 100% ;B: 2,8 -> 3,3 min; 100% ;vreme: 3,3 min ;;*LC-MS:
Kolona: Xbridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm; Rastvarač A: voda 10 Mm NH4HCO3; Rastvarač B: ACN; Protok: 1 mL/min; Gradijent: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8,1 min: 100 % B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5% B.
U gornjem i donjem tekstu, sve temperature su naznačene u °C. U primerima koji slede, „konvencionalni rade“ znači: voda se doda ukoliko je neophodno, pH se podešava, ukoliko je neophodno, do vrednosti između 2 i 10, u zavisnosti od konstitucije krajnjeg proizvoda, smeša se ekstrakuje sa etilacetatom ili dihlorometanom, faze se odvoje, organska faza se osuši preko natrijum sulfata i isparava, i proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu i/ili kristalizacijom.
Šeme sinteze za pripremanje jedinjenja prema sadašnjem pronalasku:
4
a) Postupak 1: Kiselina se konvertuje u korespondirajući amid u amidnom spajanju i onda oksidira na ugljeniku između dve karboksilne grupe korišćenjem tercijarnog butil hidroperoksida u baznom okruženju da se dobije alkohol (praćeno separacijom enantiomera putem hromatografije).
b) Postupak 2: Alternativno, pronađeno je da, pod istim oksidacionim uslovima kako su opisani u postupku 1 za amid, etil estar početne kiseline ne može biti oksidiran. Ipak, ovo uspeva sa cerijum hloridom. Dobijeni derivat hlora sa 30% može biti odvojen u enantiomere analogno alkoholima i onda dalje derivatizovan. (dalje reakcije nisu ovde prikazane, proizvodi ipak jesu, na primer, „A39“, „A43“ i „A61“).
c) Ipak, korišćenje cerijum fluorida ne dalje analogni derivat fluora. Reakcija alkohola jedinjenja sa DAST (dietilaminosumpor trifluorid) u dihlorometanu rezultira u željenom fluor analogu. Testiranje potvrđuje inverziju centra asimetrije što je očekivano iz ugla mehanističkih razmatranja fluorovanja alkohola korišćenjem DAST.
Prikazano je u d) kako N-arillaktamkarboksilne kiseline mogu biti pripremljene. Ovaj postupak može biti lako obavljen ukoliko je azotno jedinjenje tečnost. Pronađeno je da zajedničko topljenje početnih materijala, ukoliko azot-aril jedinjenje nije tečnost nije povoljno. Ipak, željeni proizvod se dobija ukoliko se azot-aril jedinjenje istopi i ovoj se otopini doda estar dikarboksilne kiseline (Meldrum-ova kiselina).
e) prikazuje postupak pripremanja N-alkarillaktamkarboksilne kiseline.
f) prikazuje dalju alternativu, koja se obavlja kako bi se učinili dostupnim aril radikali laktam azota u kome analogno azotno jedinjenje nije tečnost. Ovde je laktam azot spojen za aril halid, korak koji se poželjno katalizuje jedinjenjima tranzicionog-metala.
Referentni primeri sinteze:
Sinteza (S)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida („A75“) i (R)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida
2.1
Rastvor 11 g 6,6-dimetil-5,7-dioksa-spiro[2.5]oktan-4,8-diona i 7 g 5-aminoindazola u 50 mL acetonitrila i 50 mL DMF se meša na 80°C tokom 12 sati. Rastvarači se
4
uklanjaju i konvencionalni rad daje 13 g 1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline.
2.2
15 mL 4-Metilmorfolina i 16 g HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat) se dodaju rastvoru 8,5 g 1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline u 20 mL DMF. Rastvor se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi i doda se rastvoru 6 g 3,5-difluorbenzilamina u 20 mL DMF. Smeša se meša na 60°C tokom 2 sata. Uklanjanje rastvarača i konvencionalni rad daje 9 g 1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamid.
2.3
15,5 g Magnezijum monoperoksiftalat heksahidrata se doda rastvoru 8,5 g 1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluorobenzilamida u 50 mL DMF. Suspenzija žute boje se meša na 60°C tokom 12 sati. Nakon uklanjanja rastvarača i konvencionalnog rada ostatak se prečisti hromatografijom (silika gel); prinos: 5,1 ulje žute boje (S)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida („A75“) i (R)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida.
2.4
Separacija 5,1 g smeše enantiomera se obavlja putem SF hromatografije.
Kolona: ChiralPAK AS-H
Eluent: CO2 : metanol = 80 : 20
Talasna dužina: 220 nm
Protok: 100 mL/min
Prinos:
1,4 g (S)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida („A75“),
1,3 g (R)-3-Hidroksi-1-(1H-indazol-5-il)-2-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina 3,5-difluoro-benzilamida („A75“);
„A75“: LC-MS 1,776 min; [M+H<+>] [387,1];
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13,07 (s, 1H), 8,68 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (tt, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 – 6,97 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,42 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 15,8, 6,0 Hz, 1H), 3,96 – 3,87 (m, 2H), 2,63 (ddd, J = 12,0, 6,9, 4,9 Hz, 1H), 2,16 (dt, J = 12,9, 7,5 Hz, 1H),
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno
4
Tabela 1
Inhibicija MetAP-2
IC50 jedinjenja prema ovom pronalasku
4 Tabela 2
HUVEC IC50 jedinjenja prema ovom pronalasku
Komparativni podaci
Jedinjenja prema ovom pronalasku „A78“ i „A79“ prikazuju višu rastvorljivost u poređenju sa jedinjenjem iz stanja tehnike. Viša rastvorljivost rezultira u većoj biodostupnosti kada se jedinjenja daju.
Sledeći primeri se odnose na medikamente:
4
Primer A: Bočice za ubrizgavanje
Rastvor 100 g aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku i 5 g dinatrijum vodonikfosfata u 3 L bidestilovane vode se podesi na pH 6,5 upotrebom 2 N hlorovodonične kiseline, sterilno se filtrira, transferiše u bočice za ubrizgavanje, liofiliše pod sterilnim uslovima i zaöepi pod sterilnim uslovima. Svaka bočica za ubrizgavanje sadrži 5 mg aktivnog jedinjenja.
Primer B: Supozitorije
Smeša 20 g aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakaovog ulja se istopi, sipa u modle i dopusti se da se ohlade. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog jedinjenja.
Primer C: Rastvor
Rastvor se priprema od 1 g aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku, 9,38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12 H2O i 0,1 g benzalkonijum hlorida u 940 mL bidestilovane vode. Vrednost pH se podesi na 6,8, i rastvor se napravi do 1 L i steriliše zračenjem. Ovaj rastvor može biti upotrebljen u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
500 mg aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku se meša sa 99,5 g Vazelina pod aseptičnim uslovima.
Primer E: Tablete
Smeša 1 kg aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku, 4 kg laktoze, 1,2 kg krompirovog skroba, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se presuje na konvencionalan način da se dobiju tablete tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja.
4
Primer F: Dražeje
Tablete se presuju analogno Primeru E i potom oblažu na konvencionalan način sa oblogom saharoze, krompirovog skroba, talka, tragakanta i boje.
Primer G: Kapsule
2 kg aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku se uvodi u tvrde želatinske kapsule na konvencionalan način tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog jedinjenja.
Primer H: Ampule
Rastvor 1 kg aktivnog jedinjenja prema ovom pronalasku u 60 L bidestilovane vode se sterilno filtrira, transferiše u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i zaöepi pod sterilnim uslovima. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog jedinjenja.
4

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja, naznačena time, što su odabrana od grupe
    i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim odnosima.
  2. 2. Medikamenti, naznačeni time, što sadrže bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomere i stereoizomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i opciono inertne nosače i/ili adjuvante.
  3. 3. Jedinjenja prema zahtevu 1 i njihove farmaceutski upotrebljive soli, tautomeri i stereoizomeri, uključujući njihove smeše u svim razmerama, naznačena time, što služe za upotrebu u tretmanu tumora, metastaza tumora, proliferativnih bolesti mesangijalnih ćelija, hemangioma, proliferativne retinopatije, reumatoidnog artritisa, aterosklerotične neovaskularizacije, psorijaze, okularne neovaskularizacije, osteoporoze, dijabetesa i gojaznosti, limfoidne leukemije, limfoma, malarije i hipertrofije prostate.
  4. 4. Jedinjenja za upotrebu prema zahtevu 3, naznačena time, što je bolest odabrana od grupe tumora skvamoznog epitela, bešike, želuca, bubrega, glave i vrata, jednjaka, cerviksa, tiroide, creva, jetre, mozga, prostate, urogenitalnog trakta, limfnog sistema, želuca, grkljana, pluća, kože, monocitne leukemije, adenokarcinoma pluća, karcinoma malih-ćelija pluća, kancera pankreasa, glioblastoma, karcinoma dojke, akutne mijeloidne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, akutne limfne leukemije, hronične limfne leukemije, Hodžkinsovog limfoma, ne-Hodžkinskovog limfoma.
  5. 5. Jedinjenja prema Zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time, što služe za upotrebu u tretmanu tumora gde se terapeutski efektivna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 daje u kombinaciji sa jedinjenjem iz grupe 1) modulator estrogen receptora, 2) modulator androgen receptora, 3) modulator retionoidnog receptora, 4) citotoksično sredstvo, 5) antiproliferativno sredstvo, 6) inhibitor prenil-protein transferaze, 7) inhibitor HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitor HIV proteaze, 9) inhibitor reverzne transkriptaze i 10) dalji inhibitori angiogeneze.
  6. 6. Jedinjenja prema Zahtevu 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time, što služe za upotrebu u tretmanu tumora gde se terapeutski efektivna količina jedinjenja prema Zahtevu 1 daje u kombinaciji sa radioterapijom i jedinjenjem iz grupe 1) modulator estrogen receptora, 2) modulator androgen receptora, 3) modulator retionoidnog receptora, 4) citotoksično sredstvo, 5) antiproliferativno sredstvo, 6) inhibitor prenil-protein transferaze, 7) inhibitor HMG-CoA reduktaze, 8) inhibitor HIV proteaze, 9) inhibitor reverzne transkriptaze i 10) dalji inhibitori angiogeneze. . Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20190127A 2014-08-04 2015-07-10 Pirolidinon derivati kao metap-2 inhibitori RS58302B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14002720 2014-08-04
EP15736401.9A EP3177603B1 (en) 2014-08-04 2015-07-10 Pyrrolidinone derivatives as metap-2 inhibitors
PCT/EP2015/001421 WO2016020031A1 (en) 2014-08-04 2015-07-10 Pyrrolidinone derivatives as metap-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58302B1 true RS58302B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=51298505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190127A RS58302B1 (sr) 2014-08-04 2015-07-10 Pirolidinon derivati kao metap-2 inhibitori

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10005756B2 (sr)
EP (1) EP3177603B1 (sr)
JP (1) JP6619420B2 (sr)
KR (1) KR102485537B1 (sr)
CN (1) CN106660989B (sr)
AR (1) AR101414A1 (sr)
AU (1) AU2015299431B2 (sr)
BR (1) BR112017000730B8 (sr)
CA (1) CA2957154C (sr)
DK (1) DK3177603T3 (sr)
ES (1) ES2708981T3 (sr)
HR (1) HRP20190127T1 (sr)
HU (1) HUE042064T2 (sr)
IL (1) IL250422B (sr)
LT (1) LT3177603T (sr)
MX (1) MX375438B (sr)
PL (1) PL3177603T3 (sr)
PT (1) PT3177603T (sr)
RS (1) RS58302B1 (sr)
RU (1) RU2694624C2 (sr)
SG (1) SG11201700832YA (sr)
SI (1) SI3177603T1 (sr)
TR (1) TR201901348T4 (sr)
WO (1) WO2016020031A1 (sr)
ZA (1) ZA201701575B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018098781A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
JP2020536898A (ja) * 2017-10-10 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド スピロ誘導体を調製するためのプロセス
BR112021014220A2 (pt) * 2019-01-22 2022-01-18 Merck Patent Gmbh Derivados heterocíclicos
HUE066832T2 (hu) * 2019-07-03 2024-09-28 Merck Patent Gmbh Eljárás (S)-3-hidroxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo-pirrolidin-3-karbonsav 3,5-difluor-benzilamid elõállítására
CN112480100B (zh) * 2019-09-11 2022-10-14 康威(广州)生物科技有限公司 吡咯烷酮衍生物
KR20230038219A (ko) * 2020-07-09 2023-03-17 메르크 파텐트 게엠베하 메티오닌 아미노펩티다아제 2 억제제 및 vegfr/vegf 억제제의 조합
CN111728969B (zh) * 2020-08-25 2021-03-19 广州市万千粉丝化妆品有限公司 抗衰老抗氧化的化合物在制备药物或者抗衰老化妆品中的用途
CN111840278B (zh) * 2020-09-12 2021-09-03 自然堂生物科技(广州)有限公司 化合物与维生素e的组合在制备抗衰老药物或者化妆品中的用途
KR20230170693A (ko) * 2021-03-28 2023-12-19 캔웰 바이오테크 리미티드 Metap-2 억제제, 약제학적 조성물 및 이의 치료 방법
WO2023144053A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives
WO2023178255A1 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 Syndevrx, Inc. Combinations comprising metap2 inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010048374A1 (de) 2010-10-13 2012-04-19 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren
DE102012006884A1 (de) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017523995A (ja) 2017-08-24
BR112017000730B8 (pt) 2023-01-10
KR102485537B1 (ko) 2023-01-05
AR101414A1 (es) 2016-12-14
TR201901348T4 (tr) 2019-02-21
PL3177603T3 (pl) 2019-03-29
AU2015299431A1 (en) 2017-03-16
SI3177603T1 (sl) 2019-02-28
AU2015299431B2 (en) 2019-11-07
BR112017000730A2 (pt) 2017-11-14
MX2017001352A (es) 2017-05-09
RU2017107089A3 (sr) 2019-01-21
IL250422B (en) 2020-03-31
PT3177603T (pt) 2019-02-06
EP3177603A1 (en) 2017-06-14
IL250422A0 (en) 2017-03-30
HRP20190127T1 (hr) 2019-03-22
US10005756B2 (en) 2018-06-26
RU2694624C2 (ru) 2019-07-17
ZA201701575B (en) 2018-12-19
EP3177603B1 (en) 2018-10-31
DK3177603T3 (en) 2019-01-14
SG11201700832YA (en) 2017-03-30
CA2957154A1 (en) 2016-02-11
KR20170032472A (ko) 2017-03-22
BR112017000730B1 (pt) 2022-11-08
ES2708981T3 (es) 2019-04-12
CA2957154C (en) 2023-01-10
RU2017107089A (ru) 2018-09-07
CN106660989B (zh) 2020-07-28
NZ728847A (en) 2023-05-26
HUE042064T2 (hu) 2019-06-28
LT3177603T (lt) 2019-02-11
MX375438B (es) 2025-03-06
US20170226080A1 (en) 2017-08-10
WO2016020031A1 (en) 2016-02-11
CN106660989A (zh) 2017-05-10
JP6619420B2 (ja) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3177603T3 (en) PYRROLIDINE UNDERIVATIVES AS METAP-2 INHIBITORS
US11512069B2 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
KR102891608B1 (ko) Irak 분해제 및 이의 용도
JP6577479B2 (ja) Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
KR102947440B1 (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
RS65319B1 (sr) 8-cijano-5-piperidino-hinolini kao tlr7/8 antagonisti i njihova upotreba u lečenju imunoloških poremećaja
JP2018531225A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
JP2018531225A6 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
CN108290871A (zh) 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
KR20170109546A (ko) Irak1/4 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 및 이들의 용도
CA2989469A1 (en) 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
CN109071565A (zh) 三环杂环衍生物
RS62626B1 (sr) Derivati hinolin-2-ona
CA3056308A1 (en) Pharmaceutical compounds
RS55943B1 (sr) Ftalazin derivati
EA048808B1 (ru) Деградаторы stat и их применение