RS58381B1 - Lečenje zavisnosti i poremećaja kontrole impulsa upotrebom pde7 inhibitora - Google Patents

Description

Opis

Izjava koja se odnosi na listu sekvenci

[0001] Lista sekvenci povezana sa ovom prijavom obezbeđena je u text formatu umesto papirne kopije i ovde je inkorporirana referencom u specifikaciji. Naziv text fajla koji sadrži listu sekvenci je NE_1_0172_SequenceListingFinal_ST25; podnosi se preko EFS-Web sa podnošenjem specifikacije.

I. Oblast pronalaska

[0002] Ovaj pronalazak usmeren je na prevenciju i lečenje zavisnosti od supstanci i ponašanja upotrebom inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7) u kombinaciji sa dopaminergičkim agensima.

II. Pozadina pronalaska

[0003] Svetska zdravstvena organizacija (WHO) definiše zavisnost od supstanci kao upotrebu neke supstanci više puta, uprkos poznavanju i iskustvu o štetnim efektima. Zavisnost od supstance je hronična, recidivna bolest koja se karakteriše gubitkom kontrole nad upotrebom droge, kompulzivnim traženjem i žudnjom za nekom supstancom, upotrebom koja se nastavlja uprkos negativnim posledicama, i fizičkom i/ili psihološkom zavisnošću od supstance. Zavisnost od supstance obično prati tok tolerancije, povlačenja, kompulzivno ponašanje uzimanja droge, ponašanje traženja droge, praksu zavisnog ponašanja, i recidiv. Zloupotreba i zavisnost od supstance su problemi zdravstva sa značajnim društvenim i ekonomskim uticajem na oba zavisnost i društvo time što ima glavnu ulogu u nasilnom kriminalu i širenju infektivnih bolesti. Psihoaktivne supstance uključuju alkohol, kofein, nikotin, kanabis (marihuana) i derivate kanabisa, opijate i ostale opioidne agoniste slične morfinu kao što su heroin, fenciklidin i jedinjenja slična fenciklidinu, sedativne hipnotike kao što su benzodiazepini i barbiturati i psihostimulansi kao što su kokain, amfetamini i droge srodne amfetaminima kao što su dekstroamfetamin i metilamfetamin.

[0004] Alkohol je jedan od najčešće zloupotrebljavanih supstanci na svetskom nivou. Dodatno, alkoholizam dovodi do ozbilne bolesti jetre i kardiovaskularne bolesti i generiše zavisnost koja dovodi do ozbiljnih mentalnih poremećaja, društvenih problema i štetnih posledica uključujući raspad porodica, tragične nesreće i smanjenje radne sposobnosti. Prema WHO, konzumiranje alkohola je odgovorno za 20-30% kancera jednjaka i jetre, ciroze jetre, ubistava, epilepsije, i saobraćajnih nesreća širom sveta. Na globalnom nivou, zloupotreba alkohola dovodi do oko 1,8 miliona smrti godišnje. Kompulzivno ponašanje prema konzumiranju alkohola je glavni simptom poremećaja. Poslednjih godina nekoliko pristupa je ispitivano da bi se pomoglo pacijentima sa alkoholizmom da ne samo da kontrolišu pijenje alkohola već i želju za alkoholom i recidiv (Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Volpicelli et al., Arch Gen Psychiatry 49:876-880 (1992); i O'Brien Science 278 : 66-70 (1997)).

[0005] Lekovi kao što su naltrekson, akamprosat, ondansetron, disulfiram, gama hidroksibutirat (GHB), i topiramat ispitani za njihov potencijalni terapeutski efekat na zloupotrebu alkohola pripadaju nekoliko klasama (Volpicelli et al.1992; O'Brien et al.1997). Neki od ovih farmakoterapeutika, kao što su naltrekson, akamprosat, i disulfiram, dokazano je da su od određene koristi i dokazano je da leče alkoholizam. Među ovim lekovima, neselektivni opioidni antagonist naltrekson trenutno se smatra farmakološki najboljim rešenjem. Međutim, uprkos nekim obećavajućim rezultatima nijedan od ovih lekova, uključujući naltrekson, je dovoljno efikasan u alkoholizmu i prognoza ostaje loša.

[0006] Nikotin je jedan od našire korišćenih droga koje izazivaju zavisnost, i zloupotreba nikotina je najčešći oblik zloupotrebe supstanci. WHO procenjuje da postoji 1,25 milijardi pušača širom sveta, što predstavlja jednu trećinu svetske populacije starije od 15 godina. WHO dalje procenjuje da se 5 miliona smrti svake godine javlja kao direktni rezultat upotrebe duvana, što čini zloupotrebu nikotina najvećim pojedinačnim uzrokom smrti koji može da se spreči širom sveta. U industrijskim zemljama, uzroci 70-90% kancera pluća, 56-80% hronične respiratorne bolest, i 22% kardiovaskularne bolesti se pripisuju zavisnosti od nikotina. Pušenje cigareta je povezano sa 430.000 smrti godišnje u US samo i procenjeno je da naciju košta 80 milijardi dolara godišnje od troškova zdravstvene zaštite. Upotreba duvana predstavlja jednu trećinu svih kancera, uključujući kancer pluća, usta, ždrela, grkljana, jednjaka, cerviksa, bubrega, uretera, i bešike. Ukupne stope smrti od kancera dvaput su veće među pušačima nego među nepušačima. Pušenje takođe izaziva bolesti pluća kao što su hronični bronhitis i emfizem; pogoršava simptome astme i povećava rizik od bolest srca, uključujući šlog, srčani udar, vaskularnu bolest, i aneurizmu. Procenjenih 20% smrti od bolesti srca mogu da se pripišu pušenju. Trudne žene koje puše su u većem riziku nego nepušači za prevremeni porođaj, spontani abortus, i novorođenčad sa smanjenom masom pri rođenju.

[0007] Upotreba nikotina rezultuje povećanim nivoima neurotransmitera dopamina, koji aktivira puteve nagrađivanja za regulisanje osećaja užitka i za posredovanje u želji da se konzumira nikotin. Simptomi povezani sa prekidanjem uzimanja nikotina uključuju žudnja, razdražljivost, bes, neprijateljstvo, agresiju, umor, depresiju, i kognitivno oštećenje, što navodi zavisnika da želi još više nikotin. Okolni uslovni faktori i izlaganje psihološkom stresu predstavljaju dodatne faktore koji motivišu upotrebu nikotina kod pušača. Ponovljena upotraba nikotina rezultuje razvojem tolerancije, što zahteva veće doze nikotina kako bi se proizvela ista početna stimulacija.

[0008] Njviše terapija razvijenih za zavisnost od nikotin pokazale su samo umeren uspeh u sprečavanju recidiva, dovodeći do visoke stope neuspeha u pokušajima da se ostavi pušenje. Lečenja uključuju upotrebu proizvoda koji su zamena nikotina, antidepresanata, antihipertenziva, i bihejvioralnu terapiju.

[0009] Nacionalni institut zloupotreba droga procenjuje da 72 miliona Amerikanaca, oko jedne trećine populacije, probalo je marihuanu. Akutni efekti upotrebe marihuane uključuju probleme memorje i učenja, iskrivljenu percepciju, otežano rešavanje problema, gubitak koordinacije, i povećanu brzinu rada srca. Dugotrajna zloupotreba može da izazove iste respiratorne probleme primećene kod pušača duvana, kao što je svakodnevni kašalj, proizvodnja sluzi, povećani rizik od infekcija pluća, i povećana šansa od razvoja kancera glave, vrata i pluća. Depresija, anksioznost, i problemi vezani za posao povezani su sa upotrebom marihuane. Dugotrajna upotreba marihuane može da rezultuje zavisnošću sa kompulzivnom upotrebom koja ometa dnevne aktivnosti. Žudnje i simptomi prekidanja uzimanja, kao što su razdražljivost, povećana agresija, nesanica, i anksioznost čini teškim za zavisnike da prekinu upotrebu marihuane. Nema farmaceutskih tretmana dostupnih za lečenje zavisnosti od marihuane i recidiva.

[0010] Prema WHO, procena je da 13 miliona ljudi zloupotrebljava opioidie širom sveta, uključujući 9 miliona heroinskih zavisnosti. Više od 25% zavisnika od opioida umire od samoubistva, ubistva, ili neke infektivne bolesti, kao što je HIV i hepatitis, u okviru 10-20 godina od kada su postali zavisni. Tolerancija i fizička zavisnost mogu da se razviju u okviru dva do tri dana. Dok je zloupotreba i zavisnost od opioidnih agenasa poznati fenomen, novo je da pogoršanje ovog problema poslednjih godina (Compton i Volkow, Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7 (2006A) i Compton i Volkow, Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7 (2006B)). Epidemiološka istraživanja kod omladine u Sjedinjenim Američkim Državama u 2003. god. ukazali su da su opioidni analgetici među najčešće zloupotrebljenim nedozvoljenim drogama među srednjoškolcima (12. razredi), drugi samo do marihuane (Delva et al., Am J Public Health 95(4): 696-702 (2005)). Dalje, poslednjih nekoliko godina primećeno je značajno povećanje u upotrebi opioidnih lekova u Sjedinjenim Američkim Državama i još veće povećanje problema povezanih sa tom upotrebom. Ovaj uspon u upotrebi i problemima posebno zabrinjava jer uzgleda da predstavlja prošireni put do zavisnosti od opioida (Siegal et al., Am Fam Physician 67: 942- 945 (2003)).

[0011] Prema poslednjim epidemiološkim podacima, 4,7% (tj., 11,0 miliona) stanovnika domaćinstava u Sjedinjenim Američkim Državama preko dvanaest godina zloupotrebljavao je neki opioidni lek u 2002.god. i 13,7% ovih osoba (tj., 1,5 miliona) ispunilo je kriterijume DSM-IV poremećaja zbog upotrebe droge (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (1994); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, (2004)). Kao što su nedavno razmotrili Compton i Volkow, godišnja učestalost zloupotrebe opioidnih analgetika porasla je od 628.000 početnika 1990.god. do 2,4 miliona početnika 2001.god. (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, (2003)). Jedan od razloga podsticanje širenja zavisnosti od opioida je povećana upotreba analgetika sekundarno na recept lekara. Kratkotrajna upotreba opioidnog leka retko je povezana sa zavisnošću. Suprotno, dugotrajni tretmani ovim agensima povezani su sa razvojem zavisnosti kod do 18% pacijenata.

[0012] Ciljevi lečenja zavisnosti od opijata, kao i za druge vrste zavisnosti od supstanci, su da se ukine upotreba opioida dok su minimizirani bolni simptomi prekidanja uzimanja i sprečen recidiv. Trenutne vrste lečenja uključuju zamenu droge koja izaziva zavisnost sa zamenom agonista opioidnog receptora ili mešanog agonista/antagonista. Alternativni pristup sastoji se od upotrebe antagonista opioidnog receptora da blokira efekat agonista. Antagonisti ne obezbeđuju oslobađanje od bola ili ostale simptome prekidanja uzimanja; već oni mogu da ubrzaju prekidanje uzimanja, a njihova terapeutska upotreba bila je povezana sa povećanim slučajnim predoziranjem opioidnim agonistima i povećanom smrtnošću. Upotreba agonistsa sa nižim afinitetom za receptorima rezultuje najmanje ozbiljnim simptomima prekidanja uzimanja, ali može da dovede do zavisnosti na zamenu opijata. Takođe, mnoge terapije sa zamenom traju 3-6 meseci, što daje vremena zavisnicima da prekinu terapiju na sredini.

[0013] Psihostimulansi, kao što su kokain i amfetamini, privremeno izazivaju euforiju, povećanu opreznost, i povećan fizički kapacitet kod ljudi. Ove supstance prvo povećavaju prenos dopamina, ali dugotrajna upotreba droga rezultuje smanjenjem aktivnosti dopamina, što dovodi do disregulacije moždanog sistema nagrađivanja i disforije. WHO procenjuje 33 miliona ljudi širom sveta zloupotrebljavaju amfetamine.

[0014] Hronična zloupotreba kokaina može da rezultuje hiperstimulacijom, tahikardijom, hipertenzijom, midrijazom, trzanjem mišića, nesanicom, ekstremnom nervozom, halucinacijama, paranojom, agresivnim ponašanjem, i depresijom. Predoziranje kokainom može da dovede do tremora, konvulzija, delirijuma, i smrti koja je rezultat srčanih aritmija i kardiovaskularnog oštećenja. Desipramin, amantadin i bromokriptin pokazalo se da smanjuju simptome prekidanja uzimanja kokaina.

[0015] Simptomi prekidanja uzimanja amfetamina uključuju EEG promene, umor, i mentalnu depresiju. Tolerancija se razvija tokom vremena i može da bude povezana sa tahikardijom, zvučnim i vizuelnim halucinacijama, obmanama, anksioznim reakcijama, paranoidnom psihozom, iscrpljenošću, konfuzijom, gubitkom pamćenja, i produženom depresijom sa suicidalnim tendencijama. Trenutne terapije za zavisnost od amfetamina uključuju fenotiazine, haloperidol, i hlorpromazin za halucinacije, ali mogući štetni efekti ovih lekova uključuju posturalnu hipotenziju i ozbiljne ekstrapiramidalne motorne poremećaje. Subjekti koji su zavisni od psihostimulanasa ponekad će prolaziti kroz psihološko prekidanje uzimanja kao i psihološko prekidanje uzimanja, što daje veću mogućnost recidiva.

[0016] U prošlosti, lečenje zavisnosti od supstanci bilo je fokusirano na bihejvioralnoj terapiji, ali zavisnost na mnoge od ovih visoko psihoaktivnih supstanci je teška da se prekine. Posebno, zavisnosti na alkohol, kokain, i heroin smatraju se hroničnim, recidivnim poremećajima. Takođe, istovremena zloupotreba više supstanci, kao što su nikotin, heroin, kokain i alkohol, je česta.

[0017] Dugotrajna, hronična priroda mnogih zavisnosti i visoke stope recidiva predstavljaju znatan izazov za lečenje zavisnosti od droga i alkohola, tako da se razumevanje neurobiološke osnove recidiva javlja kao centralni problem u istraživanju zavisnosti. Emotivni i okolni faktori (uslovni stimulansi) navedeni su među glavnim uzrocima recidiva. Na primer, poznato je da specifični uslovi stresa kao što su gubitak posla i ekonomske poteškoće, ili stimulansi koji predviđaju prisustvo alkohola prethodno povezano sa njegovom upotrebom kao što je boca poželjnog vina i sredina poput kafića, mogu jako da olakšaju recidiv kod detoksikovanih bivših alkoholičara.

[0018] Rastuća učestalost gojaznosti u Sjedinjenim Američkim Državama , Evropi i ostalim zapadnim društvima takođe ukazuje na rasprostranjenost ponašanja poput zavisnosti od hrane. Kako se razlikuje od normalnih ponašanje ishrane, zavisnost od hrane je maladaptivno ponašanje, zbog čega se ljudi koji jedu kao odgovor na zavisnost, a ne na glad, osjećaju lošije nego bolje. Prejedanje zavisnika od hrane je takođe uporno i uobičajeno, jedenje velike količine hrane na regularnoj osnovi, i često jedenje ogromnih količina nezdrave hrane. Zavisnost od hrane ne samo da dovodi do gojaznosti, već paradoksalno može takođe da dovede do neuhranjenosti. Postoji nekoliko sličnosti između zavisnosti od hrane i zavisnost od supstanci droga, uključujući efekte na raspoloženje, spoljašnje uzroke koji uzokuju zavisno ponašanje, očekivanja, ograničenja, ambivalentnost i atribuciju.

[0019] Dva glavna teoretska postoje kako bi se objasnilo prisustvo zavisnog ponašanja i ranjivosti na recidiv povezan sa zavisnošću od droge i alkohola, homoeostatskih hipoteza i uslovnih hipoteza.

[0020] Homeostatske hipoteze povezuju rizik od recidiva sa neuroadaptivnim promenama i prekidom neuroendokrine homeostaze za koje se misli da su u osnovi anksioznosti, disregulacije raspoloženja i somatskih simptoma koji prate akutno prekidanje uzimanja, i da mogu da potraju tokom značajnih vremenskih perioda što se naziva faza "produženog prekidanja uzimanja". Ovo gledište, prema tome, implicira ublažavanje nelagodnosti i negativno deluje kao motivaciona osnova za recidiv.

[0021] Uslovne hipoteze zasnivaju se na zapažanjima da je recidiv često povezan sa izlaganjem na okolne stimulanse povezane sa drogom. Ovo gledište smatra da specifični okolni stimulansi koji su postali povezani sa akcijama nagrađivanja drogom klasičnim uslovljavanjem mogu izazvati subjektivna stanja koje izazivaju nastavak upotrebe droga. Homeostatske i uslovne hipoteze nisu međusobno isključive. Ustvari, homeostatski i uslovni faktori verovatno će imati aditivne efekte tako što će izlaganje okolnim stimulansima povezanim sa drogom moći da poveća ranjivost na recidiv prenet homeostatskim smetnjama.

[0022] Jasno, postoji potreba u ovoj oblasti za novim postupcima za lečenje i sprečavanje zavisnosti i recidiva upotrebe psihoaktivnih agenasa. Ovaj pronalazak zadovoljava ove potrebe obezbeđivanjem postupaka i farmaceutskih kombinacija korisnih u lečenju i sprečavanju zavisnosti i recidiva.

III. Suština ovog pronalaska

[0023] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju zavisnosti određivanjem da subjekt ima neku zavisnost ili je u riziku od razvoja zavisnosti i onda davanjem inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7) efikasnog za lečenje ili prevenciju zavisnosti kod subjekta.

[0024] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa. Primeri psihoaktivnih agenasa uključuju alkohol, nikotin, marihuanu, derivate marihuane, opioidne agoniste, benzodiazepine, barbiturate, i psihostimulanse. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je neki opioid, npr., morfin, metadon, fentanil, sufentanil, kodein, oksikodein, i heroin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je neki psihostimulans, npr., kokain, amfetamin ili derivat amfetamina. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je kokain.

[0025] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je zavisan od zavisnog ili kompulzivnog ponašanja ili boluje od poremećaja kontrole impulsa. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt boluje od primarnog poremećaja kontrole impulsa, tj., poremećaja kontrole impulsa gde je poremećaj primarni poremećaj pre nego neki poremećaj koji je ili jatrogen (sekundaran na medicinski tretman) ili koji je sekundaran na drugu primarnu bolest ili poremećaj. Zavisna ili kompulzivna ponašanja koja su primarni poremećaji kontrole impulsa uključuju sledeće: opsesivno prejedanje, patološko kockanje, patološku upotrebu elektronskih uređaja, patološku upotrebu elektronskih video igara, patološku upotrebu elektronskih komunikacionih uređaja, patološku upotrebu mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualnu zavisnost, kompulzivnu kupovinu, anoreksiju, bulimiju, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomaniju, piromaniju, trihotilomaniju, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad. U nekom drugom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je zavisnost od hrane. U nekom drugom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je opsesivno prejedanje. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, zavisni ili kompulzivni poremećaj je opsesivno-kompulzivni poremećaj.

[0026] U jednom aspektu ovog pronalaska, PDE7 inhibitorni agensi za lečenje zavisnosti odabrani su od sledećih opisani ovde: formula 1A, formula 1B, formula 29, formula 30, formula 31, formula 32, formula 33, formula 34, formula 35, formula 36, formula 37, formula 38, formula 39, formula 40, formula 41, formula 42, formula 43A, formula 43B, formula 44, formula 45, formula 46, formula 47, formula 48, formula 49, formula 50, formula 51, formula 52, formula 53, formula 54, formula 6A, formula 6B, formula 6C, formula 6D, formula 6E, formula 6F, formula 6G, formula 6H, formula 16A, jedinjenje 1, jedinjenje 2, jedinjenje 3, i jedinjenje 4.

[0027] U jednom aspektu ovog pronalaska, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE7A i/ili PDE7B aktivnosti manje od oko 1 µM. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE7A i/ili PDE7B aktivnosti manje od oko 100 nM. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE1B aktivnosti veću od 5 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnost i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE10 aktivnosti veću od 5 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE3 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i/ili IC50za inhibiciju PDE7B aktivnost. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE3 i PDE4 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnost i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnost. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50 za inhibiciju PDE 4 i PDE 8 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 agens ima IC50za inhibiciju PDE1, PDE2, PDE3, PDE 4, PDE 8, PDE10, i PDE11 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je selektivni PDE7 inhibitor za koji manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti je manje od jedne desetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je visoko selektivan PDE7 inhibitor za koji manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti je manje od jedne pedesetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima molekulsku masu manju od oko 450 g/mol. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens može da prođe krvnu/moždanu barijeru.

[0028] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju neke zavisnosti određivanjem da subjekt ima neku zavisnost ili je u riziku od razvoja zavisnosti i onda davanjem hemijskog jedinjenja koje inhibira PDE7 aktivnost i dopaminergički agens. Hemijsko jedinjenje ima sledeće karakteristike: (i) IC50za inhibiciju PDE7A i/ili PDE7B aktivnosti manje od oko 1 µM; i (ii) IC50za inhibiciju PDE 3 veće od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i/ili IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti.

[0029] U jednom primeru izvođenja, hemijsko jedinjenje ima IC50za inhibiciju PDE7A i/ili PDE7B aktivnosti manje od oko 100 nM. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE1B aktivnosti veću od 5 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnost i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE10 aktivnosti veću od 5 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE4 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE8 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 agens ima IC50za inhibiciju PDE1, PDE2, PDE3, PDE 4, PDE 8, PDE10, i PDE11 aktivnosti veću od 10 puta manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50 za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je selektivni PDE7 inhibitor za koji manje od IC50 za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti je manje od jedne desetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je visoko selektivan PDE7 inhibitor za koji manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti je manje od jedne pedesetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11. U nekom daljem primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima molekulsku masu manju od oko 450 g/mol. U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens može da prođe krvnu/moždanu barijeru.

[0030] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa. Primeri psihoaktivnih agenasa uključuju alkohol, nikotin, marihuanu, derivate marihuane, opioidne agoniste, benzodiazepine, barbiturate, i psihostimulanse. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je opioid, npr., morfin, metadon, fentanil, sufentanil i heroin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je psihostimulans, npr., kokain, amfetamin ili derivat amfetamina. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je kokain.

[0031] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt tretiran PDE7 inhibitorom je zavisan od zavisnog ili kompulzivnog ponašanja ili boluje od poremećaja kontrole impulsa. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt boluje od primarnog poremećaja kontrole impulsa, tj., poremećaja kontrole impulsa gde je poremećaj neki primarni poremećaj pre nego poremećaj koji je ili jatrogen (sekundaran na medicinski tretman) ili koji je sekundaran na drugu primarnu bolest ili poremećaj. Zavisna ili kompulzivna ponašanja koja su primarni poremećaji kontrole impulsa uključuju sledeće:: opsesivno prejedanje, patološko kockanje, patološku upotrebu elektronskih uređaja, patološku upotrebu elektronskih video igara, patološku upotrebu elektronskih komunikacionih uređaja, patološku upotrebu mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualnu zavisnost, kompulzivnu kupovinu, anoreksiju, bulimiju, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomaniju, piromaniju, trihotilomaniju, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt boluje od zavisnosti od hrane. U nekom drugom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je opsesivno prejedanje. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt koji se leči u skladu sa ovim pronalaskom ima opsesivno-kompulzivni poremećaj.

[0032] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju za upotrebu u lečenju ili prevenciji zavisnosti, koja obuhvata obezbeđivanje subjektu koji ima neku zavisnost, inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7) i dopaminergičkih agenasa.

[0033] Primeri dopaminergički agensi uključuju, na primer, levodop (takođe se naziva "L-dopa"), karbidop, i agonisti i prekursori dopaminskih receptora kao što su bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, kabergolin, apomorfin, lisurid, rotigotin i kvinagolid, kao i fenoldopam, koji je selektivan za dopaminski receptor D1.

[0034] U jednom aspektu, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa, npr., alkohol, nikotin, marihuana, derivat marihuane, opioidni agonist, benzodiazepin, barbiturat, i psihostimulans. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol i dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist, kao što je naltrekson, ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist, kao što je buprenorfin. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nekog psihostimulansa kao što su kokain, amfetamin, derivat amfetamina, ili metamfetamin, a dodatni terapeutski agens je antidepresiv, kao što je bupropion. U nekom daljem primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nikotina, a dodatni terapeutski agens je antidepresiv, kao što je bupropion.

[0035] U nekom drugom aspektu, subjekt je zavisan od zavisnog ili kompulzivnog ponašanja, kao što je primarni poremećaj kontrole impulsa, uključujući, na primer, patološko kockanje, opsesivno prejedanje, patološku upotrebu elektronskih uređaja, patološku upotrebu elektronskih video igara, patološku upotrebu elektronskih komunikacionih uređaja, patološku upotrebu mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualnu zavisnost, kompulzivnu kupovinu, anoreksiju, bulimiju, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomaniju, piromaniju, trihotilomaniju, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad. U jednom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je opsesivno prejedanje, a dodatni terapeutski agens je topiramat. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt koji se leči u skladu sa ovim pronalaskom ima opsesivno-kompulzivni poremećaj.

[0036] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje recidiva upotrebe nekog psihoaktivnog agensa ili prakse zavisnog ili kompulzivnog ponašanjea, lečenjem subjekta koji je podvrgnut periodu apstinencije od, ili ograničenoj ili smanjenoj upotrebi, psihoaktivnog agensa ili zavisnog ili kompulzivnog ponašanja davanjem PDE7 inhibitora subjektu. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za prevenciju recidiva zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa primarnim poremećajem kontrole impulsa, lečenjem subjekta koji je podvrgnut periodu remisije od, ili ograničenoj ili smanjenoj upotrebi, zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa primarnim poremećajem kontrole impulsa davanjem PDE7 inhibitora subjektu. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za prevenciju recidiva zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem, lečenjem subjekta koji je podvrgnut periodu remisije od, ili ograničenoj ili smanjenoj upotrebi, zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem davanjem PDE7 inhibitora i dopaminergičkog agensa subjektu. Dodatni terapeutski agensi koji doprinose efektu prevencije recidiva mogu da se daju sa PDE7 inhibitorom. Ova terapija može da se daje subjektima koji su prethodno tretirani sa različitom terapijom protiv zavisnosti koja se više ne koristi.

[0037] U jednom aspektu, recidivna upotreba psihoaktivnih agenasa kao što su alkohol, nikotin, marihuana, derivati marihuane, opioidni agonisti, benzodiazepini, barbiturati, i psihostimulansi sprečava se davanjem PDE7 inhibitora. U poželjnom primeru izvođenja, recidivna upotreba kokaina, amfetamina, ili metamfetamina je sprečena.

[0038] U nekom drugom aspektu, recidiv nekog zavisnog ili kompulzivnog ponašanja, posebno zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa primarnim poremećajima kontrole impulsa, sprečen je davanjem PDE7 inhibitora. U poželjnom primeru izvođenja, recidiv sledećih ponašanja je sprečen: opsesivno prejedanje, patološko kockanje, patološka upotreba elektronskih uređaja, patološka upotreba elektronskih video igara, patološka upotreba elektronskih komunikacionih uređaja, patološka upotreba mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualna zavisnost, kompulzivna kupovina, anoreksija, bulimija, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomanija, piromanija, trihotilomanija, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad. U jednom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je opsesivno prejedanje koje je indukovano stresom. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt se tretira kako bi se sprečio recidiv zavisnog ili kompulzivnog ponašanja povezanog sa opsesivno-kompulzivnim poremećajem.

[0039] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja uključuje PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, gde i PDE7 inhibitor i dopaminergički agens doprinose efikasnom lečenju ili prevenciji zavisnosti. Jedinične doze farmaceutske kombinacije takođe su obezbeđene.

[0040] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa. Primeri psihoaktivnih agenasa uključuju alkohol, nikotin, marihuanu, derivate marihuane, opioidne agoniste, benzodiazepine, barbiturate, kokain i ostale psihostimulanse. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je opioid, npr., morfin, metadon, fentanil, sufentanil i heroin. U nekom daljem primeru izvođenja, psihoaktivni agens je psihostimulans, npr., kokain, amfetamin ili derivat amfetamina. U poželjnom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je kokain.

[0041] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je zavisan od zavisnog ili kompulzivnog ponašanja ili boluje od poremećaja kontrole impulsa. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt boluje od primarnog poremećaja kontrole impulsa, tj., nekog poremećaja kontrole impulsa gde je poremećaj primarni poremećaj pre nego poremećaj koji je ili jatrogen (sekundaran na medicinski tretman) ili koji je sekundaran na drugu primarnu bolest ili poremećaj. Zavisna ili kompulzivna ponašanja koja su primarni poremećaji kontrole impulsa uključuju sledeće: opsesivno prejedanje, patološko kockanje, patološku upotrebu elektronskih uređaja, patološku upotrebu elektronskih video igara, patološku upotrebu elektronskih komunikacionih uređaja, patološku upotrebu mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualnu zavisnost, kompulzivnu kupovinu, anoreksiju, bulimiju, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomaniju, piromaniju, trihotilomaniju, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomerni rad. U poželjnom primeru izvođenja, zavisno ili kompulzivno ponašanje je opsesivno prejedanje. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt koji se leči u skladu sa ovim pronalaskom ima opsesivno-kompulzivni poremećaj. Dodatni terapeutski agens farmaceutske kombinacije je dopaminergički agens.

[0042] U jednom aspektu, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa, npr., alkohol, nikotin, marihuana, derivat marihuane, opioidni agonist, benzodiazepin, barbiturat, i psihostimulans. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol, a dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist, kao što je naltrekson, ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist, kao što je buprenorfin. U nekom drugom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin i dodatni terapeutski agens je vereniklin. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nekog psihostimulansa kao što su kokain, amfetamin, derivat amfetamina, ili metamfetamin, a dodatni terapeutski agens je antidepresiv, kao što je bupropion. U nekom daljem primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nikotina, a dodatni terapeutski agens je neki antidepresiv, kao što je bupropion. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od više od jednog od psihoaktivnih agenasa, a dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist, kao što je naltrekson, ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist, kao što je buprenorfin.

[0043] Ovaj pronalazak obezbeđuje komplet za lečenje ili prevenciju neke zavisnosti. Komplet uključuje prvi kontejner koji sadrži PDE7 inhibitor i drugi kontejner koji sadrži dopaminergički agens. I PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens doprinose efikasnom lečenju ili prevenciji neke zavisnosti.

[0044] U jednom aspektu, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa, npr., alkohol, nikotin, marihuana, derivat marihuane, opioidni agonist, benzodiazepin, barbiturat, i psihostimulans. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol i dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist, kao što je naltrekson, ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist, kao što je buprenorfin. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nekog psihostimulansa kao što su kokain, amfetamin, derivat amfetamina, ili metamfetamin, a dodatni terapeutski agens je antidepresiv, kao što je bupropion. U nekom daljem primeru izvođenja, subjekt je zavisan od nikotin, a dodatni terapeutski agens je neki antidepresiv, kao što je bupropion. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od više od jednog psihoaktivnog agensa, a dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist, kao što je naltrekson, ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist, kao što je buprenorfin.

[0045] U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjektu sa rizikom od zavisnosti od neke psihoaktivne supstance daje se psihoaktivna supstanca u kombinaciji sa PDE7 inhibitorom. Na primer, subjektu kom će se dati neki opioidni agonist za olakšanje akutnog ili hroničnog bola, daje se opioidni agonist u kombinaciji sa PDE7 inhibitorom tako da je obezbeđena anelgezija bez zavisnosti ili sa manjom zavisnošću. Primeri psihoaktivnih agenasa koji mogu da se daju u kombinaciji sa PDE7 inhibitorom, kao ili kombinacija fiksnih doza ili kao komplet, uključuju benzodiazepine, barbiturate, i lekove protiv bolova uključujući alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, ciklazocin, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofenitanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, OXYCONTIN®, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen sufentanil, tramadol, tilidin, njihove soli, mešavine bilo kojih prethodno navedenih, i mešane µ-agoniste/antagoniste.

[0046] U nekim primerima izvođenja, za bilo koji od postupaka i kombinacija opisanih ovde, koriste se sledeći PDE7 inhibitori formula 1A, formula 1B, formula 29, formula 30, formula 31, formula 32, formula 33, formula 34, formula 35, formula 36, formula 37, formula 38, formula 39, formula 40, formula 41, formula 42, formula 43A, formula 43B, formula 44, formula 45, formula 46, formula 47, formula 48, formula 49, formula 50, formula 51, formula 52, formula 53, formula 54, formula 6A, formula 6B, formula 6C, formula 6D, formula 6E, formula 6F, formula 6G, formula 6H, formula 16A, jedinjenje 1, jedinjenje 2, jedinjenje 3, i jedinjenje 4.

[0047] U nekom drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, PDE7 inhibitor daje se subjektu koji je zavisan ili je u riziku da postane zavisan od neke psihoaktivne supstance, kako bi se smanjila motivacija subjekta da traži ili nabavi psihoaktivnu supstancu.

IV. Kratak opis nacrta

[0048] Ovaj pronalazak sada će biti detaljnije opisan, putem primera, upućivanjem na priloženi nacrt u kom:

FIG.1 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na samo-davanje kokaina od strane pacova.

FIG.2 prikazuje efekat OMS 181869, PDE7 inhibitora, na samo-davanje kokaina od strane pacova.

FIG.3 prikazuje efekat OMS 182401, PDE7 inhibitora, na samo-davanje kokaina od strane pacova.

FIG.4 prikazuje efekat SKF82958, dopaminskog D1 agonista, na samo-davanje kokaina od strane pacova.

FIG.5 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na nepojačani odgovor pritiska poluge od strane pacova.

FIG.6 prikazuje efekat SKF82958, dopaminog D1 agonista, na nepojačani odgovor pritiska poluge od strane pacova.

FIG.7 prikazuje hronični efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na samo-davanje kokaina kod pacova.

FIG.8 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na odgovor pritiska poluge od strane pacova prvog dana ekstinkcije nakon zavisnosti od kokaina.

FIG.9 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na recidiv traženja kokaina indukovan johimbinom seeking od strane pacova.

FIG.10 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitor, na recidiv traženja kokaina indukovan johimbinom od strane pacova.

FIG.11 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na signal-indukovan recidiv na traženje kokaina od strane pacova.

FIG.12 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na signal-indukovan recidiv na traženje kokaina od strane pacova.

FIG.13 prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na recidiv indukovan prajmingom kokaina od strane pacova.

FIG.14 prikazuje efekat SKF82958, dopaminskog D1 agonista, na recidiv indukovan prajmingom kokaina od strane pacova.

FIG.15 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na samo-davanje nikotina kod pacova upotrebom modela kratkog pristupa.

FIG.16 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na samo-davanje nikotina kod pacova upotrebom modela dugog pristupa.

FIG.17 prikazuje efekat OMS182399, PDE7 inhibitora, na samo-davanje nikotina kod pacova upotrebom modela kratkog pristupa.

FIG.18A i 18B prikazuju da PDE7 inhibitori OMS 182399 i OMS 182401, respektivno, nemaju efekat na samo-davanje hrane.

FIG.19A-19C prikazuju efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na motivaciju miševa zavisnih od nikotina da nabave nikotin u ispitivanju progresivnog odnosa samo-davanja.

FIG.20 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, prvog dana ekstinkcije samo-davanja nikotina.

FIG.21 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na signal-indukovan ponovno uspostavljanje ponašanja traženja nikotina.

FIG.22 prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na ponovno uspostavljanje ponašanja traženja nikotina indukovano johimbinom.

FIG.23A-23D prikazuje efekat OMS182401, PDE7 inhibitora, na stresom indukovano opsesivno prejedanje od strane pacova. FIG.23A prikazuje rezultate kontolnih životinja, koje nisu bile pod pritiskom ili podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.23B prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje nisu bile pod pritiskom i bile podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.23C prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i were not podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.

23D prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i bile podvrgnute ograničenju u ishrani.

FIG.24A-24D prikazuje efekat OMS 182056, PDE7 inhibitora, na stresom indukovano opsesivno prejedanje od strane pacova. FIG.24A prikazuje rezultate kontolnih životinja, koje nisu bile pod pritiskom ili podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.24B prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje nisu bile pod pritiskom i bile podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.24C prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i nisu bile podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.

24D prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i su podvrgnute ograničenju u ishrani.

FIG.25A-25D prikazuje efekat topiramata, kao komparator, na stresom indukovano opsesivno prejedanje od strane pacova. FIG.25A prikazuje rezultate kontolnih životinja, koje nisu bile pod pritiskom ili podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.25B prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje nisu bile pod pritiskom i bile podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.25C prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i nisu podvrgnute ograničenju u ishrani. FIG.25D prikazuje rezultate za eksperimentalne životinje koje su bile pod pritiskom i bile su podvrgnute ograničenju u ishrani.

FIG.26 prikazuje efekat PDE7 inhibitora OMS182399 na recidiv traženja hrane indukovan johimbinom u modelu zavisnosti od hrane.

FIG.27 i 28 prikazuje efekat OMS182399, PDE7 inhibitora, na osnovno i nikotin-indukovano, respektivno, oslobađanje dopamina u jedru i akumbensu Wistar pacova in vivo ispitivanjem mikrodijalize.

FIG.29A-29B prikazuju da 0MS182401, PDE7 inhibitor, inhibira spontanu aktivnost dopaminergičkih neurona ventralne tegmentalne oblasti (VTA), i čini moćnim inhibitorni efekat SKF82958, dopaminski D1 agonist.

FIG.30 prikazuje efekat PDE7 inhibitora OMS182401 na VTA GABA oslobađanje.

FIG.31 prikazuje da PDE7 inhibitor OMS 182401 inhibira aktivaciju dopaminergičkih VTA neurona nikotinom i deluje sinergistički sa dopaminskim D1 agonistom SKF82958.

FIG.32 prikazuje efekat direktnog davanja PDE7 inhibitora OMS 182401 u VTA pacova.

FIG.33 prikazuje da PDE7 inhibitor OMS182399 na dozno zavisan način blokira morfin-indukovan ekscitaciju VTA dopaminskih ćelija.

FIG.34 prikazuje da akutna primena PDE7 inhibitora OMS182399 na dozno zavisan način blokira etanolindukovanu ekscitaciju VTA dopaminskih ćelija.

FIG.35 prikazuje da akutna primena PDE7 inhibitora OMS182399 na dozno zavisan način vraća kokainindukovanu ekscitacijau VTA dopaminskih ćelija.

FIG.36 prikazuje da PDE7 inhibitor OMS182401 čini moćnim aktivnost dopaminskog D1 agonista SKF82958 u modelu aktivnosti otvorenog polja.

V. Detaljan opis poželjnog primera izvođenja

[0049] Ovaj pronalazak zasniva se na iznenađujućem otkriću od strane pronalazača da selektivni inhibitori ciklično nukleotidne fosfodiesteraze tipa 7 (PDE7) zajedno sa dopaminergičkim agensima izazivaju upadljivo smanjenje recidiva zavisnosti. Upotrebom pacovskih modela, smanjenja su demonstrirana kod subjekata zavisnih od psihoaktivnih agenasa i kod subjekata koji pokazuju kompulzivna ponašanja.

A. Postupci za lečenje i prevenciju zavisnosti upotrebom PDE7 Inhibitora

[0050] Tako, ovaj pronalazak uključuje postupke za lečenje ili prevenciju zavisnosti, koji obuhvata davanje jednog ili više PDE7 inhibitora subjektu koji ima zavisnost ili u riziku za razvoj zavisnosti. U različitim primerima izvođenja, subjekt je zavisan od nekog psihoaktivnog agensa ili ponašanja, uključujući, ali nije ograničen na, bilo koji od psihoaktivnih agenasa i ponašanja opisanih ovde. Subjekt može biti fizički ili psihološki zavisan od supstance ili ponašanja; subjekt može biti psihološki zavisan; ili subjekt može da bude i fizički i psihološki zavisan. Subjekt može da bude zavisan na jednu ili više od jednog psihoaktivnog agensa ili ponašanja.

[0051] Kao što se ovde koristi, osim ako kontekst jasno daje drugačije, "lečiti," i slična reč kao što je "terapija," "lečenje" itd., je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključuje i poželjne kliničke rezultate. Tretiranje može da uključuje opciono ili smanjenje ili poboljšanje bolesti ili stanja, (npr., zavisnost ili recidivna upotreba ili ponašanje), ili kašnjenje progresije bolesti ili stanja (npr., zavisnost, ili recidivna upotreba ili ponašanje).

[0052] Kao što se ovde koristi, osim ako kontekst jasno daje drugačije, "sprečava," i slična reč kao što je "prevencija," "sprečavanje" itd., je pristup za sprečavanje pojave ili recidiva bolesti ili stanja, (npr., zavisnost, ili recidivna upotreba ili ponašanje) ili sprečavanje pojave ili recidiva simptoma bolesti ili stanja, ili opciono pristup za kašnjenje pojave ili recidiva bolesti ili stanja ili kašnjenja pojave ili recidiva simptoma bolesti ili stanja.

[0053] Kao što se ovde koristi pojam "PDE7" se uopšteno koristi da označi sve proizvode translacije kodirane transkripte jenog ili oba ova dva gena: PDE7A i/ili PDE7B.

[0054] Kao što se ovde koristi, izraz "PDE7 inhibitorni agens" ili "inhibitor PDE7" odnosi se na neki agens, kao što je hemijsko jedinjenje, peptid, ili molekul nukleinske kiseline, koji direktno ili indirektno inhibira ili blokira aktivnost fosfodiesteraze PDE7A, PDE7B, ili PDE7A i PDE7B. U nekim slučajevima, agens može da vezuje ili uzajamno deluje direktno sa PDE7 proteinom. Agens koji se vezuje za PDE7 može da deluje da inhibira ili blokira PDE7 aktivaciju bilo kojim pogodnim sredstvom, kao što je inhibiranjem vezivanja cAMP ili liganda supstrata sa PDE7. U ostalim slučajevima, PDE7 inhibitorni agens može da inhibira PDE7 aktivnost indirektno, kao što je smanjenjem ekspresije PDE7 proteina. U nekim slučajevima, PDE7 inhibitorni agens može da inhibira PDE7 aktivnost menjanjem ćelijske distribucije PDE7, na primer, ometanjem veze između PDE7 i intracelularnog ankerišućeg proteina.

[0055] Kao što se ovde koristi, izraz "dopaminergički agens" odnosi se na neki agens koji funkcioniše da poboljša ili replicira efekte posredovane dopaminom u centralnom nervnom sistemu, uključujući dopamin (ako klinički efikasan postupak isporuke treba da se razvije), prekursore dopamina, kao što je levodop (L-dopa), kofaktore dopamina, inhibitore enzima koji metabolišu dopamin, ostale agoniste dopaminskih receptora i prekursor jedinjenja koja se metabolički konvertuju u agonist dopaminskog receptora, kao i inhibitori resorpcije dopamina i sredstva za olakšavanje oslobađanja dopamina.

[0056] Kao što se ovde koristi, izraz "agonist dopaminskog receptora" odnosi se na bilo koji molekul koji izaziva aktivaciju jedne ili više podvrsta proteinske familije dopaminskog receptora.

[0057] Kao što se ovde koristi, izraz "subjekt sisar" uključuje sve sisare, uključuje bez ograničenja ljude, nehumane primate, pse, mačke, konje, ovde, koze, krave, zečeve, svinje, i glodare.

[0058] Uopšteno, subjekt je obezbeđen sa efektivnom količinom PDE7 inhibitora. Kao što se ovde koristi, "efektina količina" ili "terapeutski efektivna količina" neke supstance, npr., PDE7 inhibitor, je ta količina dovoljna da utiče na željeni biološki ili psihološki efekat, kao što su korisni rezultati, uključujući kliničke rezultate. Na primer, u kontekstu lečenja zavisnosti upotrebom postupaka ovog pronalaska, efektivna količina PDE7 inhibitora je ta količina dovoljna da izazove da subjekt smanji ili prekine upotrebu nekog psihoaktivnog agensa. U slučaju zavisnog ponašanja, efektivna količina PDE7 inhibitora je ta količina dovoljna da izazove da subjet smanji ili prekine zavisno ponašanje.

[0059] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efektivna doza je količina PDE7 inhibitornog agensa dovoljna da inhibira PDE7 enzimsku aktivnost u nervnoj ćeliji. U nekom drugom primeru izvođenja postupaka ovog pronalaska, terapeutski efektivna doza je količina PDE7 inhibitornog agensa dovoljna da inhibira PDE7 enzimsku aktivnost u striatalnim neuronima ili nukleus akumbensu. Odrećivanje neke efektivne doze PDE7 inhibitornog agensa dovoljne da prođe kroz ćelijsku membranu i inhibira PDE7 enzimsku aktivnost unutar čelije može da se odredi upotrebom celularnog testa za PDE7 inhibiciju, kao što je opisano od strane Smith S.J. et al., Molecular Pharmacology 66(6): 1679-1689 (2004), ovde inkorporiran referencom. Određivanje efektivne doze PDE7 inhibitornog agensa dovoljne da inhibira PDE7 enzimsku aktivnost u strijatumu može da se izvede upotrebom testa za merenje efekta PDE inhibitornog agensa na cAMP nivoima u strijatum, kao što je opisano u Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51: 386-396 (2006).

[0060] Prema određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt je obezbeđen sa PDE7 inhibitorom samo, dok je u ostalim primerima izvođenja subjekt obezbeđen sa PDE7 inhibitorom u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom. Podrazumeva se da efektivna količina jednog ili oba PDE7 inhibitora i dodatnog terapeutskog agensa može biti različita kada je neki obezbeđen sam u odnosu na to kada je obezbeđen u kombinaciji. Na primer, kada PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens deluje sinergistički, manja količina PDE7 inhibitora, manja količina dodatnog terapeutskog agensa, ili manje količine oba PDE7 inhibitora ili dodatnog terapeutskog agensa mogu da budu potrebne da se postigne isti terapeutski efekat koji bi bio obezbeđen ili PDE7 inhibitorom ili dodatnim terapeutskim agensom samo. U ostalim primerima izvođenja, ista količina PDE7 inhibitora i dodatnog terapeutskog agensa se koriste da se obezbedi poboljšani terapeutski efekat u odnosu na terapeutski efekat obezbeđen ili PDE7 inhibitorom ili dodatnim terapeutskim agensom samo.

[0061] Prema određenim primerima izvođenja ovog pronalaska, subjekt je obezbeđen sa PDE7 inhibitorom u kombinaciji sa terapeutskim agensom koji izaziva zavisnost, sa doziranjem terapeutskog agensa koji izaziva zavisnost koji je određen da postigne željeni terapeutski efekat i doziranje PDE7 inhibitora koji je određen da eliminiše ili smanji mogućnost za zavisnost na terapeutski agens koji izaziva zavisnost.

[0062] Subjekt može da bude bilo koja životinja, uključujući sisare, a, posebno, ljude.

[0063] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt je prvo određen ili je postavljena dijagnoza da ima neku zavisnost, ili da je u riziku od razvoja neke zavisnosti, dijagnostičkim ispitivanjem, posmatranjem ili analizom od strane medicinske ustanove. Efektivna količina PDE7 inhibitora, ili efektivna količina PDE7 inhibitora i jednog dodatnog terapeutskog agensa, zatim se obezbeđuju subjektu za lečenje ili prevenciju zavisnosti. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, subjekt se prvo određuje ili se postavlja dijagnoza da ima neku zavisnost, ili da je u riziku od razvoja neke zavisnosti, dijagnostičkim ispitivanjem, posmatranjem ili analizom od strane medicinske ustanove, ali kod subjekta se ne dijagnostikuje ili određuje da li ima dijabetes ili neki drugi insulinski poremećaj. Efektivna količina PDE7 inhibitora, ili efektivna količina PDE7 inhibitora i jednog dodatnog terapeutskog agensa, se zatim obezbeđuju subjektu za lečenje ili prevenciju zavisnosti. Doziranje PDE7 inhibitora, ili PDE7 inhibitora i jednog dodatnog terapeutskog agensa, može da se posebno odredi od strane doktora za lečenje ili prevenciju zavisnosti pre nego za bilo koji drugi poremećaj ili bolest.

[0064] U posebnim primerima izvođenja, subjekt boluje od ili je pod rizikom od zavisnosti od bilo kog fizičkog psihoaktivnog agensa ili zavisnog ili kompulzivnog ponašanja, uključujući, npr., bilo koji od onih opisanih dole. U posebnim primerima izvođenja, subjekt je zavisan od alkohola, kokaina, nikotina, marihuane, opijata ili drugog opioidnog agonista ili metamfetamina ili drugog psihostimulansa, ili fenciklidina i derivata fenciklidina. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt boluje od primarnog poremećaja kontrole impulsa. U još nekom drugom primeru izvođenja, subjekt boluje od opsesivnokompulzivnog poremećaja. U još nekom drugom primeru izvođenja, subjekt ima istoriju ponavljanja dijete i u riziku je od opsesivnog prejedanja.

[0065] U posebnim primerima izvođenja, smatra se da je subjekt u riziku od zaisnosti ili recidiva upotrebe nekog psihoaktivnog agensa ili prakse zavisnog ponašanja kada je subjekt prethodno bio zavisan od istog ili različitog psihoaktivnog agensa ili zavisnog ili kompulzivnog ponašanja. U određenom primeru izvođenja, smatra se da je subjekt u riziku od zavisnosti ili recidiva upotrebe nekog psihoaktivnog agensa ili prakse nekog zavisnog ponašanja kada je subjekt psihološki zavisan od nekog psihoaktivnog agensa ili zavisnog ili kompulzivnog ponašanja, čak i kada subjekt nije više fizički zavisan. U jednom primeru izvođenja, subjekt boluje od zavisnosti od hrane. U ostalim primerima izvođenja, zavisno ponašanje je opsesivno prejedanje. Subjekti u riziku od opsesivnog prejedanja obično imaju najmanje jedno od sledećih u svojoj istoriji: ponavljajuća ograničenja koja se odnose na hranu ili yo-yo dijeta, jedenje kao odgovor na pritisak okoline, preferencija za veoma ukusnom i visokokaloričnom hranom, jedenje nakon dostizanja sitosti, i jedenje do tačke neprijatnosti. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt boluje od primarnog poremećaja kontrole impulsa.

[0066] U određenim primerima izvođenja, subjekt je zavisan od ili je u riziku da postane zavisan od nekog terapeutskog agensa obezbeđenog pacijntu za lečenje neke bolesti ili poremećaja, npr., lek protiv bolova. U srodnom primeru izvođenja, subjekt može da bude u riziku od zloupotrebe terapeutskog agensa koji izaziva zavisnost, kao što je lek protiv bolova. Zloupotreba nekog terapeutskog agensa koji izaziva zavisnost, u određenim primerima izvođenja, smatra se da označava da je upotreba tog agensa iz razloga koji se razlikuje ili je dodatan na njegovu pripisanu upotrebu. U takvoj situaciji, subjekt može da bude obezbeđen i sa terapeutskim agensom koji izaziva zavisnost i PDE7 inhibitorom, sam ili u kombinaciji sa nekim dodatnim terapeutskim agensom. Na primer, subjekt koji pati od bola, ili je u riziku od bola, može da bude obezbeđen opioidnim agonistom i PDE7 inhibitorom, kako bi oba obezbedila analgeziju i sprečila ili lečila zavisnost od opioidnog agonista.

[0067] U raznim primerima izvođenja, subekt je obezbeđen PDE7 inhibitorom istovremeno da subjekt koristi psihoaktivni agens, nakon što je subjekt pekinuo upotrebu psihoaktivnog agensa, ili pre nego što je subjekt započeo upotrebu psihoaktivnog agensa.

Psihoaktivni agensi i poremećaji kontrole impulsa

[0068] Pojam "zavisnost" koristi se da opiše ponavljajuću kompulziju pojedinca da se uključi u neku određenu aktivnost, uprkos štetnim posledicama na zdravlje tog pojedinca, mentalno stanje ili društveni život. Pojam je često rezervisan za zavisnosti od droga, ali se primenjuje i za ostale kompulzije, kao što su problem sa kockanjem, i opsesivno prejedanje. Faktori koji su predloženi kao uzroci zavisnosti uključuju genetičke, biološke/farmakološke i društvene faktore.

[0069] Medicinska zajednica sada pravi pažljivu teoretsku razliku između fizičke ili fiziološke zavisnosti (karakterisana simptomima prekidanjae uzimanja) i psihološke zavisnosti (ponekad se jednostavno naziva zavisnost). Zavisnost je sada usko definisana kao "nekontrolisana, kompulzivna upotreba." Ako ne postoji šteta koju trpi, ili učinjena šteta, pacijent ili neko drugi, onda se klinički može smatrati kompulzivnim, ali definicija nekih nije kategorizovana kao "zavisnost". U praksi, dve vrste zavisnosti (fiziološka zavisnost i psihološka zavisnost) nije uvek lako razlikovati. Zavisnosti često imaju obe fizičku i psihološku komponentu.

[0070] "Fizička zavisnost" (ili "zavisnost od droge") odnosi se na stanje koje rezultuje iz navike upotrebe droge, gde su negativni simptomi fizičkog prekidanja uzimanja rezultat naglog prekida. Primeri psihoaktivnih agenasa za koje korisnik može da razvije fizičku zavisnost uključuju nikotin, opioide, barbiturate, benzodiazepine, alkohol, tj., etil alkohol, GHB, i metahalon.

[0071] Za često zloupotrebljavane stimulanse kao što su klase droga kokain ili amfetamin ne veruje se da izazivaju značajnu fizičku zavisnost. Međutim, njihov potencijal za ekstremnu psihološku zavisnost može da primora korisnika da konzumira količine koji postaju fizički štetni, ali efekti prekidanja uzimanja opiasni po život nisu primečeni.

[0072] Kao što se ovde koristi, "psihoaktivni agens(i)" uključuje bilo koji i sve agense od kojih subjekt može da postane zavisan, ili fizički ili psihološki, ili oba. Kao što je naznačeno gore, zavisnost uključuje zavisnost od hemijskih entiteta, kao što su droge, kao i zavisnost od ponašanja, kao što je kod poremećaja kontrole impulsa.

[0073] Psihoaktivni agensi uključuju rekreativne droge koje izazivaju zavisnost, kao i lekove koji izazivaju zavisnost. Primeri psihoaktivnih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohol, npr., etil alkohol, gama hidroksibutirat (GHB), kofein, nikotin, kanabis (marihuana) i derivate kanabisa, opijate i ostale opioidne agoniste slične morfinu kao što su heroin, fenciklidin i jedinjenja slična fenciklidinu, sedativne hipnotike kao što su benzodiazepini, metahalon, meklohalon, etahalon i barbiturati i psihostimulanse kao što su kokain, amfetamini i droge srodne amfetaminima kao što su dekstroamfetamin i metilamfetamin. Ostali primeri uključuju LSD, psilocibin, ekstazi i ostale halucinogene. Primeri lekova koji izazivaju zavisnost uključuju, npr., benzodiazepine, barbiturate, i lekove protiv bola uključujući alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, ciklazocin, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofenitanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, OXYCONTIN®, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen sufentanil, tramadol, tilidin, njihove soli, mešavine bilo kojih prethodno navedenih, mešane µ-agoniste/antagoniste, i slično.

[0074] U određenim primerima izvođenja, subjekt može da bude zavisan od nekog opioidnog agonista. Izrazi "opioidni agonist," "opioid" i "opijat" koriste se naizmenično ovde i koriste se da označe grupu droga koje su, u različitom stepenu, slične opijumu ili morfinu po svojim svojstvima. Njihova glavna upotreba je za oslobađanje od bola. Ovi agensi deluju vezivanjem za opioidne receptore, koji se u principu nalaze u centralnom nervnom sistemu i gastrointestinalnom traktu. Opijati su takođe psihoaktivni agensi. Opijati uključuju alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, apomorfin, benzilmorfin, beta-hidroksi 3-metilfentanil, bezitramid, karfentanil, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, diacetilmorfin (heroin), diampromid, dihidrokodein, dihidroetorfin, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, LMM, levorfanol, Ievofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, metapon, metazocin, metadon, metadil acetat, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaverin, fenadokson, fenomorfan, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, remifentanil, sufentanil, tebain, tildin, i tramadol.

[0075] Opijati koji se javljaju u prirodi uključuju kodein, morfin, noskapin, papaverin, i tebain. Polusintetički opioidi uključuju diacetilmorfin, hidrokodon, hidromorfon, levorfanol, metapon, nalorfin, nalokson, naltrekson, oksikodon, oksimorfon, i tramadol. Sintetički opioidi uključuju etoheptazin, fentanil, levorfanol, meperidin, metadon, fenazocin, propoksifen i sufentanil.

[0076] Tri šire klasifikacije opijata su fenantreni, fenilheptilamini, i fenilpiperidini. Primeri fenantrena uključuju kodein, etorpin, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oksikodon, i oksimorfon. Primeri fenilheptilamini uključuju dimeheptanol, dimenoksadol, dipipanon, izometadon, metadon, metadil acetat, i propoksifen. Primeri fenilpiperidini uključuju alfentanil, alfaprodin, beta-promedol, karfentanil, fentanil, lofentanil, meperidin, properidin, i sufentanil.

[0077] Specifični psihostimulansi uključuju, primera radi, amfetamin, kokain, dekstroamfetamin, metamfetamin, pemolin, Ritalin, Amfetaminske mešane soli i metilendioksimetamfetamin.

[0078] Kao što je navedeno gore, zavisnost uključuje zavisnost od ponašanja, npr., zavisnost od hrane, poremećaj opsesivnog prejedanja, patološko kockanje, patološka upotreba elektronskih uređaja, npr., BlackBerry®, patološka upotreba elektronskih video igara, patološka upotreba elektronskih komunikacionih uređaja, patološka upotreba mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualna zavisnost, opsesivno-kompulzivni poremećaj, kompulzivna kupovina, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomanija, piromanija, trihotilomanija, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad.

[0079] U jednom aspektu ovog pronalaska, subjekt tretiran sa PDE7 inhibitorom boluje od zavisnosti od hrane ili poremećaj opsesivnog prejedanja, često sa sekundarnim zdravstvenim problemima kao što su gojaznost zbog prekomernog konzumiranja hrane i/ili neuhranjenosti zboh prekomernog konzumiranja hrane koja ima visok sadržaj masti i/ili šećera a nizak sadržaj vitamina i minerala.

[0080] Kao što se ovde koristi "poremećaj opsesivnog prejedanja" ili "opsesivno prejedanje" uključuje najmanje jedan od epizodnih simptoma: jedenje velikih količina hrane, jedenje čak i kada je sit, brzo jedenje, osečaj da je ponašanje jedenja van kontrole, jedenje značajnih količina hrane kada nije gladan, česta dijeta bez gubitka težine, jesti sam, osjećaj depresivnosti ili zgroženosti zbog navika jedenja, jedenje kao odgovor na stres. Poremećaj opsesivnog prejedanja razlikuje se od ostalih vrsta poremećaja jedenja, uključujući zavisnost od hrane, bulimiju i sindrome nekontrolisanog jedenja i povraćanja. Za razliku od bulimije i sindroma nekontrolisanog jedenja i povraćanja, subjekt koji boluje od poremećaja opsesivnog prejedanja i ponašanja poput zavisnosti od hrane je subjekt koji boluje od poremećaja opsesivnog prejedanja i ponašanja poput zavisnosti od hrane a ne preduzima kompenzacijsko ponašanje za ublažavanje prekomjerne potrošnje kalorija.

[0081] Struktura naučne literature se gradi kao podrška karakterizaciji određenih vrsta problematičnih ponašanja jedenja kao zavisnosti, sa obzirom da opsesivno prejedanje i hronični višak jedenja deli mnoge karakteristike sa zavisnim ponašanjima (npr., smanjena kontrola, nastavak korišćenja uprkos negativnim posledicama). Uprkos sličnostima, poremećaj opsesivnog prejedanja i zavisnost od hrane može da predstavlja jedinstvene ali preklapajuće uslove. Gearhardt, A. N., et al., Binge Eating Disorder and Food Addiction, Curr. Drug Abuse Rev, 4:201-207 (2011).

[0082] Kao što se ovde koristi, izraz "zavisnost od hrane" odnosi se na uobičajen, istrajan i naviknut obrazac prejedanja koji se karakteriše žudnjom i traženjem visokokalorične hrane, prejedanje kao odgovor na stimulanse koji nisu glad, smanjena kontrola nad konzumiranjem hrane, nastavak konzumiranja hrane uprkos negativnim posledicama i smanjena sposobnost da se prekine i apstinira od konzumiranja viška hrane. Zavisnost od hrane je hronični recidivni poremećaj koji obično prati tok prejedanja, tolerancije, prekidanja uzimanja, ponašanje traženja visokokalorične hrane i recidiv (početak prejedanja nakon perioda apstinencije).

[0083] Prirodna preferencija za hranom koja je veoma ukusna i bogata mastima i ugljenimhidratima razvila se iz evolucinih razloga zbog visoke kalorijske podrške povezane sa takvom hranom. Iako je neosporno otkriće da je ponašanje regulisano homeostatskim mehanizmima, jedenje i prejedanje takođe su regulisani emotivni, afektni i procesi učenja. Polivy, et al., "Food restriction and binge eating: a study of a former prisoner of war," J Abnorm Psychol 103:409-411 (1994). Iu tom smislu postoji nekoliko zajedničkih stvari između prekomernog jedenja i znoupotrebe droga (nagrada, pojačanje, efekti raspoloženja, kontrola apetita spoljašnjim signalima, motivacija indukovana stresom). Dokazi akumuliraju da prekomeran unos određene hrane pod određenim uslovima proizvodi ponašanja i promene u mozgu koji podsećaju na stanje poput zavisnosti. Gold, et al., "Overeating, binge eating, and eating disorders as addictions," Psychiatr Ann 33:112-116 (2003); Kenny, et al., "Common cellular and molecular mechanisms in obesity and drug addiction," Nat Rev Neurosci 12:638-651 (2011); Pelchat, et al., "Images of desire: food-craving activation during fMRI," Neuroimage 23:1486-1493 (2004); Avena, et al., "Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake," Neurosci Biobehav Rev 32:20-39 (2008); Ifland, et al., " Refined food addiction: a classic substance use disorder," Med Hipoteze 72:518-526 (2009); Gearhardt, et al., "Food addiction: an examination of the diagnostic criteria for dependence," J Addict Med 3:1-7 (2011).

[0084] Zavisnost od droga može da se okarakteriše progresivnom eskalacijom u upotrebi droge, razvoju tolerancije, apstinenciji nakon naglog prekida njene upotrebe i povratni recidiv, a slični fenomeni opisani su za hranu sa visokim sadržajem šećera i masti. Na primer, pacovi hranjeni sa veoma ukusnim rastvorom saharoze su iskusili simptome odustajanja poput opijata posle uklanjanja saharoze. Prelazna osetljivost između šećera i droga zloupotrebe takođe je opisana. Avena, et al., "Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake," Neurosci Biobehav Rev 32:20-39 (2008); Avena, et al., " Dysregulation of brain reward systems in eating disorders: Neurochemical information from animal models of binge eating, bulimia nervosa, and anorexia nervosa," Neuropharmacology (Epub ahead of print) (Nov.27, 2011). Štaviše, dobro je dokumentovano da psihološki stres i disforična stanja raspoloženja imaju glavnu ulogu u olakšavanju prejedanja kao i prekomerne upotrebe droga, i doprinose visokom stepenu recidiva obično za oba poremećaja. Corwin, et al., " Feeling and reward: perspective from three rat models of binge eating," Physiol Behav 104:87-97 (2011); Ghitza, et al., "The anxiogenic drug yohimbine reinstates palatable food seeking in a rat relapse model: a role of CRF1 receptors," Neuropsychopharmacology 31(10):2188-2196 (2006); Mizes, et al., "Bulimia: A review of its symptomatology and treatment," Adv. Behav. Res. Ther.

7:91-142 (1985); Crowther, et al., "The role of daily hassles in binge eating," Int J Eat Disord 29:449-454 (2001); Herman, et al., "Anxiety, restraint, and eating behaviour," J Abnorm Psychol 84:66-72 (1975).

[0085] Izlaganje okolnim uslovnim stimulansima takođe je pokazalo da ima ključnu ulogu u podsticanju žudnje za drogom kod zavisnih pojedinaca kao i žudnje za hranom kod gojaznih pacijenata što ispunjava kriterijume za zavisnost od hrane. Gearhardt, et al., " Food addiction: an examination of the diagnostic criteria for dependence," J Addict Med 3:1-7 (2011). U skladu sa ispitivanjima na ljudima, na laboratorijskim životinjama pokazalo se da izlaganje okolnim uslovnim faktorima i izlaganje stresu (tj., johimbin) na sličan način deluju na podsticanje ponovnom uspostavljanju ponašanja za zloupotrebu droga i za veoma ukusnom hranom. Cifani, et al., "Preclinical model of binge-eating elicited by yo-yo dieting and stressful exposure to food: effect of sibutramine, fluoxetine, topiramate and midazolam," Psychopharmacology 204:113-25 (2009); Cifani, et al., "Pre-exposure to environmental cues predictive of food availability elicits hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation and increases operant responding for food in female rats," Addict Biol.14(4):397-407 (Sept.2009); Pickens, et al., "Effect of fenfluramine on reinstatement of food seeking in female and male rats: implications for the predictive validity of the reinstatement model," Psychopharmacology (Berl) 221(2):341-353 (May 2012). Nervni sistemi koji motivišu i pojačavaju zloupotrebu droga takođe se smatraju da su uosnovi ponašanja povezanih sa kompulzivnim traženjem hrane i prekomernim unosom hrane. Johnson, et al., "Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats," Nat Neurosci 13:635-641 (2010); Hoebel, et al., "Brain neurotransmitters in food and drug reward," Am J Clin Nutr 42(5 Suppl):1133-1150 (1985); Volkow, et al., "How can drug addiction help us understand obesity?" Nat Neurosci 8:555-560 (2005); Corwin, et al., "Feeling and reward: perspective from three rat models of binge eating," Physiol Behav 104:87-97 (2011); Gearhardt, et al., "Neural correlates of food addiction," Arch Gen Psychiatry 68:808-816 (2011); Wang, et al., "Enhanced striatal dopamine release during food stimulation during binge eating disorder," Obesity 19(8):1601-1608 (Aug.2011). Na primer, ispitivanja ukazuju da kao kod zavisnika od droga, izmenjena regulacija strijatnog dopamina (DA) može da postoji kod pacijenata sa bulimijom nervosa.

[0086] Interes za konceptom zavisnosti od hrane od nedavno ima veću pažnju, velikim delom zbog sličnosti između bihejvioralnih indikatora zavisnosti i poremećaja opsesivnog prejedanja (BED). Epizode opsesivnog prejedanja kod ljudi karakterišu se kompulzivnim, nehomeostatskim konzumiranjem obično velikih količina veoma ukusne hrane tokom kratkog vremenskog perioda. Čak iako nisu gladni, subjekti jedu mnogo brže nego što je normalno dok se ne osete neugodno sitim. Kao što je opisano od strane DMS-IV-TR (American Psychiatric Association, "Diagnostic and statistic manual of mental disorders," Washington, DC. (2000)), ove epizode su praćene subjektivnim osećajem gubitka kontrole nad jedenjem, i povezani su sa osečajem uznemirenosti, gađenja, depresije, krivice zbog prejedanja, i situacijom da jedu sami zbog sramote.

[0087] BED, opisan prvi put od strane Stunkard, "Eating patterns and obesity," Psychiatry Q 33:284-295 (1959), je verovatno najrasprostranjeniji poremećaj jedenja. Hudson, et al., "The prevalence and correlates of eating disorders in the National Comorbidity Survey Replication," Biol Psychiatry 61:348-58 (2007). Karakteriše se ponovljenim epizodama opsesivnog prejedanja u odsustvu kompenzatornih ponašanja da bi se izbeglo dobijanje na težini. Dijagnostički kriterijumi za BED u DSM-IV-TR uključuju da epizode opsesivnog prejedanja treba da se jave najmanje 2 dana nedeljno za šest meseci. BED je povezan sa značajnom medicinskom i psihijatrijskom komorbidnošću. Javaras, et al., " Co-occurrence of binge eating disorder with psychiatric and medical disorders," J Clin Psychiatry 269:266-273 (2008); Grucza, et al., "Prevalence and correlates of binge eating disorder in a community sample," Compr Psychiatry 48:124-131 (2007). Procenjuje se da opsesivno prejedanje pogađa približno 5% odrasle populacije u SAD-u istovremeno tokom njihovog života (Foulds, et al., "The biology of binge eating," Appetite 52:545-553 (2009)) i da doprinosi pogoršanju gojaznosti i povezanih patologija. Hudson, et al., "The prevalence and correlates of eating disorders in the National Comorbidity Survey Replication," Biol Psychiatry 61:348-58 (2007); Yanovski, "Binge eating disorder and obesity in 2003: could treating an eating disorder have a positive effect on the obesity epidemic?" Int J EatDisord 34 Suppl:S117-S1120 (2003).

[0088] Veliki broj dokaza sugeriše da je dijeta, stres i negativna afektivna stanja predstavljaju važne okidače opsesivnog prejedanja kod pacijenata koji boluju od BED ili bulimije nervosa. Wardle, et al., "Stress, dietary restraint and food intake," J Psychosom Res 48:195-202 (2000); Freeman, et al., "Daily stress, coping, and dietary restraint in binge eating," Int J Eat Disord 36: 204-212 (2004). Zaista, periodi dijete česti su u istoriji osoba koje opsesivno jedu, iako sama glad ne izgleda da je dovoljna da indukuje opsesivno prejedanje u odsustvu stresa i negativnih afektivnih stanja. Polivy, et al., "Food restriction and binge eating: a study of former prisoner of war," J Abnorm Psychol 103:409-411(1994); Waters, et al., "Internal and external antecedents of binge eating episodes in a group of women with bulimia nervosa," Int J Eat Disord 29:17-22 (2001). Značajni dokazi sugerišu da opsesivno prejedanje može da bude izazvano jedinstvenom interakcijom između dijete i stresa; tako, stres zbog okoline i istorija ograničenja hrane u ciklusima mogu biti odgovorni za njihovo taloženje i održavanje. Stice, et al. "Subtyping binge eating-disordered women along dieting and negative affect dimensions," Int J Eat Disord 30:11-27 (2001); Crowther, et al., "The role of daily hassles in binge eating," Int J Eat Disord 29:449-454 (2001). Prema tome, ponavljajuća ograničenja koja se odnose na hranu su konstantno najjači prediktor prejedanja kao odgovora na stres. Wardle, et al., "Stress, dietary restraint and food intake," J Psychosom Res 48:195-202 (2000).

[0089] Dok subjekt može da bude zavisan na pojedinačan psihoaktivni agens ili ponašanje, često je subjekt zavisan od dva ili više psihoaktivna agensa ili ponašanja. Zavisnost od dva ili više psihoaktivnih agenasa ili zavisnih ponašanja naziva se polizavisnost.

B. Postupci lečenja i sprečavanja zavisnosti i poremećaja kontrole impulsa upotrebom PDE7 inhibitora u kombinaciji sa ostalim terapeutskim agensima

[0090] PDE7 inhibitori mogu da se efikasno koriste u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa za lečenje ili sprečavanje zavisnosti, uključujući zavisnost od jednog ili više psihoaktivnih agenasa opisanih ovde i kompulzivnog ili zavisnog ponašanja. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje postupke za lečenje ili prevenciju zavisnosti, koji obuhvataju davanje subjektu zavisnom od nekog psihoaktivnog agensa, jednog ili više PDE7 inhibitora i jednog ili više dodatnog(ih) terapeutskog(ih) agensa(asa), u kom svaki od PDE7 inhibitora i dodatnog(ih) terapeutskog(ih) agensa(asa) doprinosi efektivnom lečenju ili prevenciji zavisnosti. U jednom primeru izvođenja, subjekt je obezbeđen sa ili mu se daje jedan PDE7 inhibitor i jedan dodatni terapeutski agens. U nekom drugom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od dva ili više psihoaktivnih agenasa.

[0091] PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens mogu da se daju istovremeno (tj., simultano), ili jedan može da se daje pre drugog (tj., uzastopno). Uopšteno, i PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens prisutni su kod subjekta istovremeno tokom nekog vremena i u nivoima dovoljnim da obezbede terapeutsku korist subjektu, tj., u lečenju ili prevenciji zavisnosti ili prevenciji recidivne upotrebe (ili ponovnog uspostavljanja) psihoaktivnog agensa ili kompulzivnog ili zavisnog ponašanja. PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens mogu da se daju istim ili različitim putevima davanja. Obično, PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens se svaki obezbeđuje subjektu standardnim putem davanja komercijalno dostupne ili neke druge farmaceutske kombinacije. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens se kodaju upotrebom kombinacije koja obuhvata oba agensa.

[0092] Dodatni terapeutski agens obezbeđen u kombinaciji sa PDE7 inhibitorom može da bude bilo koji terapeutski agens koji doprinosi aspektu efektivnog lečenja ili prevencije zavisnosti. Na primer, dodatni terapeutski agens može da bude droga koja se koristi za lečenje neke zavisnosti ili droga koja se koristi za ublažavanje sporednih efekata povezanih sa fiziološkim prekidanjem uzimanja psihoaktivnog agensa. Dodatno, dodatni terapeutski agens može da bude bilo koja droga koja utiče na neurotransmisiju serotonina u mozgu, kao što su selektivni serotonin inhibitori ponovnog uzimanja (SSRI), i triciklični i tetraciklični serotonin i inhibitori ponovnog uzimanja norepinefrina (SNRI) kao što je opisano dole, i agonisti serotonina kao što su sumatriptan, ergonovin, dihidroergotamin i buspiron. U određenim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je neki opioidni antagonist, uključujući mešani opioidni parcijalni agonist/antagoniste, antidepresiv, antiepileptik, antiemetik, dopaminergički agens kao što je agonist dopaminskog D1 receptora, antagonist receptora kortikotrofin-oslobađajući faktora-1 (CRF-1), selektivni antagonist serotonina-3 (5-HT3), 5-HT2A/2C antagonist kao što su mijanserin, mirtazapin i ketanserin, ili antagonist receptora kanabinoida-1 (CB1), uključujući, ali bez ograničenja na, one terapeutske agense posebno opisane ovde.

[0093] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol, a dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist ili mešavina opioidnog antagonista/parcijalnog agonista. U određenom primeru izvođenja, opioidni antagonist je naltrekson. U nekom drugom primeru izvođenja, mešani opioidni parcijalni agonist/antagonist je buprenorfin.

[0094] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je alkohol, a dodatni terapeutski agens je topiramat ili levetiracetam.

[0095] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin, a dodatni terapeutski agens je neki antidepresiv. U određenom primeru izvođenja, antidepresiv je bupropion.

[0096] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je kokain, a dodatni terapeutski agens je buprenorfin.

[0097] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je neki psihostimulans, a dodatni terapeutski agens je neki antidepresiv. U određenom primeru izvođenja, antidepresiv je bupropion.

[0098] U jednom primeru izvođenja, zavisno ponašanje je opsesivno prejedanje, a dodatni terapeutski agens je neki antidepresiv ili neki antiepileptik. U jednom određenom primeru izvođenja, antidepresiv je sibutramin. U nekom drugom određenom primeru izvođenja, antidepresiv je fluoksetin. U jednom određenom primeru izvođenja, antiepileptik je topiramat.

[0099] U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens je nikotin, a dodatni terapeutski agens je neki antiepileptik. U određenom primeru izvođenja, antiepileptik je levetiracetam. U nekom drugom određenom primeru izvođenja, antiepileptički agens je naltrekson.

[0100] U jednom primeru izvođenja, subjekt je zavisan od dva ili više psihoaktivnih agenasa, a dodatni terapeutski agens je neki opioidni antagonist ili mešavina opioidnog parcijalnog agonista/antagonista. U određenom primeru izvođenja, mešani opioidni parcijalni agonist/antagonist je buprenorfin.

[0101] U jednom primeru izvođenja, subjekt je zavisan i od alkohola i od nikotina, a dodatni terapeutski agens je neki antiepileptik. U određenom primeru izvođenja, antiepileptik je naltrekson.

[0102] Za lečenje alkoholne zavisnosti, kombinacije koje se daju u skladu sa ovim pronalaskom uključuju PDE7 inhibitor i opioidni agonist ili mešani opioidni antagonist/parcijalni antagonist, PDE7 inhibitor i neki antidepresiv, PDE7 inhibitor i CB1 receptorski antagonist/inverzni agonist, PDE7 inhibitor i vereniklin, PDE7 inhibitor i akamprosat, i PDE7 inhibitor i disulfiram.

[0103] Za lečenje zavisnosti od psihostimulansa, kombinacije koje se daju u skladu sa ovim pronalaskom uključuju, npr., PDE7 inhibitor i antidepresiv ili PDE7 inhibitor i parcijalni opioidni agonist/antagonist, npr., buprenorfin.

[0104] Za lečenje zavisnosti od nikotina, kombinacije koje se daju u skladu sa ovim pronalaskom uključuju, npr., PDE7 inhibitor i antidepresiv, PDE7 inhibitor i nikotin (kao zamenu, u oralnoj, transkutanoj ili drugoj konvencijalnoj formulaciji), PDE7 inhibitor i opioidni antagonist, PDE7 inhibitor i CB1 receptor antagonist/inverzni agonist, i PDE7 inhibitor i vereniklin. U jednom primeru izvođenja, psihoaktivni agens, kao što je nikotin, i PDE7 inhibitor daju se zajedno upotrebom transdermalnog sistema isporeke preko flastera. U nekom drugom aspektu ovog pronalaska, komplet koji uključuje više transdermalnih flastera, uključujući doze nikotina u smanjujćim nivoima i dozama PDE7 inhibitora ili u kontantnim ili u smanjujćim nivoima, obezbeđen je za sekvencijalnu upotrebu od strane subjekta zavisnog od nikotina da odvrati subjekta od zavisnosti od nikotina.

[0105] Za lečenje polizavisnosti od supstance, kombinacije koje se daju u skladu sa ovim pronalaskom uključuju, npr., PDE7 inhibitor i opioidni agonist ili mešani opioidni antagonist/parcijalni antagonist.

[0106] Za lečenje zavisnosti od kockanja, kombinacije koje se daju u skladu sa ovim pronalaskom uključuju, npr., PDE7 inhibitor i antidepresiv ili PDE7 inhibitor i neki agens koji utiče na neurotransmisiju dopamina, npr., direktni ili indirektni antagonist dopamina.

[0107] Efikasna količina jednog ili oba PDE7 inhibitora i dodatnog terapeutskog agensa može da se smanji kada se daju u kombinaciji u odnosu na to kada se svaki daje sam. Na primer, kada PDE7 inhibitor i dodatni terapeutski agens deluju aditivno ili sinergistički, onda manja količina PDE7 inhibitora, manja količina dodatnog terapeutskog agensa, ili manje količine oba, PDE7 inhibitora ili dodatnog terapeutskog agensa, mogu da budu potrebne da se postigne isti terapeutski efekat koji može da se obezbedi ili sa samim PDE7 inhibitorom ili sa samim dodatnim terapeutskim agensom.

1. Opioidni antagonisti

[0108] Opioidni antagonist deluje na jedan ili više opioidnih receptora. Najmanje tri tipa opioidnih receptora, mi, kapa, i delta opioidni receptori, su prijavljeni, a opioidni antagonisti uopšteno su klasifikovani na osnovu njihovih dejstva na opioidne receptore. Opioidni antagonisti mogu da antagonizuju centralne receptore, periferne receptore ili oba. Nalokson i naltrekson su obično korišćeni lekovi opioidnog antagonista koji su kompetitivni jer se vezuju za opioidne receptore sa većim afinitetom nego agonisti, ali ne aktiviraju receptore. Ovo efikasno blokira receptor, sprečavajući da telo reaguje na opijate i endorfine.

[0109] Mnogi opioidni antagonisti nisu čisti antagonisti već proizvode i neke slabe efekte opioidnih parcijalnih agonista, i mogu da proizvedu efekte analgetika kada se daju u velikim dozama to opioidnaivnim pojedincima. Primeri tih jedinjenja uključuju nalorfin i levalorfan. Međutim, efekti analgetika od ovih droga su ograničeni i obično su praćeni disforijom, najverovatnije zbog dejstva na kapa opioidni receptor. Budući da oni indukuju efekte prekidanja uzimanja opioid kod ljudi koji ih uzimaju, ili su ih prethodno koristili, opioidne potpune agoniste, ove droge se smatraju antagonistima.

[0110] Nalokson je jedan primer opioidnog antagonista koji nema efekte parcijalnih agonista. Umesto toga, on je slab inverzni agonist na mi opioidnim receptorima, i koristi se za lečenje predoziranja opioidima.

[0111] Specifični primeri opioidnih antagonista koji mogu da se koriste prema ovom pronalasku uključuju alvimopan, binaltorfimin, buprenorfin, ciklazocin, ciklorfan, cipridim, dinikotinat, betafunaltreksamin, levalorfan, metilnaltrekson, nalbufin, nalid, nalmefen, nalmekson, nalorfin, nalorfin dinikotinat, nalokson, naloksonazin, naltrendol, naltrekson, naltrindol, oksilorfan, i pentazocin.

2. Antidepresivi

[0112] Antidepresivi su lekovi koje se koriste za lečenje depresije. Veruje se da su tri neurotransmitera uključena u depresiju serotonin, dopamin i norepinefrin. Određene vrste antidepresiva povećavaju nivoe jednog ili više ovih neurotransmitera u mozgu blokiranjem njihove reapsorpcije.

[0113] Nekoliko različitih klasa antidepresiva je identifikovano, uključujući selektivne inhibitore ponovnog uzimanja serotonina (SSRI), triciklične i tetraciklične inhibitore ponovnog uzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI), inhibitore ponovnog uzimanja norepinefrina (NRI), inhibitore ponovnog uzimanja norepinefrina i dopamina (NDRI), azaspirone, inhibitore monoamin oksidaze (MAOI), i atipične antidepresive.

[0114] SSRI uključuju, npr., ceriklamin, citalopram, klomipramin, cijanodotiepin, dapoksetin, duloksetin, escitalopram, femoksetin, fluoksetin, fluvoksamin, ifoksetin, imipramin, indalpin, indeloksazin, litoksetin, lofepramin, mijanserin, milnacipran, mirtazapin, nefazadon, nortriptilin, paroksetin, sertralin, sibutramin, tomoksetin, trazodon, venlafaksin, i zimeldin.

[0115] Amitriptilin, amoksapin, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, desipramin, dibenzepin, dimetakrin, dotiepin, doksepin, imipramin, iprindol, lofepramin, maprotilin, melitraken, metapramin, mijanserin, mirtazpin, nortriptilin, propizepin, protriptilin, hinupramin, setiptilin, tianeptin, i trimipramin su svi triciklični i tetraciklični antidepresivi.

[0116] SNRI uključuju, npr., amoksapin, atomoksetin, bicifadin, desipramin, desvenlafaksin, duloksetin, maprotilin, milnacipran, nefazodon, reboksetin, sibutramin, i venlafaksin.

[0117] Nizoksetin, nortriptilin, reboksetin, talsupram, i tomoksetin su svi primeri NRI.

[0118] NDRI uključuju, npr., bupropion, hidroksibupropion, i tesofenzin.

[0119] Azaspironi uključuju, npr., buspiron, gepiron, ipsapiron, tandospiron, i tiaspiron. Buspiron je anksiolitik (parcijalni agonist na 5-HT1 autoreceptorima) koji može da se obezbedi sa antidepresivom kao što je SSRI.

[0120] Specifični MAOI uključuju, npr., amiflamin, brofaromin, klorgilin, alfa-etiltriptamin, iproklozid, iproniazid, izokarboksazid, mebanazin, moklobemid, nialamid, pargilin, fenelzin, feniprazin, pirlindol, safrazin, selegilin, toloksaton, i tranilcipromin.

[0121] Atipični antidepresivi uključuju, npr., amesergid, amineptin, benactizin, bupropion, klozapin, fezolamin, levoprotilin, litijum, medifoksamin, mijanserin, minaprin, olanzapin, oksaflozan, oksitriptan, rolipram, teniloksazin, tofenacin, trazodon, triptofan, i viloksazin.

3. Antiepileptici

[0122] Antiepileptici, takođe se nazivaju antiepileptički lekovi (AED) su raznolika grupa lekova korišćenih u prevenciji pojave epileptičkih napada i bipolarnih poremećaja. AED suzbija rapid i prkomerna otpuštanja sa neurona čime započinje napad i/ili sprečava širenje napada u okviru mozga i daje zaštitu protiv mogućih ekscitotoksičnih efekata koji mogu da rezutuju oštećenjem mozga. Mnogi antiepileptici blokiraju natrijumske kanale, kalcijumske kanale, AMPA receptore, ili NMDA receptore.

[0123] Antiepileptični agensi uključuju, ali bez ograničenja na, benzodiazepine, barbituate, valproate, GABA agense, iminostilibene, hidantoine, NMDA antagoniste, blokatore natrijumskih kanala i sukcinamide.

[0124] Benzodiazepini uključuju, npr., alprazolam, hlordiazepoksid, holrazepat, klobazam, klonazepam, diazepam, halazapam, lorazepam, oksazepam, i prazepam.

[0125] Barbiturati korišćeni kao antiepileptici uključuju, npr., amobarbital, mepobarbital, metilfenobarbital, pentobarbital, fenobarbital, i primidon.

[0126] Valproati korišćeni kao antiepileptici uključuju, npr., natrijum valporat, valproinsku kiselinu, valproat seminatrijum, i valpromid.

[0127] Antiepileptični GABA agensi uključuju, npr., gabapentin, losigamon, pregabalin, retigabin, rufinamid, i vigabatrin.

[0128] Karbamazepin i okskarbazepin su primeri iminostilbena.

[0129] Hidantoini uključuju, npr., fosfenitoin natrijum, mefenitoin, i fenitoin natrijum.

[0130] NMDA antagonisti kao što je harkoseramid koriste se kao antiepileptici.

[0131] Blokatori natrijumskih kanala kao što je lamotrigin su takođe antiepileptički agensi.

[0132] Sukcinimidi uključuju, npr., etosuksimid, metsuksimid, i fensuksimid.

[0133] Ostali antiepileptički lekovi uključuju acetazolamid, briveracetam, derivate CBD kanabisa, klomtiazol edisilat, divalproeks natrijum, felbamat, izovaleramid, lakosamid, lamotrigin, levetiracetam, metansulfonamid, talampanel, tiagabin, topiramat, safinamid, seletracetam, soretolid, stiripentol, sultiam, valrocemid, i zonisamid.

4. Antiemetici

[0134] Antiemetici su lekovi koji deluju protiv povraćanja i mučnine. Antiemetici obično se koriste za lečenje mučnine u toku vožnje i štetnih efekata opioidnih analgetika, uopšteno anestetika, i hemoterapje.

[0135] Klasifikacije antiemetika uključuju, npr., antagoniste receptora 5-hidroksitriptamina 3 (5-HT3), antagoniste histaminskih receptora, antagoniste dopaminskih receptora, antagoniste muskarinskih receptora, antagoniste receptora acetil holina, antagoniste kanabinoidskih receptora, inhibitore limbičkog sistema, antagoniste NK-1 receptora, kortikosteroide, antagoniste tahikinina, GABA agoniste, kanabinoide, benzodiazepine, antiholinergike, i inhibitore supstance P.

[0136] Antagonisti 5-HT3 receptora uključuju, npr., alosetron, azasetron, bemesetron, cilansetron, dolasetron, granisetron, indisetron, itasetron, ondansetron, palonosetron, propisetron, ramosetron, renzaprid, tropisetron, i zatosetron.

[0137] Kortikosteroidni antiemetici uključuju deksametazon i metilprednizolon.

[0138] Inhibitors limbičkog sistema uključuju alprazolam, lorazepam, i midazolam.

[0139] Antagonisti dopaminski receptora uključuju difenhidramin, dronabinol, haloperidol, metoklopramid, i prohlorperazin.

[0140] Antagonisti NK-1 receptora korišćeni kao antiemetik uključuju aprepitant i morfolin, a primer GABA agonista je propofol.

[0141] Tietilperazin je vrsta antagonista histaminskih receptora.

[0142] Antagonisti ili agonists kanabinoidnih receptora korišćeni kao antiemetici uključuju dronabinol, nabilon, rimonabant, tanarabout, i tetrahidrokanabinol.

[0143] Primeri ostalih antiemetika uključuju acetilleucin, monoetanolamin, alizaprid, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, hlorpromazin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenjodol, domperidon, dranisetron, meklizin, metaltal, metopimazin, oksipendil, pipamazin, piprinhidrinat, skopolamin, tioproperzain, i trimetobenzamid.

5. Antagonisti kanabinoidnih receptora

[0144] Kanabinoidni receptori su klasa superfamilije G-protein spregnutih receptora. Nihovi ligandi poznati su kao kanabinoidi. Trenutno postoje dve poznate podvrste, CB1 koji se eksprimira uglavnom u mozgu, ali takođe i u plućima, jetri, i bubrezima, i CB2, koji se uglavnom eksprimira u imunskom sistemu i u hematopojetskim ćelijama. Takođe se veruje da postoje novi kanabinoidni receptori to jest, ne-CBl i ne-CB2, koji se eksprimiraju u endotelijalnim ćelijama i u CNS. Antagonisti kanabinoidnih receptora mogu biti selektivni ili za CB1 ili za CB2 receptor. Ovaj pronalazak predlaže upotrebu jednog ili oba antagonista CB1 i CB2 receptora.

[0145] Psihoaktivni agensi (npr., alkohol, opijati, Delta(9)-tetrahidrokanabinol (Delta(9)-THC) i psihostimulansi, uključujući nikotin) izazivaju razne hronične recidivne poremećaje uzajamnim delovanjem sa endogenim neuronskim putevima u mozgu. Određenije, oni dele zajedničko svojstvo da aktiviraju mezolimbičke dopaminske sisteme nagrađivanja mozga, i praktično sve zloupotrebljene droge podižu nivoe dopamina u nukleus akumbensu. Receptori kanabinoida-1 (CB1) eksprimiraju se u ovom krugu nagrađivanja mozga i modulira efekte oslobađanja dopamina Delta(9)-THC i nikotina.

[0146] Rimonabant (SR141716), antagonist CB1 receptora, blokira i efekte oslobađanja dopamina i diskriminativne efekte i efekte nagrađivanja Delta(9)-THC kod životinja. Iako je blokada CB1 receptora uopšteno neefikasna u smanjenju samo-davanja kokaina kod glodara i primata, ona smanjuje ponovno uspostavljanje ugašeno ponašanje traženja kokaina proizvedeno uslovnim stimulansima povezanim sa kokainom i injekcijama prajminga kokaina. Slično, blokada CB1 receptora je efikasna u smanjenju ponašanja traženja nikotina indukovano ponovnim izlaganjem na stimulanse povezane sa nikotinom. U kliničkim probama na ljudima, pokazalo se da rimonabant blokira subjektivne efekte Delta(9)-THC kod ljudi i sprečava recidiv pušenja kod bivših pušača.

[0147] Ostali primeri antagonista kanabinoidnih receptora CB1 uključuju SR141716A (rimonabant), rozanabant, taranabant i CP-945598.

6. Dopaminergički agensi

[0148] Zavisnost od droge je hronična, recidivna bolest koja se karakteriše gubitkom kontrole nad upotrebom droge, kompulzivnim traženjem i žudnjom za nekom supstancom, upotrebom koja traje uprkos negativnim posledicama, i fizičkom i/ili psihološkom zavisnošću od supstance. Osnovna uloga u patogenezi zavisnosti dodeljena je dopaminu. Dopamin, ustvari, je prožet prirodnom istorijom zavisnosti od droge na svim nivoima, od njegovog učešća u oblikovanju individualnog odgovora na faktore ranjivosti (tj., genetika, okolina i stres) do njegove uloge u mehanizmu delovanja droga koje se zloupotrebljavaju.

[0149] Mezokortikolimbički dopaminski sistem potiše iz ventralne tegmentalne oblasti (VTA), koja prominentno projektuje u nukleus akumbens (NAc) i prefrontalni korteks (PFC). To je zajednička definicija svih droga koje izazivaju zavisnost koje najmanje inicijalno stimulišu prenos dopamina u terminalnim oblastima mezolimbičkog sistema i određenije u NAc omotaču jedra. Nestler, E.J., "Is there a common molecular pathway for addiction?" Nat Neurosci 8:1445-1449 (2005); Pierce, R.C., et al., "The mesolimbic dopamine system: The final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse?" Neurosci Biobehav Rev 30:215-238 (2006). Ispitivanja sa snimanjem mozga proširila su ova zapažanja na ljude. Drevets, W.C., et al., "Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria," Biol Psychiatry 49:81-96 (2001); Brody A.L., et al., "Smoking-induced ventral striatum dopamine release," Am J Psychiatry 161:1211-1218 (2004). Oslobađanje dopamina iz ovih projekcija smatra se da ima važnu ulogu u posredovanju nagrađivanju drogom, ponovnog uspostavljanja i u indukciji kompulzivno zavisnog ponašanja. Iako je dopamin uključen u predispoziciju i u početne faze razvoja zavisnosti od droge, ovo stanje, kada se jednom uspostavi, povezano je sa dugotrajnim promenama povezanim sa hroničnim izlaganjem na same droge.

[0150] Ove promene su zajednički naznačene kao "neuroadaptivne" i smatraju se supstratom bihejvioralne senzitizacije, dugotrajno povećanje osetljivosti na svojstva bihejvioralnog stimulansa droga i promena u osnovnoj liniji hedonističkog stanja (hedonistička alostaza). Berridge K.C., et al., "What is the role of dopamine in reward: Hedonic impact, reward learning, or incentive salience?" Brain Res Rev 28:309---369 (1998); Koob, G.F., et al., "Neurobiological mechanisms for opponent motivational processes in addiction," Philos Trans R Soc Land B Biol Sci.363:3113-3123 (2008). Neuroadaptacije takođe se javljaju na nivou dopaminskog sistema, gde su dokumentovani relativno smanjenje osnovnog nivoa aktivnosti prenosa dopamina u ventralnim strijatnim oblastima i smanjenje nivoa dopaminskih D2-receptora. Volkow, N.D., et al., "Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications," Mol Psychiatry 9:557-569 (2004); Volkow, N.D., et al., "Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications," Arch Neurol 64:1575-1579 (2007); Fehr, C., et al., "Association of low striatal dopamine d2 receptor availability with nicotine dependence similar to that seen with other drugs of abuse," Am J Psychiatry 165:507-514 (2008).

[0151] Najčešći mehanizam kojima droge zloupotrebe rezultuju neurotransmisijom dopamina je modulacijom VTA presinaptičke aktivnosti γ-aminobutirne kiseline (GABA). Lüscher, C., et al., "The mechanistic classification of addictive drugs," PLoS Med 3:e437(2006). U VTA, GABA neuroni deluju kao lokalni inhibitorni interneuroni koji imaju toničnu kontrolu nad kortikomezolimbičnim dopaminskim ćelijama. Smanjenje GABA neurotransmisije dovodi do neto disinhibicije dopaminskih neurona i povećanog oslobađanja dopamina u terminalnim oblastima kao što je NAc i u PFC.

[0152] Prototipičan primer ovog mehanizma koji dat je pomoću opijata koji prate aktivaciju µ opioidnih receptora smeštenih na presinaptičkim GABA ćelijama dovodi do izražene inhibicije GABAergičke neurotransmisije koja rezultuje disinhibicijom VTA dopaminergičkih ćelija. Johnson, S.W., et al., "Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons," J Neurosci 12:483-488 (1992). Derivati kanabisa izgleda da povećavaju brzinu oslobađanje VTA dopamina sličnim mehanizmom ali preko selektivne aktivacije kanabinoidnog receptora 1 (CB1R) smeštenog na presinaptičkim GABA neuronima. Takođe nikotin, povećava neurotransmisiju dopamina ali preko kompleksnog uzajamnog dejstva akcija nikotinskih receptora na GABA i na glutamatergičnom ulazu na dopaminske neurone. Lüscher C, et al., The mechanistic classification of addictive drugs., PLoS Med.3(11):e437 (2006). Ustvari, nikotin preko β2-sadržavajućih nAChR smanjuje presinaptičko GABA oslobađanje koje dovodi do produžene disinhibicije dopamina, istovremeno delujući na homomerne α7-sadržavajuće nAChR, koji se uglavnom eksprimiraju na sinaptičkim završecima ekscitatornih glutamatergičnih aferenata na dopaminskim neuronima u VTA, što olakšava oslobađanje glutamata. Ovaj efekat takođe može da doprinese oslobađanju dopamina izazvanom nikotinom. Dalje, nedavni dokaz sugeriše da nikotin direktno modulira oslobađanje dopamina u NAc. Etanol i benzodiazepini izgleda da takođe stimulišu VTA neurotransmisiju dopamina inhibicijom presinaptičke GABA aktivnosti preko modulacije specifičnih podjedinica GABA-A receptora.

[0153] Psihostimulansi poput derivata amfetamina i kokaina, obuhvataju samo klasu droga koji izazivaju zavisnost koje deluju direktno na dopaminske završetke inhibiranjem mehanizama ponovnog uzimanja dopamina ili olakšavanjem oslobađanja dopamina iz sinapsi. Ovim mehanizmima, oni povećavaju ekstracelularne nivoe dopamina u terminalnim oblastima (tj., NAc i MPF) dopaminskog sistema mozga. Pre svega, međutim, dopaminski završeci takođe su prisutni u VTA gde se receptori poput D1 i D2 eksprimiraju na dopaminergičkim ćelijskim telima (autoreceptori) kao i na glutamatergičkim i GABAergičkim presinaptičkim neuronima. Direktna primena kokaina u VTA rezultuje smanjenjem ili povećanjem (zavisno od doze) brzine otpuštanja dopamina, efekat koji može da bude potencijalno posredovan D1 receptorima koji se nalaze na presinaptičkim GABA i glutamatnim ćelijama, respektivno. Stoga, presinaptička modulacija VTA DA aktivnosti može da ima ulogu u regulaciji svojstva zavisnosti od psihostimulanasa. Brodie, M.S., et al., "Cocaine effects in the ventral tegmental area: Evidence for an indirect dopaminergic mechanism of action," Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 342:660-665 (1990); Bonci, A., et al., "Increased probability of GABA release during withdrawal from morphine," J Neurosci 17:796-803 (1997).

[0154] Prema tome, u ovom pronalasku, dodatni terapeutski agens koji se daje u kombinaciji, istovremeno ili sekvencijalno sa PDE7 inhibitorom je dopaminergički agens za lečenje pacijenta koji boluje od neke zavisnosti ili kompulzivnog poremećaja. U nekom drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, PDE7 inhibitor se daje u kombinaciji, istovremeno ili sekvencijalno sa nekim agonistom dopaminskog receptora za lečenje pacijenta koji boluje od neke zavisnosti ili poremećaja kontrole impulsa. U nekom drugom primeru izvođenja ovog pronalaska, PDE7 inhibitor se daje u kombinaciji, istovremeno ili sekvencijalno sa agonistom dopaminskog D1 receptora (tj., agonist receptora dopamina podtipa D1) za lečenje pacijenta koji boluje od neke zavisnosti ili poremećaja kontrole impulsa.

[0155] Primeri dopaminergičkih agenasa pogodnih za davanje u vezi sa PDE7 inhibitorima uključuju, na primer, levodop (takođe se naziva "L-dopa"), karbidop, i agoniste i prekursore dopaminskih receptora kao što su bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, kabergolin, apomorfin, lisurid, rotigotin i kvinagolid, kao i fenoldopam, koji je selektivan za dopaminski receptor D1.

[0156] Pogodne doze agonista D1 receptora za davanje u vezi sa PDE7 inhibitorom u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se odrede od strane doktora a mogu da budu u opsegu, na primer, od 0,1 mg do 1.000 mg dnevno ili dvonedeljno, ili 0,25 mg do 100 mg dnevno ili dvonedeljno.

C. Postupci lečenja i sprečavanja recidiva

[0157] Recidivna upotreba, ili ponovno uspostavljanje, odnosi se na proces vraćanja upotrebi alkohola ili nekog drugog psihoaktivnog agensa ili praksi zavisnog ponašanja nakon nekog perioda apstinencije od, ili ograničenja ili smanjenja upotrebe, nekog psihoaktivnog agensa ili prakse zavisnog ponašanja. U određenim situacijama, recidivna upotreba nekog psihoaktivnog agensa odnosi se na vraćanje upotrebi nekog psihoaktivnog agensa od strane subjekta koji je podvrgnut fizičkom prekidanju uzimanja psihoaktivnog agensa. Obično, subjekt će biti podvrgnut fizičkom prekidanju uzimanja psihoaktivnog agensa tokom perioda nekorišenja ili ograničene ili smanjene upotrebe psihoaktivnog agensa. U jednom primeru izvođenja, recidivna upotreba javlja se kod subjekta koji je prethodno podvrgnut režimu lečenja sa efikasnom količinom nekog agensa protiv zavisnosti kako bi se smanjila ili eliminisala upotreba psihoaktivnog agensa, ali koji više ne koristi efikasnu količinu agensa protiv zavisnosti. Agensi protiv zavisnosti uključuju bilo koji i sve agense korišćene za lečenje ili sprečavanje simptoma zavisnosti ili prekidanja uzimanja.

[0158] Alkoholizam, kao i mnoge druge zavisnosti, je hronični recidivni poremećaj koji se karakteriše visokim stopama recidiva. Dva glavna faktora koji su okidač recidivnog ponašanja su stres i okolna uslovna iskustva (O'Brien et al.1997; Monti et al.1993; Shaham et al.1995), koji verovatno olakšavaju recidiv traženja alkohola različitim mehanizmima mozga. Na primer, aktivacija mezolimbičkog dopaminskog sistema preko opioid-zavisnog mehanizma (ili direktnim promenama u prenosu dopamina u bazolateralnom jedru amigdala) izgleda da posreduje efekat signala povezanih sa drogom (Liu i Wiess 2002; Ciccocioppo et al.2001), i, ekstrahipotalamijski CRF u okviru bed nucleus stria terminalis i median raphe nucleus izgleda da posreduju stresom indukovano ponovno uspostavljanje ponašanje traženja droge (Erb et al 1998; Shaham et al.1995; Lê et al.2000).

[0159] Nekoliko redova dokaza ukazuju da molekulski mehanizmi koji su u osnovi recidiva zavisnosta zajednički su za različite klase droga zloupotrebe. Žudnja za drogom i gubitak kontrole nad ponašanjem uzimanja droge povezani sa recidivom pod direktnim su uticajem stresa i okolnih uslovnih stimulanasa; pri čemu dva glavna faktora utiču na nastavak upotrebe droge.

[0160] Hronična zloupotreba droge proizvodi neuroadaptivne promene ne samo u okviru sistema uključenih u akutnim pojačavajućim efektima etanola, ali i u okviru ostalih motivacionih sistema, naime regulatorni mehanizmi stresa u mozgu. Stres ima ustanovljenu ulogu u inicijaciji i održavanju zloupotrebe droge, i glavna je determinanta recidiva kod pojedinaca koji apstiniraju. (Brown, et al., J Studies Alcohol 56:538 (1995); Marlatt, Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of Addictive Behaviours, Guilford, London, (1985); McKay, et al., Drug Alcohol Dep., 38, 35, (1995); i Wallace, J Subst Abuse Treat, 6:95, (1989)). Značajan stres u ponašanju traženja alkohola takođe je obimno dokumentovan u literaturi sa životinjama. Fizički, socijalni, i emotivni stres može da olakša akviziciju ili povećanje samo-davanja kokaina, heroina i etanola kod glodara i nehumanih primata. (Goeders i Guerin, Psychopharmacology, 114, 63, (1994); Haney, et al., Brain Res., 698, 46, (1995); Ramsey i Van Ree, Brain Res., 608, 216, (1993); Ahmed i Koob, Psychopharmacology, 132, 289, (1997); Shaham i Stewart, Psychopharmacology 119:334 (1995); Nash i Maickel, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, (1988);Mollenauer, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 35, (1993); Blanchard, et al., Pharmacol. Biochem. Behav.28, 437, (1987) i Higley, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, (1991)). Stresni stimulansi takođe su pokazali da izazivaju ponovno uspostavljanje ponašanja traženja kokaina, heroina i etanola kod životinja bez droge nakon ekstinkcije i ova otkrića obezbeđuju eksperimentalnu podršku za ulogu stresa u recidivu. (Ahmed i Koob (1997); Shaham, Psychopharmacology, 111, 477, (1993); i Shaham i Stewart (1995)).

[0161] Uobičajeno, veruje se da je ponašanje traženje droge povezano sa stresom posredovano aktivacijom hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežne osovine (HPA). Međutim, rastući dokazi ukazuju da ne-neuroendokrini sistem kortikotropin-islobađajućeg faktora (CRF) u centralnom nukleusu amigdala (CeA) može da ima značajnu nezavisnu ulogu u regulaciji zavisnog ponašanja povezanog sa stresom. CeA je bogat CRF imunoreaktivnim ćelijskim telima, završecima, i receptorima, i ovaj nervni CRF sistem uključen je u posredovanje bihejvioralnih i emotivnih odgovora na stresne stimulanse. (Dunn i Berridge, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, (1990); i Koob et al., Semin Neurosci 6:221 (1994)). Na primer, stres imobilizacije podiže ekstracelularne CRF nivoe u CeA dok intra-CeA injekcija antagonista CRF receptora, α-spiralni CRF9-41, smanjuje bihejvioralne znake anksioznosti proizvedene društvenim i okolnim stresorima (Merali et al., J. Neurosci., 18, 4758, (1998); Merlo Pich et al., J. Neurosci., 15, 5439, (1995); Heinrichs et al., Brain Res., 581, 190 (1992); Swiergiel et al., Brain Res, 623, 229 (1993)).

Anksioznost i simptomi poput stresa su centralni na sindrome prekidanja uzimanja droge i alkohola. Uzimajući u obzir dokaz uloge CRF neurona u CeA u regulaciji emotivnih i anksiogenih efekata stresa, verovatno je da anksiogene posledice i posledice poput stresa zbog prekidanja uzimanja droga zloupotrebe mogu da budu posredovane CRF sistemom u CeA takođe.

[0162] Promene u regulaciji aktivnosti CRF sistema u okviru CeA mogu da predstavljaju kritičan neuroadaptivni mehanizam odgovoran za razvoj zavisnosti i kompulzivnog ponašanje traženja droge.

[0163] Podaci pomenuti gore identifikuju neuroadaptivne promene u moždanim vezama i smetnjama u stresnim sistemima kao značajan element u kompulzivnom ponašanju traženja droge i zavisnosti. Drugi značajan faktor u dugotrajnom potencijalu zavisnosti od droge zloupotrebe je uslovljavanje njihovih akcija nagrađivanja sa specifičnim okolnim stimulansima. Signali okoline više puta povezani sa dubjektivnim efektima droga zloupotrebe koji uključuju alkohol mogu da pobude žudnju za drogom ili izazivaju automatske bihejvioralne odgovore (Miller i Gold 1994; Tiffany i Carter 1998) koji ultimativno mogu da dovedu do recidiva. (Childress et al., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, (1988) ; Ehrman et al., Psychopharmacology, 107, 523, (1992); Monti et al., J Stud Alcohol 54:235-45 (1993); Pomerleau et al., Addict. Behav., 8, 1, (1983); Stormark et al., Addict. Behav., 20, 571, (1995); Miller i Gold Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, (1994); i Tiffany i Carter, J Psychopharmacol.12, 23, (1998)). Naučeni odgovori na stimulanse povezane sa drogom mogu, prema tome, da doprinesu kritično visokim stopama recidiva povezanog sa kokainom i ostalim zavisnostima od droge.

[0164] Podaci iz modela operantnog odgovora i ponovnog uspostavljanja razvijeni radi istraživanja ponašanja traženja droge povezanog sa izlaganjem na signale okoline povezane sa drogom kod pacova ukazuju da diskriminativni stimulansi predviđaju dostupnost kokaina, etanola ili heroina pouzdano izazivaju jako vraćanje ugašenog ponašanja traženja droge u odsustvu dalje dostupnosti droge. (Weiss et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4321, (2000); Katner et al., Neuropsychopharmacology, 20, 471, (1999); Katner i Weiss, Alcohol Clin Exp Res.23:1751 (1999); i Gracy et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 489, (2000)). Efekti ponovnog uspostavljanja odgovora ovih stimulansa pokazuju izuzetnu otpornost na ekstinkciju sa ponovljenim izlaganjem i, u slučaju kokaina, mogu i dalje da se primete nakon nekoliko meseci prisilne apstinencije. Dodatno, u slučaju etanola, ponašanje traženja droge indukovano etanolpredviđajućim diskriminativnim stimulansima otkriveno je da je poboljšano kod P pacova koji genetički preferiraju alkohol u poređenju sa Wistar pacovima koji nepreferiraju alkohol (NP) i neselektovanim Wistar pacovima. (Weiss i Ciccocioppo, Soc. Neurosci. Abstr., 25, 1081, (1999)). Ovo zapažanje prikazuje da se genetska predispozicija prema povišenom unosu etanola intake odražava takođe većom podložnošću na motivacione efekte signala etanola (tj., povećano traženje droge pod uslovima conditions gde ponašanje nije direktno pojačano samim etanolom). Zajedno, ova otkrića snažno podržavaju hipotezu da su naučeni odgovori na stimulanse povezane sa drogom značajan faktor u dugotrajnoj ranjivosti na recidiv.

[0165] Kod ljudi, rizik od recidiva uključuje više determinanti koje će verovatno da uzajamno deluju. Na primer, izlaganje signalima droge može da pojača ranjivost na recidiv saopšten simptomima produženog prekidanja uzimanja koji rezultuju iz neuroadaptivnih promena kod zavisnih pojedinaca. Interaktivni efekti koji pogoršavaju rizik od recidiva takođe mogu da postoje između motivacionih efekata stresa i signala povezanih sa drogom. Nedavni radovi koji se bave ovim problemima potvrđuju da aditivne interakcije između efekata ponovnog uspostavljanja odgovora signala povezanih sa etanolom i stresa mogu zaista da se demonstriraju, i da su ovi efekti poboljšani kod pacova sa istorijom zavisnosti od etanola. (Liu i Weiss, Soc. Neurosci. Abstr.26, 786 (2000)).

[0166] U eksperimentalnim laboratorijama, ponovno uspostavljanje traženja droge dobija se davanjem antagonista α-2 adrenoreceptora, johimbina, koji, povećavajući otpuštanje i oslobađanje noradrenalina moždanih ćelija, deluje kao farmakološki stresor. Stres na nogama i johimbin-indukovano ponovno uspostavljanje ponašanja traženja droge predstavljaju validne eksperimentalne modele za istraživanje stresom indukovanog vraćanja alkoholu (Lee et al., Neuropsychopharmacology 29:686-93 (2004) i Le et al., Psychopharmacology 150:317-24 (2000)).

[0167] Kao što je prikazano u priloženim primerima, PDE7 inhibitori značajno smanjuju stresom indukovan recidiv upotrebe nekog psihoaktivnog agensa (Primer 1). Ovi podaci ukazuju, prema tome, da PDE7 inhibitori imaju anti-recidivna svojstva.

[0168] Interesantno, razni izveštaji pokazuju da neselektivni antagonist opijatnih receptora, naltrekson, smanjuje želju za pićem izazvanu izlaganjem signala alkohola kod ljudi alkoholičara (Monti et al.

1993, supra) i smanjuje efikasnost signala alkohola da ponovo uspostavi ugašen odgovor na prethodno drogom-uparenu polugu kod pacova (Katner et al.1999, supra). Međutim, naltrekson ne smanjuje recidivno ponašanje izazvano stresom ((Le A.D. Psychopharmacology 1998).

[0169] U srodnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje postupak za lečenje ili prevenciju recidivne upotrebe nekog psihoaktivnog agensa ili prakse zavisnog ili kompulzivnog ponašanja, koji obuhvata davanje efikasne količine PDE7 inhibitora subjektu koji je prethodno smanjio ili eliminisao upotrebu nekog psihoaktivnog agensa ili praksu zavisnog ili kompulzivnog ponašanja kao odgovor na izlaganje nekoj efikasnoj količini druge terapije protiv zavisnosti, pri čemu subjekt više nije izložen efikasnoj količini terapije protiv zavisnosti. Terapija protiv zavisnosti može biti lek protiv zavisnosti ili može biti nefarmakološka terapija kao što je savetovanje, psihoterapija ili terapija hipnozom. Recidivna upotreba može da bude izazvana stresom.

[0170] U određenim primerima izvođenja, subjekt više nije izložen efikasnoj količini agensa protiv zavisnosti jer je subjekt postao tolerantan na agens, tako da koncentracije agenasa protiv zavisnosti u krvnoj plazmi koje su prethodno bile efikasne u lečenju zavisnosti, više nisu efikasne. U ostalim primerima izvođenja, subjekt više nije izložen efikasnoj količini agensa protiv zavisnost jer je subjekt sada izložen nižoj koncentraciji agensa protiv zavisnosti u krvnoj plazmi, a ova niža koncentracija u krvnoj plazmi nije efikasna.

[0171] U određenim primerima izvođenja postupaka ovog pronalaska, subjekt je podvrgnut periodu apstinencije od, ili ograničenoj ili smanjenoj upotrebi, psihoaktivnog agensa ili prakse zavisnog ili kompulzivnog ponašanja. Ovaj period apstinencije ili ograničenja ili smanjene upotrebe, npr., najmanje 24 sata, najmanje 48 sata, najmanje 3 dana, najmanje 5 dana, najmanje jednu nedelju, najmanje 2 nedelja, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseci, najmanje 4 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje jednu godinu, najmanje 2 godine, ili najmanje 5 godine.

[0172] U nekom drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje postupak za lečenje ili prevenciju recidivne upotrebe nekog psihoaktivnog agensa, koji obuhvata obezbeđivanje PDE7 inhibitora i nekog opioidnog antagonista subjektu koji je podvrgnut fiziološkom prekidanju uzimanja psihoaktivnog agensa.

[0173] U nekom daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje postupak za lečenje ili prevenciju recidivne upotrebe nekog psihoaktivnog agensa, koji obuhvata davanje PDE7 inhibitora i CB1 antagonista, npr., disulfiram, topiramat, levetiracetam, SSRI, ili ondansetron, subjektu koji je podvrgnut fiziološkom prekidanju uzimanja psihoaktivnog.

[0174] U posebnim primerima izvođenja, recidivna upotreba je izazvana stresom, okolnim uslovnim faktorom, ili sa oba.

[0175] Dok postupci ovog pronalaska mogu da se izvode kod subjekata zavisnih od jednog psihoaktivnog agensa, oni takođe mogu da se koriste kd subjekata zavisnih od dva ili više psihoaktivnih agenasa. Slično, dok ovi postupci mogu da se koriste za sprečavanje recidivne upotrebe psihoaktivnog agensa čije uzimanja je subjekt prekinuo, oni mogu takođe da budu adaptirani da se spreči recidivna upotreba ili početak upotrebe psihoaktivnog agensa koji se razlikuje od onog za koji je subjekt podvrgnut fiziološkom prekidanju uzimanja.

D. Farmaceutske kombinacije, putevi davanja, jedinični dozni oblici, kompleti

[0176] Ovaj pronalazak je ustanovio efikasnost upotrebe kombinacija PDE7 inhibitora, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, kao što su opioidni antagonisti, antidepresivi, antiepileptici, antiemetici, i antagonisti CB1 receptora. Tako, ovaj pronalazak dalje uključuje kombinacije koje obuhvataju jedan ili više PDE7 inhibitora i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa, kao što su opioidni antagonisti, mešani opioidni antagonisti/parcijalni agonist, antidepresivi, antiepileptici, antiemetici, antagonisti CRF1 receptora i antagonisti CB1 receptora.

[0177] U posebnim primerima izvođenja, kombinacija obuhvata jedan PDE7 inhibitor i jedan dodatni terapeutski agens. U određenim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je opioidni antagonist ili mešani opioidni antagonist/parcijalni agonist. U jednom primeru izvođenja, opioidni antagonist je naltrekson. U nekom drugom primeru izvođenja, mešani opioidni parcijalni agonist/antagonist je buprenorfin. U određenim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je antidepresiv. U određenom primeru izvođenja, antidepresiv je bupropion. U određenim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je antiepileptik, antiemetik, ili opioidni antagonist ili mešani opioidni parcijalni agonist/antagonist.

[0178] Kombinacije ovog pronalaska mogu da se daju subjektu kao farmaceutska kombinacija ili formulacija. U posebnim primerima izvođenja, farmaceutske kombinacije ovog pronalaska mogu biti u bilo kom obliku koji omogućava da se kombinacija daje subjektu. Na primer, kombinacija može da bude u obliku čvrste supstance, tečnosti ili gasa (aerosoli). Uobičajeni putevi davanja uključuju, bez ograničenja, oralni, topikalni, parenteralni, sublingvalni, rektalni, vaginalni, i intranazalni. Pojam parenteralni kao što se ovde koristi uključuje subkutane injekcije, intravenoznu, intramuskularnu, epiduralnu, intrasternalnu injekciju ili tehnike infuzije.

[0179] Farmaceutske kombinacije koje se koriste prema ovom pronalasku obuhvataju PDE7 inhibitor, drugi terapeutski agens, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens, ili nosač. "Farmaceutski prihvatljivi nosači" za terapeutsku upotrebu dobro su poznati u farmaceutskoj oblasti, i opisani su, na primer, u Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit.1985). Na primer, sterilni slani rastvor i slani rastvor puferovan fosfatom pri fiziološkoj pH može da se koristi. Konzervansi, stabilizatori, boje i čak agensi za ukus mogu da se pripreme u farmaceutskoj kombinaciji. Na primer, natrijum benzoat, sorbinska kiselina i estri p hidroksibenzojeve kiseline mogu da se dodaju kao konzervansi. Id. at 1449. Dodatno, antioksidansi i suspendujući agensi mogu da se koriste. Id.

[0180] Farmaceutske kombinacije ovog pronalaska uopšteno se formulišu tako da omoguće da aktivni sastojci sadržani u njima budu bioraspoloživi po davanju kombinacije subjektu. Kombinacije koje će se dati subjektu mogu da uzmu oblik jedne ili više doznih jedinica, gde, na primer, tableta, kapsula ili kaheta mogu da budu jediničan dozni oblik, a kontejner koji obuhvata kombinaciju agenasa prema ovom pronalasku u obliku aerosoli može da sadrži veći broj doznih jedinica.

[0181] U posebnim primerima izvođenja, kombinacija koja obuhvata PDE7 inhibitor i neki drugi terapeutski agens daje se u jednoj ili više doza tabletne formulacije, obično za oralno davanje. Tabletna formulacija može da bude, npr., formulacija sa trenutnim oslobađanjem, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, ili formulacija sa produženim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, tabletna fomulacija obuhvata efikasnu količinu kombinacije koja obuhvata PDE7 inhibitor i neki drugi terapeutski agens. U posebnim primerima izvođenja, tableta obuhvata oko 1, 5, 10, 20, 30, 50100, 150, 200, 250, ili 300 mg PDE7 inhibitora, i oko 1, 5, 10, 20, 30, 50100, 150, 200, 250, ili 300 mg nekog drugog terapeutskog agensa.

[0182] Ovaj pronalazak dalje uključuje jedinične dozne oblike farmaceutske kombinacije koji obuhvataju PDE7 inhibitor i neki drugi terapeutski agens. Svaki jedinični dozni oblik obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu farmaceutske kombinacije ovog pronalaska, kada se koristi u preporučenoj količini. Na primer, jedinični dozni oblik može da uključuje terapeutski efektivnu količinu u jednoj tableti, ili jedinični dozni oblik može da uključuje terapeutski efektivnu količinu u dve ili više tableta, tako da pripisana količina obuhvata neku terapeutski efektivnu količinu.

[0183] U posebnim primerima izvođenja, PDE7 inhibitor obezbeđen je subjektu u nekoj količini u opsegu od 0,1-1000 mg/dan, 1-1000 mg/dan, 10-100 mg/dan, ili 25-50 mg/dan. U jednom primeru izvođenja, pioglitazon obezbeđen je pacijentu sa oko 30 mg/dan.

[0184] Određene kombinacije PDE7 inhibitora i ostali terapeutski agensi mogu da ne budu lako prilagodljivi za koformulisanje. Na primer, jedan od agenasa može da bude podložniji intravenoznom davanju, dok drugi od agenasa može da bude podložniji oralnom davanju. Ili, poluživot seruma dva agensa može da bude takav da jedan mora da se daje češće od drugog. Prema tome, ovaj pronalazak predlaže komplete koji obuhvataju jedan ili više jediničnih doznih oblika PDE7 inhibitora i jedan ili više jediničnih doznih oblika drugog terapeutskog agensa, tako da dva jedinična dozna oblika mogu da se obezbede subjektu na terapeutski efikasan način.

[0185] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje komplet koji obuhvata jedinične dozne oblike PDE7 inhibitora i jedinične dozne oblike nikotina. U jednom primeru izvođenja, jedinični dozni oblici nikotina obuhvataju mnoštvo različitih jediničnih doznih oblika nikotina, pri čemu različiti dozni oblici nikotina predstavljaju smanjujuće količine koje mogu da se uzmu jedna nakon druge tokom nekog vremenskog perioda, tako da se prevaziđe zavisnost i ostvari prekidanje uzimanja nikotina. Jedinični dozni oblici nikotina mogu da budu prisutni, npr., u obliku transdermalnog flastera, gume, ili lozenge.

E. PDE7 Proteini i inhibitorni agensi

[0186] Ciklično nukleotidna fosfodiesteraza tipa 7 (PDE7) identifikovana je kao jedinstvena familija bazirana na svojoj primarnoj aminokiselinskoj sekvenci i posebnoj enzimkoj aktivnosti. PDE geni identifikovani su kao PDE7 (PDE7A i PDE7B), kod za cAMP-specifične PDE. Biohemijska i farmakološka karakterizacija PDE7 pokazuje cAMP-specifini PDE visokog afiniteta (Km=0.2 µM) na koji ne utiče cGMP niti selektivni inhibitori ostalih PDE. PDE7 enzim selektivno razgrađuje cAMP i okarakterisan je kao enzim koji nije inhibiran rolipramom, selektivni inhibitor PDE4, koji je posebna, cAMP-specifična PDE familija. Dva tipa su identifikovana u okviru PDE7 familje, PDE7A (Michael, T., et al., J Biol. Chem.

268(17):12925-12932, 1993; Han, P., et al., J Biol. Chem.272(26):16152-16157, 1997) i PDE7B (U.S. Patent br.6,146,876; Gardner, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.272(1):186-192, 2000; i Saski, T., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.271(3):575-583, 2000). Dva genska proizvoda pokazuju 70% identiteta u njihovim C-terminalnim katalitičkim domenima (Hetman J.M., et al., PNAS 97(1):472-476 (2000).

[0187] PDE7A ima tri splajs varijante (PDE7A1, PDE7A2 i PDE7A3); ove varijante se generišu alternativnim splajsovanjem i N- i C-krajeva (Bloom, T.J., i J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

93:14188-14192, 1996). Nukleotidna sekvenca PDE7A, transkript varijanta 1, je dostupana u javnim bazama podataka pod pristupnim brojem NM_002603. Humani PDE7A1 protein (SEQ ID NO: 2, kodiran sa SEQ ID NO:1) ima 456 aminokiselina i migrira pri očiglednoj molekulskoj masi od 53-55 kDa na redukovanoj SDS-PAGE.

[0188] Nukleotidna sekvenca PDE7A, transkript varijanta 2, je dostupana u javnim bazama podataka sa pristupnim brojem NM_002604. Humani PDE7A2 protein (SEQ ID NO:4, kodiran sa SEQ ID NO:3) ima 424 aminokiseline.

[0189] PDE7A protein ima region od oko 270 aminokiselina na karboksi terminalnom kraju koji pokazuje značajnu sličnost (∼23% homologije) sa analognim regionima ostalih cAMP-hidrolizujućih PDE. Ovaj region služi kao katalitički domen. Amino-terminalni region ovog proteina razlikuje se od onog ostalih PDE i verovatno posreduje različita i regulatorna svojstva jedinstvena za ovu familiju enzima.

[0190] Proteinska sekvenca humanog PDE7B je dostupna u javnoj bazi podataka sa pristupnim brojem NM_018945, obezbeđena kao SEQ ID NO:6, kodirana sa SEQ ID NO:5. Tri splajs varijante PDE7B su prijavljene: PDE7B1, PDE7B2 i PDE7B3. PDE7B je objavljen u WO 01/62904, U.S. Patent br.6,146,876.

[0191] I PDE7B2 i PDE7B3 imaju jedinstvene N-terminalne sekvence. Humani PDE7B genski proizvodi imaju očiglednu molekulsku masu od 53-55 kDa na redukovanoj SDS-PAGE (Sasaki, T., Kotera, J., Omori, K., Biohemijsko J.361:211-220, 2002). Kao za PDE7A, PDE7B ima značajno očuvan region od oko 270 aminokiselina zajedničkih svim PDE na karboksi kraju, koji služi kao katalitički domen. Slično PDE7A proteinu, amino-terminalni region PDE7B proteina je divergentni i predpostavljeni iskazi za karakteristična i regulaciona svojstva jedinstvena za individualne PDE familije. PDE7B protein pokazuje homologiju sa ostalim cAMP-zavisnim PDE (23%) unutar katalitičkog domena. PDE7B polipeptid je 61% homologni sa PDE7A, prema WO 2004/044196.

[0192] PDE7 je takođe jedinstveno lokalizovan kod subjekta sisara u odnosu na ostale familije PDE. PDE7A ekspresija detektovana je u većini analiziranih tkiva, uključujući mozak, srce, bubreg, skeletnomičićni sistem, slezini i uterus (Bloom, et al., PNAS 93:14188, 1996). Unutar mozga, PDE7A je veoma rasprostranjen i u nervnim i u ne-nervnim ćelijskim populacijama (Miro, et al., Synapse 40:201, 2001). široka ekspresija PDE7A u mozgu, uključujući bazalne ganglije ganglia i supstanciju nigra, obezbeđuje teoretsku osnovu za ulogu PDE7A u funkcijama mozga.

[0193] U praksi postupaka ovog pronalaska, reprezentativni PDE7 inhibitorni agensi koji inhibiraju aktivnost fosfodiesteraze PDE7 uključuju: molekule koji se vezuju za PDE7 i inhibiraju enzimsku aktivnost PDE7 (kao što su inhibitori malog molekula ili blokirajući peptidi koji se vezuju za PDE7 i smanjuju enzimsku aktivnost), i molekule koji smanjuju ekspresiju PDE7 na transkripcionom i/ili translacionom nivou (kao što su molekuli PDE7 antismisaone nukleinske kiseline, PDE7 specifični RNKi molekuli i PDE7 ribozimi), čime se sprečava PDE7 od cepanja cAMP. PDE7 inhibitorni agensi mogu da se koriste sami kao primarna terapija ili u kombinaciji sa ostalim terapeuticima (kao što su agonisti dopaminskih receptora) kao neka adjuvansna terapija da se poboljšaju terapeutske koristi, kao što je objašnjeno supra.

[0194] Inhibicija PDE7 se karakteriše najmanje jednom od sledećih promena koje se javljaju kao rezultat davanja PDE7 inhibitornog agensa u skladu sa postupcima ovog pronalaska: inhibicija PDE7-zavisnog enzimskog cepanja 3'-fosfodiestarske veze u cAMP kako bi se formirao 5'-adenozin monofosfat (5'-AMP), redukcija u genskom ili proteinskom nivou ekspresije PDE7, mereno, na primer, analizom genske ekspresije (npr., RT-PCR analiza) ili proteinska analiza (npr., Western blot).

[0195] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je molekul ili kombinacija koja inhibira ekspresiju PDE7A, PDE7B, ili oba PDE7A i PDE7B, kao što je antismisaoni ili mali inhibitorni nukleotid (npr., siRNK) koji specifično hibridizuje sa celularnom mRNK i/ili genomskom DNK koja odgovara genu(ima) ciljne PDE7 tako da inhibira njihovu transkripciju i/ili translaciju, ili ribozim koji specifično cepa mRNK ciljne PDE7.

Potentnost PDE7 inhibitornih agenasa

[0196] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens koristan u postupcima ovog pronalaska je jedinjenje koje je dovoljno snažno da inhibira enzimsku aktivnost PDE7 (PDE7A, PDE7B, ili PDE7A i PDE7B) pri IC50≤ 1 µM, poželjno manje od ili oko 0,1 µM. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je dovoljno snažan da inhibira enzimsku aktivnost PDE7 (PDE7A, PDE7B, ili PDE7A i PDE7B) pri IC50od oko 0,1 do oko 500 nM. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je snažan da inhibira enzimsku aktivnost PDE7 (PDE7A, PDE7B, ili PDE7A i PDE7B) pri IC50od oko 1 do oko 100 nM.

[0197] Reprezentativni postupci za određivanje IC50za PDE7 (PDE7A ili PDE7B) inhibitorni agens dobro su poznati u tehnici, kao što je Scintillation Proximity Assay (SPA) opisan od strane Bardelle et al., Anal Biochem 15:275(2):148-55 (1999).

PDE7A ili PDE7B selektivni inhibitorni agensi

[0198] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupku ovog pronalaska je PDE7A inhibitorni agens. U jednom primeru izvođenja, PDE7A inhibitorni agens je moćan da inhibira enzimsku aktivnost PDE7A pri IC50od oko 0,1 do oko 500 nM. U jednom primeru izvođenja, PDE7A inhibitor ima IC50od oko 1 do oko 100 nM. Pogodan test za određivanje IC50za PDE7A inhibitor koristi recombinantne humane PDE7A2 enzime eksprimirane u bakuloviralnom sistemu. Ovaj testni postupak je modifikacija SPA testa objavljenog od strane Bardelle et al. supra.

[0199] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens pokazuje izozim-selektivnu aktivnost protiv PDE7A. PDE7A selektivni inhibitorni agens smanjuje PDE7A aktivnost najmanje dvaput više od PDE7B aktivnosti, poželjnije najmanje 10-puta, najmanje 20-puta, najmanje 50-puta, ili najmanje 100-puta. U nekim primerima izvođenja, PDE7A inhibitorni agens je inhibitorni agens koji je najmanje 10-puta (kao što je najmanje 20-puta, ili najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) selektivniji za inhibiciju PDE 7A aktivnosti nego za enzimsku aktivnost bilo koje druge PDE (PDE1-6, 7B, i 8-11).

[0200] U jednom primeru izvođenja, PDE7B inhibitor ima IC50od oko 0,1 do oko 500 nM. U jednom primeru izvođenja, PDE7B inhibitorni agens je dovoljno moćan da inhibira enzimsku aktivnost PDE7B pri IC50od oko 0,1 do oko 500 nM. U jednom primeru izvođenja, PDE7B inhibitor ima IC50od oko 1 do oko 100 nM. Postupci za određivanje IC50za PDE7B inhibitor dobro su poznati u tehnici, kao što su testovi opisani u Bardelle et al., supra.

[0201] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitor pokazuje izozim-selektivnu aktivnost protiv PDE7B. PDE7B selektivni inhibitorni agens redukuje PDE7B aktivnost najmanje dvaput više nego PDE7A aktivnost, poželjnije najmanje 10-puta, najmanje 20-puta, najmanje 50-puta, ili najmanje 100-puta. U nekim primerima izvođenja, PDE7B inhibitorni agens je neki inhibitorni agens koji je najmanje 10-pta (kao što je najmanje 20-puta, ili najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) selektivniji za inhibiciju PDE7B aktivnosti nego za enzimsku aktivnost bilo kog drugog PDE (PDE1-6, 7A, i 8-11).

PDE7 seketivnost u poređenju sa ostalim PDE

[0202] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE1B aktivnosti više od 5 puta (kao što je najmanje 10-puta, najmanje 20-puta, ili najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. Navedeno drugačije, PDE7 inhibitor je snažniji (5 puta, 10 puta, 20 puta, 50 puta ili 100 puta) u inhibiranju aktivnosti PDE7A ili PDE7B (bilo koji PDE7A ili PDE7B izozim za koji PDE7 inhibitor ima najbolji efekat), nego u inhibiranju aktivnosti PDE1B. Za svrhe ove specifikacije, primera radi, ovo svojstvo može biti još jednostavnije navedeno kao PDE7 inhibitor je moćniji (5 puta, 10 puta, 20 puta, 50 puta ili 100 puta) u inhibiranju aktivnosti PDE7 nego u inhibiranju aktivnosti PDE1B.

[0203] Dvostruka inhibicija oba PDE7 i PDE1B može da dodeli dodatnu korist u lečenju poremećaja kretanja na osnovu izveštaja da delecija gena za PDE1B kod miševa sa stimulisanim metabolizmom dopamina i senzitivnih životinja na efekte dopaminergičkih agonista (Siuciak, et al., Neuropharmacology 53(1): 113-23 (2007)).

[0204] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE10 aktivnosti više od 5 puta (kao što je najmanje 10-puta, ili najmanje 20-puta, ili najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. Dvostruka inhibicija oba PDE7 i PDE10 može da dodeli dodatnu korist u lečenju poremećaja kretanja na osnovu izveštaja da selektivni inhibitori PDE10 uzrokuju povećanje cAMP nivoa u strijatumu (Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology 51(2):386-96 (2006)).

[0205] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE3 aktivnosti više od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. Ovo je zbog davanja selektivnih inhibitora PDE3 pacijentu sa zatajenjem srca pokazano da povećava njihovu stopu smrtnosti (Packer M. et al., N Engl J Med.325(21):1468-75 (1991)).

[0206] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE4 aktivnosti više od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50 za inhibiciju PDE7B aktivnosti. Ovo se zbog delecije jednog od PDE4 gena kod miševa pokazalo da dovodi do miopatije srca (Lehnart S.E. et al., Cell 123(1):25-35 (2005)).

[0207] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima polovinu maksimalne efektivne doze ("ED50") u in vivo testu PDE4 inhibicije (na primer, sedacija ili inhibicija TNF alfa nivoa nakon terapije endotoksinom) veće od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od ED50u in vivo testu PDE7A i PDE7B inhibicije (na primer, prevencija recidiva zavisnosti od kokaina ili nekog drugog psihostimulansa). U skladu sa takvim primerima izvođenja, određeno je da neka jedinjenja koja imaju dvostuku PDE4/PDE7 inhibitornu aktivnost poseduju veću selektivnost protiv PDE7 nego PDE4 in vivo, u poređenju sa PDE4/PDE7 selektivnošću jedinjenja koje je opisano u in vitro testu.

[0208] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE3 aktivnosti i PDE4 aktivnosti više od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50 za inhibiciju PDE7B aktivnosti.

[0209] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE8 aktivnosti više od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti.

[0210] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju PDE4 aktivnost i PDE8 aktivnosti više od 10 puta (kao što je najmanje 20-puta, najmanje 50-puta ili najmanje 100-puta) manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U skladu sa ovim primerom izvođenja, poznato je da PDE familije koje specifično/preferentno hidrolizuju cAMP uključuju PDE4, PDE7, i PDE8.

[0211] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens ima IC50za inhibiciju aktivnosti PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, i PDE8, PDE10, i PDE11 više od 10 puta, manju od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50 za inhibiciju PDE7B aktivnosti. U skladu sa ovim primerom izvođenja, poznato je da PDE familije koje specifično/preferentno hidrolizuju cAMP uključuju PDE4, PDE7, i PDE8 i PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, i PDE11 familije pokazuju suštinsku aktivnost i protiv cAMP i protiv cGMP.

[0212] U nekim primerima izvođenja, PDE inhibitorni agens je selektivni PDE7 inhibitor za koji manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50 za inhibiciju PDE7B aktivnosti je manje od jedne desetine (kao što je jedne dvadesetine, jedne pedesetine, ili jedne stotine) IC50koju agens ima za inhibiciju bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11.

[0213] Selektivni PDE7 inhibitor može da se identifikuje, na primer, poređenjem sposobnosti nekog agensa da inhibira PDE7 (PDE7A, PDE7B ili PDE7A i PDE7B) enzimsku aktivnost sa njegovom sposobnošću da inhibira PDE enzime iz ostalih PDE familija. Na primer, neki agens može da se testira za njegovu sposobnost da inhibira PDE7 aktivnost kao i PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE10, i PDE11. Odnos IC50inhibicije za svaki od PDE(1-6 i 8-11) izozima sa IC50inhibicije PDE7 (tj., osetljiviji od PDE7A ili PDE7B) može da se odredi standardnim in vitro, in vivo, ili ex vivo testom, kao što su oni opisani ovde.

[0214] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitor je selektivan za PDE7 i suštinski neaktivan protiv ostalih PDE (npr., PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, i PDE8, PDE10, i PDE11) zbog ciljanja PDE7 inhibitora ka jednom ili više ciljnih tkiva, kao što je mozak i/ili skeletno-mičićni sistem. Kao što je ovde opisano, PDE7 je jedinstveno lokalizovan kod subjekta sisara u odnosu na ostale PDE familije. Unutar mozga, PDE7A je široko rasprostranjen i u nervnim i ne-nervnim ćelijskim populacijama, uključujući bazalne ganglije i supstanciju nigra (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). PDE7B eksprimira se u mozgu u strijatumu (Reyes-Irisarri et al., Neuroscience 132:1173, 2005).

Tipovi PDE7 inhibitornih agenasa

[0215] PDE7 inhibitorni agens može da bude bilo koji tip agensa koji uključuje, ali nije ograničen na, hemijsko jedinjenje, protein ili polipeptid, peptidomimetik, molekul nukleinske kiseline, ili ribozim. U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agensi su inhibitori malog molekula uključujući prirodne i sintetičke supstance koje imaju malu molekulsku masu (tj., manju od oko 450 g/mol), kao što su, na primer, peptidi, peptidomimetici i nepeptidni inhibitori kao što su hemijska jedinjenja.

Hemijska jedinjenja:

[0216] PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju agense koji se daju nekim uobičajenim putem (npr., oralno, intramuskcularno, subkutano, transdermalno, transbukalno, intravenozno, itd.) u krvotok i konačno se transportuju kroz vaskularni sistem preko krvne moždane barijere kako bi se inhibirala PDE7 u mozgu. Prema tome, za ove postupke davanja, PDE7 inhibitori imaju sposobnost da prođu krvnu moždanu barijeru. Ovi PDE inhibitori opisani dole koji imaju sposobnost da prođu krvnu moždanu barijeru (npr., oni koji imaju molekulsku masu manju od oko 450 g/mol i koji su dovoljno lipofilni) korisni su u postupcima ovog pronalaska kada se inhibitori daju putem koji konačno transportuje inhibitore u mozak krvotokom.

[0217] U nastavku je opis primera PDE7 inhibitora korisnih u postupcima ovog pronalaska.

[0218] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili posebno opisanih u EP 1454897, WO 2003/053975, i US 20050148604, pri čemu je svako izričito uključeno ovde referencom u celosti. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0219] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

A predstavlja N ili CR4,

B predstavlja atom vodonika ili atom halogena,

R1predstavlja opciono supstituisan C3-7cikloalkil ili tert-butil,

R2predstavlja vodonik, metil, ili etil,

R3predstavlja vodonik, nitro, cijano ili atom halogena, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, heteroaril grupu, opciono supstituisan C1-3alkil, opciono supstituisan C1-6alkenil, ili opciono supstituisan zasićen ili nezasićen heterocikloalkil,

R4predstavlja vodonik, ili C1-3alkoksi supstituisan, po potrebi, jednim ili više atoma fluora,

R5i R6su isti ili različiti, i predstavljaju atom vodonika, opciono supstituisan C1-6alkil, opciono supstituisan heterocikloalkil, ili opciono supstituisan acil ili, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, ili homopiperazinil, pri čemu je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa opciono supstituisanim C1-4alkilom, OH, C1-

3alkoksi, CO2H, NR5R6, okso grupom, NR9COR7, ili C(=O)R7,

R7predstavlja opciono supstituisan C1-6alkil, OH, OR8, ili NR5R6,

R8predstavlja vodonik, opciono supstituisanu C1-6alkil grupu, ili opciono supstituisan heterocikloalkil,

R9predstavlja opciono supstituisanu C1-6alkil grupu, i

X predstavlja O, S, ili NH.

[0220] U vezi sa gornjim jedinjenjima, "opciono supstituisan" odnosi se na opciono supstituisanu linearnu, razgranatu ili cikličnu alkil grupu kao što je metil, etil, propil ili cikloheksil; hidroksilnu grupu; cijano grupu; alkoksi grupu kao što je metoksi ili etoksi; opciono supstituisanu amino grupu kao što je amino, metilamino ili dimetilamino; opciono supstituisanu acil grupu kao što je acetil ili propionil; karboksilnu grupu; opciono supstituisanu aril grupu kao što je fenil ili naftil; opciono supstituisanu heteroaril grupu kao što je piridinil, tiazolil, imidazolil ili pirazil; opciono supstituisanu zasićenu ili nezasićenu heterocikloalkil grupu kao što je piperazinil ili morfonil; opciono supstituisanu karbamoil grupu; opciono supstituisanu amido grupu; atom halogena kao što je hlor, fluor ili brom; nitro grupu; opciono supstituisanu sulfon grupu; opciono supstituisanu sulfonilamido grupu; okso grupu; urea grupu; i opciono supstituisanu linearnu, razgranatu ili cikličnu alkenil grupu kao što je etenil, propenil ili cikloheksenil.

[0221] Primeri heteroaril grupe kao R3uključuju 5- do 7-članu monocikličnu heteroaril grupu koja ima 2 do 8 atoma ugljenika i koja sadrži 1 do 4 hetero atoma koje čine atomi kiseonika, atomi azota ili atomi sumpora, i policikličnu heteroaril grupu koja obuhvata dva ili više takva identična ili različita monociklična jedinjenja fuzionirana zajedno, pri čemu su primeri monocikličnih i policikličnih heteroaril grupa pirol, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, piridil, pirazil, indolil, kvinolil, izokvinolil, i tetrazolil.

[0222] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u ovom pronalasku ima formulu:

[0223] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0224] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska ima formulu:

[0225] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0226] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u EP 1454897, WO 2003/053975, i US 20050148604.

[0227] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631, pri čemu je svaki izričito inkorporiran ovde referencom u celosti. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0228] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

(a) X1, X2, X3, i X4su isti ili različiti i odabrani su od:

N, pod uslovom ne više od dve grupe X1, X2, X3, i X4istovremeno predstavljaju atom azota, ili,

C-R1, u kom je R1odabrano od:

Q1, ili

niži alkil, niži alkenil, ili niži alkinil, pri čemu su ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili nekoliko grupa Q2;

grupa X5-R5u kojoj,

X5je odabrano od:

jednostruke veze,

nižeg alkilena, nižeg alkenilena, ili nižeg alkinilena; opciono isprekidan sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, pri čemu su atomi ugljenika ovih grupa nesupstituisanih ili supstituisanih sa jednom ili nekoliko grupa, identični ili različiti, odabrani od SR6, OR6, NR6R7, =O, =S, ili =NR6u kojima su R6i R7isti ili različiti i odabrani su od vodoniks ili nižeg alkila, i,

R5je odabrano od arila, heteroarila, cikloalkila opciono isprekidanog sa C(=O) ili sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidanog sa C(=O) ili sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2ili N, ili biciklične grupe, pri čemu su ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili nekoliko grupa odabranih od Q3, heteroarila, ili nižeg alkila opciono supstituisanog sa Q3;

u kojoj su Q1, Q2, i Q3su isti ili različiti i odabrani su od:

vodonika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4, ili NR3-Q-R2u kojima je Q odabrano od C(=NR), C(=O), C(=S), ili SO2, R je odabrano od vodonika, ili nižeg alkila, i R2, R3, i R4su isti ili različiti i odabrani su od:

vodonika, nižeg alkila opciono isprekidanog sa C(=O), (CH2)n-arilom, (CH2)n-heteroarilom, (CH2)n-cikloalkilom opciono isprekidanog sa C(=O) ili sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, u kojima je n ceo broj odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4;

pri čemu su ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa jednom ili nekoliko grupa odabranih od nižeg alkila, halogena, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NHSO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7, ili SO2NR6R7, u kojima su R6i R7isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila opciono supstituisanog sa jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR8u kojima su R i R8vodonik ili niži alkil, i,

R6i R7, i/ili, R3i R4, zajedno sa atomom azota za koji su povezani, mogu da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, i koji može da bude supstituisan sa,

4- do 8-članim heterocikličnim prstenom, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji može da bude supstituisan sa nižim alkilom, ili,

niži alkil opciono supstituisan sa OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR' u kojima su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od H, nižeg alkila opciono supstituisanog sa OR ili COOR u kojima je R vodonik ili niži alkil, a R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju 4-do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N; ili,

(b) X je O, S, ili NR9, u kom je R9odabrano od vodonika, CN, OH, NH2, nižeg alkila, nižeg alkenila, ili nižeg alkinila, pri čemu su ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa cikloalkilom opciono isprekidanim sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidanog sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, arila, heteroarila, OR10, ili NR10R11u kojima si R10i R11isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila;

(c) Y je odabrano od O, S, ili N-R12, u kom je R12odabrano od vodonika, CN, OH, NH2, nižeg alkila, nižeg alkenila, ili nižeg alkinila, pri čemu su ove grupe nesupstituisane ili supstituisane sa cikloalkilom opciono isprekidanim sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidana sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, arila, heteroarila, OR10, ili NR10R11u kojima su R10i R11isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila;

(d) Z je odabrano od CH-NO2, O, S, ili NR13i kom je R13odabrano od vodonika, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cikloalkila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili, nižeg alkila, nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa koje su iste ili različite i koje su odabrane od OR14ili NR14R15;

R14i R15nezavisno su odabrani od vodonika ili nižeg alkila, ili, R14i R15, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji može da bude supstituisan sa nižim alkilom;

(e) Z1je odabrano od H, CH3, ili NR16R17u kom su R16i R17isti ili različiti i odabrani su od vodonika, CN, arila, heteroarila, cikloalkila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15OR14, ili, nižeg alkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili nekoliko grupa odabranih od OR14ili NR14R15,

R14i R15su odabrani od vodonika ili nižeg alkila, i, R14i R15, i/ili, R16i R17, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji može da bude supstituisan sa nižim alkilom;

(f) A je neki prsten odabran od:

u kom

A1, A2, A3, A4, A5, i A6su isti ili različiti i odabrani su od O, S, C, C(=O), SO, SO2, ili NR18u kom je

R18odabrano od vodonika, arila, heteroarila, cikloalkila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenila opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, nižeg alkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa arilom, heteroarilom, cikloalkilom opciono isprekidanim sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, cikloalkenilom opciono isprekidanog sa jednim ili nekoliko heteroatoma odabrana od O, S, S(=O), SO2, ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19ili C(=O)OR19u kom su R19i R20identični ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila;

* predstavlja atom ugljenika koji je podeljen između prstena A i prsten kičme koji sadrži X i/ili Y; pri čemu je svaki atom ugljenika prstena A nesupstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 grupe, identične ili različite, odabrane od nižeg alkila opciono supstituisanog sa OR21, NR21R22, COOR21, ili CONR21R22, nižeg haloalkila, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20, ili NR19R20u kojima su R19i R20identični ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila opciono supstituisanog sa OR21, NR21R22, COOR21, ili CONR21R22, u kojima si R21i R22identični ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila, i, R19i R20, i/ili, R21i R22, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten;

dva atoma prstena A, koja nisu susedna, mogu da budu vezana za 2, 3 ili 4 lanca atoma ugljenika koja mogu da budu isprekidana sa 1 heteroatomom odabranim od O, S ili N; pod uslovom ne više od dve grupe A1, A2, A3, A4, A5, i A6istovremeno predstavljaju neki heteroatom; i

njihovi tautomerni oblici, njihovi racemski oblici, njihovi izomeri, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.

[0229] U vezi sa gornjim jedinjenjima, halogen uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo. Poželjni halogeni su F i Cl. Niži alkil uključuje ravne i razgranate lance ugljenika koji imaju od 1 do 6 atoma ugljenika.

Primeri takvih alkil grupa uključuju metil, etil, izopropil, i tert-butil. Niži alkenil uključuje ravne i razgranate ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri tih alkenil grupa su etenil, 3-buten-1-il, 2-etenilbutil, i 3-heksen-1-il. Niži alkinil uključuje ravne i razgranate ugljovodonične radikale koji imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu. Primeri tih alkinil grupa su etinil, 3-butin-1-il, propinil, 2-butin-1-il, i 3-pentin-1-il. Niži haloalkil uključuje neki niži alkil kao što je definisan gore, supstituisan sa jednim ili nekoliko halogena. Primer haloalkila je trifluorometil. Podrazumeva se da se aril odnosi na neki aromatični karbocikl koji sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika. Primer aril grupe je fenil. Heteroaril uključuje aromatične prstenove koji imaju od 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih je od 1 do 4 nezavisno odabrano iz grupe koju čine O, S, i N. Reprezentativne heteroaril grupe imaju 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u 5- ili 6-članom aromatičnom prstenu. Primeri tih grupa su tetrazol, piridil, i tienil. Reprezentativni cikloalkil sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri tih grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Pojam "isprekidan" znači da je u lancu kičme neki atom ugljenika zamenjen nekim heteroatomom ili nekom grupom kao što je definisano ovde. Na primer, u "cikloalkil ili cikloalkenil opciono isprekidan sa C(==O) ili sa 1 heteroatomom odabranim od O, S, S(==O), SO2ili N", pojam "isprekidan" znači da C(==O) ili neki heteroatom može da zameni atom ugljenika prstena. Primer tih grupa su morfolin ili piperazin. Cikloalkenil uključuje 3- do 10- člani cikloalkil koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Heterociklični prstenovi uključuju heteroaril kao što je definisan gore i cikloalkil ili cikloalkenil, kao što je definisan gore, isprekidan sa 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, S(==O), SO2, ili N. Biciklični supstituenti odnose se na dva prstena, koji su isti ili različiti i koji su odabrani od arila, heterocikličnog prstena, cikloalkila ili cikloalkenila, fuzionirana zajedno kako bi formirala biciklične supstituente. Primer bicikličnog supstituenta je indolil.

[0230] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska ima formulu:

[0231] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0232] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u US 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4623-4626, i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4627-4631.

[0233] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u EP 1193261, WO 2002/28847, US 20030045557, U.S. Patent br.7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0234] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

Y je S ili O;

R1je C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril, ili policiklična grupa; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa X1-R4, identične ili različite, u kojoj je X1jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6alkenilen, cikloalkilen, arilen, ili dvovalentni heterocikl, a R4je:

(1) H, =O, NO2, CN, halogen, niži haloalkil, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline;

(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;

(3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8, ili NR7R8, u kojima su R7i R8isti ili različiti i odabrani su od OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, ili C(=S)NR9R10;

R2je niži alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa koje su iste ili različite i koje su odabrane od:

(1) H, bioizostera karboksilne kiseline, nižeg haloalkila, halogena,

(2) COOR5, OR5, SO2R5,

(3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12, NR11R12, u kojima su R11i R12isti ili različiti i odabrani su od OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, ili C(=NR9)R10;

R3je X2-R'3, u kom je X2jednostruka veza ili, grupa odabrana od C1-C4alkilena, C2-C6alkenilena, C2-C6alkinilena, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa koje su iste ili različite i koje su odabrane od:

(1) H, C1-C3alkila, C3-C4cikloalkila, arila, heterocikla, =O, CN,

(2) OR5, =NR5; ili

(3) NR13R14, u kom su R13i R14isti ili različiti i odabrani su od R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, ili C(=NR9)R10;

R'3je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterocikl, ili neka policiklična grupa; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa X3-R17gde je X3jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6alkenilen, C2-C6alkinilen, cikloalkilen, arilen, dvovalentni heterocikl ili dvovalentna policiklična grupa, a R17je:

(1) H, =O, NO2, CN, niži haloalkil, halogen, bioizoster karboksilne kiseline, cikloalkil,

(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;

(3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16,

SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16, ili NR15R16u kojima su R15i R16isti ili različiti i odabrani su od OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10ili C(=NR9)R10,

(4) heterocikl opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa R5;

pri čemu su R5i R6isti ili različiti i odabrani su od H, nižeg alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, X4-cikloalkila, X4-cikloalkenila, X4-arila, X4-heterocikla ili X4-policiklične grupe, gde je X4jednostruka veza, niži alkilen, ili C2-C6alkenilen; pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednom ili nekoliko grupa koje su iste ili različite i odabrane od halogena, =O, COOR20, CN, OR20, O-nižeg alkila opciono supstituisanog sa OR20, C(=O)-nižeg alkila, nižeg haloalkila,

u kojoj je X5jednostruka veza ili niži alkilen, a R18, R19, i R2su isti ili različiti i odabrani su od H ili nižeg alkila;

X6-heterocikla, X6-arila, X6-cikloalkila, X6-cikloalkenila, ili X6-policiklične grupe, gde je X6jednostruka veza ili niži alkilen, pri čemu su ove grupe opciono supstituisane sa jednom ili nekoliko grupa, identične ili različite, odabrane od halogena, COOR21, OR21, ili (CH2)nNR21R22u kom je n 0, 1, ili 2, a R21i R22su isti ili različiti i odabrani su od H ili nižeg alkila;

R9je odabrano od H, CN, OH, nižeg alkila, O-nižeg alkila, arila, heterocikla, SO2NH2, ili

u kojoj je X5jednostruka veza ili niži alkilen i R18i R19su isti ili različiti i odabrani su od H ili nižeg alkila;

R10je odabrano od vodonika, nižeg alkila, ciklopropila, ili heterocikla;

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.

[0235] U vezi sa gornjim jedinjenjima, aril se odnosi na neki nezasićeni karbocikl, koji isključivo obuhvata atome ugljenika u cikličnoj strukturi, čiji je broj između 5 i 10, uključujući fenil, naftil, ili tetrahidronaftil. Heterocikl odnosi se na nezasićeni ili zasićeni monocikl koji sadrži između 1 i 7 atoma ugljenika u cikličnoj strukturi i najmanje jedan heteroatom u cikličnoj strukturi, kao što je azot, kiseonik, ili sumpor, poželjno od 1 do 4 heteroatoma, identična ili različita, odabrana od azota, sumpora i atoma kiseonika.

Pogodni heterocikli uključuju morfolinil, piperazinil, pirolidinil, piperidinil, pirimidinil, 2- i 3-furanil, 2- i 3-tienil, 2-piridil, 2- i 3-piranil, hidroksipiridil, pirazolil, izoksazolil, tetrazol, imidazol, triazol, i slično.

Policiklične grupe uključuju najmanje dva prstena, identična ili različita, odabrana od arila, heterocikla, cikloalkila, cikloalkenil grupa fuzioniranih zajedno kako bi se formirala pomenuta policiklična grupa kao što je 2- i 3-benzotienil, 2- i 3-benzofuranil, 2-indolil, 2- i 3-kvinolinil, akridinil, kvinazolinil, indolil benzo[1,3]dioksolil, i 9-tioksantanil. Biciklične grupe odnose se na dva prstena, koji su isti ili različiti i koji su odabrani od arila, heterocikla, cikloalkila ili cikloalkenila, fuzionirana zajedno kako bi formirala pomenute biciklične grupe. Halogen odnosi se na fluor, hlor, brom, ili jod. Niži alkil odnosi se na alkil koji je linearan ili razgranat i sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri nižih alkil grupa uključuju metil, etil, propil, butil, izopropil, tert-butil, izobutil, n-butil, pentil, heksil i slično. Alkenil odnosi se na linearan ili razgranat nezasićen lanac atoma ugljenika, koji obuhvata jednu ili nekoliko dvostrukih veza, poželjno jednu ili dve dvostruke veze. Alkinil odnosi se na linearan ili razgranat nezasićen lanac atoma ugljenika, koji obuhvata jednu ili nekoliko trostrukih veza, poželjno jednu ili dve trostruke veze. Niži haloalkil odnosi se na niži alkil supstituisan sa jednim ili nekoliko halogena; pri čemu poželjne niže haloalkil grupe uključuju perhaloalkil grupe kao što je CF3. Cikloalkil odnosi se na zasićen monokarbocikl koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika; uključujući ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Cikloalkenil odnosi se na nezasićen monokarbocikl koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika. Primeri pogodnih cikloalkenila su 3-cikloheksen, i 3-ciklohepten. Bioizoster karboksilne kiseline ima klasično značenje; uobičajeni bioizosteri karboksilne kiseline su tetrazol-5-il, C(=O)N(H)OH, izoksazol-3-il, hidroksitiadiazolil, sulfonamido, sulfonilkarboksamido, fosfonska kiselina, fosfonamido, fosfinska kiselina, sulfonske kiseline, acil sulfonamido, merkaptoazol, acil cijanamidi.

[0236] U jednom primeru izvođenja, a PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska ima formulu:

[0237] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0238] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u EP 1193261, WO 02/28847, US

20030045557, U.S.Patent br.7,122,565, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4607-4613, i Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4615-4621.

[0239] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2004/111054, US 20060128728, i US 20070270419, pri čemu je svaki izričito inkorporiran ovde referencom u celosti. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0240] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je supstituisana ili nesupstituisana C3-8cikloalkil grupa ili tert-butil grupa;

R2je atom vodonika ili C1-3alkil grupa;

R3je grupa: NR5R6, C(=O)R7, ili S(O)0-2R8;

R4je atom vodonika ili C1-3alkoksil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više atoma fluora;

R5i R6su, međusobno isti ili različiti, atom vodonika, supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana acil grupa, supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa, i supstituisan ili nesupstituisan heterocikloalkil prsten formiran sa atomom azota koji je vezujući R5i R6;

R7je grupa: OR9ili NR5R6;

R8je atom vodonika, atom halogena, neka grupa: NR5R6, supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa, ili supstituisana ili nesupstituisana aril grupa;

R9je atom vodonika ili supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0241] U vezi sa gornjim jedinjenjima, izraz "C1-C3alkil grupa" uključuje ravnu ili razgranatu-lančanu alkil grupu koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Izraz "C3-C8cikloalkil grupa" uključuje cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i ciklooktil. Izraz "heterocikloalkil grupa" je 3- do 7-člana heterociklična grupa koja sadrži isti ili različiti 1 do 4 hetero atom(e) kao što je atom(i) kiseonika, azota ili sumpora, i primeri mogu da uključuju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, morfolinil i azetidinil. Izraz "C1-C3alkoksi grupa" znači alkoksi grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika. Izraz "acil grupa" znači acil grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika. Izraz "aril grupa" je fenil, naftil, bifenil grupa, koja ima 6 do 12 atoma ugljenika, a izraz "heteroaril grupa" je njegova 5- do 7-člani monociklična ili policiklična grupa koja sadrži 2 do 8 atoma ugljenika i isti ili različiti 1 do 4 hetero atom(a) kao što je atom(i) kiseonika, azota, sumpora. Primeri uključuju pirol, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirazinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrazolil, piridinil, pirazolil piridazinil i pirimidinil. Primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane C1-C6alkil grupe" uključuju hidroksilnu grupu i atom halogena, a primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane acil grupe" uključuju atom halogena i nitro grupu. Dalje, primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane aril grupe" uključuju C1-C3alkil, atom halogena, amino grupu, acil grupu, amid grupu, hidroksilnu grupu, acilamino grupu, karboksilnu grupu i sulfonil grupu. Primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane C3-C8cikloalkil grupe" je C1-C3alkil, hidroksilna grupa i okso grupa, a primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkil grupe" mogu da uključuju karboksi grupu, acil grupu, alkoksi grupu, amino grupu, alkilamino grupu, acilamino grupu, hidroksilnu grupu, okso grupu, etilendioksi grupu, metil grupu, etil grupu i hidroksietil grupu.

[0242] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0243] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u WO 2004/111054, US 20060128728, i US 20070270419.

[0244] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963, i US 20060154949. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0245] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

(a) R1je odabrano iz grupe koju čine:

(i) COR5, gde je R5odabrano od H, opciono supstituisanog C1-8alkila ravnog ili razgranatog lanca, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog arilalkila; pri čemu su supstituenti na alkil, aril i arilalkil grupi odabrani od C1-8alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogen, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi, ili NR20R21, gde su R20i R21nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-8alkil ravnog ili razgranatog lanca, C3-7cikloalkil, benzil, ili aril;

(ii) COOR6, pri čemu je R6odabrano od H, opciono supstituisanog C1-8alkila ravnog ili razgranatog lanca, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog arilalkila; pri čemu su supstituenti na alkil, aril i arilalkil grupi odabrani od C1-8 alkoksi, fenilacetiloksi, hidroksi, halogena, p-toziloksi, meziloksi, amino, cijano, karboalkoksi, ili NR20R21, gde su R20i R21nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-8alkil ravnog ili razgranatog lanca, C3-7cikloalkil, benzil, ili aril;

(iii) cijano;

(iv) lakton ili laktam formiran sa R4;

(v) CONR7R8u kom su R7i R8nezavisno odabrani od H, C1-8alkila ravnog ili razgranatog lanca, C3-7cikloalkila, trifluorometila, hidroksi, alkoksi, acil, alkilkarbonila, karboksila, arilalkila, arila, heteroarila, i heterociklila; pri čemu alkil, cikloalkil, alkoksi, acil, alkilkarbonil, karboksil, arilalkil, aril, heteroaril, i heterociklil grupe mogu biti supstituisane sa karboksilom, alkilom, arilom, supstituisanim arilom, heterociklilom, supstituisanim heterociklilom, heteroarilom, supstituisanim heteroarilom, hidroksamskom kiselinom, sulfonamidom, sulfonilom, hidroksi, tiolom, alkoksi, ili arilalkilom;

ili R7i R8zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklil ili heteroaril grupu;

(vi) estar karboksilne kiseline ili bioizoster karboksilne kiseline uključujući opciono supstituisane heteroaril grupe;

(b) R2je odabrano iz grupe koju čine opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan C3-7cikloalkil, opciono supstituisan heterociklil, pri čemu heterociklil predstavlja 1,3-dioksolan ili furan, ili R2je

(c) R3je od jedne do četiri grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine:

(i) vodonik, halo, C1-8alkil ravnog ili razgranatog lanca, arilalkil, C3- 7cikloalkil, C1-8alkoksi, cijano, C1-4karboalkoksi, trifluorometil, C1-8alkilsulfonil, halogen, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, C1-8karboksilat, aril, heteroaril, i heterociklil;

(ii) NR10R11u kom su R10i R11nezavisno odabrani od H, C1-8alkila ravnog ili razgranatog lanca, arilalkila, C3-7cikloalkila, karboksialkila, arila, heteroarila, ili heterociklila, ili R10i R11zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklil ili heteroaril grupu;

(iii) NR12COR13u kom je R12odabrano od vodonika ili alkila, a R13je odabrano od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, C1-3alkoksila, karboksialkila, R30R31N(CH2)p, R30R31NCO(CH2)p, arila, arilalkila, heteroarila, ili heterociklila, ili R12i R13zajedno sa karbonil grupom formiraju heterociklil grupu koja sadrži karbonil, pri čemu su R30i R31nezavisno odabrani od H, OH, alkila, i alkoksi, a p je ceo broj od 1-6, pri čemu alkil grupa može biti supstituisana sa karboksilom, alkilom, arilom, supstituisanim arilom, heterociklilom, supstituisanim heterociklilom, heteroarilom, supstituisanim heteroarilom, hidroksamskom kiselinom, sulfonamidom, sulfonilom, hidroksi, tiolom, alkoksi, ili arilalkilom;

(d) R4je odabrano iz grupe koju čine (i) vodonik, (ii) C1-3alkil ravnog ili razgranatog lanca, (iii) benzil, i (iv) NR13R14, u kom su R13i R14nezavisno odabrani od vodonika i C1-6alkila; gde su C1-

3alkil i benzil grupe opciono supstituisane sa jednom ili nekoliko grupa odabranih od C3-

7cikloalkila, C1-8alkoksi, cijano, C1-4karboalkoksi, trifluorometila, C1-8alkilsulfonila, halogena, nitro, hidroksi, trifluorometoksi, C1-8karboksilata, amino, NR13R14, arila, i heteroarila; i

(e) X je odabrano od S i O;

i njihove farmaceutski prihvatljiv soli, estri i oblici proleka.

[0246] U nekom alternativnom primeru izvođenja, R1, R3, i R4su kao gore, a R2je NR15R16, pri čemu su R15i R16nezavisno odabrani od vodonika, C1-8alkila ravnog ili razgranatog lanca, arilalkila, C3-7cikloalkila, arila, heteroarila, i heterociklila, ili R15i R16zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklil ili heteroaril grupu.

[0247] U vezi sa gornjim jedinjenjima, "alkil" odnosi se na alkil ravnog, cikličnog i razgranatog lanca. Alkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa kao što su halogen, OH, CN, merkapto, nitro, amino, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksil, C1-C8-alkiltio, C1-C8-alkil-amino, di(C1-C8-alkil)amino, (mono-, di-, tri-, i per-) halo-alkil, formil, karboksi, alkoksikarbonil, C1-C8-alkil-CO-O-, C1-C8-alkil-CO-NH-, karboksamid, hidroksamska kiselina, sulfonamid, sulfonil, tiol, aril, aril(c1-c8)alkil, heterociklil, i heteroaril. Pojam "bioizoster" definisan je kao "grupe ili molekuli koji imaju hemijska i fizička svojstva koja proizvode naširoko slična biološka svojstva." (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M. E. Wolff, ed. Fifth Edition, Vol.1, 1995, Pg.785). Pojam "acil" kao što se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo grupe supstituenta, znači organski radikal koji ima 2 do 6 atoma ugljenika (razgranat ili ravan lanac) dobijen od organske kiseline uklanjanjem hidroksilne grupe. "Aril" ili "Ar," bilo da se koristi sam ili kao deo grupe supstituenta, je karbociklični aromatični radikal koji uključuje, ali nije ograničen na, fenil, 1- ili 2-naftil i slično. Karbociklični aromatični radikal može biti supstituisan nezavisnom zamenom 1 do 5 atoma vodonika na njemu sa halogenom, OH, CN, merkapto, nitro, amino, C1-C8-alkilom, C1-C8-alkoksilom, C1-C8-alkiltio, C1-C8-alkil-amino, di(C1-C8-alkil)amino, (mono-, di-, tri-, i per-) halo-alkilom, formilom, karboksi, alkoksikarbonilom, C1-C8-alkil-CO-O-, C1-C8-alkil-CO-NH-, ili karboksamidom.

Ilustrativni aril radikali uključuju, na primer, fenil, naftil, bifenil, fluorofenil, difluorofenil, benzil, benzoiloksifenil, karboetoksifenil, acetilfenil, etoksifenil, fenoksifenil, hidroksifenil, karboksifenil, trifluorometilfenil, metoksietilfenil, acetamidofenil, tolil, ksilil, dimetilkarbamilfenil i slično. Pojam "heteroaril" odnosi se na neki ciklični, potpuno nezasićen radikal koji ima od pet do deset atoma u prstenu od kojih je jedan atom u prstenu odabrano od S, O, i N; 0-2 atoma u prstenu su dodatni heteroatomi nezavisno odabrani od S, O, i N; a preostali atomi prstena su ugljenik. Radikal može da bude spojen za ostatak molekula preko bilo kog od atoma prstena. Pojmovi "heterocikl," "heterociklični," i "heterocikl" odnosi se na opciono supstituisanu, potpuno ili delimično zasićenu cikličnu grupu koja je, na primer, 4-do 7-člani monociklični, 7-do 11-člani biciklični, ili 10- do 15-člani triciklični sistem prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atome ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koja sadrži heteroatom može da ima 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od atoma azota, atoma kiseonika, i atomia sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu takođe opciono da budu oksidovani. Atomi azota mogu opciono da budu kvaternizirani. Heterocikličn grupa može da bude vezana na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika.

[0248] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0249] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,903,109, US 20040082578, WO 2003/088963, i US 20060154949.

[0250] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,958,328, WO 2002/085894, i US 20030212089. Ovi PDE7 inhibitori imaju istu formulu kao što su one opisane gore (npr., U.S. Patent br.6,903,109), osim što R1nije estar karboksilne kiseline ili bioizoster karboksilne kiseline. Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,958,328, US 20030212089, i WO 2002/085894.

[0251] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2006/004040 i EP 1775298. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0252] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je supstituisana ili nesupstituisana C3-8alkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa, ili supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa (npr., cikloheksil, cikloheptil, ili tetrahidropiranil);

R2je atom vodonika ili supstituisana ili nesupstituisana C1-3alkil grupa (npr., metil);

R3je atom vodonika, supstituisana ili nesupstituisana C1-3alkil grupa, ili atom halogena; i

R4je supstituisana ili nesupstituisana aril grupa, supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, ili grupa CONR5R6, ili CO2R7,

gde su R5i R6, međusobno isti ili različiti, atom vodonika; C1-6alkil grupa koja može biti supstituisana atomom halogena, supstituisana ili nesupstituisana aril grupa, supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa, grupa NR7COR8, COR8, NR9R10; supstituisana ili nesupstituisana cikloalkil grupa; supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa; supstituisana ili nesupstituisana aril grupa; supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa;ili supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa u kojoj je prsten formiran zajedno sa atomom azota koji vezuje R5i R6;

pri čemu R7predstavlja atom vodonika ili supstituisan ili nesupstituisan C1-3alkil grupa;

pri čemu je R8supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa, ili grupa OH, OR7, ili NR9R10;

pri čemu su R9i R10, međusobno isti ili različiti, atom vodonika; supstituisana ili nesupstituisana C1-3alkil grupa, supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa; supstituisan ili nesupstituisan acil; grupa SO2R7, ili supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa u kojoj je prsten formiran zajedno sa atomom azota koji vezuje R5i R6;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0253] U vezi sa gornjim jedinjenjima, izraz "cikloalkil grupa" predstavlja cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika. Izraz "heterocikloalkil grupa" može biti 3- do 7-člana monociklična ili policiklična heterociklična grupa koja sadrži iste ili različite 1 do 4 hetero atoma kao što su atom(i) kiseonika, azota ili sumpora, a primeri mogu da uključuju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, heksahidropirolidinil, oktahidroindolidinil, oktahidrokvinolidinil, oktahidroindolil, i njihove okso-derivate. Izraz "aril grupa" može biti aromatična ugljovodonična grupa, koju čini mono-benzen prsten, ili vezujući ili kondenzovani benzen prsten, kao što je fenil, naftil, bifenil i slično; i diciklična ili triciklična grupa, koju čini benzen prsten kondenzovan sa cikloalkilom ili heterocikličnim prstenom, kao što je 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, 2,3-dihidroinden, indolin, kumaron i slično. Izraz "heteroaril grupa" može biti 5- do 7-člana monociklična heteroaril grupa ili policiklična heteroaril grupa, a koja ima 2 do 8 atoma ugljenika sa 1 do 4 hetero atoma kao što je atom(i) kiseonika, azota, sumpora, u kom policiklična heteroaril grupa ima kondenzovani sistem prstenova sa međusobno istim ili različitim monocikličnim heteroarilom ili benzenovim prstenom; ili policiklična grupa koja se sastoji od heteroaril grupe kondenzovane sa cikloalkilom ili heterocikloalkil prstenom. Primeri pogodnog supstituenta ovog pronalaska mogu da uključuju C1-C8alkil grupu ravnog, razgranatog ili cikličnog lanca, koja može da bude supstituisana sa jednim ili više od metila, etila, propila, izopropila, n-butila, t-butila, cikloheksila, cikloheptila, metoksimetila, hidroksimetila, trifluorometila, C1-C3alkoksi grupe, atom halogena, i hidroksilnu grupu; hidroksilnu grupu; cijano grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu alkoksi grupu kao što je metoksi, etoksi grupa; amino grupu koja može da bude supstituisana C1-C6alkil grupom ili acil grupom kao što je amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, acilamino i slično; karboksilnu grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu estarsku grupu; fosfat grupu; sulfonsku grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu heteroaril grupu; zasićenu ili nezasićenu heterocikloalkil grupu koja može da bude supstituisana; supstituisanu ili nesupstituisanu karbamoil grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu amid grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu tioamid grupu; atom halogena; nitro grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu sulfon grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu sulfonilamid grupu; okso grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu urea grupu; alkenil grupu ravnog, razgranatog ili cikličnog lanca kao što je etenil, propenil, cikloheksenil i slično.

[0254] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0255] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u EP 1775298 i WO 2006/004040.

[0256] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2004/111053 i US 20060128707, U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0257] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

A je N ili CR4;

B je N ili CH;

R1je supstituisana ili nesupstituisana C3-8cikloalkil grupa ili tert-butil grupa;

R2je atom vodonika ili C1-6alkil grupa;

R3je atom vodonika; nitro grupa; cijano grupa; atom halogena; heteroaril grupa; supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa; supstituisana ili nesupstituisana C2-6alkenil grupa; zasićena ili nezasićena heterocikloalkil grupa koja je supstituisana ili nesupstituisana; neka grupa: NR5R6, C(O)R7, SO2R7, OR8, NR8COR7, NR8SO2R7;

R4je atom vodonika ili C1-3alkoksi grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;

R5i R6su, međusobno isti ili različiti, atom vodonika; supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa; supstituisana ili nesupstituisana acil grupa; ili supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa;

R7je atom vodonika; supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa; supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa; OH; OR8ili NR5R6;

R8je atom vodonika, supstituisana ili nesupstituisana C1-6alkil grupa; ili supstituisana ili nesupstituisana heterocikloalkil grupa;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.

[0258] U vezi sa gornjim jedinjenjima, izraz "C1-C6alkil grupa" odnosi se na alkil grupa ravnog ili razgranatog lanca koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, i izraz "C2-C6alkenil grupa" odnosi se na alkenil grupu ravnog ili razgranatog lanca koja ima 2 do 6 atoma ugljenika. Izraz "cikloalkil grupa" odnosi se na cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Izraz "heterocikloalkil grupa" je 3- do 7-člana heterociklična grupa koja sadrži isti ili različit 1 do 4 hetero atoma kao što su atom(i) kiseonika, azota ili sumpora, a primeri mogu da uključuju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, morfolinil, azetidinil, i homopiperazinil. Izraz "heteroaril grupa" je 5- do 7-člana monociklična ili policiklična grupa koja sadrži 2 do 8 atoma ugljenika i iste ili različite 1 do 4 hetero atoma kao što su atom(i) kiseonika, azota ili sumpora. Primeri uključuju pirol, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, pirazinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, tetrazolil, piridinil, pirazolil, piridazinil, i pirimidinil. "Atom halogena" uključuje fluor, hlor, brom i jod. Primeri pogodnog supstituenta "supstituisane ili nesupstituisane C1-C6alkil grupe", "supstituisane ili nesupstituisane C3-C8cikloalkil grupe", "supstituisane ili nesupstituisane alkenil grupe", "supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkil grupe" i "supstituisane ili nesupstituisane acil grupe" uključuju ili supstituisanu ili nesupstituisanu alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca kao što je metil, etil, propil, izopropil, n-butil, tert-butil, supstituisanu ili nesupstituisanu cikloalkil grupu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil; hidroksilnu grupu; cijano grupa; alkoksi grupu kao što je metoksi i etoksi; supstituisanu ili nesupstituisanu amino grupu kao što je amino, metilamino, etilamino, i dimetilamino; supstituisanu ili nesupstituisanu acil grupu kao što je acetil, i propionil; supstituisanu ili nesupstituisanu aril grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu heteroaril grupu; zasićenu ili nezasićenu heterocikloalkil grupu koja je supstituisana ili nesupstituisana; supstituisanu ili nesupstituisanu karbamoil grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu amid grupu; atom halogena; nitro grupu; supstituisanu ili nesupstituisanu sulfon grupu; okso grupu; urea grupu; alkenil grupu ravnog ili cikličnog ili razgranatog lanca koja je supstituisana ili nesupstituisana kao što je etenil, propenil, i cikloheksenil.

[0259] U ostalim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0260] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u US 20060128707 i WO 2004/111053.

[0261] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,617,357, US 20020156064, i Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0262] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je NRaRbgde su Rai Rbnezavisno H ili C1-6alkil, ili predstavlja 5- do 7-člani prsten kojeg čine atomi ugljenika ili atomi ugljenika i jedan ili više dodatnih heteroatoma odabranih od O, N, ili S;

R2je H, C1-8alkil, C1-3alkil-Ar, C1-3alkil-C3-6cikloalkil, C2-8alkenil, C2-4alkenil-Ar, ili C2-4alkenil-C3-6cikloalkil, pri čemu je Ar supstituisan ili nesupstituisan fenil;

R3je NO2, halo, CN, C(O)OR7, COR1, ili NRaRbgde su Rai Rbnezavisno H ili C1-6alkil;

R4je H, OC1-6alkil, halo, C(O)NRaRb, C(O)OR7, C1-8alkil, OCHF2, CH2OR8, OC1-3alkil-Ar, ili CH2NHC(O)CH3;

R5je H, halo, ili alkil;

R6je C1-8alkil, OC1-4alkil, ili halo;

R7je vodonik ili estar ili amid-formirajuća grupa;

R8je vodonik ili C1-6alkil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0263] U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska ima formulu:

[0264] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,617,357, US 20020156064, i Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004.

[0265] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,852,720, EP 1348433, i WO 2003/082277. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0266] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je grupa odabrana od cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su te grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa, identične ili različite, odabranih međusobno nezavisno od halogena, trifluorometila, nitro, cijano, okso, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolil i (C1-C6) alkila koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe, identične ili različite, odabrane međusobno nezavisno od OR4, NR4R5, i CO2R4; pri čemu je n ceo broj od 0 do 2 zaključno, R4i R5su identični ili različiti i međusobno nezavisno su atom vodonika ili neka grupa formule X1-Ra, gde je X1jednostruka veza ili (C1-C6) alkilen grupa, a Raje grupa odabrana od (C1-C6) alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila, i heteroarila,

R2je grupa odabrana od (C1-C6) alkila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, arila, i cikloalkila,

R3je grupa odabrana od cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su ove grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa, identične ili različite, međusobno nezavisno odabranih od halogena, nitro, cijano, trifluorometila, okso, (C1-C6) alkila, OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(O)mR6, S(O)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR6CONR7R8, C(=NCN)NR6R7, NR8C(=NCN)NR6R7, i tetrazolila opciono supstituisanog sa (C1-C4) alkilom, gde je m ceo broj od 0 do 2 zaključno, R6i R7su identični ili različiti i međusobno nezavisno su atom vodonika ili grupa formule X2Rb, gde je

X2jednostruka veza ili (C1-C6) alkilen grupa, Rbje grupa odabrana od (C1-C6) alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su ove grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 grupe, identične ili različite, međusobno nezavisno odabrane od hidroksi, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) alkila, amino, mono(C1-C6) alkilamino, di(C1-C6) alkilamino (pri čemu je svaka alkil amino identična ili različita, međusobno nezavisna), karboksi, (C1-C6) alkoksikarbonila, i benzila, a R8predstavlja atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupa;

njegov racemski oblik, njegov izomer, njegov N-oksid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazna so.

[0267] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,852,720, EP 1348433, i WO

2003/082277.

[0268] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,753,340, US 20030191167, EP 1348701, i WO 2003/082839. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0269] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1aje grupa odabrana od vodonika, (C1-C6) alkila i aril(C1-C6) alkila,

R1bje grupa odabrana od cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su te grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa, identične ili različite, međusobno nezavisno odabrane od halogena, trifluorometila, nitro, cijano, okso, NR4R5, CO2R4, CONR4R5, OR4, S(O)nR4, S(O)nNR4R5, tetrazolila, i (C1-C6) alkila koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 grupe, identične ili različite, međusobno nezavisno odabrane od OR4, NR4R5, i CO2R4, gde je n ceo broj od 0 do 2 zaključno, R4i R5su identični ili različiti i međusobno nezavisno su atom vodonika ili grupa formule X1-Ra, gde je X1jednostruka veza ili (C1-C6) alkilen grupa, a Raje grupa odabrana od (C1-C6) alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila,

R2je grupa odabrana od (C1-C6) alkila, (C2-C6) alkenila, (C2-C6) alkinila, arila i cikloalkila,

R3je grupa odabrana od cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su ove grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa, identične ili različite, međusobno nezavisno odabrane od halogena, nitro, cijano, trifluorometila, okso, (C1-C6) alkila, OR6, NR6R7, COR6, CO2R6, CONHOH, CONR6R7, S(O)mR6, S(O)mNR6R7, NR6COR7, NR6SO2R7, N(SO2R7)2, NR6CONR7R8, C(=N-CN)NR6R7, NR8C(=N-CN)NR6R7, i tetrazolila opciono supstituisanog sa (C1-C4) alkilom, gde je m ceo broj od 0 do 2 zaključno, R6i R7su identični ili različiti i međusobno nezavisno su atom vodonika ili grupa formule X2-Rb, gde je

X2jednostruka veza ili (C1-C6) alkilen grupa, Rbje grupa odabrana od (C1-C6) alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila, pri čemu su ove grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 grupe, identične ili različite, međusobno nezavisno odabrane od hidroksi, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) alkila, amino, mono(C1-C6) alkilamino, di(C1-C6) alkilamino (pri čemu je alkil amino identičan ili različit, međusobno nezavisno), karboksi, (C1-C6) alkoksikarbonila, i benzila, a R8je atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupa, ili

njegov racemski oblik, njegov izomer, njegov N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela ili bazna so.

[0270] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,753,340, US 20030191167, EP 1348701, i WO 2003/082839.

[0271] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,849,638, US 20030119829, i WO 2002/088138. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0272] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1i R2su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil od 1-8 atoma ugljenika, alkenil od 2-8 atoma ugljenika, alkinil od 2-8 atoma ugljenika, cikloalkil od 3-7 atoma ugljenika, potpuno zasićen heterocikl od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S i O, aril od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1, 2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, heteroaril od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atom halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S i O, i R4-R5, ili R1i R2kombinovana kako bi formirala, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 5-7-člani zasićen prsten koji može da sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana iz grupe koju čine NH, NR8, S i O, ili kombinovana kako bi formirala, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 5-7-člani nezasićen prsten koji može da sadrži 1-2 dodatne heteroatome odabrane iz grupe koju čine N, S i O,

pri čemu pomenuti zasićeni ili nezasićeni prsten može da bude supstituisan sa 1-2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine OH, alkil od 1-6 atoma ugljenika, alkenil od 2-6 atoma ugljenika, alkinil od 2-6 atoma ugljenika, cikloalkil od 3-7 atoma ugljenika, potpuno zasićen heterocikl od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatomd odabrana od NH, S, i O, halogen, haloalkil od 1-2 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo novoa, i R9-R10; ili

R1i R2kombinovani da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 8-10-člani biciklični zasićeni prsten;

R3je odabrano iz grupe koju čine NH, S, S(=O)2, i O;

R4je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, C(=C), S(=O)2, i C(=O)O;

R5je odabrano od vodonik, OH, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atom ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, alkoksi od 1-8 atoma ugljenika, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenila od 2-6 atoma ugljenika, alkinila od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogena, haloalkila od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkila od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arila od 6-12 atoma ugljenika i heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika i heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, cikloalkila od 3-7 atoma ugljenika, potpuno zasićenog heterocikla od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S i O, i NR6R7,

R6i R7su nezavisno odabrana od vodonika, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika, ili R6i R7kombinovani zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi formirali 5-7-člani, nezasićeni prsten koji može da sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana od N, S i O ili kako bi formirali 5-7-člani, zasićeni prsten koji može da sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana od NH, S, i O;

R8je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, R11-R12, cikloalkila od 3-7 atoma ugljenika, potpuno zasićenog heterocikla od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S, i O, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom of 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O;

R9je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika,

R10je odabrano od OH, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabran od N, S, i O, i heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O;

R11je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika; i

R12je odabrano od cikloalkila od 3-7 atoma ugljenika, potpuno zasićen heterocikl od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S, i O, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, i heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkila od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S i O;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0273] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,849,638, US 20030119829, i WO 2002/088138.

[0274] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 2005222138 i WO 2003/064389. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0275] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1i R2su svaki nezavisno, (1) atom vodonika, ili (2) C1-8alkil, ili

R1i R2mogu da budu uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kako bi formirali Cyc1,

pri čemu R1i R2ne predstavljaju atom vodonika istovremeno;

Z je (1) CR3R4, (2) O, (3) S, ili (4) neka veza;

R3i R4su svaki nezavisno, (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil, (3) C1-8alkoksi, ili (4) hidroksi, ili

R3i R4mogu da budu uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kako bi formirali Cyc1 ili C(O);

R5i R6su svaki nezavisno, (1) atom vodonika, ili (2) C1-8alkil, ili

R5i R6mogu da budu uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani kako bi formirali Cyc1;

Cyc1, koji je predstavljen sa R1i R2, R3i R4, R5i R6je, svaki nezavisno, (1) C3-10cikloalkil, ili (2) 3-10-člani monociklični hetero-prsten koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabrana od kiseonika, azota i sumpora, a Cyc1 može biti supstituisan sa R10;

R10je (1) C1-8alkil, (2) C1-8alkoksi, (3) hidroksi, (4) COOR11, (5) okso, (6)SO2R12, ili (7) COR13;

R11je atom vodonika, ili C1-8alkil;

R12i R13su (1) C1-8alkil, ili (2) fenil koji može da bude supstituisan sa C1-8alkilom;

R7i R8su svaki nezavisno, (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil, (3) C1-8alkoksi, (4) hidroksi, (5) cijano, (6) atom halogena, (7) COOR14, (8) CONR15R16, (9) Cyc2, (10) C2-8alkenil, (11) C2-8alkinil, (12) NR51R52, (13) nitro, (14) formil, (15) C2-8acil, (16) C1-8alkil supstituisan sa hidroksi, C1-8alkoksi, Cyc2, NR51R52, ili NR53-Cyc2, (17) NR54COR55, (18) NR56SO2R57, (19) SO2NR58R59, (20) C2-8alkenil supstituisan sa COOR14, (21) CH=N-OH, (22) C1-8alkilen-NR60-(C1-8alkilen)-R61, (23) C1-8alkiltio, (24) C1-8alkil supstituisan sa 1-3 atoma halogena, (25) C1-8alkoksi supstituisan sa 1-3 atoma halogena, (26) C1-8alkoksi supstituisan sa Cyc2, (27) O-Cyc2, (28) OSO2R65, ili (29) CH=N-OR137;

R14je atom vodonika, ili C1-8alkil;

R15i R16su svaki nezavisno atom vodonika ili C1-8alkil;

R51i R52, R58i R59su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil;

R53, R54, R56, i R60su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil;

R55je atom vodonika, C1-8alkil, ili C1-8alkoksi; R57je C1-8alkil;

R61je NR62R63ili hidroksi;

R62i R63su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil;

R65je C1-8alkil;

R137je C1-8alkil;

(ovde u nastavku skraćeno je kao prsten) je Cyc2 pri čemu grupa koja je vezana za karbonil predstavlja ugljenik;

R7, R8, i Cyc2 predstavljeni prstenom su svaki nezavisno, (1) C3-15mono-, bi- ili tri-ciklični (fuzioniran ili spiro)karboprsten, ili (2) 3-15-člani mono-, bi- ili tri-ciklični (fuzioniran ili spiro)heteroprsten koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabrana od kiseonika, azota i sumpora;

Cyc2 može biti supstituisan sa 1-5 R17ili R17';

R17je (1) C1-8alkil, (2) C2-8alkenil, (3) C2-8alkinil, (4) C1-8alkoksi, (5) C1-8alkiltio, (6) hidroksi, (7) atom halogena, (8) nitro, (9) okso, (10) karboksi, (11) formil, (12) cijano, (13) NR18R19, (14) fenil, fenoksi ili feniltio, koji može da bude supstituisan sa 1-5 R20, (15) C1-8alkil, C2-8alkenil, C1-8alkoksi ili C1-8alkiltio, koji može da bude supstituisan sa 1-5 R21(16) OCOR22, (17) CONR23R24, (18) SO2NR25R26(19) COOR27, (20) COCOOR28, (21) COR29, (22) COCOR30, (23) NR31COR32, (24) SO2R33, (25) NR34SO2R35, ili (26) SOR64;

R18i R19, R31i R34su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil;

R20i R21su C1-8alkil, C1-8alkoksi, hidroksi, atom halogena, nitro, ili COOR36;

R22i R64su svaki nezavisno C1-8alkil;

R23, R24, R25i R26su svaki nezavisno atom vodonika, C1-8alkil, ili fenil;

R27, R28, R29, R30, R32, R33i R35su (1) C1-8alkil, (2) C2-8alkenil, (3) C1-8alkil supstituisan sa 1-5 R37, (4) difenilmetil, (5) trifenilmetil, (6) Cyc3, (7) C1-8alkil ili C2-8alkenil supstituisan sa Cyc3, (8) C1-8alkil supstituisan sa O-Cyc3, S-Cyc3 ili SO2-Cyc3;

R36je atom vodonika, ili C1-8alkil;

R37je C1-8alkoksi, C1-8alkiltio, benziloksi, atom halogena, nitro ili COOR38;

R38je atom vodonika, C1-8alkil ili C2-8alkenil;

Cyc3 je (1) C3-15mono-, bi- ili tri-ciklični (fuzioniran ili spiro)karboprsten, ili (2) 3-15 člani mono-, bi- ili triciklični (fuzioniran ili spiro)heteroprsten koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabrana od kiseonika, azota i sumpora;

Cyc3 može biti supstituisan sa 1-5 R39;

R39je (1) C1-8alkil, (2) C2-8alkenil, (3) C2-8alkinil, (4) C1-8alkoksi, (5) C1-8alkiltio, (6) hidroksi, (7) atom halogena, (8) nitro, (9) okso, (10) cijano, (11) benzil, (12) benziloksi, (13) C1-8alkil, C1-8alkoksi ili C1-

8alkiltio supstituisan sa 1-5 R40, (14) fenil, fenoksi, feniltio, fenilsulfonil ili benzoil koji može da bude supstituisan sa 1-5 R41, (15) OCOR42, (16) SO2R43, (17) NR44COR45, (18) SO2NR46R47, (19) COOR48, ili (20) NR49R50;

R40je atom halogena;

R41je C1-8alkil, C1-8alkoksi, atom halogena, ili nitro;

R42, R43i R45su C1-8alkil;

R44i R48su atom vodonika ili C1-8alkil;

R46i R47, R49i R50su svaki nezavisno, atom vodonika ili C1-8alkil;

R17'je (1) SH, (2) NR66CHO, (3) Cyc5, (4) C1-8alkil, C2-8alkenil ili C2-8alkinil supstituisan sa Cyc5, (5) CO-(NH-aminokiselinski ostatak-CO)n-OH, (6) NR67CONR68R69, (7) CONR70NR71R72, (8) CONR73OR74, (9) CONR75COR76, (10) C(S)NR77R78, (11) CONR79C(S)COOR80, (12) NR81COCOOR82, (13) NR83COOR84, (14) CONR85C(S)R86, (15) OCOR87, (16) SOR88, (17) CONR89R90. (18) SO2NR91R92, (19) COOR93, (20) COCOOR94, (21) COR95, (22) COCOR96, (23) NR97COR98, (24) SO2R99, (25) NR100SO2R101, ili (26) NR102R103;

n je ceo broj 1 ili 2;

R66, R73, R75, R77, R79, R81, R83, R85, R97, R100i R102su atom vodonika, ili C1-8alkil;

R67i R68, R70i R71su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil; R89i R91su (1) atom vodonika, (2) C1-

8alkil, (3) fenil, ili (4) C1-8alkil supstituisan sa cijano ili C1-8alkoksi;

R103je Cyc6;

R69, R72, R74, R76, R78, R80, R82, R84, R86, R87, R88, R90i R92su (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil, (3) C2-8alkenil, (4) C2-8alkinil, (5) C1-8alkil supstituisan sa 1-5 R104, (6) difenilmetil, (7) trifenilmetil, (8) Cyc6, (9) C1-8alkil ili C2-8alkenil supstituisan sa Cyc6, ili (10) C1-8alkil supstituisan sa O-Cyc6, S-Cyc6 ili SO2-Cyc6;

R104je (1) C1-8alkoksi, (2) C1-8alkiltio, (3)benziloksi, (4) atom halogena, (5) nitro, (6) COOR105, (7) cijano, (8) NR106R107, (9) N108COR109, (10) hidroksi, (11) SH, (12) SO3H, (13) S(O)OH, (14) OSO3H, (15) C2-

8alkeniloksi, (16) C2-8alkiniloksi, (17) COR110, (18) SO2R111, ili (19) C1-8alkoksi ili C1-8alkiltio supstituisan sa hidroksi;

R105je atom vodonika, C1-8alkil, ili C2-8alkenil;

R106i R107su svaki nezavisno, atom vodonika, ili C1-8alkil;

R108je atom vodonika, ili C1-8alkil;

R109i R111su C1-8alkil;

R110je C1-8alkil, ili atom halogena;

R93, R94, R95, R96, R98, R99i R101su (1) C2-8alkinil, (2) C1-8alkil supstituisan sa R128koji može da bude supstituisan sa 1-4 R29, (3) Cyc8, (4) C1-8alkil ili C2-8alkenil supstituisan sa Cyc8, ili (5) C1-8alkil supstituisan sa O-Cyc8, S-Cyc8 ili SO2-Cyc8; R128je (1) cijano, (2) NR106R107, (3) NR108COR109, (4) hidroksi, (5) SH, (6) SO3H, (7) S(O)OH, (8) OSO3H, (9) C2-8alkeniloksi, (10) C2-8alkiniloksi, (11) COR110, (12) SO2R111, ili (13) C1-8alkoksi ili C1-8alkiltio supstituisan sa hidroksi;

R129ima isto značenje kao R104;

Cyc5 i Cyc6 mogu biti supstituisani sa 1-5 R112;

R112je (1) C1-8alkil, (2) C2-8alkenil, (3) C2-8alkinil, (4) C1-8alkoksi, (5) C1-8alkiltio, (6) hidroksi, (7) atom halogena, (8) nitro, (9) okso, (10) cijano, (11) benzil, (12) benziloksi, (13) C1-8alkil, C1-8alkoksi ili C1-

8alkiltio supstituisan sa 1-5 R113, (14) fenil, fenoksi, feniltio ili benzoil, koji može da bude supstituisan sa 1-5 R114, (15) COR115, (16) SO2R116, (17) NR117COR118, (18) SO2NR119R120, (19) COOR121, (20) NR122R123, (21) COR124, (22) CONR125R126, (23) SH, (24) C1-8alkil supstituisan sa hidroksi ili NR127-benzoil, ili (25) Cyc7;

R113je atom halogena;

R114je C1-8alkil, C1-8alkoksi, atom halogena, ili nitro;

R115, R116i R118su C1-8alkil;

R117, R121, R124i R127su atom vodonika, ili C1-8alkil;

R119i R120, R122i R123, R125i R126su svaki nezavisno, atom vodonika ili C1-8alkil;

Cyc7 može biti supstituisan sa 1-5 grupa odabranih od (1) C1-8alkila, (2) C1-8alkoksi, (3) atoma halogena, ili (4) nitro;

Cyc8 može biti supstituisan sa R130, i dalje može da bude supstituisan sa 1-4 R131;

R130je (1) COR124, (2) CONR125R126, (3) SH, (4) C1-8alkil supstituisan sa hidroksi ili NR127-benzoil, ili (5) Cyc7;

R131ima isto značenje kao R112;

Cyc5, Cyc6, Cyc7 i Cyc8 su (1) C3-15mono-, bi- ili tri-ciklični (fuzioniran ili spiro)karboprsten, ili (2) 3-15-člani mono-, bi- ili tri-ciklični (fuzioniran ili spiro)heteroprsten koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabrana od 1-4 kiseonika, azota ili sumpora;

pri čemu kada R17'predstavlja Cyc5, Cyc5 nije fenil koji može da bude supstituisan sa 1-5 odabranih od C1-8alkila, C1-8alkoksi, hidroksi, atoma halogena, nitro, COOH, ili COO(C1-8alkil);

pri čemu Cyc7 nije fenil;

Cyc4 je (1) C5-7monociklični karboprsten, ili (2) 5-7-člani monociklični heteroprsten koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabrana od kiseonika azota i sumpora; (skraćeno kao isprekidana linija a u nastavku;) i (skraćeno kao isprekidana linija b u nastavku;) su (1) neka veza, ili (2) dvostruka veza;

R9(1) odsutno ili (2) je atom vodonika;

pri čemu

(1) kada je isprekidana linija a neka veza, isprekidana linija b je dvostruka veza, a R9je odsutno,

(2) kada je isprekidana linija a dvostruka veza, isprekidana linija b je neka veza, a R9je atom vodonika i R6je odsutno, i

(3) 2-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-(2H)-izokvinolin-1-iliden)-1-feniletan-1-on je isključen, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0276] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 2005222138 i WO 2003/064389.

[0277] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2003/057149. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0278] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

(1) X je odabrano od halogena i NR1R2,

(2) Y je odabrano od NR3, S, i O, uz uslov da Y nije S kada X predstavlja Cl,

(3) R1i R2su nezavisno odabrani od vodonika, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, cikloalkila od 3-7 atoma ugljenika, policikloalkila od 5-9 atoma ugljenika, heterocikloalkila od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S, i O, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika, ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika, ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, i R4R5, ili R1i R2kombinovani da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 5-7-člani monociklični zasićeni prsten, koji opciono sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana iz grupe koju čine NH, NR6, S, i O, ili kombinovani da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 6-10 člani fuzioniran policiklični zasićen psten, koji opciono sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana iz grupe koju čine NH, NR6, S, i O, ili kombinovana da formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 5-7-člani nezasićeni prsten, koji opciono sadrži 1-2 dodata heteroatoma odabrana iz grupe koju čine N, S, i O, pri čemu pomenuti monociklični zasićeni prsten, policiklični zasićeni prsten ili nezasićeni prsten može da bude supstituisan sa 1-2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine OH, alkil od 1-6 atoma ugljenika, alkenil od 2-6 atoma ugljenika, alkinil od 2-6 atoma ugljenika, cikloalkil od 3-7 atoma ugljenika, heterocikloalkil od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S, i O, halogena, haloalkila od 1-2 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, i R7R8,

(4) R3je odabrano od vodonika, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, cikloalkila od 3-7 atoma ugljenika, i heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika, ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O,

(5) R4je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, C(=O), S(=O)2, i C(=O)O,

(6) R5je odabrano od vodonik, OH, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, alkinila od 2-8 atoma ugljenika, alkoksi od 1-8 atoma ugljenika, tioksi od 1-8 atoma ugljenika, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkila od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika, ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika, ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, cikloalkilom od 3-7 atoma ugljenika, heterocikloalkilom od 2-6 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od NH, S, i O, i NR9R10,

(7) R6i R7su nezavisno odabrani od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika,

(8) R8je odabrano od OH, arila od 6-12 atoma ugljenika, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, haloalkoksi od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O, i heteroarila od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabran od N, S, i O, koji može da bude supstituisan sa alkilom od 1-6 atoma ugljenika, alkenilom od 2-6 atoma ugljenika, alkinilom od 2-6 atoma ugljenika, alkoksi od 1-6 atoma ugljenika, halogenom, haloalkilom od 1-6 atoma ugljenika i broj atoma halogena do perhalo nivoa, arilom od 6-12 atoma ugljenika ili heteroarilom od 4-11 atoma ugljenika i 1-2 heteroatoma odabrana od N, S, i O;

(9) R9i R10su nezavisno odabrani od vodonika, alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika, ili R9i R10kombionovani zajedno sa atomom azota za koji su vezani kako bi formirali 5-7-člani, nezasićeni prsten koji može da sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana od N, S, i O, ili kako bi formirali 5-7-člani, zasićeni prsten koji može da sadrži 1-2 dodatna heteroatoma odabrana od NH, NR11, S, i O;

(10) R1je odabrano od alkila od 1-8 atoma ugljenika, alkenila od 2-8 atoma ugljenika, i alkinila od 2-8 atoma ugljenika, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0279] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2003/057149.

[0280] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 20030092721, U.S. Patent br.

7,022,849, WO 2002/102315, i US 2006116516. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0281] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi: R1je H ili alkil;

R2je (a) heteroaril ili heterociklo, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3; ili (b) aril fuzioniran za heteroarilni ili heterociklični prsten, pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3;

L je (a) OR4, C(O)R4, C(O)OR4, SR4, NR3R4, C(O)NR3R4, NR3SO2R4b, halogen, nitro, ili haloalkil; ili (b) alkil, aril, heteroaril, heterociklo, ili cikloalkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a i/ili T3a;

Y1, Y2i Y3su nezavisno (a) vodonik, halo, ili -OR4a; ili (b) alkil, alkenil, ili alkinil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1b, T2b i/ili T3b;

R3i R4su nezavisno H, alkil, alkenil, aril, (aril) alkil, heteroaril, (heteroaril) alkil, cikloalkil, (cikloalkil) alkil, heterociklo, ili (heterociklo) alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a i/ili T3a; ili

R3i R4zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a i/ili T3a;

R4aje vodonik, alkil, alkenil, aril, heteroaril, (aril) alkil, (heteroaril) alkil, heterociklo, (heterociklo) alkil, cikloalkil, ili (cikloalkil) alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1b, T2b i/ili T3b;

R4bje alkil, alkenil, aril, (aril) alkil, heteroaril, (heteroaril) alkil, cikloalkil, (cikloalkil) alkil, heterociklo, ili (heterociklo) alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a i/ili T3a;

Z je N ili CH;

T1-1b, T2-2b, i T3-3b su svaki nezavisno;

(1) vodonik ili T6, gde T6 predstavlja (i) alkil, (hidroksi)alkil, (alkoksi)alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil)alkil, aril, (aril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, heteroaril, ili (heteroaril)alkil; (ii) neku grupu (i) koja je sama supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) neku grupu (i) ili (ii) koja je nezavisno supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa (2) do (13) definicije T1-1b, T2-2b i T3-3b;

(2) -OH ili -OT6;

(3) -SH ili -ST6;

(4) -C(O)tH, -C(O)tT6, ili -O-C(O)T6, gde je t 1 ili 2;

(5) -SO3H, -S(O)tT6, ili S(O)tN(T9)T6;

(6) halo;

(7) cijano;

(8) nitro;

(9) -T4-NT7T8;

(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;

(11) -T4-N(T10)-T5-T6;

(12) -T4-N(T10)-T5-H; i

(13) okso;

T4 i T5 su svaki nezavisno jednostruka veza, T11S(O)tT12-, T11C(O)T12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, T11C(O)OT12, T11C(=NT9a)T12, ili T11C(O)C(O)T12;

T7, T8, T9, T9a i T10 su:

(1) svaki nezavisno vodonik ili neka grupa data u definiciji T6, ili

(2) T7 i T8 mogu zajedno da budu alkilen ili alkenilen, koji završavaju 3- do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima za koji su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1b, T2-2b i T3-3b, ili

(3) T7 ili T8, zajedno sa T9, mogu biti alkilen ili alkenilen koji završavaju 3-do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1b, T2-2b i T3-3b, or

(4) T7 i T8 ili T9 i T10 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju grupu N=CT13T14 gde T13 i T14 su svaki nezavisno H ili grupa data u definiciji T6; i T11 i T12 su svaki nezavisno jednostruka veza, alkilen, alkenilen, ili alkinilen.

[0282] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 20030092721, U.S. Patent br.7,022,849, WO 2002/102315, i US 2006116516.

[0283] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,838,559, U.S.

20030100571, i WO 2002/102314. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0284] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je H ili alkil;

R2je (a) heteroaril, ili heterociklo, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3; (b) aril supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 pod uslovom da je najmanje jedan od T1, T2, T3 drugačiji od H; ili (c) aril fuzioniran za heteroarilni ili heterociklični prsten, pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3;

Y je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklo, heteroaril, (aril)alkil ili (heteroaril) alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a, T3a;

J je (a) vodonik, halo, ili OR4, ili (b) alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterociklo, ili, cikloalkil pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1b, T2b, T3b;

Z je (a) OR4, SR4, NR3R4, NR3SO2R4ahalogen, nitro, haloalkil; ili (b) alkil, aril, heteroaril, heterociklo, ili cikloalkil pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c, T3c;

R3je H, alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1c, T2c, T3c;

R4je alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1d, T2d, ili T3d; ili

R3i R4zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c, ili T3c;

R4aje vodonik, alkil, alkenil, aril, heteroaril, (aril)alkil, (heteroaril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, cikloalkil ili (cikloalkil)alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1d, T2d ili T3d;

T1, T1a, T1b, T1c, T1d, T2, T2a, T2b, T2c, T2d, T3, T3a, T3b, T3c, i T3d (u nastavku skraćeno kao T1-1d, T2-2d, i T3-3d) su nezavisno

(1) vodonik ili T6, gde je T6

(a) alkil, (hidroksi) alkil, (alkoksi) alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil) alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil) alkil, aril, (aril) alkil, heterociklo, (heterociklo) alkil, heteroaril, ili (heteroaril) alkil;

(b) grupa (a) koja je sama supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (a); ili

(c) grupa (a) ili (b) koja je nezavisno supstituisana sa jednom ili više (poželjno 1 do 3) sledećih grupa (2) do (13) definicije za T1-1d, T2-2d i T3-3d,

(2) OH ili OT6,

(3) SH ili ST6,

(4) C(O)tH, C(O)tT6, ili OC(O)T6, gde je t 1 ili 2;

(5) SO3H, S(O)tT6, ili S(O)tN(T9)T6,

(6) halo,

(7) cijano,

(8) nitro,

(9) T4NT7 T8,

(10) T4N(T9)-T5NT7 T8,

(11) T4N(T10)-T5-T6,

(12) T4N(T10)-T5H,

(13) okso,

T4 i T5 su svaki nezavisno jednostruka veza, T11-S(O)t-T12, T11-C(O)-T12, T11-C(S)-T12, T11-O-T12, -T11S-T12, -T11OC(O)-T12, -T11-C(O)O-T12, -T11C(=NT9a)-T12, ili T11-C(O)-C(O)-T12;

T7, T8, T9, T9a i T10 su

(1) svaki nezavisno vodonik ili neka grupa data u definiciji T6, ili

(2) T7 i T8 mogu zajedno da budu alkilen ili alkenilen, koji završavaju 3- do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima za koji su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1d, T2-2d i T3-3d, ili

(3) T7 ili T8, zajedno sa T9, može da bude alkilen ili alkenilen koji završavaju 3- do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1d, T2-2d i T3-3d, ili

(4) T7 i T8 ili T9 i T10 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju grupu N=CT13 T14 gde

T13 i T14 su svaki nezavisno H ili grupa data u definiciji T6; i

T11 i T12 su svaki nezavisno jednostruka veza, alkilen, alkenilen, ili alkinilen.

[0285] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,838,559, U.S.20030100571, i WO 2002/102314.

[0286] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.7,087,614, U.S.

20030162802, i WO 2002/102313. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0287] Supstituenti za gornja jedinjenja su opisani dole.

[0288] U povezanom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0289] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1aje vodonik ili alkil; R2aje

W je S; X1je alkoksi; i X2je alkil;

Z* je halogen, haloalkil, oksazolil, NR3aR4a, C(O)-N(H)-alkilen-COOH, ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa heteroarilom, COtH, ili COtT6;

R3aje vodonik ili alkil;

R4aje alkil, alkoksi, nesupstituisan ili supstituisan (heteroaril) alkil, nesupstituisan ili supstituisan heterociklo, nesupstituisan ili supstituisan (heterociklo) alkil, ili (aril) alkil, pri čemu je aril grupa supstituisana sa jednom ili dve grupe T1 i/ili T2 i/ili dalje supstituisana sa grupom T3; ili R3ai R4azajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani su da formiraju nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten;

R5aje nesupstituisan ili supstituisan (heteroaril) alkil, ili (aril) alkil, pri čemu je aril grupa supstituisana sa jednom ili dve grupe T1 i/ili T2 i/ili dalje supstituisana sa grupom T3; ili R5ai R6azajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten; R6aje vodonik ili alkil; J* je vodonik ili alkil; T1 i T2 su nezavisno alkoksi, alkoksikarbonil, heteroaril, SO3H, ili SO2R8a, gde je R8aalkil, amino, alkilamino ili dialkilamino; ili T1 i T2 zajedno sa arilnim prstenom za koji su vezani kombinovani da formiraju biciklični prsten; T3 je H, alkil, halo, haloalkil, ili cijano; t je 1 ili 2; i T6 je alkil, haloalkil, cikloalkil, alkoksi, ili heteroaril.

[0290] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.7,087,614, U.S.20030162802, i WO 2002/102313.

[0291] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 20030104974, WO 2002/088080, i WO 2002/088079. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0292] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je H ili alkil; R2je opciono supstituisan heteroaril, ili 4-supstituisan aril; R3je vodonik ili alkil; R4je alkil, opciono supstituisan (aril)alkil, opciono supstituisan (heteroaril)alkil, opciono supstituisan heterociklo, ili opciono supstituisan (heterociklo)alkil; ili R3i R4zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten; R5je alkil, opciono supstituisan (aril)alkil, ili opciono supstituisan (heteroaril)alkil; a R6je vodonik ili alkil.

[0293] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj R1aje H ili alkil; R2aje opciono supstituisan heteroaril; Z je halogen, alkil, supstituisan alkil, haloalkil, ili NR3aR4a; R3aje vodonik ili alkil; R4aje alkil, opciono supstituisan (heteroaril) alkil, opciono supstituisan heterociklo, opciono supstituisan (heterociklo) alkil, ili (aril) alkil, pri čemu je aril grupa supstituisana sa jednom ili dve grupe T1 i T2 i opciono dalje supstituisana sa grupom T3; ili R3ai R4azajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten; R5aje (aril) alkil, pri čemu je aril grupa supstituisana sa jednom ili dve grupe T1 i T2 i opciono dalje supstituisana sa grupom T3; R6aje vodonik ili alkil; R7aje vodonik ili alkil; T1 i T2 su nezavisno alkoksi, alkoksikarbonil, heteroaril ili SO2R8a, gde je R8aalkil, amino, alkilamino ili dialkilamino; ili T1 i T2 zajedno sa atomima za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju prsten (npr., benzodioksol); T3 je H, alkil, halo, haloalkil ili cijano.

[0294] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj R1bje H ili alkil; R2bje opciono supstituisan heteroaril; R3bje H ili alkil; R4bje opciono supstituisan (aril)alkil; R5bje H, alkil, ili C(O)(CH2)vOYR6b, gde je Y neka veza ili C(O), R6bje vodonik ili alkil, i v je ceo broj od 0 do 2; J1i J2su nezavisno opciono supstituisani C1-13alkilen, pod uslovom da J1i J2nisu oba veća od C2alkilena; X4i X5su opcioni supstituenti vezani za bilo koji raspoloživ atom ugljenika u jednom ili oba od J1i J2, nezavisno odabrana od vodonika, OR7, NR8R9, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, arila, supstituisanog arila, heterocikloalkila, ili heteroarila; R7 je vodonik, alkil, supstituisan alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, supstituisan cikloalkil, C(O)alkil, C(O)supstituisan alkil, C(O)cikloalkil, C(O) supstituisan cikloalkil, C(O)aril, C(O)supstituisan aril, C(O)O-alkil, C(O)O-supstituisan alkil, C(O)heterocikloalkil, C(O)heteroaril, aril, supstituisan aril, heterocikloalkil i heteroaril; a R8i R9su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisan alkil, cikloalkil, supstituisan cikloalkil, alkenil, alkinil, C(O) alkil, C(O) supstituisan alkil, C(O) cikloalkil, C(O)supstituisan cikloalkil, C(O)aril, C(O)supstituisan aril, C(O)O alkil, C(O)O supstituisan alkil, C(O) heterocikloalkil, C(O) heteroaril, S(O)2alkil, S(O)2supstituisan alkil, S(O)2cikloalkil, S(O)2supstituisan cikloalkil, S(O)2aril, S(O)2supstituisan aril, S(O)2heterocikloalkil, S(O)2heteroaril, aril, supstituisan aril, heterocikloalkil, i heteroaril, ili R8i R9zajedno sa atomom azota za koji su vezani upotpunjavaju opciono supstituisani heterocikloalkil ili heteroarilni prsten.

[0295] U nekom daljem srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj R1cje H ili alkil; R2cje opciono supstituisan heteroaril; R3cje H ili alkil; R4cje opciono supstituisan (aril)alkil; a X4i X5su opcioni supstituenti vezani za bilo koji raspoloživ atom ugljenika u jednom ili oba od J1i J2, nezavisno odabrana od vodonika, OR7, NR8R9, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, arila, supstituisanog arila, heterocikloalkila, ili heteroarila.

[0296] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 20030104974, WO 2002/088080, i WO 2002/088079.

[0297] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 20030092908 i WO 2002/087513. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0298] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je vodonik ili alkil;

R2je (a) heteroaril, ili heterociklo, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3; (b) aril supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 pod uslovom da je jedan od T1, T2, T3 drugačiji od H; ili (c) aril fuzioniran za heteroarilni ili heterociklični prsten, pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3;

Z je NR3R4, NR3SO2R4a, OR4, SR4, haloalkil, ili halogen;

R3i R4su nezavisno H, alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1a, T2a, ili T3a; ili

R3i R4mogu zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju heterociklo ili heteroarilni prsten opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1a, T2a, ili T3a; R4aje alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1a, T2a, ili T3a;

R3bi R4bsu nezavisno H, alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil;

R5je

(1) vodonik, ili cijano;

(2) alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, (aril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, heteroaril ili (heteroaril)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1b, T2b, ili T3b; ili

(3) C(O)R6, C(O)OR6, C(O)-C(O)OR, ili SO2R6a;

R6je H, alkil, alkenil, NR3bR4b, heterociklo, (heterociklo)alkil, (hidroksi)alkil, (alkoksi)alkil, (ariloksi)alkil, (NR3bR4b)alkil, heteroaril, aril ili (aril)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1b, T2b, ili T3b;

R6aje alkil, alkenil, NR3bR4b, heterociklo, (heterociklo)alkil, (hidroksi)alkil, (alkoksi)alkil, (ariloksi)alkil, (NR3bR4b)alkil, heteroaril, aril ili (aril)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1b, T2b, ili T3b;

J1i J2su nezavisno opciono supstituisani C1-3alkilen, pod uslovom da J1i J2nisu oba veća od C2alkilena; i

T1-1b, T2-2b, i T3-3b su svaki nezavisno

(1) vodonik ili T6, gde je T6 (i) alkil, (hidroksi)alkil, (alkoksi)alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil)alkil, aril, (aril) alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, heteroaril, ili (heteroaril)alkil; (ii) grupa (i) koja je sama supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) grupa (i) ili (ii) koja je nezavisno supstituisana sa jednom ili više (poželjno 1 do 3) sledećih grupa (2) do (13) definicije za T1-1b, T2-2b, i T3-3b,

(2) OH ili OT6,

(3) SH ili ST6,

(4) C(O)tH, C(O)tT6, ili OC(O)T6, gde je t 1 ili 2,

(5) SO3H, S(O)tT6, ili S(O)tN(T9)T6,

(6) halo,

(7) cijano,

(8) nitro,

(9) T4-NT7T8,

(10) T4-N(T9)-T5-NT7T8,

(11) T4-N(T10)-T5-T6,

(12) T4-N(T10)-T5H,

(13) okso,

T4 i T5 su svaki nezavisno (1) jednostruka veza, (2) T11-S(O)t-T12, (3) T11-C(O)-T12, (4) T11-C(S)-T12, (5) -T11-O-T12, (6) T11-S-T12, (7) T11-O-C(O)-T12, (8) T11-C(O)-O-T12, (9) T11-C(=NT9a)-T12, ili (10) T11-C(O)-C(O)-T12,

T7, T8, T9, T9a i T10,

(1) su svaki nezavisno vodonik ili grupa data u definiciji T6, ili

(2) T7 i T8 mogu zajedno da budu alkilen ili alkenilen, koji završavaju 3- do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima za koji su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1b, T2-2b, i T3-3b, ili

(3) T7 ili T8, zajedno sa T9, mogu biti alkilen ili alkenilen koji završavaju 3- do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1b, T2-2b, i T3-3b, ili

(4) T7 i T8 ili T9 i T10 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju grupu N=CT13T14 gde su T13 i T14 svaki nezavisno H ili grupa data u definiciji T6; i

T11 i T12 su svaki nezavisno jednostruka veza, alkilen, alkenilen, ili alkinilen.

[0299] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 20030092908 i WO 2002/087513.

[0300] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 20040127707 i WO 2002/085906. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0301] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili predominantno supstituisan sa fluorom,

R2je fluor, brom, ili hlor,

R3i R4su oba vodonik ili zajedno obrazuju neku dodatnu vezu,

R5je R6, CmH2m-R7, CnH2n-C(O)R8, CH(R9)2, CpH2p-Y-Aril1, R12ili R26, pri čemu

R61-8C-alkil, 3-10C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 3-7C-alkenil, 3-7C-alkinil, fenil-3-4C-alkenil, 7-10C-policikloalkil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidil, kvinazolinil, kvinoksalinil, cinolinil, izokvinolinil, kvinolinil, indanil, indazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, oksazolil, tiazolil, N-metilpiperidil, tetrahidropiranil, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-il, 1,3,4-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il, 3-tiofen-2-il[1,2,4]tiadiazol-5-il, 1,1-dioksid-tetrahidrotiofen-3-y-1, 1-okso-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il, 4-(4-il-but-1-oksi)benzojeva kiselina, ili nesupstituisan ili sa R61i/ili R62supstituisan fenil radikal, gde

R61je hidroksil, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, nitro, cijano, halogen, karboksil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4C-alkil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbon-il, aminosulfonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminosulfonil, 4-metilfenilsulfonamido, imidazolil; tetrazol-5-il, 2-(1-4C-alkil)tetrazol-5-il ili 2-benziltetrazol-5-il i

R62je 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, nitro, ili halogen,

R7je hidroksil, halogen, cijano, nitro, nitroksi(O-NO2), karboksil, karboksifeniloksi, fenoksi, 1-4C-alkoksi, 3-7C-cidoalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, 1-4C-alkilkarbonil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, ili nesupstituisan ili sa R71i/ili R72supstituisan piperidil, piperazinil, pirolidinil ili morfolinil radikal, pri čemu

R71je hidroksil, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksikarbonil, i

R72je 1-4C-alkil, karboksil, aminokarbonil ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R8je nesupstituisan ili sa R81i/ili R82supstituisan fenil, naftil, fenantrenil ili antracenil radikal, gde

R81je hidroksil, halogen, cijano, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili predominantno supstituisan sa fluorom, i

R82je hidroksil, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili predominantno supstituisan sa fluorom,

R9je CqH2q-fenil,

Y je neka veza ili O (kiseonik),

Aril1je nesupstituisan fenil, naftil, piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, cinolinil, izokvinolil, kvinolil, kumarinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, N-benzosukcinimidil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, furil, tienil, pirolil, 2-(1-4C-alkil)-tiazol-4-il radikal, ili fenil radikal supstituisan sa R10i/ili R11, gde

R10je hidroksil, halogen, nitro, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, karboksil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, 1-4C-alkilkarboniloksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilamino-karbonil, imidazolil ili tetrazolil, a R11je hidroksil, halogen, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

m je ceo broj od 1 do 8, n je ceo broj od 1 do 4, p je ceo broj od 1 do 6, q je ceo broj od 0 do 2,

R12je radikal formule (a)

pri čemu R13predstavlja S(O)2-R14, S(O)2-(CH2)r-R15, (CH2)s-S(O)2R16, C(O)R17, C(O)-(CH2)r-R18, (CH2)s-C(O)-R19, Hetaril1, Aril2ili Aril3-1-4C-alkil, R14je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, N(R20)R21, fenil ili fenil supstituisan sa R22i/ili R23, R15je N(R20)R21, R16je N(R20)R21,

R17je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il, 2-oksoimidazolidin-1-il ili N(R20)R21, R18je N(R20)R21, R19je N(R20)R21, fenil, fenil supstituisan sa R22i/ili R23i/ili R24, R20i R21su međusobno nezavisni vodonik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili fenil, ili R20i R21zajedno i sa uključivanjem atoma azota za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-prsten, 1-pirolidinil-prsten, 1-piperidinil-prsten, 1-heksahidroazepino-prsten ili 1-piperazinil-prsten formule (b)

pri čemu R25predstavlja pirid-4-il, pirid4-ilmetil, 1-4C-alkil-dimetilamino, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil-, R22je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-14C-alkilamino, aminokarbonil 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbon -il, R23je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R24je halogen,

Hetaril1je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il, tiazolil, imidazolil ili furanil, Aril2je piridil, fenil ili fenil supstituisan sa R22i/ili R23, Aril3je piridil, fenil, fenil supstituisan sa R22i/ili R23, 2-okso-2H-hromen-7-il ili 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil,

r je ceo broj od 1 do 4, s je ceo broj od 1 do 4,

R26je radikal formule (c)

pri čemu R27predstavlja C(O)R28, (CH2)t-C(O)R29, (CH2)uR30, Aril4, Hetaril2, fenilprop-1-en-3-il ili 1-metilpiperidin-4-il, R28vodonik, 1-4C-alkil, OR31, furanil, indolil, fenil, piridil, fenil supstituisan sa R34i/ili R35ili piridil supstituisan sa R36i/ili R37, R29je N(R32)R33, R30je N(R32)R33, tetrahidrofuranil ili piridinil, R31je 1-4C-alkil, R32je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R33je vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, ili

R32i R33zajedno i sa uključivanjem atoma azota za koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil-prsten,

Aril4je fenil, piridil, pirimidinil, fenil supstituisan sa R34i/ili R35, piridil supstituisan sa R36i/ili R37, R34je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi, R35je halogen ili 1-4C-alkil, R36je halogen, nitro, 1-4C-alkil, trifluorometil ili 1-4C-alkoksi, R37je halogen ili 1-4C-alkil,

Hetaril2je indol-4-il, 2-metil-kvinolin-4-il, 5-hloro-6-okso-1-fenil-1,6-dihidro-piridazin-4-y-1,3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il ili 3-o-tolil-1,2,4-tiadiazol-5-il,

t je ceo broj od 1 do 4, u je ceo broj od 1 do 4, v je ceo broj od 1 do 2, X je -C(O)- ili -S(O)2-, i soli ovih jedinjenja.

[0302] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 20040127707 i WO 2002/085906.

[0303] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,818,651, US 20040044212, i WO 2002/040450. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0304] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

ili R1označava vodonik, i R2označava fluor, hlor, brom, cijano, trifluorometil ili fenoksi, ili R1označava vodonik, fluor, hlor, brom, trifluorometil ili cijano, a R2označava vodonik, R' i R" oba označavaju vodonik ili zajedno predstavljaju neku vezu, i Ar predstavlja fenil radikal formula IIa, IIb, ili IIc

pri čemu R3označava vodonik, hidroksil, nitro, amino, karboksil, aminokarbonil, 1-4C-alkoksi, trifluorometoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil,

R4predstavlja 1-4C-alkil, naftalenil, 5-dimetilaminonaftalen-1-il, fenileten-2-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-hloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il, 6-hloro-imidazo[2,1b]-tiazol-5-il, ili predstavlja fenil ili tiofen radikal koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih radikala odabranih iz grupe halogen, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi koji je supstituisan potpuno ili uglavnom sa fluorom, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarbonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, fenilsulfonil ili izoksazolil, ili

njihov hidrat, solvat, so, hidrat soli, ili solvat soli.

[0305] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,818,651, US 20040044212, i WO 2002/040450.

[0306] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2002/040449. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0307] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

ili R1označava vodonik i R2označava fluor, hlor, brom, cijano, trifluorometil ili fenoksi, ili

R1označava vodonik, fluor, hlor, brom, trifluorometil ili cijano, a R2označava vodonik,

R' i R" oba označavaju vodonik ili zajedno predstavljaju neku vezu,

R3označava vodonik, hidroksil, nitro, amino, karboksil, aminokarbonil, 1-4C-alkoksi, trifluorometoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, a R4označava C(O)-X-R5, N(H)-C(O)-R6ili N(H)-C(O)-N(H)-R2, gde

X označava 0 ili N(H),

R5označava vodonik, 1-4C-alkil, 3-7C-cikloalkilmetil, 6,6-dimetilbiciklo[3,3,I]hept-2-il, 3-7C-alkinil, 1-4C-alkilkarbonil-1-4C-alkil, aminokarbonil-1-4C-alkil, furan-2-ilmetil, 2-piridin-2-ilet-1-il, 2-piridin-3-ilmetil, N-metilpiperidin-3-il, 1-benzilpiperidin-4-il, morfolin-4-il-et-2-il, morfolin-4-il-et-1-il, 2-benzo[1,3]dioksol-4-il-et-1-il, hroman-4-il, 1-metoksikarbonil-2-indol-3-il-et-1-il, 1,3-bismetoksikarbonilprop-1-il, 1-metoksikarbonil-3-metilsulfanil-et-1-il, 1-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-et-1-il, ili 4-metiltiazol-5-il-et-2-il, ili predstavlja benzil-, fenil-et-1-il ili 1-metoksikarbonil-2-fenil-et-2-il radikal koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više radikala odabrana iz grupe halogen, trifluorometil i fenil,

R6označava 2,4-dihlorofenoksimetil, 2-tert-butoksikarbonilamino-et-1-il, 1-acetilpiperidin-4-il, Ar1 ili Ar2-CH=CH-,

gde Ar1 predstavlja 3-hlorofenil, 4-trifluorometoksifenil, 3-fenoksifenil, indol5-il, 2-metilpiridin-5-il, kvinolin-6-il ili 2-benzotiazol-6-il, Ar2 predstavlja furan-2-il,furan-3-il, tiofen-2-il, indol-3-il, 3-trifluorometilfenil, 3-metoksifenil ili piridin-3-il,

R7predstavlja 1-4C-alkil, 3-7C-alkenil, 3-7C-cikloalkil, 1-etoksikarbonil-2-fenil-et-1-il, tiofen-2-ilet-1-il ili fenil radikal koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više radikala odabrana iz grupe halogen, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkiltio, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, 1-4C-alkilkarbonil i fenoksi, ili

neka njihova so.

[0308] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2002/040449.

[0309] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2001/098274. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0310] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

W, X, Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu svaki predstavlja atom azota ili C(R<5>) grupu [gde je R5vodonik ili atom halogena ili alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, hidroksi, -NO2ili -CN grupa] pod uslovom da dva ili više od W, X, Y, i Z su C(R5) grupe;

R1, R2i R3, koji mogu biti isti ili različiti, gde je svaki atom ili grupa -L1(Alk1)rL2(R6)s, pri čemu je svaki od L1i L2, koji mogu biti isti ili različiti, kovalentna veza ili povezujući atom ili grupa, r je nula ili ceo broj 1, Alk1je alifatični ili heteroalifatični lanac, s je ceo broj 1, 2 ili 3, a R6 je vodonik ili atom halogena ili grupa odabrana od alkila, -OR7[gde je R7atom vodonika ili opciono supstituisana alkil grupa], -SR7, NR7R8[gde je R8kao što je upravo definisano za R7i može da bude isto ili različito], -NO2, CN, CO2R7, SO3H, S(O)R7, SO2R7, OCO2R7, CONR7R8, OCONR7R8, CSNR7R8, OCR7, OCOR7, N(R7)COR8, N(R7)CSR8, S(O)NR7R8, SO2NR7R8, N(P7)SO2R8, N(R7)CON(R8)(R9) [gde je R9atom vodonika ili opciono supstituisana alkil grupa], N(R7)CSN(R8)(R9), N(R7)SO2N(R8)(R9), C(R7)=NO(R8), cikloalifatična, heterocikloalifatična, aril ili heteroaril grupa]; pod uslovom da jedno ili više od R1, R2, ili R3je supstituent koji nije atom vodonika;

R4predstavlja opciono supstituisan fenil, 1- ili 2- naftil, piridil, pirimidinil, piridazinil, ili pirazinil grupu; i

njihove soli, solvati, hidrati i N-oksidi.

[0311] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2001/098274.

[0312] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2001/074786. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0313] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1predstavlja aril ili heteroaril grupu;

A, B, P, i E, koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu svaki predstavlja atom azota ili C(R2) grupu [gde je R2vodonik ili atom halogena ili alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, hidroksi, -NO2ili -CN grupa] pod uslovom da dva ili više od A, B, D, i E su C(R2) grupe; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora ili N(R3) grupu u kojoj je R3atom vodonika ili alkil grupa;

Q, R, S, i T, koji mogu biti isti ili različiti, pri čemu svaki predstavlja atom azota ili grupu C(R4) [gde je R4atom ili grupa -L1(Alk1)rL2(R5)s pri čemu je svaki od L1i L2, koji mogu biti isti ili različiti, kovalentna veza ili povezujući atom ili grupa, r je nula ili ceo broj 1, Alkil je alifatični ili heteroalifatični lanac, s je ceo broj 1, 2 ili 3, a R5je vodonik ili atom halogena ili grupa odabrana od alkila, OR6[gde je R6atom vodonika ili opciono supstituisana alkil grupa], SR6, NR6R7[gde je R7kao što je upravo definisano za R6i može biti isto ili različito], NO2, CN, CO2R6, SO3H, S(O)R6, SO2R6, OCO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, CSNR7R7, OCR6, OCOR6, N(R6)COR7, N(R6)CSR7, S(O)NR6R7, SO2NR6R7, N(R6)SO2R7; N(R6)CON(R7)(R8) [gde je R8atom vodonika ili opciono supstituisana alkil grupa], N(R6)CSN(R7)(R8), N(R6)SO2N(R7)(R8), C(R6)=NO(R7) cikloalifatična, heterocikloalifatična, aril ili heteroaril grupa] pod uslovom da dva ili više od Q, R, S, i T su C(R4) grupe; i njihive soli, solvati, hidrati i N-oksidi.

[0314] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2001/074786.

[0315] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2000/068230. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0316] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

X-Y-Z predstavlja NR4-C=N ili N=C-NR4;

R1predstavlja H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkil;

R2predstavlja OR8, NR8R9, SR13, alkil ili CF3;

R3predstavlja halogen, alkil, CF3ili OR8;

R4, koji može da bude vezan ili za X ili za Z, je ostatak odabran od

pri čemu je veza is preko bilo kog položaja na zasićenom prstenu, pod uslovom da veza nije u položaju susednom V, a zasićen prsten može da bude supstituisan u bilo kom položaju sa jednim ili više R6;

A, B, D, i E su isti ili različiti i svaki predstavlja ClnR5, N ili N-O;

V predstavlja O, S, NR7ili C(L1

mR14)(L2

nR14);

Q i W su isti ili različiti i svaki predstavlja CLnR5ili N;

T predstavlja O, S ili NR7;

L<1>i L<2>su isti ili različiti i svaki predstavlja C(R)5)2;

m i n su isti ili različiti i svaki predstavlja 0, 1,2,3,4 ili 5;

R5su isti ili različiti i svaki predstavlja H, halogen, alkil, cikloalkil, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2ili CN;

R6predstavlja H, alkil, cikloalkil, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, CN ili =O;

R7predstavlja H ili alkil;

R8predstavlja H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklo ili heterocikloalkil;

R9predstavlja R8ili alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilsulfonil, cikloalkilkarbonil, cikloalkoksikarbonil, cikloalkilsulfonil, cikloalkilalkilkarbonil, cikloalkilalkoksikarbonil, cikloalkilalkilsulfonil, arilkarbonil, arilsulfonil, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklokarbonil, heterociklosulfonil, arilalkilkarbonil, arilalkoksikarbonil, arilalkilsulfonil, heteroarilalkilkarbonil, heteroarilalkoksikarbonil, heteroarilsulfonil, heterocikloalkilkarbonil, heterocikloalkoksikarbonil ili heterocikloalkilsulfonil; ili

NR8R9predstavlja heterociklični prsten kao što je morfolin;

R10predstavlja H, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkil;

R11i R12su isti ili različiti i svaki je R8, ili NR11R12predstavlja heterociklični prsten kao što je morfolin;

R13predstavlja alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklo ili heterocikloalkil;

R14su isti ili različiti i svaki je odabran od H alkila, cikloalkila, OR8, NR8R9, CO2R10, CONR11R12, CONHOH, SO2NR11R12, SON11R12, COR13, SO2R13, SOR13, SR13, CF3, NO2i CN, pod uslovom kada i m i n predstavljaju 0, ako R14predstavlja OR8, NR8R9ili SR13, drugi nije OR8, NR8R9ili SR13; i

R15predstavlja H, alkil ili F; ili

njihova farmaceutski prihvatljiv so.

[0317] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2000/068230.

[0318] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 20040106631, EP 1400244, i WO 2004/026818. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0319] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

m je 1, 2 ili 3; R1je metil, hloro, bromo ili fluoro; R2je -Q<1>-Q<2>-Q<3>-Q<4>ili (C1-C6) alkil, pri čemu je pomenuti (C1-C6) alkil supstituisan sa jednim do tri OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5ili SO2NR4R5; R4je (C1-C6) alkil supstituisan sa jednim do tri F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8ili SO2NR7R8;

R5je H ili (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim do tri F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NK'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8or SO2NR7R8; ili

pri čemu je pomenuti (C1-C6) alkil

(1) supstituisan sa jednim do tri OC(=O)R4a, SR4a, S(=O)R3, C(=NR9)R4a, C(=NR9)-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-NR4aR5a, NRCOOR4a, NR-C(=O)NR4aR5a, NR-SO2-NR4aR5a, NR-C(=NR9)-R4aili NR-SO2-R3; i

(2) opciono supstituisan sa jednim ili dva OR4a, COOR4a, C(=O)-R4a, NR4aR5a, NRC(=O)R4a, C(=O)NR4R5aili SO2NR4aR5a;

R9je H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2ili (C1-C6) alkil; a R3je (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim do tri F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8ili SO2NR7R8;

R4ai R5asu isti ili različiti i oni su H ili (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim do tri F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8ili SO2NR7R8;

Q<1>je jednostruka veza ili (C1-C6) alkilen; Q<2>je zasićen 4- do 6-člani heterociklil koji obuhvata jedan ili dva O ili N; Q<3>je (C1-C6) alkilen; Q<4>je 4 do 8-člani, aromatični ili nearomatični, heterociklil koji obuhvata 1 do 4 O, S, S(=O), SO2, ili N, pri čemu je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa jednim do tri OR, NRR', -CN ili (C1-C6) alkila;

R je H ili (C1-C6) alkil;

R6je (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva OR';

R7i R8su isti ili različiti i oni su H ili (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim ili dva OR';

R9je H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2ili (C1-C6) alkil;

R' je H ili (C1-C6) alkil; a R" je H ili (C1-C6) alkil;

pod uslovom (1) atom Q<2>vezan za Q<1>je atom ugljenika; i (2) atom Q<4>vezan za Q<3>je atom ugljenika;

ili njihov racemski oblik, izomer, farmaceutski prihvatljiv derivat.

[0320] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 20040106631, EP 1400244, i WO 2004/026818.

[0321] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Patent br.6,936,609 i US 20040249148. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0322] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1predstavlja (C6-C10)-aril, koji je opciono identično ili različito supstituisan sa radikalima odabranim iz grupe koju čine halogen, formil, karbamoil, cijano, hidroksil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, (C1-C6)-alkil ili (C1-C6)-alkoksi, i opciono sa radikalom formule SO2NR5R6, pri čemu R5i R6nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili (C1-C6)-alkil, ili NR5R6označava 4- do 8-člani heterociklil, vezan preko atoma azota, opciono identično ili različito supstituisan sa radikalima odabranim iz grupe koju čine okso, halogen, (C1-C6)-alkil i (C1-C6)-acil,

R2predstavlja zasićen ili delimično nezasićen ugljovodonični radikal koji ima 1 do 10 atoma ugljenika,

R3predstavlja metil ili etil,

A predstavlja O, S, ili NR7, pri čemu R7označava vodonik ili (C1-C6)-alkil opciono supstituisan sa (C1-C3)-alkoksi,

E predstavlja neku vezu ili (C1-C3)-alkandiil,

R4predstavlja (C6-C10)-aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu su aril i heteroaril opciono identično ili različito supstituisano sa radikalima odabranim iz grupe koju čine halogen, formil, karboksil, karbamoil, -SO3H, aminosulfonil, cijano, hidroksil, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, 1,3-dioksa-propan-1,3-diil, (C1-C6)-alkiltio, (C1-C6)-alkilsulfinil i (C1-C6)-alkil-sulfonil, -NR8R9kraj opciono metil-supstituisan, 5- do 6-člani heteroaril ili fenil,

gde R8i R9nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, (C1-C6)-alkil ili (C1-C6)-acil, ili njihova so.

[0323] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Patent br.6,936,609 i US 20040249148.

[0324] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2006/092692. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

i

pri čemu je n ceo broj od 1 do 4, i gde postoje stereocentri, pri čemu svaki centar može biti nezavisno R ili S.

[0325] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2006/092692.

[0326] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 2006229306 i WO 2004/065391. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0327] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1i R2ili

(1) nezavisno predstavljaju:

(a) atom vodonika;

(b) grupu odabranu od alkil, alkenil i alkinil grupa, pri čemu je svaka alkil, alkenil i alkinil grupa nezavisno opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, hidroksi, alkoksi, ariloksi, alkiltio, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, mono- i di-alkilaminoacil, okso, amino, i mono- i di-alkilamino grupa; ili

(c) grupu formula (CH2)n-R6, gde je n ceo broj od 0 do 4, a R6predstavlja cikloalkil ili cikloalkenil grupu;

(2) R1i R2formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, 3- do 8-člani prsten koji obuhvata od 1 do 4 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, koji prsten je zasićen ili nezasićen i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrana od atoma halogena, alkil, hidroksi, alkoksi, acil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, alkilendioksi, amino, mono- i dialkilamino, mono- i di-alkilaminoacil, nitro, cijano i trifluorometil grupa;

R3je grupa formule (CH2)n-G'gde je n ceo broj od 0 do 4, a G predstavlja monocikličnu ili bicikličnu aril ili heteroaril grupu koja obuhvata od nula do četiri heteroatoma, koja je grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabrana od:

(1) atoma halogena;

(2) alkil i alkilen grupa, pri čemu je svaka alkil i alkilen grupa nezavisno opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabrana od atoma halogena; i

(3) fenil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, alkilendioksi, ariloksi, alkiltio, amino, mono- i dialkilamino, acilamino, nitro, acil, hidroksikarbonil, alkoksikarbonil, cijano, difluorometoksi i trifluorometoksi grupa;

R4predstavlja atom vodonika, alkil ili aril grupu.

[0328] Priprema ovih jedinjenja opisana je u US 2006229306 i WO 2004/065391.

[0329] Ostala jedinjenja korisna u postupcima ovog pronalaska uključuju derivate imidazopiridina (WO 2001/34601), derivate dihidropurina (WO 2000/68203), derivate pirola (WO 2001/32618), derivate benzotiopiranoimidazolona (DE 19950647), heterociklična jedinjenja (WO 2002/87519), derivate guanina (Bioorg. Med. Chem. Lett.11:1081-1083, 2001), i derivate benzotienotiadiazina (Eur. J. Med. Chem.36:333, 2001).

[0330] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2008/130619. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0331] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

X je SO, ili SO2,

R1 je H, ili alkil,

R2 je alkil, ili halogen.

[0332] U specifičnim primerima izvođenja, R1 je Me. U ostalim specifičnim primerima izvođenja R1 je F. U određenim primerima izvođenja R2 je t-Bu. U specifičnim primerima izvođenja, R1 je metil. U specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja su odabrana od:

[0333] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj

R1 je alkil,

R2 je aril ili heteroaril,

R3 je alkil, aril, cikloakil, ili alkilaril.

[0334] U specifičnim primerima izvođenja, R1 je metil. U određenim primerima izvođenja, R2 je furanil ili tiofenil. U ostalim specifičnim primerima izvođenja, R2 je supstituisan fenil ili benzil. U poželjnim primera izvođenja, R3 je izo-butil. U specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja su odabrana od:

[0335] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj

R1 je nitril, ili alkilkarboksilat,

R2 je alkil, aril, ili heteroaril.

[0336] U specifičnim primerima izvođenja, R1 je nitril ili metilkarboksilat. U određenim primerima izvođenja, R2 je petočlani heteroaril. U specifičnijim primerima izvođenja, R2 je furanil, ili tienil. U ostalim primerima izvođenja, R2 je šestočlani aril. U specifičnijim primerima izvođenja, R2 je supstituisan fenil.

[0337] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj

R1 je alkil, alkenil, ili alkilkarboksilna kiselina,

R2 je halogen.

[0338] U određenim primerima izvođenja, R1 je butil. U ostalim primerima izvođenja, R1 je terminalni alkenil. U specifičnijim primerima izvođenja, R1 je alil, ili vinil. U ostalim primerima izvođenja, R1 je C1-

4alkil. U specifičnim primerima izvođenja, R1 je metilkarboksilna kiselina. U određenim primerima izvođenja R2 je Cl, ili Br. U specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja su odabrana od:

[0339] U ostalim srodnim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj

R1 je CO, ili alkilalkohol, R2 je alkil, R3 je alkoksi, a C4 i C9 stereocentri su nezavisno (R) ili (S).

[0340] U određenim primerima izvođenja, R1 je karbonil, ili 2-metilpropan-1-ol. U specifičnim primerima izvođenja, R2 je metil. U određenim primerima izvođenja, R3 je metoksi. U specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja su odabrana od:

[0341] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

u kojoj

R1 je vodonik, hidroksil, karbonil, ili alkilalkohol,

R2 i R3 su nezavisno odabrani od vodonika, alkila, alkilkarboksilata, ili karboksilne kiseline,

R4 je vodonik, ili alkil,

R5 je vodonik, alkil, hidroksil, ili acetat,

R6 je vodonik, ili alkoksi, a C4 i C9 stereocentri su nezavisno (R) ili (S).

[0342] U određenim primerima izvođenja, R1 je 2-metilpropan-1-ol. U specifičnim primerima izvođenja, R2 je metil. U određenim primerima izvođenja, R2 je metilkarboksilat. U specifičnim primerima izvođenja, R2 i R3 su oba metil. U ostalim primerima izvođenja, R2 je metil, a R3 je metilkarboksilat. U specifičnim primerima izvođenja, R4 je izo-propil. U specifičnim primerima izvođenja, R5 je metil. U određenim primerima izvođenja, R6 je metoksi. U specifičnijim primerima izvođenja, jedinjenja su odabrana od:

[0343] Što se tiče gornjih jedinjenja, pojmovi "alkil", "alkenil" i prefiks "alk-" su zaključno i grupe sa ravnim lancem i grupe sa razgranatim lancem i cikličnih grupa, tj. cikloalkil i cikloalkenil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, ove grupe sadrže od 1 do 20 atoma ugljenika, pi čemu alkenil grupe sadrže od 2 do 20 atoma ugljenika. Poželjne grupe imaju ukupno do 10 atoma ugljenika. Ciklične grupe mogu biti monociklične ili policiklične i poželjno imaju od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikličnih grupa uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, adamantil, norbornan, i norbornen. Ovo takođe važi za grupe koje uključuju prefiks "alkil-", kao što je alkilkarboksilna kiselina, alkil alkohol, alkilkarboksilat, alkilaril, i slično. Primeri pogodnih grupa alkilkarboksilnih kiselina su metilkarboksilna kiselina, etilkarboksilna kiselina, i slično. Primeri pogodnih alkilalkohola su metilalkohol, etilalkohol, izopropilalkohol, 2-metilpropan-1-ol, i slično. Primeri pogodnih alkilkarboksilata su metilkarboksilat, etilkarboksilat, i slično. Primeri pogodnih alkil aril grupa su benzil, fenilpropil, i slično.

[0344] Pojam "aril" kao što se ovde koristi uključuje karbociklične aromatične prstenove ili sisteme prstenova. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indenil. Pojam "heteroaril" uključuje aromatične prstenove ili sisteme prstenova koji sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu (npr., O, S, N). Pogodne heteroaril grupe uključuju furil, tienil, piridil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, izoindolil, tiazolil, pirolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, benzoksazolil, pirimidinil, benzimidazolil, kvinoksalinil, benzotiazolil, naftiridinil, izoksazolil, izotiazolil, purinil, kvinazolinil, i tako dalje.

[0345] Aril, i heteroaril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, alkiltio, haloalkil, haloalkoksi, haloalkiltio, halogen, nitro, hidroksi, merkapto, cijano, karboksi, formil, aril, ariloksi, ariltio, arilalkoksi, arilalkiltio, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilalkoksi, heteroarilalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbonil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, ariloksikarbonil, heteroariloksikarbonil, ariltiokarbonil, heteroariltiokarbonil, alkanoiloksi, alkanoiltio, alkanoilamino, arilkarboniloksi, arilkarboniltio, alkilaminosulfonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, arildiazinil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkilkarbonilamino, alkenilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, arilkarbonilaminoalkil, heteroarilkarbonilatnino, heteroarilalkikarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalkilsulfonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkenilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, arilalkilaminokarbonilamino, heteroarilaminokarbonilamino, heteroarilalkilaminokarbonilamino i, u slučaju heterociklila, okso. Ako su ostale grupe opisane kao da su "supstituisane" ili "opciono supstituisane," onda te grupe takođe mogu biti supstituisane sa jednim ili više od gornjih nabrojanih supstituenata.

[0346] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2008/142550. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0347] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

m je 0, 1 ili 2, n je 0, 1, 2 ili 3,

X je O, S ili N-CN,

R<1>je halogen ili CN,

A je jednostruka veza, CH2, O ili S,

B je jednostruka veza, CH2ili OCH2, pri čemu je svako R<2>nezavisno halogen, (C1-6)alkil (opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora), OH, (C1-6)alkiltio ili CN,

R<3>je odabrano od sledećih grupa (i) do (x):

R je H ili (C1-6)alkil (opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora), R' je (C1-6)alkil (opciono supstituisan sa 1 do 3 atoma fluora), ili njihova farmaceutski prihvatljiv so, solvat, polimorf ili prolek.

[0348] U vezi sa gornjim jedinjenjima, pojam "alkil" označava monovalentni, ravan ili razgranat, zasićen ugljovodonični lanac koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, neopentil, n-heksil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-etilbutil i 2,2-dimetilbutil. Poželjne alkil grupe su posebno metil i etil, naročito metil.

[0349] Gde je navedeno, alkil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma fluora. Supstitucija može biti u bilo kom položaju na alkilnom lancu. Poželjno, takve fluorisane alkil grupe imaju 1 do 4 atoma ugljenika, poželjnije 1 ili 2 atoma ugljenika. Mono-, di- i trifluorometil grupe (naročito trifluorometil), i mono-, di- i trifluoroetil grupe (naročito 2,2,2-trifluoroetil) su naročito poželjne.

[0350] Pojam "alkoksi" označava "alkil-O-", gde je "alkil" kao što je definisano gore, ili u najširem aspektu ili poželjnom aspektu. Poželjne alkoksi grupe su grupe, posebno metoksi i etoksi. Pojam "alkiltio" označava "alkil-S-", gde je "alkil" kao što je definisano gore, ili u najširem aspektu ili poželjnom aspektu. Poželjne alkiltio grupe su (C1-4)alkiltio grupe, posebno metiltio i etiltio. Pojam "halogen" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjne halogen grupe su fluoro i hloro.

[0351] Poželjno, m je 0 ili 1 , poželjnije 1.

[0352] Poželjno, n je 0 ili 1 , poželjnije 0.

[0353] Poželjno, X je O ili N-CN, poželjnije O.

[0354] Poželjno, R<1>je F ili Cl, poželjnije Cl.

[0355] Poželjno, A je jednostruka veza ili O, poželjnije O.

[0356] Kada grupa B predstavlja OCH2, atom kiseonika je vezan za benzenov prasten, a metilen grupa za grupu R<3>.

[0357] Poželjno, B je jednostruka veza.

[0358] Poželjno, R<2>je F ili Cl, poželjnije F.

[0359] Poželjno, R<3>je grupa (i), (ii), (iii), (iv), (v) ili (vi), poželjnije grupa (i) ili (ii), a naročito grupa (ii).

[0360] U jednom primeru izvođenja, grupa -B-R<3>prisutna je u 2-položaju fenilnog prstena (položaj grupe A je 1-položaj). U ostalim primerima izvođenja, grupa -B-R<3>je prisutna u 3-položaju. U daljim primerima izvođenja, grupa -B-R<3>je prisutna u 4-položaju.

[0361] PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju one u kojima je svaka varijabla u gornjoj formuli odabrana od pogodnih i/ili poželjnih grupa za svaku varijablu. Čak poželjniji PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju one u kojima je svaka varijabla u gornjoj formuli odabrana od poželjnijih ili najpoželjnijih grupa za svaku varijablu.

[0362] U srodnom primeru izvođenja, sledeći PDE7 inhibitori su korisni u postupcima ovog pronalaska:

5-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)]-2-fluorobenzojeva kiselina,

3-(8'-hloro-2-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-ilbenzojeva kiselina,

5-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-4'-il)]-2-fluorobenzojeva kiselina,

8-hloro-5[4-fluoro-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

[3-(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)fenoksi]sirćetna kiselina,

2-{(8'-hloro-2'-okso-2,3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi}-3-fluorobenzojeva kiselina,

2-{(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-5'-oksi}-3-fluorobenzojeva kiselina,

3-hloro-2-{(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi}benzojeva kiselina,

3-hloro-2-{(8'-fluoro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi}benzojeva kiselina,

8'-hloro-5'-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-hloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on, 8'-hloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin] -2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[2-fluoro-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[2-fluoro-6-(5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

2-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamid,

N-{2-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]-3-fluorofenil}-1,1,1-trifluorometansulfonamid,

{2-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]-3-fluorofenil} sirćetna kiselina,

{2-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]fenoksi} sirćetna kiselina,

{4-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin-5'-il)oksi]fenoksi}sirćetna kiselina,

metil 2-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]-3-fluorobenzoat,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0363] U drugom srodnom primeru izvođenja, sledeći PDE7 inhibitori su korisni u postupcima ovog pronalaska:

8'-hloro-5'-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spirocikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-hloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on, 8'-hloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0364] Sledeća jedinjenja su najpoželjnija:

8'-hloro-5'-[2-fluoro-6-(2H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[ciklopentan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

8'-hloro-5'-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]-2'(3'H)-on,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi.

[0365] Priprema ovih jedinjenja opisana je u WO 2008/142550.

[0366] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 7498334, US 2005/0059686 i WO 2003/055882. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0367] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

X je fenil ili Het, pri čemu je svaki od njih nesupstituisan ili monosupstituisan ili polisupstituisan sa R1 i/ili R2, R1 i R2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ili Hal, R' i R2 zajedno sa alternativnim -OCH2O- ili -OCH2CH2O-, R3 je A, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, COOH, COOA, COOB, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' ili Hal, R4 je razgranat ili nerazgranat alkil ili alkenil koji ima do 10 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa od 1 do 5 F i/ili Cl atoma i/ili u kom jedna ili više CH2 grupa mogu biti zamenjene sa O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO ili NACOO, ili cikloalkil ili cikloalkenil koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika, u kom jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO ili NACOO,R5 je OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ili Hal, R6 je H, OH, OA, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' ili Hal, A i A' su svaki, međusobno nezavisno, razgranati ili nerazgranati alkil ili alkenil koji ima do 10 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa od 1 do 5 F i/ili Cl atoma i/ili u kom jedna ili više CH2 grupa mogu biti zamenjene sa O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ili NR7COO. A i A' zajedno su alternativni alkilen koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika, u kom jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa CHR7, CHR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO ili NR7COO. B je fenil ili Het, pri čemu je svaki nesupstituisan ili monosupstituisan ili polisupstituisan sa R1 i/ili R2, Het je aromatični 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji ima 1-3 N, O i/ili S atoma koji je nesupstituisan ili monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan sa A", Hal ili CF3, R7 i R8 su svaki, nezavisno jedan od drugog, razgranat ili nerazgranat alkil ili alkenil koji ima do 5 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa od 1 do 5 F i/ili Cl atoma i/ili u kom jedna ili više CH2 grupa mogu biti zamenjene sa O, S, SO, SO2 ili NH, A" je alkil koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, i Hal je F, Cl, Br ili I, i njihovi farmaceutski korisni derivati, solvati i stereoizomeri, uključujući njihive mešavine u svim odnosima.

[0368] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenja gornje formule u kojoj R5 je OH može takođe da bude u obliku njihovih tautomera formule:

[0369] U vezi sa gornjim jedinjenjima, PDE7 inhibitori korisni in postupci ovog pronalaska uključuju optički aktivne oblike (stereo-izomeri), enantiomere, racemate, dijastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja. Pojam solvati jedinjenja znači adukcije molekula inertnog rastvarača na jedinjenja koji se formiraju zahvaljujući svojoj međusobnoj privlačnoj sili. Solvati su, na primer, monohidrati, dihidrati ili alkoholati.

[0370] Što se tiče gornjih jedinjenja, izraz farmaceutski korisni derivati znači, na primer, soli gornjih jedinjenja i takozvana jedinjenja proleka. Izraz derivati proleka znači, na primer, gornja jedinjenja koja su modifikovana, na primer, sa alkil ili acil grupama, šećerima ili oligopeptidima i koja se brzo cepaju u organizmu i tako oslobađaju aktivna jedinjenja. Oni takođe uključuju biorazgradive polimerne derivate gornjih jedinjenja, kao što su opisana, na primer, u Int. J. Pharm.115, 61-67 (1995).

[0371] U vezi sa gornjim jedinjenjima, značenja svih radikala koji se javljaju više od jednom su u svakom slučaju međusobno nezavisna.

[0372] A i A' su poželjno alkil, još poželjnije alkil koji je supstituisan sa od 1 do 5 atoma fluora i/ili hlora, još poželjnije alkenil.

[0373] U gornjim formulama, alkil je poželjno nerazgranat i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, i poželjno je metil, etil, trifluorometil, pentafluoroetil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili n-heksil. Posebna se prednost daje metilu, etilu, trifluorometilu, propilu, izopropilu, butilu, n-pentilu, n-heksilu ili n-decilu.

[0374] A" je poželjno alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, na primer metil, etil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili n-heksil. Posebna se prednost daje metilu, etilu, propilu, izopropilu ili butilu.

[0375] Cikloalkil poželjno ima 3-7 atoma ugljenika i poželjno je ciklopropil ili ciklobutil, još poželjnije ciklopentil ili cikloheksil, pored toga, takođe cikloheptil; pri čemu se posebna prednost daje ciklopentilu.

[0376] Alkenil je poželjno vinil, alil, 2- ili 3-butenil, izobutenil ili sec-butenil; a pored toga prednost se daje 4-pentenilu, izopentenilu ili 5-heksenilu.

[0377] Alkilen je poželjno nerazgranat i poželjno je metilen ili etilen, još poželjnije propilen ili butilen.

[0378] Hal je poželjno F, Cl ili Br, pored toga, takođe I.

[0379] Radikali R1 i R2 mogu biti identični ili različiti i poželjno su u 2- ili 4-položaju fenilnog prstena. Oni su, na primer, nezavisno jedan od drugog, A ili Hal, ili zajedno su metilendioksi.

[0380] Međutim, oni su poželjno svaki metil, etil, propil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, benziloksi, ali i fluoro-, difluoro- ili trifluoro-metoksi, ili 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1,2-difluoro-, 2,2-difluoro-, 1,2,2-trifluoro- ili 2,2,2-trifluoroetoksi, dalje fluor ili hlor.

[0381] R1 je posebno poželjno fluor, hlor, metil, etil ili propil.

[0382] R2 je posebno poželjno fluor, hlor, metil, etil ili propil.

[0383] X je poželjno fenil radikal koji je monosupstituisan sa R1 ili je nesupstituisan Het.

[0384] X je posebno poželjno 2-hlorofenil, 2-fluorofenil, 4-metil-fenil, 3-hlorofenil ili 4-hlorofenil.

[0385] Het je poželjno, na primer, nesupstituisan 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, još poželjnije 1,2,3-triazol-1-, -4- ili -5-il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, 1,2,3-oksadiazol-4- ili -5-il, 1,2,4-oksadiazol-3- ili -5-il, 1,3,4-tiadiazol-2- ili -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- ili -5-il, ili 1,2,3-tia-diazol-4- ili -5-il.

[0386] R3 je poželjno, na primer, COOA" ili COOH.

[0387] R4 je poželjno, na primer, nerazgranat ili razgranat alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa 1-5 F ili Cl atoma, poželjno metil, etil, trifluorometil, pentafluoroetil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili nheksil. Posebna se prednost daje metilu, etilu, trifluorometilu, propilu, izopropilu, butilu, n-pentilu, nheksilu ili n-decilu.

[0388] R5 je poželjno Cl ili OH.

[0389] R6 je poželjno H.

[0390] U vezi sa gornjim jedinjenjima, najmanje jedan od pomenutih radikala ima jedan od poželjnih značenja navedenih gore.

[0391] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja, pri čemu je X fenil radikal koji je monosupstituisan sa R1, ili je nesupstituisan Het; R1 je A ili Hal; R3 je COOA" ili COOH; R4 je nerazgranat ili razgranat alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa 1-5 F ili Cl atoma; R5 je Cl ili OH; i R6 je H;

[0392] U ostalim srodnim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja, pri čemu je X neki fenil radikal koji je monosupstituisan sa R1, ili je nesupstituisan Het, R1 je A ili Hal, R3 je COOA" ili COOH, R4 je nerazgranat ili razgranat alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa 1-5 F ili Cl atoma, R5 je Cl ili OH, R6 je H, Het je furil, tienil, pirolil, imidazolil, piridil ili pirimidinil, A i A" su svaki, nezavisno jedan od drugog, nerazgranat ili razgranat alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, koji može biti supstituisan sa 1-5 F ili Cl atoma, Hal je F, Cl ili Br, i njihovi farmaceutski korisni derivati, solvati i stereoizomeri, uključujući njihove mešavine u svim odnosima.

[0393] Priprema gornjih jedinjenja i takođe polazni materijali za njihovu pripremu opisani su u literaturi (na primer u standardnim radovima, kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), preciznije u reakcionim uslovima koji su poznati i pogodni za pomenute reakcije. Takođe ovde mogu da se koriste varijante koje su poznate per se, ali nisu detaljnije navedene ovde.

[0394] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju:

etil 5-izopropil-4-okso-7-p-tolil-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-6-karboksilat, etil 5-metil-4-okso-7-(3-hlorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, etil 5-metil-4-okso-7-(2-hlorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, etil 5-metil-4-okso-7-(2-fluorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, etil 5-propil-4-okso-7-(2-hlorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, etil 5-metil-4-okso-7-(4-hlorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, etil 5-metil-4-okso-7-p-tolil-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-6-karboksilat, metil 5-metil-4-okso-7-(2-hlorofenil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat, metil 5-metil-4-okso-7-fenil-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-6-karboksilat, metil 5-metil-4-okso-7-(2-tienil)-4,7-dihidro-3H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-6-karboksilat, i njihove farmaceutski korisne derivate, solvate i stereoizomerie, uključujući njihove mešavine u svim odnosima.

[0395] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u US 7498334 i WO 2003/055882.

[0396] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Pat. No.6884800 i WO 01/36425. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0397] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1 i R2, nezavisno jedan od drugog, svaki označava A1, OA1, SA1 ili Hal, A1 označava H, A, alkenil, cikloalkil ili alkilencikloalkil, A označava alkil koji ima 1-10 atoma ugljenika, Hal označava F, Cl, Br ili I, i x označava O, S, SO ili SO2, i njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvati.

[0398] Što se tiče gornjih jedinjenja, A označava alkil koji ima 1-10 atoma ugljenika i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika i poželjno označava metil, etil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili heksil. U ovim radikalima, 1-7 H atoma takođe može da se zameni sa F i/ili Cl. A stoga takođe označava, na primer, trifluorometil ili pentafluoroetil. Cikloalkil ima 3-9 atoma ugljenika i poželjno označava, na primer, ciklopentil ili cikloheksil. Alkenil ima 2-10 atoma ugljenika, on je lineran ili razgranat i poželjno označava vinil, propenil ili butenil. Alkilencikloalkil ima 4-10 atoma ugljenika i označava, na primer, metilenciklopentil, etilenciklopentil, metilencikloheksil ili etilencikloheksil. R1 i R2 poželjno označavaju, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, H, fluor, hlor, metil, etil, propil, metoksi, etoksi, propoksi, metiltio, ciklopentil ili cikloheksil.

[0399] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja, u kojima

X je S;

X je S, R1 je H;

X je S, R1 je F ili Cl;

X je S, R2 je H;

X je S, R2 je F ili Cl;

X je S, R1 je H, R2 je F ili Cl;

X je S, R1 je F ili Cl, R2 je H;

X je S; A1 je H ili A, A je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika;

X je S, R1 i R2, nezavisno jedan od drugog, svaki označava A1 ili Hal, A1 je H ili A, A je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, Hal je F ili Cl;

i njihove fiziološki prihvatljive soli i solvati.

[0400] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

10-Hloro-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 4-hloro-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 10-metoksi-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 10-propoksi-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 10-metiltio-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido [3,2,1-kl]fenotiazin, 10-fluoro-3-imidazol-1 -il-2,3 -dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 4,10-dihloro-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 10-trifluorometil-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 4-ciklopentoksi-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin, 10-hloro-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-7-oksa-11b-azabenzo[de]-antracen, i 10-hloro-3-imidazol-1-il-2,3-dihidro-1H-pirido[3,2,1-kl]fenotiazin 7,7-dioksid.

[0401] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Pat. No.6,884,800 i WO 01/36425.

[0402] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Pat. No.6,531,498 i WO 01/32175. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0403] Supstituenti gornjih jedinjenja definisana su kao što sledi:

R1, R2, R3, R4 su svaki, nezavisno jedan od drugog, Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN ili CONA1A2,

R5 je COOA1, CN ili CONA1A2,

A1, A2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H, A, alkenil, cikloalkil ili alkilencikloalkil,

A je alkil koji ima 1 do 10 C atoma,

Hal je F, Cl, Br ili I,

i njihove fiziološke prihvatljive soli i/ili solvati.

[0404] U vezi sa gornjim jedinjenjima, A je alkil koji ima 1-10 C atoma i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma i poželjno je metil, etil ili propil, takođe poželjno izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali je takođe n-pentil, neopentil, izopentil ili heksil. Takođe je moguće za 1-7 H atoma u radikalima da se zamene sa F i/ili Cl. A je stoga takođe, na primer, trifluorometil ili pentafluoroetil.

[0405] Cikloalkil ima 3-9 C atoma i poželjno je, na primer, ciklopentil ili cikloheksil. Alkenil ima 2-10 C atoma, je linearan ili razgranat i poželjno je vinil, propenil ili butenil.

[0406] Alkilencikloalkil ima 4-10 C atoma i, na primer, je metilenciklopentil, etilenciklopentil, metilencikloheksil ili etilencikloheksil.

[0407] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenja kod kojih

R1 je H;

R1 i R2 su H;

R1 je H i R2 je F ili Cl;

R1, R2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili Hal;

R1, R2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili Hal, A1, A2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili A; A1, A2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili A;

R1, R2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili Hal, A1, A2 su svaki, nezavisno jedan od drugog, H ili A, A je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, Hal je F ili Cl.

[0408] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenja:

5-[2-(2-Fluoro-4-hidroksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

5-[2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

5 - [2-(3 -Metiltiofenilamino)vinil] -4-cijano-3 -fenilizoksazol,

5-[2-(2,4-Dimetoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-(2-Amino-2-fenilvinil)-4-metilaminokarbonil-3-fenilizoksazol,

5-(2-Fenilaminovinil)-4-metoksikarbonil-3-fenilizoksazol,

5-[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

5-[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3-fenilizoksazol,

5-[2-(5-Hloro-2-hidroksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

5-[2-(3,4-Dimetilfenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(4-Hlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-(2-Fenilaminovinil)-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(4-Metoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5 - [2-(2-Fluoro-4-hidroksifenilamino)vinil] -4-cijano-3 -(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(4-Fluorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(3,5-Dihlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-[2-(3-Hlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hlorofenil)izoksazol,

5-(2-Fenilaminovinil)-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Hlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol, -(2-Fenilaminovinil)-4-metoksikarbonil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Hlorofenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3 -(2,6-dihlorofenil)izoksazol, -[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol, -[2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(2,4-Dihlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(3,5-Dihlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Metoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(2,4-Dimetoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(2-Fenilfenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Metilfenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2,6-dihlorofenil)izoksazol,

-(2-Fenilaminovinil)-4-cijano-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Karboksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Hlorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol,

-[2-(3-Metoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol,

-[2-(4-Hlorofenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol, -(2-Fenilaminovinil)-4-metoksikarbonil-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol,

-[2-(2,4-Dihlorofenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol, -(2-Fenilaminovinil)-4-cijano-3-fenilizoksazol,

- [2-(3 -Trifluorometoksifenilamino)vinil] -4-cijano-3 -fenilizoksazol,

-[2-(4-Metoksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

-[2-(4-Metoksifenilamino)vinil]-4-metoksikarbonil-3-(2-hloro-6-fluorofenil)izoksazol, 5-[2-(3-Metiltiofenilamino)vinil]-4-cijano-3 -fenilizoksazol,

5-[2-(2,4-Difluorofenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol,

5-[2-(2-Fluoro-4-hidroksifenilamino)vinil]-4-cijano-3-fenilizoksazol.

[0409] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Pat. No.6531498 i WO 01/32175.

[0410] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 7491742 i WO 2001/29049. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0411] Supstituenti gornjih jedinjenja definisana su kao što sledi:

R1 je H, A, benzil, indan-5-il, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-il, dibenzotien-2-il, ili fenil koji je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa Hal, A, A-CO-NH, benziloksi, alkoksi, COOH ili COOA, R2 je H ili A, X je O ili S, Hal je F, Cl, Br ili I, A je alkil sa 1 do 6 C atoma, i njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvati.

[0412] U vezi sa gornjim jedinjenjima, A je alkil sa 1-6 C atoma i ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma i poželjno je metil, etil ili propil, takođe poželjno izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili heksil. A je takođe cikloalkil kao što je, na primer, cikloheksil. Alkoksi je poželjno metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi. Hal je poželjno F ili Cl. A-CO--NH je poželjno acetamido.

[0413] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od sledeća jedinjenja:

1-Fenil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Benzil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Cikloheksil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Ciklopentil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Butil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Izopropil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Propil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Etil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Metil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, [1]Benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 2-Metil

[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Fenil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Benzil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Cikloheksil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Ciklopentil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Butil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Izopropil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Propil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Etil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-Metil-[1]benzotiopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, [1]Benzotiopirano [3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 2-Metil-[1]benzotiopirano [3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2-Hlorofenil-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(4-Metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(4-Fluorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,4-Dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(3-Hlorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,4-Dihlorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,5-Dihlorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(4-Acetamido-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2-Fluorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(3-Fluorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2-Benziloksi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,6-Dimetilfenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(Indan-5-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2-Metoksi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,3-Dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-(1H)-4-on, 1-(2,3-Dihlorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(3-Hloro-4-metilfenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(2,5-Dimetil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(4-Hlorofenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-5-il)-[1]benzopirano-[3,4-d]imidazol-4-(1-H)-on, 1-(Dibenzotien-2-il)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(3-Metoksi-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, 1-(4-Karboksi-2-metil-fenil)-[1]benzopirano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-on, i njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvati.

[0414] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Pat. No.6,737,436 i WO 01/32618. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0415] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1 i R2, nezavisno jedan od drugog, svaki označava H, A, OA, SA ili Hal,

R3 označava H ili A,

R4 označava A ili NH2,

R5 označava H, NH2, NHA ili NA2,

A označava alkil koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, alkenil, cikloalkil ili alkilencikloalkil,

Hal označava F, Cl, Br ili I,

i njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvati.

[0416] U vezi sa gornjim jedinjenjima, A označava alkil koji ima 1-10 atoma ugljenika i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika i poželjno označava metil, etil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i n-pentil, neopentil, izopentil ili heksil. U ovim radikalima, 1-7 H atoma može takođe da bude zamenjeno sa F i/ili Cl. A stoga takođe označava, na primer, trifluorometil ili pentafluoroetil.

[0417] A takođe označava cikloalkil koji ima 3-8 atoma ugljenika i poželjno označava, na primer, ciklopentil ili cikloheksil.

[0418] A takođe označava alkenil. Alkenil ima 2-10 atoma ugljenika, on je linearan ili razgranat i označava, na primer, vinil, propenil ili butenil. A dalje označava alkilencikloalkil. Alkilencikloalkil ima 4-10 atoma ugljenika i poželjno označava, na primer, metilenciklopentil, etilenciklopentil, metilencikloheksil ili etilencikloheksil.

[0419] R1 i R2 poželjno svaki označava, nezavisno jedan od drugog, H, metil, etil, propil, butil, izopropil, tert-butil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, S-metil, S-etil, F ili Cl.

[0420] R3 poželjno označava H, metil ili etil.

[0421] R4 poželjno označava metil, etil, propil, butil ili NH2.

[0422] R5 poželjno označava H, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino.

[0423] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenja gornje formule kod kojih R1 i R2 nisu oba H, i gde kada jedan R1 ili R2 predstavlja H, drugi ne može biti CH3, OCH3 ili Cl.

[0424] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenja kod kojih

R1, R2, R3 i R5 su H, a R4 je metil;

R1 je 4-Cl, R2 je H, R3 je etil, R4 je amino i R5 je H;

R1 i R2 su H, R3 je etil, R4 je metil i R5 je amino;

R1 i R2 su H, R3 je etil, R4 je amino i R5 je H;

R1 i R2 su H, R3 je etil, R4 je H i R5 je amino;

R1 je 3-Cl, R2 je 4-O-metil, R3 je etil, R4 je amino i R5 je H;

R1 je 3-Cl, R2 je 4-O-metil, R3 je etil, R4 je metil i R5 je amino;

R1 je 4-OCF3, R2 je H, R3 je etil, R4 je amino i R5 je H;

R1 je 3-Cl, R2 je 4-O-metil, R3 je etil, R4 je amino i R5 je H;

R1 je 3-Cl, R2 je 4-O-metil, R3 je etil, R4 je metil i R5 je amino;

R1 je 4-OCF3, R2 je H, R3 je etil, i R4 je amino i R5 je H.

[0425] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Pat. No.6,613,778 i WO 01/34601. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0426] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1 označava CONR4R5,

R2 označava H ili A,

R4 i R5, nezavisno jedan od drugog, svaki označava H ili A1,

R3 označava Hal,

Hal označava F, Cl, Br ili I,

A označava alkil koji ima 1-4 atoma ugljenika,

A1 označava alkil koji ima 1-10 atoma ugljenika,

X označava alkilen koji ima 1-4 atoma ugljenika, u kom etilen grupa takođe može da se zameni sa dvostrukom ili trostrukom vezom,

i njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili solvati.

[0427] U vezi sa gornjim jedinjenjima, A označava alkil koji ima 1-4 atoma ugljenika i ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika i poželjno označava metil, etil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil.1-7 H atoma u radikalima takođe mogu da se zamene sa F i/ili Cl. A stoga takođe označava, na primer, trifluorometil ili pentafluoroetil.

[0428] A1 označava alkil koji ima 1-10 atoma ugljenika i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika i poželjno označava metil, etil ili propil, još poželjnije izopropil, butil, izobutil, sec-butil ili tert-butil, ali i npentil, neopentil, izopentil ili heksil.1-7 H atoma u radikalima takođe mogu da se zamene sa F i/ili Cl. A1 stoga takođe označava, na primer, trifluorometil ili pentafluoroetil.

[0429] X označava alkilen koji ima 1-4 atoma ugljenika, poželjno metilen, etilen, propilen ili butilen, u kom jedna etilen grupa takođe može da se zamene sa dvostrukom ili trostrukom vezom. X stoga takođe označava, na primer, -CH2-CH=CH-H2- ili -C≡-C-.

[0430] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

2-(3-Butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N,N-dimetilacetamid

2-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)acetamid,

2-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)propionamid,

2-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)butiramid,

2-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N-heksilacetamid,

2-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-N-oktilacetamid,

4-(3-butil-7-hloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilsulfanil)-but-2-enska kiselina dimetilamid.

[0431] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja, kod kojih

R3 je Cl;

R3 je Cl, i X je alkilen koji ima 1-4 atoma ugljenika;

R3 je Cl, X je alkilen koji ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, i A1 je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika.

[0432] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Pat. No.6,613,778 i WO 01/34601.

[0433] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u WO 2008/113881 i ES P 200700762. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0434] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

A je fuzioniran 5-, 6- ili 7-člani karbociklo ili heterociklo i može biti zasićen ili nezasićen; isprekidane linije predstavljaju, nezavisno, jednostruku ili dvostrukau vezu; X i Y su odabrani nezavisno iz grupe koju čine alkil, vodonik, =0, =S, -N (alkil), -N(aril), aril, O-alkil, O-aril, alkil-S i -S-aril; i R1 i R2 su odabrani nezavisno iz grupe koju čine vodonik, halogen, alkil, haloalkil, aril, cikloalkil, (Z)n-aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 i -S(O), ili njihova farmaceutski prihvatljiv so, derivat, prolek, solvat ili stereoizomer.

[0435] Izuzetak: kada je A nesupstituisan benzen, X=O, Y=S, kada je A nesupstituisan benzen, X=O, Y=O, kada je A nesupstituisan benzen, X=O, Y=S-Me, kada je A nesupstituisan tiofen, X=O, Y=S, i kada je A nesupstituisan benzotiofen, X=O, Y=S.

[0436] U srodnim primerima izvođenja, gornja jedinjenja čine korisnu farmaceutsku kombinaciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu gornjih jedinjenja, ili njihove mešavine, neku so, derivat, prolek, solvat ili njihov farmaceutski prihvatljiv stereoizomer zajedno sa nosačem, adjuvansom ili farmaceutski prihvatljivim vozilom, za IV davanje pacijentu.

[0437] U ostalim srodnim primerima izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeće jedinjenje: 4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, i njihove derivate odabrane od sledeće grupe:

[0438] 6-Bromo-2,3,4-tetrahidrokvinazolin, 6-Bromo-(2,6-difluorofenil)-4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, 6-Bromo-(2,3,4-trifluorofenil)-4-okso-2-diokso-1,2,3,4- tetrahidrokvinazolin, 6-Bromo-(2-bromofenil)-4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, i 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-okso-2-diokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin.

[0439] U nekom daljem srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeće jedinjenje: 2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin i njihove derivate odabrane od sledeće grupe:

[0440] 6-Bromo-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, 6-Bromo- (2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, 6-Bromo-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin, i 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-okso-3,4-dihidrokvinazolin.

[0441] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeće jedinjenje: 2,4-ditiokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, i njihove derivate odabrane od sledeće grupe:

[0442] 3-Fenil-2,4-ditiokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditiokso-1,2,3,4-tetrahidrokvinazolin, i 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditiokso-1, 2,3,4-tetrahidrokvinazolin.

[0443] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeće jedinjenje: (2-metiltio-4-tiokso-3,4-dihidrokvinazolin) i njihove derivate odabrane od sledeće grupe:

[0444] 3-Fenil-2-metiltio-4-tiokso-3,4-dihidrokvinazolin, 3-(2,6-Difluorofenil)-2-metiltio-4-tiokso-3,4-dihidrokvinazolin, 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tiokso-3,4-dihidrokvinazolin, i 3-(2-Bromofenil)-2-metiltio-4-tiokso-3,4-dihidrokvinazolin.

[0445] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u WO 2008/113881.

[0446] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska opisani su u ES P 200700762. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0447] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u U.S. Pat. No.7,214,676, i U.S.

2007/0049558. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

Spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-Metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, Spiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 7'-Metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-Fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 7'-hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3,4-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-fluorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-dihlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6',7'-dihlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1H)-on, 5',6'-dihlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-jodospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromospiro[ciklobutan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromospiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromo-4-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromospiro[biciklo[3,2,1]oktan-2-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6',8'-dihlorospiro[cikloheksan1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1H)-on, 8'-hloro-6'-jodospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3,4-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-hlorospiro(cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)-kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(1H-indol-5il)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)-kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[3-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-tion, 8'-Hloro-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin,8'-hloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[-cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, Spiro[cikloheksan-1-9'-(8',9'-dihidro)-pirazolo[4',3'-f]kvinazolin]-7'(6'H)-on, 8'-Hloro-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-difluorospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-hidroksi-6'-jodo-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-6'-jodo-5'-metoksi-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-6'-cijano-5'-metoksi-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(2-aminoetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(metilamino)etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5-etoksikarbonilmetoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksimetoksi-8'-hloro-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8'-hloro-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-5'-(3-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(2-hidroksi-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin] -2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(5-etoksikarbonil-furan-2-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(5-karboksi-furan-2-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-cijanometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-6'-jodo-5'-[2-dimetilamino-etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-hloro-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-hloro-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hloro-5'-metoksi-6-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Trifluorometilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-6'-cijanometilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroksi-propoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8 '-Hloro-5'-(3-metilamino-2-hidroksi-propoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(etoksikarbonilmetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-[2-(karboksimetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on hidrohlorid,8'-Hloro-5'-(2-metansulfonilamino-2-okso-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hloro-5'-(2-[(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-amino]etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kvinazolin]-2'(1'H)-on.

[0448] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Pat. No.7,087,614, U.S.2007/0049558 i WO

2002/074754.

[0449] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori i dvostruki PDE4/7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 7,087,614, US 2003/0162802 i WO 2002/102313. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0450] PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju enantiomere, dijastereomere, tautomere, i farmaceutski prihvatljive soli, prolekove, i solvate jedinjenja gornje formule.

[0451] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

R1 je H ili alkil;

R2 je (a) heteroaril, ili heterociklo, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3; (b) aril supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 pod uslovom da najmanje jedan od T1, T2, T3 nije H; ili (c) aril fuzioniran za heteroarilni ili heterociklični prsten, pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3;

Z je (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4c, halogen, nitro, haloalkil; ili (b) alkil, aril, heteroaril, heterociklo, ili cikloalkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a T3a;

J je (a) vodonik, halo, -OR4a, ili (b) alkil, alkenil, ili alkinil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1b, T2b ili T3b;

L je (a) vodonik, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, - C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, halogen, haloalkil, nitro, ili (b) alkil, aril, heteroaril, heterociklo, ili cikloalkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c ili T3c;

R3 i R4 su nezavisno H, alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a ili T3a;

ili R3 i R4 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a ili T3a;

R4a je vodonik, alkil, alkenil, aril, heteroaril, (aril)alkil, (heteroaril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, cikloalkil ili (cikloalkil)alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1b, T2b ili T3b;

R4b je vodonik, alkil, alkenil, aril, heteroaril, (aril)alkil, (heteroaril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, cikloalkil ili (cikloalkil)alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c ili T3c;

R4c i R4d su nezavisno alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a ili T3a;

R5 i R6 su nezavisno H, alkil, alkenil, aril, (aril)alkil, heteroaril, (heteroaril)alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterociklo ili (heterociklo)alkil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan gde valenca dozvoljava sa jednom do tri grupe T1c, T2c ili T3c;

ili R5 i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c ili T3c;

T1-1c T2-2c, i T3-3c su svaki nezavisno (1) vodonik ili T6, gde je T6 (i) alkil, (hidroksi)alkil, (alkoksi)alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil)alkil, aril, (aril)alkil, heterociklo, (heterociklo)alkil, heteroaril, ili (heteroaril)alkil; (ii) grupa (i) koja je sama supstituisana sa jednom ili više istih ili različitih grupa (i); ili (iii) grupa (i) ili (ii) koja je nezavisno supstituisana sa jednom ili više (poželjno 1 do 3) sledećih grupa (2) do (13) definicije za T1-1c, T2-2c i T3-3c (2) -OH ili -OT6, (3) -SH ili -ST6, (4) -C(O)tH, - C(O)tT6, ili -O-C(O)T6, gde je t 1 ili 2; (5) -SO3H, -S(O)T6, ili S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) cijano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) okso,

T4 i T5 su svaki nezavisno (1) jednostruka veza, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3)-T11-C(O)-T12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -T11-C(O)-O-T12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, ili (10) -T11-C(O)-C(O)-T12,

T7, T8, T9, T9a i T10 (1) su svaki nezavisno vodonik ili grupa data u definiciji T6, ili (2) T7 i T8 mogu zajedno da budu alkilen ili alkenilen, koji završavaju 3- do 8- člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima za koji su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1c, T2-2c i T3-3c, ili (3) T7 ili T8, zajedno sa T9, mogu biti alkilen ili alkenilen koji završavaju 3-do 8-člani zasićen ili nezasićen prsten zajedno sa atomima azota za koje su vezani, koji prsten je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa datih u opisu T1-1c, T2-2c i T3-3c, ili (4) T7 i T8 ili T9 i T10 zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu biti kombinovani da formiraju grupu -N=CT13T14 gde su T13 i T14 svaki nezavisno H ili grupa data u definiciji T6;

i T11 i T12 su svaki nezavisno (1) jednostruka veza, (2) alkilen, (3) alkenilen, ili (4) alkinilen.

[0452] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju gornja jedinjenja, kod kojih:

Z je (a) halogen, alkoksi, haloalkil, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) aril ili heteroaril pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednim ili više T1a, T2a, T3a (naročito cijano, opciono supstituisan alkil, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ili -T4N(T10)-T5-T6); (c) opciono supstituisan alkil (naročito supstituisan sa jednim ili više -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ili -T4-N(T10)-T5-T6);

J je (a) H, ili (b) alkil ili alkenil, pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan (naročito sa jednim ili više -OH, -OT6, -COtH, ili -COtT6);

L je (a) H; (b) halogen, alkoksi, haloalkil, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) aril ili heteroaril pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednim ili više T1c, T2c, T3c (naročito cijano, opciono supstituisan alkil, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, - ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ili -T4N(T10)-T5-T6); ili (d) opciono supstituisan alkil (naročito supstituisan sa jednim ili više -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ili; -T4-N(T10)-T5-T6);

R1 je H ili alkil;

R2 je (a) heteroaril (poželjnije tiazolil ili oksazolil) opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3, poželjno uključujući H, alkil, haloalkil, halo, heteroaril, cijano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) aril supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 (poželjno uključujući heteroaril (poželjno, imidazolil, oksazolil, ili tiazolil pri čemu bilo koji od njih može biti dalje opciono supstituisan), cijano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alkil, i haloalkil); ili (c) aril fuzioniran za heterociklični prsten (npr., 2, 3-dihidro-1H-indol vezan preko arilnog prstena, kvinolil vezan preko arilnog prstena (naročito kvinol-6-il), kvinazolinil vezan preko arilnog prstena (naročito kvinazolin-7-il), cinolinil vezan preko arilnog prstena (naročito cinolin-6-il), izokvinolinil vezan preko arilnog prstena (naročito izokvinol-6-il), i ftalazinil vezan preko arilnog prstena (naročito ftalazin-6-il)) pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 (naročito halo, OH, OT6, alkil, -COtH, -COtT6, ili -C(O)NT7T8);

R3 je H ili opciono supstituisan alkil (naročito supstituisan sa jednom ili više - OH, ili -OT6);

R4 je (a) vodonik; (b) (aril)alkil gde je aril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6,-SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (c) (heteroaril)alkil gde je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H,-SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (d) (heterociklo)alkil gde je heterociklo grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, okso, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6,-SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (e) alkil opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a (naročito - OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NTT8 ili -T4-N(T10)-T5-T6); (f) heterociklo opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a (naročito opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heterociklo, cijano, -OH, -OT6, -COtH,-COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkil, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT2T8);

ili R3 i R4 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten (naročito pirolidinil, piperadinil, piperazinil, morfolinil, diazapanil ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il) opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a, T3a (naročito opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heterociklo, cijano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkil, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8);

R5 je vodonik ili alkil;

R6 je (a) vodonik; (b) (aril)alkil gde je aril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (c) (heteroaril)alkil gde je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (d) (heterociklo)alkil gde je heterociklo grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c (naročito opciono supstituisan alkil, halo, cijano, nitro, okso, (hidroksi)alkil, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroaril); (e) alkil opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c (naročito -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 ili -T4-N(T10)-T5-T6); (f) heterociklo opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c (naročito opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heterociklo, cijano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkil, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8);

ili R5 i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju 4- do 8-člani heterociklični prsten (naročito pirolidinil, piperadinil, piperazinil, morfolinil, diazapanil ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il) opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1c, T2c, T3c (naročito opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan aril, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aralkil, opciono supstituisan heterociklo, cijano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkil, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8).

[0453] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju gornja jedinjenja, kod kojih:

Z je (a) halogen, alkoksi, haloalkil, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) aril ili heteroaril pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednim ili više T1a, T2a, T3a odabranih od cijano, opciono supstituisanog alkila, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8, ili -T4N(T10)-T5-T6, gde je T4 neka veza ili -C(O)-; T5 je -C(O)-, ili -C(O)O-; T6 je alkil ili haloalkil; T7 i T8 su nezavisno H; alkil opciono supstituisan sa cikloalkilom, heteroaril, hidroksi ili -NT7T8 cikloalkil; ili aril opciono supstituisan sa halogenom; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju heterociklični prsten opciono supstituisan sa (hidroksi)alkilom, COtH ili COtT6, T10 je vodonik; (c) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ili -T4-N(T10)-T5-T6, gde T4 predstavlja -C(O)-; T5 je -alkilen-O-; T6 je alkil; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, cikloalkil, aril, (aril)alkil (opciono supstituisan kao što je opisano u definiciji za R4), ili heterociklo (opciono supstituisan kao što je opisano u definiciji za R3 i R4 koji se kombinuju kako bi formirao heterociklični prsten); i T10 je H;

J je (a) H, ili (b) alkil ili alkenil pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednom ili više -OH, -OT6, -COtH, ili -COtT6, gde T6 predstavlja alkil;

L je (a) H; (b) halogen, alkoksi, haloalkil, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (c) aril ili heteroaril pri čemu bilo koji od njih može biti opciono supstituisan sa jednim ili više T1c, T2c, T3c odabranih od cijano, opciono supstituisanog alkila (naročito supstituisan sa COtH ili COtT6), (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6,-T4NT7T8, ili -T4N(T10)-T5-T6, gde je T4 neka veza ili -C(O)-; T5 je -C(O)-, ili -C(O)O-; T6 je alkil ili haloalkil; T7 i T8 su nezavisno H; alkil opciono supstituisan sa cikloalkilom, heteroarilom, hidroksi ili -NT7T8; cikloalkil; ili aril opciono supstituisan sa halogenom; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju heterociklični prsten opciono supstituisan sa (hidroksi)alkilom, COtH ili COtT6; T10 je vodonik; (d) alkil opciono supstituisan sa jednom ili više -OH, -COtH, - COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H, ili -T4-N(T10)-T5-T6 gde T4 predstavlja -C(O)-; T5 je -alkilen-O-; T6 je alkil; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, cikloalkil, aril, (aril)alkil (opciono supstituisan kao što je opisano u definiciji za R4), ili heterociklo (opciono supstituisan kao što je opisano u definiciji za R3 i R4 koji se kombinuju kako bi formirali heterociklični prsten); i T10 je H;

R1 je H ili alkil;

R2 je (a) heteroaril (poželjnije tiazolil ili oksazolil) opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3, poželjno uključujući H, alkil, haloalkil, halo, heteroaril, cijano, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) aril supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 (poželjno uključujući heteroaril (poželjno, imidazolil, oksazolil, ili tiazolil pri čemu bilo koji od njih može biti dalje opciono supstituisan), cijano, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, halo alkil, i haloalkil); ili (c) aril fuzioniran za heterociklični prsten (npr., 2, 3-dihidro-1H-indol vezan preko arilnog prstena) pri čemu kombinovani sistem prstena može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri grupe T1, T2, T3 (naročito halo, -OH, - OT6, alkil, -COtH, -COtT6, ili -C(O)NT7T8);

R3 je H ili opciono supstituisan alkil (naročito supstituisan sa jednom ili više - OH, ili -OT6);

R4 je (a) vodonik; (b) (aril)alkil gde je aril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C(O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; i T9 i T10 su vodonik; (c) (heteroaril)alkil gde je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, okso, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C(O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; i T9 i T10 su vodonik; (d) (heterociklo)alkil gde je heterociklo grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6,-T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C(O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; a T9 i T10 su vodonik; (e) alkil opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1a, T2a T3a odabranih od -OH,-OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 ili -T4-N(T10)-T5-T6) gde je T4 neka veza; T5 je -C(O)-; T6 je alkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; i T10 je vodonik; heterociklo opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1a, T2a, T3a odabranih od opciono supstituisanog alkila (naročito supstituisan sa -T4NT7T8), opciono supstituisanog arila (naročito supstituisan sa halogenom ili haloalkilom), cijano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkila, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8) gde je T4 neka veza ili -C(O)-; T5 je -C(O)-, -SO2-, ili -alkilen-C(O)O-; T6 je alkil, alkoksi, ili heteroaril; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, ili cikloalkil; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten;

ili R3 i R4 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju heterociklični prsten odabran od pirolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, diazapanila ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il), pri čemu je bilo koji od njih opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri grupe T1a, T2a, T3a odabranih od opciono supstituisanog alkila (naročito supstituisan sa -T4NT7T8), opciono supstituisanog arila (naročito supstituisan sa halogenom ili haloalkilom), cijano, -OH, -OT6,-COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkila, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8) gde je T4 neka veza ili -C(O)-; T5 je -C(O)-, -SO2-, ili -alkilen-C(O)O-; T6 je alkil, alkoksi, ili heteroaril; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, ili cikloalkil; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten;

R5 je vodonik ili alkil;

R6 je (a) vodonik; (b) (aril)alkil gde je aril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C (O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; i T9 i T10 su vodonik; (c) (heteroaril)alkil gde je heteroaril grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, okso, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C(O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; a T9 i T10 su vodonik; (d) (heterociklo)alkil gde je heterociklo grupa opciono nezavisno supstituisana sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c odabranih od opciono supstituisanog alkila, halo, cijano, nitro, (hidroksi)alkila, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6,-T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, heterociklo, ili heteroarila) gde je T4 neka veza, -SO2-, ili -C (O)-; T5 je -SO2-, ili -alkilen-O-; T6 je alkil, ili cikloalkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; a T9 i T10 su vodonik; (e) alkil opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c odabranih od -OH,-OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8 ili -T4-N(T10)-T5-T6) gde je T4 neka veza; T5 je -C(O)-; T6 je alkil; T7 i T8 su nezavisno H ili alkil; i T10 je vodonik; heterociklo opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa T1c, T2c, T3c odabranih od opciono supstituisanog alkila (naročito supstituisan sa -T4NT7T8), opciono supstituisanog arila (naročito supstituisan sa halogenom ili haloalkilom), cijano, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkila, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8, gde je T4 neka veza ili -C(O)-; T5 je -C(O)-, -SO2-, ili -alkilen-C(O)O-; T6 je alkil, alkoksi, ili heteroaril; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, ili cikloalkil; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten;

ili R5 i R6 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju heterociklični prsten odabran od pirolidinila, piperadinila, piperazinila, morfolinila, diazapanila ili 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il), pri čemu su bilo koji od njih opciono nezavisno supstituisani sa jednom do tri grupe T1a, T2a, T3a odabrane od opciono supstituisanog alkila (naročito supstituisan sa -T4NT7T8), opciono supstituisanog arila (naročito supstituisan sa halogenom ili haloalkilom), cijano, -OH, -OT6,-COtH, -COtT6, okso, hidroksi(alkil), (alkoksi)alkila, -T4-N(T10)-T5-T6, ili -T4-NT7T8 gde je T4 neka veza ili -C (O)-; 5 je -C(O)-, -SO2-, ili -alkilen-C(O)O-; T6 je alkil, alkoksi, ili heteroaril; T7 i T8 su nezavisno H, alkil, ili cikloalkil; ili T7 i T8 zajedno sa atomom azota za koji su vezani kombinovani da formiraju opciono supstituisan heterociklični prsten.

[0454] U daljem srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]meti]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; trifluoroacetatna so etil estra 2-[[4-[[(3,4-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-(1 -piperazinil)-2-pirimidinil] amino] -5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Metoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(3-Metoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5 -tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(2-Metoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(1-piperazinil)-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil] amino] -2-pirimidinil] amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(2-Etoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(2,5-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(3,5-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(2,6-Dimetilfenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[4-(Metoksikarbonil)fenil]metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(3-Bromofenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil)amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(1,3-Benzodioksol-5-ilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[metil(3piridinilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(1-piperazinil)-6-[[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[3-(Ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[(fenilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil] amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Hidroksi-1-piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[[2-(1-metiletoksi)etil]amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(2-Metoksi-1-metiletil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[(tetrahidro-2-furanil)metil] amino] -2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(2-Hidroksietil)-1-piperazinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-(Aminokarbonil)-1-pirolidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[metil(3-piridinilmetil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[2-(Dietilamino)etil]metilamino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[[[(4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[2-[(Acetilamino)etil]amino]-6-[[[(4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Etil-1-piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Acetil-1-piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[2-(Dimetilamino)etil]amino]-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(3-Hidroksi-1-pirolidinil)-6-[[[4(metilsulfonil)fenil]metil] amino] -2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(4-Hidroksibutil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil] amino] -2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(2,3-Dihidroksipropil)amino]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(4-Amino-1-piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-3-(hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Dimetilamino-1-piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(metilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina; etil estar 2-[4,6-Bis-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-Hidroksimetil-piperidin-I-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Amino-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4,6-Bis-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-okso-piperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-metil-4-hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-6-(4-dimetilmetil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-6-(4-hidroksi-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-hidroksi-piperazin-1-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[(4-[[[4-(Metilsulfonil)fenil]metil]amino]-6-hloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksiln kiselin; etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-hloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[1-piperizinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Amino-1-piperidinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(3-okso-piperazin-1-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperizinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[1-morfolinil]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperizinil]-6-[[(1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzizotiazol-2-(3H)-il)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperizinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperizinil]-6-[[(4-(hidroksisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-metil-3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4(Dimetilamino)-piperizin-1-il)-6-(4-((1-pirolidinil)karbonilmetil)piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Amino-1-piperidinil)-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[4-[tetrazol-5-il]-4-hidroksipiperidin-1-il]2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[N-metil-N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(4-(hidroksisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Cijanofenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[(1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,4,dion-8-il]-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(2-(Dimetilamino)etil)-piperazin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Hidroksi-1-piperidinil)-6-[metil(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-3-hidroksimetilpiperidin-1-il]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-(3,4-Dihidro-6,7-dihidroksi-2(1H)-izokvinolinil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat 1:1); etil estar 2-[[4-[4-[(Metoksiacetil)amino]-1-piperidinil]-6-[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(3,4-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metiltiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksietil)piperidin-1-il]-6-[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Dimetilamino)-1-piperidinil]-6-[metil(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksi)piperidin-1-il]-6-[4-(metoksikarbonil)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksi)piperidin-1-il]-6-[4-(metil)-4-(hidroksi)-1piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-oksopiperazin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Cijanofenil)metil]amino]-6-[4-dimetilamino)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 4-Metil-2-[[4-[[(3-nitrofenil)metil]amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[[4-(4-Hidroksi-1-piperidinil)-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(Dimetilamino)-piperazin-1-il)-6-(4-metil piperazin-1-il)-pirimidin-2-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(Dimetilamino)-piperidin-1-il)-6-(3-(aminokarbonil)-1-piperazinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(2-Hidroksietil)-piperazin-1-il)-6-(4-metil-1-piperazinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-meti-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-[[(3,4-dimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[piperazin-1-il]-6-[[(4-karboksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Hidroksimetilpiperidin-1-il]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-karboksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[Piperazin-1-il]-6-[[(3,4-dimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Formil-1-piperazinil)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-(hidroksi)-4-(4-hlorofenil)piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[4-dimetilamino-1-piperidinil]-6-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[Piperazin-1-il]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[4-[tetrazol-5-il]-4-hidroksipiperidin-1-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzizotiazol-2-(3H)-il)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-(1-metil-1-hidroksietil)piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-[[N-metil-N-(3-piridinilmetil)]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksimetil-1-piperidinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[4-[tetrazol-5-il]-4-hidroksipiperidin-1-il]2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-tertButiloksikarbonilamino-1-piperidinil]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[(4-Cijanofenil)metil]amino]-6-(4-metil-1piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); 2-[[4-[4-[[(2-Etoksi-2-oksoetil)amino]karbonil]-1-piperazinil]-6-[metil(3-piridinilmeti)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(3-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-hidroksi-4-fenil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[4-morfolinil]-6-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(Tetrahidro-2-furanil)metil]amino]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-(hidroksisulfonil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[Bis-4,6-(4-Cijano-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Ciklopentilaminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(2-Metoksietil)-piperazin-1-il)-6-(4-metil-1-piperzinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(3-karboksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-[3-(acetilamino)-1-pirolidinil]-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(3-piridinilmetil)]amino]-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-Metil-3-oksol-piperizinil]-6-[4-metil-1-piperazinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-(4-dimetilamino-1-piperidinil)-2-pirimidinil] amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(2-furilmetil)]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[(4-Metoksikarbonilfenil)metil]amino]-6-(4-dimetil-1-piperidinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[[ 4-[3-Okso-1-piperazinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperazinil]-6-[[(4-(propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-l-piperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[Bis-4,6-(4-Hidroksi-4-metil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[4-dimetilamino-1-piperidinil]-6-[[(2-okso-1-pirolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperazinil]-6-[[(4-(izo-propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(3-hidroksimetil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(2-(4-morfolinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[[4-(Etilaminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-metoksi-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, metil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[(1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(4-(etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[tertButiloksikarbonil-1-piperazinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4-dimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-etoksikarbonil-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperizinil]-6-[[(4-(ciklopropilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksimetil-1-piperidinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Dimetilamino-1-piperazinil)-6-(4-tertbutiloksikarbonilamino-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-metoksimetil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-hidroksietil-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-(hidroksi)-4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-morfolinil]-6-[4-[1-metil-1-hidroksietil]-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(3-Okso-1-piperizinil]-6-[[3-piridil]oksi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Metil-1-piperazinil]-6-[(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Morfolinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperazinil]-6-[(1-oksa-3,8-diazospiro[4.5]dekan-2,4, dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(4-(karboksi)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(4-(hidroksi)-4-(4-bromofenil)piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Morholinil]-6-[[(4-etilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[(3,4-dimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Formil-1-piperazinil]-6-[[(3-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-Piperidinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Metil-lpiperazinil]-6-[[(2,5-dimetil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(2-okso-1-pirolidinil)propil]amino]-6-[N-metil-N-(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(1-Morfolinil)]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[4-[metilsulfonilamino]-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(2,5-dimetil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(4-morfolinil)-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-(3-hidroksi-1-piperidinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[metil(3-piridinilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-Okso-1-piperazinil]-6-[[(2-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-4-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[(2-Furanilmetil)amino]-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[[4-[[(3,4-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[metil(3-piridinilmetil)amino]-6-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(4-hidroksi-1-piperidinil)]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksipiperidin-1-il)-6-[(4-(hidroksi)-4-(fenilmetil)piperidin-1-il)]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Dimetilamino-1-piperazinil)-6-[[2-(1-morfolinil)etil]amino]pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(3-piridinilmetil)]oksi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-[[(2,6-dimetilfenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(4-(metilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(4-(propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperidinil]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(3,4-Dihidro-6,7-dimetoksi-2(1H)-izokvimolmil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Formil-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Karboksifenil)metil]amino]-6-[4-(hidroksimetil)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Karboksifenil)metil]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, monohidrohlorid; etil estar 4-Metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)-6-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Karboksifenil)metil]amino]-6-[3-(hidroksimetil)-1-piperidinil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[4-[[(2-Metoksietil)amino]karbonil]fenil]metil]amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:1); etil estar 2-[4,6-Bis-(1-morfolinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[-metil(3-piridinilmetil)amino]-6-[4-morfolinil]-2-piridinilmetil]amino]-5tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Aminokarbonil)-1-piperazinil]-6-[[[4-(metoksikarbonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-Hloro-6-[(1-oksa-3,8-diazaspiro[4.5]dekan-2,4,dion-8-il]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Hidroksimetil)-1-Piperidinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Hidroksimetil)-1-pirolidinil]-6-[[N-metil-N-(5-tetrazolilmetil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[4-[metil(fenilmetil)amino]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(Dimetilamino)-6-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-1-piperidinil]-6-[[(3-(5-(1H)tetrazolil)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksimetil-1-piperidinil]-6-[[(4-(propilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-hidroksimetil-1-piperidinil]-6-[[(4-(ciklopropilsulfonilamino)fenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[3-(Hidroksimetil)-1-piperidinil]-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-tetrahidropiranil]oksi-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Metil-1-piperazinil]-6-[(4-metoksifenil)oksi]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-[[[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-Izopropil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-sulfamoil-benzilamino)-6-metil-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-sulfamoil-benzilamino)-6-hidroksimetil-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[4-morfolin-4-il-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-Karbamoil-piperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino])-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksimetilpiperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(2-Hidroksimetil-1-pirolidinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-N,N-Dietilkarbamoil-1-piperidinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-Hidroksi-1-pirolidinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[[2-[4-morfolin-4-il]etil]amino-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 4-Metil-2-[[[4-hidroksil]butil]amino-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Formil-1-piperazinil)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Hlorofenil)metil]amino]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Aminosilfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-Morfolino-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(3,4-Dimetoksifenil)metil]amino]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(1,4-Dioksa-8-aza-spiro[4.5]dek-8-il)-6-(5-oksazoli)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-4-fenil-piperidinil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Metilsulfonilfenil)metil]amino]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-piperidinil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Etoksikarbonil-piperidinil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-Piperidinil-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-Metilpiperazinil-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-(2-Furilkarbonil)piperazinil-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-Acetil-[1,4-diazepil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-Metil-N-(N-metil-4-piperidinil)-amino]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-Metil-[1,4]-diazepil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-N,N-Dimetoksietilamino-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(1',4)-Bipiperidinil]-6-(5-oksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[(4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metansulfonil-benzilamino)-6-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-pirimidin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Cijano-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Acetil-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksimetil-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-fenil)-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metansulfonilbenzilamino)-6-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metansulfinilfenil)-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5 -karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-(Amino)fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksimetil-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-(Trifluorometilkarbonilamino)fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-(Etoksikarbonilmetil)fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(1,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(3-(cijano)fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-(Metoksikarbonil)fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(2-(Metoksi)-5-piridinil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-tertButiloksikarbonil-1,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-il)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dek-7-en-8-il)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5 -karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metil-1-piperazin-il)-6-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Morfolinil)-6-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Morfolinil)-6-(3-piridinil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(Piperadin-4-il)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-Hidroksi-piperidinil]-6-(3,5-dimetil-4-izoksazolil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazol-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-tert-Butoksikarbonilamino-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Cijano-fenil)-6-(4-metansulfonil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metansulfonilfenil)-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5 -karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Metansulfanilfenil)-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(3-okso-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksifenil)-6-(3-R-hidroks-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-6-(4-karboksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-[N-metil-N-(1-N-metil-piperidin-4-il)-amino]-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamino]4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Karboksi-fenil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-pirimidin-2-ilamino]-4-metiltiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[5-Alil[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-hloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5 -tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat (1:3); etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[5-Alil[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3-en]]-4-[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[[(3,4,5-(Trimetoksi)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat; etil estar 2-[[4-[[5-[2,3-propandiol][4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-(4-metilpiperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[[[3,4,5-(Trimetoksi)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, etil estar, trifluoroacetat; etil estar 2-[[4-[[5-[2-[2-Metilprop-3-en]]-4-[4-(aminosulfonil)fenil]metil]amino]-6-hloro-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[[4-(Aminosulfonil)fenil]metil]amino]-5-metil-6-(4-tertbutiloksikarbonil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Trimetoksi)fenil]metil]-N-metilamino]-5-metil-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4,6-Bis-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4,6-Bis-(3-okso-piperazin-1-il)-5-[etoksikarbonilmetil]pirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[4,6-Bis-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[N-[[3,4,5-(Trimetoksi)fenil]metil]-N-metilamino]-5-metoksi-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[3-piridil]metiloksi]-5-(2-propenil-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[(4-Etoksikarbonilmetil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[(4-Etoksikarbonilmetil-6-[3-okso-1-piperazinil]-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[(4-Karboksimetil-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina; etil estar 2-[4-Morfolin-4-il-6-[(3,4,5-trimetoksi-fenilkarbamoil)-metil]-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-okso-2-(3-okso-piperazin-1-il)-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-sulfamoilbenzilamino)-6-[(4-sulfamoil-benzilkarbamoil)-metil]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[2-(1,4-Dioksa-8-aza-spiro[4.5]dek-8-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[(4-Hloro-fenil)-metilkarbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[2-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-(4-Etoksikarbonil-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(2-okso-2-piperidin-1-il-etil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-[4-(Furan-2-karbonil)-piperazin-1-il]-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[(Cikloheksil-metil-karbamoil)-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-karbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5 -tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[[Bis-(2-metoksi-etil)-karbamoil]-metil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(2-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[2-(4-Hidroksi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6-(4-sulfamoilbenzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-Etoksikarbonil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-Karboksil-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(Karboksimetil-karbamoil)-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-(4-metilsulfanil-benzil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-(4-metansulfinilbenzil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-(4-Hidroksi-piperidin-1-il)-6-(4-metansulfonil-benzil)-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[N-metil-N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-trifluorometil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-(N-metil-N-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-cijanotiazol; 2-[[4-[4-Metilpiperazin-1-il]-6-metil-6-[[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, 2-metoksietil estar; 2-[[4-[4-Hidroksi-piperidin-1-il]-6-[N-metil[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil][-N-metil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, butil estar; 2-[[4-[1-morfolinil]-6-[[2-[1-morfolinil]etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, butil estar; etil estar 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-izopropil-5-tiazolkarboksilne kiseline; 2-[[4-[4-metil-1-piperazinil]-6-[[N-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]]-N-(metil)amino]-2-pirimidinil]amino]-4-metil-5-tiazolkarboksilna kiselina, metil amid; etil estar 2-[4-[4-(2-Diizopropilamino-etilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(3-Dimetilamino-propilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(Cikloheksilmetilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5

tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(Piridin-4-ilmetilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(Izobutilkarbomoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(N-Cikloheksil-N-metilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(N-Ciklopropilmetil-N-propilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(4-Etoksikarbonilpiperidin-1 -karbamoil)-fenil] -6-(4-hidroksi-piperidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(3-Hidroksimetil-piperidine-1-karbonil)-fenil]-6-(4-hidroksipiperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(N-2-Hidroksietil-N-etilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(Tiomorfolin-1-karbonil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; etil estar 2-[4-[4-(Morfolin-1-karbonil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5 -tiazolkarboksilne kiseline; i etil estar 2-[4-[4-(4-Hloro-fenilkarbamoil)-fenil]-6-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-5-tiazolkarboksilne kiseline; ili njihov stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so, ili hidrat.

[0455] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

ili njihov stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so, ili hidrat.

[0456] Priprema ovih jedinjenja opisana je u U.S. Pat. No.7,087,614, U.S.20030162802, i WO 2002/102313.

[0457] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u US 2007/0129388 i WO 2007/063391. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0458] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

m je 0, 1 ili 2; X je O, S ili N--CN; R je F, Cl ili CN; A je C3-6cikloalkilen grupa opciono supstituisana sa C1-

4alkil grupom; i B je jednostruka veza ili C1-2alkilen grupa; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek.

[0459] U vezi sa gornjim jedinjenjima, pojam "alkilen" označava dvovalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji ima 1 ili 2 atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju metilen, etilen i metilmetilen, od kojih je poželjan metilen.

[0460] Pojam "cikloalkilen" označava dvovalentni zasićen karbociklični prsten koji ima 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkilen grupa uključuju ciklopropilen (npr., 1,1-ciklopropilen i cis- i trans-1,2-ciklopropilen), ciklobutilen (npr., 1,1-ciklobutilen, cis i trans-1,2-ciklobutilen, i cis i trans-1,3-ciklobutilen), ciklopentilen (npr., 1,1-ciklopentilen, cis i trans-1,2-ciklopentilen, i cis- i trans-1,3-ciklopentilen) i cikloheksilen (npr., 1,1-cikloheksilen, cis- i trans-1,2-cikloheksilen, cis- i trans-1,3-cikloheksilen) i cis- i trans-1,4-cikloheksilen). Poželjani primeri uključuju ciklobutilen i cikloheksilen, poželjnije ciklobutilen, još poželjnije 1,3-ciklobutilen, i najpoželjnije trans-1,3-ciklobutilen.

[0461] Pojam "alkil" označava monovalentni, ravan ili razgranat, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, secbutil i tert-butil. Poželjni primeri uključuju metil i etil, naročito metil.

[0462] Cikloalkilen grupa je opciono supstituisana sa C1-4alkil grupom. Poželjno, alkil supstituent, ako je prisutan, je metil ili etil grupa, poželjnije metil grupa. Alkil supstituent, ako je prisutan, može biti prisutan u bilo kom položaju na prstenu, ali je poželjno prisutan u 1-položaju (tj., isti položaj kao grupa karboksilne kiseline).

[0463] Poželjno, m je 1 ili 2, poželjnije 1.

[0464] Poželjno, X je O ili N-CN, poželjnije O.

[0465] Poželjno, R je F ili C1, poželjnije C1.

[0466] Poželjno, A je ciklobutilen ili cikloheksilen grupa opciono supstituisana da metil grupom.

Poželjnije, A je ciklobutilen grupa. Još poželjnije, A je 1,3-ciklobutilen grupa, naročito trans-1,3-ciklobutilen grupa.

[0467] Poželjno, B je jednostruka veza ili metilen grupa. Poželjnije, B je jednostruka veza.

[0468] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska je odabrano od sledeća jedinjenja:

cis-3-[(8'-Hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazo-lin]-5'-il)oksi]ciklobutankarboksilna kiselina; trans-3-[(8'-Hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvina-zolin]-5'-il)oksi]ciklobutankarboksilna kiselina; 3-[(8'-fluoro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]--5'-il)oksimetil]ciklobutankarboksilna kiselina; trans-3-[(8'-cijano-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinaz-olin]-5'-il)oksi]ciklobutankarboksilna kiselina; 1-[(8'-fluoro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kvinazolin]--5'-il)oksimetil]ciklobutankarboksilna kiselina; trans-3-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[cikloheptil-1,4'-kvina-zolin]-5'-il)oksi]ciklobutankarboksilna kiselina; i trans-3-[(8'-hloro-2'-okso-2',3'-dihidro-1'H-spiro[ciklopentil-1,4'-kvinazolin]-5'-il)oksi]ciklobutankarboksilna kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, polimorf ili prolek.

[0469] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u US 2007/0129388 i WO 2007/063391.

[0470] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenje ASB16165 (1-Cikloheksil-N-[6-(4-hidroksi-1-piperidinil)-3-piridinil]-3-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid monohidrat) opisano u Kadoshima-Yamaoka, K. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-indukovan IFN-g production by mouse activated T lymphocytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitor koristan u postupcima ovog pronalaska ima formulu:

[0471] Postupci za pripremu gornjeg jedinjenja opisani su u WO 2006/004040.

[0472] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju jedinjenje YM-393059 ((±)-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-[2-(4-metoksi-3-metilfenil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]benzensulfonamid difumarat) opisano u Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cellrelated cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006, izričito je ovde uključeno referencom u celosti. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0473] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u Martinez et al., " Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides: first phosphodiesterase 7 inhibitors," J. Med. Chem.43:683-689, 2000, koji je izričito ovde uključen referencom u celosti. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

1-[(4-Metoksifenil)karbonilmetil]benzotieno-[3,2-a]-1,2,6-tiadiazin-493H)-on 2,2-dioksid; i 1-[(3,4-dihlorofenil)-metil]-2,1,3-benzotiadiazin-4(3H)-on 2,2 dioksid.

[0474] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u J. Med. Chem.43:683-689, 2000.

[0475] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example," J. Med. Chem.43:1349-1359, 2008. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

[0476] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0477] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

X = O ili S,

R = H, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, Naftil, ili Me.

[0478] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

5.2.4.3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-tiokso-(1H)-kvinazolin-4-on;

5.3.2.3-Fenil-2-tiokso-(1H)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on;

5.3.3.3-(2,6-Difluorofenil)-2-tiokso-(1H)-tieno[3,2-d]pirimidin-4-on; i

5.4.2.3-(2,6-Difluorofenil-2-tiokso-(1H)-benzo[4,5]-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-on.

[0479] Priprema gornjih jedinjenja opisana je u J. Med. Chem.43:1349-1359, 2008.

[0480] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju BMS-586353, kao što je opisano u Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional T cells," J. Immunol 171:6414-6420, 2003.

[0481] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7)," Bioorg. Med. Chem. Lett.14:2955-2958, 2004, i Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structureactivity relationships," Bioorg. Med. Chem. Lett.15:1829-1833, 2005. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

[0482] Supstituenti za gornja jedinjenja definisani su kao što sledi:

ili

R2 je

ili

pri čemu etil grupa može da bude vezana u 7 ili 9 položaju.

[0483] U srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formule:

[0484] U drugom srodnom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska imaju formulu:

ili

i NRR' je

ili

[0485] U nekom drugom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska odabrani su od onih jedinjenja opšte ili specifično opisanih u Kang, N.S. et al., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors," Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007. U jednom primeru izvođenja, PDE7 inhibitori korisni u postupcima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja:

[0486] Postupci za pripremu gornjih jedinjenja opisan su u Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007.

Polipeptidni ili peptidni Inhibitori

[0487] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens obuhvata izolovane PDE7 polipeptidne ili peptidne inhibitore, uključujući izolovane prirodne peptidne inhibitore i sintetičke peptidne inhibitore koji inhibiraju PDE7 aktivnost. Kao što se ovde koristi, izraz "izolovani PDE7 polipeptidni ili peptidni inhibitori" odnosi se na polipeptide ili peptide koji inhibiraju PDE7-zavisno cepanje cAMP vezivanjem za PDE7, takmičeći se sa PDE7 za vezivanje sa supstratom, i/ili koji direktno uzajamno deluju sa PDE7 kako bi se inhibiralo PDE7-zavisno cepanje cAMP, koji su suštinski čisti i u suštini su bez drugih supstanci sa kojima se mogu naći u prirodi do neke mere praktične i odgovarajuće za njihovu namenjenu upotrebu.

[0488] Peptidni inhibitori uspešno se koriste in vivo da ometaju protein-protein interakcije i katalitička mesta. Na primer, peptidni inhibitori na adheziju molekula strukturno srodnih sa LFA-1 nedavno su odobreni za kliničku upotrebu u koagulopatijama (Ohman, E.M., et al., European Heart J.16:50-55, 1995). Kratki linearni peptidi (<30 aminokiselina) opisano je da sprečavaju ili ometaju integrin-zavisnu adheziju (Murayama, O., et al., J. Biochem.120:445-51, 1996). Duži peptidi, u opsegu dužine od 25 do 200 aminokiselinskih ostataka, takođe se uspešno koriste za blokiranje integrin-zavisne adhezije (Zhang, L., et al., J. Biol. Chem.271(47):29953-57, 1996). Uopšteno, duži peptidni inhibitori imaju veće afinitete i/ili manje brzine nego kratki peptidi i stoga mogu biti snažniji inhibitori. Ciklični peptidni inhibitori takođe se pokazalo da su efektivni inhibitori integrina in vivo za lečenje humane zapaljenske bolesti (Jackson, D.Y., et al., J. Med. Chem.40:3359-68, 1997). Jedan postupak proizvodnje cikličnih peptida uključuje sintezu peptida u kojima su terminalne aminokiseline peptida cisteini, čime se omogućava da peptid postoji u cikličnom obliku disulfidnim vezivanjem između terminalnih aminokiselina, što je pokazalo da poboljšava afinitet i poluživot in vivo za lečenje hematopojetskih neoplazmi (npr., U.S. Patent br.6,649,592 od Larson).

Sintetički PDE7 peptidni inhibitori

[0489] PDE7 inhibitorni peptidi korisni u postupcima ovog pronalaska su na primer aminokiselinske sekvence koje imitiraju ciljne regione važne za PDE7 enzimsku aktivnost, kao što je katalitički domen PDE7. PDE7A i PDE7B imaju identitet od 70% u katalitičkom domenu. (Hetman, J.M., et al., PNAS 97(1):472-476, 2000.) Katalitički domen PDE7A1 je od aminokiselinskog ostatka 185 do 456 iz SEQ ID NO:2. Katalitički domen PDE7A2 je od aminokiselinskog ostatka 211 do 424 iz SEQ ID NO:4. Katalitički domen PDEB je od aminokiselinskog ostatka 172 do 420 iz SEQ ID NO:6. Inhibitorni peptidi korisni u izvođenju postupaka ovog pronalaska veličine su u opsegu od oko 5 aminokiselina do oko 250 aminokiselina. Može takođe da se koristi molekulsko modelovanje i racionalni molekulski dizajn za generisanje i skrining peptidai koji imitiraju molekulsku strukturu PDE7 katalitičkih regiona i inhibiraju enzimsku aktivnost PDE7. Molekulske strukture korišćene za modelovanje uključuju CDR regione anti-PDE7 monoklonalnih antitela. Postupci za identifikovanje peptida koji se vezuju za posebnu metu dobro su poznati u tehnici. Na primer, molekulsko utiskivanje može da se koristi za de novo konstrukciju makromolekulskih struktura kao što su peptidi koji se vezuju za određeni molekul. Videti, na primer, Shea, K.J., "Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties," TRIP 2(5), 1994.

[0490] Kao ilustrativni primer, jedan postupak pripreme imitatora PDE7 vezujućih peptida je kao što sledi. Funkcionalni monomeri vezujućeg regiona anti-PDE7 antitela koji inhibira PDE7 inhibiciju (šablon) su polimerzovani. Šablon se zatim uklanja, nakon čega sledi polimerizacija druge klase monomera u praznini koja je ostala od šablona, kako bi se obezbedio novi molekul koji pokazuje jedno ili više željenih svojstava koji su slični šabloni. Pored pripreme peptida na ovaj način, ostali PDE7 vezujući molekuli koji su PDE7 inhibitorni agensi, kao što su polisaharidi, nukleozidi, droge, nukleoproteini, lipoproteini, ugljenihidrati, glikoproteini, steroidi, lipidi, i ostali biološki aktivni materijali, mogu takođe da se pripreme. Ovaj postupak koristan je za dizajn širokog spektra bioloških mimetika koji su stabilniji od njihovih prirodnih duplikata zato što se obično pripremaju polimerizacijom slobodnih radikala funkcionalnih monomera, što rezultuje jedinjenjem sa nebiorazgradivom kičmom.

[0491] PDE7 inhibitorni peptidi mogu da se pripreme upotrebom tehnika dobro poznatih u oblasti, kao što je sintetička tehnika u čvrstoj fazi inicijalno opisana od strane Merrifield in J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963. Automatizovana sinteza može da se postigne, na primer, upotrebom Applied Biosistems 431A Peptid Synthesizer (Foster City, Calif.) U skladu sa instrukcijama obezbeđenim od strane proizvođača. Ostale tehnike mogu da se nađu, na primer, u Bodanszky, M., et al., Peptid Synthesis, drugo izdanje, John Wiley & Sons, 1976, kao i u ostalim referentnim radovima poznatim prosečnim stručnjacima u tehnici. Peptidi takođe mogu da se pripreme upotrebom standardnih tehnika genetskog inžinjeringa poznatih prosečnim stručnjacima u tehnici.

[0492] Kandidatni PDE7 inhibitorni peptid može da se testira za sposobnost da funkcioniše kao PDE7 inhibitorni agens u jednoj od nekoliko testova, uključujući, na primer,test PDE7 fosfodiesteraze.

Inhibitori ekspresije PDE7

[0493] U nekim primerima izvođenja postupaka ovog pronalaska, PDE7 inhibitorni agens je PDE7 inhibitor ekspresije koji može da inhibira PDE7-zavisno cAMP cepanje (PDE7A, PDE7B, ili oba). U praksi ovog primera izvođenja ovog pronalaska, reprezentativni inhibitori PDE7 ekspresije uključuju PDE7 antismisaone molekule nukleinske kiseline (kao što je antismisaona mRNK, antismisaona DNK, ili antismisaoni oligonukleotidi), PDE7 ribozimi, i PDE7 RNKi molekuli.

[0494] Anti-smisaoni RNK i DNK molekuli deluju tako da direktno blokiraju translaciju PDE7 mRNK hibridizacijom do PDE7 mRNK i prevencijom translacije PDE7 proteina. Antismisaoni molekul nukleinske kiseline može da se konstruiše na različite načine obezbeđen da može da ometa ekspresiju PDE7. Na primer, antismisaoni molekul nukleinske kiseline može da bude konstruisan invertovanjem kodirajućeg regiona (ili njegovog dela) PDE7A1 cDNK (SEQ ID NO:1), PDE7A2 cDNK (SEQ ID NO:3) ili PDE7B cDNK (SEQ ID NO:5) u odnosu na njegovu normalnu orijentaciju za transkripciju da bi omogućio transkripciju njegovog komplementa. Postupci za dizajn i davanje antismisaonih oligonukleotida dobro su poznati u tehnici i opisani su, npr., u Mautino et al., Hum Gene Ther 13:1027-37, 2002; i Pachori et al., Hypertension 39:969-75, 2002.

[0495] Antismisaoni molekul nukleinske kiseline obično je suštinski identičan najmanje delu ciljnog gena ili gena. Nukleinska kiselina, međutim, ne mora da bude savršeno identična za inhibiciju ekspresije. Uopšteno, veća homologija može da se koristi da kompenzuje upotrebu kraćeg antismisaonog molekula nukleinske kiseline. Minimalni procentni identitet obično je veći od oko 65%, ali veći procentni identitet može da pokazuje efikasniju represiju ekspresije endogene sekvence. Suštinski veći procentni identitet od više od oko 80% obično je poželjan, iako je obično oko 95% do apsolutnog identiteta najpoželjnije.

[0496] Antismisaoni molekul nukleinske kiseline ne mora da ima isti intron ili ekson obrazac jer ciljni gen, i ne-kodirajući segmenti cljnog gena mogu da budu jednako efikasni u postizanju antismisaone supresije eksresije ciljnog gena kao kodirajući segmenti. DNK sekvenca od najmanje oko 8 ili tako nukleotida može da se koristi kao antismisaoni molekul nukleinske kiseline, iako je duža sekvenca poželjna. U ovom pronalasku, reprezentativni primer korisnog inhibitornog agensa PDE7 je antismisaoni molekul PDE7 nukleinske kiseline koji je najmanje devedeset procenata identičan komplementu dela PDE7A1 cDNK koji se sastoji od sekvence nukleinske kiseline navedene u SEQ ID NO:1. Drugi reprezentativni primer korisnog inhibitornog agensa PDE7 je antismisaoni PDE7 molekul nukleinske kiseline koji je najmanje devedeset procenata identičan komplementu dela PDE7A2 cDNK koji se sastoji od sekvence nukleinske kiseline navedene u SEQ ID NO:3. Drugi reprezentativi primer korisnog inhibitornog agensa PDE7 je antismisaoni PDE7 molekul nukleinske kiseline koji je najmanje devedeset procenata identičan komplementu dela PDE7B cDNK koji se sastoji od sekvence nukleinske kiseline navedene u SEQ ID NO:5.

[0497] Viljanje antismisaonih oligonukleotida davežu PDE7 mRNK je drugi mehanizam koji može da se koristi da se smanji nivo sinteze PDE7 proteina. Na primer, sinteza poligalakturonaze i receptora muskarin tipa 2 acetilholina inhibiran je antismisaonim oligonukleotidom usmerenim prema njihovim respektivnim mRNK sekvencama (U.S. Patent br.5,739,119 od Cheng, i U.S. Patent br.5,759,829 od Shewmaker). Dalje, primeri antismisaone inhibicije demonstrirani su sa jedarnim proteinom ciklinom, višestrukim gen rezistencije droge (MDG1), ICAM-1, E-selektin, STK-1, strijatnim GABAAreceptorom i humanim EGF (videti, npr., U.S. Patent br.5,801,154 od Baracchini; U.S. Patent br.5,789,573 od Baker; U.S. Patent br.5,718,709 od Considine; i U.S. Patent br.5,610,288 od Reubenstein).

[0498] Opisan je sistem koji omogućava da stručnjak u tehnici odredi koji su oligonukleotid korisni u ovom pronalasku, što uključuje pretraživanje odgovarajućih mesta u ciljnoj mRNK upotrebom Rnase H cepanja kao indikator za pristupačnost sekvencama unutar transkripta. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res.26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res.29:3665-3673, 2001. Mešavina antismisaonih oligonukleotida koji su komplementarni sa određenim regionima PDE7 transkripta je dodata ćelijskim ekstraktima koji eksprimiraju PDE7 i hibridizuju kao bi se kreiralo RNAseH ranjivo mesto. Ovaj postupak može da se kombinuje sa kompjuter-asistiranom selekcijom sekvenci koja može da predvidi optimalnu selekciju sekvenci za antismisaone kombinacije na osnovu njihove relativne sposobnosti kako bi formirali dimere, ukosničaste, ili ostale sekundarne strukture koje bi smanjile ili zabranile specifično vezivanje za ciljnu mRNK u ćeliji domaćina. Ova analiza sekundarne strukture i razmatranja selekcije ciljnih mesta mogu da se izvedu upotrebom softver za analizu OLIGO prajmera (Rychlik, I., 1997) i BLASTN 2.0.5 algoritamskog softvera (Altschul, S.F., et al., Nucl. Acids Res.25:3389-3402, 1997).

Antismisaona jedinjenja usmerena ka ciljnoj sekvenci poželjno obuhvataju od oko 8 do oko 50 nukleotida po dužini. Antismisaoni oligonukleotidi koji obuhvataju od oko 9 do oko 35 ili takvi nukleotidi su posebno poželjni. Pronalazači razmatraju sve oligonukleotidne kombinacije u opsegu od 9 do 35 nukleotida (tj., one od 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, ili 35 ili tako baze po dužini) su visoko poželjne za praksu postupaka na bazi antismisaonih oligonukleotida ovog pronalaska. Visoko poželjni ciljni regioni PDE7 mRNK su oni koji su ili su blizu AUG kodona inicijacije translacije, i one sekvence koje su suštinski komplementarne sa 5' regionima mRNK, npr., između 0 i 10 regiona PDE7 genske nukleotidne sekvence (SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5).

[0499] Pojam "oligonukleotid" kao što se ovde koristi odnosi se na oligomer ili polimer ribonukleinske kiseline (RNK) ili dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) ili njihove mimetike. Ovaj pojam takođe pokriva one oligonukleobaze koje se sastoje od nukleotida koji se javljaju u prirodi, šećera i kovalentnih internukleozidnih (kičma) veza kao i oligonukleotida koji imaju modifikacije koje se ne javljaju u prirodi. Ove modifikacije omogućavaju da se uvedu određena poželjna svojstva koja ne nude oligonukleotidi koji se javljaju u prirodi, kao što su smanjene toksične osobine, povećana stabilnost na razgradnju nukleazom i pobiljšan ćelijski unos. U ilustrativnim primerima izvođenja, antismisaona jedinjenja ovog pronalaska razlikuju se od nativne DNK modifikacijom fosfodiestarske kičme kako bi se produžio život antismisaonog oligonukleotida u kom su fosfatni supstituenti zamenjeni fosforotioatima. Slično, jedan ili oba kraja oligonukleotida mogu da budu supstituisana sa jednim ili više derivata akridina koji se umeću između susednih parova baza unutar lanca nukleinske kiseline.

[0500] Druga alternativa antismisaonog je upotreba "RNK interferencije" (RNKi). Dvolančane RNK (dsRNK) mogu da izazovu gensko utišavanje kod sisara in vivo. Prirodna funkcija RNKi i ko-supresija izgleda su bili zaštita genoma protiv invazije mobilnim genetskim elementima kao što su retrotranspozoni i virusi koji proizvode aberantnu RNK ili dsRNK u ćeliji domaćina gde postaju aktivni (videti, npr., Jensen, J., et al., Nat. Genet.21:209-12, 1999). Dvolančani RNK molekul može da se pripremi sintezom dva RNK lanca koja mogu da formiraju dvolančani RNA molekul, pri čemu svaki ima dužinu od oko 19 do 25 (npr., 19-23 nukleotida). Na primer, dsRNK molekul koristan u postupcima ovog pronalaska može da obuhvata RNK koja odovorara delu najmanje jedne od SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 i njenom komplementu. Poželjno, najmanje jedan lanac RNK ima 3' koji visi iznad 1-5 nukleotida. Sintetizovani RNK lanci kombinuju se pod uslovima koji formiraju dvolančani molekul. RNK sekvenca može da obuhvata najmanje 8 nukleotidni deo SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 ili SEQ ID NO:5 sa ukupnom dužinom od 25 nukleotida ili manje. Dizajn siRNK sekvenci za datu metu je u domenu prosečnog stručnjaka u tehnici. Dostupni su komercijalni servisi koji dizajniraju siRNK sekvencu i garantuju najmanje 70% nokdaun ekspresije (Qiagen, Valencia, CA). Primeri PDE7 shRNK i siRNK su komercijalno dostupni od Sigma-Aldrich Company (proizvod # SHDNA_-NM_002603;

SASI_Hs01_00183420 do SASI_Hs01_00010490).

[0501] dsRNK može da se daje kao farmaceutska kombinacija i izvede poznatim postupcima, pri čemu se nukleinska kiselina uvodi u željenu ciljnu ćeliju. Obično korišćeni postupci za transfer gena uključuju kalcijum fosfat, DEAE-dekstran, elektroporaciju, mikroinjekciju i virusne postupke. Takvi postupci poznati su iz Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1993.

Terapeutski molekuli nukleinske kiseline mogu da se modifikuju kako bi prošli moždano-krvnu barijeru. Na primer, demonstrirano je da fosforotiolat antismisaoni oligonukleotid usmeren ka Abeta midregionu amiloidnog prekursorskog proteina (APP) datog i.c.v. davanjem može da preokrene nedostatke učenja i pamćenja kod mišjeg modela Alchajmera. Banks W.A. et al., Journal of Pharm. i Exp. Therapeutics, 297(3):1113-1121, 2001.

Ribozimi:

[0502] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens je ribozim koji specifično cepa mRNK ciljne PDE7, kao što je PDE7A, PDE7B ili oba. Ribozimi koji ciljaju PDE7 mogu da se koriste kao PDE7 inhibitorni agensi kako bi smanjili količinu i/ili biološku aktivnost PDE7. Ribozimi su katalitički RNK molekuli koji mogu da cepaju molekule nukleinske kiseline koji imaju sekvencu koja je potpuno ili delimično homologna sekvenci ribozima. Moguće je da se dizajniraju transgeni ribozima koji kodiraju RNK ribozime koji se specifično uparuju sa ciljnom RNK i cepaju fosfodiestarsku kičmu na specifičnom mestu, čime se funkcionalno inaktivira ciljna RNK. U izvođenju ovog cepanja, ribozim se sam ne menja, i zbog toga može da se ponovo iskoristi i cepa ostale molekule. Inkluzija sekvenci ribozima unutar antismisaonih RNK dotvrđuje aktivnost cepanja RNK na njima, čime se povećava aktivnost antismisaonih konstrukata.

[0503] Ribozimi korisni u praksi ovog pronalaska obično obuhvataju hibridizujući region od najmanje oko devet nukleotida, koji je komplementan u nukleotidnoj sekvenci sa najmanje delom ciljne PDE7 mRNK, i katalitički region koji je adaptiran da cepa ciljnu PDE7 mRNK (videti uopšteno, Evropsi patent br. 0321 201; WO 88/04300; Haseloff, J., et al., Nature 334:585-591, 1988; Fedor, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1668-1672, 1990; Cech, T.R., et al., Ann. Rev. Biochem.55:599-629, 1986).

[0504] Ribozimi ili mogu direktno da budu ciljani ka ćelijama u obliku RNK oligonukleotida koji inkorporiraju sekvence ribozima, ili da se uvedu u ćeliju kao ekspresioni vektor koji kodira željenu ribozimalnu RNK. Ribozimi mogu da se koriste i primene na dosta isti načina kao što je opisano za antismisaone polinukleotide.

[0505] Anti-smisaone RNK i DNK, ribozimi i RNKi molekuli korisni u postupcima ovog pronalaska mogu da se pripreme bilo kojim postupkom poznatimu tehnici za sintezu DNK i RNK molekula. Oni uključuju tehnike za hemijsku sintezu oligodezoksiribonukleotida i oligoribonukleotida dobro poznatih u tehnici, kao što je na primer hemijska sinteza fosforamidita na čvrstoj fazi. Alternativno, RNK molekuli mogu da se generišu in vitro i in vivo transkripcijom DNK sekvenci koje kodiraju antismisaoni RNK molekul. Takve DNK sekvence mogu da se inkorporiraju u širok spektar vektora koji inkorporiraju odgovarajuće promotere RNK polimeraze kao što su polimeri polimeraze T7 ili SP6. Alternativno, antismisaoni cDNK konstrukti koji sintetišu antismisaonu RNK konstitutivno ili inducibilno, zavisno od korišćenog promotera, mogu da se stabilno uvedu u ćelijske linije.

[0506] Različite dobro poznate modifikacije DNK molekula mogu da se uvedu kao sredstvo povećanja stabilnosti i poluživota. Korisne modifikacije uključuju, ali nisu ograničene na, dodatak flankirajućih sekvenci ribonukleotida ili dezoksiribonukleotida na 5' i/ili 3' krajeve molekula ili upotrebu fosforotioata ili 2' O-metila pre nego veze fosfodiesteraza unutar oligodezoksiribonukleotidne kičme.

IV. SKRINING POSTUPCI ZA PDE7 INHIBITORE KORISNE ZA LEČENJE ZAVISNOSTI

[0507] U nekom drugom aspektu, postupci su obezbeđeni za identifikovanje nekog agensa koji inhibira PDE7 aktivnost korisnog za lečenje zavisnosti kod subjekta sisara kom je to potrebno. Postupci ovog aspekta ovog pronalaska obuhvataju: (a) određivanje IC50za inhibiciju PDE7 aktivnosti za svaki od mnoštva agenasa; (b) odabir agenasa iz mnoštva agenasa koji imaju IC50za inhibiciju PDE7 aktivnosti manju od oko 1 µM; (c) određivanje IC50za inhibiciju PDE4 aktivnosti agenasa koji imaju IC50za inhibiciju PDE7 aktivnosti manju od oko 1 µM; (d) identifikovanje agenasa korisnih za lečenje neke zavisnosti odabirom jedinjenja koji imaju IC50za inhibiciju PDE4 aktivnosti veću od 10 puta IC50za inhibiciju PDE7; i (e) procenjivanje aktivnosti identifikovanih jedinjenja u sistemu modela zavisnosti, pri čemu agens koji ima IC50za PDE7 inhibiciju manju od oko 1 µM, i IC50za inhibiciju PDE4 aktivnosti veću od 10 puta IC50za inhibiciju PDE7, i određen da je efikasan za lečenje neke zavisnosti u životinjskom modelu je indikativan PDE7 inhibitorni agens koristan za lečenje zavisnosti kod subjekta sisara.

[0508] Reprezentativni agensi koji mogu da se koriste u praksi postupaka ovog aspekta ovog pronalaska uključuju molekule koji se vezuju za PDE7 i inhibiraju enzimsku aktivnost PDE7 (kao što su inhibitori malog molekula ili blokirajući peptidi koji se vezuju za PDE7 i redukuju enzimsku aktivnost), i molekuli koji smanjuju ekspresiju PDE7 na transkripcionom i/ili translacionom nivou (kao to su PDE7 antismisaoni molekuli nukleinske kiseline, PDE7 specifični RNKi molekuli i PDE7 ribozimi), čime se sprečava PDE7 od cepanja cAMP.

V. OPIS I DEFINICIJE OPŠTIH KOMBINACIJA.

[0509] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak lečenja neke zavisnosti koji obuhvata davanje pacijentu kom je to potrebno, neke količine PDE7 inhibitornog agensa efikasnog da inhibira enzimsku aktivnost PDE7, pri čemu je takva inhibicija PDE7 enzimske aktivnosti glavni terapeutski režim delovanja PDE7 inhibitora u lečenju zavisnosti. Zavisnosti uključuju zavisnosti od psihoaktivnih agenasa ili od zavisnih ponašanja. Psihoaktivni agensi uključuju, bez ograničenja, psihostimulanse, alkohol, opioide i nikotin. Poželjan psihostimulans za lečenje zavisnosti upotrebom PDE7 inhibitora je kokain ili metamfetamin. Poželjno zavisno ponašanje za lečenje upotrebom PDE7 inhibitora je opsesivno prejedanje.

[0510] Za svako od PDE7 inhibitornih hemijskih jedinjenja korisnih u postupku ovog pronalaska, svi mogući stereoizomeri i geometrijski izomeri su uključeni. Jedinjenja uključuju ne samo racemska jedinjenja, već i optički aktivne izomere. Kada je PDE7 inhibitorni agens poželjan kao jedan enantiomer, može da se dobije ili rastvaranjem konačnog proizvoda ili stereospecifičnom sintezom od ili izomerski čistog polaznog materijala ili upotrebom hiralnog pomoćnog reagensa, na primer, videti Ma, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(6):883-888, 1997. Rastvaranje konačnog proizvoda, intermedijara, ili polaznog materijala može da se postigne bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u tehnici. Dodatno, u situacijama gde su tautomeri jedinjenja mogući, ovaj pronalazak treba da uključuje sve tautomerne oblike jedinjenja.

[0511] PDE7 inhibitorni agensi koji sadrže kisele ostatke mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa pogodnim katjonima. Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi katjoni uključuju katjone alkalnih metala (npr., natrijum ili kalijum) i zemnoalkalnih metala (npr., kalcijum ili magnezijum). Farmaceutski prihvatljive soli PDE7 inhibitornih agenasa, koji sadrže bazni centar, su adicione soli sa kiselinom formirane sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primeri uključuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat ili bisulfate, fosfat ili vodonik fosfat, acetat, benzoat, sukcinat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartarat, glukonat, metanfulgonat, benzensulfonat, i p-toluensulfonat soli. U svetlu gore navedenog, bilo koja referenca na jedinjenja korisna u postupku ovog pronalaska koja se pojavljuju ovde namenjena su da uključuju PDE7 inhibitorne agense, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

[0512] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se terapeutski daju kao čisto hemijsko, ali je poželjno da se daju PDE7 inhibitorni agensi kao farmaceutska kombinacija ili formulacija. Prema tome, ovaj pronalazak dalje obezbeđuje za farmaceutske kombinacije ili formulacije koje obuhvataju PDE7 inhibitorni agens, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i, opciono, ostale terapeutske i/ili profilaktičke sastojke. Pogodni nosači kompatabilni su sa ostalim sastojcima formulacije i nisu štetni za njihovog primaoca. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da budu nošena u sistemu za isporuku kako bi se obezbedila za produženo oslobađanje ili poboljšan unos ili aktivnost jedinjenja, kao što je lipozomalni ili hidrogel sistem za injekciju, mikročestični, nanočestični, ili micelni sistem za oralno ili parenteralnu isporuku, ili fazni sistem kapsula za oralnu isporuku.

Krvno-moždana barijera:

[0513] U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens daje se tako da ili prođe kroz ili premosti krvno-moždanu barijeru. Poželjni inhibitorni agens, jedinjenje ili kombinacija data u postupku lečenja može da proće kroz krvno-moždanu barijeru u dovoljnim količinama i dovoljnom brzinom tako da omogući lečenje poremećaja kretanja. Postupci koji omogućavaju da agensi proću kroz krvno-moždanu barijeru dobro su poznati u tehnici, i uključuju minimiziranje veličine agensa, obezbeđivanjem hidrofobnih faktora koji olakšavaju prolaz, i konjugovanjem sa molekulom nosača koji ima suštinsku permeabilnost kroz kvno-moždanu barijeru.

[0514] U nekim primerima izvođenja, efektivna količina PDE7 inhibitornog agensa je količina koja postiže koncentraciju unutar moždanog tkiva pri ili iznad IC50za aktivnost datog PDE7 inhibitornog agensa. U nekim primerima izvođenja, PDE7 inhibitorni agens daje se na način i u dozi koja daje pik koncentraciju od oko 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 20 ili više puta IC50koncentracije za inhibiciju većuod PDE7A ili PDE7B.

PRIMERI

Primer 1

PDE7 inhibicija ublažava zavisnost od kokaina

a. Smanjenje samo-davanja kokaina

[0515] Sposobnost PDE7 inhibicije da se smanji upotreba kokaina smanjenjem recidiva zavisnosti od kokaina i smanjenjem hroničnog samo-davanja kokaina prikazana je u pacovskom modelu zavisnosti od kokaina. Kokain hidrohlorid (dobijen od National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) rastvoren je u sterilnom fiziološkom slanom rastvoru u koncentraciji od 0,25 mg/0,1 mL. Rastvor droge ili vozila infuzioniran je u zapremini od 0,1 mL tokom 4 sekunde. Dva PDE7 inhibitora u skladu sa Formulama 1A (OMS182056) i 1B (OMS181869) ovde gore i jedan PDE7 inhibitor u skladu sa Formulom 6 ovde gore (OMS182401) testirani su za efekte na samo-davanje kokaina. OMS182056 i OMS181869 su dati intraperitonealnom (i.p.) procedurom 12 sati i 1 sat pre početka samo-davanja kokaina. OMS 182401 je dat intraperitonealno.

[0516] Mužjaci Wistar pacova mase između 180 i 200 g u vreme dolaska u laboratoriju su korišćeni. Pacovi su smešteni u grupe od tri u vivarijum sa kontrolisanom vlažnošću (45-55%) i temperaturom (22 stepeni C) pri 12 h: 12 h reverznom svetlost/mrak ciklusu (uključeno, 17:00; isključeno, 05:00) sa ad libitum pristupom hrani i vodi. Eksperimenti su sprovedeni tokom tamne faze ciklusa svetlost/mrak. Jednu nedelju nakon dolaska, pacovi su podvrgnuti operaciji, i silikatni kateter implementiran je u desnu jugularnu venu. Eksperimentalne stanice sastojale su se od radnih kondicioniranih komora (Med Associate Inc.) zatvorene u zvučnoj izolaciji, ventilisane prostorije za život. Kokain je dostavjan putem plastične cevi povezane sa kateterom pre početka sesije. Infuziona pumpa je aktivirana odgovorima na aktivnu polugu, dok su odgovori na neaktivnu polugu zabeleženi ali nisu bili rezultat u bilo kojim programiranim posledicama. Aktivacija pumpe rezultovala je isporukom 0,1 mL fluida. IBM-kompatabilni kompjuter kontrolisao je isporuku fluida i beležio bihejvioralne podatke.

[0517] Za ispitivanja procene PDE7 inhibitora OMS182056 i OMS181869, pacovi su trenirani na samodavanje kokaina u 2-h svakodnevnim sesijama na 5 rasporedu fiksnog odnosa pojačanja, u kom je svaki odgovor rezultovao isporukom 0,25 mg/0,1 ml fluidnog rastvora kokaina. Treniranje samo-davanja kokaina nastavljeno je dok nije dostignuta stabilna osnovna linija odgovora (manje od 10% varijacije za 3 uzastopna dana računata za svakog pojedinačnog pacova). U ovoj tački, počelo je testiranje na drogu.

[0518] Pacovi su tretirani sa PDE7 inhibitorima (0,0, 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg) datim i.p.12 sati i 1 sat pre početka sesije samo-davanja. Broj odgovora na aktivne i neaktivne poluge je zabeležen. Interval od 3-dana je dozvoljen između testiranja na drogu. Tokom ovih intervala, samo-davanje kokaina je nastavljeno kako bi se ponovo uspostavili odgovori poluge osnovne linije.

[0519] Rezultati su prikazani na FIG.1 i 2. Tretmani sa OMS182056 ili OMS181869 nisu značajno smanjili samo-davanje kokaina, iako je postojao trend ka smanjenju na većim dozama.

[0520] Za ispitivanja koja procenjuju OMS182401, pacovi su trenirani na self-davanje kokaina u svakodnevnim 2-časovnim (kratak pristup) ili 6-časovnim (dug pristup) sesijama treninga u kojima je svaki pritisak aktivne poluge pokrenuo isporuku od 0,25 mg kokaina dok se pritiskanjem neaktivne poluge nije isporučio kokain; nakon 1 nedelje, odnos se povećao tako da je 5 pritiska poluge bilo potrebno da bi se primila jednaka količina kokaina. Treniranje samo-davanja kokaina nastavljeno je sve dok stabilna osnovna linija odgovora nije dostignuta (manje od 10% varijacije za 3 uzastopna dana izračunato za svakog pacova). U ovom trenutku, počelo je testiranje na drogu. Životinjama je ubrizgano vozilo ili droga 15 minuta pre sesije testiranja. Broj odgovora na aktivne i neaktivne poluge je zabeležen.

[0521] Rezultati su prikazani na FIG.3. Tretmani sa OMS 182401 značajno su smanjili samo-davanje kokaina u modelu dugog pristupa ali ne u modelu kratkog pristupa.

[0522] PDE7 inhibitori podigli su celularne nivoe cAMP smanjenjem razgradnje cAMP aktivnošću fosfodiesteraze-7. Celularni cAMP nivoi takođe su se povećali aktivacijom Gs-selektivni G proteinspregnutih receptora, npr., dopaminskog D1 receptora (DRD1). Kako bi se ispitao efekat povećanja cAMP nivoa aktivacijom DRD1 na samo-davanje kokaina, DRD1 agonist SKF82958 je dat i.p. pacovima treniranim na samo-davanje kokaina. (±)-SKF-82958 hidrobromid [(±)-6-Hloro-7,8-dihidroksi-3-alil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromid 6-Hloro-N-alil-SKF-38393 hidrobromid], ili "SKF82958", nabavljen je od Sigma Aldrich. SKF82958 je dat sa 1,0 mg/kg. Rezultati su prikazani na FIG.

4. Tretman sa SKF82958 značajno je smanjio samo-davanje kokaina u modelu kratkog pristupa. Model dugog pristupa nije ocenjen u ovom slučaju. U okviru prvih sat vremena nakon tretmana, primećeno je značajno smanjenje samo-davanja kod obe doze. Dva sata nakon tretmana, trend smanjenja samodavanja nije bio značajan (podaci nisu prikazani). Međutim, životinje su takođe pokazale značajno abnormalno ponašanje i bile su ekstremno agresivne, što ukazuje na to da je njihova sposobnost da pritisnu polugu bila kompromitovana davanjem SK82958 sa kokainom. Pokazano ponašanje bilo je slično onom pokazanom nakon pedoziranja kokainom (podaci nisu prikazani).

[0523] PDE7 inhibitor OMS182056 i dopaminski D1 agonist SKF82958 dati su bez kokaina tokom perioda ekstinkcije da bi se odredilo da li ovi agensi imaju zavisna svojstva. Rezultati su prikazani na FIG.5 i 6. Nijedan agens nije izazvao povećano pritiskanje poluge od strane pacova kada se daju sami. OMS182056 pokazao je slab, ali statistički bezbačajan, trend ka smanjenom pritiskanju poluge. Prema tome, nijedan agens nije pokazao zavisna svojstva.

[0524] Iako i PDE7 inhibitori i agonisti dopamina D1 mogu da povećaju celularne nivoe cAMP, ove dve klase agenasa proizvode veoma različite efekte kada se daju sa kokainom.

[0525] OMS182401 takođe su testirani za njihov efekat na samo-davanje kokain tokom dužeg vremenskog perioda. Pacovima su hirurški implementirani jugularni kateteri i dozvoljeno im je da se oporave tokom jedne nedelje. Životinje su zatim podvrgnute svakodnevnim šestočasovnim sesijama treniranja (dug pristup) u kojima je svaki pritisak aktivne poluge pokrenuo isporuku od 0,25 mg kokaina. Nakon jedne nedelje, odnos je povećan tako da je pet pritiskanja poluge bilo potrebno da se primi ista količina kokaina. Treniranje životinja je nastavljeno za oko šest nedelja. Nakon postizanja stabilne brzine pritiskanja aktivne poluge za šest uzastopnih dana, životinje su injektirane i.p. sa vozilom ili drogom (4,5 mg/kg) dvaput dnevno. Pojačani odgovori ocenjeni su tokom dvočasovnih perioda.

[0526] Rezultati su prikazani na FIG.7. Hronični OMS 182401 tretman smanjio je samo-davanje kokaina u pacovskom modelu dugog pristupa. Efekat OMS 182401 ostao je stabilan tokom najmanje čest dana tretmana. Samo-davanje kokaina vratilo se na osnovni nivo kada je tretman sa OMS 182401 prekinut. OMS 182401 nije promenio pritiskanje neaktivne poluge (podaci nisu prikazani). Ovaj eksperiment potvrdio je efikasnost PDE7 inhibitora primećenu u akutnim modelima tretiranja zavisnosti od kokaina i ukazao je da OMS 182401 može da bude pogodan za hronično doziranje.

b. Smanjenje traženja kokaina nakon ekstinkcije

[0527] OMS182056 je testiran za njegov efekat na ponašanje traženja kokaina odmah nakon ekstinkcije. Pacovi s trenirani sa samo-davanje kokaina, kao gore, i zatim su izloženi uslovima ekstinkcije. Prvog dana, kokain je zamenjen slanim rastvorom, OMS182056 (1,0 i 3,0 mg/kg) je dato pacovima i.p. i izbrojana su pritiskanja poluge. Rezultati su prikazani na FIG.8. OMS182056 pri 3mg/kg značajno je smanjio količinu ponašanja traženja kokaina na početku postupka ekstinkcije, što ukazuje da OMS 182056 olakšava ekstinkciju kokaina.

c. Smanjenje traženja kokaina nakon recidiva

[0528] OMS182056 i OMS182401 takođe su testirani za njihove efekte na ponašanje traženja kokaina nakon stresom-indukovanog recidiva zavisnosti. Pacovi su trenirani na samo-davanje kokaina, kao gore, i zatim su izloženi uslovima ekstinkcije. Za fazu ponovnog uspostavljanja, dan nakon poslednje sesije ekstinkcije, pacovi su injektirani sa johimbinom (1,25 mg/kg) i nakon trideset minuta stavljeni su u radnu komoru i praćena su pritiskanja poluge tokom trideset minuta. Poznato je da davanje α-2 adrenoreceptorskog antagonista johimbina, koji povećava otpuštanje i oslobađanje noradrenalina ćelija mozga, deluje kao farmakološki stresor i olakšava recidiv traženja alkohola. (Lê et al., Psychopharmacology 179:366-73 (2005)). Rezultati su prikazani na FIG.9 i 10. U ozama od 1,0 i 3,0 mg/kg (FIG.9), OMS182056 je pokazao značajan efekat u sprečavanju stresom indukovanog recidiva zavisnosti od kokaina. Slično, u dozama od 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg (FIG.10), OMS182401 je pokazao značajne efekte u sprečavanju stresom indukovanog recidiva zavisnosti od kokaina.

[0529] OMS182056 je testiran na njegov egekat na ponašanje traženja kokaina nakon signalindukovanog recidiva zavisnosti. Pacovi su trenirani na samo-davanje kokaina, dodavanjem vizuelnog ili olfaktornog signala, i zatim su izloženi uslovima ekstinkcije bez kokaina. Za fazu ponovnog uspostavljanja, dan nakon poslednje sesije ekstinkcije, pacovi su ponovo izloženi prethodno naučenim signalima. Praćeno je pitiskanje poluga i rezultati su prikazani na FIG.11. Iako rezultati nisu bili statistički značajni, davanje rastućih količina OMS182056 (1,0 ili 3,0 mg/kg) rezultovalo je trendom ka dozno povezanom smanjenju signal-indukovanog recidiva kod životinja. OMS182401 je takođe testiran na njegov efekat na ponašanje ponašanje traženja kokaina nakon signal-indukovanog recidiva zavisnosti. Rezultati su prikazani na FIG.12. Tri koncentracije OMS 182401 su testirane: 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, i 3,0 mg/kg, i rezultati su statistički značajni u sve tri koncentracije. Davanje rastućih količina OMS 182401 rezultovalo je statistički značajnim smanjenjem signal-indukovang recidiva kod životinja, na dozno zavisan način.

[0530] PDE7 inhibitori i DRD1 agonisti sledeći su testirani na njihov efekat na recidiv indukovan prajmingom kokaina. Pacovi su testirani na samo-davanje kokaina, kao gore, i zatim su izloženi uslovima ekstinkcije. Kokain je zamenjen slanim rastvorom. Nakon što je pritiskanje poluge značajno smanjeno, započete su prosedure za ponovno uspostavljanje. Pacovi su tretirani sa vozilom ili agensom i deset minuta kasnije dat im je kokain. Pritiskanje poluge je brojano jedan sat nakon davanja kokaina. Rezultati za PDE7 inhibitor OMS182056 prikazani su na FIG.13. Davanje OMS182056 nije imalo značajan efekta na kokain-indukovan prajming odgovor. Rezultati DRD1 protiv SKF82958 prikazani su na FIG.14.

Tretiranje sa SKF82958 značajno je smanjilo pritiskanje poluge indukovano prajmingom kokaina.

Međutim, kao gore, životinje tretirane sa SKF82958 pokazale su značajno abnormalno ponašanje. Još jednom, davanje PDE7 inhibitora i dopaminskog D1 agonista imalo je veoma različite rezultate kod životinja zavisnih od kokaina.

Primer 2

PDE7 inhibicija ublažava zavisnost od nikotina

a. Smanjenje samo-davanja nikotina

[0531] Sposobnost PDE7 inhibicije da smanji upotrebu nikotina prikazana je u pacovskom modelu zavisnosti od nikotina. Mužjaci Wistar pacova izmereni su između 180 i 200 g u vreme dolaska u laboratoriju su korišćeni. Pacovi su smešteni u grupe od tri u vivarijum sa kontrolisanom vrlažnošću i temperaturom (22°C) na 12 sati: 12 sati reverznom ciklusu svetlo/mrak (uključeno, 17:00; isključeno, 05:00) sa ad libitum pristupom hrani i vodi.

[0532] Pacovima je hirurški implantirani jugularni kateteri i dozvoljeno im je da se oporave nedelju dana. Životinje su podvrgnute svakodnevnim sesijama treniranja od dva sata (kratak pristup) ili šest sati (du pristup) u kojima su svaka tri pritiska aktivne poluge pokrenula isporuku 0,03 mg nikotina. Nakon postizanja stabilne brzine pritiskanja aktivne poluge, životinje su injektirane IP sa vozilom ili drogom (ili OMS182401 ili OMS182399, drugi PDE7 inhibitor u skladu sa Formulom 6 gore) 15 minuta pre testne sesije. Izmerena vrednost je broj pojačanih odgovora tokom dva sata. Poluživot OMS182401 kod pacova je između 1,7 – 4,9 sata. Rezultati su prikazani na FIG.15 (OMS182401, kratak pristup), 16 (OMS182401, dug pristup) i 17 (OMS182399, kratak pristup). PDE7 inhibicija sa OMS 182401 smanjila je samo-davanje nikotina na dozno zavisan način i pacovskim modelima i kratkog pristupa i dugog pristupa. PDE7 inhibicija sa OMS182399 smanjila je samo-davanje nikotina pri 3,0 mg/kg i 9,0 mg/kg u pacovskom modelu kratkog pristupa. Jedinjenja nisu promenila pritiskanje neaktivne poluge ni u jednom slučaju.

b. Efekat PDE7 inhibicije na samo-davanje hrane

[0533] Efekat PDE7 inhibitora OMS182399 i OMS1823401 na samo-davanje hrane procenjen je kako bi se procenilo da li je efekat PDE7 inhibicije specifičan za droge zloupotrebe. Osam mužjaka Wistar pacova testirano je na svako jedinjenje. Svaka droga je testirana u koncentracijama od 0,0, 3,0 i 9,0 mg/kg formulisanim u 0,03 M vinskoj kiselini. Rastvori su dati intraperitonealno (i.p.).

[0534] Stanice za samo-davanje sastojale su se od radnih kondicioniranih komora (Med Associate Inc.) zatvorene u zvučnoj izolaciji, ventilisane prostorije za život. Prdnja vrata i zadnji zid komore izrađeni su od prozirne plastike, a ostali zidovi bili su od neprozirnog metala. Svaka komora bila je opremljena sa dve uvlačive poluge smeštene u prednjem panelu komore. Minimalni pitisak nadole (oko 25 g) na polugu bio je dovoljan da rezultuje programiranim odgovorom. Udubljena posuda za hranu u koju su peleti hrane (45 mg svaki; Bio-ServInc., Frenchtown, NJ) mogli da se ispuste iz dozatora peleta smeštena je između dve poluge. IBM kompatibilni kompjuter kontrolisao je isporuku fluida i beležio je bihejvioralne podatke.

[0535] Za evaluaciju podataka, analiza varijanse (ANOVA) korišćena je nakon post-hoc (Newman-Keuls) testova po potrebi. Podaci su analizirani za efekat lečenja. Statistički značaj podešen je na p<0,05.

[0536] FIG.18A i 18B pokazuju rezultate dobijene za OMS182399 i OMS182401, respektivno. Nijedno jedinjenje nije pokazalo statistički značajan efekta na samo-davanje hrane u poređenju sa vozilom, demonstrirajući da je efekta PDE7 inhibicije specifičan za droge zloupotrebe. Ispitivanje obezbeđuje dokaz da je prethodno primećena inhibicija nikotina i kokain-povezanog operant odgovora od strane ovih PDE7 inhibitora selektivna i ne zavisi od opšte inhibicije lokomotorne aktivnosti ili motivacije.

c. Smanjenje samo-davanja nikotina u ispitivanju progresivnog odnosa

[0537] Mužjaci Wistar pacova prvo su trenirani na samo-davanje nikotina kao što je opisano gore u ovom Primeru 2 pod rasporedom funkcije oslobađanja 1 (FR1) ponovnog uspostavljanja. Nakon ustanovljenja stabilne osnovne linije odgovora sa nikotinom, životinje su testirane pod uslovima progresivnog odnosa, u kojima je zahteva za odgovorima (tj., broj odgovora poluge potrebnih da prime jednu dozu 0,03 mg nikotina) progresivno povećavan.

[0538] Svaki nikotin-pojačan odgovor rezultovao je sa 20 sekondi osvetljenosti kućnim svetlom. Sesije su završene kada je više od 60 minuta proteklo od poslednjeg pojačanog odgovora. Prikupljeni podaci bile su prelomne tačke (broj pritiskanja poluge u poslednjoj sesiji), ukupan broj pritiskanja poluge (aktivna poluga) tokom ispitivanja i ukupan broj nagrađivanja. Petnaest životinja testirano je upotrebom Latin square dizajna, tj., svaka životinja primila je svaku dozu. Efekat PDE7 inhibitora OMS182401 pri različitim dozama upoređen je samo sa vozilom.

[0539] Rezultati zaukupan broj nagrada, prelomnu tačku i ukupna pritiskanja aktivne poluge prikazani su na FIG.19A-19C, respektivno. Ovi podaci ilustruju da PDE7 inhibitor smanjuje na dozno zavisan način motivaciju zavisnih životinja da nabave nikotin, tj., motivaciju za nikotin.

Primer 3

Smanjenje samo-davanja ekstinkcije nikotina

[0540] Sposobnost PDE7 inhibicije da ubrza ekstinkciju nikotina demonstrirana je u pacovskom modelu zavisnostii od nikotina. Pacovi su trenirani do stabilnog nivoa samo-davanja nikotina. Aktivna poluga nije bila povazana sa bilo kakvom pojačanom nagradom. Pre prve sesije ekstinkcije, životinje su injektirane sa vozilom ili OMS182401. Ukupni odgovori na aktivnu polugu tokom prvog sata prve sesije ekstinkcije su brojani. Rezultati su prikazani na FIG.20. OMS182401 je olakšao ekstinkciju nikotina na statistički značajan način.

[0541] Drugo ispitivanje procenilo je efekat OMS 182401 na nepojačan odgovor prvog dana ekstinkcije kod pacova koji su trenirani na pelete hrane kako bi se potvrdila specifičnost efekta OMS 182401 na droge zloupotrebe. Šesnaest mužjaka Wistar pacova je trenirano na samo-davanje peleta hrane tokom osam dana i zatim su podeljeni u dve grupe i injektirani ili sa OMS182401 (9,0 mg/kg u 0,03 M vinskoj kiselini) ili sa vozilom 15 minuta pre prve sesije ekstinkcije. Rezultati su demonstrirali da OMS 182401 nije spustio nepojačani odgovor kod pacova treniranih sa peletima hrane (podaci nisu prikazani), obezbeđujući dalju podršku za specifičnost efekta OMS182401 na droge zloupotrebe.

Primer 4

Smanjenje upotrebe nikotina nakon ponovnog uspostavljanja

[0542] Sposobnost PDE7 inhibicije da smanji upotrebu nikotina nakon signal-indukovanog ponovnog uspostavljanja je demonstrirana u pacovskom modelu zavisnosti od nikotina. Pacovi su trenirani do stabilne brzine samo-davanja nikotina i da bi se napravila razlika između dostupnosti nikotinu i slanom rastvoru. Tokom sesija nikotina, ton (7 kHz, 70 dB) je bio prisutan i signalna svetlost (iznad aktivne poluge) bila je uključena nakon odgovora. Tokom sesija slanog rastvora, komora za testiranje bila je uvek osvetljena kućnim svetlom i bela buka bila je uključena nakon svakog odgovora. Faza diskriminacije praćena je periodom ekstinkcije koji se nastavio dok pritiskanje poluge nije bilo manje od 20% stabilne brzine. Kako bi se testiralo jedinjenje, vozilo ili OMS182401 je injektiran i životinje su izložene uslovima stimulansa na nikotin. Ukupni odgovori na aktivnu polugu izbrojani su tokom prvog sata uslova stimulansa na nikotin. Rezultati su prikazani na FIG.21. PDE7 inhibicija sa OMS182401 statistički značajno je redukovala signal-indukovani recidiv na nikotin kod ispitivanih životinja. Na odgovor na neaktivnu polugu nije uticalo davanje OMS 182401.

[0543] Sposobnost PDE7 inhibicije da smanji upotrebu nikotina nakon stresom indukovanog ponovnog uspostavljanja demonstrirana je u pacovskom modelu upotrebom johimbina, α2-adrenergički antagonist, kao stresora. Johimbin deluje kao farmakološki stresor i olakšava recidiv traženja nikotina. OMS182401 je testiran na njegov efekat na ponašanje traženja nikotina. Pacovi su trenirani do stabilne brzine samo-davanja nikotina. Aktivna poluga nije povezana sa bilo kakvom pojačanom nagradom (ekstinkcija), i brzina pritiskanja "aktivne" poluge smanjila se tokom nekoliko sesija. Kada se brzina pritiskanja poluge smanjila do manje od 20% stabilne brzine, životinje su injektirane sa 1,25 mg/kg johimbina intraperitonealno (i.p.) ili sa vozilom ili sa testnim jedinjenjem. Ukupni odgovori na aktivnu polugu izbrojani su tokom prvog sata nakon davanja johimbina. Rezultati su prikazani na FIG.22. PDE7 inhibicija sa OMS 182401 statistički je značajno smanjila stresom indukovan recidiv traženja nikotina od strane ispitivane životinje. Na odgovor neaktivne poluge nije delovalo davanje ni johimbina ni OMS182401.

Primer 5

PDE7 inhibicija smanjuje opsesivno prejedanje kao odgovor na stres

[0544] Kako bi se oponašao poremećaj opsesivnog prejedanja kod laboratorijskih životinja, model opsesivnog prejedanja razvijen je gde je opsesivno prejedanje izazvano yo-yo dijetom i stresnom izlaganju na izuzetno ukusnoj hrani (HPF). U ovom modelu, ženke pacova izložene su ponovljenim ciklusima restrikcije i stresnoj proceduri okarakterisanoj izlaganjem životinja na HPF bez mogućnosti da joj se pristupi. Ova procedura izaziva selektivno povećanje unosa izuzetno ukusne hrane koja se prekomerno konzumira tokom veoma kratkog vremenskog perioda. Kao što je opisano dole, upotrebom ovog modela, obdaren značajnom prediktivnom i ličnom validnošću, efekat PDE7 inhibicija na opsesivno prejedanje (jedan od najznačajnijih oblika zavisnosti od hrane) je ispitano.

[0545] Ponovno uspostavljanje ponašanja opsesivnog prejedanja dobijeno je kod eksperimentalnih životinja kombinacijom ponovljenog ograničenja hrane i stresa. [Cifani et al, Psychopharmacology 204:113-125 (2009)]. Za ovaj pronalazak, stresom indukovano opsesivno prejedanje testirano je kao u Cifani. Efekti dva različit PDE7 inhibitora, OMS182401 i OMS182056, procenjena su i upoređena sa vozilom i sa topiramatom, antiepileptički lek koji je pokazao u kliničkim probama da inhibira epizode opsesivnog jedenja.

[0546] Pacovi su smešteni u pojedinačne kaveze i data im je hrana i voda ad libitum tokom dve nedelje pre eksperimenta. Tokom eksperimenta, pacovima je dat jedan od dva izvora hrane: standardni peleti hrane za pacove (hrana) ili izuzetno ukusna hrana (HPF) koja se sastoji od mešavine 52% Nutella TM čokoladnog krema, 33% peleta hrane za pacove, i 15% vode (5,33 kcal/g; 56%, 31%, i 7% od ugljenihidrata, masti, i proteina, respektivno).

[0547] Pacovi su podeljeni u četiri grupe. Pojedinačne grupe podvrgnute su narednim 8-časovnim ciklusima, tri uzastopna puta. Pacovima je dat PDE7 inhibitor ili vozilo dana 25.

(1) Kontrolna grupa - Nerestrektivna, nestresna (NR NS). Pacovi su imali hranu ad libitum tokom četiri dana. Dana 5 i 6, primili su hranu ad libitum i HPF tokom dva sata. Dana 7 i 8, pacovi su imali hranu ad libitum. Dana 25, životinje nisu bile izložene stresu.

(2) Restriktivna, nestresirana (R+NS). Pacovi su imali hranu ograničenu na 66% normalnog unosa tokom četiri dana. Dana 5 i 6, primili su hranu ad libitum i HPF tokom dva sata. Dana 7 i 8, pacovi su imali 66% normalnog unosa hrane. Dana 25, životinje nisu bile izložene stresu.

(3) Nerestrektivna, stresirana (NR+S). Pacovi su imali hranu ad libitum tokom četiri dana. Dana 5 i 6, primili su hranu ad libitum i HPF tokom dva sata. Dana 7 i 8, pacovi su imali hranu ad libitum. Na dan 25, životinje nisu bile izložene stresu.

(4) Restriktivna i stresirana (R+S). Pacovi su imali hranu ograničenu na 66% normalnog unosa tokom četiri dana. Dana 5 i 6, primili su hranu ad libitum i HPF tokom dva sata. Dana 7 i 8, pacovi su imali 66% normalnog unosa hrane. Na dan 25, životinje nisu bile izložene stresu.

[0548] Stres je indukovan stavljanjem HPF u nedostupnu posudu unutar vidnog polja i mirisa životinje tokom petnaest minuta pre dozvoljavanja životinji da jede HPF.

[0549] Dana 25, nakon što su odgovarajuće životinje stresirane, životinjama je dat ili PDE7 inhibitor OMS182401 (1,0 ili 3,0 mg/kg i.p.), PDE7 inhibitor OMS182056 (1,0 ili 3,0 mg/kg i.p.), topirimat (60 mg/kg i.p.) ili kontrolno vozilo. Nakon jednog sata, životinjama je data HPF i ad libitum hrana. Unos HPF izmeren je nakon dva sata.

[0550] Rezultati su prikazani na FIG.23A-23D za OMS182401, na FIG.24A-24D za OMS 182056 i na FIG.

25A-25D za topirimat.

[0551] U svim grupama, životinje su jele rastuće količine HPF tokom dvočasovnog perioda. U NR+NS, NR+S i R+NS grupama davanje OMS 182401 nije značajno uticalo na količinu HPF koju su životinje konzumirale. U R+S grupi, i inicijalna brzina HPF konzumiranja i ukupna količina pojedena u dva sata bile su veće nego u ostale tri grupe. Prema tome, R+S uslov modeluje humano opsesivno prejedanje.

Dodatno, u R+S grupi, životinje kojimaje dato 3,0 mg/kg OMS182401 konzumirale su manje HPF nego ostale životinje. Do kraja dvočasovnog perioda, razlika u HPF konzumiranju između kontrolnih životinja i životinja kojima je dato 3,0 mg/kg OMS 182401 bila je značajna. Prema tome, davanje PDE7 inhibitora OMS 182401 smanjilo je stresom indukovano opsesivno prejedanje u pacovskom modelu stanja.

[0552] Statistički značajan OMS 182056 efekat primećen je samo u jednoj (R+S) od četiri grupe pacova: R+S grupa [F(2,22)=10,79, p<0,001], NR+NS grupa [F(2,24)=0,31, p>0,05]; R+NS grupa [F(2,24)=0,84, p>0,05]; NR+S grupa [F(2,24)=1,41, p>0,05]. Post-hoc poređenja pokazala su statistički značajne razlike u HPF unosu kao odgovor na obe doze OMS182056 u R+S grupi. Efekat više doze (3 mg/kg i.p.) primećen je u svim vremenima posmatranja, dok je doza od 1 mg/kg i.p. bila efikasna samo na 15 i 120 min (*p<0,05).

[0553] Topiramat (60 mg/kg i.p.) takođe je smanjio HPF unos samo u R+S grupi: [F(1,15)=9,03, p<0,01] ali ne i u ostalim: NR+NS grupa [F(1,16)= 0,84, p>0,05]; R+NS grupa [F(1,16)=1,59, p>0,05]; NR+S grupa [F(1,16)=0,49, p>0,05]. Post-hoc poređenja pokazala su da je efekat bio evidentan u svim vremenima posmatranja (*p<0,05).

[0554] Statistička analiza pokazala je da je izlaganje stresu kod životinja sa istorijom ograničenja hrane izazvalo znatno ponašanje opsesivnog prejedanja. Ove životinje (R+S grupa) jedu značajno veću količinu HPF u poređenju sa kontrolnim pacovima (NR+NS) koji nisu podvrgnuti iskustvima ograničenja hrane i stresu. Efikasnost OMS182401 i OMS182056 u smanjenju HPF u R+S grupi ali ne i u ostalim grupama (u kojima životinje ne pokazuju ponašanje opsesivnog prejedanja) dalje pokazuje validnost modela. Ovi lekovi izgleda da su smanjili ponašanje opsesivnog prejedanja koje utiče na opšte konzumiranje hrane. Interesantno, pri najvećoj dozi, izgleda da je OMS182056 smanjio kompulzivno jedenje snažnije nego referentni lek topiramat.

Primer 6

PDE7 inhibicija smanjuje stresom indukovan recidiv na traženje hrane

[0555] Kako bi se testirala sposobnost PDE7 inhibitora da spreče recidiv unosa viška hrane kod zavisnika od hrane, PDE7 inhibitor OMS 182399 je procenjen u modelu recidiva traženja hrane indukovanom johimbinom. Šesnaest mužjaka Long Evans pacova prvo su naviknuti i zatimsu hranjeni ishranom od 60% normalnog unosa hrane svakodnevno tokom dvomesečne faze treniranja. Tokom faze treniranja, pacovi su trenirani do stabilne brzine samo-davanja izuzetno ukusne hrane. Pacovi su trenirani da pritisnu aktivnu polugu u komori za ispitivanje za isporuku 45 mg peleta izuzetno ukusne hrane (HPF) koja sadrži visoke nivoe masti (35mas.%) i umerene nivoe ugljenihdrata (45mas.%), dostupne od Bioserve, Frenchtown NJ. Pacovi su trenirani tokom tri sata/dnevno, svaki drugi dan, po rasporedu fiksnog odnosa-1 ponovnog uspostavljanja, pri čemu je svaki pritisak poluge pojačan peletom HPF i pauzom od 20 sekundi između pritiskanja. Spuštanje neaktivne poluge nije dovelo do pojačanja hrane.

[0556] Ova faza samo-davanja zatim je praćena fazom ekstinkcije, tokom koje spuštanje aktivne poluge nije dovelo do bilo kakve HPF ili neke druge nagrade. Faza ekstinkcije nastavila se svakodnevno tokom četrnaest sesija. Tokom poslednje četiri sesije, pacovi su naviknuti na injekcije.

[0557] Nakon faze ekstinkcije, započeta je faza testiranja, u kojoj su pacovi injektirani sa johimbinom, koji deluje kao farmakološki stresor i olakšava recidiv preteranom traženju hrane. Pacovima je i.p. injektiran ili OMS182399 (0,3, 1,0 ili 3,0 mg/kg) ili slani rastvor, praćeno 10 minuta kasnije injekcijama johimbina ili destilovane vode. Sesija testiranja počela je 30 minuta nakon injekcije johimbina ili destilovane vode, u kojoj su pacovi ponovo smešteni u komoru za ispitivanje sa aktivnom polugom koja isporučuje HPF i neaktivnom polugom. Ponašanje ponovnog uspostavljanja (spuštanje aktivne poluge) izmereno je u 14-, 30-, 45-, 60- i 180-minutnim vremenskim tačkama. Kada su ukupni odgovori aktivne poluge tokom prvog sata upoređeni kod pacova tretiranih sa johimbinom, pokazalo se da OMS182399 ima smanjen stresom indukovan recidiv traženja hrane na statistički značajan i dozno zavisan način, kao što je prikazano na FIG.26. Na odgovor neaktivne poluge nije dolovao niti johimbin niti OMS182399 (podaci nisu prikazani). Nasuprot efektu OMS182399 kod pacova tretiranih johombinom, u daljem eksperimentu, OMS182399 injekcija nije smanjila pritiskanje poluga kod pacova tretiranih vozilom (podaci nisu prikazani).

Primer 7

Efekat na osnovno i nikotin-indukovano oslobađanje dopamina u Nukleus Akumbensu

[0558] Kako bi se razjasnio mehanizam delovanja PDE7 inhibitora na zavisna ponašanja, ispitan je njihov uticaj na nivoe dopamina (DA) u nukleus akumbensu (NAc). Poznato je da droge zloupotrebe povećavaju nivoe DA u NAc omotaču, efekat koji je direktno povezan sa njihovim svojstvima zavisnosti (Laviolette, S.R., Van der Kooy, D., 2004. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behavior. Nat. Rev. Neurosci.5, 55-65). Ispitivanje je izvedeno kako bi se procenio efekat OMS182399 na osnovno i nikotin-indukovano DA oslobađanje u NAc Wistar pacova in vivo ispitivanjem mikrodijalize. Mužjaci Wistar pacova (Harlan, Italija) mase 275-300g smešteni su u grupe od šest po kavezu sa standardnom hranom (Morini, Italija) i vodom ad libitum, tokom najmanje pet dana u centralnoj prostoriji za životinje sa konstantnom temperaturom (23 °C), vlažnošću (60%) i ciklusom od 12 sati svetlosti/mraka (svetlost od 8 pre podne do 8 posle podne).

[0559] Koncentrične sonde za dijalizu sa delom za dijalizu od 1,5 mm pripremljene su sa AN69 (akrilonitril natrijum metalil sulfonat kopolimer) dijaliznim vlaknom (310 µm o.d.220 µm i.d. Hospal, Dasco, Italija), prema postupku De Luca et al. (2007). Pacovi su anestezirani sa hloral hidratom (400 mg/kg i.p.) i postavljeni u stereotaksični uređaj. Skalp je zasečen i lobanja je zaravnata između lambda i bregma. Dve male rupe su izbušene da bi se otkrila dura i dve sonde su umetnute vertikalno u nivou NAc omotača i jezgra prema atlasu od Paxinos i Watson (1998) (koordinate omotača: A: 2,2, L: 1,0 od bregma, V: -7,8 od dura; koordinate jezgra: A, 1,4; L,1,6 od bregma; V -7,6 od dura). Sonde su fiksirane za lobanju sa glasionomernim cementom (CX-Plus, Shofu Inc., Japan). Eksperimenti su izvedeni na pacovima koji su se slobodno kretali 24 sata nakon implanta sonde. Ringerov rastvor (147 mM NaCl, 4 mM KCl, 2,2 mM CaCl2) je upumpavan kroz sondu za dijalizu pri konstantnoj brzini od 1 µl/min. Uzorci iz svakog od NAc omotača i jezgra uzimani su svakih 10 ili 20 minuta (zavisno od eksperimenta) i analize.

[0560] Uzorci dijalizata (10 ili 20 µl) injektirani su u HPLC opremljen sa reverzno-faznom kolonom (C83,5 um, Waters, Mildford, MA, SAD) i kulometrijskim detektorom (ESA, Coulochem II, Bedford, MA) da bi se izmerio DA. Prva elektroda je podešena na 125 mV, a druga elektroda na -175 mV. Sledeći rastvor je korišćen kao mobilna faza: 50 mM NaH2PO4, 0,1 mM Na2-EDTA, 0,5 mM n-oktil natrijum sulfat, 15vol.% metanola, pH 5,5. Mobilna faza je upumpavana sa Jasco pumpom sa protokom od 0,6 ml/min.

Osetljivost testa za DA bila je 5 fmol po uzorku. Na kraju eksperimenta, životinje su ubijene transkardijalnom perfuzijom sa 100 ml slanog rastvora (0,9% NaCl) i 100 ml formaldehida (10%). Sonde su uklonjene i mozgovi su iseckani na vibratomu u serijskim koronalnim rezovima kako bi se locirao položaj sondi mikrodijalize. Analiza varijanse (ANOVA) za ponovljena merenja primenjena je na sirove podatke dobijene iz serijskih testova DA nakon svakog tretmana. Rezultati iz tretmana koji pokazuju značajne ukupne promene podvrgnuti su post hoc Tukey testu, pri čemu se p<0,05 posmatra kao statistički značajno. Srednje vrednosti tri uzastopna uzorka koje su se razlikovale za ne više od 10% smatrane su osnovnim vrednostima.

[0561] Kako bise odredio efekat OMS182399 na osnovno i nikotin-indukovano DA oslobađanje u NAc omotaču i jezgru, pacovima su implementirane dvostruke sonde mikrodijalize i, 24 sata kasnije, dato im je ili vozilo ili OMS182399 (9 mg/kg, i.p.). Dijalizat DA NAc omotaća i jezgra praćen je tokom najmanje tri sata. Ako nije primećen efekat na ekstracelularne DA nivoe, ili, u slučaju bilo kakvog efekta, najmanje dva sata nakon vraćanja na osnovne DA nivoe, iste životinje injektirane su sa vozilom ili OMS18239910 minuta pre injekcije nikotina (0,4 mg/kg subkutano (sc)). Dijalizat DA je praćen tokom najmanje tri sata nakon tretmana nikotinom.

[0562] FIG.27 prikazuje rezultujući efekat OMS 182399 (9 mg/kg i.p.) na ekstracelularne DA nivoe NAc omotača/jezgra. Rezultati su navedeni kao srednja vrednost ± SEM promene DA ekstracelularnih nivoa izraženih kao procenat osnovnih vrednosti. OMS182399 nije imao efekat na osnovne DA nivoe nijednog regiona NAc.

[0563] FIG.28 prikazuje rezultujući efekat nikotina (0,4 mg/kg sc) na ekstracelularne DA nivoe NAc omotača kod pacova prethodno testiranih sa OMS 182399 (9 mg/kg i.p.; 10 minuta pre nikotina).

Rezultati su navedeni kao srednja vrednost ± SEM promene DA ekstracelularnih nivoa izraženih kao procenat osnovnih vrednosti. Davanje nikotina povećalo je DA oslobađanje u NAc omotaču i ovaj efekat je suštinski smanjen sa OMS182399.

Primer 8

Efekat PDE7 inhibicije na spontanu aktivnost dopaminergičkih neurona ventralne tegmentalne oblasti i protiv nikotin

[0564] Sledeća ispitivanja elektrofiziologije prikazuju da su selektivni PDE7 inhibitori efikasni u modelu zavisnosti od nikotina i deluju poboljšanjem dopaminske signalizacije kroz DRD1. Veruje se da pojačavajući efekti nikotina rezultuju od njegove aktivacije dopaminergičkih neurona u ventralnoj tegmentalnoj oblasti (VTA) (Pidoplichko VI et al., Nature 390:401-404 (1997); Liu L, et al., Nicotine persistently activates ventral tegmental area dopaminergic neurons via nicotinic acetylcholine receptors containing α4 i α6 subunits. Mol Pharmacol, 81(4):541-8 (2012)). Pronalazači su pokušali da procene potencijal PDE7 inhibitora protiv zavisnosti ispitivanjem njihove sposobnosti da modifikuju osnovne promene i promene indukovane drogom zloupotrebe u VTA aktivnosti dopamina izvođenjem snimanjima pomoću strujne spone cele ćelije od pacovskih VTA horizontalnih isečaka ex vivo. Za ovu svrhu korišćen je nikotin ka primer droga zloupotrebe. Štaviše, uzimajući u obzir da se PDE7 izooblik veoma eksprimira u svim glavnim oblastima mozga i da se često ko-eksprimira u istim neuronima sa DRD1 [Reyes-Irisarri, E., et al., "Neuronal expression of cAMP-specific phosphodiesterase 7B mRNA in the rat brain," Neuroscience 132:1173-85 (2005); Miró, X., et al., " Differential distribution of cAMP-specific phosphodiesterase 7A mRNA in rat brain and peripheral organs," Synapse 40:201-214 (2001)], i da je u testu aktivnosti otvorenog polja DRD1 agonistička aktivnost omogućena PDE7 inhibicijom (Primer 10 dole), efekti ovih agenasa takođe su upoređeni u elektrofiziološkom ispitivanju.

[0565] Dopaminergički neuroni identifikovani su prisustvom velikom hiperpolarizujućom

strujom. Johnson, S.W., et al., "Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons," J Neurosci 12:483-488 (1992). Primena PDE7 inhibitora OMS182401 značajno je smanjila spontanu brzinu otpuštanja dopaminergičkih VTA neurona (FIG.29A) pri 0,3 i 1,0 µM. Značajno, sličan efekat je primećen primenom DR D1 agonista SKF82958 u koncentracijama od 3,0 i 10,0 uM kao što je takođe prikazano na FIG.29A.

[0566] Štaviše, kada su infektivne koncentracije (tj., preniska koncentracija) i SKF82958 i OMS 182399 primenjene zajedno, kombinacija je takođe proizvela suštinsko smanjenje aktivnosti (FIG.29B), što ukazuje da PDE7 inhibicija čini moćnim akciju DRD1 aktivacije i da PDE7 inhibitor i DRD1 agonist deluju sinergististički u vezi sa tim.

[0567] Zato što DRD1 stimulacija povećava amplitudu GABAB-posredovanih inhibitornih postsinaptičkih potencijala (IPSP), i cAMP-PKA je poboljšao GABAA-posredovane inhibitorne postsinaptičke struje (IPSC) [Bonci, A., et al., "Increased probability of GABA release during withdrawal from morphine," J Neurosci 17:796-803 (1997)], pronalazači su postavili hipotezu da ovo zapažanje (tj., smanjenje spontane aktivnosti VTA DA neurona nakon ili PDE7 inhibicije ili DRD1 aktivacije) može da se pripiše povećanoj mogućnosti GABA oslobađanja iz presinaptičkih završetaka. Ova hipoteza bila je u delu potvrđenom analizom minijaturnih inhibitornih postsinaptičkih potencijala (mIPSP) (FIG.30), koji su demonstrirali povećanje učestalosti ali ne amplitude mIPSP nakon PDE7 inhibicije. Dodatno, kada se PDE7 inhibitor primenio u prisustvu antagonista GABA-A receptora pikrotoksina (100 mikroM, podaci nisu prikazani), inhibicija je bila i dalje prisutna, što ukazuje na uključenost GABA-B receptora u efekte PDE7 inhibitora. Zaista, u prisustvu GABA-B antagonista CGP35348 (100 uM), inhibitorni efekat OMS182401 na spontano otpuštanje VTA DA neurona nije više primećeno (podaci nisu prikazani).

[0568] U nekom dodatnom ispitivanju, primećeno je da OMS 182401 preokreće aktivaciju VTA dompaminergičkih neurona pomoću nikotina (FIG.31). Dodatno, dok su 30 nM OMS182401 ili 1 uM SKF82958 sami bili neefikasni, kombinacija 30 nM OMS182401 sa 1 uM SKF82958 preokrenula je nikotinom indukovanu aktivaciju (p < 0,05). Ovo pokazuje da PDE7 inhibicija čini moćnim DRD1 signaliziranje i da je kombinacija PDE7 inhibitora i DRD1 agonista delovala više nego aditivno u vezi sa tim.

[0569] Kako bi se demonstriralo in vivo da je VTA mesto dejstva efekata PDE7 inhibicije, OMS 182401 direktno su isporučeni u pacovski VTA i njegovi efekti na samo-davanje nikotina su ispitivani. Pacovi su hirurški implantirani sa jugularnim kateterima i dozvoljeno im je da se oporave nedelju dana. Onda su podvrgnuti intrakranijalnoj operaciji za bilateralnu implantaciju vodeće kanile u VTA. Nakon oporavka, podvrgnuti su svakodnevnim dvočasovnim sesijama treniranja (kratak pristup), u kojima je svako pritiskanje aktivne poluge pokrenulo isporuku 0,03 mg nikotina. Nakon postizanja stabilne brzine pritiskanja aktivne poluge, vozilo ili droga su injektirani u VTA neposredno pre sesije testiranja. Pojačani odgovori su zabeleženi u eksperimentu Latin-square dizajna (tj., svaka životinja primila je svaku dozu). Lokacija jugularnih katetera histološki je potvrđena na kraju eksperimenata. Kao što je prikazano na FIG.

32, direktno davanje PDE7 inhibitora u VTA pacova smanjilo je samo-davanje nikotina, što potvrđuje da je VTA mesto delovanja efekata PDE7 inhibicije kod životinja.

Primer 9

Efekat PDE7 inhibicije na dopaminsku nervnu aktivnost ventralne tegmentalne oblasti i protiv kokaina, morfina i alkohola

[0570] Dodatno ispitivanje elektrofiziologije završeno je kako bi se procenio efekat PDE7 inhibitora OMS182399 na VTA DA nervnu aktivnost u okolnostima kokaina, morfina ili alkohola. Priprema VTA isečaka bila je kao što je opisano gor u Primeru 8.

[0571] Drogom indukovane promene brzine otpuštanja izračunate su izračunavanjem proseka efekata nakon davanja droge (pet minuta) i normalizovanjem do osnovne linije pre droge. Svi brojčani podaci dati su kao srednja vrednost ± s.e.m. Podaci su uporećeni i analizirani korišćenjem dvosmernog ANOVA za ponovljena merenja (tretman×vreme), ili Studentovog t-testa za ponovljena merenja, po potrebi. Statistička analiza izvedena je pomoću GraphPad Prism programa. Značajan nivo ustanovljen je pri P<0,05.

[0572] Akutni efekat OMS182399 ispitan je na dopaminskim neuronima VTA u preparatima horizontalnih isečaka mozga pacova koji sadrže srednji mozak. Snimanja sa strujnom sponom cele ćelije izvedena su iz VTA dopaminskih neurona. Akutna primena OMS182399 (0,05, 0,5 i 2,5 µM, 5 min) značajno je smanjila spontanu aktivnost VTA dopaminskih neurona na dozno zavisan način, kao što je prikazano na FIG.33. Jednosmerna ANOVA za ponovljena merenja otkrila je da su srednje vrednosti bile značajno različite: F3,42=5,67, P=0,002 (n=15). Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM. ** P<0,005.

[0573] Kao što je takođe prikazano na FIG.33, akutna primena PDE7 inhibitora OMS182399 (pet minuta pre primene morfina) mogla je da blokira morfinom indukovanu ekscitaciju VTA DA ćelija (morfin 1µM, 3 min: 224,4 ± 19,5 % osnovne brzine otpuštanja, n=7) na dozno zavisan način, sa statističkim značajem (neuparen t-test) u dozi od 50 nM (P<0,0001, n=7); 0,5 µM (P=0,0001, n=8); 2,5 µM (P=0,0002, n=7); koji sam po sebi nije uticao na osnovnu spontanu aktivnost DA neurona. Isprekidana linija na FIG.33 predstavlja normalizovanu osnovnu spontanu aktivnost VTA DA ćelija. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, *** P<0,0001. Značajno, statistička analiza (upareni t-test) nije otkrila bilo kakvu razliku na aktivnost otpuštanja VTA DA ćelija između efekata OMS182399 u prisustvu ili odustvu morfina, tj., dodavanje morfina nije moglo da prevaziće efekat MS182399 (P>0,05 u svim testiranim konsentracijama).

[0574] Kao što je prikazano na FIG.34, akutna primena PDE7 inhibitora OMS182399 (pet minuta pre primene etanola) blokirala je etanolom indukovanu ekscitaciju VTA DA ćelija (Etanol 100 mM, 5 min: 158,3 ± 26,7 % osnovne brzine otpuštanja, n=6) na dozno zavisan način, sa statističkim značajem (neupareni t-test) u dozi od 500 nM (P=0,007, n=8); 0,05 µM (P>0,05, n=7); 2,5 µM (P=0,02, n=7);,koji je sam po sebi smanjio osnovnu spontanu aktivnost DA neurona. Isprekidana linija na FIG.34 predstavlja normalizovanu osnovnu spontanu aktivnost VTA DA ćelija. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, ** P<0,001, * P<0,05. Značajno, statistička analiza (upareni t-test) otkrila je razliku na aktivnost otpuštanja VTA DA ćelija između efekata OMS182399 u prisustvu ili odustvu etanola pri dozi OMS182399 od 500 nM (P=0,01, n=8), dok nikakva statistička razlika nije otkrivena za ostale dve testirane doze (P=0,6 pri obe testirane koncentracije).

[0575] Kao što je prikazano na FIG.35, akutna primena PDE7 inhibitora OMS182399 (pet minuta pre primene kokaina) mogla je da blokira kokainom indukovanu inhibiciju VTA DA ćelija (kokain 1 µM, 5 min: 36,4 ± 9,1 % osnovne brzine otpuštanja, n=7) u dozama od 50 nM (P=0,036, n=7) i 0,5 µM (P=0,049, n=7). Isprekidana linija na FIG.35 predstavlja normalizovanu osnovnu spontanu aktivnost VTA DA ćelija. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, * P<0,05. Značajno, pri najvišoj testiranoj dozi (2,5 µM), koja samo po sebi per proizvodi kvalitativno sličan efekat kokainu (tj., smanjenje brzine otpuštanja dopaminskih neurona), OMS182399 nije uspeo da spreči kokainom indukovanu inhibiciju spontane aktivnosti dopaminskih neurona (neupareni t-test vs kokain P=0,5; upareni t-test vs OMS182399 P=0,8). Izvanredno, u prisustvu najniže testirane doze (tj., 50 nM) efekti kokaina na aktivnost dopaminskih neurona bili su suprotni u odnosu na kontrolu (tj., ekscitacija kao suprotna inhibiciji).

[0576] Kao što je prikazano u ispitivanjima elektrofiziologije opisanim gore, PDE7 inhibicija blokira efekte obično korišćenih droga zloupotrebe bez obzira na hemijsku strukturu i mehanizam dejstva droga zloupotrebe. Značajno, kao što je prikazano gore, OMS182401 može da blokira nikotinom indukovanu ekscitaciju brzine ćelijskog otpuštanja dopamina, koje može da se pripiše aktivaciji α4β2 nAChR smeštenih na dopaminskoj somati [Picciotto MR, et al., Nature, 391:173-177 (1998)]. Slično, strukturno srodno jedinjenje OMS182399 može da blokira i morfinom i etanolom indukovanu ekscitaciju dopaminskih neurona, od kojih su oba zbog disinhibitornih mehanizama na dopaminske ćelije [Theile JW, et al. Neuroscience, 172:94-103; Jalabert M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108:16446-16450 (2011)]. Interesantno, OMS182399 može takođe da preokrene efekte kokaina. Efekti na kokain su kompleksniji jer kokain indukuje i brze poraste dopamina u strijatalnim regionima i smanjenje otpuštanje dopamina ćelija srednjeg mozga (aktivacijom D2 receptora smeštenih u somi).

Primer 10

Efekat PDE7 inhibicije na dopaminski D1 podtip receptor-posredovanu stimulaciju aktivnosti otvorenog polja

[0577] Kako bi se ispitala sposobnost PDE7 inhibitora da poboljšaju DRD1 signaliziranje in vivo, efekti PDE7 inhibitora OMS182401 i DRD1 agonista SKF82958, sami i u kombinaciji, procenjeni su u modelu aktivnosti otvorenog polja upotrebom C57BL/6 miševa divljeg tipa. Kao što je prikazano na FIG.36, DRD1 agonistom stimulisana aktivnost otvorenog polja pri 1 mg/kg. OMS182401 nije imao efekat kao pojedinačan agens (čak i u dozama višim od 1 mg/kg, podaci nisu prikazani), ali značajno je poboljšao stimulatorni efekat DRD1 agonista SKF82958.

[0578] Dok su ilustrativni primeri izvođenja prikazani i opisani, podrazumeva se da razne izmene mogu da se izvedu na njima bez udaljavanja od suštine i obima ovog pronalaska.

LISTA SEKVENCI

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kombinacija koja obuhvata (a) neki inhibitor fosfodiesteraze 7 (PDE7) koji je selektivni PDE7 inhibitor za koji je manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti manje od jedne desetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11; i (b) neki dopaminergički agens za upotrebu u lečenju neke zavisnosti koja je zavisnost od neke psihoaktivne supstance ili koja je praksa kompulzivnog ponašanja povezana sa primarnim poremećajem kontrole impulsa ili opsesivno-kompulzivnim poremećajem.

2. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata (a) neki inhibitor fosfodiesteraze 7 (PDE7) koji je selektivni PDE7 inhibitor za koji je manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti manje od jedne desetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11; i (b) neki dopaminergički agens za upotrebu u lečenju zavisnosti koja je zavisnost od neke psihoaktivne supstance ili koja je praksa kompulzivnog ponašanja povezana sa primarnim poremećajem kontrole impulsa ili opsesivno-kompulzivnim poremećajem.

3. Komplet za upotrebu u lečenju neke zavisnosti koja je zavisnost od neke psihoaktivne supstance ili koja je praksa kompulzivnog ponašanja povezana sa primarnim poremećajem kontrole impulsa ili opsesivno-kompulzivnim poremećajem, koji obuhvata: prvi kontejner koji obuhvata inhibitor fosfodiesteraze 7 (PDE7) koji je selektivni PDE7 inhibitor za koji je manje od IC50za inhibiciju PDE7A aktivnosti i IC50za inhibiciju PDE7B aktivnosti manje od jedne desetine IC50koju agens ima za inhibiciju aktivnosti bilo kog drugog PDE enzima iz familija enzima PDE1-6 i PDE8-11; i drugi kontejner koji obuhvata dopaminergički agens.

4. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, za lečenje subjekta zavisnog od nekog psihoaktivnog agensa odabranog iz grupe koju čine: alkohol, nikotin, marihuana, neki derivat marihuane, neki opioidni agonist, benzodiazepin, barbiturat, i neki psihostimulans.

5. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, za lečenje kompulzivnog ponašanja povezanog sa primarnim poremećajem kontrole impulsa ili opsesivno-kompulzivnog poremećaja odabranog iz grupe koju čine: opsesivno prejedanje, zavisnost od hrane, patološko kockanje, patološka upotreba elektronskih uređaja, patološka upotreba elektronskih video igara, patološka upotreba elektronskih komunikacionih uređaja, patološka upotreba mobilnih telefona, zavisnost od pornografije, seksualna zavisnost, kompulzivna kupovina, anoreksija, bulimija, isprekidani eksplozivni poremećaj, kleptomanija, piromanija, trihotilomanija, kompulzivno prekomerno vežbanje, i kompulzivni prekomeran rad.

6. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu subjekt ima ili je u riziku od razvoja zavisnosti od hrane.

7. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu je dopaminergički agens odabran od prekursora dopamina, kofaktora dopamina, inhibitora enzima koji metabolišu dopamin, agonista dopaminskih receptora, prekursorska jedinjenja koja se metabolički konvertuju u neki agonist dopaminskih receptora, inhibitora ponovnog uzimanja dopamina i sredstava za olakšavanje oslobađanja dopamina.

8. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu je dopaminergički agens odabran od levodopa, karbidopa, bromokriptina, pergolida, pramipeksola, ropinirola, kabergolina, apomorfina, lisurida, rotigotina i hinagolida i fenoldopama.

9. PDE7 inhibitor i dopaminergički agens, kombinacija, ili komplet za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu dopaminergički agens predstavlja neki dopaminski agonist.