RS58427B1 - Postupak za pripremu oksikodona - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se bavi unapređenim postupkom za sintezu alkaloida oksikodona i soli oksikodona, kao što je hidrohlorid, koji imaju unapređene profile čistoće.

[0002] WO2005/097801 (prema Euro-Celtique S.A.) opisuje postupke za dobijanje oksikodon hidrohlorida koji ima manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona. Postupci uključuju ili:

(a) oksidovanje tebaina da bi se obrazovao 14-hidroksikodeinon na "pogodnom pH da minimalizuje ili eliminiše" proizvodnju 8,14-dihidroksi-7,8-dihidroksikodeinona u 14-hidroksikodeinon. Ovaj postupak nije predstavljen primerima.

ili

(b) tretiranje prethodno pripremljenog i izolovanog alkaloida oksikodona ili hidrohloridne soli tako da se dobija oksikodon hidrohlorid koji ima manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona. Primer postupka uključuje rehidrogenovanje pretodno pripremljenog i izolovanog alkaloida oksikodona ili hidrohloridne soli.

[0003] WO2005/097801 međutim, ne opisuje postupak za pripremu hidrohlorida oksikodona koji ima manje od 25 ppm 14-hidroksikodeinona iz konvencionalno pripremljenog 14-hidroksikodeinona u jednom koraku. Dalje, WO2005/097801 se ne oglašava u vezi sa količinom 6α-oksikodola koji je proizveden u skladu sa navedenim postupcima.

[0004] Primer 1b WO2006/019364 opisuje da je 72,50 kg 14-hidroksikodeinona rastvoreno u 10 mas % rastvoru sirćetne kiseline u vodi, dodaje se 5 mas % Pd/C katalizator, i smeša se hidrogenuje pod velikim pritiskom elektrolitičkog vodonika 104 do 106 kPa na temperaturama 30 do 35 °C.

[0005] Mi smo razvili unapređeni postupak koji prevazilazi nedostatke koji su povezani sa postupcima iz prethodnog stanja tehnike. Predmetni postupak je pogodan za proizvodnju na velikoj skali ili u industrijskom dobijanju alkaloida oksikodona u obliku soli oksikodona.

[0006] U jednom aspektu, prema tome, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu rastvora kiselog adukta oksikodona u vodi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata hidrogenovanje rastvora 14-hidroksikodeinona i kiseline u vodi da bi se obrazovao rastvor kiselog adukta oksikodona u vodi, pri čemu se:

● hidrogenovanje izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ 55°C do ≤100°C u prisustvu katalizatora hidrogenovanja i vodonikovog gasa,

● rastvor 14-hidroksikodeinona i kiseline u vodi zagreva do pomenute jedne ili više temperatura u opsegu od ≥ 55°C do ≤ 100°C pre nego što se izloži vodonikovom gasu, i gde obrazovani rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,800 % površine što je određeno pomoću HPLC.

[0007] Postupak obuhvata hidrogenaciju rastvora 14-hidroksikodeinona i kiseline u vodi. pH vrednost početne reakcione smeše može da bude bilo koja pH koja ne utiče negativno na profil nečistoće reakcije. U jednom izvođenju, pH može da bude u opsegu od oko ≥1,0 do oko <7,0. U nekim izvođenjima, pH može da bude ≥ oko 1,5. U nekim izvođenjima, pH može da bude ≥ oko 2,0. U nekim izvođenjima, pH može da bude ≤ oko 6,5. U nekim izvođenjima, pH može da bude ≤ oko 6,0. U nekim izvođenjima, pH može da bude ≤ oko 5,5. U nekim izvođenjima, pH početne reakcione smeše može da bude u opsegu od oko ≥ 2,0 do oko ≤ oko 5,5, kao što je oko 5,0. pH vrednost reakcione smeše može da se povećava tokom trajanja reakcije, po potrebi, pH može da se smanjuje kroz dalje dodavanje kiseline ili rastvora kiseline/u vodi.

[0008] Kiselina može da bude izabrana iz grupe koja se sastoji iz sirćetne kiseline, fosforne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, oksalne kiseline, hlorovodonične kiseline i bromovodonične kiseline. U jednom izvođenju, kiselina je sirćetna kiselina. U drugom izvođenju, kiselina je fosforna kiselina. U još drugom izvođenju, kiselina je hlorovodonična kiselina.

[0009] Rastvor kiselog adukta oksikodona koji se obrazuje odgovara kiselini koja se koristi u reakciji. Prema tome oksikodon acetat odgovara sirćetnoj kiselini, oksikodon fosfat sa fosfornom kiselinom, oksikodon citrat sa limunskom kiselinom, oksikodon tartrat sa vinskom kiselinom, oksikodon oksalat sa oksalnom kiselinom, oksikodon hidrohlorid sa hlorovodoničnom kiselinom i oksikodon hidrobromid sa bromovodoničnom kiselinom.

[0010] Može da se koristi bilo koji pogodan v/v odnos vode: kiseline. Na primer, v/v odnos vode: kiselini može da bude oko 10 : 0,01 do oko 0,01 : 10, kao što je oko 5,0:1 do oko 5,5:1.

[0011] Odnos kiseline: 14-hidroksikodeinona može da bude u opsegu od 1 : 2,0 g/g do oko 1 : 2,5 g/g, kao što je oko 1: 2,15 g/g. Odnos 14-hidroksikodeinona : vodi može da bude u opsegu 1: 0,005 do oko 1 : 10, kao što je oko 1 : 0,01 do oko 1 : 3,13 g/g. Količine vode i/ili kiseline koje su ovde obezbeđene nisu posebno ograničavajuće, postoji dovoljno vode i/ili kiseline da se u suštini rastvori 14-hidroksikodeinon. U tom pogledu, pronalazači su pronašli da u reakcionu mešu može da se doda minimalna voda i hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona je uspešno izvedeno da bi se proizveo kiseli adukt oksikodona koji ima nizak nivo 6α-oksikodola kada količina vode koja se dodaje odgovara samo količini koja može da se nalazi u vlažnom katalizatoru u vodi. Količina vode koja se nalazi u katalizatoru i/ili 14-hidroksikodeinonu (koji takođe može da se koristi u vlažnom obliku) može da se uzme u obzir kada se računa ukupna količina vode koja treba da se koristi.

[0012] 14-hidroksikodeinon je u suštini rastvoren u vodi i kiselini. Rastvaranje 14-hidroksikodeinona se može podsticati korišćenjem pomoći kao što je mešanje i/ili ultra zvuk.

[0013] Konvencionalno, hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona se izvodi na sobnoj temmperaturi. Pod "sobnom temperaturom", mi mislimo na temperaturu od 30°C ili manje. U postupku koji se ovde opisuje, hidrogenovanje može da se izvede na jednoj ili više temperatura koje su veće od sobne temperature tj. veće od 30°C i ispod tačke ključanja reakcione smeše. Tačka ključanja reakcione smeše može da se razlikuje u zavisnosti od pritiska pod kojim se reakcija hirogenacije sprovodi.

[0014] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska, hidrogenovanje može da se izvede na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ oko 75 °C do oko ≤ oko 100 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 76 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 77 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 95 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 90 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 85 °C. U jednom poželjnom izvođenju, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ oko 77 °C do oko ≤ 85 °C, kao što je oko 80 °C.

[0015] Hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥55°C do ≤ oko 100 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 56 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 57 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 58 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 59 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≥ oko 60 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 95 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 90 °C. U nekim izvođenjima, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura ≤ oko 85 °C. U jednom poželjnom izvođenju, hidrogenovanje se izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ oko 55°C do oko ≤ 85°C, kao što je oko ≥ oko 60°C do oko ≤ 80°C.

[0016] Katalizator hidrogenovanja može da bude heterogeni ili homogeni katalizator, poželjno heterogeni katalizator. Katalizator (bilo da je heterogeni ili homogeni) treba da se odabere tako da katalizator preferencijalno redukuje dvostruku vezu između C-7 i C-8 pre nego što redukuje C=O vezu na C-6 (videti Sliku 1). U jednom izvođenju, heterogeni katalizator je heterogeni katalizator metala platinske grupe (PGM), na primer, heterogeni paladijum ili katalizator platine. U jednom izvođenju, heterogeni katalizator je heterogeni paladijumov katalizator. Primeri paladijumovih katalizatora uključuju ali nisu ograničeni na koloidni paladijum, sunđer od paladijuma, ploču od paladijuma ili žicu od paladijuma. Primeri katalizatora od platine uključuju ali nisu ograničeni na koloidnu platinu, sunđer od platine, ploču od platine ili žicu od platine.

[0017] Heterogeni PGM metalni katalizator može da bude PGM na čvrstoj podlozi. Podloga može da se odabere iz grupe koja se sastoji iz ugljenika, aluminijuma, kalcijum karbonata, barijum karbonata, barijum sulfata, titanijuma, silicijum dioksida, cirkonijuma, cerijuma i njihovih kombinacija. Kada je podloga aluminijum, aluminijum može da bude alfa-Al2O3, beta-Al2O3, gama-Al2O3, delta-Al2O3, teta-Al2O3ili njihova kombinacija. Kada je podloga ugljenik, ugljenik može da bude u obliku aktiviranog ugljenika (npr. neutralni, ugljenik koji je aktiviran bazom ili kiselinom), crni ugljenik ili grafit (npr. prirodni ili sintetički peptid). Primer heterogenog PGM katalizatora je paladijum na ugljeniku. Primer drugog heterogenog PGM katalizatora je platina na ugljeniku.

[0018] Dodavanje katalizatora može da bude do oko 20 mola %. U jednom izvođenju, dodavanje katalizatora može da bude 10 mola % i, u drugom izvođenju, može da bude u opsegu oko 0,1-10,0 mola%.

[0019] Dok je obično dovoljno za jedan naboj katalizatora hidrogenacije koji treba da se dodaju u reakcionu smešu, drugi ili dalji naboj može da se dodaje i nastavlja hidrogenacija ukoliko je određeno (npr. preko analize u procesu) da reakcija nije završena i da ostaje polazni materijal.

[0020] Ne postoji posebno ograničenje pritiska na kome se izvodi hidrogenovanje. U tom pogledu, hidrogenacija može konvencionalno da se izvede sa početnim pritiskom vodonika u opsegu do oko 100 psi npr. oko 40 ± 5 psi.

[0021] U izvođenju postupka pronalaska na temperaturi koja je veća od sobne temperature, moguće je da se dobije kiseli adukt oksikodona sa unapređenim profilom nečistoća. U jednom izvođenju, moguće je značajno smanjiti nivoe 6α-oksikodola, nečistoća koja mora da bude kontrolisana do određenih nivoa koji se navode u Zvaničnim Monografijama kao što je Farmakopeja SAD. Na primer, novo izdanje USP 33 za Oksikodon Hidrohlorid precizira da kriterijum prihvatljivosti za 6α-oksikodol ne može da bude veći od 0,25%. Važno je prepoznati, međutim, da se Zvanična Monografija odnosi na hidrohlorid oksikodona koji je pogodan za formulaciju i za naknadno davanje osobi. U tom pogledu, hidrohlorid oksikodona koji je na kraju pripremljen u kampanji proizvodnje je možda prošao kroz nekoliko (ili, zaista, mnogo) tretmana obrade da bi se smanjio nivo 6α-oksikodola, kao i drugih nečistoća, do dovoljno prihvatljivih niskih nivoa da bi se zadovoljio traženi standard. Prema tome, ovi postupci obrađivanja mogu obično da dovedu do produženog vremena obrade u postrojenju i gubitku kod prinosa proizvoda. U izvođenju postupka predmetnog pronalaska, međutim, obrazovanje 6α-oksikodola može da se minimalizuje koji ga proizvodi kao nečistoću, čime se smanjuje potreba za daljim obrađivanjem. Ne deluje da su nivoi 6α-oksikodola značajno pogođeni uslovima hidrogenovanja predmetnog pronalaska. U tom pogledu, nivoi 6α-oksikodola generalno ostaju niski od eksperimenta do eksperimenta.

[0022] Bez želje za vezivanjem za teoriju, izgleda da se 6α-oksikodol ne dobija iz oksikodona (videti Sliku 1). Umesto toga, izgleda da je proizveden iz 14-hidroksikodeinona koji se redukuje do 14-hidroksikodeina i to je ovo drugo jedinjenje što rezultira obrazovanjem 6α-oksikodola. Postupak hidrogenovanja predmetnog pronalaska prema tome deluje da ima uticaj na put 14-hidroksikodeinon→14-hidroksikodein→6-oksikodola tako da je količina obrazovanog 6α-oksikodola na smanjenom nivou. Prema tome, postupak hidrogenovanja predmetnog pronalaska može odmah da ispuni kriterijum za prihvatanje koji je naveden za 6α-oksikodol u jednom koraku prema tome unapređujući sveukupni sintetički put kiselog adukta oksikodona (npr. hidrohlorid oksikodon) povećavanjem prinosa željenog proizvoda reakcije hidrogenovanja (smanjenjem količine izgubljenog 14-hidroksikodeinona zbog obrazovanja nečištoća), kao i smanjenja ili eliminisanja zahteva za kasnije tretmane obrađivanja.

[0023] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak gde rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6αoksikodol u količini ≤ oko 0,800 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,700 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,600 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,500 površine % kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,400 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,300 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,250 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,225 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,200 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6αoksikodol u količini ≤ oko 0,175 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,150 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, rastvor kiselog adukta oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,100 % površine kao što je određeno sa HPLC. Pogodan HPLC postupak za određivanje količine 6α-oksikodola je, na primer, Oksikodon Hidrohlorid PhEur 6.0 Postupak koji se detaljnije opisuje u tekstu ispod. Alternativni pogodni HPLC postupak je HPLC Postupak 2 koji se takođe detaljnije opisuje u tekstu ispod.

[0024] Utvrđeno je da se radi minimiziranja proizvodnje 6α-oksikodola, reakciona smeša generalno zagreva do temperature pre nego što započne reakcija. U tom pogledu, pronalazači su pronašli da kada reakcija hidrogenovanja počne na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se zagreje nakon prestanka preuzimanja vodonika, količina 6α-oksikodola je relativno visoka u izolovanom alkaloidu oksikodona. Primer 7 opisuje takvu reakciju i može da se vidi da je količina 6α-oksikodola po završetku reakcije bila 4,61 mas% i bila je 2,40 mas% u izolovanom alkaloidu oksikodona. Suprotno tome, Primer 2.1 opisuje reakciju prema pronalasku gde je 6α-oksikodol proizveden u tečnosti poslehidrogenovanja u 0,170 mas% i u izolovanoj bazi 0,088 mas%.

[0025] Zagrevanje reakcione smeše do temperature može da se izvede pročišćavanjem reakcionog suda sa jednim ili više ciklusa pročišćavanja azota/ u vakuumu (npr. jedan, dva, tri ili čeiri ciklusa), po potrebi praćena sa jednim ili više ciklusa vodonika/u vakuumu (npr. jednim, dva ili tri ciklusa). Na maloj skali, pronalazači ne veruju da je izlaganje reakcione smeše vodoniku u ciklusu pročišćavanja štetno za proizvodnju nižih nivoa 6α-oksikodola. Na većoj, ili zaista industrijskoj skali, ciklusi vodonika/u vakuumu se generalno ne izvode. Tokom prečišćavanja reakciona smeša može da se meša da bi se postiglo uklanjanje rastvorenog kiseonika. Nakon konačnog ciklusa pročišćavanja posuda može da se ostavi pod vakuumom i meša (ili mešanjem ili protresanjem) dok se posuda zagreva. Jednom kada reakciona smeša dostige željenu temperaturu, reakcija hidrogenovanja može da započne izlaganjem reakcione smeše vodonikovom gasu.

[0026] Alternativno, reakciona smeša može da se zagreje do željene temperature i da se drži na toj temperaturi pre izlaganja reakcione smeše vodonikovom gasu. U jednom izvođenju, prema tome, reakciona smeša može da se drži na jednoj ili više temperatura iznad sobne do oko 1 minuta ili više pre nego što se doda vodonikov gas. U drugom izvođenju, reakciona smeša može da se drži na jednoj ili više temeperatura iznad sobne do oko 15 minuta ili više pre nego što se doda vodonikov gas. U još drugom izvođenju, reakciona smeša može da se drži na jednoj ili više temperatura iznad sobne za do oko 6 sati ili više pre nego što se doda vodonikov gas.

[0027] Reakcija hidrogenovanja se izvodi u vremenskom periodu dok se ne odredi da je reakcija kompletna. Kompletiranje reakcije može da se odredi analizom u postupku ili identifikovanjem da više ne postoji preuzimanje vodonikovog gasa. Obično je hidrogenovanje kompletno tokom 1 ili 2 časa, i u nekim izvođenjima, u okviru 30 minuta. Reakciona smeša, međutim, može da se drži na temperaturi i pritisku do oko 24 časova.

[0028] Po završetku reakcije, reakcioni sud može da se ohladi do sobne temperature i pročisti da se ukloni višak vodonikovog gasa (ili suprotno). Katalizator hidrogenovanja može da se ukloni bilo kojim pogodnim postupkom, kao što je ceđenje, i ostatak nakon ceđenja (koji sadrži kiseli adukt oksikodona) može dalje da se tretira po potrebi.

[0029] U drugom izvođenju, postupak dalje obuhvata tretiranje rastvora kiselog adukta oksikodona da se obrazuje čvrsti kiseli adukt oksikodona. Primeri čvrstih adukata oksikodona uključuju ali nisu ograničeni na oksikodon acetat ili oksikodon hidrohlorid. Ukoliko se hidrogenovanje izvodi u hlorovodoničnoj kiselini, iz reakcione smeše može da se izoluje oksikodon hidrohlorid u čvrstom obliku. Takođe je predviđeno da rastvor kiselog adukta oksikodona može biti podvrgnut razmeni soli da se obrazuje rastvor kiselog adukta oksikodona koji sadrži različitu kiselinu. Na primer, rastvor oksikodon acetata može biti podvrgnut razmeni soli da se obrazuje rastvor oksikodon hidrohlorida.

[0030] U još drugom izvođenju, postupak dalje obuhvata tretiranje rastvora kiselog adukta oksikodona sa bazom da se obrazuje alkaloid oksikodona. Primer pogodne baze je amonijum hidroksid. Baza se obično dodaje u dovoljnoj količini tako da se oksikodon alkaloid istaloži iz rastvora. Generalno, taloženje okiskon alkaloida postaje vidljivo na oko pH 7 i obično se dodaje dovoljno baze da bi se pH povećala do oko 9. Ovo osigurava da je oksikodon alkaloid u obliku slobodne baze, i što omogućava maksimalni oporavak oksikodon alkaloida.

[0031] U drugom izvođenju, postupak dalje obuhvata tretiranje čvrstog kiselog adukta oksikodona da bi se obrazovao alkaloid oksikodona. Ovo može da se izvede ponovnim rastvaranjem čvrstog kiselog adukta oksikodona da bi se obrazovao rastvor kiselog adukta oksikodona i tretiranjem rastvora sa bazom kao što se gore opisuje. Alkaloid oksikodona može da se sakupi (npr. ceđenjem), ispiranjem po potrebi još jednom ili više puta i sušenjem.

[0032] U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,250 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,225 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,200 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona 6α-oksikodol u količini od ≤ oko 0,175 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,150 % površine kao što je određeno sa HPLC. U nekim izvođenjima, alkaloid oksikodona sadrži 6αoksikodol u količini ≤ oko 0,100 % površine kao što je određeno sa HPLC. Pogodan HPLC postupak za određivanje količine 6α-oksikodola je, na primer, ili Oksikodon Hidrohlorid PhEur 6.0 Postupkom ili HPLC Postupkom 2 koji se detaljno opisuje u Primerima ispod.

[0033] U još drugom izvođenju, alkaloid oksikodona može da se istaloži sa tečnim alkoholom i zagreva sa mešanjem po potrebi. Po hlađenju (sa daljim mešanjem po potrebi), može da se sakupi alkaloid oksikodona (npr ceđenjem), po potrebi ispiranjem jednom ili više puta sa alkoholom i sušenjem. Alkohol može da bude pravog lanca, razgranatog ili ciklični C1-10-alkanol i može da bude izabran iz grupe koja se sastoji iz metanola, etanola, propanola (n- ili i-), butanola (n-, i- ili t-), pentanola, heksanola i heptanola. U jednom izvođenju, alkohol može da se izabere iz grupe koja se sastoji etanola i metanola. U jednom izvođenju, alkohol je etanol. U drugom izvođenju, alkohol je Alkohol M, koji je 96% etanol denaturisan sa 4% metanolom. Pronalazači su pronašli da tretman sa alkoholom uklanja dalje 6α-oksikodol (ukoliko je prisustan).

[0034] Opciono ili dodatno, alkaloid oksikodona može da kristalizuje ili rekristalizuje iz pogodne smeše rastvarača, kao što je dihlorometan/u etanolu.

[0035] Druge nečistoće koje su takođe navedene u Zvaničnim Monografijama uključuju α,βnezasićene ketone (ABUKs), kao što su 14-hidroksikodeinon i kodeinon. Nedavno je bilo zabrinutosti u vezi sa ABUKs zbog njihovih predloženih bioloških aktivnosti kao genotoksina. Kao takve, postoji stalna potreba za razvijanjem postupaka koji proizvode nizak ABUK alkaloida oksikodona i niske ABUK soli oksikodona, kao što je nizak ABUK oksikodon hidrohlorid. Bez želje za vezivanjem za teoriju, izgleda da 14-hidroksikodeinon koji može da se nalazi kao nečistoća u alkaloidu oksikodona ili njegovom kiselom aduktu dolazi iz dva izvora - prvo, ostatak polaznog materijala 14-hidroksikodeinona koji nije izreagovao i drugo, indirektno od 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinona koji se, argumentovano, konvertuje u 14-hidroksi-kodeinon pod kiselinskim uslovima (videti Sliku 1). Prema tome, čak iako uslovi reakcije mogu da vode reakciju da se obrazuje oksikodon koji ima <10 ppm 14-hidroksikodeinona, ABUK, 14-hidroksikodeinon, može da se dobije tokom obrazovanja soli preko dehidratacije 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinona. U tom pogledu, 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon može da se nalazi u hidrogenovanju 14-hidroksikodeinona do oksikodona kao što može da se nalazi kao nečistoća u polaznom materijalu 14-hidroksikodeinona. Može, prema tome, da se prenese prema transformaciji 14-hidroksikodeinona do oksikodona, kao i naknadnom obrazovanju soli da bi se obrazovala so oksikodona. Slično tome, ABUK kodeinon može da se dobije tokom obrazovanja soli preko dehidratacije prekursora 8-hidroksi-7,8-dihidrokodeinona (nije prikazano na Slici 1).

[0036] U jednom izvođenju, prema tome, kiseli adukt oksikodona ili alkaloid oksikodona koji je pripremljen prema predmetnom pronalasku sadrži ≤ oko 50 ppm α,β - nezasićenog ketona, kao što je ≤ oko 25 ppm α,β - nezasićenog ketona, na primer, ≤ oko 15 ppm α,β - nezasićenog ketona. U jednom poželjnom izvođenju, kiseli adukt oksikodona ili alkaloid sadrži ≤ oko 10 ppm α,β nezasićenog ketona. U drugom izvođenju, kiseli adukt oksikodona ili alkaloid je u suštini oslobođen α,β - nezasićenog ketona. α,β - nezasićeni keton može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od 14-hidroksikodeinona, kodeinona i njihove smeše. Bez želje za vezivanjem za teoriju, veruje se da temperatura na kojoj se predmetni pronalazak izvodi (tj. veća od sobne temperature) može istovremeno da dehidrira 8,14-dihidroksi-7,8-dihidrokodeinon (da se proizvede 14-hidroksikodeinon), hidrogenovanjem 14-hidroksikodeinona (da se obrazuje oksikodon), dehidriranjem 8-hidroksi-7,8-dihidrokodeinona, ukoliko je prisutan (da nastane kodeinon) i hidrogenovanjem kodeinona, ukoliko je prisutan (da obrazuje hidrokodon).

[0037] Predmetna specifikacija opisuje postupak za pripremu kiselog adukta oksikodona, pri čemu pomenuti postupak obuhvata hidrogenovanje reakcione smeše koja sadrži 14-hidroksikodeinon i kiselinu u rastvaraču koji sadrži alkohol i po potrebi vodu da bi se obrazovao kiseli adukt oksikodona, pri čemu se:

● hidrogenovanje izvodi na jednoj ili više temepratura većim od 30 °C i ispod tačke ključanja reakcione smeše u prisustvu katalizatora hidrogenovanja i vodonikovim gasa,

● reakciona smeša 14-hidroksikodeinona i njegove kiseline se zagreva do pomenute jedne ili više temperature veće od 30 °C i ispod tačke ključanja reakcione smeše pre nego što se izloži vodonikovom gasu, i

gde kiseli adukt oksikodona sadrži manje 6α-oksikodola nego onaj koji se proizvede tokom izvođenja hidrogenovanja na temperaturi 30 °C ili manje.

[0038] Sva izvođenja koja se opisuju gore u tekstu, kao što su, uslovi hidrogenovanja, katalizator hidrogenovanja ili minimalizacija u nivou proizvedenog 6α-oksikodola, na isti način se primenjuju i na ovaj proces.

[0039] Rastvarač sadrži alkohol i po potrebi vodu. Alkohol može da bude pravog lanca, razgranatog ili ciklični C1-10-alkanol i može da bude izabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, propanola (n- ili i-), butanola (n-, i- ili t-), pentanola, heksanola i heptanola. Alkohol može da bude etanol.

[0040] Kao što je gore pomenuto, hidrogenovanje može da se izvede na jednoj ili više temperatura većim od sobne temperature tj. većim od 30°C i ispod tačke ključanja reakcione smeše. Stručnjak iz oblasti tehnike može da razume i uzme u obzir pritisak reakcije i efekat koji može da ima na tačku ključanja u reakcionoj smeši.

[0041] Predmetna specifikacija opisuje opisuje vodeni rastvor kiselog adukta oksikodona koji sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,800 % površine kao što je određeno HPLC. Kiseli adukt oksikodona može da bude oksikodon aceat ili oksikodon hidrohlorid. Vodeni rastvor kiselog adukta oksikodona može dalje da sadrži ≤ oko 25 ppm α,β-nezasićenog ketona, poželjno ≤ oko 10 ppm.

[0042] Predmetna specifikacija opisuje opisuje čvrsti kiseli adukt oksikodona koji sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,800 % površine kao što je određeno HPLC, poželjno ≤ oko 0,250 % površine. Kiseli adukt oksikodona može da bude oksikodon acetat ili oksikodon hidrohlorid. Čvrsti kiseli adukt oksikodona može dalje da sadrži ≤ oko 25 ppm α,β-nezasićenog ketona, poželjno ≤ oko 10 ppm.

[0043] Predmetna specifikacija opisuje čvrsti alkaloid oksikodona koji sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ oko 0,800 % površine kao što je određeno sa HPLC, poželjno ≤ oko 0,250 % površine. Alkaloid oksikodona može dalje da sadrži ≤ oko 25 ppm α,β-nezaićenog ketona, poželjno ≤ oko 10 ppm.

[0044] Pronalazak će sada biti opisan u skladu sa sledećim ne-ograničavajućim Primerima.

Primeri

Opšte

Analitički postupci

[0045]

1. Oksikodon hidrohlorid PhEur 6.0 HPLC Postupak

Kolona : Symmetry C185 mikrona 15,0cm x 4,6 mm

Mobilna faza : Pripremiti rastvor prema sledećem: rastvoriti 1,1g natrijum heptansulfonat monohidrata u 1000mL vode, podesiti do pH 2,0 sa 50% v/v rastvorom fosforne kiseline.

: A 70mL acetonitrila, 100mL MeOH i 830mL gore navedenog rastvora. : B 150mL acetonitrila, 250mL MeOH i 600mL gore navedenog rastvora. Brzina protoka : 1,5mL / minuti

Temperatura : 40°C

Detektor : UV @ 230nm

Zapremina injekcije : 10 mikrolitara

Vreme trajanja : 65 minuta

Linearni gradijent:

Slepa proba 0,1 M HCl, 0,25 mg/mL standarda 14-hidroksikodeinona i kodeinona, 0,58 mg/mL i 0,58 mg/mL oksikodola u 0,1 M HCL standarda su pripremljeni i zatim analizirani pomoću gore navedenog postupka. ∼1 mg/mL uzoraka tečnosti posle hidrogenovanja i izolovani alkaloid oksikodona su takođe pripremljeni u 0,1 M HCl.

2. HPLC Postupak 2

2.1 Reagensi i Materijali: (Ekvivalentni reagensi i materijali mogu da budu supstituisani)

2.2 Instrumentacija: (Može se koristiti ekvivalentna instumentacija)

2.3 Uslovi rada: (Može se koristiti ekvivalentna instumentacija)

2.4 Priprema Mobilne faze:

Mobilna Faza (MP) A: Izmeriti 2,22 g dekan sulfonske kiseline, soli natrijuma i prebaciti u odgovarajući balon zapremine 1L. Prebaciti 750 mL prečišćene vode 100 mL MeOH i 150 mL ACN u balon. Dobro mešati dok se u potpunosti ne rastvori so za sparivanje jona. Dodati 20,0 mL HOAc i 1,0 mL TEA. Podesiti očiglednu pH do 3,5 sa HOAc (ili NaOH ∼ 1 N). Procediti i degasirati rastvor.

Mobilna Faza (MP) B: Izmeriti 2,22 g dekan sulfonske kiseline, soli natrijuma i prebaciti u odgovarajući balon zapremine 1 L. Prebaciti 450 mL H2O, 400 mL MeOH, i 150 mL ACN u balon.

Dobro mešati dok se so za sparivanje jona u potpunosti ne rastvori. Dodati 20,0 mL HOAc i 1,0 mL TEA. Podesiti očigledan pH do 3,5 sa HOAc (ili NaOH ∼ 1 N). Procediti i degasirati rastvor.

Napomena: Ovo će proizvesti oko 1 L svake mobilne faze. Ukoliko je više/manje potrebno, za svaku prilagoditi odgovarajuće mase i zapremine.

2.5 Priprema rastvarača: Upotreba koncentrovanog HCl i prečišćene HPLC graduisane vode, pripremiti 0,1 N rastvor hlorovodonične kiseline.

2.6 Približna vremena zadržavanja Poznatih analita:

2.7 Priprema uzorka rastvora: Procediti približno 10 mL reakcione smeše, da bi se uklonio katalizator, upotrebom 0,45 µm filtera bez šprica. Prebaciti približno 0,10 mL (oko 100 mg) filtrata na HPLC. Prebaciti 1,0 mL metanola u bočicu i mešati. Razblažiti do 2,0 mL sa rastvaračem i dobro promešati.

2.8 Markeri vremena zadržavanja:

Izmeriti približno 10 mg 14-Hidroksikodeinona i 6α-Oksikodola, 20 mg referentnog standarda oksikodona u normalni sud zapremine 50 mL. Dodati 5,0 mL metanola i podvrgnuti ultra zvuku dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Nemojte podvrgnuti ultra zvuku više od jednog minuta. Rablažiti do zapremine sa rastvaračem i dobro promešati.

2.9 Ekvilibracija sistema:

Posle pročišćavnja mobilne faze preko obe pumpe rezervoara Mobilne Faze B za najmanje 20 minuta. Prebaciti na polazne uslove testa i pumpati najmanje 20 minuta.

2.10 Postupak: Odvojeno ubrizgati: rastvarač kao slepu probu, marker vremena zadržavanja i uzorak rastvora.

2.11 Pogodnost sistema: Napraviti neophodna hromatografska podešavanja za postizanje neophodnog zahteva za prikladnost sistema.

2.11.1 Rezolucija: Razdvajanje između 14-Hidroksikodeinona i Oksikodona, u vremenu zadržavanja marker rastvora, treba da bude NLT 2.0.

2.11.2 USP faktor simetrije (engl. Tailing): USP faktor simetrije signala za Oksikodona, u markeru vremena zadržavanja, treba da bude između 0.5 i 2.0.

2.12 Izračunavanja: Oduzeti bilo koje artefakte signal(a) koje se nalaze u injekciji slepe probe.

2.12.1 % preostalog 14-Hidroksikodeinona: % Normalizovane površine signala

% Površine (14-Hidroksikodeinona)= Signal Površine14-hidroksikodeionona X 100

(PovršinaOksikodona+Površina14-hidroksikodeionona)2.12.2 % 6α-Oksikodol: % površine oblasti

Signal Površine6α-Oksikodola X 100

% Površine (6α-Oksikodola)= Ukupna površina u hromatogramu 2.12.3 Rezolucija:

Rezolucija = 2(RT14-hidroksikodeinon– RTOksikodon

(W14-hidroksikodeionon+Woksikodon)

Gde : RT = Vreme zadržavanja u minutima.

W = Širina signala (na 5 % iznad visine) u minutima.

2.12.4 USP faktor simetrije: (na 5% iznad osnovne visine)

Gde: T = USP faktor simetrije

W0,05= širina signala na 5 % njegove visine

f = udaljenost od maksimalnog signala do vodeće ivice signala, pri čemu se udaljenost meri na tački 5 % visine vrha od osnovne linije.

Prijaviti normalizovani procenat, po površini, 14-hidroksikodeinon od ubrizgavanja uzorka do 0,01 %. Prijaviti procenat, površine 6α-oksikodola od ubrizgavanja uzorka do 0,01%.

2.13 Tipični Hromatogrami

Slika 2 prikazuje tipični hromatogram upotrebom 0,1 N HCl/rastvora kiseline u vodi kao slepe probe. Slika 3 prikazuje tipični hromatogram markera vremena zadržavanja.

Slika 4 prikazuje tipični hromatogram uzorka rastvora.

3. UPLC/MS-SIM Postupak za PPM nivo 14-hidroksikodeinona i kodeinona

3.1 Reagensi i Materijali: (Ekvivalentni reagensi i materijali mogu biti supstituisani)

3.2 Instrumentacija: (Ekvivalentna instrumentacija može da se koristi)

3.3 Priprema mobilne faze:

(Za svaki zapremine 1 L, svi kontejneri treba da budu temeljno isprani da bi se izbegli neočekivani signali u MS detekciji)

Mobilna Faza A: Prebaciti 400 mL dejonizovane vode u pogodni kontejner za mobilnu fazu zapremine 1 L, izmeriti 0.77 g (60.03 g) amonijum acetata i prebaciti u kontejner za mobilnu fazu, promućkati i podvrgnuti ultra zvuku do kompletnog rastvaranja. Prebaciti 25 mL acetonitrila, 25 mL MeOH, i dodatnih 550 mL dejonizovane vode u kontejner, dobro promešati i degasirati pod vakuumom 10 min.

Mobilna Faza B: Prebaciti 100 mL dejonizovane vode u pogodni kontejner za mobilnu fazu zapremine 1 L, izmeriti 0,77 g (60,03 g) amonijum acetata i prebaciti u kontejner za mobilnu fazu, promućkati i podvrgnuti ultra zvuku do kompletnog rastvaranja. Prebaciti 450 mL acetonitrila i 450 mL MeOH u kontejner, dobro promešati i degasirati pod vakuumom 10 min.

Rastvarač (1 L): Prebaciti 1 mL H3PO4u 1 L dejonizovane vode i dobro promešati.

3.4 Uslovi rada:

3.5 Približna vremena zadržavanja poznatih analita:

3.6 ABUK preparat standardnog radnog rastvora

● Izmeriti 20 mg (± 2 mg) svaki (tačno do druge cifre koja prelazi decimalnu tačku) referentnih standarda 14-hidroksikodeinona i kodeinona u normalni sud zapremine 100 mL. Dodati ∼20 mL rastvarača, vorteksovati, izlagati ultra zvuku sa tapkanjem do potpunog rastvaranja, razblažiti do zapremine sa rastvaračem, i dobro pomešati. Ovo je ABUK štok rastvor -1. ● Prebaciti 5,0 mL ABUK štok rastvora-1 u normalni sud zapremine 50 mL, razblažiti do zapremine sa rastvaračem, i dobro pomešati. Ovo je ABUK štok rastvor-2.

● Prebaciti 5,0 mL ABUK štok rastvora -2 u normalni sud zapremine 100 mL, razblažiti do zapremine sa rastvaračem, i dobro pomešati. Ovo je ABUK štok rastvor-3.

● Prebaciti 1,0 mL ABUK štok rastvora -3 u normalni sud zapremine 100 mL, razblažiti do zapremine sa rastvaračem, i dobro pomešati. Ovo je ABUK radni standardni rastvor (∼10 PPM). Sve rastvore držati do 15<o>C ili ispod ukoliko se odmah ne iskoriste. Stabilnost rastvora će se odrediti validacijom.

3.7 Provera senzitivosti rastvora:

Prebaciti 1 mL ABUK radnog standardnog rastvora u normali sud zapremine 10 mL, razblažiti do zapremine sa rastvaračem, i dobro pomešati (∼ 1 PPM). Sve rastvore držati na 15º C ili ispod ukoliko se odmah ne iskoriste.

3.8 Priprema uzorka rastvora:

U duplikatu, precino izmeriti 55 mg (± 5 mg) uzorka oksikodon HCl u normalni sud zapremine 50 mL. Rastvoriti uzorak i razblažiti do zapremine sa rastvaračem. Dobro pomešati (Podvrgavanje ultra zvuku može da bude neophodno). Sve rastvore držati na 15º C ili ispod ukoliko se odmah ne iskoriste.

3.9 Ekvilibracija sistema i kondicioniranje:

Pumpati mobilnu fazu B najmanje 10 minuta na brzini protoka 0,5 mL/min. Prebaciti se na početne uslove testa i pumpati najmanje 10 minuta.

3.10 Procedura:

• Jednom injecirati uzorak rastvora (bilo koji uzorak rastvora koji treba da se analizira).

• Odrediti UV vreme zadržavanja tako da se signal oksikodona vraća do osnovnog nivoa u ubrizganom uzorku.

• Dva puta ubrizgati rablaživač.

• Jednom ubrizgati rastvor za proveru senzitivnosti.

• šest puta ubrizgati ABUK radni standardni rastvor.

• Osigurati da su ispunjeni kriterijumi podobnosti sistema.

• Ubrigati rastvor uzorka u duplikatu pod punim profilom gradijenta.

• Ubrizgati dve injekcije ABUK radnog standardnog rastvora kao provera standarda na kraju svih uzoraka injekcija.

• Na kraju ubrizgati rastvarač.

• Osigurati da su rezultati provere standarda zadovoljeni.

• Kvantifikovati 14-hidroksikodon i kodeinon u uzorku(cima) poređenjem srednje vrednosti odgovora ABUK radnog standardnog rastvora.

• Prijaviti nivo 14-OH Kodeinona i Kodeinona u uzorku do približno 1 ppm.

3.11 Pogodnost sistema:

3.11.1 Senzitivnost: Visine signala 14-hidroksikodeinona i kodeinona u rastvoru za proveru senzitivnosti mora da bude NLT tri (3) puta odgovarajućim visinama šuma na istom vremenu zadržavanja u ubrizgavanju rastvarača (Određivanje nivoa šuma: osnovni nivo ubrizgavanja razblaživača je integrisan u tri segmenta na istom vremenu zadržavanja kao ABUK za prozor vremena zadržavanja koji je sličan sa širinom signala ABUK u rastvoru za proveru senzitivnosti. Srednja vrednost nivoa šuma je srednja visina signala iz tri segmenta).

3.11.2 Preciznost: % RSD površine signala odgovora, za oba ABUKs, od šest ubrizgavanja ABUK radnog standardnog rastvora, mora da bude NMT 15,0%.

3.11.3 Provera standarda: % razlike između srednje površine ABUK signala (koja se koristi kao imenilac u izračunavanju) šest ubrizgavanja radnog standardnog rastvora i usrednjene odgovarajuće vrednosti ABUK površine signala dva standardna ubrizgavanja za proveru mora da bude NMT 15,0%.

3.12 Izračunavanja:

ABUK (PPM u obliku slobodne baze):

Čistoća {u decimali})

rak

Gde:

Faktor Konvezije (FK)

oblika Soli

3.13 Tipični Hromatogrami

[0046] Slika 5 prikazuje tipične hromatograme rastvarača kao slepe probe.

[0047] Slika 6 prikazuje tipične hromatograme ABUK radnog Standardog Rastvora (ekvivalentan sa 10 ppm).

[0048] Slika 7 prikazuje tipične hromatograme HCl uzorka oksikodona (obogaćenog sa ∼10 ppm ABUKs).

Primer 1 (komparativni)

[0049]

1. Voda, sirćetna kiselina, Pd/C

2. Hidrogenovati na 40 psi, < 30<o>C

3. Procediti

4. NH3u vodi do >pH 9

5. Procediti pod vakuumu

6. Osuštiti u pećnici na 55<o>C

14-Hidroksikodeinon Oksikodon [0050] Rastvor sirćetne kiseline je pripremljen iz 80% glacijalne sirćetne kiseline (18,3 mL) i vode (96 mL).

[0051] Vlažan 14-hidroksikodeinon (51,0 g) je rastvoren uz pomoć ultra zvuka u prethodno pripremljenoj razblaženoj sirćetnoj kiselini. Braon rastvor 14-hidroksikodeinona je imao zapreminu 156 mL i pH 3,93. Ovo je podeljeno u dve serije (Primer 1,1 I Primer 1,2) od 78 mL koje su zatim napunjene do razdvojenih Parr-ovih posuda za hidrogenovanje sa 10% paladijumom na ugljeniku (0,14g x 2 suve težine, LOD = 58,25, 0,34g x 2 vlažne težine). Posude za hidrogenovanje su prvo pročišćene sa ciklusom azota/u vakuumu (tri puta) i zatim sa ciklusom vodonika/u vakuumu (tri puta). Primer 1.1 i Primer 1.2 u svaki zatim hidrogenovani na 40 psi u trajanju od dva sata sa reakcionim balonima koji u otvoreni prema rezervoarima vodonika tokom hidrogenovanja. Uočeno je da je Primer 1.2 bio protresen na većoj brzini nego kod Primera 1.1.

[0052] Posle dva sata, reakcije hidrogenovanja su prestale i vodonik u višku je otpušten iz balona. Svaka reakciona smeša je zatim tretirana ceđenjem da bi se uklonio katalizator usisavanjem na harbolitu (5mm sloj) koji se zatim ispira sa vodom (10 mL). Oba ostatka nakon ceđenja su analizirana sa HPLC da bi se odredio sadržaj oksikodola i ABUK (videti Tabelu 1). Ostaci nakon ceđenja iz Primera 1.1 i Primera 1.2 su prilagođeni do pH vrednosti koja iznosi pH 9.44 i pH 9.54 redom tokom 30 minuta upotrebom amonijaka (0,88) i vodenog rastvora u razmeri 50:50. Fino kremasto obojeni precipitati su istaloženi iz rastvora.

[0053] Smeše su mešane 2 sata u temperaturnom opsegu 5-10°C na ledu i vodenom kupatilu. Precipitati su uklonjeni ceđenjem pod usisavanjem i isprani sa vodom (10 mL) i alkoholom M (10 mL). Alkohol M je 96% etanol denaturisan sa 4% metanolom. Precipitati su osušeni u pećnici na 55°C tokom 2 dana pre prevaranja u prah, izmereni i analizirani sa HPLC (videti Tabelu 2) upotrebom PhEur 6.0 Postupka. Prinosi suvog alkaloida oksikodona koji su obrazovani u Primerima 1.1 i 1.2 su redom 13,9 g i 13,6 g.

HPLC Analiza

[0054] Tečnosti posle hidrogenovanja i izolovani alkaloidi oksikodona su analizirani upotrebom PhEur 6.0 HPLC postupka.

Tabela 1: Tabela HPLC podataka za uzorke tečnosti posle hidrogenovanja. Nečistoće sa % površine <0,01 % u izostavljene.

[0055] Tabela 1 daje pregled rezultata za uzorke reakcione tečnosti koja se uzima nakon hidrogenovanja. Sadržaj 6α-oksikodola u oba uzorka je bio relativno visok na 1,815 % površine (Primer 1,1) i 1,178 % površine (Primer 1,2),

Tabela 2: Tabela podataka za uzorke izolovanog alkaloida oksikodona. Nečistoće sa % površine <0,01

% u izostavljene.

[0056] Tabela 2 pokazuje razliku u sadržaju 6α-oksikodola u proizvodu alkaloida oksikodona kada se reakcija meša na većoj brzini tokom hidrogenovanja. Sadržaj 6α-oksikodol sadržaja, međutim, je veći na 0,247 % površine (Primer 1,1) i 0,227 % površine (Primer 1,2) za razliku od tečnosti hidrogenovanja.

Primer 2

[0057] Rastvor sirćetne kiseline je pripremljen od 80% glacijalne sirćetne kiseline (18,3 mL) i vode (96 mL).

[0058] Vlažni 14-hidroksikodeinon (51,0 g) je rastvoren uz pomoć ultra zvuka u prethodno pripremljenoj razblaženoj sirćetnoj kiselini. Braon rastvor 14-hidroksikodeinona je imao zapreminu 153 mL. Ovo je podeljeno u dve serije od 76,5 mL i dalje je reagovalo kako se opisuje u tekstu ispod u Primeru 2.1 i Primeru 2.2.

Primer 2.1 (prema pronalasku)

[0059]

14-Hidroksikodeinon Oksikodon

[0060] Rastvor 14-hidroksikodeinona u razblaženoj sirćetnoj kiselini je napunjen u Parr-ovoj posudi za hidrogenovanje sa 10% paladijumom na ugljeniku (0,14 g suve težine, LOD = 58,25, 0,34 g vlažnetežine). Posuda za hidrogenovanje se nakon toga postavlja u grejač na Parr-ovom hidrogenatoru. Posuda je zatim pročišćena sa ciklusom azota/u vakuumu (tri puta) i zatim sa ciklusom vodonika/u vakuumu (tri puta). Posle konačnog ciklusa pročišćavanja posuda je ostavljena pod vakuumom uz mućkanje sve dok se posuda ne zagreje do 80°C. Vodonik se ponovo uvodi u posudu na pritisku 40 psi jednom kad se dostigne 80°. Hidrogenovanje se izvodi u trajanju od 2 sata pri čemu se temperature održava na 80°C sa reakcionom posudom koja je otvorena prema rezervoaru.

[0061] Posle 2 sata pritisak u posudi za vodonik je smanjen do 37psi. Vodonik je otpušten. Pd/C katalizator je uklonjen ceđenjem preko harbolita (5mm sloj na filter papiru) i ispran je sa vodom (10 mL). Osatak nakon ceđenja je analiziran sa HPLC da se odredi sadržaj oksikodola (videti Tabelu 3). Smeša filtrata je ostavljena preko noći nakon čega je pH podešen do pH 9,41 preko 30 minuta upotrebom amonijaka (0,88) i vodenog rastvora u razmeri 50:50. Fino kremasto obojeni precipitat je istaložen iz rastvora.

[0062] Smeša se meša 2 sata u temperaturnom opegu 5-10°C na ledu i vodenom kupatilu. Precipitat se uklanja usisavanjem i ispira se sa vodom (10 mL) i alkoholom M (10 mL). Precipitat se suši u pećnici 55°C preko noći pre nego što postane prah, izmeri se i analizira sa HPLC (videti Tabelu 4). Dobijeno je 12,3 g suvog alkaloid oksikodona.

HPLC Analiza

[0063] Tečnost posle hidrogenovanja i izolovani alkaloid oksikodona iz Primera 2,1 su analizirani upotrebom PhEur 6,0 HPLC postupka.

Tabela 3: Tabela HPLC podataka za tečnost posle hidrogenovanja. Nečistoće sa % površine <0,01 % u izostavljene.

[0064] Tabela 3 pokazuje da je sadržaj 6α-oksikodola značajno niži na 0,170 % nego što se može videti u reakcionoj tečnosti iz Primera 1.1 koja je imala nivo 1,82%. Kako su oba uzorka hidrogenovana na istom Parr-ovom hidrogenatoru, analiza uzorka dobijenog iz predmetnog Primera sprovedena pod vrelim uslovima hidrogenovanja pokazuje veliko smanjenje u količini formiranog 6αoksikodola.

Tabela 4: A Tabela podataka za uzorke izolovanog alkaloida oksikodona. Nečistoće sa % površine <0,01 % su izostavljene.

[0065] Analiza izolovanog alkaloida oksikodona pokazuje dalje smanjenje u količini 6α-oksikodola od 0,170 % u Tabeli 3 do 0,088% u Tabeli 4.

[0066] Zagrevanje posude za hidrogenovanje preko hidrogenovanja je korisno smanjilo količinu 6-α oksikodola koji se obrazuje tokom hidrogenovnaja 14-hidroksikodeinona do alkaloida oksikodona. HPLC analiza je pokazala da je obrazovanje 6α-oksikodola značajno smanjeno u predmetnom eksperimetu u poređenju sa Primerom 1.1.

Primer 2.2 (komparativni)

Smanjenje u pritisku vodonika

[0067]

6. Osuštiti u pećnici na 55<o>C

14-Hidroksikodeinon Oksikodon [0068] Rastvor 14-hidroksikodeinona u razblaženoj sirćetnoj kiselini je napunjen u Parr-ovoj posudi za hidrogenovanje sa 10% paladijumu na ugljeniku (0,14 g suve težine, LOD = 58,25, 0,34 g vlažne težine). Posuda je nakon toga postavljena na Parov hidrogenator. Posuda je zatim pročišćena sa ciklusom azota/u vakuumu (tri puta) i nakon toga sa ciklusom vodonika/u vakuumu (tri puta). Posle konačnog ciklusa pročišćavanja vodonik se ponovo uvodi u posudu i pritisak je smanjen do 12±5psi. Hidrogenovanje se izvodi 2 sata na sobnoj temperaturi sa reakcionim balonom koji je otvoren prema rezervoaru.

[0069] Vodonik je otpušten. Katalizator Pd/C je uklonjen ceđenjem na harbolitu (5mm sloj na filter papiru) i ispran je sa vodom (10 mL). Ostatak nakon ceđenja je analiziran sa HPLC da se odredi sadržaj oksikodola (videti Tabeli 5). Masa filtrata je ostavljena preko noći nakon čega je pH podešena do pH 9,33 tokom 30 minuta upotrebom amonijaka (0,88) i vodenog rastvora u razmeri 50:50. Fino kremasto obojeni precipitat je istaložen iz rastvora.

[0070] Smeša se meša 2 sata u temperaturnom opsegu 5-10°C na ledu i vodenom kupatilu. Precipitat se uklanja ceđenjem pod usisavanjem i ispira sa vodom (10 mL) i alkoholom M (10 mL). Talog je isušen na peći na 55°C preko noći pre nego što je izmleven u prah, izmeren je i analiziran sa HPLC (videti Tabelu 6). Dobijeno je 13,7 g suvog alkaloida oksikodona.

HPLC Analiza

[0071] Tečnost posle hidrogenovanja i izolovani alkaloid oksikodona iz Primera 2.2 su analizirani upotrebom PhEur 6, 0 HPLC postupka.

Tabela 5: Tabela HPLC podataka za tečnost posle hidrogenovanja. Nečistoće sa % površine <0,01 % su izostavljene.

[0072] Sadržaj 6α-oksikodola u predmetnom eksperimentu je veći (na 2,726%) nego što može da se vidi u reakcionoj tečnosti u Primeru 1,2 (1,178%). Oba uzorka su hidrogenovana na istom Parr-ovom hidrogenatoru tako da analiza tečnosti hidogenovanja posle niskog pritiska pokazuje veću količinu 6α -oksikodola koji se obrazovao.

Tabela 6: Tabela podataka za izolovani alkaloid oksikodona. Nečistoće sa % površine <0,01% su izostavljene.

[0073] Količina 6α-oksikodola u izolovanom alkaloidu oksikodona predmetnog eksperimenta je približno dvostruka u odnosu na onu koja se uočava u izolovanom alkaloidu oksikodona u Primeru 1.2. Količine 6α-oksikodola u oba su približno slične.

Primer 3 (komparativni)

Povećano dodavanje katalizatora

[0074]

. su tt u pe nc na<o>

14-Hidroksikodeinon Oksikodon [0075] Rastvor sirćetne kiseline je pripremljen od 80% glacijalne sirćetne kiseline (9,2 mL) i vode (48 mL).

[0076] Vlažni 14-hidroksikodeinon (25,5 g) je rastvoren pomoću ultra zvuka u prethodno pripremljenoj razblaženoj sirćetnoj kiselini. Braon rastvor 14-hidroksikodeinona je bio zapremine koja iznosi 76 mL.

[0077] Rastvor 14-hidroksikodeinona u razblaženoj sirćetnoj kiselini je napunjen u Parr-ovoj posudi za hidrogenovanje sa 10% paladijumom na ugljeniku (0,29 g suve težine, LOD = 58,25, 0,70 g vlažne težine). Posuda je zatim postavljena na Parr-ov hidrogenator. Posuda je nakon toga pročišćena sa azotom/ u vakuumskom ciklusu (tri puta) i zatim sa vodonikom/ u vakuumskom ciklusu (tri puta). Nakon konačnog ciklusa pročišćavanja vodonik iz posude je ponovo uveden u posudu i pritisak vodonika je postavljen na 40±5 psi. Hidrogenovanje se izvodi 2,5 sati na sobnoj temperaturi sa reakcionim balonom koji je otvoren prema rezervoaru.

[0078] Posle ovog vremena, vodonik je izduvan. Katalizator Pd/C je uklonjen ceđenjem na harbolitu (5mm sloj na filter papiru) i ispran je sa vodom (10mL). Filtrat je analiziran pomoću HPLC da se odredi sadržaj oksikodola (videti Tabelu 7). Masa filtrata je ostavljena preko noći nakon čega je pH podešen do pH 9,33 tokom 30 minuta upotrebom amonijaka (0,88) i vodenog rastvora u razmeri 50:50. Iz rastvora je istaložen fino kremasto obojeni talog.

[0079] Smeša je mešana 2 sata u temperaturnom opsegu 5-10°C na ledu i vodenom kupatilu. Talog je uklonjen ceđenjem pod usisavanjem i ispran je sa vodom (10 mL) i alkoholom M (10 mL). Talog je isušen na peći na 55°C preko noći pre nego što je izmleven u prah, izmeren i analiziran pomoću HPLC (videti Tabelu 8). Dobijeno je 12,9 g suvog alkaloida oksikodona.

HPLC Analiza

[0080] Tečnost posle hidrogenovanja i uzorci izolovanog oksikodon alkaloida su analizirani upotrebom PhEur 6,0 HPLC postupka.

Tabela 7: Tabela HPLC podataka za tečnost posle hidrogenovanja. Nečistoće sa % površine <0,01 % su izostavljene.

Tabela 8: Tabela podataka za izolovani alkaloid oksikodona. Nečistoće sa % površine <0,01% u

izostavljene.

[0081] Sadržaj 6α-oksikodola u ovim uzorcima je visok na 2,277 % u tečnosti posle hidrogenovanja i 1,688 % u izolovanom alkaloidu oksikodona. Proizvedeni uzorci takođe imaju veći sadržaj 6αoksikodola u odnosu na odgovarajuće uzorke u Primeru 1.1 (gde se koristio isti hidrogenator). Primer 1.1 redom ima sadržaje 6α-oksikodola od 1,815% i 1,217% i ako da postoji ∼20% više 6α-oksikodola u uzorcima premenog eksperimenta. Uočeno je da je 6β-oksikodol približno isti u Primeru 1.1 i predmetnom eksperimentu.

[0082] Opterećenje katalizatorom prema tome povećava količinu 6α-oksikodola koja je uočena HPLC analizom za ∼20%.

Primer 4 (komparativni)

Pretretman smeše katalizatora/u kiselini

[0083]

1. Rastvoriti u prethodno tretiranoj

14-Hidroksikodeinon Oksikodon

[0084] Rastvor sirćetne kiseline je pripremljen iz 80% glacijalne sirćetne kiseline (9,2 mL) i vode (48 mL).

[0085] 10% Pd/C (0,14 g suve težine, LOD = 58,25, 0,34 g vlažne težine) je napunjen u Parr-ovoj posudi za hidrogenovanje sa gore navedenim rablaženim rastvorom sirćetne kiseline. Ovo je postavljeno na isti Parr-ov hidrogenator kao što se koristi u Primeru 1.2 i sprovedena su tri ciklusa pročišćavanja azotom u vakuumu, zatim tri ciklusa pročišćavanja vodonikom/u vakuumu. Posle konačnog ciklusa, posuda za hidrogenovanje je postavljena pod vakuum i balon je zagrejan do 80±5°C uz mešanje. Vodonik je ponovo uveden u balon jednom kada je postignuto 80°C na pritisku od 40±5 psi i balon se meša pod pritiskom vodonika na 80±5°C 2 sata. Nakon toga, posudi je omogućeno hlađenje na sobnoj temperaturi bez mešanja pre rastvaranja vlažnog 14-hidroksikodeinona (25,5 g) u smeši sirćetne kiseline/na Pd katalizatoru pomoću ultra zvuka. Posuda je zatim vraćena na Parr-ov hidrogenator i sprovedena su tri cikusa pročišćavanja azotom/u vakuumu zatim ciklusi vodonika/u vakuumu. Posle konačnog ciklusa, posuda za hidrogenovanje je napunjena sa vodonikom do pritiska 40±5 psi i hidrogenovanje je izvedeno dva sata sa mešanjem na sobnoj temperaturi (ispod 30°C). Tokom hidrogenovanja, reakcioni sud je otvoren prema rezervoaru sa vodonikom.

[0086] Posle ovog vremena, vodonik je otpušten. Katalizator Pd/C je uklonjen ceđenjem na harbolitu (5mm sloj na filter papiru) i ispran je sa vodom (10mL). Filtrat je analiziran sa HPLC da se odredi sadržaj oksikodola (videti Tabelu 9). Masa filtrate je ostavljena preko noći nakon čega je pH podešen do pH 9,42 okom 30 minuta upotrebom amonijaka (0,88) i vodenog rastvora u razmeri 50:50. Fino kremasto obojeni talog je istaložen iz rastvora.

[0087] Smeša se meša 2 sata u temperaturnom opsegu 5-10°C na ledu i vodenom kupatilu. Talog se uklanja ceđenjem pod usisavanjem i ispira se sa vodom (10 mL) i alkoholom M (10 mL). Talog je isušen na peći na 55°C preko noći pre nego što je izmleven u prah, izmeren i analiziran pomoću HPLC (videti Tabelu 10) upotrebom PhEur 6,0 Postupka. Dobijeno je 13,7 g suvog alkaloid oksikodona. HPLC Analiza

[0088] Tečnost posle hidrogenovanja i uzorci izolovanog oksikodon alkaloida su analizirani upotrebom PhEur 6,0 HPLC.

Tabela 9: Tabela HPLC podataka za tečnost posle hidrogenovanja. Nečistoće sa % površine <0,01 % su izostavljene.

Tabela 10: Tabela podataka za izolovani alkaloid oksikodona. Nečistoće sa površinom % <0,01 % su izostavljene.

[0089] Predmetni eksperiment je hidrogenovan upotrebom istog Parr-ovog hidrogenatora kao u Primeru 1.2 i prema tome HPLC rezultati predmetnog primera će se porediti sa rezultatima iz Primera 1.2. Količina 6α-oksikodola se u ovom eksperimentu povećava u odnosu na nivoe koji mogu da se vide u Primeru 1.2 koji ima iste uslove hidrogenovanja osim pripreme za katalizator prehidrogenovanja u predmetnom eksperimentu. U tom pogledu, Primer 1.2 je imao nivoe 6αoksikodola redom od 1,178 % i 0,833 %. Predmetni eksperiment je imao nivoe 6α-oksikodola redom 2,625 % i 1,436% što je ∼100% veće nego u Primeru 1.2. Nivoi 6α-oksikodola u Primeru 1.2 I predmetnom eksperimentu su bili približno jednaki na približno 0,2%.

Primer 5 (prema pronalasku)

Procena efekata temperature bez vremena zadržavanja pre dodavanja vodonika

[0090] 14-Hidroksikodeinon (100 g, LOD 50,9%) se dodaje u “hastalloy” posudi za hidrogenovanje, zajedno sa vodom (145,5 mL) i 80% rastvorom sirćetne kiseline (24,0 mL). Smeša se meša sve dok veći deo 14-hidroksikodeinona ne bude u rastvoru. Dodaje se 10% Pd/C (1,02 g) i primećeno je da dolazi do blagog stvaranja mehurića. Kako je 14-hidroksikodeinon bio veoma vlažan na merenju, smatra se mogućim da je prisutan neki formijat amonijaka (koji nastaje tokom pripreme 14-hidroksikodeinona) koji, po dodavanju kiseline, obrazuje mravlju kiselinu. Mravlja kiselina može zatim da obrazuje vodonikov gas u prisustvu katalizatora.

[0091] Jednom kada je obrazovanje pene mehurićima malo popustilo, balon se uklanja i pročišćava sa azotom četiri puta i zatim se oslobađa do sobnog pritiska pre zatvaranja (pod azotom). Počinje mešanje i reakciona smeša se zagreva do 80 °C. Pritisak se po zagrevanju povećava i vodonik se dodaje odmah nakon što smeša dostigne 80 °C. Pritisak vodonika se prati dok ne postane stabilan. Da bi se pratilo preuzimanje, balon se izoluje i prati se pritisak u prostoru uzglavlja reakcionog balona. Odsustvo smanjenja u pritisku indikuje da je hidrogenovanje prestalo. Jednom kada je pritisak vodonika stabilan, balon se izoluje od dotoka vodonika ostavlja se u vodonikovoj atmosferi preko noći na 80 °C.

[0092] Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do manje od 30 °C pomoću ledenog kupatila. Vodonik je oslobođen u vakuum i balon je pročišćen ciklusom azota u vakuumu. Reakciona smeša je proceđena preko Harbolita da bi se uklonio katalizator i katalizator je ispran sa vodom (60 mL). Uzorak ostatka nakon ceđenja se uzima za analizu. pH preostalog ostatka nakon ceđenja je pH podešen do 9,0-9,5 (metar) sa 0,88 rastvorom amonijaka: voda (1:1 v/v) (56 mL). pH je ponovo proveren posle 10 min mešanja (pH 9,37) i smeša je ohlađena na ledenom kupatilu (0-5 °C) 2 h. Čvrsti ostatak je proceđen i ispran sa vodom (30 mL), zatim sa alkoholom M (30 mL). Čvrsti ostatak je isušen da se dobije sirova baza oksikodona. Uzorak sirovog materijala je uzet za analizu. Preostali čvrsti ostatak se dodaje u balon i meša se sa alkoholom M (353 mL) na refluksu u trajanju 1 h. Talogu je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i dalje je ohlađen do 0-5 °C sa ledenim kupatilom. Baza oksikodona je proceđena i isprana sa hladnim alkoholom M (98,1 mL), izvučena suva i isušena na 55 °C preko noći. Uzorak baze oksikodona se nakon toga uzima za analizu i 10 g baze se koristi za dobijanje hidrohloridne soli. Takođe se analizira uzorak oksikodon hidrohlorida.

[0093] Rezultati ukazuju da iako je kao polazni materijal korišćen 14-hidroksikodeinon lošijeg kvaliteta, količine 6α-oksikodola u tečnosti posle hidrogenovanja i sirovoj bazi su još uvek niže od količina 6α-oksikodola koji je proizveden hidrogenovanjem na sobnoj temperaturi (na primer, uporediti nivoe 6α-oksikodola u Primeru 1). Dodatno, količine 6α-oksikodola koje se nalaze u izolovanom oksikodolu i hidrohloridnoj soli su takođe dosta ispod NMT 0,25% standarda koji je naveden u USP 33 Reizdanju za Oksikodon Hidrohlorid. Dalje, nivoi ABUK u svim fazama reakcije su veoma niski.

Primer 6 (prema pronalasku)

Procena efekata temperature i vremena zadržavanja pre dodavanja vodonika

[0094] Tri vruća eksperimenta hidrogenovanja su izvedena sa eksperimentalnim uslovima i prinosima kao što je prikazano na tabeli (ispod) upotrebom iste serije 14-hidroksikodeinona i iste razmere sirćetne kiseline i vode da bi se procenili efekti temperature i vremena zadržavanja pre dodavanja vodonika na nivoe 6α-oksikodola i ABUK u tako proizvedenoj bazi oksikodona. Soli HCl su dobijene iz baza i procenjene su za nivoe ABUK.

[0095] Opšti postupak koji se koristi za hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona da bi se obrazovala baza oksikodona i zatim obrazovanje soli HCI soli oksikodona je kao što se navodi u nastavku, osim gde je naznačeno drugačije.

Vruće hidrogenovanje 14-hidroksikodeinona

[0096] 14-Hidroksikodeinon je napunjen u staklenoj posudi pod pritiskom nakon čega se dodaje voda (3,21 g vode po gramu 14- hidroksikodeinona) i sirćetna kiselina (0,40 g po gramu 14-hidroksikodeinona) pri čemu se obrazuje rastvor. Nakon toga se pod azotom dodaje Pd/C (10%, suvi) (0,01 g Pd/C po gramu 14-hidroksikodeinona). Dobijena smeša je uklonjena i vakuumom oslobođena sa azotom tri puta. Sistem je zatim ukonjen i zagreva se do željene temperature (videti tabelu). Drži se na željenoj temperaturi 15 min - 6 h kao što je prikazano u tabeli i zatim se vodonik dodaje do 40 psi.

[0097] Reakcija se drži 23 h, pročišćava sa azotom i uzorkuje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i proceđena je preko mreže od celita. (0,3 g celita po gramu 14-hidroksikodeinona). Mreža od celita se ispira sa vodom dva puta (1,20 g po gramu 14-hidroksikodeinonea). Kombinovani filtrat se cedi pomoću filtera membrane sa 0,22-mikrona Durapore PVDF. Filter se ispira sa vodom (1,20 g po gramu 14-hidroksikodeinona). Kombinovani filtrat je ohlađen do < 10°C i podešen do pH 9-10 sa amonijum hidroksidom-vodi (1:1 mas/mas). Smeša se meša 1-2 h i nakon toga se cedi. Kolač koji ostaje posle ceđenja se ispira sa vodom (1 g 14-hidroksikodeinona/2,41 g vode) dva puta, zatim sa etanolom (1 g 14-hidroksikodeinon/1,93 g etanol) dva puta. Kolač se uzorkuje i izvodi se LOD i određuje se prinos. Izvedena su tri eksperimenta. HPLC analiza proizvoda pomoću HPLC Postupka 2 je prikazana u tekstu ispod.

[0098] Napomena: u eksperimentu 2, pola filtrata nakon hidrogenacije se uzima unapred i tretira kao što se opisuje gore u tekstu.

Obrazovanje HCl soli oksikodona

[0099] Baza oksikodona se dodaje u vodu (0,63 g po gramu baze oksikodona) i etanol (2,1 g po gramu baze oksikodona). Dobijeni talog je zagrejan do 60 °C i 1:1 (v/v) etanol-HCl (0,5-0,6 g po gramu) baze oksikodona) se dodaje da bi se pH vrednost smeše podesila do 2-5, koja se dobija u rastvoru. Dobijeni rastvor je zatim ohlađen do sobne temperature (čvrsti oblik se istaložio na 40-46 °C) i zatim do 0-5 °C i nakon toga je proceđen. Kolač je dva puta ispran sa etanolom (1 g oksikodona HCl/1 g EtOH) i zatim je osušen na 55 °C pod vakuumom. Nivoi HPLC i ABUK su prikazani u tekstu ispod.

[0100] Rezultati iz tri reakcije hidrogenovanja pokazuju sledeće:

• Postoji malo promene u 6α-oksikodolu koji je proizveden na 80 °C ukoliko se reakciona smeša drži na 6 sati pre uvođenja vodonika.

• Kada se uvede period držanja, promena u temperaturi hidrogenovanja od 60 do 80 °C ima malo efekta.

• % AUC nečistoće 6α-oksikodola u bazi oksikodona se ne menja značajno posle obrazovanja HCI soli.

Primer 7 (komparativni)

Hidrogenovanje sa dodavanjem vodonika na 20 ± 5 °C i zagrevanjem do 80 ± 5 °C

[0101] Smeša suvog 14-hidroksikodeinona (9,5 g suvog) i vlažnog 14-hidroksikodeinona (8,5 g pomoću LOD) je dodata u reaktor i trituisana sa vodom (150 g) (da se omogući mešanje) u trajanju 15 min. Dobijeni talog je proceđen i uzorak kolača je osušen na 50 °C pod vakuumom (0,39 g) za analizu. Preostali vlažni kolač (pretpostavljeno 17,5 g) dodaje u Parr-ovu posudu od nerđajućeg čelika pod pritiskom nakon čega se dodaje voda (48,37 g da se dobije ukupna voda 54,84 g uzimajući u obzir vodu u polaznoom materijalu) i sirćetna kiselina (7,21 g, 2,15 ekvivalenti) koji obrazuju rastvor. Nakon toga se pod azotom dodaje Pd/C (10%, suvi, 0,16 g, ∼0,01 g Pd/C po gramu 14-hidroksikodeinona), ispiranjem ivica balona sa vodom (1,16 g, 0,07 g/g 14-hidroksikodeinona). Dobijena reakciona smeša se uklanja i vakuumom se oslobađa sa azotom tri puta. Zatim se ponovo uklanja i dodaje se vodonik sa smešom na 17 °C (ciljno 20 ± 5 °C) do 40 psi (ciljano 40 ± 2 psi). Postoji jedan stepen promene u temperaturi posle 2 minuta. Temperatura se postepeno povećava do 28 °C tokom 50 minuta. Posle dostizanja 28 °C na smešu je primenjeno zagrevanje, pri čemu dolazi do 80 ± 5 °C, tokom 2h. Reakcija se drži na 80 ± 5 °C/40 psi približno 18 h (ukupno vreme 21 h posle dodavanja vodonika) i uzorkuje se (vidi tabelu) pri čemu pokazuje 4,60 površine % 6α-oksikodola. Prema tome, može se uočiti da dodavanje vodonika na niskoj temperaturi daje relaivno visoke nivoe 6α-oksikodola u poređenju sa dodavanjem vodonika na višoj temperaturi.

[0102] Serija je ohlađena do 9 °C (ciljano 10 ± 2 °C) i podešena je do pH 9,48 sa razmerom 1:1 (mas/mas) amonijum hidroksid-voda i meša se 1 h na 12,6 °C. Smeša je proceđena (Buchner funnel/vakuum) i kolač je ispran sa vodom (2 x 17,5 g). Uzorak kolača je osušen (0,73 g) i HPLC analiza je dala 6α-oksikodol na 2,40 % površine, što indikuje da, dok je skoro bilo 50% gubitka u % površine 6α-oksikodola tokom izolovanja, nivo 6α-oksikodola je ostao relativno visok.

[0103] Rezultati pokazuju da je značajna količina 6α-oksikodola (4,61 %) obrazovana dodavanjem vodonika na niskoj temperaturi (20 ± 5 °C) i, kao takvo, dalje obrađivanje proizvoda bi bilo neophodno da bi se ovaj nivo smanjio do granice specifikacije. Svaka naredna faza obrađivanja bi dovela do gubitka u prinosu, vremenu i reagensima.

Primer 8 (prema pronalasku)

Sirćetna kiselina sa minimalnom količinom vode u hidrogenovanju 14-hidroksikodeinonu

[0104] Ispitana je upotreba sirćetne kiseline sa minimalnom količinom vode (ekvivalentna količini vode koja se nalazi u 10% vlažnom Pd/C katalizatoru) u hidrogenovanju 14-hidroksikodeinona. Pronađeno je da je približno 3 g sirćetne kiseline / g 14-hidroksikodeinona potrebno da se postigne njegovo rastvaranje na sobnoj temperaturi. 14-Hidroksikodeinon (4,5 g), je rastvoren u sirćetnoj kiselini (3 g sirćetne kiseline / g 14-hidroksikodeinona) i voda (približno iste težine kao količina korišćenog suvog katalizatora Pd/C) se dodaju u stakleni reaktor pod pritiskom nakon čega se dodaje 10 % katalizator Pd/C (suvi, 0,01g /g 14-hidroksikodeinon). Hidrogenovanje se izvodi kao u gore navednim eksperimentima sa vodonikom koji se vodi na 80 °C. Reakcija je uzorkovana posle 23 h pri čemu pokazuje nizak nivo (0,14 % AUC) 6α-oksikodola. Izolovani proizvod alkaloida oksikodona pokazuje smanjenje u količini nečistoća 6α-oksikodola (0,14 do 0,09 % AUC), kao i druge nečistoće, pri čemu daje proizvod visoke čistoće (99,7 % AUC). Na osnovu LOD, dobijen je prinos 91 %. ABUK (14-hidroksikodeinona) sadržaj LOD uzorka je ≤ 5 ppm. Rekristalizacijom proizvoda iz DCM/EtOH, je dobijena baza oksikodona sa nivoom 6α-oksikodola koji ne može da se detektuje. Analiza je izvedena upotrebom HPLC Postupka 2 i UPLC/MS-SIM Postupka.

Primer 9 (nije prema pronalasku)

Smeša rastvarača etanola/u vodi

[0105] 14-Hidroksikodeinon (4,5 g) je zagrejan sa etanolom (2,17 g/g 14-hidroksikodeinona) do 60-65 °C i sirćetna kiselina se dodavala u porcijama dok se svi čvrsti oblici nisu rastvorili. Nakon dodavanja 10% Pd/C (suvi, 0,01 g/g 14-hidroksikodeinon) i vode (0,01 g/g 14-hidroksikodeinon) da se nadomesti voda u suvom katalizatoru Pd/C, hidrogenovanje se izvodi sa vodonikom koji se uvodi na 80 °C. Reakcija je uzorkovana posle 22 h i određeno je da je kompletna. Ova reakcija je rezultirala 6α-oksikodolom. Posle izolovanja (84 % prinos sa LOD), analizom je takođe određeno da je nizak nivo 6α-oksikodola.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu vodenog rastvora kiselog adukta oksikodona, pri čemu pomenuti postupak obuhvata hidrogenovanje rastvora 14-hidroksikodeinona u vodi i kiselini da se obrazuje vodeni rastvor kiselog adukta oksikodona, pri čemu se:

• hidrogenovanje izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ 55°C do ≤ 100°C u prisustvu katalizatora hidrogenacije i vodonikovog gasa,

• rastvor 14-hidroksikodeinona u vodi i kiselina su zagrejani do pomenute jedne ili više temperatura u opsegu od ≥ 55°C do ≤ 100°C pre nego što su izloženi vodonikovom gasu, i gde obrazovani rastvor kiselog adukta oksikodona u vodi sadrži 6α-oksikodola u količini ≤ 0.800 % površine kao što je određeno sa HPLC.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je kiselina odabrana iz grupe koja se sastoji iz sirćetne kiseline, fosforne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, oksalne kiseline, hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline i njihove smeše.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu se hidrogenovanje izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ 75°C do ≤ 100°C.

4. Postupak prema zahtevu 3, pri čemu se hidrogenovanje izvodi na jednoj ili više temperatura u opsegu od ≥ 77°C do ≤ 85°C.

5. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je katalizator hidrogenovanja heterogeni ili homogeni katalizator.

6. Postupak prema zahtevu 5, gde je katalizator hidrogenacije heterogeni katalizator.

7. Postupak prema zahtevu 5, gde je heterogeni katalizator heterogeni katalizator iz grupe metala platine (PGM).

8. Postupak prema zahtevu 7, gde je heterogeni PGM katalizator heterogeni paladijumov katalizator.

9. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je rastvor kiselog adukta oksikodona u vodi sadrži 6α-oksikodol u količini ≤ 0,250 % površine kao što određeno sa HPLC.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde postupak dalje obuhvata tretiranje rastvora kiselog adukta oksikodona da se obrazuje kiseli adukt oksikodna u čvrstom obliku.

11. Postupak prema zahtevi 10, gde postupak dalje obuhvata tretiranje kiselog adukta oksikodona u čvrstom obliku da se obrazuje alkaloid oksikodona.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde postupak dalje obuhvata tretiranje rastvora kiselog adukta oksikodona sa bazom da se obrazuje alkaloid oksikodona.

13. Postupak prema zahtevu 11 ili zahtevu 12, gde se alkaloid oksikodona sastoji iz 6α-oksikodola u količini ≤ 0,250 % površine kao što je određeno sa HPLC.

14. Postupak prema bilo kojim od zahteva 11 do 13, gde alkaloid oksikodona sadrži ≤ 25 ppm α,βnezasićenog ketona.

15. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 12, gde kiseli adukt oksikodona sadrži ≤ 25 ppm α,βnezasićenog ketona.

16. Postupak prema zahtevu 14 ili zahtevu 15, gde je α,β-nezasićeni keton izabran iz grupe koja se sastoji od 14-hidroksikodeinona, kodeinona i njihove smeše.